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INFLUENCIA DEL RITMO LUZ-OSCURIDAD EN LOS BIOMARCADORES CIRCULANTES RELACIONADOS CON LA ATEROTROMBOSIS

Artculo com ple to INFLUENCIA DEL RITMO LUZ-OSCURIDA D EN LOS BIOMA RCA DORES CIRCULA NTES RELA CIONA DOS CON LA A TEROTROMBOSIS (e spe cial para SIIC De re chos re se rvados)

Introduccin Las e nfe rm e dade s cardiovasculare s son la prim e ra causa de m ue rte e n e l m undo occide ntal. 1 La ate roscle rosis e s un trastorno inflam atorio crnico difuso y m ultisist m ico que afe cta al siste m a vascular, al m e tabolism o y al siste m a inm unitario y ocasiona m anife stacione s locale s y sist m icas. 2 Las e nfe rm e dade s cardiovasculare s de naturale za ate rotrom btica pre se ntan una alta probabilidad de provocar un sndrom e coronario agudo. El sndrom e coronario agudo e s de e tiologa he te rog ne a, aunque su causa m s fre cue nte e s la e nfe rm e dad arte rial coronaria con e rosin o rotura de la placa ate roscle rtica, que libe ra e nzim as prote olticas capace s de activar las plaque tas circulante s y las prote nas de la coagulacin, culm inando e n la form acin de un trom bo intracoronario. 3,4 En todas las e tapas de la ate roscle rosis e st im plicada la accin de biom ol culas, cuya de te rm inacin pue de pone r de m anifie sto la ide ntificacin y la m onitorizacin de las dife re nte s e tapas de la e nfe rm e dad; la inflam acin, la de se stabilizacin de la placa, su rotura, la isque m ia y la ne crosis m iocrdica, e ntre otras, as com o su disfuncin pe rm itiran ide ntificar la contribucin de cada uno de e stos proce sos e n e l sndrom e coronario agudo. 5 El de se ncade nam ie nto de los sndrom e s coronarios agudos se e ncue ntra e n ntim a re lacin con la rotura de una placa ate roscle rtica. Este fe nm e no se ha ligado al aum e nto de factore s ne uro-hum orale s, de la pre sin arte rial y de l tono coronario, e n ocasione s provocados por fe nm e nos de se ncade nante s com o e l e str s m e ntal, e l e je rcicio fsico y la te nsin e m ocional. O bse rvacione s re cie nte s han de m ostrado, de form a fe hacie nte , variacione s circadianas e n la incide ncia de la rotura de placa com o fe nm e no que provoca e l infarto agudo de m iocardio. 6 Es un he cho bie n conocido que la distribucin de l m om e nto de pre se ntacin de l sndrom e coronario agudo a lo largo de l da no e s uniform e , sino que e x pe rim e nta variacione s circadianas. 7 Estudios re alizados sobre la biope riodicidad de la re spue sta inm unitaria e n suje tos sanos pone n e n e vide ncia que tanto e l nm e ro com o las funcione s ce lulare s de l siste m a inm unitario, as com o e l grado de actividad de los proce sos inflam atorios, pue de n variar a lo largo de l da. 8 La pre se ncia de una variabilidad durante las 24 horas de l da de las funcione s inflam atorias pe rm itira ide ntificar los m om e ntos de l da o de la noche e n los que los picos de m x im a actividad inflam atoria pudie ran asociarse con una m ayor incide ncia de e ve ntos cardiovasculare s. 9 Caractersticas de un biomarcador En la e nfe rm e dad coronaria se pre cisan biom arcadore s de diagnstico y pronstico que pue dan se r ide ntificados e n la sangre . La utilidad de e stos biom arcadore s e s ide ntificar la poblacin de rie sgo y e valuar la placa vulne rable . 10 No obstante , para que un biom arcador se a aplicable e n la prctica clnica de be ra te ne r las siguie nte s caracte rsticas 11,12: a) e spe cificidad, b) se nsibilidad, c) que se a pre dictivo, d) de fcil obte ncin (fcilm e nte cuantificable ) y e ) e stabilidad circulante e n cuanto a su valor e n cualquie r hora de l da. Biomarcadores circulantes en el sndrome coronario agudo Te nie ndo e n cue nta la asociacin pote ncial e ntre la inflam acin y e l ritm o circadiano, un m e jor conocim ie nto sobre la cin tica de dichos biom arcadore s podra conducir a m e jorar su uso e n e l sndrom e coronario agudo. Se ha de m ostrado e n los ltim os aos la e x iste ncia de una variabilidad diurna e n dife re nte s biom arcadore s cardiovasculare s. 13 En e ste apartado se com e ntarn los dife re nte s biom arcadore s que inte rvie ne n e n la patog ne sis de la ate roscle rosis e n re lacin con la influe ncia de l ritm o luz-oscuridad (Figura 1 y Tabla 1).

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Alteracin del endotelio Molculas de adhesin. Las m ol culas de adhe sin ce lular son prote nas que re gulan la fijacin y transm igracin e ndote lial de los le ucocitos. 14 La VC AM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) pe rte ne ce a la supe rfam ilia de inm unoglobulinas transm e m brana de las m ol culas de adhe sin ce lular. Mie ntras que la IC AM-1 (intercellular adhesion molecule-1) e s e x pre sada por m acrfagos y c lulas e ndote liale s e n re spue sta a la inte rle uquina-6, e l factor de ne crosis tum oral alfa y e l inte rfe rn gam m a, la VC AM-1 se e x pre sa de form a re stringida e n las c lulas e ndote liale s y m usculare s lisas. 15 El e studio de las variacione s diurnas de las m ol culas de adhe sin e s m uy lim itado y sus re sultados, controve rtidos. Se ha com unicado, e n un e studio e n suje tos sanos, variacione s diurnas para las conce ntracione s de IC AM-1. 16 Sin e m bargo y de form a contradictoria, otra inve stigacin re alizada e n pacie nte s con e nfe rm e dad arte rial coronaria y sin e lla no e ncontr variacione s para e sta m ol cula. 17 Trabajos de nue stro grupo han de m ostrado que la VC AM-1 pre se nta una m ayor conce ntracin s rica e n la fase de oscuridad que e n la fase de luz e n suje tos con infarto agudo de m iocardio, sin que e x istie ran variacione s diurnas e n los suje tos control. 18 Todos e stos re sultados indican que la variabilidad individual e n la re spue sta inm unitaria y la activacin inflam atoria que se produce durante e l sndrom e coronario agudo influye n de m ane ra notable e n la e le vacin de los valore s de VC AM-1, lo que e x plicara e l hallazgo de datos clnicos dispare s sobre su valor pronstico, probable m e nte de rivados de l m om e nto y la e le vada variabilidad e n su de te rm inacin. 19 Inflamacin Protena C-reactiva. La prote na C -re activa de alta se nsibilidad (PC R as) e s e l m arcador de inflam acin m s e studiado e n e l cam po de las e nfe rm e dade s cardiovasculare s. Su pote ncial utilidad clnica se de be a su valor pre dictivo de e nfe rm e dad coronaria e n la poblacin apare nte m e nte sana. 20-22 Incluso, proporciona valore s pronsticos se m e jante s a factore s clsicos de rie sgo cardiovascular, com o los nive le s de cole ste rol unido a lipoprote nas de alta de nsidad o e l sndrom e m e tablico, e ntre otros. 23,24 En pacie nte s con e nfe rm e dad

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coronaria e stable y e n e l sndrom e coronario agudo, la PC R as pre dice la re curre ncia de e pisodios, inde pe ndie nte m e nte de las troponinas cardacas. 25-27 Asim ism o, nue stro grupo ha de m ostrado que los suje tos con sndrom e coronario agudo tie ne n variacione s diurnas e n las conce ntracione s s ricas de PC R as. Los valore s s ricos de PC R as fue ron significativam e nte m ayore s e n la fase de luz (09.00 horas) e n com paracin con la fase de oscuridad (02.00 horas). 28 R udnick a y col. re alizaron uno de los m ayore s e studios de corte transve rsal, re lacionado con las fluctuacione s e stacionale s y diurnas de varias m ol culas (fibringe no, activador de l plasm inge no, dm e ro-D, factor von W ille brand y PC R as) e n 9 377 hom bre s y m uje re s con una e dad aprox im ada de 45 aos. Estos autore s de m ostraron la e x iste ncia de una variabilidad diurna para todas e stas m ol culas. 29 Asim ism o, re cie nte m e nte Koc y col. analizaron las conce ntracione s de PC R as e n un ciclo horario de 24 horas, e n 124 pacie nte s con e nfe rm e dad coronaria o sin e lla. O bse rvaron una variacin de la PC R as e n pacie nte s con e nfe rm e dad coronaria a inte rvalos de 6 horas durante e l pe rodo de 24 horas. Ade m s, se de m ostr que e l tie m po de e x traccin de la sangre e s im portante , ya que slo la m ue stra e x trada durante la m e dianoche pre dice e nfe rm e dad arte rial coronaria grave . 30 Neopterina. La ne opte rina e s un de rivado de las pte ridinas, producida por m acrfagos activados e stim ulados por e l inte rfe rn gam m a. Estudios de nue stro grupo 31-33 y otros autore s 34-37 de m ue stran que la ne opte rina pue de se r un m arcador pronstico til e n la e stratificacin de rie sgo de pacie nte s con e nfe rm e dad coronaria. La conce ntracin de ne opte rina se ha corre lacionado con la pre se ncia de placas ate rom atosas vulne rable s 37 y se ha de m ostrado que pre dice n suce sos e n pacie nte s con sndrom e coronario agudo o con angina crnica e stable , e n hipe rte nsos sin e nfe rm e dad coronaria obstructiva, e n diab ticos y e n pacie nte s som e tidos a coronariografa. 38 Ade m s, la ne opte rina pre dice la progre sin rpida de la e nfe rm e dad coronaria e n suje tos con angina crnica e stable . 36 Dado que e ste m arcador pre dice suce sos cardiovasculare s inde pe ndie nte m e nte de la e x te nsin y la grave dad de la e nfe rm e dad coronaria, 36,39 e s razonable se alar que las conce ntracione s e le vadas ide ntifican a pacie nte s con un fe notipo vulne rable . 40 La e x iste ncia de variacione s diurnas e n la produccin de ne opte rina ha sido de scrita pre viam e nte e n suje tos sanos. 41,42 Auz by y col. 41 han de m ostrado la e x iste ncia de un ritm o circadiano e n la e x cre cin urinaria de ne opte rina e n suje tos sanos. Estos autore s de scribie ron que la e x cre cin urinaria de ne opte rina e s m x im a a prim e ras horas de la m aana, y se alan que e so re fle jara una activacin pre via de los linfocitos T circulante s. 43 En contraste con e llos, nue stro grupo propone que las variacione s diurnas de las conce ntracione s s ricas de ne opte rina e n suje tos sanos podran e star influidas, al m e nos e n parte , por e l ritm o circadiano e n la produccin de m e latonina. 42 Asim ism o, e stas obse rvacione s son e x te ndidas a los pacie nte s con sndrom e coronario agudo, donde se ve rifica una conce ntracin s rica de ne opte rina e n e l pe rodo de luz significativam e nte m s alta que e n la fase de oscuridad. 44 Interleuquina-6. La inte rle uquina-6 (IL-6) e s una citoquina con pote nte s propie dade s proinflam atorias. Le ucocitos y c lulas e ndote liale s libe ran IL-6 e n re spue sta a la le sin de la pare d vascular. La libe racin de IL-6 induce la e x pre sin de re actante s de fase aguda, as com o la m igracin y dife re nciacin de los m acrfagos. 45 El aum e nto de los nive le s de IL-6 e n los pacie nte s con infarto agudo de m iocardio e s producido por la ne crosis tisular que ge ne ra e l propio infarto y por la activacin de c lulas inflam atorias y m iocitos. 46 En la angina ine stable , Biasucci y col. 47 de m ostraron que los pacie nte s que pre se ntaron m ue rte , infarto agudo de m iocardio o angina re fractaria durante la hospitalizacin te nan al ingre so conce ntracione s de IL-6 m s e le vadas que los suje tos que pe rm ane cie ron e stable s. En otro e studio sobre angina ine stable , con 263 pacie nte s, las conce ntracione s de IL-6, junto con las de PC R as, pre de can la posibilidad de m ue rte coronaria durante un se guim ie nto de 17 m e se s y e ran aditivos al valor que proporcionaban los m arcadore s de dao m iocrdico. 48 En cuanto a las variacione s diurnas de e sta m ol cula, Dom ngue z-R odrgue z y col. 49,50 de m ostraron la e x iste ncia de un ritm o luz/oscuridad, tanto e n suje tos sanos com o e n pacie nte s con infarto agudo de m iocardio, obte nie ndo e n am bos grupos una m ayor conce ntracin de IL-6 e n la fase de oscuridad e n com paracin con los de la fase de luz. Asim ism o, nue stro grupo de m ostr que las variacione s de e sta m ol cula son controladas, al m e nos e n parte , por la se cre cin de m e latonina por la glndula pine al. 51 Estrs oxidativo Metaloproteinasa de la matriz-9. Las m e taloprote inasas de la m atriz (MMP) pe rte ne ce n a la fam ilia de las e ndoprote inasas, con las que com parte n sim ilitud e structural y funcional, a pe sar de sus dife re ncias e n cuanto a su fue nte y orige n, su e spe cificidad por e l sustrato y su inducibilidad. 52 Estas e nzim as inte rvie ne n e n e l re m ode lado vascular, la ine stabilizacin de la placa ate roscle rtica y e l re m ode lado ve ntricular posisqu m ico. 53 La MMP-9 e s e x pre sada principalm e nte por las c lulas inflam atorias que infiltran los te jidos m iocrdicos le sionados, com o ne utrfilos y m acrfagos. 54 Estudios pre vios de m ue stran que los nive le s s ricos de MMP-9 e n pacie nte s con sndrom e coronario agudo son m ayore s e n re lacin con los de suje tos control. 55 La MMP-9, ade m s de de se m pe ar un pape l re le vante e n la fisiopatologa de l proce so ate rotrom btico, pue de se r de utilidad com o biom arcador de rie sgo ate roscle rtico y pre dictor de re curre ncia de la e nfe rm e dad coronaria. 56,57 Asim ism o, se ha obse rvado que las conce ntracione s de MMP-9 e n pacie nte s con e nfe rm e dad coronaria pre se ntan una asociacin dire cta con otros m arcadore s de inflam acin, com o la PC R as, la IL-6 y e l fibringe no. 58 Por otro lado, se ha de m ostrado que de te rm inados factore s e dad, se x o, dislipide m ia, diabe te s, hipe rte nsin arte rial y tabaquism o, e ntre otros pue de n influir e n las conce ntracione s de MMP-9. 56 La inform acin sobre variacione s diurnas de la MMP-9 e s lim itada. Se ha de m ostrado la no e x iste ncia de

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variacione s circadianas e n las conce ntracione s circulante s de MMP-9 e n suje tos sanos. 59,60 Sin e m bargo, e n trabajos de nue stro grupo, he m os de m ostrado e n pacie nte s con infarto agudo de m iocardio que los valore s s ricos de MMP-9 fue ron significativam e nte m ayore s e n la fase de luz (a las 9.00) que e n la fase de oscuridad (a las 2.00), lo que indica que la variabilidad diurna podra, al m e nos e n parte , te ne r re gulacin ne uroe ndocrina ce ntral, e n particular e n re lacin con la horm ona circadiana m e latonina. 60,61 Mieloperoxidasa. La m ie lope rox idasa (MPO ) jue ga un pape l im portante e n la patog ne sis de los sndrom e s coronarios agudos m e diante su participacin e n la de se stabilizacin y transform acin de placas e stable s e n ine stable s. 62 Le ucocitos circulante s y m acrfagos que infiltran las placas culpable s de los sndrom e s coronarios agudos se cre tan MPO que de grada la m atriz colge na de la fina capa que re cubre e l ate rom a, haci ndolo m s prope nso a la rotura o la e rosin. 63 Dive rsos e studios e valuaron la actividad e n sangre y le ucocitos de MPO e n suje tos con e nfe rm e dad coronaria o sin e lla, de m ostrando que los nive le s e le vados de MPO se asocian con la pre se ncia de e sa afe ccin. 64 Esta asociacin se m antie ne de form a significativa incluso tras controlar los nive le s de PC R as y los factore s de rie sgo clsicos. 64 Ade m s, los nive le s circulante s de MPO constituye n una variable pre dictiva inde pe ndie nte de sndrom e de re spue sta inflam atoria sist m ica y de m ortalidad intrahospitalaria e n pacie nte s con sndrom e coronario agudo. 65,66 Asim ism o, obse rvacione s de nue stro grupo han de scrito la pre se ncia de variacione s circadianas e n las conce ntracione s circulante s de MPO e n los suje tos con infarto agudo de m iocardio: 62,67,68 los nive le s e n la fase de oscuridad fue ron significativam e nte m ayore s que e n la fase de luz. Trombosis Ligando soluble CD40. Abundante inform acin cie ntfica pone de m anifie sto que e l siste m a C D40-C D40L jue ga un pape l ce ntral e n e l inicio y la progre sin de la ate roscle rosis. 69 Un am plio y cre cie nte conjunto de datos cone ctan cada ve z m s los fe nm e nos de inflam acin y trom bosis e n e l inicio y de sarrollo de la ate roscle rosis, involucrando e n e llo al siste m a C D40-C D40L. Una prue ba fe hacie nte de e sta cone x in e n los sndrom e s coronarios agudos lo aporta la form acin de agre gados he te rotpicos e ntre plaque tas y m onocitos, con lo que se de m ue stra que e stos son un m arcador pre coz e n e l infarto agudo de m iocardio. 70Las plaque tas activadas y e l trom bo fre sco e x pre san altos nive le s de C D40L. La activacin plaque taria produce la rpida translocacin a la supe rficie de l C D40L. El C D40L e x pre sado e n la supe rficie plaque taria e s e scindido e n un lapso de m inutos a horas y ge ne ra e l ligando soluble C D40 (sC D40L). Se e stim a que e l 95% de l sC D40L circulante se de riva de las plaque tas. 71 En dive rsos e studios se han hallado conce ntracione s e le vadas de sC D40L e n pacie nte s con infarto agudo de m iocardio, angina ine stable y sndrom e coronario agudo. 72,73 Mltiple s datos sugie re n que la actividad plaque taria e st influe nciada por los nive le s circulante s de m e latonina. Se ha docum e ntado la e x iste ncia de variacione s circadianas e n e l nm e ro de las plaque tas circulante s, con un pico ve spe rtino, y e n la agre gabilidad plaque taria, con un pico m atutino. 74 Trabajos de nue stro grupo han de m ostrado una m ayor conce ntracin s rica de sC D40L e n la fase de luz que e n la fase de oscuridad, e n pacie nte s con infarto agudo de m iocardio. 75,76 Esta variabilidad circadiana se ha re lacionado, al m e nos e n parte , con e l control ne uroe ndocrino ce ntral de la m e latonina. 77 Conclusiones En la actualidad, e l e studio de los biom arcadore s inflam atorios se ha conve rtido e n una nove dosa he rram ie nta que re sulta til para e stable ce r e l pronstico de los pacie nte s con sndrom e coronario agudo. Las variacione s a lo largo de l da de las conce ntracione s s ricas de los biom arcardore s im plicados e n la ate rotrom bosis, nos hace re fle x ionar sobre e l actual e nigm a ace rca de l biom arcador ide al para la e stratificacin de l rie sgo coronario. El hallazgo de variacione s diurnas de la activacin de m ol culas inflam atorias e n la ate rotrom bosis, e n nue stra opinin, pue de te ne r re le vancia por dos m otivos. En prim e r lugar, aporta inform acin m uy inte re sante que contribuye a conoce r e l m e canism o fisiopatolgico que pudie ra e x plicar, al m e nos e n parte , la e x iste ncia de variacione s diurnas e n e l m om e nto de pre se ntacin de los sndrom e s coronarios agudos. En se gundo lugar, la e x iste ncia de variacione s diurnas e n los biom arcadore s de inflam acin de be te ne rse e n cue nta no slo a la hora de planificar e l m om e nto de re alizar e x traccione s sangune as con propsitos diagnsticos, sino ade m s e n e l dise o de futuros e studios sobre la inflam acin e n pacie nte s con sndrom e coronario agudo.

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