CURS1 Importanta biofarmaciei in optimizarea calitatii medicamentelor

Conceptul de biofarmacie s-a conturat dintr-o ntrepatrundere de elemente, apartinnd n special disciplinelor stiintifice din domeniul stiintelor farmaceutice: tehnologia farmaceutica si farmacologia. Tehnologia farmaceutica studiaza notiunile teoretice si practice privind formularea, prepararea (productia), pastrarea si evaluarea biofarmaceutica a medicamentelor Formularea consta n selectionarea: caracteristicilor optime fizico-chimice si biofarmaceutice ale substantei medicamentoase, substantelor auxiliare tehnologiilor de realizare a formelor farmaceutice modului de conditionare si pastrare ale medicamentelor n scopul asigurarii unei cedari a substantei active care sa realizeze efectul terapeutic. Tehnologiile moderne de preparare a formelor farmaceutice si a sistemelor farmaceutice cu cedare controlata sau transport la tinta dispun de aparatura cu un nalt grad de automatizare care au consecinte asupra calitatii medicamentelor privind stabilitatea chimica, caracteristicile fizice si cedarea substantei medicamentoase. Aprecierea calitatii, n contextul general al al evolutiei medicamentului, se realizeaza n fazele succesive ale procesului tehnologic de realizare a acestuia. Parametrii de baza n evidentierea calitatii medicamentului sunt: identitate, puritate, continut, uniformitate pe doza, stabilitate, inocuitate si, cel mai important parametru relevat de studiile de biofarmacie, cu referire la eficacitatea terapeutica l reprezinta biodisponibilitatea. Paralel cu aportul tehnologiei farmaceutice n definirea biofarmaciei, farmacologia, prin farmacocinetica si farmacodinamie, si aduce deosebita contributie la evaluarea raspunsului terapeutic dupa administrarea medicamentului n organism. Biofarmacia poate fi definita ca studiul influentei formularii asupra activitatii terapeutice a medicamentului finit. Termenul de biofarmacie si o definitie a sa a aparut pentru prima data tiparit ntr-un articol de Wagner JG n 1961.

Biofarmacia - studiaza relatia dintre natura si intensitatea efectelor biologice, observate la animale si om si urmatorii factori: ? modificarile chimice ale substantei medicamentoase (esteri, saruri, complex) ? caracteristici fizice (marimea particulelor, suprafata specifica a substantei medicamentoase disponibila pentru absorbtie etc.) ? influenta substantelor auxiliare n formulare ? tipul sistemului de distributie a substantei medicamentoase n foma de dozare (forma farmacetuica clasica, cu actiune prelungita, eliberare controlata) n vederea administarii

? tehnologia de realizare a medicamentului ? factorii fiziopatologici care pot influenta medicamentul n organism

Biofarmacia - stiinta care se ocupa cu studiul factorilor ce influenteaza biodisponibilitatea unui medicament la animale si om. Primele referiri despre biodisponibilitate sunt semnalate n unele cercetari de la sfrsitul sec. XIX. n anul 1945, Oser BL, Melniek D si Hochberg H au semnalat influenta adjuvantilor si a formei farmaceutice de conditionare a vitaminelor B1, B2 asupra absorbtiei pe cale digestiva. Dupa aprox. 15 ani, Garrett ER foloseste termenul de biodisponibilitate. Biodisponibilitatea reprezinta concentratia de substanta medicamentoasa nemodificata existenta prin formarea curbei plasmatice ca urmare a corelatiei ntre nivelul substantei n snge si actiunea terapeutica. Reprezentarea grafica a concentratiei de substanta n snge, n functie de timp, formeaza curba plasmatica care permite evaluarea ariei de sub curba (ASC). Biodisponibilitatea indica cantitatea si viteza cu care o SM dintr-o forma farmaceutica este absorbita pentru a atinge concentratia terapeutica activa. n anul 1977, Food Drug Administration (FDA) defineste biodisponibilitatea: viteza si cantitatea de principiu activ absorbit dintr-un produs medicamentos si care devine disponibil la locul de actiune.

Determinarea biodisponibilitatii n compartimentul central reprezinta biodisponibilitatea sistemica si cea efectuata la locul de actiune este biodisponibilitate n biofaza. Determinarea biodiponibilitatii unei SM dintr-o forma farmaceutica n compartimentul central este realizata n practica si se efectueaza n mod curent. n situatiile n care: ? SM este puternic legata de proteine ? actioneaza prin metaboliti care se formeaza lent ? cnd locul de actiune este un compartiment tisular, profund, n care substanta activa patrunde ncet, concentratiile sanguine nu mai sunt legate direct de actiunea medicamentoasa; se prefera determinarea biodisponibilitatii prin masurarea unui efect farmacologic: presiunea sangvina, presiunea intraoculara, marimea pupilei etc. n ghidul privind investigarea bioechivalentei, elaborat de Agentia Nationala a Medicamentului (ANM) Bucuresti, la 25.06.2004, biodisponibilitatea este definita prin cantitatea de substanta activa sau entitate activa care se absoarbe din forma farmaceutica si devine disponibila la locul de actiune, precum si prin viteza cu care se realizeaza acestea. Se face diferentierea ntre biodiponibilitate absoluta a unei forme farmaceutice date, cnd biodisponibilitatea unei forme farmaceutice este comparata cu aceea obtinuta n urma administrarii i.v.

care este n procent de 100% si biodisponibilitatea relativa care se refera la compararea unei forme farmaceutice (solutie orala) cu alta forma farmaceutica (comprimat) administrate pe aceeasi cale orala sau pe alta cale non-intravenoasa. Biodisponibilitatea se determina pe organismul animal sau uman utiliznd elementele farmacocinetice pentru stabilirea valorilor caracteristice fiecarei substante medicamentoase dependent de substantele auxiliare asociate n formulare, forma farmaceutica, tehnologia de obtinere si fiziopatologia locului de administrare. Preliminar acestor determinari, medicamentul este caracterizat in vitro disponibilitatea farmaceutica pentru a aprecia cinetica de eliberare a SM din forma farmaceutica n functie de timp, n conditii de laborator cu aparatura adecvata. Importanta biofarmaciei se poate sintetiza prin obiective legate de formularea, prepararea, conservarea medicamentului si prin conditiile de utilizare n scopul eficientei si sigurantei propuse: Optimizarea biodisponibilitatii SM dintr-o forma farmaceutica ntr-o stare termodinamica activa n concentratie plasmatica corespunzatoare eficacitatii terapeutice; Studiile de biofarmacie au gasit solutii de mbunatatire a unor formulari cu ajutorul adjuvantilor sau a unor tehnologii de prelucrare n sisteme cu cedare controlata a caror caracteristica asigura concentratii constante n snge, a unor sisteme de transport la tinta si alte forme farmaceutice cu o toleranta mai buna si efecte secundare diminuate; Dezvoltarea industriei farmaceutice a impus aplicarea cunostintelor de biofarmacie n toate fazele de realizare a unui medicament pentru a asigura exigentele de calitate impuse acestora; Cercetarile complexe n domeniul biofarmaciei au condus la concluzii care au contribuit la optimizarea calitatii medicamentului n directia prelungirii actiunii, programarea de concentratii constante de substanta activa pe o durata mare de timp, a transportului la nivelul unor organe sau tesuturi; Studiile de bioechivalenta - modalitatea de cercetare a doua sau mai multe medicamente cu acelasi continut n SM care trebuie sa prezinte si echivalenta terapeutica; Notiunea de biodisponibilitate a SM dintr-un medicament a aparut ca urmare a inechivalentei terapeutice ntre specialitati considerate identice privind SM, doza unitara si forma farmaceutica; numeroase medicamente echivalente chimic si farmaceutic s-au dovedit ineficiente sau au manifestat efecte toxice, reactii secundare cu intensitate crescuta. Farmacopeele, legislatia farmaceutica, au introdus parametrii biofarmaceutici cu consecinte n asigurarea eficientei terapeutice: specificatii asupra unor caracteristici fizico-chimice ale SM si ale substantelor auxiliare, conditii de preparare si pastrare, determinari farmacotehnice caracteristice formei farmaceutice, aparatura standard etc. Cunostintele de biofarmacie ofera noi dimensiuni n activitatea de farmacie n scopul: - utilizarii eficiente si rationale a medicamentelor, n functie de fiziopatologia locului de administrare - cunoasterii elementelor necesare asupra medicatiei, a modului de administrare ca timp optim, asocierea cu alte medicamente si alimente.

Farmacopeea Romna ed. a X-a face referiri la substantele auxiliare (excipienti): sa nu influenteze defavorabil caracteristicile biofarmaceutice si efectul terapeutic al preparatului si referitor la stabilitate, perioada de valabilitate, producatorul poate folosi procedee fizice, fizico-chimice sau chimice pentru a asigura stabilitatea fizico-chimica, chimica, microbiologica, biofarmaceutica. Agentia Europeana de Evaluare a Medicamentelor (EMEA) din cadrul Uniunii Europene, a stabilit documentele privind bioechivalenta a doua produse medicamentoase, respectiv daca sunt echivalente sau alternative farmaceutic, iar biodisponibilitatea lor dupa administrare n aceleasi doze molare sunt comparabile ntr-o asemenea masura nct efectele lor, att sub aspectul eficacitatii, ct si al sigurantei sunt practic similare. Farmacopeea Europeana editia a IV-a include procedurile farmacotehnice pentru capsule, comprimate, supozitoare, pulberi, preparate semisolide, aerosoli care pot caracteriza aceste forme farmaceutice n scopul aprecierilor necesare n studiile de bioechivalenta (testul de dizolvare). Ultimele editii ale USP au introdus monografii asupra biodisponibilitatii si bioechivalentei ca si protocoalele pentru studiile in vivo de bioechivalenta si testul in vitro de dizolvare. U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, elaboreaza documentele pentru industrie privind studiile de biodisponibilitate si bioechivalenta si supravegheaza calitatea medicamentului.

CURS2 CONCEPEREA MEDICAMENTULUI BIODISPONIBILITATI OPTIME N VEDEREA REALIZARII UNEI

Orice produs medicamentos este sustinut n existenta lui de doua etape : ? realizarea medicamentului pornind de la substanta medicamentoasa caracterizata fizico-chimic, farmacologic, cunoscuta ca preformulare, urmata de formulare si preparare ntr-o forma farmaceutica sau sistem terapeutic printr-o tehnologie adecvata, ambalare si pastrare corespunzatoare; ? obtinerea actiunii terapeutice dupa administrarea medicamentului printr-o absorbtie si biodisponibilitate conforma cu obiectivele stabilite n faza de formulare si preparare;

Preformularea Stabileste proprietatile SM prin analize: - fizico-chimice (spectroscopie, microscopie, cromatografie, etc.) - biologice. Studiile de preformulare au rol n anticiparea problemelor si asigurarea cailor logice de rezolvare ale formularii diverselor produse medicamentoase lichide, semisolide si solide cu actiune sistemica sau locala.

Caracteristicile de baza urmarite n faza de preformulare: - solubilitate n apa sau alti solventi - influenta pH-ului - formarea de saruri - coeficientul de partitie lipide/apa - relatia structura chimica-activitate farmacologica - stabilitatea SM n solutie si n stare solida n functie de modul de formulare a substantei medicamentoase se stabilesc caracteristici privind: solubilitatea si stabilitatea forma si marimea particulelor polimorfism hidratare, solvatare comportarea la curgere a pulberii (densitate, unghi de repaus) compresibilitate si compactibilitate compatibilitate excipienti substanta medicamentoasa cinetica de eliberare si dizolvare a substantei medicamentoase dintr-o forma farmaceutica sau sistem terapeutic Viteza de dizolvare a sarurilor este mult mai mare fata de substanta cu caracter acid sau bazic: acetilsalicilat de sodiu/acid acetilsalicilic luminal sodic/luminal acid penicilina V sare de potasiu/ fenoximetilpenicilina benzoat de sodiu/ acid benzoic

Sarurile schimba proprietatile fizico-chimice ale SM astfel nct viteza de dizolvare si solubilitatea vor mbunatati BD. Coeficientul de repartitie lipide/apa - element al preformularii necesar cunoasterii polaritatii sau lipofiliei substantei care este n relatie liniara cu solubilitatea ntr-un solvent; procesul de absorbtie n organism a SM depinde de acest coeficient intervenind n viteza si cantitatea de SM realizata n snge, tesuturi. Relatia structura activitate farmacologica a unei SM asigura dezvoltarea clasei de compusi biologic activi. Comparnd proprietatile fizico-chimice ale speciei moleculare se poate identifica structura moleculara optima si asocierile cu alte substante (auxiliare) pentru realizarea raspunsului farmacologic dorit. Studiile farmacologice ofera date asupra actiunii terapeutice urmarite si cunoasterea locului si mecanismului de actiune. Se stabileste limita terapeutica: distanta ntre doza terapeutica si doza la care apar efecte secundare sau toxice. Stabilitatea SM n solutie sau n stare solida este initiata n faza de preformulare: realizarea unor determinari care privesc solubilitatea, identificare, gradul de puritate, interactiuni cu alte substante, continut n SM.

Metodele pentru identificarea si determinarea cantitativa a SM se bazeaza pe structura chimica si proprietatile fizico-chimice ale acesteia n conditiile formularii unui produs medicamentos. Identificarea, puritatea si determinarea cantitativa a unei SM utilizeaza spectrofotometria de absorbtie ca proprietate a substantelor de a absorbi selectiv radiatiile electromagnetice. Spectrele de absorbtie se obtin la trecerea unui fascicul de radiatii continue prin substanta de analizat care poate absorbi o parte din energia acestuia; cantitatea de energie absorbita este n functie de structura si de numarul moleculelor si al atomilor substantei cu care interactioneaza fasciculul de radiatii.

Posibilele reactii de degradare (hidroliza, oxidarea, fotoliza, influenta urmelor de metal) sunt urmarite pentru substanta solida n conditii de temperatura variata, umiditate, lumina, stres fizic si pentru solutia medicamentoasa, temperatura, lumina, pH. Studiul influentei factorilor externi asupra stabilitatii substantei n stare solida si n solutie permite aproximarea timpului de valabilitate a viitorului medicament. Temperatura - factor important care declanseaza reactii de degradare, lumina favorizeaza reactii prin radiatiile UV n special; umiditatea din substanta solida poate favoriza reactiile de descompunere dar si reactii chimice cu alte substante din formula. Umiditatea relativa din mediu, care depinde de anotimp, temperatura, poate influenta calitatea unor medicamente higroscopice pentru care valoarea umiditatii trebuie sa fie sub 40%. Punctul de topire al unei substante - obiectiv al preformularii pentru a stabili numarul formelor polimorfe cu solubilitate caracteristica, stabilitatea formelor metastabile, depistarea pseudopolimorfilor. Polimorfismul unei substante solide se evidentiaza prin specii cristaline cu aranjamente moleculare diferite care prezinta diferente de solubilitate si stabilitate. Problema polimorfilor se rezolva prin masurarea p.t. folosind tehnici moderne: analiza termica diferentiala (DTA) si calorimetria cu scanare diferentiala (DSC), ca apoi selectarea polimorfului potrivit unei formulari sa prezinte stabilitate si solubilitate n concordanta cu forma farmaceutica (solutie, suspensie, comprimat). Analiza termica efectuata n stadiul de preformulare releva gradul de puritate si eventualele interventii n sinteza substantei pentru eliminarea impuritatilor.

Microscopia - urmareste morfologia cristalului, forma si marimea particulelor. Analiza marimii particulelor are consecinte ulterioare n uniformitatea dozei de SM si asupra vitezei de dizolvare n organism dupa administrarea acesteia. Determinari speciale Starea solida a majoritatii SM prin pulverizare confera unele proprietati pulberii (masa pulberii) care caracterizeaza curgerea pulberii, densitatea, unghiul de curgere, indicele Carr. n faza de preformulare se anticipeaza si proprietatile de comprimare ale pulberii prin : studii de compresibilitate (deformarea volumului unei pulberi sub presiune) si compactibilitate (capacitatea pulberii de a se comprima intr-un comprimat cu o anumita duritate).

Formularea medicamentului Formularea - consta n alegerea optima: a caracteristicilor fizico-chimice si farmacologice ale SM, substantelor auxiliare, materialelor de conditionare primara si a parametrilor tehnologiei de obtinere a medicamentului (sistem farmaceutic de cedare a substantei active sau transport la tinta) pentru asigurarea actiunii terapeutice. Studiile farmacologice prealabile urmaresc: elemente farmacocinetice, cunoasterea locului si mecanismului de actiune, stabilesc limita terapeutica, frecventa dozelor, efectele secundare sau toxice etc. Calea de administrare se alege n functie de: actiunea terapeutica si Biodisponibilitatea SM viteza de debut a actiunii terapeutice, durata tratamentului, numar de doze/zi vrsta bolnavului (copil, adult, batrn) tratament n spital, ambulator, domiciliu Forma farmaceutica rezulta din formularea preparatului destinat unei cai de administrare. Pentru aceeasi cale de administrare se pot prepara si utiliza mai multe forme farmaceutice.

Generatiile de medicamente: - prima generatie = forme farmaceutice clasice, conventionale: solutii, capsule, comprimate, supozitoare, unguente; - generatia a doua = medicamente cu cedare prelungita sau sustinuta (8-12 ore); - generatia a treia = dispozitive si sisteme de cedare ale SM cu viteza controlata: sisteme terapeutice (transdermice, dispozitive intrauterine, implanturi); - generatia a patra = sisteme farmaceutice de transport la tinta a SM; SM este dirijata prin microsfere, nanocapsule, lipozomi, macromolecule, la locul de actiune.

Productia medicamentelor Productia industriala a medicamentelor conform calitatii lotului autorizat clinic se face aplicnd Regulile de buna practica de fabricatie. Medicamentele noi (de marca, inovatoare) includ sinteza SM dintr-o grupa terapeutica, caracterizarea fizico-chimica si farmacologica, ceea ce reprezinta studiile de preformulare, apoi formularea ca produs de administrare si realizarea formei farmaceutice la nivel de laborator, timp n care controlul de calitate nsoteste fiecare faza (stabileste n diverse conditii continutul de substanta medicamentoasa n asociere cu adjuvanti, studii de stabilitate pentru aprecierea termenului de valabilitate). Urmatoarea etapa consta n realizarea lotului prototip care serveste studiilor clinice pentru a obtine

autorizatia de punere pe piata. Transpunerea la nivel industrial aplicnd regulile de buna practica de fabricatie (RBPF) pentru asigurarea calitatii se face pe baza documentelor care nlatura riscurile prin simpla comunicare. Productia industriala impune responsabilitati farmaceutice prin care documentele scrise dovedesc competenta necesara pentru validarea tuturor proceselor.

CURS3 FACTORI BIOFARMACEUTICI CU INFLUENTA ASUPRA BIODISPONIBILITATII SUBSTANTELOR MEDICAMENTOASE

CALEA DE ADMINISTRARE, MOD DE ACTIUNE, SISTEME DE CEDARE ALE SUBSTANTEI MEDICAMENTOASE

1. Calea de administrare a medicamentelor - factor important, de care depinde activitatea terapeutica a SM incluse ntr-o forma farmaceutica sau sistem terapeutic. Administrarea medicamentelor se face: Direct la locul lor de actiune (aerosoli, colire, comprimate antiacide, bucofaringiene, laxative). n circulatia generala.

Calea de administrare impune forma farmaceutica. S-au formulat si preparat comprimate n intentia unei actiuni pe mucoasa vaginala. Capsulele gelatinoase s-au dezvoltat pentru terapia afectiunilor oftalmice sau rectale. Sistemele terapeutice transdermice (aplicate cutanat), sunt concepute pentru a realiza actiuni sistemice (derivat de nitroglicerina, analgezice). Pentru aceeasi substanta, n aceeasi doza, calea de administrare influenteaza perioada de latenta si durata care creste de la administrea i.v.< i.m. < s.c. < per os; intensitatea actiunii farmacologice creste n ordinea: per os < s.c. < i.m. < i.v.

2. Substanta medicamentoasa Doza terapeutica - stabilita prin studii farmacologice din faza de preformulare si reprezinta cantitatea de SM care provoaca efectul terapeutic. Exprimarea relatiei ntre doza utila si efectul farmacologic prin formula:

sugereaza importanta unor elemente care pot declansa efectul terapeutic (E), elemente cum sunt: D doza administrata, P proprietatile fizico-chimice ale substantei medicamentoase, f factor de corectie, rInv rata de invazie (viteza absorbtiei si distributiei), rEpr rata de epurare (viteza de metabolizare si eliminare), R reactivitatea individuala.

Forma chimica - parametru biofarmaceutic important: necesitatea utilizarii unei sari (complex) ameliorarea nsusirilor farmacocinetice ale SM. Caracteristicile fizice ale unei SM: solubilitate, polimorfism, hidratare, stare cristalina, amorfa, marimea particulelor - cauze ce pot influenta BD dintr-o forma farmaceutica. Modificarea chimica a moleculei de substanta medicamentoasa prin obtinerea de saruri mbunatateste solubilitatea n apa. Solubilitatea substantei medicamentose n apa si lipide -necesara pentru a cunoaste coeficientul de repartitie lipide/apa care exprima afinitatea unei molecule pentru lipide sau apa. Constanta de ionizare pKa - reflecta solubilitatea n lichidele biologice.

Corelarea datelor obtinute n urma determinarilor de disponibilitate farmaceutica (in vitro) cu cele obtinute n conditiile fiziologice ale organismului uman (in vivo) pot da valoarea testului de dizolvare. Acest test a fost utilizat pentru a caracteriza doua tipuri de comprimate cu prednison: un lot de comprimate care nu a manifestat efect terapeutic si al doilea lot care la aceiasi pacienti a dat rezultate. Urmarirea cantitatii de substanta dizolvata ntr-o anumita perioada de timp prin testul dizolvarii clarifica posibilitatea ca o SM dintr-o forma farmaceutica sa se elibereze si sa se dizolve pentru a fi disponibila n vederea absorbtiei n organism. n unele cazuri nu se grabeste procesul de dizolvare prin micsorarea marimii particulelor, ci se urmareste o actiune n timp, prelungita sau evitarea unor concentratii nalte n snge, cu efecte toxice, motiv de a accepta anumite dimensiuni.

Marimea particulelor - cauza unei solubilitati scazute a substantei medicametose.

Polimorfismul - poate influenta solubilitatea, ceea ce va indica modificatia activa n formularea de medicamente. Polimorfismul este ntlnit n clasa sulfamidelor n proportie de 40%, hormonilor steroizi 67%, derivatilor barbiturici 63%. n Farmacopeea Europeana sunt prevazute peste 36% SM care prezinta polimorfism. n realizarea unor astfel de medicamente se folosesc amestecuri n proportii diferite din doi sau mai multi polimorfi cu conditia de a obtine solubilitate si biodisponibilitate a carui efect terapeutic este convenabil n practica medicala. Hidratii care se pot forma n timpul cristalizarii substantei medicamentoase n apa sunt cauze de modificare a biodisponibilitatii. Formele anhidre sunt mai solubile dect cele hidratate si cu o absorbtie mai rapida, motiv pentru care sunt preferate n formularea si prepararea medicamentelor. Exemple de forme anhidre mai solubile dect cele hidratate sunt: succinilsulfatiazolul, cafeina, ampicilina etc. Ampicilina se gaseste sub forma anhidra si trihidrat. n studiile de dizolvare in vitro ca si n cele de biodisponibilitate la animal si om se constata ca ampicilina anhidra este mult mai solubila dect ampicilina trihidrat

3. FORMULAREA MEDICAMENTULUI

Forma farmaceutica de administrare a unei substante medicamentoase este un parametru biofarmaceutic important n alegerea medicamentului cu o biodisponibilitate favorabila intentiei terapeutice. Succesiunea formelor farmaceutice administrate oral, n functie de biodisponibilitatea substantei medicamentoase scade de la solutii la comprimate acoperite.

n terapia cutanata, din varietatea de forme farmaceutice utilizate se poate indica medicamentul care prezinta si alte calitati obtinute prin excipientii din formulare sau existenta unor promotori de absorbtie n raport cu stadiul mbolnavirii, simptomele leziunilor, tipul de piele etc. Actiunea n profunzime creste de la pulberi, suspensii fluide, solutii, hidrogel emulsie U/A, paste, hidrogel emulsie A/U, lipogel. Absorbtia SM creste n masura n care exista o faza uleioasa si este favorizata penetratia n profunzime prin pansamente ocluzive.

Substantele auxiliare influenteaza relatia dintre forma farmaceutica si actiunea substantei medicamentoase prin ndeplinirea unei functii de vehicul, sau excipient, dar si a actiunii de: solubilizare, emulgator, agent de stabilizare a suspensiilor, promotor de absorbtie, conservant etc. Rolul substantelor adjuvante este n strnsa legatura cu formularea respectiva nct distributia substantei medicamentose poate fi n mediu (lichid, semisolid, solid) hidrofil, lipofil, combinat, ceea ce induce necesitatea selectarii adjuvantilor convenabili, bine caracterizati fizico-chimic si biologic pentru a realiza profilul de cedare n concordanta cu intentiile terapeutice. Cercetari numeoase au avut n atentie interventia tensioactivilor n mbunatatirea si retardarea absorbtiei, constatndu-se ca agentul tensioactiv n concentratie critica micelara nu reprezinta o frna n absorbtie. Literatura citeaza numeroase exemple de substante (anestezice locale, alcaloizi, hormoni, antibiotice, hipnotice, vitamine) a caror comportare n prezenta unor tensioactivi anionici, cationici, neionogeni, depinde de natura chimica si concentratie. Agentii de vscozitate att de multi utilizati la suspensii, hidrogeluri, comprimate, etc si-au dovedit influenta n scaderea vitezei de dizolvare a substantei medicametoase si prelungirea absorbtiei. Comprimatele reprezinta forma farmaceutica n a caror formulare intervin substante cu diferite functii (diluant, adsorbant, aglutinant, dezagregant, lubrifiant) care pot influenta viteza de dizolvare si absorbtia substantei medicamentoase.

4. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A MEDICAMENTULUI Tehnologia de preparare a formei farmaceutice este un factor biofarmaceutic important n asigurarea biodisponibilitatii optime. Optimizarea absorbtiei fenilbutazonei din comprimate a urmarit acoperirea prin doua metode. Procedeul de acoperire a nucleului de fenilbutazona prin drajefiere sau filmare conduce la viteze de dizolvare si cantitati de substanta n snge diferite.

5. CONDITII DE ADMINISTRARE N ORGANISMUL UMAN Conditiile de administrare de catre pacient: vrsta, sex, alte afectiuni asociate, frecventa administrarii medicamentului, pozitia de nghitire a formelor farmacetuice solide orale, cantitatea de apa, interactiuni cu alte medicamente sau alimente, etc., sunt elemente care produc modificari ale BD substantei medicamentoase. Medicamentele absorbante utilizate n afectiuni gastrice (hiperaciditate, reflux esofagian), pot reduce absorbtia unei alte substantei medicamentoase prin legarea n tractul gastro-intestinal. Alimentele, sucurile, pot influenta BD substantei medicamentoase n conditiile administrarii pe stomacul gol sau dupa ingestia de alimente.

CURS4 EVOLUTIA SUBSTANTEI MEDICAMENTOASE ADMINISTRAREA MEDICAMENTULUI N ORGANISM DUPA

Medicamentul - entitate destinata sa elibereze substanta activa potrivit unei cinetici dorite: lenta, rapida, ntr-un loc determinat din organsim, cu o absorbtie optima. Procedeul eliberarii SM confera denumirea de sistem de eliberare a medicamentului (drug delivery system), ca termen modern ce caracterizeaza conceptul de medicament. De la administrarea medicamentului pna la aparitia efectului terapeutic au loc n organism o serie de faze succesive: faza biofarmaceutica faza farmacocinetica faza farmacodinamica

Faza biofarmaceutica Faza biofarmaceutica are ca obiectiv medicamentul care prin administrare, pe o anumita cale produce: eliberarea substantei medicamentoase, dizolvarea acesteia n lichidul biologic. Eliberarea SM din forma farmaceutica sau sistemul terapeutic se produce dupa o cinetica pe care formularea preparatului a avut-o n vedere: imediata (clasica, conventionala); modificata n sensul eliberarii accelerate, prelungite sau controlate; dirijata spre un organ, tesut etc. Dizolvarea SM n lichidele biologice de la locul de administrare consta n obtinerea unei solutii moleculare sau ionice care este disponibila absorbtiei. Comprimatele si pot elibera substanta medicamentoasa dupa dezintegrare cu formarea de aglomerari (granulate) si dezagregare pentru a ajunge n forma de particule fine

n cazul medicamentelor procesul de dizolvare trebuie sa-l preceada pe cel de absorbtie. Medicament -> eliberare -> dizolvare -> substanta medicamentoasa n solutie -> absorbtie Avnd n vedere ca biodisponibilitatea unei SM se apreciaza prin procentul din doza existenta n forma farmaceutica care ajunge n circulatia sanguina precum si viteza cu care se desfasoara acest proces, se

constata dependenta absorbtiei de viteza de dizolvare a acelei substante. Aceasta este posibil, mai ales, n cazul n care viteza de absorbtie este foarte mare si concentratia de SM la locul absorbtiei este influentata de viteza de dizolvare. n anumite cazuri moleculele dizolvate nu ramn libere si disponibile pentru absorbtie ci se asociaza cu alte molecule medicamentoase sau din mediul biologic pentru a forma un complex neabsorbabil. Viteza de dizolvare se poate exprima cu ajutorul ecuatiei Noyes - Whitney: dC/dt= viteza de dizolvare pe unitatea de timp k = constanta vitezei de dizolvare S = suprafata substantei medicamentoase nedizolvate D = coeficientul de difuzie a SM n solventul respectiv h = grosimea stratului de difuzie n jurul unei particule de SM Cs = concentratia de saturatie a SM C = concentratia SM ntr-un anumit timp Cs- C = gradient de concentratie

Posibilitati de mbunatatire a vitezei de dizolvare Viteza de dizolvare se poate influenta prin: concentratia de saturatie, n legatura cu solubilitatea substantei medicamentose - (Cs); suprafata particulelor nedizolvate (S). Interventia asupra moleculei substantei greu solubile sau a mediului de dizolvare sunt practicate pentru optimizarea solubilitatii. Modificarea chimica a moleculei prin introducerea de grupe hidrofile (polare) ca urmare a unor reactii de carboxilare, sulfonare, aminare, amidare, hidroxilare, metan-sulfonare etc., poate fi o cale de mbunatatire a vitezei de dizolvare. O alta cale de a creste solubilitatea unei substante greu solubile este aceea de a utiliza sarea acestuia sau a formula un amestec care n mediul din stomac formeaza sarea respectiva. n general, acizii slabi transformati n saruri solubile n apa vor prezenta o viteza de dizolvare mare. Moleculele ionizate se vor desprinde de pe particula, difuznd n continutul gastric. La pH-ul acid (pH = 1-3) al sucului gastric moleculele ionizate pot precipita n particule mai mici si umectate de mediul n care are loc difuzia. Suprafata specifica mare a acestora permite o redizolvare rapida fara sa produca saturarea mediului. Exemple de substante medicamentoase care se dizolva rapid, dupa schema prezentata sunt sarurile de sodiu ale: acidului acetil salicilic, luminalului, tolbutamidei; sarea de potasiu a fenoximetilpenicilinei etc. Alte posibilitati de mbunatatire a solubilitatii substantelor medicamentoase se bazeaza pe utilizarea intermediarilor de dizolvare ca: substantele hidrotrope, substante care formeaza complecsi, absorbante anorganice, asocieri de substante, tensioactivi, ciclodextrine, substante hidrofilizante solide care prin diverse procedee tehnologice modifica solubilitatea n apa a substantelor greu solubile etc.

Substante cu grupe hidrofile (alcooli, esteri, amide, uree, uretan) pot sa creasca solubilitatea n apa a SM prin efectul hidrotropic rezultat din activarea legaturilor de hidrogen, formarea de complecsi moleculari sau a scaderii tensiunii de suprafata a apei. Benzoatul de sodiu confera solubilitate cafeinei (1:60) prin formarea unui complex care este solubil 1:2. Substantele tensioactive neionogene si unele ionogene sunt folosite pentru solubilizarea unor substante greu solubile avnd la baza formarea de micelii n concentratie micelara critica. Poliolii (glicerol, sorbitol, zaharoza, propilenglicol) mbunatatesc capacitatea de dizolvare a tensidelor neionogene, procedeu denumit cosolubilizare. Ciclodextrinele (alfa, beta, gamma) au fost studiate pentru capacitatea lor de a forma complecsi de incluziune solubili cu substante greu solubile. Structura spatiala a ciclodextrinelor confera posibilitatea fixarii partiale a moleculei greu solubile n cavitatea apolara, functiile hidroxil a celor 6-8 unitati de glucoza ramnnd la exterior. Formarea complecsilor de incluziune ai ciclodextrinei cu substante medicamentoase greu solubile depinde de volumul limitat al cavitatii si de caracteristicile chimice ale moleculelor putin hidrofile, care se vor fixa n interior. Coprecipitatele se obtin prin tehnica evaporarii solventului n care sunt dizolvate mpreuna substanta medicamentoasa si substanta hidrofilizanta (PVP, derivati de celuloza, PEG). Coprecipitate s-au obtinut cu drotaverina, tolbutamida, fenitoin, griseofulvina si multe alte substante. Dezavantaje: cantitati mari de solventi, toxicitate, modificarea unor proprietati fizico-chimice ale SM Activarea chimica (copulverizarea) se bazeaza pe ruperea retelei cristaline, inducnd obtinerea unei stari amorfe. Metoda prin topire consta n topirea amestecului de substanta medicamentoasa si substanta matriceala, racirea rapida, urmata de macinare sau extrudare. Formarea disperselor amorfe este favorizata de racirea rapida care poate bloca moleculele de substanta medicamentoasa n matricea excipientului prin solidificare instantanee. Caracteristicile fizice ale SM pot sugera alegerea compusului chimic care sa sigure o viteza de dizolvare corespunzatoare scopului dorit: - Substantele amorfe sunt mult mai solubile dect cele n stare cristalina carora le trebuie mai multa energie pentru desprinderea moleculei din reteaua cristalizata a sistemului de cristalizare; - Fenomenul de polimorfism, propriu substantelor care pot cristaliza n mai multe sisteme cristaline distincte n functie de temperatura, presiune etc. evidentiaza polimorfi ai aceluiasi compus care difera prin solubilitate. Fenomenul este frecvent ntlnit n categoria steroizilor, barbituricelor, sulfamidelor; - Forma hidratata a unei substante prin legaturi mai mult sau mai putin stabile cu molecule de apa vor avea o solubilitate mai scazuta n apa dect forma anhidra (ampicilina). n cazul acetatului de fluorocortizon legaturile cu alti solventi de cristalizare dect apa, confera o solubilitate mai mare formei solvatate dect ptr. forma nesolvatata. -Marimea particulelor, respectiv marimea suprafetei substantei solide (S) care se dizolva este un factor pe care formula lui Noyes-Whitney l mentioneaza n procesul de dizolvare. -n cazul substantelor cu solubilitate redusa, dizolvarea fiind un factor limitant al

absorbtiei se recurge la un procedeu de reducere a marimii particulelor: micronizare, atomizare sau liofilizare. Anumite substante medicamentoase formulate n preparate solide: capsule, comprimate, supozitoare au dovedit necesitatea unui procedeu in vitro prin care sa se aproximeze eliberarea si dizolvarea n organism. Cunoasterea factorilor fizico-chimici care influenteaza dizolvarea substantei medicamentoase continute ntr-o forma farmaceutica solida trebuie completata de conditiile care dirijeaza schimburile ntre faza lichida (solvent) si produsul de dizolvare (substanta medicamentoasa). Trecerea substantei medicamentoase n solvent este conditionata de o diferenta de concentratie indispensabila obtinerii solutiei ce constituie factorul de potential. Cedarea substantei medicamentose dintr-o forma farmaceutica sau sistem terapeutic (medicamente, n prezent asimilate ca sisteme de cedare a substantei medicamentose) reprezinta att eliberarea dizolvarea ct si difuzia. Dizolvarea reprezinta fenomenul de divizare omogena a substantei la nivel de molecule sau ioni printre moleculele lichidului. n acest mod se obtine o faza unica, omogena-solutia substantei medicamentoase. O serie de factori intervin asupra solubilitatii, modificnd viteza de dizolvare.

Metode pentru determinarea vitezei de dizolvare Comportamentul SM dintr-o forma farmaceutica privind eliberarea si dizolvarea poate fi evaluat cu ajutorul unor metode experimentale in vitro care permit obtinerea unor informatii utile pentru conditionarea acesteia ntr-o forma farmaceutica de uz oral. Cercetarile in vitro privind eliberarea si dizolvarea substantei medicamentoase aduc informatii asupra: influentei proprietatilor fizico-chimice ale SM, adjuvantilor utilizati n formulare, tehnicii de preparare; controlului de calitate (uniformitatea sarjelor); controlului privind stabilitatea fizico-chimica a medicamentelor n timpul pastrarii, pe perioada de valabilitate; controlul continutului dizolvat de substanta medicamentoasa n functie de timp impus de unele farmacopei (USP); posibilitatii de reducere a experimentelor pe voluntari. Un sistem de clasificare le grupeaza n: - metode unifazice (cu un singur compartiment); metode n sistem nchis; metode cu celula de tranzitie (sistem deschis) - metode multifazice (cu mai multe compartimente).

Timpii de prelevare a probelor se orienteaza dupa modul de eliberare a substantei medicamentoase din forma farmaceutica. Comprimatele cu eliberare imediata a substantei medicamentose necesita, prelevari mai frecvente n faza de nceput, pe o perioada care nu depaseste 60 minute. Comprimatele cu eliberare prelungita necesita cteva ore (pna la 12 ore) cu prelevari repartizate corespunzator. O problema importanta care intervine n aceasta etapa o reprezinta validarea tuturor parametrilor. Aceasta situatie se refera la calitatea masuratorilor care este influentata de tipul aparatului, conditiile de lucru, natura si cantitatea mediului de dizolvare, temperatura si intensitatea agitarii. Procedeele aplicate au dovedit unele dezavantaje: modelele cu paleta au tendinta sa vibreze; cosuletul de srma poate sa participe la ruperea comprimatului sau se poate astupa reteaua de srma.

Sistemul de clasificare biofarmacentica - Importanta testului de dizolvare pentru estimarea influentei profilului de dizolvare a unei SM asupra biodisponibilitatii rezilta si din faptul ca este indicat ca un criteriu de clasificare a substantelor n Sistemul de Clasificare Biofarmaceutica - Sistemul de clasificare biofarmaceutica se bazeaza pe determinarea procesului care controleaza viteza de absorbtie a substantei medicamentose si implicit solubilitatea, viteza de dizolvare si permeabilitatea prin membrana intestinala. - Scopul sistemului de clasificare biofarmaceutica este de a functiona ca un mijloc pentru dezvoltarea specificatiilor de dizolvare in vitro ale unei substante medicamentose dintr-o forma farmaceutica despre performantele in vitro. B.C.S grupeaza substantele n patru categorii (clasaI-II) bazate pe caracteristicile de solubilitatea si permeabilitate intestinala a caror corelatie IV/V permit, interpretari n favoarea controlului in vitro n anumite studii de biodisponibilitate-bioechivalenta. - Clasa I BCS cuprinde substante cu solubilitate si peremabilitate nalta, foarte bine absorbite n organism. SM formulate n produse cu eliberare imediata pot prezenta o dizolvare care depaseste viteza de golire gastrica. De aceea o absorbtie de aproximativ 100% poate fi realizata n conditiile n care cel putin 85% din substanta se dizolva pna n 30 minute, in vitro. - Clasa II BCS include SM cu solubilitate redusa si permeabilitate nalta. Biodisponibilitatea produselor, continnd astfel de substante este limitata de viteza de dizolvare. Din acest motiv corelarea ntre biodisponibilitate, in vivo si viteza de dizolvare, in vitro este n atentie. -Clasa III BCS prezinta substante cu solubilitate nalta si permeabilitate redusa, la care viteza de absorbtie este limitata de permeabilitate, dar cu o dizolvare foarte rapida. Aceasta a condus la parerea ca atta timp ct formularile test si de referinta nu contin adjuvanti care sa modifice peremabilitatea SM sau timpul tranzitului intestinal corelarile IV/V pot fi asociate cu cele din clasa I BCS. -Clasa IV BCS se refera la substantele cu solubilitate si permeabilitate scazuta si care vor prezenta o biodisponibilitate foarte scazuta din preparate orale. Caracteristicile de solubilitate si permeabilitate ale acestei clase de substante creeaza dificultati n formularea produselor care vor prezenta o mare variabilitate ntre subiecte sau chiar la acelati subiect.

CURS5 Faza farmacocinetica cuprinde evolutia SM n organism, reprezentnd modificarile cantitative si

calitative n timp, n procesele de absorbtie, distributie, metabolizare si eliminare. Absorbtia Absorbtia - procesul de trecere a substantei medicamentoase (molecule, ioni) de la locul dizolvarii pna n circultia sangvina. n absorbtie, ca si n procesele de distributie, eliminare, are loc fenomenul de traversare a membranelor biologice. Modalitatile de trecere ale moleculelor substantelor prin membrane sunt grupate n procese de: - transport pasiv si - transport specializat. n transportul pasiv, filtrarea este o modalitate de trecere de pe o parte a membranei pe cealalta a moleculelor mici si hidrosolubile bazata pe diferenta de presiune hidrostatica sau osmotica. Difuziunea simpla se produce prin diferenta de concentratie de la nivelul celor doua fete ale membranei, deplasarea moleculelor avnd loc n sensul gradientului de concentratie; capacitatea de difuzie este dependenta de gradul de ionizare a substantei medicamentoase. n transportul specializat intervin mecanisme specifice fiecarui tip de transfer. Difuziunea facilitata se face n sensul gradientului de concentratie, nu necesita consum de energie, dar mecanismul transportor prezinta o specificitate sterica si SM o anumita structura chimica. Transportul activ are loc n sens invers gradientului de concentratie si necesita consum de energie, un sistem transportor cu mare specificitate sterica. Transportul prin ioni pereche explica trecerea unor compusi puternic ionizati prin formarea unor complecsi (de tip ioni pereche): saruri cuaternare de amoniu. Pinocitoza realizeaza transportul lipidelor, vitaminelor liposolubile prin nglobarea de catre membrana a unei picaturi (emulsie) care contine substanta dizolvata. Mecanismul de transport al SM este dependent de organ sau tesut: n cavitatea bucala predomina filtrarea si difuziunea; n stomac difuziunea pasiva; n intestinul subtire toate tipurile de transport; n intestinul gros si rect filtrarea, difuziunea si pinocitoza; piele si mucoase, filtrarea si difuziunea. Distributia Distributia n circuitul sanguin poate favoriza legarea SM de proteinele plasmatice - consecinte n exprimarea corecta a BD. Procentul de SM legata cu proteinele plasmatice, volumul aparent de distribuire sunt caracteristici ale SM ce stabilesc distributia acesteia n spatiul vascular si poate explica variabilele biodisponibilitatii. Distributia SM este dirijata catre cele 3 compartimente: intravascular, extracelular si intracelular sau preferential n cel intravascular sau n asociere cu cel extracelular. Exemple de substante distribuite n spatiul intravascular: spironolactona, furosemid, dextran,

fenilbutazona etc. Distribuite n spatiul intravascular dar si n lichidul extracelular sunt unele antibiotice (penicilina G, streptomicina, ampicilina, gentamicina), aspirina etc. n tot volumul de apa din organism: lichidul intracelular si extracelular, difuzeaza nitroglicerina, fenitoina, prednison. Factorii responsabili n distributia SM sunt dependenti de gradul de ionizare, coeficientul de partaj lipide/apa ale substantei ca si de factori fiziologici: marimea suprafetelor de trecere, presiunea hidrostatica a sngelui, Fenilbutazona, anticoagulantele orale se leaga de proteinele plasmatice n proportie de peste 98%, persista n plasma si confera efect prelungit. Fixarea SM de proteinele tisulare poate duce la depozitarea n oase (tetraciclina) sau n fanere (arsen). Metabolizarea Metabolizarea SM n organism n cadrul unor procese biochimice determina modificarea proprietatilor fizico-chimice si farmacodinamice ale acestora. Procesele de metabolizare actioneaza pe moleculele liposolubile care trec usor membranele celulare spre locurile enzimelor mai ales din ficat, apoi din rinichi, mucoasa intestinala, catre suprarenale. O consecinta a metabolizarii este modificarea structurii chimice a moleculei substantei medicamentoase n compusi cu alte efecte farmacodinamice. Biotransformarile substantei medicamentoase n organism pot modifica proprietatile biologice rezultnd actiuni de: - inactivare totala sau partiala (morfina n acid glucuronic); - activare (pro-drug) gruparea ester a enalaprilului este hidrolizata enzimatic - enalaprilat forma activa care inhiba activitatea enzimatica a dipeptidil-carboxi-peptidazei, ce reprezinta enzima de conversie a angiotensinei; - cresterea efectului terapeutic datorita unui metabolit (demetilarea codeinei?morfina; hidroliza fenacetinei?paracetamol; hidroliza acidului nalidixic?acid hidroxinalidixic de 16 ori mai activ; - obtinerea de metaboliti toxici (petidina); compusi toxici (parationul) sau cu alt efect terapeutic (fenilbutazona). Eliminarea Eliminarea substantei medicamentoase din organism se face sub forma neschimbata, de metaboliti activi sau inactivi prin principalul organ de excretie rinichiul. Alte cai de eliminare sunt: saliva pentru bromuri, alcaloizi; bila pentru eritromicina, rifampicina, ampicilina, digitoxina, hormoni steroidieni; mucoasa intestinala pentru morfina; intestinul gros pentru substante medicamentoase greu solubile. Calea pulmonara elimina anestezicele gazoase, alcoolul, eucaliptolul si la nivelul secretiilor glandelor bronsice iodurile, benzoat si saruri de amoniu. Eliminarea la nivelul pielii are loc pentru uree, ioduri si la nivelul fanerelor se elimina mercurul si arsenicul. Procesul de eliminare prin glanda mamara a unor substante medicamentoase (purgativele,

antrachinona, cloramfenicol, nicotina, chinina, alcool) poate reprezenta o sursa de toxicitate pentru sugari. Modul de eliminare a substantei medicamentoase ca atare sau ca metaboliti poate constitui o posibilitate de evaluare cantitativa din urina, saliva, n situatia n care nu se poate face recoltarea sngelui pentru determinarea BD. Parametrii farmacocinetici Procesele (absorbtie, distributie, metabolizare, eliminare) prin care trece o SM dupa administrarea medicamentului sunt caracterizate printr-o serie de parametrii specifici care asigura stabilirea dozelor n terapie, biodisponibilitatea substantei medicamentoase dintr-o forma farmaceutica, reducerea efectelor toxice. Paramaetrii farmacocinetici sunt reprezentati de: concentratia plasmatica, viteza de absorbtie, volum aparant de distributie, clearence-ul,timpul de njumatatire, biodisponibilitatea substantei medicamentose Administrat pe o anumita cale, medicamentul va elibera substanta medicamentoasa care, dizolvata n lichidele biologice va declansa absorbtia n circulatia generala cu o anumita viteza si cantitate biodisponibilitate. Concentratia plasmatica Obiectivele determinarii biodisponibilitatii unei substante medicamentoase dintr-o forma farmaceutica: - continutul de substanta medicamentoasa si - viteza cu care ajunge n snge. Evolutia substantei medicamentoase n organismul animal sau uman se poate urmari prin masurarea concentratiei n unele compartimente usor accesibile (snge, plasma), la perioade de timp diferite, dupa administrarea medicamentului pe diverse cai. Doza de medicament, forma farmaceutica, calea de administrare si comportarea farmacocinetica a substantei medicamentoase influenteaza concentratia plasmatica (C) care va determina efectul terapeutic si reactiile secundare. Volumul aparent de distributie Volumul aparent de distributie ( Vd ) - parametru farmacocinetic prin care se apreciaza distributia SM n organism dupa administrarea medicamentului. Vd se obtine din raportul ntre doza administrata pe cale i.v. si concentratia plasmatica, conform relatiei:

D CO Vd = volumul total de lichid n care s-a dizolvat medicamentul Vd

D = doza administrata i.v. (mg) Co = concentratia plasmatica (mg/l) Prin cunoasterea Vd se stabileste: afinitatea SM pentru componentele organismului fata de snge;

relatia ntre doza prescrisa si concentratia plasmatica necesara efectului terapeutic se poate calcula doza de atac. Clearance-ul SM Clearance-ul (Cl) - parametru farmacocinetic care exprima viteza de epurare (V) raportata la concentratia substantei medicamentoase (C) n lichidele biologice. V

Cl

Eliminarea medicamentelor depinde de capacitatea de epurare a ficatului (Clh) si a rinichiului (Clr), intervenind n clearance-ul sistemic total. Clearance-ul renal al SM intervine n ritmul diminuarii renale stabilind pentru constanta de eliminare (Ke) conform relatiei: Clr

Ke

Vd

Functia normala a rinichiului prin evaluarea indicelui clearance-ului creatininei este 120 140 ml/min fata de valoarea de 10 - 20 ml/min n cazul insufucientei renale. Timpul de njumatatire Timpul de njumatatire (T1/2) - timpul n care cantitatea de substanta medicamentoasa din organsim scade la jumatate. ln 2 T1/2 se deduce din relatia n care Ke este constanta de eliminare: T1 / 2

Ke

T1/2 este o caracteristica a substantei medicamentoase si nu depinde de doza administrata fiind necesar n stabilirea: - dozei partiale (durata actiunii unei doze este n relatie logaritmica cu doza) - intervalului dintre doze - timpului de administrare pe o anumita cale de administrare Biodisponibilitatea Biodisponibilitatea (BD) - cantitatea de substanta medicamentoasa si viteza cu care ajunge n circulatia sistemica sub forma nemodificata dupa administrarea unei forme farmaceutice. Biodisponibilitatea - parametru specific medicamentului fiind apreciat prin procentul (Bd%) din cantitatea de substanta medicamentoasa care ajunge n snge dupa administrarea n special pe cale orala sau i.m., i.v., rectala. Diferentele privind procesele de absorbtie ale SM determinate de forma farmaceutica si calea de administrare vor provoca actiuni sistemice n functie de viteza si cantitatea de substanta medicamentoasa ce ajunge la locul de actiune. n aceeasi masura fenomenele care se petrec n cursul distributiei, metabolizarii si eliminarii pot demonstra influentele asupra substantei medicamentoase si viteza cu care n final ajunge la locul actiunii (n biofaza, la receptori). Modalitati de determinare a biodisponibilitatii

Biodisponibilitatea se determina evalund concentratia de substanta medicamentoasa din sngele total sau plasma, ser, urina, saliva etc. Dozarea substantei medicamentoase la timpi diferiti din lichidul biologic serveste la stabilirea curbei concentratiei de SM n functie de timp din care se obtin parametrii farmacocinetici: BD, T1/2, Cl, Vd, ASC. BD se apreciaza prin procentul (BD%) sau fractia (F) din cantitatea de substanta medicamentoasa din doza administrata care ajunge n snge. Biodisponibilitatea se evaluaeaza pe baza concentratiilor plasmatice dupa administrarea formei farmaceutice pe o cale.

Corelarea datelor in vitro cu cele in vivo Caracteristicile in vitro ale formelor farmaceutice solide orale (proprietati fizico-chimice, stabilitate, dezagregare, solubilitatea substantei active, limita si viteza de dizolvare) au fost considerate utile n apreciarea comportamentului n tractul gastro-intestinal, privind modul de absorbtie pentru a determina concentratia si viteza cu care se regaseste substanta medicamentoasa an snge sau alte lichide biologice. Avantajele stabilirii unei corelatii ntre determinarea in vitro si cea in vivo se reflecta n costul acestora si siguranta medicamentelor. Testul de dizolvare se apreciaza ca cel mai sensibil si precis mod de aproximare al biodisponibilitatii. Faza farmacodinamica Faza farmacodinamica este reprezentata de interactiunea moleculelor SM cu moleculele materiei vii, respectiv receptorii si declansarea unor modificari fiziologice cu aparitia efectului farmacodinamic. Factorii farmacodinamici se refera la locul actiunii, mecanismul de actiune care determina tipul farmacodinamic, efectul maxim, latenta, durata. Reactivitatea individuala include organismul n contextul factorilor fiziopatologici si a celor dependenti de tipul de administrare, alimentatie, alte medicamente, etc. Durata actiunii unui medicament este conditionata de: - calea de administrare; - forma farmaceutica cu toti factorii biofarmaceutici prezentati ct si factorii de care depind n organism; - caracteristici farmacocinetice ale substantei medicamentoase (Ka, Ke, T1/2, Vd, ASC, etc). - afinitatea substantei fata de substratul pe care actioneaza; - tipul de legatura format ntre substanta si substrat. Relatiile stabilite n procesele de eliberare, dizolvare, absorbtie, distributie, metabolizare, eliminare si raspunsul farmacologic contribuie la conturarea unui parametru farmaceutic de calitate BD SM caracterizata prin: - cantitatea de SM eliberata din forma farmaceutica si dizolvata la locul de administrare; - absorbtia pentru a ajunge n circulatia generala; - viteza cu care se produc aceste fenomene.

Efectele farmacodinamice asemanatoare ntre doua medicamente presupun parametri farmacocinetici identici, dar nu ntodeauna ce pare asemanator este si identic). Mecanismele de actiune ale SM se produc la nivel molecular (prin interactiune ce receptori), celular (asupra membranei sau a unor organite (intracelulare), care declanseaza efecte asupra sistemului nervos, muschii netezi, a aparatelor efectoare si sistemului de reglare hormonala, etc. Variatiile individuale ale efectului farmacodinamic sunt influentate de greutatea corporala, vrsta, sex, asocieri cu alte medicamente sau alimente, de momentul din zi cnd se face administrarea medicamentului. Indiferent de locul de actiune al SM n organism, doza este factorul care duce la aparitia afectului farmacologic. Interpretarea reprezentarii grafice a concentratiei plasmatice n functie de timp privind unii parametri farmacodinamici.

CURS6 BIOECHIVALENTA MEDICAMENTELOR

Bioechivalenta - egalitatea unui parametru farmaceutic specific formei farmaceutice biodisponibilitatea substantei medicamentoase care stabileste: - cantitatea realativa de SM absorbita dintr-o forma farmaceutica si ajunge n circulatia sistemica; - viteza cu care se realizeaza acest proces. Substituirea unui medicament eficace clinic cu un produs cu o compozitie identica sau echivalentul lui generic nu poate fi facuta numai pe baza echivalentei chimice sau farmaceutice, ci trebuie demonstrata echivalenta farmacologica, constatata prin echivalenta efectelor clinice. Medicamentele echivalente chimic si farmaceutic administrate n aceeasi doza pe aceeasi cale de administrare pot produce concentratii de substanta medicamentoase identice n snge.

Echivalenta chimica si/sau farmaceutica nu sunt suficiente pentru a declara bioechivalenta a doua medicamente. Termeni farmaceutici n determinarile de bioechivalenta se urmareste intensitatea si durata efectelor secundare, apreciind la un medicament eficient o biodisponibilitate mare, reducerea efectelor secundare, a interactiunilor cu alte medicamente sau alimente. Indiferent de tipul de medicament inovat, ca produs original este protejat de un patent pe o anumita piata ce apartine producatorului. Dupa expirarea patentului, produsul poate intra n circulatie n paralel cu produse reproduse dupa formulari asemanatoare, numite produse generice (multisursa). n prezent, sunt folositi termeni care, justificati prin definitii stiintifice, argumenteaza calitatea, eficacitatea si siguranta ntre produsul multisursa (generic) si produsul inovator,original, brevetat de marca. forma farmaceutica- produs medicamentos, produs farmaceutic, preparat farmaceutic: produsul final care reprezinta o formulare a SM cu substante auxiliare specifice formei de administrare (comprimate, capsule, supozitoare, etc), prelucrate printr-o tehnologie corespunzatoare. produse farmaceutice alternative - produse farmaceutice care contin acceasi SM, dar care difera n privinta formei chimice a SM (sare, ester, etc.), a tipului de forma farmaceutica (capsule, comprimate cu cedare imediata), sau a cantitatii de SM pe doza unitara. produs medicamentos inovator (initial)- produsul care a fost primul autorizat n terapeutica (de obicei ca medicament brevetat) pe baza documentatiei privind eficacitatea, siguranta si calitatea. produs generic - produs medicamentos multisursa. Atunci cnd este utilizat, va avea ntelesul de produs medicamentos care poate fi interschimbabil cu produsul inovator. n conditiile n care practica farmaceutica ofera numeroase produse multisursa se impune ca pe baza DCI a substantei medicamentoase sa se aleaga medicamentul convenabil, ramnnd ca pacientul sa sugereze produsul comercial pe care l doreste. (Hotarre nr. 14/14.10.1999 ANM, privind evaluarea echivalentei terapeutice a produselor medicamentoase multisursa). produse medicamentoase multisursa (produse echivalente farmaceutic care pot fi sau nu echivalente terapeutic). Produsele medicamentoase multisursa care sunt echivalente terapeutic sunt interschimbabile. produs medicamentos interschimbabil - produsul care este echivalent terapeutic cu un produs de referinta.

echivalenta farmaceutica- produsele sunt echivalente farmaceutic daca ele contin aceeasi cantitate din aceeasi SM, n aceeasi forma farmaceutica si sunt administrate pe aceeasi cale. Echivalenta farmaceutica nu implica obligatoriu echivalenta terapeutica, deoarece diferentele ntre excipienti si/sau n procesul de fabricatie pot conduce la diferente n ceea ce priveste performantele

produsului. echivalenta terapeutica - doua produse medicamentoase sunt echivalente terapeutic daca, dupa administrarea n aceeasi doza molara, efectele lor determinate prin studii adecvate sunt n mod esential aceleasi, cu respectarea eficacitatii si sigurantei. bioechivalenta - doua produse medicamentoase sunt considerate bioechivalente daca ele sunt echivalente farmaceutic, iar biodisponibilitatile lor dupa administrare n aceeasi doza molara sunt similare, astfel nct efectele lor sa fie n mod esential aceleasi. biodisponibilitatea - proportia de SM ajunsa n circulatia sistemica dintr-o forma farmaceutica si viteza cu care aceasta este atinsa; se determina cu ajutorul curbei concentratie-timp, pe baza masuratorilor n circulatia sistemica sau urina. produs de referinta - produs medicamentos fata de care se dovedeste echivalenta terapeutica a noului produs medicamentos multisursa pentru autorizare. Produsul de referinta trebuie sa fie produsul inovator (initial) pentru care eficacitatea, siguranta si calitatea au fost stabilite. n anumite situatii, A.N.M. poate indica ca produs de referinta un produs medicamentos interschimbabil autorizat si a carui siguranta, eficacitate si calitate au fost dovedite. Caracteristici ale produselor generice (multisursa) Produsele generice (multisursa) se caracterizeaza prin: sunt echivalente cu produsele originale prin calitate, eficienta si siguranta; procesele de optimizare pot conduc la produse care devin competitive cu produsul original; n faza de dezvoltare se pot simplifica unele etape de cercetare; preturile mai scazute cu 20% pna la 80% favorizeaza economia costurilor de sanatate; utilizarea unor tratamente echivalente cu cele ce necesita costuri mai mari; accesul mai larg la produsele moderne; se pot comercializa n paralel cu produse de brand cu marca de comert produse care prezinta numai denumirea comuna internationala (DCI), care se refera la substanta medicamentoasa (ex. Cordarone Amiodarona).

Reproducerea unui medicament dupa cel original este sustinuta de regulile stabilite la nivel international (Reguli de buna practica farmaceutica, Reguli de buna practica de laborator, Reguli de buna practica clinica) si altele nationale care asigura calitatea acestora. Exigentele se refera la: calitatea SM si a substantelor auxiliare (caracteristici, impuritati); formularea si prepararea formei farmaceutice; caracterizarea formei farmaceutice (fizico-chimica, stabilitate, etc); echivalenta terapeutica cu produsul original (bioechivalenta).

Studii de bioechivalenta

n determinarea bioechivalentei se prevede: biodisponibilitatea egala ntre cele doua produse; absenta unor diferente semnificative a marimii si vitezei de absorbtie a unei SM din forme farmaceutice echivalente sau alternative administrate n aceeasi doza si conditii similare. Cauze ale bioinechivalentei medicamentelor - Factorii responsabili de bioinechivalenta unui medicament sunt determinati de SM, excipienti, procesul de productie a formei farmaceutice, caracteristicile locului de administrare si absorbtie n conditiile patologice. - Proprietatile fizico chimice ale SM: marimea particulelor, starea cristalina, polimorfismul, aranjamentul atomilor, moleculelor, forma chimica (sare-ester) pot fi cauze ale ineficientei terapeutice. - Excipientii prezenti n unele forme farmaceutice solide de uz oral (ex. diluanti, aglutinanti, dezagreganti, lubrifianti, inclusi n formularea comprimatelor) pot influenta bioechivalenta medicamentului. ntre substantele medicamentoase si substantele auxiliare asociate se pot produce reactii de absorbtie reversibile uneori, urmate de o reactie chimica, ce scad actiunea. Exemple de substante care produc reactii de adsorbtie (alginatii, bentonita, caolinul, tensioactivi) pot modifica procesul de absorbtie,distributia din organism.

CURS7 Metode pentru testarea echivalentei terapeutice

Medicamentele care contin doze identice de substanta medicamentoasa, cu aceeasi structura chimica, n acelasi tip de forma farmaceutica si cu aceeasi biodisponibilitate sunt considerate bioechivalente. Echivalenta terapeutica se testeaza prin urmatoarele metode: - studii de bioechivalenta in vivo; - studii farmacodinamice comparative la om; - studii clinice comparative; - teste de dizolvare in vitro. Studii de echivalenta terapeutica nu se impun n cazurile de: a. produse destinate administrarii parenterale (i.v., i.m., s.c. sau intratecal), sub forma de solutii care contin aceeasi SM, n aceeasi concentratie si aceiasi excipienti n concentratii comparabile cu produsul de referinta; b. solutii pentru administrare orala, care contin SM n aceeasi concentratie cu a produsului de referinta si nu contin nici un excipient cunoscut sau suspectat a interfera cu tranzitul intestinal sau absorbtia SM; c. gaze cu utilizare medicala; d. pulberi pentru reconstituirea unor solutii, cnd solutia ndeplineste criteriile de la punctul a. sau b.;

e. produse de uz otic sau oftalmologic sub forma de solutii apoase care contin aceeasi SM n aceeasi concentratie si au aceiasi excipienti, n concentratii comparabile cu produsul de referinta; f. produse topice sub forma de solutii apoase care contin aceleasi SM n aceeasi concentratie si au aceiasi excipienti, n concentratii comparabile cu produsul de referinta; g. produse pentru inhalat sau sprayuri nazale, preparate sub forma de solutii apoase si care contin aceleasi SM n aceeasi concentratie si au aceiasi excipienti, n concentratii comparabile cu produsul de referinta, fie ca se administreaza sau nu cu ajutorul aceluiasi tip de sistem dozator. Studiile in vivo sunt necesare pentru urmatoarele forme farmaceutice: a. forme farmaceutice orale cu cedare imediata, cu actiune sistemica, cnd una sau mai multe din conditiile urmatoare sunt ndeplinite: -indicatii terapeutice care necesita un raspuns terapeutic cert; -indice terapeutic mic sau curba doza-efect abrupta; -farmacocinetica complicata prin: absorbtie variabila sau incompleta; eliminare presistemica; metabolizare masiva la primul pasaj hepatic (> 70%); -proprietati fizico-chimice dezavantajoase (ex. solubilitate mica, instabilitate, modificari metastabile, permeabilitate redusa); -ridica probleme de BD; -proportie mare a excipientilor n formula fata de SM. b. produse medicamentoase n forme farmaceutice altele dect cele orale sau parenterale si care actioneaza prin absorbtie sistemica (ex. supozitoare, STT-uri); c. produse medicamentoase - forme farmaceutice cu cedare modificata, care actioneaza prin absorbtie sistemica; d. produse medicamentoase - combinatii cu absorbtie sistemica; e. produse medicamentoase destinate altui uz dect cel sistemic (oral, nazal, ocular, rectal, vaginal, etc.), prezentate n alte forme farmaceutice dect solutii. n aceste situatii, conceptul de bioechivalenta nu este aplicabil; pentru a dovedi echivalenta terapeutica se cer studii clinice comparative sau studii farmacodinamice.

Studii de bioechivalenta la om Protocolul studiului de bioechivalenta Scopul - compararea performantei in vivo a unui produs medicamentos multisursa (produs test) cu cea a unui produs medicamentos de referinta. Protocolul unui astfel de studiu cuprinde etape principale: - alegerea subiectilor, - evaluarea bioechivalentei, - raportul de validare. Modelul obisnuit pentru studiile de bioechivalenta presupune administrarea produselor test si referinta la subiecti voluntari n doua perioade. A doua administrare este separata de prima printr-un interval a carui durata trebuie sa asigure

eliminarea totala a medicamentului administrat n prima perioada, nainte de administrarea celui de-al doilea tratament. Alegerea subiectilor - Lotul de subiecti ales pentru studii de bioechivalenta trebuie sa fie ct mai omogen: numar: 18-24 ambele sexe voluntari sanatosi vrsta: 18-55 ani greutatea corporala n limite normale, n acord cu tabelele de greutate n functie de vrsta acceptate international nefuma tori si fara antecedente n ceea ce priveste abuzul de alcool sau medicamente fenotipul si/sau genotipul subiectilor trebuie luat n considerare din ratiuni de siguranta. Utilizarea pacientilor aflati n tratament n locul voluntarilor sanatosi se accepta daca: - SM este cunoscuta ca avnd efecte adverse severe; - efectele farmacologice ale SM sau riscurile sunt considerate ca inacceptabile pentru voluntarii sanatosi. Ca produs de referinta este preferat produsul inovator (initial) care este cel mai bine studiat din punct de vedere al eficacitatii si sigurantei, att n cadrul studiilor clinice, ct si n cadrul monitorizarii postmarketing. Mostrele utilizate n studiile de bioechivalenta trebuie sa fie identice cu produsul propus pentru obtinerea autorizatiei de punere pe piata. Evaluarea bioechivalentei se bazeaza pe masurarea concentratiilor substantei medicamentoase activa farmacologic si a metabolitului (metabolitilor) sau activ, daca exista. n cercetarea bioechivalentei se va folosi o metoda analitica reproductibila, specifica, suficient de sensibila, precisa si adecvata, validata pentru dozarea SM si/sau a metabolitului (metabolitilor) activ din plasma (snge sau ser) sau urina, n functie de timp. n cazul administrari unui precursor medicamentos bioreversibil (pro-drug), se va masura componentul activ. Raportul de validare a metodei analitice utilizate trebuie sa contina date privind: specificitatea metodei; regasirea SM n timpul prepararii probelor; curba de etalonare, linearitate; precizia si acuratetea (exactitatea) n aceeasi zi si n zile de determinare diferite; controlul calitatii probelor n care s-a adaugat SM. Documentatia privind studiul de bioechivalenta trebuie sa contina protocolul aprobat de ANM si de Comisia de Etica, desfasurarea studiului clinic n acord cu RBP n studiul clinic, raportul analitic, farmacocinetic si statistic, semnate de catre investigatorul respectiv. Raportul va contine: numele si afilierea investigatorului responsabil, locul unde s-a desfasurat studiul, perioada de timp n

care a fost executat; numele si seria lotului, precum si compozitia produselor medicamentoase utilizate n studiu (test si referinta); protocolul de experimentare clinica; raportul de validare a metodei analitice; raportul clinic, farmacocinetic si statistic; raportarea reactiilor adverse semnalate pe parcursul studiului; rezultatele testului de dizolvare in vitro. STUDIUL CLINIC COMPARATIV Numarul pacientilor inclusi n studiu, de obicei mai mare dect cel necesar n studiile de bioechivalenta, depinde de variabilitatea raspunsului terapeutic investigat si de domeniul de echivalenta acceptat. Autorizatia de punere pe piata nu poate fi emisa pentru un produs avnd o biodisponibilitate mai mica n comparatie cu produsul de referinta datorita consecintelor asupra eficacitatii, respectiv pentru un produs cu o biodisponibilitate mai mare (suprabiodisponibilitate) din considerente de siguranta. Ca urmare, exista doua optiuni: - produsele suprabiodisponibile vor putea fi acceptate ca interschimbabile cu produsul de referinta numai dupa ce producatorul va face modificarile care se impun (excipientii din formula, procesul tehnologic etc.) si va dovedi bioechivalenta fata de produsul de referinta; - un produs suprabiodisponibil poate fi acceptat ca un produs nou (mbunatatit), decizie care trebuie sa fie sustinuta de rezultele studiilor clinice; un asemenea produs medicamentos nu poate fi acceptat ca interschimbabil cu produsele existente pe piata; el devine, n mod logic, produs de referinta pentru viitoarele produse medicamentoase cu o compozitie identica. Biodisponibilitatea devine un parametru important deoarece permite compararea mai multor medicamente cu aceeasi substanta medicamentoasa daca sunt bioechivalente (prezentnd o biodisponibilitate identica) ceea ce le va face interschimbabile pentru bolnav. n acest mod se reduce costul tratamentului introducnd n terapie medicamente multisursa (generice) a caror similaritate cu produsul inovator a fost demonstrata. Studiile in vitro se cer pentru produse medicamentoase multisursa fabricate de acelasi producator, n acelasi loc de productie, n concentratii diferite. Trebuie ndeplinite urmatoarele conditii: -compozitia calitativa sa fie aceeasi; -existenta proportionalitatii ntre SM si excipienti pe de o parte si ntre excipienti pe de alta parte; -un studiu de echivalenta adecvat a fost efectuat pentru cel putin una din concentratiile produsului (de obicei din ratiuni de siguranta este preferata conc. cea mai mare); -farmacocinetica produsului este liniara n domeniul dozelor terapeutice. Studiile de dizolvare in vitro comparative pot fi utile n demonstrarea echivalentei ntre doua produse multisursa; totusi, se recomanda ca aplicarea lor pentru acest scop sa fie redusa la minimum.

Testul de dizolvare este util pentru: demonstrarea identitatii si uniformitatii produsului medicamentos;

obtinerea de informatii asupra produsului testat si de referint n studiile de bioechivalent /biodisponibilitate; demonstrarea similarittii ntre medicamentele de referint din diferite tri; demonstrarea similarittii ntre diferite formulri ale unei substante (medicament generic) si medicamentul de referint ; obtinerea de informatii cu privire la identitatea si uniformitatea seriilor de medicamente de testat si de referint , pentru selectionarea medicamentului n studiul in vivo.

CURS8 BIODISPONIBILITATEA SUBSTANTELOR FARMACEUTICE ADMINISTRATE

Caile de administrare la nivel enteral Calea enterala constituie calea naturala, foarte importanta, utilizata n scopul realizarii actiunii sistemice, dar si locale. Caile de administrare si absorbtie prezente pe tractul gastrointestinal

MEDICAMENTOASE PE CALE

DIN FORME ENTERALA

Absorbtia si biodisponibilitatea SM din preparate administrate n cavitatea bucala Cavitatea bucala reprezinta calea de administrare a unor medicamente cu actiune sistemica (sau locala) prin absorbtie la nivelul mucoasei bucale sau sublinguale. Administrat pe aceeasi cale (cale orala per os) medicamentul este nghitit si este expus inactivarii n tractul gastrointestinal, metabolizarii hepatice presistemice sau n peretele intestinal, fluctuatiilor tranzitului intestinal, intercalatiilor cu alimentele sau alte medicamente, genernd diferente de biodisponibilitate. Dupa specificitatea functionala a unor zone, mucoasa bucala prezinta importante variatii morfologice si structurale: - mucoasa masticatorie (intervine n compresia mecanica a alimentelor) cu epiteliu cheratinizat; - mucoasa marginala (bordanta), cu epiteliu necheratinizat; - mucoasa specializata (suprafata ventrala a limbii si papilele gustative). Preparatele bucofaringiene sunt forme lichide, semisolide si solide ce contin una sau mai multe SM destinate sa elibereze si sa dizolve n vederea absorbtiei la nivelul cavitatii bucale si a se obtine un efect local sau sistemic. Preparatele destinate obtinerii unui efect sistemic sunt concepute pentru a fi absorbite ntr-unul sau mai multe locuri ale mucoasei orale (preparatele sublinguale). Preparatele mucoadezive sunt destinate a fi retinute n cavitatea orala, prin aderenta la epiteliul mucoasei si pot modifica absorbtia sistemica a SM la locul de aplicare (prelungita). Preparatele destinate obtinerii unui efect local pot fi concepute pentru administrarea pe o anumita parte a cavitatii orale ca gingia (preparatele gingivale) sau faringiale (preparate laringofaringiene sau orofaringiene). O caracteristica a majoritatii preparatelor bucofaringiene o constituie posibilitatea ca o anumita cantitate de SM sa fie nghitita si absorbita n tractul gastrointestinal. Avantaje ale administrarii SM la nivelul mucoasei bucale: - evita inactivarea substantei n conditiile tractului gastrintestinal; - evita efectele primului pasaj hepatic; - prezinta o vascularizatie bogata; - pH-ul salivei nu aduce modificari substantei active si cantitatea secretata este favorabila dizolvarii; - accesibilitatea mare; - ofera posibilitatea aplicarii sistemelor mocoadezive ca medicamente cu actiune prelungita sau cu actiune locala. Sfera bucala include caile de administrare: - bucofaringiana - dentara - gingivala - laringofaringiana - orofaringiana - sublinguala - orala administrarea unui medicament prin nghitire.

FR X- Suplimentul 2004 prevede urmatoarele preparate:

Preparatele bucofaringiene lichide si semisolide care contin particule insolubile, respectiv suspensii, trebuie sa asigure omogenitatea si o marime a particulelor controlata si adecvata modului de utilizare. Preparatele solide: comprimate, pastile, capsule, granule homeopatice, comprimate mucoadezive, reprezinta formele cele mai utilizate, avnd un dozaj precis si conditii speciale de administrare, dizolvare si absorbtie. Granulele homeopate indicate n terapia homeopatica dupa principii diferite de medicina alopata sunt recomandate a fi plasate numai sub limba pentru a se dizolva repede si a trece n circulatia generala fara a se interfera cu alimente, bauturi. Comprimatele bucale mucoadezive sau alte preparate solide sau semisolide mucoadezive contin SA si polimeri hidrofili care adera la mucoasa bucala pe peretele obrajilor sau ntre buze si cerul gurii. Polimerii carboxivinilici sau derivatii de celuloza se mbiba treptat cu saliva si se lipesc de mucoasa elibernd substanta activa pentru a realiza o actiune prelungita, locala sau generala. Administrarea medicamentelor pe cale orala Frecventa mare n utilizarea caii orale, ca posibilitate de tratament, este data de avantaje importante: comoditate si complianta;

posibilitatea de autoadministrare, fara ajutorul cadrelor medicale; varietate de formulari adaptate dupa vrsta pacientului; actiunea terapeutica poate fi sistemica (imediata, accelerata, prelungita, controlata); absorbtia substantei se poate dirija la nivel de stomac (formulari gastrosolubile), intestinul subtire (formulari gastrorezistente); actiunea locala se realizeaza la nivelul cavitatii bucale (preparate dentare, faringiene, etc) mucoasei digestive (pansamente gastrice), intestinale (purgative antiparazitare), colon (antiinflamatoare), mucoasei rectale (hemoroizi, fisuri anale); recomandare n stari cronice si acute; mai putin n urgenta la pacienti inconstienti, cu vomismente.

CURS9 Absorbtia substantei medicamentoase n stomac

Stomacul - dilatare a tubului digestiv; secreta pepsinogen, acid clorhidric, mucus si gastrina. Sucul gastric din stomacul gol are un pH = 1,5 si 3,5 dupa ingestia de alimente. Rolul principal al stomacului - digestia alimentelor n prezenta sucului gastric, favorizata de contractiile peristaltice produse de musculatura stomacului. Componentele solide si lichide ale continutului gastric sunt evacuate cu viteze diferite din stomac prin sfincterul pilor n duoden. Viteza de golire a lichidului depinde de temperatura lor: mai repede pentru cele cu temperatura de 37 C si mai lent pentru lichidele reci sau fierbinti. Factorii care modifica viteza de golire gastrica sunt dependenti de vrsta individului, sex, obezitate, pozitia corpului, de proprietatile solidelor alimentare (valoare calorica, volum, vscozitate, osmolaritate, aciditate). Stomacul gol ( jeun) este parcurs de contractii slabe, ciclice, care se repeta la 1-2 ore. Actiunea completa se desfasoara n patru faze ce se propaga de la esofag la cecum: I contractii foarte slabe, timp de 45-60 minute; II contractiile peristaltice cresc n frecventa si intensitate timp de 30-45 minute; III activitate maxima cu trei contractii pe minut, timp de 5 pna la 15 minute; IV faza de tranzitie scurta pna la 5 minute, cu revenirea la prima faza. Ca si n cazul solidelor nedigerabile, golirea gastrica a formelor farmaceutice solide orale este determinata de marimea si densitatea lor. Solidele cu dimensiuni mici vor fi evacuate cu lichide n timpul digestiei; de la o anumita marime trebuie asigurata deschiderea completa a pilorului ceea ce este posibil n cursul fazei a treia sau la sfrsitul digestiei. -solidele cu diametru de 7 mm pot fi repede evacuate din stomac; -comprimatele cu diametru de 13 mm, mai lent; -cele cu diametru egal sau mai mare de 15 mm stationeaza mai mult, mai ales pe stomacul gol. Densitatea mare a solidelor fata de fluidul gastric poate fi un avantaj daca retinerea n stomac este ntr-o zona departata de pilor. Solidele cu densitate inferioara fata de lichidul digestiv pot sa se mentina la suprafata si fiind departe de pilor sunt evacuate lent, n timp.

Absorbtia SM n stomac este limitata de: -timpul scurt de stationare, -pH-ul sucului gastric -suprafata restrnsa de absorbtie vascularizatie slaba Acest segment de absorbtie nu este indicat pentru substantele care se degradeaza n mediu acid, provoaca iritatii gastrice sau se pot absorbi cu usurinta n alta zona a tubului digestiv. Mediul acid al sucului gastric pare sa favorizeze absorbtia acizilor slabi, existenti n proportie ridicata sub forma neionizata, liposolubila, capabila sa traverseze membrana peretelui gastric. n cazul acizilor slabi, cu dizolvare lenta n mediul gastric se recurge la cresterea vitezei de dizolvare prin asociere cu o substanta alcalina ce va mari pH-ul n jurul particulelor. Alegerea sarii ntr-o formulare medicamentoasa solida orala are n vedere solubilitatea si stabilitatea acesteia n mediul gastric. Dintre sarurile penicilinei V sarea de potasiu prezinta cea mai buna solubilitate si biodisponibilitate n comparatie cu forma acida. Degradarea produsa de sucul gastric asupra unor SM a sugerat modificarea chimica. Astfel, esterii eritromicinei sub forma de stearat, etilsuccinat, sunt foarte putin solubili n mediul acid. Esterii nu se desfac n stomac si numai la interventia esterazelor din intestin se formeaza eritromicina baza cu activitate antimicrobiana.

Absorbtia substantelor medicamentoase n intestinul subtire Intestinul subtire este locul de electie al absorbtiei majoritatii alimentelor si medicamentelor administrate pe cale orala. Caracteristicile majore care intervin n activitatea intestinului pot fi prezentate astfel: - suprafata mare cu celule specializate n producerea sucului intestinal a carui compozitie realizeaza un pH neutru-alcalin; - vascularizatia sistemica care duce sngele la ficat, locul unor biotranformari pentru unele SM; - prezenta limfei cu rol imunologic dar si n absorbtia grasimilor si a substantelor prin pinocitoza; - secretia biliara si cea pancreatica confera o compozitie n enzime si alte substante ce participa la digestia alimentelor si la absorbtia medicamentelor; - mobilitatea intestinala care prin contractiile segmentare si de propulsare nainteaza componentele alimentare nedigerate n intestinul gros; - interventia alimentelor (lichide si solide) pot influenta absorbtia medicamentelor n sensul cresterii sau scaderii biodisponibilitatii si, uneori, a prelungirii actiunii. Anumite SM sunt metabolizate la nivelul intestinului subtire, ceea ce a impus ca doza pe cale orala sa fie mai mare dect doza parenterala pentru a obtine efectul terapeutic cu aceeasi intensitate. Exemple de substante care sufera biotransformari n intestin sunt: epinefrina, hidrocortizon, levodopa, progesteron, salbutamol, etc. Moleculele care trec peretele intestinal sunt directionate prin vena porta pna la ficat pentru a ajunge,

apoi, n circulatia sistemica. Transformarile care au loc la primul pasaj hepatic modifica BD medicamentelor administrate pe cale orala. Exemple de substante metabolizate la nivel hepatic sunt numeroase: codeina, lidocaina, metoprolol, propanolol, morfina. Evitarea barierei hepatice poate avea loc prin cresterea debitului sanguin datorita unor alimente. Pentru a evita biotransformarile hepatice, presistemice, se recomanda o alta cale de administrare: sublinguala sau rectala, prin care SM ajung n circuitul sanguin, prin vena jugulara sau venele hemoroidale inferioare si mijlocii care nu ajung la ficat. Absorbtia substantelor medicamentoase n colon Intestinul gros continua intestinul subtire prin cecum, colonul cu partile sale componente: ascendent, transvers, descendent, sigmoid si segmentul terminal-rectul. Intestinul gros are rol n retinerea apei si electrolitilor si la evacuarea reziduurilor alimentare. Caracteristicile colonului se refera la: - pozitia si alcatuirea speciala, cu o mucoasa interioara prin a carei microvili se mareste suprafata; - prezenta vaselor de snge si limfatice, celule specializate limfocite T, macrofage; - flora microbiana aeroba si anaeroba care porneste din cec si intervine asupra fibrelor alimentare si a polizaharidelor; - deplasarea apei si ionilor de clor, sodiu, potasiu din interiorul lumenului catre spatiile intercelulare; - existenta mucinei din mucus care n functie de reactia de sulfatare provoaca boli specifice (Crohn, colita ulceroasa); - motilitatea colonului produce contractii segmentare n prima jumatatea a colonului si propulsive n colonul distal, cu efecte ntr-o mai buna absorbtie si apoi n cresterea tranzitului. n acest segment pot fi absorbite substantele care nu se dizolva prea usor sau care se administreaza ca forme farmaceutice cu dezagregare progresiva sau gastrorezistente. Variatiile de pH, prezenta enzimelor n secretiile digestive, metabolismul produs de microorganismele florei intestinale sunt elemente capabile sa degradeze SM si sa reduca BD. Calea rectala de administrarea a medicamentelor nu poate rezolva afectiunile colonului, motiv pentru care se utilizeaza formulari orale gastrorezistente care vor elibera substanta la nivelul cecului si a colonului ascendent. Influenta preparatelor orale-forme lichide, semisolide si solide n biodisponibilitatea substantei medicamentoase Calea orala face posibila administrarea per os, oral a unor preparate foarte variate ca forma farmaceutica, compozitie, consistenta, mod de eliberare a substantei, etc. Prezentarea conditiilor fiziologice ale tractului digestiv este necesara aprecierii concentratiei si vitezei cu care SM ajunge n snge (BD) n functie de formularea preparatului oral, caracterizat printr-o eliberare si dizolvare a substantei active n anumit timp (imediat, modificat, la tinta), stare fizica (forme lichide, semisolide si solide). Majoritatea preparatelor orale sunt administrate pentru a realiza o absorbtie n tractul gastrointestinal, cu o BD caracteristica cedarii SM: imediata, accelerata, prelungita, controlata.

Varietatea substantelor prelucrate n forme farmaceutice orale este determinata de afectiunile care necesita o terapie medicamentoasa. n afectiunile localizate la nivelul stomacului, duodenului, colonului se urmareste actiunea locala: de neutralizare aciditatii gastrice, antiinflamatoare, antiseptica, laxativa, antihelmintica. In tratamentul acestor afectiuni nu se urmareste absorbtia si concentratia n snge, ci eficienta clinica si alti parametri. Importanta promedicamentelor (precursorilor medicamentosi prodrugs) care de cele mai multe ori sunt administrate pe cale orala, n formulari de capsule sau comprimate. n urma administrarii pe cale orala se asigura conditiile necesare biotransformarii enzimatice al compusului chimic inactiv (precursor medicamentos) n forma chimica cu proprietati farmacologice (molecula activa). Realizarea precursorilor medicamentosi este determinata de unele caracteristici ale SM ca: - gust, miros greu de acceptat de pacient (cloramfenicol-esteri); - solubilitatea scazuta; - coeficient de partaj lipide/apa defavorabil absorbtiei; - metabolizare la locul absorbtiei; - absorbtie prea rapida sau prea lenta.

CURS10 Influenta preparatelor orale-forme lichide, biodisponibilitatea substantei medicamentoase

SOLUTII Solutia - forma farmaceutica n care SM este dizolvata din momentul prepararii medicamentului si moleculele sunt disponibile pentru absorbtie, imediat dupa administrare. n mediul gastric - reactii n care substanta poate ramne dizolvata sau sufera transformari care o fac mai putin solubila. Substantele din compozitia medicamentului (conservanti, macromolecule, cosolventi) sau din sucul gastric, prezenta unor alimente pot favoriza reactii cu SA, formnd noi compusi cu alte proprietati: solubilitate, coeficient de partaj, difuziune. Vscozitatea mediului poate influenta difuzia substantei; efectul asupra absorbtiei depinde de concentratia si de modificarile peristaltismului gastric. Cu o prezentare sub forma de pulbere sau granule, preparatele vegetale, instant pentru ceaiuri provin din una sau mai multe preparate din produse vegetale. La administrare sunt destinate realizarii extemporanee a unei solutii pentru uz oral. n acest fel principiile active extrase din plante prin diverse procedee sunt prelucrate n forme solide care asigura stabilitatea fizico-chimica ale acestora. Folosirea unui vehicul uleios pentru substante liposolubile a dovedit o crestere a BD acestora. Astfel de substante sunt avantajate n absorbtie de sarurile biliare, peristaltismul si pH-ul gastric. BD solutiilor medicamentoase este cea mai mare n raport cu celelalte forme farmaceutice lichide si solide orale avnd substanta activa dizolvata la nivel de molecule si ioni disponibili pentru absorbtie.

semisolide

si

solide

EMULSII Emulsiile administrate pe cale orala cu actiune imediata sunt cele de tip U/A (L/H), avnd substanta dizolvata n faza interna sau externa. SM poate ajunge la nivelul membranei celulare pornind din faza interna, cu interventia emulgatorului (necesar stabilirii emulsiei) si care faciliteaza procesul de absorbtie prin eliberarea la interfata epiteliului. Microparticulele de ulei cu substanta liposolubila se comporta ca micele, asigurnd eliberarea la interfata mucus-epiteliu. Absorbtia substantei dizolvata n faza externa este influentata de proprietatile chimice si fizice ale acesteia, de formularea emulsiei si conditiile fiziologice ale tractului gastro-intestinal. Emulsiile de tip A/U (H/L) actioneaza ca preparate cu actiune prelungita avnd n vedere procesele de difuzie din faza apoasa a substantei n cea uleioasa, interventia emulgatorului si transportul n mediul gastric hidrofil cu influente provocate de pH, continutul alimentar, vscozitatea, peristaltismul gastrointestinal. Emulsiile multiple A/U/A (H/L/H) - preparate cu actiune prelungita; n prima etapa, dupa administrare, emusiie mutiple transfera substanta dizolvata din mediul hidrofil n lipofil pentru a ajunge la o emulsie tip U/A (L/H) din care substanta dizolvata n ulei sa fie n echilibru cu cea din apa. Aceeasi factori vor prelungi timpul necesar pasajului transmembranar pentru a se realiza absorbtia, respectiv biodisponibilitatea substantelor ncorporate n emulsii. SUSPENSII Suspensia - forma farmaceutica lichida, n care substanta medicamentoasa este n stare solida, n cea mai mare parte, cu o fractiune dizolvata n faza externa (apoasa). Faza solida constituie un rezervor care va mentine saturarea fazei continue n masura n care are loc absorbtia moleculelor dizolvate. n suspensiile uleioase, substanta activa va fi absorbita n functie de procesul de dizolvare, de difuziune sau particulele solide sunt transferate n lichidul gastric si apoi prin dizolvare sunt disponibile absorbtiei. Factorii care pot influenta absorbtia sunt dependenti de: - substanta activa (solubilitate, marimea particulelor, concentratie, polimorfism, densitate, proprietatile de suprafata), - conditiile de formulare a unei suspensii floculanta si defloculanta (caracteristici ale fazei externe, prezenta substantelor auxiliare ca: agenti de floculare, vscozifianti, tensioactivi, conservanti), - comportarea n organism. PICATURI Picaturile orale lichide sunt solutii, emulsii sau suspensii administrate n cantitati mici cu ajutorul unui sistem de picurare fixat pe flacon (dop picator) sau o seringa dozatoare. Absorbtia acestor preparate lichide este avantajata de faptul ca administrarea se face n general prin diluarea picaturilor ntr-un volum mare de apa sau ceai. Substantele active existente ntr-o solutie apoasa, alcoolica, glicerinata sau amestec de solventi vor ramne n solutie la diluare, n forma cu BD mare. Preparatele lichide obtinute prin extractie din plante cu solventi selectivi si miscibili cu apa sunt frecvent administrate n picaturi. Pe lnga stabilitatea conferita fitocomplexului obtinut prin procesul de extractie

cu un solvent special (alcool, glicerina, propilenglicol), instalarea efectului este mai rapida datorita absorbtiei favorizata de suprafata mare de contact a mucoasei digestive cu substantele dizolvate molecular. PREPARATE LICHIDE OBTINUTE PRIN EXTRACTIE, DIZOLVARE SI DISPERSARE

Solutiile extractive apoase obtinute din produse vegetale pentru ceaiuri contin toate componentele solubile n apa ca si cele de natura coloidala (mucilagii, pectine). Prin tehnici de extragere ca macerarea, infuzarea si decoctia se asigura un continut n principii active care a difuzat din drogul vegetal n apa. Preparatele orale lichide se obtin si din forme farmaceutice solide: pulberi, granule, comprimate, prin dizolvare (solutii) sau dispersare (suspensii). Motivele formularii unor forme solide de prezentare pentru a avea alta forma fizica de administrare sunt: - stabilitatea chimica si fizica a substantei medicamentoase; - adaptarea dozelor n functie de pacient: copil, vrstnic; - obtinerea unei biodisponibilitati superioare prin administrarea formei fluide n comparatie cu forma solida. Administrarea unei solutii obtinute prin dizolvarea n apa sau ntr-un solvent atasat formei solide va avea aceeasi evolutie n organism, cu o absorbtie rapida n tractul digestiv si o biodisponibilitate corespunzatoare formei de solutie. Dispersarea n apa sau alt solvent a unei pulberi, granule sau comprimate va reconstitui suspensia a carei formulare va conferi stabilitate si omogenitate substantei medicamentoase insolubile. GELURI, PASTE ORALE Gelurile si pastele orale se prezinta la administrare n stare semisolida. Scopul terapeutic - actiunea la nivelul cavitatii bucale. Conditiile de formulare prevad situatia de diluare cu saliva si nghitirea ca orice forma orala lichida devenind necesara cunoasterea comportarii substantelor care ajung n stomac si intestin si pot trece mucoasa gastrointestinala. Absorbtia substantei medicamentoase nu constituie un obiectiv al formularii, prezenta n snge este cunoscuta n masura n care se remarca reactii secundare, efecte nedorite. Biodisponibilitatea substantelor medicamentoase din preparatele orala-forme farmaceutice solide Varietatea formelor farmaceutice solide este determinata de evolutia conditiilor stiintifice si tehnice care s-au conformat unor exigente ale terapiei cu medicamente. Biodisponibilitatea substantelor din aceste preparate este n concordanta cu tipul de cedare, dizolvare si absorbtie. SM va ajunge n snge si va mentine pentru a realiza o actiune imediata, timp de 10-12 ore, 24 ore sau va ajunge la nivelul unui organ sau a unor celule. Preparatele orale solide sunt grupate n functie de complexitatea formularii si a procesului de fabricatie a formei farmaceutice: pulbere, granule, capsule, comprimate, drajeuri, etc.

Fiecare grupa cuprinde formele farmaceutice dupa starea fizica, sistemul de eliberare, dizolvare a SM, actiune imediata, modificata, tehnologii de prelucrare. Formele farmaceutice solide orale urmeaza aceeasi cale dupa nghitirea cu apa, trecnd prin esofag, ca n stomac sa nceapa sa se produca eliberarea si dizolvarea SM dupa o cinetica specifica fiecarui tip de preparat: pulbere medicamentoasa, capsule, comprimate, drajeuri. Absorbtia substantei active dizolvate poate ncepe din stomac si n cea mai mare parte n intestin. PULBERI Pulberea medicamentoasa este cea mai simpla forma solida dozata , de uz oral locul ei fiind preluat de noi sisteme de conditionare: capsule sau comprimate. Dupa administrarea pulberii dozate cu apa (dizolvata sau dispersata n apa anterior administrarii), un rol important n absorbtia substantei medicamentoase l are umectarea acesteia, proprietate dependenta de caracteristicile fizico-chimice (structura chimica, cristalina, grad de hidratare, marimea particulelor, interactiuni cu alte substante). Aglomerarea particulelor n formatiuni mai mult sau mai putin voluminoase se datoreaza fortelor de adeziune ntre particule, cauzate de absorbtia umiditatii la suprafata particulelor. Aglomeratele cu substante putin hidrofile se pot nconjura cu aer, ceea ce diminueaza si mai mult dizolvarea. Pentru a asigura dizolvarea substantelor medicamentoase se respecta o anumita granulometrie n care marimea particulelor sa corespunda att pulberii care se administreaza oral ct si pentru realizarea altor forme farmaceutice, cu tehnologii mai complicate (comprimate, drajeuri) la care eliberarea si dizolvarea substantei active constituie etapa limitanta a procesului de absorbtie n organism.

GRANULE Granulele - forma farmaceutica solida de uz oral obtinuta prin aglutinarea unei pulberi si formarea unor aglomerari de particule, egale ca marime si forma (granule - forma intermediara n procesul de obtinere al comprimatelor). Granulele obtinute pe cale umeda utilizeaza un aglutinant lichid (sirop simplu, solutie de glucoza sau derivati de celuloza, etc.), iar cele obtinute prin compactare utilizeaza, uneori, lianti solizi. Transformarea unei pulberi n granule prin intermediul unui aglutinant mareste coeziunea particulelor, confera o mai buna solubilitate a substantei active n lichidul gastric, cu o absorbtie si biodisponibilitate crescuta. n fiecare etapa a procesului de granulare se respecta factorii care pot influenta principalele calitati necesare granulelor: granulometria pulberii primare, natura si cantitatea substantelor auxiliare (diluant, liant, dezagregant), forma si marimea granulelor, conditiile de uscare, selectarea granulelor. Formulari speciale, includ granulele efervescente, gastrorezistente, pentru realizarea de suspensie, cu eliberare prelungita sau modificata, formulari care respecta si conditiile de formulare, preparare ale preparatelor efervescente, enterosolubile, suspensiilor, cu actiune prelungita sau controlata. Realizate ca o forma solida de prezentare si administrate pacientilor ca solutie (granulele efervescente) sau suspensie fluida (granulele pentru suspensii reconstituibile) se obtin avantajele unei absorbtii rapide cu biodisponibilitatea substantei active la nivelul preparatelor lichide.

Capsule Capsulele gelatinoase moi (elastice) si tari (dure) sunt considerate forme farmaceutice solide datorita consistentei nvelisului de gelatina; continutul poate fi lichid (solutie, emulsie, suspensie) sau solid (pulberi, granule, microtablete). Conditiile de administrare (cantitatea de apa, pozitia corpului, variatiile inter si intraindividuale ale pHului gastric, temperatura si umiditatea, tipul pastrarii) pot fi cauze care prelungesc durata de dizolvare a nvelisului de gelatina, ncetinind absorbtia substantelor din interiorul capsulei. Capsulele dure se deosebesc de cele moi prin compozitia gelatinei, forma capsulelor, tehnologia de fabricatie, continutul medicamentos pentru a asigura stabilitatea, curgerea n capsule si dizolvarea. Capsulele prezinta un mare avantaj biofarmaceutic: contin substante medicamentoase sub forma de pulbere fina ntr-o stare ideala, pentru a forma solutie sau dispersie n lichidul gastrointestinal. Administrarea capsulelor tari cu un volum de apa presupune ca n stomac se mbiba, se nmoaie, timp n care are loc n interiorul capsulei accesul lichidului pentru dizolvarea substantelor din interior si migrarea n exterior. Aceasta etapa care vizeaza desfacerea capsulei si dizolvarea gelatinei depinde de: - comportarea nvelisului de gelatina la umectare, dizolvare; - interactiunea ntre gelatina si continutul capsulei care poate afecta umectarea prelungind timpul de desfacere; - pH-ul lichidului digestiv si prezenta alimentelor; - conditiile de pastrare ale capsulelor tari pna la umplere cu SM. Faza urmatoare se refera la continutul capsulei care poate fi o pulbere simpla sau compusa, granule, microtablete n care SM a fost prelucrata n conditii specifice. Factorii care favorizeaza desfacerea capsulei, dizolvarea si absorbtia SM sunt: - granulometria substantei active si auxiliare; - capacitatea de umectare sau solubilitatea substantelor; - prezenta si caracteristicile diluantilor, lubrifiantilor, tensioactivilor; - volumul de umplere; - forta de tasare sau compactare. Formularea amestecului de pulberi adus n capsula poate fi responsabili de efecte cu intensitate diferita, reactii toxice. n cazul pulberilor hidrofobe se recurge la forma de granule care confera o mai buna dizolvare prin prezenta, n formulare, a substantelor hidrofilizante. Agentii de curgere, n general substante hidrofobe (stearat de magneziu, talc) diminueaza capacitatea de dizolvare a pulberii ? limiteaza cantitatea care se asociaza sau se adauga substante hidrosolubile ca benzoatul de sodiu sau lauril sulfatul de sodiu. n tehnologia de umplere a capsulelor se utilizeaza dispozitive mecanice a caror vibratii induc o tasare a volumului de pulbere cu consecinte n dizolvarea ulterioara. Un alt dispozitiv (compreso-dozator) distribuie n capsule o aglomerare coerenta de pulbere. Studiile de BD privind interventia tipului de masina de umplere a capsulelor n realizarea concentratiilor sanguine (la administrarea de capsule cu rifampicina) au semnalat diferente importante.

Modificari ale biodisponibilitatii s-au constatat ntre suspensie, tablete si capsule fapt explicat prin concentrarea gelatinei ca un nvelis rigid ce nu permite patrunderea lichidului gastric pentru dizolvarea SM. Uneori, nvelisul devine elastic, deformabil si capsula nainteaza pe tractul gastro-intestinal fara a se rupe sau fara a patrunde lichid n interior. Capsulele moi sau dure sunt ntrebuintate ca nvelis pentru formulari cu eliberare prelungita sau alt tip de eliberare modificata. Formularea si prepararea continutului capsulei recurge la sisteme care sa asigure o eliberare prelungita a substantei cu o actiune timp de 10-12 ore sau controlata prin care absorbtia este constanta 24 ore sau mai mult timp.

CURS11 MICROCAPSULELE
Microcapsulele, nu reprezinta o forma farmaceutica, dar prezinta importanta din punct de vedere biofarmaceutic n mentinerea stabilitatii substantei active si asigurarea eliberarii programate necesara preparatelor cu actiune modificata prelungita, controlata, la tinta. Eforturile deosebite n descoperirea de noi molecule anticanceroase au fost nsotite de cunoasterea mai buna a farmacocineticii substantelor antitumorale, a interactiunilor biochimice, cailor de administrare si formelor farmaceutice. n acest sens cercetarile farmacocinetice au avut ca obiective: - scaderea toxicitatii agentilor anticancerosi; - specificitatea de actiune n zona tumorala; - utilizarea unor cai de administrare (intracavitar, intraarterial); - noi forme de administrare ale substantelor anticanceroase (perfuzii cu minipompe portabile); - asocierea de tehnici terapeutice (chimioterapia intraarteriala cu embolizarea - chimioembolizarea). Chimioembolizarea scop: obstruarea arterelor si arteriolelor ce iriga tumoarea cu ajutorul unei suspensii de particule care vehiculeaza agentul tumoral. Microparticulele utilizate n chimioembolizare: - biodegradabile (gelatina, serum albumina reticulata) - nebiodegradabile (etilceluloza, alcool polivinilic). COMPRIMATE Comprimatele - utilizate cu cea mai mare frecventa dintre formele farmaceutice orale pentru actiuni terapeutice diferite: imediata, eliberare si absorbtie accelerata, actiune prelungita sau o cedare cu viteza controlata n vederea realizarii unei concentratii constante de substanta activa n snge timp de 24 ore, zile, saptamni. Comprimatele conventionale cu actiune imediata (imediately release I.R.) reprezinta un sistem fizic solid n care SM, dispersata omogen, va fi eliberata si dizolvata n organism dependent de factorii de formulare, preparare si administrare

S-au dezvoltat noi tipuri de comprimate n concordanta cu necesitatile terapeutice: declansarea absorbtiei substantei n timp foarte scurt cu BD accelerata (comprimate solubile, dispersabile, orodispersabile); concentratii de substanta medicamentoasa n snge pe perioade mai mari de timp, pentru a evita erorile de administrare, variatiile de substanta n snge, etc.(comprimate cu actiune prelungita sau controlata); vehicularea substantei active ntr-o anumita zona de absorbtie; sisteme de tratament convenabile pacientilor. Comprimatele - ca forma farmaceutica solida obtinute prin comprimarea unui volum constant de SM si auxiliare - vor oferi o suprafata foarte mica pentru desfasurarea procesului de dizolvare, motiv pentru care se recomanda la administrare aproximativ 100-200ml apa. Comprimatele nghitite cu apa pe stomacul gol vor trece rapid n mediul intestinal. Dizolvarea si BD particulelor sunt influentate de una sau mai multe proprietati fizico-chimice ale SM (forma chimica, hidratare, polimorfism, diametrul particulelor, etc.). Viteza de patrundere a apei n comprimat este dependenta de forta de comprimare si porozitatea rezultata. Cu ct forta de comprimare este mai mare, adeziunea ntre particule creste, porozitatea scade antrennd o dezagregare si o viteza de dizolvare mai lenta. Testul dezagragarii - mod de evaluare a desfacerii comprimatului n componentele initiale; o dezagregare rapida nu indica solubilitatea si BD reala. n vederea interpretarii corecte a continutului dizolvat din comprimate sau capsule se aplica metoda cosuletului rotativ pentru substantele cu solubilitatea scazuta mai mica dect 1/100 ml si metoda paletei pentru substantele cu solubilitate mai mare de 1/100 ml. Efectele formularii asupra dizolvarii si biodisponibilitatii substantei medicamentoase din comprimat Gradul de dizolvare si BD substantei medicamentoase din comprimate - influentate de substante cu rol: diluant, liant, dezagregant, lubrifiant, colorant, de nvelisul de acoperire necesar n scopul conservarii, dirijarea substantei active la nivelul intestinului, prelungirii actiunii, etc. Diluantii - selectionati pentru a ndeplini si alte functii sau a se evita posibile interventii n absorbtie. - Bentonita si caolinul utilizate n formularea comprimatelor cu vitamine au scazut BD prin absorbtia ntre diluant si substanta activa. - n cazul tetraciclinei asociata cu sulfat de calciu, fosfat de calciu se formeaza un complex cu ionul de calciu, neabsorbabil. BD este scazuta la asocierea tetracilinei cu produse lactate, diminund eficienta antibioticului. -Diluantii hidrosolubili - pentru a hidrofiliza substantele greu solubile si a favoriza dizolvarea si absorbtia. Liantii - caracterizati pentru fiecare caz n parte fara a se putea utiliza o regula generala. Se stabileste natura si concentratia cu avantaje n umectare, dezagregare, dizolvare, stabilitate, etc. Dezagregantii faciliteaza umectarea si patrunderea apei n interiorule comprimatului cu eficacitate influentata de tipul de substanta, mecanism de actiune, concentratie. Includerea agentului dezagregant n faza de granulare sau asociat granulelor va avea consecinte n dezagregarea comprimatelor la nivel de agregate sau particule si apoi n dizolvarea particulelor. Lubrifiantii - natura hidrofoba (stearat de magneziu, talc); prezinta caracteristici necesare n procesul tehnologic de fabricatie al comprimatelor, dar au dovedit unele efecte negative care ncetinesc viteza de

dizolvare. Stearatul de magneziu n functie de marimea particulelor, concentratie poate forma un film hidrofob n jurul particulelor de substanta activa ce frneaza procesul de dizolvare si absorbtie. Asocierea cu substante hidrofilizante (lauril sulfat de sodiu, benzoat de sodiu) mbunatateste dizolvarea si creste biodisponibilitatea. Influenta factorilor tehnologici asupra eliberarii si dizolvarii SM din comprimate Metoda comprimarii directe pot influenta negativ dizolvarea si absorbtia SM: - liantii n stare de pulbere sau agentii de curgere au influentat viteza de dezagregare si dizolvare n cazul SA putin solubile n apa. Asocierea de substante hidrofile (amidon, Avicel) faciliteaza, patrunderea apei n interiorul comprimatului si dizolvarea substantei active. Amidonul modificat poate mbunatati si coeziunea particulelor, diminund friabilitatea comprimatelor realizate cu amidon putin compresibil. Metoda obtinerii comprimatelor prin intermediul operatiei de granulare (uscata sau umeda) utilizeaza pentru comprimare granule ale caror calitati (granulometrie, coeziune, curgere) favorizeaza procesul de comprimare si ale caror proprietati (porozitatea, hidrofilia) asigura dezintegrarea, dezagregarea si dizolvarea SM. Modul si conditiile de granulare vor influenta duritatea si porozitatea granulelor. Prin granularea uscata (compactare) - favorizata dezintegrarea rapida n aglomerari si apoi dezagregare n particule ce se vor dizolva usor. Granularea umeda - efecte asupra timpului de dizolvare si absorbtie a substantei active. Agentul pentru aglutinarea pulberii poate fi inclus treptat si omogenizat continuu. Natura lichidului, concentratia liantului, cantitatea utilizata n formarea masei de granulare influenteaza porozitatea si duritatea granulelor cu consecinte n eliberarea si dizolvarea substantei active. Tipul dispozitivului de granulare are importanta pentru a forma granule mai putin dure, omogene ca forma. n timpul uscarii granulelor se pot produce recristalizari ale SM cu scaderea vitezei de dizolvare. Uscarea - n conditii controlate pentru a pastra o umiditate reziduala fixa ce asigura aceeasi viteza de dizolvare ale particulelor. Selectionarea granulelor dupa uscare este necesara pentru a asigura granulometria finala care va influenta si porozitatea comprimatelor. Dispozitivele de comprimat (masina alternativa sau rotativa) difera prin forta aplicata n timpul comprimarii, rezultnd comprimate mai putin omogene. Legatura dintre viteza de dizolvare si forta de comprimare a impus o forta de comprimare optima care se aplica fiecarui tip de comprimate. Forta de comprimare prea ridicata este responsabila de cresterea temperaturii n timpul comprimarii. n aceste conditii se poate produce topirea lubrifiantului care provoaca acoperirea particulelor cu o pelicula hidrofoba ce frneaza umectarea si dizolvarea ulterioara a substantei. COMPRIMATE ACOPERITE

- Acoperirea comprimatelor utilizeaza tehnologii si substante diferite fiind necesara deoarece: protejeaza substanta medicamentoasa contra agentilor externi; rezolva unele incompatibilitati ntre doua substante; mascheaza gustul neplacut; amelioreaza aspectul estetic; dirijeaza absorbtia substantei la nivel de intestin, gastrorezistent, evitnd pH-ul acid si enzimele digestive care pot degrada substantele medicamentoase; eliberare prelungita a substantei active cu o dezvoltare care realizeaza o absorbtie n mod constant o perioada de timp de 10-12 ore. Absorbtia substantei cu viteza egala si realizarea unei concentratii constante n snge a dezvoltat o alta categorie de comprimate comprimate cu eliberare controlata. Drajefierea cu zahar este una dintre cele mai vechi metode de acoperire ale comprimatelor; Straturile succesive ce acopera nucleul (comprimatul) sunt alcatuite din substante insolubile (adsorbante, gume, rezine, zaharoza, substante grase) care alaturi de tehnologia de acoperire diminueaza considerabil penetrarea apei comparativ cu un comprimat neacoperit. Acoperirea comprimatelor cu pelicule (comprimate filmate) n cazul comprimatelor gastrosolubile are ca scop protectia acestora, dizolvarea filmului n mediu gastric si difuzia SM n mediul biologic. Comprimatele acoperite sunt apreciate asemanator comprimatelor neacoperite, pentru absorbtia apida a substantei medicamentoase si a biodisponibilitatii corespunzatoare. Dificultatile care pot apare se datoreaza alegerii gresite a formularii de acoperire, grosimea stratului realizat sau a unor modificari n timpul pastrarii comprimatelor. Filmul de acoperire destinat comprimatelor enterosolubile (gastrorezistente) sau prelungirii eliberarii SA (n vederea realizarii unei actiuni de durata) poate fi solubil sau insolubil n mediul gastric. Acoperirea gastrorezistenta este aplicata pe particule sau granule care sunt supuse comprimarii sau sunt distribuite n capsule sau direct pe comprimat, capsule ce contin substanta activa. Motivele acoperirii enterice sunt determinate de: - degradarea SM n sucul gastric (eritromicina, pancreatina); - efectele secundare (saruri de fier produc varsaturi); - actiunea coroziva la nivelul mucoasei gastrice (salicilati); - diluarea antisepticelor intestinale cu lichid digestiv. Procedeul acoperirii enterice trebuie sa asigure o rezidenta a peliculei 1-3 ore n mediul gastric. Factori ce influenteaza eliberarea SA: - conditiile biologice din intestin (pH-ul lichidului, sarurile biliare) - golirea stomacului: ingestia de alimente poate ngloba forma enterica si prin pH-ul mai ridicat datorita bolului alimentar pelicula de acoperire se distruge favoriznd eliberarea si dizolvarea n stomac. Majoritatea produselor se recomanda sa se administreze nainte de masa pentru a asigura eliberarea substantei la nivel intestinal; n timpul mesei sau imediat dupa masa daca sunt enzime necesare digestiei (pepsina, papaina, pancreatina, lipaza). n cadrul medicamentelor cu eliberare modificata sunt incluse formele solide cu

eliberare accelerata, prelungita, controlata sau dirijata la un anumit nivel al tubului digestiv (colon).

Comprimatele cu eliberare accelerata n farmacopeea Europeana sunt specificate comprimatele destinate caii orale din care: - unele sunt nghitite ca atare sau sfarmate, - altele sunt dizolvate (comprimate solubile) sau - dispersabile (comprimate dispersabile) n apa - altele stationeaza n gura unde se disperseaza rapid nainte de a fi nghitite (comprimate orodispersabile). Comprimatele solubile, dispersabile si orodispersabile sunt formulate cu excipienti care asigura dezagregarea rapida a formei solide, eliberarea si dizolvarea accelerata a substantei active, cu o biodisponibilitate corespunzatoare intentiilor terapeutice specifice unor substante medicamentoase ca: antibiotice, analgezice, antiinflamatoare, antimigrenoase, antidepresive, antiepileptice, antiparkinsoniene. Procedeele de formulare recurg la interventii asupra substantei medicamentoase (incluziuni n ciclodextrina, solutii solide) asocieri cu tensioactivi, macromolecule, dezagreganti care maresc viteza de dizolvare. Procesele tehnologice sunt variate n vederea aceluiasi scop: eliberare, dizolvare accelerata n lichidele biologice (saliva, lichid gastric). Se aplica comprimarea directa, dar si alte tehnologii ca n cazul tabletelor obtinute prin liofilizare (lioc). Comprimatele cu actiune prelungita Comprimatele cu actiune prelungita - forma de administrare orala prin care se reduce numarul de doze zilnice si creste durata de actiune. Formele cu actiune prelungita nu realizeaza un control real asupra procesului de eliberare a SM ce trebuie adusa la dispozitia organismului, n comparatie cu sistemele terapeutice cu eliberare controlata care prezinta un control n eliberarea substantei, cu asigurarea unei absorbtii constante ce mentine o actiune terapeutica pe o durata de timp mult mai mare. Comprimatele cu eliberare prelungita sunt realizate prin doua variante cu tehnologii diferite: forme matriceale (inerte, hidrofile, lipidice) si acoperite. Formele matriceale inerte sunt caracterizate prin eliberarea substantei medicamentoase putin influentata de caracteristicile variabile ale mediului digestiv, doar sarurile biliare pot favoriza penetrarea capilara la nivelul matricei inerte (polietilenglicol). Factorii care influenteaza viteza de dizolvare a substantei medicamentoase dependenti de formulare si tehnologia de preparare ale comprimatelor sunt: natura si granulometria substantei active si a polimerului insolubil; procedeul de granulare si marimea granulelor; natura si concentratia substantelor auxiliare; concentratia polimerului inert ce formeaza matricea;

comprimarea (tip de masina, presiune de comprimare). Matricele hidrofile se bazeaza pe masa gelificata a unor macromolecule hidrofile care se opune eliberarii rapide a substantei active si prin difuziune lenta nainteaza spre exteriorul comprimatului, pastrndu-se un echilibru cu lichidul care patrunde din exterior n interior. Factorii care pot influenta dizolvarea substantei se refera la: Concentratia si vscozitatea agentului vscozifiant; Granularea substantei medicamentoase si eventual a granulelor; Natura si cantitatea adjuvantilor; Procedeul de granulare; Tehnologia de comprimare, presiunea, etc. Matricele lipidice sunt constituite din substante grase, solide (acizi grasi, gliceride, ceruri, etc.) al caror mecanism de eliberare si dizolvare al substantei medicamentoase se bazeaza pe eroziunea enzimatica produsa de lipaza si prin difuziunea solutiei catre exterior. Variabilele de formulare si fabricare cu influenta asupra profilului dizolvarii substantei medicamentoase din comprimate pot fi: - granulometria substantei medicamentoase si a granulelor; - natura si concentratia substantelor formatoare a matricei; - natura si concentratia adjuvantilor; - procedeul de realizare a matricei; - forta de comprimare.

CURS12 Absorbtia si biodisponibilitatea substantelor medicamentoase administrate pe cale rectala

Suprafata de absorbtie totala este mica (aproximativ 0,05 m 2) fata de intestinul subtire, fiind considerata factor limitant n absorbtia substantelor pe cale rectala . Fluidul rectal este n cantitate de 1-3 ml cu pH 7,2-7,4. Mucoasa rectala este irigata de venele hemoroidale inferioare si medii, care sunt n legatura cu venele iliace si cava inferioara prin care substanta absorbita este distribuita n organism, fara a suferi primul pasaj hepatic. Venele hemoroidale superioare conduc substanta absorbita prin vena mezenterica n vena porta si apoi la ficat. Prin aceasta distributie a venelor hemoroidale, o anumita cantitate de substanta din doza initiala, administrata ca supozitor, evita biotransformarile hepatice presistemice (60-80%).

Absorbtia substantei din supozitoare se face prin difuziune pasiva , cu o viteza mai rapida , cu ct concentratia substantei n lichidul rectal este mai ridicata . Preparatele rectale cuprind forme farmaceutice variate, dintre care supozitoarele sunt specifice att n tratamentul afectiunilor locale ale mucoasei rectale ct si sistemice. Prin absorbtia substantei medicamentoase n circuitul sangvin, preparatele rectale sunt indicate ca o alternativa fata de calea orala , ct si cea parenterala . Preparate rectale nscrise n FR X suplimentul 2004 sunt: Solutia rectala Concentrat pentru solutie rectala Comprimat pentru solutie rectala Pulbere pentru solutie rectala Emulsie rectala Suspensie rectala Pulbere pentru suspensie rectala Comprimat pentru suspensie rectala Capsula moale rectala Crema rectala Gel rectal Unguent rectal Spuma rectala Supozitor Tampon rectal Evaluarea biofarmaceutica a supozitoarelor se face dupa mecanismul de actiune si cinetica de eliberare si absorbtie a substantei medicamentoase din supozitor. Dupa modul de actiune, supozitoarele se grupeaza n: - supozitoare cu actiune mecanica (actiunea reflexa a stearatului de sodiu, fenomenul osmotic produs de glicerina); - supozitoare cu actiune locala (substante vasoconstrictoare, hemostatice, antiinflamatoare sau contra oxiurilor); - supozitoare cu actiune sistemica destinate sa favorizeze absorbtia substantei active, difuzia n organism, n vederea unei terapii medicamentoase generale. n formularea supozitoarelor sunt luate n considerare caracteristici prin care sa se asigure doza terapeutica n manifestarea actiunii farmacologice, comparabila cu administrarea unei forme farmaceutice solide orale. n acest scop, se precizeaza solubilitatea substantei active n apa si excipient, influenta altor substante asupra solubilitatii acesteia (tensioactivi) sau care, incluse n alt scop (vscozitate), pot frna dizolvarea si absorbtia. Indiferent de tipul de actiune al supozitoarelor, eliberarea si dizolvarea substantei are loc dupa topirea excipientului la 36-37C (excipienti lipofili), sau dizolvarea excipientului (hidrofili), ca apoi, prin transfer n lichidul rectal, sa se dizolve si sa devina disponibila absorbtiei.

Substanta medicamentoasa este caracterizata prin toate proprietatile fizico-chimice si farmacologice necesare oricarei formulari de medicament, n special pentru supozitoare: solubilitate n apa/excipient, concentratie, marimea particulelor. n cazul n care, substanta medicamentoasa este solubila n excipient exista tendinta de a ramne n excipient. Va difuza mult mai repede o substanta insolubila n excipient, fenomenul fiind influentat de solubilitatea n apa , prezenta unor promotori de absorbtie, marimea particulelor. Transferul substantei medicamentoase din excipient n lichidul rectal n vederea absorbtiei, prin mucoasa rectala , depinde de starea de dispersie n excipientul lipofil sau hidrofil (moleculara sau particule), ct si de solubilitatea n apa . n general, se apreciaza o absorbtie eficienta a substantelor hidrofile din excipienti lipofili si a substantelor lipofile din excipienti hidrofili, cu un avantaj pentru substantele solubile n apa . Excipientii necesari n formularea supozitoarelor vor fi selectionati n functie de solubilitatea substantei active, ca si de alte proprietati fizico-chimice care vor influenta eliberarea substantei din excipient, dizolvarea, difuzia si absorbtia prin mucoasa rectala. Majoritatea excipientilor sunt asociati cu adjuvanti, care mbunatatesc vscozitatea (se mentin particulele dispersate omogen n masa topita de excipient) si cu substante care ajuta etalarea pe mucoasa rectala, favoriznd absorbtia. Alti adjuvanti au rolul n obtinerea unei rezistente mecanice specifice supozitoarelor, rol antioxidant, conservant sau promotori de absorbtie. Pentru a aprecia calitatea supozitoarelor, respectiv influenta factorilor de formulare si a tehnologiei de fabricatie, n conditiile de administrare ale mucoasei rectale, se efectueaza determinari in vitro privind cinetica de eliberare, dizolvare si difuziune. Aceste determinari se refera la: -temperatura de topire a excipientului; - vscozitatea excipientului topit; - capacitatea de etalare a supozitorului topit; - capacitatea de nmuiere sau dezagregare a supozitoarelor; - viteza de dizolvare a supozitoarelor hidrosolubile; - viteza de dizolvare si de difuziune a substantei active. FR ed. a-X-a indica comportamentul la topire al bazei liposolubile (n cel mult 30 minute) si dizolvare al bazei hidrosolubile (n cel mult 1h). Timpul de nmuiere al supozitoarelor lipofile urmareste timpul scurs pna cnd un supozitor introdus n apa devine suficient de moale, pentru a nu mai opune rezistenta unei sarcini bine determinate. Suplimentul 2001 al FR X completeaza caracterizarea supozitoarelor cu monografia Dezagregarea supozitoarelor si ovulelor, n care se determina capacitatea de nmuiere si dezagregare, aparatul utilizat si conditiile experimentale. Aceste determinari sunt necesare aproximarii comportarii supozitoarelor n organism, ca timp de topire

la temperatura organismului, eliberare a substantelor hidrofile si a pulberilor insolubile. Dinamica eliberarii, dizolvarii si difuziei substantei medicamentoase din supozitor poate fi urmarita printr-o membrana de dializa si mai nou, cu dispozitivul care functioneaza n flux continuu, oferind posibilitatea unei corelatii ntre rezultatele in vitro si cele care se obtin in vivo. Studiile de bioechivalenta , ntre supozitoare, comprimate si capsule (forme farmaceutice administrate pe cai de absorbtie diferite) au evidentiat substante (indometacina, diazepam, metadona) care prezinta o biodisponibilitate diferita . Viteza si concentratia de substanta este mai mica n snge prin absorbtia pe mucoasa rectala dect pe cea gastrointestinala, fapt explicat de formularile specifice preparatului rectal sau oral, cu diferente si n suprafata de absorbtie, care este foarte mica n administrarea rectala fata de suprafata care intervine n absorbtia preparatelor orale. n cazul altor substante: anticonvulsivante, antiemetice, analgezice, antibacteriene, biodisponibilitatea din supozitoare este comparabila cu a formelor farmaceutice administrate pe cale orala, supozitoarele constituind o alternativa la preparatele orale.

BIODISPONIBILITATEA SUBSTANTELOR MEDICAMENTOASE DIN PREPARATE ADMINISTRATE PE CALE PARENTERALA

Calea parenterala (para - alaturi; enteros - intestin) confera posibilitatea administrarii medicamentelor prin lezarea temporara a pielii n diverse locuri (cu ac de seringa sau al perfuzorului si a cateterelor), n afara tubului gastrointestinal. Administrarea parenterala include: - calea intravasculara: intravenoasa (i.v), intraarteriala; - extravasculara: intramusculara (i.m), subcutanata (s.c), intradermica, intracardiaca, intraperitoneala; - cavitara: intrasternala, intradiscala, intraarticulara, intrapulmonara si calea limfatica.

Avantajele administrarii medicamentelor pe cale parenterala sunt: - debut rapid al activitatii terapeutice; doze mai mici dect la administrare pe calea orala; - concentratii precise si constante de substanta activa n snge; - se indica n cazuri de urgenta: - se realizeaza cu substantele medicamentoase care se inactiveaza pe alta cale de administrare; - se utilizeaza n cazul substantelor care prezinta o absorbtie inegala sau nu se absorb gastrointestinal; - se poate utiliza n situatii de vomismente, obstructii gastrointestinale; bolnavi inconstienti sau necooperanti.

Dezavantaje Dezavantajele sunt determinate de conditiile speciale care trebuie respectate pentru a garanta sterilitatea si apirogenitatea preparatelor necesare administrarii prin injectare, perfuzare sau implantare n corpul uman sau animal. Pretul de cost este mai ridicat si prin dispozitivul de administrare si impune personal specializat pentru a efectua injectia, perfuzia sau introducerea implantului. Uneori, n zona de administrare, se pot produce dureri, iritatii si sensibilizari. Clasificare Preparatele parenterale sunt grupate astfel: - preparate injectabile; - preparate perfuzabile; - concentrate pentru solutii injectabile sau perfuzabile; - pulberi pentru solutii injectabile sau perfuzabile; - implanturi.

Problemele specifice preparatelor injectabile acorda atentie tuturor aspectelor legate de caracteristicile substantei medicamentoase si a substantelor auxiliare. Instabilitatea fizico-chimica a multor substante medicamentoase n mediu apos, uneori si sub influenta temperaturii de sterilizare (100-120C), a determinat dezvoltarea formei de pulberi pentru solutii injectabile sau perfuzabile. Impuritatile existente n solutia injectabila pot produce modificari de culoare n mediu apos, supus temperaturii de sterilizare. Astfel, urmele de fier pot colora solutia injectabila de sulfat de magneziu. Moleculele de apa de cristalizare ale unor substante (glucoza, clorura de calciu, sulfat de magneziu) pot avea consecinte asupra dozajului corect. Polimorfismul unor substante ridica probleme de stabilitate (acetatul de cortizon, prednisolon) n solutii apoase, ceea ce impune selectionarea formei active si stabile. Marimea particulelor din suspensiile injectabile trebuie sa fie sub 50m, corespunzator probei de pasaj prin acul de seringa nr. 16. Elemente de Formulare Substanta activa trebuie sa fie solubila n apa, nct se utilizeaza forma solubila (sare, complex). n cazul substantelor greu solubile, se recurge la modificari n structura chimica (introducnd grupari hidrofile), la utilizarea de intermediari de dizolvare (substante hidrotrope, tensioactivi) si solventi cu o capacitate de dizolvare mare. Adjuvantii inclusi n formularea preparatelor parenterale nu trebuie sa afecteze activitatea terapeutica si sa nu provoace efecte toxice sau iritatii locale.

Solventii miscibili cu apa au marit varietatea de substante medicamentoase prelucrate ca solutii injectabile: alcoolul etilic (digitoxina, dicaina), propilenglicolul (luminal, hormoni steroizi), glicofurolul (lidocaina, cloramfenicol), polietilenglicol 400 (citostatic 10B- 257 82), hidroxietil lactamida (oxitetracicline), glicerinformal (hemisuccinat de cloramfenicol). Alti solventi cu capacitate mare de dizolvare si absorbtie buna a substantei medicamentoase (oleatul de etil, miristatul de izopropil alcool benzilic, benzoat de benzil, benzoat de etil) sunt utilizati n cantitati limitate pentru a nu produce reactii adverse.

Calea intravenoasa n administrarea medicamentelor pe cale intravenoasa, se introduce substanta activa direct n fluxul sanguin, excluznd faza de absorbtie, cu o repartitie n tot organismul, n timp foarte scurt. Efectul sistemic al preparatului administrat pe cale intravenoasa se produce foarte rapid, deoarece substanta medicamentoasa, introdusa direct n fluxul sangvin, este distribuita n tot organismul, n timp de 15 secunde pna la 45 secunde. Prin injectare rapida i.v. (bolus), se nregistreaza un vrf de concentratie instantaneu, urmat de o curba care reprezinta cinetica distributiei si eliminarii substantei active. Aria de sub curba este dependenta de doza administrata , volumul de distributie si viteza de eliminare a substantei. - Perfuzia administrata lent, n cantitati mai mari (100-1000ml), permite realizarea unei concentratii sangvine precise si constante, importante n cazul substantelor cu indice terapeutic mic. Biodisponibilitatea absoluta este o caracteristica de calitate a medicamentului, care compara orice forma farmaceutica cu solutia injectabila apoasa, administrata i.v. ?? Pe calea intravenoasa se administreaza preparate injectabile si perfuzabile, n formulari de solutii apoase sterile, apirogene; ?? Emulsiile sterile, numai de tip ulei n apa au avut n atentie dimensiunea picaturilor de ulei, care trebuie sa fie foarte mica, pentru a exclude riscul obstruarii capilarelor sangvine. Emulsiile parenterale sau dezvoltat dupa aproximativ 30 ani de utilizare a emulsiei nutritive,administrate i.v. - Intralipid. Emulsia este de tip U/A, obtinuta din ulei de soia 10-20%, stabilizata cu fosfolipide din lecitina de galbenus de ou si glicerol. Utilizata ca vehicul pentru substante insolubile n apa, dar solubile n uleiul de soia, a permis realizarea emulsiilor parenterale administrate i.v. cu : - propofol, anestezic lipofil (Diprivan),

- vitamine liposolubile (Vitalipid), - palmitat de dexametasona (Limethason), - flurbiprofen - precursor medicamentos antiinflamator nesteroidic lipofil ( Lipo-NSAID). ?? Pulberile pentru solutii injectabile si perfuzabile reprezinta forme care asigura stabilitatea substantelor medicamentoase. Solutia se prepara prin dizolvarea pulberii n solventul steril, atasat de flaconul cu substanta activa, dupa care se administreaza intravenos. ?? Vectorii medicamentosi pot utiliza, n unele cazuri, calea i.v. pentru a atinge un organ, tesut sau celule tinta. ?? Microsferele si microcapsulele sunt primele forme de vectorizare pentru a modula absorbtia substantei active n scopul chimio-embolizarii. ?? Vectorii coloidali pasivi: veziculari (lipozomi, nanocapsule) particulari (nanosfere), administrati pe cale i.v., vor concentra substanta activa n microfage sau n tesuturi irigate de vase cu endoteliu discontinuu, pentru a prelungi concentratia sistemica necesara tratamentului. ?? Vectorii coloidali pilotati de anticorpi monoclonali se prezinta ca vectori veziculari sau particulari, cuplati cu anticorpi monoclonali cu administrare i.v. pentru a recunoaste tinta. Calea intramusculara Medicamentul administrat pe cale intramusculara este introdus prin acul de seringa ntr-o masa musculara (antebrat, coapsa), unde realizeaza un depozit, din care, treptat, substanta activa se absoarbe si ajunge n circulatia sangvina. Viteza si cantitatea de substanta medicamentoasa regasita n snge (biodisponibilitatea) depind de fenomenele care se produc n formarea depozitului la locul de administrare si de caracteristicile formei farmaceutice. o Viteza de absorbtie a substantei active din depozitul muscular este proportionala cu cantitatea existenta n depozit, la nceput cu viteza mare, care descreste n timp. o Absorbtia prin capilarele de natura lipidica este totala pentru substantele lipofile si incompleta, pentru substantele hidrofile, care traverseaza membrana prin pori. o PH-ul tesutului n care se introduce substanta activa poate influenta solubilitatea acesteia, genernd precipitate care se redizolva treptat, realiznd o actiune prelungita. Uneori, se obtin concentratii foarte mici, greu de sesizat si dozat n snge, ca n cazul fenitoinei sau fenobarbitalului. o Solutiile injectabile al caror pH este diferit de cel fiziologic, determinat de conditiile de solubilizare sau stabilitate, pot provoca dureri la locul injectarii.

o Fluxul sanguin este crescut la nivelul tesutului muscular (0,02-0,07 ml/min/g), ceea ce confera o absorbtie i.m. mult mai rapida dect n cazul administrarii subcutanate. Prin diverse interventii, absorbtia poate creste. Astfel, substantele vasodilatatoare sau masajul favorizeaza fluxul sanguin, cu cresterea absorbtiei substantelor din depozit. o Vscozitatea mediului la locul injectarii influenteaza viteza de difuziune a substantei active, ceea ce impune asocierea de substante (hialuronidaza), care vor favoriza migrarea moleculelor si absorbtia.

Formele farmaceutice administrate i.m. sunt fluide: solutii apoase sau cu macromolecule, suspensii apoase, solutii si suspensii uleioase, emulsii. Solutiile medicamentoase apoase asigura difuzia moleculelor din depozit n elementele conjunctive si interstitiile tesutului. Suspensiile apoase prezinta o actiune terapeutica prelungita, datorita particulelor suspendate care se dizolva treptat si a macromoleculelor hidrofile existente n preparat, pentru omogenitatea suspensiei si prelungirea duratei de actiune. Vscozitatea suspensiilor stabilizate cu macromolecule trebuie sa fie tixotropa, cu scopul de a se fluidifica n timpul injectarii, apoi sa se structureze n depozitul din tesut. Suspensia n matrice de polimeri, experimentata, n prezent, ca forma injectabila cu actiune controlata, contine particule de substanta activa dispersate ntr-o matrice din polimer biodegradabil (acid polilactic), apoi, ntr-o solutie apoasa de carboximetil celuloza. Solutiile si suspensiile uleioase se caracterizeaza printr-o eliberare, dizolvare si difuziune a substantei active mult mai lente dect la solutiile si suspensiile apoase. Includerea n formulare a uleiului vegetal si a unor agenti de vscozitate lipofili (stearat de aluminiu, calciu sau magneziu) ncetineste eliberarea si dizolvarea substantei, prelungind actiunea terapeutica. Emulsiile elibereaza substanta medicamentoasa n dependenta de coeficientul de partaj ulei/apa, de natura uleiului vegetal si a emulgatorului. Sunt experimentate emulsii U/A cu ulei de soia si lecitina pentru multe substante lipofile (diazepam, corticosteroizi, miconazol, claritromicina). Latexurile injectabile sunt dispersii coloidale, submicronice, compuse din polimeri biodegradabili n prezenta substantei medicamentoase n stare moleculara. Latexurile sunt injectate intramolecular, realiznd o actiune prelungita, fiind mult mai bine tolerate dect suspensiile conventionale. Calea subcutanata Calea subcutanata reprezinta zona cu tesut conjunctiv situat ntre derm si hipoderm, de pe abdomen, coapse, antebrat. Aceasta cale este mai profunda si bine vascularizata, fiind frecvent utilizata fata de calea intradermica, situata ntre epiderm si derm.

Administrarea medicamentelor pe cale subcutanata este practicata n terapia cu substante n doze mici, care se pot degrada pe alta cale sau pentru a realiza o actiune prelungita. ?? Solutiile, suspensiile se administreaza s.c n volume de 0,5-2 ml (insulina, anestezice locale, vaccinuri) si ca forma solida - implanturile se introduc prin incizie. ?? Implanturile sunt preparate solide, sterile, de marime si forma adecvata (sferica, plata) implantarii parenterale, n vederea eliberarii substantei/lor active, pe o anumita perioada de timp. ?? Micropompele osmotice sunt experimentate prin administrarea subcutana a unor sisteme cu eliberare controlata a substantei medicamentoase. Exemplul l reprezinta dispozitivul cu insulina, care se declanseaza si elibereaza substanta la variatii ale glicemiei peste limita normala n snge.

CURS13 BIODISPONIBILITATEA SUBSTANTELOR MEDICAMENTOASE FARMACEUTICE ADMINISTRATE PE CALE RESPIRATORIE DIN FORME

Calea respiratorie prezinta zone distincte anatomo - fiziologic diferentiind: calea respiratorie superioara (nazala); calea respiratorie inferioara (pulmonara, inhalatorie). Preparatele nazale Preparate lichide, semisolide sau solide n formulari adecvate pot fi administrate n cavitatea nazala, n vederea obtinerii unui efect local sau sistemic. Preparatele nazale trebuie sa fie pe ct posibil neiritante si sa nu afecteze mucoasa nazala sau cilii acesteia. n formularea preparatelor apoase, n general izotonice, se pot include agenti vscozifianti, solubilizanti, de ajustare a pH-ului. Categoriile de preparate nazale sunt: - picaturi nazale si spray-uri nazale; - solutii pentru spalari nazale; - preparate semisolide; - creioane nazale. Picaturile nazale si spray-urile nazale sunt solutii, emulsii sau suspensii, destinate instilarii sau pulverizarii n cavitatea nazala. Solutiile pentru spalari nazale, n special cele care se aplica pe mucoasa lezata sau cele utilizate naintea

unei interventii chirurgicale, trebuie sa fie sterile. Preparatele semisolide ca si creioanele nazale sunt indicate mai putin.

Avantajele administrarii substantelor medicamentoase pe cale nazala : - aplicarea usoara pentru obtinerea unui efect local n patologia rino-faringiana, rino-laringiana; - posibilitatea realizarii actiunii sistemice prin administrarea unor formulari adecvate (promotori de absorbtie, sisteme cu eliberare prelungita).

Calea pulmonara este indicata pentru substantele care: - nu se absorb bine n intestin la administrare orala (cromalicat, izoprenalina, ipratrapina) sau - sufera o eliminare presistemica (dipropionat de beclometazona, propionat fluticazona, budesonid).

Mecanismul de absorbtie ale substantelor medicamentoase pe tractul pulmonar Mecanismul de absorbtie se desfasoara n conditiile fiziopatologice ale tractului respirator, cu o forma farmaceutica care se va transforma n aerosoli cu ajutorul unor dispozitive. Particulele formate, fiind inhalate, vor parcurge patru etape : Tranzitul particulelor Captarea sau depunerea Retinerea particulelor Absorbtia Absorbtia aerosolilor monodispersi (particule cu diametru de aproximativ 1m), omogen dispersati si n concentratie scazuta, asigura o actiune de suprafata durabila la nivelul alveolelor pulmonare si nu antreneaza efecte secundare. Aerosolii pluridispersi (constituiti din particule cu marimi variate) genereaza o retentie la nivelul cailor superioare, care declanseaza reactii secundare prin absorbtia pe mucoase, n raport cu volumul de particule inspirat.

FR ed. a-X-a nscrie, pentru prima data, preparatele de inhalat n suplimentul 2004, unde sunt prevazute: categoriile de preparate cu sistemul de administrare, dispozitivul de inhalare presurizata cu valva dozatoare pentru lichide si metodele pentru determinarea unor caracteristici ale preparatelor lichide si solide, de inhalat, uniformitatea dozei eliberate, evaluarea aerodinamica a particulelor, numarul de eliberari din inhalator cu descrierea aparatelor necesare determinarilor.

Preparate pentru inhalatii Preparatele de inhalat sunt preparate lichide sau solide, destinate administrarii sub forma de vapori sau aerosoli la nivelul plamnilor, n vederea obtinerii unui efect local sau sistemic. Pot contine una sau mai multe substante active, dizolvate sau dispersate ntr-un solvent adecvat. Preparatele de inhalat pot sa contina, n functie de modul de obtinere, gaze propulsive, cosolventi, diluanti, conservanti antimicrobieni, solubilizanti, agenti de stabilizare.

Pulberi de inhalat Sistemul de inhalare a pulberilor uscate prezinta avantajul eliminarii gazelor propulsoare, utiliznd inspiratia-expiratia pentru dirijarea pulberii unidoza (divizata n capsule sau ca alta forma solida). Inhalatiile cu pudre preconditionate n capsule gelatinoase - sistemul Spinhaler sau Rotahaler sunt utilizate pentru salbutamol, beclometazona, cromoglicat, care directioneaza pulberea prin inspiratia si expiratia pacientului. Pudre dozate si repartizate n spatii individuale pe discuri cu opt doze (salbutamol sau beclametazona) folosesc sistemul Deskhaler sau 60 doze, n sistemul Discus.

Exemple de substante medicamentoase administrate prin inhalatii pulmonare Exemple de substante care determina scaderea tonusului bronsic, respectiv relaxarea musculaturii netede si bronhodilatatia, sunt bronhodilatatoarele care actioneaza prin intermediul receptorilor beta 2 adrenergici de la nivelul bronhiilor. Actiunea imediata n criza de astm bronsic o manifesta bronhodilatatoarele: - adrenergice selective; - adrenergice beta-neselective; - adrenergice si alte antiasmatice.

ABSORBTIA SUBSTANTELOR MEDICAMENTOASE PRIN PIELE Clasificarea preparatelor dermice semisolide dupa Ph. Eur.: Pomezi: hidrofobe (hidrocarburigeluri, lipogeluri, oleogeluri, organogeluri); de absorbtie (baze emulsifiante) hidrofile (baze solubile); Creme:

hidrofobe (baze de absorbtie) hidrofile (baze lavabile); Geluri: hidrofobe (lipogeluri, oleogeluri, organogeluri) hidrofile (hidrogeluri); Paste: hidrofobe hidrofile CONDITIILE DE APLICARE A UNGUENTELOR Piele intacta Piele cu leziuni: leziuni prin modificari de coloratie (pete vasculare, discromii); leziuni elementare cu continut solid (papule, noduli, vegetatii, lichenificari, tumori); leziuni elementare cu continut lichid (vezicule, flictene, pustule); leziuni cu pierdere de substanta (eroziuni, ulceratii, fisuri); sechele cutanate (cicatrici, atrofii); deseuri cutanate (scuame, cruste) Mucoase- lipsa stratului cornos favorizeaza o mai buna absorbtie a S.M. Obiectivul dermoterapiei: restabilirea conditiilor fiziologice nomale ale tegumentului

Localizarea actiunii unguentelor: la suprafata (unguente protectoare, absorbante U.V.) n epiderma si glandele anexe (antibacteriene, antifungice, paraziticide) n zone tisulare hidratate (antihistaminice, antibiotice, antiinflamatoare) posibilitatea absorbtiei S.M. prin pielea intacta pt. o actiune sistemica- substante antireumatice, substante hormonale. ABSORBTIA SUBSTANTELOR MEDICAMENTOASE PRIN PIELE Absorbtia percutanata- proces fizico-chimic complex- S.M. patrunde din exterior n straturile pielii si n fluxul sanguin. Absorbtia epidermica-absorbtia prin si printre celulele epidermului; Celulele cornoase (pori = 5 nm, ncarcatura electrica), avantajeaza trecerea S.M., dependent de gradul de solubilitate lipide/apa; Absorbtia printre celule favorizeaza S.M. cu coeficient de partitie U/A sub 1.

Absorbtia transepidermica- absorbtia prin canalele glandelor sudoripare si sebacee si prin peretii foliculilor pilosi (prin difuzie si convectie, asigura absorbtia n sistemul capilar)

FACTORI CARE INFLUENTEAZA ABSORBTIA PERCUTANA A SUBSTANTELOR ACTIVE DIN UNGUENTE

Factori dependenti de piele Pielea- bariera eficace n apararea organismului de diversi agenti externi; S.M. lipofile sunt capabile sa traverseze stratul cornos. Stratul cornos este capabil sa retina n structura sa S.M. (ex. unguente cu corticosteroizi- actiune de durata, efecte locale si sistemice) S.M. cu o anumita hidrofilie vor difuza mai profund absorbtie sistemica. Epiderma vie de sub stratul cornos- bariera mai putin eficace, permeabilitate comparabila cu a altor membrane biologice.

Alegerea tipului de unguent se face functie de: Stadiul afectiunilor cutanate Tipul de piele Alti factori ce influenteaza absorbtia: Modul de aplicare Cantitatea de unguent Durata aplicarii Suprafata totala de aplicare Gradul de hidratare a pielii Variatiile fiziologice si alterari patologice ale pielii Vrsta Sex Conditii climaterice Factori dependenti de proprietatile fizico-chimice ale substantei medicamentoase Solubilitatea S.M. n excipient Masa moleculara a S.M. Starea cristalina- formele cristaline metastabile au viteza de absorbtie cea mai mare. Gradul de ionizare- pielea membrana schimbatoare de ioni- proteinele amfotere ale pielii absorb ionii S.M. la suprafata, prin legaturi fizice. Marimea particulelor- ct mai redusa (F.R.X. - 50m; unguente oftalmice- 25 50m). Concentratie- cantitatea de S.M. absorbita creste cu concentratia pna la o anumita valoare, dupa care absorbtia este foarte redusa. Viteza de absorbtie a S.M. suspendate ntr-un unguent este proportionala cu radacina patrata a concentratiei sale Penetrarea maxima a S.M. n piele este la S.M. cu un coeficient de partaj lipide/apa = 1 (pielea are caracter nepolar, lichidele din straturile epidermului au caracter polar); Dupa Higuchi:dQ/dt = Kp . D.Cm.S / L dQ/dt viteza de absorbtie (cantitatea de S.M. cedata la suprafata cutanata, pe unitatea de suprafata, n unitatea de timp) Kp- coeficient de repartitie a S.M. ntre excipient si bariera pielii; Cm- concentratia S.M. n excipient; D- difuziunea S.M. prin tesutul cutanat; S- suprafata sectiunii transversale; L- grosimea pielii (barierei).

Factori dependenti de baza de unguent S.M. dispersata n excipient trebuie sa aiba o afinitate mai mare fata de tesuturile locului de aplicare dect fata de baza de unguent. Unguentele- solutie- absorbtie buna, cu conditia ca afinitatea S.M.sa fie mai mare fata de piele. Unguentele- emulsie (A/U si U/A)- absorbtie mult mai pronuntata Unguentele- suspensie-cedeaza usor substantele, absorbtia depinde de marimea particulelor. Compozitia bazelor de unguent poate favoriza absorbtia S.M.: Adjuvanti de penetrare: Substante tensioactive Solventi organici, uleiuri volatile Hialuronidaza DMSO Edetat de sodiu

BAZE DE UNGUENT BAZA DE UNGUENT EXCIPIENT etimol. lat. excipere- a primi, a accepta ex. vaselina- baza de unguent si excipient ---

Alegerea bazei de unguent se ace functie de: proprietatile fizico-chimice ale S.M. actiunea de suprafata, profunzime sau sistemica conditiile anatomo-fiziopatologice ale pielii sau mucoaselor stadiul bolii (acut sau cronic) tipul d epiele (normal, seboreic, sebostatic) necesitatea obtinerii unor efecte: racoritor, sicativ, ocluziv, etc.

Promotori de absorbtie Cresc permeabilitatea cutanata Dimetilsulfoxid (DMSO)- lichid incolor, dipolar, higroscopic, miscibil cu apa; puterea de penetrare depinde de concentratie; produce o gonflare puternica a stratului cornos. dezavantaje: actiune iritanta, miros de alicina, toxic oftalmic. Agentii tensioactivi: tensioactivii anionici se leaga de proteinele cutanate, producnd o denaturare si modificare tranzitorie. Azone, derivati ai acidului 2-pirolidon-5.carboxilic, uree, acizi biliari:

Umectanti: Hidrofilizeaza polimerii; unii solubilizeaza S.M. Propilenglicol, glicerol, sorbitol (2-20%), lactat de sodiu. FORME ADEZIVE CUTANATE Produse farmaceutice destinate a fi aplicate pe piele prin simpla presare. Forme adezive nemedicamentoase Forme adezive medicamentoase. 1. FORME ADEZIVE NEMEDICAMENTOASE Sunt destinate sa fixeze pansamentele sau sa protejeze pielea ca pansamente fara S.M. F.R.IX.: Emplastre Preparate farmaceutice solide, constituite din sapunuri, ceruri, substante grase, cauciuc, ca atare sau asociate ntre ele sau cu S.M. si sunt destinate uzului extern. Emplastre adezive cauciucate, colemplastre, sparadrape- benzi de dimensiuni diferite, rulate sau bucati, cu pansament dispus central. Forme adezive nemedicamentoase: 2 componente: Suport: material textil (bumbac, matase), material plastic, hrtie cu sau fara peforatii. Masa emplastrica cauciucata adeziva (cauciuc natural sau sintetic): elastomer sintetic: polibutadiena, polivinilizobutileter, esteri ai acidului alfa-metil-acrilic, etc. substante cu proprietati aderente: colofoniu, rezine. plastifianti: ulei de ricin, parafina, vaselina. pigmenti antioxidanti Aplicarea masei adezive pe suport: Cu un solvent care dizolva cauciucul(formeaza amestec omogen cu componentele masei adezive) Componentele masei adezive se omogenizeaza si se ntind pe suprafata suportului

FORME ADEZIVE MEDICAMENTOASE Fome adezive cu actiune locala 1. Emplastre propriu-zise Pot manifesta o actiune asemanatoare cu a unguentelor: de suprafata sau n profunzimea locului de administrare. F.R.IX: Emplastrul cu plumb (Emplastrul Diachylon): amestec de saruri de Pb ale acizilor grasi. Masa semisolida omogena, alb-cenusie sau alb- galbuie, cu miros caracteristic, rulat ca magdaleon; prin

ncalzire, masa devine plastica. 2. Pansamente adezive medicamentoase Prezinta pe suprafata emplastrica cauciucata si un material textil hidrofil dispus central mpreuna cu o S.M. (ex. antiseptic) 3. Timbre si plasturi. Timbre- destinate a fi aplicate pe piele pentru a pune n evidenta sensibilitatea organismului la o substanta reactogena. - Suport adeziv emplastric, avnd n centru un disc din material plastic (d= 1 cm), ce contine o masa adeziva pe care se fixeaza substanta reactogena. Plasturi medicamentosi- actiune dirijata n tesutul de sub zona de aplicare: ex. plasturi cu substante antireumatice

FORME ADEZIVE CUTANATE CU ACTIUNE GENERALA SISTEME TERAPEUTICE TRANSDERMICE (STT-uri) STT-uri- dispozitive adezive aplicate pe suprafata pielii, avnd un principiu activ destinat unei actiuni sistemice dupa eliberare si absorbtie cu viteza controlata. Avantajele STT-urilor: Elimina degradarea S.M. sub influenta sucului gastric; Elimina influenta variabilelor fiziologice din tractul digestiv si efectele primului pasaj hepatic. Constituie o posibilitate de aplicare n cazul S.M. cu t1/2 scurt sau indice terapeutic scazut. Diminueaza efectele secundare; Evita inconvenientul administrarii iv. Permit oprirea tratamentului n orice moment. Dezavantaje: Neaplicabile la S.M. ce necesita concentratii palsmatice ridicate sau care nu sunt tolerate de piele;

Viteza de eliberare a S.M. din sistemul transdermic se poate reda prin formula:

Cr = concentratia S.M. din rezervor; Km/r si Ka/m = coeficient de repartitie medicament din rezervor catre membrana si de la membrana catre adeziv; Dm si Da= coeficient de difuziune n membrana cu viteza controlata cu grosimea hm si a stratului adeziv ha.

CURS14 CORELATII NTRE BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR SI CONDITIILE DE ADMINISTRARE TIMP SI ALIMENTE

Cronofarmacologia studiaza efectele medicamentelor raportate la timpul biologic, ct si influenta medicamentelor asupra constantelor ce definesc bioperiodicitatea endogena. Cronofarmacocinetica - studiul modificarilor temporale n absorbtia, distributia, metabolismul si eliminarea unei substante medicamentoase; determina impactul orei de administrare asupra biodisponibilitatii. Cronoterapia este aplicabila si devine relevanta n urmatoarele situatii: - n cazul simptomatologiei unei afectiuni care variaza de forma predictibila pe parcursul a 24 ore (astm bronsic, ulcer gastroduodenal, hipertensiune arteriala); - pentru substantele medicamentoase cu indice terapeutic mic; - la variatii ritmice circadiene ale farmacocineticii si biodisponibilitatii unui anumit medicament (bronhodilatatoare, antihipertensive, hipocolesterolemiante); - n cazul farmacoterapiei hormonale, fiind necesara reproducerea modelului de secretie circadian endogen;

- cnd efectul farmacoterapeutic dorit se poate obtine numai de maniera ritmica (administrarea pulsatila de hormon luteinizant cu ritmicitate la 90 minute, n amenoreea prin deficit de secretie hipotalamica).

n urma studiilor de cronofarmacologie, au nceput sa se afirme tot mai pregnant noi stiinte pe baza carora medicamentele actuale sunt reformulate. Cronogalenica sau Cronotehnologia farmaceutica se ocupa cu studiul modelelor cronobiologice endo- si exogene n conceperea si utilizarea unor noi preparate farmaceutice. Cronoestezia - concept nou n farmacologie, care reflecta diferentele bioritm-dependente n efectul medicamentelor, diferente care nu pot fi explicate de variatiile farmacocinetice. Acestea rezulta din bioritmicitatea numarului si conformatiei receptorilor, a fractiunii legate/libere a substantelor medicamentoase, sau n bioritmurile unor etape limitante n caile metabolice ale diverselor tesuturi tinta. Cronotoxicologia se refera la bioritmul manifestarii sau intensitatii unor efecte adverse/toxice ale unor substante medicamentoase; medicamentele cu indice terapeutic mic sau cu risc mare de efecte adverse/toxice prezinta un astfel de comportament cronotoxicologic. Variatii temporale ale secretiei hormonale Secretia hormonala la specia umana se produce ntr-o maniera ciclica. Secretia zilnica de prolactina si cea de hormon de crestere par a fi declansate de somn. Hormonii sexuali sunt secretati cu o anumita variatie n timpul zilei, n functie de fertilitatea, stadiul reproductiv sau maturitatea sexuala a individului. Secretia de insulina, cortisol, melatonina prezinta ritmuri circadiene. Glicemia prezinta un bioritm cronogenetic ultradian (13 min.-6 ore), dar si circadian si circanual. La bolnavii cu diabet insulinodependent, necesitatea de insulina prezinta un ritm circadian. Melatonina - hormon foarte important n bioritmul circadian, fiind secretata de epifiza, numai n timpul noptii. Melatonina sau agonisti melatoninergici pot interveni n unele afectiuni controlate de bioritm: pot fi utili n corectia depresiilor sezoniere endogene sau a tulburarilor functionale induse de decalajul orar din zborurile transmeridiene. Tulburarile de somn din desincronizarile de bioritm pot fi influentate pozitiv de melatonina, avnd n vedere ca medicamentele sedative-hipnotice clasice pot reprezenta doar o mbunatatire a performantelor si nu produc o resincronizare reala (pseudocronobiotice). Concentratia maxima nocturna a melatoninei se instaleaza la orele 2.00-3.00, dupa parcurgerea unei zone moarte n prima parte a noptii, urmata de o ntrziere de faza. Date din literatura indica un efect semnificativ al administrarii de melatonina, n doza de 2-10 mg (doza medie de 5 mg), cu 5-6 ore naintea atingerii concentratiei naturale. Melatonina este utila n tulburarile de somn consecutive zborurilor transmeridiene, muncii n ture de noapte, depresiilor, n special, la persoanele suferind de sindromul ntrzierii de faza (instalarea somnului la orele 1.00-2.00). Melatonina poate influenta si alte afectiuni prin unele efecte colaterale: endocrinomodulator,

imunomodulator si antioxidant manifestate direct sau prin metaboliti (6-sulfametoximelatonina) si poate influenta benefic terapia neoplasmului mamar sau a senescentei. Un exemplu clasic al bioritmurilor circadiene l reprezinta fluctuatia nivelurilor plasmatice de cortisol. Secretia de corticosteroizi este maxima la orele 6.00-8.00 (70 % la orele 0.00-10.00) si minima n jurul orei 23.00. Administrarea corticosteroizilor n astmul bronsic prezinta urmatoarea distributie temporala optima: 2/3 din doza cotidiana dimineata si restul de 1/3 dupa amiaza. Corticosteroizii au un rol demonstrat n diminuarea intrarii ionului potasiu n celule; potasiul intervenind n numeroase procese din activitatea tisulara, aceasta va evolua conform ritmurilor circadiene ale secretiei de corticosteroizi. Excretia urinara a ionului potasiu este maxima ntre orele 8.00-12.00. Interpretarea bioritmurilor activitatii enzimatice este n legatura cu excretia de corticosteroizi: viteza maxima este la ora 2.00, iar minima la ora 14.00. Aplicatii ale cronoterapiei Cronoterapia aparatului respirator Dintre maladiile aparatului respirator, astmul bronsic are o manifestare circadiana; pacientii acuza o nrautatire a crizelor dispneice n timpul noptii (orele 2.00-5.00). Fenomenul se explica prin: cresterea tonusului parasimpatic noaptea; accentuarea efectelor bronhoconstrictoare ale histaminei si acetilcolinei, concomitent cu diminuarea nivelului de adrenalina si adenozin monofosfat ciclic (AMPc); scaderea la minimum a secretiei de cortisol endogen; eliberarea de prostaglandina PGF2 bronhoconstrictoare, cu un nivel maxim la ora 4.00. Simptomele se coreleaza cu depresia sistemului nervos central n perioada de somn. Teofilina prezinta, de obicei, un nivel de concentratie plasmatica mai nalt si o viteza de absorbtie mai mare, dimineata; preparatele cu teofilina prezinta formulari n care substanta se elibereaza imediat sau prelungit (retard). Pentru prevenirea atacurilor astmatice din timpul noptii s-au propus mai multe scheme de tratament: administrarea teofilinei retard ntr-o doza unica, seara sau administrarea de doua doze zilnice la interval de 12 ore. O alta varianta este administrarea unei singure doze, retard, la ora 15.00, pentru a se evita un nivel toxic din timpul zilei. Montelukastul, din clasa antagonistilor receptorilor de leucotriene, se administreaza seara la culcare, pentru a realiza o biodisponibilitate optima. n astmul bronsic, ca si n alte afectiuni cu componenta inflamatorie, terapia cu corticosteroizi urmeaza regulile corelate cu bioritmul circadian al secretiei de cortisol. Alte afectiuni ale aparatului respirator (rinitele) prezinta manifestari determinate temporal. Simptomele nregistrate n rinitele alergice (congestie nazala, stranut) sunt mai intense dimineata devreme. Studiile au demonstrat ca o doza de antihistaminic administrata dimineata are un efect mai

redus asupra simptomelor, dect aceeasi doza administrata seara. Fenomenul se explica prin cresterea sintezei de histamina si a activitatii imunitare n orele dupa amiezei. Cronoterapia aparatului digestiv n terapia afectiunilor aparatului digestiv influentate de cresterea secretiei acide, se poate recurge la administrarea medicatiei n functie de momentul maxim al secretiei. Att la subiectii sanatosi, ct si la cei cu ulcer, secretia acida este dependenta de tonusul parasimpatic, mai intens noaptea, cu un maxim ntre orele 22.00 si 2.00. Studiile clinice au experimentat cronoterapia afectiunilor gastrointestinale (ulcer gastric si duodenal, esofagita de reflux), tinndu- se cont de ritmul circadian al secretiei acide gastrice. Administrarea medicamentelor antihistaminice H2 (ranitidina) a determinat variatii circadiene ale nivelului seric. Ele se recomanda a se administra ntr-o singura priza, independent de timpul de njumatatire. Un exemplu din generatia recenta este nizatidina, care este de preferat a se administra seara (ora 22.00), realiznd o inhibare superioara a secretiei acide si un volum superior de distributie, desi are o concentratie serica scazuta. Omeprazolul are o eficienta diurna crescuta, comparativ cu dozele de seara, efectul sau fiind prelungit pe circa 24 ore. Cronoterapia aparatului cardiovascular Hemodinamica aparatului cardiovascular urmeaza un ritm circadian: pulsul si presiunea arteriala sunt scazute n timpul somnului si ncep sa creasca la sfrsitul perioadei de somn. La trezire (orele 6.00, 7.00), schimbarea posturii induce o crestere a catecolaminelor, cortisolului, aldosteronului, angiotensinei si a reninei plasmatice, att la subiectii sanatosi, ct si la cei cu hipertensiune primara. Organismul prezinta o sensibilitate crescuta n aceste intervale, evidentiata prin necesarul scazut de adrenalina, pentru a induce agregarea plachetara sau vasoconstrictie. Toate aceste fenomene se traduc prin cresterea frecventei cardiace, hipertensiune, tonus coronarian, care perturba echilibrul dintre necesarul si aportul de oxigen miocardic. Administrarea nifedipinei determina niveluri plasmatice mai crescute dimineata, comparativ cu seara. Administrarea nifedipinei la culcare sub forma de sistem gastroretentiv a fost mai activa dect administrata dimineata, reducndu-se si efectele adverse. Aceleasi rezultate, alaturi de o mbunatatire a raportului presiunii arteriale nocturne/diurne, s-au constatat la administrarea sistemelor gastro-retentive cu valsartan sau doxazosin. n cazul glicozidelor cardiotonice, s-au observat diferente circadiene n parametrii farmacocinetici si n biodisponibilitate. Digoxina are o incidenta mai mare a efectelor adverse (cu cca. 40 %), daca este administrata seara, comparativ cu priza matinala. Medicamentele antihipertensive si antianginoase conventionale asigura o scadere eficienta a tensiunii arteriale pe un interval de 24 ore administrate n doza unica; totusi, modelul lor static de eliberare a substantelor active nu este potrivit bioritmului circadian al tensiunii arteriale. Medicamentele cronoterapeutice concepute n ultimii ani prezinta un sistem de eliberare a substantei medicamentoase, n functie de bioritmul organismului: elibereaza cantitati mai mari de substanta n

perioada nivelului critic al tensiunii arteriale (dimineata) si cantitati mai mici n timpul serii, reducnd incidenta caderilor tensionale nocturne. Cronoterapia n reumatologie Eficacitatea terapiei cu medicamente antiiinflamatoare nesteroidiene este dependenta de ritmurile ultradiene, circadiene si chiar circaanuale ale raspunsului inflamator, datorita multitudinii de factori care intervin n dinamica afectiunilor reumatologice. Un exemplu al bioritmurilor sezoniere este inhibarea migrarii leucocitare de catre salicilati, care este mai activa iarna dect vara. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt n general mai bine tolerate prin administrare seara, dect dimineata, reducndu-se efectele secundare. Pentru indometacin, administrarea de comprimate acoperite de 100 mg. la orele 11.00, 15.00 a indus modificari ale unor ritmuri circadiene (temperatura bucala, reflexe de ndemnare, dispozitie afectiva, instalarea oboselii, forta de apucare a minii, presiune arteriala); dozele vesperale (19.00, 23.00) nu au produs modificari ale ritmurilor circadiene si nici efecte adverse. Din punct de vedere al biodisponibilitatii, cele mai eficiente sunt comprimatele diurne, cu un maxim pentru administrarea dimineata, la ora 7.00 n medicatia cu AINS exista numeroase diferente reactive interindividuale: administrarea aceluiasi medicament (indometacin) n osteoartrita a ameliorat simptomatologia la ora 12.00, la 3 din 4 bolnavi, n timp ce dimineata (ora 8.00), a avut efect la numai 2 din 4 bolnavi. n cazul acidului acetilsalicilic, se pastreaza beneficiul administrarii seara fata de dimineata, cnd creste riscul aparitiei iritatiei si chiar leziunilor gastrice: Incidenta creste la dublu, cnd medicamentul se administreaza la ora 10.00, fata de ora 22.00. Acelasi efect s-a constatat dupa administrarea orala a ibuprofenului, dar cu o biodisponibilitate superioara dupa administrarea dimineata. Ketoprofenul confera o toleranta mai buna la administrarea seara, fata de dimineata; diferiti autori semnaleaza o concentratie maxima a ketoprofenului la ora 21.00. Substanta prezinta un ritm circadian de metabolizare, fapt demonstrat la administrarea de perfuzie continua (5 mg/kg/zi, 2 ml/ora), cnd nu s-au nregistrat niveluri plasmatice constante, ci un maximum la orele serii (ora 21.00). Dintre AINS cu timp de njumatatire prelungit, tenoxicamul se prefera sa se administreze dimineata. n general, cronoterapia reprezinta o solutie cnd un medicament AINS prezinta multe reactii adverse; temporalizarea terapiei poate da rezultate bune, avnd n vedere faptul ca dimineata unele substante prezinta efecte secundare maxime si toleranta minima. Individualizarea tratamentului cu medicamente AINS depinde de ritmul circadian al simptomatologiei bolii. Unele afectiuni reumatismale difera prin momentul zilei n care se instaleaza simptomatologia dureroasa. n cazul artritei reumatoide, simptomele dureroase si inflamatorii apar dimineata, ameliorndu-se spontan pe parcursul zilei, ceea ce impune ca doza de AINS sa se administreze seara. Pentru osteoartrita, simptomele se instaleaza cu predominanta spre seara, iar doza de medicament se prefera sa se administreze dimineata; terapia cu antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare ale izoenzimei ciclooxigenaza 2 (COX-2) permite o administrare eficace n doze matinale.