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Artculo de revisin

Evolucin de la resistencia en el Staphylococcus aureus.

Evolution of resistance in Staphylococcus aureus

Biol. Gabriela Sanabria. Departamento de Investigacin y Docencia del IMT. Asuncin Paraguay

Introduccin En el siglo XIX Pasteur dijo: Cest les microbes qui aurant le dernier mot (Sern los microbios los que tendrn la ltima !alabra"# ($#% &ebido a su gran velocidad de re!roduccin' (acilidad de anlisis en laboratorio ) la am!lia diversidad que se !uede obtener de mutantes generados en laboratorio' las bacterias se *an descrito como un e+celente modelo !ara estudiar el !roceso de la evolucin ($#% ,on (recuencia la evolucin se describe meramente como -cambio. o -cambio en (recuencia de los genes a lo largo del tiem!o. (/01#' ) los evolucionistas *an mantenido casi universalmente que cualquier cambio en el genoti!o (o incluso en el (enoti!o# es un -cambio evolutivo.% ,omo tal' cualquier cambio biolgico en un organismo' inclu)endo la resistencia a los antibiticos' concordara con esta de(inicin (2#% 3a *istoria evolutiva de los cambios en la resistencia del !. aureus se inicia en la d4cada del 15 donde se re!ortan tasas de mortalidad !or bacteremia causadas !or este germen del 6/7 en 8SA (2# ) la introduccin de en9il!enicilina en el tratamiento de las in(ecciones esta(iloccicas con gran 4+ito *asta mediados de los a:os 25 donde el n mero de muestras de !. aureus aislados de *emocultivos en *os!itales mostraban altos niveles de resistencia a la !enicilina% Este mecanismo de resistencia involucra la adquisicin de un !lsmido ca!a9 de degradar el antibitico antes de que sea ca!a9 de llegar a la c4lula blanco% As en $;2; con la introduccin de la meticilina !ara el tratamiento de in(ecciones causadas !or !. aureus resistentes a la !enicilina !ereca dar un res!iro en cuando al (racaso en el tratamiento *asta la d4cada del <5 en donde se re!ortan los !rimeros casos de !. aureus resistentes a la meticilina (SA=># en Euro!a (<#%

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3as bases de la meticilino resistencia estn dadas !or el gen mec A que codi(ica la P?P (!rotena ligadora de !enicilina# /0a' la cual con(iere resistencia a todos los @0lactmicos% En la actualidad se conocen a!ro+imadamente cinco mil antibiticos' de los cuales mil se estudiaron en !ro(undidad' llegando slo cien al uso clnico !ara el tratamiento de in(ecciones (A#% El !ro!sito de este re!orte no es detallar los mecanismos moleculares de resistencia del !. aureus sino revisar su rol como comensal ) !atgeno *umano' revisar los (actores que contribu)en a la !atog4nesis ) al incremento de la resistencia en esta bacteria ) revisar los avances en estudios de e!idemiologa molecular del SA=>% Desafos al cual nos enfrentamos En el am!lio es!ectro de accin del !. aureus en im!ortante considerar el n mero creciente de !acientes inmunocom!rometidos en los cuales la tera!ia antibitica !ierde e(ectividad' la a!aricin de nuevos !atgenos ) la rea!aricin con ma)or virulencia de otros )a conocidos ) la incrementada resistencia bacteriana a los antibiticos en conte+to global% 3as en(ermedades in(ecciosas constitu)en !or su (recuencia uno de los a!artados ms im!ortantes en Pediatra )' dentro de este cam!o' la antibiotera!ia es el avance ms im!ortante (6# ) el !tap"ylococcus aureus el !atgeno ms im!ortante causante de en(ermedades dentro del mbito *os!italario ) cada ve9 con ms (recuencia en el mbito comunitario% La resistencia bacteriana 3a a!aricin de resistencia se !roduce !or dos (actores (undamentales: a.- 3a e+istencia de genes determinantes de la a!aricin de un mecanismo de resistencia' que !ueden ser trans(eridos entre c4lulas bacterianas de una misma ce!a o ce!as di(erentes' convirtiendo la resistencia en un (enmeno trans(erible' ) b.- El uso am!lio de antibiticos que ejercen una !resin de seleccin que (avorece la su!ervivencia de ce!as que !ortan ) e+!resan genes determinantes de resistencia% 3a resistencia !uede' en consecuencia originarse en mutaciones al a9ar de genes locali9ados en los cromosomas o en sitios e+tracromosmicos como los !lsmidos' que con(ieren resistencia (es decir un (enmeno !rimario no relacionado con el uso !revio de un antibitico#' o como consecuencia del uso re!etitivo ) e+tendido de un determinado com!uesto (;#% 3as mutaciones !ueden ser slo cambios microevolutivos' es decir que com!rometen un !ar de nucl4otidos en la estructura del &BA' mientras que los macroevolutivos involucran grandes segmentos del mismo inclu)endo inversiones' du!licaciones' inserciones' deleciones ) trans!osiciones% Es decir

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que !ueden e+istir mutaciones de genes !ree+istentes o adquisicin de nuevos genes% ,uadro $%

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Transferencia horizontal de genes En muc*as bacterias' esta trans(erencia de genes de resistencia es (recuente ($5' $$#' ) da cuenta de muc*os casos de resistencia en las bacterias% Sin embargo' la trans(erencia *ori9ontal involucra meramente la trans(erencia de genes de resistencia que )a e+isten en el mundo de las bacterias% 3a trans(erencia *ori9ontal en el !. aureus es !osible gracias a los genes ccr% Cstos se encuentran en S,,mec ) codi(ican !rotenas que catali9an la escisin !recisa ) la integracin sitio es!ec(ica del gen mec en el cromosoma de !. aureus% En el caso !articular del !. aureus# algunos autores !iensan que esta trans(erencia ocurre !oco' !or lo que las ce!as de !. aureus meticilino resistente adquirido en la comunidad (,A0=>SA# son consecuencia de uno de estos raros eventos de trans(erencia del gen mec' de un donador a un rece!tor susce!tible ($/' $D# Mutaciones 3as mutaciones' que se de(inen como cualquier cambio en la secuencia del A&B ($1' !ro!orcionan el nico mecanismo gen4tico conocido !ara la !roduccin de nuevas actividades ) (unciones gen4ticas en el mundo biolgico% En !resencia de un antibitico determinado (o de otros microbicidas#' cualquier mutacin que !roteja a la bacteria de la cualidad letal de dic*o com!uesto !resenta evidentemente un (enoti!o Ebene(iciosoF% 3a seleccin natural seleccionar de manera en4rgica ) bastante !recisa aquellos mutantes resistentes' lo que se ajusta al marco de una res!uesta ada!tiva% Pero el anlisis molecular de dic*as mutaciones revela una gran incongruencia entre la verdadera naturale9a de la mutacin ) las demandas de la teora de la evolucin% Mecanismos de resistencia El elemento central de la resistencia a la meticilina en S% aureus es la adquisicin *ori9ontal del gen mecA' el cual se encuentra en un elemento gen4tico mvil grande' conocido como casete cromosomal esta(iloccico mec (Gsta!*)lococcal cassette c*romosome mecG' S,,mec#% Este casete no es endgeno de esta bacteria ) se encuentra integrado en el cromosoma% El gen mecA codi(ica !ara una !rotena de unin a la !enicilina (P?P# de A6 H&a' llamada P?P/a' la cual !resenta baja a(inidad !ara la meticilina ) todos los antibiticos @0 lactmicos que se *an desarrollado' inclu)endo las iso+a9oil !enicilinas (!or ejem!lo' la o+acilina#% 3a !rotena P?P/a contin a sinteti9ando !e!tidoglicano !ara la !ared celular aun cuando las P?P normales est4n in*ibidas !or los antibiticos ($20$6# S,,mec es una isla genmica (Iisland#' que se inserta al (inal del e+tremo DJ de un marco de lectura abierta (Go!en reading (rameG' K>L#' denominado or(X' en un sitio nico (att?scc#' cerca del origen de re!licacin de S% aureus% S,,mec contiene el conjunto de genes mec (el gen mecA ) sus reguladores# ) el conjunto de genes ccr ($;#

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E+isten cuatro clases gen4ticas del com!lejo del gene mec (A0&#% En S% aureus slo se *an encontrado las clases A ) ?% 3a , se encuentra en S% *aemol)ticus ) la & en !. "ominis% 3a clase original' clase A' contiene dos genes intactos mecI ) mec>$' as como el gen mecA% El gen mecI codi(ica una !rotena re!resora de la transcri!cin: =ecI% El gen mec>$ codi(ica una !rotena de transduccin de se:al: =ec>$% 3as !rotenas =ecI ) =ec>$ regulan la transcri!cin inducible de meca (/5# ,uadro /%

Si anali9amos los mecanismos de resistencia a otros antimicrobianos encontramos que en el caso de la vancomicina la resistencia se debe a la adquisicin del gen van' el cual se trans(iere a trav4s de un !lsmido% 3a ri(am!ina in*ibe la transcri!cin bacteriana inter(iriendo con la actividad normal de la A>B!olimerasa (/$' //#% Esta mutacin altera de (orma su(iciente la estructura de la subunidad @ de modo que !ierde es!eci(icidad !ara la mol4cula de la ri(am!ina% ,omo resultado' la A>B0!olimerasa deja de tener a(inidad !or la ri(am!ina' ) )a no queda a(ectada !or el e(ecto in*ibidor del antibitico% 3a resistencia es!ontnea a las (luoroquinolonas (como la ci!ro(lo+acina o la nor(lo+acina# es tambi4n una mutacin (recuente en algunas bacterias% 3a diana !rimaria del antibitico es el en9ima A&B0girasa' que est (ormado !or dos !rotenas codi(icadas !or los genes g)rA ) g)r? (/D#% Mambi4n la resistencia a la estre!tomicina !uede !roceder de mutaciones bacterianas es!ontneas% En este caso' la estre!tomicina bloquea la sntesis de !rotena de la bacteria a!arentemente uni4ndose con el segmento del A>Br $<S del ribosoma e inter(iriendo con la actividad del ribosoma (/1' /2#% 3a resistencia al antibitico !uede surgir !or mutaciones en el gen A>Br $<S' que

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reduce la a(inidad de la estre!tomicina !ara la mol4cula $<S (/<#% 3a reduccin de unas actividades de trans!orte es!ec(icas de oligo!4!tidos lleva tambi4n a una resistencia es!ontnea (rente a diversos antibiticos' inclu)endo la estre!tomicina (/A#% En otros ejem!los' la resistencia a la eritromicina !uede tambi4n originarse debido a la !4rdida de un segmento de once !ares de bases del gen A>Br /DS (/6#' o !or una mutacin que altera la con(ormacin del A>Br /DSNlo que reduce la a(inidad del ribosoma *acia el antibitico (/;' D5#% 3a resistencia al cloran(enicol se obtuvo !or delecin de una regin de $/ !ares de bases en el dominio II del gen de la !e!tidiltrans(erasa (D$#% 3a resistencia a las ce(alos!orinas se *a vinculado con una gran alteracin de la cin4tica del trans!orte en membranas que es semejante a las estir!es de(icientes en !orinas (D/#% 3a resistencia a la actinonina en el !tap"ylococcus aureus resulta de mutaciones que eliminan la e+!resin del gen (mt (DD#% 8n aumento en la resistencia al mero!enem ) a la ce(e!ima va tambi4n asociado a la !4rdida de Km!L ) de otra !orina' Km!, (D1#% 3a adquisicin es!ontnea de resistencia a los antibiticos es designada con (recuencia como una EgananciaF de resistencia' !ero es ms a!ro!iado identi(icarlo como una !4rdida de sensibilidad% 3os mecanismos de accin de los antimicrobianos se resume como sigue: (D2# ?etalactmicos ) gluco!4!tidos: in*iben la sntesis de la !ared celular% Aminoglicsidos' macrlidos' lincosamidas' tetraciclinas: in*iben la sntesis !roteica al alterar la (uncin de los ribosomas% Lluoroquinolonas: in*iben la sntesis del A&B Mrimeto!rimaOsul(ameto+a9ol (M=PS=P#: act an en el cito!lasma e inter(ieren' entre otras con la sntesis del cido tetra*idro(lico% Polimi+inas: Inter(ieren con la membrana cito!lasmtica

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Factores de

irulencia

,asi todas las ce!as de !. aureus !roducen un gru!o de en9imas ) citoto+inas% &entro de estas *a) cuatro *emolisinas (al(a' beta' gamma ) delta#' nucleasas' !roteasas' li!asas' *ialuronidasa ) colagenasa% Algunas ce!as !roducen !rotenas adicionales como la to+ina $ del sndrome del s*ocH t+ico (MSSM0$#' las enteroto+inas esta(iloccicas (SE#' las to+inas e+(oliativas (EMA ) EM?# ) la leucocidina (D<#%

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3os (actores de virulencia de !. aureus nutrientes !ara el microorganismo ) sirven tambi4n !ara evadir la res!uesta inmune del *u4s!ed% En base a esto los (actores se *an clasi(icado en tres categoras: $# los involucrados en la ad*erencia a la c4lula *u4s!ed o matri9 e+tracelular' como las !rotenas de unin a (ibringeno' (ibronectina' colgeno ) coagulasaQ /# aquellos que estn involucrados en la evasin de las de(ensas del *u4s!ed' como las enteroto+inas esta(iloccicasQ la MSSM0$' la leucocidina de Panton0 Ralentine (PR3#' !rotena A' li!asas' ) !olisacridos ca!sularesQ D# los involucrados en la invasin de la c4lula *u4s!ed ) !enetracin de los tejidos' como la to+ina S' *emolisinas @' T ) U (DA' D6#% ,uadro 1% 3as enteroto+inas esta(iloccicas' (orman !arte del gru!o de to+inas conocidas como su!erantgenos to+ina !irog4nicos (PMSAgs#' SEA a SEE' de SEI a V' SEW' SE3' SEP' SE= ) SEK (D;#%

3a to+ina $ del sndrome del s*ocH t+ico de !. aureus su!rime la quimiota+is de neutr(ilos' induce la (uncin su!resora de los lin(ocitos M ) bloquea el sistema reticuloendotelial% 3a leucocidina de Panton0Ralentine (PR3# ocurre en menos del 27 de las ce!as de !. aureus% 3a leucocidina es citot+ica !ara los monocitos' macr(agos ) leucocitos !olimor(onucleares del *umano% (orma !oros en la membrana !lasmtica de los leucocitos' lo cual !rovoca un aumento en la !ermeabilidad ) eventualmente !roduce la lisis de la c4lula (15#%

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3a to+ina S o *emolisina S' es considerada como el !rototi!o de las citoto+inas (ormadoras de !oros' los monocitos' lin(ocitos' eritrocitos' !laquetas ) c4lulas endoteliales ca!aces de lisar las clulas eucariontes% El e(ecto (inal en el *os!edero es el edema!ulmonar o sndrome de di(icultad res!iratoria% 3a to+ina S es dermonecrtica ) neurot+ica ) !uede ser letal !ara ciertos animales (1$' 1/#% 3a *emolisina @ tiene actividad de (os(oli!asa c' la cual es es!ec(ica !ara la es(ingomielina ) liso0(os(atidilcolina% 3a *emolisina T a(ecta a neutr(ilos' macr(agos ) a una gran variedad de eritrocitos de mam(eros% 3a *emolisina U es ca!a9 de causar da:o en la membrana de un gran n mero de c4lulas de mam(eros% El ;A7 de las ce!as de !. aureus !roduce *emolisina U ca!a9 de *idroli9ar eritrocitos' ademas tiene actividad dermonecrtica% Ktros genes como los de la PR3' se locali9an en bacterio(agos lisog4nicos% Actualmente en nuestro centro se re!orta una resistencia a la !enicilina de ms del ;57 en ce!as de !. aureus aisladas de *os!itales ) de la comunidad% En los Estados 8nidos son res!onsables del <57 de las bacteriemias nosocomiales (1D# ) en el >eino 8nido' la incidencia de tales bacteriemias creci de 2%DO$555 a DD%/O$555 admisiones *os!italarias entre $;62 ) $;;<% (11#% !lonas de S. aureus 3os !rocedimientos de ti!i(icacin !ueden jugar un !a!el im!ortante en el diagnstico ) el manejo de las in(ecciones esta(iloccicas 3a e!idemiologa global requiere una coleccin de ce!as de gran tama:o re!resentativa de todos los SA=> que circulan en di(erentes reas geogr(icas ) en di(erentes !eriodos (12#% As que en un estudio reali9ado con D555 ce!as de !. aureus que inclu) a aislamientos de Euro!a' Am4rica 3atina' 8SA' Va!n' MaiXn' ,*ina ) los !rimeros aislamientos del SA=> recu!erados en &inamarca e Inglaterra (1<' 1A' 16# demostr la e+istencia de cinco clonas a saber: ,lona Ib4rica' (1;02/#' ,lona ?rasile:a' (2D022# ,lona Y ngara' (2<026# ,lona Bueva ZorHOVa!n' (2;0</# ) ,lona Peditrica% (<$' <1#% ,uadro 2% En el a:o /55$ se !ublicaron los !rimeros trabajos moleculares !ara la determinacin de las clonas del SA=> en Am4rica 3atina ) se encontr que la ,lona ?rasile:a multirresistente estuvo !resente en A;7 de los 1;1 SA=> estudiados (21#% En este mismo estudio se observ la !resencia de la clona =' !resente solamente en los aislamientos de =4+ico (12#Q la ,lona de ?rasil' !redominante en Argentina' ,*ile ) 8rugua)' no se identi(ic en nuestro !as (12#% 8n estudio llevado a cabo durante un !eriodo de siete a:os' demostr la !resencia de la clona del SA=> (Bueva ZorHOVa!n# circulando en aislamientos

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me+icanos' as como el des!la9amiento durante cinco a:os de la clona = actual (1$#%

El futuro Ante este oscuro !anorama de multirresistencia en r!ido desarrollo ) no *abi4ndose !roducido la a!aricin de gru!os nuevos de antibiticos en ms de treinta a:os' ms all del desarrollo de t4cnicas generales de control de in(ecciones' la investigacin (armacolgica se *a encaminado *acia la obtencin de nuevos agentes ) el mejoramiento de gru!os de antibacterianos e+istentes% En este sentido' las (luoroquinolonas *an sido el gru!o ms investigado (D#% En los ltimos a:os *a a!arecido un nuevo gru!o de estas drogas denominadas !or su es!ectro -(luoroquinolonas res!iratorias.%

"eferencias $% &i+on ?: PoXer unseen: *oX microbes rule t*e Xorld% BeX ZorH: [Y Lreeman' $;;1Q ;60$5$ /% Yoel &' [illiams &B: Antibiotics: Past' !resent' and (uture% Postgrad% =ed% $;;AQ $5$: $$1% D% Ireca A' 3a resistencia bacteriana ) los nuevos antibioticos% RI Vornadas Internacionales de =edicina Interna\X Vornadas de =edicina Interna del 3itoral Argentino En(ermedades >egionales% /555% 1% Pineda0Solas R% 8SK correcto de los antibiticos en !ediatra% Servicio de Pediatra' ,or!oraci Sanit]ria Parc Maul de Sabadell% /55A 2% ,arter' A%P%' ,lemmons' [% =% ?rodersen' &%E% =organ0[arren' >%V% [imberl)' ?%M% ) >amaHris*nan% R% Lunctional insig*ts (rom t*e structure o( t*e D5S ribosomal subunit and its interaction Xit* antibiotics% Bature /555% 15A:D15\D16% <% ,*evalier' V%' Pag^s' V%0=% ) =all4a% =% In vivo modi(ication o( !orin activit) con(erring antibiotic resistance to Enterobacter aerogenes% ?ioc*emical and ?io!*)sical >esearc* ,ommunications $;;;% /<<:/16\/2$% A% &illon' 3%S% Evolution: conce!ts and consequences' ,%R% =osb)' St% 3ouis' =K% $;A6%

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6% Edmond =?' [allace SE' =c,lis* &W et al%: Bosocomial bloodstream in(ections in 8nited States *os!itals%A t*ree )ear anal)sis% ,lin% In(ect% &is% $;;;Q /;: /D;0/11% ;% ,roXe =' Is!a*ani P' Yum!*re)s Y et al%: ?acteriaemia in t*e adult intensive care unit o( a teac*ing *os!ital in Botting*am 8W' $;620$;;<% Eur% V% ,lin% =icrobiol% In(ect% &is% $;;6Q $A: DAA0D61% $5% ?re99o ,' ,ecc*ini &' ?iscione L' ) col% En(ermedad invasora !or !tap"ylococcus aureus meticilino resistente adquirida en la comunidad% =edicina (?uenos Aires# <<: 11D0<' /55<% $$% &out*Xaite' S% Lunctional interactions Xit*in /DS r>BA involving t*e !e!tid)ltrans(erase center% Vournal o( ?acteriolog) $;;/% $A1:$DDD\$DD6% $/% &out*Xaite' S%' Prince' V%?% ) Boller% Y%L% Evidence (or (unctional interaction betXeen domains II and R o( /DS ribosomal >BA (rom an er)t*rom)cin0resistant mutant% Proceedings o( t*e Bational Academ) o( Science $;62% 6/:6DD5\6DD1% $D% Iale' E%L%' ,undli((e' E% >e)nolds' P%E% >ic*mond' =%Y ) [aring% =%V% M*e =olecular ?asis o( Antibiotic Action% Vo*n [ile) _ Sons' BeX ZorH% $;6$% $1% Rel9que90=e9a =E% Surgimiento ) diseminacin de !tap"ylococcus aureus meticilinoresistente% Salud P blica =4+ /552Q 1A:D6$0A% $2% Sc*mitt ,W' =e)sicH W,' KJ?rien A&% ?acterial to+ins: (riends or (oes" Emerg In(ect &is $;;;Q 2://10D1 $<% &inges ==' KrXin P=' Sc*lievert P=% E+oto+ins o( !tap"ylococcus aureus% ,lin =icrobiol >ev /555Q $D:$<0D1% $A% Loster MV% M*e !tap"ylococcus aureus -su!erbug.% V ,lin Invest /551Q $$1:$<;D0<% $6% Yiramatsu W' ,ui 3' Wuroda =' Ito M% M*e emergence and evolution o( met*icillinresistant !tap"ylococcus aureus% Mrends =icrobiol /55$Q ;:16<0;D% $;% ,*ambers YL% M*e c*anging e!idemiolog) o( !tap"ylococcus aureus" Emerg In(ect &is /55$Q A:$A606/% /5% Ito M' Miensasitorn ,' VamHlang =' ,*ongtraHool P' ?o)le0Ravra S' et al% Bovel t)!e o( sta!*)lococcal cassette c*romosome mec identi(ied in communit)0acquired met*icillin0resistant !tap"ylococcus aureus strains% Antimicro Agents ,*emot*er /55/Q 1<:$$1A02/ /$% Yussain' L% =%' ?o)le0Ravra' S%' ?et*el' ,% &% _ &aum' >% S% Pediatr% In(ect% &is% V% /555% $;' $$<D\$$<< //% &ominque9 =A' Pujol =% ,ambios en la e!idemiologa de !tap"ylococcus aureus resistente a la meticilina% >ecomendaciones !ara el control de su dimeminacin% V ,lin =icrobiol /555Q D/:/6$0/6A% /D% Rel9que90=e9a =E% Surgimiento ) diseminacin de !tap"ylococcus aureus meticilinorresistente% Salud Publica =e+ /552Q1A:D6$0D6A% /1% Ime9' 3%>% Evolution o( bacterial resistance to antibiotics during t*e last t*ree decades% International =icrobiolog) $;;6% $:/A;\/61% /2% Iregor)' S%M%' ) A%E% &a*lberg% Er)t*rom)cin resistance mutations in ribosomal !roteins 3// and 31 !erturb t*e *ig*er order structure o( /D S ribosomal >BA% Vournal o( =olecular ?iolog) $;;;% /6;:6/A\6D1% /<% Yoo!er' &%,%' ) [ol(son% V%S% `uinoline Antimicrobial Agents% AS= Press' [as*ington' &,% $;;D%

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/A% Yoo!er' &%,%' [ol(son' V%S% Bigel' E% Z% Z SXart9 =% B% =ec*anisms o( action and resistance to ci!ro(lo+acin% American Vournal o( =edicine $;6A% 6/:1A:$/\/5% /6% Vo*nson' I%?% M*e 3iving [orld% =cIraX0Yill' BeX ZorH% /555% /;% Was*iXagi' W%' =%Y% Msu*aHo' W% SaHata' M% Sais*o' A% Igaras*i' S%K%P% da,osta' ) W% Igaras*i% >elations*i! betXeen s!ontaneous aminogl)coside resistance in Esc*eric*ia coli and a decrease in oligo!e!tide binding !rotein% Vournal o( ?acteriolog) $;;6% $65:2161\2166% D5% 3eclerc' &%' P% =elancon' ) 3% ?raHier0Iingras% =utations in t*e ;$2 region o( Esc*eric*ia coli $<S ribosomal >BA reduce t*e binding o( stre!tom)cin to t*e ribosome% Bucleic Acid >esearc*% $;;$% $;:D;AD\D;AA% D$% 3inde' Y%0V%' BotHa' L% =et9 =% Woc*anoXsHi' ? % Yeisig' P% ) 3e*n% B% In vivo increased resistance to ,i!ro(lo+acin in Esc*eric*ia coli associated Xit* deletion o( t*e ,0terminal !art o( =ar>% Antimicrobial Agents and ,*emot*era!) /555% 11:$6<2\$6<6% D/% =ortlocH' >%P% =icroorganisms as =odel S)stems (or Stud)0ing Evolution% Plenum Press' BeX ZorH% $;61% DD% Patterson' ,% Evolution% ,ornell 8niversit) Press' It*aca' BZ% $;A6% D1% S!ringer' ?%' Widan' Z%I% Prammananan' M% Ellrott' W% ?attger' E% ,% ) Sander' P% =ec*anisms o( stre!tom)cin resistance: selection o( mutations in t*e $<S r>BA gen con(erring resistance% Antimicrobial Agents and ,*emot*era!) /55$% 12:/6AA\/661% D2% Sn)der' 3%' ) ,*am!ness% [% =olecular Ienetics o( ?acteria% AS= Press' [as*ington' &,% /55D% D<% Zigit' Y%' Anderson' I% V% ?iddle' V% [% SteXard' ,% &% >as*eed' V% W% Ralera' 3%3% =cIoXan' V%E% ) Menover% L%,% ,arba!enem resistance in a clinical isolate o( Enterobacter aerogenes is associated Xit* decreased e+!ression o( Km!L and Km!, !orin analogs% Antimicrobial Agents and ,*emot*era!) /55/% 1<:D$6A\D6//% DA% Anderson A3% Is ?acterial >esistance to Antibiotics an A!!ro!riate E+am!le o( Evolutionar) ,*ange"% ,reation >esearc* Societ) `uarterl)' /552% Rol% 1$(1#D$60D/<% D6% Kliveira &,' Momas9 A' de 3encastre Y% M*e evolution o( !andemic clones o( met*icillinresistant !tap"ylococcus aureus$ Identi(ication o( tXo ancestral genetic bacHgrounds and t*e associated mec elements% =icrob &rug >esist /55$QA:D1;0D<$% D;% Rela9que9 ==E' Aires de Sousa =' Ec*ani9 AI' Solor9ano SL' =iranda BI' Silva SV' &e 3encastre Y% Surveillance o( met*icillinresistant !tap"ylococcus aureus in a !ediatric *os!ital in =e+ico cit) during a A0 )ear !eriod ($;;A to /55D#: ,lonal evolution and im!act o( in(ection control% V ,lin =icrobiol /551Q1/:D6AA0D665% 15% WreisXirt* ?V' Wornblum >&' Arbeit [' Eisner VB' =asloX A' =cIeer &E et alI% Evidence (or a clonal origin o( met*icillin resistance in !tap"ylococcus aureus. Science $;;DQ/2;://A0/D5% 1$% &e 3encastre Y' ,outo I' Santos I' =elo ,V' Morres PA' Momas9 A% =et*icillinresistant !tap"ylococcus aureus disease in a Portuguese *os!ital: ,*aracteri9ation o( clonal t)!es b) a combination o( &BA t)!ing met*ods% Eur V ,lin =icrobiol In(ect &is $;;1Q$D:<10AD%

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1/% &omngue9 =A' &e 3encastre Y' 3i:ares V' Momas9 A% S!read and maintenance o( a dominant met*icillin\resistant !tap"ylococcus aureus (=>SA# clone during an outbreaH o( =>SA disease in and S!anis* *os!ital% V ,lin =icrobiol $;;1QD/:/56$0/56A% 1D% Sanc*es I' >amire9 =' Mroni Y' Abecassis =' Padua =' Momas9 A' &e 3encastre Y% Evidence (or t*e geogra!*ic s!read o( a met*icillinresistant !tap"ylococcus aureus (=>SA# clone betXeen Portugal and S!ain% V ,lin =icrobiol $;;2QDD:$/1D0$/1<% 11% =ato >' Santos I' Renditti =' Platt &V' ?roXn A' ,*eng =' &e 3encastre Y% S!read o( t*e multirresistant Iberian clone o( met*icillinresistant Sta!*)lococcus aureus (=>SA# to Ital) and Scotland% =icrob &rug >esist $;;6Q1:$5A0$$/% 12% [itte [' WresHen =' ?raulHe ,' ,un) ,% Increasing incidence and Xides!read dissemination o( met*icillin0resistant Sta!*)lococcus aureus (=>SA# in *os!itals in central Euro!e' Xit* s!ecial re(erence to Ierman *os!ital% ,lin =icrobiol In(ect $;;AQD:1$101//% 1<% &e!lano A' [itte [' Ran 3eeuXen [V' ?run ) Struelens =V% ,lonal dissemination o( e!idemic meticillin0resistant Sta!*)lococcus aureus in ?elgium and neig*boring countries% ,lin =icrobiol In(ect /555Q<:/D;0/12% 1A% =elter K' Aires de Sousa =' 8rbasHova P' VaHubo R' PemlicHova Y' &e 3encastre Y% 8!date on t*e major clonal t)!es o( met*icillin0resistant !tap"ylococcus aureus in t*e ,9ec* >e!ublic% V ,lin =icrobiol /55DQ1$:1;;60 2552% 16% >oberts >?' &e 3encastre A' Eisner [' Severina EP' S*o!sin ?' WreiXit* ?B' Momas9 A et al% =olecular e!idemiolog) o( met*icillin0resistant !tap"ylococcus aureus in $/ BeX ZorH *os!itals% V In(ect &is $;;6Q$A6:$<10 $A$% 1;% Mei+eira 3' >esende ,A' Krmonde 3>' >osenbaum >' Ligueiredo A' &e 3encastre Y et al% Ieogra!*ic s!read o( e!idemic multiresistant !tap"ylococcus aureus clone in ?ra9il% V ,lin =icrobiol $;;2QDD:/1550/151% 25% Aires de Sousa =' Sanc*es I' Lerro =3' Ra9 =V' Saraiva P' Mendeiro M et al% Intercontinental s!read o( a multidrugresistant met*icillin0resistant !tap"ylococcus aureus clone% V ,lin =icrobiol $;;6QD<:/2;50/2;<% 2$% Kliveira &' Sanc*es IS' Mama)o =' >ibeiro I' =ato >' ,osta & et al% Rirtuall) all =>SA in(ections in t*e largest Portuguese *os!ital are caused b) tXo internationall) s!read multiresistant strains: M*e -Iberian. and -?ra9ilian. clones o( =>SA% ,lin =icrobiol In(ect $;;6Q1:DAD0D61% 2/% ,orso A' Santos SI' Aires &e Sousa =' >ossi A' &e 3encastre Y% S!read o( a met*icillinresistant and multiresistant e!idemic clone o( !tap"ylococcus aureus in Argentina% =icrob &rug >esist $;;6Q1:/AA0/66% 2D% Aires &e Sousa =' =iragaia =' Santos I' Avila S' Adamson I' ,asagrande S et al M*ree )ear assesment o( met*icillin0resistant !tap"ylococcus aureus clones in 3atin America (rom $;;< to $;;6% V ,lin =icrobiol /55$QD;:/$;A0 //52% 21% =elter K' Santos S I' Sc*indler V' Aires &e Sousa =' =ato >' Wovarova R et% al% =et*icillin0resistant !tap"ylococcus aureus clonal t)!es in t*e ,9ec* >e!ublic% V ,lin =icrobiol $;;;QDA:/A;60/65D%

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22% &e 3encastre Y' Severina EP' =ilc* Y' M*ege =W' Momas9 A% [ide geogra!*ic distribution o( a unique met*icillinresistant !tap"ylococcus aureus clone in Yungarian Yos!itals% ,lin =icrobiol In(ect $;;AQD:/6;0/;<% 2<% Kliveira &,' ,risstomo I' Santos SI' =ajor P' Alves ,>' Aires &e Sousa =' et%al% ,om!arison o( &BA sequencing o( t*e !rotein A gene !ol)mor!*ic region Xit* ot*er molecular t)!ing tec*niques (or t)!ing tXo e!idemiologicall) diverse collections o( met*icillin0resistant Sta!*)lococcus aureus% V ,lin =icrobiol /55$QD;:2A10265% 2A% Aires &e Sousa =' ,risstomo I' Santos SI' [u VS' Lu9*ong V' Momas9 A' &e 3encastre Y% Lrequent recover) o( a single clonal t)!e o( multidrug0 resistant !tap"ylococcus aureus (rom !atients in tXo *os!itals in MaiXan and ,*ina% V ,lin =icrobiol /55DQ1$:$2;0$<D% 26% >oberst >?' ,*ung =' &e 3encastre Y' Yargrave V' Momas9 A' Bicolau &P' Vo*n VL et al% &istribution o( met*icillinresistant !tap"ylococcus aureus clones among *ealt* care (acilities in ,onnecticut' BeX Verse) and Penns)lvania% =icrob &rug >esist /555Q<:/120/2$% 2;% Aires &e Sousa =' &e 3encastre Y' Santos SI' WiHuc*i W' MotsuHa W' Momas9 A% Similarit) o( antibiotic resistance !atterns and molecular t)!ing !ro!erties o( met*icillin0resistant !tap"ylococcus aureus isolates Xidel) s!read in *os!itals in BeX ZorH ,it) and in a *os!ital in MoH)o' Va!an% =icrob &rug >esist /555Q<:/2D0/26% <5% S03ebo >' Santos SI' &ias &' Peres I' ?arros >=' &e 3encastre Y% &etection o( an arc*aic clone o( !tap"ylococcus aureus Xit* loX level resistance to met*icillin in a !ediatric *os!ital in Portugal and internacional sim!les: >elics o( a (ormerl) Xidel) disseminated strains" V ,lin =icrobiol $;;; DA:$;$D0$;/5% <$% 3esHi M' Kliveira &' Mr9cinsHi W' Sanc*es I' Aires de Sousa =' Yr)nieXic9 [' &e 3encastre Y% ,lonal distribution o( met*icillin0resistant !tap"ylococcus aureus in Poland% V ,lin =icrobiol $;;6QD<:D2D/0D2D;% </% Iomes A >' Sanc*es I' Aires &e Sousa =' ,astaneda E' &e 3encastre Y% =olecular e!idemiolog) o( met*icillin0resistant !tap"ylococcus aureus in ,olombian *os!itals: &ominance o( a single unique multidrugresistant clone% =icrob &rug >esist /55$QA:/D0D/% <D% ,risstomo =I' [est* Y' Momas9 A' ,*ung =' Kliveira &,' &e 3encastre Y% M*e evolution o( met*icillin resistance in !tap"ylococcus aureus$ Similarit) o( genetic bacHgrounds in *istoricall) earl) met*icillin susce!tible and resistant isolates and contem!orar) e!idemic clones% Proc Batl Acad Sci 8SA /55$Q;6:;6<20;6A5% <1% &e 3encastre Y' ,*ung =' [est* Y% Arc*aic strains o( met*icillinresistant !tap"ylococcus aureus molecular and micribiological !ro!erties o( isolates (rom t*e $;<5s in &inmarH% =icrob &rug >esist /555Q<:$0$5% <2% ?ustos0=artne9' VA%' Yamdan0Partida A' Iuti4rre90,rdenas' =% !tap"ylococcus aureus$ la reemergencia de un !atgeno en la comunidad% >ev ?iomed /55<Q $A:/6A0D52% <<% Rel9que90=e9a =E% Surgimiento ) diseminacin de Sta!*)lococcus aureus meticilinorresistente% Salud Publica =e+ /552Q1A:D6$0D6A% ccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc

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Solicitud de Sobretiros: ?iol% Iabriela Sanabria Investigacin ) &ocencia 0 I=M Avda% Rene9uela casi Llorida Asuncin 0 Paragua) investigacioncdocenciadimt%edu%!)