UNIVERSIDAD DE CHILE

Anticoagulacin y sus complicaciones

Seminario Ciruga Vascular Dr. Alejandro Campos
Makarena Contreras Romina Gianini 13/06/2012

1. Hemostasia
Proceso complejo que previene o interrumpe la prdida sangunea del espacio vascular, proporciona una red de fibrina para la reparacin de los tejidos y finalmente, retira la fibrina cuando ya no es necesaria. En este proceso, participan 4 fenmenos: Constriccin vascular Es la respuesta inicial a la lesin. Comienza antes de la adhesin plaquetaria como reaccin refleja a varios estmulos. Los vasoconstrictores tromboxano A2 (TXA2) y serotonina se liberan durante la agregacin plaquetaria. Funcin plaquetaria La cantidad normal de plaquetas es de 150 000 a 400 000/mm3, con una vida promedio de 10 das. Contribuyen a la hemostasis mediante dos procesos: 1) Hemostasis primaria: Las plaquetas se adhieren al colgeno subendotelial del tejido vascular daado. Este proceso requiere factor de von Willebrand (vWF). Las plaquetas se expanden e inician una reaccin de liberacin, con lo que se congregan ms plaquetas. El agregado resultante forma un tapn que sella el vaso daado. El ADP, el TXA2 y la serotonina son los mediadores principales de este proceso. 2) Desgranulacin dependiente de fibringeno: Se libera factor plaquetario 3 que acta en varios puntos de la cascada de coagulacin, influyen en el proceso fibrinoltico ulterior. Coagulacin Corresponde a una cascada de activacin de cimgenos que al final conduce a la transformacin del fibringeno en fibrina insoluble que estabiliza el tapn plaquetario. Incluye 2 vas: 1) Va Intrnseca: se inicia por exposicin de los factores de coagulacin al colgeno subendotelial en el sitio del dao vascular. 2) Va Extrnseca: Se activa por factores tisulares (glucoprotenas). Ambas convergen en el factor X activado (Xa), que transforma la protrombina en trombina. Salvo la tromboplastina (factor tisular, III), el factor VIII y el calcio, todos los factores de coagulacin se sintetizan en el hgado. Los factores II, VII, IX y X dependen de la vitamina K. Fibrinlisis La permeabilidad de los vasos sanguneos se mantiene mediante la lisis de los depsitos de fibrina. La fibrinlisis depende de la plasmina, que deriva del plasmingeno. La plasmina degrada a la fibrina, cuyos fragmentos interfieren con la agregacin plaquetaria.

2. Heparina y Derivados.
1) Generalidades: La heparina corresponde a un glucosaminoglucano que se extrae de las clulas cebadas de la mucosa intestinal de cerdos. Actualmente los derivados de la heparina que se usan en clnica son, los derivados de bajo peso molecular (obtenidas de tejidos animal) y fondaparinux (obtenido mediante mtodos sintticos). La principal ventaja clnica de los derivados de la heparina por sobre esta, es que no requieren de medicin seriada de la coagulacin, ni ser administrados por goteo contino y pueden usarse en pacientes ambulatorios. Las HBPM constituyen una alternativa a la warfarina en pacientes oncolgicos (no producen nuseas y pueden administrarse en pacientes con afeccin heptica) y embarazadas. 2) Mecanismo de accin: Tanto la Heparina como sus derivados carecen de actividad anticoagulante intrnseca, sino que se ligan a la antitrombina, y aceleran la velocidad con la cual inhibe diversas proteasas de la coagulacin. La antitrombina es un polipptido que se sintetiza en el hgado, circula normalmente en el plasma, inhibe los factores de la coagulacin activados que participan en las va extrnseca y comn, tiene baja actividad contra el factor VIIa activado. La unin de la heparina a la antitrombina induce un cambio conformacional en el bucle central reactivo de la antitrombina, que acelera su interaccin con el factor Xa. Solamente las unidades de heparina que tienen un mnimo de 18 unidades de sacridos tienen este efecto de puente, longitud que no es alcanzada por heparinas de bajo peso molecular, por lo que ests carecen de dicho efecto 3) Monitorizacin: La anticoagulacin con heparina se evala sistemticamente al medir aPTT, se consideran que los lmites teraputicos de la heparina son equivalentes a un nivel de heparina plasmstica de 0.3 a 0.7 unidades/ml. En teora cuando los niveles de aPTT son 2 a 3 veces su media normal, est en lmites teraputicos, puede que las tcnicas utilizadas sobreestimen la heparina circulante y se corra el riesgo de subanticoagular y eventualmente se formen trombos. En pacientes en los cuales no se logra el nivel teraputico de anticoagulacin en las primeras 24 horas, aumenta el riesgo de tromboembolia; en un principio es necesaria la medicin cada 6 horas y una vez alcanzado niveles estables puede realizarse cada 24.

Como en la ciruga con circulacin extracorprea se requieren grandes dosis de heparina, por lo que la medicin de la aPTT es poco til (tiende al infinito), se recurre a un mtodo menos sensible, como el tiempo de coagulacin activado, cuando la heparina es administrada subcutnea y en dosis pequeas no es necesaria la medicin de la aPTT, En el caso de los derivados la medicin de la actividad antifactor Xa slo es necesaria en nefropatas, nios y obesos. 4) Dosis: Su dosis se miden en USP, cada unidad USP refleja: la cantidad de heparina que evita que se coagule durante una hora 1ml de plasma citratado de oveja despus de agregarle 0.2 ml de CaCl2 al 1%. Antes de 2009 en Europa se medan las dosis de heparina en Unidades Internacionales: correspondientes a la determinacin de la actividad residual de factor Xa en plasma citratado humano luego de adicionarle heparina, desde 2009 ambas mediciones se han unificado; por lo que las nuevas USP equivalen a un 10% menos de potencia que las clsicas, por lo que se deben dar dosis mayores para igual anticoagulacin. Tanto la heparina como sus derivados no pueden administrarse por va oral, la heparina puede administrarse por goteo continuo IV, goteo intermitente cada 4 a 6 horas, y subcutnea. 5) Indicacin: La heparina y sus derivados pueden usarse en angioplastia de coronarias, fondaparinux no es recomendable, debido a riesgo de trombosis por catter (causada por activacin del factor XII). Para cirugas con circulacin extracorprea el frmaco ms indicado es la heparina puesto que se requiere de la inhibicin del factor XII, que puede activarse por el circuito oxigenador. La Heparina tambin puede usarse en algunos pacientes con coagulacin intravascular diseminada. Est recomendado para evitar trombosis venosa profunda en el postoperatorio la administracin subcutnea de pequeas dosis de heparina, tambin pueden usarse sus derivados. Puesto que no traspasan la placenta, no inducen malformaciones fetales, a diferencia de la warfarina, los derivados de la heparina son los frmacos indicados para anticoagulacin en el embarazo; adems no incrementan la mortalidad fetal ni la prematurez, en la medida de lo posible deber interrumpirse la anticoagulacin 24 horas antes del parto para evitar hemorragia. El fondaparinux no est indicado en pacientes con peso <50 kg, con fractura de cadera, que se sometern a reemplazo de dicha articulacin, a operaciones de reemplazo de rodilla y a ciruga abdominal. Fondaparinux est autorizado como tromboprofilctico, en individuos a quienes se practicar ciruga de cadera o rodilla, en enfermos mdicos y quirrgicos generales.

6) Farmacocintica: Debido a su estructura polianinica y a las largas cadenas de polisacridos, la HNF se une no slo a la antitrombina sino que tambin a otras protenas y membranas en forma inespecfca y saturable, en una proporcin variable y difcil de predecir. Las HBPM en cambio tienen una biodisponibilidad cercana a 100% cuando se administran por va subcutnea al unirse en menor proporcin a las clulas endoteliales y protenas plasmticas. La heparina se degrada principalmente a travs del sistema retculo endotelial y en menor medida no degradada por la orina. 7) Contraindicaciones: Los derivados de la heparina se eliminan por va renal por lo que estn contraindicados en pacientes con Cl de creatinina menor a 30ml/min, por el riesgo de hemorragia. 8) Reacciones adversas: La prdida hemtica es el principal efecto adverso de la heparina, masiva ocurre entre el 1 al 5% de los tratados por tromboembolia venosa, la incidencia es menor en quienes reciben sus derivados; a menudo hay una causa primaria de prdida sangunea: operacin reciente, traumatismo, enfermedad ulcero pptica o disfuncin plaquetaria. El efecto desaparece luego de algunas horas, y se puede controlar en general sin necesidad de antagonistas, en caso de hemorragia letal, se pueden revertir los efectos rpidamente con sulfato de protamina, el cual se une fijamente a la heparina, no debe administrarse en grandes dosis por su efecto anticoagulante. La protamina es un antdoto parcial en LMWH y nulo en fondaparinux. Trobmbocitopenia inducida por heparina: corresponde a una baja del 50% en el nmero de plaquetas o recuento menor a 15000 clulas/ml, ocurre en 0,5% de los pacientes mdicos 5 a 10 das despus de administrar el anticoagulante, tambin ocurre en derivados; en el 50% de los sujetos pueden surgir complicaciones trombticas letales, o que culminen con la amputacin de una extremidad, los cuales pueden aparecer antes de que sea medible la trombocitopenia. La incidencia de trombocitopenia heparnica y trombosis es mayor en pacientes quirrgicos, y en mujeres (2:1), la tromboembolia venosa es ms frecuente, las trombosis arteriales pueden originar isquemia de extremidades, infarto al miocardio y accidente cerebrovascular. La trombocitopenia heparnica puede acompaar a la hemorragia de ambas suprarrenales. La causa de las reacciones mencionadas parece ser la generacin de anticuerpos IgG contra complejos de heparina/factor 4 plaquetario, el comienzo de la trombocitopenia puede ser ms temprano en individuos que recibieron heparina en los meses previos, que tendran anticuerpos residuales, el diagnstico se confirma por, la tcnica de activacin plaquetaria que

depende de heparina o una cuantificacin de anticuerpos contra complejos de heparina/factor 4 plaquetario. Tambin aumenta el riesgo trombotico cuando se suspende la administracin de heparina por lo tanto deber administrarse otro anticoagulante; para evitar reacciones cruzadas en pacientes con trombocitopenia, que pueden darse con LMWH es preferible utilizar fondaparinux, La warfarina no est recomendada.

3. Otros Anticoagulantes IV.

Rivaroxabn (Xarelto):
1) Mecanismo de accin: es un inhibidor directo y selectivo del factor de coagulacin Xa libre y unido al cogulo. Tambin inhibe la actividad de la protrombinasa, de forma que prolonga el tiempo de tromboplastina parcial activada y el tiempo de protrombina. La inhibicin del factor Xa interrumpe las vas intrnseca y extrnseca de la cascada de la coagulacin de la sangre. Inhibe tanto la formacin de trombina como la formacin de trombos. 2) Monitorizacin: No necesita monitorizacin 3) Dosis: 10 20 mg/ 24 horas VO (1 2 comprimidos al da) 4) Indicacin: Prevencin de la tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una intervencin quirrgica ortopdica mayor de las extremidades inferiores. 5) Farmacocintica: Biodisponibilidad: 80-100% Rpida absorcin (pH): se absorbe rpidamente, an en presencia de alimentos. No se observa dificultad en la absorcin con cambios del pH gstrico. Concentracin mxima: en 2-4 horas alcanza su mxima concentracin plasmtica. Alta unin a protenas plasmticas (95%) Metabolizacin: 2/3 del frmaco son metabolizados a nivel heptico, en citocromo P450. De estos, la mitad es excretado por va biliar y la otra mitad por va renal. Eliminacin: 1/3 del frmaco es excretado va renal, sin modificaciones Vida media: 7-11 horas (10 mg)

6) Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad al principio activo, o intolerancia a lactosa, hemorragia activa clnicamente significativa, hepatopata asociada a coagulopata, insuficiencia renal grave (en caso de ser leve/moderada, ajustar dosis). No hay estudios que establezcan seguridad en Embarazadas. 7) Reacciones adversas: Existen diversas reacciones adversas al medicamento, sin embargo las ms frecuentes son: Hemorragia, Anemia, Trastornos gastrointestinales (nuseas, vmitos, diarrea, constipacin). Tambin podemos encontrar aumento de las transaminasas hepticas, sobre todo de la GGT.

Dabigatrn (Pradaxa)
1) Mecanismo de accin: Potente inhibidor directo, competitivo y reversible de la trombina. 2) Dosis: 110 150 mg/12 hrs. Se administra VO como profarmaco (Dabigatrn etexilato) 3) Indicacin: 3.1) Prevencin primaria de episodios de tromboembolismo venosos en pacientes sometidos a ciruga de reemplazo total de cadera o de rodilla. 3.2) Prevencin del ictus y de la embolia sistmica en pacientes con fibrilacin auricular no valvular. 4) Farmacocintica: Concentracin plasmtica mxima: a las 2 horas alcanza su concentracin mxima en el plasma. Vida media: 12 horas Metabolizacin: Sin metabolizacin heptica en CYP450 Eliminacin: El frmaco es eliminado completamente va renal, sin sufrir modificaciones. 5) Contraindicaciones: Hipersensibilidad, Insuficiencia renal grave, hemorragia activa, lesiones orgnicas con riesgo de hemorragia, alteracin espontnea o farmacolgica de la hemostasia, Insuficiencia heptica, frmacos (ketoconazol, itraconazol, ciclosporina y tacrolimus) 6) Reacciones adversas: Episodios de sangrado, anemia, disminucin de la hemoglobina, hemorragia gastrointestinal, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, nuseas, alteracin de la funcin heptica, entre otras.

Reversin
Tanto Xarelto como Pradaxa dicen ser reversibles, sin embargo en la prctica no lo son. Slo existen estudios fase II realizados en poblacin sana. Existen 2 mtodos que podan resultar tiles al momento de revertir el efecto de estos frmacos: 1) Administrar un bolo de 50 UI/Kg de concentrado de complejo protrombnico (PCC) 2) Factor VII recombinante activado (rFVIIa): Es un frmaco a considerar en situaciones de sangrado masivo. Su activacin tras unirse al factor tisular expuesto da inicio a la cascada de la coagulacin mediante la secuencia de accin de los diferentes factores. Ha sido aprobado para el tratamiento de hemofilia, hemorragia intracraneal no traumtica, pacientes politraumatizados severos y en hemorragias que afecten la vida del paciente.

4. Farmacos No Anticoagulantes
Sulfato de protamina 1) Mecanismo de accin: Agente fibrinoltico que se une a la heparina y neutraliza su efecto anticoagulante. 2) Dosis: 1 mg/100 UI de heparina administrados en las ltimas 4 horas. IV lento o IM (hasta 50 mg en 10 min.).1 ml de Protamina antagoniza 1000 UI de heparina. 3) Indicacin: Hemorragia grave debida a anticoagulacin con heparina 4) Farmacocintica: Accin rpida, luego de 5 minutos de la aplicacin IV. 5) Reacciones adversas: Dosis excesivas pueden producir serias hemorragias por efecto anticoagulante al interactuar con plaquetas, fibringeno y otras protenas plasmticas, por lo que debe utilizarse la dosis mnima necesaria. Hipotensin, bradicardia, disnea. cido Tranexmico (Espercil) 1) Mecanismo de accin: Antifibrinoltico. Bloquea la formacin de plasmina mediante la inhibicin de la actividad proteoltica de los activadores de plasmingenos. En definitiva inhibe la disolucin de los cogulos (fibrinlisis). 2) Dosis:

750 2000 mg/da va oral. Debe dividirse en 3 4 dosis diarias. 3) Indicacin: Hemorragia anormal en operaciones, especialmente a los pulmones, corazn, prstata, riones, tero, tumores, etc. Hemorragias genitales (hemorragia uterina funcional, hemorragia despus de aborto artificial, hemorragia debida a mioma del tero, etc.) Hemorragia renal (hemorragia renal idioptica, tumor renal), hemorragia por cncer prosttico, hipertrofia prosttica y cistitis hemorrgica. Enfermedades hemorrgicas: prpura, anemia aplstica, hemofilia, leucemia, etc. Hemoptisis Hemorragia nasal y gingival.

4) Farmacocintica: Biodisponibilidad: entre el 30 y 50% al ser administrada va oral. Volumen de distribucin: entre 9 y 12 litros Vida media: 2 horas Eliminacin: el frmaco es excretado va renal en un 95% 5) Contraindicaciones: Pacientes con hipercoagulabilidad, antecedentes de TEP/TVP. Tambin est contraindicado en pacientes con insuficiencia renal, a menos que se ajuste la dosis caso a caso. 6) Reacciones adversas: En algunos pacientes puede presentarse ocasionalmente nuseas, vmitos, anorexia, tromboembolismo, hipotensin, vrtigos y diarrea

Anticoagulacin Full Consiste en evitar al mximo la coagulacin en el paciente. Para esto, hay que dar una dosis anticoagulante de frmacos, a diferencia de la dosis profilctica. Generalmente se utiliza: Heparina Estndar HBPM

A diferencia de otros tipos de tratamiento, en este se ven afectados los parmetros de coagulacin. El que utilizamos para medir la anticoagulacin full es el INR, que debe encontrarse entre 2 y 3. (En pacientes sin tratamiento anticoagulante el valor normal es cercano a 1). Una de las indicaciones de anticoagulacin full son los pacientes con fibrilacin auricular.