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QUAND LA FORME EN UNE AUTRE S'EN VA...

LA MORT ET LA SCULPTURE DU VIVANT


Jean-Claude Ameisen L'Esprit du temps | Etudes sur la mort
2003/2 - no 124 pages 91 120

ISSN 1286-5702

Article disponible en ligne l'adresse:

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Pour citer cet article :

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Ameisen Jean-Claude , Quand la forme en une autre s'en va... la mort et la sculpture du vivant , Etudes sur la mort, 2003/2 no 124, p. 91-120. DOI : 10.3917/eslm.124.091

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QUAND LA FORME EN UNE AUTRE SEN VA... LA MORT ET LA SCULPTURE DU VIVANT


Jean-Claude AMEISEN

Depuis environ quatre milliards dannes, la vie se dploie de manire ininterrompue sur la Terre, engendrant le foisonnement changeant de ses innombrables incarnations. Cette extraordinaire continuit sest droule sur un fond de catastrophes et dhcatombes qui ont vraisemblablement abouti lextinction de plus de 99 % des espces qui ont un jour habit notre plante. Et le monde qui nous entoure aujourdhui est un monde de rescaps. Mais ces pisodes de disparitions brutales et contingentes semblent depuis environ un milliard dannes, depuis lmergence des premiers animaux et des premires plantes reproduction sexue stre surajoute une autre dimension : chaque espce, aussi longtemps quelle perdure, est compose dindividus inluctablement condamns disparatre. Nous ne nous reproduisons pas en nous ddoublant, mais en crant deux un nouvel individu, la fois semblable et diffrent. En dissociant irrductiblement lindividu de sa descendance, lvolution semble nous avoir ancrs dans la diversit et la mort. Depuis un milliard dannes notre arbre gnalogique est une interminable liste ncrologique : chacun de nos anctres est mort aprs avoir engendr sa descendance. La continuit du vivant se rvle comme une succession de fins de mondes, qui ont russi, avant de disparatre, donner naissance des mondes nouveaux.
tudes sur la mort, 2003, n 124, 91-120.

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Ce qui fut se refait ; tout coule comme une eau, Et rien dessous le Ciel ne se voit de nouveau ; Mais la forme se change en une autre nouvelle Et ce changement-l, Vivre, au monde sappelle, Et Mourir quand la forme en une autre sen va. RONSARD, Hymne de la mort.

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TUDES SUR LA MORT

MICROCOSMOS

Chaque crature vivante doit tre considre comme un microcosme un petit univers, constitu dune multitude dorganismes qui se reproduisent, inimaginablement petits, et aussi nombreux que les toiles dans le ciel .

Durant toute notre existence, nous portons en nous le sentiment de notre unicit, de notre irrductible individualit. Pourtant, comme lensemble des tres vivants qui nous entourent, des bactries aux papillons et des fleurs aux oiseaux, nous sommes, chacun, composs de cellules, les plus petites entits autonomes du vivant, capables de puiser leurs ressources dans lenvironnement, de se prenniser et de se reproduire en se ddoublant. Depuis son origine, il y a environ quatre milliards dannes, cest sous la forme de cellules que le vivant sest propag travers le temps. Et nous ne reprsentons que lune des innombrables variations phmres que les cellules ont ralis sur le thme de la complexit. Nous naissons, chacun, dune cellule unique la cellule uf ellemme ne de la fusion de deux cellules, et nous nous transformons, chacun, progressivement, en une nbuleuse vivante, constitue de plusieurs dizaines de milliers de milliards de cellules, dont les interactions engendrent notre corps et notre esprit. Pour cette raison, toute interrogation sur la vie et la mort sur notre vie et notre mort nous renvoie une interrogation sur la vie et la mort des cellules qui nous composent.

Charles DARWIN

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Et, de la conception lenfance et de lge adulte la vieillesse, se construit puis se dfait notre univers singulier et phmre, au long dune succession de mtamorphoses qui nous rapprochent, chacune, peu peu, de linstant de notre fin. Quelle est la nature des relations quentretient la vie avec la mort ? Il y a plus de deux sicles, Xavier Bichat dfinissait la vie comme lensemble des fonctions qui rsistent la mort , et, plus prs de nous, le philosophe Vladimir Janklvitch : Quant la mort, elle nimplique aucune positivit daucune sorte : le vivant est aux prises avec la strile et mortelle antithse, et se dfend dsesprment contre le non-tre ; la mort est le pur, labsolu empchement de se raliser . Cet antagonisme absolu, cette opposition radicale, cette antinomie, traduisent-ils et rsument-ils, eux seuls, lensemble des relations quentretiennent la vie et la mort ? Pour essayer de rpondre cette question, il nous faut, tout dabord, commencer par changer de perspective.

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Pendant longtemps, on a pens que la disparition de nos cellules comme notre propre disparition ne pouvait rsulter que daccidents et de destructions, dune incapacit intrinsque rsister lusure, au passage du temps et aux agressions de lenvironnement. Mais la ralit sest rvle plus complexe, et une vision nouvelle de la mort est apparue, comme un mystre au cur du vivant. LA MORT AU CUR DU VIVANT

La mort et la vie sont au pouvoir du langage. Proverbes, 18. 21.

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Aujourdhui, nous savons que chacune de nos cellules possde, durant toute son existence, le pouvoir tout moment de sautodtruire en quelques heures. La survie de lensemble des cellules qui nous composent notre propre survie dpend, jour aprs jour, de leur capacit percevoir, dans lenvironnement de notre corps, le langage des signaux mis par dautres cellules qui seuls leur permettent de rprimer le dclenchement de leur autodestruction. Cest partir dinformations contenues dans nos gnes que nos cellules produisent les excuteurs capables de prcipiter leur fin, et les protecteurs capables de neutraliser ces excuteurs. Pour chacune de nos cellules, vivre, cest avoir russi empcher, pour un temps, le suicide. Ces donnes ont commenc modifier, au niveau cellulaire, la notion mme de vie. Dune manire troublante, contre-intuitive, un vnement positif la vie semble procder de la ngation continuelle dun vnement ngatif lautodestruction. Et, phnomne peru jusque-l comme individuel, la vie semble ncessiter la prsence continuelle des autres ne pouvoir tre conue que comme un vnement collectif. Nous sommes des socits cellulaires dont chacune des composantes vit en sursis , et dont aucune ne peut survivre seule. Le destin de chacune de nos cellules dpend en permanence de la qualit des liens provisoires quelle est capable de tisser avec son environnement. Et cest sur cette interdpendance dpourvue dalternative quest scelle notre existence. Cette fragilit, cette prcarit, ce sursis permanent, et linterdpendance quils font natre entre nos cellules, sont lune des sources essentielles de notre prennit et de notre plasticit, permettant nos corps de se reconstruire en permanence, et de sadapter des environnements perptuellement changeants. Ces concepts et ces donnes ont boulevers en profondeur notre reprsentation du fonctionnement de nos corps, ont conduit une rinterprtation des causes de la plupart de nos maladies, et ouvert des perspectives nouvelles

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TUDES SUR LA MORT

pour leur traitement. Elles ont commenc de transformer notre manire dapprhender le vieillissement, et une tout autre chelle, certains aspects de la longue histoire de lvolution du vivant qui nous a donn naissance. Et limage ancienne de la mort comme une faucheuse aveugle, surgissant du dehors pour dtruire, sest progressivement surimpose une image radicalement nouvelle, celle dun sculpteur, au cur du vivant, luvre dans lmergence de la complexit. LE SUICIDE CELLULAIRE ET LA SCULPTURE DE LEMBRYON

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Ds les premiers jours qui suivent notre conception, dans les dialogues quchangent nos cellules en train de natre, le langage des signaux dtermine la vie, mais aussi la mort. Et la mort cellulaire joue un rle essentiel dans la sculpture des mtamorphoses successives de notre corps en devenir. Au moment o nous ne sommes encore quune petite boule dune centaine de cellules, la mort cellulaire participe aux phnomnes de transformation de diffrenciation qui donnent naissance aux trois premires familles de cellules dont driveront lensemble de plus de cent familles de cellules diffrentes qui composent notre corps. Plus tard, la mort cellulaire sculpte la forme interne et externe de lembryon. Elle fait disparatre, en nous, des vestiges de nos lointains anctres, comme lbauche de la queue que nous partageons avec les singes, et lbauche des reins que nous partageons avec les poissons et les batraciens. La mort cellulaire sculpte nos bras et nos jambes, puis, liminant les tissus qui sparent nos doigts, permet leur individualisation. La mort fait disparatre les bauches des organes gnitaux du sexe oppos, initialement prsentes dans notre corps ; elle creuse des cavits dans nos organes ; elle remodle en permanence nos os et nos cartilages... Mais cest la construction de nos deux organes les plus complexes notre cerveau et notre systme immunitaire, les supports de notre mmoire et de notre identit qui illustre de la manire la plus spectaculaire les potentialits que confre lembryon lexistence dun couplage entre le contrle de la vie et de la mort de chaque cellule, et la nature des liens quelle est capable de tisser avec la collectivit qui lentoure.

Nous naissons avec les morts, Regarde [...]. T.S. ELLIOTT, Four Quartets.

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LE SUICIDE CELLULAIRE ET LA SCULPTURE DE LA COMPLEXIT Jappartiens un pays vertigineux o la loterie est une part essentielle du rel. Jorge Luis BORGES, La Loterie Babylone.

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Le fonctionnement de notre cerveau repose sur lactivit dun immense rseau de connexions les synapses entre les cellules nerveuses, les neurones. Et la mise en place de ce rseau dpend dun contrle dynamique et squentiel de la vie et de la mort des cellules qui le composent. diffrents moments du dveloppement, en diffrents endroits du corps, des neurones commencent mettre de longs prolongements les axones qui vont se dplacer, guids par des signaux qui les attirent vers leurs futurs partenaires, et par dautres signaux qui les repoussent, leur interdisant lentre de certains territoires. Au bout dun plusieurs jours, les neurones dont les axones ont entrepris ce voyage vont sautodtruire si leur axone na pu capter en chemin une combinaison particulire de signaux librs par certaines des rgions du corps quils doivent traverser pour atteindre leur cible. Mais ces signaux, perus en passant , naccordent quun sursis transitoire. La survie des neurones dpendra, durant les jours qui suivent, de la capacit de leur axone percevoir une nouvelle combinaison particulire de signaux des neurotrophines mis en faible quantit par leurs partenaires physiologiques. Plus tard encore, une fois que le cblage des synapses se sera tabli, la survie des neurones dpendra de la capacit de ces connexions faire la preuve de leur fonctionnalit : labsence de circulation dinformations nerveuses travers une synapse entrane lautodestruction des neurones qui la composent. Au total, en quelques jours, plus de la moiti des neurones va mourir. Disparaissent ainsi les neurones dits inutiles , qui nont pas russi tablir une connexion fonctionnelle avec leurs partenaires ; et les neurones dits dangereux qui, stant gars en chemin, auraient pu former ou ont form des connexions avec des cellules qui ne sont pas leurs partenaires physiologiques. Notre cerveau denfant, puis dadulte, est compos denviron cent milliards de neurones, chacun connect directement ou indirectement dix mille autres neurones. La mise en place dun tel rseau denviron un million de milliards de connexions fonctionnelles nest pas et ne pourrait sans doute pas tre prdtermine de manire prcise, exhaustive et dtaille dans les informations contenues dans nos gnes (nous ne possdons au total quenviron cinquante mille gnes). Lextraordinaire degr de complexit de notre cerveau merge dun phnomne dauto-organisation qui met en jeu une part de hasard, cre la diversit, et fait oprer une forme de slection naturelle drastique au sein mme de notre corps. Le contrle de la vie et de la mort par les signaux de lenvironnement joue un rle essentiel dans ces phnomnes dauto-organisation, slectionnant parmi

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Durant leur voyage obligatoire de trois jours travers une petite glande situe prs du cur, le thymus, le destin de chaque lymphocyte T dpendra de la nature des signaux que son rcepteur sera capable de lui transmettre lors de ses rencontres avec le Soi. Tout lymphocyte T dont le rcepteur interagit trop troitement avec le Soi risque, un jour, dattaquer le corps, et de provoquer une maladie auto-immune. Le signal fort que lui transmet linteraction entre son rcepteur et le Soi provoque le suicide du lymphocyte. Et il disparat au moment mme o il fait la preuve de sa nature potentiellement dangereuse. Inversement, tout lymphocyte T dont le rcepteur est totalement incapable dinteragir avec le Soi, sera sans doute incapable, aprs notre naissance, dinteragir avec aucune des cellules du corps sur lesquelles seront exposs des fragments de microbes. Labsence de tout signal transmis par son rcepteur provoque, au bout de trois jours, le suicide du lymphocyte qui a fait la preuve de sa probable inutilit. La petite proportion de lymphocytes qui survivent sont ceux dont les rcepteurs sont capables, par hasard, dinteragir faiblement avec le Soi, transmettant un signal faible qui seul permet la rpression du suicide.

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Et ce sont des mcanismes trs semblables qui permettent la sculpture de la complexit de notre systme immunitaire, lorgane qui nous protge contre les infections. Lefficacit remarquable de nos dfenses contre lunivers perptuellement changeant des microbes qui nous menacent en permanence est due lextraordinaire diversit des mcanismes de reconnaissance que possdent certaines cellules de notre systme immunitaire, les lymphocytes T, qui sont capables de distinguer le Soi (lunivers de notre corps) du non-Soi (lunivers tranger notre corps, et en particulier, lunivers des microbes). Nous possdons plusieurs centaines de millions de lymphocytes T portant, chacun, sa surface plusieurs milliers dexemplaires dun rcepteur unique, diffrent de tous les autres. La fabrication de chacun de ces centaines de millions de rcepteurs diffrents nest pas et ne pourrait sans doute pas tre prdtermine de manire prcise, exhaustive et dtaille dans les informations contenues dans nos gnes. Elle fait appel la puissance du hasard, mettant en jeu un mcanisme qui permet dassocier de recombiner dans chaque lymphocyte, de manire alatoire, quelques uns des gnes permettant de fabriquer un rcepteur. La ralisation, partir dun nombre limit de gnes, de lensemble de toutes les combinaisons possibles donne naissance initialement une extraordinaire diversit, de lordre de plusieurs dizaines de milliards de rcepteurs diffrents. Mais cette diversit confronte lembryon un problme grave : comment distinguer, parmi ces lymphocytes ayant construit, chacun, leur rcepteur de manire aveugle, ceux qui seront un jour peut-tre utiles et ceux qui risquent dattaquer le corps au lieu de le protger ?

toutes les interactions neuronales initialement possibles, celles qui russissent faire la preuve de leur capacit fonctionner.

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Cest la mort cellulaire qui sculpte notre systme immunitaire, le forant sadapter notre identit, slectionnant, partir de leur immense diversit initiale, les 1 5 % de lymphocytes qui ont fait la preuve de leur capacit dialoguer avec le corps sans lagresser, et qui seront un jour, peut-tre, capables de rpondre lune des innombrables variations que ralisera sur le thme du Soi un microbe qui nous aura envahi. Ainsi, cest le contrle de la vie et de la mort par les signaux qui permet, dans notre systme immunitaire (comme, probablement un autre niveau, dans notre cerveau) lmergence dune reconnaissance de notre identit le Soi qui permettra plus tard lmergence dune capacit de distinction entre le Soi et le non-Soi, puis dune mmoire de ce non-Soi une adaptation progressive et de plus en plus troite lenvironnement particulier dans lequel nous auront plong les hasards de notre naissance. DE LEMBRYON LADULTE

Ce couplage de la survie des cellules la nature des interactions quelles sont capables dtablir avec leurs partenaires ne se limite pas la priode de dveloppement de lembryon, mais se poursuit durant toute notre existence. Le sentiment que nous avons de la prennit de notre corps correspond pour une grande part une illusion. Notre peau, qui nous donne sans cesse les mmes sensations, la peau de ltre aim, sont, continuellement, diffrentes, recomposes. Nous sommes une mosaque dorganes et de tissus dont certains sautodtruisent et se renouvellent en permanence pendant que dautres persistent un temps en nous. lge adulte, nous sommes constitus de plusieurs dizaines de milliers de milliards de cellules, rparties en plus dune centaine de familles diffrentes, formant plusieurs dizaines dorganes et de tissus. Chaque jour, plusieurs dizaines de milliards de nos cellules sautodtruisent en moyenne plusieurs centaines de milliers par seconde. Leur mort, discrte, rapide, inapparente, ne cause aucune lsion. Chaque jour, plusieurs dizaines de milliards de nos cellules se ddoublent, en moyenne plusieurs centaines de milliers chaque seconde, remplaant les cellules qui viennent de disparatre. Et nous sommes, tout moment, pour partie en train de mourir et pour partie en train de renatre. Hraclite, pour exprimer lirrversibilit du passage du temps, disait quon ne peut pas entrer deux fois dans le mme fleuve. Certains territoires de notre corps denfant, puis dadulte, sont pareils un fleuve, toujours recomposs. Les cellules de la couche superficielle de notre peau, de nos intestins, les poly-

Paul ELUARD, Le Dur Dsir de durer.

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Nous vivons dans loubli de nos mtamorphoses .

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nuclaires de notre sang ... dclenchent leur autodestruction quelques jours aprs leur naissance, et sont renouveles en permanence par des cellules- mres des cellules souches qui se ddoublent. Mais les populations cellulaires qui persistent plus longtemps en nous (les neurones, les lymphocytes, les cellules souches ...) sont aussi fragiles que celles qui, chaque jour, disparaissent. Leur prennit dpend, tout au long de notre existence, de leur capacit percevoir les signaux (des hormones qui circulent travers le sang, ou des signaux locaux) qui leur permettent de rprimer le dclenchement de leur autodestruction. Cette forme de contrle social de la vie et de la mort lie troitement le destin de chaque cellule celui de la collectivit laquelle elle appartient. Il permet une rgulation permanente du nombre de nos cellules, une rgulation drastique de leur localisation gographique, et une adaptation constante entre les proportions relatives des diffrentes familles de cellules qui composent nos organes. Ce contrle social de la vie et de la mort joue aussi un rle essentiel dans la plupart des phnomnes dynamiques dexpansion et de contractions brutales de certaines populations cellulaires de notre corps, en rponse des modifications soudaines et alatoires de notre environnement. Ainsi, par exemple, la diminution de la teneur en oxygne dans lair que nous respirons provoque une augmentation de la libration dune hormone, lrythropotine (ou EPO), qui rprime le dclenchement du suicide dans les cellules qui donnent naissance aux globules rouges, entranant une augmentation du nombre de globules rouges, et ainsi de la quantit doxygne transporte dans notre corps. Ainsi encore la pntration de microbes entrane tout dabord une activation et un ddoublement des lymphocytes, conduisant une augmentation considrable de leur nombre qui se traduit en particulier par une augmentation de volume de nos ganglions, puis, une fois la victoire sur les microbes remporte, le dclenchement du suicide de limmense majorit des lymphocytes combattants, npargnant quune petite proportion qui a russi se transformer en cellules mmoire, et qui persiste en nous, capables de rpondre plus rapidement et plus efficacement une rencontre ultrieure avec le mme microbe. Le contrle social de la vie et de la mort joue aussi un rle important dans des phnomnes dexpansion et de contractions rguliers rythms par des horloges biologiques de notre corps. Certains de ces changements sont contrls par des hormones mises de manire cyclique par notre cerveau. Il en est ainsi chez la femme du remodelage rgulier de la paroi de son utrus, tous les vingt-huit jours, de la pubert la mnopause. Pendant trois semaines, des hormones sexuelles sont libres, qui permettent lovulation et la construction dun tissu capable de permettre, au niveau de lutrus, la nidation limplantation et le dveloppement dune cellule uf fconde. En labsence de fcondation, linterruption brutale de la libration de ces hormones sexuelles entrane le suicide des cellules qui composent ces tissus et les vaisseaux sanguins qui les irriguent, provoquant, la

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fin de la quatrime semaine, la survenue des rgles. Ainsi se construit, se dconstruit et se reconstruit, pendant plus de trente ans, le corps fminin, sur un rythme de calendrier lunaire dont le cerveau bat la mesure. LE CONCEPT DE SUICIDE CELLULAIRE

Il ny a quun problme philosophique vraiment srieux, cest le suicide. Juger que la vie vaut ou ne vaut pas la peine dtre vcue, cest rpondre la question fondamentale de la philosophie. Le reste vient ensuite. Ce sont des jeux ; [...] il faut dabord rpondre.

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Parce que la cellule interprte et intgre les signaux quelle reoit de son environnement, et y rpond, le rsultat le dclenchement ou non de son suicide sapparente une dcision . Le terme de dcision peut avoir une signification scientifiquement neutre. Il traduit alors simplement lide que la rponse dune cellule aux modifications de son environnement nest pas univoque. Sa rponse dpend la fois de la nature des signaux, du moment o elle les peroit et de ltat dans lequel elle se trouve. Sa rponse dpend la fois de son prsent et de son histoire, des signaux quelle a reus dans le pass et de la manire dont elle les a interprts. Lensemble de ces donnes sera intgr par la cellule et aboutira une alternative : le dclenchement du suicide, ou la survie. Une cellule ne peut la fois vivre et mourir : un moment donn, en un lieu donn, dans la cellule, une dcision est prise, un choix est fait. Le terme de dcision peut dcrire, dune manire similaire, la rponse dun automate complexe aux modifications de son environnement. Mais ce concept et ce terme ont aussi, lvidence, une connotation anthropomorphique et philosophique implicite. Dcider, cest choisir, cest tre capable de peser le pour et le contre. Dcider de mourir, cest refuser, un moment donn, la possibilit de survivre. Quelles quaient t les prcautions qua pu prendre la communaut scientifique qui explorait la mort cellulaire, des termes et des concepts tels que le choix de vivre ou de mourir , ou la dcision du suicide , ne pouvaient pas tre et nont pas t des termes et des concepts motionnellement neutres. Ils nous renvoient ce que nous associons le plus profondment lide de nature humaine : le libre arbitre, et le pouvoir ultime de dcider de mettre fin notre existence. Lacte philosophique authentique est le suicide; cest l le commencement rel de toute philosophie , crivait Novalis cent cinquante ans avant Albert Camus.

Albert CAMUS, Le Mythe de Sisyphe.

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Mais il est dautres manires daborder la notion de suicide. Dans certains textes de la mythologie grecque, la dcision de vivre ou de mourir ne rsulte pas dune plonge dans un abme philosophique, mais plus simplement dune succession dtapes, dune cascade de signaux et de rponses ces signaux, o interviennent la sduction, lintelligence et la ruse. LA DCISION DE VIVRE OU DE MOURIR : ULYSSE, ORPHE ET LE CHANT DES SIRNES

Je veux tout vous dire, pour que bien avertis, nous allions la mort ou tchions dviter la Parque et le trpas.

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Il est un passage de lOdysse o la magicienne Circ indique Ulysse qui va la quitter, le priple quil doit accomplir avec ses compagnons pour regagner Ithaque, et les dangers qui le menacent : Il vous faudra dabord passer prs des Sirnes. Elles charment tous les mortels qui les approchent. Mais bien fou celui qui relche pour entendre leurs chants. Leur chant conduit la mort. Et Circ donne deux conseils Ulysse : Ptris de la cire la douceur de miel, et de tes compagnons bouche les deux oreilles : que pas un deux nentende ! Toi [...] coute, si tu veux, mais pieds et mains lis, [...] fais-toi fixer au mt, et si tu les priais de desserrer les nuds, que tes gens aussitt donnent un tour de plus . Ainsi, Ulysse put connatre le chant qui provoque la mort, et survivre. Les biologistes dcouvrirent deux moyens pour empcher les cellules de sautodtruire en rponse un signal de mort. Le premier tait dutiliser certaines substances chimiques certains mdicaments qui empchent la cellule de percevoir le signal. Comme les marins dUlysse aux oreilles bouches par la cire, la cellule devenait sourde au chant qui conduit la mort. Un deuxime moyen tait dutiliser des substances chimiques qui paralysent la cellule, lempchant, en rponse au signal quelle avait peru, de fabriquer les armes qui lui permettent de sautodtruire. Pareille Ulysse attach au mt de son navire, la cellule devenait alors incapable de rpondre au chant quelle percevait. Ces deux moyens, ces deux tours, ces deux ruses utiliss par les biologistes pour empcher un signal de dclencher le suicide sont comme la cire et les liens de nature artificielle. Mais les signaux qui permettent normalement une cellule de ne pas sautodtruire sont des signaux naturels mis par le corps. Il y a, dans la mythologie grecque, un autre rcit qui nous parle du chant des Sirnes. Il sagit de lexpdition des Argonautes, qui conduit Jason vers la Toison dor. Le pote Orphe est bord du navire qui approche du territoire des Sirnes. Soudain se fait entendre le chant qui conduit la mort. Mais Orphe commence

HOMRE, LOdysse.

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DE LA POTENTIALIT DE SAUTODTRUIRE AUX MODALITS DE LEXCUTION

[Le chat du Cheshire] seffaa assez lentement, commenant par le bout de sa queue et terminant par le sourire, qui demeura pendant un temps, aprs que le reste eut disparu. Jai souvent vu un chat sans sourire, pensa Alice, mais un sourire sans chat !...

Ces phnomnes dautodestruction cellulaire ont successivement reu les noms de mort cellulaire programme , de suicide cellulaire et d apoptose . Mais ces termes ne sont pas des synonymes. Chacun dsigne des caractristiques pour partie diffrentes de la mort cellulaire, et prsente, pour cette raison, chacun, un certain degr dambigut. tymologiquement, le terme de programme signifie pr-crit. Pour cette raison, la notion mme de programme, en biologie, est une notion ambigu, favorisant une confusion entre lexistence dinformations gntiques permettant

Lewis CARROLL, Alice au Pays des merveilles.

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alors jouer de sa cithare. Au chant des Sirnes se mle le chant dOrphe, et le chant des Sirnes perd le pouvoir de donner la mort. Le chant dOrphe est un chant de vie qui se mle au chant de mort et sy surimpose. Cest de cette manire que sexerce le contrle, par les signaux du corps, de la vie et de la mort des cellules qui le composent. Quand, dans des conditions qui devraient conduire sa mort, une cellule peroit un signal de survie, elle rprime le dclenchement de son suicide. Ainsi se dessinent, de manire mtaphorique, dans deux lgendes vieilles de prs de trois mille ans lOdysse et le rcit de lexpdition des Argonautes , certaines des composantes essentielles du suicide cellulaire. Le destin individuel des cellules nest pas prdtermin. Dans le dialogue qui stablit entre les diffrentes populations cellulaires qui composent le corps, cest du langage des signaux quchangent les cellules que dpend leur survie ou leur mort. Dans un environnement donn, un instant donn, une cellule va sautodtruire sauf si... . Sauf si elle peroit un signal de survie qui seul lui permettra de rprimer le dclenchement de son suicide. Il existe de nombreuses reprsentations mythiques et philosophiques du suicide, mais cette histoire du chant des Sirnes prsente, mon sens, un intrt particulier : elle nous rvle quon peut intgrer la notion de suicide dans un cadre conceptuel qui concilie lanthropomorphisme avec une reprsentation simple et mcanistique des phnomnes qui conduisent son dclenchement ou son blocage.

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TUDES SUR LA MORT

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certaines ralisations, et la manire dont les cellules et les corps les utilisent. Ce qui est programm , nous lavons vu, nest pas le destin individuel des cellules, mais leur capacit dclencher ou rprimer lautodestruction en fonction de leurs interactions passes et prsentes avec leur environnement en fonction du contexte dans lequel elles sont plonges. La notion de suicide cellulaire , elle aussi, est ambigu, favorisant la confusion entre lacte de se tuer (que ralise effectivement la cellule en utilisant les excuteurs quelle possde) et la dcision de se tuer (qui dpend autant si ce nest plus des interactions entre la cellule et la collectivit qui lentoure, que de la cellule elle-mme). Quant au terme d apoptose (un nom utilis pour dsigner en grec ancien la chute des feuilles en automne un phnomne de mort naturel et inluctable), ce quil dcrit est la manire dont la cellule disparat, la succession de transformations des mtamorphoses quelle ralise mesure quelle sautodtruit. Et, un peu la manire du chat du Cheshire, dans Alice au Pays des Merveilles, la cellule sefface progressivement avant de disparatre. Les transformations quelle subit ressemble une implosion, aboutissant une condensation, un morcellement, une fragmentation progressive de la cellule. Elles ont pour particularit de saccompagner dun maintien de lintgrit de lenveloppe la membrane qui entoure la cellule (empchant la libration dans lenvironnement denzymes toxiques que contient la cellule) et de lmission par la cellule mourante de signaux qui permettent aux cellules voisines dingrer rapidement la cellule en train de sautodtruire, la faisant ainsi entirement disparatre. Ces caractristiques expliquent en particulier pourquoi, contrairement la mort ncrotique (qui rsulte dagressions brutales entranant la rupture de lintgrit de la membrane cellulaire et ralise une forme dexplosion), la mort apoptotique nentrane le plus souvent aucune lsion dans les tissus et organes o elle survient. Mais lanalogie avec la disparition du chat du Cheshire ne sarrte pas l. Parce que lapoptose rsulte dun suicide cellulaire dun phnomne actif dautodestruction la cellule en train de mourir met des signaux qui peuvent modifier durablement, alentour, le fonctionnement des cellules voisines. Et, de mme que demeure un temps dans le paysage le sourire du chat du Cheshire aprs que son corps ait disparu, persistent dans son environnement, aprs quelle ait disparu, les modifications quont provoqu les signaux mis par la cellule mourante. Lapoptose est lune des manifestations les plus typiques et les plus frquentes du suicide cellulaire ; mais elle nen est pas la seule possible. Pour cette raison, le terme d apoptose nest pas un synonyme des termes suicide cellulaire et mort cellulaire programme . Et lutilisation frquente de ces termes comme interchangeables a favoris une confusion entre la nature des excuteurs qui causent la mort, et la nature des effecteurs responsables des modifications typiques les modalits de leffacement qui accompagnent le plus souvent lautodestruction sans pour autant obligatoirement la causer.

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TRE OU NE PAS TRE : LA VIE, LA MORT ET LES GNES

tre ou ne pas tre [...] rien de plus [...] rver peut-tre .

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Quelle peut tre la nature de ce programme qui permet aux cellules de dclencher leur suicide et de subir les modifications strotypes de lapoptose ? Il sagit dune question complexe. Et, comme souvent en sciences, la premire rponse un problme complexe mergea dun dtour par la simplicit. Dun pari audacieux, qui sera couronn en 2002 par un prix Nobel : le pari que ltude dun animal extrmement simple pourrait, du fait mme de sa simplicit, rvler certains des mystres du dveloppement embryonnaire des organismes plus complexes. La premire preuve de lexistence dinformations gntiques impliques dans le contrle de la vie et de la mort a t apporte par ltude du dveloppement embryonnaire dun des animaux les plus simples et les plus ancestraux qui soient, dont le corps adulte nest compos que dun millier de cellules, et dont lmergence, au cours de lvolution, a prcd la ntre de plusieurs centaines de millions dannes : un tout petit ver transparent, le nmatode Caenorhabditis elegans. Au cours de son dveloppement embryonnaire, un peu plus de 15 % de ses cellules vont sautodtruire, avec un aspect trs semblable lapoptose, et tre ingres par les cellules voisines. Ltude de mutants gntiques a rvl que la vie et la mort de chaque cellule de lembryon semble dpendre de la prsence de seulement quatre gnes qui permettent aux cellules de fabriquer quatre protines, quatre outils. Le premier correspond un excuteur, mais il est fabriqu par la cellule sous la forme dun prcurseur inactif ; le second est un activateur qui, en se fixant lexcuteur, lui permet de se transformer en acteur de mort et de dclencher lautodestruction ; le troisime outil est un protecteur qui, en se fixant lactivateur, lempche de fonctionner ; le quatrime est un antagoniste, un frre ennemi du protecteur qui, en se fixant lui, neutralise son effet, permettant lactivateur de se fixer lexcuteur et de provoquer lautodestruction. Ainsi, la vie et la mort de chaque cellule dpend tout moment des modalits dinteractions entre ces quatre acteurs, cest--dire des quantits respectives de ces quatre protines que fabrique la cellule, elles-mmes dtermines par les signaux qui participent au dveloppement de lembryon. Ainsi se dessine, dans un animal ancestral, un nouveau paradigme de la rgulation de la vie et de la mort : le couplage, dans chaque cellule, dun module simple et universel de contrle de lautodestruction linfinie diversit des signaux qui dterminent les modalits de construction du corps de lembryon. Il est dautres outils, dautres protines qui influent sur le devenir des cellules qui sautodtruisent. Sept gnes ont t identifis, dont laltration abolit labsorption par les cellules voisines des cellules en train de se dtruire, rvlant

SHAKESPEARE, Hamlet.

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TUDES SUR LA MORT

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la sophistication des mcanismes qui dterminent les rites funraires permettant la prise en charge et llimination des cellules mourantes par la collectivit. Des homologues des parents des gnes qui participent au contrle de la vie et de la mort des cellules de Caenorhabditis elegans ont t dcouverts chez la mouche du vinaigre (la drosophile), chez la souris et chez lhomme. Chez lhomme, une quinzaine de parents du protecteur et de son antagoniste ; une quinzaine de parents de lexcuteur et trois parents de lactivateur, ont t identifis, rvlant la trs grande diversification qui a accompagn ce remarquable degr de conservation au cours de lvolution. Les protecteurs et leurs antagonistes, qui se neutralisent respectivement en se fixant les uns aux autres, partagent la capacit de sinsrer en formant de petits canaux dans les membranes les enveloppes qui entourent certains compartiments situs lintrieur de la cellule : le noyau, o rsident les gnes ; le rticulum endoplasmique, o sont fabriques les protines partir des informations contenues dans les gnes ; et la mitochondrie, o a lieu la respiration cellulaire, lune des sources essentielles de production dnergie dans la cellule. Cest en modifiant la permabilit de lenveloppe qui entoure chaque mitochondrie que les protecteurs et leurs antagonistes exercent une partie de leurs effets opposs, empchant ou provoquant, respectivement, la libration lintrieur de la cellule de protines qui rsident normalement dans les mitochondries et qui dclenchent alors certaines des ractions qui conduisent lautodestruction. Lextraordinaire degr de complexit du contrle de la vie et de la mort ne peut tre apprhend si lon ne prend pas en compte dautres phnomnes qui peuvent, en rponse des signaux, modifier la plupart des acteurs impliqus dans la rgulation de lautodestruction : modifications aboutissant, partir de la lecture des informations contenues dans un mme gne, la fabrication de plusieurs outils diffrents effets antagonistes ; et modifications, aprs leur fabrication, de la structure ou de la localisation des outils qui transforment leur activit. Ainsi se rvle progressivement la vertigineuse diversit des variations que les cellules peuvent accomplir sur le thme du contrle molculaire de la vie et de la mort. Mais ce couplage permanent du destin des cellules la nature des signaux librs par la collectivit qui les entoure ne reprsente que lune des dimensions du contrle social de la vie et de la mort. Chacune de nos cellules, en ellemme, constitue une socit, une cohabitation de compartiments htrognes. Et lautodestruction peut tre initie non seulement en rponse des signaux qui naissent dans lenvironnement extrieur de la cellule, mais aussi en rponse des signaux qui naissent dans son environnement interne, et traduisent une atteinte son intgrit. La survenue daltrations gntiques, par exemple, dclenche lactivit des gardiens du gnome qui provoque soit la rparation des altra-

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tions, soit le suicide de la cellule. Ainsi, le suicide cellulaire joue un rle essentiel dans le maintien de lidentit gntique et de lintgrit des cellules qui nous composent, liminant sans cesse les cellules en train de saltrer, et permettant notre corps de prserver son homognit. DE LA SANT AUX MALADIES : LES DRGLEMENTS DU SUICIDE CELLULAIRE La faute, cher Brutus, nest pas dans nos toiles mais en nous-mmes . SHAKESPEARE, Jules Csar.

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Confirmant comme une image en miroir limportance de ces phnomnes dans le fonctionnement normal de nos corps, de trs nombreuses maladies se sont avres tre lies des drglements des mcanismes qui contrlent le suicide cellulaire. Il nest plus un domaine de la mdecine qui ne soit aujourdhui rinterprt laide de cette nouvelle grille de lecture, et un bouleversement en matire de concepts thrapeutiques est en train dapparatre. De nombreuses maladies aigus et chroniques, souvent mortelles, sont caractrises par une disparition anormale ou excessive de certaines populations cellulaires, qui tait auparavant attribue des phnomnes de destruction. Mais il semble que cest le dclenchement anormal ou excessif du suicide cellulaire qui joue un rle essentiel dans le dveloppement de la plupart de ces pathologies, quil sagisse des maladies neurodgnratives chroniques (la maladie dAlzheimer, la maladie de Parkinson, lamyotrophie spinale, la sclrose latrale amyotrophique, la chore de Hutington, les rtinopathies dgnratives...) ou des accidents vasculaires crbraux provoqus par lobstruction brutale par un caillot sanguin dune artre du cerveau, des complications immunologiques ou neurologiques du sida, de la maladie du greffon contre lhte provoque par des greffes de moelle osseuse, des hpatites fulminantes virales ou alcooliques, des lsions causes par des mningites, par les chocs toxi-infectieux ou par certaines ractions mdicamenteuses toxiques... Quen est-il de la possibilit de pouvoir esprer un jour gurir de telles maladies ? Si une maladie est due au dclenchement anormal du suicide cellulaire, une stratgie thrapeutique fonde sur la rpression du suicide peut-elle la corriger ? Si une maladie est cause par le chant des Sirnes, les tours dUlysse et le chant dOrphe peuvent-ils permettre desprer la gurison ? Sont-ils vritablement envisageables dans de telles circonstances, ou sagit-il seulement de mtaphores et de rves ? Dans des modles animaux reproduisant, plus ou moins fidlement, certaines de ces maladies, deux stratgies thrapeutiques exprimentales visant bloquer

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TUDES SUR LA MORT

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le dclenchement du suicide cellulaire ont t rcemment explores : lune est fonde sur la surproduction, dans certaines populations cellulaires, de protines protectrices ; lautre sur lutilisation de mdicaments exprimentaux injectables capables de pntrer dans les cellules et dy bloquer lactivit des excuteurs. Ces stratgies ont fait la preuve dune remarquable efficacit, empchant ou retardant chez lanimal le dveloppement de certaines maladies neurodgnratives exprimentales, et empchant lapparition de lsions mortelles ou invalidantes lors daccidents vasculaires crbraux, dhpatites aigus, de mningites bactriennes, de chocs toxi-infectieux... Ainsi, dans de nombreuses circonstances, il apparat que le suicide cellulaire nest pas simplement lune des consquences parmi dautres de la maladie, mais lvnement principal qui provoque le dveloppement des lsions et de la mort. Une rvolution conceptuelle dans le domaine de la thrapeutique est en train de se dessiner. Prvenir et gurir des maladies en rprimant le dclenchement du suicide est devenu un enjeu fascinant, une des nouvelles frontires que la mdecine du dbut du XXIe sicle sapprte peut-tre franchir. Lespoir est n que ce type de mdicaments pourrait tre utilis non seulement dans des maladies aigus, mais aussi dans les nombreuses maladies chroniques o le dclenchement anormal du suicide cellulaire met des annes provoquer, petit petit, des champs de ruines. Mais la puissance mme de ces mdicaments est source potentielle de dangers. Comme au cours de toute rvolution conceptuelle en train de natre, les stratgies envisages en sont pas exemptes de navet ; elles posent des problmes et reclent des risques difficiles, aujourdhui, apprcier. Il est en effet dautres maladies graves, souvent mortelles, dont la cause est la survenue dun blocage anormal du suicide cellulaire. Comme une image en ngatif des maladies que nous venons de parcourir, les cancers traduisent les dangers que peut faire courir lintgrit de nos corps la rupture, dans certaines cellules, du contrle social de la vie et de la mort. On a longtemps pens que la transformation cancreuse rsultait avant tout daltrations gntiques provoquant une surproduction anormale de protines qui provoquent le ddoublement cellulaire. Mais on sait aujourdhui que le dclenchement anormal du ddoublement cellulaire (en labsence de signaux additionnels de survie permettant la rpression du suicide) dclenche elle seule lautodestruction. Et la survenue mme daltrations gntiques provoque le plus souvent par elle-mme, nous lavons vu, lautodestruction. Pour ces raisons, le blocage anormal des mcanismes qui dclenchent le suicide cellulaire apparat aujourdhui comme lune des tapes pralables essentielles de la cancrisation et confre au concept flou d immortalit des cancers lune de ses bases molculaires. Le blocage anormal du suicide cellulaire, rompant le contrle gographique de la vie et de la mort, joue aussi un rle important dans le dveloppement

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des mtastases permettant des cellules cancreuses de voyager travers le corps sans sautodtruire, et de survivre dans un organe qui nest pas le leur. Enfin, permettant aux cellules cancreuses daccumuler des altrations gntiques sans sautodtruire, il favorise aussi la rsistance progressive la radiothrapie et aux chimiothrapies, qui nagissent pas, comme on le pensait, en dtruisant les cellules cancreuses mais en les forant, malgr leurs anomalies, dclencher leur suicide. Il est dautres relations que les cancers entretiennent avec le suicide cellulaire. De nombreux cancers acquirent la capacit anormale de provoquer lautodestruction des cellules qui les entourent (permettant ainsi la tumeur daugmenter de volume) et des cellules qui les menacent, en particulier les cellules du systme immunitaire. De nombreux cancers chappent ainsi, de manire active, en les contre-attaquant, aux cellules du systme immunitaire qui tentent de les liminer. Mais l immortalit des cellules tumorales est une notion relative. Toute cellule cancreuse semble conserver, malgr les anomalies qui les rpriment, certains au moins des excuteurs capables de dclencher son autodestruction. Ce sont ces excuteurs que la radiothrapie et la chimiothrapie russissent activer, provoquant lautodestruction. Et des rsultats rcents suggrent que des traitements bloquant slectivement la signalisation anormale induite par certains oncognes pourraient suffire engager la cellule soit sur la voie dune re-diffrenciation normale, soit sur la voie du suicide. Par ailleurs, la plupart des cancers ont besoin, pour rprimer leur suicide, dun minimum dinteractions avec certaines des cellules normales du corps quelles envahissent. Ces donnes ont conduit lmergence de deux concepts thrapeutiques nouveaux. Premirement, le dveloppement dune approche visant identifier, dans chaque famille de cancers, les mcanismes particuliers qui rpriment les excuteurs du suicide cellulaire, afin dlaborer des mdicaments capables de les activer slectivement. Deuximement, le dveloppement de traitements capables de dclencher slectivement le suicide dans les cellules normales que les cancers exploitent pour survivre, telles que les cellules en prolifration rapide qui composent les vaisseaux sanguins que les tumeurs fabriquent en permanence autour delles mesure quelles augmentent de volume : de tels traitements aboutissent, chez lanimal, lautodestruction de ces vaisseaux sanguins anormaux, qui provoque son tour lautodestruction de la tumeur. Ces traitements semblent permettre par ailleurs dviter les problmes de rsistance thrapeutique auxquels se heurtent en raison de la drive gntique permanente des cancers les chimiothrapies et radiothrapies qui ciblent directement les cellules tumorales. Les cancers reprsentent une des formes extrmes de parasitisme, parasites ns des cellules qui composent le corps, le dvorant de lintrieur, sy propageant leur profit, coupant les liens normaux dinterdpendance qui les y rattachent, tout en crant, dans le mme temps, de nouveaux liens, anormaux, qui leur

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permettent de survivre. Le dveloppement de traitements capables de dclencher slectivement le suicide dans des cellules normales que les tumeurs exploitent pour survivre reprsente un espoir nouveau, fond sur une rvolution conceptuelle fascinante, la mesure de lextraordinaire complexit des cancers. LA COURSE DE LA REINE ROUGE : LES MALADIES INFECTIEUSES ET LVOLUTION DES MCANISMES DE CONTRLE DU SUICIDE CELLULAIRE Dans notre pays, dit Alice, si lon courait trs vite pendant longtemps, comme nous venons de le faire, on arrivait gnralement quelque part, ailleurs. Un pays bien lent ! dit la Reine. Ici, vous voyez bien, il faut courir de toute la vitesse de ses jambes pour simplement demeurer l o lon est .

Bien quelles ne se traduisent pas obligatoirement par une modification spectaculaire du nombre des cellules, les maladies infectieuses rvlent la fascinante complexit des jeux avec la vie et la mort que se livrent depuis longtemps dans lensemble des espces vivantes, les microbes et les corps quils infectent. Le dclenchement du suicide par les cellules qui viennent dtre infectes et par les cellules au voisinage de linfection est lune des stratgies de dfense les plus ancestrales et les plus rpandues contre les virus, bactries et parasites. De nombreuses plantes utilisent cette stratgie de la terre brle rpondant aux infections par des ractions dhypersensibilit qui impliquent des phnomnes localiss dautodestruction dont le seuil de dclenchement est gntiquement contrl. Le suicide cellulaire est une arme double tranchant, la fois extrmement efficace et potentiellement dangereuse, dont la mise en jeu excessive peut, elle seule, provoquer la maladie et la mort : les plantes les plus hypersensibles aux agents infectieux sont ainsi hypersensibles toute modification minime de leur environnement, laquelle elles rpondent par des phnomnes dautodestruction qui peuvent compromettre leur survie. Chez les insectes, lexistence dune stratgie similaire de la terre brle a t rvle indirectement par ltude dune famille de virus qui les infectent les baculovirus. En effet, la capacit de ces virus se propager dans le corps des insectes dpend de la prsence de deux protines virales, qui bloquent lactivit des caspases, empchant les cellules dinsecte de dclencher leur suicide en rponse linfection.

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Lewis CARROLL, De lautre ct du miroir.

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La plupart des virus qui se propagent dans lespce humaine possdent un ou plusieurs gnes permettant la fabrication de protines dont leffet est de rprimer diffrents niveaux lautodestruction des cellules quils infectent. Certaines de ces protines agissent comme des protecteurs auxquels ils sont apparents ; dautres bloquent lexpression ou lactivit de diffrents acteurs cellulaires qui participent aux cascades de signaux pouvant provoquer lautodestruction. Empchant la cellule de dclencher son suicide en rponse linfection, puis aux attaques du systme immunitaire, ces virus favorisent la survie des cellules infectes, et donc leur propre survie. Et certains virus rpriment tel point les mcanismes dautodestruction des cellules infectes quils provoquent le dveloppement de cancers. Les effets des microbes ne se limitent pas une rpression de lautodestruction des cellules infectes. De nombreux virus, bactries et parasites possdent aussi la capacit de dclencher par des mcanismes trs divers le suicide des cellules qui les menacent, et en particulier des cellules du systme immunitaire, compromettant ainsi parfois gravement le fonctionnement des systmes de dfense du corps. Enfin, lingestion de ces cellules mourantes par les cellules infectes peut aussi favoriser, dans certains cas, la multiplication de microbes lintrieur des cellules infectes. Ainsi, le contrle de la vie et de la mort cellulaires est au centre des combats qui dterminent chaque jour, dans nos corps, la persistance ou llimination des microbes, et le dveloppement ou non de maladies infectieuses. Mais ces combats ont probablement eu, au cours de lvolution, des effets dune autre nature, influenant, de gnration en gnration, lvolution et la diversification des mcanismes qui dclenchent et rpriment le suicide cellulaire. Il est difficile de comprendre les innombrables raffinements, apparemment absurdes, du contrle molculaire de la vie et de la mort de nos cellules si lon nenvisage pas quils ont pu rsulter, pour partie au moins, dune srie de modifications slectionnes au cours de la vertigineuse succession dattaques, de dfenses et de contre-attaques que se sont livrs, durant plusieurs centaines de millions dannes, nos innombrables anctres et les microbes avec lesquels ils ont co-volu ; dune longue course de la Reine Rouge dont la seule victoire a t la survivance des combattants qui ont russi, par hasard, sadapter leurs adversaires toujours changeants. Ce pouvoir de sautodtruire, quelles quaient pu tre ses modalits de diversification, comment se fait-il que des cellules, lorigine, le possdent ?

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TUDES SUR LA MORT

LA RECHERCHE DE LORIGINE DU SUICIDE CELLULAIRE

Le problme le plus passionnant, plus mystrieux encore que celui de lorigine de la vie, est bien celui de lorigine de la mort . Edgar MORIN, LHomme et la mort.

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Le dploiement dun langage scientifique riche de rsonances anthropomorphiques et empreint de notions finalistes suicide cellulaire , mort programme , contrle social de la vie et de la mort , dcision de vivre ou de mourir , altruisme cellulaire traduit la fois la fascination exerce par ces phnomnes et une profonde difficult saisir leur nature. Si nous voulons apprhender la raison dtre dune proprit apparemment mystrieuse de nos cellules, il vaut sans doute mieux essayer de comprendre non pas sa fonction apparente ce quoi elle nous semble aujourdhui servir mais son origine, la manire dont elle a pu, initialement, apparatre. Quand, au cours de lvolution du vivant, a merg pour la premire fois le pouvoir de sautodtruire, et dans quels corps, dans quelles cellules ? Y a-t-il eu une priode originelle durant laquelle la mort na pu rsulter que daccidents et de destructions provoques par lenvironnement ? Et une autre priode partir de laquelle la capacit de sautodtruire est soudain devenue une proprit intrinsque du vivant ? Si le pass vritable de lvolution du vivant nous est jamais ferm, nous pouvons nanmoins distinguer, dans limmense foisonnement des espces qui nous entourent, des reflets imprcis des mtamorphoses successives de leurs anctres. Aujourdhui, nous savons que le suicide cellulaire est luvre dans les corps des tous les animaux et de toutes les plantes qui ont pu tre tudis, et dont les premiers anctres sont probablement apparus il y a un milliard dannes. Mais le suicide cellulaire sculpte aussi linterdpendance, la complexit et la plasticit des nombreuses formes de socits invisibles lil nu que btissent les tres vivants les plus simples et les plus ancestraux, non seulement les organismes eucaryotes unicellulaires apparus il y a environ deux milliards dannes les anctres des animaux et des plantes mais aussi les bactries, qui rgnent sur la Terre depuis trois quatre milliards dannes. Le pouvoir de sautodtruire semble tre profondment ancr au cur du vivant. Il est possible que les relations actuelles entre les bactries et les virus (les plasmides) qui les colonisent fournissent un exemple de la manire dont les combats entre des micro-organismes infectieux et leurs htes ont pu, eux seuls, avoir donn naissance aux premiers anctres des programmes de suicide cellulaire. La plupart des plasmides possdent des modules gntiques de dpendance , entranant la fabrication, par la bactrie infecte, dune toxine (un excuteur) dune grande stabilit, et dun antidote (un protecteur) rapidement

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dgrad, qui ne peut durablement neutraliser la toxine que sil est constamment re-fabriqu par la bactrie, partir des gnes du plasmide. Ainsi, la bactrie infecte devient une collectivit dont la survie dpend dsormais du maintien de la prsence, en elle, dun autre le plasmide qui seul permet cette nouvelle entit de rprimer son autodestruction. Et cest au cur des combats gostes que se livrent depuis la nuit des temps des prdateurs et leurs proies que sont peuttre apparus, de manire paradoxale, les premiers anctres des excuteurs et des protecteurs qui participent aujourdhui au contrle des programmes apparemment altruistes de suicide qui oprent dans nos cellules. Toute cellule de la plus simple la plus complexe est un mlange dtres vivants htrognes, dorigines diverses, un mtissage, une cohabitation de diffrences, dont la prennisation na probablement eu le plus souvent pour alternative que la mort. Les bactries et leurs modules de dpendance dorigine plasmidique, les cellules eucaryotes et leurs mitochondries dorigine bactrienne, en reprsentent quelques exemples spectaculaires. Et cest peut-tre au rythme de ces symbioses de ces pisodes de fusion des altrits en de nouvelles identits que se sont propags et diversifis les enchevtrements successifs des excuteurs et des protecteurs qui aujourdhui contrlent la vie et la mort de nos cellules. Mais il est possible que lorigine du pouvoir de sautodtruire soit encore plus ancienne, et que les toxines et les antidotes des modules de dpendance des plasmides naient fait que raliser des variations extrmes sur un thme ancestral, dont lorigine remonte la naissance mme du vivant. Il se pourrait que le pouvoir de sautodtruire ait t, ds le dbut, une consquence inluctable du pouvoir dauto-organisation qui caractrise la vie. Vivre, se construire et se reproduire en permanence, cest utiliser des outils qui risquent de provoquer la mort, tout en tant aussi capable de la rprimer. Et les outils qui participent la vie possdent peut-tre aussi, depuis lorigine, le pouvoir de causer la mort. Les premiers anctres des excuteurs et des protecteurs qui contrlent le suicide taient peut-tre, tout simplement, des acteurs de la diffrenciation et du ddoublement cellulaire. Une telle hypothse fait au moins deux prdictions intressantes quant aux modalits du contrle de la vie et de la mort qui opre aujourdhui dans nos cellules : premirement, il ne devrait pas exister dexcuteur unique du suicide, qui soit la fois toujours ncessaire et suffisant pour provoquer la mort ; deuximement, il ne devrait pas exister dacteur participant lexcution du suicide qui ne joue pas, par ailleurs, un rle dans la survie cellulaire. Des donnes trs rcentes suggrent que ces deux prdictions pourraient correspondre la ralit. En effet, il semble quil existe de nombreux programmes dautodestruction diffrents dans nos cellules, capables doprer alternativement ou en parallle. Et lactivation de certains au moins des excuteurs ne conduit pas obligatoirement la mort, et peut au contraire jouer un rle important dans certains phnomnes de diffrenciation et de ddoublement cellulaire.

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TUDES SUR LA MORT

Ainsi, de manire paradoxale, aprs plus de vingt ans de qute dun programme gntique dont la seule fonction serait la mort, il se pourrait que la notion mme dun tel programme de mort corresponde une illusion. Et commencent actuellement surgir des interrogations qui dessinent les contours dune nouvelle complexit.

Les acteurs qui participent au suicide ont vraisemblablement chacun, comme Janus, le dieu romain des portes, un double visage, participant, selon les circonstances, la vie de la cellule, ou certaines des cascades susceptibles de provoquer la mort.

Si la plupart des maladies qui nous menacent naissent du drglement des signaux qui contrlent la vie et la mort cellulaire, quen est-il de cette frontire ultime entre la sant et la maladie que constitue le vieillissement ? Se pourraitil que ces relations anciennes quentretiennent, au niveau de nos cellules, la vie avec lautodestruction avec la mort prmature , soient aussi luvre dans la sculpture de notre longvit ?

Chacun dentre nous, n dune congrgation alatoire de constituants htrognes, complmentaires et antagonistes, se construit, se prennise, puis sengage progressivement sur le chemin de la dconstruction qui mne au vieillissement puis la mort. Chacun dentre nous est une mosaque dont les niveaux dhtrognit simbriquent les uns dans les autres. Et de lextraordinaire complexit des socits cellulaires qui nous composent et de lintrication des relations dinterdpendance entre leurs constituants naissent les formidables potentialits de nos corps mais aussi leur fragilit.

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Laventure des recherches sur le suicide a rvl un pan du mystre du vivant. Mais, au cur de ce mystre, ce que nous commenons entrevoir, cest lintrication profonde, linterchangeabilit et linterdpendance entre les outils de construction et les outils de destruction. Nous avons vu progressivement se brouiller les frontires qui sparent les notions apparemment antagonistes de vie et de mort, de btisseur et d excuteur , de suicide et de meurtre , d gosme et d altruisme . Et ce que nous commenons distinguer dans la longue histoire de lvolution du vivant, et au cur de chacune de nos cellules, cest lintrication et linterchangeabilit des mcanismes molculaires qui contrlent la vie et la mort.

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DU SUICIDE CELLULAIRE AU VIEILLISSEMENT : LA SCULPTURE DE LA LONGVIT Qui peut vraiment savoir o commence la fin ? Ben OKRI, Infinite Riches.

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Mourons-nous dusure, au moment o nous ne pouvons plus faire autrement, ou mourons-nous prmaturment, avant lheure ? Mourons-nous en raison du dclenchement dans nos corps dun phnomne dautodestruction ? Les mcanismes qui contrlent la vie et la mort des cellules qui nous composent participent-ils aussi la sculpture de notre longvit ? Et notre esprance de vie le plus long voyage que nous puissions accomplir travers le temps traduit-elle simplement une incapacit intrinsque de nos corps assurer plus avant leur prennit ou un pouvoir mystrieux de prcipiter leur fin ? Il y a au moins deux manires diffrentes de formuler ces questions. La premire, trs gnrale, consiste se demander si le vieillissement de nos corps rsulte uniquement dune usure invitable, ou si notre fin pourrait procder dune forme dautodestruction. La seconde, plus prcise, consiste se demander sil existe une relation entre les mcanismes molculaires qui contrlent le suicide cellulaire et ceux qui contrlent le vieillissement la snescence de nos cellules et de nos corps. Il sagit dinterrogations fascinantes, mais qui commencent seulement, aujourdhui, tre abordes. Le vieillissement se caractrise non seulement par une altration progressive des capacits fonctionnelles du corps, mais aussi par une augmentation croissante, avec le temps, de la frquence de survenue de trois grandes catgories de maladies graves, qui prcipitent souvent notre fin : les maladies cardio-vasculaires, les maladies neurodgnratives et les cancers. Les deux derniers groupes de maladies sont lis, nous lavons vu, un drglement, dans certaines populations cellulaires, des mcanismes qui contrlent le suicide : un dclenchement anormal et excessif de lautodestruction, en ce qui concerne les maladies neurodgnratives, et au contraire une rpression anormale et excessive de lautodestruction, en ce qui concerne les cancers. Mais que savons-nous des mcanismes qui dterminent le vieillissement en labsence de toute maladie mortelle qui abrge prmaturment lexistence ? Des travaux rcents ont rvl que les frontires longtemps considres comme infranchissables de la longvit maximale des individus sont dans certaines espces animales tout au moins dun extraordinaire degr de plasticit. Ces frontires semblent avoir t sculptes de manire contingente par les confrontations successives, de gnration en gnration, entre les individus et leur environnement. Elles peuvent, dans de nombreuses espces animales, tre dplaces soit par des modifications de lenvironnement, soit par des altrations dun ou deux gnes seulement (qui conduisent des pertes

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TUDES SUR LA MORT

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ou des diminutions dactivit des protines quils permettent aux cellules du corps de fabriquer). Chez la mouche du vinaigre et le petit ver Caenorhabditis elegans, certains gnes dont laltration provoque un raccourcissement de la dure de vie des individus semblent permettre de fabriquer des protecteurs, des protines qui augmentent la dure de lexistence ; dautres gnes dont laltration provoque une extension de la longvit naturelle maximale, jusqu la doubler semblent permettre de fabriquer des excuteurs, des protines qui prcipitent la fin. Des tudes rcentes suggrent que certains de ces excuteurs qui raccourcissent prmaturment la dure de la vie pourraient favoriser la capacit des individus engendrer une descendance. Dans ces modles, la longvit naturelle maximale apparat alors comme un point dquilibre, une forme de compromis entre des conflits que se livreraient, lintrieur mme du corps adulte, des excuteurs qui favorisent la fcondit de lindividu (le dveloppement de ses cellules germinales et le dveloppement de ses descendants, les embryons venir), et des protecteurs qui sopposent aux effets de ces excuteurs et favorisent la prennit de lindividu. En dautres termes, une forme de compromis entre des conflits que se livreraient, lintrieur mme de chaque individu, des excuteurs qui ont favoris son pass (son propre dveloppement) aux dpens de la longvit de ses parents (et qui favoriseront, ses dpens, le dveloppement de ses descendants) et des protecteurs qui sopposent leffet de ces excuteurs, favorisant le prsent et le futur de lindividu lui-mme la dure de son existence. Chez le petit ver Caenorhabditis elegans, les outils qui influent sur le vieillissement et la longvit du corps ne semblent pas avoir deffet sur le contrle du suicide cellulaire. Et les outils qui contrlent le suicide cellulaire, ne semblent pas avoir deffet sur le vieillissement et la longvit du corps. Mais des travaux rcents suggrent que dans une espce animale beaucoup plus proche de la ntre la souris certains des mcanismes qui contrlent le dclenchement du suicide des cellules en rponse au stress pourraient aussi contrler le vieillissement et la longvit des individus. Ainsi, la dltion dun gne aboutit la fois une rpression du suicide cellulaire en rponse aux ultraviolets et aux drivs toxiques de loxygne, et une augmentation de lordre dun tiers de la longvit naturelle maximale des souris. Mais la prennit dun corps dpend probablement autant si ce nest plus de ses capacits de renouvellement cellulaire des potentialits de ddoublement cellulaire que de limportance des phnomnes de mort cellulaire. Au niveau cellulaire, la notion de vieillissement de snescence est souvent confondue avec la notion de perte de capacit de ddoublement, lie en partie au raccourcissement progressif, qui se produit chaque pisode de ddoublement cellulaire, des tlomres (les petites terminaisons rptes qui bordent et protgent les extrmits de nos chromosomes). Ces phnomnes de raccourcissement des tlomres peuvent tre corrigs et le sont notamment dans les

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cellules germinales, et, un degr moindre, dans les cellules souches du corps par une enzyme, la tlomrase. Et lon ne connat presque rien actuellement de la nature des relations qui pourraient exister entre les mcanismes qui contrlent lactivit de la tlomrase et les mcanismes qui contrlent lautodestruction, en dautres termes, entre les mcanismes qui contrlent le ddoublement cellulaire et ceux qui contrlent le suicide cellulaire. Mais il est possible que la notion mme de ddoublement cellulaire ne corresponde pas la ralit. Des travaux raliss chez la levure o la cellule-mre est aisment distinguable de la cellule-fille ont rvl que chaque cellule de levure donne naissance un nombre limit de cellules-filles, puis vieillit, devient strile, et disparat. La capacit potentiellement illimite dune colonie de levures se reproduire ne tient pas une ternelle jeunesse de chacune des cellules qui la composent, mais aux enfantements successifs de cellules phmres. mesure que chaque cellule donne naissance une cellule nouvelle, elle ne rpartit pas de manire gale et symtrique la moiti de ses constituants dans la cellule-fille : en particulier, elle retient en elle-mme certains constituants des excuteurs dont laccumulation progressive provoque le dclenchement de sa strilit puis de sa mort. Et, dans un tel contexte, les notions de vieillissement cellulaire et dautodestruction cellulaire semblent se rejoindre. Le vieillissement progressif de chaque cellule, mesure quelle enfante des cellules nouvelles ; lautodestruction brutale dune partie des cellules au profit de la survie du reste de la collectivit ; le vieillissement dun corps au profit de sa capacit dengendrer des corps nouveaux ; toutes ces fins du monde donnant naissance des mondes nouveaux ressemblent autant de variations sur un mme thme.

Bichat disait autrefois : la vie est lensemble des fonctions qui rsistent la mort , aujourdhui on aurait plutt tendance dire que la vie est lensemble des fonctions capables dutiliser la mort , a propos Henri Atlan.

Jusqu quel point une forme aveugle, contingente et de plus en plus complexe de jeu avec la mort avec sa propre fin a-t-elle pu tre une composante essentielle du long voyage qua accompli ce jour la vie travers le temps, et du merveilleux foisonnement de nouveaut quelle a fait apparatre ?

Pouvons-nous essayer de comprendre le comportement de nos cellules et de nos corps et tenter de les modifier si nous napprhendons pas que ce qui nous fait vieillir et disparatre est peut-tre ce qui, en dautres avant nous, nous a permis de natre ?

Si toute incarnation du vivant affronte lusure et les agressions de lenvironnement dans un combat perdu davance, il se pourrait que la prennit de la vie ait procd, paradoxalement, dune capacit de chaque corps, de chaque cellule, utiliser une partie des ressources quil possde pour construire, au prix de sa disparition prmature, une incarnation plus jeune.

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TUDES SUR LA MORT

PRCARIT, INTERDPENDANCE ET COMPLEXIT : DE LA BIOLOGIE LTHIQUE

Penser le sens de la mort non pas pour la rendre inoffensive, ni la justifier, ni promettre la vie ternelle, mais essayer de montrer le sens quelle confre laventure humaine .

Depuis son origine, lunivers du vivant a ralis dinfinies variations sur un thme : la construction de socits. Innombrables, imbriques les unes dans les autres, elles donnent limage dune structure en fractale. Chaque cellule est une socit htrogne, complexe, qui nat, donne naissance des descendants, vieillit, puis disparat. Ces cellules, ces incarnations lmentaires du vivant, sont elles-mmes parties intgrantes de socits composites et phmres, une fleur, un oiseau, un papillon ou un tre humain, un individu qui nat, donne naissance des descendants, se dconstruit et disparat. Et chacun de ces individus, son tour, participe la construction de socits dune infinie diversit, des hordes de loups aux bancs de poissons, des troupeaux de bisons aux escadrilles doiseaux migrateurs, des termitires gantes aux tribus de marmottes. Nos civilisations

Emmanuel LVINAS, La Mort et le temps.

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Nous naissons, vivons et mourons selon les rgles dun jeu qui sest perptu, modifi, raffin, depuis des centaines de millions, des milliards dannes : le jeu de la vie avec la mort. Nous sommes prisonniers de ces rgles ancestrales. Mais nous aurons peut-tre, un jour, la possibilit de changer le droulement de la partie. Le pouvoir de nous inventer. Depuis toujours, lhomme a rv de slever dans les airs et de voler. Et pendant des milliers dannes, il a essay et chou. Il a pens cette possibilit en termes dinterdit et de transgression, comme lillustre la lgende dIcare, brlant ses ailes au feu du soleil. Ce nest quen comprenant progressivement les raisons pour lesquelles il ne pouvait slever dans les airs, la nature des forces naturelles qui le clouaient au sol, quil a pu utiliser son profit ces forces qui le retenaient prisonnier, pour voler plus loin que ne le peut aucun autre tre vivant. Ce nest sans doute quen acceptant de regarder la mort en face, au lieu de locculter, et en tentant dapprhender les mcanismes qui la contrlent au lieu simplement dessayer de leur rsister, que nous pourrons progresser dans notre comprhension du vivant, et un jour, peut-tre, acqurir le pouvoir de nous reconstruire, de nous prenniser, et de prolonger la dure de notre jeunesse et de notre existence. Telle sera vraisemblablement lune des grandes aventures de la biologie et de la mdecine de ce sicle. Mais il est une autre dimension, qui dpasse le contexte de la biologie et de la mdecine.

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humaines ne reprsentent que lune des manifestations les plus sophistiques et les plus rapidement changeantes de cette propension fondamentale des tres vivants crer des communauts et sy intgrer. Les relations tranges entre la mort avant lheure , linterdpendance et la complexit que nous avons dcouvertes au cur des socits cellulaires, se poursuivent-elles, sous dautres formes, au niveau des communauts que constituent les individus ?

Fonde sur des modalits de combat et dinterdpendance qui se traduisent en termes de vie et de mort, btie sur la prcarit, le sursis et la disparition avant lheure , lvolution du vivant, depuis quatre milliards dannes, constitue un merveilleux modle de construction de la complexit.

Mais une telle recherche mne au-del des frontires de la science, dans un univers qui devient dangereux quand les mtaphores riches et fcondes pour qui les prend pour ce quelles sont vraiment, des outils de questionnement sont utiliss pour transposer brutalement dans un domaine ce qui a t pens, imagin et expriment dans un autre. Quand le dsir de comprendre sefface devant la tentation de prendre exemple, et dappliquer au fonctionnement de nos socits des rgles du jeu impitoyables que lon dcouvre luvre dans lvolution du vivant.

Il est tentant de promener la grille de lecture de linterdpendance et de la mort avant lheure sur les socits humaines. Lexploration des socits cellulaires nous a rvl que la solitude peut conduire lautodestruction. Que le drglement des modes de communication peut avoir les mmes consquences. Que la prcarit extrme des individus qui composent une collectivit peut favoriser les performances, les capacits dadaptation et la prennit dune partie de cette collectivit aux dpens dune autre.

La prcarit et le sentiment de cette prcarit la dpendance et le sentiment de cette dpendance ont-ils constitu des composantes dterminantes de lvolution de nos socits ? Et si tel est le cas, se pourrait-il quils aient t, confusment, partie prenante de la construction de ce que nous appelons le progrs ?

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Les relations dinterdpendance stendent bien au-del du seul champ des relations entre les adultes et les enfants. Elles sont au cur du fonctionnement de nos collectivits. Sont-elles une simple consquence de la complexit croissante de nos socits, ou ont-elles reprsent des dterminants part entire de leur mergence et de leur dveloppement ? Lide que je voudrais voquer est quil ny a peut-tre pas une infinit de manires de construire des socits. Et quau jeu de linterdpendance et de la rpression de la mort avant lheure qui sculpte la complexit du vivant, a peut-tre rpondu un jeu semblable mais plus abstrait, plus symbolique, dans le domaine de nos reprsentations mentales qui a sculpt la complexit des civilisations humaines.

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TUDES SUR LA MORT

Mais elle nous dvoile aussi le prix de sa splendide efficacit : une indiffrence aveugle et absolue au devenir, la libert et la souffrance de chacune de ses composantes. Cest de la fascination pour la dcouverte dune forme de loi naturelle et dans la tentation de sen inspirer pour fonder ou justifier le fonctionnement de nos socits que naissent les drives, les piges et les dangers de la sociobiologie. Sil est une contribution que les sciences du vivant peuvent apporter nos socits, cest de stimuler le questionnement et la rflexion thiques, et non pas dessayer de sy substituer en proposant des rponses ; cest de nous rvler le rcit tumultueux de nos origines, non pour nous y enfermer, mais pour nous permettre dinventer, de choisir et de btir librement notre avenir dans le respect de laltrit et de la dignit humaine.
Professeur dImmunologie Universit Paris 7, CHU Bichat. Prsident du Comit dhique de lINSERM Laboratoire EMI-U 9922 INSERM-Universit Paris 7 Mort cellulaire programme, pathogense du sida, et interactions htes/agents infectieux Facult de Mdecine Xavier Bichat 16 rue Henri Huchard 75018 Paris e-mail : ameisen@wanadoo.fr

Jean-Claude AMEISEN

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Mots-cls : Apoptose Mort cellulaire programme Suicide cellulaire Vieillissement Complexit.

Les concepts de mort cellulaire programme , de suicide cellulaire et dapoptose et lexploration des mcanismes qui contrlent ces phnomnes ont boulevers en profondeur notre comprhension du fonctionnement normal de nos corps, conduit une rinterprtation de la pathogense de la plupart de nos maladies et fait natre de nouveaux espoirs thrapeutiques. Ils sont en train de modifier notre vision du vieillissement, et, une autre chelle, de certains aspects de lvolution du vivant. Rvlant le rle central que joue lautodestruction dans la prennit du vivant, ils ont transform notre reprsentation des relations quentretiennent la vie, la mort et le temps, suggrant quune forme de jeu, contingent et de plus en plus complexe avec la mort avec sa propre fin a pu tre un dterminant essentiel du long voyage qua accompli la vie travers le temps et du foisonnement de nouveaut auquel elle a donn naissance.

RSUM

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BIBLIOGRAPHIE

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TUDES SUR LA MORT SUMMARY

Key-words : Apoptosis Programmed cell death Cell suicide Aging Complexity.

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Each of us is a heterogeneous society made up of billions of cells. It has long been thought that the death of our cells as our own death could only occur as a consequence of injury, damage and aging, of an ultimate inability to resist environmental assaults and the passage of time. Today we know that as long as we live, all our cells continuously produce the executioners that allow them to self-destruct within a few hours. And they can only survive as long as they receive and remain able to perceive the signals emitted by other cells, that allow them to repress the induction of their suicide program. This very frailty is the source of an absolute form of interdependence, linking the fate of each one of our cells to that of the collectivity of our body ; and this interdependence, in turn, is the source of our complexity and our plasticity, allowing us to continuously reconstruct ourselves and adapt to new environments. A new and paradoxical view of life has emerged from these findings : life as a suspended sentence ; as a constant repression of self-destruction ; as the negation of a negative process. The ancient image of death as a reaper, striking from without, has progressively given way to that of a sculptor at the heart of life, at work, from within, giving birth to novelty and complexity. These concepts have led to a reinterpretation of the mechanisms involved in the development of most our diseases, providing new prospects for therapy. They are changing our understanding of the mystery of how and why we age, and, at a very different level, part of our representation of the long process of evolution that has led to our emergence, and to that of the kingdoms of life that surround us today. They have transformed our usual ideas about the relationships between life, time, and death.

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