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ANLISIS FARMACOCINTICO Y PARMETROS FARMACOCINTICOS

DR. ENRIQUE A. FORMENTINI

Introduccin
La farmacocintica es una ciencia joven, ya que el trmino como tal fue empleado por primera vez en el ao 1953 por Dost. Lo rar un concepto claro de una ciencia sur e como una l! ica necesidad. "in em#ar o, definir $oy en d%a una disciplina es sin lu ar a dudas una ardua empresa so#re todo si el fin que se persi ue es proporcionar una idea clara acerca de la misma. &ntentar una definici!n e'acta de farmacocintica es desde ya una no menos dif%cil tarea y quiz( un recordatorio del ori en del voca#lo nos pueda decir muc$o m(s que aprendernos de memoria cualquier definici!n. )armacocintica proviene de la fusi!n de dos pala#ras rie as pharmakon que si nifica medicamento y kinetic que si nifica movimiento* es decir, que la farmacocintica estudia el movimiento de un f(rmaco dentro de un or anismo viviente* como se desplaza desde el sitio de a#sorci!n a la circulaci!n eneral, como de distri#uye en !r anos y tejidos y finalmente como se elimina. +l unos autores su ieren definir a la farmacocintica como todo aquello que el or anismo le $ace al medicamento* es decir a#sor#erlo, distri#uirlo v%a circulaci!n san u%nea y eliminarlo. ,ero quiz( la mejor definici!n que descri#e el alcance del trmino -farmacocintica. la $allamos en el prefacio que en el ao 19/5 0i#aldi 1 ,errier proponen en la primera edici!n del ya cl(sico te'to -,$armaco2inetics.3 -La farmacocintica es el estudio de las variaciones en las concentraciones de las dro as y sus meta#olitos en funci!n del tiempo en los diferentes fluidos, tejidos y e'cretas del or anismo y de las relaciones matem(ticas necesarias para desarrollar modelos que permitan interpretar tales datos..

Ob !to d! !"tudio # $%c$nc!"

4onviene $acernos la idea de que tras la administraci!n de un medicamento se est(n transfiriendo por unidad de tiempo de un sitio a otro del or anismo un determinado n5mero de molculas, ya sea desde el sitio de a#sorci!n a la circulaci!n eneral o de la circulaci!n eneral a los diferentes !r anos y tejidos o que desaparece de la circulaci!n eneral porque $a sufrido procesos de #iotransformaci!n o eliminaci!n. 6odos esos procesos $an sido estudiados en detalle en el cap%tulo anterior con un enfoque netamente #iol! ico y #ioqu%mico. 7n f(rmaco no se comporta i ual a otro y $allamos que al unos se a#sor#en casi en su totalidad y que de otros solo se a#sor#e una fracci!n de la dosis administrada. +l unos se a#sor#en r(pidamente y otros lentamente. +l unos presentan una #uena distri#uci!n y otros ni siquiera salen de la circulaci!n eneral. +l unos se eliminan r(pidamente y otros lentamente. ,ero decir muc$o o poco, r(pido o lento son solo apreciaciones su#jetivas cuando lo que en realidad se necesita es disponer de informaci!n confia#le acerca del comportamiento de un medicamento y que la misma descanse en una #ase cient%fica y racional. 8l o#jeto de la farmacocintica es identificar las varia#les m(s importantes que determinan el comportamiento de un medicamento y asi narles un valor numrico. 8s as% como sur en los par(metros farmacocinticos. ,ar(metros tales como las constantes de a#sorci!n 92 a: o eliminaci!n 92el:, volumen de distri#uci!n 9;d: y aclaramiento corporal 94l6: entre otros, no son otra cosa que e'presiones numricas de procesos #iol! icos y que justamente al tener un valor numrico podemos evaluarlos, compararlos y esta#lecer diferencias. De#e entenderse #ien que los par(metros farmacocinticos solo tienen importancia si son interpretados en #ase al proceso #iol! ico que representan. <o de#emos perder de vista que estamos estudiando el funcionamiento de un delicado y complejo sistema que es -or anismo= f(rmaco. y que la comprensi!n de este sistema se a#orda a partir de la interpretaci!n de cada uno de los par(metros farmacocinticos* en forma individual primero y en forma conjunta al final.

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8n lo que respecta al alcance y los lo ros de la farmacocintica, estos son tan diversos como las disciplinas que $an lle ado a #eneficiarse aplicando sus principios. 8stas incluyen las ciencias cl%nicas, particularmente la farmacolo %a cl%nica, el meta#olismo de dro as y la to'icolo %a entre otras. ,ara al unos el ran lo ro de la farmacocintica es el estudio cuantitativo de los procesos de a#sorci!n, distri#uci!n, meta#olismo y>o e'creci!n, los cuales son los pilares indiscuti#les en los que $ay que #asarse para mejorar la comprensi!n de los procesos #ioqu%micos y fisiol! icos involucrados en dic$os procesos. ? para otros, la farmacocintica ofrece una $erramienta indiscuti#le y eficaz para lo rar mejorar y optimizar el manejo teraputico de los pacientes en forma individual.

Ord!n d! %o" &roc!"o" '$r($cocin)tico"

4omo ya fue mencionado, uno de los o#jetivos de la farmacocintica consiste en caracterizar los procesos de transferencia de molculas de un f(rmaco de un sitio a otro del or anismo y estimar la velocidad a la que se llevan a ca#o los mismos. @especto del concepto de velocidad conviene e'playarse un poco ya que de#en comprenderse #ien el concepto y la forma de e'presarla. Aa#lamos de velocidad cuando e'presamos la transferencia de un determinado n5mero de molculas 9': por intervalo de tiempo 9Bt: tal como se e'presa en la si uiente relaci!n3

,!%ocid$d =

*+ *t

La velocidad de transferencia de un f(rmaco puede clasificarse de tres maneras que se conocen como !rdenes de los procesos farmacocinticos.

PROCESOS DE ORDEN UNO

8n este tipo de procesos se transfiere o elimina una fracci!n constante de molculas de un f(rmaco durante un intervalo de tiempo. ,ero esta definici!n es un poco compleja de comprender si no ec$amos mano a al 5n ejemplo. 4onsideremos que en un sitio determinado del or anismo $ay 1CC molculas y que el intervalo de tiempo considerado es la $ora. )ijmonos a$ora en la )i ura 1+, en ella a tiempo cero tenemos en el sitio de transferencia la totalidad de las molculas. 6ranscurrido el intervalo de una $ora, la cantidad de molculas presentes se $a reducido en un 5CD. 6ranscurrido un se undo intervalo de una $ora, la cantidad de molculas remanentes son la mitad de lo o#servado en la primera $ora. 8s evidente que la cantidad eliminada o transferida disminuye a medida que transcurre el tiempo. Fi-ur$ .. @epresentaci!n r(fica de un proceso cintico de orden uno.

.// N9 d! (o%)cu%$" 3/ 2/ 1/ 0/ /

N9 d! (o%)cu%$"

.// 3/ 2/ 1/ 0/ /

/ . 0 4 1 5 2 6 3 7 ./ 8or$"

/ . 0 4 1 5 2 6 3 7 ./ 8or$"

3
"i este proceso se prolon a $asta el infinito nos queda representada una curva de eliminaci!n o transferencia 9)i ura 1E: cuyos valores pueden ser simulados con la funci!n e'ponencial como se muestra a continuaci!n3

;t < ;/ ! => t
donde Ft es el n5mero de molculas presentes en el sitio de transferencia a un tiempo determinado, FC es el n5mero de molculas disponi#les a eliminar o transferir a tiempo cero, e es la #ase de los lo aritmos naturales, =2 es la constante de transferencia de orden uno y t es el tiempo. 8ntonces si necesitar%amos e'plicar de al una manera al proceso de orden uno podr%amos decir que la velocidad de transferencia 9cantidad de molculas transferidas por intervalo de tiempo: disminuye a medida que el tiempo transcurre y que a mayor cantidad de f(rmaco presente en el sitio de transferencia, mayor cantidad eliminada o transferida. 8ste proceso es el caso m(s corriente de velocidad de transferencia de f(rmacos y salvo en situaciones en las cuales $ay saturaci!n de los sistemas de eliminaci!n o transporte de molculas, se asume que todos los procesos farmacocinticos son de orden uno.

PROCESOS DE ORDEN CERO

8ste tipo de procesos se presenta cuando los mecanismos de eliminaci!n o transferencia se $allan saturados y por esa raz!n es que se presentan con mayor frecuencia en to'icolo %a donde los accidentes involucran cantidades tan randes de molculas de a entes t!'icos que su concentraci!n molar supera la capacidad de los sistemas enzim(ticos de deto'ificaci!n, por lo que de manera independiente de la cantidad inicial solo se eliminar( o transferir( una cantidad constante de f(rmaco por intervalo de tiempo transcurrido. 6am#in se presentan con frecuencia en los procesos de a#sorci!n en el caso de preparados de dep!sito o de lenta li#eraci!n para administraci!n parenteral. ,ara comprender mejor este proceso fijmonos en la )i ura G+, a tiempo cero tenemos 1CC molculas, transcurrido el intervalo de una $ora quedan 9C molculas, transcurrido el intervalo de G $oras quedan HC molculas y as% sucesivamente. 8s decir que por cada intervalo de una $ora se eliminan o transfieren 1C molculas. Fi-ur$ 0. @epresentaci!n r(fica de un proceso cintico de orden cero.

.// N9 d! (o%)cu%$" 3/ 2/ 1/ 0/ /

A
N9 d! (o%)cu%$"

.// 3/ 2/ 1/ 0/ /

/ . 0 4 1 5 2 6 3 7 ./ 8or$"

/ . 0 4 1 5 2 6 3 7 ./ 8or$"

La representaci!n de las cantidades remanentes a cada $ora es una recta 9)i ura GE: con que, val a la redundancia, pueden ser simuladas por la conocida ecuaci!n de la recta que se presenta a continuaci!n3

; t < ; / ? >/ t

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donde Ft es la cantidad de molculas presentes en el sitio de transferencia a un tiempo determinado, FC es el punto de intersecci!n que se corresponde con el total de molculas presentes a tiempo cero, =2C es una constante de velocidad de orden cero y t es el tiempo. +qu% conviene prestar atenci!n a la interpretaci!n de la constante de orden cero o 2 C, ya que su valor es e'actamente 1C, es decir en un proceso de orden cero, el valor de la constante indica la cantidad de molculas transferidas por unidad de tiempo.

PROCESOS DE ORDEN MI;TO

8ste proceso es la coe'istencia de los dos procesos anteriores, porque en eneral todo proceso de orden cero termina siendo de orden uno. 8sto es as% porque si los sistemas de transferencia o deto'ificaci!n se $allan saturados, se eliminar( una cantidad constante de f(rmaco $asta que las cantidades lle uen a ser lo suficientemente pequeas como para que los sistemas dejen de estar saturados. 8ntonces las molculas pasan a ser eliminadas ya no a una cantidad constante, sino a una fracci!n constante 9)i ura 3+:. La simulaci!n de los datos e'perimentales se $alla representada en la )i ura 3E. Fi-ur$ 4. @epresentaci!n r(fica de un proceso cintico de orden mi'to.

.// N9 d! (o%)cu%$" 3/ 2/ 1/ 0/ /

A
N9 d! (o%)cu%$"

.// 3/ 2/ 1/ 0/ /

/ . 0 4 1 5 2 6 3 7 ./ 8or$"

/ . 0 4 1 5 2 6 3 7 ./ 8or$"

ANLISIS FARMACOCINTICO
4uando se administra un medicamento y tomamos muestras de san re, orina o tejidos a intervalos de tiempo predeterminados, cuantificamos las concentraciones presentes en los mismos y los representamos en un r(fico de coordenadas cartesianas asi nando en el eje de la a#scisa 9': los valores del tiempo y en el eje de las ordenadas 9y: las concentraciones medidas, o#tendremos las llamadas curvas de concentraci!n=tiempo. 8n eneral, las m(s comunes son las curvas de concentraci!n plasm(tica. + partir de las mismas, mediante procedimientos matem(ticos el farmacocinetista calcular( diversos par(metros cuya interpretaci!n le aportar( informaci!n acerca de la ma nitud de los procesos de a#sorci!n, distri#uci!n y eliminaci!n. ,ara a#ordar la realidad compleja de la interacci!n f(rmaco=or anismo se utlizan los modelos farmacocinticos. ,ero* Iqu es un modelo farmacocinticoJ 7n modelo farmacocintico es un conjunto de ecuaciones matem(ticas en donde la interrelaci!n de los diferentes par(metros permite descri#ir, e'plicar y predecir el comportamiento de un f(rmaco en el or anismo. 8n otras pala#ras, la $erramienta matem(tica es usada para a#ordar los aspectos m(s so#resalientes del sistema f(rmaco=or anismo, y un modelo farmacocintico es en definitiva una representaci!n simplificada de la realidad y que nos permite comprender en un sentido descriptivo y mec(nico la interacci!n de los fen!menos #iol! icos involucrados en la disposici!n de un f(rmaco.

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Mod!%o d! un co(&$rti(i!nto
8n los principios de esta ciencia se intent! representar al or anismo como si este fuese una especie de recipiente conteniendo un volumen de l%quidos determinado y donde las molculas de un f(rmaco una vez in resadas se distri#u%an de manera instant(nea lo rando concentraciones uniformes en cualquier sitio del mismo. 8ste concepto dio ori en a la $ip!tesis de que las concentraciones del medicamento en cualquier re i!n del or anismo de#%an ser idnticas a las que se o#serva#an en plasma. Aoy este modelo es considerado un a#surdo porque cualquier f(rmaco presenta en mayor o menor medida cierto rado de distri#uci!n a los tejidos y !r anos, y las concentraciones que se pueden medir en estos pueden ser mayores o menores a las plasm(ticas pero raramente ser(n idnticas. <o o#stante, este modelo es por su simplicidad una $erramienta did(ctica poderosa para calcular y comprender el si nificado de los par(metros farmacocinticos, por lo que los principales par(metros ser(n calculados en #ase a este modelo.

Administracin intravenosa
"i consideramos al or anismo como si este fuese un 5nico compartimiento y administramos una dosis de medicamento por la v%a intravascular, entonces las concentraciones plasm(ticas descri#ir(n una curva como la que se presenta en la )i ura K. 8n ella tenemos representado un modelo de un compartimiento al cual por v%a intravascular una in resa dosis de medicamento 9D:. 8l or anismo se $alla esquematizado por un cuadrado donde en su interior se $alla la cantidad de medicamento 9F:. Del cuadrado emer e una flec$a que indica la salida del medicamento y la velocidad de eliminaci!n se $alla representada por 2 el que es una constante de eliminaci!n de orden uno. Fi-ur$ 1. @epresentaci!n intravascular r(fica de un modelo de un compartimiento con administraci!n

Conc!ntr$cin &%$"(@tic$

.// 3/ 2/ 1/ 0/ /

C/

;
>!%

/ . 0 4 1 5 2 6 3 7 ./ Ti!(&o

"i o#servamos con atenci!n las concentraciones a tiempo cero 94 C: estas ya presentan un determinado valor. 8sto es as% porque de un momento a otro la totalidad de la dosis in res! al torrente san u%neo. ,restamos especial inters a la administraci!n intravenosa porque es la 5nica v%a de administraci!n que nos permite estimar todos los par(metros farmacocinticos, pues como veremos posteriormente los perfiles plasm(ticos o#tenidos tras una administraci!n e'travascular solo permiten estimar el 5nico proceso que est( ausente en una v%a intravenosa que es el de a#sorci!n.

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,o%u(!n d! di"tribucin "i por ejemplo administramos un f(rmaco a una dosis de 1CCC m >2 , notaremos que las molculas se $an dispersado en forma casi instant(nea en un determinado volumen 9;d: y lo que o#servamos en plasma es una determinada cantidad de f(rmaco disuelto por unidad de volumen considerada, es decir una concentraci!n. Decimos entonces que $a ocurrido un fen!meno que se conoce como distri#uci!n. "i la concentraci!n a tiempo cero 94 C: es de 1 m >ml, entonces el volumen te!rico en el que el f(rmaco se $a distri#uido se calcula por la relaci!n entre la dosis o cantidad de medicamento administrado 9D: y 4C tal como se presenta en la si uiente ecuaci!n.

,d =

D C/

./// (-A>= ./// (%A>. (-A(%

+l volumen de distri#uci!n podemos definirlo como el factor de proporcionalidad entre la cantidad de medicamento presente en el or anismo y la concentraci!n plasm(tica o#servada. 7na propiedad importante del ;d es que para cada f(rmaco en condiciones #iol! icas definidas 9salud, preez, patolo %a, edad: el valor del ;d es constante y por lo tanto en cada una de esas condiciones las concentraciones plasm(ticas son proporcionales a la cantidad administrada. Lo e'presado se $alla representado en la )i ura 5 en donde se muestra la relaci!n lineal entre la cantidad presente en el or anismo y concentraci!n plasm(tica. 8ste fen!meno dio ori en al concepto de sistemas farmacocinticos lineales. Fi-ur$ 5. @epresentaci!n r(fica de la relaci!n lineal entre dosis de medicamento administrado y concentraci!n plasm(tica o#tenida.
./ (5/ (.// (-

R!%$cin Do"i"=Conc!ntr$cin &%$"(@tic$ .0 ./ (-A(% 3 2 1 0 / / 5/ .// Do"i" C(-D .5/

,D ./ (%

,D ./ (%

,D ./ (%

. (-A(%

5 (-A(%

./ (-A(%

La principal utilidad del ;d reside en el c(lculo de una dosis en funci!n de la concentraci!n plasm(tica que quiera o#tenerse se 5n la relaci!n3 D < C& + ,d. r!$ b$ o %$ curB$ d! conc!ntr$cin &%$"(@tic$ ;imos como la representaci!n r(fica de las concentraciones plasm(ticas en funci!n del tiempo dan ori en a una curva de disposici!n plasm(tica y que estas son directamente proporcionales a la cantidad presente en cada tiempo o#servado. 8l (rea #ajo la curva de concentraci!n plasm(tica o +E4 se define como la inte ral de las concentraciones plasm(ticas. ILu si nifica esoJ &nte rar ser%a al o as% como la sumatoria de todas las posi#les infinitas concentraciones plasm(ticas que pudieran e'istir.

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"in em#ar o en un e'perimento solo podemos disponer de un n5mero limitado de concentraciones medidas en las muestras #iol! icas. 7n procedimiento empleado para estimar el +E4 es el mtodo trapezoidal. 8ste consiste en asumir que las concentraciones e'perimentales se $allan unidas por rectas y estas rectas estar%an formadas por infinitas concentraciones estimadas. La proyecci!n ima inaria de una recta desde cada concentraci!n e'perimental a la a#scisa 9tiempo: divide el (rea que se $alla por de#ajo de la curva en una sumatoria de trapecios que equivalen a las +E4 parciales 9)i ura M:. 8l procedimiento al e#raico para inte rar las concentraciones estimadas es equivalente al c(lculo de un (rea de superficie 9+E4 parcial:, y la suma de las +E4 parciales da lu ar al +E4 total. Fi-ur$ 2. Nrea #ajo la curva de concentraci!n plasm(tica total* la misma es la sumatoria de las +E4 parciales que se estiman entre cada intervalo de muestreo.

Conc!ntr$cin &%$"(@tic$

.// 3/ 2/ 1/ 0/ / / 5/ .// Ti!(&o .5/ 0//

8n un sistema farmacocintico lineal, el valor del +74 es directamente proporcional a la cantidad de medicamento que in res! al or anismo. 4onsideremos lo si uiente3 si una concentraci!n plasm(tica es proporcional a la cantidad de medicamento presente en el or anismo a un tiempo determinado, entonces la inte ral de las concentraciones plasm(ticas tam#in lo ser( tal como puede verse en la 6a#la 1. T$b%$ .. @elaci!n lineal entre dosis administrada y valor del +E4 en un sistema farmacocintico lineal.

Do"i" A : C

C(-D ./ 5 0.5

A:C E-A(%AF 2/// 4/// .5//

La principal utilidad del +E4 es la estimaci!n a#soluta o relativa de la cantidad de medicamento in resado al or anismo tras una administraci!n e'travascular, tema que trataremos con m(s detalle en el si uiente cap%tulo dedicado a #iodisponi#ilidad y #ioequivalencia.

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Ac%$r$(i!nto cor&or$%G "i-ni'ic$do 'i"io%-ico d!% (i"(o 8l concepto de aclaramiento corporal se #asa en el $ec$o de que cuando un medicamento in resa al or anismo se ponen de inmediato en marc$a una serie de procesos para eliminarlo o #iotransformarlo. L! icamente, el or anismo no discrimina si la molcula $a in resado para ayudarlo o no, para este simplemente es una molcula m(s que de#e ser eliminada. +unque el principal !r ano donde se produce la #iotransformaci!n de los f(rmacos es el $% ado, todos los tejidos tienen en mayor o menor medida, cierta capacidad para la #iotransformaci!n de f(rmacos. De la misma manera aunque el ri!n es el !r ano encar ado de la eliminaci!n y e'creci!n de molculas v%a orina, esta eliminaci!n puede realizarse por otras v%as como lec$e, l( rimas, saliva y sudor entre otras. 8l punto cr%tico reside en que los f(rmacos lle an a estos sitios v%a la circulaci!n san u%nea arterial, por lo que una vez que los tejidos $an sido irri ados parte del medicamento $a sido #iotransformado o eliminado. De manera que la concentraci!n del f(rmaco en la san re venosa es menor a la concentraci!n que se $alla#a en la san re arterial al in resar a los tejidos. 8n resumen* $ay un volumen de san re o plasma que por unidad de tiempo fue depurado de medicamento. 8l aclaramiento o clearance total 94l 6: es ese volumen. 8l 4l 6 se calcula como la relaci!n entre la dosis administrada por v%a intravascular 9D iv: y el +E4 resultante 9+E4iv: se 5n la si uiente relaci!n3

C% T =

DiB A:CiB

8l aclaramiento corporal total 94l 6: se e'presa como volumen de san re o plasma que es depurado del f(rmaco por unidad de tiempo por 2 de peso vivo 9volumen > tiempo ' peso:. 8l 4l 6 es la suma de todos los aclaramientos parciales llevados a ca#o en los diferentes !r anos y tejidos tal como se presenta en la si uiente ecuaci!n3

C%T < C%8 H C%R H C%otro"

donde 4lA es el aclaramiento $ep(tico, 4l @ es el aclaramiento renal y 4l otros es el aclaramiento levado a ca#o en otros tejidos y !r anos. La importancia de 4l6 consiste en que permite estimar la capacidad de un or anismo para depurar un medicamento, pero quiz( su utilidad m(s relevante consiste en la estimaci!n de dosis teraputicas y el diseo de esquemas teraputicos mediante procedimientos matem(ticos que se realizan en la fase de desarrollo de un f(rmaco y que no ser(n tratados aqu% por la complejidad de los mismos y porque est(n fuera del o#jetivo de este te'to. Con"t$nt! d! !%i(in$cin # "!(iBid$ d! !%i(in$cin ;imos que en la mayor%a de las situaciones, la transferencia o eliminaci!n de un f(rmaco se llevan a ca#o por procesos de orden uno. 8n el caso del modelo de un compartimiento, el proceso de eliminaci!n comienza al momento en que el medicamento in resa a la circulaci!n eneral. De all% que las concentraciones plasm(ticas decrezcan paulatinamente y que la curva resultante pueda ser e'plicada por una funci!n e'ponencial. La interpretaci!n de la constante de eliminaci!n de orden uno 92 el: en trminos de velocidad es dif%cil de entender, por esa raz!n para evaluar la velocidad de eliminaci!n utilizamos el concepto de semivida o vida media de eliminaci!n 9t1>Gel:. "e entiende por semivida de eliminaci!n al tiempo en el cual las concentraciones iniciales del f(rmaco $an disminuido a la mitad y se calcula dividiendo el lo aritmo natural de G 9C.M93: por el valor de 2el tal como se presenta a continuaci!n3

t .A0!% =

%n0 /.274 = > !% > !%

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,or ejemplo, si el valor estimado de 2 el fuera C.M93, entonces el valor de t1>Gel ser%a 1, que en este caso corresponder%a a la unidad de tiempo considerada 9minutos, $oras, d%as:. ,ero vimos al principio que por unidad de tiempo transcurrido se elimina una fracci!n constante de medicamento, por lo tanto si lue o de $a#er transcurrido una $ora la concentraci!n plasm(tica $a disminuido a la mitad, entonces de#emos esperar un lapso de otra $ora para que la cantidad remanente se reduzca a la mitad. 8sto se $alla representado en la 6a#la G en donde vemos que si a tiempo cero tenemos 1CC molculas y la semivida de eliminaci!n es una $ora, necesitamos que transcurran 1C semividas para que se elimine el 99.99D del f(rmaco que se $alla#a presente a tiempo cero. T$b%$ 0. @elaci!n entre semividas de eliminaci!n transcurridas, cantidad de f(rmaco eliminado y cantidad de f(rmaco remanente. S!(iBid$" tr$n"currid$"
/ . 0 4 1 5 2 6 3 7 ./

C$ntid$d !%i(in$d$ Cu-D

.// 5/ 05 .0.5 2.05 4..4 ..52 /.63 /.47. /..75 /./73

I !%i(in$do
/ 5/./ 65./ 36.5 74.3 72.7 73.1 77.0 77.2 77.3 77.7

8l concepto de semivida es muy 5til porque nos permite tener una idea concreta de la ma nitud de la velocidad con que el medicamento es eliminado del or anismo. Otra utilidad reside en su utilizaci!n para estimar los intervalos entre administraciones o los tiempos de espera para la desaparici!n de residuos en carnes o en lec$e.

Administracin extravascular
6ras la administraci!n de un f(rmaco por v%a e'travascular este a#andona el sitio de a#sorci!n e in resa a la circulaci!n eneral mediante procesos que son muy complejos pero que se asimilan en la mayor%a de los casos a cinticas de orden uno u orden cero. 8s decir, que coe'isten tres fen!menos3 la desaparici!n de f(rmaco en el sitio de a#sorci!n, el in reso del mismo al compartimiento central, desde donde se distri#uye a los diferentes !r anos y tejidos, para posteriormente rein resar a la circulaci!n eneral, donde en forma simult(nea es eliminado por un proceso de orden uno, cero o mi'to. Ab"orcin (!di$nt! un &roc!"o d! ord!n uno "alvo en los casos en que se demuestre lo contrario, por re la eneral se acepta que el pasaje de un f(rmaco desde el sitio de a#sorci!n $acia la circulaci!n sistmica se produce mediante un proceso de orden uno. 8n la )i ura /, se $alla representado un modelo en donde la dosis del f(rmaco 9D: se encuentra en el sitio de a#sorci!n desde donde in resa al or anismo por un proceso de orden uno representado por la constante de a#sorci!n 92 a:. 8l or anismo de $alla representado por un 5nico compartimiento desde donde la cantidad de f(rmaco presente 9F: es eliminada por un proceso de orden uno representado por la constante de eliminaci!n 92 el:. 8n forma paralela se o#serva la curva de concentraciones plasm(ticas resultante.

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Fi-ur$ 6. @epresentaci!n esquem(tica de un modelo de un compartimiento en donde el f(rmaco es administrado por v%a e'travascular donde los procesos de a#sorci!n y eliminaci!n son de orden uno y la curva de concentraci!n plasm(tica resultante.
Conc!ntr$cin &%$"(@tic$

D
k$

.// 3/ 2/ 1/ 0/ / / 5/ .// .5/ Ti!(&o 0//

;
k!%

,uede o#servarse que a partir del tiempo cero las concentraciones plasm(ticas se incrementan a causa del predominio del proceso de a#sorci!n. "e uidamente, cuando las cantidades del f(rmaco in resado y eliminado se i ualan se produce un pico de concentraci!n plasm(tica que es se uido por una fase decreciente de las mismas que se corresponden con el predominio del proceso de eliminaci!n. +l i ual que con la eliminaci!n, la velocidad del proceso de a#sorci!n tam#in puede ser evaluada a partir de su semivida de a#sorci!n o t 1>Ga#s 9C.M93>2a: cuya interpretaci!n es similar a la e'plicada para t1>Gel. Ab"orcin (!di$nt! un &roc!"o d! ord!n c!ro 8n la actualidad son muc$as las formulaciones para uso parenteral que li#eran $acia la circulaci!n eneral una cantidad m(s o menos constante de f(rmaco por unidad de tiempo en un proceso que puede asimilarse al de orden cero. 8n este caso, tal como se muestra en la )i ura H, las concentraciones plasm(ticas resultantes tienen un perfil particular que es muy diferente al que se present! anteriormente. +qu% el modelo farmacocintico es similar al anterior, pero el in reso del f(rmaco $acia la circulaci!n eneral se produce por un proceso de orden cero representa con la constante 2C. Fi-ur$ 3. @epresentaci!n esquem(tica de un modelo de un compartimiento en donde el f(rmaco es administrado por v%a e'travascular donde el proceso de a#sorciones de orden cero y el de eliminaci!n es de orden uno y la curva de concentraci!n plasm(tica resultante.
Conc!ntr$cin &%$"(@tic$

D
k/

.// 3/ 2/ 1/ 0/ / / 5/ .// Ti!(&o .5/ 0//

;
k!%

11
+ medida que el tiempo transcurre, las concentraciones plasm(ticas se van incrementando, pero esta vez descri#iendo una par(#ola $asta lle ar a un estado de meseta o concentraci!n en equili#rio estacionario 94ss: que se alcanza cuando la cantidad de medicamento in resado al or anismo es i ual al eliminado. 7na vez que el in reso cesa, predomina la eliminaci!n y la ca%da de las concentraciones plasm(ticas descri#en una curva similar a la o#servada tras la administraci!n intravascular. 4onociendo el valor de 2 C y 4l6, el valor de 4ss se puede estimar de antemano se 5n la si uiente ecuaci!n.

C "" =

>/ C% T

,or ejemplo si el valor de 2 C fuera de 1C m .2 >$ y el valor del 4l 6 fuese de 5C ml>$ora.2 , entonces el valor estimado de 4ss ser%a de C.G m >ml. M@+i($ conc!ntr$cin &%$"(@tic$ 8ste par(metro representado por el s%m#olo 4 ma' permite evaluar en forma su#jetiva tanto la cantidad como la velocidad de f(rmaco a#sor#ido. 8n cuanto a la cantidad a#sor#ida, esto es porque el valor de 4 ma' ser( proporcional a la cantidad de f(rmaco in resado a ala circulaci!n eneral. ,or otro lado cuando m(s lenta sea la velocidad de a#sorci!n el perfil de concentraciones plasm(ticas ser( m(s c$ato, el valor de la 4 ma' disminuir( y esta aparecer( m(s tard%amente. La interpretaci!n de la 4 ma' para le evaluaci!n de la cantidad y la velocidad de a#sorci!n se e'plicar(n en detalle en el cap%tulo dedicado a #ioequivalencia y #iodisponi#ilidad. Ti!(&o !"ti($do !n !% Ju! "! $%c$nK$ %$ (@+i($ conc!ntr$cin 8ste par(metro representado por el s%m#olo 6ma' es un indicador de la velocidad del proceso de a#sorci!n tanto si esta es de orden uno como orden cero. 8n el primer caso, cuando el medicamento se a#sor#e r(pidamente, el valor de 6 ma' es muy pequeo, mientras que si la velocidad de a#sorci!n es muy lenta el tiempo al cual se produce 4 ma' es muy tard%o. 8n el caso de un proceso de a#sorci!n de orden cero, 6ma' indica el momento en el que el in reso de medicamento al or anismo $a finalizado y coincide con el comienzo de la fase de eliminaci!n. Fi-ur$ 7. @epresentaci!n r(fica de la estimaci!n de los valores de 6 ma' y 4ma' por inspecci!n visual de las curvas de concentraci!n plasm(tica.

T($+
Conc!ntr$cin &%$"(@tic$ .// 3/ 2/ 1/ 0/ / / 5/ .// Ti!(&o .5/ 0// Conc!ntr$cin &%$"(@tic$

T($+ C($+
.// 3/ 2/ 1/ 0/ / / 5/ .// Ti!(&o .5/ 0//

C($+

La implicancia de 6ma' en la estimaci!n de la velocidad de a#sorci!n de f(rmacos ser( e'plicada en detalle en el cap%tulo dedicado a #ioequivalencia y #iodisponi#ilidad.

12
MODELO DE DOS COMPARTIMENTOS
4omo fuera mencionado al principio del cap%tulo, un or anismo viviente es demasiado complejo para poder representarlo como un 5nico compartimiento. 4uando se trat! el ;d, se e'plic! que las concentraciones plasm(ticas de un f(rmaco son la mayor%a de las veces diferentes a las $alladas en los distintos !r anos y tejidos. ,or ejemplo* los f(rmacos que son muy $idrosolu#les se concentrar(n en plasma y l%quidos e'tracelulares mientras que las concentraciones $alladas en los tejidos ser(n escasas o nulas. ,or el contrario, los f(rmacos con alto coeficiente de partici!n l%pido>a ua quiz( presenten #ajos valores de concentraci!n plasm(tica pero sus niveles en tejido raso ser(n 1C o 1CC veces mayor a lo o#servado en plasma. <o o#stante lo anterior, el supuesto #(sico con el cual nos manejamos es que e'iste siempre una relaci!n entre concentraci!n plasm(tica y concentraci!n en tejidos o sitio de acci!n. "a#er e'actamente cual es la relaci!n entre concentraci!n plasm(tica y tisular por ejemplo 131, 1C31 o 131CC es al o que requiere cuantificar el f(rmaco en cada tejido y !r ano. <o o#stante podemos estar se uros que cualquiera sea la concentraci!n que se $alle en plasma, si esta aumenta tam#in lo $ar(n las concentraciones del f(rmaco en los diferentes !r anos y tejidos. 8sta dicotom%a entre concentraciones plasm(ticas y concentraciones tisulares $a $ec$o caducar al modelo de un compartimiento dando lu ar a los modelos formados por dos o m(s compartimientos. De $ec$o, cuando se considera a un or anismo se piensa en la e'istencia de por lo menos dos compartimientos3 el central conformado por san re o plasma y los tejidos m(s irri ados y el perifrico constituido por los restantes tejidos y !r anos.

Administracin intravenosa
4uando se considera un modelo de dos compartimientos, el perfil de concentraciones plasm(tico que resulta lue o de una administraci!n intravenosa presenta ciertas caracter%sticas que detallaremos a continuaci!n. ,restemos atenci!n al esquema que se presenta en la )i ura 1C. Fi-ur$ ./. @epresentaci!n esquem(tica de un modelo de dos compartimientos a#ierto con administraci!n intravascular.

D
>.0 >0. >!% 8n el compartimiento central se $alla una cantidad de f(rmaco a un tiempo determinado 9F 1: el que es trasferido $acia el compartimiento perifrico donde se $alla la cantidad de f(rmaco trasferido 9FG:. La transferencia del f(rmaco presente en el compartimiento central $acia el compartimiento perifrico se realiza por procesos de orden uno representados por la constante de transferencia desde F1 a FG tam#in llamada constante de distri#uci!n o 2 1G y por la constante de transferencia desde FG a F1 tam#in llamada constante de redistri#uci!n o 2 G1. +$ora si nos fijamos en la )i ura 11, veremos que las concentraciones plasm(ticas en escala ori inal no aportan mayor informaci!n que la de una ca%da e'ponencial de las concentraciones plasm(ticas. "in em#ar o la misma r(fica en escala semilo ar%tmica muestra que la curva puede descomponerse en dos rectas. 8n la primera llamada fase alfa 9P: predomina el proceso de distri#uci!n, mientras que en la se unda llamada fase #eta 9Q: predomina el proceso de eliminaci!n.

;.

;0

13
Fi-ur$ ... 4urvas de concentraci!n plasm(tica resultantes de una administraci!n intravascular e'plicadas por un modelo de dos compartimientos. Las r(ficas se presentan en escala aritmtica y semilo ar%tmica.
.// 3/ 2/ 1/ 0/ / / 5/ .// .5/ Ti!(&o 0// Conc!ntr$cin &%$"(@tic$ Conc!ntr$cin &%$"(@tic$ ./// .// ./ . /.. /./. / 5/ .// Ti!(&o .5/ 0//

P$r@(!tro" FLbrido"M $%'$ # b!t$ 4omo lo mencionamos anteriormente, los procesos de distri#uci!n, redistri#uci!n y eliminaci!n se producen simult(neamente desde el primer instante en que el medicamento $a in resado al or anismo. 8l car(cter diferencial del modelo de dos compartimientos es que en la fase alfa el proceso que predomina es el de distri#uci!n y la constante estimada a partir de la recta inicial se la denomina alfa o constante de distri#uci!n aparente 9 :. "e la llama distri#uci!n aparente porque el valor de la misma depende de las constantes de disposici!n de orden uno* 2 1G, 2G1 y de eliminaci!n de orden uno* 2el y por lo tanto una modificaci!n en el valor de una de ellas producir( una modificaci!n en el valor de alfa y #eta, por lo que a estas constantes se la conoce como par(metros $%#ridos. S!(iBid$" d! di"tribucin # !%i(in$cin De la misma manera que en el modelo de un compartimiento, aqu% podemos estimar la semivida aparente de distri#uci!n y eliminaci!n se 5n las si uientes relaciones3

t .A0N =

/.274 N

t .A0O =

/.274 O

,o%P(!n!" d! di"tribucin "a#emos que en un modelo de dos compartimientos tras una administraci!n intravenosa en los primeros momentos predomina el proceso de distri#uci!n $asta que alcanzado un equili#rio entre los compartimientos comienza a predominar la eliminaci!n. 8sto da lu ar a que puedan estimarse al menos tres tipos de vol5menes de distri#uci!n3 el volumen central 9; c:, el volumen al estado de equili#rio estacionario 9;ss: y el volumen de (rea o de la fase terminal 9; area:. ,o%u(!n c!ntr$% 8l volumen central o ;c es estimado mediante el cociente entre la dosis administrada 9D: y la concentraci!n plasm(tica a tiempo cero 94C: tal como se presenta a continuaci!n3

,c =

D C/

14
8l valor de este volumen var%a entre el volumen san u%neo y el volumen san u%neo mas el de los l%quidos e'tracelulares y su utilidad reside fundamentalmente en el c(lculo de otros par(metros farmacocinticos. ,o%u(!n d! di"tribucin $% !"t$do d! !Jui%ibrio 8ste volumen cuyo s%m#olo es ; ss es el que m(s se asemeja al volumen fisiol! ico y representa el volumen te!rico en el que se $allar%a el f(rmaco lue o de alcanzarse un equili#rio entre F 1 y FG si las concentraciones en el compartimiento perifrico fueran i ual a las o#servadas en plasma 9)i ura 1G:. ,ara su c(lculo se necesitan otros par(metros estimados mediante an(lisis farmacocintico compartimental tal como se o#serva en la si uiente ecuaci!n3

> .0 ,"" = ,c . .+ > 0.

8l ;ss se utiliza entre otras cosas durante la fase de desarrollo para disear esquemas teraputicos y ajustar las dosis cuando se quieren o#tener concentraciones plasm(ticas determinadas. ,o%u(!n d! di"tribucin d! @r!$ 8ste volumen que se representa como ;area es el que se estima durante la fase terminal de la curva de disposici!n plasm(tica y corresponde a un volumen so#redimensionado, ya que es estimado por las concentraciones plasm(ticas que se $allan en el compartimiento central son menores a las presentes en el compartimiento perifrico por el $ec$o de predominar el fen!meno de eliminaci!n. "u c(lculo tam#in $ec$a mano de otros par(metros farmacocinticos como puede verse a continuaci!n3

,$r!$ =

C% T O

Dadas las condiciones descriptas anteriormente los ;d en un modelo de dos compartimientos no son equivalentes de manera que3 ;c R ;ss R ;area. Fi-ur$ .0. 4urva de concentraci!n plasm(tica resultante de una administraci!n intravascular e'plicada por un modelo de dos compartimientos y representaci!n esquem(tica de los diferentes vol5menes de distri#uci!n que pueden estimarse a partir de la misma.
D

.// Conc!ntr$cin &%$"(@tic$ ./ . /..

,c =

D C/

>.0 ,"" = ,c . . + >0.

,$r!$ =
/./. / 5/ .// Ti!(&o .5/ 0//

C% O

15
Los ;d no son vol5menes fisiol! icos, pero sus valores pueden ser interpretados desde un punto de vista #iol! ico. 8n la 6a#la 3 se presenta la interpretaci!n de diferentes valores del volumen de distri#uci!n considerando como punto de referencia el ; ss.

Int!r&r!t$cin d!% Bo%u(!n d! di"tribucin

T$b%$ 4. &nterpretaci!n de los posi#les valores de volumen de distri#uci!n que pueden estimarse a partir de una administraci!n e'travascular. La interpretaci!n se refiere al ;ss que es el que presenta una si nificaci!n mas precisa del fen!meno de distri#uci!n. Int!r&r!t$cin d! %o" B$%or!" d!% Bo%u(!n d! di"tribucin C, ""D
F@r($co 'u!rt!(!nt! unido $ &rot!Ln$" d!% &%$"($ F@r($co" Ju! $tr$Bi!"$n !% !ndot!%io c$&i%$r F@r($co" Ju! di'und!n $tr$B)" d! (!(br$n$" c!%u%$r!" F@r($co" Ju! "! 'i $n $ ci!rto" t! ido" /./2 %itro"A>B. &%$"($A>/.0 %itro"A>B. &%$"($ H B. %iJuido !+tr$c!%u%$rA>/.2 %itro"A>B. &%$"($ H B. !+tr$c!%u%$r H B. intr$c!%u%$r < $-u$ tot$% d!% or-$ni"(o H d! . %itroA>conc!&to &ur$(!nt! ($t!(@tico

Utilizacin del volumen de distribucin Ad(ini"tr$cin !+tr$B$"cu%$r

La administraci!n e'travascular en los modelos de dos compartimientos incluye al proceso de a#sorci!n, al esquema y los par(metros farmacocinticos descriptos para la administraci!n intravascular. 8n l%neas enerales el orden de los procesos de a#sorci!n son los mismos que los descriptos para el modelo de un compartimiento, es decir el proceso de orden uno con una constante de a#sorci!n o 2a y el proceso de orden cero con una constante de a#sorci!n 2 C. La representaci!n de los modelos de dos compartimientos con a#sorci!n de orden uno y cero se presentan en la )i ura 13. Fi-ur$ .4. @epresentaci!n esquem(tica de un modelo de dos compartimientos con a#sorci!n y eliminaci!n de orden uno 9+: y otro con a#sorci!n de orden cero y eliminaci!n de orden uno 9E:.

:
D
>$ >.0

A
D
>/ >.0

;.
>0. >!%

;0

;.
>0. >!%

;0

16
MODELOS DE TRES COMPARTIMIENTOS
6am#in se pueden utilizar modelos de tres compartimientos para e'plicar la disposici!n de ciertos f(rmacos. 8n la )i ura 1K, se presenta el ejemplo de un f(rmaco con una ran solu#ilidad en l%pidos y cuya administraci!n intravascular da como resultado un perfil de concentraciones plasm(ticas cuya representaci!n semilo ar%tmica permite descomponerlo en tres se mentos #ien definidos. 8l primero o fase alfa 9P: se asocia al predominio de la difusi!n del f(rmaco $acia un compartimiento perifrico superficial constituido por tejidos con irri aci!n moderada. 7na fase #eta 9Q: que se asocia a la difusi!n del f(rmaco a un compartimiento perifrico profundo constituido por tejidos con menor irri aci!n $acia los cuales el f(rmaco tiene muc$a afinidad como ser piel o tejido raso. ,or 5ltimo o#servamos una fase amma 9S: asociada al proceso de eliminaci!n aparente. Fi-ur$ .1. @epresentaci!n esquem(tica de un modelo de tres compartimientos con administraci!n intravascular y r(fica semilo ar%tmica de las concentraciones plasm(ticas resultantes.

Conc!ntr$cin &%$"(@tic$

D >4. ;4 >.4 ;. >./ >.0 >0. ;0

./// .// ./ . /.. /./. /

N O

5/

.// Ti!(&o

.5/

0//

4omo conclusi!n, recordemos que el an(lisis farmacocintico #usca mediante el desarrollo de modelos facilitar la comprensi!n de los procesos #iol! icos implicados en la disposici!n plasm(tica y tisular de un f(rmaco. REFERENCIAS :I:LIOQRFICAS Ea ot, T.D. 9GCC1: The Physiological Basis of Veterinary Clinical Pharmacology . Elac2Uell "cience, O'ford. Vartinez, V.<. 9199H: +rticle &3 <onocompartmental Vet$ods of Dru 4$aracterization3 "tatistical moment 6$eory. JAVMA, G13. 9/K=9HC. @esci no, +. 9199/: 4learance, 6urnover 6ime, and ;olume of Distri#ution. Pharmaceutical Research. 35. 1H9=193. @oUland, V. 1 6ozer, 6.<. 91995: Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. 3rd edn. Williams and Wil2inns. London. 6outain, ,=L. 1 Eousquet=Vlou, +. 9GCCK: ,lasma 4learance. Journal Veterinary Pharmacology and Therapeutics. G/, K15=KG5. 6outain, ,=L. 1 Eousquet=Vlou, +. 9GCCK: ,lasma 6erminal Aalf=Life. Journal Veterinary Pharmacology and Therapeutics. G/, KG/=K39. 6outain, ,=L. 1 Eousquet=Vlou, +. 9GCCK: ;olumes of Distri#ution. Journal Veterinary Pharmacology and Therapeutics. G/, KK1=K53.