Sunteți pe pagina 1din 97

7.

FIZIOLOGIA GLANDELOR ENDOCRINE n general sistemul hormonal se ocup de controlul funciilor metabolice ale organismului, reglnd intensitatea reaciilor chimice din celule, transportul substanelor prin membranele celulare sau alte aspecte ale metabolismului celular cum sunt creterea i secreia. 7.1. Natura hormonilor Un hormon este o substan chimic secretat n lichidele organismului de ctre o celul sau grup de celule i care exercit un efect de control fiziologic asupra altor celule din organism. Unii hintre hormoni sunt numii hormoni locali iar alii generali. Exemple de hormoni locali sunt acetilcolina, eliberat de terminaiile ner oase parasimpatice i motorii somatice! secretina, eliberat de peretele duodenal i transportat prin snge ctre pancreas pentru a produce o secreie alcalin, bogat n ap! colecistochinina, eliberat n intestinul subire, care produce contracia ezicii biliare i stimuleaz secreia de enzime de ctre pancreas. "e aceea, aceti hormoni cu e idente efecte localizate, poart numele de hormoni locali. #e de alt parte, hormonii sistemici sunt secretai de ctre glande endocrine localizate n diferite regiuni din organism. $ceti hormoni sunt secretai n snge i produc efecte fiziologice la distan. %i a dintre hormonii generali exercit efecte asupra tuturor sau aproape a tuturor celulelor din organism, aa cum sunt hormonul de cretere i hormonii tiroidieni. $li hormoni sistemici acioneaz n primul rnd asupra unor esuturi specifice, de exemplu, corticotropina care stimuleaz cortexul adrenal sau hormonii ovarieni ce acioneaz pe endometrul uterin. &esuturile afectate specific pe aceast cale se numesc esuturi int 'ecanismul de aciune al oricrui hormon este determinat de structura lui. (ormonii principalelor glande endocrine sunt clasificai dup structura lor n)

* glicoproteine* (ormonul foliculo*stimulator +,-(., /onadotropina corionic uman +(%/., 0ireostimulina +0-(., (ormonul luteinizant +1(.!

* proteine/peptide*

(ormonul

adrenocorticotrop

+$%0(.,

$ngiotensina,

%alcitonina, Eritropoietina, (ormonii sistemului endocrin difuz +$#U"., 2nsulina, /lucagonul, (ormonul de cretere +-0(., 3asopresina +$"(., (ormonul paratiroidian +#0(., #rolactina, 4elaxina, -omatostatina! * * amine- 5oradrenalina, $drenalina, "opamina, (ormonii tiroidieni! steroizi* $dlosteron, %ortisol, Estradiol, #rogesteron, 0estosteron, 3itamina ".

-ediul sintezei hormonilor peptidici este reticulul plasmatic rugos. n mod obinuit se sintetizeaz iniial un pre-hormon, un precursur a crei molecul mai mare este procesat enzimatic pn la stadiul de pro-hormon! n aparatul /olgi, hormonul este mpachetat n granule, stocat n granule i ezicule secretorii pn ce a fi eliberat din celulele secretoare prin fenomene de difuziune sau exocitoz. (ormonii deri ai din aminoacizi sunt sintetizai n citoplasm. %atecolaminele sunt stocate n ezicule, care sub influena calciului ionic or elibera hormonul prin exocitoz n spaiul interstiial i apoi n snge. (ormonii tiroidieni dispun de o form special de stocare, tiroida fiind glana endocrin cu cele mai mari stocuri extracelulare de hormoni. (ormonii steroizi sunt sintetizai n reticulul endoplasmatic neted, cu participarea mitocondriilor, sinteza lor plecnd de la precursori comuni, a cror prelucrare metabolic depinde de echipamentul enzimatic specific tipului de celul secretoare! unii precursori pot fi eliberai ca atare n calitate de hormoni cu efecte specifice, n timp ce alte celule pot prelucra metabolic mai departe precursorii respecti i, sintetiznd noi hormoni cu aciuni proprii, diferite parial sau total de aciunile precursorului iniial. n corticosuprarenal de exemplu, progesteronul +pe care corpul galben o arian l secret ca hormon acti . este folosit ca precursor, fiind con ertit enzimatic n diferite zone ale corticalei n glococorticoizi, mineralocorticoizi sau androgeni. #romtitudienea rspunsului secretor i durata aciunii hormonului ariaz de la secunde, pn la ore, zile, luni. "e exemplu, medulosuprarenala rspunde prin secreie de catecolamine nc n prima secund a excitrii sistemului ner os simpato*adrenal, dar durata de aciune a hormonului este de 6*7 minute, inacti area fiind extrem de rapid. #e de alt parte, hormonii tiroidieni por fi stocai luni de zile nainte de a fi secretai i odat secretai pot produce efecte notabile dup ore, zile sau chiar sptmni.

7.2. Mecani mele !e ac"iune a hormonilor 7.2.1. Receptorii hormonali i activarea lor (ormonii se combin cu receptorii hormonali de pe suprafaa membranelor celulare sau din interiorul celulelor. %ombinaia dintre hormon i receptor declaneaz n celul o cascad de reacii. 0oi sau aproape toi receptorii hormonali sunt proteine mari i fiecare receptor este aproape totdeauna foarte specific pentru un anumit hormon. 4eceptorii n stare nelegat sunt inacti i. Exist ci diferite de acti are n funcie de tipul receptorului. Exist posibilitatea unui efect direct al unor receptori hormonali de a modifica permeabilitatea membranei celulare sau mai important dou mecanisme generale) +6. activarea sistemului AMPc din celule, care apoi acti eaz alte funcii intracelulare sau +8. prin acti area genelor celulare, care determin formarea unor proteine intracelulare i care la rndul lor produc acti area specific a unor funcii celulare #rincipala cale de transport a hormonilor este sngele circulant, n care hormonul se afl sub form liber sau legai de un transportor mai mult sau mai puin specific. n general hormonii proterici circul liberi n snge, n timp ce hormonii tiroidieni circul legai de molecule proteice. Este important de reinut c forma liber este forma activ. Semi-viaa unui hormon n circulaie depinde de proporia dintre forma legat i cea liber. 0iroxina care circul n 99: n form legat, are semi iaa lung de ; zile iar aldosteronul ca se leag n proporie de ;<: are a semi ia de 6= minute. %ruii plasmatici nu sunt ineri, ei pot elibera hormonul liber, acti , constituind o rezer circulant de hormoni. "rogurile care intr n competiie cu transportorii specifici pot modifica durata efectului unui hormon. "e pild, aspirina intr n comperiie cu transportorii proteici ai hormonilor tiroidieni, prelungind efectul acestora din urm, fapt nu lipsit de importan n situaiile n care hormonii tiroidieni sunt excitai n exces. 'a>oritatea hormonilor sunt prezeni n snge n cantiti extrem de mici, unele n concentraii de o milionime dintr*un miligram +6 picogram. pe mililitru.

n ultimii ani s*a dez oltat o metod extrem de sensibil de dozare a hormonilor, a precursorilor lor i a produilor finali de metabolism, este metoda radioimunodifuzrii (R A-radioimmunoassa!" #$%$&$&$ Receptorii membranari de suprafa $ceti receptori se combin specific cu un anumit hormon, pe care l recunoate dup conformaia sa spaial specific! semnalul mesagerului chimic de ordinul sau $ +hormonul. este transferat de ctre receptor n interiorul celulei cu a>utorul mesagerilor de ordinul 5umrul receptorilor de suprafa +8<<<*6<<<<?celul. este reglabil prin nsui ni elul circulant al hormonilor. n mod obinuit creterea concentraiei circulante de hormon acti induce reducerea numrului receptorilor pe suprafaa celulei int! acesta este efectul @do'n-regulationA. Efectele creterii cronice a concentraiei hormonului n snge poat fi astfel contracarate cel puin parial prin acest mecanism de autoreglare la ni elul receptorului. n unele cazuri, excesul hormonal induce creterea numrului receptorilor, urmat de amplificarea crescnd a rspunsului int, acesta fiind efectul de (upregulation)$ $numite condiii metabolice pot determina ariaii ale numrului de receptori! de pild, obezitatea induce scderea numrului de receptori pentru insulin +de aici tolerana sczut la glucoz a diabeticilor obezi nedependeni de insulin.. Unele droguri pot a ea efecte asemntoare, de exemplu sulfonil ureea induce o cretere a numrului receptorilor pentru insulinp. 5umrul receptorilor poate fi afectat i prin mecanisme autoimune +anticorpi anti* receptor.. 'a>oritatea hormonilor peptidici i proteici acioneaz asupra unor receptori membranari de suprafa. Exist dou sisteme principale de mediatori de ordinul 22 asociai hormonilor proteici) sistemul AMPc i sistemul inozitoltrifosfat-diacilglicerol ( P*-+A,"$ 4eceptorul membranar are n structura sa trei componente) un situs de legare a hormonului! un situs de cuplare a complexului hormon*receptor cu efectorul! un efector

care genereaz mesagerul secund prin intermediul cruia se realizeaz efectele intracelulare ale hormonului. +,ig.6. -istemul de cuplare al complexului hormon*receptor cu efectorul este rerprezentat de sistemul proteinelor , +numele pro ine de la capacitatea de a fixa nucleotide ciclice cu guanin..

Fi#$1. Rece%torul mem&ranar !e u%ra'ata-me a#erul ecun!$ AM(c

Proteina , are o structur trimeric, adic trei subuniti proteice*alfa, beta, gamma. -ubunitile beta i gama sunt comune pentru toate tipurile de proteine /. n funcie de structura lanului alfa se disting mai multe tipuri de proteine /, notate /s, /i, /B. #roteinele / sunt situate pe faa intern a membranei celulare, fiind fixat prin intermediul subunitii gamma n stratul bilipidic. $cti area proteinelor / se face prin legarea hormonului cu situsul receptor. n urma acti rii, /"#*ul fixat pe subunitatea alfa este nlocuit cu o molecul guoanozin*trifosfat +/0#.. $ceast substituire determin desprinderea subunitii alfa de pe celelalte dou subuniti, interacionnd cu sistemul efector reprezentat de o enzim membranar cu rol n generarea mesagerului secund. -ubunitatea alfa a proteinei / are acti itate /0#*azic, hidroliznd /0# n /"# n cte a secunde i producnd re enirea la forma sa inacti

+alfa*/"#., care se reasociaz cu subunitatea beta i gamma. n consecin se restabilete proteina / n forma sa de repaus, ce se disociaz de pe efctor. Exist dou enzime*efector principale, implicate n mecanismul de aciune al hormonilor proteici) adenilatciclaza i fosfolipaza -$ Adenilatciclaza este acti at de receptori hormonali cuplai cu proteinele /s +stimulatoare. i inhibat de receptorii hormonali cuplai cu proteinele /i +inhibitoare.. Ea catalizeaz transformarea $0#*ului n $'#c, care reprezint mesagerul secund. $cesta acti eaz o enzim celular* protein.inaza A/ care n forma acti at catalizeaz fosforilarea unor proteine celulare cu rol de enzim care realizeaz efectele intracelulare ale hormonului. $'#c este degradat de o enzim specific numit fosfodiesteraza$ #rin intermediul $'#c acioneaz mai muli hormoni, cum ar fi hormonul antidiuretic, hormonii tropi hipofizari, parathormonul, glucagonul, adrenalina +prin intermediul beta* receptorilor adrenergici.. 0osfolipaza - este acti at de receptori hormonali cuplai cu proteina /B. $cioneaz asupra unui fosfolipid membranar*fosfatidil-inozitol-difasfat, pe care l scindeaz n inozitol-trifosfat ( P*" i diacilglicerol (+A,"$ 2#7 difuzeaz n reticulul sarcoplasmatic unde funcioneaz ca un eliberator de %a8C n citoplasm. Efectele intracelulare ale %a8C sunt mediate dup o cuplare cu o protein fixatoare de %a8C numit calmodulin, care poate fixa D ioni de %a8C. %omplexul %a8C*calmodulin interacioneaz cu diferite enzime pe care le acti eaz, presupunndu*se c ar inter eni n reglarea multora din funciile celulare. n mod cert inter ine n di iziune celular, mecanismele secretorii, contracia musculaturii netede. "intre hormonii care i exercit efectele prin eliberarea de %a 8C* intracelular amintin oxitocina, adrenalina, colecistochinina. "iacilglicerolul rmne fixat pe membrana celular i acti eaz protein.inaza -$ $ceasta fosforileaz anumite proteine, schimbndu*le configuraia i totodat proprietile funcionale.

Fi#.2-Me a#erul ecun!$ Ino)itoltri'o 'at !iacil#liceral

#$ %$&$%$ Activarea genelor celulare E a doua cale ma>or prin care unii hormoni acioneaz, n mod special hormonii secretai de cortexul adrenal, o are i testicule, const n determinarea sintezei de proteine n celulele int! unele dintre aceste proteine sunt enzime, care la rndul lor acti eaz alte funcii celulare. -ec ena e enimentelor +pentru un hormon steroid. ar fi urmtoarea) hormonul ptrunde 1n citoplasma celular/ unde se leag cu un receptor proteic specific2 hormonul combinat cu proteina receptor difuzeaz sau este transportat 1n nucleu2 aceast combinaie activeaz specific genele pentru a forma AR3 mesager2 AR3 mesager difuzeaz 1n citoplasm promov4nd translaia la nivelul ribozomilor i sinteza de noi proteine. ncetarea acti itii unui hormon se datoreaz unor mecanisme de metabolizare, urmat de excreia metaboliilor sau chiar a formei libere, acti e a hormonilor. 2nacti area enzimatic poate a ea sediul chiar la ni elul receptorului sau n sedii tisulare multiple. -ediile cele mai importante ale inacti rii sunt ficatul i rinichii.

7.2.2. Reglarea secreiei hormonale %apacitatea secretorie a glandelor endocrine este n mod normal mai mare dect necesarul hormonal al organismului. #rincipalul mecanism de control al secreiei endocrine l constituie mecanismul de feed* bacF. $cesta funcioneaz pe principiul cibernetic al sistemelor cu bucl de reacie. +,ig.7.

Fi#.*- Re#larea ecretiei %rin mecani m !e 'ee!-&ac+ hormonal

"up modul n care funcioneaz, se disting mai multe tipuri de bucle de feed*bacF) 6. 0eed-bac.-ul hormonal* modificarea ni elului sanguin al unui hormon, modific secreia endocrin a acelui hormon. "up lungimea buclei reglatoare se disting) * feed-bac. scurt* n care modificarea ni elului sanguin al unui hormon influeneaz direct acti itatea glandei care secret acel hormon.

feed-bac. lung* n care modificarea ni elului sanguin al unui hormon influeneaz acti itatea unei alte glande endocrine, care prin secreia ei influeneaz acti itatea glandei care a secretat hormonul.

n acest sens inter ine acti itatea axului hipotalamo*hipofizar, care prin intermediul hormonilor tropi hipofizari, controleaz acti itatea ma>oritii glandelor endocrine. 8. 0eed-bac.-ul nehormonal n care modificarea unor constante biologice dependente de ni elul hormonal, controleaz secreia glandelor endocrine respecti e. "e exemplu, glicemia controleaz secreia de insulin! calcemia controleaz secreia de parathormon. 7.*. Glan!a hi%o'i), 5umit i glanda pituitar este o gland mic situat n aua turceasc +diametrul de 6cm i greutate de aproximati 6 g. i este n legtur cu hipotalamusul prin ti>a pituitar. +,ig.D.. "in punct de edere fiziologic, glanda hipofiz este mprit n dou poriuni distincte) hipofiza anterioar, denumit i adenohipofiz i hipofiza posterioar, denumit i neurohipofiz$ (ipofiza anterioar secret apte hormoni iar cea posterioar doi hormoni. (ormonii hipofizei anterioare sunt) 5ormonul de cretere +-0(.! Adrenocorticotropina +$%0(.! hormonul tireo-stimulator +0-(.! Prolactina! 5ormonul foliculo-stimulant +,-(.! 5ormonul luteinizant +1(., hormonul melanocito-stimulator +'-(. /landa hipofiz anterioar conine cel puin cinci tipuri diferite de celule secretorii. "e obicei exist un tip anume de celul pentru fiecare hormon important care se sintetizeaz n aceast gland. %ei doi hormoni secretai de hipofiza posterioar sunt) 5ormonul antidiuretic i 67itocina.

Fi#.-- .i/a %ituitara 0!u%a Gu1ton2

7.3.1. Controlul hipotalamic al hormonilor adenohipofizari (ormonii hipofizei anterioare sunt controlai de hipotalamus prin intermediul hormonilor activatori +liberine . numii i 4ealeasing (ormones +4(. sau a hormonilor inhibitori, 2nhibiting (ormones +2(., care dup secreie sunt condui ctre hipofiza anterioar prin ase mici de snge denumite asele hipotalamo*hipofizare +sistemul port hipotalamo* hipofizar.. n hipofiza anterioar aceti hormoni eliberatori i inhibitori acioneaz asupra celulelor glandulare i le controleaz secreia. (ipotalamusul primete semnale de la aproape toate sursele posibile din sistemul ner os! este un centru de colectare a informaiilor n legtur cu starea homeostazic a organismului iar aceste informaii la rndul lor sunt utilizate n controlul secreiei glandulare hipofizare. (ipofiza este o gland bogat ascularizat cu sinusuri capilare care se extind printre celulele glandulare. $proape tot sngele care ptrunde n aceste sinusuri trece mai nti printr*un pat capilar din esutul hipotalamusului inferior i apoi prin asele mici portale hipotalamo*hipofizare trece n >os de*alungul ti>ei hipofizare i ptrunde n hipofiza anterioar.

5euroni speciali din hipotalamus sintetizeaz i secret hormonii hipotalamici de eliberare sau inhibare. $ceti neuroni se gsesc n diferite poriuni ale hipotalamusului i i trimit fibrele n eminena median. 0erminaiile acestor fibre sunt diferite de ma>oritatea terminaiilor din sistemul ner oa central prin aceea c funcia lor nu este de a transmite semnale de la un neuron la altul ci de a secreta hormonii de eliberare i cei inhibitori n lichidele tisulare. $ceti hormoni sunt imediat absorbii n capilarele hipotalamo*hipofizare i transportai direct la sinusurile glandei adenohipofizare. rolul hormonilor de eliberare i de inhibare este de a controla secreia hormonilor hipofizei anterioare. #entru fiecare tip de hormon hipofizar anterior exist de obicei un hormon de eliberare corespunztor! pentru unii dintre hormonii hipofizei anterioare exist un hormon inhibitor hipotalamic corespunztor. #entru ma>oritatea hormonilor hipofizari anteriori, hormonii hipotalamici de eliberare >oac rolul cel mai important! numai pentru prolactin se pare c hormonul inhibitor este cel care exercit controlul ma>or. %ei mai importani hormoni hipotalamici de eliberare i inhibitori de sunt) 5ormonul de eliberare a tireotropinei (8R5"2 5ormonul de eliberare a corticotropinei (-R5"2 5ormonul de eliberare a hormonului de cretere (,5R5"2 5ormonul de eliberare a gonadotropinei +/n4(.! hormonul inhibitor al prolactinei (P 5"$ %ontrolul exertitat de aceti hormoni se bazeaz pe bucle de feed*bacF, n funcie de ni elul circulant al hormonilor controlai sau de modificarea unor constante ale homeostaziei. n afara neurohormonilor hipozizotropi menionai, hipotalamusul influeneaz n sens acti ator sau inhibitor secreiile hormonale adenohipofizare i prin intermediuzl mediatorilor chimici + noradrenalina, dopamina, serotonina, acetilcolina, acidul glutamic, acidul gama*aminobutiric, substana #, neurotensina, glicina. sau a neuromodulatorilor locali numii cibernine +endorfine, enFefaline, substana #, neurotensina, angiotensina, 32#, somatostatina.. 0oi hormonii hipofizei anterioare, cu excepia hormonului de cretere i ndeplinesc rolurile lor specifice prin stimularea unor Gglande intA, tiroida, corticosuprarenala, o arele, testiculele, glandele mamare. (ormonul de cretere nu acioneaz prin intermediul unei glande int, dar n schimb i exercit efectul aproape asupra tuturor esuturilor din organism.

Relaii cu opioidele endogene Epioidele endogene sunt peptide asemntoare cu aciunea farmacologica a morfinei. Ele interacioneaz cu receptori sensibili la morfin i de in inacti e n prezena blocanilor specifici ai acelorai receptori +naloxonul.. n -5% sinteza lor pleac de la molecule precursoare mari, ce sunt procesate diferit n di erse sedii celulare, pentru a da natere unor peptice ce inter in n sistemul de traductori neuro*endocrini, funcionnd ca neuro*mediatori, modulatori sau hormoni. #rincipalele opioide endogene sunt endorfinele i enFefalinele. En!or'inele*pro in dintr*un precursor glicoproteic cu /'H76<<<, proopiomelanocortina +#E'%., a crui sintez a fost demonstrat n hipofiza anterioar, hipotalamus, dar i in tractul digesti sau plmn. "in #E'% deri * AC !" #$!" %ndorfinele &a" '" g(" )ipotropinele. n -5% endorfinele induc analgezie, sedare, depresie respiratorie, stimularea ariei hipofiziotrope hipotalamice, producnd creterea secreiei de -0(, #1, $%0(, $"(. En+e'alinele- au o structur de pentapeptide, se sintetizeaz n diferite pri ale -5%, nu pro in din #E'% ci dintr*un precursor numit proenFefalina $. $cioneaz ca neurotransmitori sau neuromodulatori inducnd la ni el spinal analgezie i la ni elul trunchiului cerebral stimularea centrului omei i inhibarea centrului tusei. $cioneaz i asupra unor structuri din sistemul limbic, nucleii amigdalieni, reglnd echilibrul psiho*afecti ! n ecces pot determina o stare de euforie. 3ormonii non#lan!ulotro%i 7.3.2. !ormonul de cretere (ormonul se mai numete i somatotrop +-0(., este polipeptid care conine 696 aminoacizi ntr*un singur lan i are o /'H88<<< ". $ciunile fiziologice ale acestui hormon se adreseaz tuturor esuturilor din organism, care sunt capabile de cretere. El promo eaz att creterea mrimii celulelor ct i intensificarea mitozelor cu creterea numrului de celule. -unt interesate n special oasele, muchii, iscerele, colagenul, esutul con>uncti , esutul adipos.

#e lng efectul de stimulare a creterii n general, -0( ndeplinete i alte funcii metabolice specifice) crete rata de sintez proteic 1n toate celulele din corp ! crete mobilizarea acizilor grai din esutul adipos ca i utilizarea acestora pentru producia de energie2 scade rata de utilizare a glucozei 1n 1ntreg organismul$ -e poate spune aadar c -0( crete cantitatea de proteine a organismului, utilizeaz rezer ele de grsimi i conser glucidele. #$*$%$&$ Rolul S85 1n creterea depozitelor proteice -0( mrete direct transportul ma>oritii aminoacizilor prin membranele celulare ctre interiorul acestora. $ceasta determin creterea concentraiei aminoacizilor n celule i se presupune c cel puin n parte rspunde de creterea sintezei proteice. %hiar dac aminoacizii intracelulari nu sunt crescui, -0( produce stimularea sintezei proteice n rate nalte. -e pare c acest efect apare n urma aciunii directe a hormonului asupra mecanismului ribozomal care este pus s produc un numr mare de molecule proteice. $poi, -0( stimuleaz procesul de transcripie n nucleu, producnd o cretere a sintezei de $45. $cesta la rndul su promo eaz sinteza proteic. n plus, apare i o scdere a descompunerii proteinelor intracelulare i a utilizrii proteinelor i aminoacizilor n ederea producerii de energie. -e poate concluziona c -0( mrete aproape toate etapele aportului de aminoacizi n celule i ale sintezei proteice! n acelai timp reduce catabolismul proteic. #$*$%$%$ 9fectul S85 1n creterea utilizrii lipidelor 1n vederea produciei de energie -0( determin eliberarea de ctre esutul adipos a acizilor grai, ceea ce produce o cretere a concentraiei acestora n mediul intern! intensific la ni elul esuturilor con ersia acizilor grai n aceti*%o$, cu utilizarea ulterioar a acesteia pentru producia de energie. $stfel, n prezena -0(, lipidele sunt utilizate preferenial n scop energogenetic, naintea glucidelor i proteinelor. #$*$%$ *$ 9fectul S85 asupra metabolismului glucidic -0( are urmtoarele efecte asupra metabolismului celular al glucozei) scderea utilizrii glucozei n scop energetic! creterea depozitelor celulare de glicogen! diminuarea

ptrunderii glucozei n celule. "ei mecanismul scderii utilizrii glucozei n scop energetic nu se cunoate precis, totui se accept c acest efect apare n urma creterii mobilizrii i utilizrii acizilor grai n ederea produciei de energie! acizii grai ar forma astfel cantiti mari de acetil*%o$, care la rndul su declaneaz mecanisme de feed*bacF ce blocheaz degradarea glicolitic a glucozei i glicogenului. "eoarece glucoza i glicogenul nu pot fi utilizate n scop energetic, glucoza intr n celule, este rapid polimerizat n glicogen i depozitat. %elulele sunt astfel rapid saturate cu glicogen i nu mai pot face noi depozite. #e msur ce celulele se satureaz cu glicogen i utilizarea glucozei n scop energetic scade, a scdea i ptrunderea intracelular a glucozei. n aceste condiii de scdere a ptrunderii intracelulare a glucozei, concentraia sanguin a glucozei crete, uneori cu =<* 6<<: peste alorile normale. #$*$%$:$ Stimularea creterii cartila;ului i osului-rolul somatomedinelor -0( nu are efect direct asupra creterii elementelor cartilaginoase i osoase ale scheletului. Un factor de sulfatare de origine hepatic numit somatomedin este implicat n producerea efectelor de cretere a cartila>elor i oaselor de ctre hormonul somatotrop. -0( determin ficatul s sintetizeze numeroase proteine mici numite somatomedine, cu /' ariind ntre D=<<*I=<<". $ceste somatomedine, n special somatomedina--, acioneaz asupra osului i cartila>ului proma nd creterea lor. ,uncia lor de baz este s determine producerea de ctre condrocite a condroitin sulfatului i colagenului, ambele fiind necesare pentru creterea cartila>ului i osului. Somatomedina - are structur asemntoare proinsulinei, a fost denumit i factor de cretere insulinic +2/,*6, 2nsulin* liFe /roJth ,actor.. -timularea creterii are loc prin intermediul unor receptori membranari cu sensibilitate parial la insulin, de unde i efectele hipoglicemiante ale insulinei i dez oltarea exagerat a esuturilor moi n unele cazuri de insulinoame pancreatice. #rin i9ntermediul somatomeninei, hormonul de cretere stimuleaz metabolismul cartila>ului epifizar i dez oltarea liniar a oaselor.

#$*$%$<$ Reglarea secreiei hormonului de cretere

4ata secreiei -0( se poate intensifica n inter al de cte a minute n relaie cu starea de nutriie, n urma unui stress ca foamea, hipoglicemia, exerciiul fizic, excitaie sau traumatisme. %oncentraia normal a -0( n plasm este de 7 ng?ml la adult i de = ng?ml la copil. $ceste alori adesea cresc pn la =< ng?ml dup scderea rezer elor de proteine i glucide din corp. n condiii de hipoglicemie, se stimuleaz secreia de -0(. n condiii cronice, depleia de proteine celulare pare s fie corelat cu secreia -0(. -e poate spune c secreia de -0( este controlat moment cu moment de starea nutriional i de stress a organismului i se pare c factorul cel mai important n controlul secreiei -0( este ni elul proteinelor celulare, dei modificrile glicemiei, pot de asemenea s determine alterarea rapid a secreiei acestuia. -0( opereaz ntr*un sistem de control de feed*bacF) cnd esuturile ncep s sufere de malnutriie, n special n urma scderii aportului proteic sunt secretate cantiti mari de -0(. 1a rndul lui, -0( stimuleaz sinteza de proteine noi, dar n acelai timp conser proteinele de>a prezente n celule. #$*$%$=$ 8ulburri ale secreiei hormonului de cretere *anismul-apare ca rezultat al deficienei -0(. n general caracterele morfologice ale corpului se dez olt proporional, dar rata dez oltrii este mai sczut. Un copil care atinge rsta de 6< ani, poate a ea o dez oltare corespunztoare rstei de D*= ani. "ou treimi din cei cu nanism hipofizar nu trec prin pubertate i nu secret cantiti suficiente de hormoni gonadotropi pentru a*i dez olta funciile sexuale de adult. 1a o treime, deficiena este numai de -0(, aa c ei se maturizeaz sexual. 2ntelectul nu are de suferit la bolna ii cu nanism hipofizar. +igantismul- este consecina faptului c celulele productoare de -0( de in extrem de acti e i adesea apar tumori cu celule secretoare de hormon de cretere. 0oate esuturile organismului or crete rapid, inclusi oasele i dac epifizele oaselor lungi nu au fuzionat cu diafizele, mai ales dac acest lucru se ntmpl n adolescen, indi idul crete n nlime i poate a>unge gigant, de peste 8,= m. 'a>oritatea giganilor pot prezenta i un hipopituitarism dac tulburarea iniial nu este corectat, deoarece tumora hipofizar continu s creasc pn cnd glanda este distrus. $ceast insuficien hormonal hipofizar global poate conduce la moarte n perioada de rst a adultului

tnr. Koala poate fi oprit n e oluie dac se face ndeprtarea chirurgical a tumorii sau iradierea glandei. Acromegalia*dac o tumor de celule secretoare de -0( apare dup adolescen, adic dup ce epifizele oaselor lungi au fuzionat cu diafizele, persoana nu mai poate crete n nlime dar esuturile moi pot continua s creasc i oasele cresc n grosime. %reterea este mai marcat la ni elul oaselor mici ale minilor, picioarelor i la oasele craniului, mandibul, poriuni din ertebre, a cror cretere nu nceteaz n adolescen. 'andibula protuzioneaz nainte, regiunea frontal a craniului proemin din cauza dez oltrii excesi e a crestelor osoase supraorbitale, nasul crete de dou ori fa de dimensiunile normale. #icioarele se dez olt la dimensiuni mai mari iar degetele de la mini de in att de groase nct acestea capt o mrime de dou ori dect normalul. 'odificrile ertebrale conduc la o deformare a spatelui tip cocoa. %ele mai multe organe cu esuturi moi, mai ales limba, ficatul, rinichii capt dimensiuni mult crescute +prin hiperplazie celular.. 7.3.3. ,rolactina #rolactina uman are o structur foarte asemntoare cu a hormonului de cretere i o semi* ia foarte scurt. Este un polipeptid cu greutate molecular de 87<<< ", format din69; aminoacizi. %elule int pentru prolactin aparin unei glande exocrine, glanda mamar, indeplinind rol de hormon de lactaie. mpreun cu oxitocina asigur lactaia n timpul periadei de alptare. #rolactina stimuleaz i ntreine secreia lactat a glandei mamare! sub aciunea sa cantitatea de $45m i producia de casein i lactalbumin a epiteliului exocrin mamar cresc. -ediul principal al aciunii hormonului nu este nucleul, ci probabil sistemul de microtubuli din citoplasm. $ciunea lactogen este mai puternic dup expulzia ftului, odat cu scderea estrogenilor de origine placentar din plasm i posibil i hormonului adrenocorticotrop, a crui descrcare crete datorit stresului de expulzia a ftului. #rolactina este un inhibitor al acti itii gonadotrope, fiind capabil s pre in o ulaia. $stfel se explic n parte lipsa ciclului o arian i amenoreea n perioada lactaiei post*

partum. 5u este cunoscut rolul fiziologic al prolactinei la brbat, unde concentraia circulant a hormonului este prezent, dar mai redus dect la femei. n reglarea secreiei de prolactin hormonul inhibitor hipotalamic (P 5. are rolul esenial. +opamina/ secretat de neuronii tubero*infundibulari n sistemul port hipofizar, asigur reglarea secreiei de prolactin prin bucla scurt de feed*bacF negati , controlat de ni elul circulant al prolactinei. -ecreia de prolactin n afara sarcinii este stimulat de efortul fizic, stressul chirurgical i psihologic, hipoglicemie, somn. n timpul sarcinii secreia de prolactin crete gradual, atingnd un rf la natere i re enind la ni elul circulant de control dup primele aproximati L zile post*partum. -uptul determin creterea temporar a secreiei de prolactin prin mecanism reflex declanat de receptorii mamelonari, dar acest mecanism funcioneaz doar n primele 7 luni de alptare. #$*$*$&$ +ereglri ale secreiei de prolactin !iperprolactinemia este o dereglare determinat de un exces de prolactin circulant! este cauzat de tumori ale celulelor specifice din lobul anterior al hipofizei i de dereglri neuro*endocrine ale balanei ntre hormonii hipotalamici inhibitori i eliberatori! din acest moti agonitii dopaminei sunt utilizai cu bune rezultate pentru a stopa dez oltarea tumorii i hipersecreia de hormon. 1a femei excesul de prolactin determin infertilitate i amenoree +lipsa ciclului menstrual. iar la brbai impoten i absena libidoului. #rincipala manifestare specific hipersecreiei de prolactin este galactoreea +secreia lactat constatat la brbat i femei n afara sarcinii.. 7.3.-. !ormonul melanocito.stimulator &#$!( (ormonul melanocitostimulator +melanotrop, '-(. este secretat la ni elul lobului intermediar i este bine indi idualizat doar la ertebratele inferioare +peti, batracieni. a nd rol de aprarea prin mimetism, adic prin prompte schimbri ale culorii pielii n acord cu luminozitatea i culoarea mediului. 1a mamifere, inclusi la om face parte integrant din hipofiza anterioar.

$ nd ca precursor proopiomelanocortina +#E'%., ca i $%0(, '-( este alctuit din subunitile , , . -ubunitatea alfa a '-( conine o sec en de aminoacizi comun cu primii 67 aminoacizi ai hormonului adrenocorticotrop. 1a peti, batracieni, reptile '-( pro oac dispersia granulelor de pigment melanic n celulele melanofore din piele, determinnd culoarea ntunecat a acesteia. 1a omul adult rolul fiziologic este incert! n condiiile tratamentului farmacologic cu '-(, melanocitele din pielea uman rspund prin sintez de melanin, determinnd culoarea nchis a fanerelor i a pielii. 1a baza proprietilor melanocitostimulatoare ale '-( st cteterea acti itii tirozinhidroxilazei, care oxideaz tirozina transformnd*o n dihidroxifenilalanin +"E#$., precursor al melaninei. n afara efectului melanocitostimulator se cunoate pentru '-( i cel de stimulare a sintezei steroizilor corticosuprarenalieni. "atorit similitudinii subunitii alfa a '-( cu $%0( n insuficiena corticosuprarenal primar, n care secreia de $%0( este crescut pielea capt o culoare cenuie +denumirea apare. %unoaterea acestor particulariti funcionale face posibil interpretarea unui semn clinic n scopul diferenierii formelor primare sau secundare ale insuficienei suprarenale. 3ormonii #lan!ulotro%i $u ca organe int alte glande endocrine n aceast grup intr* $%0(! 0-(! 1( i ,-(. 7.3./. !ormonul adrenocorticotrop & corticotropina sau AC !( Este un polipeptid cu 79 de aminoacizi i o sec en peptidic comun cu hormonul melamocitostimulator +'-(.. -inteza acestui hormon are loc n celulele bazofile adenohipofizare, dintr*un precursor de talie mare , proopiomelanocortina +#E'%. -ecreia bazal de $%0( nu este constant! exist ariaii diurne, cu un rf n primele ore ale dimineii +ora ; a.m.H 8<*6<<pg?ml., datorate n primul rnd ritmului nictemeral, eche a bolii a fosrt aceea de Gdiabet bronzatA.. %nd insuficiena corticosuprarenal este secundar insuficienei adenohipofizei, hiperpigmentarea nu

ciclic al secreiei de %4(, la rndul su coordonat de un pace*maFer al bioritmurilor, glanda epifiz. $ciuneile biologice constau n stimularea zonei fasciculata a glandei corticosuprarenaliene, secretoare de glucocorticoizi. -ub influena $%0(*ului secreia acestora crete rapid, n inter al de cte a minute. $%0( stimuleaz n oarecare msur i zonele reticularis i glomerulosa din corticosuprarenal. Efectele stimulatoare ale $%0( asupra secreiei corticosuprarenaliene sunt mediate de $'#*ciclic. 4eglarea secreiei de $%0( se face prin mecanisme de feed*bacF cu bucl lung, controlate de ni elul circulant al glucocorticoizilor liberi. %reterea concentraiei circulante de glucocorticoizi liberi inhib structurile hipotalamice secretoare de %4( i pe de alt parte chiar celulele adenohipofizare care secret hormonul corticotrop. $%0( este un hormon de stress. ,a de secreia bazal, prezent chiar n condiii lipsite de orice solicitare, secreia de stress realizeaz concentraii circulante crescute ale $%0(, urmate de concentraii corespunztor crescute ale cortizolului. Exist o multitudine de factori ncadrai cu denumirea generic de stress. Ei sunt polimorfi i numeroi, ncepnd cu ariaiile termice, traumatismele, hemoragiile, la cre se adaug efortul, strile psiho* emoionale, infeciile etc.

#$*$<$&$ 8ulburri ale secreiei de A-85 $indromul Cushing este un ansamblu de manifestri clinice datorate unor microadenoame secretoare de $%0(! se caracterizeaz prin hiperplazia bilateral a corticosuprarenalelor, ni el circulant crescut de $%0(, hiperpigmentarea pielii. 'anifestrile clinice principale constituie un model de hiperfuncie corticosuprarenal. 7.3.0. !ormonul tireotrop &tireostimulator sau tireostimulina. $!( Este un hormon cu structur glicoproteic, /'H8L<<<", alctuit din dou subuniti, alfa i beta. 4olul fiziologic al 0-( const n stimularea sintezei i secreiei de hormoni tiroidieni. n afara efectelor pe glanda tiroid, 0-( acioneaz i asupra esutului adipos producnd

lipoliz, cu creterea acizilor grai liberi. $tt efectele tiroidiene ct i cele de lipoliz sunt consecina acti rii adenilatciclazei membranare i formrii de $'#*ciclic. -ecreia 0-( este controlat de trioiodotironin +07. i tiroxin +0D., hormonii tiroidieni circulani. %reterea concentraiei plasmatice de 07 i 0D inhib celulele tireotrope adenohipofizare +prin reducerea sensibilitii lor la aciunea 04(. dar i neuronii secretori de 04( din hipotalamus, care sunt mai puin dependeni de ni elul plasmatic al hormonilor tiroidieni. -ecreia hipotalamic de 04( este probabil n primul rnd supus rigorilor termoreglrii, pentru c neuronii hipotalamici n funcie de termodetectori i sistemul limbic, controleaz eliberarea de 04( n sistemul port. -cderea temperaturii ambiante este semnalul pentru creterea secreiei de 04(, urmat de creterea corespunztoare a secreiei tiroidiene. 7.3.7. +onadotropinele.hormonul luteinizant i foliculostimulator &)! i 1$!( -unt glicoproteine alctuite din dou subuniti + i ., prima fiind identic cu subunitatea omolog din 0-( i din gonadotropina corionic uman. "ualitatea structural i funcional a celulelor gonadotrope hipofizare asigur dez oltarea att a organelor genitale masculine i feminine ct i apariia caracterelor sexuale secundare. Este orba de hormonul foliculostimulator +,-(. i hormonul luteinizant +1(.. 9fectele 0S5 n interaciunea cu celulele int ale gonadelor sunt) * * * * la ni elul o arului stimuleaz maturarea foliculului o arian i secreia de hormoni estrogeni de origine folicular! la ni elul testiculului stimuleaz spermatogeneza. la ni elul o arului determin o ulaia i formarea corpului galben secretor de estrogeni i progesteron! la ni elul testiculului determin stimularea secreiei de testosteron de ctre celulele interstiiale. -ecreia gonadotrop este controlat de ni elul plasmatic al steroizilor sexuali prin bucle lungi de feed*bacF. %ontrolul hipotalamic al secreiei de ,-( i 1( se realizeaz printr* un hormon de eliberare comun pentru ambele gonadotropine + 1(*4(., un decapeptid, pe Efectele 1( asupra gonadelor sunt)

calea sistemului port. 'ecanismele reglrii difer n funcie de sex! la femeie ariaz ciclic n cadrul unui bioritm specific pe toat durata ieii adulte. +,ig.=.

Fi#.4- Re#rarea ecretiei !e F53 i L3 0!u%a Gu1ton2

2nsuficiena glo'al3 a adenohipofizei se mai numete i hipopituitarism. 2nsuficiena poate fi congenital i se poate manifesta din copilrie n special prin deficit de cretere! la aduli, debutul lent sau brusc se poate datora unor tumori cu efect distructi asupra esutului endocrin sau n rare cazuri ca o complicaie post*partum. Expresia clinic la aduli este dominat de semnele deficitului de hormoni tiroidieni, glucocorticoizi i sexosteroizi. E paloare accentuat este expresia lipsei de $%0( i '-(. 7.3.4. +landa hipofiz3 posterioar3 5umit i neurohipofiz, glanda hipofiz posterioar este alctuit din celule glial*liFe, numite pituicite. Ele nu secret hormoni, ci acioneaz ca o structur de suport pentru un mare numr de fibre ner oase terminale sau de terminaii butonate ce aparin tracturilor

ner oase care i au originea n nucleii supraoptic i para entricular din hipotalamusul anterior. $ceste tracturi trec ctre neurohipofiz prin ti;a pituitar. 0erminaiile ner oase sunt nite umflturi butonate care in n contact cu suprafeele capilarelor spre care secret cei doi hormoni hipofizari posteriori.) hormonul antidiuretic +$"(., denumit i vasopresina i o7itocina. $mndoi, aceti hormoni sunt polipeptide mici, fiecare coninnd nou aminoacizi. Ei sunt aproape identici, diferind doar prin doi aminoacizi. $"( este sintetizat n primul rnd n nucleuul supraoptic, pe cnd oxitocina este sintetizat n primul rnd n nucleul para entricular. n condiii de repaus, cantiti mari att de $"( ct i de oxitocin se acumuleaz n terminaiile ner oase alin hipofiza posterioar. $poi cnd impulsurile ner oase sunt transmise n >os de*a lungul fibrelor plecate din nucleii supraoptic i para entricular, hormonii sunt imediat eliberai din terminaiile ner oase i absorbii n capilarele adiacente. #$*$>$&$ 5ormonului antidiuretic 4olul fiziologic al $"( const n controlul reabsorbiei facultati e a apei la ni elul tubului colector. $ceasta ariaz proporional cu concentraia circulant de $"(. %antiti extrem de mici de $"( +8 ng. in>ectate unei persoane pot pro oca antidiurez, adic scderea excreiei de ap de ctre rinichi. n absena $"(*ului, ductele colectoare i tubii colectori sunt aproape total impermeabili la ap, ceea ce mpiedic reabsorbia semnificati a apei i permite o pierdere extrem de ap n urin. n prezena $"(*ului, permeabilitatea la ap a acestor ducte crete mult, ceea ce permite ca o mare cantitate de ap din lichidul tubular s fie reabsorbit, conser nd astfel apa din ntreg organism. $u fost puse n e iden dou tipuri de receptori pentru $"() receptorii ?&, n musculatura neted a aselor i n esutul hepatic +a nd ca mesager secund sistemul "/?2#7, %a8C. i receptorii ?%, la ni elul epiteliului tubului colector +utilizeaz ca mesager secund $'#c.. $ciunea hormonului asupra receptorilor 36 determin contracia musculaturii netede arteriolare, creterea rezistenei periferice, creterea presiunii arteriale +de aici denumirea de asopresin. Reglarea secreiei de A+5 osmotic i volemic *%nd lichidele corpului sunt mult concentrate, nucleul supraoptic este excitat, impulsurile sunt transmise ctre hipofiza posterioar i $"(*ul este secretat. $cesta merge pe cale sanguin la rinichi, unde crete

permeabilitatea la ap a tubilor i a ductelor colectoare. %a urmare, cea mai mare parte din apa din lichidul tubular este reabsorbit, n timp ce electroliii continu s fie pierdui prin urin. $ceasta are ca efect diluia lichidului extracelular, pe care l readuce la o compoziie osmotic normal. -timularea secreiei de $"( de ctre scderea olumului sanguin* $"( n concentraii medii sau crescute are un efect foarte puternic de constricie a arteriolelor i deci de cretere a presiunii arteriale. Unul dintre cei mai puternici stimuli de cretere a secreiei de $"( este pierderea se er de olum sanguin. E pierdere de snge n >ur de 6<: a pro oca o cretere moderat a secreiei de $"( iar o pierdere de snge n >ur de 8=: a fi urmat de o cretere a secreiei de $"( de 8< pn la =< de ori fa de alorile normale. %reterea secreiei pare a fi rezultatul scderii presiunii intraarteriale pro ocate de scderea olumului sanguin. -e pare c relaxarea receptorilor atriali de ntindere determin trimiterea de semnale pe cale senzorial ctre hipotalamus pentru a stimula secreia de $"(. 1a acest proces de control al secreiei de $"( se pare c particip baroreceptorii din regiunile carotidian, aortic, pulmonar. -ecreia marcat de $"( care urmeaz unei hemoragii se ere se pare c >oac un rol foarte important n homeostazia #$. "eoarece $"( are acest efect presor puternic el a mai fost numit i asopresin. #$*$>$%$ +ereglarea secreiei de A+5 5ia'etul insipid este expresia clinic a deficitului sau lipsei $"(. %auzele pot fi genetice, traumatice, tumorale. -e caracterizeaz prin diurez mare, peste 6< l?8D ore, urini diluate, cu densitate de cel mult 6<<;, sete permanent, deshidratare rapid n lipsa unui aport corespunztor. 0ratamentul se bazeaz de administrarea de arginin* asopresin, un agonist care intereacioneaz cu receptorii epiteliului tubilor colectori, fr efecte presoare dependente de interaciunea cu receptorii din musculatura neted a aselor. $ecreia inadecvat3 de A5! este un sindrom a crui expresie clinic demonstreaz efectele unui exces non*reglabil de $"(. Este cauzat de obicei de tumori secretante de $"(, mai frec ent carcinoame bronice, sursa excesului fiind situat n afara sistemului hipotalamo*hipofizar, fiind practic lipsit de semnalele fiziologice de la osmo*i olum*

receptori. -e manifest prin eliminare de urini concentrate, hiponatremie, creteri moderate ale olemiei i presiunii arteriale i scderea moderat a diurezei. #$*$>$*$ 67itocina -tructura sa este asemntoare asopresinei. Exitocina stimuleaz contraciile uterului gra id, cu deosebire n prea>ma tra aliului! creterea oxitocinei circulante ante*partum se face printr*un mecanism de feed*bacF poziti n timpul tra aliului cu punct de plecare n receptorii de la ni elul cer ixului uterin. Expulzia laptelui din glanda mamar datorat contraciei celulelor mioepiteliale care ncon>oar al eolele este un alt efect al oxitocinei. "eficitul experimental de oxitocin permite tra aliul cu oarecare ntrziere, dar face imposibil alimentarea la sn. 4olul oxitoxic este exploatat farmacologic ca stimulator n cazul unui tra aliu prea lent. 4eglarea secreiei acestui hormon se face prin aferene ce pleac de la receptorii colului uterin +n cursul tra aliului. i mamelonari +n cursul lactaiei.. $ferenele parcurg ascendent mdu a, trunchiul cerebral i n final a>ung la nucleul supraoptic i para entricular din hipotalamus stimulnd secreia de oxitocin. 5u este descris o patologie specific legat de excesul sau deficitul de oxitocin. 7.-. Glan!a tiroi!, Este format din doi lobi unii printr*un istm, prezintnd uneori un al treilea lob, lobul piramidal, ataat istmului. $re o greutate medie de 68*8= grame. "eri embriologic din canalul tireoglos i la om se dez olt lateral i inferior cartila>ului cricoid de o parte i de alta a traheei. 3ascularizaia glandei este bogat, cu un debit circulator?g de esut comparabil cu cel din glanda suprarenal i glomusul aortic. Unitile morfo*funcionale ale glandei sunt foliculii tiroidieni, formaiuni sferice, delimitate de un strat de celule epiteliale secretoare! conin cantiti ariabile de coloid. -oloidul reprezint sediul stocului extracelular de hormoni tiroidieni +,ig.;.. %elulele tiroidiene secret coloidul, alctuit din tireoglobulin +0/., o glicoprotein cu

/'H;;<<<<", bogat n tirozin/ aminoacid care constituie substratul sintezelor de 8* i 8:. -intetizat n reticulul endoplasmatic rugos, 0/ este preluat apoi de aparatul /olgi. %elulele foliculare au o structur polarizat funcional! un pol bazal pentru schimburile n dublu sens cu capilarele fenestrate i un pol apical pentru schimburile n dublu sens cu coloidul folicular. #olul apical prezint iloziti care mresc suprafaa de contact cu coloidul. n structura glandei se gsesc i celulele parafoliculare -, ce secret calcitonina.

Fi#.6- Glan!a tiroi!a-a %ect micro co%ic 0!u%a Gu1ton2

7.-.1. !ormonii tiroidieni 0iroida secret doi hormoni importani) 8iro7ina (8:" i triiodotironina (8*" ce sunt deri ai iodinai ai tirozinei. #$:$&$&$ 9tapele sintezei 6. -aptatea iodului din s4nge* pompa de iod prezent n membrana celulei foliculare transport acti iodul din spaiul extracelular n interiorul celulei, concentrndu*l de 7<* =< de ori sau mai mult fa de snge! poate atinge alori de 8=<*7=< n condiiile iodocaptrii maxime +,ig.I.. "e asemenea celulele tiroidiene sintetizeaz la ni elul reticulului endoplasmatic tireoglobulina i enzimele necesare biosintezei hormonale i le secret n interiorul foliculului. #ercloraii, tiocianaii i ali ioni mono aleni inhib

specific captarea iodului. n dieta zilnic minimun necesar de iod este de 6=< micrograme iar ni elul plasmatic normal al iodului este de <,7 micrograme?dl. #re enirea insuficienei aportului de iod se poate face prin utilizarea srii iodate. % $67idarea iodului ionic. 6 pero7idaz/ transform iodul ionic n iod atomic, n prezena peroxidului de hidrogen ca acceptor de electroni. Enzima este localizat la ni elul membranei polului apical, n apropierea 0/ din aparatul /olgi. *$ odinarea tirozinei. -ub aciunea unei iodinaze, iodul oxidat de ctre peroxidaz se fixeaz pe nucleul fenolic al tizozinei din 0/, de enind organic i dnd natere mai nti monoiodtirozinei i apoi diiodtirozinei) * * iodinarea n poziia 7H M 8 (monoiodtirozina. urmat de) iodinarea n poziia =H+ 8 (diodtirozina.

:$ -ondensarea o7idativ@ #rin cuplarea a dou molecule de diodtirozin zerult tetraiodtironina sau tiroxina, iar prin condensarea unei molecule de monoiodtirozin cu o molecul de diiodtirozin de formeaz triodtironina. * "20C"20H8: (tiro7ina" +7,=,7,=*tetraiodtironina. * '20C"20H8* (triiodtironina. +7,=,7 triiodtironina. #ropiltiouracilul i compuii nrudii blocheaz iodinarea torozinei i formarea tironinelor! ni elul circulant al 07 i 0D scade i ca urmare secreia de 0-( adeno* hipofizar este blocat. Urme de 7,7,= triiodotironin numit tironina in ersat sau r8* (revers tironina. se pot sintetiza n celula folicular! r07 este aproape complet lipsit de acti itate hormonal i semnificaia ei biologic rmne neclar. $proximati D=: din 0 D este con ertit tisular n r07! este un mecanism reglator dependent de inacti are. 0ireoglobulina n care sunt inclui hormonii nou sintetizai este exocitat n coloidul folicular, realiznd un stoc pe termen lung, uneori pentru zile sau luni.

Fi#.7- 5inte)a i ecretia hormonilor tiroi!ieni 0!u%a Gu1ton2

-ecreia -ecreia ncepe prin endocitarea coloidului, din care sub aciunea proteazelor lizozomale se elibereaz 07, 0D, "20, '20! ultimele dou sunt deiodinate sub aciunea unei iodotirozin*dehalogenaze iar iodul este reutilizat. 1ipsa congenital a deiodinazei determin efecte asemntoare carenei de iod n diet. +,ig.I. 07 i 0D sunt eliberate n spaiul extracelular i apoi n sngele din capilarele sinusoide ntr*o proporie de 6?6< n fa oarea 0D. 0iroxina reprezint peste 9<: din hormonii tiroidieni circulani, n timp ce triiodtironina nu depete 6<:. n decurs de cte a zile, o parte din tiroxina circulant este deiodinat n esuturi la 07, forma cea mai acti . Milnic a>ung la esuturi 9< mg 0D, 7= mg 07 i 7= mg de r07.

#$:$&$%$ 0orme de transport #rincipalele proteine transportoare sunt) 8A, +thNroxine*binding globulin., 8APA +thNroxine*binding prealbumin. i albuminele. 0K/ are o afinitate considerabil mai mare pentru 0D dect pentru 07! este astfel explicabil semi iaa mai lung a 0D +;*I zile. dect a 07 +o zi.. ,orma acti a hormonilor este cea liber) 0D*8 ng?dl i 07*<,7 ng?dl.

,ormele legate ale 0D i 07 fiind re ersibile, au rolul unui rezer or labil circulant, utilizabil n funcie de ne oile tisulare! formele legate determin diferene n latena i durata de aciune) laten i durat de aciune lung pentru 0 D i laten i durat scurt de aciune pentru 07. #$:$&$*$ Metabolizare (ormonii tiroidieni ot fi inacti ai prin procese de deiodinare succesi e urmate de dezaminri la ni elului lanului lateral i apoi fenomene de con>ugare. %on>ugarea se face n ficat cu acizii glucuronic iar sulfocon>ugarea se produce n rinichi. #rin dezaminare oxidati se obtin analogi piru ici corespunztor iodtironinelor, iar apoi prin decarboxiulare acetia sunt transformai n nite deri ai acetici +7,=, 7O=O* tetraiodtiroacetic sau 7,=,7O* triiodtiroacetic. , care ar constitui forme imediat acti e la ni elul receptorilor celulari, dei acti itatea lor biologic nu depete 8<: din cea a 0D. 2odul rezultat din deiodinarea tisular a hormonilor este captat din circulaie de tiroid i reutilizat. #ierderile zilnice sunt echilibrate cu aportul. #$:$&$:$ nteraciunea hormonilor cu receptorii (ormonii tiroidieni acioneaz asupra celulelor int prin intermediul receptorilor intracelulari. 07 are acces n celula*int i reacioneaz specific cu receptorul localizat n nucleu. 0D are acelai mod de interaciune dar cu o afinitate mai mic pentru receptor, ceea ce nseamn i un efect fiziologic mai slab. %omplexul hormon*receptor ataat de $"5 stimuleaz translaia i transcripia $45, cu sinteza $45m ce a a ea ca rezultat stimularea sintezei unui numr ariat de protein*enzime. 2ntensitatea efectului hormonal depinde de densitatea numeric i de afinitatea receptorilor din structurile*int. $u fost semnalai i receptori cu localizare extranuclear, la ni elul mitocondriilor, membrana plasmatic a timocitelor, responsabili de unele efecte imediate independente de sintezele proteice. $u rol secundar comparati cu receptorii nucleari. #$:$&$<$ Rolul fiziologic al hormonilor tiroidieni &$ ntensificarea metabolismelor@

metabolismul energetic* 0D i mai ales 07 intensific metabolismul energetic n ma>oritatea esuturilor +excepii fac creierul, retina, adenohipofiza, gonadele, ganglionii limfatici, splina, plamnii.! hipersecreia hormonilor tiroidieni determin creteri marcate, uneori pn la 6<<: ale metabolismului bazal. 2ntensificarea ratei metabolice generale se realizeaz prin utilizarea maximal a rolului energetic al principiilor alimentare i prin intensificarea termogenezei* efectul calorigen. El este datorat acti rii $0#*azei +5aC*PC. membranare i transportului cuplat al ionilor de 5a i P cu al glucozei i aminoacizilor n ederea formrii i utilizrii crescute de $0#, ca principal substrat energetic celular. Edat cu acti area transportului membranar, 0D i 07 accelereaz degradarea nutrimentelor la ni el mitocondrial n scopul eliberrii de energie, inclusi caloric.

metabolismul glucidic* hormonii tiroidieni stimuleaz absorbia intestinal a glucozei, transportul intracelular al glucozei, glicoliza, gluconeogeneza, riposta insulinic!

metabolismul protidic* hormonii tiroidieni stimuleaz translaia?transcripia necesar sintezelor proteice +aa se explic rolul n cretere, dez oltare, difereniere.! stimuleaz catabolismul proteic +iar lipsa unui aport alimentar echilibrat energetic poate duce la un bilan azotat negati n organism.!

metabolismul lipidic* stimularea lipolizei urmat de creterea concentraiei acizilor grai liberi n plasm i accelerarea proceselor de beta*oxidare! stimularea sintezei lipidelor n ficat cu scderea concentraiei plasmatice a trigliceridelor, fosfolipidelor i colesterolului ! determin creterea numrului de receptori de tip 1"1 n ficat, asigurnd un mecanism fiziologic de protecie anti*aterosclerotic.

metabolismul vitaminelor lipo* i hidrosolubile este influenat, ca urmare a intensificrii proceselor metabolice i creterii ne oilor de coenzime celulare! n hipertiroidism se consum cantiti mari de itamine liposolubile +$, ", E. i hidrosolubile +K8, K;, K68, %..

%$ Stimularea creterii i diferenierii 1a mamifere toroidectomia experimental compromite att creterea ct i diferenierea. (ormonii tiroidieni sunt indispensabili pentru ambele procese dar mecanismele de

control sunt diferite. %reterea este controlat direct i indirect +sinteza i secreia de -0( se afl sub control tiroidian.! diferenierea este stimulat n mare msur prin efecte directe, n special remodelarea osoas i dez oltarea cerebral. $ fost semnalat controlul tiroidian al sintezei i secreiei de factori de cretere +/,. care sunt i factori ai diferenierii. *$ 9fecte specifice pe aparate i organe * aparatul cardio-vascular- creterea forei de contracie a pompei entriculare +efect inotrop i cronotrop poziti , prin mecanisnul de up*regulation exercitat de 07 i 0D asupra beta*receptorilor adrenergici miocardici.! asodilataie i scderea rezistenei asculare periferice! rezultatul general al aciunii 07 i 0D ar fi creterea #$ sistolice, a presiunii pulsului, fr modificri n presiunea medie i creterea debitului cardiac! * muchii sceletici* creteri fiziologice ale secreiei tiroidiene sunt urmate de creterea tonusului, a forei de contracie i de promtitudinea rspunsului reflex miotatic! * respiraia- amplitudinea i frec ena miscrilor respiratorii cresc ca urmare a utilizrii crescute a oxigenului, urmat de creteri corespunztoare ale produciei de %E8! * sistemul nervos- n interaciune cu receptorii cerebrali, hormonii tiroidieni stimuleaz imediat dup natere diferenierea neuronal, dez oltarea normal a sinapselor, mielinizarea, a nd un rol determinant n calitatea ieii mentale! acti itatea psihic rmne dependent de tiroid la adult, a crui itez de ideaie i reacti itate reflex se coreleaz poziti cu funcia tiroidian! rolul stimulator se extinde i asupra sistemului ner os periferic somatic i egetati ! * * 0lu7ul plasmatic renal/ filtrarea glomerular transportul tubular ma7im pentru glucoz, creatinin i alte substane cresc! Ba nivelul tractuluigastro- intestinal stimuleaz ingestia de alimente i secreia sucurilor digesti e, precum i motilitatea intestinal determinnd hiperfagia i diareea hipertiroidienilor! :$ nterrelaiile cu alte glande endocrine

2ntensificnd metabolismul n general, creterea i dez oltarea, tiroida are un efect stimulator asupra altor glane endocrine, determinnd creterea secreiei de insulin, #0(, glucocorticoizi, sexosteroizi gonadali. -e implic astfel n reglarea glicemiei, a creterii, a funciei reproducti e. -omatostatina, dopamina, glucocorticoizii inhib secreia adenohipofizar de 0-(, deci i funcia tiroidei.

#$:$&$=$ Reglarea funciei tiroidiene 'ecanismul reglrii este asigurat de bucle lungi de feed*bacF negati de 0-( i al neuronilor hipotalamici secretori de 04(. +,ig.L. nchise de concentraia circulant a formelor libere de 07 i 0D la ni elul adenohipofizei secretoare

Fi#. 7- Re#larea ecretiei hormonilor tiroi!ieni

4olul principal re ine 0-( interacioneaz cu receptori specifici utiliznd sistemul adenilatciclaz?$'#c ca mesager secund i induce n glanda tiroid) creterea debitului circulator, creterea numrului de celule i acti area acestora! stimularea iodo*captrii, a

iodinrii tirozinelor, a cuplrii lor! stimularea sintezei de coloid! stimularea endocitozei hormonului i a eliberrii sale n circulaie. -e poate spune astfel c 0-( stimuleaz toate formele de acti itate ale celulelor glandulare tiroidiene. 1a rndul su secreia de 0-( hipofizar se afl sub controlul hormonului hipotalamic 04(. Klocarea sa reduce dar nu suprim secreia de 0-(. Unul din principalii factori neurogeni de stimulare a secreiei de 0-( cu participarea 04( hipotalamic l constituie frigul. Expunerea la frig crete consumul de oxigen i metabolismul bazal. "up /uNton +69L;., scderea concentraiei circulante a hormonilor tiroidieni n timpul efortului fizic mare, expunere la frig, solicitri metabolice este urmat de acti area axului hipotalamo* hipofizo*tiroidian prin reacii de feed*bacF poziti , n ederea restabilirii i meninerii n limite constante a concencentraiei sanguine a acestora. n comparaie cu feed*bacF*ul hipofizar, cel hipotalamic este mai puin eficient i se pare c opereaz mai mult prin centri termoreglatori dect prin 04(. n afara receptorilor pentru 0-(, exist n glanda tiroid receptori specifici pentru factori de cretere +2/,*insulin*liFe /roJth ,oactors.! exist i receptori pentru factori inhibitori ai creterii, cum este gamma*interferonul. -emnificaia lor fiziologic pentru funcia tiroidien nu este nc destul de clar. Un reglator umoral al funiei secretorii tiroidiene este iodul. %oncentraiile mici existente n plasm fa orizeaz biosinteza hormonilor iar cele mari +de =<*6<< ori superioare celor din plasma normal. o inhib prin modificrile de reacti itate la 0-( a receptorilor de la ni elul celulelor foliculare. #rintr*un mecanism asemntor srurile de litiu inhib ca i dozele mari de iod sinteza i secreia 0D i 07. $drenalina stimuleaz secreia de hormoni tiroidieni prin acti area receptorilor beta* adrenergici. -inergismul dintre catecolamine i aceti hormoni are la baz fenomene de potenare i modulare reciproc.. #$:$&$#$ 8ulburri ale secreiei hormonilor tiroidieni !ipotiroidismul sau insuficiena tiroidian, poate fi primar +se datoreaz scderii numrului i?sau funciei celulelor tiroidiene., central +urmarea lipsei pariale sau totale a 0-( sau a 04(*ului, ca urmare a unor tumori adenohipofizare sau hipotalamice,

inter enii chirurgicale, iradiere, boli infiltrati e, hormoni sau medicamente care reduc secreia de 0-(, infecii fungice, 0K%, lues etc, hormoni sau medicamente . i periferic +prin tulburri de transport ale hormonilor, utilizare necorespunztoare a hormonilor la periferie. n cadrul primei categorii exist cauze autoimune, deficite enzimatice intratiroidiene, insuficiena tiroidian din zonele cu gu endemic, boli infiltrat e ale tiroidei, consumul de alimente guogene. 1a adulti forma tipic de insuficien tiroidian este mi6edemul cu urmtoarele manifestri) creterea cantitii de lichid interstiial +edem., cauzat de acumularea crescut de mucopolizaharide n derm, ele fiind substane hidrofile ca i de creterea permeabilitii capilare pentru albumine i drena>ul limfatic insuficient! modificri ale pielii +piele ingroat, aspr, fr luciu, palid*ceroas, hiperFeratoz, pilozitatea axial i pubian rrit, uneori alopecie, firul de pr fr suplee este casant i albete precoce.! reducerea activitii mentale +ideaie foarte lent, capacitate redus de memorare, somnolen, aspect facial caracteristic*Gfacies buhitA*, bradilalie, oce ngroat.! lipsa unei rezistene normale la frig! reducerea drastic a ratei metabolismului bazal! debit cardiac sczut, hipo olemie! constipaie! hipercolesterolemie, astenie, diminuarea forei musculare. (ipertrofia tiroidei. gua. nsoete frec ent insuficiena tiroidian! explicaia se afl n fiziologia reglrii prin 0-( +mecanismul* ni elul circulator redus de 0 7 i 0D a duce la o secreie crescut de 0-(! 0-( acioneaz asupra glandei tiroide producnd hipertrofie, debit circulator crescut, hiperproducie de coloid! apare gua dar nu i secreie crescut de 07 i 0D.. Un astfel de model trebuie s aib un sistem hipotalamo*hipofizar intact morfo* funcional i o gland tiroid cu potenial secretor pentru coloid. %auzele apariiei unei astfel de gui este carena iodat n alimentaie! carena de seleniu +necesar ca grupare prostetic a =*deiodinazei.! antitiroidiene de tip GtiocianaiA sau Gpropil*tiouracilA administrate terapeutic sau prezente n alimente bogate n astfel de factori GguogeniA +legume din familia brasicaceae* arza, conopida, ce conin un factor inacti , progoitrina i un co*factor acti ator termolabil care o transform n goitrin cu aciune guogen! droguri guogene utilizate n patologia non*tiroidian +carbonatul de litiu.! reacii ale sistemului imun +inflamaii tiroidiene i mecanisme autoimune cu formarea de anticorpi anti*receptori tiroidieni..

/ua lipsete n hipotiroidismul determinat de cauze hipotalamice +deficit de 04(. sau hipofizare +deficit de 0-(. i n insuficiena tiroidian tranzitorie determinat de excesul de ioduri care n concentraii circulante de 6<< x ni elul normal, inhib efectele 0-(, ducnd de fapt la diminuarea glandei. Efectul antitiroidian dar ne*guogen al iodurilor este folosit n chirurgia tiroidei pentru pregtirea pre*operatorie. !ipotiroidia congenital3 este o insuficien tiroidian de cauze di erse aprute n perioada embrio*fetal. 5ediagnosticat la timp a a ea urmri pentru dez oltatea somatic i mintal a indi idului. "intre factorii mai importani i amintim pe cei geografici +carena de iod. sau genetici +inciden mai crescut la populaia neagr.. n secolul trecut boala a fost denumit @ cretinism) sau (idioie mi7edematoas). 0abloul clinic ncepe s se contureze ntre lunile 2*a i a 222*a de ia) nanismul dizarmonic +cap mare, lat, frunte ngust,ochi mici, pleoape infiltrate, nas lit la baz i infundat la rdacin, gt scurt i gros, membre mai scurte, groase, curbate, abdomem @batracianA, limba proeminent, ca rezultat al creterii esuturilor moi n detrimentul creterii scheletice.! deficit mintal e7trem! metabolism bazal foarte sczut. Exist posibilitatea coreciei cel puin pariale prin tratament de substituie cu hormoni tiroidieni, cu condiia ca acesta s fie nceput precoce, imediat dup natere, nu mai trziu de prima lun de ia. %nd funcia tiroidei materne este normal, suferina fetal este minim, accesul 0 D de origine matern prin placent fiind posibil. "ac insuficiena tiroidian n iaa intrauterin este se er +mam hipotiroidian. sau dac tratamentul hormonal nu este precoce, se poate corecta parial procesul de cretere somatice dar nu i deficitul neuro* psihic care rmne ire ersibil. 07 i 0D sunt indispensabili diferenierii i dez oltrii normale a sistemului ner os n stadii precoce de dez oltare. !ipertiroidismul*este un sindrom clinic produs de excesul hormonilor tiroidieni. %auzele sunt multiple) boala Aasedo'-,raves (tireoto7icoza"2 adenomul to7ic tiroidian/ gua to7ic multinodular/ tiroidita subacut$ %ea mai frec ent este boala KasedoJ /ra es, ce asociaz hipertiroidia cu hipertrofia glandei! se datoreaz unui mecanism autoimun de producere a unor auto*anticorpi anti* receptor pentru 0-(, un ansamblu de imunoglobuline / din care face parte i 1$0+1ong $cting 0hNroid -timulator., cunoscut de mai mult reme i prezent la =<*L<: din

cazurile de tireotoxicoz. $ceti anticorpi se combin cu receptorii 0-( din tiroid i determin un efect stimulator 0-(*liFe de lung durat. 'anifestrile bolii sunt ma>oritatea consecina exagerrii rolului fiziologic al tiroidei) creterea metabolismului bazal! nervozitate/ insomnie/ tremor muscular fin/ refle7e miotatice rapide/ ideaie vie dar uneori ineficace2 pierdere 1n greutate 1n ciuda unui apetit normal sau exagerat! bilan azotat negativ/ hipercatabolism proteic2 intoleran la cldur2 piele umed/ cald2 e7oftalmie +protuzia globilor oculari, retracia pleoapei superioare, frec en rar a clipitului, expresie de pri ire fix.! gua +aici hipertrofia glasndei se asociau nu numai cu secreie crescut de coloid, ci i cu hipersecreie de hormoni tiroidieni, pentru c bucla reglatoare de feed*bacF funcioneaz iar secreia i ni elul circulant de 0-( scad! celulele foliculare secret continuu 07 i 0D sub aciunea 1$0- i a celorlalte imunoglobuline antireceptor*0-(.. n hipertiroidism apare o manifestare* e7oftalmia*care nu se datoreaz excesului de hormoni ci unor mecanisme autoimune cu formarea unor anticorpi citotoxici mpotri a unor antigene celulare asemntoare celor tiroidiene dar cu localizare extratiroidian. n musculatura extrinsec a ochiului i n esutul con>uncti intraorbitar se produce infiltrarea ce determin proeminena globilor oculari. Exoftalmia nefiind consecina excesului de 07 i 0D persist adesea i dup ablaia chirurgical a glandei! beneficiaz ns de aciunea imunosupresi a glucocorticoizilor. -tressul puternic inhib secreia de 0-( i hormoni tiroidieni prin intermediul excesului de $%0( i cortizol din snge. 7.4. Meta&oli mul 'o 'o-calcic 7./.1. Calciul i fosfaii 7n lichidul e6tracelular i plasm38 funcia vitaminei 5 Kilanul calciului depinde de aportul alimentar, de intensitatea proceselor de absorbie, de excreia renal, de mobilizarea i depunerea sa osoas. -ursele de calciu n diet sunt laptele i produsele lactate, ele fiind surse ma>ore i de fosfai, dei acetia sunt prezeni i n carne. E diet normal asigur aproximati 68<< mg calciu i L<<*68<< mg fosfor?zi, cantiti mai mari fiind necesare n perioada de lactaie.

%alciul se absoarbe greu n tractul digesti datorit relati ei insolubiliti a multora din compuii si! cationii bi aleni se absorb mai greu prin mucoasa intestinal. ,osfaii se absorb bine cu excepia cazului cnd n diet exist un exces de calciu! acesta tinde s formeze compui de fosfat de calciu aproape insolubili care n loc s fie absorbii, trec mai departe n intestinul gros i sunt eliminai prin materiile fecale.

Fi#.8- Re%articarea calciului %la matic

Concentraia calciului 7n plasm3 este de aproximati &C mgDdl sau %/< mmolDl$ En plasm calciul este prezent n trei forme diferite) aproximati D<: din calciu este combinat cu proteinele plasmatice i nu este difuzibil prin membrana capilar! aproximati 6<: din calciu este difuzibil prin membrana capilar dar se afl combinat cu alte substane din lichidul plasmatic sau interstiial +citrat i fosfat., astfel nct nu este ionizat! restul de =<: din calciul plasmatic este difuzibil prin membrana plasmatic i ionizat. #rin urmare, plasma i lichidul interstiial au n mod normal o concentraie a calciului ionic de aproximati 6,8 mmol?l. +,ig.9. -alciul ionic este important pentru ma>oritatea funciilor calciului n organism, inclusi efectele asupra sistemului cardio* ascular, sistemul ner os, asupra formrii oaselor. 1osfaii anorganici se afl n plasm n principal sub dou forme) (#E D8* mpreun concentraia lor este de aproximati
i

(#ED*.

6,7 mml?l. "eoarece este dificil de

determinat chimic raportul exact ntre o form i cealalt din snge, n mod obinuit cantitatea total de fosfat se exprim n termen de miligrame de fosfor?dl de snge. %antitatea medie de fosfat anorganic reprezentat de ambii ioni fosfat este de Dmg?dl.

9itamina 5 stimuleaz absorbiei calciului din intestin, reabsorbia renal a calciului, controleaz echilibrul proceselor de mineralizare?demineralizare osoas. 5ecesarul de itamin " la adult este de 6=<*7<< U2?zi, mai crescut la femeia gra id sau la copil. %oncentraia plasmatic a itaminei "7 este de 7,7 ng?dl. 0ransportul plasmatic se face legat de o globulin numit transcalciferol + itamina "* Kinding #rotein. 3itamina " pro ine dintro surs endogen* colecalciferolul, cea mai mare parte din aceast substan formndu*se n piele, ca urmare a iradierii #-dehidrocolesterolului de ctre razele ultra iolete +expunerea corespunztoare la soare pre ine deficitul itaminei ". i dintr*o surs exogen* itamina " din alimentaie. $tt itamina " format n piele, ct i cea ingerat trebuie mai nti con ertit n ficat n 2/. dihidro6icalciferol i apoi la ni elul tubului contort proximal al nefronului n produsul final, acti $ 1"2/. dihidro6icolecalciferol sau vitamina 53 sub aciunea unei alfa6*hidroxilaze stimat de parathormon, prolactin i inhibat de excesul de 6,8=*dihidroxicolecalciferol. +,ig.6<. #rimul pas n acti area colecalciferolului care duce la con ersia sa n %<hidro7icolecalciferol este un proces limitat, deoarece nsui 8=*hidrocicolecalciferolul are un efect inhibitor de feed*bacF asupra reaciilor de con ersie. 'ecanismul de feed*bacF regleaz concentraia 8=*hidrocicolecalciferolului n plasm. $portul oral de itamin " poate aria i de 6<< ori i totui concentraia 8=*hidroxicolecalciferolului rmne n limit de cte a procente fa de aloarea sa normal! se pre ine astfel aciunea excesi a itaminei "7 atunci cnd este n concentraie prea mare n diet. #e de alt parte con ersia controlat a itaminei "7 n 8=*hidroxicolecalciferol conser itamina "7 pentru utilizarea iitoare, deoarece odat con ertit, ea persist n organism numai puin timp, n timp ce itamina "7 poate fi stocat n ficat pn la cte a luni. 3itamina "7 sau &/%<-dihidro7icolecalciferolul acionaz asupra epiteliului intestinal fa oriznd absorbia intestinal a calciului. "etermin n celulele epiteliului intestinal formarea unei proteine care leag calciul +proteina calcipexic.. 4ata absorbiei calciului pare s fie direct proporional cu cantitatea acestei proteine ce leag calciul. #roteina rmne n celule reme de cte a sptmni dup ce 6,8=*dihidroxicolecalciferolul a fost ndeprtat din organism, determinnd astfel un efect prelungit asupra reabsorbiei calciului.

$lte efecte ale 6,8=*dihidroxicolecalciferolul care ar putea >uca un rol n fa orizarea absorbiei calciului sunt) formarea unei $0#*aze stimulate de calciu, n marginea n perie a celulelor epiteliale i formarea unei fosfataze alcaline n celulele epiteliale. Exist i un efect de feed*bacF al concentraiei ionilor de calciu asupra formrii 6,8=* dihidroxicolecalciferolului i anume) creterea concentraiei ionilor de calciu inhib imediat secreia de parathormon! n absena acestui hormon nu se poate forma 6,8=* dihidroxicolecalciferol n rinichi. Este un mecanism de feed*bacF negati pentru controlul concentraiei plasmatice a formei acti e a itaminei " dar i al concentraiei ionilor de calciu. 'ai exact, o cretere a concentraiei ionilor de calciu scade secreia de parathormon, ceea ce duce la scderea 6,8=*dihidroxicolecalciferolului, ceea ce calciu este readus la aloarea sa normal. a diminua absorbia ionilor de calciu din tractul intestinal i astfel concentraia ionilor de

Fi#.19- Cinetica :itaminei D in or#ani m 0!u%a Gu1ton2

7./.2. :sul i relaia sa cu calciul i fosfaii e6tracelulari Esul este alctuit dintr*o matrice organic solid ntrit de depozitele de sruri de calciu. 'atricea organic este alctuit 9<*9=: din fibre de colagen iar restul reprezint substana fundamental, alctuit din lichid extracelular i proteoglicani, mai ales acid

hialuronic i condroitin*sulfat! funcia acestora este de a controla depunerea srurilor de calciu. ,ibrele de colagen sunt dispuse de*alungul liniilor de for de tensiune! aceste fibre dau osului marea sa rezisten la tensiune. -rurile cristaline depuse pe matricea organic a osului sunt reprezentate de calciu i fosfai, mai exact de hidroxiapatita. #rintre mineralele osului se numr i ionii de magneziu, potasiu, carbonat. $cetia sunt mai degrab absorbii pe suprafaa cristalelor de hidroxiapatit dect organizai n cristale distincte proprii. ,iecare fibr de colagen a osului este alctuit din segmente periodice, repetiti e la fiecare ;D nm! cristalele de hidroxiapatit se afl adiacent fiecrui segment de fibr i se leag strns de aceasta. $ceast legtur imtim asigur rezistena osului. n plus, segmentele fibrelor de colagen n ecinate se suprapun, fcnd ca i cristalele de hidroxiapatit s fie suprapuse ca i crmizile ntr*un zid. ,ibrele de colagen au o mai mare rezistent la tensiune, n timp ce srurile de calciu au o mai mare rezisten la compresiune. #$<$%$&$ Precipitarea i absorbia calciului i fosfailor 1n os %oncentraiile ionilor de calciu i fosfai n lichidul extracelular sunt mai mari dect cele necesare pentru a produce precipitarea hidroxiapatitei. $ nd n edere ns c este necesar un mare numr de ioni pentru a forma o singur molecul de hidroxiapatit, e foarte greu ca ei s se adune n acelai timp. "e aceea, cristalele de hidroxiapatit nu reuesc s precipite n alte esuturi dect n oase, n ciuda strii de suprasaturaie a ionilor. #rimul stadiu n formarea osului este secreia de colagen si substan fundamental de ctre osteoblaste. %olagenul polimerizeaz rapid pentru a forma fibre de colagen iar esutul care rezult de ine osteoid, material similar cu cartila>ul dar diferit de acesta prin faptul c n el precipit srurile de calciu. #e msur ce osteoidul se formeaz, unii osteoblati rmn ncastrai n el i sunt denumii osteocite. n cte a zile srurile de calciu ncep s precipite pe suprafaa fibrelor de colagen) #recipitatele apar la inter ale periodice de*alungul fibrei de colagen, formnd nuclee minuscule care n timp de zile sau sptmni cresc pn la produsul finit, cristalele de hidroxiapatit.

-rurile de calciu care se depun iniial nu sunt cristale de hidroxiapatit, ci compui amorfi, un amestec de sruri, ce prin procese de substituie i adiie de atomi or fi remodelate n cristale de hidroxiapatit. Esul ca i alte esuturi ale organismului conine un tip de calciu de schimb, care este totdeauna n echilibru cu ionii de calciu din lichidul extracelular. %ea mai mare parte a calciului de schimb se afl n os i se ridic normal la <,D pn la 6: din calciul total osos. %ea mai mare parte din calciul de schimb este probabil reprezentat de sruri uor mobilizabile, cum ar fi %a(#ED i alte sruri amorfe. 2mportana calciului de schimb este de a realiza un mecanism rapid de tampon care mpiedic creterea excesi a concentraiei ionilor de calciu n lichidul extracelular sau scderea la alori foarte mici n condiiile trectoare de disponibilitate excesi sau sczut de calciu. #$<$%$%$ 6steogeneza i osteoliza-remodelarea osoas Esul este n permanen format de ctre osteoblaste i este continuu lizat acolo unde sunt acti e osteoclastele. "in punct de edere histologic, osteoliza are loc n imediata ilozitilor i ecintate a osteoclastelor. $cestea emit ctre os prelungiri similare

secret din aceste iloziti dou tipuri de substane) enzime proteolitice, eliberate de lizozomii osteoclastelor i ci a acizi/ incluznd acidul citric i lactic. Enzimele diger probabil sau dezorganizeaz matricea organic a osului, n timp ce acizii solubilizeaz srurile minerale ale osului. n mod normal, exceptnd oasele n cretere, rata osteogenezei i cea a osteolizei sunt egale, astfel nct masa total a osului rmne constant. "e obicei osteoclastele exist sub forma unor mici populaii i o dat ce o populaie de osteoclaste ncepe s se dez olte, ea consum din os reme de aproximati trei sptmni, spnd un tunel ce poate a ea circa 6 mm n diametru i o lungime de mai muli milimetri. 1a sfritul acestei perioade, osteoclastele dispar i tunelul este in adat de osteoblaste. Urmeaz osteogeneza, reme de cte a luni, osul nou fiind depus n staturi succesi e pe suprafaa intern a ca itii, pn ce tunelul este umplut. Esteogeneza nceteaz cnd osul ncepe s stn>eneasc asele de snge care irig zona. -e realizeaz o continu remodelare a osului proporional cu gradul de solicitare.

%reterea oaselor se afl sub controlul endocrin al -0(*ului mediat de somatomedine +2/,*6., al hormonilor tiroidieni, insulinei, sexosteroizilor gonadali. 4emodelarea osoas nsoete procesul de cretere i continu i dup ce aceasta se ncheie. 5umeroi factori de cretere controleaz acest proces pe osul ntreg sau pe culturi de celule osoase) factori de cretere fibroblastic, factori de cretere insulin*liFe, interleuFina*6. interferonul*gamma, prostaglandina ,) 4emodelarea osoas i echilibrul fosfo*calcic se afl sub controlul #0(, itaminei "7, calcitoninei. 7./.3. ,arathormonul Este secretat de cele dou perechi de glandele paratiroide, este un polipeptid cu /'H9=<<", pro ine dintr*un precursor, pre*pro*hormon +66= aminoacizi., care este procesat n reticulul endoplasmatic pn la un pro*hormon +9< aminoacizi. i apoi n aparatul /olgi pn la hormonul propriu zis +LD aminoacizi.. Este secretat prin exocitoz i circul liber n plasm. 5i elul circulant ariaz ntre 6<* 6= pg?ml i are un timp de ngumtire de 8< minute. 'etabolizarea lui se face n celulele Pupfer din ficat, rinichi, paratiroid, prin proteoliz, rezultnd un peptid %*terminal inacti tisulare pn la inacti are. #$<$*$&$ 9fectele P85-uluiEfectul principal al #0( este reprezentat de creterea ionilor de calciu, dublat de scderea fosfailor n lichidele extracelulare. 2nter enia sa n reglarea metabolosmului fosfo*calcic este consecina influenrii diferite a proceselor de resorbie i excreie a ionilor de calciu i fosfor la ni elul oaselor, rinichiului i tubului digesti . &$ Sistemul osos* #0( crete mobilizarea calciului din oase! efectul este realizat n dou faze) * faza rapid*se instaleaz la inter ale de minute! #0( acti eaz pompa de calciu de la ni elul membranelor osteocitare care separ esutul osos amorf de lichidul extracelular i se produce permeabilizarea i deplasarea rapid a srurilor de calciu din fluidul osos n osteocit i de aici spre lichidul extracelular de partea i un peptid 5*terminal biologic acti . ,ragmentele peptidice sunt supuse proteolizei maui departe sub aciunea proteazelor

opus. 4ezult un proces de osteoliz, care se face fr resorbia fosfailor sau degradarea matricei osoas, ce mai poart numele i de osteiliz osteocitic$ * faza tardiv*apare n zile sau sptmni. #rima dat are loc acti area osteoclastelor de>a existente, cu creterea cantitii de enzime lizozomale, urmeaz apoi formarea de noi osteoclaste din celulele progenitoare. $stfel celulele nedifereniate se transform n osteocite i osteoclaste, cu reducerea relati a numrului de osteoblaste. %ompoziia celular a osului de ine fa orabil resorbiei osoase n dauna formrii i calcificrii matricei osoase. &esutul osos este nlocuit cu esut fibros, cu formarea de chiste multiple, proces denumit*osteit fibrochistic. %$Ba nivel renal* #0( crete eliminarea urinar a fosfailor (hiperfosfaturie"2 crete reabsorbia tubular a calciului 1n nefronul distal (hipocalciurie"2 intensific reabsorbia tubular a ionilor de Mg%F i 5F dar inhib reabsorbia de GF/ 3aF i a unor aminoacizi$ *$Ba nivelul tractului digestiv-absoarbe activ calciul n funcie de coninutul dietei n fosfai, acid fitic, acid oxalic, sub controlul itaminei " #$<$*$%$ Reglarea secretiei de P85 -e face n general prin mecanisme de feed*bacF i mecanisme asociate +,ig.66. dup cum urmeaz) * mecanism de feed-bac. negativ cu bucl scurt * care controleaz direct celulele secretoare de #0( cu ni elul calciului ionic! hipercalcemia inhib secreia de #0( i in ers! promtitudinea rspunsului este de ordinul minutelor! * mecanisme asociate- feed-bac. negativ e7ercitat de &/%< dihidro7icolecalciferol asupra celulelor parotidiene) excesul de 3itamin "7 inhib formarea $45m necesar sintezei de pre*pro#0( i in ers! * * feed-bac. negativ e7ercitat de Mg%F circulant* hipomagnezemia inhib secreia de #0( i in ers! interrelaii cu receptorii adrenergici* stimularea beta*receptorilor adrenergici determin creterea secreiei de #0(.

Fi#11- Re#larea ecretiei !e %arathormon

7./.-. Calcitonina Este secretat ca polipeptid format din 78 aminoacizi cu /'H7=<<"! pro ine dintr*un pre*pro*hormon din care rezult pe lng calcitonin i un peptid izolat din circulaie cu rol neclarificat, Fatacalcina. -timulul declanator al secreiei de calcitonin este hipercalcemia. E cretere de 6<: a calcemiei este urmat de creterea de cte a ori a ni elului circulant calcitoninei. -ecretat prin exocitoz, calcitonina circul liber. Este metabolizat prin proteoliz i are o semi ia de circulaie de 6< minute. 2nteracionnd cu receptori specifici n os i epiteliul tubular al nefronului, calcitonina utilizeaz $'#c ca mesager secund. Esul rspunde iniial la aciunea calcitoninei prin reducerea osteolizei osteocitare, deplasnd spre osteogenez echilibrul proceselor de remaniere osoas, proces izibil n special n organismele tinere. Ulterior calcitonina determin stimularea osteoblastelor i apoi inhib formarea de osteoclaste noi din celule progenitoare. %alcitonina inhib efectele resorbtive ale P85 asupra osului. 4inichiul nu este un organ int esenial pentru calcitonin! calcitonina determin un efect minor de reducere a reabsorbiei tubulare a calciului.

4ezultatul final al efectelor calcitoninei este hipocalcemia$ #$<$:$&$ Reglarea secreiei de calcitonin se face prin bucla scurt de feed*bacF negati ce controleaz ni elul seric al calciului ionic cu celulele secretoare de calcitonin. "ou mecanisme homeostatice controleaz calcemia i sunt controlate de calcemie. %alcitonina acioneaz prompt i pe termen scurt iar #0( are o laten mare i asigur un mecanism reglator pe termen lung. 2 se atribuie calcitoninei un rol n edificarea organismelor tinere, n protecia organismului matern mpotri a pierderilor de calciu n timpul sarcinii, precum i rolul de re enire al hipercalcemiei postprandiale +gastrina stimuleaz secreia de calcitonin.. 7.6. (ancrea ul en!ocrin #ancreasul, organ retroperitoneal alctuit din cap, corp i coad ndeplinete dou funcii n organism) prin acinii secretori secret sucurile digesti e iar prin intermediul insulelor 1angerhans hormonii implicai n controlul metabolismelor intermediare ale lipidelor, glucidelor i proteinelor. 2nsulele 1angerhans +,ig.68. conin mai multe tipuri de celule secretorii) celulele A +8<:. dispuse mai ales la periferia insulelor i care secret glucagon! celulele A +;<* I<:. dispuse n interiorul insulelor, care secret insulina! celulele + +6<:. dispuse la marginea insulelor i care secret somatostatin! celulele 0 care secret polipeptidul pasncreatic, acestea gsindu*se mai frec ent n afara, celulele gama care conin urme de gastrin

Fi#.12- 5tructura micro co%ica a inlulei Lan#erhan

-*au descris aproximati 6 milion de insule. 2nsulele au un diametru cuprins ntre 7<*8=< microni i conin cca.=<*8<< celule. n insule, ntre celulele componente exist >onciuni de tip GgapA care permit o comunicare direct intercelular, precum precum i o comunicare indirect reprezentat de mecanisme paracrine +prin care produsul de secreie a unei celule acioneaz asupra celulelor n ecinate.. #ancreasul are o iner aie simpatic, reprezentat de fibre ner oase adrenergice postganglionare, ma>oritatea pro enind din ganglionul celiac, ce iner eaz sanguine, ele fiind responsabile de rspunsul insulelor pancreatice la stress. 2ner aia parasimpatic este asigurat de fibre preganglionare ale agului abdominal care se termin n ganglionul intrapancreatic. ,ibrele colinergice postganglionare iner eaz esutul acinar dar i insulele 1angerhans, contribuind la eliberarea enzimelor i hormonilor pancreatici n relaie cu perioadele digesti e. +,ig.67. 3ascularizaia bogat asigur un debit circulator mare +6<: din debitul pancreatic total.. %onform unei dispoziii intrainsulare de tip portal, arteriolele a>ung n nucleul insulei dominat de celule K i formeaz capilare fenestrate din care rezult enule ce irig periferia insulei. asele

Fi#.1*- Iner;atia i ;a culari)atia in ului Lan#erhan

7.0.1. 2nsulina 2nsulina reprezint hormonul descoperit de cercettorul romn, 5icolae #aulescu n 6986 +i pentru a crei redescoperire a fost acordat premiul 5obel lui Kanting, 'c1eod i Kest n 6988.. Este un polipeptid cu greutatea molecular =L<< daltoni, format din =6 aminoacizi dispui n dou lanuri peptidice unite prin puni disulfurice. 1anul peptidic $ conine 86 aminoacizi, din care dou molecule de cistein reunite ntre ele printr*o punte*-*-! lanul peptidic K este constituit din 7< aminoacizi cu cte o molecul de cistein n poziia I i 69. punile disulfurice sunt la ni elul $I*KI i $8<*K8<. 4uperea celor dou puni duce la dispariia efectelor metabolice ale insulinei.+,ig.6D. /ena pentru insulina uman este localizat pe braul scurt al cromozomului 66. %elulele K insulare sintetizeaz insulina dintr*un precursor cu greutatea molecular de 66=<< daltoni, preproinsulina, care la intrarea n reticulul sarcoplasmatic se detaeaz de o sec en de 87 aminoacizi dnd natere proinsulinei cu greutatea moleculsar de 9<<<, constituit din LD aminoacizi. -ub aciunea unei proteaze celulare de tip tripsinic se produce cli area la dou ni eluri, cu elberarea lanurilor $ i K, precum i a unui #olipeptid % alctuit din 77 aminoacizi. $cti itatea biologic a proinsulinei reprezint aproximati 6<: din cea a insulinei i are timpul de n>umtire de 6= minute. #olipeptidul de legtur care rmne dup formarea insulinei din proinsulin ptrunde n torentul sanguin odat cu insulina i poate fi msurat prin 42$. 5i elul su sanguin d informaii despre starea funcional a celulelor K. %oncentraia seric normal este de 6* 7,= ng?ml i are un timp de n>umtite de 7< minute. 2nsulina este stocat la ni elul granulelor din celulele K sub form de hexamer, n timp ce n plasm insulina circul ca monomer. n plasm insulina circul aproape n totalitate n forma liber +nelegat.. 2nsulinemia normal este de =*8< uU?ml, a nd o semi ia de =* L minute. %elule K mai secret odat cu insulina i amilina +un antagonist al insulinei n pri ina captrii i utilizrii musculare a glucozei. i pancreastatina +posibil un produs de degradare a cromograninei $..

%u excepia insulinei legate de receptorii celulelor int, insulina este distrus de insulinaza hepatic i ntr*o mic msur i la ni el renal.

Fi#.1-- 5tructura chimica a in ulinei

#$=$&$&$ nteraciune insulinei cu receptorii Efectele insulinei pe celulele int sunt iniiate prin legarea de o protein*receptor membranar, pe care o acti eaz. Este orba de un receptor transmembranar, alctuit din patru subuniti distincte, legate prin puni disulfurice. "ou subuniti alfa se gsesc n afara membranei celulare i dou subuniti beta ptrund prin membran i se fixeaz fiecare cu cte un capt n citoplasm.2nsulina se leag de subunitile alfa dar datorit legturilor cu subunitile beta complexul hormon*receptor se internalizeaz. %el mai important domeniu al receptorului este tirozin*Finaza +aflat pe subunitatea beta.. 0irozin*Finaza acti at prin autofosforilare fosforileaz apoi un set de protein*enzime care coordoneaz metabolismul i rata multiplicrii celulare. "eteriorarea tirozin*Finazei nltur efectele metabolice ale insulinei. 5u este nc clarificat destinul hormonului dintre momentul internalizrii i cel a inacti rii prin proteoliz.

%ele mai importante efecte ale stimulrii cu insulin sunt) * n urmtoarele secunde dup legarea insulinei de receptorii membranari, membranele celulelor musculare, adipocitelor, i altor tipuri celulare +L<: din celele organismului. de in permeabile pentru glucoz, ca urmare glucoza ptrunde rapid n celule. n interiorul celulelor glucoza este imediat fosforilat i astfel de ine substratul funciilor metabolismului carbohidrailor! * * odat cu creterea permeabilitii membranare la glucoz crete i permeabilitatea pentru aminoacizi, P, 'ag, #ED! efecte mai lente se produc n urmtoarele 6<*6= minute prin schimbarea ni elelor de acti itate ale miltor enzime metabolice intracelulare. $ceast schimbare se produce prin modificarea gradului de fosforilare al enzimelor! * efecte i mai lente se produc n urmtoarele ore sau zile! acestea rezult din schimbarea itezei de translaie a $45m la ni elul ribozomilor pentru a forma noi proteine i prin modificarea itezei de transcripie a $"5 la ni el nuclear. %elule int a nd receptori pentru insulin s*au identificat la ni elul esutului hepatic, muscular, esutului adipos, limfocitelor, monocitelor i granulocitelor. #$=$&$%$ Rolulile fiziologice ale insulinei 6.'etabolismul glucidic a. Ba nivel hepatic- acti eaz glicogenoliza postprandial! n perioadele interprandiale cnd glicemia ncepe s scad, glicogenul hepatic este desfcut iar n glucoz, care este eliberat n snge reechilibrnd glicemia. 'ecanismul prin care insulina determin stocarea glucozei absorbite cuprinde mai multe etape) insulina inhib fosforilaza hepatic responsabil de descompunerea glicogenului n glucoz! insulina acti eaz glucoFinaza, enzima responsabil de fosforilarea iniial a glucozei a>uns n hepatocit iar odat fosforilat, glucoza este stocat temporar n celula hepatic, ea neputnd strbate membrana celular! insulina crete acti itatea enzimelor responsabile de sinteza glicogenului, fosfofructoFinaza i glicogensintetaza +prima responsabil de a doua fosforilare a glucozei i a doua responsabil de polimerizarea unitilor de monozaharide.. 0oate efectele de mai sus au ca urmare creterea depozitului

de glicogen hepatic. $cesta poate crete pn la o aloare de =*;: din masa hepatic, adic aproximati 6<< g de glicogen stocat. +,ig.6=. Eliberarea postprandial tardi a glucozei din glicogenul hepatic se datoreaz urmtoarelor e enimente) scderea glicemiei determin scderea secreiei pancreatice de insulin! lipsa insulinei stopeaz continuarea sintezei hepatice de glicogen i mpiedic continuarea absorbiei hepatice de glucoz! hipoglicemia determin creterea secreiei de glucagon i catecolamine care stimuleaz glicogenoliza! glocozo*fosfataza +inhibat de insulin.*permite desfacerea #EDde la ni elul moleculei de glucoz, ceea ce permite difuziunea glucozei napoi n snge. b. Ba nivel muscular determin) acumularea de glicogen i fenomenul difuziunii facilitate dependente de insulin a glucozei n celul. n timpul celui mai mari pri a zilei aparatul muscular depinde de acizi grai din punct de edere energetic i nu de glucoz, datorit faptului c membrana celulei musculare n repaus este puin permeabil la glucoz, cu excepia momentelor cnd fibra muscular este stimulat de insulin. #ostprandial, pancreasul secret o cantitate crescut de insulin care determin un transport rapid al glucozei intracelular. "e aceea, n aceast perioad muchiul utilizeaz ca substrat energetic glucoza i nu lipidele. "ac muchiul nu este acti imediat postprandial, cea mai mare parte a glucozei intracelulare este stocat sub form de glicogen. /licogenul poate fi utilizat mai trziu ca surs energetic, mai ales n perioadele de maxim ne oie energetic a muchiului i chiar n condiii de anaerobioz. n plus, n afara stimulrii cu insulin, muchiul depinde de glucoz n timpul efortului fizic moderat?intens, cnd fibra muscular de ine permeabil pentru glucoz datorit exclusi procesului de contracie. 0ransportul facilitat transmembranar al glucozei necesit insulin att la ni elul musculaturii scheletice ct i a musculasturii cardiace. c. la ni elul esutului adipos- insulina determin mai nti stimularea transportului de glucoz transmembranar, apoi se acti eaz i fosfofructoFinaza. $lfa*glicerofosfatul rezultat din metabolizarea glucozei este utilizat apoi pentru esterificarea acizilor grai +lipogeneza.. 8. 'etabolismul lipidic a. la nivel hepatic- determin sinteza de acizi grai, de unde sunt transportai sub form de lipoproteine la ni elul esutului adipos pentru a fi stocate.

b. la ni elul esutului adipos* prin acti area lipoproteinlipazei din peretele capilarelor de aici determin desfacerea trigliceridelor n acizi grai, aciune necesar pentru ca trigliceridele s poat fi absorbite n celulele adipoase, unde or fi recon ertite i stocate. 2nsulina are i alte dou efecte eseniale pentru depozitarea grsimilor n adipocite) inhib aciunea lipazei hormon*sensibil, astfel nct eliberarea acizilor grai n circulaie este blocat! crete transportul glucozei la celula adipoas. E parte din aceast glucoz este utilizat pentru sinteza unor mici cantiti de acizi grai! cea mai mare parte este utilizat pentru formarea de cantiti mari de alfa*glicerofosfat! acesta suplinete glicerolul care se combin cu acizii grai pentru a forma trigliceride, forma de depozit din celula adipoas. "e aceea n absena insulinei stocarea acizilor grai transportai de la ficat ca lipoproteine este aproape total blocat. Utilizarea lipidelor ca surs energetic crete n absena insulinei. $stfel de situaii pot aprea interprandial cnd secreia de insulin este minim i mai e ident n diabetul zaharat, cnd secreia de insulin este gra alterat. 4ezultatele ar fi) lipaza hormon* sensibil de enind acti , hidrolizeaz trigliceridele depozitate n adipocite i elibereaz mari cantiti de acizi grai i glicerol n plasm, astfel nct concentraia lor crete rapid n inter al de minute! excesul plasmatic de acizi grai face ca la ni el hepatic acetia s fie con ertii n fosfolipide i colesterol care la rndul lor sunt descrcai n plasm. 5i elul crescut de fosfolipide, colesterol, trigliceride circulante i n special cel al colesterolului fa orizeaz dez oltarea aterosclerozei la persoanele cu diabet zaharat! abseba insulinei determin formarea de cantiti crescute de acid acetic n ficat prin amplificarea procesului de beta*oxidare cu eliberarea crescut de acetic*%o$! aceasta este con ertit n acid aceto*acetic, care la rndul su este eliberat n circulaie. $bsena insulinei scade utilizarea acidului aceto*acetic n periferie i concentraia lui plasmatic crete mai mult de 6< mEB?l. #arte din acidul aceto*acetic este transformat n acid beta* hidroxibutiric i aceton care formeaz aa numiii corpi cetonici. #rezena corpilor cetonici n cantiti crescute n plasm se. numete cetoz. 7. 'etabolismul proteic 2nsulina este un hormon anabolic. Efectul su anabolic proteic nu este dependent de creterea transportului de glucoz. 'ecanismul intim prin care insulina i exercit aciunea anabolic proteic este necunoscut, dar sunt cunoscute efectele)

* * * * * *

determin transportul acti al mai multor aminoacizi + alina, leucina, izoleucina, tirozina, fenilalanina. n celule! are efect direct la ni elul ribozomilor prin creterea translaiei $45m pentru formarea de noi proteine! crete iteza de transcripie a sec enei de $"5 selectate la ni elul nucleului celular formnd cantiti crescute de $45 i deci crescnd sinteza proteic! inhib catabolismul proteic i scade astfel eliberarea aminoacizilor din celule mai ales la ni el muscular! scade gluconeogeneza prin scderea acti itii enzimelor implicate n aceasta, astfel nct aminoacizii sunt conser ai n proteinele depozitate.

Fi#.14- E'ectele meta&olice ale in ulinei

D. 'etabolismul electroliilor * * * insulina determin scaderea concentraiei plasmatice de PC, prin stimularea transportului su n celulele musculare i hepatice! faciliteaz transportul intracelular al 'g8C i fosfailor! stimulnd reabsorbia tubular a 5aC, insulina are i efect antinatriuretic)

n concluzie insulina este singurul hormon cu efect anabolizant pentru toate metabolismele intermediare i singurul hormon hipoglicemiant.

#$=$&$*$ Reglarea secreiei de insulin 5i elul glicemiei este principalul reglator al secreiei de insulin. $minoacizii circulani i ali factori pot inter eni n acest mecanism. 1a o aloare normal a glicemiei a >eun de L<*9< mg:, rata secreiei de insulin este minim, de 8= ng?min?Fgc. "ac glicemia crete brusc la 8<<*7<< mg: i se pstreaz la acest ni el, secreia de insulin se a modifica i ea n sens cresctor n dou etape) n primele 7*= minute aloarea insulinei plasmatice a crete de 6< ori datorit eliberrii ei din depozitele insulare! aceast insulinemie nu se poate menine i n urmtoarele =*6< minute a scdea! dup aproximati 6= minute secreia de insulin crete din nou i a a>unge la un platou n 8*7 ore, la o aloare mai mare dect precedenta! de acest efect este responsabil att insulina preformat ct i cea nou secretat. +,ig.6;,6I.

Fi#.16- Re#larea ecretiei !e in ulina

Fi#. 17. Re#larea ecretiei !e in ulina

4spunsul insulinei la administrarea de glucoz este mai mare dac aceasta se face oral i nu intra enos. $cest lucru se datoreaz faptului c glucoza oral determin creterea insulinemiei mediat neural i n plus n perioadele digesti e se elibereaz hormoni gastro*intestinali care la rndul lor determin o cretere a secreiei de insulin. $ceti hormoni, numii incretine sau hormoni insulinotropi inter in n homeostazia glucidic postprandial. #rincipalele incretine sunt ,BP-& (,lucagon-li.e peptide-&" i , P (,astric inhibitor! pol!peptide"$ , P este un peptid cu D8 aminoacizi, secretat de celulele P ale duodenului! secreia sa este declanat de ingestia de grsimi i glucoz. -timularea secreiei de insulin de ctre /2# necesit concentraii ale glucozei superioare alorii de = m'. /2# este responsabil de aproximati >umtate din acti area incretinelor. %ealalt >umtate este atribuit ,BP-&, ce este produs printr*un proces de proteoliz specific a proglucagonului n celulele 1 ale intestinului. Este incretina cea mai studiat astzi. "ac aciunea /2# asupra celulelor beta pancreatice reclam un receptor specific i ni ele normale sau grescute ale glicemiei, efectul /1#*6 este ntotdeauna prezent la pacienii diabetici non*insulinodependeni. $cest peptid sau un agonist al receptorului su a putea reprezenta un nou medicament pentru tratamentul hiperglicemiei diabetice.

"iabetul zaharat tip 8, se caracterizeaz printr*o alterare a secreiei de insulin, supraproducie de glucagon, reducerea moderat a celulelor beta insulare pancreatice, precum i rezistena la insulin. /1#*6 este capabil s normalizeze ni elul glicemiei la persoanele cu diabet zaharat tip 8 prin mai multe mecanisme) stimuleaz eliberarea de insulin! suprim eliberarea glucagonului! ntrzie golirea stomacului! apetitul i aportul caloric sunt reduse! stimuleaz creterea celulelor beta pancreatice productoare de insulin. -tudiile din ultimii ani, au artat c /1#*6 poate constitui o alternati terapeutic pentru unele dintre aceste probleme. Un transportor specific prezent n membrana celulelor K echilibreaz permanent glucoza intracelular cu cea extracelular! deci celula K este informat asupra ni elului glucozei n mediul intern. /lucoza ptrunde n celulele K utiliznd receptorii /1U08. %reterea ni elului glucozei n celula K stimuleaz rapid translaia $45m pentru insulin i mai lent transcripia genei insulinei. #e lng acest efect intranuclear sunt declanate i efecte metabolice citoplasmatice) raportul $0#?$"# crete i ca urmare, un canal membranar de PC $0#*dependent se nchide! rezult depolarizarea celulei K! n consecin un canal de %a8C olta>*dependent se deschide i %a8C n citosol crete! ia miozin*Finaza acti at de %a8C, granulele sunt mobilizate i coninutul lor hormonal eliberat prin exocitoz. Ali factori care controleaz secreia de insulin) aminoacizii +arginina, fenilalanina, lizina. exercit un rol de potenare a stimulrii secreiei de insulin prin hiperglicemie n sensul c administrarea n exces de aminoacizi la o glicemie normal determin o mic cretere a secreiei de insulin dar administrarea de aminoacizi concomitent cu o cretere a glicemiei dubleaz secreia de insulin! hormonii gastro-intestinali ca secretina, gastrina, colecistoFinina, /2#, determin o cretere moderat a secreiei de insulin! hormonii insulari*glucagonul, stimuleaz secreia de insulin n timp ce somatostatinul o inhib! -0(, cortizolul, progesteronul, estrogenii cresc secreia de insulin! adrenalina determin creterea glicemiei ca rspuns la stress, prin creterea glicogenolizei hepatice, n plus are i o aciune lipolitic direct asupra adipocitului prin acti area lipazei hormon*

sensibile iar efectul de cretere al concentraiei de acizi grai plasmatici este mult mai important ca amploare comparati cu cel de cretere a glicemiei. Sistemul nervos simpato-adrenal ineracioneaz cu receptori specifici prezeni n membrana celulei K. 6bezitatea se caracterizeaz prin hiperinsulinemie i rezisten la insulin dar ni elul glicemiei i al glucagonului sunt normale. /radul de hiperinsulinemie este proporional cu gradul de obezitate. 1a obezi hiperinsulinemia nu suprim producia hepatic de glucoz i nu stimuleaz utilizarea periferic a ei n aceiai msur n care ar determina*o la persoane normoponderale. (iperinsulinemia nu este un exces n sensul clasic al cu ntului ci mai degrab reprezint rspunsul compensator al celulelor K la rezistena la insulin. $tt potasiul ct i calciul sunt necesari pentru rspunsul normal al insulinei i glucagonului la ariaii de glicemie! hipopotasemia determin intoleran la glucoz. AMPc este un eliberator de insulin. #$=$&$:$ Modificri ale secreiei de insulin 5eficitul de insulin3 &5ia'etul zaharat( Este o boal metabolic complex, caracterizat prin prezena glicemiei la determinri repetate. %auzele ar putea fi) ingestia exagerat de dulciuri, obezitatea, rsta, ereditatea, infecii irale n antecedente. #rincipalele mecanisme fiziologice afectate de lipsa de insulin sunt) * * * utilizarea redus a glucozei i care alturi de stocarea deficitar hepatic determin hiperglicemia! echilibrul lipogenez*lipoliz se deplaseaz n fa oarea lizei i determin hiperlipemie +factor de risc pentru ateroscleroz.! echilibrul anabolism*catabolism se deplaseaz n fa oarea catabolismului determinnd un bilan azotat negati . #rincipalele modificri ale diabetului sunt) * hiperglicemia2 alorilor crescute ale

glicozuria*pierderea urinar a glucozei apare atunci cnd mecanismele de transport tubular ale reabsorbiei de glucoz sunt complet saturate i se realizeaz la alori ale glicemiei peste 6L< mg:.!

* * *

poliuria* este consecina glicozuriei! glucoza urinar antreneaz o cantitate de ap prin efect osmotic! consecina poliuriei este deshidratarea! polidipsia* setea exagerat este consecina poliuriei i deshidratrii! polifagia- foamea exagerat este o manifestare aparent paradoxal dat fiind obinuita asociere fiziologic hipoglicemie*foame, hiperglicemie*saietate. Este posibil ca neuronii din centrul sietii s suporte consecinele intoxicaiei sorbitolice asociate hiperglicemiei +sorbitolul este un metabolit anormal, osmotic acti care se produce n condiiile excesului de glucoz.!

acidoza diabetic* imposibilitatea utilizrii glucozei ca substrat energetic determin utilizarea n exces a lipidelor cu creterea ni elului plasmatic al corpilor cetonici! +,ig.6L.

dezechilibrul electrolitic nsoete de regul acidoza! perderile mari de 5a C se datoreaz eliminrii urinare a corpilor cetonici ca sruri de 5a! pierderile de P C din spaiul intracelular se datoreaz direct lipsei de insulin!

efortul de compensare respiratorie a cidozei metabolice se exprim printr*o respiraie anormal +dispnee. numit Gmarea respiraie acidotic Gussmaul) +adnc i rapid.! halena sugereaz caracteristic mirosul de mere acre sau aceton!

* *

complicaia acidozei este coma! complicaiile infecioase* ni elul crescut al glucozei n spaiul intracelular creeaz condiii fa orabile pentru multiplicarea microorganismelor! pe de alt parte hipercatabolismul proteic determin reducerea eficacitii rspunsurilor imune nespecifice i specifice.

-ompromiterea morfofuncional a unor esuturi i organe importante se datoreaz faptului c dezechilibrul metabolic cantitati i calitati determin dup lipsa ndelungat a insulinei deteriorri n structura i funcia sistemului ner os +neuropatia i retinopatia., sistemului cardio* ascular +cardiomiopatia i angiopatia. sau ale aparatului excretor +nefropatia..

Fi#.16- E'ectele carentei !e in ulina

%6cesul de insulin3 Este de obicei consecina unor tumori ale insulelor 1angerhans. -e caracterizeaz prin hipoglicemie se er, care poate compromite funcia sistemului ner os +con ulsii, com, moarte.. E hipoglicemie de =< mg: determin hiperexcitabilitate ner oas +tremurturi, ner ozitate, halucinaii, transpiraii reci.. -cderea glicemiei sub D< mg: determin con ulsii. $tt hipoglicemia ct i hiperglicemia pot determina com iar hipoglicemia se poate instala i la persoanele cu diabet zaharat cnd tratamentul insulinic nu este corespunztor.

7.0.2. +lucagonul /lucagonul este un alt hormon pancreatic ce particip la reglarea echilibrului glicemic, n sens hiperglicemiant. Este secretat de ctre celulele $ pancreatice fiind un polipeptid cu greutatea molecular de 7DL= daltoni, compus din 89 aminoacizi. %oncentraia sa sanguin este mai mic dect a insulinei ! alorile plasmatice bazale ariaz ntre I= i L= pg?ml. #$=$%$&$ Rolurile fiziologice ale glucagonului $re dou efecte ma>ore asupra metabolismului glucidic ) glicogenoliza i neoglucogeneza$ $ceestea se realizeaz prin intermediul sistemului adenilatciclaz/ AMPciclic$ ,licogenoliza const n transformarea glicogenului n glucozo-&-fosfat cu participarea fosforilazei$ n celula hepatic aceasta se gsete sub form inacti de fosforilaz A. n prezena glucagonului este acti at adenilatciclaza membranar formatoare de AMPciclic/ ca principal factor de acti are a protein.inazei i transformare a fosforilazei K inacti e n fosforilaz A, acti . $ceasta determin degradarea glicogenului n glucozo-& fosfat care este defosforilat i glucoza este eliberat din celulele hepatice. 'ecanismul acesta funcioneaz ca o cascad amplificatoare, care face posibil aciunea hiperglicemiant a glucagonului la doze foarte mici. ,luconeogeneza este acti at i dup epuizarea rezer elor hepatice de glicogen. Ea se datoreaz acti rii enzimelor implicate n con ersia piruvatului la fosfoenolpiruvat i transformrii unor aminoacizi n glucoz. n paralel glucagonul crete extracia aminoacizilor din snge de ctre celulele hepatice i acti eaz lipaza din adipocite, ceea ce i face disponibili n cantitate mai mare pentru a fi con ertii n glucoz. Adrenalina este i ea un promotor al glicogenolizei hepatice a nd un efect aproape identic cu al glucagonului. Alte efecte ) n cantiti mari glucagonul crete fora de contracie a cordului ! crete secreia biliar ! inhib secreia gastric acid. #$=$%$%$ Reglarea secreiei de glucagon

6 scdere a glicemiei crete secreia de glucagon, mai ales cnd glicemia scade sub I<mg?dl. n aceste conditii pancreasul secret glucagon care mobilizeaz rapid glucoza din ficat. %oncentraii mari de aminoacizi, aa cum apar n snge dup un prnz proteic +mai ales alanina i arginina., stimuleaz secreia de glucagon. /lucagonul determin con ersia rapid a aminoacizilor n glucoz, fcnd*o disponibil pentru utilizarea la ni elul di erselor esuturi. n efort crete de asemenea concentraia glucagonului n snge de D*= ori. (ormonii intestinali ca secretina, colecistoFinina, gastrina, stimuleaz secreia de glucagon. nsulina i acizii grai circulani inhib eliberarea de glucagon. %omponenta umoral a autoreglrii secreiei de glucagon este ntregit ca i n cazul insulinei de eriga ner oas, reprezentat de iner aia egetati simpatico*parasimpatic a pancreasului. Simpaticul este glucagonosecretor iar vagul inhib secreia de glucagon$ 1a rndul lor cele dou tipuri de fibre glicoreglatori din hipotalamus. egetati e sunt sub controlul centrilor

7.0.3. $omatostatina -omatostatinul este secretat de ctre celulele " ale insulelor pancreatice. %a i somatostatinul hipotalamic este un polipeptid compus din 6D aminoacizi i cu o ia plasmatic de numai 8 minute. #$=$*$&$ Rol fiziologic 1a ni elul pancreasului somatostatinul exercit efecte inhibitoare att asupra secreiei de insulin ct i de glucagon. 1a ni el gastro*intestinal inhib motilitatea stomacului, duodenului, ezicii biliiare ! inhib secreia de hormoni gastro*intestinali +gastrin, secretin, 32#, colecistoFinin., acid clorhidric, pepsin i scade absorbia nutrimentelor temporiznd degradarea i asimilarea lor. $lte efecte ) somatostatina determin inhibarea secreiei de somatotrop i tireotrop la ni elul hipofizei anterioare ! crete reabsorbia de ap i electrolii.

#$=$*$%$ Reglarea secreiei -ecreia sa este stimulat de toi factorii umorali ce sunt influenai de ingestia de alimente ncepnd cu creterea glucozei, aminoacizilor, acizilor grai n snge i sfrind cu concentraia crescut a unora din hormonii gastro*intestinali +secretina, colecistoFinina etc. 7.0.-. ,olipeptidul pancreatic #olipeptidul pancreatic este secretat de ctre celulele ,, are n componen 7; aminoacizi. -ecreia sa este influenat de alimentaia bogat n proteine. "intre hormonii gastro* intestinali, secretina, 32#, /2#, bombezina stimuleaz eliberarea sa iar somatostatinul o inhib. #rincipalul efect al polipeptidului pancreatic este inhibarea secreiei de bicarbonai a pancreasului e7ocrin at4t 1n condiii bazale c4t i de activare cu secretin$ 2nhibarea secreiei exocrine pancreatice este dublat de creterea motilitii gastrice i intestinale$ "ei nu i se cunoate rolul fiziologic, polipeptidul pancreatic prezint mari ariaii n diferite stri patologice. Eliberarea sa este sczut n insuficiena pancreatic i apare mult crescut n pancreatita cronic i tumorile de pancreas. Klocantele alfa adrenergice scad secreia de polipeptid pancreatic iar blocantele beta adrenergice o cresc.

7.7. Glan!a u%rarenal, %ele dou glande suprenale se gsesc deasupra polilor superiori ai rinichilor. ,iecare gland are aproximati D grame i se compune din dou pri distincte, medulosuprarenala i corticosuprarenala. 'edulosuprarenala este situat central, reprezint 8<: din gland i are o acti itate strns legat de cea a sistemului ner os simpatic. %orticosuprarenala secret un grup de hormoni numii corticosteroizi, cu funcii importante i diferite n organism dei deri toi din colesterol.

7.7.1. !ormonii medulosuprarenalieni /landa medulosuprarenal deine un loc aparte n reglrile neuro*endocrine. %elulele conintoare de granule cromafine ale esutului glandular medulosuprarenal, posed capacitatea de a sintetiza i elibera n sngele circulant trei neurohormoni) adrenalina/ naradrenalina/ dopamina, denumite generic catecholamine datorit nucleului fenolic dehidroxilat comun al acestora. "intre cele trei catecholamine +%$., noradrenalina este secretat n mod predominant de terminaiile neuronale simpatice! dopamina are origine mixt att ner oas ct i glandular iar adrenalina este de pro enien exclusi medulosuprarenal. #$#$&$&$ Aiosinteza i metabolizarea hormonilor medulosuprarenalieni Kiosinteza catecholaminelor se realizeaz n trepte succesi e din aminoacidul tirozina/ cu a>utorul unor enzime specifice. #rima reacie catalizat de tirozinhidro7ilaza asigur con ersia tirozinei n dihidro7ifenilalanin (+6PA. i are caracter limitant asupra produciei de catecholamine. Ea necesit oxigen i 5$"#(, noradrenalina +5$. inhibnd*o prin feed*bacF negati . +,ig.69. $ doua treapt este reprezentat de transformarea "E#$ n dopamin cu a>utorul unei decarbo7ilaze citoplasmatice nespecifice care utilizea piridoxalfosfatul drept cofactor. -ub influena +6PA-decarbo7ilazei se realizeaz transformarea "E#$ n dopamin +"E., care este preluat apoi de granulele cromafine n ederea formrii de 3A. $ceast a treia etap necesit participarea dopamin-betahidro7ilazei n prezena unei molecule de oxigen i a unui donator de hidrogen. n aproximati 6=*8<: din granule reaciile de sintez se opresc aici. n L<*L=: din granule are loc difuzia 5$ n citoplasm pentru a se realiza metilarea acesteia de ctre feniletanolamin-3- metiltranferaz. Adrenalina rezultat +$". este captat apoi de granulele cromafine unde rmne stocat pn la eliberarea ca principal hormon medulosuprarenal. %aptarea i depunerea "E, 5$,$" n granulele cromafine este un proces acti care necesit $0#, ioni de 'g CC i o protein specific denumit cromogranin$ -inteza i stocarea $" i 5$ n cele dou tipuri de granule cromafine este reglat de mai muli factori) stimularea iner aiei simpatice crescnd eliberarea de catecholamine

acti eaz tirozinhidroxilaza ca urmare a ndeprtrii feed*bacF*ului negati selecti sinteza adrenalinei. 1a rndul su, $%0( poteneaz

exercitat direct

asupra sa de ctre 5$. #e de alt parte, cortizolul acti nd 5*metiltransferaza intensific att tirozinhidroxilaza i dopamin*beta*hidroxilaza ct i indirect, prin intermediul cortizolului, biosinteza catecholaminelor suprarenale n condiii de stress. Unele medicamente cum sunt reserpina sau guanetidina golesc depozitele de catecholamine din granule, mpiedicnd refacerea i stocarea acestora, cu consecine funcionale deprimante asupra tonusului simpatico*adrenergic.

Fi#.18- 5inte)a catecolaminelor

#$#$&$%$ 9liberarea hormonilor se realizeaz prin exocitoz sub influena influxului ner os simpatic, cu participarea acetilcolinei ca mediator chimic i a ionilor de calciu ca

factor de cuplare a excitaiei cu secreia. Eliberarea zilnic bazal a $" este de 6=< micrograme. %oncomitent cu exocitoza acesteia, n timpul stimulrii ner oase simpatice se elibereaz din granulele secretoare i enzima dopamin*beta*hidroxilaza. E mare parte din catecholaminele eliberate sunt sulfocon>ugate n plasm, reprezentnd forma de transport i degradare a acestora fr acti itate biologic. %oncentraia plasmatic bazal a $" libere este de 8=*=< pg?ml. Ea reprezint mari ariaii! simpla trecere din clinostatism n ortostatism determin creterea $" cu 7<*=<:. n timpul efortului fizic intens, creterea poate atinge D<<*=<<:. (ipoglicemia crete eliberarea $" proporional cu intensitatea acesteia, a>ungnd n cazul unei scderi modeste a glucozei din snge +;<mg:. la aloarea de 8=< pg?ml. 1a rndul su $" exogen n concentraii fiziologice de 6=<*8<< pg?ml pro oac hiperglicemie i reacii cardio* asculare presoare. %oncentraia 5$ din plasm ariaz ntre I<*D<< pg?ml! dei este mai mare dect a $", efectele sale metabolice se produc la doze superioare celor fiziologice. (ipoglicemia modific puin coninutul n plasm al 5$ i aceasta nu crete coninutul n glucoz al sngelui dect la doze foarte mari. $ nd un timp de n>umtire scurt, de 8*7 minute, att $" ct i 5$ dispar rapid din plasm. #$#$&$*$ Metabolizarea catecholaminelor -e efectueaz fie prin oximetilare i formare de metanefrin i normetanefrin sub influena enzimei catechol-o7imetiltransferaza +%E'0., fie prin dezaminare oxidati cu a>utorul monoamino7idazei +'$E. i aldehido7idazei +$E. urmate de oximetilare de ctre %E'0 i transformare n acid vanilmandelic +$3'.. +,ig.8<. n cazul "E, produsul de degradare final este acidul homovanilic. n timp ce $3' urinar reflect cantitatea total de $" i 5$ tisular, metanefrina i normetanefrina ofer indicaii numai asupra fraciei circulante a acestora. E a treia cale de reacti are este reprezentat de recaptarea ca atare, fr degradare, a catecholaminelor, n granulele de depozit ale esutului cromafin. 4inichiul excret sub form liber doar 7*=: din cele trei catecholamine. n urina uman normal din 8D ore se

gsesc 7*D mg $3', 6<<*8<< micrograme metanefrin, 6=<*7<< micrograme normetanefrin, 8<*D< micrograme 5$ i 8,=*6< micrograme $".

Fi#.29- Meta&oli)area catecolaminelor

Efectele biologice ale adrenalinei i noradrenalinei eliberate n sngele circulant de ctre glandele medulosuprarenale i neuronii simpatici, depind de afinitatea acestora fa de receptorii membranari adrenergici de la ni elul esuturilor i sunt asigurate de prezena i densitatea celor dou tipuri de receptori adrenergici +alfa i beta. cu subtipurile respecti e +alfa6, alfa8! beta6, beta8.. n general receptorii alfa&-adrenergici se gsesc la ni elul aselor pielii, mucoaselor intestinului, rinichiului, plmnului, creierului, precum i la ni elul uterului, irisului,

hepatocitelor i celulelor pancreatice. -timularea lor pro oac contracia musculaturii netede asculare, uterine, pupilare, pilomotorii. #e plan metabolic ei produc hiperglicemie, ca urmare a acti rii glicogenolizei hepatice i inhibrii secreiei de insulin. Receptorii alfa%-adrenergici cu sediul presinaptic i excitarea acestora pro oac relaxarea musculaturii netede intestinale. Receptorii beta&-adrenergici predomin la ni elul fibrelor miocardice, adipocitelor, celulelor hepatice, producnd prin stimulare creterea contractilitii i frec enei cardiace, lipoliz i glicogenoliz dublat de gluconeogenez. Receptorii beta%-adrenergici se gsesc din abunden la ni elul aselor coronare, cerebrale, muchilor striai, bronhiilor, intestinului i miometrului ct i n pancreas, tiroid, paratiroide, aparatul >uxtaglomerular renal, cu rol asodilatator i miorelaxant n primul caz i stimulator al secreiilor de glucagon, tiroxin, parathormon i renin n cel de al doilea. n timp ce 5$ acioneaz cu predominan asupra alfa*receptorilor adrenergici, $" i exercit efectele asupra ambelor tipuri de receptori. "in interaciunea catecholaminelor cu receptorii alfa*adrenergici rezult scderea $'#c dublat de creterea probabil a /'#c. ,enomene in erse se produc prin acti area beta*receptorilor adrenergici, reprezentate de creterea $'#c, ca mesager intracelular. #rin intermediul receptorilor beta 6*adrenergici, $" produce creterea glucozei din snge, ca urmare a acti rii glicogenolizei hepatice de ctre fosforilaza stimulat de $'#c. $drenalina intensific secreia de glucagon i o inhib pe cea de insulin. #e de alt parte $" acti eaz lipaza din esutul adipos n ederea eliberrii acizilor grai liberi i beta* oxidrii lor n muchi, ficat pentru a*i folosi ca substrat energetic. #aralel cu efectele hiperglicemiante i cetogene, $" crete metabolismul bazal de peste 6< ori mai mult dect 5$. efectele sale metabolice de tip ergotrop sunt potenate de reaciile cardio* asculare adec ate deplasrii substanelor rezultate spre esuturile beneficiare. -ub influena catecholaminelor circulante, debitul cardiac i presiunea sistolic cresc, deplasnd cantiti mai mari de substane nutriti e la organele solicitate.

%atecholaminele produc manifestri psihocomportamentale de fric*fug sau furie*lupt pe cale ner oas central. Un rol important le re ine i receptorilor dopaminergici! ei sunt excitatori +"E 6. i inhibitori +"E8.. #rimii fiind situai postsinaptic n cord, coronare, rinichi, ase cerebrale, cile genito*urinare, acti area lor produce natriurez, asodilataie i creterea contractilitii miocardice. 4eceptorii "E8 sunt localizai presinaptic pe terminaiile periferice i centrale ale neuronilor adrenergici. #rin intermediul lor se realizeaz la ni el central modularea excitabilitii cilor extrapiramidale i inhibiia secreiei de prolactin de ctre #2( +dopamin.. "opamina n doze mici acti eaz i receptorii beta6*adrenergici de la ni elul fibrelor miocardice, determinnd efecte inotrop, cronotrop i batmotrop poziti e. $cestea apar ns e idente n timpul stressului, cnd att medulosuprarenala ct i ner ii adrenergici de in temporar dopaminergici, ca urmare a acti rii mai mult a tirozinhidroxilazei dect a dopamin*beta*hidroxilazei. n general descrcrile prelungite de catecholamine produc scderea numrului de receptori adrenergici iar simpatectomia chimic sau chirurgical cresc numrul i sensibilitatea receptorilor la catecolaminele circulante. #$#$&$:$ Reglarea secreiei medulosuprarenalei -e face predominant cu participarea centrilor adrenalinosecretori intrane raxiali, distribuii dealungul axului cerebro*spinal, de la mdu a cer ico*dorsal pn la ni elul hipotalamusului posterior. Excitarea direct sau reflex a centrilor noradrenalinosecretori pro oac o puternic descrcare de catecholamine suprarenale cu condiia ca ner ii splahnici s fie intaci. -ecionarea acestora scade brusc secreia de catecolamine, realiznd o ade rat secreie paralitic iar distrugerea mdu ei cer ico*dorsale produce ocul spinal. 5euronii preganglionari spinali ai splahnicului fiind sub dependena structurilor ner oase simpatice din bulb i hipotalamus, excitarea lor direct sau reflex intensific secreia de catecholamine simpatico*adrenale. Eliberarea de $" asigur mpreun cu descrcrile hormonale hipotalamo*hipofizo*corticosuprarenale, reaciile de aprare i rezisten la numeroase suprasolicitri normale i patologice ale organismului. ,cnd parte integrant din reaciile neuro*endocrino*metabolice adaptati e la ariaiile mediului extern sau

intern, secreia de catecholamine este stimulat att prin reaciile intercentrale directe de ctre strile de ncordare, anxietate, durere, emoii, ct i neuro*reflex de ctre hemoragii, traumatisme, hipoglicemie, expunere la frig, efort fizic, solicitri stresante. "escrcrile de catecholamine nsoesc creteri ale tonusului #rin intermediul zonelor reflexogene egetati simpatic, potennd i i endocardo*aortic, prelungind n timp efectele acti rii ner oase simpatico*adrenergice. sino*carotidian catecholaminele pro oac reacii cardio* asculare i metabolice compensatoare de tip depresor n ederea restabilirii tonusului simpatico*adrenergic bazal. 0ermoreglarea stimuleaz secreia medulosuprarenalei. Efectul calorigen obser at la animale cu medulosuprarenal denere at se datoreaz ntr*o prim faz creterii tonusului muscular i limitrii termolizei prin datoreaz oxidrii hepatice a lactatului. 1a autoreglarea neuro*reflex se adaug reglarea local att a biosintezei catecholaminelor hormonale ct i a sensibilitii receptorilor adrenergici. %ontrolul funciei medulosuprarenale se realizeaz astfel la dou ni ele) al secreiei de catecholamine i a receptorilor simpatico*adrenergici tisulari. #$#$&$<$ +ereglarea secreiei medulosuprarenalei n cazul unor tumori ale celulelor cromafice hipersecretoare %$ se instalez din punct de edere clinic feocromocitomul. "escrcarea paroxistic de %$ n circulaie deterrmin hipertensiune arterial i efecte metabolice +hiperglicemie, creterea acizilor grai circulani.. 7.7.2. Corticosuprarenala $re trei zone distincte morfologic) zona glomerulosa, extern care secret mineralocorticoizii! zona fasciculata, mi>locie secret glucocorticoizii! zona reticularis, intern care secret sexosteroizii. #$#$%$&$ Structura i biosinteza hormonilor corticosuprarenalieni $ceti hormoni deri din colesterol, a nd ciclopentanoperhidrofenantrenul ca nucleu comun.+,ig.86. asoconstricie cutanat iar tardi se

Fi#.21- 5tructuta c#imica a hormolilor cortico u%rarenalieni

n funcie de numrul atomilor de carbon din nucleul comun, steroizii se mpart n treicategorii) %86, %69, %6L. 'a>oritatea steroizilor cu 69 % au o grupare cetonic n poziia 6I i sunt denumii 6I*ceto*steroizi. -teroizii cu 86 % au o caten lateral de 8 atomi de carbon n poziia 6I! o parte din steroizii cu 86 % au o grupare hidroxil n poziia 6I i sunt denumii 6I*hidroxi*corticosteroizi. #rezena sau absena legturilor cetonice, a radicalilor E(, a gruprilor metil, a catenei laterale nflueneaz rata de inacti are i clearence*ul metabolic, cuplarea specific cu receptorul sau proporia formelor libere?legate n circulaie. 0oate cile sintezei hormonilor pornesc de la colesterol, care pro ine fie din sinteza local din acetat, fie captarea din 1"1 circulante urmat de transferul n mitocondrie de

ctre o protein de transport specific. n mitocondrie sub aciunea unei colesterol* desmolaze rezult pregnenolonul! acesta este 7*beta*dehidrogenat la progesteron sau hidroxilat n prezena unei 6I*alfa*hidroxilaze! rezult &#-alfa-hidro7ipregnenolonul i &#-alfa-hidro7iprogesteronul care or fi con ertii n mod caracteristic n fiecare din cele trei zone. n zona reticularis rezult predominant dehidroepiandrosteronul +"(E$. i androstendionul. n zona fasciculata sub aciunea 86*beta*hidroxilazei rezult 66* deo7icorticosteronul i &&-deo7icortisolul! aceti produi sunt transportai napoi n mitocondrie unde sub aciunea 66*beta*hidroxilazei se formeaz corticosteronul i cortisolul, secretabili ca atare n circulaie. n zona glomerulosa se afl aldosteron* sintetaza care hidroxileaz corticosteronul n poziia 6L, determinnd specializarea acestei zone pentru secreia de aldosteron.+,ig.88.

Fi#.22 Caile inte)ei hormonilor cortico u%rarenalieni

#$#$%$%$ 5ormonii glucocorticoizi -ortisolul circul legat n proporie de 9=:. din care L<: legat de o transcortin, o protein de origine hepatic, denumit cortisol binding globuline. 4estul formei legate este transportat de o albumin. semi iaa hormonului este de L<*68< minute. ,orma liber acti se afl n echilibru cu cea legat. %ortisolul seric total are alori oscilante n funcie de ritmul nictemeral) ora L amHL*8D mg?dl, rful secreiei diurne! ora D pmH8*6= mg?dl. %orticosteronul are aceleai forme circulante, fiind legat ntr*o proporie mult mai redus. 5i elul su seric total este de aproximati <,D micrograme?dl. Metabolizare/ inactivare -ediul principal al metabolizrii este ficatul unde glucocorticoizii sunt redui la forme tetra*hidro i apoi glucurono*con>ugai! rezult deri ai solubili eliminai n circulaie i excretai n proporie de 9<: prin rinichi ca &#-65-corticosteroizi +6I*E(*%-.. n proporie mic, cortisolul i cortizonul sunt con ertii prin separarea oxidati a catenei laterale n &#-ceto-steroizi +6I*P*%-. i dup sulfo*con>ugare hepatic sunt excretai prin urin. E parte din glucocorticoizii metabolizai hepatic se elimin n bil! din intestin, o parte se rentorc la ficat +circuitul entero*hepatic. i o parte se elimin prin fecale +6<:.. 2nacti area cortisolului este deprimat n insuficiena hepatic i stress. Rolul fiziologic al glucocorticoizilor /lucocorticoizii acioneaz asupra celulelor int prin intermediul receptorilor intracelulari mobili. $ciunea asupra metabolismului intermediar) &$ Metabolismul protidic* glucocorticoizii stimuleaz catabolismul n muchii scheletici, esutul con>uncti , esutul limfoid! stimuleaz anabolismul n ficat +sinteza de protein* enzime mplicate n gluconeogenez, ureogenez, glicogenogenez, glicogenoliz i sinteza de glucozo*;*fosfataz..

%$Metabolismul glucidic* produc hiperglicemie +gluconeogenez, glicogenoliz hepatic, inhibiia consumului periferic de glucoz cu merna>area cordului i a creierului.! au efect anti*insulinic +diabetul meta*suprarenalian.. *$Metabolismul lipidic* au efect de stimulare a lipolizei +acti area lipazei hornon* dependente de esutul adipos.! duc la creterea concentraiei acizilor grai liberi plasmatici! stimuleaz cetogeneza. Efecte asupra unor organe i esuturi Muchiul neted vascular* rol permisi pentru meninerea tonusului asomotor simpato* adrenergic! controlul permeabilitii asculare. Sistemul osos* diminuarea sintezei de matrice organic! diminuarea absorbiei intestinale a calciului! ripost #0( indus de hipocalcemie. Excesul de cortisol poate determina osteoporoz la adult i ncetinirea ritmului normal de cretere la copil. 9chilibrul hidric*necesit glucocorticoizi +n insuficiena corticosuprarenal eliminarea apei se face dificil! se produce retenie de ap n exces fa de sodiu posibil prin creterea ratei filtrrii glomerulare.. 6rganele hematopoetice i sistemul imun-reducerea numrului eozinofilelor! creterea numrului de neutrofile, hematii, trombocite! creterea stabilitii membranelor lizozomale! reducerea ritmului mitozelor n ganglionii limfatici, timus, urmat de scderea numrului de limfocite circulante! scderea produciei de interleuFin* 6+mediator al cooperrii intercelulare n reaciile imune.! inhib eleberarea de histamin i deri ai eicosanoidici implicai n reacia inflamatorie! inhibiia proliferrii fibroblastelor. 0unciile superiare ale S3- necesit glucocorticoizi +n insuficiena %-4 apar ritmuri lente pe EE/, se produce alterarea personalitii cu iritabilitate, concentrarea dificil a ateniei, exagerarea sensibilitii gustati e i olfacti e.! administrarea de cortisol restabilete acti itatea normal a -5%. /lucorticoizii au efect benefic asupra stressului. -usin metabolismul intermediar i energetic la cote de urgen! au o cooperare de tip sinergic sau antagonic cu %$, insulina, glucagonul -0(, n ederea meninerii homeoastaziei! deprim reaciile excesi e de aprare nespecific sau specific a slf*ului implicat ntr*un conflict imun.

Efectele fiziologice ale glucocorticoizilor se utilizeaz n practic +de exemplu deprimarea reaciilor inflamatorii, alergice i imunodepresia n scopul toleranei grefelor i transplantelor..Exist i efecte secundare nedorite) ntrzierea cicatrizrii plgilor! creterea riscului complicaiilor hemoragice! osteoporoza i deficit de cretere! blocarea secreiei de $%0( urmat de atrofia suprarenalei i semne de insuficien corticosuprarenal la ntreruperea brusc a terapiei cu glucocorticoizi. Reglarea secreiei de glucocorticoizi 6.4olul $%0( * membrana plasmatic a celulelor %-4 prezint receptori pentru $%0(! el determin creterea $'#c intracelular i acti area unei proteinFinaze $ fosforilante! rezult stimularea etapelor iniiale de captare i con ertire a colesterolului n procesul biosintezei corticoizilor. +,ig.87. #e termen lung $%0( stimuleaz sinteza citocromului #D=< implicat n sinteza corticoizilor. %ontroleaz debitul circulator n gland. -ecreia bazal, ritmic i cea de stress a glucocorticoizilor se afl sub controlul $%0(. 8.,eed*bacF*ul glucocorticoid* cortisolul liber circulant inhib secreia de $%0( la ni el hipofizar i hipotalamic.

Fi#.2*. Re#larea ecretiei !e #lucocorticoi)i

#$#$%$*$ 5ormonii mineralocorticoizi #rincipalii hormoni mineralocorticoizi sunt aldosteronul i desoxicorticosteronul +"E%.. $ldosteronul asigur cam 9=: din aciunile mineralocorticoizilor i circul sub form legat n proporie de ;<:! transportorii principali sunt albuminele. #rincipalul metabolit hepatic al aldosteronului este tetrahidroaldosteronul care dup con>ugare se elimin prin rinichi. %oncentraia plasmatic normal este sub L ng?ml. Mecanismul de aciune $ldosteronul acioneaz asupra celulelor int prin intermediul receptorilor intracelulari mobili! fiind solubil n lipide el difuzeaz uor prin membrana celular i a>unge la ni elul celulelor epiteliale tubulare renale, sali are, intestinale pentru a se combina cu un receptor proteic n ederea deplasrii spre nucleu! determin la ni elul unor domenii ale $"5 expresia unor gene care codific protein*enzime implicate n controlul reabsorbiei tubulare a sodiului i mecanismelor de schimb 5aC?(C i 5aC?PC. Rolul fiziologic al mineralocorticoizilor -ediul principal al celulelor int este tubul contort distal al nefronului i tubul colector #roduce reabsorbia sodiului la ni elul tubului contort distal i colector i secreia de hidrogen i potasiu! reabsorbia apei este consecina gradientului osmotic creat de transportul 5a%l. "up o perioad de acti itate resorbti maxim de 7*D zile, apare fenomenul @de scpareA al aldosteronului, caracterizat prin pierderea de sodiu i ap pe cale urinar. $ceasta se datorete creterii presiunii arteriale ca urmare a hiper olemiei rezultate prin acti itatea resorbiei tubulare de sodiu i ap. (ipertensiune arterial este una din consecinele frec ente ale hipersecreiei de aldosteron. %elule int asemntoare mai ntlnim n glandele sali are, sudoripare, colice. $ldosteronul determin aadar conser area sodiului n lichidul extracelular, n timp ce potasiul este excretat n urin. #ierderea prin urin a unei cantiti excesi e de potasiu sub influena aldosteronului determin o scdere secrioas a concentraiei plasmatice de potasiu, ceea ce poart numele de hipoFaliemie. %nd concentraia potasiului scade sub >umtate din normal +5H7,=*D,= mEB?l. apare o slbiciune muscular se er sau chiar paralizie muscular, aceasta ca urmare a efectelor asupra membranelor fibrelor musculare i ner oase prin care se mpiedic transmisia potenialelor de aciune.

Klocanii efectului aldosteronic sunt utilizai n clinic pentru efectul lor diuretic. Reglarea secreiei de aldosteron ,uncia principal a mineralocorticoizilor fiind asigurarea olumului lichidelor extracelulare prin conser area sodiului n organism, secreia acestora este controlat i aotoreglat de semnale produse la ni el renal de modificarea echilibrului electrolitic i olumului sanguin circulant. +,ig.8D. &$ Sistemul renin-angiotensin-renina este o enzim proteolitic produs n primul rnd la ni elul aparatului >uxta*glomerular dar i extrarenal +-5%, epifiz, hipofiz, miocard, uter, placent, lichid amniotic, limfa.. 4enina renal i izoreninele de pro enien extrarenal circul n plasm ntr*un amestec care poate fi dozat i se exprim ca acti itate reninic plasmatic. -ubstratul reninei este o alfa8*globulin plasmatic numit angiotensinogen, din care prin proteoliz rezult angitensina 2. -ub aciunea unei enzime de con ersie tisular, prin proteoliz rezult angiotensina 22. $ceasta interacioneaz cu receptori specifici miocardici i arteriolari. produce asoconstricie i creterea rezistenei periferice! rezult hipertensiune arterial sistolo*diastolic. Efectul la ni el renal este antidiuretic i antinatriuretic. $ngiotensina 22 stimuleaz celulele zonei glomerulosa din corticosuprarenal n scopul producerii de aldosteron. $cti area sistemului renin*angiotensin 22 este determinat de scderea presiunii sngelui n arteriola aferent! reducerea reducerea olumului de lichid extracelular! reducerea prin creterea rezer elor de snge cantitii de sodiu n spaiul extracelular! hipo olemie +post*hemoragic. sau doar olumului de lichid circulant efecti @stagnantA n organele de depozit +concentraia circulant a aldosteronului crete n perioadele zilei n care se menine poziia ortostatic..

Fi#.2-- Re#larea ecretiei !e mineralocorticoi)i 0!u%a 3aulica2

%$Raportul 3aDG 1n plasm -cderea alorii acestui raport stimuleaz direct secreia de aldosteron. %reterea alorii potasiului seric este semnalul principal! hiperpotasemia stimuleaz zona glomerulosa i scade afinitatea receptorilor acestei zone pentru $0 22. E cretere de 6 mEB?l a potasemiei este suficient pentru a produce acest efect. -cderea sodiului este un stimul secundar! pragul minim pentru stimularea secreiei de aldosteron este o reducere a natremiei cu 8< mEB?l, ceea ce nu se ntmpl curent. 4estricia se er de sodiu n diet stimuleaz astfel secreia de renin, determin creterea numrului i a afinitii receptorilor pentru angiotensina 22 a zonei glomerulosa! asocierea unei restricii de potasiu n diet reduce efctul restriciei sodice.+,ig.8=.CC

Fi#.24-E'ectul natremiei a u%ra ecretiei !e al!o teron 0!u%a 3aulica2

7. Ritmul circadian*aldosteronul nregistreaz creteri ritmice care nu pot fi atribuite posturii, cu alori maximale n primele ore ale dimineii, naintea de trezirea din somn. :$ A-85 $dministrarea experimental de $%0( stimuleaz secreia tuturor hormonilor corticosuprarenalieni! efectul asupra secreiei de aldosteron este tranzitoriu dar secreia de "E% rmne sub controlul stimulator al $%0(. -ecreia de aldosteron este stimulat de stress. Efectul de lung durat al lipsei $%0( determin hiposecreie de mineralocorticoizi datorit atrofiei generale a glandei. <$ 0actorul natriuretic atrial-reduce sensibilitatea zonei glomerulosa la angiotensina 22 i inhib secreia de renin. Un posibil factor natriuretic de origine hipotalamic cu efecte antialdosteronice ar putea opera ntr*un mod asemntor. #$#$%$:$ 5ormonii se7osteroizi $ndrogenii secretai se corticosuprarenal au o aciune masculinizant redus n raport cu testosteronul. Ei sunt) dehidroepiandrosteronul +"(E$. i androstendionul.

$cti itatea lor fiziologic se manifest n timpul

ieii intrauterine i al pubertii.

%reterea secreiei de sexosteroizi la pubertate contribuie la apariia caracterelor sexuale secundare, controlnd n special pilozitatea ambosexual. -ecretai n exces au efecte masculinizante puternice. 1a brbatul adult caracterele de>a existente se accentueaz iar la brbatul prepuber caracterele sexuale secundare apar precoce, fr o dez oltare testicular carespunztoare) pseudopubertatea precoce. 1a femei excesul irilizant al acestor sexosteroizi poate determina pseudohermafroditismul. n circulaie, "E($ i androstendionul pot fi con ertii n estrogeni sub aciunea aromatazelor, fiind principala surs de estrogeni circulani la brbat. %ea mai mare parte din "E($ circul legat de proteinele plasmatice. -unt metabolizai n ficat pn la 6I*cetosteroizi, con>ugai i eliminai prin urin. #$#$%$<$ 8ulburri ale secreiei hormonilor corticosuprarenalieni ;oala Addison &2nsuficiena corticosuprarenal3.* cel mai frec ent este determinat de o atrofie primar a cortexului suprarenal! ea poate fi urmarea unui proces tumoral, a unui proces autoimun sau datorit distrugerilor pro ocate de un proces tuberculos. -ecundar insuficiena corticosuprarenal se poate produce ca urmare a hipopituitarismului sau ca urmare a ntreruperii brute a terapiei cu glucocorticoizi. 0ulburrile principale sunt) * scderea marcat a volumului lichidului e7tracelular datorat insuficienei secreiei de aldosteron, care scade reabsorbia sodiului i permite pierderea din abunden prin urin a ionilor de sodiu, de clor i ap! persoana respecti dez olt hiperFaliemie i acidoz din cauza scderii cantirii de potasiu i hidrogen excretai la schimb cu reabsorbia sodiului! ca urmare a scderii olumului de lichid extracelular olumul plasmatic scade i el, concentraia de hematii crete mult, debitul cardiac scade! * pierderea secreiei de cortisol face imposibil meninerea concentraiei normale de glucoz ntre mese, din cauza incapacitii de a sintetiza prin gluconeogenez cantiti semnificati e de glucoz (hipoglicemie.! scderea cortisolului reduce mobilizarea proteinelor i grsimilor din esuturi!

lipsa secreiei glucocorticoide adec ate face ca persoana bolna de boala $ddison s fie susceptibil la efectele noci e ale diferitelor tipuri de stress i astfel chiar o infecie respiratorie uoar poate pro oca moartea!

* * *

hiperpigmentarea datorat excesului de $%0( +'-(*liFe. pro ocat de absena corticoizilor din bucla de feed*bacF reglatoare a $%0(*ului. pierderea prului axilar i pubic la femei, ca urmare a lipsei sexosteroizilor. o persoan cu boala $ddison poate s moar n cte a zile din cauza unei slbiciuni extreme i a ocului circulator! supus diferitelor tipuri de traumatisme, boli, stressuri, bolna ul dez olt o ne oie acut pentru cantiti excesi e de glucocorticoizi, care trebuie furnizai n cantiti de cca zece ori mai mari fa de normal, n caz contrar se instaleaz criza addisonian sau chiar moartea.

!ipercorticismul Este determinat de cele mai multe ori de o hiperproducie de $%0( de ctre o tumor a adenohipofizei +boala %ushing.. n afara acestei cauze ma>ore exist i alte cauze cu acelei manifestri clinice, incluse n sindromul %ushing +tumori ale corticosuprarenalei, tumori broniice secretante de $%0(, excesul iatrogen de glucocorticoizi.. E caracteristic special a bolii este mobilizarea de grsimi din partea inferioar a corpului, concomitent cu depunerea n exces a acestora n regiunea toracic, ceea ce d pacientului un aspect de Gtorace de bizonA. -ecreia excesi de steroizi d feei un aspect edematos iar potenialul androgenic al unor hormoni determin acnee i hirsutism. $spectul feei pacientului este de Glun plinA. Excesul de hormoni glucocorticoizi determin creteri ale glicemiei, pn la alori de peste 8<<mg:, ceea ce reprezint diabetul suprarenal. Efectele glucocorticoizilor asupra metabolismului protidic fac ca pierderea de proteine din muchi s pro oace o slbiciune extrem. -cderea sintezelor proteice n esuturile limfoide conduce la deprimarea sistemului imun i producerea de infecii gra e. ,ibrele de colagen din esutul subcutanat sunt diminuate, esuturile subcutanate se rup uor, apar striuri purpurice + ergeturi., de fapt acestea sunt cicatrici n care esuturile

subcutanate s*au destrmat. -cderea rezer elor de proteine din oase determin osteoporoz cu scderea rezistenei mecanice a oaselor. !iperaldosteronismul primar n zona glomerular a corticosuprarenalei se poate dez olta o tumor de dimensiuni reduse care secret cantiti mari de aldosteron. Efectele excesului de aldosteron sunt hipo.aliemia, o uoar cretere a olumului lichidului extracelular i a olumului sanguin, creterea uoar a concentraiei sodiului plasmatic i hipertensiune arterial. "in cauza hipoFaliemiei bolna ii dez olt a Hparalizie muscularA. 7.7. Func"ia en!ocrin, a #ona!elor /onadele indeplinesc o funcie dubl, att la brbat ct i la femei) exocrin de formare a spermatozoizilor la brbat i a o ocitelor la femeie i endocrin, de sintez i secreie a hormonilor androgeni, estrogeni i progestati i. O;arele /onadele feminine sunt sediul proceselor de formare i expulzare periodic a celulelor sexuale feminine, precum i a secreiei hormonilor cu rol difereniat asupra organelor genitale. -pre deosebirede sistemul reproductor masculin, cel feminin sufer modificri ciclice, cea mai e ident fiind sngerarea aginal* men tra. n timpul dez oltrii fetale, n zonele corticale ale o arelor exist cam 7999999 !e 'oliculi %rimor!iali, din care ma>oritatea in olueaz, astfel c la pubertate mai persist 7<<<<<. n centrul fiecrui folicul se afl un o;ul imatur, ncon>urat de un strat de celule foliculare. 1a nceputul fiecrui ciclu, unii foliculi ncep s creasc n dimensiune i n interiorul lor ncepe s se formeze o ca itate* antru* plin cu lichid folicular. Ciclul o;arian n a ;*a zi a ciclului unul din foliculi ncepe s se dez olte mai rapid &foliculul dominant( i de ine folicul matur &folicul de +raff(8 ceilali regreseaz i de in atretici. #erioada de formare a foliculului matur se numete perioada folicular3.

26. De);oltarea 'oliculului o;arian n a 6D*a zi a ciclului, foliculul matur se rupe, o ulul este expulzat n ca itatea abdominal, de unde este captat de fimbriile o ariene i condus n uter. 4estul foliculului rupt se umple rapid cu snge + corpus hemoragicum.. %elulele granuloase i tecale ncep s prolifereze iar sngele coagulat este nlocuit rapid cu celule bogate n lipide! se formeaz corpus luteum/ corpul gal'en. "ac o ulul este fertilizat corpul galben persist i nu se mai iniiaz un nou ciclu o arian pn dup natere. "ac nu exist sarcin, corpul galben degenereaz n a 8D zi a ciclului i este nlocuit cu esut cicatricial &corpus al'icans( 7.4.1. !ormonii ovarieni &$5ormonii estrogeni* sunt 6I beta*estradiolul, estrona i estriolul! sunt secretai de celulele tecale interne, celulele granuloase, celulele corpului galben i placent. -ecreia ciclic de estradiol prezint dou rfuri) unul preo ulator i altul la >umtatea fazei luteale. (ormonii estrogeni +%6L steroizi. sunt sintetizai din precursori*hormonii androgeni! pro in i prin aromatizare.

4ata secreiei de estradiol la femeia matur este de 7; micrograme?zi la nceputul fazei foliculare, 7L< micrograme?zi preo ulator i 8=< micrograme?zi la >umtatea fazei luteale. 1a menopauz scade foarte mult. Estradiolul este principalul estrogen secretat de o are i prezint acti itatea biologic cea mai mare. Este n echilibru cu estrona. n ficat estrona circulant este n cea mai mare parte metabolizat n estriol +cu cea mai slab acti itate biologic.. $proximati 9L: din estradiolul circulant este n form legat +;<: cu albumine.. Estrogenii sunt metabolizai n special n ficat +oxidare, glicurono* i sulfono*con>ugare., eliminai prin bil, reabsorbii din intestin +circuitul hepato*entero*hepatic. i apoi eliminai urinar. %$ Progesteronul este un steroid cu %86, secretat de celulele corpului galben, placent, n mai mic msur de celulele foliculare i n cantiti foarte mici de cortexul suprarenal i testicul. Este un intermediar important n biosinteza hormonilor steroizi. -ecreia o arian de progesteron este redus la nceputul fazei foliculare i ncepe s creasc spre sfritul acestei faze. n faza luteal, corpul galben produce mari cantiti de progesteron. -ecreia este stimulat de 1( prin intermediul $'#c. 5i elul plasmatic de progesteron la femeia matur este de <,9 ng?ml n faza folicular i crete spre un rf de 6L ng?ml n faza luteal. #rogesteronul circul n proporie de 9L: n form legat. 0impul su de n>umtire este foarte mic. Este rapid con ertit de ficat n pregnandiol, care este con>ugat cu acid glicuronic i excretat n urin. *$ 5ormonii androgeni %elulele stromale o ariene secret cantiti foarte mici de hormoni androgeni +androstendion, dihidrotestosteron, urme de testosteron. i estrogeni. $cti itatea lor secretoare este aproape nesemnificati pn la menopauz. :$ Peptide secretate de o ar* relaxina, oxitoxina, inhibina, acti ina.

#$>$&$&$ Mecanismul de aciune Estrogenii acioneaz prin cuplarea cu receptori citoplasmatici specifici, de natur proteic. %omplexul (*4 se fixeaz pe $"5 i declaneaz producia de $45m care la rndul su iniiaz formarea de noi proteine care modific acti itatea celular. #rogesteronul acioneaz dup o manier similar, cu o particularitate* receptorul pentru progesteron se cupleaz n absena acestuia de o @protein de oc termicA. ,ixarea progesteronului pe receptor elibereaz aceast protein, ceea ce explic uoara ascensiune termic din timpul o ulaiei. #$>$&$%$ 9fectele hormonilor ovarieni %strogenii au un numr foarte mare de esuturi i organe int. Efectele asupra uterului i organelor genitate externe sunt nensemnate n copilrie. Edat cu pubertatea, secreia de hormoni estrogeni crete de peste 8< de ori sub influena gonadotropinelor hipofizare i stimuleaz dez oltarea uterului, trompelor, labiilor. $supra organelor genitale ale femeii adulte estrogenii au urmtoarele efecte) * * * * * stimuleaz creterea foliculilor o arieni! stimuleaz motilitatea tubelor uterine! cresc fluxul sanguin uterin! stimuleaz proliferarea i contractilitatea musculaturii netede uterine i mresc sensibilitatea la oxitocin! ritmul ciclic al secreiei de estrogeni este parial responsabil de modificrile ciclice uterine, aginale i ale glandelor mamare. 'odificrile ciclice ale mucoasei uterine 0aza proliferativ (preovulatorie sau folicular"* la sfritul menstruaiei endometrul este descuamat, a nd doar straturile profunde. -ub aciunea estrogenilor secretai de foliculul n curs de maturare grosimea endometrului crete rapid ntre a =*a i a 6D*a zi a ciclului! concomitent lungimea glandelor endocrine crete dar aceastea nc nu se ramific i nici nu au acti itate secretorie. aginului,

0aza secretorie (luteal"* dup o ulaie endometrul este mai bogat ascularizat i uor edemaiat sub influena estrogenilor i progesteronului secretai de corpul galben. /landele de in ramificate i sinuoase i ncep s secrete un fluid clar. %nd corpul galben ncepe s regreseze, endometrul nu mai are suport hormonal i se subiaz, ceea ce comprim arterele din stratul funcional. $par focare de necroz care conflueaz! endometrul necrozat elibereaz prostaglandine care determin asospasm i accentueaz ischemia. Ulterior se necrozeaz i peretele arterial i apar hemoragii punctiforme care se generalizeaz i se instaleaz sngerarea menstrual! endometrul se descuameaz pn la stratul bazal i rencepe un nou ciclu. Efectele estrogenilor asupra cer ixului uterin, mucoasei spermatozoizilor! epiteliul mucoasei ductelor galactofore. "ez oltarea i meninerea caracterelor sexuale secundare feminine * * * * instalarea comportamentului feminin prin efect direct asupra unor neuroni hipotalamici! dez oltarea glandelor mamare, n special a canalelor galactofore! pigmentarea areolelor! pstrarea dimensiunilor prepuberale a laringelui, distribuia esutului adipos, distribuia pilozitii +aceste efecte fiind datorate aciuni estrogenilor i lipsei androgenilor. $lte aciuni * * * * * stimuleaz anabolismul proteic i fuzionarea cartila>elor diafizo*epifizare! stimuleaz secreia de angiotensin i determin retenie hidro*salin premenstrual! stimuleaz secreia de 0K/ +thNroxin binding globulin.! scad ni elul colesterolului plasmatic! scad secreia de ,-( i uneori de 1( aginal, glandele mamare i aginale, glandelor mamare) fluidific i alcalinizeaz mucusul, ceea ce fa orizeaz transportul i supra ieuirea aginale de ine cornos! stimuleaz proliferarea

,rogesteronul #rincipalele esuturi i organe sunt) uterul, mucoasa sistemul ner os.

Efectele asupra uterului) * * * * * * modificri ale endometrului n faza luteal! scderea excitabilitii musculaturii netede uterine! scderea sensibilitii musculaturii uterine la oxitocin! scderea numrului de receptori estrogenici! creterea ratei con ersiei 6Ibeta*stradiolului n estrogeni cu acti itate mai slab. determin secreia unui mucus scos! proliferarea epiteliului i infiltrarea cu leucocite! proliferarea lobulilor i acinilor glandulari! induce diferenierea spre linia celulelor ductale! amplific funcia secretorie n lactaie. $lte efecte) * * * efect termogen prin eliberarea Gproteinei de oc termicA! natriurez prin blocarea aciunii aldosteronului! inhib n doze mari secreia de 1(.

Efectele asupra cer ixului uterin, mucoasei aginale i glandelor mamare)

#$>$&$*$ Reglarea secreiei hormonilor ovarieni -ecreia hormonilor o arieni este supus controlului hipotalamo*hipofizar. +,ig.8I. 5euronii din nucleii arcuai hipotalamici secret ,nR5 (gonadotrophin realising hormon"/ care transportat prin sistemul port hipotalamo*hipofizar la adenohipofiz stimuleaz secreia de 0S5 i B5$ ,onadoliberina-,nR5- este un decapeptid ce produce ariaii ciclice ale secreiei o ariene. -ecreia de /n4( este pulsatil +un rf secretor de cte a minute la 6*7 ore. iar reglarea ei se face att prin feed*bacF scurt de 1( hipofizar, ct i prin feed*bacF lung de ctre hormonii o arieni cu participarea acetilcolinei, noradrenalinei, dopaminei, serotoninei i /$K$ ca mediatori chimici. Estradiolul i progesteronul moduleaz eliberarea ciclic a gonadotropinelor adenohipofizare prin efectele bifazice produse de feed*bacF*ul negati hipotalamusului i hipofizei anterioare. -ecreia pulsatil de /n4( imprim un caracter ciclic, pulsatil secreiei de 1(, care prezint n faza folicular 6I,= rfuri?68 ore iar n faza luteal D rfuri?68 ore. -ecreia de ,-( ca rspuns la stimularea prin /n4( are o perioad de laten mai ndelungat, att la declanare ct i la stingere. sau poziti exercitat la ni elul

,-( i 1( acioneaz asupra celulelor int prin intermediul $'#c ca mesager secund. -elulele tecii interne au numeroi receptori pentru 1( care determin creterea ratei con ersiei colesterolului n androstendion. $ndrostendionul este con ertit parial n estradiol i eliberat n circulaie! restul estre transferat celulelor granulomatose, care l con ertesc de asemenea n estradiol dar l elibereaz n lichidul folicular. -elulele granuloase au numeroi receptori pentru ,-( care cresc acti itatea aromatazei i stimuleaz sinteza de estradiol. %elulele granuloase ale foliculului matur exprim i receptori pentru 1( care a stimula i el producia de estradiol. %ircuitul de feed*bacF negati se nchide prin efectul inhibitor al estrogenilor i al progesteronului asupra secreiei de ,-( i 1( prin aciune direct pe adenohipofiz i n mai mic msur prin inhibarea secreiei de /n4(. n reglare inter ine i inhibina, secretat de celulele corpului galben +n faza luteal., care inhib secreia de ,-( i n mai mic msur de 1( prin aciune direct asupra adenohipofizei.

27. Re#larea ecretiei hormonilor o;arieni

3ariaiile ciclice ale acti itii axului hipotalamo*hipofizo*o arian 6. Postovulator, la 7*D zile nainte de menstruaie, corpul galben secret cantiti mari de progesteron/ estrogeni/ inhibin care prin efect de feed*bacF negati , reduc secreia de ,-( i 1(, prin efect combinat asupra adenohipofizei i hipotalamusului. +,ig.8L. 8. -u %-* zile 1naintea debutului menstruaiei, corpul galben in olueaz iar secreia de estrogeni, progesteron i inhibin diminu, deci dispare efectul inhibitor al acestor hormoni asupra hipotalamusului i adenohipofizei. n 8*7 zile secreia de ,-( se dubleaz, urmat la cte a zile de dublarea secreiei de 1(. $ceti hormoni stimuleaz creterea folicular i creterea progresi a secreiei de estrogeni, care atinge un rf la 68,=*67 zile de la nceputul ciclului. 7. Puseul preovulator de B5 i 0S5 ! ovulaia. n primele 66*68 zile ale ciclului, ni elul plasmatic al estrogenilor aflat n cretere constant i moderat are un efect de feed*bacF negati asupra secreiei de ,-( i 1(. %u 7;*DL ore nainte de o ulaie, ni elul plasmatic ridicat atins de estrogeni comut, printr*un mecanism necunoscut efectul de feed*bacF negati n feed-bac. pozitiv asupra adenohipofizei i hipotalamusului i declaneaz un puseu amplu de B5, care induce ovulaia n cca. 9 ore. ,-( prezint i el un puseu preo ulator, cu rol neprecizat. +up ovulaie/ 1( stimuleaz acti itatea corpului galben +faza posto ulatorie, luteal a ciclului o arian..

27. Ciclul o;arian

#$>$&$:$ Reglarea secreiei ovariene 1n perioada de pubertate #ubertatea ncepe la rsta de 6<*6D ani, odat cu instalarea acti itii secretorii a o arelor sub aciunea gonadotropinelor hipofizare. "ac n timpul ieii fetale o arele sunt acti e datorit gonadotropinei corionce secretat de placent, dup natere ele de in inacti e pn n perioada prepuberal +L*6< ani.. n organismul feminin, ntre L*67 ani, au loc o serie de modificri corespunztoare trecerii de la copilrie la pubertate. #rima modificare este dezvoltarea s4nilor (telarha., determinat de creterea secreiei de estrogeni. Unele modificri sunt induse de secreia crescut de hormoni androgeni de origine suprarenal +adrenarha., care apare la rsta de L*9 ani i pare s se datoreze unei modificri ale sistemelor enzimatice corticosuprarenale, astfel nct s se introduc mai mult pregnenolon pe calea sintezei de androgeni. -ecreia crescut de androgeni corticosuprarenalieni determin creterea pilozitii pubiene i a7ilare (pubarha"$ $ceste modificri sunt urmate de apariia primei menstruaii (menarha"$ %ontrolul secreiei o ariene n aceast perioad este dependent de modificarea ritmului secretor de ,nR5$ "e la natere pe toat perioada copilriei, pn la adolescen eliberarea pulsatil de /n4( este blocat de circuite neuronale hipotalamice. 'ecanismele de inhibare de in inacti e la pubertate iar debutul secreiei pulsatile de /n4( determin secreia ciclic de ,-( i 1( i deci estrogeni i progesteron care or induce instalarea caracterelor sexuale secundare i debutul modificrilor ciclice o ariene, uterine, aginale. #$>$&$<$ Sarcina E ulul fecundat se di ide rapid i a>unge n ca itatea uterin n stadiu de blastocit, care ader de suprafaa endometrului. "up aderare, o parte din celulele blastocitului se difereniaz i formeaz sinciiotrofoblastul, cu proprieti in azi e, care erodeaz endometrul, determin implantarea i reprezint precursorul placentei. n cursul formrii sale placenta secret urmtorii hormoni) * ,anadotropina corionic uman (5-,.*glicoprotein format din dou subuniti, alfa i beta. -ubunitatea alfa este identic cu cea din 1(, ,-(, 0-(. (%/ are acti itate preponderent luteinizant i luteotrop i n mai mic msur

acti itate ,-(*liFe. #oate fi dozat n urin nc din ziua 6D*a de sarcin! acioneaz pe aceiai receptori ca 1(. (%/ stimuleaz dez oltarea corpului galben, astfel nct nu mai in olueaz ci i dubleaz olumul n prima lun de sarcin i secret estrogeni, progesteron i relaxin +care a>ut la pstrarea sarcinii prin inhibarea contraciilor miometrului! faciliteaz naterea prin relaxarea simfizei pubiene i a celorlalte articulaii pel iene i dilatarea cer ixului uterin.! secreia de (%/ i acti itatea corpului galben de sarcin scad dup primele dou luni. (%/ are efecte asupra testiculului fetal. * * * 9strogenii- secretai de placent determin mrirea uterului i organelor genitale externe! dez oltarea glandelor mamare, n special a canalelor galactofore. Progesteronul* contribuie la supra ieuirea o ulului fecundat, la dez oltarea glandelor mamare i inhibarea contraciilor uterine. Somatomamotrofina corionic uman +(%-., cu structur asemntoare -0(, se secret din sptmna a =*a de sarcin! ni elul su plasmatic crete progresi n organismul matern, paralel cu dez oltarea placentei +scderea concentraiei (%este un semn de insuficien placentar.. (%- stimuleaz anabolismul proteic! produce retenie de 5a C, PC, %a8C! scade sensibilitatea la insulin +scade gradul de utilizare a glucozei de ctre mam, deci crete disponibilitatea glucozei pentru ft.! stimuleaz lipoliza +acizii grai liberi eliberai reprezint o surs de energie alternati pentru ft.. (%- contribuie la dez oltarea glandelor mamare i a secreiei lactate. * Ali hormoni) ,nR5 +cu rol n reglarea paracrin a secreiei de (%/.! rela7in/ prorenin/ -R5/ alfa-MS52 beta-endorfin$ #$>$&$=$ Menopauza 4eprezint ncetarea acti itii secretorii a o arelor dup rsta de D= ani +D=*=< ani., cnd s*a epuizat stocul de foliculi primordiali capabili de maturare sub influena ,-(* ului. %iclul o arian de ine neregulat i secreia insuficient de estrogeni i progesteron nu mai poate inhiba eliberarea de ,-( i 1( necesar acti itii secretorii ciclice a

o arelor. -ecreia o arian de 6Ibeta*estradiol scade net iar estrogenii se formeaz doar n cantiti minime prin aromatizarea androstendionului circulant n lipsa hormonilor o arieni dei la ni el hipotalamo*hipofizar continu s se secrete cantiti mari de gonadotropine, rmn fr rspuns uterin generator de flux menstrual. 1a o parte dintre femei lipsa estrogenilor pro oac bufeuri de cldur, dispnee, oboseal, anxietate i dereglri psihice trectoare. . #$>$&$#$ 8ulburri ale secreiei de hormoni ovarieni !ipofuncia ovarian3* se poate datora unor o are insuficiente sau lipsei o arelor +disginezie o arian., sau unor tumori hipotalamo*hipofizare. (ipofuncia o arian se asociaz cu neregularitatea menstrelor sau chiar amenoree +lipsa ciclului menstrual.. #ot trece mai multe luni ntre ciclurile menstruale sau menstraia poate nceta complet. n cadrul acestor cicluri o ariene prelungite, o ulaia adesea nu se mai produce, datorit unei secreii insuficiente de hormon luteinizant, care este necesar o ulaiei. "ac o arele lipsesc de la natere sau de in nefuncionale nainte de rsta la care ar trebui s se instaleze pubertatea, apare sindromul eunocoidal feminin caracterizat prin amenoree primar, organe genitale imature, lipsa dez oltrii caracterelor sexuale secundare, prelungirea creterii n nlime +deoarece epifizele nu se unesc cu diafizele oaselor lungi att de repede ca la adolescenta normal.. "ac hipofuncia o arian se manifest la maturitate, bolna a prezint amenoree secundar, in oluia organelor genitale, atrofierea glandelor mamare, reducerea pilozitii pubiene. !iperfuncia ovarian3* este ntlnit extrem de rar, poate fi primar +tumor malign o arian. sau secundar +hipersecreie de /n4(, de ,-( i 1(.. "ac este orba de o tumor a celulelor granuloasei, se secret cantiti mari de estrogeni care*i exercit efectele estrogenice obinuite, inclusi hipertrofia endometrului uterin i sngerri neregulate ale acestuia. "e fapt sngerarea este primul indiciu de existen a unei astfel de tumori iar dac tumora apare dup menopauz acest lucru este e ident.

"ac anomalia apare pn la rsta pubertii se instaleaz pubertatea precoce +apariia prematur a menarhei, caracterelor sexuale secundare, opritea creterii.! pseudopubertatea precoce +determinat de tumori o ariene hipersecretante cu aceleai manifestri dar cu cicluri ano ulatorii, pentru c secreia de estrogeni inhib secreia de ,-1 i 1(.. Anovulaia i sterilitatea feminin3 1a ;<: din cstoriile infertile cauza este sterilitatea feminin. "e multe ori nu se poate e idenia nici o anomalie a tractului genital feminin i ca urmare se interpreteaz infertilitatea fie unei funcionri anormale a sistemului genital, fie unei dez oltri anormale a o ului nsui. %auza cea mai frec ent este lipsa o ulaiei. -e datoreaz unei hiposecreii de gonadotropi, n care caz intensitatea stimulrii hormonale nu este suficient pentru a produce o ulaia, sau unor o are anormale care nu permit o ulaia. +o capsul groas la exteriorul o arelor care mpiedic o ulaia.. 1ipsa o ulaiei datorit hiposecreiei de hormoni gonadotropi hipofizari poate fi tratat prin administrarea de gonatropin corionic uman, hormon secretat de placent i care are aproape aceleai efecte ca i hormonul luteinizant i prin urmare este un bun stimulator al o ulaiei. Exist ns i riscul ca utilizarea lui n exces s produc o ulaia n mai muli foliculi simultan, rezultnd o sarcin multipl.

.e ticulul 0esticulul ca i o arul ndeplinrete dou funcii) exocrin i endocrin. ,uncia exocrin const n producerea gametilor masculini, spermatozoizi, sub influena hormonilor gonadotropi hipofizari. -permatogeneza apare la rsta de 68*67 ani n tubii seminiferi i continu tot restul ieii parcurgnd dou etape principale. n prima etap au loc procese de proliferare i nmulire a celulelor epiteliale germinale numite spermatogonii, iar n a doua etap se produce creterea i maturarea lor, cu transformare n spermatocite primare i secundare. "in spermatocite printr*o alt di iziune mitotic se formeaz spermatidele. #rin pierderea unei pri a citoplasmei, reorganizarea cromatinei nucleare i alungirea restului celular al

spermatidelor rezult spermatozoizii, constituii din cap, corp i coad. #rocesul de formare i maturare a spermatozoizilor dureaz I<*I= zile. Un rol important n spermatogenez re ine celulelor -ertoli. $cestea sunt celule dispuse printre elementele constituti e ale epiteliului germinal de la membrana bazal pn n lumenul tubilor seminiferi, cu rol nutriti i secretor al lichidului spermatic. %elulele -ertoli contribuie la transformarea spermatidelor n spermatozoizi i eliberarea unor factori hormonali reglatori ai spermatogenezei, cum sunt estradiolul, inhibina, factorul inhibitor muullerian. "up formarea n tubii seminiferi, spermatozoizii sunt supui unui proces de migrare spre epididim, canalul deferent i eziculele seminale. 1a ni elul epididimului, spermatozoizii se matureaz de enind capabili de motilitate i fertilitate. 0ransformarea celulelor germinale primordiale ale tubilor seminiferi n spermatozoizi maturi se realizeaz cu a>utorul mai multor factori hormonali. #rintre acetia figureaz ,-(, 1(, hormonul somatotrop, testosteronul i estrogenii. 7.4.2. estosteronul i ali hormoni se6uali masculini 0esticulele secret ci a hormoni sexuali masculini, denumii androgeni. 8estosteronul este cel mai abundent i mai eficient, fiind considerat hormonul semnificati , responsabil de efectele hormonale masculine. El este produs de celulele interstiiale 1eNdig, ce se afl n interstiiile dintre tubii seminiferi. 0oi androgenii +indiferent c pro in din testicul sau din alt parte din organism. sunt compui sterolici, sintetizai fie din colesterol, fie pornind de la cetil*coenzima $.

#$>$%$&$ Metabolismul testosteronului "up secreia de ctre testicule, testosteronul n cea mai mare parte legat slab de proteinele plasmatice, circul n snge aproximati 6 or pn este fixat n esuturi sau pn este degradat n produi inacti i, care sunt ulterior excretai. %ea mai mare parte din testosteronul fixat n esuturi este con ertit n cadrul celulelor n dihidrotestosteron! aceasta este forma sub care testosteronul i desfoar multe din funciile intracelulare.

0estosteronul care nu este fixat n esuturi este rapid con ertit, mai ales n ficat n androsteron i dihidroepiandrosteron i este con>ugat fie ca glucuronid fie ca sulfat. $ceste forme se excret apoi prin bil n tractul intestinal sau prin urin. #$>$%$%$ 0unciile testosteronului 0estosteronul este responsabil de caracteristicile distincti e ale organismului masculin. n timpul ieii fetale testiculele produc mici cantiti de testosteron ca urmare a stimulrii de ctre gonadotropina corionic placentar dar n timpul copilriei nu se produce practic testosteron pn la rsta de 6<*67 ani. $poi producia crete rapid i persist pe durata aproape a ntregii iei, scznd gradat dup sta de D< ani i a>ungnd la 6?7 din aloarea de rf la rsta de L< ani. ,tul de sex masculin ncepe s elaboreze testosteron cam din a doua lun de ia embrionar prin urmare prezena sau absena testosteronului la ft este factorul determinant pentru dez oltarea organelor genitale i caracteristicilor masculine sau feminine. 0estosteronul secretat de crestele genitale i apoi de testiculele ce se dez olt din ele este rspunztor de dez oltarea caracterelor sexuale masculine inclusi creterea unui penis i a scrotului i nu formarea clitorisului i aginului! de asemenea el determin dez oltarea prostatei, a eziculelor seminale i a ductelor genitale masculine, deprimnd formarea de organe genitale feminine. 0esticulul coboar n scrot de obicei n ultimele dou luni de sarcin. "ac un copil se nate cu testiculele necoborte, administrarea de testosteron a determina testiculele s coboare, dac canalele inghinale sunt suficient de largi pentru a permite testiculelor s treac. -ecreia de testosteron dup pubertate face penisul, scrotul, testiculele s se mreasc de aproximati opt ori pn n >urul rstei de 8< ani. n plus se or dez olta caracterele sexuale secundare ale brbatului ncepnd de la pubertate i terminnd la maturitate. 0estosteronul determin creterea prului pe pubis, pe fa, piept, mai rar pe spate! scade creterea prului n rful capului! hipertrofia mucoasei laringiene i mrirea laringelui + ocea de bas.! crete grosimea pielii i consistena esuturilor subcutanate! dez oltarea unei musculaturi dup pubertate! oasele cresc semnificati n grosime i depun cantiti substaniale de sruri de calciu.

Este posibil ca aproape toate efectele enumerate s fie rezultatul creterii sintezei proteice n celulele int. -*a afirmat c testosteronul stimuleaz mult producia proteic n general, crescnd mai specific acele proteine din organele sau esuturile int, rspunztoare de caracterele sexuale masculine. #$>$%$*$ Reglarea produciei de hormoni androgeni (ipofiza anterioar secret doi hormoni gonadotropi ma>ori) ,-( i 1(, amndoi cu roluri eseniale n controlul funciei sexuale masculine. %elulele interstiiale 1eNdig produc testosteron atunci cnd testiculele sunt stimulate de 1(*ul hipofizar iar cantitatea de testosteron secretat proporional cu cantitatea disponibil de 1(. n cursul gestaiei placenta secret mari cantiti de gonadotropin corionic uman, un hormon cu proprieti similare cu 1(. $cest hormon stimuleaz formarea celulelor interstiiale n testiculele fetale i stimuleaz secreia de testosteron. %on ersia spermatogoniilor n spermatocite n tubii seminiferi este stimulat de ,-( din hipofiza anterioar. $ceasta rezult din stimularea de ctre ,-( a celulelor -ertoli, care sunt rspunztoare de con ertirea spermatidelor n spermatozoizi, un proces numit spermiaie. ,-( singur ns nu poate des ri formarea spermatozoizilor! trebuie ca simultan celulele interstiiale s secrete testosteron. $stfel, testosteronul a difuza ctre tubii seminiferi pentru a definiti a maturarea spermatozoizilor. $ nd n edere c testosteronul este secretat de celulele interstiiale sub influena 1(, pentru ca spermatogeneza s se poat produce hipofiza anterioar trebuie s secrete att ,-( ct i 1(. 4eglarea secreiei hipofizare de 1( i ,-( de ctre hipotalamus prin /n4(* +/ohadotrophin*4ealising (ormon. (ipotalamusul secret /n4(, care stimueaz hipofiza anterioar s secrete hormon luteinizant. 1(*ul la rndul su stimueaz hiperplazia celulelor 1eNdig testiculare i producia de hormon de eliberare gonadotropinic. $ceasta a reduce n mod e ident rata de producere a testosteronului. #e de alt parte cnd producia de testosteron este sczut, lipsa inhibiiei hipotalamice duce la re enirea secreiei de testosteron la ni elul normal. ariaz aproximati direct

-e tie c spermatogeneza testicular inhib secreia de de ,-(. -e presupune c celulele -ertoli secret un hormon care are un efect inhibitor direct asupra hipofizei anterioare pentru a inhiba secreia de ,-(. "in celulele -ertoli a fost izolat un hormon numit inhibin, care este responsabil de cea mai mare parte a controlului prin feed*bacF al secreiei de ,-( i al spermatogenezei. $ceast bucl de feed*bacF este urmtoarea) ,-( stimuleaz celulele -ertoli care asigur nutriia spermatozoizilor n dez oltare! celulele -ertoli elibereaz inhibina, care la rndul su influeneaz prin feed*bacF negati hipofiza anterioar i inhib producia de ,-(. $stfel, aceast bucl de feed*bacF menine spermatogeneza la o rat constant, fr sub* sau supraproducie, lucru necesar funciei reproductoare masculine. #$>$%$:$ Pubertarea i reglarea debutului ei n primii 6< ani de ia copilul de sex masculin nu secret aproape de loc gonadotropine i prin urmare nici testosteron. "e la rsta de 6< ani hipofiza anterioar ncepe s secrete cantiti progresi crescnde de gonadotropine, cu o cretere consecuti corespunztoare funciei testiculare. 1a rsta de aproximati 67 ani, copilul de sex masculin atinge capacitatea sexual deplin. $ceast perioad de schimbare este numit pubertate. %auza debutului pubertii este urmtoarea) n timpul copilriei hipotalamusul nu secret cantiti suficiente de /n4(. $poi, datorit unui proces de maturare cerebral hipotalamusul ncepe s secrete /n4( la remea pubertii! aceast secreie nu a apare dac conexiunile neuronale dintre hipotalamus i alte pri ale creierului nu sunt intacte. #$>$%$<$ Anomalii ale secreiei hormonale n testicul se poate dez olta uneori o tumor a celulelor interstiiale, ce poate produce cantiti mari de testosteron. 1a copil o astfel de tumor determin creterea rapid a musculaturii i oaselor, precum i unirea rapid a epifizelor, astfel nct nlimea e entualului adult a fi cu mult mai mic dect cea atins astfel! o astfel de tumor a produce i o dez oltare excesi a organelor sexuale i a caracterelor sexuale secundare. 1a brbatul adult, tumorile mici cu celule interstiiale sunt greu de diagnosticat deoarece trsturile masculine sunt de>a prezente.

Exist i tumori ale epiteliului germinati ! deoarece celulele germinati e sunt capabile s se diferenieze n aproape orice tip de celul, multe din aceste tumori conin di erse tipuri de esuturi, cum ar fi esut placentar, pr, dini, os, piele, toate gsindu*se la un loc sub numele de teratom. $desea aceste tumori nu secret hormoni, dar dac n tumor se dez olt esut placentar, el poate secreta cantiti mari de gonadotropin corionic uman, care are aceleai efecte cu 1(*ul. $ceste tumori secret i estrogeni, ceea ce duce la ginecomastie. ,rostata i anomaliile sale #rostata ncepe s creasc la pubertate sub influena testosteronului! a>unge la o dimensiune aproape staionar n >urul scderea produciei de testosteron. "estul de frec ent, la brbaii peste =< ani se dez olt n prostat un adenofibrom benign care produce obstrucie urinar. (ipertrofia prostatic n acest caz nu este produs de testosteron. %ancerul prostatei, este o afeciune ntlnit la brbai, celulele canceroase fiind stimulate de testosteron s cresc mai rapid. ndeprtarea testiculelor face ca testosteronul s nu mai poat fi produs. -e mai practic administrarea de estrogeni. %hiar n situaia de metastazare osoas a acestui cancer, tratamentul cu estrogeni i ndeprtarea chirurgical a testiculelor face ca boala s ncetineasc n e oluie i durerile osoase s diminue. 7.8. Glan!a %ineal, /landa pineal este un mic corp glandular i de esut ner os ce proemin la ni elul mezencefalului deasupra i napoia coliculilor superiori. %ercetrile au artat dup muli ani de contro erse, c la animale inferioare la care glanda pineal a fost ndeprtat sau au fost secionate circuitele ner oase ctre glanda pineal, perioadele anuale de fertilitate sezonier se pierd. #entru aceste animale, o asemenea fertilitate sezonier este foarte important, deoarece ea permite naterea puilor n lunile de prim ar* ar, cnd supra ieuirea este mai uoar. 'ecanismul acestui efect ar fi urmtorul) glanda pineal este controlat de impulsuri ner oase iniiate de cantitatea de lumin zut de ochi n fiecare zi! apoi glanda pineal secret melatonin i alte cte a substane! melatonina sau rstei de 8< ani, rmnnd aa pn la aproximati =< ani. 1a unii brbai, de la aceast rst ncepe s degenereze, odat cu

una din celelalte substane trece fie prin snge fie prin lichidul celui de*al treilea entricul la hipofiza anterioar pentru a inhiba secreia de hormoni gonadotropi iar gonadele sunt inhibate sau chiar in olueaz. $ceste fenomene se petrec n primele luni de iarn. "up aproximati patru luni de inacti itate, secreia de hormoni gonadotropi scap de efectul inhibitor al glandei pineale i gonadele rencep s funcioneze, gata pentru o acti itate deplin de prim ar. 5u se tie exact dac i la om glanda pineal are funcii similare. 0otui, tumorile din regiunea glandei pineale se asociaz adesea cu disfuncii serioase hipo*sau hipergonadale. $stfel probabil c glanda pineal >oac mcar un rol oarecare n controlul acti itii sexuale i reproducerii la om.