Sunteți pe pagina 1din 175

Vol. 3, Nr.

3, 4 2003

JURNALUL ROMN DE PSIHOFARMACOLOGIE ROMANIAN JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY

Editura Medical Universitar Craiova 2003

CUPRINS / CONTENTS
M. Bourin Evaluarea medicaiei n tratamentul maniei acute Evaluation des medicaments dans le traitement de la manie aigue.................................................................................... 1 M. Bourin Evaluarea medicaiei n autism Evaluation des medicaments dans l'autisme ..................................................................................................................... 10 M. D. Gheorghe Este justificat intervenia terapeutic precoce n schizofrenie? Is early therapeutical intervention in schizophrenia justified?......................................................................................... 13 Ana-Maria Grigorescu, P. Boiteanu Antidepresivele i fiziopatologia depresiei Antidepressants and the pathophysiology of depression .................................................................................................. 18 C. Friedmann Psihofarmacologia clinic a terapiei antidepresive Clinic psychopharmacology of antidepressant therapy .................................................................................................... 23 I. Grecu Gabo, Marieta Grecu-Gabos, Mihaela Pop Terapia biologic a depresiilor The biological therapy of depressions .............................................................................................................................. 41 G. Talu, L. C. Duic, R. D. Talu, M. D. Nicoar Sindromul de discontinuitate n tratamentul cu ISRS Discontinuation syndrome in the treatment with SSRIs .................................................................................................... 46 F.D. Popescu, I. Udritoiu, G. Bdescu Antidepresivele n alergologie Antidepressants in allergology ......................................................................................................................................... 50 G. Bdescu, D. Marinescu, I. Udritoiu Depresia i epilepsia Depression and epilepsy ................................................................................................................................................... 61 C. Friedmann Substana P n patologia depresiv i anxioas perspective terapeutice Substance P in depressive and anxious pathology therapeutical perspectives .............................................................. 68 G. Bdescu, I. Udritoiu, Oana Mihil Implicaii neuropsihoendocrine n depresie actualiti Neuropsychoendocrine implications in depression review ............................................................................................ 80 G. Talu, L. C. Duic, R. D. Talu, M. D. Nicoar Tratamentul cu sertralin n tulburarea disforic premenstrual Treatment with sertraline in premenstrual dysforic disorder ........................................................................................... 87 F.D. Popescu, I. Udritoiu Efectul sedativ i alterarea performanelor cognitive i psihomotorii datorate antihistaminicelor H1 Sedation effect and impairment of cognitive and psychomotor performances due to H1-antihistamines ........................ 91 Mihaela Gheorghiu, C. Br, D. Prelipceanu Actualiti n fiziopatologia encefalopatiei hepatice New approaches in the pathophysiology of hepatic encephalopathy ............................................................................. 104 T. Udritoiu, D. Marinescu, G. Bdescu, A. Miloescu Agresivitatea. Pentru un model neurobiologic Aggressiveness. A neurobiological model ...................................................................................................................... 112 Rolul antipsihoticelor din a doua generaie n managementul tulburrilor psihotice acute UPDATE The Role of Second Generation Antipsychotics in the Management of Acute Psychotic Disorders ............ 119 Modaliti de facilitare a aplicrii noilor informaii asupra antipsihoticelor de a doua generaie n managementul tulburrilor psihotice acute UPDATE Ways to Facilitate the Application of New Knowledge about Second Generation Antipsychotics in the Management of Acute Psychotic Disorders .......................................................................................................... 155

A R P F

Romanian Journal of Psychopharmacology

BOARD
T. Udritoiu M. D. Gheorghe D. Marinescu Editor fondator / FOUNDING EDITOR Redactor ef / EDITOR Redactor ef Adjunct / DEPUTY EDITOR

EDITORIAL BOARD

CONSILIU TIINIFIC (SCIENTIFIC BOARD)


M. D. Gheorghe T. Udritoiu D. Marinescu P. Boiteanu V. Chiri M. Dehelean A. Grigoriu M. Lzrescu R. Mihilescu A. Niretean D. Prelipceanu V. Voicu

COMITET DE REDACIE (REDACTION)


L. Alexandrescu Victoria Burtea Roxana Chiri G. Cornuiu Doina Cosman Pompilia Dehelean V. Entescu C. Friedmann C. Fulga Marieta Grecu-Gabo Gh. Talu R. Vrati

CONSULTANI TIINIFICI / ADVISORY BOARD


M. Bourin M. Davidson S. Kasper H.J. Mller J. Zohar

CONFERINA NAIONAL DE PSIHIATRIE Craiova, 30 Septembrie 03 Octombrie 2004


Deadline pentru rezumate: 01 Iunie 2004 Deadline pentru lucrri: 01 Iulie 2004

SIMPOZIOANE NAIONALE
Trgu-Mure, Mai 2004 Miercurea Ciuc, Iunie 2004

Asociaia Romn de Psihofarmacologie Romanian Association for Psychopharmacology


www.arpf.ro

A R P F

Clinica de Psihiatrie Str. Nicolae Romanescu, 41, Craiova Tel: 0251 426161; Fax: 0251 428584 E-mail: psy@umfcv.ro M. D. Gheorghe preedinte / president T. Udritoiu vicepreedinte / vice-president D. Marinescu secretar / secretary Partener Principal ELI LILLY S.A.

EVALUATION DES MEDICAMENTS DANS LE TRAITEMENT DE LA MANIE AIGUE


M. Bourin Neurobiologie de lanxit et de la dpression, Facult de Mdecine de Nantes, France

Rsume Lvaluation des mdicaments dans la manie aigu est mal codifie du fait de la difficult de dfinir ce quest un pisode maniaque ou hypomaniaque. Une proposition est donc faite de critres diagnostiques et dvaluation dans le but dtudier de nouveaux mdicaments. Une revue dtaille et critique des chelles de manie doit permettre daider les promoteurs et les investigateurs dans le but dvaluer les molcules qui potentiellement peuvent prsenter une activit antimaniaque. La difficult est de comparer les antipsychotiques essentiellement utiliss dans la phase maniaque et certains normothymiques comme le lithium actif aussi bien en phase aigu quen prvention des accs et ainsi de proposer un ou des mdicaments de rfrence. Mots cls: Manie aigu, essai thrapeutique, critres dvaluation, normothymiques, antipsychotiques.

Le trouble bipolaire (ex psychose maniaco-dpressive) est constitu dune alternance dpisodes maniaques et dpisodes dpressifs. Les essais cliniques valuant les mdicaments dans le traitement de la manie aigu sont peu nombreux si on les compare ceux qui ont t raliss pour lvaluation des mdicaments dans le traitement de la dpression. Il est vrai quil ny a pas de consensus pour dfinir ce qui est souvent dnomm le noyau symptomatique cardinal de la manie (tableau 1), ainsi que les symptmes considrs comme les plus sensibles un changement de traitement [1]. En revanche il semble se dgager un consensus pour ne pas considrer leuphorie comme symptme cardinal de laccs maniaque [2]. Ce consensus explique sans doute le fait que dans llaboration des chelles de manie, une dimension telle que lhyperactivit ait t privilgie. La richesse symptomatologique de lpisode maniaque se prte pourtant priori une valuation, dans la mesure o cette symptomatologie est extrmement fluctuante tant en intensit des manifestations que dans leur nature. Ceci peut conduire des valuations multiples: valuation mdicale, valuation infirmire, auto valuation, qui sont lorigine dinformations complmentaires, dcoulant soit directement de lexamen clinique, soit fournies par lentourage ou par le personnel soignant, mais ceci complique singulirement le problme de lvaluation et ainsi la dfinition d'un critre principal d'valuation. 1

Critres diagnostiques
Lpisode maniaque selon les critres diagnostiques du DSM IV [3] couvre une priode dlimite dans le temps dau moins une semaine pendant laquelle lhumeur est leve de faon anormale et persistante, ou dune autre dure si une hospitalisation est ncessaire. Au cours de cette priode de perturbation de lhumeur 3 des 7 symptmes suivants doivent persister avec une intensit suffisante: augmentation de lestime de soi ou ides de grandeur rduction du besoin de sommeil plus grande communicabilit que dhabitude ou dsir de parler constamment fuite des ides ou sensation subjective que les penses dfilent distractibilit par des stimuli extrieurs sans importance ou insignifiants augmentation de lactivit oriente vers un but social, professionnel, scolaire ou sexuel engagement excessif dans des activits agrables mais potentiel lev de consquences dommageables. La notion de dure devient floue si une hospitalisation est ncessaire et vient compliquer singulirement le diagnostic de manie. Ainsi des malades qui ont des symptmes dintensit identique, vont tre hospitaliss, ou non, ce qui attnuera la diffrence entre le diagnostic de manie et celui dhypomanie. On peut par ailleurs considrer lhypomanie, forme clinique attnue de la manie. Dans ce cas la priode est-elle aussi nettement dlimite, lhumeur est leve de faon persistante, expansive ou irritable, clairement diffrente de lhumeur non dpressive habituelle et ce, tous les jours, pendant au moins 4 jours. Au cours de cette priode de perturbation de lhumeur qui est seulement irritable, au moins trois des symptmes vus prcdemment dans le cadre des critres diagnostiques de lpisode maniaque ont persist avec une intensit significative; il sagit alors des mmes symptmes que pour laccs maniaque [7]. Par ailleurs lpisode maniaque peut survenir dans le cadre des diffrents aspects que prsente le trouble bipolaire : dans le type I, le sujet a prsent soit des pisodes maniaques, soit des pisodes dpressifs majeurs[5]. dans le type II, le malade a prsent des pisodes dpressifs majeurs rcurrents et au moins un ou plusieurs pisodes hypomaniaques[6]. dans le type III, le malade a prsent des pisodes dpressifs majeurs rcurrents avec un ou plusieurs pisodes hypomaniaques induits pharmacologiquement. Il existe une forme particulire de l'pisode maniaque qui est la manie dlirante qui comporte la fois les caractristiques de laccs maniaque auxquelles sajoutent des troubles psychotiques congruents lhumeur. 2

Enfin dans le cadre de lpisode mixte, les critres dun pisode maniaque ou dun pisode dpressif majeur sont runis, lexception du critre de dure, et cela presque tous les jours pendant au moins une semaine[8]. La perturbation de lhumeur est suffisamment svre pour entraner une altration marque du fonctionnement professionnel ou des activits sociales ou des relations interpersonnelles, ou pour ncessiter lhospitalisation afin de prvenir des consquences dommageables pour le sujet ou pour autrui, ou il existe des caractristiques psychotiques.

Critres dinclusion
A priori, ne devraient tre inclus que des malades prsentant uniquement un trouble bipolaire de type I. Cependant, il peut tre discut de la possibilit dinclure des malades prsentant des troubles de type hypomaniaque dans le cadre dune bipolarit de type II ou dune bipolarit de type III (tableau II). Il reste cependant la question de linclusion dans un essai clinique des malades prsentant un premier accs maniaque, cette inclusion serait thoriquement possible mais ils sont peu nombreux. Par ailleurs ces malades posent le problme du diagnostic diffrentiel avec les troubles schizo-affectifs. Leur inclusion obligerait alourdir considrablement les tudes, puisque quil faudrait associer deux outils dvaluation: Y-MRS [9] et SADS-C[10] (tableau III). Linclusion des malades prsentant un premier pisode na dintrt que dans le cadre des tudes courtes valuant le traitement de laccs maniaque (tude sur 6 semaines). Un autre problme est celui pos par la comorbidit, en effet 17 35% des malades bipolaires prsentent une comorbidit avec le trouble anxit gnralise (TAG), 19 % avec les attaques de panique, 9 % avec le trouble obsessionnel compulsif (TOC), 20 % avec lanxit sociale. Ces comorbidits peuvent-elles influencer la rponse la thrapeutique ? Dans la pratique il est difficile dinclure ou dexclure ces malades dans la mesure o lobservateur ne connat pas forcment les antcdents psychiatriques de ceux ci. Le MINI mental test en pr-screening pourrait tre utilis permettant ainsi la distinction entre les troubles comorbides pr-existant laccs maniaque et les troubles associs existant pendant laccs maniaque. Cependant, lutilisation du MINI mental test [11] ne se prte pas lvaluation des comorbidits dans la manie dlirante. Dans ce cas le MINI mental test pourrait tre utilis ds la disparition de la symptomatologie dlirante. Quelle dure envisager pour lpisode aigu ? La plupart des tudes sont effectues pendant une dure de 4 semaines que les malades soient hospitaliss ou non. Bien que les troubles maniaques samliorent en gnral assez rapidement pour un trs grand nombre d entre eux, dune part il peut sagir dune simple rmission, dautre part il est difficile de savoir lavance sil sagit dun malade cycleur lent ou rapide (plus de 4 cycles par an), ce dernier ayant une humeur particulirement labile. Par ailleurs il est 3

indispensable lors de lvaluation des molcules tudier pendant la phase aigue de vrifier sil nexiste pas de glissement de la manie vers la dpression. Enfin, quelques malades savrent rpondeurs au-del de 28 jours, comme cela a t montr par ltude de Frank et collgues [12]. Dans ces conditions, retenir une priode de 6 semaines pour lvaluation des mdicaments dans lpisode maniaque aigu peut tre une stratgie pour rpondre aux problmes prcdemment poss. Cette priode devrait tre suivie dune phase de maintenance pendant une dure de 6 semaines qui permet dvaluer les rechutes potentielles au dcours du traitement de la phase aigu. Il est donc ncessaire pour ce type de protocole de retenir une dure globale de 12 semaines (6 semaines pour le traitement de la phase aigu et 6 semaines pour la phase de maintenance).

Critres dexclusion
Il convient: dexclure les malades prsentant un risque suicidaire dexclure les malades prsentant un premier pisode maniaque dexclure les malades prsentant un trouble bipolaire I cycle rapide (plus de 4 cycles par an) dexclure les malades dont lpisode maniaque a dbut depuis plus de 4 semaines et les patients prsentant des symptmes psychotiques dorigine mdicamenteuse ou mdicale dexclure aussi les malades prsentant des troubles selon le DSM IV imputables lutilisation de toute substance psychotrope, y compris les benzodiazpines dans les 3 mois qui prcdent. dexclure les malades prsentant des antcdents, selon le DSM IV, de dlire, de dmence ou de troubles de type schizophrnique ou de troubles schizo-affectifs ou de troubles de la personnalit antisociale. Les traitements associs utiliss devront tre parfaitement dfinis. Il semble raisonnable dexclure les patients traits rcemment par des antidpresseurs demi-vie longue telle que la fluoxtine voire la sertraline et des patients pour lesquels les concentrations plasmatiques de lithium, de carbamazpine ou de valproate sont gales ou suprieures aux concentrations rputes efficaces. En revanche il est possible, voire ncessaire dautoriser lutilisation de benzodiazpines rputes pour ne pas avoir daction sur lhumeur telles que le lorazpam et loxazpam afin dattnuer les troubles du sommeil par exemple lorsque la dure de sommeil est infrieure 3 ou 4 heures. Dautres critres de non inclusion peuvent tre sans doute retenus en fonction de ltude ralise, comme lexclusion ou non de patients prsentant des troubles thyrodiens stabiliss depuis une dure de 6 mois, les malades ayant prsent un syndrome malin d aux antipsychotiques dans le 4

cas ou un tel mdicament serait tudi ainsi que des malades prsentant des antcdents mdicaux susceptibles daugmenter le risque deffets indsirables ou prsentant des antcdents dpilepsie.

Critres dvaluation
Cest seulement en 1971 que Beigel et collaborateurs[13], publient la premire chelle spcifiquement dvolue lvaluation de la manie. Lchelle Young-Mania-Rating-Scale (Y-MRS) semble faire lobjet dun consensus dans le cadre des essais cliniques pour valuer des thrapeutiques dans lpisode maniaque aigu. Le score minimal dinclusion le plus souvent retenu est un score gal ou suprieur 20, ceci pose un problme puisquun tel score permet linclusion de malades rpondant aux critres d'hypomanie et non pas de manie. Compte tenu des items explors, afin d'liminer de manire quasi formelle les troubles hypomaniaques, cela suppose sans doute de retenir un score minimum dinclusion gal ou suprieur 24 pour tre certain de ninclure que des malades prsentant un pisode maniaque authentique. Ainsi lefficacit sera value en mesurant les scores obtenus avec la Y-MRS qui sera considre comme le critre dvaluation principal. Les patients considrs comme rpondeurs seront ceux dont lamlioration value par les chelles Y-MRS et MRS est dau moins 50 % et qui auront un score mesur par la CGI-BP manie infrieur 4. La MRS que lon peut ensuite dcliner en MSS et BIS, prsente un rel intrt puisque la MSS permet sans doute une bonne valuation du noyau dur de la manie (troubles du sommeil, nergie inhabituelle, mgalomanie, augmentation des activits finalises), mais aussi de lhumeur expansive qui nest pas par contre considre comme faisant partie de la symptomatologie cardinale de la manie. Le score la MSS pour linclusion devrait tre gal ou suprieur 15. Dans le cas o une tude pour lvaluation des manies svres serait effectue, il faudrait alors retenir un score gal ou suprieur 20 avec un score suprieur 5 pour au moins 2 des items de cette chelle. Ladjonction dune chelle infirmire est sans doute dun intrt relatif et n'augmenterait pas la puissance de lvaluation des troubles maniaques. Par contre, il est montr que les chelles dauto-valuation peuvent tre utilises dans la manie qui pourtant thoriquement se prte mal ce type dvaluation[14]; cependant les patients les plus svrement maniaques, par exemple ceux prsentant des troubles de la pense ou une symptomatologie dlirante, ne relvent pas de ce type dvaluation. Il faut sans doute accepter que dans la phase la plus aigu, ce type doutil soit peu performant mais il aura lavantage dapporter des informations essentielles lorsque le sujet va s'amliorer. En revanche, lchelle de dpression de Montgomery-Asberg (MADRS) ou celle d'Hamilton (HAMA-D) [15] sera systmatiquement utilise lors de lvaluation afin de reprer lventuel 5

glissement thymique de la manie vers la dpression. Reprer la dimension dpressive associe la manie pourra aussi seffectuer partir dune liste de symptmes dpressifs. Les malades prsentant une manie mixte pourraient tre inclus, la condition quils prsentent un score la Y-MRS suprieur 24. Enfin, la PANNS peut tre utilise pour valuer les symptmes positifs et ngatifs associs une manie dlirante notamment lors de l'valuation d'antipsychotiques dans l'pisode maniaque aigu. INVENTAIRE DES ECHELLES DE MANIE: Echelles inspires de la MSRS de Beigel-Murphy
1973 1975-78 1977 1978 Echelle de Petersong "Longitudinal Rating for Mania Scale" ou "LRMS". Echelle de manie de Beck et Rafalsen "Mania Scale" ou "MAS" [16]. Echelle de Blackburn "Modified Manic State Rating Scale" ou "MMS" [17]. Echelle de Young "Young Mania Rating Scale" ou "Y-MRS" [9]. Les chelles drives de la SADS 1985 1986 1994 1994 Echelle de Seucunda et coll. "Mania Diagnostic and Severity Scale" ou "MADS" [18]. Echelle de Hardy et coll. "Echelle biaxiale dvaluation des tats maniaques" ou "EIM". Echelle de Bowden "Maniac Rating Scale" ou "MRS" [19]. Echelle de Atman "Clinical Administered Rating Scale for Mania" ou "CARS-M".

Azorin et al, 2000 ECHELLE DE MANIE Y-MRS (Young Mania Rating Scale) Young 1978.
Noyau Dur du syndrome maniaque Humeur euphorique Y-MRS Elvation de lhumeur Augmentation de lactivit motrice Sexualit Sommeil Irritabilit Discours (dbit et qualit) Troubles de la pense Contenu du discours Comportement agressif Apparence Prise de conscience de la maladie

Agressivit-irritabilit Acclration psychomotrice Ides de grandeur

ECHELLE DE MANIE MRS (Mania Rating Scale) Bowden 1994. MRS = MSS + Bis issue de la SADS-C.
Noyau Dur du syndrome maniaque Humeur euphorique Agressivit-irritabilit Ides de grandeur Acclration psychomotrice Syndrome maniaque (MSS) Elvation de lhumeur Diminution du besoin de sommeil Augmentation de lnergie Ides de grandeur Activit excessive Syndrome comportemental idique (BIS) Irritabilit Hyperactivit motrice Discours acclr Pense acclre Troubles du jugement Azorin et al, 2000

MSS + BIS = MRS (Mania Rating Scale)

ECHELLE C.G.I. (Clinical Global Impression) Impression globale du patient depuis le dbut de la maladie Entourez le numro dcrivant le mieux comment vous vous sentez dans lensemble depuis que vous avez commenc le traitement.
SEVERITE DE LA MALADIE 1. Normal, non malade 2. A la limite de la normale 3. Lgrement malade 4. Modrment malade 5. Manifestement malade 6. Svrement malade 7. Fait partie des malades extrmes. ECHELLE DAMELIORATION 1. Vraiment beaucoup mieux 2. Beaucoup mieux 3. Lgrement mieux 4. Sans changement 5. Lgrement moins bien 6. Beaucoup moins bien 7. Vraiment beaucoup moins bien.

Les chelles destines lauto valuation de la manie et l deux outils se distinguent peuttre: Echelle de Angst (1998): Check List of Mania ou CLM [20] Echelle de Wong et Lam (1999): Coping inventory for prodrome of mania ou CIPM [21]) Quels medicaments etudier? Quels medicaments de reference? Les informations sur les mdicament ayant des proprits antimaniaques tablies sont plus nombreuses et un certain nombre dagents ont des proprits antimaniaques valides. Ainsi des tudes ont confirm lefficacit comme agents antimaniaques du lithium, du valproate, de la carbamazpine, mais aussi des antipsychotiques comme la clozapine, lolanzapine, la qutiapine, la risperidone, la ziprazidone , de mme que de nouveaux antipileptiques tels que la gabapentine, la lamotrigine, loxcartazepine, la tiagabine, le topiramate. Il y a eu galement des tudes plus anciennes avec des neuroleptiques, en particulier lhaloperidol et la chlorpromazine. Le mdicament de rfrence dans le traitement de lpisode maniaque aigu, continue dtre lhaloperidol mme si on le compare aux thymorgulateurs, en effet les tudes comparatives en double aveugle par rapport ce produit sont nombreuses[22]. Il existe galement toute une srie dtudes comparatives entre les antipsychotiques, de mme que des tudes comparant les nouveaux antipsychotiques aux neuroleptiques traditionnels et des tudes antipsychotiques versus anticonvulsivants, mais il sagit souvent dtudes en association (thymorgulateurs et antipsychotiques) et de plus sur de brves priodes (6 semaines). Dans ces conditions, il semble difficile dobtenir une bonne valuation de lefficacit de ces traitements dans laccs maniaque aigu [23].

Conclusion
Lenjeu actuel est le traitement au long cours des pisodes maniaques aigus soit par des thymorgulateurs, soit par des antipsychotiques (des tudes comparant les thymorgulateurs et les antipsychotiques y compris dans laccs maniaque aigu avec troubles psychotiques ne permettent pas de conclure). Reste aussi pose la question de la prvention des rechutes maniaques ou dpressives o seules des tudes longues (minimum 1 an) pourraient apporter un dbut de rponse.

Bibliographie
1. Azorin JM, Hantouche EG, Akiskal HS et al., 2000 Structure factorielle du syndrome maniaque: revue de la littrature et rsultats de ltude franaise Epiman. Ann. Med. Psychol., 89, 279-289. 2. Angst J., 1998 The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J Affect. Disord., 50, 143-151. 3. American Psychiatric Association, 1994 MINI DSM-IV. Critres diagnostiques (Washington DC). Traduction franaise par J.-D. Guelfi et al., Masson, Paris, 1996. 4. Guelfi JD, Verdoux H., 1995 Psychopathologie quantitative: les chelles de manie et dhypomanie. In: Bourgeois ML, Verdoux H, Eds. Les troubles bipolaires de lhumeur. Paris: Masson, 121-33. 5. Ahearn EP, Caroll BJ., 1996 Short-term variability of mood ratings in unipolar and bipolar depressed patients. J. Affect. Disord., 36, 107-15. 6. Hantouche EG, Akiskal HS, Lancrenon S et al., 1998 Systematic clinical methodology for validating bipolar-II disorder: Data in mid-stream from a french national multi-site study (EPIDEP). J. Affect. Disord., 50, 163-73. 7. Cassidy F, Forest K, Murry E et al., 1998 A factor analysis of the signs and symptoms of mania. Arch. Gen. Psy., 55, 27-32. 8. Cassidy F, Ahearn E, Murry E et al., 2000 Diagnostic Depressive symptoms of the mixed bipolar episode. Psychol. Med., 30, 403-11. 9. Young RC., Biggs JT, Ziegler VE et al., 1978 A rating scale for mania: Reliability, validity and sensitivity. Br. J. Psy., 133, 429-435. 10. Endicott J, Spitzer RL., 1978 A Diagnostic Interview: The schedule for affective disorder and schizophrenia. Arch. Gen. Psy., 35, 837-844. 11. Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH et al., 1998 The Mini International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I): The development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and IC-10. J. Clin. Psy., 59(supp20), 22-33. 8

12. Frank E, Kupfer DJ, Gerebtzoff A et al., 2001 The development of study exit criteria for evaluating antimanic compounds. J. Clin. Psy., 62, 421-425. 13. Beigel A, Murphy DL, Bunney WE., 1971 The manic-state rating scale: Scale construction, reliability and validity. Arch. Gen. Psy., 25, 256-62. 14. Bauer MS, Crits-Christoph P, Ball WA et al., 1991 Independent assessment of manic and depressive symptoms by self-rating. Scales characteristics and implications for the study of mania. Arch. Gen. Psy., 48, 807-12. 15. Montgormery SA, Asberg M., 1979 A new depression scale designed to be sensitive to change. Br. J. Psy., 134, 322-389. 16. Bech P, Bolwig TG, Kramp P et al., 1979 The Bech-Rafaelsen Mania Scale and the Hamilton Depression Scale. Acta. Psy. Scand., 59, 420-30. 17. Blackburn IM, Loudon JB, Ashworth CM., 1977 A new scale for mesuring mania. Psychol. Med., 7, 453-8. 18. Secunda SK, Katz MM, Swann A et al., 1985 Mania. Diagnosis, state measurment and prediction of treatment response. J. Affect. Disord.; 8: 113-21. 19. Bowden CL, Brugger AM, Swann AC et al., 1994 Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group. JAMA; 271, 918-24. 20. Angst J., 1998 The emerging epidemiology of hypomania and bipolar II disorder. J. Affect. Disord., 50, 143-51. 21. Wong G, Lam D., 1999 The development and validation of the coping inventory for prodromes of mania. J. Affect. Disord., 53, 57-65. 22. Mac Elroy SL, Keck PE Jr., 2000 Pharmalogical agents for the treatment of acute bipolar mania. Biol. Psy., 48, 539-557. 23. Keck PE Jr, Mc Elroy SL, Strakowski SM., 1998 Anticonvulsivants and antipsychotics in the treatment of bipolar disorder. J. Clin. Psy., 59(suppl 6), 74-81. Discussion 82.

EVALUATION DES MEDICAMENTS DANS L'AUTISME


M. Bourin Neurobiologie de l'anxit et de la dpression, Facult de Mdecine, Nantes, France

Introduction
L'autisme est une maladie psychiatrique lourde qui dbute ds la petite enfance. Il n'existe pas, l'heure actuelle, de mdicaments ayant fait leur preuve d'efficacit dans cette pathologie dans la mesure notamment o la pathologie est mal dfinie. Il semble, cependant, qu'il s'agisse d'un trouble du dveloppement crbral comme la schizophrnie mais touchant d'autres zones. Il s'avre que l'on observe une augmentation de la densit de cellules au niveau de l'hippocampe et de l'amygdale avec une diminution des connections dendritiques et de la taille des cellules. Par ailleurs, il existe aussi des anomalies du systme limbique avec des anormalits crbelleuses sans troubles moteurs.

Critres d'inclusion
Il n'existe pas de dfinition prcise de l'autisme, une constellation de comportements sont observs. Les critres du DSM IV (voir ci-dessous) ne sont pas reconnus par l'Autism Society of America. L'htrognit de la psychopathologie et des symptmes cibles rend l'tude de tout traitement difficile. Il convient donc de se focaliser sur quelques caractristiques de l'autisme. Dveloppement anormal ou altr des interactions sociales ainsi que de la communication Activits strotypes Anomalies de postures Q.I. bas (35-50) avec des troubles cognitifs difficilement mesurables.

L'htrognit des symptmes induit donc l'htrognit des cibles pharmacologiques d'autant que les deux attitudes peuvent tre envisages: amlioration d'un ou plusieurs symptmes ralentissement de l'volution du processus morbide. le comportement agressif (acide valproique, carbamazpine, propranolol) le dficit de l'attention avec hyperkinsie (clonidine, d-amphtamine) l'amlioration du Q.I. (secrtine (1) chez les patients prsentant des troubles gastrointestinaux). L'ensemble des mdicaments utiliss n'a jamais t valid par des essais cliniques rigoureux, il s'agit plus de mdicaments palliatifs. 10

A l'heure actuelle, les cibles thrapeutiques les plus couramment vises sont :

Pour dfinir les critres d'inclusion, il convient donc d'essayer de lier un ou des symptmes une cible pharmacologique : srotonine, dopamine, glutamate ou autre. Deux faits biologiques sont en effet tablis, la plupart du temps des malades prsentent des concentrations sanguines leves de srotonine laissant penser qu'ils prsentent un trouble du mtabolisme du tryptophane. Une autre hypothse serait la prsence d'un trouble glutamatergique. Il semble donc logique de faire un inventaire des symptmes puis inclure les malades dont le symptme prdominant est facilement reprable ou valuable. Le problme tant que les symptmes les plus frquents ne sont pas spcifiques de la maladie (agressivit, strotypies, par exemple). La qualit du diagnostic dpend largement de la standardisation. L'outil le plus adapt semble tre: Austism Diagnostic Interview-revised (ADI-R, 1994) c'est un questionnaire de 111 items long remplir (2 3 heures). Il existe aussi une version courte.

Critres d'valuation
L'ADI-R fait la fois office d'outil-diagnostic et d'outil d'valuation. Les items tant en effet cots de 0 3. Par ailleurs, l'ADI-R est divis en sous-chelles pour valuer les altrations des relations sociales, la communication et les conduites respectives. Cet outil est, en revanche, peu utile pour valuer les autres troubles tels que le "Pervasive Developmental Disorder" (PDD) et le syndrome d'Asperger. Pour valuer la svrit du trouble, la CGI n'est pas suffisamment sensible. On peut utiliser la CY-BOCS qui est utilise habituellement dans l'OCD, pour valuer les conduites respectives. Cette chelle est utilisable condition que les carts intercotateur soient voisins de 15 %. D'autres outils d'valuation peuvent tre utiliss lorsque l'chelle d'irritabilit d'Aberrant (ABC) qui est une chelle comportementale remplie par les parents ou l'accompagnateur. Il s'agit de caractriser les symptmes cibles et notamment les 2 symptmes qui proccupent le plus l'entourage. Chez l'autiste les mesures cognitives sont difficiles effectuer cause du Q.I. bas et cause de l'agressivit et de l'hyperactivit. L'observation directe (RITVO-FREEMAN REAL LIFE RATING SCALE) (2) mesure les symptmes les plus importants et les plus communs, elle permet de suivre une volution notamment lors de l'emploi de mdicaments antipsychotiques. Il serait important de dfinir les malades rpondeurs en continuant la CGI avec une diminution de 25 % l'chelle d'irritabilit (ABC).

Proposition pour tudier un mdicament dans l'autisme


A dfaut de spcificit d'action, il serait pertinent d'valuer les diffrents antipsychotiques dans l'autisme : clozapine, rispridone, olanapine, etc. En se focalisant sur un symptme cible, en esprant que l'activit plus ou moins spcifique de ces substances sur un sous-type de rcepteur. 11

Si l'on prend l'exemple de l'agressivit rencontre chez l'animal (souris 5-HT1B) il est possible de penser que les agonistes 5-HT1B pourraient diminuer l'agressivit des autistes. Il convient donc d'apparier les symptmes cibles et un ou plusieurs sous-types de rcepteurs pour permettre une meilleure comprhension de l'efficacit des mdicaments dans l'autisme. Dans toutes les tudes, le produit de rfrence doit tre le placebo dans la mesure ou aucun traitement n'a dmontr sa validit (3). Un problme plus compliqu est celui du trouble du dveloppement crbral qu'il faudrait traiter trs en amont (4).

Rfrences
1. McQueen, J.M., Heck, A.M., 2002 Secretin for the treatment of autism. Ann. Pharmcother., 36, 305. 2. McDougle, C.J., Scahill, L., McCracken, J.T. et al., 2000 Research units on pediaric psychopharmacology (RUPP) autism network. Background and rationale for an initial controlled study of risperidone. Child Adoles. Psychiat. Clin. N. Am., 9, 201-224. 3. Scahill, L., McCracken, J., McDougle, C.J. et al., 2001 Methodological issues in designing a multisite trial of risperidone in children and adolescents with autism. J. Child Adolesc. Psychopharmacol., 11, 377-388. 4. Gabriels, R.L., Hill, D.E., Pierce, R.A. et al., 2001 Predictors of treatment outcome ion young children with autism: a retrospective study. Autism, 5, 407-29.

12

ESTE JUSTIFICAT INTERVENIA TERAPEUTIC PRECOCE N SCHIZOFRENIE?


M. D. Gheorghe Clinica Psihiatrie, Spitalul Clinic de Urgen Militar Central Bucureti

Rezumat Utilizarea manifestrilor premorbide i prodromale pentru identificarea subiecilor aflai n risc de a dezvolta schizofrenia i adoptarea unor strategii de intervenie terapeutic anterior debutului primului episod psihotic, este de mare actualitate. Numeroase simptome ale schizofreniei apar ntr-o perioad de timp cuprins de la cteva luni la civa ani, anterior diagnosticului clinic de certitudine. O problem n discuie, este dac substanele antipsihotice care i-au dovedit eficacitatea n reducerea simptomatologiei din schizofrenie sunt efective i n amnarea debutului psihozei. Cuvinte cheie: premorbid, prodromal, schizofrenie IS EARLY THERAPEUTICAL INTERVENTION IN SCHIZOPHRENIA JUSTIFIED? Abstract One of the latest methods in detecting the patients with high risk of schizophrenic onsets and is using specific strategies of therapeutic intervention prior to the first episode onset. Prior to the establishment of the certain clinical diagnostic a large number of schizophrenic symptoms appear in a period from some months to some years. A problem is if antipsychotics, which proved their efficacy in reducing schizophrenic symptomatology, are efficacy in delaying psychotic onset. Key words: premorbid, prodromal, schizophrenia.

Schizofrenia este o condiie psihiatric major caracterizat prin simptome pozitive, negative i modificri cognitive care cel mai adesea are o evoluie cronic. O problem important, frecvent abordat n prezent, este cea a interveniei terapeutice timpurii, anterior declanrii n sine a bolii i n acest context, evaluarea consecinelor pe termen lung a evoluiei clinice. n general, se estimeaz c att diagnosticul ct i intervenia terapeutic precoce sunt decisive pentru c acestea s-ar corela ulterior cu nivelul de remisiune, prevenia recderilor i meninerea nivelului de integrare psihosocial. Aceast nou abordare nu este ntmpltoare i este motivat cel puin, prin faptul c, schizofrenia debuteaz n adolescen i se caracterizeaz printr-o simptomatologie care integreaz deficite multiple cu o oarecare particularizare pe etapele de dezvoltare: deficite cognitive, emoionale, comportamentale i motorii (n copilrie); modificri afective, de personalitate i disfuncii sociale (n adolescen). 13

n mod oarecum particular, sunt evideniate apariia unor simptome psihotice atenuate n intervalul de la cteva luni la civa ani, anterior confirmrii diagnosticului de boal i implicit a interveniei terapeutice. Observaia anterioara a lui Bleuler, conform creia un procent semnificativ de pacieni cu schizofrenie prezint manifestri premorbide, a fost reconfirmat, n sensul c sunt frecvente cazurile n care numeroase simptome de schizofrenie apar cu mult timp naintea primului episod psihotic diagnosticat. Perioada imediat precedent debutului psihozei i n care comportamentul si funcionalitatea se modific de la un nivel premorbid aparent stabil, constituie prodromul, ns, trebuie specificat c manifestrile premorbide, debutul prodromului i apariia explicit a simptomelor care definesc boala, nu sunt mereu momente distincte n timp (Maurer K. i colab., 1995). Manifestrile premorbide ale bolii sunt cel mai adesea variate, iar un prodrom tipic nu a fost nc identificat. Astfel, spre exemplu, premorbidul se poate manifesta printr-o timiditate excesiv n copilrie sau interesant prin scoruri QI inferioare celor scontate n adolescen. n acelai sens, prodromul se poate exprima sub forma unei deteriorri progresive i continue sau a unui deficit cognitiv. Secvenierea temporal a acestor modificri rmne dificil de realizat chiar dac, unele dintre acestea cum ar fi timiditatea excesiv, restrngerea relaiilor interpersonale, gndire bizar sau afectul depresiv au fost considerate manifestri premorbide, particulare, care merit a fi cuantificate (Cannon M. i colab., 1999; Cuesta M.J. i colab., 1999), existnd chiar tentaia corelrii acestora cu un anumit subtip de schizofrenie (Cuesta M.J. i colab., 1999). Dificultile de apreciere vin chiar din nsi nucleul fiziopatologic al bolii care implic participarea unor factori multipli cum ar fi cei genetici, imunologici, ambiani, anomalii premorbide (teoria atingerii multiple). In aceste condiii, utilizarea manifestrilor premorbide i prodromale cu scopul depistrii subiecilor aflai n risc potenial de a dezvolta boala cu scopul unei intervenii terapeutice precoce anterioare debutului primului episod psihotic, apare ca plauzibil i interesant (Yung A.R. i colab., 1998; Falloon I.R. i colab., 1998). Aceasta atitudine ar fi motivat de faptul c schizofrenia recunoate, dup McGlashan, cele mai active faze n stadiul timpuriu, ceea ce ar justifica intervenia psihofarmacologic precoce. Aceast strategie ar avea rolul de a reduce progresia tulburrii prin atenuarea simptomatologiei, prevenia recidivelor psihotice i meninerea unui nivel de funcionare cognitiv i implicit socio-profesional adecvat. Acest tip de intervenie (psihofarmacologic i psihosocial) precoce ar avea rolul, pe de o parte de a proteja pacientul de experienele negative rezultate din percepia deteriorrii cognitive, iar pe de alt parte, de a stimula nivelul de acceptan terapeutic. Aceasta ar presupune c o astfel de intervenie de la care se ateapt fie amnarea sau mcar atenuarea primului episod psihotic, ar trebui s influeneze semnificativ evoluia bolii pe termen lung. De altfel, exist ideea conform creia, intervenia terapeutic precoce este un factor de predicie favorabil pentru evoluia clinic pe termen lung i exist deja unele studii (Wyatt R.J., 1991; Loebel A.D., i colab., 1992) care au evideniat c 14

pacienii care au avut o durat mai scurt a psihozei netratate au avut i remisiuni mai rapide i un nivel de deteriorare semnificativ mai mic. Totui, substanele antipsihotice care i-au dovedit eficacitatea att n reducerea intensitii simptomelor clinice ct i n prevenia exacerbrilor psihotice, pot sau nu s determine i amnarea debutului psihozei. nc din anul 1993, Lieberman J.A. aducea n discuie ipoteza c schizofrenia, trebuie analizat ca o afeciune de tipul encefalopatiei progresive. Aceast ipotez, care corela efectul toxic cerebral cu durata prelungit a psihozei netratate i cu severitatea bolii, a suferit recent modificri semnificative (Ho B.C. i colab., 2000; Craig T.J. i colab., 2000) i anume: durata psihozei netratate este dificil de determinat; durata psihozei netratate i persistena psihozei sub tratament, reflect ambele, severitatea psihozei i nu o relaie de cauzalitate ntre ele; prezentarea tardiv la tratament, nu agraveaz severitatea bolii dar este rezultatul unui debut insidios care, el n sine, se coreleaz cu evoluia mai sever a bolii. n acest context, corelaia dintre durata psihozei netratate i severitatea bolii rmne echivoc. Acestea, ar fi cteva motive pentru care problema interveniei terapeutice precoce, suscit numeroase analize n cadrul comunitii psihiatrice. O analiz care a implicat zece studii privind durata psihozei netratate (McGlashan T.H., 1999) a evideniat c, consecinele unei amnri terapeutice se regsesc ulterior, n deteriorarea nivelului de funcionare cognitiv i n apariia fenomenului de rezisten farmacologic, ceea ce reactualizeaz teoria psihozei toxice, fa de care, aa cum am artat anterior, sunt deja unele rezerve. Alte studii, au oferit date despre evoluia simptomelor pozitive (McGlashan T.H. i colab., 2000), negative (Mayerhoff D.I. i colab., 1994), performanelor cognitive (Albus M. i colab., 1997), funcionarea social (Vazquez-Barquero J.L. i colab., 1999) dar i a nivelului de rspuns terapeutic (Robinson D.G. i colab., 1999). Aceast analiz s-a efectuat pe o perioad de doi pn la cinci ani de la primul episod de boal i rezumativ ea a evideniat c: primul episod de schizofrenie este n general, dominat de prezena simptomelor pozitive (idei delirante, halucinaii), motiv pentru care 90 % dintre pacienii tratai cu antipsihotice, rspund printr-o remisie rapid, chiar dac numai tranzitorie; predominena simptomelor negative nu este o caracteristic a primului episod, debutul insidios prin simptome negative este relativ rar, iar rspunsul terapeutic, n general este limitat; deteriorarea cognitiv se remarc nc de la primul episod psihotic i ea afecteaz aproape toat sfera cognitiv. Spre deosebire de simptomele psihotice, deficitul cognitiv rspunde cel mai puin favorabil la tratamentul cu neuroleptice administrat n schizofrenie i cu toat remisiunea global obinut n 15

majoritatea cazurilor cu prim episod psihotic, totui, marea majoritate a pacienilor prezint nc de la primul episod o persistent deteriorare socio-profesional. n acest situaie, observaia conform creia nivelul funcionrii sociale este agravat de ctre primul episod psihotic mult mai semnificativ dect deficiul cognitiv, apare ca plauzibil. De aceea, studiul fazei premorbide i a primului episod psihotic este att de important. Astfel, s-a observat c unele dintre manifestrile schizofreniei sunt prezente cu cteva luni pn la civa ani, anterior diagnosticului clinic, iar la un procent important de pacieni apare o ameliorare evident a simptomelor pozitive sub tratament. Deficitul cognitiv i cel socio-profesional apar oarecum disproporionate n comparaie cu severitatea simptomelor psihotice. Probabil, de aceea, constatarea unui deficit de funcionare social i agravarea deteriorrii nivelului socio-profesional prin apariia primului episod de boal, a determinat un interes special pentru analiza factorilor i evenimentelor care conduc ctre primul episod psihotic. n acest context, diagnosticul i tratamentul precoce al schizofreniei ar putea contribui la influenarea evoluiei clinice ulterioare a bolii i mai ales, a calitii vieii i nivelului de funcionare a pacientului respectiv. n aceste condiii, necesitatea interveniei terapeutice precoce n absena unor rezultate congruente, rmne cel puin retoric, mai ales din punct de vedere etic, de aceea fiind necesare evaluri ulterioare n acest domeniu.

Bibliografie
1. Albus M., Hubmann W, Mohr F., Scherer J, Sobizack N, Franz U., Hecht S., Borrmann M., Wahlheim C., 1997 Are there gender differences in neuropsychological performance in patients with first-episode schizophrenia? Schizophr Res, 28(1): 39-50. 2. Cannon M., Jones P., Huttunen M.O., Tanskanen A., Huttunen T., Rabe-Hesketh S., Murray R.M., 1999 School performance in Finnish children and later development of schizophrenia: a population-based longitudinal study. Arch. Gen. Psychiatry, 56(5): 457-463. 3. Craig T.J., Bromet, E.J., Fennig S., Tanenberg-Karant M., Lavelle J., Galambos N., 2000 Is there an association between duration of untreated psychosis and 24-month clinical outcome in a first-admission series? Am J Psychiatry, 157(1): 60-6. 4. Cuesta M.J., Peralta V., Caro F., 1999 Premorbid personality in psychoses. Schizophr Bull, 25(4): 801-11. 5. Falloon I.I., Coverdale J.H., Laidlaw T.M., Merry S., Kydd R.R., Morosini P., 1998 Early intervention for schizofrenic disorders. Implementing optimal treatment strategies in routine clinical services. OTP Collaborative Group. Br J Psychiatry Suppl, 172(33): 33-8. 6. Ho B.C., Andreasen N.C, Flaum M, Nopoulos P., Miller D., 2000 Untreated initial psychosis: its relation to quality of life and symptom remission in first-episode schizofrenia. Am J Psychiatry, 157(5): 808-15. 16

7. Loebel A.D., Lieberman J.A, Alvir J.M., Mayerhoff D.I., Geisler S.H., Szymanski S.R., 1992 Duration of Psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry, 149(9): 1183-1188. 8. Maurer K. and Hafner H., 1995 Methodological aspects of onset assessment in schizophrenia. Schizophr Res, 15(3): 265-76. 9. Mayerhoff D.I., Loebel A.D., Alvir J.M., Szymanski S.R., Greisler S.H., Borenstein M., Lieberman J.A., 1994 The deficit state in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry, 151(10), 1417-1422. 10. McGlashan T.H. Duration of untreated psychosis in first episode schizophrenia: marker or determinant of course. Biol Psychiatry 46: 899-907. 11. McGlashan T.H. and Hoffman R.E., 2000 Schizofrenia as a disorder of developmentally reduced synaptic connectivity. Arch Gen Psychiatry, 57(7): 637-48. 12. Robinson D.G., Werner M.G., Alvir J.M. et al., 1999 Predictors of treatment response from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry, 156: 544-549. 13. Vazquez-Barquero J.L., Cuesta M.J., Herrera Castanedo S., Lastra I., Herran A., Dunn G., 2000 Cantabria first-episode schizophrenia (letter). Arch Gen Psychiatry, 57(6): 618-9. 14. Wyatt R.J., 1991 Neuroleptics and the natural course of schizophrenia. Schizophr Bull, 17: 325-351. 15. Zung A.R., Phillips L.J., McGorry P.D., McFarlane C.A., Francey S., Harrigan S., Patton G.C., Jackson H.J., 1998 Prediction of psychosis. A step towards indicated prevention of schizophrenia. Br J Psychiatry Suppl, 172(33): 14-20.

17

ANTIDEPRESIVELE I FIZIOPATOLOGIA DEPRESIEI


Ana-Maria Grigorescu, P. Boiteanu U.M.F. Gr. T. Popa Iai

Rezumat Complexitatea mecanismelor biologice ce stau la baza tulburrilor afective constituie o provocare pentru crearea de noi molecule n domeniul psihiatriei. Antidepresivele existente n prezent (att cele vechi, ct i cele noi) determin o cretere a concentraiei sinaptice de amine neurotransmitoare fie prin inhibarea metabolizrii lor, fie prin inhibarea recaptrii neuronale sau acionnd la nivelul receptorilor presinaptici. Dei sistemul monoaminergic rmne unul din mecanismele de baz implicat n fiziopatologia depresiei, interaciunile multiple cu alte sisteme cerebrale i cu sistemele de reglare de la nivelul sistemului nervos central trebuiesc luate n considerare. Acest articol este o trecere n revist a conceptelor actuale asupra fiziopatologiei depresiei i asupra aciunii farmacologice a diferitelor clase de antidepresive. ANTIDEPRESSANTS AND THE PATHOPHYSIOLOGY OF DEPRESSION Abstract The complexity of biological mechanism underlying affective disorders represent a challenge for the development of new drugs in the field of psychiatry. The actual antidepressants (both older and newer one) produce an increase in the synaptic concentration of the neurotransmitter amine, either by inhibiting metabolism, by blocking neuronal reuptake, or by acting at presynaptic autoreceptors. Although the monoaminergic system is one of the cornerstones of the mechanism of depression, the multiple interactions with other brain system and the regulation of central nervous system function must be taken into account. This paper reviews the current understandings of the pharmacologic action of various classes of antidepressants with respect to the pathophysiology of depression.

Descoperirea medicamentelor antidepresive i investigarea mecanismelor lor de aciune au revoluionat conceptele asupra modificrilor neurofiziologice ce stau la baza tulburrilor depresive. Prima ipotez major asupra fiziopatologiei depresiei, emis n urm cu aproximativ 30 de ani, presupunea c principalele simptome ale depresiei sunt determinate de deficiene funcionale ale neurotransmitorilor monoaminergici noradrenalina (NA), serotonina (5-HT) i/sau dopamina (DA). n favoarea acestei ipoteze au pledat rezultatele obinute din observaia clinic i experimentele efectuate pe animale dup administrarea de rezerpin, un medicament antihipertensiv ce determin depleie presinaptic de NA, 5-HT i DA, care a indus un sindrom clinic asemntor depresiei. Spre deosebire de rezerpin, iproniazida, un medicament sintetizat pentru terapia tuberculozei, care 18

determin creterea concentraiei de NA i 5-HT prin inhibarea monoamin-oxidazei (MAO) a determinat la unii pacieni apariia euforiei i a unui comportament de tip maniacal. De-a lungul timpului teoria aminelor biogene a fost mult revizuit, dar rolul major al noradrenalinei i al serotoninei n fiziopatologia tulburrilor depresive rmne de necontestat i n prezent. Inhibitorii de monoaminoxidaz (IMAO) i antidepresivele triciclice, prima generaie de medicamente antidepresive, au avut o larg utilizare pe parcursul timpului. IMAO, prima clas de antidepresive, acioneaz prin inhibarea monoamin-oxidazei A enzima responsabil de degradarea NA i 5-HT i a monoamin-oxidazei B (ce acioneaz pe alte amine ex. feniletilamin), avnd puine efecte directe asupra recaptrii sau blocrii receptorilor. IMAO clasice (tranylcypromine, phenelzine) sunt neselective i inhib ireversibil ambele forme ale enzimei ceea ce determin apariia de crize hipertensive dup ingestia de alimente ce conin tiramin sau dup administrarea de medicaie simpaticomimetic. Aceste efecte adverse au dus la crearea unei noi generaii de IMAO ce formeaz un complex reversibil cu monoamin-oxidaza A RIMA (moclobemide, toloxatone, brofaromine) avnd astfel un profil de efecte adverse mai puin sever. Antidepresivele triciclice i tetraciclice (ATC) au ca mecanism principal, comun de aciune inhibarea neselectiv a recaptrii aminelor biogene dar capacitatea i selectivitatea de a inhiba recaptarea neuronal a NA, 5-HT i DA variaz mult ntre drogurile din aceast clas. De asemenea ATC se caracterizeaz i prin antagonizarea receptorilor muscarinici, alfa 1 adrenergici i histaminergici, aceste efecte corelnduse cu efectele secundare de tipul sedare, hipotensiune, gur uscat, constipaie, tulburri de vedere, retenie urinar i confuzie. Observaia clinic a artat c inhibarea transportului DA este asociat cu un efect stimulant, ceea ce poate fi benefic la nceputul terapiei antidepresive la pacienii cu retardare psihomotorie. De asemenea s-a observat c inhibarea recaptrii NA are un efect dezinhibitor, n timp ce inhibarea recaptrii 5-HT are efecte sedative fiind astfel mai util la pacienii cu depresie agitat. Dei blocarea recaptrii aminelor se instaleaz imediat s-a constatat c efectul terapeutic necesit cel puin 2 sptmni de administrare a medicamentului ceea ce a sugerat c potenarea transmiterii monoaminergice ar putea declana o cascad mai complex de evenimente ce are drept rezultat efectul antidepresiv. Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI) constituie urmtoarea generaie de antidepresive creat cu scopul de a mbunti profilul de siguran i tolerabilitate al ATC. Dup cum indic i denumirea clasei, SSRI acioneaz prin inhibarea recaptrii serotoninei la nivelul neuronilor presinaptici dar creterea tonusului serotoninergic se realizeaz n dou etape distincte: iniial are loc o cretere semnificativ a serotoninei disponibile n fanta sinaptic iar ulterior, prin administrarea constant a drogului, apare o scdere a sensibilitii autoreceptorilor 5-HT1A ce pare s coincid temporal cu apariia efectului antidepresiv. Totui, i n cazul SSRI selectivitatea este un termen relativ, n sensul c majoritatea compuilor au cel puin un impact minim i asupra altor 19

neurotransmitori; la concentranii mai mari aceast clas inhib de asemenea i recaptarea NA i, ntr-o mai mic msur a dopaminei dar, spre deosebire de ATC au o afinitate sczut pentru receptorii muscarinici, histaminici i alfa-adrenergici. mbuntirea clinic a simptomatologiei dup o perioad de 2-4 sptmni de la nceperea administrrii tratamentului antidepresiv a sugerat faptul c sunt necesare unele modificri adaptative suplimentare la nivelul neurotransmisiei, n afara efectului farmacologic direct al antidepresivului, pentru a obine rspunsul clinic. Din acest motiv au fost studiate efectele pe termen lung ale antidepresivelor la nivelul receptorilor i al evenimentelor intracelulare. Investigaiile electrofiziologice au artat c administrarea pe termen lung a ATC mbuntete transmiterea serotoninergic prin creterea responsivitii neuronilor postsinaptici la 5-HT prin intermediul receptorilor 5-HT1A (De Montigny i Aghajanian, 1978). Spre deosebire de ATC, IMAO i SSRI produc acelai efect prin mbuntirea direct a funciei neuronilor serotoninergici. Tratamentul cronic cu SSRI produce o desensibilizare a autorecptorilor 5-HT reducnd astfel rolul lor inhibitor asupra activitii de firing a neuronilor 5-HT i respectiv asupra eliberrii serotoninei (De Montigny i Blier, 1991) Deoarece studiile preclinice i clinice au artat c stimularea cronic a sistemului serotoninergic afecteaz sistemul noradrenergic i invers, a renscut interesul fa de rolul celorlalte sisteme de neurotransmitori. Dezvoltarea noii generaii de antidepresive venlafaxine, trazodon, mirtazapine, poate influena benefic efectul terapeutic cu o inciden mai sczut a efectelor adverse. Antagonitii receptorilor 5-HT2 - trazodone i nefazodone au un posibil efect de antagonizare a receptorilor 5-HT2A i 5-HT2C ce determin o reglare paradoxal a 5-HT2 explicnd astfel efectul antidepresiv. Ambele medicamente au i un efect de inhibare a recaptrii serotoninei care, dei redus, poate avea o semnificaie clinic. De asemenea exist dovezi ale stimulrii receptorilor 5-HT1A considerai a deine un rol n depresie, anxietate i comportamentul agresiv. Metabolitul activ al ambelor medicamente este un agonist al serotoninei, n special la nivelul receptorilor 5-HT2, ceea ce poate contribui att la eficacitatea ct i la apariia efectelor adverse. Venlafaxine este un antidepresiv avnd o eficien i un mecanism de aciune similar cu ATC dar fr profilul de efecte adverse al acestora. Mecanismul de aciune este reprezentat n principal de inhibarea selectiv a recaptrii serotoninei i moderat a noradrenalinei. Duloxetine este un nou antidepresiv cu mecanism dual de inhibare a recaptrii, mai potent dect venlafaxina i avnd o afinitate redus pentru receptorii muscarinici i histaminici. Reboxetine este un inhibitor selectiv al recaptrii noradrenalinei. Exist dovezi care atest faptul c reboxetine moduleaz direct activitatea cerebral la nivelul locus coeruleus. Multe simptome ale depresiei par a fi mai strns legate de funcia noradrenergic dect de cea serotoninergic: oboseala, hipersomnia, lentoarea psihomotorie i anhedonia par a fi determinate n 20

special de disfuncia noradrenergic. n ce msur un inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei este mai util n anumite tipuri de depresie rmne nc de studiat. Mirtazapine are un mecanism de aciune diferit fa de al antidepresivelor existente prin antagonizarea receptorilor presinaptici alfa2 adrenergici centrali. Efectul antagonizrii acestora determin creterea nivelului noradrenalinei i prin stimularea consecutiv a receptorilor alfa1 de la nivelul celulelor serotoninergice apare creterea eliberrii de 5-HT. De asemenea are i un efect de blocare a receptorilor 5-HT2 i 5-HT3 ceea ce i confer o mai bun tolerabilitate. Bupropion este un antidepresiv cu un mecanism de aciune mai puin elucidat. S-a emis ipoteza c ar aciona prin blocarea recaptrii dopaminei, n acest sens plednd i faptul c nivelul plasmatic al acidului homovanilic (metabolitul principal al dopaminei) scade la pacienii care rspund la bupropion dar nu i la cei care nu rspund (Golden et al., 1988). n ultimii ani s-au adus dovezi i n ceea ce privete efectul noradrenergic al bupropionului, o dovad indirect a acestui fapt fiind i faptul c acesta determin scderea excreiei metaboliilor noradrenalinei pe 24 de ore. Tianeptine este un antidepresiv cu un mecanism de aciune atipic i anume creterea recaptrii serotoninei. Studiile mai recente au artat c aceast substan acioneaz predominant prin contracararea efectelor stresului la nivelul hipocampului (plasticitatea neuronal). Avnd n vedere mecanismele de aciune ale antidepresivelor existente nu exist nici o ndoial asupra importanei sistemelor noradrenergic i serotoninergic n fiziopatologia depresiei. Totui, n ultimii ani, noile direcii de cercetare asupra substratului fiziopatologic al depresiei constituie o provocare pentru crearea de noi molecule antidepresive, cu un mecanism de aciune diferit de cele existente n prezent. Diferitele modificri endocrine, cum sunt cele ale cortizolemiei, hormonului de cretere (GH) sau hormonilor tiroidieni indic existena unor modificri la nivelul axei hipotalamo-hipofizosuprarenaliene i/sau ale funciei tiroidiene n depresie. Nivelul crescut al cortizolemiei la un numr semnificativ de pacieni depresivi a determinat lrgirea investigaiilor asupra sistemului hipotalamosuprarenalian n depresie. S-a constatat astfel o hipersecreie a CRH, niveluri crescute ale cortizolului i o supresie inadecvat a axei ca rspuns la administratrea de glucocorticoizi exogeni. n prezent sunt investigai o serie de compui anticortizolici dintre care agenii antagoniti ai CRH i antagonitii receptorilor pentru glucocorticoizi au dovedit proprieti antidepresive dar sunt nc n primele faze ale cercetrii. O alt direcie a cercetrii n prezent este dat de utilizarea antagonitilor hormonilor peptidici, inclusiv a antagonitilor substanei P ca antidepresive. Un studiu dublu-orb efectuat cu un antagonist al substanei P a artat c acesta era superior placebo i similar ca efect paroxetinei (Kramer et.al 1998). Alte peptide investigate n vederea dezvoltrii de molecule cu efecte antidepresive sunt somatostatina i cholecistokinina. 21

Alt ipotez privind fiziopatologia i tratamentul depresiei implic adaptarea i plasticitatea neuronal. Depresia ar putea astfel rezulta din incapacitatea de a elabora un rspuns adaptativ adecvat la stres sau ali stimuli nocivi iar antidepresivele ar putea aciona fie direct prin corectarea acestei disfuncii, fie prin inducerea rspunsului adaptativ adecvat. n acest sens s-a dovedit c administrarea cronic de tianeptin determin blocarea remodelrii dendritice induse de stres la nivelul neuronilor piramidali din hipocampus. Dei noile clase de antidepresive utilizate n prezent au un profil mai favorabil de efecte secundare i o mai bun tolerabilitate dect vechea generaie totui nu s-au dovedit mai eficiente dect acestea i nici latena de instalare a rspunsului clinic nu a fost rezolvat. n continuare rmne un procent semnificativ de pacieni care nu rspund la nici un trial cu antidepresive i sunt n continuare necesare n medie trei sptmni pentru instalarea rspunsului terapeutic. Din acest motiv reducerea latenei de instalare a efectului antidepresiv i mbuntirea eficacitii rmn obiective principale ale cercetrii ulterioare.

Bibliografie
1. Briggita Bondy, 2002 Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment. Dialogues in clinical neuroscience, vol.4, No.1. 2. N. Brunello, S.Y. Langer, J. Perez, G. Racagni, 1995 Current understanding of the mechanism of action of classic and newer antidepressant drugs. Depression 2:119-126. 3. Jorge A. Quiroz, Husseini K. Manji, 2002 Enhancing synaptic plasticity and cellular resilience to develop novel, improved treatments for mood disorders. Dialogues in clinical neuroscience, vol.4, No.1. 4. Johannes M.H.M. Reul, Florian Holsboer, 2002 On the role of corticotropin-releasing hormone receptors in anxiety and depression .Dialogues in clinical neuroscience, vol.4, No.1. 5. A.F. Schatzberg, J.O.Cole, Ch. DeBattista, 2003 Manual of Clinical Psychopharmacology, ed. IV, American Psychiatric Publishing, Inc. 6. Herman G. M. Westenberg, 1999 Pharmacology of Antidepressants: Selectivity or Multiplicity? J. Clin. Psychiatry, 60 (suppl 17).

22

PSIHOFARMACOLOGIA CLINIC A TERAPIEI ANTIDEPRESIVE


C. Friedmann Universitatea Ovidius Constana, Facultatea de Medicin

Rezumat Noile antidepresive au o bun eficien terapeutic, dar nu cu mult fa de cele din generaiile mai vechi, cele de acum 40-50 de ani. Noile antidepresive au un profil mai bun de efecte secundare, mbuntind n mod prognostic compliana pacienilor depresivi de astzi. De asemenea, graie progreselor n studiul actual al circuitelor cerebrale i al neurotiinelor, o multitudine de tulburri anxioase au profitat de un beneficiu real, cum e cazul cu tulburarea de panic anxioas prin observaiile de mare perspicacitate clinic, fcute n urm cu mai bine de 30 de ani de Donald F. Klein. i acesta este doar unul din exemplele noilor orientri i piste ce se deschid n noile abordri, n descoperirea noilor inte, a noilor aciuni farmacologice a antidepresivelor conducnd la modificri n mesagerii secundari, la expresia genelor precocissime, a sintezei proteinelor, a modificrilor n sinaptogenez, neurogenez, a secreiei hormonului de stress, etc. ntrebri provocatoare ateapt noi rspunsuri care urmeaz s ne fie oferite n viitorul foarte apropiat. Cuvinte cheie: depresie, antidepresive vechi i noi, efecte secundare, neurohormoni, noi molecule antidepresive.
CLINIC PSYCHOPHARMACOLOGY OF ANTIDEPRESSANT THERAPY

Abstract The new antidepressants have good efficacy, but no better than the old ones, discovered most of them in the last 40-50 years. The new antidepressants have a better profile of side effects, improving more pragmatically the compliance of today depressive patients. Also thanks to the advances in the study of brain circuitry and neurosciences, several anxiety disorders are benefiting really, as is the case with panic disorders by the astute observations made more than 30 years ago by Donald F. Klein. And this 15 only one example of the new trends and new directions in the development of new approaches, discovery of new targets, new pharmacological actions of antidepressants leading to changes in secondary messengers, in the expression of early genes, synthesis of proteins, changes in synaptogenesis and neurogenesis, secretion of stress hormone, etc. Challenging questions are awaiting new replies witch are due to come in the very near future. Key words: depression, old and new antidepressants, side effects, neurohormones, new antidepressant molecules.

23

Evoluia naturalistic de lung durat prin toate studiile care s-au ntreprins asupra depresiei au schimbat optica prin care noi vizualizm, nelegem i reconsiderm depresia din punct de vedere clinic n momentul actual. n timp ce anterior, foarte frecvent ea a fost considerat ca o boal episodic, ultimele dou decenii de cercetare au subliniat importana nelegerii depresiei ca o boal de lung durat, o boal pe toat viaa, chiar cu o multitudine de evoluii posibile i implicit un prognostic tributar acestor avataruri. O evaluare a acestei aprecieri longitudinale este crucial pentru nelegerea tuturor aspectelor depresiei; ca de pild nelegerea secvenial i limitativ a severitii simptomatice asigur o informaie prognostic limitat. O nelegere comprehensibil a prognosticului pacientului sau rspunsul terapeutic probabil, de asemenea necesit o perspectiv longitudinal: care dintre pacieni este n postura de a se remite total? care va suferi o evoluie de tip cronic? care este durata eficient a tratamentului pentru a-l ajuta pe un pacient s depeasc episodul de decompensare? care va fi durata tratamentului pentru a restabili o homeostazie timic de lung durat?, etc, etc. La toate aceste ntrebri clinicianul care are de tratat chiar i un episod depresiv izolat, trebuie s rspund cu foarte mare acuratee. De maniera n care el va rspunde la aceste ntrebri i la o multitudine de alte ntrebri, depinde evaluarea corect a strii clinice a pacientului su, precum i prognosticul bolii sale ntr-o perspectiv comprehensibil i evident holistic. O confuzie nc neprecizat complet rezult din folosirea diferiilor termeni cu semantici diferite i referiri diverse n decursul evoluiei depresiei. Termeni similari cum ar fi recdere i decompensare au fost folosii n mod interarjabil i inconsistent n diferite studii. Ca o rezultant un sistem de urmrire longitudinal a pacienilor McArthur Foundations Research Network on the Psychobiology of Depression a recomandat folosirea urmtorilor termeni (Frank E, 1991): episod definete un anumit numr de simptome pentru o anumit perioad de timp; remisia definete o perioad de timp n care individul nu mai ntrunete criteriile necesare pentru ncadrarea bolii respective. n remisia parial individul nc mai are un minimum de simptome. Remisia total, deplin a bolii este definit ca punctul n care individul nu mai ntrunete nici un criteriu al tulburrii i nu mai are nici mcar simptome minimale, reziduale; restituirea complet (recovery) definete o stare de remisiune total care dureaz pentru o perioad definit de timp, n mod conceptual ea implic sfritul unui episod al bolii i nu boala n sine; decompensarea (relapse = reut, recdere) definete o reapariie a simptomelor n suficient msur ca s ndeplineasc toate criteriile caracteristice termenului de episod. Ea 24

apare la un interval de timp bine definit, nainte de remisiune. Conceptual aceasta se refer la o reapariie a unui episod i nu la apariia unor simptome insuficient remise (rebound); recurena este definit ca o revenire a totalitii simptomatologiei aprnd dup nceputul perioadei de remisiune. Conceptual aceasta reprezint nceputul unui nou episod al bolii (Frank E., Prien R. F., et al., 1991). Un clinician experimentat cum e Martin B. Keller, profesor la Brown Afiliatted Hospitals Providence Rhode Island a recurs la metodologia urmririi longitudinale n studii reprezentative pentru a putea concluziona asupra evoluiei bolii depresive la subiecii tratai de diferii psihiatri n diverse episoade ale evoluiei bolii. Studiile la care a fcut recurs sunt: 1. Studiul colaborativ al bolii depresive un studiu prospectiv pe termen lung naturalistic asupra evoluiei naturale a depresiei - n care subiecii au fost recrutai din rndul pacienilor suferind de depresie i solicitnd ajutor psihiatric terapeutic la unul din urmtoarele Spitale Universitare sau cu competene de nvmnt superior din SUA: Boston, Chicago, Iowa, New York i St. Louis. n aceste studii au fost urmrii un total de 555 de subieci inclui n diferite programe n care episodul index al depresiei majore unipolare a fost urmrit pe un total de 18 ani, cu o metodologie care vizeaz examinarea la intervale de 6 luni, pentru o perioad de cel puin 5 ani dup episodul index i apoi anual pentru o perioad de minim 18 ani. Recent Institutul Naional de Sntate Mintal de la Bethesda a finanat un program care extinde acest studiu follow-up pe o perioad de cel puin 23 de ani asupra tuturor subiecilor luai n studiu. 2. Studiul Zrich efectuat de Angst i care a fost unicul studiu prospectiv de lung durat al tulburrilor afective n Europa. n acest studiu 173 de pacieni spitalizai cu depresie unipolar au fost identificai ntre anii 1959-1963. Acest grup a fost apoi evaluat la fiecare 5 ani pn la un total de 21 de ani de urmrire clinic. 3. Metodologia longitudinal M.O.S. (Medical Outcomes Study) care examineaz evoluia mai multor maladii (infarctul de miocard, insuficiena cardiac congestiv, hipertensiunea arterial, diabetul i depresia) ntr-o varietate de structuri i faciliti medicale incluznd complexele medicale de gabarit mare, micile structuri de praxis medical ct i cabinetele medicale individuale n 3 orae principale: Los Angeles, Boston i Chicago. A fost ales un eantion reprezentativ al diferitelor specialiti medicale, inclusiv psihiatria, i toi pacienii au fost urmrii n intervalul de timp februarie octombrie 1986, fiind solicitai ca s participe voluntari la acest studiu. n total au participat 20.000 de pacieni care au fost evaluai la intervale de 3 ani. Vom urmri pe scurt i foarte succint evoluia depresiei n funcie de momentele de schimbare a evoluiei bolii n momentul de remisie, n momentul de recidiv i n momentul de recuren. 25

a) n studiul prospectiv iniiat de nsui Keller, episodul index al tulburrii majore depresive s-a remis la 70 % din pacieni n chiar primul an de la mbolnvire. Totui, dintre pacienii care nu s-au remis n primul an, muli au pstrat aceeai condiie de neremisiune i n urmtorii 5 ani. Durata lung a evoluiei bolii i-a determinat pe investigatori s observe desfurarea episoadelor consecutive de tulburare major care au jalonat evoluia pacienilor depresivi n cursul diferitelor studii ntreprinse de diveri autori. S-a observat c pentru fiecare nou episod de depresie rata de remisie era similar cu cea din decursul episodului index. Astfel, n cazul unui al doilea episod, aproximativ 8 % din subieci nu s-au remis nici dup 5 ani. Analiza consecutiv a episoadelor secund, ter i al patrulea urmrite prospectiv, au dovedit cifre i constatri similare. La al cincilea episod, rata pare s descreasc, dar nu n mod semnificativ, astfel c la fiecare episod de depresie, aproximativ 10 % din indivizi, vor rmne bolnavi pentru cel puin o perioad de 5 ani. Aceast aparent rat foarte crescut de cronicizare este surprinztoare pentru cercettori cum ar fi Keller. Un motiv de justificat ngrijorare n legtur cu acest rezultat, a fost acela c populaia de pacieni studiat nu avea forme neobinuite de rezisten la tratament. Studiul a folosit eantioane de pacieni cu forme obinuite de boal, att n condiii de spitalizare, ct i de ambulatoriu. n toate cele 5 centre cea mai mare parte a pacienilor studiai au primit fie tratamentul prescris de medici cu o bun competen profesional sau, n multe situaii, au primit doze subterapeutice pentru perioade mai scurte de timp dect necesita episodul respectiv de depresie. Mai mult, alte studii au artat date comparative: n studiul Zrich ca de pild Angst i colaboratorii si au raportat faptul c n timpul evalurii acestui follow-up, aproximativ 13 % din pacieni nu s-au remis din episodul de depresie major pentru care s-a fcut tratament. n studiul M.O.S. pacienii au fost mprii dup gradul de severitate; dintre cei care au suferit depresii mai uoare, aproximativ 65 % s-au remis ntr-un interval de 2 ani, pstrnd riscul de recidiv, n timp ce 54 % din lotul pacienilor cu forme mai severe de boal nu s-au remis nici dup 5 ani de terapie corect aplicat. b) Al doilea element de schimbare n decursul evoluiei bolii este recderea. Factorii predictivi de reut (recdere) au inclus: episoade multiple de boal depresiv major vrsta avansat antecedente de boal psihic de natur non-afectiv. o perioad mai lung de evoluie a episodului index vrsta avansat venituri familiale modice. 26

Factorii predictivi de remisiune ntrziat sunt:

c) Studiul Zrich (Jules Angst, 1992) a raportat pe un follow-up de pacieni depresivi, existena unui procentaj de 25% dintre acetia ca avnd numai un singur episod de depresie. n schimb 3/4 din eantionul luat n studiul de la Zrich au avut depresie recurent, cu una sau mai multe recurene. Angst examinnd un numr de variabile socio-demografice nu a putut gsi nici un factor predictiv de natur semnificativ care s se coreleze cu probabilitatea apariiei unei recurene n viitorul apropiat sau ndeprtat. De asemenea i alte studii pe termen lung au oferit date similare constnd n rate ridicate de recuren care au fost gsite i confirmate i de ali cercettori. Unica concluzie care se desprinde din analiza evoluiei bolii n cele 3 ipostaze (remisia, recderea, recurena) este c boala depresiv e o boal cronic impunnd un tratament de lung durat, chiar i n formele aparent curabile.

Factorii de particularizare a evoluiei depresiei


Aceste constatri paradoxale a evoluiei depresiei i discrepanele existente n studierea diferiilor factori explicativi ai acestui fenomen n diferite epoci istorice, n diferite contexte i din incidena studierii mai multor variabile au condus toate la o singur concluzie cea expus n fraza anterioar. Boala depresiv este o boal care are o evoluie de lung durat, cu o multitudine de accidente i de distorsiuni evolutive i prognostice care trebuiesc cunoscute pentru a putea aplica cele mai adecvate msuri terapeutice. Vom ncerca s trecem n revist foarte sumar, dar ntr-un mod comprehensibil i util nelegerii de ctre terapeut a particularitilor acestor factori. 1. Comorbiditatea Bolile medicale ntunec prognosticul depresiei cu care se pot afla ntr-o ecuaie de condiionare comorbid. Studiile existente sugereaz faptul c boala somatofizic comorbid ar predispune indivizii la o nrutire a prognosticului depresiei. Dintre bolile psihice, un exemplu este depresia dubl care se refer la prezena distimiei i a tulburrii depresive majore. n aceast tulburare episoadele depresive majore sunt suprapuse pe o tulburare depresiv cu caracter cronic tulburarea distimic. O suit de studii concepute cu mare meticulozitate arat mai mult dect convingtor c ntre 1/4 i 2/3 a totalului pacienilor cu tulburare depresiv major exist o asociere comorbid cu distimia. Prezena comorbid a distimiei poate avea un important efect asupra cursului i evoluiei depresiei. n studiul colaborativ s-a constatat c pacienii cu depresie dubl se remiteau mult mai rapid din episodul de depresie major dect aceia care aveau n exclusivitate doar o tulburare major depresiv. Autorii acestui studiu au constatat c remiterea fenomenelor se rezuma n fond doar la o normalizare a fondului timic generat de tulburarea suprapus peste fondul distimic care continua s persiste i dup remiterea episodului depresiv major. 27

Recidiva este cel puin de dou ori mai frecvent n depresia dubl dect n depresia major manifestat n exclusivitate ca atare. Dintre celelalte tulburri psihice abuzul de substan comorbid are un efect detrimental asupra evoluiei depresiei. Subiecii care erau n mod curent i alcoolici au fost pe jumtate capabili, n comparaie cu subiecii non-alcoolici depresivi de a se remite din episodul de depresie major. Tulburrile anxioase sunt n mod frecvent comorbide cu depresia. Prezena unei asemenea tulburri comorbide pare s exercite un efect negativ asupra evoluiei depresiei. Coryell (1992) a constatat c pacienii depresivi care sufer concomitent i de tulburare de panic anxioas au o perioad mai lent de timp pentru a se remite de pe urma unui episod depresiv concomitent manifestat, dect cei care nu prezint aceast tulburare comorbid. 2. Antecedentele familiale Antecedentele familiale de depresie par s predispun un individ mai frecvent dect ceilali subieci la depresie i la forme de depresie trenant rebel, recidivant sau rezistent la tratament. Studii epidemiologice au relevat existena unei corelaii ntre antecedentele parentale, ncrcate, de tip depresiv i evoluia depresiei la copiii acestora. 3. Variabilele terapeutice n mod clar una dintre problemele de cel mai mare interes practic este dac tratamentul farmacologic este capabil s modifice n mod semnificativ evoluia depresiei. Antidepresivele sunt n general folosite n toate stadiile evolutive ale depresiei: pentru a accelera remisia, pentru a cupa evoluia n faza acut, pentru a preveni recderile i recurenele depresive. Totui, cu ct ncercm s studiem n mai mare amnunime evoluia depresiei cu att vom constata n mai mare msur incapacitatea tratamentului, fie farmacologic, fie cu mijloace non-farmacologice de a modifica n mod hotrtor evoluia depresiei pe termen lung, la mare distan n timp dup rezolvarea chiar cu succes al unui episod acut depresiv. Pe msur ce ne ndeprtm de la studierea efectelor tratamentului antidepresiv asupra fazelor acute ale bolii i ncercm s aprofundm studiul evoluiilor ulterioare ale depresiei i mai cu seam ale cursului acesteia n stadiile ulterioare i mai ndeprtate n timp, cu att datele care se ofer cercettorului pledeaz convingtor, n mai mic msur, asupra curabilitii depresiei fr consecine i fr necesitatea de a trata att profilactic ct i cu mijloace curative care implic schimbri de strategii, noile episoade depresive care pot aprea imprevizibil la persoanele care au avut cndva un episod depresiv major. 4.Alte subtipuri de depresie Din aceast categorie fac parte depresiile cronice. Studiile fazei acute i al tratamentelor pe termen lung pentru acest subtip de depresie (depresia cronic) sunt de mare importan. n mod particular lipsesc studiile viznd efectele formelor mai complexe de psihoterapie la aceti pacieni i 28

mai cu seam a terapiilor combinate farmacologico-psihoterapice. Recent, Keller i colaboratorii (Keller et. al, 2000) au comparat efectul tratamentului antidepresiv i terapia cognitiv-behavioral att fiecare luat separat, ct i asociate sub forma terapiei integrate. Astfel, acest studiu ofer elemente convingtoare de suport nelepciunii clinice de combinare a acestor dou tratamente plednd pentru superioritatea acestei asociaii fa de folosirea fiecrui tip de medicaie n mod singular. ntr-un alt studiu condus tot de Martin B. Keller secondat de echipa sa, pacienii care au primit placebo n timpul perioadei de ntreinere a bolii, au fost expui riscului de recuren de 4 ori mai frecvent dect cei care primeau tratamentul cu Sertralin. A fost evident faptul c perioada de recuren a fost amnat cu mult pentru pacienii tratai cu Sertralin n comparaie cu cei tratai placebo. Reemergena simptomelor depresive a fost constatat la un procentaj mai mic de 26 % din totalul pacienilor tratai cu Sertralin un SSRI potent, cu bun toleran biologic i bucurndu-se de compliana pacienilor comparat cu o cifr de peste 50 % de recderi a celor pui pe tratament cu placebo. Forma subsindromal de tulburare depresiv - o atenie deosebit a fost acordat n anii receni unei aa numite forme minore sau subsindromale de boal depresiv, un sindrom definit de simptome care sunt aparent mai puin severe dect cele ale tulburrii depresive majore i de mai scurt durat dect cele generate de tulburarea distimic. Frecvena tulburrii depresive forma minor a fost estimat la 4 % ntr-un studiu epidemiologic (Epidemological Catchment Area). Depresiile minore, n general, au putut fi divizate n dou categorii distincte: episoade mai puin severe care apar n asociere cu tulburri depresive majore i simptome care apar n mod spontan. Persoanele identificate n studiile comunitare ca parcurgnd experienial tulburri depresive minore, s-au dovedit, n decursul studiilor prospective, de a fi expuse unui risc mai mare pentru absenteism i pentru o cretere a nevoilor de asisten medical dect persoanele fr simptome depresive de acest fel. Mai mult, profilul factorilor de risc care le amenin echilibrul timic este similar cu cel caracteristic pentru tulburarea depresiv major. Odat cu apariia unei entiti subtipologice a depresiei denumit sindromul depresiei vitale termen conceput de Weithbrecht n jurul anilor 50, reluat de H.M. van Praag, cunoscut i ilustru cercettor la Spitalul Universitar din Maastricht (Olanda), modalitile de particularizare a evoluiei depresiei ncep s mbrace alte aspecte. Astfel, sindromul depresiei vitale se detaeaz net de celelalte tipuri de sindroame depresive prin particulariti de responsivitate la primele terapii farmacologice iniiate nc de la nceputul psihofarmacologiei depresiilor, i mai cu seam printr-o sczut responsivitate la efectul placebo. Poate c acest din urm caracter o deosebete net de multe alte forme de depresie. Un alt tip de depresie bazat pe conceperea unui construct nosologic care a fost introdus n 1959 de ctre West i Dally modificat ulterior de Sargand este tipul de depresie caracterizat printr-o 29

combinaie de simptome de anxietate sever i o tulburare afectiv sever. De-a lungul anilor acest diagnostic a fost reconceptualizat de grupul de la Universitatea Columbia condus de Donald F. Klein bazat pe criteriile sistemului nosologic american DSM ajuns la varianta DSM-III n epoc i caracterizat printr-o reactivitate dispoziional care se traducea prin urmtoarele simptome: creterea apetitului bulimie cretere n greutate hipersomnie fatigabilitate intens rspuns farmacologic preferenial la IMAO, de asemenea rspuns terapeutic favorabil la antidepresivele triciclice i evident la SSRI. Apariia unor forme de depresie rezistent la antidepresivele nceputului de er psihofarmacologic a ridicat ipoteza existenei unei heterogeniti biochimice a depresiilor n general, i a depresiei vitale n special care se caracteriza printr-o refractaritate mai deosebit la mijloacele de tratament ale nceputului erei terapiei psihofarmacologice a depresiilor. Descoperirea unor noi molecule de antidepresive n epoca imediat urmtoare apariiei primelor antidepresive triciclice capul de serie fiind Imipramina sintetizat n 1958 de Kuhn - i apoi a Iproniazidei (Marsilid) care este prima medicaie de tip inhibitor al monoaminooxidazei a dovedit variabilitatea tipurilor de depresie prin tipurile diferite de rspuns terapeutic. Descoperirea n LCR a unor concentraii sczute a acidului 5-hiroxiindolacetic care este catabolitul serotoninei prea s reprezinte un marker biologic cu particulariti de patognomonicitate, dar ulterior s-a dovedit a fi total nespecific patologiei depresive de tip endogen (depresia vital). Formele de depresie n care existau asemenea particulariti de ordin biochimic preau a fi corelate cu un rspuns favorabil la nortriptilin, care tocmai a fost sintetizat pornind de la amitriptilin care era un inhibitor selectiv al recaptrii noradrenalinei. Acest marker biochimic nu era deloc patognomonic pentru subgrupul depresiilor vitale, el putnd fi constatat ntr-o multitudine de alte tipuri de depresie, precum i n alte categorii diagnostice cum ar fi tulburarea anxioas, schizofrenia i tulburrile de personalitate. ntr-o epoc istoric a nceputului psihofarmacologiei moderne, cnd pacieni prezentnd stri depresive manifeste erau tratai cu produi coninnd triptofan i la care era posibil decelarea unor carene de 5-hidroxitriptamin (precursorul serotoninei) prin administrarea pur i simplu a triptofanului, s-a prefigurat apariia i dezvoltarea unei categorii de medicamente antidepresive de o deosebit eficacitate care aveau s-i fac apariia peste aproape un sfert de secol cu rezultatele pe care le cunoatem i n zilele noastre cnd aceste ISRS-uri sunt printre cele mai eficiente antidepresive, dar nu singurele capabile s produc efectul terapeutic scontat ntr-o multitudine de alte forme de depresie care rmn aresponsive chiar i la aceast medicaie sau la combinaiile de antidepresive din care ISRS-urile nu lipsesc. 30

Descoperirea n ordine cronologic a unor subtipuri de depresie care n mod preferenial rspund la agonitii 5-hidroxitriptaminici i al altor subtipuri de depresie care rspund la agonitii noradrenergici au adus dovezi n plus pentru aceast heterogenitate biochimic. Studiile ulterioare prin folosirea paradigmelor de depleie a 5-hidroxitriptaminelor i a catecolaminelor au furnizat elemente de suport pentru dezvoltarea ipotezei heterogenitii depresiilor. Depleia n triptofan soldat cu o deficien central-nervoas a 5-hidroxitriptaminei era capabil s induc o recidiv la pacienii depresivi a cror stare urma s se amelioreze n mod spectacular prin administrarea tratamentului cu ISRS-uri. Administrarea -metil-p-tirozinei, un inhibitor al tirozin-hidroxilazei i prin urmare a catalizatorului sintezei dopaminei i a noradrenalinei, cauza recidiv la acei pacieni care rspundeau la inhibitorii recaptrii selective a noradrenalinei. Exemplificrile ar putea continua, cele cteva argumente prezentate sub forma ipotezelor mai sus evocate, posed credibilitatea tiinific care poate ca s explice de ce chiar i ntr-un grup de depresii caracterizate prin omogenitate fenomenologic, rspunsul terapeutic la antidepresive este foarte dificil de prezis. Predictibilitatea rspunsului terapeutic al diverselor forme de depresie independent de diversitatea sau de omogenitatea fenomenologic este o dovad n plus a heterogenitii substratului neurobiochimic al depresiilor care, nu mai este nevoie ca s subliniem nc odat faptul, necesit cutarea unor noi principii antidepresive cu o focalizare clar i mult mai precis pe alte substraturi neurobiochimice care n momenul actual nu sunt bine elucidate. Lipsa iniial a unor studii clinice a antidepresivelor a evoluat n paralel cu absena unei adecvate taxonomii a tulburrilor afective. mbuntirea sistemelor nosologice clasificatorii, reconsiderarea i reordonarea unei enorme cantiti de material faptic clinic, a permis i boom-ul extraordinar de mare al proliferrii descoperirilor i sintezelor de substane antidepresive care a nceput n jurul anilor 1960-1970. Ca o dovad ilustrativ a acestei reciprociti o constituie reconsiderarea noiunii clinice a sindromului de depresie vital care corespunde n sistemul clasificator american DSM tulburrii depresive majore de tip melancolic. Lipsa acuitii sindromale i fenomenologice este un important obstacol n obinerea unor rezultate pe msura ateptrilor noastre n studiul unor noi ageni cu aciune antidepresiv de mare eficacitate, intite i cu sporit specificitate. Diferenele simptomatologice ntre responsivii i non-responsivii la antidepresive, precum i ntre pacienii cu sau fr anumite perturbri de ordin biologic, nu pot fi nc identificate cu precizie. Deoarece exist nc neclaritate n selectarea criteriilor de departajare simptomatologic a diverselor tipuri de depresie, cercetarea psihofarmacologic este nc profund afectat de excesiv de pronunatele rate a rspunsului placebo combinat deseori cu rspunsuri neconcludente obinute cu diversele droguri farmacologice aflate n stadiul de investigare. Exemplul este mult mai marcat n formele de depresie cu component psihogenic n care rolul psihotraumelor declanatoare are o importan deosebit 31

formele aa-zis endoreactive precum i n formele mixte de depresie, dect n depresia vital. Cele dou tipuri de depresie, cea endoreactiv i cea mixt, afirm van Praag ar fi mult mai frecvente dect depresia vital. Dac aceste 3 tipuri de depresie sindromal ar fi grupate mpreun efectul placebo ar fi dominant fa de rspunsul de tip farmacologic care este subreprezentat. Acest lips de acuitate sindromal face aproape imposibil studierea unei specificiti biologice clare n ciuda progreselor care se nregistreaz n momentul actual cu pai rapizi fa de specificitatea psihopatologic care nc nu se poate corela cu specificitatea biologic a noilor droguri psihofarmacologice. S nu uitm c acest foarte important complex sindromologic al depresiei vitale al marilor neclariti care mai persist n farmacologia modern, deschide noi piste evocatoare pentru gsirea unor noi modaliti operaionale care s reintroduc n gndirea clinicienilor actuali preceptele unor concepte vechi ntr-o nou formul de fuziune cu cele mai noi cuceriri i dezvoltri n domeniul neurobiochimiei i al biologiei moleculare, singurele care pot asigura progresul i clarificarea enigmaticelor ntrebri pe care vom ncerca s ni le punem i noi n finalul acestui articol prezentndu-v n mod sintetic cteva din ntrebrile care i ateapt rspunsul. Tabel 1. Clasificarea medicaiei antidepresive
Denumirea generic Inhibitorii recaptrii norepinefrinei: Desipramina Protriptilina Nortriptilina Maprotilina Inhibitori ai recaptrii 5-HT: Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina 5-HT-norepinefrine-inhibitori: Amitriptilina Doxepina Imipramina Trimipramina Venlafaxina Ageni activi presinaptici i postsinaptici: Nefazodona Mirtazapina Inhibitori ai recaptrii dopaminei: Bupropionul ( Wellbutrin) Ageni cu aciune mixt: Amoxapina Clomipramina Trazodona Doza uzual/zi 75-300 mg 20-60 mg 40-200 mg 100-225 mg 20-40 mg 10-40 mg 100-300 mg 20-50 mg 50-150 mg 75-300 mg 75-300 mg 75-300 mg 75-300 mg 150- 375 mg 300-600 mg 15-30 mg Insomie, cardiace 200-400 mg Somnolen, insomnie 100-600 mg 75-300 mg 150-600 mg Hiperkinezii, posibil priapism agitaie, aritmii Eliberare cu sustained release Efectele secundare uzuale Somnolen, insomnii, efecte anticolinergice, greutate crescut, sedare, aritmii Observaii Over-dose fatal

Insomnie, agitaie, tulburri Siguran mai mare gastrointestinale, disfuncii n over-dose sexuale Citocromul P450

Somnolen, hipotensiune, Over-dose letal efecte antialgice

Sedare

Nu dau disfuncie sexual

32

Succesiunea de etape istorico-cronologice introduce un nou criteriu clasificator, de data aceasta metaforic, n prezentarea ealonat a progreselor terapiilor psihofarmacologice pe etape (Pierre Schultz 1999, Daniel F. Klein 1993): 1. Antidepresivele trecutului ar prea o etap revolut i sortit ca orice pionierat, istoriografiei i evocrilor destinate ocaziilor festive. Prin excelentele proprieti terapeutice ale triciclicelor (capul de serie Imipramina, folosit iniial ca antipsihotic Roland Kuhn, 1957) acestea se menin n continuare ca medicamente de referin n toate studiile de omologare a eficienei unui medicament n raport cu medicamentul index ca termen de comparaie. Ca i derivaii IMAO, triciclicele s-au dovedit n foarte scurt timp ca fiind foarte eficiente n depresiile severe i n depresiile atipice, precum i ntr-o larg subtipologie de forme de boal depresiv, n ciuda unor inconveniente datorate efectelor secundare, unele chiar cu consecine severe: hipotensiune postural, tulburri de conducere atrio-ventricular, aritmii induse direct de aciunea cardiotoxic a antidepresivului ca urmare a antagonismului sistemului colinergic i a sistemului histaminergic obiectivat prin efectul de sedare uneori deosebit de disconfortant, precum i a efectului quinidine-like asupra canalelor ionice, cu riscul inducerii unor tulburri de aritmie fatal (torsade de vrfuri cu fibrilaie ventricular letal) O prejudecat care nu-i mai justific nici mcar menionarea ntr-un studiu retrospectiv ca acest subcapitol evocator, considera c depresia uoar este aresponsiv la medicaia antidepresiv, opinie care s-a schimbat radical, mai ales n urma cercetrilor lui Keneth Kendler (1997) care postuleaz c pn i procesarea adversiv a evenimentelor de via este condiionat genetic, ca s nu mai vorbim despre conformarea sistemului de suport social ca avnd la baz mecanisme genetice i c nsi depresia psihogenic form prototipal de nevroz depresiv reactiv este n fapt o subtipologie de depresie de tip endogen sau o form endogen cu substrat predispoziional genetic i indus reactiv-contextual (Hagop S. Akiskal, 1995). n urm cu aproape jumtate de secol, entiti clinice ca distimia, tulburarea afectiv sezonier, disforia premenstrual nu erau diagnosticate ca atare fiind considerate ca aparinnd unui capitol de patologie nevrozele ce erau abordate dup cu totul alte principii (psihoterapie, reconfortare, cure de odihn, mai ales concedii cu scoatere din producie, etc). n cadrul larg al nevrozelor, erau tulburri, cum ar fi tulburarea anxioas de panic, considerat ca o form de depresie, ce era tratat farmacologic de ctre clinicienii francezi cu IMAO i n general cu psihoterapie psihanalitic. Descoperirea substratului neurobiologic al tulburrii de panic pe baza rspunsului terapeutic la testul terapeutic cu antidepresive triciclice (imipramin, clomipramin) a dus la deprinderea din grupul nevrozelor anxioase a acestei noi entiti i la creerea noii configuraii nosologice, fcnd 33

parte din capitolul tulburrilor anxioase, recrutate de cercettori la locul potrivit n sistemul nosologic american DSM, care nc nu ajunsese la ediia a 3-a, de ctre Donald F. Klein i Max Fink (1962). Din lotul de 180 pacieni tratai cu triciclice au selectat un numr de 14 pacieni care s-au dovedit ulterior a corespunde unei noi criteriologii: tulburarea cu atacuri de panic anxioas element de baz a tulburrii de panic anxioas n toate sistemele clasificatorii ulterioare. Alte indicaii ale triciclicelor, cu bune rezultate au fost enurezisul la copii i ejacularea prematur. Alte recomandri mai fanteziste au vizat utilizarea imipraminei (Bigger et. al, 1997) ca medicaie antiaritmic, ntr-o posologie de 300 mg pe zi, ncercnd a demonstra c numrul de extrasistole ventriculare pot fi reduse drastic odat cu suprimarea cauzelor repetative (recurente) de tahicardie ventricular. Mai mult, studii mai recente confirm inducerea unor efecte halucinatorii i delirante la pacienii non-psihotici supui unor doze foarte mari de antidepresive triciclice. Ipoteza monoaminergic a depresiilor, care era singura n acea epoc de pionierat farmacologic, nu explica nc mecanismele reale ale aciunii triciclicelor i implicit nu putea furniza date asupra tipurilor de depresie cu disfuncionalitile neurobiochimice predominante, viznd fie sistemul noradrenergic (cum ar fi clomipramina prin catabolitul su activ desmetilclomipramina) care are un efect inhibitor puternic asupra recaptrii noradrenalinei i n bun msur i asupra sistemului serotoninergic. Din aceeai categorie face parte i imipramina, care are un efect mai slab asupra serotoninei, dar acioneaz puternic asupra noradrenalinei. Surmontilul (trimipramina) sintetizat mai trziu, dar fcnd parte tot din categoria antidepresivelor triciclice, manifest efecte deosebit de interesante. Trimipramina este un inhibitor al recaptrii 5-HT i norepinefrinei (n doze terapeutice de 75-300 mg), manifestnd un potenial unic de aciune asupra sistemului dopaminergic, pe care nu-l mai exercit nici un alt triciclic (Robert Post, 1995). Acest compus antidepresiv a dovedit pe baza unor concluzii recente c ar avea efecte de tip antagonic de poten moderat asupra receptorilor D2 i D4 aproape similare cu antipsihoticul atipic Clozapina (Leponex). A fost raportat a avea n studii deschise o bun eficacitate n monoterapie n formele acute de schizofrenie i n depresia psihotic. n baza efectelor sale de blocare a receptorilor D2 i D4, precum i a efectelor sale antidepresive ca inhibitor al recaptrii 5-HT i noradrenalinei, Surmontilul este recomandat de Robert Post (Departamentul de Psihiatrie Biologic, NIMH Bethesda, Maryland) n bolile bipolare cu depresii refractare cu reciclare rapid. O alt indicaie clinic soluionat prin prescrierea de antidepresive triciclice, pleca de la premisa existenei unor suferine diverse cu expresie somatic (cefalalgii diverse, sindroame migrenoide, simptome de ulcer peptic cu foame dureroas, diverse aritmii, hipertensiune de grani, 34

prurigo, etc) interpretate diagnostic ca aparinnd unui tablou clinic heteroclit depresia mascat -, deoarece n ciuda unei diversiti de cauze aparente i localizri foarte diverse, au bun responsivitate terapeutic la triciclice. Dei constatat des, entitatea clinic de depresie mascat, n cazurile rebele euate cu terapiile prescrise pentru afeciunile presupus rspunztoare de acuzele respective, nu ntotdeauna este cauza producerii acelor simptome, pentru c n replic spun specialitii n materie tulburrile aritmice rspund deseori la triciclicele antidepresive, hipersecreia gastric rspunde bine la efectul histaminergic H2 al triciclicelor, iar hipertensiunea moderat rspunde bine la efectul adrenolitic 2 al acestor antidepresive. Aminele teriare ale triciclicelor (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina) sunt demetilate n amine secundare (desipramina, nortriptilina,protriptilina). Aminele secundare ce rezult din demetilarea celor teriare, sunt mai puin sedative, induc mai puine efecte colinergice, consevndu-i n schimb toate proprietile terapeutice. Dei metaforic considerate antidepresive de domeniul trecutului, ele continu a fi folosite, uneori cu rezultate excelente n cazurile bine selectate. n schimb precursorii catecolaminelor: Lfenilalanina i L-tirozina sau indolaminele (5-hidroxi-L-triptofanul i L-triptofanul) nu se mai prescriu. IMAO i-au fcut debutul n 1951 odat cu sintetizarea tuberculostaticului izoniazid din care provine primul reprezentant folosit n terapia depresiilor iproniazidul. Kline, Crane i Scherbel au observat efectele psihostimulante ale IMAO introducndu-le cu bune rezultate n terapie, dar i cu riscurile care le-au limitat mult utilizarea. 2. Antidepresivele prezentului Apariia antidepresivelor non-triciclice i non-IMAO (fluvoxamina primul ISRS, mianserina un tetraciclic, moclobemida un IMAO reversibil i tianeptina un activator al recaptrii selective a serotoninei) a schimbat n oarecare msur compliana terapeutic, dar nu i prognosticul i frecvena recidivelor. Aceste antidepresive nu au adus revirimentul ateptat de specialiti i de ctre pacieni. antidepresivele de prim generaie sunt triciclicele i IMAO; antidepresivele de generaie secundar sunt reprezentate de inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS); antidepresivele de generaia a treia includ molecule recente, cum ar fi: mirtazapina, nefazodona, milnacipramul, reboxetina. Diferenele nu sunt eseniale ntre medicamentele aparinnd celor 3 categorii de generaii diferite. De exemplu, mirtazapina i nefazodona, recent lansate n marketing-ul farmaceutic, prezint asemnri izbitoare cu structurile chimice ale mianserinei i respectiv trazodonei. n 35

termeni cronologici, ca succesiune n timp, mirtazapina i nefazodona trebuiesc considerate ca ageni terapeutici de generaia a doua, mai degrab dect antidepresive de generaia a treia. Compliana s-a mbuntit, cazurile de drop-out au diminuat simitor, prin mbuntirea profilului de efecte secundare (sedarea i somnolena, tulburrile de dinamic sexual la medicaia de prim generaie). Tulburrile anxioase par a beneficia de noile generaii de medicaie antidepresiv, prin efectul anxiolitic al acestora, ceea ce ar limita ntr-o bun msur riscurile de inducere a toleranei i dependenei, imputabile folosirii benzodiazepinelor a cror utilizare s-a rspndit mult peste ateptrile prognozate de specialiti n urm cu numai dou decenii. Din cauza recomandrilor ce depesc cu mult aria nosologic a depresiilor, ni se pare mai oportun folosirea unui termen cu o mai bun acoperire nosologic tulburri responsive la antidepresive i care cuprind la rndul lor o mare varietate de: tulburri afective: depresii majore cu i fr tulburri psihotice sau melancoliforme, distimii, depresia bipolare, tulburarea premenstrual disforic, tulburarea afectiv sezonier, depresia de nsoire a unor boli cu substrat organic (demenele,boala Parkinson, accidentele cerebrovasculare, lupusul eritematos, scleroza n plci); tulburri anxioase: tulburri anxioase de panic cu i fr agorafobie, fobia social, tulburarea obsesiv-compulsiv, PTSD; alte tulburri: bulimia nervoas, atacurile de agresivitate, sindromul de oboseal cronic, ejacularea prematur, enurezis, tricotilomania i jocul patologic dintre tulburrile de control ale impulsurilor. Tot din aceast grup ar face parte: S-adenozilmetionon (donator de metil) Hormonii tiroidieni Inozitol Medicamente extrase din ierburi (St. Johns wort) Stabilizatorii de dispoziie Inhibitori ai sintezei cortizolului

3. Antidepresivele viitorului Antidepresivele din cele 3 generaii menionate deja au n linii mari aceiai eficacitate clinic n tratarea depresiei majore, iar cele din generaia a doua i a treia mprtesc lipsa efectelor secundare letale n over-dose, ca i o mai favorabil configuraie a profilului de efecte secundare la dozele terapeutice rezonabile.

36

Antidepresivele de generaia a patra sunt ateptate s apar n practica curent. Se ateapt s aib un profil mai convenabil de efecte secundare i o mai bun eficien clinic. Ele vor trebui s ndeplineasc criteriile unui antidepresiv ideal: procentul responsivilor trebuie s fie cel puin de 90 %; rspunsul terapeutic trebuie s fie realizat n decurs de ore sau zile, nu sptmni sau luni; calitatea rspunsului terapeutic trebuie s fie bun, fr simptome reziduale; riscul inducerii virajelor de manie sub terapie cu antidepresive la bipolari, trebuie s fie foarte sczut; disconfortul fizic al medicaiei s fie foarte redus; interaciunile ntre diversele medicaii s fie foarte puine i nesemnificative ca i consecine; risc letal precum i efecte secundare severe n caz de over-dose extrem de sczute; medicaia nu trebuie s aib contraindicaii n cazul unor condiii somatice comorbide; medicaia trebuie s regleze mecanisme patogenice, mai degrab dect efecte simptomatice. Tehnicile de genomic i proteomic vor nlocui capacitatea terapeutului s identifice nenumrate diferene ntre gene i expresia proteinelor ntre pacieni i persoanele de control, ntre diferitele categorii clinice de pacieni, ntre persoanele responsive i non-responsive la terapie i ntre cei cu efecte similare i cei fr asemenea efecte (Steimer et. al, 2001). Polimorfismul transportorilor serotoninici transmembranari (5-HTT) sugereaz o cale generoas n soluii, att pentru pacient ct i pentru terapeut, fr excluderea intereselor specifice fiecrei ipostaze i fiecrui component din ecuaia terapeutic (Smeraldi, 1998; Zanardi et. al, 2000). Gsirea unui antidepresiv tip panaceu sau passepartout care s poat fi util tuturor pacienilor este o himer, deci un deziderat de domeniul irealizabilului. Perioada de intrare operaional n aciune cu maxim de eficien a antidepresivului trebuie scurtat de la sptmni i luni la ore, cel mult zile. Mecanismele de aciune ce induc schimbarea de dispoziie scontat de la depresie i disforie la eutimie i chiar euforie eutimic nu sunt aceleai cu cele care concur la meninerea unei stri de dispoziie normal. Problema sintetizrii unui antidepresiv care nu va induce manie la indivizii cu o anumit predispoziie, deoarece aceast trecere de la depresie la manie este un simptom al bipolaritii, dar poate fi i un accident iatrogenic. ISRS-urile i bupropionul (Wellbutrinul) ce va fi introdus i la noi n terapia uzual, par a induce n mai mic msur viraje manice sau hipomanice. Dezvoltarea i apariia unor noi molecule de sintez cu efect antidepresiv (vezi tabelul 2) se bazeaz pe inte bine cunoscute (cum ar fi receptorii membranari, transportorii i enzimele catalitice i efectorii amonoaminelor) precum i pe inte noi, cum ar fi proteinele de semnalizare intercelular (neurogenez, sinaptogenez i neurodegenerescen) sau transduceri ale semnalelor intracelulare (mesagerii secundari i teriari). 37

Actiunile farmacologice ale antidepresivelor vor produce modificri i schimbri semnificative n mesagerii secundari, n expresia genelor precoce i precocissime, n sinteza proteinelor, n modificrile de sinaptogenez i neurogenez, de metabolisme cerebrale, activitate celular glial, de secreie a hormonului de stress, de echilibru ntre factorii neuroendocrini i factorii neuroimunologici i expresia genelor neuropeptidice. Un efect comun mai multor tipuri de terapie asociat ca aplicarea deprivrii de somn, terapie electroconvulsivant, a medicaiei psihotrope antidepresive, implic procesul de downregulation al mesagerului acidului ribonucleic (mARN) al corticotropin-releasing-hormonului i procesul de up-regulation al mARN al receptorului glucocorticoid din hipotalamus, dou procese ce reflect un feed-back negativ asupra activitii axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale. O ntrebare provocatoare cu consecine imediate i de perspectiv apropiat va fi s stabilim ordinea i prioritatea modificrilor reprezentnd aciunile primare ale antidepresivelor i care sunt consecinele modificrilor secundare ale aciunii unor molecule terapeutice cu diverse mecanisme modale de aciune asupra diverselor inte, dar i a efectelor de ordin practic i clinic asupra pacientului aflat n tratament (vezi tabelul 2). Tabel 2. Modaliti de aciune a noilor poteniale antidepresive
Inhibitori ai COMT Molecule de ISRS ce antagonizeaz receptorii 5-HT1A presinaptici (dendritici) Modularea compuilor endogeni ce inhib eliberarea 5-HT Modularea melatoninei Inhibarea axei HPTA Catecol-o-metil-transferaza este enzima ce particip n catabolismul monoaminelor Vor mpiedica creterea serotoninei n spaiul interstiial prin inhibiia receptorilor 5-HT1A

Exist un ligand endogen ce are efcte de ISRS. Modularea acestui ligand poate efectua aciuni de tip antidepresiv Agonitii melatoninici pot aciona cu efect antidepresiv Antagonitii de CRH au rol antidepresiv. Inhibitorii sintezei cortizolului ketoconazolul sau metyrapona au efecte antidepresive. Vasopresina stimuleaz secreia corticotropinic (ACTH) Urocortina afinitate pentru receptorii CRH Modularea sistemului colinergic Receptorii nicotinergici au aciune modulatorie.Agonitii nicotinergici au efecte antidepresive. Modularea sistemului GABA-ergic Agoniti inveri ai receptorilor centrali BZD-poteniali antidepresivi Modularea receptorilor MK 869- antagonist al NK1, dar ali antagoniti de substan P sunt neuropeptidici sau ai enzimelor pe cale de elaborare. Captopril efect antidepresiv prin inhibarea catabolice peptidazei ce metabolizeaz opioizii endogeni. Modulatorii de mesageri secundari Rolipram este un inhibitor de fosfodiesteraz de tip 4 (influeneaz protein kinazele) Alii Antagonitii receptorilor citokinici- efect antidepresivi bazai pe ipoteza inflamatorie a depresiei. Modafinil: subpresor de somn paradoxal d deprivare de somn Antagoniti de receptori adenozinici. Glutamatul i neurotransmisia GABA-inte pentru noile antidepresive

38

Bibliografie
1. Frank E, Prien RF, Jarrett RB et al, 1991 Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder: remission, recovery, relapse and recurrence. Arch. Gen. Psychiatry, 48, 851-855. 2. Keller MB, Shapiro R, Lavori PW, et al, 1982 Recovery in major depressione disorder: analysis with the life table and regression models. Arch. Gen. Psychiatry, 39, 905-910. 3. Angst J, 1992 How reccurent and predictible is depressive illness? In: Montgomery S,Rouillon F. ed. Long-term treatment of depression. New York. Wiley. 4. Coryell W, Endicott J, Andreasen NC et. al, 1998 Depression and panic attacks: the significance of overlap as reflected in follow-up and family study data. Am. J. Psychiatry,; 145, 293-300. 5. Keller MB, Mc Cullough JP, Klein DN et al., 2000 A comparison of nefazodone, the cognitive behavioral-analysis system of psychotherapy, and their combination for the treatment of chronic depression. N. Engl. J. Med., 342, 1462-1480. 6. Pierre Schultz, 1999 Are all antidepressants alike. Dialogues Clin. Scien., 1, 632-635. 7. Donald F. Klein, 1993 False suffocation alarms, spontaneous panics, and related conditions. An integrative hypotesis. Arch. Gen. Psychiatry, 50, 306-317. 8. Kuhn Roland, 1957 ber die Behandlung depressiver Zustnde mit einem iminodibenzylderivat (G22355). Schweiz Med. Wohenschr., 87, 1135-1140. 9. Kendler KS, Karkowschi Shuman L, 1997 Stressful life events and generic liability to major depression: genetic control of exposure to the environment? Psychol. Med., 27, 359. 10. Kendler KS, 1997 Social support: A genetic epidemiological analysis. Am. J. Psychiatry, 154, 1398. 11. Akiskal HS, 1995 Toward a temperament-based approach to depression: implications for neurobiologic research. Adv. Biochem. Psychopharmacol., 49, 99. 12. Klein Donald F, Fink Max, 1962 Psychiatric reaction patterns to imipramine. Am. J. Psychiatry, 119, 432-438. 13. Bigger JTR, Giardina EG, Perel JM et. al, 1977 Cardiac antiarrhytmic effect of imipramine hidrocloride. N. Engl. J. Med., 296, 206-208. 14. Post Robert, Weiss SRB, 1995 The neurobiology of treatment resistent mood disorders. In Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. FE Bloom, DJ Kupfer editors, Raven, New York. 15. Favis W A, 1958 The history of Marsilid. J. clin .Exp. Psychopatol. Q.Rev. Psychiatry Neurol., 6, 1-10.

39

16. Steimer W, Muller B, Leucht S , Kissling W., 2001 Pharmacogenetics: a new diagnostic tool in the management of antideprssive drog therapy. Clin. Chim. Acta, 308, 33-41. 17. Smeraldi E, Zanardi R, Benetti F et al., 1998 Polymorphism within the promtorer of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol. Psychiatry, 3, 508-511. 18. Zanardi R, Benedetti F, Di Bella D, et al., 2000 Efficacy of paroxetine in depression is influenced by a functional polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene. J. Clin. Psychopharmacol., 20, 105-106.

40

TERAPIA BIOLOGIC A DEPRESIILOR


I. Grecu Gabo, Marieta Grecu-Gabos, Mihaela Pop Clinica Universitar Psihiatrie Nr. I Tg-Mure

Rezumat Terapia strilor depresive a constituit i constituie preocuparea permanent a medicilor i a psihiatrilor tuturor timpurilor, fiind conceput ca un tratament global individualizat. O alt problem important care a aprut de-a lungul timpurilor este diferenierea tratamentului biologic de cel nonbiologic, constatndu-se c pacienii depresivi reacioneaz mai bine la tratamentul medicamentos dac acesta se aplic mpreun cu psihoterapia. n terapia biologic intervin antidepresivele innd cont de caracteristicile psihofarmacologice ale acestora, alturi de privarea de somn, fototerapia i ECT. Cuvinte cheie: depresie, terapie biologic, antidepresive-fototerapie. THE BIOLOGICAL THERAPY OF DEPRESSIONS Abstract The therapy of depressions has constantly been the doctors and the psychiatrists concern at all times. It is conceived as a global individualized treatment. An important issue that appeared in time is the difference between biological and nonbiological treatment (therapy). It has been proved that depressive patients respond much better to the drug therapy if it is associated with psychotherapy. In the biological therapy antidepressants are implied due to their psychopharmacological characteristics. Provoking sleeplessness, phototherapy and ECT are implied as well. Key words: depression, biological therapy, antidepressives- phototherapy, ECT.

Depresia este considerat una dintre cele mai frecvente i mai grave tulburri psihice reprezentnd chiar o problem multidisciplinar i dei examinrile pe populaii arat progrese n diagnosticul i tratamentul acesteia, totui este nc subdiagnosticat i subtratat (5). De la mijlocul anilor 1960 apar din ce n ce mai multe antidepresive. Astfel, dintre inhibitorii de recaptare amintim: triciclicele ca Imipramina, Amitriptilina, Clomipramina; tetraciclicele ca: Maprotilina, i Mianserina din grupa IMAO: Nialamida, care dei erau considerate preparate eficiente s-a constat c, i dac dozele sunt crescute n mod treptat acestea pot totui s produc efecte secundare (6). Preparatele triciclice i tetraciclice sunt denumite preparate clasice deoarece au intrat n uzul terapeutic de mai mult de 40 de ani.

41

Astfel se cunosc bine efectele secundare anticolinergice pe lng care prezint i un potenial pericol prin efectul lor antiadrenergic (hipotensiunea ortostatic, colaps, precum i anorgasmia, tulburri de porten, cretere n greutate). Preparatele nonselective din grupa IMAO prin nerespectarea dietei pot s conduc la crize hipertensive, motiv pentru care utilizarea lor este ntr-un spectru mai restrns (13). Contrar efectelor secundare acestea nu pot fi excluse definitiv din tratamentul depresiei (4, 10). Inhibitorii ireversibili i non-selectivi de monoaminoxidoz (RIMA): Nialamid, Phenelzin, Tranylcipromin sunt antidepresive foarte eficiente mai ales n cazul bolnavilor depresivi care nu au reacionat la preparatele din grupa inhibitorilor recaptrii. O dezvoltare semnificativ a adus i apariia inhibitorilor MAO-A selectivi de tipul Moclobemidei deoarece administrarea acesteia nu mai necesit dieta, neproducnd criza hipertensiv, iar n prezent acest preparat este n evidena grupei RIMA (14). Medicamentele din grupa SSRI (Fluvoxamin, Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Citalopram) sunt n circulaie de aproximativ 10 ani i au revoluionat tratamentul depresiei i a unor tulburri anxioase. Proprietile comune sunt: inhib selectiv ntr-un grad nalt recaptarea serotoninei 5-HT la nivelul celulelor presinaptice i crete prin aceasta concentraia 5-HT n fanta sinaptic (7). SNRI, n mod selectiv inhib recaptarea noradrenalinei, neacionnd asupra celorlali neurotransmitori. Reboxetina este lipsit de efect anticolinergic, efectul antidepresiv apare n general rapid i n depresiile severe corectnd disfuncia social, anergia. Esena mecanismului de aciune al antidepresivelor duale e inhibarea recaptrii serotoninei i noradrenalinei sau creterea eliberrii celor doi neurotransmitori. Mirtazapina inhib receptorii 5-HT2 i 5-HT3 fa de Nefazodon care acioneaz la nivelul postsinaptic 5-HT2. Mirtazapina are efect antidepresiv i anxiolitic, fr efecte secundare gastrointestinale i sexuale. Venlafaxina, n doz mic-75 mg are efect n special serotoninergic, iar n doze peste 200 mg efect noradrenergic. Dintre efectele secundare n doze mari se pot constata creteri tensionale Alte antidepresive i preparate cu aciune antidepresiv utilizate in tratamentul depresiilor: Coaxil (Tianeptina) are efect antistress, adic inhib creterea ACTH-ului i a cortizolului, crete recaptarea serotoninei i scade concentraia plasmatic a acesteia fiind indicat n depresii cu anxietate. Alprazolamul dei are indicaia major n tulburrile anxioase, n dozele mici de 1-3 mg/zi este un adjuvant foarte util antidepersivelor, mai ales n depresiile cu forme anxioase i agitate. n dozele mari de 4-8 mg/zi au chiar aciune antidepresiv. Buspirona este agonistul selectiv al receptorilor postsinaptici 5-HT1A care n doze de 5-30 mg are n primul rnd efect anxiolitic avnd indicaie primordial n tulburrile anxioase, iar n doze mai mari de 30-90 mg/zi are efect antidepresiv (12) 42

Indicaia primar a Carbamazepinei n psihiatrie este mania i tratamentul profilactic al depresiei bipolare. Are i efect antidepresiv la 600-1200 mg/zi (8). Litiul pe lng efectul antimaniacal prezint i efect antidepresiv, fiind folosit mai ales n tulburrile bipolare. Se presupune c eficiena terapeutic a litiului se realizeaz prin controlarea i readucerea la normal a ritmului ceasului biologic. Acidul valproic este indicat ntr-o doz de 1500-2000 mg/zi fiind indicat n tulburri afective cu cicluri rapide sau la cei rezisteni la tratamentul cu litiu. (2) Precursorii serotoninei i noradrenalinei Foarte multe examinri au demonstrat c administrarea de 1-4 mg de Ltriptofan (precursor al serotoninei) este foarte eficace n tratamentul depresiei, chiar n cazurile cu rezisten terapeutic, dar datorit efectului secundar alergic cunoscut sub forma sindromului mialgic-eozinofilic, multe ri au exclus acest preparat din terapie (8). Mecanismele de aciune ale antidepresivelor sunt: 1. inhibarea recaptrii serotoninei i/sau a noradrenalinei; 2. inhibitori de MAO; 3. creterea sintezei cu ajutorul precursorilor; 4. creterea aciunii receptorilor postsinaptici; 5. antagonizarea autoreceptorilor inhibitori presinaptici; 6. creterea recaptrii serotoninei. Indicaia terapeutic a antidepresivelor i a timostabilizatorilor nu este localizat numai n sfera de tratament a depresivilor ci i n alte tulburri afective cum ar fi tulburarea de panic, agorafobia, tulburarea obsesiv-compulsiv, tulburarea anxioas generalizat, sindromul premenstrual, bulimia precum i tulburarea schizoafectiv de tip depresiv. Scopul urmrit este vindecarea i prevenirea recderii. Antidepresivele sunt indicate n variatele forme clinice de depresie: episod depresiv major recurent, tulburarea afectiv bipolar cu episod depresiv, tulburarea distimic. (1). Timostabilizatoarele (Litiul, Carbamazepina, Acidul valproic, Clonazepamul) sunt indicate n tratamentul profilactic al bolii bipolare. Tratamentul episodului depresiv are trei faze: I. II. faza acut n care farmacoterapia ine pn la remisia simptomatologiei depresive, n cazurile ideale 3-4 sptmni. faza de ntreinere. Dac n aceast faz bolnavul ntrerupe tratamentul, posibilitatea recderii este foarte mare, motiv pentru care terapia trebuie continuat i dup disiparea simptomatologiei depresive nc 6-8 luni n doz terapeutic neschimbat. Aceast faz e cunoscut sub numele de terapie de ntreinere. III. terapia profilactic cu profilaxie prelungit sau episodic. 43

Privarea de somn. Perturbarea ciclului somn-veghe din depresiile endogen face parte din desincronizarea ritmurilor circadiene i se manifest printr-un somn prescurtat i superficial cu diminuarea stadiilor 3 i 4 i perturbarea duratei i frecvenei obinuite a diferitelor faze i treziri foarte matinale. Se presupune c privarea de somn constituie o metod terapeutic introdus de Pflug n 1972 i Vogel n 1973 cu efecte antidepresive satisfctoare. Metoda se poate rezuma la meninerea treaz timp de 36 ore a pacienilor depresivi, n special a celor cu depresii endogene monopolare. n clinica noastr prin privare de somn timp de 36 de ore bisptmnal am tratat (ntre anii 1984-1992) un numr de 67 bolnavi cu depresii monopolare la care antidepresivele nu au dus la ameliorri bune iar convulsioterapia nu se putea aplica, eficiena terapeutic aprnd dup a doua i a treia edin (9). Examinrile noi au artat c privarea parial a somnului aduce aceleai efecte benefice ca i privarea total (11). Dei mecanismul de aciune al privrii de somn nu este nc complet elucidat, totui ca i ipotez se consider rolul noradrenalinei i serotoninei n mecanismul somnului. La fototerapia (Light-terapy) aplicat n 2-3 reprize de 1-2 ore dimineaa, la prnz i eventual n jurul orelor 16-17 rspund foarte bine depresiile sezoniere (15). Aceasta constituie o metod terapeutic non-farmacologic dar biologic activ cu ameliorri rapide, ieftin i fr efecte indezirabile, suprtoare. Cu toate c electorconvulsioterapia constituie un mijloc terapeutic controversat ea rmne o metod folosit cu eficien n clinica psihiatric avnd indicaii precise n: depresia stuporoas, n stri extreme cu pericol suicidar n care tratamentul sedativ nu aduce ameliorare, n depresiile psihotice cu rspuns tardiv la tratament sau refractare. (3). n concluzie, recunoaterea depresiei i instituirea unui tratament corect este unul dintre obiectivele cele mai importante ale managementului depresiei. O depresie nerecunoscut i netratat aduce prejudicii foarte mari. Cu toate achiziiile de numeroase antidepresive i preparate timostabilizatoare, totui mai avem nc multe dificulti n tratamentul strilor depresive.

Bibliografie
1. American Psychiatric Association, 1993 Practice Guidline for major depressiv disorder in adults. Amer. J. Psychiat. 150-April. Suppl. 2. American Psychiatric Association, 1994 Practice Guidline for the treatment of patients with bipolar disorder. Amer. J. Psychiat. 151-December Suppl. 44

3. Currier, B. M., Murray, G. & Welch, Ch., 1992 ECT for post-stroke depressed patient J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 4, 140-144. 4. Dean, C., Surtees, P G., Sashidharan, S. F, 1983 Comparison of research diagnostic systems in an Edinburgh community sample. Br. I Psychiatry, 142, 247-256. 5. Druss, B.G., Hoff, R.A., Rosenheck, R.A., 2000 Underuse of antidepressants in major depression: prevalence and correlates in a national sample of young adults. J. Clin. Psychiat, 61, 234-237. 6. Gabos Grecu, I., 1995 Aspecte clinico-statistice i terapeutico-profilactice n tulburrile depresive de tip reactiv. Tez de doctorat, UMF. Iai, 289-343. 7. Gabos Grecu, I. Gabos Grecu, M., Pop, M., Sava C., 2002 Tratamentul tulburrilor de dispoziie de tip depresiv n ambulator n volumul Tulburri afective. Comportament autolitic editat cu ocazia Consftuirii Naionale de Psihiatrie, Editura Status, Miercurea Ciuc, 104-112. 8. Goodwin, F.K., Jamison, K.R., 1990 Manic Depressive Illness. Oxford University Press, New York. 9. Grecu, Gh., Gabos-Grecu, I., Gabos Grecu, M., 2000 Depresia: aspecte istorice, etiopatogenetice, clinice i terapeutico-profilactice, Ed. Ardealul, Tg-Mure, 335-456. 10. Hallstrom, T., Samuelsson, S, 1985 Mental health in the climacteric. The longitudinal study of women in Gothenberg. Acta Obstetrica and Gynecologica Scandinavica, (suppl l30), 1318. 11. Kuhs, H., Tolle, R., 1997 Clinical applicability of therapeutic sleep depreivation. Int. J. Psychiat. Clin. Pract., 1, 101-105. 12. Leonard, B., 1992 The basis of psychopharmacology. John Wiley and Sons, Chicester. 13. Murphy, J. M., Laird, N. M., Monson, R. R., Sobol, A. M., Leighton, A.H., 2000 A 40Year Perspective on the Prevalence of Depression. The Stirling County Study. Arch Gen Psychiatry, 57, 209215. 14. Silverstone, T., 1993 Moclobemideplacebo controlled trials. Int. Clin. Psychopharmacol., 7,133-136 15. Zerssen, D., 1987 Die Klassifikation affektiver Strungen nach ihren verlauf. In: Klassifikations probleme in der Psychiatrie (Simhandl, C., Berner, P., Luccioni, H. & Alf, C., Hrgs). Medizinisch pharmazeutische Verlag-Gesellschaft. Purkersdorf, Wien, 203-215.

45

SINDROMUL DE DISCONTINUITATE N TRATAMENTUL CU ISRS


G. Talu, L. C. Duic, R. D. Talu, M. D. Nicoar Facultatea de Medicina Victor Papilian Sibiu, Universitatea Lucian Blaga

Rezumat ntreruperea tratamentului cu SSRI d natere la o serie de efecte adverse (simptome somatice, psihice, neurologice) ce constituie sindromul de discontinuitate. Studiul de fa aplicat unui numr de 75 de pacieni aflai n tratament cu SSRI (sertralin/fluoxetin) pe o perioad cuprins ntre 4-24 luni pentru o tulburare depresiv, are drept scop urmrirea reaciilor adverse ce apar n urma ntreruperii tratamentului, efecte monitorizate prin intermediul scalelor de evaluare DESS, MADRS, HAM-D. ntreruperea medicaiei cu sertralin i fluoxetin timp de o sptmn a condus la apariia unui numr mai mare de simptome somatice i psihice i la o cretere a scorurilor scalelor de evaluare a simptomelor depresive n cazul ntreruperii tratamentului cu sertralin, fa de ntreruperea tratamentului cu fluoxetin. O posibila explicaie a acestui fapt este timpul de njumtire mai scurt al sertralinei fa de cel al fluoxetinei. Cuvinte cheie: SSRI, fluoxetin, sertralin, sindrom de discontinuitate. DISCONTINUATION SYNDROME IN THE TREATMENT WITH SSRIs Abstract Abrupt interruption of the SSRI treatment generates a series of side effects (somatic, psychic and neurologic symptoms) that constitute the discontinuation syndrome. Present study is applied to 75 patients in treatment with SSRI (sertraline/fluoxetine) for a depressive disorder, a period of 4-24 months. Thereby the study follow up the side effects appeared at the cessation of treatment and these effects are quantized by Rating Scales (DESS, MADRS, HAM-D). Following interruption of sertraline/fluoxetine therapy on a week led to the emergence of some somatic and psychic symptoms and the increase of the Rating Scale scores in the case of sertraline treatment than fluoxetine treatment. A plausible explanation for this results stand for the fluoxetine's longer half-life. Key words: SSRI, fluoxetine, sertraline, discontinuation syndrome.

Introducere
Tulburarea depresiv major este o tulburare recurent care necesit tratament antidepresiv pe o perioad de timp relativ ndelungat, in funcie de severitatea simptomelor, de numrul de episoade nregistrate in cursul evoluiei bolii, de tipologia clinic si de terenul genetic pe care survine tulburarea. 46

n cursul tratamentului pot interveni unele sincope de administrare a medicaiei antidepresive din diferite motive, de cele mai multe ori incriminndu-se apariia unor efecte adverse cu un impact profund negativ asupra bolnavului. n prezent SSRI reprezint medicamente de prim linie in tratarea depresiei, dat fiind eficiena lor asupra simptomatologiei depresive, dar mai ales sigurana in ceea ce privete dozarea lor si o tolerabilitate mai bun a pacienilor la aceste substane fa de alte medicamente antidepresive (de exemplu, antidepresivele triciclice). Studiile randomizate au raportat apariia sindromului de discontinuitate la ntreruperea brusc a administrrii SSRI, sindrom caracterizat prin: simptome gastrointestinale (greuri, vrsturi, diaree); ameeal, vertij, tulburri de echilibru; fatigabilitate, letargie; simptome psihice (iritabilitate, anxietate, nelinite psihomotorie, insomnie); tulburri senzoriale (parestezii, senzaia de curent electric); convulsii.

Obiective
Scopul acestui studiu l reprezint cercetarea efectelor ntreruperii tratamentului cu unele medicamente antidepresive de tip SSRI, presupunndu-se faptul c acestea sunt cu att mai intense cu ct semiviaa lor este mai scurt (sertralin vs. fluoxetin).

Material i metod
Studiul a fost efectuat in ambulatorul de psihiatrie, asupra unui numr de 75 de pacieni, mprii in dou loturi. Primul lot (N = 40) a fost constituit din pacienii la care s-a dispus ntreruperea tratamentului cu sertralin, in al doilea lot (N = 35) aflndu-se pacienii la care s-a ntrerupt tratamentul cu fluoxetin. Modalitatea de efectuare a studiului a fost cea de randomizare dublu orb, placebo substituit in perioada de ntrerupere a medicaiei anterioare. Pacienii se aflau in perioada de meninere a terapiei antidepresive, iar studiul a fost ntreprins pe durata a 7 zile. Pacienii selecionai au ndeplinit urmtoarele criterii: in antecedente a existat diagnosticul de depresie unipolara pentru care primeau sertralin/fluoxetin; terapia de meninere a fost administrat pe o perioad de minim 4 luni si maxim 2 ani; dozele de sertralin au fost cuprinse de 50-100 mg/zi, iar cele de fluoxetin de 20-60 mg/zi; scala MADRS avea un scor minim de 25. 47

Nu au fost admii pacienii care prezentau: risc de suicid moderat/crescut; afeciuni medicale comorbide severe; tulburri psihice comorbide: schizofrenia, tulburarea bipolar, tulburarea de personalitate antisocial, tulburri organice mentale, tulburri in legtur cu o substan; administrarea concomitent de alte medicamente: alte antidepresive, anxiolitice, antipsihotice etc. Pentru a cuantifica simptomele somatice si psihiatrice ce apar odat cu ntreruperea tratamentului cu SSRI, s-au utilizat unele scale de evaluare aplicate la nceputul si la sfritul studiului. Aceste scale au fost: scala DESS (Discontinuation-Emergent Signs and Symptoms Checklist) ce evalueaz semnele si simptomele asociate sindromului de discontinuitate; scala MADRS (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale) si scala HAM-D (Hamilton Depression rating Scale) apreciaz stabilitatea tratamentului antidepresiv in ciuda ntreruperii lui (nivelul depresiei).

Rezultate
n urma evalurii simptomelor sindromului de discontinuitate apreciate la cele doua loturi prin intermediul scalei DESS, s-a constatat: Simptom
Iritabilitate Agitaie Ameeal Insomnie Cefalee Confuzie Grea Anxietate Diaree Tremor Oboseal Sertralin (N = 40) 40 % 38 % 27 % 20 % 31 % 15 % 16 % 15 % 6% 10 % 23 % Fluoxetin (N = 35) 22 % 18 % 5% 9% 14 % 15 % 8% 4% 6% 3% 17 %

Aadar, in primul lot s-a observat c exist un numr de 10 simptome care apar la mai mult de 10 % din pacieni, in timp ce, in lotul al doilea exist un numr de 5 simptome prezente la mai mult de 10 % din pacieni. Din punct de vedere al scorului DESS, s-a constatat la pacienii din primul lot o medie a scorului de 6,8, pacienii din cel de-al doilea lot avnd o medie a scorului de 1,3.

48

Aplicnd scala MADRS la pacienii celor doua loturi s-au gsit valori medii al scorului de 9,8 la primul lot si valori de 7 la pacienii din cel de-al doilea lot, fa de valori de 7,2 respectiv 6,7 ale mediei scorului nregistrat la nceputul studiului (naintea ntreruperii tratamentului). Evaluarea pacienilor prin scala HAM-D a relevant faptul c in primul lot media scorului HAM-D a fost de 11,9, in timp ce in lotul al doilea media a fost de 7,8, in condiiile in care valorile iniiale ale mediei scorului au fost de 8,4, respectiv 7,6.

Concluzii
1. Pacienii din primul lot care au ntrerupt tratamentul cu sertralin au raportat prezena unui numr mai mare de efecte adverse dect pacienii din cel de-al doilea lot care au ntrerupt tratamentul cu fluoxetin, aa cum reiese din aplicarea scalei DESS. 2. Rezultatele obinute prin evaluarea pacienilor celor dou loturi prin MADRS si HAM-D sunt concordante si ele exprima faptul ca ntreruperea tratamentului cu sertralin conduce la reapariia unor simptome depresive sau creterea severitii celor mai vechi, in opoziie cu efectele ntreruperii tratamentului cu fluoxetin. 3. O concluzie posibil se poate explica prin timpul de njumtire diferit al celor dou medicamente (T1/2 sertralin este de 26 ore, T1/2 fluoxetin este de 2-6 zile).

Bibliografie selectiv
1. Coupland NJ, Bell CJ, Potokar JP, 1996 Serotonin reuptake inhibitor withdrawal. J Clin Psychopharmacol. 2. Einbinder E, 1998 Fluoxetine withdrawal. Am J Psychiatry. 3. Hamilton M, 1977 A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 4. Lazowick AL, Levin GM, 1995 Potential withdrawal syndrome associated with SSRI discontinuation. Ann Pharmacother. 5. Leiter FL, Nierenberg AA, Sanders KM, Stern TA, 1995 Discontinuation reactions following sertaline. Biol Psychiatry. 6. Montgomery SA, Asberg M, 1979 A new depression scale designed to be sensitive to change. BR J Psychiatry. 7. Zajecka J, Amsterdam J, Quitkin F, Reimherr F, Rosenbaum et al, 1998 Safety of abrupt discontinuation of fluoxetine: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol.

49

ANTIDEPRESIVELE N ALERGOLOGIE
1

F.D. Popescu1, I. Udritoiu2, G. Bdescu2 Catedra de Alergologie, U.M.F. Carol Davila Bucureti; 2U.M.F. Craiova

Rezumat Proprietile antihistaminice i anticolinergice ale medicamentelor antidepresive triciclice sunt utile n tratamentul unor afeciuni cutanate alergice. Aceste efecte farmacologice adiionale nu sunt legate de activitatea lor antidepresiv. Dozele zilnice n alergologie sunt de obicei mai mici dect cele utilizate n tratamentul depresiei, iar efectele adverse i interaciunile medicamentoase farmacocinetice pot limita folosirea lor n famacoterapia bolilor cutanate pruriginoase. Doxepinul administrat oral a fost utilizat la pacieni cu urticarie cronic idiopatic cu control suboptim la antihistaminice H1 convenionale. Efectul su antihistaminic H1 este de 750 de ori mai mare dect cel al difenhidraminei i de 50 de ori mai mare dect cel al hidroxizinului. Are de asemenea proprieti antimuscarinice, antiserotoninergice i antiadrenergice, i activitate inhibitorie asupra eliberrii factorului activator plachetar. Tratamentul topic de scurt durat cu doxepin poate fi utilizat n sindromul dermatita/eczem atopic i dermatita de contact alergic. Mirtazapina, antidepresiv tetraciclic, cu efecte antihistaminice H1 potente i de antagonist al receptorilor 5HT2 i 5HT3 este eficient la pacienii cu urticarie controlat deficitar. Mai mult, depresia este corelat cu severitatea pruritului n urticaria cronic idiopatic i dermatita atopic. Cuvinte cheie: antidepresive, antihistaminice H1, urticarie, dermatit, depresie. ANTIDEPRESSANTS IN ALLERGOLOGY Abstract Antihistaminic and anticholinergic properties of tricyclic antidepressant drugs are useful in the treatment of some allergic cutaneous disorders. These additional pharmacological effects are not related to their antidepressant activity. Daily doses in allergology are usually lower than those used for the treatment of depression, and adverse effects and pharmacokinetic drug interactions may limit their use in the pharmacotherapy of cutaneous pruritic diseases. Oral doxepin has been used in patients with chronic idiopathic urticaria poorly controlled by conventional H1antihistamines. Its H1-antihistaminic effect is 750 times greater than diphenhydramine and 50 times greater than hydroxyzine. It also possesses antimuscarinic, antiserotoninergic and antiadrenergic properties and inhibitory activity on the release of platelet-activating factor. Short-term topical doxepin treatment is may be used in atopic eczema/dermatitis syndrome and allergic contact dermatitis. Mirtazapine, a tetracyclic antidepressant, with 5HT2- and 5HT3-receptor antagonist and potent H1-antihistamine effects is effective in patients with difficultto-treat urticaria. Furthermore, depression is correlated with pruritus severity in chronic idiopathic urticaria and atopic dermatitis. Key words: antidepressant, H1 antihistamines, urticaria, dermatitis, depression.

50

Proprietile antihistaminice H1 i H2 ale medicamentelor antidepresive triciclice le fac utile n tratamentul unor afeciuni cutanate alergice, cum ar fi urticaria, dermatita atopic i dermatita de contact alergic. Alte antidepresive atipice sunt discutate recent pentru tratamentul urticariei cronice idiopatice rebele la tratamentul antihistaminic H1 convenional. Bazele farmacologice ale utilizrii antidepresivelor cu efecte antihistaminice H1 adiionale n urticarie sunt reprezentate n principal de modificrile patologice care explic manifestrile clinice i mediatorii implicai n acestea, n special histamina. Receptorii H1 sunt implicai n creterea permeabilitii vasculare (papule) i stimularea terminaiilor nervoase senzitive (prurit), i mpreun cu receptorii H2 n vasodilataie (eritem). Aproximativ 15 % din receptorii histaminergici la nivel tegumentar sunt de tip H2 (Kaplan, 2002). Mastocitele cutanate sunt principalele surse celulare cutanate de histamin, dar s-a observat c i keratinocitele conin cantiti semnificative de histamin, eliberate ca rspuns la anumii stimuli (Malaviya et al, 1996). Papula reprezint un rspuns cutanat la stimularea receptorilor histaminergici H1, n timp ce eritemul este rezultatul eliberrii secundare de substane vasoactive din axonii colaterali, n special peptidul corelat genei calcitoninei (CGRP) i, mai puin, substana P. Receptorii H1 i H2 sunt responsabili pentru vasodilataie i creterea permeabilitii vasculare induse de histamin. Rspunsul cutanat papul cu eritem este specific pruritului mediat de histamin. n patogenia urticariei cronice idiopatice, par a fi implicate ns i o serie de citokine i chemokine. Dei histamina nu este singurul mediator implicat n patogenia acestei afeciuni cutanate, ea are o contribuie major, din care deriv i importana terapeutic a antihistaminicelor. Histamina este mediatorul pruritului nu numai n majoritatea formelor de urticarie, dar i n reaciile la nepturi/mucturi de insecte, mastocitoza cutanat i n unele reacii adverse cutanate medicamentoase (Twycross et al, 2003). Sindromul dermatit/eczem atopic are ca simptom frecvent, i deseori dificil tolerat, pruritul, de aceea controlul lui reprezint unul din principalele obiective terapeutice. Antidepresivele cu efect antihistaminic H1 potent acioneaz n principal prin blocarea receptorilor H1 cutanai, i prin efectul sedativ, astfel ameliornd pruritul. Totui, histamina este numai unul dintre mediatorii care induc prurit i are un rol limitat n patogenia dermatitei atopice. Ali mediatori importani sunt citokinele proinflamatoare i neuropeptidele din fibrele nervoase senzitive (Stander i Luger, 2003). n dermatita (eczema) de contact alergic, afeciune cutanat inflamatorie pruriginoas, caracterizat printr-o reacie de hipersensibilitate ntrziat de tip IV, doxepinul poate fi administrat oral ca medicaie adjuvant, datorit efectelor sale antihistaminice i sedative. El poate fi utilizat i ca medicaie topic de scurt durat, att la pacienii cu dermatit atopic, ct i la cei cu dermatit de contact alergic (Popescu, 2003). 51

Pruritul de origine cutanat este pruritoceptiv, fiind indus de stimularea terminaiilor nervoase libere ale fibrelor nervoase C nemielinizate de ctre una sau mai multe substane pruritogene. Un subset de fibre C specializate, de la nivel cutanat superficial, conduc impulsurile n coarnele laterale ale mduvei spinrii i apoi prin fasciculele spinotalamice contralaterale la nucleul talamic ventral postero-lateral i de aici la neuronii corticali somatosenzoriali (girusul cingulat postcentral). Aceste fibre C sunt identice din punct de vedere anatomic cu cele asociate cu medierea durerii, dar sunt distincte din punct de vedere funcional. Fibrele C care mediaz pruritul reprezint 5 % din fibrele C aferente din nervii cutanai umani, ele rspund la histamin i alte substane pruritogene, dar sunt insensibile la stimuli mecanici (Schmelz et al, 2000). Fibrele C care mediaz pruritul au viteze de conducere de aproximativ 0,5 m/s, iar cmpurile receptorilor sunt mari, pn la 85 mm diametru (Twycross et al, 2003). Pruritul indus de histamin este deci transmis printr-o subpopulaie de fibre nemielinizate C selective, cu conducere lent. Studii experimentale recente au demonstrat c i ali mediatori chimici ai pruritului, de tipul neuropeptidelor, prostaglandinelor, serotoninei, acetilcolinei sau bradikininei, acioneaz pruritogenic asupra fibrelor C. Noi sisteme de receptori vaniloizi, opioizi i canabinoizi de pe fibrele nervoase senzitive cutanate par a modula pruritul, reprezentnd noi inte pentru tratamentul antipruriginos (Stander et al, 2003). n tratamentul urticariei se prefer antihistaminice H1 de a doua generaie, nesedative i fr potenial cardiotoxic, eficacitatea lor datorndu-se n special aciunii pe receptorii histaminergici H1, dar i efectelor antialergice asupra eliberrii mediatorilor mastocitari, care pot avea, n anumite situaii, semnificaie clinic. Antihistaminicele H1 se administreaz n general la toi pacienii cu urticarie acut, cronic i urticarii fizicale. Antihistaminicele H1 de generaie nou, cum ar fi loratadina, cetirizina, desloratadina, fexofenadina, mizolastina, ebastina sau levocetirizina, reprezint tratamentul de baz la toi pacienii cu urticarie cronic (Tedeschi et al, 2003). Antihistaminicele H1 orale nesedative sunt de obicei administrate n monoterapie n urticaria cronic. Bolnavii controlai suboptim pot beneficia de diverse asocieri medicamentoase sau de creterea dozelor antihistaminicelor H1 din a doua generaie. Asocierile medicamentoase posibile la pacienii cu urticarie cronic idiopatic care nu rspund la monoterapia cu antihistaminic H1 nesedativ fr potenial cardiotoxic sunt reprezentate de adugarea la acesta a unui alt antihistaminic H1 de a doua generaie, a unui antihistaminic H1 sedativ de prim generaie, a unui antihistaminic H2, a unui antidepresiv cu efecte antihistaminice sau a unei antileucotriene (Mateus, 2003). Medicul trebuie s evalueze ntotdeauna n aceste situaii potenialul efectelor adverse al asocierii terapeutice i posibilele interaciuni medicamentoase. Antihistaminicele sedative sunt indicate de noile recomandri internaionale pentru tratamentul dermatitei atopice (Ellis et al, International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II, 2003) ca tratament adjuvant al pruritului intens care afecteaz calitatea somnului. 52

Utilizarea antihistaminicelor H1 nesedative cu proprieti antiinflamatoare a fost privit iniial cu entuziasm. Din aceast clas au fost mai bine evaluate, ca terapie adjuvant de reducere a pruritului n dermatita atopic, loratadina i cetirizina (Slater et al, 1999). Exist ns puine dovezi tiinifice care s susin faptul c antihistaminicele H1 sedative sau nesedative ar avea eficien evident n tratamentul dermatitei atopice. Efectul important al antihistaminicelor de prim generaie asupra pruritului din dermatita atopic este de fapt cel sedativ (Kraus i Shuster, 1983). n acest context, este dificil diferenierea dintre beneficiile efectului antipruriginos i cele ale efectului sedativ. Antidepresivele cu efecte antihistaminice potente i sedative pot produce ameliorare simptomatic la unii aduli cu dermatit atopic. Antihistaminicele H1, eficiente n tratamentul urticariei de contact, nu au efect n tratarea dermatitei de contact alergice n afara posibilei ameliorri a pruritului. Se pot utiliza antidepresive cu efecte antihistaminice i sedative de tipul doxepinului. Nu se recomand antihistaminice topice datorit riscului de sensibilizare. Dintre medicamentele antidepresive cu efecte antihistaminice H1 foarte potente care pot fi utilizate n alergologie trebuie menionate cele cu structur triciclic, cum ar fi amitriptilina, doxepinul i trimipramina, i unele antidepresive atipice, cu aciune pe receptori multipli, precum nefazodona i mirtazapina (Feighner, 1999; Gupta i Gupta, 2001). Dintre antidepresivele triciclice, clomipramina i imipramina au poten antihistaminic H1 moderat. Clomipramina, amitriptilina, doxepinul i trimipramina au poten anticolinergic crescut, iar imipramina, moderat. Potena antiadrenergic relativ este nalt pentru doxepin i imipramin, moderat-nalt pentru amitriptilin, i moderat pentru clomipramin i trimipramin (Gupta i Gupta, 2001). Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (fluoxetina, sertalina, paroxetina, fluvoxamina i citalopramul) au efecte reduse/absente antihistaminice H1, anticolinergice i alfa1-adrenoblocante. Dintre antidepresivele atipice, nefazadona are efect antihistaminic H1 potent, iar cele anticolinergice i antiadrenergice sunt reduse/absente, venlafaxina are efecte reduse antihistaminice H1, anticolinergice i antiadrenergice, n timp ce bupropionul nu are efecte antihistaminice H1 i antiadrenergice, iar cele anticolinergice sunt reduse/absente (Gupta i Gupta, 2001). Efectul antihistaminic H1 al antidepresivelor triciclice nu este legat de activitatea antidepresiv i determin eficiena lor terapeutic. Doxepinul i amitriptilina au proprieti antihistaminice H1 i H2 i efecte sedative, administrarea preferat n afeciunile cutanate alergice pruriginoase fiind oral seara la culcare, ameliornd calitatea somnului la pacienii cu prurit suprtor. Doxepinul, antidepresiv triciclic cu spectru larg de activiti farmacologice, antimuscarinice, antiserotoninice i antiadrenergice, are potente aciuni antihistaminice H1 i H2. Efectul farmacodinamic antihistaminic H1 este de aproximativ 750 de ori mai puternic dect cel al difenhidraminei i de 50 de ori mai mare dect cel al hidroxizinului (Sim i Grant, 1996), ceea ce 53

explic beneficiile terapeutice n tratamentul urticariei. n plus, efectele benefice n urticaria la frig pot fi explicate i prin inhibiia specific a eliberrii factorului activator plachetar (Grandel et al, 1985). Eficiena doxepinului n urticarie (n doze mai mici dect cele antidepresive) se datoreaz proprietilor antihistaminice H1 potente, dar i proprietilor antihistaminice H2 i anticolinergice (Gupta i Gupta, 2001). Exist studii care au evaluat beneficiile tratamentului cu doxepin n urticaria cronic (Greene et al, 1985; Harto et al, 1985), urticaria colinergic i n urticaria la frig idiopatic (Neittaanmaki et al, 1984). Eficiena terapeutic a doxepinului a fost stabilit mai ales n cazurile de urticarie refractar (Goldsobel et al, 1986). Trebuie ns s se in cont de potenialul efectelor adverse ale acestui antidepresiv triciclic i de posibilele interaciuni medicamentoase. Doxepinul se administreaz n urticarie iniial n doze mici, de obicei seara (10-25 mg/zi). Ele pot fi crescute mai ales cnd urticaria sever este asociat cu anxietate i depresie. Posologia eficient n urticarie variaz ntre 25-50 mg de 1-3 ori pe zi, dozele fiind mai mici dect cele folosite pentru obinerea efectului antidepresiv, care pot ajunge la 250-500 mg/zi (Sim i Grant, 1996). La adult sunt utilizate doze de 10-150 mg doxepin pe zi, seara sau fracionat n 2-3 prize. La copiii peste 12 ani se pot administra 25-50 mg/zi, seara sau n doze fracionate de dou ori pe zi sau de trei ori pe zi, crescute gradat pn la 100 mg/zi. Nu este recomandat sub vrsta de 12 ani. Contraindicaiile doxepinului sunt: hipersensibilitatea cunoscut la medicament, retenia de urin, infarctul miocardic recent, glaucomul, afeciunile hepatice grave. Sunt necesare precauii la pacienii cu boli cardiovasculare, hipertiroidism i n cazul multiplelor interaciuni medicamentoase. Ca efecte adverse alergice sunt posibile erupii cutanate, angioedem, fotosensibilitate, prurit. La unii pacieni s-au raportat eozinofilie i rareori depresie medular. Sedarea este reacia advers predominant, n special n primele sptmni de tratament. Doxepinul produce i alte efecte asupra SNC (confuzie, dezorientare, halucinaii, parestezii, ataxie, simptome extrapiramidale, convulsii) i anticolinergice, acestea din urm pot impune reducerea dozelor. La bolnavii aduli cu dermatit atopic, doxepinul, antidepresiv triciclic, cu efecte blocante asupra receptorilor H1 i H2, poate fi administrat oral seara 10-75 mg sau 75-100 mg/zi n mai multe prize. Dintre antidepresive triciclice cu efect antihistaminic H1 potent, doxepinul i trimipramina au fost studiate la pacieni cu dermatit atopic (Gupta i Gupta, 2001). Dei tratamentul topic cu antihistaminice nu este recomandat n alergologie datorit riscului de sensibilizare cutanat, s-a demonstrat c doxepinul nu induce sensibilizare la administrarea topic de scurt durat. Aplicat cutanat sub form de crem, doxepinul este la fel de eficient ca terfenadina n inhibarea rspunsurilor cutanate induse de histamin, substana P sau PGE2 (Sabroe et al, 1997). Tratamentul topic cu doxepin crem 5 % aplicat de patru ori pe zi, timp de 7 zile, este eficient n reducerea pruritului, cu risc sczut de efecte adverse majore sau de sensibilizare, aa cum 54

s-a dovedit ntr-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, realizat la pacieni cu dermatit atopic (Drake et al, 1994). Doxepinul poate fi aplicat topic cutanat n strat subire de 3-4 ori pe zi, de obicei maxim 3 g per aplicaie, doza maxim zilnic fiind de 12 g, iar aria pe care se aplic nu trebuie s depeasc 10 % din suprafaa corporal. Crema cu doxepin poate fi aplicat topic adiional dermatocorticoizilor (Drake et al, 1999; Berberian et al, 1999). Nu se recomand la copii sub 12 ani, deoarece se absoarbe cutanat, iar la aplicarea n cantitate mare la copilul mic poate induce depresie respiratorie, convulsii i chiar com (Vo et al, 1995). n plus, doxepinul este contraindicat la pacienii cu hipersensibilitate la doxepin i trebuie utilizat cu precauie la conductorii de autovehicule, n sarcin i perioada de alptare, la pacienii cu glaucom, retenie urinar, boli hepatice severe, manie sau la cei tratai cu inhibitori de monoaminoxidaz. Alcoolul i poate exacerba efectele sedative. Doxepinul aplicat topic sub form de crem 5 %, timp de 7 zile, poate ameliora pruritul n dermatita de contact, efectele adverse mai frecvente fiind senzaia de neptur la locul aplicrii i sedarea, ambele tranzitorii i uoare-moderate ca intensitate, aa cum au relevat rezultatele unui studiu multicentric, dublu-orb (Drake i Millikan, 1995). Sedarea apare la 12-19 % din pacieni, mai ales n cazul aplicrii pe mai mult de 10% din suprafaa corporal. Au fost raportate ns i cazuri de dermatit de contact alergic la doxepin crem aplicat perioade mai lungi de timp (Shelley et al, 1996). Trimipramina, alt antidepresiv triciclic cu potente efecte antihistaminice H1 i anticolinergice, administrat oral 5 mg/zi la pacieni aduli cu dermatit atopic poate ameliora discret controlul pruritului nocturn (Savin et al, 1979). Amitriptilina este menionat n tratamentul urticariei cronice idiopatice, n doze de 10-100 mg pe zi (Krishnaswamy i Youngberg, 2001), dar trebuie inut cont de faptul c inhib degradarea histaminei, prin blocarea diaminoxidazei, i c poate produce reacii de hipersensibilitate, urticarie, fotosensibilitate (Milionis et al, 2000). Alte efecte adverse importante sunt cele cardiovasculare, asupra SNC, neuromusculare, anticolinergice i gastrointestinale. Dintre efectele adverse ale antidepresivelor triciclice trebuie subliniate aritmiile i blocul atrioventricular, n special la amitriptilin, care pot fi cauz de moarte subit la pacienii cu afeciuni cardiace, hipotensiunea ortostatic i tahicardia reflex, convulsiile, transpiraiile i efectele anticolinergice de tipul uscciunii gurii, tulburrilor de vedere, constipaiei i tulburrilor urinare. Medicamentele antidepresive care prelungesc (cert1, probabil2 sau posibil3) intervalul QTc, amitriptilina1, citalopramul2, desipramina1, doxepinul1, fluoxetina2, imipramina1, maprotilina1, nortriptilina1, paroxetina2, sertalina2, venlafaxina3, pot fi factori de risc n apariia tulburrilor de ritm cu QT prelungit (Crouch et al, 2003). Utilizarea antidepresivelor n alergologie este limitat i datorit interaciunilor medicamentoase multiple. Dintre acestea pot fi amintite creterea efectelor sedative i anticolinergice cu antihistaminicele H1 din prima generaie, riscul crescut de aritmii ventriculare la 55

administrarea concomintent cu astemizolul i terfenadina, creterea concentraiilor lor plasmatice la asocierea cu cimetidina, riscul de hipertensiune arterial i aritmii prin interaciune cu adrenalina. Nu se asociaz cu inhibitorii de monoaminoxidaz, datorit potenialului crescut de hipertensiune i excitaie a sistemului nervos central cu hiperpirexie, convulsii severe, com, chiar deces. Mirtazapina, antidepresiv tetraciclic antagonist al receptorilor alfa2 presinaptici, posed efecte antihistaminice H1 potente i antiserotoninice (antagonist al receptorilor 5HT2 i 5HT3), fiind util n tratamentul urticariei rebele la medicaia convenional i al pruritului (Twycross et al, 2003; EAACI Newsletter, 2003). Are discrete efecte antimuscarinice, dar poate cauza sedare la iniierea tratamentului. Nu are efecte adverse cardiace i prezint interaciuni minime cu medicamentele metabolizate de enzimele hepatice. Inhibitorii selectivi ai receptorilor serotoninici, de tipul fluoxetinei, sertalinei, paroxetinei, fluvoxaminei i citalopramului, au efect antihistaminic H1 slab sau absent i pot prezenta efecte adverse alergice, precum fotosensibilitatea, urticaria, angioedemul, inclusiv cu localizare de gravitate (Mithani i Hurwitz, 1996) i chiar anafilaxia. Analiza comorbiditii psihiatrice la peste o mie de pacieni cu afeciuni dermatologice, a evideniat frecvent diagnosticul de episoade depresive (34%), ratele cele mai nalte de morbiditate psihiatric fiind depistate la pacienii cu urticarie cronic, dermatit exfoliativ i boli cu transmitere sexual, inclusiv infecia cu virusul imunodeficienei umane. Prevalena afeciunilor psihiatrice a fost semnificativ mai mare la bolnavii tratai cu corticosteroizi sistemici n doze mari perioade mai lungi de ase sptmni (Pulimood et al, 1996). Consultul psihiatric este deci important la pacienii cu afeciuni alergice cutanate cronice. Experiena clinic atest existena unor puseuri urticariene intricate cu simptomatologie nevrotic sau antecedente de urticarie la bolnavi nevrotici. Depresia poate fi constatat att nainte, ct i dup apariia urticariei (Iamandescu, 1997). Un studiu multicentric, la pacieni cu urticarie cronic, care a utilizat teste de personalitate (test Giessen) i chestionare standardizate pentru simptome, a evideniat la aproape o treime din pacieni scoruri crescute pentru depresie i pentru simptome frecvent asociate cu depresia (Hein et al, 1996). Depresia i anxietatea pot fi evaluate i la pacienii cu urticarie indus medicamentos (Iamandescu, Popescu et al, 2002). Tot ntr-un studiu recent, depresia a fost raportat la 14 % din pacienii cu urticarie cronic idiopatic (Yosipovitch et al, 2002), inciden similar cu cea raportat n studii anterioare de depresie i anxietate la pacieni cu urticarie cronic (Juhlin, 1981; Sheehan-Dare et al, 1990). Analiza studiilor publicate ntr-o perioad de peste treizeci de ani, reduse ca numr, care au evaluat factorii psihologici asociai urticariei cronice, fie factori agravani, fie consecine ale bolii, a relevat o frecven semnificativ mai mare a anxietii i / sau depresiei la bolnavii cu aceast afeciune cutanat cronic. Nu exist studii referitoare la efectele suportului psihologic, psihoterapiei, terapiilor de grup sau tehnicilor de biofeedback. O atenie particular este focalizat asupra hipnozei i tehnicilor de relaxare (Buffet, 2003). 56

n plus, depresia este corelat cu severitatea pruritului la pacienii cu dermatit atopic i urticarie cronic idiopatic (Gupta et al, 1994), prin faptul c moduleaz percepia pruritului (Gupta et al, 1999). Tratamentul depresiei poate fi astfel util controlului puritului n aceste afeciuni (Gupta i Gupta, 2001). n final, trebuie subliniat c afeciunile cutanate ntlnite frecvent n practica alergologic, cum ar fi dermatita atopic, urticaria i angioedemul, pot fi asociate cu morbiditate psihiatric semnificativ, de tipul depresiei (Gupta i Gupta, 1996; 1998). n urticaria cronic sever i dermatita atopic, stresul rezultat din impactul afeciunii cronice asupra calitii vieii pacientului, n special impactul estetic, poate fi asociat cu depresie i fobie social. Stresul psihosocial, consecin a comorbiditii psihologice, poate avea la rndul su impact negativ asupra evoluiei bolii (Gupta i Gupta, 2001). De aceea tratamentul prompt al patologiei psihiatrice comorbide poate avea efecte benefice asupra afeciunii alergice cutanate i poate ameliora calitatea vieii. Antidepresivele sunt utilizate, aa cum am menionat, mai ales datorit proprietilor adiionale antihistaminice, comorbiditatea psihiatric fiind sau nu prezent. Uneori interveniile psihoterapeutice i hipnoza pot avea de asemenea efecte favorabile.

Bibliografie
1. Berberian, B.J., Breneman, D.L., Drake, L.A., Gratton, D., Raimir, S.S., Phillips, S., Sulica, V.I., Bernstein, J.E., 1999 - The addition of topical doxepin to corticosteroid therapy: an improved treatment regimen for atopic dermatitis. Int. J. Dermatol., 38(2), 145-148. 2. Buffet, M., 2003 - Management of psychologic factors in chronic urticaria. When and how? Ann. Dermatol. Venereol., 130(S1), 145-159. 3. Crouch. M.A., Limon. L., Cassano. A.T., 2003 - Clinical relevance and management of drug-related QT interval prolongation, Pharmacother, 23(7), 881-908. 4. Drake, L.A., Cohen, L., Gillies, R., Flood, J.G., Riordan, A.T., Phillips, S.B., Stiller, M.J., 1999 - Pharmacokinetics of doxepin in subjects with pruritic atopic dermatitis. J. Am. Acad. Dermatol., 41(2Pt 1), 209-214. 5. Drake, L.A., Fallon, J.D, Sober, A., 1994 - Relief of pruritus in patients with atopic dermatitis after treatment with topical doxepin cream. The Doxepin Study Group. J. Am. Acad. Dermatol., 31. 613-616. 6. Drake, L.A., Millikan, L.E., 1995 - The antipruritic effect of 5% doxepin cream in patients with eczematous dermatitis. Arch. Dermatol., 13, 1403-1408. 7. Ellis, C., Luger, T., Abeck, D., Allen, R., Graham-Brown, R.A., De Prost, Y., Eichenfield, L.F., Ferrandiz, C., Giannetti, A., Hanifin, J., Koo, J.Y., Leung, D., Lynde, C., Ring, J., Ruiz-Maldonado, R., Saurat, J.H., ICCAD II Faculty., 2003 - International Consensus 57

Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II): clinical update and current treatment strategies. Br. J. Dermatol., 148(S63), 3-10. 8. Feighner, J.P., 1999 - Mechanism of action of antidepressant medications. J. Clin. Psychiatry, 60(S4), 4-11. 9. Goldsobel, A.B., Rohr, A.S., Siegel, S.C., et al, 1986 - Efficacy of doxepin in the treatment of chronic idiopathic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol., 78, 867-873. 10. Grandel, K.E., Farr, R.S., Wanderer, A.A., Eisenstadt, T.C., Wasserman, S.I., 1985 Association of platelet-activation factor with primary acquired cold urticaria. N. Engl. J. Med., 313, 405-409. 11. Greene, S.L., Reed, C.E., Schroeter, A.L., 1985 - Double-blind crossover study comparing doxepin with diphenhydramine for the treatment of chronic urticaria. J. Am. Acad. Dermatol., 12, 669-675. 12. Gupta, M.A., Gupta, A.K., 2001 - The use of antidepressant drugs in dermatology. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 15(6), 512-518. 13. Gupta, M.A., Gupta, A.K., 1999 - Depression modulates pruritus perception. A study of pruritus in psoriasis, atopic dermatitis and chronic idiopathic urticaria. Ann. N.Y. Acad. Sci., 885, 394-395. 14. Gupta, M.A., Gupta, A.K., 1998 - Depression and suicidal ideation in dermatology patients: a comparison of patients with acne, alopecia areata, atopic dermatitis and psoriasis. Br. J. Dermatol., 139, 846-850. 15. Gupta, M.A., Gupta, A.K., 1996 - Psychodermatology: an update. J. Am. Acad. Dermatol., 34, 1030-1046. 16. Gupta, M.A., Gupta, A.K., Schork, N.J. et al, 1994 - Depression modulates pruritus perception: a study of pruritus in psoriasis, atopic dermatitis, and chronic idiopathic urticaria. Psychosom. Med., 56, 36-40. 17. Harto, A., Sendagorta, E., Ledo, A., 1985 - Doxepin in the treatment of chronic urticaria. Dermatologica, 170, 190-193. 18. Hein, U.R., Henz, B.M., Haustein, U.F., Seikowski, K., Aberer, W., Lautenschlager, S., Klapp, B.F., 1996 - Correlation between chronic urticaria and depression/somatization disorder. Hautarzt, 47(1), 20-23. 19. Iamandescu, I.B., 1997 - Sindromul urticarian. Editura Infomedica, Bucureti, 171-184, 232. 20. Iamandescu, I.B., Popescu, F.D., Modreanu, R., Oprian, D., 2002 - Evaluation of depression and anxiety in patients with cutaneous drug reactions. Satellite Symposium: Actual topics in psychoneuroallergology, O.P. 15, p. XIII, Conference of the Romanian Society of Allergology and Clinical Immunology and The Romanian Society for Immunology, Bucharest. 58

21. Juhlin, L., 1981 - Recurrent urticaria: clinical investigation of 330 patients. Br. J. Dermatol., 104, 369-381. 22. Kaplan, A.P., 2002 - Chronic urticaria and angioedema. N. Engl. J. Med., 346, 175-179. 23. Kraus, L., Shuster, S., 1983 - Mechanism of action of antipruritic drugs. Br. Med. J., 287: 1199-1200. 24. Krishnaswamy, G, Youngberg, G., 2001 - Acute and chronic urticaria: challenges and considerations for primary care physicians. Postgrad. Med., 109(2), 107-123. 25. Malaviya, R., Morrison, A.R., Pentland, A.P., 1996 - Histamine in human epidermal cells is induced by ultraviolet light injury. J. Invest. Dermatol., 106, 785-789. 26. Mateus, C., 2003 - Treatment of chronic idiopathic urticaria unresponsive to type 1 antihistamines in monotherapy. Ann. Dermatol. Venereol., 130(S1), 129-144. 27. Mithani, H., Hurwitz, T.A., 1996 - Paroxetine-induced angioedema and tongue swelling. J. Clin. Psychiatry, 57(10), 486. 28. Neittaanmaki, H., Myohanen, T., Fraki, J.E., 1984 - Comparison of cinnarizine, cyproheptadine, doxepin, and hydroxyzine in the treatment of idiopathic cold urticaria. J. Am. Acad. Dermatol., 11, 483-489. 29. Popescu, F.D., 2003 - Antihistaminicele n alergologie. Editura Universitar Carol Davila, Bucureti, 102-152. 30. Popescu, F.D., 2003 - Tratamentul urticariei. In: Moldovan D. i Popescu F.D., Urticaria - o provocare de diagnostic i tratament. Editura Prisma, Trgu Mure, 21-36. 31. Pulimood, S., Rajagopalan, B., Rajagopalan, M., Jacob, M., John, J.K., 1996 - Psychiatric morbidity among dermatology inpatients. Natl. Med. J. India, 9(5): 208-210. 32. Sabroe, R.A., Kennedy, C.T., Archer, C.B., 1997 - The effects of topical doxepin on responses to histamine, substance P and prostaglandin E2 in human skin. Br. J. Dermatol., 137(3), 386-390. 33. Savin, J.A., Paterson, W.D., Adam, K., et al, 1979 - Effects of trimeprazine and trimipramine on nocturnal scratching in patients with atopic eczema. Arch. Dermatol., 115, 313-315. 34. Schmelz, M., Michael, K., Weidner, C., Schmidt, R., Torebjork, H.E., Handwerker, H.O., 2000 - Which nerve fibers mediate the axon reflex flare in human skin? Neuroreport, 11, 645648. 35. Sheehan-Dare, R.A., Henderson, M.J., Cotterill, J.A., 1990 - Anxiety and depression in patients with chronic urticaria and generalized pruritus. Br. J. Dermatol., 123, 769-774. 36. Shelley, W.B., Shelley, E.D., Talanin, N.Y., 1996 - Self-potentiating allergic contact dermatitis caused by doxepin hydrochloride cream. J. Am. Acad. Dermatol., 34, 143-144.

59

37. Sim, T.C., Grant, J.A., 1996 - H1-receptor antagonists in chronic urticaria. In: Simons F.E. (ed.), Histamine and H1-receptor antagonists in allergic disease, Clinical Allergy and Immunology. M. Dekker Inc., New York, 273-296. 38. Slater, J.W., Zechnich, A.D., Haxby, D.G., 1999 - Second-generation antihistamines, a comparative review. Drugs, 57(1), 31-47. 39. Stander, S., Luger, T.A., 2003 - Antipruritic effects of pimecrolimus and tacrolimus. Hautarzt, 54(5), 413-417. 40. Stander, S., Steinhoff, M., Schmelz, M., Weisshaar, E., Metze, D., Luger, T., 2003 Neurophysiology of pruritus: cutaneous elicitation of itch. Arch. Dermatol., 139(11), 14631470. 41. Tedeschi, A., Airaghi, L., Lorini, M., Asero, R., 2003 - Chronic urticaria: a role for newer immunomodulartory dugs? Am. J. Clin. Dermatol., 4(5), 297-305. 42. Twycross, R., Greaves, M.W., Handwerker, H., Jones, E.A., Libretto, S.E., Szepietowski, J.C., Zylicz, Z., 2003 - Itch: scratching more than the surface. Q.J.M., 96(1), 7-26 43. Vo, M.Y., Williamsen, A.R., Wasserman, G.S., 1995 - Toxic reaction from topically applied doxepin in a child with eczema. Arch. Dermatol., 131(12), 1467-1468. 44. Yosipovitch, G., Ansari, N., Goon, A., Chan, Y.H., Goh, C.L., 2002 - Clinical characteristics of pruritus in chronic idiopathic urticaria. Br. J. Dermatol., 147(1), 32-36 45. *** MS12, 2003 - Urticaria/angioedema. EAACI Newsletter, 6(3), 22-24

60

DEPRESIA I EPILEPSIA
G. Bdescu, D. Marinescu, I. Udritoiu Clinica Universitar de Psihiatrie Craiova

Rezumat Depresia este cea mai frecvent tulburare n epilepsie dintre comorbiditile asociate. Articolul scoate n eviden strnsa asociere ntre cele dou afeciuni: depresiv i epileptic. Tulburrile depresive au mecanisme patogenice comune, implicnd sistemul de neurotransmitere, ct i efectul kindling n relaia ntre depresie i epilepsie. Depresia n epilepsie prezint simptomatologie clinic tipic, dar i manifestri atipice. Factorii de risc sunt la amndou biologici i psihosociali, incluznd tulburrile reprezentate de crize, leziuni cerebrale, medicamente, calitatea vieii i predispoziia genetic. Sunt incluse principii de tratament n afeciunea depresiv i epilepsie. Cuvinte cheie: epilepsie, tulburri depresive, kindling, factori de risc. DEPRESSION AND EPILEPSY Abstract Depressive disorders are the most common type of psychiatric co-morbidity in patients with epilepsy. This article higlights the evidence of a close assotiation between depressive disorders and epilepsy. Depressive disorders may share common pathogenic mechanism and neurotransmitter dysfunction, kindling effect in relationship between the two disorders. In epilepsy depression have various clinical presentations some typical, others atypical presentations. Potential risk factors are both biological and psychological, including epileptic seizure activity, cerebral lesions, drugs, stressful life events and genetic predisposition. There are including some principal of the treatment in depressive disorders and epilepsy. Key words: epilepsy, depressive disorders, kindling, risk factors.

Tulburarea depresiv este de cele mai multe ori comorbiditate la pacienii cu epilepsie, mai frecvent n crizele temporare i descrcrile pe lob frontal. O mare parte a strilor depresive rmn netratate i mai greu de recunoscut. Exist o strns asociere ntre depresie i epilepsie. Nu ntotdeauna pacienii cu epilepsie au n antecedente depresie, dar istoria ei poate identifica i crize de epilepsie la aceti pacieni. Experienele la animale au artat o descretere a activitii serotoninei, norepinefrinei, dopaminei i GABA, facilitnd procesul de kindling. Depresia i 61

epilepsia au mecanisme patogenice comune, gsindu-se o predispoziie genetic a depresiei evideniat prin istoria de familie i a bolii bipolare la aceti pacieni. Depresia continu s fie cea mai frecvent comorbiditate afectnd pacienii cu epilepsie, fapt demonstrat de studii, 60 % din aceti pacieni avnd aceste simptome. Aceast categorie a prezentat: tulburare major depresiv, tulburare distimic sau tulburri minore depresive (Hauser, 2000). Studii efectuate la pacienii cu rezisten la tratamentul antiepileptic arat c prezena depresiei se coreleaz cu severitatea afeciunii. Raiunile pentru terapeut pentru a recunoate depresia la pacienii cu epilepsie includ urmtoarele criterii: manifestrile clinice difer de starea depresiv la pacienii non-epileptici i cel mai adesea nu sunt recunoscute, fiind nespecifice; att pacienii ct i clinicienii minimalizeaz semnificaia unor simptome precum depresia deoarece le consider a fi o stare normal de adaptare pentru procesul cronic epileptic; folosirea medicaiei antidepresive scade pragul de producere a crizelor, ceea ce i face pe clinicieni s evite aceste medicamente. Pacienii cu epilepsie au un risc crescut de a face depresie, fiind demonstrat c epilepsia este un factor de risc pentru depresie. Numeroase studii au artat c 60 % din pacienii cu epilepsie reclam simptome depresive n timp ce manifestri pur endogene ale depresiei au fost gsite la 40 % din ei. S-a mai artat c 20 % din pacienii cu epilepsie de lob temporal (TLE) precum i pacienii cu crize pariale de epilepsie (CPS) au avut o istorie cu episoade depresive chiar recurente. Relaia depresie epilepsie este semnalat nc de Hipocrate (melancolicii devin epileptici i epilepticii devin melancolici; direcia pe care boala o urmeaz dac o suport corpul este epilepsie, dac o suport inteligena este melancolie) Lewis, 1934. Studii efectuate la aduli mai n vrst de 55 de ani au artat c unii pacieni epileptici au avut n antecedente stri depresive care au precedat crizele. De asemenea s-a artat c depresia (dup criteriile DSM-IV), a fost de 4 ori mai frecvent la copii cu epilepsie dect la grupurile control (Mendez, 1986).

Disfuncii de neurotransmitere n depresie i epilepsie


Epilepsia i depresia au unele mecanisme patogenice comune implicnd o scdere serotoninergic, noradrenergic i GABA-ergic. Apariia kindling-ului ca urmare a descrcrilor exagereaz severitatea crizelor, modificnd raportul de neurotransmitere. Ipoteza monoaminic a depresiei sugereaz c depresia este rezultatul scderii activitii NE i 5HT (Miller, 1996). Folosirea unor doze mari de rezerpin a dus la simptome recurente n depresie prin depleia monoaminelor. Disfuncionalitatea 5HT a fost probat i de depleia n plasm a TRP (plasma L-tryptophan) Jobe, 1999. 62

Rolul GABA n depresie un deficit GABA-ergic existent n depresie este demonstrat la victimele suicidare. Folosirea medicaiei de tip SSRI (inhibitori ai recaptrii serotoninei), n epilepsia cu depresie a artat scderea frecvenei crizelor (trazodone, desipramine). Transmisia GABA-ergic implicat cel mai adesea n tulburrile neurologice este o veritabil plac turnant a neuromedicaiei cerebrale. Receptorii GABA-ergici situai att pre- ct i postsinaptic (GABA-A postsinaptic i GABA-B presinaptic) prin blocare acioneaz n sensul scderii eliberrii GABA. Concentrarea zonelor GABA-ergice este predominent la nivelul substanei negre i nucleilor cerebeloi profunzi. Principalele ci GABA-ergice ar fi: calea strio-nigral, cu punct de plecare n nucleul caudat i putamen; calea cerebeloas cortico-nuclear; cile interneuronale striato-corticale.

GABA exercit un control asupra structurilor DA nigro-striate, determinnd inhibiia neuronilor dopaminergici. Hiperdopaminergia poate fi controlat prin creterea activitii GABA care scade activitatea neuronilor dopaminergici i eliberarea dopaminei la nivel sinaptic. Deci, se evideniaz chiar o tripl jonciune DA/NA/GABA n care acesta din urm are rol de reglaj. Sistemul GABA-ergic este o veritabil rspntie biochimic ce intervine prin mecanisme directe sau secundare att n etiopatogenia depresiei, n epilepsie, ct i n relaia terapeutic.

Factori de risc pentru depresie i epilepsie


Predispoziia genetic Peste 50 % din pacienii cu epilepsie i depresie au avut o istorie a unor tulburri psihiatrice, tulburarea afectiv fiind cea mai important. La pacienii cu epilepsie i tulburare afectiv exist o predispoziie genetic comparabil cu tulburarea afectiv primar (Indaco, 1992). Localizarea crizelor n structurile limbice Depresia a fost identificat cel mai frecvent la pacienii cu crize de lob temporal, lob frontal sau circuitul limbic, ratele fiind ntre 19-65 % (Blumer, 1991). Aceste procente sunt mai crescute dect cele la pacienii cu epilepsie generalizat. De pild Perini i colab 1996, au artat c pacienii cu TRE au inciden crescut a tulburrilor depresive i de personalitate fa de pacienii cu crize mioclonice de epilepsie. Lateralitatea emisferic Unele studii arat c emisfera stng este mai predispus la asocierea depresie epilepsie, studiile PET i SPECT au artat un metabolism sczut n emisfera stng fa de emisfera dreapt la pacienii cu epilepsie (Septien, 1993; Kanner, 2000).

63

Disfuncionalitatea lobului frontal Depresia la pacienii cu TLE apare fiind asociat cu o reducere bilateral a metabolismului lobului frontal. Cortexul frontal inferior, nucleul rafeului dorsal prezint deficite serotoninergice n transmisie ceea ce predispune la depresie (Herman, 1987). Disfuncia lobului temporal Studiile Gillham i colab 1990, au artat c exist relaii ntre severitatea depresiei i disfuncia de lob temporal; epilepsia de lob temporal (TLE) este asociat adesea cu depresia rezistent terapeutic (Menzel, 1998). Factori iatrogeni Datorit folosirii unor medicaii antiepileptice, exist riscul de producere a unei simptomatologii de tip depresiv. Astfel, fenobarbitalul poate cauza depresie (Ferrari, 1983), primidona (PRM), tiagabina (TGB) i topiramat (TPM) sunt alte antidepresive cunoscute care pot cauza episoade depresive. Depresia dup intervenii chirurgicale: s-au raportat depresii n epilepsie dup lobectomiile antero-temporale efectuate n epilepsiile rezistente (30 % din pacieni n primele 6 luni). Depresia iatrogen prezint caractere de severitate, cel mai adesea existnd risc suicidar. Factori psihosociali Epilepsia duce la un status al discriminrii, avnd un impact social defavorabil pentru pacient. Diminuarea relaionrii favorizeaz tendinele depresive. Un studiu (Schmitz, 1999) privind factorii de risc pentru depresie i psihoze arat c exist diferene n ceea ce privete forma de epilepsie, vrsta i modul de relaionare socio-familial (Tabel 1). Tabel 1 Factori de risc pentru depresie i psihoze (modificat dup Schmitz, 1999)
Pacieni cu psihoze Pacieni cu depresie Lot de control N = 25 N = 25 N = 50 36 ani 29 ani Vrsta debutului tulburrii psihotice 18 ani 18 ani 11 ani* Vrsta debutului epilepsiei 34 % 60 %* 40 % Epilepsie de lob temporal 17 22 34 * Severitatea epilepsiei* 44 % 40 % 28 %* Calificare profesional 62 % 84 % 56 %* Independen 60 % 80 % 36 %* Cstorie / relaii de durat 87 / 87 96 / 96 92 / 91 QI (verbal / performan) * Diferen semnificativ fa de lotul de control (p<0,05).

Particulariti clinice
Depresia la pacienii epileptici este de obicei diferit de pacienii non-epileptici (118). Simptomele depresive trebuie recunoscute dup perioadele de apariie: preictal, interictal, postictal. Preictal, depresia are trsturile unei stri disforice cu anxietate, iritabilitate care preced crizele. Mai apar tolerana sczut la frustrare i agresivitate (124). n depresia ictal se 64

menioneaz 25 % simptome psihiatrice aparinnd aurei: anxietate, iritabilitate, sentiment de vinovie, ideaie suicidar. Frecvent simptomele ictale ale depresiei sunt urmate de tulburarea contiinei. Depresia postictal prezint cel mai frecvent: anhedonie, iritabilitate, scderea toleranei la frustrare, ideaie suicidar i de depreciere, modificri instinctuale ale somnului, apetitului sexual. Depresia postictal este adesea asociat cu tulburri ale cogniiei (127), fiind semnalate: dificulti prosexice, menzice, bradipsihie, operaii, procese psihice, raionamente diminuate. Depresia interictal este recunoscut la pacienii cu epilepsie avnd o prezentare sub forma depresiei majore, distimice sau bipolare. Se mai ntlnesc scurte stri euforice de iritabilitate exploziv, anxietate, simptome somatoforme (dureri atipice, anergie) insomnie, care au fost considerate ca echivalente depresive. Varietatea simptomelor de la tulburarea distimic la depresia major, precum i inseria cronologic legat de elementul crizei (pre-, inter-, postictal), asocierea unor simptome ale tulburrii de personalitate, sunt alte elemente de dificultate n abordarea precoce a depresiei din epilepsie. Elementele de standardizare Hamilton Scale for Depression, Scala Beck pentru Depresie, au unele limitri privind simptomele din depresia epileptic, nefiind incluse unele precum iritabilitatea, adezivitatea, strile disforice. Acestea sunt proprii n asocierea celor dou afeciuni.

Principii terapeutice
Fenomenul de kindling la nivelul sistemelor hipocampo-amigdaliene, duce la activri i dup ncetarea lui, implicnd sistemul dopaminic mezolimbic. Astfel, att agonismul dopaminic, ct i kindling-ul duc la creterea activitii dopaminice, cu ridicarea pragului critic. Activarea structurilor hipocampo-amigdaliene se realizeaz i prin folosirea unei medicaii neadecvate, care modific podul dopaminic. Agonitii dopaminici cresc pragul convulsivant, astfel c medicaia antiepileptic obinuit (fenobarbital) poate favoriza efecte depresive i comportamentale (Barabas, 1988). Depresia poate fi adesea rezultatul tratamentului discontinuu cu antidepresive. Discontinuitatea tratamentului cu antidepresive, opririle temporare, pot fi cauze de reactivare a tulburrilor psihice, mai ales depresive. Folosirea antidepresivelor triciclice poate duce la reapariia crizelor sau efecte toxice ale dozei, deoarece atitudinea terapeutic similar pacienilor nonepileptici nu duce la rspunsuri adecvate de reducere a depresiei (Viikinsalo, 2000). Antidepresivele de tip SSRI sunt preferabile la pacienii cu epilepsie fiind de prima linie ca intenie de folosire. Tratamentul la aceti pacieni a fost bazat pe afirmaia c ei rspund la tratament n aceeai manier ca pacienii non-epileptici. 65

n alegerea antidepresivului SSRI-urile sunt de preferat la pacienii cu epilepsie datorit efectului protectiv asupra pragului convulsivant, profilului favorabil n ce privete lipsa efectelor secundare. De asemenea sunt eficace n strile distimice, iritabilitatea interaccesual, rezistena sczut la frustraie ntlnit adesea la epileptici. Eficacitatea este crescut i prin efectele minime farmacocinetice de interaciune cu antiepilepticele, neavnd efecte inhibitorii asupra citocromului P-450. Astfel s-au folosit Sertralina, Paroxetina cu efecte favorabile i Citalopramul (Kanner, 2000). Studii efectuate la pacienii epileptici au artat c folosirea Venlafaxinei (Effecsor) au dus la remiteri simptomatice la doze de 75-225 mg/zi, incluznd i pacieni care nu au rspuns la SSRI (151). La acetia s-au observat o scdere a crizelor. Antidepresivele de nou generaie se folosesc i n depresia dup intervenia chirurgical fiind meninute Sertralina n doze de 25-50 mg/zi i Venlafaxina (Effecsor) n doze 37,5-75 mg/zi scznd riscul suicidar la pacieni dup lobectomie temporal (Gillham, 1990).

Bibliografie
1. Barabas, G., Matthews, W., 1988 Barbiturate anticonvulsants as a cause of severe depression. Pediatrics; 82, 284-285. 2. Blumer, D., 1991 Epilepsy and disorders of mood. In: Smith D, Treiman D, Trimble M, eds. Neurobehavioral problems in epilepsy. New York, Raven Press, 185-196. 3. Ferrari, N., Barabas, G., Matthews, W., 1983 Psychological and behavioral disturbance among epileptic children treated with barbiturate anticonvulsants. Am. J. Psychiat., 140, 112-113. 4. Gillham, R.A., 1990 Refractory epilepsy: an evaluation of psychological methods in outpatient management. Epilepsia, 31, 427-432. 5. Hauser, W.A. et al, 2000 Psychosis, depression and epilepsy: epidemiologic considerations. In: Ettinger, A.B., Kanno, A.M. eds., Psychiatric Issues in Epilepsy: a practical guide to diagnosis and treatment. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins, 7-17. 6. Hermann, B.P., Wyler, A.R., Richey, E.T., 1987 Epilepsy, frontal lobe, and personality. Biol. Psychiat., 22, 1055-1057. 7. Indaco, A., Carrieri, P., Nappi, C., 1992 Interictal depression in epilepsy. Epilepsy Res., 12, 45-50. 8. Jobe, P.C., Dailey, J.W., Wernicke, J.F., 1999 A noradrenergic and serotonergic hypothesis of the linkage between epilepsy and affective disorders. Crit. Rev. Neurobiol., 13, 317-356. 9. Kanner, A.M., Kozak, A.M., Frey, M., 2000 The use of sertraline in patients with epilepsy: is it safe? Epilepsy Behav., 1, 100-105. 66

10. Kanner, A.M., Palac, S., 2000 Depression in epilepsy: a common but often unrecognized maladie. Epilepsy Behav., 1, 37-51. 11. Mendez, M.F., Cummings, J.L., Benson, D.F. at al, 1986 Depression in epilepsy. Significance and phenomenology. Arch. Neurol., 43, 766-770. 12. Menzel, C., Grunwald, F. at al, 1998 Inhibitory effects of mesial temporal partial seizures onto frontal neocortical structures. Acta Neurol. Belg., 98, 327-331. 13. Miller, H.L. et al, 1996 Effects of alpha-methyl-paratyrosine (AMPT) in drug-free depressed patients. Neuropsychopharmacol., 14, 151-157. 14. Noce, R.H., Williams, D.B., Rapaport, W., 1955 Reserpine (Serpasil) in management of the mentally ill. JAMA, 158, 11. 15. Perini, G.I., Tosiu, C., Carraro, C. at al, 1996 Interictal mood and personality disorders in temporal lobe epilepsy and juvenile myoclonic epilepsy. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 61, 601-605. 16. Septien, L., Giroud, M., Didi-Roy, R., 1993 Depression and partial epilepsy: relevance of laterality of the epileptic focus. Neurol. Res., 15, 136-138. 17. Viikinsalo. M., Sawrie, S. et al, 2000 Depression and medication toxicity, but not seizure frequency or severity, predict health outcomes in refractory epilepsy. Epilepsia, 41(suppl7), 175.

67

SUBSTANA P N PATOLOGIA DEPRESIV I ANXIOAS PERSPECTIVE TERAPEUTICE


C. Friedmann Clinica de Psihiatrie, Universitatea Ovidius Constana

Rezumat Studiile preclinice au sugerat potenialul terapeutic al antagonitilor neurokininici ntr-o multitudine de condiii psihiatrice: sindroame algice, schizofrenie, sindroame migrenoide, tulburri anxioase i depresive, etc. Dintre acestea antagonitii receptorilor neurokininelor tip 1 (NK1) sunt cei mai atractivi agoniti terapeutici pentru c ei reprezint o expresie predominant n creierul uman. Produsul MK-869, un antagonist selectiv NK1 ce blocheaz aciunea SP a demonstrat o eficien semnificativ fa de placebo i mai puine efecte secundare de ordin sexual dect paroxetina n lotul de pacieni ambulatori cu tulburare depresiv major. Substana P care este metabolizat de enzima de conversie a angiotensinei poate modula i influena evoluia terapeutic a tulburrilor afective aflate n tratament, dechiznd noi perspective de interacionare cu substratul altor boli psihice i psihosomatice. Prezena alelelor D la subiecii cu tulburare depresiv major poate mbunti prognosticul evolutiv, dovedind calitile unui marker de prognostic al bolii i de calitate al rspunsului terapeutic la tratamentul cu antagoniti de receptori NK1. Cuvinte cheie: substana P, receptorii NK1, antagonitii NK1, gena ACE, alele D. SUBSTANCE P IN DEPRESSIVE AND ANXIOUS PATHOLOGY THERAPEUTICAL PERSPECTIVES Abstract Preclinical studies have suggested therapeutic potential of neurokinin antagonists in certain psychiatric disorders: pain, schizophrenia, anxiety and depression, etc. Among these, antagonists of tachykinin NK1 receptors are the most attractive agents because they represent a predominant expression in the human brain. MK-869 compound a selective NK1 receptor antagonist that blocks the action of SP showed significant efficacy versus placebo and fewer sexual side effects than paroxetine in outpatients with major depression. Substance P which is degraded by the angiotensin-converting enzyme (ACE) may modulate and influence the therapeutic outcome of affective disorders, opening unexpected new vistas of interactions with the substratum of other medical conditions. A D-allele presence in the major depression subjects may lower the depression scores and improve its outcome, showing marker qualities in the benefit of a better response to NK1 receptor antagonist antidepressant therapy. Key words: substance P, NK1 receptors, NK1 antagonist, ACE gene, D-allele.

68

De la descoperirea primului antidepresiv n 1958 de ctre Roland Kuhn preparatul G22355 imipramina hidrocloric (publicat n premier n American Journal of Psychiatry 115/1958) i pn n momentul actual, nici un antidepresiv acionnd fie pe catecolamine, serotonin sau pe sistemul cAMP care prin activare ar stimula creterea nivelelor cerebrale de factori neurotrofici, nu s-a reuit sintetizarea unei molecule antidepresive ce ar scdea cohorta cazurilor de depresii refractare tot mai frecvente n practica clinic actual. Se ateapt noi inte neurobiochimice, a cror modulare ar putea duce la obinerea unor efecte antidepresive eficiente. Conceptele psihopatologice bazate pe profilul de aciune antidepresiv de blocare a recaptrii monoaminelor (serotonina, noradrenalina, etc.) nu au produs rezultatele mult ateptate, atenia cercetrilor fiind ndreptat i spre alte inte neurobiochimice. Descoperirea lui Kramer i colab. (1998) c o molecul cu efect antagonic asupra receptorilor substanei P i care nu interacioneaz cu sistemele monoaminergice este la fel de eficient ca agentul terapeutic antidepresiv de tip ISRS paroxetina (Paxil, Seroxat, Deroxat) a atras de data aceasta atenia asupra tachikininelor, din grupul crora substana P face parte. Substana P ca atare are efecte de tip excitator, n condiii de blocare a receptorilor ar produce stimulare noradrenergic i serotoninergic printr-un proces de dezinhibiie multisinaptic. n studii preclinice administrarea unui antagonizant sistemic sau central de substan P ar produce atenuarea comportamentelor anxioase i la modelele animale experimentale chiar atenuarea depresiei, efecte obinute n condiii clinice doar cu medicaie anxiolitic. Substana P este o neuropeptid, cunoscut nc din 1931 cnd a fost izolat din extractele intestinale i creierul bovinelor avnd aspect de pulbere, de unde i vine numele, de ctre von Euler i Gaddum (1931) ca fiind un puternic stimulator al contraciilor intestinului subire de iepure. n 1953 i se recunosc efecte de neurotransmitor senzorial de ctre Lembeck. Izolarea din hipotalamusul bovinelor i secvenializarea substanei P este realizat de ctre Susan Leeman (1971). Acest scurt istoric al carierei substanei P evolueaz n spiral ascendent cu descoperirea a nc dou tachikinine caracteristice mamiferelor deci i omului: neuropeptida cationic neurokinina A (NKA sau substana K) neuropeptida anionic neurokinina B (NKB).

Tachikininele sunt cunoscute ca avnd multiple funcii fiziologice, att periferice (reglatori ai fluxului sangvin, ai permeabilitii vasculare, ai motilitii gastro-intestinale, activitii leucocitare, dar mai ales n transmiterea percepiilor dureroase) ct i central nervoase (neurotransmisie, neuromodulare).

69

Geneza tachikininelor
Cele 3 tachikinine existente n sistemul nervos, substana P, neurokinina A i neurokinina B, respectiv SP, NKA i NKB sunt realizate prin programul genetic transmis prin intermediul a dou gene, dup cum urmeaz: pentru producerea substanei P i a neurokininei A gena pre-protachikininei 1 (PPT1), n timp ce pentru sinteza neurokininei B (NKB) contribuia la aceast sintez este realizat de gena pre-pro-tachininei 2. Prin mbinri alternative gena pre-pro-tachikininei 1 poate ca s exprime 4 forme diferite , , i a mesagerului acidului ribonucleic (mARN). Toate aceste forme sunt precursoare ale substanei P, dar numai formele i encodeaz programul genetic pentru sinteza neurokininei A i a formelor sale elongate neuropeptida K i neuropeptida . (Krause J.E. et. al, 1987, Fiskerstrand C. et al., 1996, Hokfelt T. et. al.,2001). Translaia mesagerului RNA genereaz aa-numit peptid bunic (grandfather peptide) pre-pro-peptida. Clivajul enzimatic al pro-peptidei paternale este fcut n interiorul reticulului endoplasmic. Ultimul pas n geneza peptidei active este efectuat prin contribuia enzimelor de conversie n citoplasma veziculelor. Odat ce neuropeptidele au fost eliberate n aceast citoplasm ele sunt inactivate de cataboliii peptidazelor. Tachikininele sunt degradate de multiple peptidaze n esutul nervos incluznd enzima de conversie a angiotensinei (ACE) (Wang et. al, Csuhai et. al, 1991). De menionat c nu exist mecanisme de recaptare aa cum ele sunt cunoscute pentru neurotransmitorii de natur monoaminic (Stahl S. M. et. al,1999).

Distribuia anatomic a tachikininelor i colocalizarea substanei P cu ceilali neurotransmitori n creierul uman


Substana P este n mod copios distribuit de-a lungul ntregului sistem nervos central i n plexurile nervoase mienterice i submucoase ale intestinului subire. n creier substana P este situat n special n materia cenuie periapeductal a trunchiului cerebral, n rafeul nucleic magnus i n nucleul reticularis gigantocelularis pars , care constituie structuri importante n sistemul de control endogen al percepiei dureroase (Li Y. Q. et al, 1996). Un numr mare de neuroni coninnd SP au fost decelai n poriunea posterioar a hipotalamusului uman i la baza creierului anterior, indicnd evident o implicare a substanei P n funciile hipotalamice cum ar fi comportamentul sexual sau secretarea i excreia hormonilor pituitari (Chawla M.K. et. al, 1997). Substana P de asemenea se poate evidenia i n nucleii bazali, nucleul accumbens i la nivelele mai inferioare n cortexul cerebral. Mai mult, este evident c substana P interacioneaz cu neuronii dopaminergici nigrostriatali ai sistemului limbic i ai creierului anterior (Hokfelt et al, 1991). Neuronii NKB sunt prezeni n hipotalamusul anterior i n nucleii bazali indicnd o distribuie complementar de neuroni coninnd SP. Toate 3 tachikininele sunt reprezentate n corpul striat (Lucas L.R. et. al, 1995). 70

Tratamentul de lung durat cu amfetamine s-a dovedit a fi fr nici un efect asupra nivelelor receptorilor dopaminici din striat, dar influennd n mod semnificativ nivelele de mesager al acidului ribonucleic ai substanei P (Jaber et. al, 1995). Unele studii au sugerat c sistemul de suprimare a durerii implicnd activarea neuronilor dopaminergici cu localizare mezolimbic este n mod natural declanat prin expunerea la stress prin secretarea opioizilor endogeni i a substanei P n trunchiul cerebral. Aciunile biologice ale celor 3 tachikinine frecvent ntlnite n sistemul nervos att central, ct i periferic substana P, neurokinina A (NKA) i neurokinina B (NKB) sunt mediate prin intermediul unor receptori situai la suprafaa celulelor denumii NK1, NK2 i NK3 cu evidenta preferenialitate dovedit n cazul substanei P prin efectul agonist asupra receptorilor NK1, n timp ce NKA dovedete preferenialitate pentru NK2, iar NKB pentru receptorul NK3. Recent a fost descris un al 4-lea receptor de tip neurokininic - NK4 care iniial a fost considerat a fi un receptor opioidic atipic i care s-a dovedit ulterior s rspund n mod potent la neurokinina B n creierul obolanilor, dar descoperirea sa n esuturile umane nu a fost nc posibil pn la data actual (Sarau H.M. et. al, 2000). Se impune subliniat c toate tachikininele mamiferelor au selectivitate limitat pentru un anumit receptor neurokininic i aceasta este datorat unei anumite secvenialiti a aminoacizilor la nivelul ramurii C-terminale a structurii biochimice a acestora care este esenial pentru activitatea biologic a tachikininelor (Gerard N.P. et. al, 1991). Receptorii neurokininici sunt receptori cuplai cu proteina G i prezint particulariti de penetrare a zonelor polimembranare. Substana P este distribuit n mod abundent n sistemul nervos central i cu predilecie n neuronii sensitivi primari. Demonstrarea imunoreactivitii substanei P n celulele rdcinilor ganglionului dorsal i n fibrele senzitive nervoase din cornul dorsal al mduvei spinrii au condus la speculaii de mult vehiculate n legtur cu rolul substanei P n percepia algoestezic. Substana P i receptorii NK1 au o distribuie rspndit n creier i se gsesc n diverse regiuni care regleaz emoia cum ar fi amigdala, materia cenuie periapeductal, hipotalamusul. De asemenea, att substana P, ct i receptorii NK1 prezint asociaii foarte strnse cu nucleii coninnd catecolamine majore inclusiv cu substantia nigra i cu nucleul tractusului solitar, precum i cu 5-hidroxitriptamina i neuronii coninnd norepinefrin care sunt inta curent a antidepresivelor folosite n practic. O mare varietate a regiunilor cerebrale exprim existena receptorilor NK1, n mod special nucleii rafeului, locus coeruleus, nucleul striat, nucleul accumbens, hipocampul i nucleii laterali ai hipotalamusului, habenula, nucleul interpeduncular, nucleul tractusului solitar i substantia nigra, toate fiind bogate n receptori NK1.

71

Diferitele tipuri de expresie a implicrii funcionale a receptorilor mai bine cunoscui NK1, NK2 i NK3, mai puin NK4 (cunoscut mai bine din modelele experimentale animale) au dovedit mari diversiti de reacie. Dintre toi aceti receptori cel mai bine studiat i cunoscut se dovedete a fi receptorul NK1 coexprimat cu sintaza oxidului nitric n modelul animal pe structurile striatale interneuronale (Li I., 2001), prezent n mduva spinrii pe neuronii senzitivi din coarnele posterioare, recepionnd inputurile nociceptive. Inputul cu declanare lent ar duce la o depolarizare persistent, n timp ce inputul rapid este mediat de aminoacidul glutamat prin receptorul N-metil-D-aspartat (NMDA) (Saria, 1999). Activarea receptorilor NK poate modula comportamente complexe de tipul anxietii i depresiei n modele animale de experiment. Perfuzarea intracerebroventricular (ICV) a unui analog al SP dimetil-C7 a reuit producerea unei stri de aversiune fa de o paradigm de condiionare a unei anumite spaialiti. Mai mult, administrarea ICV a SP i NKA, precum i a unor agoniti selectivi ai receptorilor NK1 i NK2 a generat un efect anxiogenic ntr-un model experimental de comportament anxios la oareci. n total contrast cu situaia evocat anterior agonistul sintetic NK3 senktida - ar avea un efect anxiolitic (Ribeiro S.I., 1999) o pledoarie n plus pentru selectivitate difereniat a funciilor ndeplinite de cei 3 receptori NK cuplai cu proteine G (importani mesageri secundari n transmisia intraneuronal). La nivelul chiar al unei subtipologii a receptorului NK se poate remarca complexitatea difereniat a sistemului neurokininic, prin exercitarea unor efecte contrarii la stimularea receptorilor pe zone diferite ale unor centrii diferii ai SNC. Astfel, microinjectarea SP n materia cenuie periapeductal la obolanul experimental are efecte anxiogenice, n timp ce, aceeai microinjecie n nucleii bazali produce un evident efect anxiolitic. Manipularea genetic de tipul knock-out la animalul experimental (eliminarea prin inginerie genetic a unei gene sau a unor formaiuni purttoare de alele cu mRNA) la nivelul receptorului NK1 nu a produs comportamente asociate cu fluctuaii anxioase, prin diversele manevre de stimulare soldate la celelalte animale prin modificrile de comportament anxios. n afara modulrilor de comportament, citate mai sus, SP ar fi responsabil al unor imunomodulri la nivelul SNC, cu o cretere a interferonului-gama i moleculelor din trunchiul cerebral al complexului de histocompatibilitate sau a raportului de limfocite T-helper (Th1/Th2) n sistemul imun periferic, ceea ce ar traduce o semnificativ poten imunomodulatoare a SP cu rol n fiziopatologia tulburrii depresive majore (Schwartz M.I., 2001). n jurul anilor 1990 Snider i colb. au sintetizat primul antagonist non-peptidic al receptorului NK1 (Snider R.M. et. al, 1991). 72

Tachikininele produc fenomenul de binding (cuplare) cu excrescenele exterioare ale receptorului NK1, n timp ce antagonitii non-peptidici fac binding-ul, mai profund, n segmentele transmembranare ale moleculei receptorale.

Studii farmacologice fundamentale asupra antagonitilor receptorilor neurokinici cu aplicabilitate clinic


1. Percepia nociceptiv i antagonitii receptorilor NK Distribuia neurokininelor n sistemul nervos central i periferic a generat multe speculaii privind rolul terapeutic potenial ce l-ar putea avea antagonitii selectivi ai receptorilor tachikininici n modularea percepiei nociceptive (algice). Majoritatea ipotezelor susinute cu date preclinice au fost investigate i n trialuri clinice, n care tolerana i lipsa de efecte secundare au ieit clar n eviden, cu accentul pe antagonitii receptorului NK1 i mai puin pe antagonitii receptorilor NK2 i NK3 despre care nu exist nc date relevante, dup studiile citate de Nadia Rupniak i Mark Kramer (1999). n contrast cu concluziile referitoare la receptorii NK3 citate mai sus, vin date recente s demonstreze efectul unui agonist de receptor NK3 aminosenktida asupra comportamentului de tip depression-like ntr-un studiu recent, cu folosirea testului de nnot forat n modelul experimental de depresie la oarecii de laborator. Stimularea receptorului NK3 a scurtat timpul de laten al imobilitii n aceeiai msur ca i antidepresivul prototipal desipramina - n 2 din 3 studii investigatorii la acelai tip de animal de laborator (Panocka I., Massi M., 2001). Efectul anxiolitic al agonitilor receptorului NK3 au fost deja demonstrate n testul labirintului. Potenele anxiolitice i antidepresive ale agonitilor receptorului NK3 sunt explicite prin activarea sistemului de gratificaie de tip opioidic endogen, generat de stimularea receptorului NK3 (Ribeiro S.J., 1998). Studiile cu radioliganzi cuplai la siturile de binding, confirm expresia receptorilor NK1 i NK3, dar nu i NK2, n modularea percepiei nociceptive la nivelul receptorilor specializai din coarnele posterioare ale mduvei spinrii (Humpel S., 1993). n formele de durere acut, n care antagonitii receptorilor NK1 au acionat sinergic pentru a inhiba receptorii NMDA de pe neuronii senzoriali din coarnele posterioare ale mduvei spinrii, efectele de atenuare nociceptiv au fost de o poten sczut fa de eficiena dovedit de antagonitii de substan P n tratamenul unei afeciuni cu algii multiple i persistente i fenomene de tip depresiv (psihice i somatalgice) cum e cazul sindromului fibromialgic (FM). Efectul antinociceptiv nu a mai putut fi demonstrat i n alte sindroame algice cronice, cum ar fi neuropatiile periferice, osteoartritele i migrena. Profilul de activitate al antagonitilor receptorului NK1 n trialurile clinice omologate pn n momentul de fa este comparabil ca eficacitate analgezic cu ibuprofenul i indometacinul. 73

Pe de alt parte trialuri clinice mai recente n-ar confirma nc eficacitatea analgezic a folosirii unor antagoniti de receptori de NK1 n tratamentul neuropatiei periferice, la care preparatul CP-99,994 nu a produs efectele scontate, iar nevralgia postherpetic nu a fost influenat terapeutic de compusul MK-869, medicaie de tip antagonic a NK1. Oricum studiile rmn deschise cercetrilor care vor aduce clarificrile att de necesare pentru stabilirea rolului antagonitilor de NK1 i a altor receptori specializai n influenarea percepiilor nociceptive ntr-o ntreag gam de boli cu component hiperalgezic. 2. Migrena Vascularizaia structurilor meningeale cum ar fi dura mater este n mod preponderent inervat de aferenele senzitive nociceptive (algice) ce converg spre nervul trigeminal i conin substana P i alte neuropeptide. Eliberarea acestor neuropeptide din fibrele nervoase senzitive n timpul atacului de migren este presupus a fi cauza unei inflamaii neurogenice la nivelul meningelui i ar sta la baza activrii unor aferene nociceptive ce converg ctre nucleul caudat al nervului trigeminal. Stimularea nervului trigeminal crete permeabilitatea vascular i inflamaia meningeal, ceea ce poate fi inhibat de antagonitii receptorului NK1 (Shpeard S.L., 1995). Aceste constatri sugereaz un rol important al acestor factori n patogeneza migrenei i implicit un efect antimigrenos antagonitilor de receptori NK1. 3. Vrsturile Substana P este prezent i n nucleul tractusului solitarius i n aria postrema regiuni implicate n controlul vrsturilor. Aplicarea SP n aceste zone provoac fenomene vegetative sugestive ca precednd vrsturile, ceea ce pledeaz pentru efectul antiemetic al antagonitilor receptorului NK1. Antagonistul de receptor NK1 CP-99,994 abolete complet vrsturile i celelalte forme vegetative de acompaniament induse de cisplatin un chimioterapic cu abiliti antioncogene i acioneaz n acelai mod blocnd vrsturile fa de alte substane emetogene att cu aciune central nervoas ct i periferic (Watson J.W. et. al, 1995). 4. Schizofrenia Substana P ar modula activitatea sistemului dopaminergic din zona mezolimbic, prin care se presupune c antipsihoticele clasice i-ar exercita efectele antipsihotice. Filetele nervoase ce conin substane P au fost dovedite a realiza contact sinaptic activ cu neuronii coninnd tirozinhidroxilaza din zona ventral-tegmental. Infuzia de agoniti ai SP n zona ventral-tegmental a dus la stimularea activitii locomotorii la oarecii experimentali, efect atribuit activrii neuronilor dopaminergici, deoarece acest fenomen este acompaniat de o cretere a turnover-ului dopaminic n nucleul accumbens. 74

Hiperactivitatea locomotorie i modificrile n firing-ul celular al neuronilor din nucleul accumbens induse de perfuzarea zonei ventro-tegmentale cu substana P, au putut fi blocate de antagonistul receptorilor dopaminergici haloperidolul o butirofenon antipsihotic. Capacitatea unui antigen monoclonal al SP, injectat n nucleul accumbens pentru atenuarea rspunsului locomotor la amfetamine (Elliott P.J., Nemeroff C.B., 1986) a corespuns presupunerii c SP endogen moduleaz eliberarea dopaminei n sistemul mezolimbic. Lipsa de efect a antagonitilor de receptori NK1 n diverse studii ce au folosit fr succes o substan antagonic a receptorului NK1 cu mare specificitate: CP-99,994 se datorete faptului c n toate aceste cazuri, medierea stimulatorie a receptorului NK viza receptorul NK3 i nu NK1. Aplicarea intra-ventrotegmental a unui agonist cunoscut al receptorului NK3 senktida s-a dovedit a stimula concentraia de dopamin extracelular n nucleul accumbens i n cortexul prefrontal la cobaii anesteziai, efect care a putut fi blocat de antagonistul selectiv al receptorului NK3 = SR 42801 (Marco N., 1998), SR 142801, dar nu i de antagonistul receptorului NK1 = GR 205171 sau de antagonistul receptorului NK2 = SR 144190. Datele preliminare dintr-un trial explorator folosind antagonistul specific al de nucleu, ale psihozei acute de natur schizofrenic. 5. Tulburrile anxioase i depresia Substana P i receptorul de elecie al acesteia NK1 sunt exprimai ntr-o manier semnificativ n anumite zone cerebrale care sunt critice ca importan n reglarea emoiei i a rspunsurilor neurobiochimice la stress (Mantyh P.W., 1984). Injectarea direct a agonitilor de SP produce o gam larg de comportamente nrudite cu teama, precum i modificri cardiovasculare de natur defensiv pe modelele animale n condiii experimentale de laborator. Dintre cele 3 tipuri de receptori NK receptorul dovedit a avea cea mai convingtoare participare la modularea semnificativ a depresiei i a fluctuaiilor de tip anxios, este receptorul NK1 care prin antagonitii si specifici (CP-96,345, CP-99,994) fie inhib facilitarea amigdaloid a reaciei de mnie defensiv, fie blocheaz potenierea reaciei acustice asociat administrrii de ocuri electrice n membrele oarecilor de experiment. i ntr-un caz i n cellalt datele de mai sus concord cu efectele experimentale de tip depresiv i anxios obinute prin administrarea central (direct n nucleul ventro-tegmental) a SP i suprimate pe modelul animal prin administrarea de antagoniti specifici ai receptorului NK1 cu efecte similare celor obinute n condiii clinice prin folosirea antidepresivelor (fenelzin, imipramin, fluoxetin) sau anxiolitice (diazepam i nonbenzodiazepinice: buspirona). Amigdala este site-ul potenial de aciune al antagonitilor receptorului NK1, efect validat i prin injectarea direct a unui asemenea antagonist foarte eficient (L-760.735) n nucleul amigdalian. 75 NK1 = MK 869, au indicat la pacienii schizofrenici, c acest compus nu amelioreaz n nici un fel simptomele

Receptorul NK2 dei mai puin rspndit n SNC are o contribuie mai pertinent prin efectul su anxiolitic, n studiile preclinice efectuate cu antagonitii specifici ai acestui receptor SR 48968, GR 100679 i GR 159897. Receptorul NK3 pare a juca un rol mai difereniat n comportamentele de tip depresiv prin capacitatea sa de a modula neurotransmisia monoaminergic. Capacitatea unei perfuzii controlate de senktid de a stimula sistemul 5-HT i de a mobiliza eliberarea norepinefrinei n creier, indic clar c sistemul monoaminergic poate fi activat prin agonitii receptorului NK3 (aminosenktida). Toate aceste efecte agoniste pot fi blocate de antagonistul selectiv al receptorului NK3 SR 142.801. Paucitatea receptorilor NK3 n SNC determin o scdere a atractivitii antagonitilor de receptori NK3 pentru o candidatur ferm n dezvoltrile neurobiochimice implicate n terapia depresiei, fa de ubicuitatea reprezentrii receptorilor NK1 n SNC i a uurinei antagonitilor acestui receptor de a-i valida efectele terapeutice antidepresive i anxiolitice. n 1998 Mark Kramer i colectivul su, public primul raport omologabil al unui studiu clinic de testare a eficacitii antidepresive a antagonitilor NK1, de tip randomizat, dublu-orb, placebo controlat i activ (comparativ cu paroxetina) folosind produsul MK 869 un antagonist selectiv de receptor NK1 (Kramer, 1998). Studiul a cuprins pacieni ambulatorii cu tulburare depresiv major cu componenta anxioas moderat, ce au primit o singur doz de 300 mg de MK 869, 20 mg paroxetin sau placebo pe o durat de 6 sptmni, n 4 centre diferite de studiu cazuistic. Cuantificrile au fost fcute la intervale de 1, 2, 4 i 6 sptmni cu HAM-D 21 i Clinical Global Impression Severity Scale (CGI-S-Scale). MK869 s-a dovedit a fi un antidepresiv i un anxiolitic potent mai ales n formele anxiodepresive de boal afectiv. Tolerana produsului a fost excelent, incidena disfunciilor sexuale cu 23 % mai diminuate ca la pacienii primind paroxetin. Conceptul antagonismului receptorului NK1 ca strategie terapeutic n depresia major a continuat cu promovarea unui studiu clinic cu un antagonist mai potent de receptor NK1 denumit compusul A. Pacienii cu depresie major i particulariti clinice melancoliforme au fost supui unui trial terapeutic de 6 sptmni ntr-un studiu randomizat, dublu-orb, placebo controlat. Rezulatele acestui studiu au fost prezentate la mitingul anual al Colegiului American de Neuropsihofarmacologie (ACNP) din anul 2001 (Kramer M.S., 2001). Descreterea n medie n scorurile HAM-D 17 itemi de 10,7 puncte n grupul tratat cu substan activ, n timp ce n grupul placebo ameliorarea a fost de numai 7,8 %. Analiza statistic a demonstrat c aceast diferen de 2,9 puncte a reflectat n mod semnificativ o ameliorare la pacienii care au primit compusul A. Scorul mediu pe CGI-I a demonstrat o mbuntire sigur a tabloului clinic al compusului A. Compusul A se dovedete a fi un compus cu o marj de siguran satisfctoare i cu o excelent toleran biologic. 76

Efectele secundare n sfera sexual i sfera gastrointestinal au fost similare cu cele obinute n grupul placebo. Autorii studiului concluzioneaz c antagonismul substanei P este n general un mecanism antidepresiv cu o bun toleran i care promite ca prin aprofundarea studiilor ce se vor face n continuare s duc la obinerea unei game de substane antidepresive i anxiolitice cu eficien superioar i un profil de efecte secundare aproape de cota ideal. Un al treilea grup de receptori NK3 NKP 608, este n mod curent nc n stadiul de faz 3 ca drog antidepresiv, dar cu rezultate incerte asupra eficienei sale reale, fiind nc un preparat n studiu. Prognosticul terapeutic al ACE (angiotensin-converting-enzyme) este determinat n bun msur de polimorfismul funcional al nsi genei sale (gena ACE). Enzima de conversie a angiotensinei este o enzim de degradare a SP. Aproape 50 % din concentraiile interindividuale a acestei enzime de conversie sunt dependente de acest polimorfism la nivelul genei, cu o marcat variabilitate de responsivitate terapeutic a purttorilor de alele D, prezentnd scoruri mai sczute pe scala de depresie Hamilton i ansa unei mai bune evoluii sub terapie adecvat. Aceast corelaie ntre genotipul enzimei de degradare a acestei enzime, severitatea depresiei ct i rspunsul terapeutic, sugereaz un rol major al SP n evaluarea unei anumite variabiliti i susceptibiliti evolutive a unor forme de depresie major care ar avea i ansa unui rspuns terapeutic mai bun la antagonitii receptorului NK1. n concluzie: 1. Antagonitii receptorilor de tachikinin NK1 sunt expectai s aduc revirimentul unor terapii inovative n domeniul depresiilor; 2. Noile terapii ar trebui s reduc numrul de cazuri refractare i s amelioreze profilul de efecte secundare; 3. Incertitudinea de relevan ntre modelul animal, cu specificul aspectelor de reactivitate i boal uman, explic actuala stagnare n terapia bolilor psihice majore; 4. Ca i ketoconazolul n psihoneuroimunologia uman, enzima de conversie a angiotensinei introduce o pist comun n abordarea unor capitole de patologie divers; 5. Genotipul enzimei de metabolizare a SP prin polimorfismul su intrinsec poate s facilitaze identificarea pacienilor cu depresie major responsivi la antagonitii receptorilor NK1, un prim pas spre selectivitatea i specificitatea medicaiei de abordare a multiplelor forme de depresie.

77

Bibliografie
1. Krause J.E., Chirgwin J.M., Carter M.S., Xu Z.S., Hershey A.D., 1987 Three rat preprotachykinin mRNAs encode the neuropeptides substance P and neurokinin A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 881-885. 2. Fiskerstrand C., Quinn J.P., 1996 The molecular biology of preprotachykinin-A gene expression. Neuropeptides, 30, 602-610. 3. Hokfelt T., Pernow B., Wahren J., 2001 Substance P: a pioneer amongst neuropeptides. J. Intern. Med., 249, 27-40. 4. Wang L.H., Ahmad S., Benter I.F., Chow A., Mizutani S., Ward P.E., 1991 Differential processing of substance P and neurokinin A by plasma dipeptidyl(amino)peptidase IV, aminopeptidase M and angiotensin cinverting enzyme. Peptides, 12, 1357-1364. 5. Csuhai E., Little S.S., Hersh L.B., 1995 Inactivation of neuropeptides. Prog. Brain Res., 104, 131-142. 6. Stahl S.M., 1999 Peptides and psychiatry. Part I. How synthesis of neuropeptides differs from classical neurotransmitter synthesis. J. Clin. Psychiatry, 60, 5-6. 7. Li Y.Q., Wang Z.M., Zheng H.X., Shi J.W., 1996 Central origins of substance P-like immunoreactive fibers and terminals in the spinal trigeminal caudal subnucleus in the rat. Brain Res., 719, 219-224. 8. Chawla M.K., Gutierrez G.M., Young W.S. III, McMullen N.T., Rance N.E., 1997 Localization of neurons exprssing substance P and neurokinin B gene transcripts in the human hypothalamus and basal forebrain. J. Comp. Neurol., 384, 429-442. 9. Hokfelt T., Reid M., Herrera-Marschitz M., et. al., 1991 Tachykinins and related peptides in the substantia nigra and neostriatum. Ann. NY Acad. Sci., 632, 192-197. 10. Lucas L.R., Harlan R.E., 1995 Cholinergic regulation of tachykinin- and enkephalin- gene expression in the rat striatum. Brain Res. Mol. Brain Res., 30, 181-195. 11. Jaber M., Normand E., Bloch B., 1995 Effect of reserpine treatment on enkephalin mRNA level in the rat striatum: an in situ hybridization study. Brain Res. Mol. Brain Res., 32, 165-160. 12. Sarau H.M., Moneey J.L., Schmidt D.B. et. al., 2000 Evidence that the proposed novel human neurokinin-4 receptor is pharmacologically similar to the human neurokinin-3 receptor but is not of human origin. Mol. Pharmacol., 58, 552-559. 13. Gerard N.P., Garraway L.A., Eddy R.L. Jr., et. al., 1991 Human substance P receptor (NK1): organisation of the gene, chromosome localization, and functional expression of cDNA clones. Biochemistry., 30, 10640-10646. 14. Li I., Kaneko T., Mizuno N., 2001 Colocalization of neuronal nitric oxide synthase and neurokinin-1 receptor in striatal interneurons in the rat. Neuroscience Lett., 310, 109-112. 78

15. Saria A., 1999 The tachykinin NK1 receptor in the brain : pharmacology and putative functions. Eur. J. Pharmacol., 375, 51-60. 16. Ribeiro S.J., Teixeira R.M., Calixto J.B., De Lima T.C., 1999 Tachykinin NK3 receptor involvement in anxiety. Neuropeptides, 33, 181-188. 17. 17.Schwartz M.J., Chiang S., Mller N., Ackenhal M., 2001 T-helper-1 and T-helper-2 reponses in psychiatric disorders. Brain. Behav. Immun., 15, 340-370. 18. Snider R.M., Constantine J.W., Lowe J.A. III, et. al., 1991 A potent nonpeptide antagonist of the substance P (NK1) receptor. Science, 251, 435-437. 19. Rupniak N.M.J., Kramer M.S., 1999 Discovery of the antidepressant anti-emetic efficacy of substance P antagonists. Trends Pharmacol. Sci., 20, 485-490. 20. Panocka I., Massi M., Lapo I., Swiderski T., Kowalczyk M., Sadowski B., 2001 Antidepressant type effect on the NK3 tachykinin receptor agonist aminosenktide in mouse lines differing in endogenous opioid system activity. Peptides, 22, 1037-1042. 21. Ribeiro S.J., De Lima T.C., 1998 Naloxone induced changes in tachykinin NK3 receptor modulation of experimental anxiety in mice. Neurosc. Lett., 258, 155-158. 22. Humpel S., Saria A., 1993 Characterisation of neurokinin binding sites in rat brain membranes using highly selective ligands. Neuropeptides, 25, 65-71. 23. Shpeard S.L., Williamson D.J., Williams J. et. al., 1995 Comparison of the effects of sumatriptan and the NK1 antagonist CP= 99,994 on plasma extravasation in dura mater and cfos mRNA expression in trigeminal nucleus caudalis of rats. Neuropharmacology, 34, 255-261. 24. Watson J.W., Gonsalves S.F., Fossa A.A. et. al., 1995 The anti-emetic effects of CP99,994 in the ferret and the dog: role of the NK1 receptor. Br. J. Pharmacol., 115, 84-94. 25. Elliott P.J., Nemeroff C.B., Kilts C. D., 1986 Evidence for a tonic facilitatory influence of substance P on dopamine release in the nucleus accumbens. Brain Res., 385,379-382. 26. Marco N., Thirion A., Mons G. et. al., 1998 Activation of dopaminergic and cholinergic neurotransmission by tachykinin NK3 receptor stimulation: an in vivo microdialysis approach in guinea pig. Neuropeptides, 32, 481-488. 27. Mantyh P.W., Hunt S.P., Maggio J.E., 1984 Substance P receptors: localization by light microscopic autoradiography in rat brain using [H3] SP as the radioligand. Brain Res., 307, 147-165. 28. Kramer M.S., Cutler W., Feighner J. et. al., 1998 Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science, 281, 1640-1645. 29. Kramer M.S., Ball W.A., Reines S.A., 2001 Replication of the efficacy and tolerability of substance P antagonists in patients with major depression. American College of Neuropsychopharmacology (ACNP) 40-th Anniversary Scientific Abstract Book, Abstract 128.

79

IMPLICAII NEUROPSIHOENDOCRINE N DEPRESIE ACTUALITI


G. Bdescu, I. Udritoiu, Oana Mihil Clinica Universitar de Psihiatrie Craiova

Rezumat Pe lng prezena simptomelor psihiatrice n suferinele endocrine, s-a demonstrat implicarea hormonal n manifestri sau chiar boli psihice, ca i influena psihologic sau psihiatric asupra funcionrii glandelor endocrine. Una din descoperirile importante din psihiatria biologic a fost hiperactivitatea axei HPA la pacieni cu tulburare depresiv major, corelat direct cu severitatea depresiei. S-a constatat asocierea depresiei cu un volum hipocampic redus, probabil prin atrofia neuronal indus de glucocorticoizi. i disfuncia HPT este implicat n patogenia depresiei. Aproximativ 25 % din pacienii cu tulburare depresiv major au un rspuns slab al TSH la stimularea cu TRH, aprut probabil ca urmare a interaciunii reciproce dintre axa HPT i sistemele de neurotransmisie, n special cel serotoninergic. Axa HPG este implicat n depresia post-partum i simptomele depresive din perimenopauz. Implicaiile neuroendocrine n depresie sunt multiple i impun cercetri ulterioare pentru elucidarea lor i dezvoltarea unor strategii terapeutice cu eficien superioar. Cuvinte cheie: neuropsihoendocrinologie, depresie, neurotransmitori. NEUROPSYCHOENDOCRINE IMPLICATIONS IN DEPRESSION REVIEW Abstract Next to the psychiatric symptoms in endocrine disorders, the hormonal involvement in psychiatric disorders and the psychological-psychiatric influence on the endocrine system have been demonstrated. One of the most important discoveries in biological psychiatry is the hyperactivity of HPA axis in patients with major depressive disorder, proportional with the severity of depression. Depression associates a reduced hippocampal volume, probably through the corticosteroid-induced neuronal atrophy. The HPT axis dysfunction is also involved in the pathogenesis of depression. About a quarter of the patients with major depressive disorder have a blunted TSH response when stimulated with TRH. This is probably a consequence of the mutual interactions between the HPT axis and the neurotransmitter pathways, particularly the serotoninic one. The HPG axis is involved in the postpartum depression and the depressive symptoms of perimenopause. The neuroendocrine implications in depression are numerous, requiring further research for clarifying them and developing therapeutic strategies with superior efficacy. Key words: neuropsychoendocrinology, depression, neurotransmitters. 80

Termenul de neuropsihoendocrinologie se refer la relaia att structural ct i funcional ntre sistemul nervos central i sistemul hormonal, cu consecine fiziopatologice i clinice. Neurohormonii produi n hipotalamus stimuleaz secreia hormonilor hipofizari: hormonul eliberator de corticotropin (CRH) stimuleaz eliberarea adrenocorticotropinei (ACTH), hormonul eliberator de tireotropin (TRH) stimuleaz eliberarea tireotropinei (TSH), hormonul eliberator de gonadotropin (GnRH) stimuleaz eliberarea hormonilor luteinizant (LH) i foliculo-stimulant (FSH), somatostatin-ul i hormonul eliberator de hormon de cretere (GhRH) controleaz eliberarea hormonului de cretere (GH). Pe lng prezena simptomelor psihiatrice n suferinele endocrine, s-a demonstrat implicarea hormonal n manifestri sau chiar boli psihice, ca i influena psihologic sau psihiatric asupra funcionrii glandelor endocrine.

Axa hipotalamo-hipofizo-adrenalian (HPA) n depresie


Una din cele mai importante descoperiri n psihiatria biologic a fost hiperactivitatea axei hipotalamo-hipofizo-adrenaliene la pacieni cu tulburare depresiv major. Nivelul hiperactivitii se coreleaz direct cu severitatea depresiei. Timp de mai multe decenii, o serie de cercettori cercetat aceast corelaie pe baza testelor biochimice (cortizol liber n urin, nivel crescut de cortizol i CRF n lichidul cefalo-rahidian, testul de supresie la dexametazon negativ) i imagistice (creterea volumului cortexului suprarenalian i a hipofizei). Hiperactivitatea neuronal a CRF scade la tratamentul cu antidepresive de genul SSRI, reboxetin, venlafaxin, iar la obinerea remisiunii, nivelele CRF i cortizol se normalizeaz. Disfuncia persistent a axei hipotalamo-hipofizo-adrenaliene se coreleaz cu un rspuns slab sau absent la tratamentul antidepresiv, fiind un semn de prognostic nefavorabil. S-a sugerat c veriga de plecare n perturbarea axei HPA n depresie ar fi creterea numrului de neuroni ce conin CRH i de ARN mesager din nucleul paraventricular ceea ce duce la o hipersecreie de CRH hipotalamic (Raadsheer, 1995). Hipersecreia CRH ar duce la creterea volumului hipofizei i ACTH, urmate de hipertrofia corticosuprarenalian cu creterea nivelului de cortizol (Axelson, 1992). Se pare c modificrile receptorilor glucocorticoizi din anumite regiuni cerebrale (hipocamp) accentueaz simptomele depresive prin inhibiia sau stimularea axei HPA (McEwen, 1999). Hipercortizolemia anuleaz efectul inhibitor asupra axei HPA prin alterarea receptorilor glicocorticoizi i este asociat cu neuro-toxicitate i cu reducerea neurogenezei la nivel hipocampic. Prin studii neuroimagistice s-a constatat asocierea depresiei cu un volum hipocampic redus, probabil prin atrofia neuronal indus de glucocorticoizi (OToole, 1997). Pe lng hipotalamus, hiperactivitatea neurotransmisiei CRH se extinde i la alte zone cerebrale. Austin i Janosky au efectuat studii postmortem pe un lot de brbai cu tulburare depresiv major, victime ale suicidului. Au fost comparate seciuni pontine ce conineau nucleii 81

din locus coeruleus i rafeu. S-a constatat o cretere a nivelului CRH cu 30 % n locus coeruleus, cu 39 % n rafeul median i cu 45 % n rafeul caudal medial fa de control. Nu au fost diferene n nucleul tegmental dorsal i nucleul medial parabrahial. S-a conturat astfel ideea c secreia i aciunea excesiv a CRH ar putea fi implicate n patogenia bolii depresive, date fiind nivelele crescute de CRH n regiunile pontine ce conin nucleii serotoninergici i norepinefrinici. Un alt factor important n patogenia depresiei majore este ar fi creterea semnalului CRH prin receptorii CRH-1. Au aprut astfel antagonitii CRH-1, o clas de medicamente care ar putea completa arsenalul terapiei antidepresive. Acetia blocheaz cu mare afinitate receptorii CRH-1. Pe un lot de 24 pacieni cu episod depresiv major tratai cu antagoniti CRH-1nu s-au constatat efecte secundare sau adverse asupra principalelor axe neuro-endocrine. La testul de stimulare cu CRH nu au fost observate modificri ale nivelelor sangvine ale corticotropinei i cortizolului. Nu au aprut modificri ale probelor hepatice i nici ale ECG sau EEG (Kunzel, 2003).

Axa hipotalamo-hipofizo-tiroidian (HPT) n depresie


Hormonii tiroidieni (T4 i T3) au multiple funcii de control, aproape la nivelul fiecrui organ. Controlul hormonilor tiroidieni se face de ctre hipofiz prin TSH, care la rndul ei este controlat de hipotalamus prin TRH. Este larg acceptat ideea c sistemul central noradrenergic are aciuni stimulatoare asupra secreiei TSH, iar neuronii dopaminergici acioneaz inhibitor. La rndul lor, T4 i T3 regleaz funcia adrenergic, inhibnd secreia norepinefrinei presinaptice i crescnd numrul de receptori -adrenergici postsinaptici. Se poate afirma c hipotiroidismul este asociat cu un nivel sczut de -receptori postsinaptici, ceea ce poate explica eficacitatea terapeutic a asocierii hormonilor tiroidieni n depresia rezistent. De peste un secol s-a dovedit c pacienii aduli cu hipotiroidism manifest tulburri ale SNC, n special depresie i deficit cognitiv. Hipofuncia tiroidian determin fatigabilitate, iritabilitate, libido sczut, dificulti de memorie i ideaie suicidar. n ultimii ani, atenia s-a ndreptat spre alterrile axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene la pacienii depresivi. O serie de studii efectuate n acest sens au demonstrat asocierea dintre hipotiroidie i depresia major la un numr semnificativ de pacieni. n plus, un rspuns slab al TSH la stimularea cu TRH a fost observat la aproximativ 25 % din pacienii cu tulburare depresiv major. n lichidul cefalo-rahidian al pacienilor netratai exist nivele crescute de TRH care vor determina down-regularea receptorilor TRH din hipofiza anterioar. Fr a avea dovezi prin studii clinice controlate, se susine c TRH produce efecte antidepresive cerebrale (Marangell, 1997). A fost confirmat existena unui feed-back clasic ntre sistemul serotoninergic i axa HPT. TRH rmne sub o constant inhibiie de ctre serotonin, iar reducerea intracerebral a concentraiei serotoninei va duce la creterea TRH. Acest mecanism este responsabil de rspunsul slab al TSH la stimularea cu TRH. De aceea, pentru un diagnostic corect este necesar msurarea concentraiei bazale a TSH sau rspunsul TSH la infuzia de TRH. 82

Att pacienii depresivi ct i cei hipotiroidieni au o serie de trsturi clinice comune. Acesta este i motivul pentru care o serie de cercettori lucreaz la teoria hipotiroidismului cerebral pentru a explica patogeneza depresiei. Ei sugereaz c depresia este de fapt un hipotiroidism local cerebral cu nivele normale de hormoni tiroidieni n periferie, aprut ca rezultat al inhibiiei deiodinazei tip II cerebrale i a transportului deficitar al T4 de-a lungul barierei sanguine cerebrale. S-a studiat relaia dintre hormonii tiroidieni i sistemele de neurotransmitori, n special noradrenergic i serotoninergic. Se pare c administrarea experimental a hormonilor tiroidieni la animale (hipo- sau eutiroidiene) induce creterea concentraiei 5-HT corticale i desenzitivarea autoinhibiiei receptorilor 5-HT1A din aria rafeului, rezultnd o dezinhibiie cortical i hipocampal a eliberrii serotoninei (Gur, 2002). Este prezent o pierdere a autoinhibiiei receptorilor 5-HT1A mediat prin T3. Autoreceptorii serotoninici 5-HT1A (somatodendritici) acioneaz prin detectarea prezenei serotoninei i nchiderea fluxului serotoninergic neuronal. Reducerea autoinhibiiei prin hormonii tiroidieni ar duce la creterea eliberrii de serotonin n fanta sinaptic. La pacienii hipotiroidieni exist un rspuns slab cortizolic i prolactinic la d-fenfluramin (agonist serotoninergic). Acest rspuns slab la stimularea cu d-fenfluramin se normalizeaz la terapia cu hormoni tiroidieni, ceea ce sugereaz existena unei activiti serotoninergice sczute n hipotiroidism. Hormonii tiroidieni au un rol important i n reglarea central a funciei noradrenergice, augmentarea tiroidian avnd impact i pe sistemul adrenergic. Descoperiri recente indic T3 ca i cotransmitor n sistemul noradrenergic, alturi de norepinefrin (Altshuler, 2001). Majoritatea terapiilor antidepresive au o oarecare influen asupra concentraiei hormonilor tiroidieni. Concentraiile T4 i T3 se coreleaz cu rspunsul antidepresiv. n aceast direcie, Agid i Lerer au efectuat recent un studiu asupra unui lot de pacieni care nu au rspuns la tratamentul cu SSRI dup 6 sptmni. Ei au asociat T3 (25-50 micrograme pe zi) la terapia antidepresiv. S-a constatat c femeile au rspuns n proporie de 62,5 %, n timp ce nici un brbat nu a rspuns la terapia de augmentare. De asemenea, pacienii care au rspuns la aceast terapie aveau nivele de TSH mai mari dect cei care nu au rspuns. Se poate trage concluzia c asocierea T3 la medicaia antidepresiv accelereaz instalarea rspunsului antidepresiv i crete numrul de pacieni, n special femei, care rspund la tratament.

Axa hipotalamo-hipofizo-gonadal (HPG) n depresie


Hormonii sexuali (progesteron, testosteron, androstendion, estradiol) sunt secretai n principal de ovar i testicul, dar androgenii sunt secretai i de cortexul adrenalian. Dihidroepiandrosteronul (DHEA) administrat experimental mbuntete statusul funcional al pacientelor cu depresie, probabil prin transformarea sa n estrogen sau prin aciunea antiglucocorticoid. Depresia are prevalen crescut la femei comparativ cu brbaii din cauza unei predispoziii genetice, a unei expuneri crescute la evenimente considerate stresante i a modulrii 83

sistemului neuroendocrin ca rspuns la fluctuaiile hormonilor sexuali. Este un mare risc pentru femei de a dezvolta o recuren a unei episod depresiv major dup orice schimbare n statusul estrogenic de-a lungul vieii, fenomen denumit kindling. De exemplu, riscul ca femeia s aib depresie postpartum crete dac ea a avut un episod depresiv dup o sarcin anterioar. n ceea ce privete hormonii sexuali, numeroase evidene sugereaz c 17--estradiol joac un rol important n apariia depresiei la femei. Estrogenul i progesteronul se pare c interacioneaz cu sistemul nervos central la nivelul neurotransmitorilor, n particular cu serotonina. Exist probe ce sugereaz c inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRIs) sunt eficace n atenuarea simptomelor dispoziionale din sindromul premenstrual sau din tulburarea disforic premenstrual (Dimmock, 2000). n ceea ce privete depresia postpartum, s-a dovedit c psihoterapia, venlafaxina, fluoxetina i sertralina dau rezultate bune (Soares, 2003). De asemenea, exist argumente pentru folosirea estradiolului ca tratament n depresia postpartum (Ahokas, 2001). Exist i o asociere ntre simptomele depresive i perimenopauz, riscul depresiei prnd a fi mai mare la femeile cu simptome vasomotorii (bufeuri). Pe de alt parte, depresia n antecedente duce la un declin prematur al funciei ovariene i o tranziie mai rapid ctre menopauz. Terapia hormonal nu pare a fi benefic pentru simptomatologia depresiv postmenopauz. Alte studii susin ns contrariul, ca rezultat al efectelor pe care estrogenii le au asupra sistemului monoaminic: serotonina i norepinefrina. Genele activate de estradiol interacioneaz cu elemente ale neuronilor serotoninici din nucleul rafeului incluznd factori trofici (BDNF-factor neurotrofic, NGF-factor de cretere neuronal) ct i enzime i receptori ce faciliteaz transmisia serotonic. De asemenea genele activate de estradiol interacioneaz i cu elemente din neuronii noradrenergici din locus coeruleus, facilitnd astfel transmisia noradrenergic (Stahl, 2000). Fr ndoial, cele trei axe interacioneaz att ntre ele, ct i cu alte sisteme de neurotransmisie. Exist argumente, dar i multe necunoscute asupra relaiei dintre tulburarea depresiv i funcia endocrin. Considerat boal de sistem, depresia are implicaii majore n vulnerabilitatea pentru alte boli. Pacieni depresivi sunt mult mai susceptibili s dezvolte tulburri coronariene sau cancer. S-a constatat reducerea densitii osoase cu risc de fracturi. Este posibil ca acestea s apar ca urmare a tulburrilor endocrine din depresie. Cercetri ulterioare ar putea elucida implicaiile neuroendocrine n depresie i dezvolta strategii terapeutice cu eficien superioar.

84

Bibliografie selectiv
1. Agid, O., Lerer, B., 2003 Algorithm based treatment of major depression in an out-patient clinic: clinical correlates of response to a specific serotonin re-uptake inhibitor and to triiodothyronine augmentation. Int. J. Neuropsihopharmacol., 6(1), 41-49. 2. Ahokas, A., Kaukoranta, J., Wahlbeck, K., Aito, M., 2001 Estrogen deficiency in severe postpartum depression: successful treatment with sublingual physiologic 17beta-estradiol: a preliminary study. J. Clin. Psychiat., 62, 332-336. 3. Aronson, R., Offman, H.J., Joffe, R.T., Naylor C.D., 1996 Triiodothyronine augmentation in the treatment of refractory depression. A meta-analysis. Arch. Gen. Psychiat., 53, 842-848 4. Austin, M.C., Janosky, J.E., 2003 Increased corticotropin-releasing hormone immunoreactivity in monoamine-containing pontine nuclei of depressed suicide men. Mol. Psychiat., 8(3), 324-32. 5. Axelson, D.A., Doraiswamy, P.M., Boyko, O. et al, 1992 In vivo assessment of pituitary volume with magnetic resonance imaging and systematic stereology: relationship to dexamethasone suppression test results in patients. Psychiat. Res., 44, 63-70. 6. Coplan, J.D., Andrews, M.W., Rosenblum, L.A. et al., 1996 Persistent elevations of cerebrospinal fluid concentrations of corticotropin-releasing factor in adult nonhuman primates exposed to early life stressors: implications for the pathophysiology of mood and anxiety disorders. Proc Natl Acad Sci USA, 93, 1619-1623. 7. Dimmock, P.W., Wyatt, K.M., Jones, P.W., O'Brien, P.M., 2000 Efficacy of selective serotonin-reuptake inhibitors in premenstrual syndrome: a systematic review. Lancet., 356, 1131-1136. 8. Gur, E., Lifschytz, T. et al., 2002 Effects of triiodothyronine and imipramine on basal 5HT levels and 5-HT1 autoreceptor activity in rat coretex. European Journal of Pharmacology, 457, 37-43. 9. Gelder, M.G., Lopez-Ibor, J.J., Andreasen, N.C., 2000 New oxford Text-book of Psychiatry, Oxford University Press, vol. 1, 181-187. 10. Kunzel, H.E., Zobel, A.W., 2003 Treatment of depression with the CRH-1-receptor antagonist R121919: endocrine changes and side effects. J. Psychiat. Res., 37(6), 525-33. 11. Altshuler, L., Bauer, M., Frye, M.A., 2001 Does thyroid supplementation accelerate antidepressant response? Am. J. Psychiat., 158, 1617-1622. 12. LaPlante, P., Meaney, M.J., 1996 Evidence for 5-HT receptor involvement in the regulation of hippocampal glucocorticoid receptor expression. Soc. Neurosci. Abstr., 22, 1219. 13. Marangell, L.B., George, M.S., Callahan, A.M. et al., 1997 Effects of intrathecal thyrotropin-releasing hormone (protirelin) in refractory depressed patients. Arch. Gen. Psychiat., 54, 214-222. 85

14. McEwen, B.S., 1999 Stress and hippocampal plasticity. Ann. Rev. Neurosci., 22, 105-122. 15. O'Toole, J.M., Sekula, L.K., Rubin, R.T., 1997 Pituitary-adrenal cortical axis measures as predictors of sustained remission in major depression. Biol. Psychiat., 42, 85-89. 16. Owens, M.J., Nemeroff, C.B., 1991 Physiology and pharmacology of corticotropinreleasing factor. Pharmacol. Rev., 43, 425-473. 17. Raadsheer, F.C., Hoogendijk, W.J., Stam, F.C. et al., 1994 Increased numbers of CRH expressing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus of depressed patients. Neuroendocrinology, 60, 436-444. 18. Raadsheer, F.C., Van Heerikhuize, J.J., Lucassen, P.J. et al., 1995 Corticotropin-releasing hormone mRNA levels in the paraventricular nucleus of patients with Alzheimer's disease and depression. Am. J. Psychiat., 152, 1372-1376. 19. Sadock, B., Sadock, V., 2000 Comprehensive text-book of psychiatry, seventh edition. Lippincott Williams & Wilkins, vol. 1, 104-112. 20. Soares, C.N., 2003 Sex, hormones, and depression: the impact of sex steroids on mood across the reproductive life cycle. Women and psychiatric disorders: does gender matter for treatment? Program and abstracts of the American Psychiatric Association 156th Annual Meeting; May 17-22, San Francisco, California. Abstract IS41B. 21. Stahl, S.M., 2000 Essential Psychopharmacology:neuroscientific Basis and practical application, Cambridge University Press.

86

TRATAMENTUL CU SERTRALIN N TULBURAREA DISFORIC PREMENSTRUAL


G. Talu, L. C. Duic, R. D. Talu, M. D. Nicoar Facultatea de Medicin Victor Papilian Sibiu, Universitatea Lucian Blaga

Rezumat Acest studiu are in vedere tratamentul cu SSRI (sertralina) n cazul tulburrii disforice premenstruale prin compararea rezultatelor obinute n urma tratamentului continuu, timp de 3 luni consecutive, sau intermitent, numai n faza luteal a ciclului menstrual la dou loturi a cte 20 de paciente. Studiul a demonstrat c procentul de vindecri n cazul celui de-al doilea lot a fost mai mare dect n cazul primului lot, fapt ce pledeaz pentru un tratament intermitent al acestei tulburri. Cuvinte cheie: SSRI, sertralin, disforie premenstrual, tratament continuu/intermitent. TREATMENT WITH SERTRALINE IN PREMENSTRUAL DYSFORIC DISORDER Abstract This study provide for the treatment with SSRI (sertraline) in premenstrual dysforia disorder through the comparison of the results acquired at two groups with 20 patients, results due to the continuous medication, for three consecutive months, or the intermittent treatment, only in lutheal phase of the menstrual cycle. The study demonstrated that the recoveries percentage in the second group was better than the first group, and this fact pleaded for the intermittent treatment of this disorder. Key words: SSRI, sertraline, premenstrual dysforia, continuous/intermittent treatment. Tulburarea disforic premenstrual este reprezentat de o suit de simptome psihice i fizice care intervin n faza luteal a ciclului menstrual (ultimele 7-10 zile) i, spre deosebire de simptomele premenstruale uoare care au o frecven ridicat la sexul feminin, acest sindrom include n mod obligatoriu simptome afective i, n plus, cauzeaz o deteriorare semnificativ n diferite domenii de activitate. Un element caracteristic al tulburrii const n recurena simptomelor n fiecare lun (stabilirea diagnosticului necesit prezena simptomelor cel puin dou luni consecutive) i dispariia lor dup instalarea menstruaiei. Aceast tulburare se caracterizeaz prin prezena obligatorie a uneia din simptomele afective (dispoziie depresiv nsoit adesea de plns, labilitate afectiv, anxietate sau iritabilitate), la care se pot adaug o serie de simptome: scderea interesului pentru activitile uzuale; 87

fatigabilitate marcat, letargie; dificulti de concentrare; creterea globala a apetitului sau numai pentru unele alimente; hipersomnie sau insomnie; senzaie de a fi scapt situaia de sub control; simptome fizice: durere la nivelul sanilor, cefalee, balonare, etc.

Se estimeaz c tulburarea se gsete ntr-un procent de 5-10 % n rndul populaiei de sex feminin i, datorit faptului c nu apare la pubertate, la menopauz sau dup ovarectomie, s-a presupus c etiopatogenia sa deriv dintr-o anumit constelaie hormonal: deficiena absolut sau relativ de progesteron, creterea prolactinei, etc. Studiile recente au relaionat aceast tulburare cu un nivel sczut de serotonina, fapt demonstrat prin recaptarea plachetar sczut a serotoninei n faza luteal a ciclului menstrual. Tratamentul hormonal cu progestative de sintez, contraceptive orale, inhibitori ai secreiei de prolactin s-a dovedit eficace asupra simptomelor fizice, constituente obinuite ale sindromului premenstrual, dar nu au efect asupra simptomelor afective. n lumina ultimelor descoperiri, s-a impus tratamentul antidepresiv cu clomipramin, SSRI (fluoxetin, paroxetin, sertralin), fenfluramin, venlafaxin, buproprion etc.

Obiective
n acest studiu ne propunem s artam rezultatele unui studiu ce reflect cea mai indicat modalitate de administrare a sertralinei (intermitent sau continu) n vederea amendrii simptomelor tulburrii disforice premenstruale.

Material i metod
Studiul a urmrit rezultatele tratamentului cu sertralin la dou loturi constituite fiecare din 20 de paciente, timp de trei luni consecutive. Primul lot este constituit din 20 de paciente crora li s-a administrat sertralin n doz de 50 mg/zi, n mod continuu, iar al doilea lot este format din 20 de paciente crora li s-a administrat sertralin tot n doz de 50 mg/zi, dar, n mod intermitent, adic numai n zilele ce compun faza luteal a ciclului menstrual (zilele 15-28). n primul lot au existat diferite simptome psihice (depresie, anxietate, iritabilitate) i fizice la un numr variat de paciente, simptome care au disprut sau nu n urma tratamentului, aa cum este ilustrat n tabelul urmtor:
Simptome Depresie Anxietate Iritabilitate Labilitate afectiv Simptome fizice Lot I (N = 20) nainte de tratament 10 7 9 5 12 Lot I (N = 20) Dup 3 luni de tratament 4 (40 %) 4 (57,14 %) 3 (33,33 %) 3 (60 %) 4 (33,33 %)

88

n cel de-al doilea lot, a existat o reprezentare diferit a simptomelor la cele 20 de paciente, nregistrndu-se urmtoarele rezultate: Simptome
Depresie Anxietate Iritabilitate Labilitate afectiv Simptome fizice Lot II (N = 20) nainte de tratament 9 8 11 8 14 Lot II (N = 20) Dup 3 luni de tratament 2(22,22 %) 3 (37,5 %) 3 (27,27 %) 2 (25 %) 4 (28,57 %)

Rezultate
n primul lot, se observ c din numrul total de paciente care prezentau un anumit simptom, a rezultat urmtorul spectru: 40 % au prezentat n continuare depresie; 57,14 % - anxietate; 33,33 % - iritabilitate; 60 % - labilitate afectiv; 33,33 % - simptome fizice. 22,22 % nc mai prezint depresie; 37,5 % - anxietate; 27,27 % - iritabilitate; 25 % - labilitate afectiv; 28,57 % - simptome fizice.

n al doilea lot, a rezultat urmtoarea situaie:

Concluzii
1. Comparnd rezultatele cele dou loturi, se poate exprima faptul c, n cazul celui de-al doilea lot procentele reprezentnd pacientele care, la sfritul celor 3 luni de tratament mai prezentau o anumit simptomatologie, sunt mai mari dect n cazul primului lot. De aici se poate concluziona faptul c un numr mai mare de paciente din al doilea lot au avut rezultate mai bune. 2. Tratamentul intermitent cu sertralin a fost superior celui continuu. Acest lucru poate fi consecina dezvoltrii toleranei, fenomen ce poate fi mpiedicat prin crearea unui interval liber ntre administrri.

89

Bibliografie selectiv
1. American Psychiatric Association, 1994 Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4 th edition, Washington DC, American Psychiatric Association. 2. Halbreich U, Smoller JW, 1997 Intermittent luteal phase sertraline treatment of dysphoric premenstrual syndrome. J Clin Psychiatry. 3. Halbreich U, Tworek H, 1993 Altered serotonergic activity in women with dysphoric premenstrual syndromes. Int. J. Psychiatry Med. 4. Hurt SW, Schnurr PP, Severino SK, Freeman EW, Gise LH, Rivera-Tovar A, Steege JF, 1992 Late luteal phase dysphoric disorder in 670 women evaluated for premenstrual complaints. Am J Psychiatry. 5. Rivera-Tovar AD, Frank E, 1990 Late luteal phase dysphoric disorder in young women. Am J Psychiatry. 6. Yonkers KA, 1997 Treatment of premenstrual dysphoric disorder. Curr Rev Mood Anxiety Disord. 7. Yonkers KA, Halbreich U, Freeman E, Brown C, Endicott J, Frank E, Parry B, Pearlstein T, Severino S, Stout A, Stone A, Harrison W, 1997 The Sertraline Premenstrual Dysphoric Collaborative Study Group: Symptomatic improvement of premenstrual dysphoric disorder with sertraline treatment. JAMA.

90

EFECTUL SEDATIV I ALTERAREA PERFORMANELOR COGNITIVE I PSIHOMOTORII DATORATE ANTIHISTAMINICELOR H1


F.D. Popescu1, I. Udritoiu2 1 Catedra de Alergologie, U.M.F. Carol Davila Bucureti; 2U.M.F. Craiova

Rezumat Antihistaminicele H1 orale sunt frecvent utilizate n tratamentul variatelor afeciuni alergice, incluznd rinita alergic intermitent i persistent, urticaria i dermatita atopic. Antihistaminicele H1 din prima generaie traverseaz bariera hematoencefalic, producnd semnificativ sedare, somnolen, i alterarea performanelor cognitive i psihomotorii. Proprietile sedative ale antihistaminicelor H1 din prima generaie au implicaii legale. Accidentele de automobil sunt o cauz important de deces n multe ri. Folosirea antihistaminicelor sedative crete riscul de accident de ase ori. Tratamentul cu doze terapeutice de antihistaminice H1 din a doua generaie fr potenial cardiotoxic (loratadina, desloratadina, fexofenadina) nu este asociat cu dovezi de sedare sau somnolen, de aceea sunt considerate antihistaminice H1 nesedative. Loratadina nu are efecte asupra indicilor fiziologici ai funcionrii SNC, cum ar fi potenialele evocate auditive i vizuale, i testele de laten a somnului. Antihistaminicele H1 orale nesedative nu sunt asociate cu deficite ale performanelor cognitive i psihomotorii. Cuvinte cheie: antihistaminic H1, sedare, performane cognitive i psihomotorii SEDATION EFFECT AND IMPAIRMENT OF COGNITIVE AND PSYCHOMOTOR PERFORMANCES DUE TO H1-ANTIHISTAMINES Abstract Oral H1 antihistamines are frequently used in the treatment of various allergic disorders, including intermittent and persistent rhinitis, urticaria and atopic dermatitis. First-generation H1 antihistamines cross the blood-brain barrier leading to significant sedation, somnolence, and impaired cognitive and psychomotor performances. Sedating properties of H1 antihistamines of first generation have legal implications. Motor vehicle accidents are an important cause of death in many countries. The use of sedating antihistamines increases the risk of accident by a factor of six. Treatment with therapeutically doses of second generation H1 antihistamines without cardiotoxic potential (loratadine, desloratadine and fexofenadine) is not associated with evidence of sedation or somnolence, that is why are considered nonsedating H1 antihistamines. Loratadine has no effects on physiological indices of CNS functioning, such as auditory or visual evoked potentials and sleep latency tests. Nonsedating oral H1 antihistamines are not associated with deficits in cognitive or psychomotor performances. Key words: H1- antihistamine, sedation, cognitive and psychomotor performances.

91

Receptorii histaminergici H1 de la nivelul sistemului nervos central nu difer de cei periferici. Distribuia antihistaminicelor la nivel cerebral este strict controlat de bariera hematoencefalic, care are o structur unic a celulelor endoteliale capilare cerebrale, cu jonciuni intercelulare strnse sau de ocluzie (tight jonctions), fr pori sau fenestraii, dar cu asocieri cu procesele podocitare ale astrocitelor. Capilarele cerebrale sunt aproximativ de 50-100 de ori mai mici comparativ cu microvascularizaia periferic, datorit jonciunilor strnse, penetrarea barierei endoteliale fiind astfel limitat la transportul transcelular. Sistemele de transport la nivelul barierei hemato-encefalice includ transportori pentru aminoacizi, acizi monocarboxilici, cationi organici, hexoze, nucleotide i peptide. Majoritatea acestor transportori funcioneaz n direcia influxului dinspre snge spre SNC. Exist transportori specifici pentru glucoz (GLUT1), pentru amonoacizi neutri cu molecul mare de tipul leucinei (sistemul transportor L1). Moleculele lipofile mici difuzeaz liber prin membranele lipidice endoteliale. Endoteliul cerebral prezint niveluri sczute de endocitoz/transcitoz, comparativ cu capilarele periferice, dar prezint sisteme specifice de endocitoz adsorbtiv i receptor-mediat, care poate transfera anumite peptide i lipoproteine spre esutul cerebral. S-a dovedit i prezena transportorilor de eflux, dinspre SNC spre snge, care includ glicoproteina P i proteina corelat cu rezistena medicamentoas multipl (MRP1) (Tamai i Tsuji, 2000; Abbott, 2002). Antihistaminicele H1 din prima generaie au molecule lipofile de dimensiuni mici i penetreaz rapid bariera hemato-encefalic. Chiar la doze mici, ineficiente n producerea blocrii receptorilor H1 periferici, ele ocup 70 % din receptorii H1 la nivelul cortexului frontal, temporal, hipocampului i punii, iar la doze mari p.o. sau la administrare parenteral ocuparea acestor receptori este de 100 % (Simons, 1999). Antihistaminicele H1 din prima generaie, liposolubile, de tipul difenhidraminei, hidroxizinului i triprolidinei, nu sunt substrat pentru glicoproteina P, ceea ce ar putea fi o explicaie a gradului nalt de penetrare a barierei hemato-encefalice (Chen et al, 2003). Antihistaminicele H1 sedative, neselective, la doze uzuale, ncetinesc neurotransmisia prin blocarea receptorilor histaminergici H1 din ariile cerebrale implicate n activarea cortical i trezire, de la nivelul neuronilor releelor talamice, neuronilor piramidali din neocortex i neuronilor colinergici ascendeni, i astfel produc sedare, somnolen i alte efecte deprimante asupra sistemului nervos central. Prin blocarea receptorilor H1 din cortexul prefrontal, cingulat sau hipocamp, antihistaminicele H1 din prima generaie influeneaz negativ i performanele psihomotorii i cognitive, n special procesele de atenie, nvare sau memorie (Schwartz i Arrang, 2002). Astfel pot fi afectate conducerea autovehiculelor sau a altor mijloace de transport terestru, pilotajul avioanelor i capacitatea de a efectua manevre complexe n situaii particulare.

92

La doze terapeutice, clorfeniramina ocup aproximativ 77 % din receptorii histaminergici H1 de la nivelul lobului frontal, fapt constatat printr-un studiu tomografic cu emisie de pozitroni (PET) (Yanai et al, 1995). Gradul de ocupare al acestor receptori n cortexul frontal uman se coreleaz semnificativ cu incidena somnolenei i afectarea performanelor cognitive (Yanai et al, 1999). Utiliznd PET, s-a observat c administrarea dexclorfeniraminei altereaz discriminarea spaial oculomotorie, afecteaz activitatea cortexului parietal drept (BA 40) asociat cu funciile cognitive spaiale oculomotorii i a cortexului cingulat posterior care constituie o component important n mecanismele ateniei. Activitatea BA 40 a fost corelat negativ sau pozitiv cu cea din nucleii caudai i cortexul prefrontal dorsolateral (Mochizuki et al, 2002). Antihistaminicele H1 cu structur etanolaminic i fenotiazinic au efecte sedative marcate. Etilediaminele produc sedare moderat, iar alchilaminele au efect mai atenuat. Unele antihistaminice H1, cum ar fi hidroxizinul, triprolidina, difenhidramina i prometazina, sunt considerate cu potenial crescut de a afecta funciile SNC la majoritatea pacienilor. Altele, ca bromfeniramina sau clorfeniramina, sunt considerate mai puin sedative, dar testele subiective i obiective evideniaz contrariul la aproximativ 40 % din pacieni (Simons, 1999). O serie de factori pot influena susceptibilitatea individual la efectele adverse ale antihistaminicelor H1 la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi vrsta, ritmul circadian, calitatea somnului nocturn, boala alergic, consumul concomitent de alcool sau alte medicamente cu efecte sedative (Meltzer i Welch, 1996). Trebuie menionat c efectele adverse ale antihistaminicelor sedative nu sunt ntotdeauna percepute de pacient i c efectele deprimante centrale sunt potenate de alcool, i medicamente anxiolitice, hipnotice sau antidepresive. Din aceste motive nu mai sunt larg utilizate n tratamentul bolilor alergice, fiind nlocuite n mare parte de antihistaminicele H1 moderne, nesedative i fr potenial cardiotoxic. Sedarea nu nseamn numai somnolen, ci i afectarea strii de vigilen i a funciilor cognitive i psihomotorii (Kay, 2000). Antihistaminicele sedative afecteaz pe lng starea de vigilen, i parametri ai ateniei i memoriei, iar efectele sedative se menin i n ziua urmtoare, chiar dac au fost administrate seara la culcare. Antihistaminicele H1 din prima generaie induc sedare la 10-50 % din pacieni. Efectele sedative ale acestora au fost studiate i evaluate extensiv. Datele subiective obinute din studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, pe mii de subieci cu rint alergic sau urticarie, au evideniat somnolen i alterarea performanelor, utiliznd scal analog vizual, scoruri autoevaluate sau teste standardizate, cum ar fi Scala de Somnolen Stanford sau chestionare de profil a dispoziiei (Simons, 1999). Sunt afectate n sens negativ i multiple teste obiective de evaluare a funciilor cognitive (Nolen, 1997). De exemplu, difenhidramina afecteaz funcii importante ca viteza de percepie, atenia distributiv, memoria de lucru i vigilena, chiar din prima zi de 93

tratament la pacieni nesomnoleni (Kay i Harris, 1999). Dezvoltarea toleranei la efectele sedative este posibil, dar nu este universal, consistent sau predictibil (Nolen, 1997). Efectele semnificative ale antihistaminicelor sedative asupra SNC la copil sunt somnolena, sedarea, asteniei i afectarea negativ a funciilor cognitive i a performanelor colare (Vuurman et al, 1993). La unii copii apare efect stimulator paradoxal asupra sistemului nervos central al antihistaminicelor H1 de prim generaie, cu iritabilitate, nervozitate, hiperactivitate, diskinezie, distonie, halucinaii i convulsii (Yokoyama et al, 1993). Antihistaminicele H1 din prima generaie nu trebuie utilizate la vrstnici, deoarece au efecte adverse semnificative, acetia fiind mai susceptibili dect tinerii la efectele anticolinergice i sedative (McCue, 1996). Proprietile sedative ale antihistaminicelor H1 de prim generaie au i implicaii legale. Antihistaminicele H1 sedative pot fi cauza unor accidente de munc (Gilmore et al, 1996). Accidentele de automobil sunt o cauz important de deces n multe ri. Folosirea antihistaminicelor sedative crete riscul de accident de ase ori. Aproximativ aptezeci la sut din persoanele care i-au administrat antihistaminice sedative i au fost implicate n accidente rutiere fatale, sunt gsite vinovate (Hindmarch, 2002). Mai multe studii standardizate au dovedit c antihistaminicele H1 din prima generaie afecteaz performanele conducerii, singure sau n asociere cu alcoolul (Nolen, 1997). n unele reglementri anglosaxone este prevzut ca infraciune sau contravenie conducerea autovehiculelor sub influena antihistaminicelor H1 sedative. Antihistaminicele H1 sedative de prim generaie sunt considerate nesigure pentru profesiile cu risc, n condiiile n care au fost implicate de ctre ageniile guvernamentale ca importante cauze n unele accidente rutiere sau aviatice (Warren et al, 1981). Este i motivul pentru care nu sunt recomandate de grupul de lucru RTO (Research and Technology Organization) al NATO la piloii de avioane civile sau militare n Statele Unite ale Americii (Mohler et al, 2002). Pentru ca antihistaminicele H1 de generaia a doua s fie clasificate ca nesedative trebuie s nu induc somnolen (parametru subiectiv) i s nu afecteze funciile cognitive i psihomotorii (parametri obiectivi). Parametrii obiectivi moderni sunt reprezentai de indicatori fiziologici ai potenialelor evocate i de gradul de ocupare a receptorilor H1 la nivelul sistemului nervos central prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET). Deoarece exist echivalen ntre receptorii H1 de la acest nivel i cei periferici (Timmerman, 2000), efectele adverse ale antihistaminicelor H1 depind de gradul de penetrare al barierei hematoencefalice i de ocupare a receptorilor H1 cerebrali. Mecanismele prin care antihistaminicele H1 pot penetra bariera hematoencefalic sunt complexe. Antihistaminicele H1 strbat aceast barier (Ramaekers i Vermeeren, 2000) n funcie de proprietile lor fizicochimice (Timmerman, 2000). Lipofilia, ionizarea, volumul de distribuie i interaciunea cu transportorul glicoproteic P sunt factori de care poate depinde penetrarea la nivelul barierei hematoencefalice (Holgate et al, 2003). Un alt aspect important este influenarea funciei 94

barierei hematoencefalice de ctre boala alergic, prin faptul c histamina crete permeabilitatea acesteia printr-un efect mediat de receptorii histaminergici H2 (blocat de antihistaminicele H2), ceea ce crete posibilitatea ca unele antihistaminice H1 s realizeze concentraii mai crescute la nivelul SNC n timpul unui episod alergic, comparativ cu indivizii sntoi (Timmerman, 2000). ntr-un model de predicie a capacitii antihistaminicelor H1 de a strbate bariera hematoencefalic trebuie discutai mai nti parametri legai de lipofilie/solubilitate i ionizare. Log Doct, 7,4 reprezint logaritmul coeficientului de distribuie n octanol/ap la pH de 7,4, ce ia n consideraie i gradul de ionizare. Dac acest indicator al lipofiliei unui medicament la pH-ul plasmei are valori peste 3, penetrarea acestuia prin bariera hematoencefalic este mpiedicat. Log P este logaritmul negativ al coeficientului de partiie a compusului ca molecul neutr ntr-un solvent organic, n-octanol, i ap. log Poct-alc (octanol-alcan) msoar diferena dintre log Poct-H2O i log Pciclohexan-H2O. Dac acest parametru are valoare mai mare sau egal cu 4 penetrarea barierei hematoencefalice este mpiedicat, dar dac valorile sunt sub 2, penetrarea la nivelul SNC este important. Pentru o predicie ct mai bun, valorile log Poct-alc trebuie corelate cu cele ale log Doct
7,4

. Analiznd parametrii de lipofilie a antihistaminicului H1 nesedativ, loratadina, se poate


7,4

constata c valoarea log Doct,

este de 4,4, ceea ce sugereaz c penetrarea barierei hemato-

encefalice este mpiedicat. Analogul su structural sedativ, azatadina, are log Doct, 7,4 de 1,68, care corelat cu log Poct-alc de 1,77 sugereaz bun penetrare la nivel cerebral. n plus, capacitatea crescut a antihistaminicelor H1 de a realiza puni de hidrogen este asociat cu o legare mai important de proteinele serice, ceea ce determin o penetrare mai redus la nivelul barierei hematoencefalice. Legarea de proteinele plasmatice a antihistaminicelor H1 din a doua generaie este, la marea majoritate, mai mare de 90 %. Aceasta nu nseamn c sunt afectate efectele farmacodinamice periferice, ci este redus numai penetrarea la nivel cerebral, deoarece strbaterea barierei hematoencefalice este de tipul difuziunii controlate, iar la nivel periferic, perfuzia este factorul determinant major (Timmerman, 2000). Glicoproteina P este o protein transmembranal, care transport molecule de medicamente n afara celulelor (transportor de eflux, ATP-dependent), codificat de gena MDR-1 i exprimat la nivelul barierei hematoencefalice. Loratadina i desloratadina sunt substraturi pentru glicoproteina P, iar afinitatea pentru aceasta poate explica absena efectelor adverse la nivelul sistemului nervos central (Chen et al, 2003). Dup ce strbat bariera hematoencefalic, antihistaminicele H1 ocup receptorii histaminergici H1 la nivel cerebral. Receptorii H1 din sistemul nervos central la om au fost vizualizai in vivo prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu [11C]-doxepin. Regiunile cerebrale bogate n astfel de receptori histaminergici sunt cortexul frontal, temporal, occipital, girusul cinguli i talamusul (Tagawa et al, 2001). 95

Utiliznd PET s-a constatat c la administrarea de doze terapeutice, terfenadina ocup aproximativ 17 % din receptorii H1 de la nivelul lobului frontal (Yanai et al, 1995). Un alt studiu care a utilizat PET cu analiz grafic urmat de mapping parametric statistic a evideniat c ebastina 20 mg p.o. ocup aproximativ 10 % din zonele corticale care prezint astfel de receptori, n timp ce clorfeniramina ocup aproximativ 50 % din acetia, chiar la o doz mic de 2 mg (Tagawa et al, 2001). Un studiu interesant realizat recent tot cu PET cu [11C]-doxepin, a relevat faptul c fexofenadina nu ocup receptorii histaminergici H1 n cortexul cerebral, pe cnd cetirizina ocup aproximativ 30 % din acetia (Tashiro et al, 2002). Toate aceste constatri experimentale in vivo la om sunt importante pentru a susine efectele adverse nesemnificative ale antihistaminicelor H1 de generaia a doua, nesedative. Cetirizina este ns considerat ca antihistaminic H1 sedativ de ctre FDA deoarece riscul relativ de sedare este dublu fa de placebo (Slater et al, 1999). Faptul c receptorii histaminergici H1 de la nivelul neuronilor releelor talamice, neuronilor piramidali din neocortex i neuronilor colinergici ascendeni sunt implicai n mecanismele de activare cortical, trezire i ciclul somn-veghe, iar cei din cortexul prefrontal, girusul cinguli sau hipocamp, n funciile psihomotorii i cognitive, n special procesele de atenie, nvare, memorie, determin discutarea ntr-o etap urmtoare a unor studii de evaluare a lipsei efectelor sedative i asupra funciilor cognitive ale antihistaminicelor H1 de generaia a doua (Schwartz i Arrang, 2002; Hindmarch, 2002). Testele subiective care pot fi utilizate pentru evaluarea sedrii i somnolenei sunt: fie de monitorizare zilnic a somnolenei diurne, cu scal analog vizual sau scale numerice, Scala Stanford pentru Somnolen (Stanford Sleepiness Scale, SSS) care cuantific trepte progresive n somnolen, pe apte niveluri, i alte scale de evaluare a somnolenei (Meltzer et Welch, 1996). Dintre testele obiective de evaluare a somnolenei merit amintit testul de laten a somnului (Multiple Sleep Latency Test, MSLT), care determin timpul necesar inducerii de semne electroencefalografice a stadiului 1 de somn. Un studiu MSLT a evideniat c latena medie a somnului este redus semnificativ de difenhidramin 50 mg de trei ori pe zi comparativ cu placebo, n timp ce loratadina n doze de 10-40 mg nu influeneaz latena somnului (Roth et al, 1987). Un studiu asupra somnolenei auto-raportate i a dispoziiei, care a utilizat scala analog vizual, Scala Stanford pentru Somnolen (SSS) i scala de dispoziie ANAM (Automated Neuropsychological Assessment Metrics) a evideniat c tratamentul cu loratadina 10 mg o dat pe zi, spre deosebire de cel cu difenhidramin, nu difer fa de placebo n ceea ce privete nivelul motivaiei, dispoziia depresiv sau calitatea auto-apreciat a performanelor (Kay et al, 1997). Un studiu recent de farmacovigilen asupra loratadinei, cetirizinei i fexofenadinei, efectuat pentru evaluarea frecvenei raportrii efectului sedativ (rapoarte subiective) n peste 43000 de cazuri, a indicat c probabilitatea de a produce sedare este pentru cetirizin de 3,5 ori mai mare 96

dect pentru loratadin, fr diferene semnificative ntre loratadin i fexofenadin (Shamsi i Hindmarch, 2000). Date adiionale de la productor pe 3307 pacieni tratai cu desloratadin, a evideniat c frecvena sedrii este asemntoare cu placebo (Murdoch et al, 2003). Meta-analiza studiilor publicate ntr-o perioad de peste 20 de ani a evideniat un raport risc/beneficiu I/NI (impairment/non-impairment ratio) zero (fr efect sedativ) pentru fexofenadin (80-240 mg) i ebastin (10-30 mg) i cu valoare sub 0,3 pentru loratadin i cetirizin, n timp ce antihistaminicele H1 sedative de prim generaie au avut valori ale raportului I/NI cuprinse ntre 7 i 60 (Hindmarch i Shamsi, 1999). Raportul PIR (proportional impairment ratio), care evalueaz tendina unui anumit antihistaminic H1 de a produce alterarea funciilor cognitive comparat cu cea a tuturor celorlalte antihistaminice H1 studiate, a confirmat absena efectelor sedative pentru fexofenadin (Hindmarch, 2002). Potenialele evocate (rspunsurile evocate) pot fi o metod sensibil de evaluare obiectiv a efectelor antihistaminicelor H1 asupra anumitor funcii ale sistemului nervos central. Avantajul determinrilor electroencefalografice este legat de faptul c nu depind de inteligena, motivaia, pregtirea practic sau dispoziia subiecilor (Simons, 1999). Un studiu comparativ, n care funcia cognitiv a fost evaluat prin poteniale evocate cu stimuli acustici oddball nainte i la 2-2,5 ore post-medicaie, a relevat c latena P300 a fost crescut vs placebo de difenhidramin, nu i de loratadin (Simons et al, 1996). Printr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, ncruciat, placebo-controlat, la care potenialele evocate vizual au fost nregistrate nainte de administrarea p.o. a unui comprimat de placebo sau de Symphoral i la 180 de minute post-administrare, la dou vizite succesive, prin tehnica de inversare a modelului pattern reversal, s-a constatat c valorile medii ale parametrilor undei P, analizat n derivaii diferite, nu au fost modificate de 10 mg loratadin comparativ cu placebo, iar latena medie a undelor N75 si N135 nu a suferit schimbri statistic semnificative. Lipsa efectelor statistic semnificative ale dozelor terapeutice asupra potenialelor evocate vizual, a condus la ideea c loratadina absorbit n circulaia sistemic nu influeneaz conducerea impulsurilor nervoase n calea optic, probabil datorit faptului c strbate nesemnificativ bariera hematoencefalic la doza studiat (Popescu F.D., Iancu M., Popescu F., Georgescu A., 2003). Pot fi utilizate i alte teste obiective pentru evaluarea performanelor psihomotorii i cognitive, dar cele mai sensibile pentru cuantificarea profilului de siguran la nivelul SNC al antihistaminicelor H1 sunt: testul de fuziune a semnalelor luminoase intermitente (Critical Flicker Fusion, CFF), timpul de reacie la alegere (Choice Reaction Time, CRT), testul de substituie al simbolului digital (Digital Symbol Substitution Test, DSST) i testele complexe de conducere a autovehiculelor, simulate sau reale (Holgate et al, 2003). Toate aceste teste obiective standardizate pot fi ns influenate de nivelul de motivaie a subiectului, strategia de performan, familiaritatea testului, dispoziie, capacitatea de memorie i practic (Simons, 1999). 97

CFF evalueaz efectele antihistaminicelor H1 asupra capacitii de procesare a informaiei vizuale prin msurarea abilitii pacientului de a distinge date senzoriale discrete (apecierea frecvenei la care semnalele luminoase fuzioneaz). CRT este un indicator al rapiditii rspunsului motor (acionarea unei manete ctre dreapta sau stnga) la stimul vizual (semnal luminos neateptat venit din lateral) i evalueaz mecanismele de rspuns i atenie n procesarea informaiei. DSST este un test de recunoatere a unor simboluri digitale de litere prezentate n ordine aleatorie. Deoarece testele obiective au sensibilitate variabil, se apeleaz la control pozitiv medicamentos, un antihistaminic H1 sedativ de prim generaie, i control negativ, placebo. O analiz a studiilor privind efectele antihistaminicelor H1 asupra funciilor psihomotorii i cognitive a evideniat faptul c loratadina n doz de 10 mg o dat pe zi nu a fost asociat cu alterarea acestora n nici unul din studii (Rombaut i Hindmarch, 1994). ntr-un studiu cu DSST, loratadina n doze de 10-40 mg p.o. nu a afectat testul de recunotere, spre deosebire de difenhidramin (Roth et al, 1987). O evaluare mai recent a demonstrat performane psihomotorii i cognitive comparabile la pacienii tratai cu loratadin 10 mg o dat pe zi i placebo (Kay et al, 1997). Subiecii acestui studiu au fost evaluai i cu CogScreen, set de teste computerizate neuropsihologice, sensibil la modificrile de funcionare cerebral i predictiv pentru performana de zbor a piloilor de avioane comerciale. Comparativ cu difenhidramina care afecteaz funcii cognitive ca: viteza de percepie, atenia distributiv, memoria de lucru i vigilena, loratadina n doze terapeutice nu afecteaz aceti parametri (Kay i Harris, 1999). Meta-analiza a 55 de studii dublu-orb, placebo-controlate, discutat recent, a confirmat c antihistaminicele H1 de generaie nou au profil favorabil de siguran asupra funciilor psihomotorii i cognitive, comparativ cu antihistaminicele H1 din prima generaie (Mohler et al, 2002). Studiile pe simulator i pe teren pot asigura mai multe informaii directe ale efectelor antihistaminicelor H1 asupra activitilor zilnice i a performanelor profesionale (Kay i Harris, 1999). Evaluarea efectelor antihistaminicelor H1 asupra conducerii autovehiculelor, reale sau simulate, implic de obicei abilitatea oferului de a menine controlul autovehiculului prin testul deviaiei standard a poziiei laterale (standard deviation of lateral position, SDLP), dar i o serie de timpi de reacie. Dezavantajul acestor teste este c nu pot fi aplicate la copii i aduli fr permis de conducere (Hindmarch, 2002). Performanele n testele de conducere a autovehiculelor depind de eficiena funciilor cognitive, psihomotorii i de percepie. Testul de conducere real se realizeaz ntr-un circuit de 100 km pe autostrad, n trafic normal, pe un autovehicul dotat special pentru nregistrarea continu a poziiei fa o linie de trafic lateral, cu prelucrarea digital a datelor, i cu instructor de conducere liceniat avnd acces permanent la controlul dual al vehiculului. Deviaia standard fa de poziia lateral (SDLP), exprimat n cm, indice al erorii de meninere a poziiei constant n trafic la o 98

vitez de 95 km/h, reprezint o caracteristic a performanelor individuale de conducere. Analiza SDLP a evideniat c triprolidina 10 mg p.o., antihistaminic H1 sedativ, afecteaz performanele conducerii timp de 4 ore, asemntor unei alcoolemii de 0,05 mg/dL, n timp ce loratadina nu are efecte negative (O'Hanlon, 1988; O'Hanlon i Ramaekers, 1995). Utiliznd acelai test de conducere, s-au comparat ntr-un studiu dublu-orb, ncruciat, efectele dozelor unice de cetirizin 10 mg p.o., loratadin 10 mg p.o. i placebo, cu sau fr alcool (0,72 g/kg), cu nregistrare electroencefalografic. Alcoolemia de 0,2-0,37 mg/mL a afectat semnificativ performana conducerii, iar efectele cetirizinei au fost asemntoare. Valorile SDLP au crescut semnificativ n cazul administrrii cetirizinei, comparativ cu placebo, i n cazul asocierii cetirizinei cu alcoolul, comparativ cu placebo i alcoolul singure. Loratadina nu a avut efecte semnificative asupra nici unui parametru de performan (Ramaekers et al, 1992). Un studiu randomizat, dublu-orb, ncruciat (Ridout et al, 2003), care a utilizat o baterie de teste incluznd CFF, CRT, timpul reaciei de frnare (brake reaction time, BRT), timpul de reacie la motor (motor reaction time, MRT) i timpul de reacie total (total reaction time, TRT), a evideniat c hidroxizinul 50 mg p.o. produce alterarea semnificativ a CFF, RRT i TRT, comparativ cu placebo, n schimb fexofenadina 180 mg p.o. nu are efecte defavorabile asupra determinrilor obiective legate de conducerea autovehiculului, chiar la asocierea cu alcoolul 0,3 g/kg (alcoolemie de 0,43-0,5 g/L). La pacienii care nu conduc autovehicule, majoritatea antihistaminicelor H1 nesedative pot fi administrate n siguran cu alcoolul, sedativele, hipnoticele, antidepresivele sau alte substane active pe sistemul nervos central. La asocierea cu decongestionantele pot apare efectele adverse legate de stimularea sistemului nervos central ale acestora, n special insomnie (Simons, 1999). Loratadina, desloratadina i fexofenadina pot fi utilizate la pacienii cu profesii cu risc crescut, ce necesit aptitudini performante. Loratadina 10 mg o dat pe zi i fexofenadina 120-180 mg o dat pe zi sunt n general acceptate de ctre grupul RTO (Research and Technology Organization) al NATO ca tratament antihistaminic H1 la piloi de avioane civile i militare n S.U.A., pe baza unor considerabile dovezi tiinifice (Report of the Human Factors and Medicine Panel Working Group 26, RTO/NATO, citat de Mohler et al, 2002). Cetirizina nu este aprobat datorit potenialului ei sedativ. Loratadina este aprobat de Administraia Aviaiei Federale (FAA) din S.U.A. nc din 1996 (Nolen, 1997). Acest antihistaminic H1 nu a cauzat sedare sau afectare negativ a performanelor de zbor comparativ cu placebo, la piloi de avioane civile i militare din Brazilian Airlines i Forele Aeriene Braziliene, ntr-un studiu dublu-orb, cu teste complexe de simulare computerizat a zborului (Neves-Pinto et al, 1992). Un alt studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, a evaluat prin teste subiective i obiective (vigilen, sarcini complexe) efectele loratadinei 10 mg p.o. n condiii de cabin presurizat. Comparativ cu triprolidina care a avut efecte defavorabile pe parametri subiectivi i obiectivi, loratadina nu a afectat performanele de zbor 99

(Valk et al, 1997). Utilizarea fexofenadinei este de asemenea permis, n condiiile n care ntr-un studiu la personal de zbor nu a afectat performanele psihomotorii i cognitive, utiliznd teste complexe AVT i CogScreen-AE cu evaluare neuropsihologic (Bower et al, 2001). n plus, fexofenadina nu are efecte sedative nici la doze supraterapeutice (Hindmarch et al, 2002). Cetirizina nu este ns permis datorit potenialului de efecte sedative, chiar la doze terapeutice. Loratadina, desloratadina i cetirizina au risc redus de sedare la copil, la dozele terapeutice recomandate. Sedarea poate apare mai frecvent la cetirizin, ocazional i rar la loratadin i fexofenadin. Loratadina nu afecteaz negativ abilitile de nvare ale copiilor. Un studiu randomizat, placebo-controlat, a fost realizat la elevi olandezi de coal primar suferind de rinit alergic sezonier. Ei au fost instruii s utilizeze o simulare computerizat didactic, ntr-o situaie real n sala de clas. Performanele de nvare au fost evaluate cu un joc simulat de computer (ngrijirea unei ferme n condiii de factori variabili, cum ar fi vremea). Copiii au fost tratai cu un antihistaminic H1 nesedativ, loratadina 10 mg o dat pe zi, i un antihistaminic H1 sedativ, difenhidramina 25 mg de dou ori pe zi, timp de 2 sptmni, cu evaluare ulterioar a cunotinelor teoretice i practice i aplicarea strategiei nvate. Grupul tratat cu loratadin a avut performane de nvare superioare att grupului tratat cu difenhidramin, ct i a celui tratat cu placebo, ultimele dou grupuri avnd performane inferioare grupului control. Concluzia a fost c loratadina contribuie la contracararea efectelor bolii alergice asupra performanelor de nvare, iar difenhidramina agraveaz situaia (Vuurman et al, 1993). Dei nu sunt att de extensiv studiate la pacienii cu vrste naintate, antihistaminicele H1 de generaia a doua induc mai puine efecte adverse la nivelul SNC, comparativ cu cele de prim generaie.

Bibliografie
1. Abbott, N.J., 2002 - Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability. J. Anatomy, 200(6), 629-638. 2. Bower, E., Moore, J., Moss, M., et al., 2001 - Effects of single-dose fexofenadine 180 mg, diphenhydramine 50 mg, and placebo on cognitive and psychomotor performance in naval flight personnel in a double-blind, crossover, randomized study. Aviat. Space Environ. Med., 72(3), 289. 3. Chen, C., Hanson, E., Watson, J.W., Lee, J.S., 2003 - P-glycoprotein limits the brain penetration of nonsedating but not sedating H1-antagonists, Drug Metab. Dispos., 31(3), 312-318. 4. Gilmore, T.M., Alexander, B.H., Mueller, B.A., Rivara, F.P., 1996 - Occupational injuries and medication use. Am. J. Industr. Med., 30, 234-239. 5. Hindmarch, I., 2002 - CNS effects of antihistamines: is there a third generation of nonsedative drugs? Clin. Exp. Allergy Rev., 2(1), 26. 100

6. Hindmarch, I., Shamsi, Z., 1999 - Antihistamines: models to assess sedative properties, assessment of sedation, safety and other side-effects. Clin. Exp. Allergy, 29(S3), 133-142. 7. Hindmarch, I., Shamsi, Z., Kimber, S., 2002 - Evaluation of the CNS effects of high dose fexofenadine: a double-blind and placebo controlled study in healthy volunteers. Clin. Exp. Allergy, 32(1), 133-139. 8. Holgate, S.T., Canonica, G.W., Simons, F.E.R., et al, 2003 - Consensus group on newgeneration antihistamines (CONGA): present status and recommendations. Clin. Exp. Allergy, 33(9), 1305. 9. Kay, G.G., 2000 - The effects of antihistamines on cognition and performance. J. Allergy Clin. Immunol., 57: S622-S627. 10. Kay, G.G., Harris, A., 1999 - Loratadine: a non-sedating antihistamine, review of its effects on cognition, psychomotor performance, mood and sedation. Clin. Exp. Allergy, 29(S3): 147-150. 11. Kay, G.G., Plotkin, K.E., Quig, M.B., et al, 1997 - Sedating effects of AM/PM antihistamine dosing with evening chlorpheniramine and morning terfenadine. Am. J. Man Care, 3: 1843-1848. 12. McCue, J.D., 1996 - Safety of antihistamines in the treatment of allergic rhinitis in elderly patients. Arch. Fam. Med., 5(8), 464-468. 13. Meltzer, E.O., Welch, M.J., 1996 - Adverse effects of H1-receptor anrtagonists in the central nervous system. In: Simons F.E. (ed.), Histamine and H1-receptor antagonists in allergic disease, Clinical Allergy and Immunology. M. Dekker Inc, New York, 357-381. 14. Mochizuki, H., Tashiro, M., Tagawa, M., et al, 2002 - The effects of a sedative antihistamine, d-chlorpheniramine, on visuomotor spatial discrimination and regional brain activity as measured by positron emission tomography (PET). Hum. Psychopharmacol., 17(8), 413-418. 15. Mohler, S.R., Nicholson, A., Harvey, P., Miura, Y., Meeves, S.G., 2002 - The use of antihistamines in safety-critical jobs. Curr. Med. Res. Opin., 18(6), 332-337. 16. Murdoch, D., Goa, K., Keam, S., 2003 - Desloratadine: an update of its efficacy in the management of allergic disorders. Drugs, 63(19), 2051-2077. 17. Neves-Pinto, R.M., Moreira Lima, G., Teixeira, R., 1992 - A double-blind study of the effects of loratadine versus placebo on the performance of pilots, Am. J. Rhinol., 5, 23-27. 18. Nolen, T.M., 1997 - Sedative effects of antihistamines: safety, performance, learning, and quality of life. Clin. Ther., 19(1), 39-55 19. O'Hanlon, J.F., 1988 - Antihistamines and driving safety. Cutis, 42, 10-13. 20. O'Hanlon, J.F., Ramaekers, J.G., 1995 - Antihistamine effects on actual driving performance in a standard test: a summary of Dutch experience. Allergy, 50, 234-242. 101

21. Popescu, F.D., 2003 - Antihistaminicele n alergologie. Editura Universitar Carol Davila, Bucureti, 31-58. 22. Popescu, F.D., Iancu, M., Popescu, F., Georgescu, M., 2003 - Loratadine safety profile on central nervous system, Conferina Anual a Societii Romne de Alergologie i Imunologie Clinic, Cluj-Napoca, Volum rezumate, 54, 140. 23. Ramaekers, J.G., Uiterwijk, M.M.C., O'Hanlon, J.F., 1992 - Effects of loratadine and cetirizine on actual driving performance and psychometric test performance, and EEG during driving. Eur. J. Clin. Pharmacol., 42, 363-369. 24. Ramaekers, J.G., Vermeeren, A., 2000 - All antihistamines cross blood-brain, B.M.J., 321, 572. 25. Ridout, F., Shamsi, Z., Meadows, R., Johnson, S., Hindmarch, I., 2003 - A single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover investigation of the effects of fexofenadine hydrochloride 180 mg alone and with alcohol, with hydroxyzine hydrochloride 50 mg as a positive internal control, on aspects of cognitive and psychomotor function related to driving a car. Clin. Ther., 25(5), 1518-1538. 26. Rombaut, N.I.E., Hindmarch, I., 1994 - Psychometric aspects of antihistamines: a review, Hum. Psychopharmacol., 9, 157-169. 27. Roth, T., Roehrs, T., Koshorek, G., Sicklesteel, J., Zorick, F., 1987 - Sedative effects of antihistamines. J. Allergy Clin. Immunol., 80(1), 94-98. 28. Schwartz, J.-C., Arrang, J.-M., 2002 - Histamine. In: Davis K.L., Charney D., Coyle J.T., Nemeroff C. (eds.), Neuropsychopharmacology: the fifth generation of progress, American College of Neuropsychopharmacology, 179-190. 29. Shamsi, Z., Hindmarch, I., 2000 - Sedation and antihistamines: A review of inter-drug difference using proportional impairment ratios, Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 15, 3-30. 30. Simons, F.E., Fraser, T.G., Reggin, J.D., Simons, K.J., 1996 - Comparison of the central nervous system effects produced by six H1-receptor antagonists. Clin. Exp. Allergy, 26(9), 1092-1097. 31. Simons, F.E.R., 1999 - Non-cardiac adverse effects of antihistamines (H1-receptor antagonists). Clin. Exp. Allergy, 29(S3), 125-132. 32. Slater, J.W., Zechnich, A.D., Haxby, D.G., 1999 - Second-generation antihistamines, a comparative review. Drugs, 57(1), 31-47. 33. Tagawa, M., Kano, M., Okamura, N., et al., 2001 - Neuroimaging of histamine H1-receptor occupancy in human brain by positron emission tomography (PET): a comparative study of ebastine, a second-generation antihistamine, and chlorpheniramine, a classical antihistamine. Br. J. Clin. Pharmacol., 52(5), 501-509. 34. Tamai, I., Tsuji, A., 2000 - Transporter-mediated permeation of drugs across the bloodbrain barrier. J. Pharm. Sci., 89(11), 1371-1388. 102

35. Tashiro, M., Mochizuki, H., Iwabuchi, K., et al, 2002 - Roles of histamine in regulation of arousal and cognition: functional neuroimaging of histamine H1 receptors in human brain. Life Sci., 72(4-5), 409-414. 36. Timmerman, H., 2000 - Factors involved in the absence of sedative effects by the secondgeneration antihistamines. Allergy, 55(S60), 5-10. 37. Valk, P.J., Simons, R.M., Struyvenberg, P.A., Kruit, H., van Berge Henegouwen, M.T., 1997 - Effects of a single dose of loratadine on flying ability under conditions of simulated cabin pressure. Am. J. Rhinol., 11(1), 27-33. 38. Vuurman, E.F., van Veggel, L.M., Uiterwijk, M.M., et al, 1993 - Seasonal allergic rhinitis and antihistamine effects on children's learning. Ann. Allergy, 71(2), 121-126. 39. Warren, R., Simpson, H., Hilchie, J., 1981 - Drugs detected in fatally injured drivers in the province of Ontario. In: Goldberg L (ed.), Alcohol, Drugs and Traffic Safety, Volume 1. Stockholm: Almquist and Wiksell, 203-217. 40. Yanai, K., Okamura, N., Tagawa, M., Itoh, M., Watanabe, T., 1999 - New findings in pharmacological effects induced by antihistamines: from PET studies to knock-out mice. Clin. Exp. Allergy, 29(S3), 29-36. 41. Yanai, K., Ryu, J.H., Watanabe, T., et al, 1995 - Histamine H1 receptor occupancy in human brains after single oral doses of histamine H1 antagonists measured by positron emission tomography. Br. J. Pharmacol., 116, 1649-1655. 42. Yokoyama, H., Iinuma, K., Yanai, K., et al, 1993 - Proconvulsant effect of ketotifen, a histamine H1-antagonist, confirmed by the use of d-chlorpheniramine with monitoring electroencephalography, Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 15, 183-188.

103

ACTUALITI N FIZIOPATOLOGIA ENCEFALOPATIEI HEPATICE


Mihaela Gheorghiu, C. Br, D. Prelipceanu U.M.F. Carol Davila Bucureti

Rezumat Articolul urmrete oferirea ultimelor informaii referitoare la mecanismele fiziopatologice att de controversate ale encefalopatiei hepatice. Lucrarea se adreseaz medicilor psihiatri care doresc s-i consolideze cunotinele din domeniul fundamental, precum i oricrui medic doritor de informaii foarte recente din domeniul att de vast i lipsit de granie al fiziopatologiei. Cuvinte cheie : intoxicaia amoniacal, fali neurotransmitori, stres oxidativ i nitrosativ. NEW APPROACHES IN THE PATHOPHYSIOLOGY OF HEPATIC ENCEPHALOPATHY Abstract The article provides the last informations with regard to so controversial pathophysiological mechanisms of hepatic encephalopathy. This paper is addressed to psychiatrists that desire to consolidate their knowledges from the fundamental domain, as well to any physician eager to obtain very recent informations n the so vast domain of pathophysiology. Key words: ammonia intoxication, false neurotransmitters, oxidative and nitrosative stress.

Alcoolismul cronic, hepatitele virale i medicamentele hepatotoxice n exces pot determina, rapid sau n timp, instalarea unui sindrom de insuficien hepatic, nsoit i de disfuncia neuropsihiatric numit encefalopatie hepatic (EH). Encefalopatia hepatic poate fi definit ca o dezordine metabolic cerebral complex, survenit n cadrul insuficienei hepatice acute sau cronice, ca o consecin a acestora i fr a avea cauze directe de natur neurologic. Anomaliile neuropsihiatrice din encefalopatia hepatic au potenial de reversibilitate perfect, dar exist manifestri clinice net distincte n cele dou forme de insuficien hepatic. n insuficiena hepatic acut se instaleaz o deteriorare rapid a strii de contien i creterea presiunii intracraniene prin edem cerebral masiv care poate conduce la herniere cerebral i moarte.

104

n insuficiena hepatic cronic apar: disfuncia psihomotorie, alterarea memoriei, creterea timpului de reacie, anomalii senzoriale, scderea puterii de concentrare i, n forme severe, coma. 90% din EH survin la cirotici, iar n evoluia cirozei, EH apare la 70 % din cazuri (Buligescu, 1999). La nivel neurofiziologic, EH este caracterizat printr-o scdere a frecvenei de cuplare electric cortico-cortical (care explic deficitele cognitive) i prin scderea frecvenei de cuplare cortico-muscular (care explic deficitele motorii). Gradele variabile de edem glial din EH explic alterarea consecutiv a comunicrii glioneuronale. Dei mecanismele moleculare care stau la baza modificrilor fiziopatologice din encefalopatia hepatic nu sunt cunoscute suficient, se ncearc explicarea acestor modificri prin urmtoarele concepte:

1. Conceptul untului porto-cav


Este cel mai vechi i atribuie EH urmtoarele mecanisme: intoxicaia creierului cu sngele portal care ocolete ficatul i ajunge la creier nedetoxificat. incapacitatea ficatului de a metaboliza substanele toxice.

Conceptul este foarte controversat pentru c o anastomoz portal-sistemic efectuat pe indivizi cu ficat indemn nu determina EH.

2. Conceptul intoxicaiei amoniacale


De peste 100 de ani, amoniacul este considerat elementul patogenic major din EH. Afirmaia este susinut de concentraiile crescute de amoniac din sngele arterial la 90 % dintre bolnavii cu EH. Corelaia dintre amoniacul arterial total i severitatea EH este ns variabil. S-a dovedit recent c, datorit proprietii amoniacului gazos de a intra rapid n creier, este mai sensibil corelaia dintre presiunea parial dependent de pH a acestuia i severitatea EH dect ntre gradul EH i nivelul total de amoniac din sngele arterial (Kramer i colab., 2000). n organism, clearance-ul amoniacului se realizeaz, fiziologic, la nivel hepatic (prin ureogenez) i la nivel muscular (prin sinteza de glutamin). Ficatul normal extrage din snge, la o singur trecere, 80 % din amoniac. n condiiile unei concentraii excesive, amoniacul se poate detoxifia i la nivel cerebral, n astrocite, precum i n vezica urinar (dovedit pe studii de scintigrafie), prin transformarea glutamatului n glutamin. Deci, astrocitele sunt principalele inte prin care amoniacul i exercit efectele neurotoxice, efecte care pot fi sintetizate n felul urmtor: amoniacul care traverseaz bariera hemato-encefalic se combina cu glutamatul, cu formarea glutaminei. Prin consumul glutamatului, scad aspartatul i alfa cetoglutaratul, 105

substrate eseniale ale ciclului Krebs. Deci, amoniacul scade activitatea cerebral a ciclului Krebs. In acest sens, la PET (tomografia cu emisie de pozitroni), s-a evideniat o cretere a metabolizrii cerebrale a amoniacului. Aceasta se coreleaz cu creterea amoniacului i glutaminei din LCR (Buligescu,1999). excesul de amoniac deprima fluxul sanguin cerebral i consumul cerebral de glucoz n cadrul ciclului Krebs, fenomen care agraveaz disfuncionalitatea ciclului Krebs. hiperamoniemia determina alterarea permeabilitii mitocondriale a astrocitelor. Aceast alterare de permeabilitate mitocondrial este un proces dependent de Ca2+ i const n deschiderea unui pore din membrana intern mitocondrial, care conduce la colapsul gradientului ionic dintre mitocondrii i citosol i, n final, la disfuncia mitocondrial (Rama Rao i colab., 2003). Muli dintre factorii care favorizeaz alterarea permeabilitii mitocondriale sunt cunoscui a fi implicai n producerea EH : speciile reactive de oxigen (ROS), Ca2+, oxidul nitric, pH-ul alcalin, glutamina. S-a demonstrat recent c tratarea unor culturi de astrocite i neuroni de oarece cu NH4Cl (5mM) determin disiparea potenialului membranar mitocondrial (delta(psi)m). Acelai rezultat a fost obinut prin tratarea acelorai culturi cu amoniac, efectul fiind blocat de ciclosporina A, cunoscut a fi compus protector mpotriva hiperamoniemiei (Rama Rao i colab., 2003). Concluzie: alterarea permeabilitii mitocondriale reprezint o component etiopatogenic important a EH nsoit de hiperamoniemie. creterea concentraiei de amoniac determin i creterea numrului de receptori benzodiazepinici de tip periferic la nivelul membranei externe mitocondriale a astrocitelor, fenomen urmat de creterea sintezei i a descrcrii de neurosteroizi din mitocondriile astrocitelor. Anumii neurosteroizi: tetrahidroprogesteronul (THP) i tetrahidrodeoxicorticosteronul (THDOC) sunt agoniti puternici ai complexului receptorial GABA, unde exista situsuri specifice de legare pentru neurosteroizi, diferite de situsurile pentru benzodiazepine i barbiturice. Concentraiile de THP i THDOC au fost gsite crescute la oarecii cu insuficien hepatic acut, iar cnd THP i THDOC au fost injectate la oareci normali, au fost obinute sedarea i modificri astrocitare de tip Alzheimer II la nivel cortical, striatal i hipotalamic. Fiecare din aceste efecte directe sau indirecte asupra sistemului de neurotransmisie GABA-ergic are potenial inhibitor i explic, n parte, manifestrile clinice ale EH (Jones, 2002). i din punct de vedere fiziopatologic trebuie fcut diferena ntre hiperamoniemia cronic moderat i creterile acute ale concentraiei de amoniac. 106

n hiperamoniemia moderat cronic, factorul cheie este creterea fluxului prin calea serotoninergic, determinat de creterea transportului aminoacizilor neutri voluminoi (de tip triptofan) prin bariera hematoencefalic, accentuat de dezechilibrul aminoacizilor plasmatici din EH. (vezi conceptele serotoninergic i conceptul sinergic). Transportul este stimulat de glutamin, aflat n exces, prin detoxifierea amoniacului. n hiperamoniemia acut se adaug implicarea receptorilor NMDA, glutamatului, oxidului nitric i GMPc. Date recente indic faptul c dezvoltarea axonal este afectat de amoniac i poate fi normalizat n vitro, prin suplimentarea aportului de creatin n culturile de celule cerebrale. Acest aspect reconfirm valabilitatea ipotezei mai vechi, potrivit creia hiperamoniemia exercit un efect negativ asupra metabolismului energetic al creierului, inclusiv n perioada de dezvoltare, ceea ce poate determina retardare mental (Bachmann, 2002). Concluzii: hiperamoniemia i exercit efectele neurotoxice n primul rnd la nivelul astrocitelor. Se tie c aceste componente ale tesutului glial participa intens la fluxul electroliilor, apei i substanelor nutritive ntre neuroni i mediul extracelular i, n acelai timp, regleaz structura matrixului extracelular, ca rspuns la activitatea neuronal. n plus, intervin i n scderea vitezei de transmitere sinaptic i n fagocitoz. Prin detoxifierea amoniacului, astrocitele se ncarc cu glutamin, compus osmotic activ, explicndu-se astfel, parial, instalarea edemului cerebral din EH. Efect convergent, n acest sens au i: injuriile primare ale astrocitelor, ca urmare a acumulrii de toxine, imposibil de detoxificat la nivel hepatic; alterarea permeabilitii barierei hematoencefalice; inhibarea ATPazei Na+/K+ prin deficit de ATP i acumularea unor toxice cu aciune digoxin-like (Buligescu). Exist ns i preri potrivit crora volumul esutului glial crete datorit hiperplaziei astrocitelor care ncearc s menin homeostazia neuronal n condiii de agresiune.

3. Conceptul sinergic (ZIEVE)


Se consider c la aciunea toxic a amoniacului se adaug i aciunea toxic a acizilor grai cu lanuri scurte, mercaptanilor, aminelor i fenolilor. acizii grai cu lanuri scurte sunt sintetizai de bacteriile colonului, se absorb n circulaia portal i apoi sunt metabolizai n ficat. S-a demonstrat creterea concentraiei lor n serul bolnavilor cu ciroza hepatic, fr a se putea demonstra o corelaie semnificativ ntre severitatea EH i concentraia lor plasmatic. Toxicitatea cerebral a fost dovedit dup injectarea lor intravenoas sau intraperitoneal. 107

mercaptanii (metanetiolul i dimetildisulfida) sunt tiol-alcooli cu aciune toxic, rezultai prin catabolizarea n colon a aminoacizilor sulfurai. Aciuni patologice: blocarea enzimelor din ciclul ureogenetic, cu acumulare secundar de amoniac i/sau interferarea activittii ATPazei Na+/K+.

fenolii rezult din catabolismul tirozinei i fenilalaninei, alturi de aminele neurotoxice (tiramina, octopamina i feniletanolamina ), care vor aciona ca neurotransmitori fali.

4. Conceptul falilor neurotransmitori (FISCHER-BALDESSARINI)


Alturi de conceptul intoxicaiei amoniacale, reprezint o teorie dominant n explicarea producerii EH. n EH, se instaleaz, iniial, un dezechilibru ntre neurotransmitorii adevrai: scade foarte mult concentraia de dopamin i cresc concentraiile de noradrenalin, substan P i GABA. Ulterior, se sintetizeaz neurotransmitori fali. a. Insuficiena dopaminergic poate fi explicat pornind de la dezechilibrul ntre aminoacizii cu caten lateral i cei aromatici, observat la pacienii cu insuficien hepatic cronic. Se acumuleaz aminoacizii aromatici (fenilalanin, triptofan, tirozin) prin creterea catabolismului hepatic indus de glucagon. n paralel, scade concentraia aminoacizilor cu lanuri laterale (leucin, izoleucin, valin), prin metabolizarea periferic indus de insulin. Prin dezechilibrul dintre cele dou tipuri de aminoacizi, se ajunge la o cretere a concentraiei de fenilalanin n creier, care inhib tirozin 3 hidroxilaza, enzim cheie din lanul de sintez a catecolaminelor scade concentraia de dopamin cresc eliberrile de prolactin (normal, dopamina inhib descrcarea de prolactin). Tot din tirozin, prin ci biochimice anormale, se sintetizeaz tiramin, octopamin, feniletanolamina i ali compui care intr n competiie cu catecolaminele, la nivelul receptorilor. Exist i contraargumente pentru aceast teorie: la necropsia decedailor prin EH nu s-a decelat reducerea catecolaminelor cerebrale; injectarea de octopamin la animalele de laborator determin scderea sever a catecolaminelor cerebrale, dar nu apar tulburri de vigilen; la pacienii cu EH tratai cu aminoacizi cu caten lateral (ramificat) nu apare un efect benefic semnificativ (Als-Nielsen i colab., 2003). b. Noradrenalina (NA) se gsete n concentraii crescute la bolnavii cu insuficien hepatic. Totui, creterile concentraiilor NA nu sunt concordante cu scderea rezistentei vasculare periferice, observat la cirotici, fapt care a ridicat ipoteza acumulrii unei substane endogene vasodilatatoare. Ipoteza a fost confirmat prin descoperirea substanei P, secretat la nivelul tractului gastro-intestinal i care scap de degradarea hepatic, datorit shunturilor porto-sistemice din hipertensiunea portal. 108

c. GABA (acid gamma aminobutiric) este principalul inhibitor al neurotransmiterii crebrale. Fiziologic, GABA este sintetizat de flora intestinal i detoxificat la nivel hepatic: amoniacul n exces se combin cu alfa cetoglutaratul, pe care l fur din ciclul Krebs, cu formare de glutamat. O parte din glutamat se transform n GABA, la nivel mitocondrial. Restul glutamatului este convertit, n prezenta glutamat dehidrogenazei, n glutamin. Separat, GABA poate reintra n ciclul Krebs, prin intermediul unui shunt mitocondrial. Aceste procese au loc la nivel hepatic i neuronal. Sinteza excesiv hepatic indus de surplusul de amoniac, face ca GABA excedentar s traverseze bariera hemato-meningeal i s se fixeze pe receptorii postsinaptici. Receptorii GABA postsinaptici prezint densitate crescut n EH, fapt care explic, parial, fenomenele neuroinhibitorii din EH.

5. Conceptul benzodiazepinelor
Studiat ntotdeauna n conexiune cu aciunea GABA, pentru c pe receptorii GABA exist un situs pentru benzodiazepine. La cirotici, a fost observat o mare sensibilitate fat de aciunea central a benzodiazepinelor, dar tratamentul cu antagoniti ai benzodiazepinelor nu a determinat o ameliorare a dezordinilor neurologice din EH. Aceasta s-ar putea explica prin existenta unui ligand benzodiazepin-like, prezent numai n EH, care poate s deplaseze benzodiazepinele administrate de pe situsul receptorial. O observaie foarte interesant tine de metaboliii hemoglobinei: hemina i protoporfirina IX. S-a demonstrat c acetia interacioneaz cu situsul benzodiazepinelor de pe receptorii GABA i accentueaz transmiterea sinaptic inhibitorie, ntr-o manier similar cu diazepamul i zolpidemul (Ruscito i colab., 2003). Deci hemina i protoporfirina IX sunt porfirine neuroactive, capabile s acioneze ca liganzi endogeni pe locusul benzodiazepinelor de pe receptorii GABA. Acumularea acestor porfirine n situaii patologice reprezint un nou mecanism potenial pentru manifestrile centrale ale EH. n acest sens, pledeaz faptul c tratarea pacienilor cu EH cu flumazemil (antagonist benzodiazepinic) determin reversibilitatea simptomelor din EH la muli pacieni (Ruscito i colab., 2003).

6. Conceptul serotoninergic
Serotonina este neurotransmitorul care, la nivelul sistemului reticulat activator ascendent (SRAA), determina o reacie de trezire cortical, avnd deci rol esenial n meninerea strii de contien, a reglrii temperaturii corpului, dispoziiei, ciclului somn-veghe i n perceperea durerii. Precursorul serotoninei este triptofanul, care este crescut n EH. n schimb, concentraia de serotonin este doar discret crescut. Aceasta presupune un turn-over crescut pentru serotonin, fapt confirmat de concentraiile de 2-4 ori mai mari dect normalul ale acidului 5 hidroxi-indolacetic, n 109

sistemul nervos central (acidul 5 hidroxi-indolacetic este produsul de degradare a serotoninei) (Buligescu, 1999). Nu s-a nregistrat ns o cretere semnificativ a efectelor serotoninei.

7. Conceptul alterrii metabolismului energetic cerebral


Cel mai important combustibil cerebral este glucoza, dar pot fi utilizate i cetonele. n stadiile avansate de insuficient hepatic, gluconeogeneza este mult deprimat, ceea ce determin hipoglicemie, uneori cauzatoare de com. Se adaug hiperamoniemia care, n moduri multiple, inhib funcionarea ciclului Krebs (vezi conceptul intoxicaiei amoniacale). Rezultatul este scderea cantittii de ATP furnizat n sistemul nervos central.

8. Conceptul stresului oxidativ i nitrosativ


Speciile reactive de oxigen (SRO) acioneaz i ca modulatori ai activitii neuronale, inclusiv la nivelul transmiterii sinaptice. Cnd se acumuleaz n cantiti mari (consum cronic de etanol, metabolizri ndelungate ale xenobioticelor hepatotoxice, procese inflamatorii cronice), SRO declaneaz stresul oxidativ, care determin perturbri ale transmisiei sinaptice. n acest sens, s-a demonstrat c inhibarea transmiterii sinaptice la nivelul hipocampului, prin H2O2, este urmat de hiperexcitabilitate electric atunci cnd H2O2 este ndeprtat. Explicaie: expunerea neuronilor la H2O2 determin activarea receptorului NMDA, normal silenios, posibil prin inhibarea redox-senzitiv a captrii glutamatului. Cnd se restabilete transmiterea sinaptic, prin ndeprtarea H2O2, activarea prealabil a receptorului NMDA conduce, n continuare, la generarea SRO i la injurii oxidative consecutive. Aceste observaii demonstreaz existenta unei bucle fiziopatologice care contribuie la disfunciile neurologice cu aspect degenerativ care nsoesc stresul oxidativ inclusiv encefalopatia etanolic i ischemia cerebral (Avshalumov i colab., 2002). Activarea subtipului NMDA de glutamat-receptori determin creterea concentraiei intracelulare de Ca2+, care iniiaz mai multe procese calciu-dependente, inclusiv formarea oxidului nitric (NO). Oxidul nitric este o molecul gazoas foarte reactiv, foarte rapid difuzibil i cu o durat de viat foarte sczut. Studii recente demonstreaz creterea expresiei sintezei oxidului nitric (NOS) n neuroni i captarea crescut a L-argininei (precursorul obligatoriu al NO), att n EH acut, ct i n EH cronic. Hiperamoniemia asociat disfunciei hepatice severe determin i creterea concentraiei de NO, cu alterri consecutive ale memoriei i edem cerebral acut, evideniabile mai ales n EH acut (Rao, 2002). 110

Iat deci cum factori diferii, cum ar fi: amoniacul, benzodiazepinele, alterrile neurotransmitorilor, SRO, NO pot s induc sau s agraveze edemul astrocitelor, fapt care s conduc la activarea unei cascade de semnalizare osmotic, modificri proteice, alterri ale expresiei genice i ale neurotransmisiei. Printre modificrile proteice cele mai importante se numr nitrarea resturilor de tirozin din structura proteinelor gliale. n acest sens, au fost identificate nitrri ale tirozinei din structura glutamin-sintazei i a receptorului periferic pentru bendodiazepine, ca rspuns la hiperamoniemie, tratament cu benzodiazepine, edem astrocitar, citokine proinflamatorii (Haussinger i colab., 2002). Dac primele apte concepte erau cunoscute n literatura de specialitate, i au fost doar actualizate, autorii i permit s introduc conceptul stresului oxidai i nitrosativ, ca verig fiziopatologic de maxim i dovedit important n producerea encefalopatiei hepatice. Oricum, ipotezele nu se exclud, ci se completeaz reciproc, contraargumentele existente pentru fiecare dintre ele, lsnd loc unor interpretri i reevaluri ulterioare.

Bibliografie
1. Als-Nielsen, 2003 Brain-chain amino acids for hepatic encephalopathy. Cochrane databese Sys Rev: CD001939. 2. Avshalumov, M.V., Rice, M.E., 2002 NMDAR activation mediates hydrogen peroxideinduced pathophysiology n rat hippocampal slices. J. Neurophysiol., 87(6), 2896-903. 3. Bachmann, C., 2002 Mechanisms of hyperammonemia. Clin. Chem. Lab. Med., 40(7), 653-62. 4. Buligescu, L., 1999 Tratat de hepatogastroenterologie. Ed. Med. Amalteea, 489-494. 5. Haussinger, D., 2002 Pathogenesis of hepatic encephalopathy. J. Gastroenerol. Hepatol. 6. Jones, E.A., 2002 Ammonia, the GABA neurotransmitter system and hepatic encephalopathy. Metab. Brain Dis. 17(4), 275-81. 7. Kramer, L., 2000 Partial pressure of ammonia versus ammonia n hepatic encephalopathy. Hepatology, 31(1), 30-4. 8. Rama Rao, K.V., 2003 Ammonia neurotoxicity. Metab. Brain Dis., 18(2), 113-27. 9. Rao, V.L., 2002 Nitric oxide n hepatic encephalopathy and hyperammonemia. Neurochem. Int., 41(2-3), 161-70. 10. Ruscito, B.J., Harrison, N.L., 2003 Hemoglobin metabolites as possible mediators of hepatic encephalopathy. Blood.

111

AGRESIVITATEA. PENTRU UN MODEL NEUROBIOLOGIC


T. Udritoiu, D. Marinescu, G. Bdescu, A. Miloescu Clinica Universitar de Psihiatrie Craiova

Rezumat Agresivitatea pacienilor cu tulburri psihice implic att modele psihosociale, ct i biologice. Cercetrile din ultimele decenii au demonstrat relaia agresivitate - factori constituionali i de mediu, utilizndu-se observaia comportamentului, studii n cmp, metode experimentale i scale de evaluare. n neuro-anatomia agresivitii a fost demonstrat intervenia hipotalamusului, amigdalei i cortexului prefrontal. A fost demonstrat corelaia ntre agresivitate i impulsivitate, principala cauz a tulburrilor de control a pulsiunilor fiind considerat alterarea transmisiei serotoninergice. n comportamentul hetero-agresiv par a fi implicai toi neuromediatorii, alturi de sistemul endocrin. Cuvinte cheie: agresivitate, neuroanatomie, nerurochimiei.

AGGRESSIVENESS. A NEUROBIOLOGICAL MODEL Abstract The aggressiveness of the patients with psychiatric disorders involves both psychosocial and biological models. During the last decades, the research has proven the relation between aggressiveness on one hand and the constitutional and environmental factors on the other hand. For that, the observation of behaviour, in-field studies, experimental methods and evaluation scales have been used. In the neuro-anatomy of aggressiveness are involved the hypothalamus, the amigdala and the prefrontal cortex. The correlation between aggressiveness and impulsiveness has been also proven, the dysfunction of the serotoninic transmission being considered the main cause for the alteration of the impulse control. Beside the endocrine system, every neurotransmission pathway is involved in the heteroaggressive behaviour. Key words: aggressiveness, neuroanatomy, neurochemistry.

n perspectiva psihopatologiei clasice i a cercetrilor actuale neurobiologice, agresivitatea pacienilor cu tulburri psihice se situeaz pe o poziie dual implicnd modele psihosociale de inspiraie comportamental i modele biologice susinute de posibilitatea controlului agresivitii prin medicaie psihotrop.

112

Perspectiva psihosocial
Buss 1961, a definit actul agresiv drept un rspuns ce furnizeaz stimuli nocivi unui alt organism. Dei rata global a comportamentului agresiv a rmas constant n ultimele decenii, incidena violenei la tineri a crescut semnificativ (Potter i Mercy, 1997). Costurile acestui comportament pentru individ, familie i societate pot fi severe i pot include perturbarea grav a relaiilor sociale, prejudicii fizice pentru persoana agresat i probleme judiciare. n acest context, identificarea factorilor constituionali i de mediu care influeneaz rspunsul agresiv, rmne o int important pentru cercettori i clinicieni. Observaia direct, evaluarea-msurarea n condiii experimentale, precum i studiile epidemiologice, constituie principalele mijloace de descifrare a comportamentului agresiv. Studiile n cmp (field studies) sunt diverse, de exemplu urmrirea copiilor pe terenul de joac sau a bolnavilor psihici n spital. Observarea se poate face prin sisteme dezvoltate individual de ctre fiecare cercettor sau cu ajutorul unor scale standardizate, cum ar fi Overt Aggression Scale. Dat fiind frecvena mic a agresivitii la pacienii internai, s-au dezvoltat scale i chestionare ce exploreaz antecedentele i tendinele agresive actuale (Campbell, 1999; Lane i Cherek, 2000). Procedurile de laborator s-au conturat nc din anii 60. Prima dintre ele a fost denumit paradigma profesor-elev i msura agresivitatea prin intensitatea ocului pe care subiectul (ce ndeplinea rolul profesorului) l aplica elevului care ddea rspuns greit (Buss, 1961). A doua procedur a fost dezvoltat de Taylor 1967 (Taylor Competitive Reaction Time Task) i analizeaz agresivitatea tot n funcie de intensitatea ocului, aplicat de subiect unui competitor. n anul 1981, Cherek a imaginat o nou procedur de evaluare n laborator a agresivitii, denumit Point Subtraction Aggression Paradigm (PSAP), care evalueaz rspunsul subiectului n situaii frustrante. Procedura permite n plus msurarea efectelor medicamentelor i substanelor asupra agresivitii. Astfel, s-a observat c nicotina, amfetaminele, cafeina cresc rspunsul agresiv, pe cnd alcoolul, benzodiazepinele i barbituricele l scad (Cherek, 1981,1990). n prezent, PSAP este cea mai folosit metod de evaluare a agresivitii.

Relaia agresivitate-impulsivitate
Numeroase studii (Logue, 1988; Cherek, 1997; Allen, 1998) au demonstrat c agresivitatea se coreleaz foarte bine cu impulsivitatea. Ca i n cazul agresivitii, sistemul serotoninergic a fost principalul implicat n tulburrile de control al impulsurilor (Mehlman, 1994). S-a demonstrat c primatele cu nivel sczut 5-HIAA n LCR se angajeaz n comportamente riscante i impulsive (Mehlman, 1994). Administrarea de inhibitori ai recaptrii serotoninei (Richards, 1993), de agoniti serotoninergici (Poulos, 1996) sau de ageni eliberatori ai serotoninei 113

(Poulos, 1996), duce la o scdere a rspunsului impulsiv. n schimb, lezarea cilor serotoninergice se nsoete de incapacitatea de a controla impulsurile (Ho, 1998). Studiile de neuroendocrinologie au artat un rspuns slab la serotonin al copiilor cu tulburri de comportament (Stoff, 1992), al adulilor cu tulburare de personalitate cu nivele nalte de violen, agresiune i impulsivitate (OKeane, 1992; Cherek, 1999), precum i al subiecilor cu abuz de substane i impulsivitate (Fishbein, 1989). Lane i Cherek 2000, au demonstrat c administrarea de d,l-fenfluramin scade rspunsul impulsiv la subiecii cu istoric de tulburri de comportament n copilrie. Faptul c datele tiinifice demonstreaz c reducerea transmisiei serotoninergice este implicat n comportamentele agresive i impulsive, sugereaz c serotonina are o funcie inhibitorie nespecific pentru un anumit tip de comportament. n prezent se face distincie ntre agresivitatea premeditat i agresivitatea impulsiv (Barratt, 2000). Agresivitatea premeditat presupune o planificare i un beneficiu pentru agresor. Prin contrast, agresivitatea impulsiv este o reacie brusc la diferite nivele de provocare, consecinele fiind ignorate de ctre subiect. Deoarece aceste consecine, tardive sau imediate, au influen slab asupra persoanei n cauz, aceasta se poate angaja i n alte tipuri de comportamente impulsive, cum ar fi jocurile de noroc, abuzul de substane, comportamentele sexuale cu risc. Agresivitatea poate fi deci privit i ca o form de impulsivitate, poate forma sa extrem din cauza consecinelor potenial severe. Astfel, termenul de impulsivitate agresiv pare a descrie mai bine relaia dintre comportamentul agresiv i cel impulsiv.

Neuroanatomia agresivitii
Hipotalamus Stimularea electric sau biochimic (cu acetilcolin) a hipotalamusului postero-lateral induce comportament agresiv la animale, pe cnd instilarea antagonitilor colinergici n aceeai regiune cupeaz tendinele agresive. Prin contrast, stimularea hipotalamusului ventro-medial inhib agresiunea, putnd induce chiar atitudinea defensiv. Unele cazuri clinice par a confirma rolul hipotalamusului n agresiunea uman (neoplasme ale zonei ventro-mediale a hipotalamusului s-au nsoit de comportamente agresive). Amigdala i cortexul temporo-limbic Amigdala pare s reprezinte o legtur crucial ntre aferenele senzoriale procesate de scoara cerebral, hipotalamus i centrii somato-motori evocnd durerea, frica i alte emoii bazale. Multiple observaii pe oameni i animale sugereaz c funcia fundamental a complexului amigdalian i a cortexului temporo-limbic const n corelarea obiectelor percepute cu valenele emoionale potrivite. 114

n sindromul Kluver-Bucy (ablaia bilateral a amigdalei i, uneori, i a cortexului temporolimbic) animalele nu mai pot identifica obiectele ca fiind potrivite sau nepotrivite pentru a satisface pulsiunile hipotalamice. Obiectele ce evoc frica sau atacul i pierd semnificaia, animalele devenind placide i supuse. Surprinztor, ablaia bilateral a amigdalei la maimue blnde, bine dresate, a condus la creterea agresivitii. Efectul amigdalectomiei asupra agresivitii ar determina modificarea patternurilor achiziiilor anterioare care leag stimulii cu rspunsul agresiv; astfel, agresiunea nu mai este declanat sau supresat adecvat experienei. Cortexul prefrontal Cortexul prefrontal integreaz aferenele din lumea exterioar, statusul mediului intern i recunoaterea obiectelor relevante pentru pulsiuni, cu regulile sociale i experienele anterioare privind recompensa i pedeapsa. Leziunile cortexului prefrontal, mai ales orbito-medial, se asociaz cu rspunsuri emoionale reflexe, superficiale, cu impulsivitate i iritabilitate. La multe cazuri de criminali s-au raportat anomalii ale structurilor frontale, la explorrile imagistice structurale i funcionale. Tot la criminali, studiile psiho-fiziologice au relevat o disfuncie predominant la nivelul emisferei stngi (o cretere a activitii cu unde lente n band delta pe derivaiile stngi temporo-frontale, asimetrii ale conductanei pielii, cmpuri vizuale divizate). Pacienii cu episoade violente repetate prezint reducerea metabolismului n cortexul temporal i prefrontal (Volkow, 1995), girusul parietal superior, girusul angular stng i corpul calos i o cantitate mai mic de substan cenuie prefrontal (Raine, 2000).

Neurochimia agresivitii
Serotonina Investigaiile recente asupra relaiei serotoninei cu agresiunea s-au concentrat pe agenii ce acioneaz specific pe subtipurile de receptori serotoninici. Buspirona (agonist 5-HT1A) produce o eliberare crescut a prolactinei atunci cnd este administrat intravenos voluntarilor sntoi. Acest efect este blocat de antagonitii neselectivi ai receptorilor 5-HT ntr-o manier proporional cu doza. Rspunsul prolactinei la buspiron este invers proporional cu nivelul de iritabilitate la pacienii cu tulburri de personalitate. Aceste constatri sugereaz c sensibilitatea sczut a receptorilor 5-HT1A poate fi legat de anumite aspecte ale comportamentului agresiv. Delincvenii juvenili prezint o scdere a legrii plachetare de serotonin (Blumensohn, 1995). Criminalii i sinucigaii au nivele LCR sczute de acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA) un metabolit al serotoninei, acesta reprezentnd un marker att pentru riscul suicidar, ct i pentru comportamentul agresiv.

115

Acetilcolina Aplicarea carbacolului (agonist colinergic) la nivelul hipotalamusului lateral induce comportament agresiv ce poate fi cupat de atropin sau facilitat de acetilcolinesteraze; aceast reacie este dirijat numai spre prada obinuit a animalului respectiv. Aciunea acetilcolinei asupra amigdalei poate induce o cretere general a agresivitii (Smith, 1988). Catecolaminele Administrarea periferic de norefipefrin sau de agoniti 2, induce comportament agresiv la roztoare, atenuat de clonidin sau blocani periferici adrenergici (propranolol). Propranololul reduce tendinele agresive i la oameni. L-dopa sau apomorfina (agonist dopaminergic) declaneaz de asemenea reacii agresive la roztoare, n timp ce antagonitii dopaminergici reduc agresivitatea, dar la doze care influeneaz negativ activitatea motorie i cognitiv. GABA GABA injectat n bulbul olfactiv al obolanilor inhib omorrea oarecilor de ctre acetia, pe cnd antagonitii GABA induc uciderea oarecilor. Benzodiazepinele i alte medicamente ce poteneaz transmisia GABA atenueaz agresivitatea produs de leziunile limbice. La oameni, n ciuda efectului tranchilizant i antiagresiv la majoritatea pacienilor, benzodiazepinele pot produce rar o cretere tranzitorie a comportamentului agresiv (furie paradoxal). Glutamatul Studii recente au sugerat c receptorii aminoacizilor excitatorii, cum ar fi clasa NMDA, ar putea fi implicai n procesul asociativ al potenrii pe termen lung la nivelul hipocampului i amigdalei. Agenii care moduleaz acest rspuns, cum ar fi blocanii selectivi ai receptorului NMDA sau inhibitorii sintetazei de oxid nitric ar putea avea proprieti antiagresive semnificative la pacienii cu epilepsie temporo-limbic. Testosteronul La obolani, masculii dominani au nivele mai mari ale testosteronului, care stimuleaz urmtoarele forme de agresivitate: ntre masculi, iritabil, sexual, indus de fric, maternal. Rspunsul agresiv pare a fi dominat de interaciunea androgenilor cu sistemele monoaminice de neurotransmisie (dominana indus de testosteron scade dup tratamentul cu agoniti 5-HT1A,B i 5-HT2A,C). Studiile la oameni sugereaz o legtur semnificativ ntre nivelele circulante de androgeni i comportamentul agresiv. Nivelele crescute de testosteron la adolesceni se coreleaz cu toleran sczut la frustrare i rspuns agresiv la contrarieti. De asemenea, criminalii violeni au testosteron liber crescut n saliv, iar subiecii sub tratament cu androgeni n cadrul programelor de body-building prezint frecvent comportamente agresive. Inhibiia funciei gonadale cu antagoniti GRH reduc agresivitatea (Loosen, 1994). 116

Bibliografie selectiv
1. Allen, T.J., Moeller, F.G. et al, 1998 Impulsivity and history of drug dependence. Drug Alcohol Depend., 50, 137-145. 2. Barratt, E.S. et al, 2000 Criterion measures of aggression impulsive versus premeditated aggression. In: The Science, Treatment and Prevention of Antisocial Behavior Fishbein ed.), Kingston NJ, 4-18. 3. Buss, A.H., 1961 The psychology of aggression. New York: John Wiley & Sons. 4. Campbell, M. et al, 1999 Pharmacotherapy of impulsive-aggressive behavior. In: Personality and Psychopathology (C.R. Cloninger ed.), Washington D.C.: American Psychiatric Press, 431-455. 5. Cherek, D.R. et al, 1990 Effect of acute administration of diazepam and d-amphetamine on aggresive and escape responding of normal male subjects. Psychopharmacol., 100, 173-181. 6. Cherek, D.R. et al, 1997 Studies of violent and non-violent male parolees. Biol. Psych., 41, 523-529. 7. Cherek, D.R., 1981 Effects of smoking different doses of nicotine on human aggressive behavior. Psychopharmacol., 75, 339-345. 8. Fishbein, D.H. et al, 1989 Impulsivity, aggression and neuroendocrin responses to serotonergic stimulation in substance abusers. Biol. Psychiat., 25, 1049-1066. 9. Ho, M.Y. et al, 1998 5-hydroxytryptamine and impulse control: prospects for a behavioral analysis. J. Psychopharmacol., 12, 68-78. 10. Lane, S.D., Cherek, D.R., 2000 Biological and behavioral investigation of aggression and impulsivity. In: The Science, Treatment and Prevention of Antisocial Behaviors, ed. D.H. Fishbein, Kingston NJ: Civil Research Institute, 5-21. 11. Logue, A.W., 1988 Research on self-control: an integrated framework. Behav. Brain Sci., 11, 665-709. 12. Loosen, P.T. et al, 1994 Effects on behavior on modulation of gonadal function in men with GRH antagonists. Am. J. Psychiat., 151(2), 271-273. 13. Mehlman, P.T. et al, 1994 Low CSF 5-HIAA concentrations and severe aggression and impaired impulse control in non-human primates. Am. J. Psychiat., 151, 1485-1491. 14. OKeane, V. et al, 1992 Blunted prolactin response to d-fenfluramine in sociopathy. Brit. J. Psychiat., 160, 643-646. 15. Potter, L.B., Mecy, J.A., 1997 Public health perspective on interpersonal violence among youths in the United States. In: Handbook of Antisocial Behavior, ed. D.M. Stoff, New York: John Wiley & Sons, 3-11. 16. Poulos, C.X. et al, 1996 Dexfenfluramine and 8-OH-DPAT modulate impulsivity in a delay-of-reward paradigm. Behav. Pharmacol., 7, 395-399. 117 (D.H.

17. Raine, A. et al, 2000 Reduced prefrontal gray matter volume and reduced autonomic activity in antisocial personality disorder. Arch. Gen. Psychiat., 57, 119-127. 18. Richards, J.B., Sabol, K.E., Seiden, L.S., 1993 Fluoxetine prevents the disruptive effects of fenfluramine. J. Pharmacol. Exp. Therap., 267, 1256-1263. 19. Smith, G., 1988 Animal models of Alzheimers disease experimental cholinergic denervation. Brain Res., 472, 103-118. 20. Stoff, D.M. et al, 1992 Neuroendocrine responses to challenge with d,l-fenfluramine and aggression in disruptive behavior disorders of children and adolescents. Psychiat. Res., 43, 263-276. 21. Taylor, S.P., 1967 Aggressive behavior and physiological arousal of function of provocation and the tendency to inhibit aggression. J. Pers., 35, 297-310. 22. Volkow, N.D., Tancredi, L.R., Grant, C. et al, 1995 Brain glucose metabolism in violent psychiatric patients: a preliminary study. Psychiat. Res., 61, 243-253.

118

International Journal for Postgraduate Training in Medicine No. 7 / May 2002

Program for the Improvement of Care for People with Mental Illness Vienna, 2001/2002

The Role of Second Generation Antipsychotics in the Management of Acute Psychotic Disorders & Ways to Facilitate the Application of New Knowledge about Them

UPDATE EUROPE

ROLUL ANTIPSIHOTICELOR DIN A DOUA GENERAIE N MANAGEMENTUL TULBURRILOR PSIHOTICE ACUTE

I. Informaii de fond
Obiectivele acestui document sunt de a pune la dispoziia medicilor i profesionitilor din sntatea mintal recomandri bazate pe dovezi cu privire la tratamentul episoadelor psihotice. Accentul principal se pune asupra tratamentului farmacologic i n special asupra antipsihoticelor din a doua generaie. Principiile evideniate n acest document cu privire la faza acut a tulburrilor psihotice au fost discutate de Update Europe Working Group n cursul ctorva ntlniri de lucru. Ne ateptm ca acest document s fie actualizat la intervale regulate, astfel nct s rmn o surs fiabil pentru medicii practicieni. n acest document i n actualizrile sale, termenii antipsihotic i medicaie antipsihotic vor fi folosii n loc de neuroleptic, care nu mai poate fi considerat astzi un termen corect. Introducerea medicaiei antipsihotice n anii '50 a reprezentat un progres semnificativ n managementul tulburrilor psihotice severe. Cu toate c farmacoterapia nu este dect o parte a unei abordri terapeutice comprehensive, intervenia farmacologic poate s aduc o ameliorare rapid a pacientului, s controleze simptomele acute i s mbunteasc cooperarea dintre pacieni i personalul care lucreaz n sntatea mintal. Faptul c a fost ales acest punct de maxim interes nu nseamn c cei care au redactat documentul sau Grupul de Lucru consider c alte forme de tratament sunt de mai mic importan. Dimpotriv, grupul consider c noile medicaii ofer o ocazie pentru utilizarea mai bun a interveniilor psihologice i psihosociale. n anii din urm au fost elaborate o serie de ghiduri (guidelines) pentru tratamentul schizofreniei i au fost propui algoritmi terapeutici (28). n acestea exist un pattern emergent comun, de a include antipsihoticele noi, de a doua generaie, printre opiunile pentru tratamentul de prima linie, fapt pe care Grupul de Lucru la luat n considerare n alctuirea acestui document. Documentul se concentreaz asupra tratamentului formelor acute ale bolii psihotice, din cauz c, tratamentul acestei faze prezint numeroase oportuniti de evitare a stigmatizrii i de meninere a pacienilor n comunitile lor. Scopul principal al tratamentului n faza acut [derivat n form modificat din Ghidul Tearpeutic pentru Tratamentul Pacienilor cu Schizofrenie al Asociaiei Psihiatrice Americane (APA) (5)] este prevenirea agravrii strii pacientului, ct i controlul tulburrilor de comportament, suprimarea simptomelor, realizarea unei reveniri rapide la cel mai bun nivel de funcionare, dezvoltarea unei aliane cu pacientul i a colaborrii strnse cu 119

familia pacientului, formularea planurilor de tratament pe termen scurt i lung, asigurarea asistenei adecvate de meninere i urmrire a pacientului n comunitate i adaptarea scopurilor tratamentului n contextul comunitii n care are loc tratamentul.

II. Tulburrile psihotice acute


Cu toate c, n termeni generali, ne referim la tulburri psihotice acute, care includ orice condiie cu elemente psihotice , lucrarea nostr este axat, n primul rnd, asupra managementului schizofreniei acute sau al tulburrii schizoafective, deoarece acestea sunt condiii n care antipsihoticele din a doua generaie au fost studiate cel mai intensiv. Ori de cte ori este aplicabil, ne referim, de asemenea, i la rezultatele trialurilor farmaco-clinice controlate n alte tulburri psihotice acute, cum ar fi tulburrile comportamentale i psihotice din demen, tulburrile dispoziiei, tulburrile pervazive ale dezvoltrii i comportamentul disruptiv al copiilor, i psihozele din evoluia altor boli cum ar fi boala Parkinson i tulburarea Gilles de la Tourette. Exist, cu toate acestea, puine trialuri dubluorb, studii deschise i raportri de cazuri n ceea ce privete eficacitatea i sigurana tratamentului antipsihotic n tulburrile simptomatice i organice, deliriumul, tulburrile psihotice induse de substane i tulburrile delirante.
1

III. Managementul strilor psihotice acute


Decizia de a institui orice tratament trebuie s fie precedat de o evaluare amnunit a pacientului. Examinarea trebuie s includ evaluarea riscului comportamentului potenial violent sau suicidar i consecinele previzibile ale ntrzierii tratamentului. Dat fiind c nu exist teste definitive pentru evaluarea tulburrilor psihotice acute, diagnosticul trebuie s se bazeze pe evaluarea comprehensiv a istoricului, simptomelor i semnelor clinice. Dat fiind c intervalul de timp dintre debutul simptomelor psihotice i primul tratament (=durata psihozei netratate) este invers proporional cu rapiditatea rspunsului terapeutic iniial, cu calitatea rspunsului terapeutic i cu severitatea simptomelor negative, este justificat ca n unele cazuri s se nceap tratamentul farmacologic chiar dac nu a fost realizat un diagnostic categorial specific. Aceast decizie ajut de obicei, de asemenea, s se fac fa i simptomelor asociate care se ntlnesc n psihoza acut, ca de ex., anxietatea. Tratamentul precoce este justificat, de asemenea, de necesitatea de a reduce riscul la sinucidere sau la violen, de a evita consecinele sociale devastatoare ale schizofreniei n termenii rejeciei de ctre comunitate i reintegrarea dificil ulterioar n comunitate.
1 Simptomele psihotice int din cursul fazei acute a tratamentului sunt, tipic, simptome pozitive (deliruri, halucinaii, gndire dezorganizat, excitaie, agitaie, agresivitate, tulburri comportamentale), simptome negative (afect aplatizat, retragere emoional sau social, apatie, avoliie, alogie) i simptome afective (anxietate, depresie). Aceste simptome nu se limiteaz numai la schizofrenie, ele sunt comune, de asemenea, i n alte tulburri i condiii psihiatrice (9).

120

Recent, a aprut o controvers major nsoit de dileme etice n legtur cu propunerile de a introduce tratamentul atunci cnd sunt prezente semne ale strilor prodromale ale tulburrilor psihotice (10), cu alte cuvinte nainte de debutul diagnosticabil al bolii. Suportul tiinific n favoarea acestei proceduri rmne echivoc; n consecin, n opinia noastr, tratamentul antipsihotic nu trebuie iniiat dect n prezena simptomelor psihotice. Managementul strii psihotice acute constituie o intervenie terapeutic complex. El implic un numr de cteva abordri de obicei inseparabil legate ntre ele, care trebuie s fie utilizate simultan. Alegerea cadrului de tratament (plasarea n secii de spital, ntrun spital de zi, un centru de criz, o locuin comunitar sau managementul n faciliti ambulatorii) depinde de severitatea simptomelor, de impactul acestora asupra situaiei i suportului social al pacientului, de nevoia de terapie specific, de disponibilitatea diferitelor opiuni terapeutice n diferite medii, de cooperarea i preferinele pacientului i de caracteristicile sistemului de asisten a sntii. n timp ce suportul comunitar poate s ajute pacientul s se stea n afara spitalului, unele proceduri terapeutice necesit spitalizarea. De regul, cadrul de tratament trebuie s fie sigur pentru pacient i pentru alii i cel mai puin restrictiv cu putin. n managementul pacienilor acui, agitai sau violeni acui, securitatea pacientului i a personalului trebuie s fie asigurat n primul rnd. Pacientul violent trebuie abordat cu suficiente ajutoare pentru a evita orice confruntare (11). n astfel de situaii pacientul trebuie plasat ntrun cadru sigur, folosind restrngeri fizice sau izolarea atunci cnd este necesar (12). Pentru managementul pacientului violent sau agitat se folosesc antipsihoticele (preferabil administrate intramuscular). Medicaia antipsihotica trebuie folosit cu pruden la pacienii care au suferit un traumatism cranian. n alte situaii i ori de cte ori este posibil, administrarea oral trebuie preferat celei parenterale. Administrrile parenterale pot, totui, s fie necesare atunci cnd pacienii refuz medicaia oral. n faza acut, intervenia psihoterapeutic trebuie s inteasc reducerea situaiilor, mediilor sau evenimentelor de via suprastimulante i stresante. Psihiatrul i ceilali membri ai echipei trebuie s furnizeze suport. Comunicarea cu pacientul i precizarea expectaiilor trebuie s fie simple, clare i coerente. n psihoterapie, strategiile orientate ctre realitate par superioare psihoterapiilor dinamice, orientate spre contientizare (13). Strategiile suportive, de rezolvare a problemelor, sau terapia cognitivcomportamental au fost utilizate i au fost gsite utile. Scopurile acestor terapii sunt s reduc severitatea simptomelor i a comorbiditilor asociate (de ex., abuzul de substane) i s faciliteze managementul bolii. Terapia n medii de grup este focalizat asupra psihoeducaiei, ameliorrii capacitii de rezolvare a problemelor, planificrii scopurilor, interaciunilor sociale i managementului medicaiei i efectelor ei secundare. 121

Participarea familiei trebuie s includ psihoeducaie, ameliorarea strategiilor de a face fa i de a rezolva probleme, mbuntirea comunicaiei, reducerea stresului i suportul familial. Programele de intervenie precoce sunt concepute pentru a educa pacienii i familiile n legtur cu simptomele prodromale i ai ncuraja s solicite intervenia precoce, n special n cazul recderii iminente a bolii. Pacienilor i membrilor de familie trebuie s li se pun la dispoziie informaii cu privire la natura i managementul bolii i trebuie s fie ncurajai s colaboreze la planificarea i implementarea tratamentului. Principalele scopuri ale interveniilor psihosociale n managementul tulburrilor psihotice sunt creterea, meninerea sau introducerea funcionrii mai bune n sfera interpersonal i n cea social i promovarea vieii independente. Abordrile psihosociale de baz, care au fcut obiectul a numeroase studii, includ managementul de caz, reabilitarea social, reabilitarea vocaional, intervenia familial, antrenarea abilitilor i managementul propriei boli, reabilitarea cognitiv, precum i tratamentul integrat al diagnosticului dual (14) Ghidul APA (5) ncurajeaz dezvoltarea unui plan de intervenii sociale specifice. Acest plan trebuie s implice n realizarea, implementarea i evaluarea lui, pacientul, familia i ali furnizori de asisten. Asistena medical general trebuie furnizat pentru toi pacienii care sufer de boli mintale. Pacienii psihiatrici sufer adesea de diferite condiii medicale care merit ntreaga noastr atenie i care pot, de asemenea, s fie implicate n determinismul strilor psihotice acute.

IV. Farmacoterapia: Alegerea medicamentului


Odat ce s-a stabilit necesitatea instituirii tratamentului medicamentos pentru controlul unei tulburri psihotice acute, selecionarea medicaiei potrivite pentru un pacient dat (de ex., cu boala Parkinson sau cu diskinezie tardiv) este o sarcin de importan esenial. n prezent este disponibil o larg gam de antipsihotice. Pe lng agenii convenionali, antidopaminergici, au aprut n ultimii civa ani numeroase antipsihotice noi, de generaia a doua (1). Medicul trebuie s fie atent, pentru a alege un medicament care are ansa cea mai bun de a fi util pentru boala unui pacient dat; aceasta nseamn o medicaie care s atrag remisiunea rapid fr stigmatizarea pacientului, care s fie uor de administrat i bine tolerat. La alegerea cii de administrare (oral vs. injecia parenteral), trebuie luate n considerare dorina i abilitatea de a coopera ale pacientului, precum i nevoia de sedare rapid. Cu toate c exist medicamente cu eficacitate demonstrat mpotriva unor simptome int specifice, agenii mai sedativi vor fi folosii la pacienii cu agitaie acut, n timp ce antipsihoticele mai puin sedative din generaia a doua vor fi preferate n prezena simptomelor predominant negative. Sigurana i posibilele efecte secundare trebuie luate i ele n considerare, pentru c afecteaz starea pacienilor, cooperarea i atitudinea lor fa de terapie. n prezena complianei pariale (de ex., pacientul ia medicaie oral, dar nu o nghite), pot fi luate n considerare tabletele cu dizolvare rapid sau formulrile lichide. 122

Experiena subiectiv i rspunsul la tratamentele anterioare, relevate de o revizuire atent a istoricului medical al pacientului, pot s contribuie semnificativ la procesul de selecie i pot s rezulte ntro acceptare mai bun a medicaiei. Un element major al procesului de elaborare a deciziei sunt regulile sistemelelor specifice de asisten a sntii i de asigurri, pentru c ele determin disponibilitatea medicamentelor la diferitele niveluri ale asistenei de sntate; regulile nvechite sau lipsa fondurilor pentru asistena de sntate pot s mpiedice pacientul s primeasc tratamentul cunoscut ca acionnd cel mai bine pentru el.

V. Rspunsul terapeutic insuficient i terapia de ntreinere


Una din problemele managementului tulburrilor psihotice este numrul mare de pacieni a cror boal nu rspunde suficient de bine la tratamentul antipsihotic ([rezistena la tratament (15)]. Recomandrile cu privire la durata administrrii unui anumit tratament se ntind de la 24 sptmni la cteva luni (16) Unii sugereaz c absena oricrei reduceri a severitii simptomelor n primele dou sptmni de tratament indic faptul c pacientul nu se va ameliora de loc (16). Un rspuns ntrziat se poate expecta n recderile bolii la pacienii cu evoluie cronic a schizofreniei sau atunci cnd exist un istoric de rspuns nesatisfctor la tratament n trecut (17). Antipsihoticele din generaia a doua trebuie luate n considerare n cazurile de rezisten terapeutic la alte medicamente. Schimbarea tratamentului nu este necesar doar n cazurile n care exist control insuficient al simptomelor: pacienii care gsesc c le este greu s tolereze efectele secundare ale unui anumit medicament trebuie de asemenea inclui printre aceia la care trebuie aplicate tratamente diferite (16). Tratamentul antipsihotic continu natural dincolo de faza acut, n fazele de stabilizare i de meninere (ntreinere). Scopurile tratamentului prelungit sunt de a asigura c nivelul de funcionare i calitatea vieii pacientului se menin sau se amelioreaz, n timp ce simptomele sunt controlate iar efectele secundare sunt evitate (5). n cazul apariiei unor simptome noi, de ex., simptome negative sau depresive, poate fi luat n considerare schimbarea medicamentului sau o strategie adjuvant. n urma primului episod de boal, de obicei se recomand o perioad de un an de tratament de continuare. La pacienii cu episoade multiple, perioada de ntreinere este mai lung; n astfel de cazuri se recomand s se continue utilizarea tratamentului antipsihotic timp de cinci ani dup dispariia simptomelor psihotice (3).

123

VI. Antipsihoticele convenionale: Eficacitate, efecte secundare


Antipsihoticele antidopaminergice reprezint opiunea tradiional n tratamentul

tulburrilor psihotice acute. La administrarea acestor medicamente rspunsul terapeutic este, n general, bun la majoritatea pacienilor. Se produce o reducere a simptomelor pozitive n faza acut a bolii, durata episoadelor se scurteaz iar numrul de recderi scade. Antipsihoticele cu poten nalt sau cu poten sczut nu sunt numai blocante stereoneselective ale receptorilor dopaminergici D2, dar pot avea afinitate i pentru receptorii muscarinici, histaminici, alfa adrenergici i alte sisteme de receptori. Se consider c efectele antipsihotice ale antipsihoticelor convenionale se datoreaz blocadei sistemului dopaminergic, n special a receptorilor D2. Dovezile cu privire la eficacitatea lor asupra simptomelor pozitive (delir, halucinaii, tulburri de gndire, perturbri comportamentale) deriv din trialurile controlate care au debutat n anii 1950 ct i din experiena clinic extensiv de pn acum (de ex., 1933). Efectele secundare cele mai tipice asociate cu antipsihoticele convenionale sunt simptomele neurologice (34). Datorit blocrii neselective a receptorilor dopaminergici din calea dopaminergic nigrostriatal, pacienii au frecvent efecte secundare extrapiramidale (EPS): parkinsonism, distonie, akatizie i diskinezie. Administrarea prelungit poate s conduc la EPS cronice, cum ar fi diskinezia tardiv. Condiia cea mai sever, cu risc vital, care poate s survin n cursul tratamentului este sindromul neuroleptic malign. Blocada cii dopaminergice tuberoinfundibulare determin creterea nivelurilor prolactinei cu galactoree ulterioar, perturbri ale ciclului menstrual i disfuncii sexuale. Alte efecte secundare frecvente includ simptomele antihistaminice (sedare, cretere n greutate), efectele anticolinergice (blocada receptorilor muscarinici detrmin uscciunea gurii, vedere neclar, constipaie, tahicardie, retenie urinar; efectele centrale pot s induc deficit cognitiv, confuzie, delirium) i efecte antiadrenergice (hipotensiune ortostatic). Antipsihoticele convenionale pot, de asemenea, s determine alergie i fotosensibilizare, afectri hepatice (creterea enzimelor hepatice, icter), retinopatii pigmentare i opacifiere cornean, leucopenie i agranulocitoz., embolii pulmonare, prelungirea intrvalului QT, moarte subit i crize epileptice datorate scderii pragului convulsivant. Sindromul deficitar cu simptome negative marcate i depresia indus de neuroleptice rmn un subiect de discuie (253, 254). Dei antipsihoticele convenionale scurteaz durata episoadelor psihotice, totui, eficacitatea lor poate fi mai redus n prevenia recderilor, din cauza problemelor de complian. Chiar dac administrarea lor reduce cert simptomele pozitive, antipsihoticele convenionale sunt considerate mai puin eficiente n tratamentul simptomelor negative, afective i al deficitului cognitiv (35). n fapt, ele pot chiar s induc sau s agraveze simptomele negative. n pofida administrrii lor, aproximativ 3050 % din pacieni sufer de simptome reziduale (256258); conform rezultatelor 124

anumitor studii, cifra ar putea fi mult mai mare (259). Prevalena ridicat a efectelor secundare poate, de asemenea, s limiteze utilizarea lor i, s determine, n cele din urm, noncompliana. Numrul pacienilor care nu rspund la tratamentul farmacologic este mare; date mai vechi au sugerat c aproximativ 30 % din pacieni nu prezint un rspuns terapeutic suficient la antipsihoticele convenionale (260). Cu toate acestea, un raport mai recent arat c numrul de nonrespondenri este probabil i mai mare (15). ntro metaanaliz a literaturii internaionale, Hogarty et al. (15) au evaluat literatura din secolul al XXlea cu privire la evoluia schizofreniei din punctul de vedere al tendinelor istorice care ar putea s fie asociat cu modificrile practicii diagnostice i terapeutice. Ei au identificat 821 de studii (publicate ntre 1895 i 1992) asupra evoluiei n schizofrenie; 320 dintre acestea, cu 51.800 de subieci n 368 de cohorte, au ndeplinit criteriile de includere n studiu. Numai 40,2 % din pacieni au fost considerai ameliorai dup evaluri care, n medie, au durat 5,6 ani (extreme=140). Evoluia a fost semnficativ mai bun atunci cnd pacienii au fost diagnosticai pe baza unor criterii largi (46,5 % ameliorai) sau nedefinite (41,0 % ameliorai) dect cu criterii stricte (27,3 % ameliorai). Proporia de pacieni care sa ameliorat a crescut semnificativ dup mijlocul secolului (pentru 19561985 versus 18951955, 48,5 % versus 35,4 %), reflectnd probabil tratamentul mbuntit precum i un concept lrgit cu privire la schizofrenie. Totui, n cursul ultimului deceniu rata medie a evoluiei favorabile a diminuat la 36,4 %, reflectnd poate o reorientare a conceptelor diagnostice. Datorit eterogenitii studiilor, autorii au concluzionat c evoluia n schizofrenie este influenat puternic de tratament, diagnostic ct i de mbuntirea asistenei de sntate. de modificrile criteriilor de

VII. Antipsihoticele din generaia a doua


Antipsihoticele din generaia a doua constituie un grup eterogen de medicamente (1). O definiie scurt le descrie ca fiind antipsihotice cel puin la fel de eficiente i mai bine tolerate dect antipsihoticele convenionale n msura n care este vorba despre EPS. Clozapina a fost primul antipsihotic atipic, introdus n anii 1960 i 1970. Proprietile clinice unice, att n termenii eficacitii ct i n cei ai tolerabilitii, au delimitat clar aceast clas de antipsihoticele convenionale, tipice. n urma dovezilor evidente asupra eficienei clozapinei n schizofrenia refractar la tratament (36), cutrile de noi medicamente cu aciune antipsihotic similar dar cu efecte secundare minime sau absente au fost intensificate. O serie de noi substane, care fie imitau profilul receptoral al clozapinei, fie utilizau alte ci, au aprut n cursul anilor 1980 i 1990. Civa compui noi se gsesc n prezent n diferite faze de dezvoltare i de testare clinic.

125

Chiar dac toate aceste medicamente sunt blocante ale receptorilor D2 postsinaptici, ele difer prin capacitatea de a interfera cu o multitudine de sisteme de neurotransmitori, fa de care au afiniti foarte diferite (37). Au fost subliniate (38) afinitatea lor fa de receptorii serotoninergici (5HT), ocuparea selectiv din punct de vedere anatomic a receptorilor dopaminergici D2 i D3 n aria mezolimbic (blocada extrastriatal) i activitile multiple i simultane de legare de ali neurotransmitori. Una din caracteristicile cele mai semnificative ale multora din aceste medicamente este raportul relativ mare de blocare a receptorilor 5HT2/D2 (39). Antipsihoticele din generaia a doua se clasific n funcie de mecanismul lor de aciune asupra diferitelor sisteme de receptori n trei grupe principale: (a) antagoniti selectivi ai dopaminei (D2/D3) (de ex., amisulpridul); (b) antagoniti de serotonin/dopamin/alfa1 (SDA) (de ex., risperidon, sertindol, ziprasidon); (c) antipsihotice care intesc receptori multipli (multiacting receptor targeting antipsychotics, MARTA) (de ex., clozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin). Amisulpridul n doz mai mic blocheaz receptorii dopaminici D2/D3 presinaptici i accentueaz sinteza i eliberarea de dopamin, reducnd astfel simptomele negative, afective i, parial, pe cele cognitive. Dozele mai mari de amisulprid, la fel ca i cele ale altor antipsihotice din generaia a doua, inhib specific receptorii dopaminergici postsinaptici extrastriatali i, astfel, amelioreaz simptomele pozitive. Medicamentele SDA blocheaz nu numai receptorii dopaminergici D2, dar, prin inhibarea receptorilor 5HT2, cresc, de asemenea i eliberarea de dopamin n cortexul prefrontal i, astfel, reduc simptomele negative i afective i EPS. Proprietile grupului MARTA sunt identice cu cele ale SDA; adiional, afinitatea lor pentru receptorii muscarinici crete eliberarea presinaptic de acetilcolin (efect procognitiv) iar blocarea receptorilor histaminergici H1 induce sedare i cretere n greutate. n viitorul apropiat se ateapt s devin disponibil un nou medicament, cu un mecanism de aciune n ntregime diferit aripiprazolul, care este att un agonist/antagonist al dopaminei, ct i un antagonist al serotoninei. Recent, n cazul unora din antipsihoticele din generaia a doua (clozapina, quetiapina) a fost implicat o constant de disociere nalt a legrii de receptorii D2 (40). Sa presupus c antipsihoticele din generaia a doua ocup mai puin de 80% din receptorii D2 (cu excepia amisulpridului, risperidonului i zotepinei, la care ocupana este dependent de doz), c au potenial cataleptogen redus i o diferen mare ntre dozele antipsihotice i cele care induc EPS (255). Proprietile farmacologice ale antipsihoticelor din generaia a doua definesc, de asemenea, profilul lor clinic de siguran. Cu excepia amisulpridului, risperidonului i zotepinei, i nu n mod diferit de antipsihoticele tradiionale, ele nu conduc la creteri susinute ale nivelurilor prolactinei. Cu excepia EPS i a hiperprolactinemiei, evenimentele adverse cele mai frecvente sunt sedarea (blocarea receptorilor histaminici H1 i a receptorilor noradrenergici alfa 1), hipotensiunea 126

ortostatic (blocarea receptorilor noradrenergici alfa 1), creterea n greutate (blocarea receptorilor histaminici H1), efectele secundare anticolinergice (blocarea receptorilor muscarinici) i prelungirea intervalului QT pe electrocardiogram (41, 42). Clozapina i zotepina au fost asociate cu un potenial proconvulsivant dependent de doz. Mai recent, au devenit disponibile forme lichide (risperidon), tablete cu dizolvare rapid (olanzapin) precum i preparate pentru administrarea acut intramuscular (olanzapin, ziprasidon) i formule ca microsfere depot (risperidon). Eficacitatea terapeutic mpotriva simptomelor pozitive, negative, afective i cognitive, precum i n managementul pe termen lung i la pacienii rezisteni la tratament sunt trecute n revist n capitolele urmtoare. Privirea noastr general asupra antipsihoticelor din a doua generaie se bazeaz numai pe rezultatele trialurilor dubluorb controlate publicate ca articole integrale. Studiile deschise nu au fost incluse. n privina efectelor secundare, sunt listate exemple relevante clinic de evenimente adverse gsite n literatur. Trecerea n revist nu include o list complet a tuturor efectelor adverse raportate vreodat. A. AMISULPRID n trialurile controlate la pacienii cu schizofrenie acut, amisulpridul a avut o eficacitate antipsihotic similar cu cea a antipsihoticelor convenionale de ex. haloperidolul (4346), flupentixolul (47), flufenazina (48) sau risperidona (49). Amisulpridul a fost mai eficient n reducerea simptomelor negative, depresive, inclusiv tendinele suicidare, dect haloperidolul (45, 46) i flufenazina (48), sau a fost comparabil cu haloperidolul (50), flufenazina (51) i risperidona (49). n indicaiile n afara schizofreniei, sa constatat c amisulpridul este eficient n studiile controlate ale distimiei i depresiei (5257) i ntrun mic trial controlat n autismul infantil (58). Amisulpridul induce eliberarea de prolactin (59, 60); incidena ESE este mai mic dect n cazul antipsihoticelor convenionale (61). Dup administrarea amisulpridului sau semnalat disfuncie sexual, insomnie, anxietate, cretere n greutate i, rar, creterea hormonului stimulator al tiroidei (TSH) (59, 61, 62). Amisulpridul este un antagonist specific al dopaminei, blocnd receptorii dopaminici D2/D3 pre i postsinaptici n funcie de doz (63, 64). Eficacitatea sa n agitaia acut nu a fost studiat. B. CLOZAPINA Clozapina este un prototip al antipsihoticelor din a doua generaie, cu eficacitate i efecte secundare bine documentate. Sa emis ipoteza c activitatea ei antipsihotic unic, neinductoare de ESE, se datoreaz blocadei sistemului 5HT i afinitii pentru sisteme multiple de receptori (65, 66). Dovezile asupra eficacitii antipsihotice a clozapinei provin din numeroase studii (6783). Mai mult, clozapina ia manifestat superioritatea fa de antipsihoticele convenionale la pacienii 127

rezisteni la tratament (19, 35, 36, 8492) iar eficacitatea ei la nonresponderii pariali a fost comparabil cu aceea a altor antipsihotice din a doua generaie risperidona i olanzapina (85, 93 98). Sa constatat, de asemenea, c clozapina este eficient n reducerea simptomelor negative, afective i cognitive, i n general superioar sau egal fa de alte antipsihotice (86, 89, 90, 93, 95, 96, 99105). Formula injectabil a medicamentului, pentru administrarea intramuscular, este disponibil numai n cteva ri. n indicaiile din afara schizofreniei, eficacitatea clozapinei a fost confirmat n studiile controlate ale psihozelor dopaminomimetice din bolile Parkinson i Huntington (106111). Administrarea clozapinei se asociaz cu riscul de apariie al agranulocitozei potenial letale (112114). Necesitatea de a adopta msuri de siguran, de a monitoriza regulat numrul de leucocite i potenialul epileptogen (clozapina induce scderea dependent de doz a pragului convulsivant) limiteaz utilizarea acesteia ca medicament de prima linie (115). Printre alte efecte secundare se numr sedarea, tahicardia, hipersalivaia, constipaia, hipotensiunea, creterea n greutate i modificrile glicemiei i ale lipidelor la pacienii predispui (116-118, 261). Analizele bazelor de date de siguran postmarketing sugereaz c clozapina se asociaz rar cu risc crescut de miocardit letal, n special n cursul primelor luni de tratament, dar fr s se limiteze la acest interval. La pacienii la care se suspecteaz miocardit, tratamentul cu clozapin trebuie ntrerupt imediat (252). C. OLANZAPINA Eficacitatea olanzapinei n tulburrile psihotice acute a fost demonstrat n cteva trialuri controlate cu comparator activ i placebo. Pe lng superioritatea fa de placebo (119), olanzapina a fost la fel de eficient ca haloperidolul n tratamentul exacerbrilor acute ale schizofreniei (120, 121, 262); a fost superioar haloperidolului ntrun studiu (122) i risperidonei n alt studiu (123). n cel deal treilea trial, olanzapina a fost la fel de eficient ca risperidona (158). Olanzapina a fost, de asemenea, mai eficient ca haloperidolul n remisiunea simptomelor negative, afective (anxietate/depresie) i pe simptomatologia cognitiv la pacienii cu exacerbare acut a schizofreniei (167). La pacienii parial rezisteni, olanzapina a fost la fel de eficient ca i clozapina i mai bun dect haloperidolul (98, 263). n trialurile controlate n alte tulburri, sa constatat c olanzapina este eficient n tratamentul maniei acute (124127), depresiei (128), psihozei induse de cannabis (129), simptomelor psihotice i comportamentale din demen (130) i tulburrii Tourette (131). Totui, la pacienii cu halucinaii i boala Parkinson, administrarea olanzapinei a agravat simptomele parkinsonismului (132). Olanzapina nu induce simptome extrapiramidale n rate mai mari dect placebo, cu excepia akatiziei (123). Tratamentul cu olanzapin se asociaz cu cretere n greutate i cu creterea tranzitorie a enzimelor hepatice. 128

Olanzapina este disponibil, de asemenea, sub form de tablete cu dizolvare rapid; recent, a devenit disponibil formula injectabil a olanzapinei. n trialul dubluorb controlat placebo n managementul agitaiei acute din schizofrenie, olanzapina parenteral a fost superioar fa de placebo precum i la fel de eficient ca haloperidolul, cu debut mai rapid al aciunii (193). Pacienii tratai cu olanzapin au semnificativ mai puine ESE i nu au distonie acut. La pacienii cu manie bipolar i agitaie acut, olanzapina a fost superioar fa de placebo, fiind eficient mai rapid dect lorazepamul (194). D. QUETIAPINA n tratamentul pacienilor cu exacerbare acut a schizofreniei, quetiapina a fost mai eficient dect placebo (133135) i la fel de eficient ca medicamentele antidopaminergice, cum ar fi haloperidolul (136138) i clorpromazina (139). Quetiapina nu a fost superioar haloperidolului i clorpromazinei n privina influenrii simptomelor negative (136, 137, 139, 264), dar a fost mai eficient dect haloperidolul i risperidona n reducerea simptomatologiei depresive (136). n dou trialuri controlate quetiapina a fost apreciat ca fiind mai eficient dect haloperidolul n tratamentul disfunciei cognitive (264, 265). Pn acum nu sunt trialuri controlate publicate privind eficacitatea Quetiapinei n alte indicaii. Riscul de inducere a simptomelor extrapiramidale nu a fost mai mare dect cu placebo (140). Celelalte efecte secundare ale Quetiapinei includ ameeala i hipotensiunea, precum i creterea n greutate i creterea tranzitorie a enzimelor hepatice. Cataracta a fost raportat n studiile pe animale, dar nu a fost confirmat n utilizarea clinic (141). E. RISPERIDONA Risperidona a fost testat n cteva trialuri multicentrice, la pacieni diagnosticai cu schizofrenie acut i cronic. La pacienii cu exacerbare acut a schizofreniei, risperidona a prezentat o eficacitaate similar cu aceea a haloperidolului, perfenazinei, zuclopentixolului, levomepromazinei, olanzapinei, clozapinei i amisulpridului (49, 93, 96, 99, 123, 142, 158). n dou studii, risperidona a fost mai puin eficient dect clozapina (85, 98) i ntr-unul trial a fost inferioar amisulpridului n privina anumitor variabile (159). Mai mult, n ceea ce privete reducerea simptomelor negative, afective i cognitive, risperidona a fost superioar antipsihoticelor convenionale cum ar fi haloperidolul, levomepromazina, tioridazina i zuclopentixolul i n cele mai multe comparaii a fost egal cu alte antipsihotice din generaia a doua clozapina, olanzapina i amisulpridul (49, 97, 143, 144, 148, 149, 152, 155, 157, 158, 160166). Dintrun total de 26 de studii, numai 4 studii au demonstrat eficiena mai sczut a risperidonei comparativ cu olanzapina, clozapina i haloperidolul n reducerea simptomelor negative, afective i cognitive (85, 123, 167).

129

n studiile controlate n alte tulburri psihotice, risperidona a fost eficient terapeutic n tulburarea schizoafectiv i n tulburarea bipolar (maniacal) (149, 158, 168). Administrarea risperidonei a fost, de asemenea, benefic n trialurile controlate n simptomele comportamentale i psihologice ale demeneei (BPSD), comportamentul disruptiv la copiii cu retardare mintal i cu tulburri pervazive ale dezvoltrii (167175), ntrun mic trial controlat n tulburarea Tourette (176) i ca augmentare a inhibitorilor selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) n tulburarea obsesiv compulsiv refractar (178). Au fost raportate rezultate negative ale tratamentului cu doze mai mari de risperidon n tulburarea Parkinson (nrutirea simptomelor motorii) (179), n tulburarea depresiv (180) i dependena de cocain (177). Exist un risc dependent de doz n apariia ESE i de cretere a nivelurilor plasmatice ale prolactinei la pacienii tratai cu risperidon cu toate c ESE au fost constatate ca fiind comparabile cu placebo la o doz sub cea de 6 mg pe zi (181184). Risperidona induce, de asemenea, insomnie, cretere moderat n greutate i hipotensiune (185, 186). Recent a fost dezvoltat o formul cu durat lung de aciune a risperidonei (injecii cu microsfere), pentru tratamentul de ntreinere al pacienilor cu schizofrenie. Pn acum, n revistele de specialitate, nu au fost raportate date privind eficacitate i sigurana acestei formule. F. SERTINDOL Eficacitatea sertindolului n schizofrenie a fost comparabil cu cea a haloperidolului (187 189) i superioar fa de cea a placebo (187, 190). Sertindolul comparativ cu haloperidolul a determinat ameliorri mai semnificative ale simptomelor negative (187, 188). Nu exist date controlate cu privire la eficacitatea sa n alte tulburri psihotice. Incidena ESE n tratamentul cu sertindol a fost semnificativ mai mic dect n tratamentul cu haloperidol (187189). Celelalte efecte adverse frecvent raportate includ congestia nazal, vertijul, uscciunea gurii i ejacularea anormal (191, 192). Efectul secundar cel mai sever al sertindolului este prelungirea intervalului QTc la unii pacieni (ceea ce constituie o posibil relaie cu moartea subit), care a deteminat suspendarea temporar a marketingului sertindolului. G. ZIPRASIDONA n exacerbrile acute de schizofrenie, ziprasidona a fost superioar fa de placebo (194, 195) i a manifestat eficacitate similar cu cea a haloperidolului (196). Ziprasidona nu a fost mai eficient dect haloperidolul n reducerea simtpomelor negative, pozitive i afective ale schizofreniei (196). Ziprasidona este disponibil, de asemenea, ntro formulare injectabil intramuscular pentru controlul agitaiei acute (198, 199); ntro comparaie dubluorb cu haloperidolul i.m., ziprasidona a fost mai eficient i mai bine tolerat (197). Ziprasidona a prezentat, de asemenea, o bun eficacitate n studiile controlate la pacienii schizoafectivi (196) i la copiii i adolescenii cu sindrom Tourette (200). 130

Ca i celelalte antipsihotice din generaia a doua, ziprasidona este bine tolerat, n special datorit incidenei sczute a ESE (201). Spre deosebire de cele mai multe antipsihotice noi, nu sa constatat c ziprasidona induce cretere n greutate. Un efect secundar potenial alarmant este prelungirea intervalului QTc, care nu a deteminat, deocamdat, probleme cardiologice relevante clinic. Printre celelalte efecte secundare, au fost raportate grea, constipaie, somnolen i ameeal (202204). H. ZOTEPINA Zotepina a fost comparat cu diferite antipsihotice convenionale. n general, eficacitatea ei n tratamentul simptomelor pozitive n schizofrenia acuta a fost similar cu cea a haloperidolului (205208), perazinei (209, 210), tiotixenului (211), perfenazinei, propericiazinei (212) i superioar eficacitii clorpromazinei (213). Zotepina are o influen mai favorabil asupra simptomatologiei negative dect haloperidolul (205, 206, 266) i clorpromazina (213, 267) i egal cu cea a perazinei (209, 210). ntro metaanaliz a rezultatelor a apte trialuri controlate, zotepina a fost superioar fa de placebo, clorpromazin i haloperidol n privina suprimrii simptomatologiei negative (268) i a simptomelor anxioas/depresive (205, 213). ntrun studiu dubluorb, zotepina a fost egal cu clozapina privind eficacitatea global (95). Zotepina are mai puine efecte secundare extrapiramidale dect haloperidolul (214, 215). Efectele secundare raportate includ sedarea i hiperprolactinemia, creterea n greutate, hipotensiunea, convulsiile dependente de doz, ameeala i uscciunea gurii (216). I. MEDICAMENTE N CURS DE DEZVOLTARE Pe lng antipsihoticele din generaia a doua descrise mai sus, sunt n curs de dezvoltare cteva noi substane, care sunt evaluate n prezent n trialuri clinice de faza III. Dou dintre medicamentele cele mai promitoare sunt aripiprazolul i iloperidona (1). Ia. Aripiprazolul Aripiprazolul este un derivat de quinolon care are afinitate mare pentru D2, dar nu i pentru ali receptori izoformi ai dopaminei. Are, de asemenea, o afinitate modest pentru receptorii 5TH2, dar fr vreo afinitate apreciabil pentru receptorii D1. n mod interesant, n creier aripiprazolul are un efect parial agonist la nivelul autoreceptorilor dopaminergicii i un efect antagonist la nivelul unora din receptorii D2 postsinaptici (217, 218). Profilul preclinic al aripiprazolului sugereaz c acesta nu determin ESE, diskinezie tardiv i hiperprolactinemie (219, 222, 223). n studiile clinice preliminare sa artat c este util n ameliorarea att a simptomelor pozitive ct i a celor negative din schizofreniei. Nu sau observat ESE importante, creteri susinute ale prolactinei sau creteri semnificative n greutate (217, 218, 224). 131

Ib. Iloperidona Iloperidona este un derivat de piperidinil benzizoxazol, cu afinitate preferenial pentru receotprii 5HT2A, alfa1,
2c

adrenergici, D2, D3 i 5HT1A (225227), aparinnd grupului SDA.

Testrile preclinice au artat c acest compus are proprieti antipsihotice, dar nu exist rezultate publicate cu privire la capacitatea sa de a induce ESE sau diskinezie tardiv. Demiviaa compusului de baz la om este de aproximativ 17 ore (228). Studiile clinice au indicat c medicamentul este eficient n tratamentul simptomelor psihotice, dispoziionale i simptomelor psihopatologice generale, producnd un profil ESE care nu difer de cel indus placebo; produce hipotensiune ortostatic; nu crete prolactina i ar putea avea o capacitate redus de determina creterea n greutate (229).

VIII. Concluzie
Rezultatele trialurilor dubluorb controlate arat c eficacitatea antipsihoticelor din a doua generaie n tratamentul simptomelor pozitive este la fel sau (n unele cazuri) superioar celei a antipsihoticelor convenionale antidopaminergice. Eficacitatea medicaiilor antipsihotice din a doua generaie n prevenirea recderilor, pe termen mediu, este mai mare sau cel puin la fel de mare ca aceea a medicamentelor convenionale. Medicaia antipsihotic din a doua generaie poate s amelioreze simptomele negative i, posibil, i pe cele afective i cognitive. Superioritatea unora dintre aceti ageni fa de antipsihoticele convenionale a fost demonstrat la populaii de pacieni complet sau parial rezistente la tratament. Antispihoticele din a doua generaie sunt n general mai bine tolerate, cu efecte secundare mai puin frecvente i mai puin severe i cu complian mai bun dect neurolepticele tradiionale. Acest lucru este adevrat n special pentru ESE i prolactinemie. Efectele secundare ale antipsihoticelor din a doua generaie sunt diferite (vezi mai sus). Dat fiind faptul c aceste medicamente, cu excepia clozapinei, nu au fost folosite pentru un timp foarte ndelungat, avem nevoie de noi cercetri asupra profilului lor de siguran, n special cu privire la perturbrile metabolismului lipidic, al hidrailor de carbon i la disfunciile cardiologice. Testarea eficacitii lor la populaii de pacieni cu forme de boal rezistente la tratament, la pacieni cu simptome primar negative i la alte subgrupuri specifice de pacieni, inclusiv la cei cu alte diagnostice dect schizofrenia i tulburarea schizoafectiv, ar ajuta la furnizarea de date care s fie folosite la optimizarea utilizrii acestor medicaii. Disponibilitatea formulelor i.m. cu aciune rapid ale olanzapinei i ziprasidonei va face posibil utilizarea lor mai eficient n tratamentul tulburarilor psihiatrice acute. Astfel, par s existe suficiente dovezi pentru a recomanda utilizarea antipsihoticelor din a doua generaie ca o opiune dezirabil n tratamentul de prim linie al tulburrilor psihotice acute. 132

Dei costurilor lor de achiziie sunt mai ridicate dect cele ale altor medicamente, antipsihoticele din a doua generaie ajut la reducerea ratelor de recdere i de respitalizare. Ele sunt, de asemenea, bine primite de pacieni, care raporteaz ameliorarea calitii vieii atunci cnd sunt tratai cu aceste medicamente. n acest fel, antipsihoticele din generaia a doua au potenialul de a fi costeficiente n perspectiva pe termen scurt i lung. Aceast afirmaie este sprijinit de rezultatele diferitelor studii farmacoeconomice (230251). Datorit profilului lor favorabil de siguran, utilizarea noilor antipsihotice este bine justificat, n special ca o opiune de prim linie preferabil n tratamentul pacienilor cu prim episod. n acelai timp, este important s notm c exist un mare grad de variabilitate interindividual n termenii rspunsului la medicamente. Unii pacieni care nu rspund la antipsihoticele noi pot s beneficieze de tratamentul cu medicaie antipsihotic convenional. Global, antipsihoticele din a doua generaie reprezint opiuni sigure i eficiente n tratamentul strilor psihotice acute. Pasul crucial pentru clinician rmne s selecteze medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit, pstrnd n minte ntotdeauna necesitatea managementului individual.

Bibliografie
1. Task Force of the World Psychiatric Association. Review of evidence and recommendations: The usefulness and Use of Second Generation Antipsychotic Medications. Current Opinion in Psychiatry 2000; 15(Suppl. I):1-50. 2. Zarate CA, Daniel DG, Kinon, BJ, Litman, RE, Naber, D, Pickar, D, Sato, M. Algorithms for the treatment of schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1995; 31:461-67. 3. Frances A, Docherty JP, Kahn DA. The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1996; 57(Suppl. 12B):3-58. 4. Pearsall R, Glick ID, Pickar D, Suppes T, Tauscher J, Jobson KO. A new algorithm for treating schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1998; 34:349-53. 5. American Psychiatric Association. Practice Guidelines for the Treatment of Patients With Schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154(Suppl. 4):1-63. 6. Canadian Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Schizophrenia. Can J Psychiatry 1998; 43(Suppl. 2):25S-41S. 7. Lehman AF, Steinwachs, DM. Translating research into practice: the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations. Schizophr Bulletin 1998; 24:1-10. 8. Miller AL, Chiles JA, Chiles JK, Crismon ML, Rush AJ, Shon SP. The Texas Medication Algorithm Project (TMAP) Schizophrenia Algorithms. J Clin Psychiatry 1999; 60:649-57. 133

9. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, 4th Ed (DSM-IV). Washington DC, APA 1994. 10. McGorry PD. The detection and optimal management of early psychosis. In: Comprehensive care of schizophrenia, Eds. Lieberman JJA, Murray RM, Martin Dunitz, London 2001; 153-166. 11. Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA. Kaplan and Sadocks Synopsis of Psychiatry, 7th Ed Williams & Wilkins, Baltimore 1994; 1257pp. 12. Tardiff K. Assessment and Management of Violent Patients, 2nd Ed. American Psychiatric Press, Washington-London 1996; 166pp. 13. Scott JE, Dixon LB. Psychological interventions for schizophrenia. Schizophr Bull 1995; 21:621-630. 14. Mueser KT, Bond GR. Psychosocial treatment approaches for schizophrenia. Curr Op Psych 2000; 13:27-35. 15. Hogarty JD, Baldessarini RJ, Tohen M, Waternaux C, Oepen G. One hundred years of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome literature. Am J Psychiatry 1994; 151:1409-16. 16. Fleischhacker WW. Drug treatment of patients with schizophrenia. Contemporary Psychiatry 1999; 3:141-150. 17. Meltzer HY. Duration of a clozapine trial in neuroleptic-resistant schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1989; 46:672. 18. Meltzer HY, Stahl SM. The dopamine hypothesis of schizophrenia: a review. Schizophr Bull 1976; 2:19-76. 19. Casey JF, Bennet IF, Lindley CJ, Hollister LE, Gordon MH, Springer NN. Drug therapy in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1960; 2:100-10. 20. Kurland AA, Hanlon T, Tatom MH, Ota KY, Simopoulos AM. The comparative effectiveness of six phenothiazine compounds, Phenobarbital and inert placebo in the treatment of acutely ill patients: global measures of severity of illness. J Nerv Ment Dis 1961; 133:1-18. 21. Reardon JD, Abrams S. acute paranoid schizophrenia (treatment with chlorpromazine, trifluoperazine and placebo). Dis Nerv Syst 1966; 27:265-70. 22. Rosner H, Levine S, Hess H, Kaye H. a comparative study of the effect on anxiety of chlorpromazine, reserpine, phenobarbital and a placebo. J Nerv Ment Dis 1955; 122:505-12. 23. Sommerness MD, Lucero RJ, Hamlon JS, Mahowald AM. Chlorpromazine: a controlled study with highly disturbed patients. Dis Nerv Syst 1957; 18:16-21. 24. The NIMH Collaborative Study Group. Phenothiazine treatment in acute schizophrenia. Arch Gen Psych 1964; 10:246-60. 134

25. Vaughan GF, Leiberman DM, Cook LC. Chlorpromazine in psychiatry. Lancet 1955; 6874:1083-7. 26. Bennet JS, Kooi KA. Five phenotiazine derivatives. Arch Gen Psychiatry 1961; 4:413-8. 27. Casey JF, Lasky JJ, Klett CJ, Hollister LE. Treatment of schizophrenic reactions with phenotiazine derivatives. Am J Psychiatry 1960: 117:97-105. 28. Fox W, Gobble IF, Clos M. A clinical comparison of trifluperidol, haloperidol and chlorpromazine. Curr Ther Res 1964; 6:409-15. 29. Goldstein BJ, Clyde DJ. Haloperidol in controlling the symptoms of acute psychoses, part II: a double-blind evaluation of haloperidol and trifluoperazine. Curr Ther Res 1966; 8:236-241. 30. Hanlon TE, Michaux MH, Ota KY, Shaffer JW, Kurland AA. The comparative effectiveness of eight phenothiazines. Psychopharmacologia 1965; 7:89-106. 31. Leitch A, Seager CP. A clinical trial of four tranquilizing drugs. J Ment Sci 1960; 106:1093-1098. 32. NIMH Psychopharmacology Research Branch Collaborative Study Group. Differences in clinical effects of three phenothiazines in acute schizophrenia. Dis Nerv Syst 1967; 28:369-383. 33. Pratt JP, Bishop MP, Gallant DM. Comparison of haloperidol, trifluperidol and chlorpromazine in acute schizophrenic patients. Curr Ther Res 1964; 6:562-594. 34. Casey DE. Neuroleptic drug-induced extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia. Schizophr Res 1991; 4:109-120. 35. Claghorn J, Honigfeld G, Abuzzahab Sr FS, Wang R, Steinbook R, Tuason V, Klerman G. The risks and benefits of clozapine vs. chlorpromazine. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:377-384. 36. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H, the Clozaril Collaborative Study Group. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:789-796 37. Leysen JE. Receptor profile of antipsychotics. In: Atypical Antipsychotics (eds: Ellenbrock BA, Cools AR), Bikhauser Verlag, Basel 2000:57-81. 38. Kinon BJ, Lieberman JA. Mechanisms of action of atypical antipsychotic drugs: a critical analysis. Psychopharmacology 1996; 124:2-34. 39. Meltzer HY, Bastani B, Ramirez L, Matsubara S. Clozapine: new research on efficacy and mechanism of action. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci 1989; 238:332-339. 40. Kapur S, Remington G. Dopamine D(2) receptors and their role in atypical antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient. Biol Psychiatry 2001; 50:873-883. 41. Richelson E. Receptor pharmacology of neuroleptics: relation to clinical effects. J Clin Psychiatry 1999; 60(Suppl. 10):5-14. 135

42. Casey DE. Side effects profiles of new antipsychotic agents. J Clin Psychiatry 1996; 57(Suppl. 11):40-45, Discussion 46-52. 43. Delcker A, Schoon ML, Oczkovsky B, Gaertner HJ. Amisulpride versus haloperidol in treatment of schizophrenic patients: results of a double-blind study. Pharmacopsychopsychiatry 1990; 23:125-130. 44. Peuch A, Fleurot O, Rein W. Amisulpride, an atypical antipsychotic, in the treatment of acute episodes of schizophrenia: a dose-ranging study vs. haloperidol. Acta Psychiatr Scand 1998; 98:65-72. 45. Moeller HJ, Boyer P, Fleurot O, Rein W. Improvement of acute exacerbations of schizophrenia with amisulpride: a comparison with haloperidol. Psychopharmacology 1997; 132:396-401. 46. Carriere P, Bonhomme D, Lemperiere T. Amisulpride has a superior benefit/risk profile to haloperidol in schizophrenia: results of a multicentre, double-blind study (the Amisulpride Study Group). Eur Psychiatry 2000; 15:321-329. 47. Wetzel H, Grunder G, Hillert A, Philipp M, Gattaz WF, Sauer H, Adier G, Shroder J, Rein W, Benkert O. Amisulpride versus flupenthixol in schizophrenia with predominantly positive symptomatology: a double-blind controlled study comparing a selective D2-like antagonist to a mixed D1/D2-like antagonist. Psychopharmacology 1998; 137:223-232. 48. Pichot P, Boyer P. A double-blind, controlled, multicenter trial of low dose amisulpride (Solian 50) versus low dose fluphenazine in the treatment of negative symptoms in chronic schizophrenia. Ann Psychiatr 1988; 3:312-320. 49. Peuskens J, Bech P, Moeller HJ, Bale R, Fleurot O, Rein W. Amisulpride vs risperidone in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia. Amisulpride Study Group. Psychiatry Res 1999; 88:107-117. 50. Speller JC, Barnes TR, Curson DA, Pantelis C, Alberts JL. One-year, low-dose neuroleptic study of in-patients with chronic schizophrenia characterized by persistant negative symptoms. Amisulpride vs haloperidol. Br J Psychiatry 1997; 171:564-568. 51. Saletu B, Kufferle B, Grundberger J, Foldes P, Topitz A, Anderer P. Clincal, EEG mapping and psychometric studies in negative schizophrenia: comparative trial with amisulpride and fluphenazine. Neuropsychobiology 1994; 29:125-130. 52. Lecrubier Y, Boyer P, Turjanski S, Rein W. Amisulpride versus imipramine and placebo in dysthymia and major depression. Amisulpride Study Group. J Affect Disord 1997; 43:95-103. 53. Ravizza L. Amisulpride in medium-term treatment of dysthymia: a six-month, double-blind safety study versus amitriptyline. AMILONG Investigators. Psychopharmacology 1999; 13:248-254. 136

54. Smeraldy E. Amisulpride versus fluoxetine in patients with dysthymia or major depression in partial remission: a double-blind, comparative study. J Affect Disord 1998; 48:47-56. 55. Boyer P, Lecrubier Y, Stalla-Bourdillon A, Fleurot O. Amisulpride versus amineptine and placebo for the treatment of dysthymia. Neuropsychobiology 1999; 39:25-32. 56. Amore M, Jori MC. Faster response on amisulpride 50 mg versus sertraline 50-100 mg in patients with dysthymia or double depression: a randomized, double-blind, parallel group study. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16:317-324. 57. Cassano GB, Jori MC. Efficacy and safety of amisulpride 50 mg versus paroxetine 20 mg in major depression: a randomized, double-blind parallel group study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17:27-32. 58. Dollfus S, Petit M, Menard JF, Lesieur P. Amisulpride versus bromocriptine in infantile autism: a controlled crossover comparative study of two drugs with opposite effects on dopaminergic function. J Autism Def Desord 1992; 22:47-60. 59. Wetzel H, Wiesner J, Hiemke C, Benkert O. Acute antagonism of dopamine D2-like receptors by amisulpride: effects on hormone secretion in healthy volunteers. J Psychiatr Res 1994; 28:461-673. 60. Gruender G, Wetzel H, Schloser R, Anghelescu I, Hillert A, Lange K, Hiemke C, Benkert O. Neuroendocrine response to antipsychotics: effect of drug type and gender. Biol Psychiatry 1999; 45:89-97. 61. Coulovrat C, Dondey-Nouvel L, Blanchet S. Safety of amisulpride (solian). A review of 11 clinical studies. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14:209-218. 62. Lambert M, Naber N. Amisulprid ein atypisches Antipsychotikom in der Behandlung schizophrener Erkrankungen. Fundamenta Psychiatrica 1999; 13:43-61. 63. Scatton B, Claustre Y, Cudennec A, Oblin A, Perrault G, Sanger DJ, Schoemaker H. Amisulpride: from animal pharmacology to therapeutic action. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12(suppl. 2):29-36. 64. Coukell AJ, Spencer CM, Benfield P. Amisulpride. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of schizophrenia. CNS Drugs 1996; 6:237-256. 65. Wagstaff AJ, Bryson HM. Clozapine. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in patients with schizophrenia who are unresponsive to or intolerant of classical antipsychotic agents. CNS Drugs 1995; 4:370-400. 66. Ashby TR Jr, Wang RY. Pharmacological actions of the atypical antipsychotic drug clozapine: a review. Syinapse 1996; 24:349-394. 137

67. von Fischer-Cornelssen K, Ferner U, Steiner H. Multifokale psychopharmakapruefung (multihospital trial). Arzneim-Forsch 1974; 24:1706-1724. 68. van Praag, HM, Korf J, Dols LCW. Clozapine versus perphenazine: the value of the biochemical mode of action of neuroleptics in predicting their therapeutic activity. Br J Psychiatry 1976; 129:547-555. 69. Vencovsky E, Peterova E, Baudis P. Srovnani terapeutickeho ucinku clozapinu s chlorpromazinem. Cs Psychiatrie 1975; 71:21-26 (Czech, A comparison of treatment efficacy of clozapine and chlorpromazine). 70. Singer K, Law SK. A double-blind comparison of clozapine (leponex) and chlorpromazine in schizophrenia of acute symptomatology. J Int Res 1974; 2:433-435. 71. Niskane P, Achte K, Jaskari M, Karesoja M, Melsed B, Nilson LB, Routavaara M, Tamminen T, Tienari P, Vogel G. Results of a comparative double-blind study with clozapine and chlorpromazine in the treatment of schizophrenic patients. Psych Fennica 1974:307-313. 72. Leon CA, Estrada H. Effectos terapeuticos de la clozapina sobre los sintomas de psicosis (Spanish) (Therapeutic effects of clozapine on psychotic symptoms). Rev Colomb Psiquiat 1974; 3:309-318. 73. Itoh H, Miura S, Yagi G, Sakurai S, Ohtsuka N. Some methodological considerations for the clinical evaluation of neuroleptics comparative effects of clozapine and haloperidol on schizophrenics. Folia Psych Neurol Japonica 1977; 31:17-24. 74. Guirguis E, Voineskov G, Gray J, Schlieman E. Clozapine (Leponex) vs. Chlorpromazine (Largactil) in acute schizophrenia (a double-blind controlled study). Curr Ther Res 1977; 21:707-19. 75. Gelenberg AJ, Doller JC. Clozapine versus chlorpromazine for the treatment of schizophrenia: preliminary results from a double-blind study. J Clin Psychiatry 1979; 40:238-40. 76. Ekblom B, Haggstrom JE. Clozapine (Leponex) compared with chlorpromazine: a double-blind evaluation of pharmacological and clinical properties. Curr Ther Res 1974; 16:945-57. 77. Dick P, Remy M, Rey-Bellet JJ. Essai de comparaison de deux antipsychotiques: la chlorpromazine et la clozapine. (French) (Essay on the Comparison of two antipsychotics: chlorpromazine and clozapine) Therap Umschau 1975; 32:497-500. 78. Chiu E, Burrows G, Stevenson J. Double-blind comparison of clozapine with chlorpromazine in acute schizophrenic illness. Austr NZ J Psych 1976; 10:343-7. 79. Shopsin B, Klein H, Aaronsom M, Collora M. Clozapine, chlorpromazine and placebo in newly hospitalized, acutely schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry 1979; 36:657-64. 138

80. Angst J, Jaenicke U, Padruh A, Scharfetter C. Results of a double-blind study of HF 1854 compared to levomepromazine. Pharmacopsychiatry 1971; 4:192-200. 81. Radova A, Svetska J, Nahunek K, Ceskova E. A blind comparison of clozapine and perphenazine in schizophrenics. Activ nerv Supp 1973; 15:94-95. 82. Gerlach J, Koppelhus P, Helwez E. Clozapine and haloperidol in a single-blind crossover trial: Therapeutic and biochemical aspects in the treatment of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1974; 50:410-424. 83. Howanitz E, Pardo M, Smelson DA, Engelhardt C, Einstein N, Stern FG, Losonczy MF. The efficacy and safety of clozapine versus chlorpromazine in geriatric schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60:41-44. 84. Borison RL, Diamond BJ, Sinha D, Eupta RP, Ajiboye PA. Clozapine withdrawal rebound psychosis. Psychopharmacol Bull 1988; 24:260-263. 85. Breier AF, Malhotra AK, Su TP, Pinals DA, Elman I, Adler CM, Lafargue RT, Clifton A, Pickar D. Clozapine and risperidone in chronic schizophrenia: Effects on symptoms parkinsonian side effects and neuroendocrine response. Am J Psychiatry 1999; 156:294-298. 86. Buchanan RW, Breier A, Kirkpatrick B, Ball P, Carpenter WT. Positive and negative symptoms response to clozapine in schizophrenic patients with and without the deficit syndrome. Am J Psychiatry 1998; 155:751-760. 87. Hong CJ, Chen JY, Chin HJ, Gim CB. A double-blind comparative study of clozapine versus chlorpromazine on Chinese patients with treatment-refractory schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12:123-130. 88. Kumra S, Frazier JA, Jacobsen LK, McKenna K, Gordon CF, Lenane ML, Hamburger SD, Smith AK, Albus KE, Alaghband-Rad J, Rapoport JL. Childhood-onset schizophrenia. A double-blind clozapine-haloperidol comparison. Arch Gen Psychiatry 1996; 53:1090-1097. 89. Pickar D, Owen RR, Litman RE, Konicki E, Gutierres R, Rapoport MH. Clinical and biologic response to clozapine in patients with schizophrenia. Cross-over comparison with fluphenazine. Arch Gen Psychiatry 1992; 49:345-353. 90. Rosenheck R, Dunn L, Pesyke M, Cramer J, Xu W, Thomas J, Charney D. impact of clozapine on negative symptoms and on the deficit syndrome in refractory schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156:88-93. 91. Rosenheck R, Cramer J, Xu W, Thomas J, Henderson W, Frisman L, Fye L, Charney D. A comparison of clozapine and haloperidol in hospitalized patients with refractory schizophrenia. N Engl J Med 1997; 337:809-815. 92. Conley RR, Schulz SC, Baker RW, Collins JF, Bell JA. Clozapine efficacy in schizophrenic nonresponders. Psychopharmacol Bull 1988; 24:269-274. 139

93. Klieser E, Lehmann E, Kinzler E, Wurthmann C, Heinrich K. Randomized, double-blind, controlled trial of risperidone versus clozapine in patients with chronic schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1995; 15(Suppl. 1):45-51. 94. Klieser E, Strauss WH, Lemmer W. The tolerability and efficacy of the atypical neuroleptic remoxipride compared with clozapine and haloperidol in acute schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1994; 380(Suppl.):68-73. 95. Meyer-Lindenbereg A, Gruppe H, Bauer U, Lis S, Krieger S, Gallhofer B. improvement of cognitive function in schizophrenic patients receiving clozapine or zotepine: Results of a double-blind study. Pharmacopsychiatry 1997; 30:35-42. 96. Bondolfi G, Dufour H, Patris M, May JP, Billeter U, Erp LB, Baumann P. Risperidone versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: A randomized double-blind study. Am J Psychiatry 1998; 155:499-504. 97. Azorin JM, Spiegel R, Remington G, Vanelle JM, Pere JJ, Giguere M, Bourdeix I. A double-blind comparative study of clozapine and risperidone in the management of severe chronic schizophrenia. Am J Psychiatry 2001; 158:1305-1313. 98. Tollefson GD, Birkett MA, Kiesler GM, Wood AJ and Lilly Resistant Schizophrenia Study Group. Double-blind comparison of olanzapine versus clozapine in schizophrenic patients clinically eligible for treatment with clozapine. Biol Psychiatry 2001; 49:52-63. 99. Henrich K, Klieser E, Lehman E, Kinzler E, Hruschka H. Risperidone versus clozapine in the treatment of schizophrenic patients with acute symptoms: A double-blind randomized trial. Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1994; 18:129-137. 100. Kane JM, Safferman AZ, Pollack S, Johns, C, Szymanski S, Kronig M, Lieberman JA. Clozapine, negative symptoms and extrapyramidal side effects. J Clin Psychiatry 1994; 55(Suppl. 9B):74-77. 101. McGurk SR. The effects of clozapine on cognitive functioning in schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60(Suppl. 12):24-29. 102. Umbricht DSG, Lieberman JA, Kane JM. The clinical efficacy of clozapine in the treatment of schizophrenia. Rev Contemp Pharmacother 1995; 6:165-186. 103. Potkin SG, Fleming K, Jin Y, Gulasekaram B. Clozapine enhances neurocognition and clinical symptomatology more than standard neuroleptics. J Clin Psychopharmacol 2001; 21:479-483. 104. Meltzer HY, McGurk SR. The effect of clozapine, risperidone and olanzapine on cognitive function in schizophrenia. Schizophrenia Bull 1999; 25:233-255. 105. Meltzer HY, Okyli G. Reduction of suicidality during clozapine treatment of neurolepticresistant schizophrenia: impact of risk benefit assessment. Am J Psychiatry 1995; 152:183-190. 140

106. Caine ED, Polinsky RJ, Kartzinel R, Ebert, MH. The trial use of clozapine for abnormal involuntary movement disorder. Am J Psychiatry 1979; 136:317-320. 107. Van Vugt JP, Siesling S, Vergeer M, van der Velde EA, Roos RA. Clozapine versus placebo in Huntingtons disease: A double-blind randomized comparative study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63:35-59. 108. The French Clozapine Parkinson Study Group. Clozapine in drug-induced psychosis in Parkinsons disease. Lancet 1999; 353:2041-2042. 109. The Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinsons disease. N Eng J Med 1999; 340:787-793. 110. Goetz CG, Blasucci LM, Leurgans S, Pappert GJ. Olanzapine and clozapine: comparative effects on motor function in hallucinating PD patients. Neurology 26 2000; 55:789-794. 111. Ellis T, Cudokowicz ME, Sexton PM, Growden JH. Clozapine and risperidone treatment of psychosis in Parkinsons disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12:364-369. 112. Alvir JMJ, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA. Clozapine-induced agranulocytosis: incidence and risk factors in the United States. N Engl J Med 1993; 329:162-167. 113. Idanpaan-Heikkila J, Alhava E, Olkinoura M, Polva IP. Agranulocytosis during treatment with clozapine. Eur J Clin Pharmacol 1977; 11:193-198. 114. Hummer M, Kurz M, Barnas C, Aria A, Fleischhacker WW. Clozapine-induced transient white blood count disorders. J Clin Psychiatry 1994; 55:429-432. 115. Wilson WH, Claussen AM. Seizures associated with clozapine treatment in a state hospital. J Clin Psychiatry 1994; 55:184-188. 116. Dev F, Krupp P. The side-effects and safety of clozapine. Rev Contemp Pharmacother 1995; 6:197-208. 117. Young CR, Bowers MD, Mazure CM. Management of the adverse effects of clozapine. Schizophr Bull 1998; 24:381-390. 118. Miller DD. Review and management of clozapine side-effects. J Clin Psychiatry 2000; 61(suppl. 8):14-17. 119. Beasley Jr CM, Sanger TM, Satterlee W, Tollefson, G, Tran P, Hamilton S, Olanzapine HGAD Study Group. Olanzapine versus placebo: results of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial. Psychopharmacology 1996; 124:159-160. 120. Beasley Jr CM, Tollefson G, Tran PV, Satterlee W, Sanger T, Hamilton S, Olanzapine HGAD Study Group. Olanzapine versus placebo and haloperidol: acute phase results of the North American double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacol 1996; 14:11-23. 141

121. Beasley Jr CM, Hamilton SH, Crawford AM, Dellva MA, Tollefson DD, Tran PV, Blin O, Beuzen JN. Olanzapine versus haloperidol: acute phase results of the international doubleblind olanzapine trial. Eur Neuropsychopharm 1997; 7:125-137. 122. Tollefson GD, Beasley Jr CM, Tran PV, Street JS, Krueger JA, Tamura RR, Graffeo KA, Thieme ME. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: results of an international collaborative trial. Am J psychiatry 1997; 154:457-465. 123. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz, AJ, Potvin JH, Andersen SW, Beasley CM, Tollefson GD. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:407-418. 124. Berk M, Ichim L, Brook S. Olanzapine compared to lithium in mania: a double-blind randomized controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14:339-343. 125. Tohen M, Sanger TM, McElroy SL, Tollefson GD, Chengappa KNR, Daniel DG, Petty F, Centorrino F, Wang R, Grundy SL, Grearly MG, Jacobs TG, David TG, Toma V. Olanzapine versus placebo in the treatment of acute mania: olanzapine HGEH Study Group. Am J Psychiatry 1999; 156:702-709. 126. Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL, McElroy SL, Banov MC, Janicak PG, Sanger TM, Risser R, Zhane F, Toma V, Francis J, Tollefson GD, Breier A. Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania: a double-blind, placebo-controlled study. The Olanzapine HGGW Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:841-849. 127. Tohen M, Chengappa KN, Suppes T, Zarate CA, Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Kupfer DS, Baker RW, Risser RC, Keeter EL, Feldman PD, Tollefson GD, Breier A. Efficacy of olanzapine in combination with valproate or litium in the treatment of mania in patients partially nonresponsive to valproate or litium monotherapy. Arch Gen Psyciatry 2002; 59:62-69. 128. Svetska J, Synek O. Does olanzapine have antidepressant effect? A double-blind amitriptyline-controlled study. Int J Neuropsychopharmacology 2000; 3(Suppl. 1):251-252. 129. Berk M, Brook S, Trandafir AI. A comparison of olanzapine with haloperidol in cannabisinduced psychotic disorder: a double-blind randomized controlled trial. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14:177-180. 130. Street JS, Clark WS, Gannon KS, Cummings JL, Bymaster FP, Tamura RN, Mitan SJ, Caddam KL, Sanger TM, Feldman PD, Tollefson GD, Breier A. Olanzapine treatment of psychotic and behavioral symptoms in patients with Alzheimers disease in nursing home facilities: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:968-976. 142

131. Onofrj M, Paci C, DAndreamatteo G, Toma L. Olanzapine in severe Gilles de la Tourette syndrome: a 52-week double-blind cross-over study vs. low-dose pimozide. J Neurol 2000; 247:443-446. 132. Goetz CG, Blasucci LM, Leurgans S, Pappert EJ. Olanzapine and clozapine: comparative effects on motor function in hallucinating PD patients. Neurology 2000; 55:789-794. 133. Borison RL, Arvanitis LA, Miller BG, The US Seroquel Study Group. ICI 204, 636, an atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter, placebo-controlled trial in patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1996; 16:158-169. 134. Fabre LF, Arvanitis L, Pultz J, Jones VM, Malick JB, Slotnick BB. ICI 204,636, a novel, atypical antipsychotic: early indication of safety and efficacy in patients with chronic and subchronic shizophrenia. Clin Therapeutics 1995; 17:366-378. 135. Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CGG, The Seroquel Study Group. Quetiapine in patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1997; 54:549-557. 136. Arvanitis LA, Miller DG, The Seroquel Trial 13 Study Group. Multiple fixed doses of Seroquel (Quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biol Psych 1997; 42:233-246. 137. Copolov DL, Link CG, Kowalczyk B. A multicentre, double-blind, randomized comparison of quetiapine (ICI 204,636, Seroquel) and haloperidol in schizophrenia. Psychological Medicine 2000; 30:95-105. 138. Emsley RA, Raniwalla J, Bailey PJ, Jones AM. A comparison of the effects of quetiapine (Seroquel) and haloperidol in schizophrenic patients with a history of and a demonstrated, partial response to conventional antipsychotic treatment. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15:121-131. 139. Peuskens J, Link, CG. A comparison of quetiapine and chlorpromazine in the treatment of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1997; 96:265-273. 140. Meats P. Quetiapine (Seroquel). An effective and well-tollerated atypical antipsychotic. Int J Psychiat Clin Practice 1997; 1:231-239. 141. Nasrallah HA, Dev V, Rak I, Raniwalla J. Safety update with quetiapine and lenticular examinations. Experience with 300,000 patients. ACNP Annual Meeting, Acapulco, Abstracts 1999, 279. 142. Svetska J, Ceskova E, Rysanek R, Obrovska V. Double-blind clinical comparison f risperidon and haloperidol in acute schizophrenic and schizoaffective psychoses. Activ Nerv Super 1990; 32:237-238. 143. Tatossian A. Comparative double-blind trial of the efficacy of risperidone, haloperidol and levomepromazine (methotrimeprazine) in patients with an acute exacerbation of 143

schizophrenia presenting psychotic anxiety symptoms. Clinical Research Report, RISFRA9003, Janssen Research Foundation 1992. 144. Claus A, Bollen J, De Cuyper H, Eneman M, Malfroid M, Peuskens J, Heyler S. Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic inpatients: a multicentre double-blind comparative study. Acta Psychiatr Scand 1992; 85:295-305. 145. Borison RL, Pathiraja AP, Diamond BI, Meibach RC. Risperidone: clinical safety and efficacy in schizophrenia. Psychopharm Bull 1992; 28:213-218. 146. Ceskova E, Svetska J. Double-blind comparison of risperidone and haloperidol in schizophrenic and schizoaffective psychoses. Pharmacopsych 1993; 26:121-124. 147. Min SK, Rhee CS, Kim CE, Wang DY. Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients: a parallel group double-blind comparative trial. Yonssei Med J 1993; 34:179-190. 148. Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D, McEwan W, Labelle A, Beauclair L, Arnott W. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1993; 12:25-40. 149. Ceskova, E, Svetska J. Risperidone vs. Perphenazine a double-blind comparison and prolactin plasma levels. Psychiatry Danubina 1994; 6:151-155. 150. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: a multinational, multicentre, double-blind, parallel-group study versus haloperidol. Risperidone Study Group Br J Psychiatry 1995; 166:712-726. 151. Wirshing DA, Marshall BD Jr, Green MF, Mintz J, Marder SR, Wirshing WC. Risperidone in treatment-refractory schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156:1374-1379. 152. Emsley RA. Risperidone in the treatment of first-episode psychotic patients: a double-blind multicenter study. Risperidone Working Group. Schizophr Bull 1999; 24:721-729. 153. Rabinowitz J, Hornik P, Davidson M. Rapid onset of therapeutic effect of risperidone versus haloperidol in a double-blind randomized trial. J Clin Psychiatry 2001; 62:343-346. 154. Blin O, Azorin JM, Bouhours P. Antipsychotic and anxiolytic properties of risperidone, haloperidol and methotrimeprazine in schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1996; 16:38-44. 155. Marder RS, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151:825-835. 156. Hoyberg OJ, Fensbo C, Remvig J, Lingjaerde O, Sloth-Nielsen M, Salvesen, I. Risperidone versus perphenazine in the treatment of chronic schizophrenic patients with acute exacerbations. Acta Psychiatr Scand 1993; 88:395-402. 144

157. Huttunen MO, Piepponen T, Rantanen H, Larmo I, Nyholm R, Raitasuo R. Risperidone versus zuclopenthixol in the treatment of acute schizophrenic episodes: a double-blind parallel group trial. Acta Psychiatr Scand 1995; 271-277. 158. Conley RR, Mahmoud R. A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2001; 158:765-774. 159. Peuskens, J. Amisulpride versus risperidone in chronic schizophrenia: results of a 6months, double-blind study assessing efficacy and tolerability. Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11(suppl):294. 160. Tollefson GD, Andersen SW, Tran PV. The course of depressive symptoms in predicting relapse in schizophrenia: a double-blind, randomized comparison of olanzapine and risperidone. Biol Psychiatry 1999; 46:365-373. 161. Glick ID, Lemmens P, Vester-Biokland E. Treatment of the symptoms of schizophrenia: a combined analysis of double-blind studies comparing risperidone with haloperidol and other antipsychotic agents. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16:265-274. 162. McGurk SR, Green MF, Wirshing WC, Ames D, Marshall BD Jr, Marder SR, Mintz J. The effects of risperidone vs. haloperidol on cognitive functioning in treatment-resistant schizophrenia: the trail making test. CNS Spectrum 1997; 2:60-64. 163. Green MF, Marshall BD Jr, Wirshing WC, Ames D, Marder SR, McGurk S, Kern RS, Mintz J. Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia? Am J Psychiatry 1997; 154:799-804. 164. Kee KS, Kern RS, Marshall BD Jr, Green MF. Risperidone versus haloperidol for perception of emotion in treatment-resistant schizophrenia: preliminary findings. Schizophrenia Res 1998; 31:159-165. 165. Kern RS, Green MF, Marshall BD Jr, Wirshing WC, Wirshing D, McGurk SR, Marder SR, Mintz J. Risperidone versus haloperidol on secondary memory: can newer medications aid learning? Schizophr Bull 1999; 25:223-232. 166. Liu SK, Chen WJ, Chang CJ, Lin HN. Effects of atypical neuroleptics on sustained attention deficit in schizophrenia: a trial of risperidone and haloperidol. Neuropsychopharmacology 2000; 22:311-319. 167. Purdon SE, Jones BD, Stip E, Labelle A, Addington D, David SR, Breier A, Tollefson GD. Neuropsychological change in early faze schizophrenia during 12-months of treatment with olanzapine, risperidone or haloperidol. The Canadian Collaborative Group for research in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:249-258. 145

168. Segal J, Berk M, Brook S. Risperidone compared with both lithium and haloperidol in mania: a double-blind randomized controlled trial. Clin Neuropharmacol 1998; 21:176-180. 169. De Deyn PP, Rabhern K, Rasmussen A, Bocksberger JP, Dantzenberg, PLJ, Ericsson S, Lawlor BA. A randomized trial of risperidone, placebo and haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology 1999; 53:946-955. 170. Katz JR, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C, Napolitano J, Brecher M, for the Risperidone Study Group. Comparison of Risperidone and placebo for psychosis and behavioral disturbances associated with dementia. A randomized, double-blind trial. J Clin Psychiatry 1999; 60:107-115. 171. Van den Borre R, Vermote R, Buttiens M, Thing P, Dierick G, Gentjens J, Sieben G, Heylen S. Risperidone as add-on therapy in behavioral disturbances in mental retardation: A doubleblind placebo-controlled cross-over study. Acta Psychiatr Scand 1993; 87 :167-171. 172. Van Bellingham M, De Troch C. Risperidone in the treatment of behavioral disturbances in children and adolescent with borderline intellectual functioning: a double-blind placebocontrolled pilot study. J Child Adolesc Psychopharmacol 2001; 11:5-13. 173. Buitelaar JK, van der Gaag RJ, Cohen-Kettenis P, Melman CT. A randomized controlled trial of risperidone in the treatment of aggression in hospitalized adolescent with subaverage cognitive abilities. J Clin Psychiatry 2001; 62:239-248. 174. McDougle CJ, Holmes JP, Carlson DC, Pelton GH, Cohen DJ, Price LH. A double-blind, placebo-controlled study of risperidone in adults with autistic disorder and other pervasive developmental disorders. Arch Gen Psychiatry 1998; 55:643-644. 175. Findling RL, McNamara NK, Branicky LA, Schluchter MD, Lemon E, Blumer JL. A double-blind pilot study of risperidone in the treatment of conduct disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000; 39:509-516. 176. Bruggeman R, van der Linden C, Buitelaar JK, Gericke GS, Hawkridge SM, Templett JA. Risperidone versus pimozide in Tourettes disorder: a comparative double-blind parallelgroup study. J Clin Psychiatry 2001; 62:50-56. 177. Grabowski J, Rhoades H, Silverman P, Schmitz JM, Stotts A, Creson D, Bailey R. Risperidone for the treatment of cocaine dependence: randomized, double-blind trial. J Clin Psychopharmacol 2000; 20:305-310. 178. McDougle CJ, Epperson CN, Pelton GH, Wasylink S, Price LH. A double-blind, placebocontrolled study of risperidone addition in serotonin reuptake inhibitor refractory obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 2000; 57:794-801. 179. Ellis T, Cudkowicz M, Sexton PM, Growdon JH. Clozapine and risperidone treatment of psychosis in Parkinsons disease. J. Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12:364-369. 146

180. Mueller-Siecheneder F, Mueller MJ, Hillert A, Szegedi A, Wetzel H, Benkert O. Risperidone versus haloperidol and amitriptyline in the treatment of patients with a combined psychotic and depressive syndrome. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:111-120. 181. Miller CH, Mohr F, Umbricht D, Woerner M, Fleischhacker WW, Lieberman JA. The prevalence of acute extrapyramidal signs and symptoms in patients treated with clozapine, risperidone and conventional antipsychotics. J Clin Psychiatry 1998; 59:69-75. 182. Lemmens P, Brecher M, Van Baelen B. A combined analysis of double-blind studies with risperidone vs placebo and other antipsychotic agents: factors associated with extrapyramidal symptoms. Acta Psychiatr Scand 1999; 99:160-170. 183. Schillevoort I, de Boer A, Herings RM, Roos RA, Jansen PA, Leufkens HG. Antipsychoticinduced extrapyramidal syndromes. Risperidone compared with low-end high-potency conventional antipsychotic drugs. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57:327-331. 184. Marckianos M, Hatzimanolis J, Lykouras L. Neuroendocrine responsivities of the pituitary dopamine system in male schizophrenic patients during treatment with clozapine, olanzapine, risperidone, sulpiride or haloperidol. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2001; 251:141-146. 185. Kelly DL, Conley RR, Love RC, Horn DS, Ushchak CM. Weight gain in adolescent treated with risperidone and conventional antipsychotics over six months. J Child Adolesc Psychopharmacol 1998; 8:151-159. 186. Conley RR. Risperidone side effects. J Clin Psychiatry 2000; 8:20-23. 187. Zimbroff DL, Kane JM, Tamminga CA, Daniel DG, Mack RJ, Wosniak PJ, Sebree TB, Wallin BA, Kashkin KB. The Sertindole Study Group. Controlled, dose-response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154:782-791. 188. Tamminga CA, Mack RJ, Granneman GR, Silber CJ, Kashkin KB. Sertindole in the treatment of psychosis in schizophrenia: efficacy and safety. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12(Suppl. 1):29-35. 189. Martin PT, Grebb JA, Schmitz P, Sebree T, Kashkin K and the M92-762 and M92-817 Sertindole Research Groups. Efficacy and safety of sertindole in two double-blind, placebocomtrolled trials of schizophrenic patients. Schizophr Res 1994; 11:107. 190. Van Kammen DP, McEvoy JP, Targum SD, Kardatzke D, Sebree TB, Sertindole Study Group. A randomized controlled, dose-ranging trial of sertindole in patients with schizophrenia. Psychopharmacology 1996; 124:168-175. 191. Dunn JC, Fitton A. Sertindole. CNS Drugs 1996; 5:224-230. 147

192. Hale AS. A review of the safety and tolerability of sertindole. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13(Suppl. 3):65-70. 193. Wright P, Birkett M, David SR, Meehan K, Ferchland I, Alaka NJ, Saunders JC, Krueger J, Bradley P, San L, Bernardo M, Reinstein M, Breier A. A double-blind, placebo controlled comparison of intramuscular olanzapine and intramuscular haloperidol in the treatment of acute agitation in schizophrenia. Am J Psychiatry 2001; 158:1149-1151. 194. Meehan K, Zhang F, David S, Tohen M, Janicak P, Small J, Koch M, Rizk R, Walker D, Tran P, Beier A. A double-blind, randomized comparison of the efficacy and safety of intramuscular injections of olanzapine, lorazepam, or placebo in treating acutely agitated patients diagnosed with bipolar mania. J Clin Psychopharmacol 2001; 21:389-397. 195. Keck P Jr, Buffenstein A, Ferguson J, Feighner J, Jaffe W, Harrigan EP, Morrissey MR. Ziprasidone Study Group. Ziprasidone 40 and 20 mg/day in the acute exacerbation of schizophrenia and schizoaffective disorder: a 4-week placebo controlled trial. Psychopharmacology 1998; 140:173-184. 196. Goff DC, Posever T, Herz L, Simmons J, Kletti N, Lapierre K, Wilner KD, Law CG, Ko GN. An exploratory haloperidol-controlled dose-finding study of ziprasidone in hospitalized patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol 1998; 18:296-304. 197. Brook S, Lucey JV, Gunn KP. Intramuscular ziprasidone compared with intramuscular haloperidol in the treatment of acute psychosis. Ziprasidone IM Study Group. J Clin Psychiatry 2000; 61:933-941. 198. Daniel DG, Potkin SG, Reeves KR, Swift RH, Harrigan EP. Intramuscular (IM) ziprasidone 20 mg is effective in reducing acute agitation associated with psychosis: a double-blind, randomized trial. Psychopharmacology 2001; 155:128-134. 199. Lesem MD, Zajecka JM, Swift RH, Reeves KR, Harrigan EP. Intramuscular ziprasidone, 2 mg versus 10 mg, in the short-term management of agitated psychotic patients. J Clin Psychiatry 2001; 62:12-18. 200. Sallee FR, Kurlan R, Goetz CG, Singer H, Scahill L, Law G, Dittman VM, Chappell PB. Ziprasidone treatment of children and adolescents with Tourettes syndrome: a pilot study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000; 39:292-299. 201. Gunn KP, Harrigan EP, Heym J. The safety and tolerability of ziprasidone treatment. In: Critical Issues in the treatment of schizophrenia. Brunello N, Racagni G, Langer SZ, Mendlewicz J (eds.) Kerger, Basel 1995; 10:172-177. 202. Miceli JJ. Cardiovascular safety profile of ziprasidone (Abstract). World J Biol Psychiatry 2001; 2:384. 148

203. Reeves KR, Harrigan EP. Efficacy and safety of ziprasidone: an update. ACNP Annual Meeting, San Juan, Puerto Rico, Abstracts 1996; 268. 204. Keck PE Jr, Reeves KR, Harrigan EP and Ziprasidone Study Group. Ziprasidone in the short-term treatment of patients with schizoaffective disorders-result from two doubleblind, placebo controlled, multicenter studies. J Clin Psychopharmacol 2001; 21:27-35. 205. Petit M, Raniwalla J, Tweed J, Leutenegger E, Dollfus S, Kelly F. A comparison of an atypical and typical antipsychotic, zotepine versus haloperidol, in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a parallel-group double blind trial. Psychopharmacology Bull 1996; 32:81-87. 206. Fleischhacker WW, Barnas C, Stuppaeck CH, Unterveger B, Miller H, Hinterhuber H. Zotepine vs haloperidol in paranoid schizophrenia: a double-blind trial. Psychopharmacology Bulletin 1989; 25:97-100. 207. Klieser E, Lehmann E, Tegeler J. Double-blind comparison of 3x75 mg zotepine and 3x4 mg haloperidol in acute schizophrenics. Fortschrift Neurol Psychiatr 1991; 51:14-17. 208. Hwang TJ, Lin SK, Lin NH. Efficacy and safety of zotepine for the treatment of Taiwanese schizophrenic patients: a double-blind comparison with haloperidol. J Formos Med Assoc 2001; 100:811-6. 209. Dieterle DM, Muller-Spahn F, Ackenheil M. Efficacy and tolerance of zotepine in a double-blind comparison with perazine in schizophrenics. Fortschrift Neurol Psychiatr 1991; 51:18-22. 210. Wetzel H, von Bardeleben U, Holsboer F, Venkert O. Zotepine versus perazine in paranoid schizophrenia: a double-blind controlled trial of antipsychotic efficacy. Fortschrift Neurol Psychiatr 1991; 51:23-29. 211. Sarai K, Okada M. Comparison of efficacy of zotepine and thiothixene in schizophrenia in double-blind study. Pharmacopsychiatry 1987; 20:38-46. 212. Butler A, Wighton A, Welch CP, Tweed JA, Byron BD, Reynolds C. The efficacy of zotepine in schizophrenia: a meta-analysis of BPRS and improvement scale scores. Int J Psychiatry Clin Practice 2000; 4:19-27. 213. Cooper SJ, Tweed J, Raniwalla J, Butler A, Welch C. A placebo-controlled comparison of zotepine versus chlorpromazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2000; 101:218-225. 214. Pangren K, Wighton A, Reynolds CW, Butler A, Tweed JA, Raniwalla J, Welch CP, Bratty JR. The safety and efficacy of zotepine in the treatment of schizophrenia. Results of a oneyear naturalistic trial. Int J Psychiat Clin Practice 2000; 4:299-306. 149

215. Hori M, Suzuki M, Shiraishu H, Kozumi J. Convulsive seizures in schizophrenic patients induced by zotepine administration. Jpn Psychiat Neurol 1992; 46:161-167. 216. Prakash A, Lamb HN. Zotepine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of schizophrenia. CNS Drugs 1998; 9:153-175. 217. Petrie JL, Saha AR, McEvoy JP. Acute and long-term efficacy and safety of aripiprazole: a new atypical antipsychotic. Schizophr Res 1998; 29:155. 218. Toru M, Miura S, Kudo Y. Clinical experiences of OPC-14597, a dopamine autoreceptor agonist in schizophrenic patients. Neuropsychopharmacology 1994; 10:122S. 219. Kikuchi T, Tottori K, Uwahodo, Y, Hirose T, Miwa T, Oshiro Y, Morita S. 7-(4-[4-(2,3Dichlorophenyl)-1-piperazinyl]butyloxy)-3,4-dihydro-2(1-H)-quinolyne(OPC-14597), a new putative antipsychotic drug with both presynaptic dopamine autoreceptor agonistic activity and postsynaptic D2 receptor antagonistic activity. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274:329-336. 220. Semba J, Watanabe A, Kito S, Toru M. Behavioural and neurochemical effects of OPC14597, a novel antipsychotic drug, on dopaminergic mechanisms in rat brain. Neuropharmacology 1995; 34:785-791. 221. Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, Mak C, Jiang D, Schetz JA, Gonzales AM, Sibl DR, Mailman RB. Interactions of the novel antipsychotic aripiprazole (OPC-14597) with dopamine and serotonin receptor subtypes. Neuropsychopharmacology 1999; 20:612-627. 222. Momiyama T, Amano T, Todo N, Sasa M. Inhibition by a putative antipsychotic quinolinone derivative (OPC-14597) of dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Eur J Pharmacol 1996; 310:1-8. 223. Inoue A, Seto M, Sugita S, Hide I, Hirose T, Koga N, Kikuchi T, Nakata Y. Differential effects on D2 dopamine receptor and prolactin gene expression by haloperidol and aripiprazole in the rat pituitary. Molecular Brain Res 1998; 55:285-292. 224. Oshiro Y, Sato S, Kurahashi N, Tanaka T, Kikuchi T, Tottori K, Uwahodo Y, Nishi T. Novel antipsychotic agent with dopamine autoreceptor agonist properties: synthesis and pharmacology of 7-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H) quinolinone derivatives. J med Chem 1998; 41:658-667. 225. Szewczak MR, Corbett R, Rush DK, Wilmot CA, Conway PG, Strupczewsky JT, Cornfeldt M. The pharmacological profile of iloperidone, an novel atypical antipsychotic agent. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274:1404-1413. 226. Koncsamut S, Roehr JE, Cai J, Hartman HB, Weissensee P, Kerman LL, Tang L, Sandrasatgra A. Iloperidone binding to human and rat dopamine and 5-HT receptors. Eur J Pharmacol 1996; 317:417-423. 150

227. Kalkman HO, Subramanian N, Hoyer D. Extended radioligand binding profile of iloperidone. A broad spectrum dopmine/serotonin/norepinephrine receptor antagonist for the management of psychotic disorders. Neuropsychopharmacology 2001; 25:904-914. 228. Sainati SM, Hubbard JW, Chi E, Grasing K, Brecher MB. Safety, tolerability and effect of food on the pharmacokinetics of iloperidone (HP873), a potential atypical antipsychotic. J Clin Pharmacol 1995; 35:713-720. 229. Jain KK. An assessment of iloperidone for the treatment of schizophrenia. Exp Opin Invest Drugs 2000; 9:2935-2943. 230. Aitchison KJ, Kerwin RW. Cost-effectiveness of clozapine. Br J Psychiatry 1997; 171:125-130. 231. Albright PS, Livingstone S, Keegan DL, Ingham M, Shrikhand S, Le Lorier J. Reduction of health care resource utilization and costs following the use of risperidone for patients with schizophrenia previously treated with standard antipsychotic therapy: a retrospective analysis using the Saskatchewan Health Linkable Data Bases. Clinical Drug Investigation 1996; 11:289-299. 232. Essock SM, Hargreaves WA, Dohm FA, Goethe J, Carver L, Hirshman L. Clozapines effectiveness for patients in state hospitals: results from a randomized trial. Psychopharmacology Bulletin 1996; 32:683-697. 233. Finley PR, Sommer BR, Corbitt JL, Brunson GH, Lum BL. Risperidone: clinical outcome predictors and cost-effectiveness in a naturalistic setting. Psychopharmacology Bulletin 1998; 34:75-81. 234. Foster RH, Goa KL. Risperidone: a pharmacoeconomic review of its use in schizophrenia. Pharmacoeconomics 1998; 14:97-133. 235. Foster RH, Goa KL. Olanzapine: a pharmacoeconomic review of its use in schizophrenia. Pharmacoeconomics 1999; 15:611-640. 236. Guest JF, Hart WM, Cookson RF, Lindstrom E. Pharmacoeconomic evaluation of longterm treatment with risperidone for patients with chronic schizophrenia. Br J Med Economics 1996; 10:59-67. 237. Hamilton SH, Edgell ET, Revicki DA, Breier A. Functional outcomes in schizophrenia: a comparison of olanzapine and haloperidol in a European sample. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15:245-255. 238. Hamilton SH, Revicki DA, Edgell ET, Genduso L, Tollefson G. Clinical and economic outcomes of olanzapine compared with haloperidol for schizophrenia: results from a randomized trial. Pharmacoeconomics 1999; 15:469-480. 239. Hart WM, Lindstrom E, Guest JF. Economic impact of the use of risperidone for the treatment of chronic schizophrenia in Ireland. Irish J Psychiatry 1997; 16:12-16. 151

240. Honigfeld G, Patin J. A two-year clinical and economic follow-up of patients on clozapine. Hospital and Community Psychiatry 1990; 41:882-885. 241. Jonsson D, Walinder J. Cost-effectiveness of clozapine treatment in therapy-refractory schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1995; 92:199-201. 242. Meltzer JY, Cola P, Way L, Thompson PA, Bastani B, Davies MA, Snitz B. Costeffectiveness of clozapine in neuroleptic-resistant schizophrenia. Am J Psychiatry 1993; 150:1630-1638. 243. Nightengale BS, Crumly JM, Liao J, Lawrence BJ, Jacobs EW. Current topics in clinical psychopharmacology. Economic outcomes of antipsychotic agents in a Medicaid population: traditional agents versus risperidone. Psychopharmacology Bulletin 1998a; 34:373-382. 244. Nightengale BS, Garrett L, Waugh S, Bryan RN, Lawrence J. Economic outcomes associated with the use of risperidone in a naturalistic group practice setting. Am J Managed Care 1998b; 4:360-366. 245. Obenchain RL, Johnstone BM. Mixed model imputation of cost data for early discontinuers from a randomized clinical trial. Drug Information Journal 1999; 33:191-207. 246. Revicki DA. Pharmacoeconomic evaluation of treatments of refractory schizophrenia: clozapine-related studies. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60(Suppl. 1):7-11, discussion 28-30. 247. Revicki DA, Genduso L, Hamilton SH, Ganozcy D, Beasly CM. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders: quality of life and clinical outcomes of a randomized clinical trial. Quality of Life Research 1999; 8:417-426. 248. Rosenheck R, Cramer J, Allan E, Erdos J, Friesman LW, Xu W, Thomas J, Henderson W, Charney D. Cost effectiveness of clozapine in patients with high and low levels of hospital use. Arch Gen Psychiatry 1999; 56:565-572. 249. Sacristan JA, Gomez JC, Martin J. Pharmacoeconomic assessment of olanzapine in the treatment of refractory schizophrenia based on a pilot clinical study. Clinical Drug Investiogations 1998; 15:29-35. 250. Schiller MJ, Shumway M, Hargreaves WA. Treatment costs and patient outcomes with use of risperidone in a public mental health setting. Psychiatric Services 1999; 50:228-232. 251. Tunis SL, Johnstone BM, Gibson PJ, Loosbrock DL, Dulisse BK. Changes in perceived health and functioning as a cost-effectiveness measure for olanzapine versus haloperidol treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60(Suppl. 19):38-45. 252. MedWatch 2002 Safety Information alert at: http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2002/ safety02.htm#clozar. 152

253. Siegfried SL, Fleischhacker WW, Lieberman J. Pharmacological treatment of schizophrenia. In: Comprehensive care of schizophrenia, Eds Lieberman JJA, Murray RM, Martin Dunitz 2001:59-94. 254. Kapur S, Zipursky R, Remington G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J Psychiatry 1999; 156:2286-2293. 255. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbicton P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. Brit J Med 2000; 321:1371-1376. 256. Huber G, Gross G, Schuttler R, Linz M. Longitudinal studies of schizophrenic patients. Schizophr Bull 1980; 6:4592-605. 257. Marneros A, Dreister A, Rohde A. Psychopathological and social status of patients with affective, schizophrenic and schizoaffective disorders after long-term course. Acta Psychiatr Scand 1990; 82:352-8. 258. Health Care Reform for Americans with Severe Mental Illness: Report of the National Advisory mental Health Council. Am J Psychiatry 1993; 150:1447-1465. 259. Helgason L. Twenty years follow-up of first psychiatric presentation for schizophrenia: what could have been prevented? Acta Psychiatr Scand 1990; 81:231-235. 260. Davis JM, Casper R. Antipsychotic drugs: clinical pharmacology and therapeutical use. Drugs 1977; 14:260-282. 261. Yazici KM, Erbas T, Yazici AH. The effect of clozapine on glucose metabolism. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998; 106:475-477. 262. Ishigooka J, Inada T, Miura S. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of patients with chronic schizophrenia: results of the Japan multicenter double blind olanzapine trial. Psychiatr Clin Neurosci 2001; 55:403-414. 263. Breier A, Hamilton SH. Comparative efficacy of olanzapine and haloperidol for patients with treatment-resistant schizophrenia. Biol Psychiatry 1999; 45:403-411. 264. Velligan DI, Newcomer J, Pultz J, Csernansky J, Hoff AL, Mahurin R, Miller AL. Does cognitive function improve with quetiapine in comparison to haloperidol? Schizophr Res 2002; 53:239-248. 265. Purdon SE, Malla A, Labelle A, Lit W. Neuropsychological change in patients with schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol. J Psychiatry Neurosci 2001; 26:137-149.

153

266. Barnas C, Stuppaeck CH, Miller C, Haring C, Sperner-Unterweger B, Fleischhacker WW. Zotepine in the treatment of schizophrenic patients with prevailing negative symptoms. A double blind trial vs haloperidol. Int Clin Psychopharmacol 1992; 7:23-27. 267. Muller-Spahn F, Dieterle D, Ackerheil M. Clinical effectiveness of zotepine in treatment of negative schizophrenic symptoms. Results of an open and double-blind controlled trial. Fortschr Neurol Psychiatr 1991; 59(Suppl. 1):30-35. 268. Wighton A, Tweed JA, Butler A, Welch CP, Reynolds C, Bratty JR. The efficacy of zotepine in treating negative symptoms of schizophrenia: the results of a meta-analysis. Int J psychiatr Clin Practice 2000; 4:209-214.

154

MODALITI DE FACILITARE A APLICRII NOILOR INFORMAII ASUPRA ANTIPSIHOTICELOR DE A DOUA GENERAIE N MANAGEMENTUL TULBURRILOR PSIHOTICE ACUTE

Introducere
Scopul acestui document este de a prezenta mesaje i recomandri care ar putea fi utile n procesul mbuntirii asistenei persoanelor cu forme acute ale schizofreniei i a acelora cu alte tulburri psihotice acute. Documentul este organizat pe subiecte int, care pot fi selecionate ca vectori al eforturilor la nivel naional. Documentul se ncheie cu o scurt not asupra necesitii de a se alctui sau sprijini programe naionale mpotriva stigmei. Modul de prezentare nu trebuie s ascund necesitatea de a armoniza mesajele care vor ajunge la cei implicai n asistena persoanelor cu boli mintale. Acestea includ: persoanele care sufer de boli mintale; familiile i organizaiile pacienilor i ale familiilor; organizaiile de asisten a sntii (serviciile de asisten primar, general i specializat); industria de sntate (spitale, industria farmaceutic, companiile de asigurri); diferitele sectoare ale guvernrii (de ex., sntate, ocrotire social, educaie); media i organizaiile comunitare.

Pentru ca programele de asisten de sntate mintal s aib succes, este important ca toate prile de mai sus s ia parte la formularea politicilor i programelor, la implementarea acestora i la evaluarea succesului lor.

155

I. Strategii de comunicare
1. COMUNICAREA CU AUTORITILE DE SNTATE, DECIDENII POLITICI I ORDONATORII DE BUGET 1.1 Mesaj
Acestui grup trebuie s i fie adresate urmtoarele mesaje: Schizofrenia este o boal Psihozele acute sunt boli cu consecie potenial grave Pacienii cu boli mintale au o probabilitate mai mare de a fi privai de tratamente de nalt calitate dect persoanele care sufer de alte boli Absena tratamentului are ca rezultat excesul de mortalitate Sunt disponibile tratamente noi i eficiente Banii cheltuii pentru administrarea tratamentelor corespunztoare pot fi recuperai

1.2 Recomandri
Aducerea la cunotina liderilor de opinie politic i de sntate public a progreselor din tratamentul farmacologic i de alte tipuri al psihozelor are o importan primar pentru dezvoltarea programelor de sntate mintal. Urmtoarele recomandri confirm acest obiectiv: Pentru ca decidenii s cunoasc faptul c schizofrenia este o boal care rspunde la tratament i necesit un management corespunztor: Trebuie furnizate informaii despre boal, n limbile naionale, formulate clar i simplu. Transmiterea informaiei ctre politicieni necesit crearea interesului public pentru aceast informaie. Schizofrenia trebuie s devin un subiect discutat public pentru a ncepe s prezinte interes pentru autoritile politice i de asisten a sntii. Pentru a ajuta politicienii i publicul general s neleag c lipsa tratamentului poate s determine un exces de mortalitate la pacienii schizofreni cu o comorbiditate ridicat etc., (acestea determin, la rndul lor, costuri crescute n sistem), trebuie evideniate urmtoarelor fapte: Una pn la dou treimi din costurile totale pentru asistena de sntate ale schizofreniei se cheltuie pentru spitalizri, chiar i n rile care iau redus deja substanial facilitile intraspitaliceti. Este larg recunoscut faptul c schizofrenia atrage substaniale costuri ascunse sau indirecte pentru pacienii cu schizofrenie, familiile lor i alte persoane de ngrijire, precum i 156

societate n general (1,2,3). Dificultile de gsire a unui loc de munc, ratele ridicate ale mortalitii i povara familial cauzat de boal induc, de asemenea, costuri, chiar dac acestea sunt dificil de cuantificat. Sa estimat c, costurile indirecte ar putea fi egale sau chiar mai mari dect costurile tratamentului i spirjinului direct (de ex., 4,5,6,7,8). Studiile farmacoeconomice sugereaz c tratamentul cu un antipsihotic din generaia a doua, este preferabil tratamentului cu antipsihotice convenionale sub raport cost-eficien: rezultatele sunt mai bune, exist mai puine efecte secundare iar costurile sunt echivalente sau mai mici (9,10,11,12). Efectele directe ale bolii i ale costurilor legate de ea, cum ar fi costurile de spitalizare, absena de la lucru etc., trebuie documentate prin statistici clar inteligibile. Trebuie nfiinate i aduse la zi, cu regularitate, bazele naionale de date care s furnizeze date statistice asupra pacienilor spitalizai, zilelor de incapacitate de munc, ratelor de mortalitate i aa mai departe. Pentru a facilita dezvoltarea programelor de sntate mintal este necesar: S se popularizeze informaii despre opiunile farmacoterapeutice inovative i

perfecionate din tratamentul psihozelor i s se demonstreze c tratamentul psihozelor este nc puternic influenat de i adesea stnjenit de stigmatul bolilor psihiatrice. Pentru a progresa va fi necesar s se influeneze sistemul legal i administrativ pentru a: mbunti calitatea asistenei, ceea ce va determina, probabil, reducerea costurilor

indirecte i va furniza tratamentul cel mai eficient pentru pacieni (scopul final fiind reabilitarea i reintegrarea pacienilor). Acest lucru poate s constituie un alt argument pentru tratamentul psihofarmacologic adecvat. aloca resurse financiare pentru asistena psihiatric din motive de costeficien (costurile mai mari ale medicamentelor duc la economii la costurile directe generale cauzate de recderile rapide i spitalizrile prelungite). ine seama de condiiile generale ale vieii pacienilor atunci cnd evalueaz tratamentul i pentru a demonstra contribuia tratamentului la mbuntirea funcionrii sociale, a bunstrii subiective i la reducerea disabilitii.

2. COMUNICAREA CU PRILE IMPLICATE N ASISTENA MEDICAL GENERAL 2.1 Mesaj


Medicii joac un rol cheie n procesul terapeutic i trebuie implicai n introducerea noilor tratamente i n lupta mpotriva stigmatizrii bolii mintale. 157

2.2 Recomandri
Profesionitii asistenei de sntate trebuie: S monitorizeze condiiile din facilitile psihiatrice i s se intereseze n ce msur este aplicat Rezoluia Organizaiei Naiunilor Unite Nr. 46/119, adoptat de Adunarea General a ONU la a 75a edin Plenar din 1991. S stabileasc programe de intervenie precoce, deoarece sa demonstrat c intervenia farmacologic cu doze mici, corect i la timp, i alte tipuri de intervenii la pacienii cu prim episod de schizofrenie pot s amelioreze prognosticul pe termen lung i pot reduce costurile n asistena psihiatric ulterioar. S formeze aliane cu organizaiile pacienilor i ale familiilor pacienilor. Acestea trebuie ncurajate s discute nevoile comune i s exprime atitudinile comune cu privire la tratamentul i condiiile de tratament din unitile psihiatrice. Asociaia Psihiatric American, Federaia Mondial pentru Sntate Mintal i alte organizaii internaionale pot s ajute la finanarea organizaiilor de acest fel i pot s furnizeze experiena din rile care deja dein aliane ale celor bolnavi mintali, ale rudelor lor i ale profesionitilor din sntatea mintal. Organizaiile internaionale pot s medieze i s faciliteze contactele dintre organizaiile existente i cele nou fondate, la nivel internaional. S creeze relaii de lucru durabile cu i ntre toate organizaiile guvernamentale i nonguvernamentale. ntlnirile dintre aceste pri permit identificarea problemelor, faciliteaz schimbul de opinii i evit prejudeciile locale. Problemele care apar, incluznd costurile crescnde ale acoperirii tratamentului cu antipsihotice din a doua generaie, pot fi negociate n astfel de ocazii n interesul publicului n general i n interesul pacienilor i rudelor acestora. S monitorizeze rspunsurile subiective ale pacienilor la tratamentul pe care l primesc, incluznd calitatea vieii i funcionarea social. S foloseasc media, incluznd revistele profesionale nepsihiatrice i siturile de Internet, pentru a educa ali profesioniti i publicul laic cu privire la progresele din psihiatrie. Siturile de pe Internet cu capaciti interactive faciliteaz discuiile i pot s devin un instrument util pentru implementarea recomandrilor i pentru feedback asupra acestora. S ia parte la eforturile mpotriva stigmatizrii schizofreniei i a tulburrilor psihiatrice n general.

158

3. COMUNICAREA CU PSIHIATRII 3.1 Mesaj


Psihiatrii vor putea s i ndeplineasc cel mai bine sarcinile dac li se vor furniza informaii medicale fiabile i comprehensive (mpreun cu o nelegere clar a complicaiilor datorate bolii) pe baza dovezilor i a experienei directe. Ei trebuie, de asemenea, s primeasc i s foloseasc informaii i date farmacoeconomice despre costurilor tratamentelor (incluznd costurile directe i indirecte).

3.2 Recomandri
Psihiatrii trebuie: S dezvolte ghiduri i algoritmi de tratament i s le aduc la zi la intervale regulate, de exemplu la fiecare doi ani. Relevana pentru condiiile i fezabilitatea local trebuie s fie preocupri primare n alctuirea unor astfel de ghiduri. Trebuie acordat atenie special managementului pacienilor spitalizai. Preferabil, ghidurile trebuie publicate n revistele psihiatrice naionale. S elaboreze proceduri de management al calitii i de control al rezultatelor n conformitate cu standardele actuale. Managementul calitii trebuie s se bazeze pe ghiduri de tratament i pe procedurile i regulile relevante. S organizeze programe de pregtire i seminarii educaionale cu specificitate de ar, pentru a furniza informaii curente asupra valorii i riscurilor antipsihoticelor din a doua generaie. S menin la zi i s mbunteasc nvmntul psihiatric din programa medical (n concordan cu curriculum propus de Asociaia Psihiatric Mondial). S prezinte dovezi n legtur cu efectele bolii asupra societii (nu numai asupra pacienilor i familiilor acestora) i s atrag atenia asupra costeficienei tratamentelor propuse.

4. COMUNICAREA CU ALI SPECIALITI 4.1 Mesaj


Colaborarea dintre psihiatri i ali specialiti va fi util pentru ambele pri. Specialitii din alte discipline trebuie solicitai pentru a sftui psihiatrii asupra unor subiecte, cum ar fi managementul condiiilor comorbide, i pentru a participa la redactarea ghidurilor naionale cu privire la managementul strilor psihotice. Programele educaionale despre diagnosticul precoce al schizofreniei, pregtirea postuniversitar viznd subspecialiti, conferinele i simpozioanele sunt utile i ncurajeaz schimbul de informaii dintre diferitele grupuri de specialiti. 159

4.2 Recomandri
Cel puin n spitalele mari, trebuie ncurajate relaiile de consultaie/legtur. Lucrrile medicale despre tulburrile psihiatrice trebuie publicate nu numai n revistele de psihiatrie, dar i n reviste citite de medici de alte specialiti, cum ar fi pediatrii, specialitii geriatri, neurologii etc. Sinteze regulate (editoriale) trebuie publicate n reviste medicale larg rspndite, pentru a populariza informaiile cu privire la noile descoperiri interesante. Conferinele trebuie s includ cel puin un referat generalprelegere despre un subiect de importan naional legat de schizofrenie. Atelierele interdisciplinare pot s prezinte un subiect de larg interes (prelegeri ale unui invitat la congrese de cardiologie, problemele creterii n greutate n discuie cu specialiti n medicina intern etc.). Atelierele pot s ofere ansa informrii directe a altor specialiti medicali (discutarea unor prezentri de cazuri etc.). Datele importante obinute trebuie s fie disponibile pe situri de Internet (prezentri Power Point etc.), pentru a fi preluate i prezentare la seminarii (actualizri naionale cu privire la utilizarea medicamentelor, rata efectelor secundare etc.).

5. COMUNICAREA CU MEDICII GENERALITI (MG) 5.1 Mesaj


MG joac un rol major n managementul strilor psihotice acute i n terapia de ntreinere.

5.2 Recomandri
Alctuirea i distribuirea datelor generale scurte i comprehensive asupra ghidurilor de urgen i criteriilor pentru diagnosticul precoce al strilor psihotice acute. Eficacitatea i posibilele efecte secundare ale antipsihoticelor constituie subiecte importante, la fel ca i problemele de complian a pacientului.

6. COMUNICAREA CU ALT PERSONAL (NONMEDICAL)


ntregul personal implicat n asistena pacienilor trebuie informat despre conceptele terapeutice i medicaiile disponibile. Totui, trebuie s fie precizat clar c aceia care iau deciziile sunt medicii curani. 160

7. COMUNICAREA CU ALTE PERSOANE CARE ACORD NGRIJIRI


Dat fiind c procesul final al deciziei asupra ghidurilor de tratament se bazeaz pe activitatea medicilor, valoarea informaiilor de la alte persoane i organizaii care acord ngrijiri este adeseori subestimat. Organizaiile statutare, cum ar fi asociaiile lucrtorilor sociali sau organizaiile clerului, pot s serveasc drept verigi utile ale reelei care trebuie creat. Adiional, grupurile de susinere, organizaiile pacienilor i organizaiile membrilor familiei pacienilor trebuie s reprezinte interesele acestora n domeniul pregtirii i educaiei. Implicarea acestora n procesul de comunicare va fi important, dat fiind c de problemele lor trebuie s in seama att sistemele de asigurare ct i politicienii.

7.1 Mesaj
n ultimii ani, progresele majore din domeniul terapiei medicamentoase, cum ar fi apariia antipsihoticelor din generaia a doua, precum i abordarea interdisciplinar bazat pe medicaie, suport familial i tratament psihosocial, au mbuntit calitatea tratamentului i au dat pacienilor posibilitatea s fac fa mai bine bolii lor. Sunt disponibile diferite programe care ajut pacienii s i dezvolte abilitile sociale, s se reintegreze n viaa social, s i neleag boala i impactul ei asupra vieii lor i s realizeze o recuperare funcional. Implicarea activ a organizaiilor nonmedicale n programele de sntate mintal poate s ajute la mbuntirea acceptrii bolii mintale de ctre societate.

7.2 Recomandri
Dezvoltarea grupurilor de susinere trebuie spijinit. n prezent numrul lor este nc mic, sunt lipsite de profesionalism i nu se bucur de sprijin sau respect din partea societii. Dac ar fi ntrite, ele ar putea ajuta att la dezvoltarea unei contientizri a nevoilor, precum i ca parteneri n asisten. Trebuie alctuite programe educaionale pentru cei care acord ngrijiri i pentru managerii de caz (profesioniti nonmedicali cu influen direct asupra managementului pacientului, incluznd abordarea farmacoterapeutic), cu ajutorul centrelor locale de sntate mintal. Organizaiile familiilor i ale pacienilor trebuie invitate s ia parte la asistena pacienilor i la lupta mpotriva stigmei.

161

Trebuie elaborate i larg distribuite materiale informative fiabile i echilibrate despre progresele n tratamentul psihozelor. Trebuie instituite sau sprijinite programe de psihoeducaie a pacienilor i familiilor, pentru a nva cum s triasc cu boala i a da posibilitatea pacienilor i rudelor lor de a comenta mai clar propriile atitudini i cerine cu privire la noile opiuni terapeutice.

8. COMUNICAREA CU MEDIA I CU PUBLICUL 8.1 Mesaj


Media are o influen major asupra contientizrii problemelor legate de boala mintal ca i asupra percepiilor i atitudinilor comunitii n sens larg. n acest fel, descrierea exact i responsabil a tulburrilor mintale i a problemelor de sntate mintal sunt eseniale pentru lupta cu succes mpotriva stigmei i pentru dezvoltarea programelor de sntate mintal.

8.2 Recomandri
Media trebuie s furnizeze date recente ntro form clar i uor de neles. Informaiile trebuie s fie oneste, solide i legate de date reale. Eforturile de comunicare nu trebuie s se concentreze asupra revistelor medicale. Articolele aprute n ziare cotidiene cresc impactul realizat. Ziarele pot s creeze contientizarea public i s popularizeze informaii pentru medici. Suplimentele medicale ale ziarelor mari, care pot s furnizeze informatii de ansamblu asupra schizofreniei, sunt de asemenea utile din acest punct de vedere. Crend un cadru pentru aciunile de pres i difuzare TV/radio, programele pe termen lung sunt mai utile dect campaniile scurte. Ziaritii, liderii de opinie i organizaiile guvernamentale trebuie s primeasc regulat informaii specifice.

II. Programele naionale mpotriva stigmatizrii


Programele naionale mpotriva stigmatizrii trebuie desfurate n cooperare cu furnizorii de sntate mintal, familiile, organizaiile pacienilor, masmedia, guvernul i industria de sntate. Aceste grupuri au fost deja menionate, dar pe lng cele spuse mai sus, trebuie subliniat nevoia de msuri de reducere a stigmatizrii i discriminrii schizofreniei. n acest scop, este necesar: s se identifice i s se reduc concepiile greite frecvente n legtur cu boala, prin furnizarea de informaii clare i exacte. s se influeneze atitudinile oamenilor prin programe de educaie i ntmpinare. s se modifice politica public i legile pentru a elimina discriminarea i a crete protecia legal a pacienilor care sufer de boli mintale. 162

n programele antistigma este de o importan cardinal s fie implicai utilizatorii serviciilor i s se examineze problemele aa cum sunt ele trite de pacieni i de familiile lor. Odat ce devine clar care probleme sunt mai grave, trebuie alctuite programe care s li se adreseze. n programele de acest fel este important s se arate c tratamentul eficient cu efecte rapide i efecte secundare puin numeroase poate s constituie un argument important mpotriva stigmei. Educaia comunitii trebuie s inteasc spre modificarea atitudinilor publicului; includerea educaiei antistigma n pregtirea profesorilor i a furnizorilor de sntate poate s fie util. Pentru combaterea continu a discriminrii, pacienii i familiile lor trebuie ajutai s identifice practicile discriminatorii pe msur ce se confrunt cu ele. Trebuie nfiinate grupuri locale de aciune, formate din reprezentani ai organizaiilor guvernamentale i nonguvernamentale, cadre didactice, ziariti, profesioniti ai asistenei de sntate, membri ai organizaiilor consumatorilor, familiilor, comunitilor locale i oamenilor de afaceri, care s aib acces la o serie de materiale alctuite de experi din ntreaga lume, pentru a ajuta ntrun efort comun programele antistigma.

Anexa I 1. IMPACTUL I CONSECINELE TULBURRILOR PSIHOTICE ACUTE


Schizofrenia este o boal mintal devastatoare, probabil boala care produce cea mai mult suferin i invaliditate dintre toate tulburrile mintale severe. Astfel, schizofrenia este o tulburare de importan major pentru sistemele publice de asisten a sntii Dat fiind c primele semne ale schizofreniei apar, n mod tipic, n adolescen sau la adultul tnr, prevalena bolii este relativ ridicat. Schizofrenia este prezent n ntreaga lume, iar ratele de boal sunt foarte asemntoare de la o ar la alta, ntre 1 % i 2 % din populaie fiind afectat pe parcursul vieii. Brbaii i femeile sunt expui unui risc egal de a face boala (majoritatea brbailor afectai sunt ntre 16 i 25 de ani, majoritatea femeilor ntre vrstele de 25 i 30 de ani). Termenul de schizofrenie se refer la o tulburare mintal major sau la un grup de tulburri ale crui cauze sunt nc n mare msur necunoscute i care implic un set complex de perturbri ale gndirii, percepiei, afectului i comportamentului social. Pn acum, sa constatat c schizofrenia nu lipsete din nici o societate i nici o cultur din ntreaga lume i exist dovezi c aceast boal enigmatic reprezint o problem serioas de sntate public. Persoanele care sufer de boal ncep s aib o capacitate limitat de a interaciona cu ali oameni i adesea se retrag din lumea exterioar. Contrar credinelor populare, persoanele cu 163

schizofrenie nu au personaliti divizate, iar marea majoritate a celor care au boala nu sunt primejdioi pentru alii. Persoanele cu schizofrenie au o probabilitate mult mai mare de a fi victime ale violenei i a infraciunilor dect de a comite ei nii acte violente. Prezentarea clinic a schizofreniei variaz mult; cu toate acestea, unele din simptomele urmtoare pot fi observate ntotdeauna: Tulburarea de gndire: dedus de obicei din anormalitile limbajului scris i vorbit, cum ar fi slbirea asociaiilor, digresiunile continue n vorbire, srcia coninutului vorbirii i utilizarea unor expresii idiosincratice. Delirurile: credine false bazate pe inferene incorecte despre realitate, n contradicie cu fondul social i cultural al pacientului. Se pot observa adeseori idei de referin, control sau persecuie. Halucinaiile: percepii senzoriale n absena unor stimuli exteriori. Halucinaiile auditive (n special vocile) i senzaiile fizice bizare sunt cele mai frecvente. Afectul anormal: reducerea intensitii sau a tririlor emoionale precum i rspunsuri afective inadecvate sau incongruente din punctul de vedere al contextului comunicrii. Perturbrile comportamentului motor: adoptarea pentru un timp ndelungat a unor poziii bizare; scheme de micri repetate, lipsite de scop; activitate intens i dezorganizat sau reducerea micrilor spontane, cu o aparent ignorare a mediului. Distincia dintre cele dou categorii largi ale simptomelor pozitive i negative a ctigat o larg acceptare (13). Simptomele pozitive sunt acelea care par s reflecte un exces sau o distorsionare a funciilor normale, iar simptomele negative sunt acelea care par s reflecte diminuarea sau pierderea funciilor normale. Conceptul de schizofrenie se bazeaz pe patru clustere: simptome pozitive, negative, afective (depresive) i cognitive. Evoluia n timp a schizofreniei difer considerabil de la o persoan la alt. Cei mai muli pacieni au perioade de exacerbare i de remisiune a simptomelor, n timp ce alii pstreaz un nivel stabil al simptomelor i al disabilitii, nivel care poate s fie de la moderat la sever. Majoritatea pacienilor au cel puin una, adesea mai multe, recderi dup primul lor episod psihotic activ.

164

Evoluia schizofreniei mai este influenat i de orientarea i motivarea personal precum i de sprijinul primit, sub forma asistenei pentru refacerea capacitilor i pentru recuperare. Un mic procent (n jur de 10 %) dintre pacieni rmn sever bolnavi pe perioade ndelungate de timp. Cei mai muli pacieni nu revin niciodat la starea lor anterioar de funcionare mintal. Cu toate acestea, ntre o jumtate i dou treimi din oamenii cu schizofrenie se amelioreaz semnificativ sau recupereaz, unii dintre ei complet. Pe scurt, schizofrenia nu urmeaz o singur cale. Ca i n cazul altor boli mintale i somatice, cursul bolii i recuperarea din boal sunt determinate de o constelaie de factori biologici, psihologici i socioculturali. Dat fiind c aceti factori pot fi influenai pozitiv i c n prezent au devenit disponibile noi medicamente, acum exist anse considerabile ca pacienii s duc o via independent, s i poarte singuri de grij i chiar s i reia activitatea la locul de munc i n familie.

2. CONSECINELE SCHIZOFRENIEI 2.1 Mortalitatea


Mortalitatea persoanelor afectate de boal este de cel puin dou ori mai mare dect cea a populaiei generale. De vin sunt condiiile proaste ale asistenei instituionale prelungite, care duc la o inciden mare a tuberculozei i a altor afeciuni(14). Aceasta poate nc s fie o problem important. Totui, i studiile recente ale pacienilor cu schizofrenie neinstituionalizai au artat c sinuciderea i accidentele sunt cauzele principale de deces att n rile dezvoltate ct i n cele n curs de dezvoltare (15). Riscul de sinucidere al pacienilor cu tulburri schizofrenice a fost estimat ca fiind mai mare de 10% (16). Accesul restrns la asistena de sntate sau efectele secundare ale medicamentelor antipsihotice pot, de asemenea, s determine o mortalitate crescut.

2.2 Disabilitatea social


n tulburrile mintale de tipul schizofreniei, dizabilitatea poate s afecteze funcionarea social ntro serie de domenii (17), cum ar fi: autongrijirea performana profesional interaciunea cu familia i cu vecinii interaciunea cu comunitatea.

2.3 Stigmatul social


Indiferent de caracteristicile reale ale unei boli mintale i de comportamentul pacientului n cauz, boala mintal este perceput ca un stigmat. Din procesul de stigmatizare deriv consecine adverse diferite: utilizarea unui limbaj peiorativ, bariere locative sau de gsire a unui loc de munc, acces restrns la serviciile sociale, anse mai reduse de cstorie, frecvente tratamente inadecvate i 165

instituionalizri (18). Cu toate acestea, stigma nu opereaz numai n comunitate, ci chiar i n interiorul serviciilor de sntate mintal. Ea poate lua chiar forma unei percepii de sine negativ a persoanei n cauz (19). Ca atare, stigma reprezint o problem major n privina integrrii n comunitate a persoanei afectate de boal. Multe relatri la persoana nti a unor oameni care au trit o boal mintal redau impresionant de clar efectele dureroase pe care le are stigmatizarea asupra vieii lor de fiecare zi (20). Stigma acioneaz, de asemenea, ca o puternic barier n faa tratamentului, barier pe care ar trebui s ncercm s o depim.

Anexa II 1. PROGRAME DE CERCETARE I BAZE DE DATE


Trebuie create baze de date care s documenteze tratamentul farmacologic al pacienilor psihotici, n intenia de a identifica grupuri int specifice ale fiecrui medicament antipsihotic. Pe msur ce aceste date devin disponibile, se pot identifica profiluri ale pacienilor predispui la anumite efecte secundare, ceea ce permite optimizarea tratamentului farmacologic. Trebuie sprijinit i coordonat un sistem de monitorizare care s colecteze toate informaiile disponibile cu privire la tratamentul pacienilor, scopul fiind acela de a identifica posibilele lacune n cunotinele medicale cu privire la tratamentul tulburrilor psihotice acute (de ex., frecvena i severitatea efectelor secundare, eecurile terapeutice etc). Ageniile naionale de granturi pot fi sftuite s acorde prioritate cercetrilor asupra furnizrii tratamentului i serviciilor n schizofrenie. Fr studii care s se adreseze att costurilor directe ale bolii, ct i celor indirecte, nu se poate planifica un buget corect al asistenei de sntate.

2. OBIECTIVE
Efectuarea unor comparaii ale strategiilor farmacoterapeutice folosite i ale medicamentelor utilizate cu datele existente n literatura de specialitate. Cercetarea local trebuie orientat ctre domenii n care exist deficite de informaie sau n care au devenit disponibile noi date, de ex.: efectele la grupuri speciale de pacieni (de ex., copii, femei, vrstnici, pacieni cu comorbiditate); efectele tratamentului pe termen lung; stabilirea dozelor; combinaiile terapeutice; 166

sigurana i eficacitatea; tolerabilitatea; disfuncia cognitiv; efectele asupra unor subgrupuri ale populaiei (de ex., grupuri culturale i genetice, grupuri speciale de pacieni etc); date farmaco-economice care s compare antipsihoticele din generaia a doua cu antipsihoticele convenionale; percepia subiectiv a beneficiilor tratamentului.

3. GHIDURI I ALGORITMI DE TRATAMENT


Pentru a veni n sprijinul psihiatrilor i pentru a furniza logica tiinific a deciziilor lor terapeutice pe baza celor mai recente informaii tiinifice, societile profesionale naionale trebuie s furnizeze continuu tuturor celor implicai ghiduri i algoritmi actualizai. Aceasta ilustreaz, ns, cererea pentru cercetare i educaie continu a tuturor oamenilor de tiin implicai.

Bibliografie
1. Knapp MRJ, Kavanagh S. Economic outcomes and costs in the treatment of schizophrenia. Clin Ther 1997; 19:128-138; discussion 126-127. 2. Knapp MRJ. Making music out of noise the cost function approach to evaluation. Br J Psychiatry 1998; 36(Suppl.):7-11. 3. Knapp MRJ. Schizophrenia costs and treatment cost-effectiveness. Acta psychiatr Scand 2000; 102(Suppl.):15-18. 4. Haro JM, Salvador-Carulla L, Cabases J, Madoz V, Vasquez-Barquero JL. Utilization of mental health services and costs of patients with schizophrenia in three areas of Spain. Br J Psychiatry 1998; 173:334-340. 5. Kissling W, Hoffler J, Seemann U, Muller P, Ruther E, Trenckmann U, Uber A, Graf von der Schulenburg JM, Glaser P, Glaser T, Mast O, Schmidt D. [Direct and indirect cost of schizophrenia]. Fortschr Neurol Psychiatr 1999; 67:29-36. 6. Lindstrom LH, Wieselgren IM. Schizophrenia and antipsychotic somatic treatment. Int J Technol Asses Health Care 1996; 12:573-584. 7. Rice DP, Miller LS. Health economics and cost implications of anxiety and other mental disorders in the United States. Br J Psychiatry 1998; 34(Suppl.):4-9. 8. Suleiman TG, Ohaeri JU, Lawal RA, Haruna AY, Orija OB. Financial cost of treating outpatients with schizophrenia in Nigeria. Br J Psychiatry 1997; 171:364-368. 167

9. Revicki DA. Pharmacoeconomic evaluation of treatments for refractory schizophrenia: clozapine-related studies. J Clin Psychiatry 1999; 60(Supll. 1):7-11; discussion 28-30. 10. Palmer CS, Revicki DA, Genduso LA, Hamilton SH, Brown RE. A cost-effectiveness clinical decision analysis model for schizophrenia. Am J Manag Care 1998; 4:345-355. 11. Hamilton SH, Edgell ET, Revicki DA, Breier A. Functional outcomes in schizophrenia: a comparison of olanzapine and haloperidol in a European sample. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15:245-255. 12. Glazer WM. Formulary decisions and health economics. J Clin Psychiatry 1998; 59(Suppl. 19):23-29. 13. Crow TJ. Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine. Br J Psychiatry 1980; 137:383-386. 14. Allebeck P. Schizophrenia: a life-shortening disease. Schizophr Bull 1989; 15:81-89. 15. Jablensky A, Sartorius N, Ernberg G, Anker M, Korten A, Cooper JE, Day R, Bertelsen A. Schizophrenia: manifestations, incidence and course in different cultures. A World Health Organization ten-country study. Psychol Med Monogr Suppl 1992; 20:1-97. 16. Caldwell CB, Gottesman I. Schizophrenics kill themselves too: a review of risk factors for suicide. Schizophr Bull 1990; 16:571-589. 17. Janca A, Hiller W. ICD-10 checklists a tool for clinicians use of the ICD-10 classification of mental and behavioral disorders. Compr Psychiatry 1996; 37:180-187. 18. Desjarlais R, Eisenberg L, Good B, Kleinman A. World Mental Health: Problems and Priorities in Low-Income Countries. New York: Oxford University Press 1995. 19. Carling K, Jacobson T. Modeling unemployment duration in a dependent competing risks framework: identification and estimation. Lifetime Data Annal 1995; 1:111-122. 20. Leete E. A patients perspective on schizophrenia. New Dir Ment Health Service 1987; 34:81-90.

168

Instruciuni pentru autori

Textul trebuie s fie redactat n MS Word, la 1,5 rnduri, cu margini de 2 cm. Se vor folosi obligatoriu caracterele romneti (, , , , ). Se va utiliza fontul Times New Roman din Windows. Fiierul text va purta numele autorului i un element definitor din titlu (Ex. Popescu_Schizofrenie.doc). Este obligatorie expedierea materialului pe diskete 3,5 i a dou exemplare listate; v rugm a verifica integritatea disketelor i efectuarea mai multor copii ale fiierului (fiierelor). Putei folosi un program obinuit de comprimare (RAR, ZIP, ARJ). Utilizai ct mai puine comenzi de formatare posibil: - numai tasta Enter pentru a indica sfritul paragrafelor, titlurilor, listelor etc; - numai tasta Tab pentru a indica paragrafele; - evideniere numai Bold sau Italic, fr alte tipuri de caractere. Tabelele i figurile vor fi redactate n MS Word i vor fi numerotate n ordine, cu cifre arabe, fiind nsoite de un text explicativ minim. V rugm s inserai tabelele i figurile la sfritul fiierului sau n fiier separat. Fotografiile scanate vor fi salvate n format .tif sau .jpg. Articolele vor avea maxim 15 pagini (exclusiv bibliografia i rezumatele). Se accept numai abrevierile unanim recunoscute (ex. SNC); celelalte abrevieri vor fi precedate de termenul ntreg la prima apariie n text. Indicai n text locul tabelelor i figurilor, specificnd numrul acestora. Prima pagin va cuprinde: titlul articolului (maximum 80 caractere), numele autorului (autorilor), denumirea i adresa locului unde i desfoar activitatea, adresa complet (telefon / fax / E-mail) a unuia dintre autori. A doua pagin va cuprinde: rezumatul n limba romn (maximum 150 cuvinte) + cuvinte cheie (minimum 3 i maximum 5); titlul i rezumatul n limba englez + cuvinte cheie (minimum 3 i maximum 5). Bibliografia va fi grupat n ordine alfabetic. Exemplu de articol citat Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 Increased platelet intracellular calcium concentration in patients with bipolar affective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Exemplu de carte citat Torrey, E.F., 1995 Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and providers. New York, Harper Collins, 409. Exemplu de capitol dintr-o carte File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51. Lucrrile i corespondena pentru revist vor fi trimise pe adresa: Asociaia Romn de Psihofarmacologie Clinica de Psihiatrie Craiova, Str. Nicolae Romanescu, 41 200317 Craiova.

169

Instructions to authors

The text must be edited in MS Word, at 1,5 lines spacing and 2 cm margins. The font used will be Times New Roman from Windows. The text file will have the name of the author and a key element from the title. (ex. Smith_Schizophrenia.doc). It is compulsory to send the materials on 3,5 floppy disks and two printed copies; please check the integrity of your disks and make more copies of the file (files). You can use any usual compressing software (RAR, ZIP, ARJ). Use as little as possible of the formatting commands: - Enter to indicate the end of paragraphs, titles, lists etc. - Use only Tab key to indicate paragraph. - For highlighting use only Bold and Italic. Tables and figures will be edited in MS Word and will be numbered in the right order with arabic numbers, followed by a minimum explanatory text. Please insert the tables and figures at the end of the file or in a separate file. The scanned images will be saved as *.tif or *.jpg. The articles will have maximum 15 pages (not including the bibliography and the abstracts). Only the recognised abbreviations will be used (ex. CNS); other abbreviations will be fully written at their first appearance in the text. Indicate in the text the location of the tables and figures, mentioning their numbers. The first page must include: the title of the article (maximum 80 characters), the name and affiliation of the author (authors), the full address (phone/fax/e-mail) of one of the authors. The second page will include: title and abstract in English + keywords. The bibliography will be organised alphabetically. Example of quoted article Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 Increased platelet intracellular calcium concentration in patients with bipolar affective disorders. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Example of quoted book Torrey, E.F., 1995 - Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and providers. New York, Harper Collins, 409. Example of chapter quoted from a book File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51. The articles and correspondence for the Journal will be send to the following address: Romanian Association for Psychopharmacology Clinica de Psihiatrie Craiova, Str. Nicolae Romanescu, 41 200317 Craiova.

170

S-ar putea să vă placă și