Solubilidad

Tecnologa Farmacutica curso 2003-2004
Formas Farmacuticas. Preformulacin
Concepto y clasificacin formas farmacuticas

1. 2. 3.
Repaso definiciones Concepto de preformulacin Aspectos biofarmacuticos

1. 2. 3. Biodisponibilidad Va de administracin Factores limitativos Tamao de partcula Polimorfos Punto de fusin Solubilidad
1. 2. 3. 4. 5. Determinacion pKa. Dependencia del pH Influencia temperatura Coeficiente de reparto Solubilizacin Velocidad de disolucin.
La Farmacia Galnica es la ciencia que ensea a preparar medicamentos estables, seguros y eficaces.
MEDICAMENTO, segn la nueva ley del medicamento, es toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones, destinada a prevenir, diagnosticar, curar o aliviar cualquier tipo de enfermedad. SUSTANCIA MEDICINAL, FARMACO O PRINCIPIO ACTIVO es una materia, sea cual fuere su origen, a la que se atribuye propiedad medicamentosa.
4.
Aspectos fisicoqumicos y farmacotcnicos

1. 2. 3. 4.
5. 6.
5.
Propiedades de flujo Estabilidad. Liberacion inmediata Liberacin modificada
Formas Farmacuticas
1. 2.
Depto. Farmacia y Tecnologa Farmacutica
Prof. Marival Bermejo
Normalmente, un principio activo no puede utilizarse directamente como medicamento. Es necesario adicionarle otras materias denominadas EXCIPIENTES que sirven de vehculo para su administracin.
El principio activo adicionado de excipientes y preparado para ser administrado al organismo constituye una FORMA FARMACUTICA, FORMA DE DOSIFICACION O FORMA GALNICA. Son formas farmacuticas, por ejemplo, los comprimidos, los inyectables, los supositorios, etc.
FORMAS FARMACEUTICAS,
1) ESPECIALIDAD FARMACUTICA, que es un medicamento con una forma farmacutica determinada de composicin definida, con una dosificacin especfica, acondicionado para la dispensacin al pblico e inscrito en el Registro de Especialidades Farmacuticas. 2) FORMULA MAGISTRAL, que es un medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por el farmacutico a partir de una prescripcin mdica. 3) PREPARADO o FORMULA OFICINAL, que es un medicamento elaborado y garantizado por el farmacutico, dispensado en su oficina o servicio de farmacia y descrito en el Formulario Nacional.
Consideraciones previas
Caractersticas Propiedades
farmacocinticas
farmacodinmicas Finalidad teraputica Toxicidad Reacciones adversas
Dosis Intervalo de dosificacin

Caractersticas Aceptacin Coste
del paciente medicamento
Aspectos Biofarmacuticos
Biodisponibilidad Va de administracin Caractersticas biofarmacuticas de la formulacin
Aspectos fisicoqumicos y farmacotcnicos

Cristalinidad
y Polimorfismo Punto de fusin Solubilidad
Fluidez Estabilidad Compatibilidad
Disgregacin
Los estudios de preformulacin consisten en la aplicacin de los conceptos biofarmacuticos a las caractersticas fisicoqumicas del principio activo con el objetivo de disear el sistema de liberacin adecuado, es decir la forma farmacutica. Enlace recomendado:
http://www.pharmquest.com/source/ddg/steps/preclinical/preformulation/index.html
La caracterizacin del frmaco es uno de los pasos fundamentales durante la preformulacin e incluye el estudio de:
Solubilidad intrnseca y pKa Velocidad de disolucin Coeficiente de reparto Perfil de estabilidad qumica Propiedades cristalinas y existencia de polimorfos Tamao de partcula y superficie especfica.

10
11
12
pH of dissolution medium
1000 solubility 100*(S/So)
solubility 100*(S/So) 1000 3
4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1 2 100 100 100 100 100 100 11 2 1.1 1.01 1.001 1.0001 1.00001 1.000001 1.00E-08 1.00E-07 1.00E-06 1.00E-05 100 100 100 100 100 100 100 100 100 11 11 2 2 1.1 1.1 1.01 1.01 1.001 1.001 1.0001 1.0001 1.00001 1.00001 1.000001 1.000001 1.0000001 1.0000001 1.00000001 100 100 100 11 2 1.1 1.01 1.001 1.0001 1.00001 1.000001 1.0000001 1.00000001 1
100
10
Ka =10e-6 Ka=10e-7 Ka=10e-8 Ka=10e-9
100
ka
10
Kb =10e-8 Kb=10e-7 Kb=10e-6 Kb=10e-5
Kb
1 0 2 4 6 pH 8 10 12 14
0.000001 0.0000001 0.00000001 1E-09
6 pH
10
12
14
Ka S a = S0 1 + + H 3O
H O+ 3 Sb = S0 1 + Ka
Weak acids
Weak bases
13
14

11.8 6.24262127 19293.0646 6.24262127 11.9 6.234571 24257.2076 6.234571 6.22817644 6.22309706 12.2 6.21906237 48279.0974 6.21906237 12.3 6.2158575 60748.4609 6.2158575 12.4 6.21331178 76446.4596 6.21331178 12.5 6.21128965 96209.0689 6.21128965 12.6 6.20968341 121088.72 6.20968341 12.7 6.20840752 152410.345 6.20840752 12.8 6.20739406 191841.935 6.20739406 12.9 6.20658903 241483.365 6.20658903 13 6.20594957 303978.223 6.20594957 13.1 6.20544163 382654.588 6.20544163 13.2 6.20503817 481702.263 6.20503817 Curve 13.3 2 6.20471768 606395.899 6.20471768 142253.493 13.4 6.20446311 763375.885 6.20446311 13.5 6.20426089 961001.978 6.20426089 112997.812 13.6 6.20410027 1209798.49 6.20410027 89759.1982 13.7 6.20397268 1523014.74 6.20397268 71300.1113 13.8 6.20387133 1917330.64 6.20387133 56637.5375 13.9 6.20379083 2413744.94 6.20379083 44990.6411 14 6.20372689 3038693.52 6.20372689 35739.1824 14.1 6.20367609 3825457.17 6.20367609

OH O H3C NH2
+
12 6.22817644 30506.6934 Atenolol solubility Base pKa 9.6 12.1 6.22309706 38374.3299
pH of dissolution medium
Drug Propanolol HCl MW 259.34 267.36 254.28 314.40 266.34 330.74 331.35 LogD@pH -0.23@4 -1.72@4 1.22@6 0.27@10.5 -1.84@4 -0.9@7.4 0.72@6.6 Sol(mg/mL)@pH 25@7.2 3@3 0.205@2 660@4 30.9@9 2.25@7.2 0.11@6.6 pKa Base Base Acid 9.5 9.7 4.3
1000 solubility mg/mL
CH3
100
H2N O
10
Ketoprofen solubility Acid pKa 4.3
Metoprolol tartrate Ketoprofen
1 0 2 4 6
100
OH H3C O
28390.4876 22553.2118 17916.4988 14233.4268 11307.8587 8983.99733 7138.08865 5671.83126 4507.14162 3581.99576 2847.12628 2263.3987 1799.7274 1431.4202 1138.86338 906.47725 721.886382 575.260643 458.791679 366.277092 292.790144 234.417386
solubility mg/mL
10
12
14
Ranitidine HCl Atenolol
pH
10
Acid pKa1 8.64 Acid pKa2 2.23 Base 9.6
Furosemide Piroxicam
0.1 0 2 4 6 pH 8 10 12 14
Acid pKa1 3.32 Acid pKa2 10.46 Base pKa1 1.86 Acid pKa2 5.46
Data from Gastroplus 3.1.3.

15
16
Average physiological pHs in GI tract. Fasted/fed
Average physiological pHs in GI tract. Fasted/fed
Site Stomach
fasted 1.4 - 2.1

Average pH
Site Stomach
fasted
fed
Average pH
1.4 - 2.1 3.0 - 7.0
Duodenum 4.9 - 6.4 Jejunum Ileum 4.4 - 6.5
Duodenum 4.9 - 6.4 5.1 - 5.2

2
Jejunum
0
4.4 - 6.5 5.2 - 6.2 6.5 - 8.0 6.8 - 8.0
6.5 - 8.0
fasted
ileum jejunum duodenum stomach
Ileum
fasted fed
ileum jejunum duodenum stomach
Adapted from Dressman et al. Pharm.Res 15(1) 11-22(1998) Depto. Farmacia y Tecnologa Farmacutica
17
Adapted from Dressman et al. Pharm.Res 15(1) 11-22(1998)

18
19
20
Forma farmacutica de APLICACION TOPICA; (uso externo). Este tipo de formas farmacuticas presupone que no hay absorcin del principio activo o bien que la velocidad de absorcin es despreciable, de tal modo que nunca se alcanzan en sangre niveles suficientes para que aparezca cualquier tipo de respuesta farmacolgica; en otras palabras, se persiguen efectos teraputicos localizados cerca del punto de aplicacin.
Forma farmacutica de ACCION SISTEMICA destinada a ejercer su efecto en el organismo en conjunto. En este caso se denomina y presupone una absorcin del principio activo que pasa a la sangre, distribuyndose por todo el organismo hasta alcanzar la biofase o lugar de accin. Este tipo de formas tambin se haban denominado de uso interno.
21
22
Formas farmacuticas de Liberacin inmediata: La liberacin de la sustancia activa no est deliberadamente modificada por un diseo de formulacinn particular ni por un mtodo de fabricacin especial. La velocidad de disolucin del principio activo depende de sus propiedades intrnsecas. Ejemplo aplicado a la via oral:
23
24
Formas de liberacin modificada: La velocidad y lugar de liberacin de la sustancia activa es diferente del de la forma de liberacin inmediata del mismo principio activo. Esta modificacin se consigue por un diseo de la formulacin o por un mtodo de fabricacin especial.
Controlada Prolongada Retardada Pulstil

25

Beneficios teraputicos Reduccin efectos adversos Aceptacin del paciente Reduccion de costes
26
Ejemplos va oral:
27
28
29
30
31
32
33
34
35

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Ka =10e-6 Ka=10e-7 Ka=10e-8 Ka=10e-9