Acta Pediatr Mex 2009;30(1):23-30

Artculo de revisin Comportamiento del proceso LADME de los medicamentos en nios

Dr. Hugo Jurez-Olgun,*,** Dra. Eunice Sandoval-Ramrez,** QFB. Adrin Guill-Prez*

RESUMEN
La ruta que siguen los frmacos desde que son administrados se conoce como ruta LADME. Dicha va comprende los procesos de liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Cada uno de los procesos se relaciona estrechamente con los efectos teraputicos y txicos de un frmaco, por ello tanto la forma de administracin como el tipo de presentacin farmacutica deben ser tomados en cuenta. La ruta LADME ha sido poco estudiada en nios; generalmente se hacen inferencias de estudios en adultos, sin embargo, hoy en da, han aumentado los estudios por considerarse un rea de riesgo. En el presente trabajo se analiza cmo es el comportamiento del proceso LADME en los nios. Palabras clave: Biofarmacia, farmacocintica, medicamentos, liberacin, absorcin.

ABSTRACT
The route followed by drug after its administration is known as LADME. Such route refers to liberation, absorption, distribution, metabolism and excretion. It is important to know each part of the process because it has a close relation with efcacy and toxicity of drugs. According with the route of administration used and the pharmaceutical presentation selected by the clinician, the drugs can reach and maintain their therapeutic purposes, which are dened by LADME. Minimal studies on LADME have been done in children, although recently they have increased. The purpose of this paper is to analyze the LADME route followed by drugs in children. Keywords: Biopharmacy, drugs, newborn, pharmacokinetics, distribution, excretion.

QU ES LADME

na rama importante de la farmacologa estudia el paso de los frmacos a travs del organismo en funcin del tiempo y de la dosis. Dicho ruta comprende los procesos de liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de frmacos que por sus siglas se conoce como ruta LADME. A principios de los aos setenta del siglo XX, la OMS deni farmacocintica como el estudio de la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos 1. Para facilitar la comprensin de estos parmetros, se utiliza el acrnimo LADME: Liberacin: A partir de la forma farmacutica. Absorcin: Acceso del frmaco inalterado a la circulacin sistmica. Distribucin: A distintos

U
* **

lugares del organismo, Metabolismo: Biotransformacin de la molcula original a uno o varios metabolitos, que suelen ser menos txicos y menos ecaces que la forma inalterada (no metabolizada). Eliminacin: Excrecin del frmaco o los metabolitos del organismo por cualquier va (renal, biliar, salivar, etc) 2. Pocos autores consideran a la liberacin como parte de esta ruta que siguen los frmacos, ya que implica una serie de conocimientos tcnicos y de ingeniera, relativos la elaboracin y estabilidad de las formas farmacuticas para poder liberar al principio activo o frmaco de sus excipientes, lo que puede afectar principalmente la absorcin 3. Para que un frmaco pueda ejercer su accin, luego de su liberacin debe ser absorbido, transportado al tejido

Laboratorio de Farmacologa, Instituto Nacional de Pediatra, Mxico Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

Recibido: agosto, 2008. Aceptado: noviembre, 2008 Este artculo debe citarse como: Jurez OH, Sandoval RE, Guill PA. Comportamiento del proceso LADME de los medicamentos en nios. Acta Pediatr Mex 2009;30(1):23-30. La versin completa de este artculo tambin est disponible en: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

Correspondencia: Hugo Jurez Olgun. Laboratorio de Farmacologa, Instituto Nacional de Pediatra, Av. Imn 1, 3er piso, Colonia Cuicuilco, CP 04530, Mxico DF. Correo electrnico: juarezol@yahoo.com

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u rgano apropiado, penetrar en la estructura subcelular correspondiente e inducir una respuesta o alterar un proceso que se encuentra en marcha. El frmaco puede ser distribuido en forma simultnea o secuencial en diversos tejidos, jado o almacenado, metabolizado y da origen a productos activos o inactivos; nalmente es excretado. Cada uno de los procesos se relaciona estrechamente con los efectos teraputicos y txicos de un frmaco; por ello tanto la forma de administracin como el tipo de presentacin farmacutica deben ser tomados en cuenta. Durante los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin, el frmaco debe atravesar algunas membranas biolgicas.
CMO ES LADME EN LOS NIOS

de las curvas dosis-respuesta y de la distribucin normal. Este aumento en la sensibilidad se debe a modicaciones de los procesos farmacocinticos de liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin4.
EL RECIN NACIDO

El proceso de liberacin de frmacos en pediatra ha sido poco estudiado ya que es infrecuente administrar medicamentos slidos como tabletas, cpsulas o grageas en etapas tempranas de la vida de un nio. Sin embargo, cuando se decida usarlos deben considerarse sus caractersticas como tiempo de desintegracin y de disolucin de los comprimidos ya que es requisito indispensable para que se inicie la absorcin. Caso especial es el de los supositorios en los que estn bien establecidos los mecanismos de liberacin del principio activo en la zona anorrectal, as como una adecuada disponibilidad del frmaco administrado por dicha va. Una vez que el frmaco se absorbe, penetra al sistema vascular, circula tanto en forma libre como unido a protenas plasmticas y se distribuye por todo el organismo. Los efectos del medicamento aparecern, posteriormente ser eliminado, por biotransformacin heptica que va seguida de la excrecin renal. Por esta razn los pediatras deben tener un conocimiento preciso de la siopatologa de los problemas comunes en el nio para una apropiada intervencin teraputica. La edad del nio, su talla y su peso corporal son variables que deben tomarse en cuenta, ya que la actividad de los frmacos depende de dichas variables y se hallan en estrecha relacin durante los primeros aos de la vida. No obstante, en los lactantes el principal factor responsable de la variabilidad de la accin de los frmacos es la edad. Con frecuencia los nios son hipersensibles a los frmacos; sus respuestas se localizan en el extremo izquierdo

El nacimiento se acompaa de una serie de cambios anatmicos y siolgicos del recin nacido, necesarios para su adaptacin al nuevo ambiente externo5. Por lo tanto, el manejo de los medicamentos que hace el organismo en esta etapa, es diferente del que ocurre en etapas posteriores de la vida. Es evidente que los cambios morfolgicos y siolgicos del tubo digestivo modican la absorcin de los medicamentos. Durante el nacimiento tienen lugar algunas modicaciones, como la colonizacin bacteriana y las rpidas alteraciones en la circulacin esplcnica. El rea de supercie disponible, inuir en la velocidad y la magnitud de la absorcin, y el tubo gastrointestinal es una porcin ms grande del cuerpo en el recin nacido que a mayores edades 6. Parece ser que en etapas tempranas la permeabilidad intestinal est aumentada y el paso de molculas ocurre con mayor facilidad. La absorcin gastrointestinal de medicamentos est regulada por dos factores: la difusin dependiente del pH y el tiempo de vaciamiento gstrico, que sufren cambios continuos despus del nacimiento7. Por ejemplo, al nacimiento el pH gstrico est dentro de los lmites de neutralidad: 6.0 a 8.0; desciende l.0 a 3.0 en las primeras 24 horas; en los siguientes nueve das se presenta una aclorhidria relativa. A los tres aos de edad los valores de pH gstrico son los del adulto. La baja acidez gstrica, explica las bajas concentraciones de algunas penicilinas en recin nacidos, en comparacin con las de nios de mayor edad 8. El tiempo de vaciamiento gstrico tambin vara con la edad; es ms lento en el recin nacido que en el adulto y as contina hasta los seis meses de edad; aunque los movimientos intestinales son irregulares e impredecibles y pueden ser modicados por la dieta y los horarios de la alimentacin9. En la administracin intramuscular o subcutnea de frmacos, la velocidad de absorcin depende del ujo de sangre regional, el cual cambia durante las dos primeras semanas de vida. Existen variaciones en el ujo de sangre Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009

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en diferentes grupos musculares; puede estar aumentado bajo condiciones hipxicas10.

ABSORCIN

Para que un frmaco llegue a su sitio de accin requiere pasar primero al sistema circulatorio. Este movimiento del frmaco depende primariamente del paso de la sustancia a travs de las membranas de las clulas del tejido involucrado. La absorcin despus de la administracin oral, es inuida por las caractersticas especcas del frmaco como son: La velocidad de disolucin del medicamento, su solubilidad en agua, y su grado de ionizacin. En los cambios debidos a la edad se hace necesario considerar al husped y sus peculiaridades; por ejemplo, la absorcin se modica entre otras cosas por el contenido gastrointestinal, el pH, la motilidad intestinal, el tiempo de vaciamiento gstrico y el ujo sanguneo del mesenterio 11. La velocidad de absorcin afectar tanto el tiempo como la duracin de la concentracin mxima, pero no el rea bajo la curva de la concentracin en funcin del tiempo. La absorcin gastrointestinal se afecta por los cambios de maduracin que ocurren a partir del nacimiento, por los cambios en el volumen de la secrecin gstrica, por la motilidad intestinal y por el ujo sanguneo. El vaciamiento gstrico se afecta directamente por diversos factores, que se muestran en el cuadro 1. Tambin inuye la composicin del alimento en dicha velocidad, ya que la relacin del tiempo de vaciamiento gstrico, depende de la densidad del alimento; tambin inuye con el tipo de cidos grasos de la alimentacin. Por lo tanto, la absorcin de los frmacos que ocurre en el estmago, puede ser ms rpida de lo esperado, cuando se altera la velocidad de vaciamiento gstrico.
Cuadro 1. Factores que inuyen en la velocidad del vaciamiento gstrico en los recin nacidos. Disminucin de la velocidad de vaciamiento gstrico Prematurez Reujo gastroesofgico Sndrome de estrs respiratorio Enfermedad congnita cardiaca cidos graso de cadena larga Aumento en la velocidad de vaciamiento gstrico Leche materna Alimentacin hipocalrica

Algunos autores han observado que la leche humana estimula el vaciamiento gstrico ms que una frmula lctea. Los frmacos con gran anidad por las protenas o los que son liposolubles, pueden no ser absorbidos con rapidez por el estmago cuando los nios reciben frmula, debido a la presencia continua de leche en el estmago. La pobre absorcin de algunas bases dbiles, como las metilxantinas, por el pH bajo presente en edades avanzadas, no ocurre en los recin nacidos, quienes tienen disminuida la secrecin de cido gstrico y pH alto 12. Cuando no se consideran estas limitaciones en el clculo de las dosis de medicamentos en los recin nacidos, se producen efectos txicos (Cuadro 2).
Cuadro 2. Factores que afectan la absorcin oral de medicamentos en el recin nacido. Factores Diferencias en el recin nacido Alto Alto Disminuida y cualitativamente diferente Irregular Efecto sobre la absorcin de medicamentos Afecta la difusin no inica y estabilidad qumica de frmacos. Variable: puede alterar los modelos del metabolismo Puede disminuir la cantidad total: puede causar una variacin ms grande en la cantidad y la velocidad Disminuye la velocidad de absorcin para medicamentos absorbidos en el duodeno.

pH pH del intestino delgado Flora microbiana

Peristalsis

Ti e m p o d e vaciamiento gstricos

Lento

La absorcin de la mayor parte de los frmacos, ocurre en el intestino delgado, cuya rea de absorcin es mayor y tiene clulas especializadas para la absorcin. El tipo de bacterias y su grado de colonizacin inuye en la absorcin de algunos frmacos. Si bien el intestino fetal es virtualmente estril, al momento de nacer tiene lugar una rpida colonizacin de bacterias, segn el tipo de alimentacin que se d al nio. En la etapa neonatal la ora bacteriana tiene importancia en la hidrlisis de frmacos conjugados secretados en la bilis; por otro lado, las bacterias intestinales pueden afectar la absorcin de ciertas vitaminas, como la K. Otro factor que inuye en la absorcin de los frmacos durante la niez es la irregularidad en la motilidad intesti-

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nal. El tiempo para alcanzar la concentracin mxima en la sangre es mayor, pero el total del frmaco absorbido no diere de un organismo inmaduro a uno maduro, como ocurre con el acetaminofen y el oxacepam. Los modelos de absorcin pueden cambiar considerablemente durante las primeras semanas de la vida extrauterina en relacin a los cambios de maduracin del ujo de sangre, particularmente si se acompaa de hipoxia. Es conveniente hacer nfasis en que, dependiendo de las propiedades sicoqumicas de los compuestos, la absorcin de los frmacos puede estar aumentada o reducida. Por otro lado, la mucosa intestinal del recin nacido puede absorber molculas grandes, como las protenas y este aumento en la permeabilidad a veces existe para otros compuestos qumicos. La disminucin en la velocidad de absorcin se observa con algunas sustancias que dependen de un transporte activo. Como la absorcin de la mayora de los frmacos se hace mediante difusin pasiva, la absorcin intestinal en los lactantes es comparable a la de los adultos. No obstante, la accin de un frmaco en el lactante puede ser ms peligrosa si se usa una va de administracin caracterizada por una absorcin lenta, en vez de una va de absorcin rpida. Cuando la absorcin de un frmaco es rpida, su eliminacin tiene escaso efecto sobre la concentracin mxima que llega a alcanzar. En cambio, cuando el ritmo de absorcin es lento, la concentracin mxima depende de la relacin entre los ritmos de absorcin y eliminacin. Cuanto ms lento sea el ritmo de eliminacin de un frmaco, es mayor su concentracin sangunea y la magnitud del efecto producido por una dosis correcta. Por consiguiente, un frmaco administrado a travs de una va de absorcin lenta a una dosis calculada segn el peso corporal, da lugar a concentraciones ms altas en los lactantes que en el adulto, debido a que el ritmo de eliminacin es ms lento en los primeros. As pues, la probabilidad de que la administracin reiterada de una sustancia d lugar a niveles txicos es mayor cuando se emplea una va de administracin de absorcin rpida, debido a que esta concentracin perdura durante mayor tiempo.
DISTRIBUCIN

Despus de la absorcin de los frmacos, stos se distribuyen a todo el organismo por el torrente sanguneo. La

distribucin adecuada de los frmacos al sitio de accin depende de caractersticas como la liposolubilidad, el grado de ionizacin y su grado de unin a las protenas plasmticas o a otros tejidos especcos. En el plasma, los frmacos se unen principalmente a la albmina, lo que depende fundamentalmente de la estructura del frmaco y de la naturaleza de la unin formada con la protena. sta puede afectarse por cambios cualitativos y cuantitativos de las protenas plasmticas como por la competicin por los sitios de unin con compuestos endgenos o exgenos. An cuando los recin nacidos de trmino tienen albmina plasmtica en un valor inferior al de los adultos, las protenas totales y la unin a las protenas plasmticas alcanzan los valores del adulto al ao de edad. Varios estudios farmacocinticos apoyan lo anterior. Por ejemplo, la unin de salicilatos a protena plasmtica del recin nacido, por consiguiente la fraccin del frmaco libre circulante se incrementa. Jurez y cols, demostraron que el rea bajo la curva de salicilatos depende del tipo y severidad de la enfermedad en nios con enfermedad autoinmune 13. El contenido reducido de grasa en el recin nacido y toda la alta liposolubilidad del diazepam, su distribucin es ms baja. La unin del fenobarbital a protenas decrece, lo cual determina su volumen de distribucin mayor, lo que conduce a concentraciones ms elevadas de frmaco libre (60-64%) que inclusive alcanza niveles ms altos en nios con hiperbilirrubinemia. Las diferencias en la unin a protenas entre recin nacidos y adultos pueden deberse no slo a la concentracin ms baja de protenas plasmticas sino tambin a las diferencias cualitativas en las propiedades de la unin14. Por ejemplo, algunas sustancias endgenas durante los primeros das de vida (cidos grasos y hormonas) pueden ocupar sitios de unin, lo que reduce la capacidad de unin. La composicin corporal vara con el crecimiento fetal. El agua corporal total disminuye aproximadamente 76% de lo que tiene al nacimiento, lo cual reeja una disminucin en la cantidad de lquidos extracelulares15. De tal manera que los frmacos solubles en agua tienen un volumen de distribucin ms grande en etapas tempranas del desarrollo. En cambio los frmacos solubles en lpidos como el diazepam y el tiopental varan en cuanto a su distribucin Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009

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de acuerdo al contenido de grasa, ya que en los fetos el contenido de grasa es mnimo. Los estudios epidemiolgicos demuestran que las reacciones adversas a la prednisona, a la fenitona y al diacepam, son ms comunes en pacientes con hipoalbuminemia. La necrosis renal tambin causa disminucin de los frmacos unidos a las protenas. El volumen de distribucin de los frmacos (Vd) es un concepto hipottico para describir el espacio en que ste se distribuye. En un neonato de trmino el agua corporal es aproximadamente 70% del peso; este porcentaje disminuye al aumentar la edad del nio. Est dividida en: compartimiento intracelular y extracelular. Los frmacos hidroflicos generalmente se distribuyen en ambos compartimientos y su concentracin en ellos depende nicamente de su coeficiente de particin lpido/agua y de su grado de unin a las protenas plasmticas. Por otro lado, el tejido adiposo aumenta en los primeros dos aos de vida, hecho que es importante de considerar cuando se administren frmacos liposolubles como el fenobarbital, que puede depositarse en el tejido graso y provocar toxicidad. El incremento en el volumen de distribucin de un frmaco soluble en agua produce una disminucin en la concentracin mxima y en el efecto mximo. En virtud de tal cambio en el Vd, la vida media de eliminacin se alarga; por consiguiente, en la administracin prolongada de un frmaco el intervalo entre las dosis tiene que ser mayor para prevenir su acumulacin excesiva.

METABOLISMO

La mayor parte del metabolismo de los frmacos se lleva a cabo en el hgado. En el neonato, las enzimas oxidasas dependientes del citocromo P450 de funcin mixta, y las enzimas de la conjugacin, son ms bajas (50-70% menores que en el adulto); la formacin de glucurnido por kilogramo de peso corporal (esencial para las funciones de glucuronizacin) alcanza los valores del adulto hasta el tercero o cuarto ao de edad. Por ello, los neonatos tienen poca capacidad para metabolizar los frmacos, muchos de los cuales tienen depuraciones lentas y vidas medias de eliminacin prolongadas en el cuerpo. El cuadro 3 muestra algunos medicamentos cuya vida media se altera en el neonato. Por lo tanto, el proceso de maduracin tambin debe considerarse cuando se administran frmacos en este grupo de edad, principalmente si el frmaco se administra en forma prolongada. Los recin nacidos, y particularmente los prematuros, maniestan cierta inmadurez de los sistemas enzimticos responsables del metabolismo normal y de la biotransformacin de los frmacos. Por ejemplo, varias de las enzimas microsmicas en la fase tipo 1 del metabolismo, como son: el citocromo p-450, phidroxilasa y algunas esterasas, y las que intervienen en la conjugacin del cido glucurnico de la fase II del metabolismo, no existen o se encuentran en nmas cantidades. En consecuencia, ciertos metabolitos naturales y algunos frmacos tienen una biotransformacin muy lenta o nula en los recin nacidos.

Cuadro 3. Vida media aproximada de diversos frmacos en neonatos y adultos. Frmacos Acetaminofn Diacepam Digoxina Fenitona 0 a 2 das 3 a 14 das 14 a 50 das 0 a 5 das 5 a 15 das 1 a 30 meses Edad neonatal Neonatos (t 1/2 h) 2.2 a 5 25 a 1 00 60 a 70 80 18 6 200 100 50 4.5 a 15 Neonato nio 13 a 26 3a4 Adultos (t 1/2 h) 0.9 a 2.2 40 a 50 30 a 60 12 a 18

Fenobarbital

64 a 140

Salicilatos Teolina

10 a 15 5 a 10

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Las reacciones de de-alquilacin pueden estar menos alteradas para mepivacana y diacepam a diferencia de la teolina y la cafena, pero la n-metilacin es el paso ms afectado. En la etapa postnatal, los sistemas enzimticos se desarrollan con rapidez. La mayor parte de ellos alcanzan la actividad que existe en los adultos entre la primera y la octava semana posparto; probablemente todos logran su actividad mxima en del primer ao de vida.
Preescolares, escolares y adolescentes

Aunque existen pocos estudios realizados en estas etapas de la vida, la mayora indica que para varios medicamentos los nios en estas edades tienen una capacidad metablica incrementada16. Por ejemplo, el metabolismo de frmacos se evalu al determinar la vida media de eliminacin de la teolina, la cual sufre desmetilacin a travs de funciones de oxidacin mixta. En los adolescentes se obtuvo una vida media de eliminacin ms corta que en los adultos. Asimismo, los nios entre uno y ocho aos de edad metabolizan tanto la antipirina como la fenilbutazona mucho ms rpidamente que los adultos. Lo mismo ocurre con el acetaminofen.
ELIMINACIN

La mayora de los medicamentos administrados, ya sea metabolizados o inalterados, son eliminados del organismo por excrecin renal. La excrecin renal de los frmacos es menor en las primeras etapas de la vida postnatal, en parte porque el ritmo de llegada del frmaco al rin es menor. En el neonato, cuyo volumen de agua disponible para la distribucin del frmaco es mayor, la concentracin en la sangre que irriga los riones es ms baja. El volumen de sangre que pasa por el rin del lactante, por unidad de tiempo es menor en proporcin al contenido corporal del agua total. A causa del mayor volumen de distribucin y el menor grado de irrigacin sangunea, el ritmo de ltracin de los frmacos en el glomrulo del lactante es relativamente lento; as, el tiempo medio de eliminacin de insulina es tres veces mayor en el lactante que en el adulto. La inmadurez en los mecanismos de eliminacin de los frmacos en el lactante tiene repercusiones de orden teraputico. Cuando la dosicacin se decide atendiendo al tamao corporal, la accin farmacolgica tiende a

prolongarse o a incrementarse o ambas cosas; segn sea la va caracterizada por una mayor rapidez de absorcin, la concentracin obtenida en el sitio de la accin y la intensidad de respuesta sern normales; pero si los niveles del frmaco permanecen por un tiempo prolongado, se corre el riesgo de que se acumule hasta alcanzar niveles txicos, si no se considera el intervalo de tiempo entre una y otra dosis. La importancia de la madurez de la ltracin glomerular para la eliminacin de medicamentos es ejemplicada por el grupo de antibiticos aminoglucsidos (kanamicina, gentamicina, estreptomicina), los cuales se excretan inalterados. Sus vidas medias de eliminacin en prematuros son ms prolongadas que en recin nacidos de trmino y ambas son ms prolongadas que en nios mayores. La digoxina tambin depende para su eliminacin de su excrecin glomerular, la cual es depurada lentamente en el recin nacido. Los frmacos que dependen de secrecin tisular, como la penicilina G y un buen nmero de penicilinas semisintticas, se eliminan lentamente por el recin nacido. Sus velocidades de excrecin se relacionan directamente a la edad postnatal, las cuales llegan a los valores del adulto a las tres o cuatro semanas de edad. La comparacin de nios prematuros con edades gestacionales de 30 a 33 semanas, e infantes pequeos para su edad gestacional, mostraron curvas de excrecin de la ampicilina muy semejantes y ambos presentaron diferencias con prematuros de mayor edad gestacional, de 34 a 35 semanas17. La regulacin del equilibrio cido-base no es tan eciente como sucede en edades ms avanzadas, lo que puede afectar la excrecin renal de medicamentos. En individuos mayores el pH urinario cambia rtmicamente durante las 24 horas del da, de acuerdo a perodos de sueo y vigilia. Durante el sueo predomina un pH urinario cido, el cual modicar la reabsorcin tubular de frmacos dependiendo de su estado de ionizacin. En nios menores de un ao este modelo rtmico de excrecin urinaria est ausente. El hecho de no reconocer que la tasa de eliminacin de un frmaco se altera en el neonato puede ocasionar niveles subteraputicos o excesivos del medicamento que se traducen en falla teraputica o efectos txicos. La tasa de eliminacin de los medicamentos a menor edad, puede provocar efectos txicos acumulados, como ocurre con el cloranfenicol que provoca el sndrome del nio gris18; contrariamente, una rpida eliminacin de un frmaco, en Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009

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un rgimen estndar de terapia, puede dar lugar a concentraciones insucientes del medicamento, como ocurre en nios que reciben teolina19.
DOSIFICACIN

CONCLUSIONES

Para administrar una dosis apropiada, se deben considerar las variaciones individuales debidas a los factores genticos, al proceso de enfermedad y a la historia clnica del nio. Hasta hace 15 o 20 aos, en los nios la dosis de un frmaco se estableca empricamente de acuerdo a las reglas que consideraban la edad, el peso, la talla o la supercie corporal; de esta manera se calculaban las dosis para los neonatos como una fraccin de las dosis de los adultos 20. Estas variables somticas estn en relacin a varias funciones siolgicas, que durante el crecimiento cambian conforme al peso (masa muscular magra), a la longitud corporal, o a la supercie corporal (tasa metablica basal). Aunque ninguna de estas reglas son ideales para determinar las dosis que se deben emplear en los neonatos, la supercie corporal parece ser la ms adecuada, ya que esta variable tiene una mejor relacin con algunos factores siolgicos de importancia en la cintica de algunos frmacos 21. Las diferencias en las dosis calculadas dependen del mtodo usado. Por ejemplo, la razn supercie corporal/ peso corporal en el recin nacido de trmino es ms de dos veces el valor que se obtiene en el adulto: as, la dosis de un medicamento calculado en un neonato sobre la base de esta razn es dos veces mayor que cuando se calcula segn el peso corporal. Prcticamente no existen investigaciones que evalen la interaccin entre procesos activos del crecimiento y desarrollo y los principios farmacolgicos especcos, as como la inuencia que tiene el estado de enfermedad. Es evidente, que debido a las complejidades del organismo en crecimiento y desarrollo resulta muy difcil establecer una base bien denida para la dosicacin racional de medicamentos. La inmadurez y el proceso general de crecimiento y desarrollo incrementan el riesgo potencial de intoxicacin o de fracaso teraputico y obligan a un mejor conocimiento del problema, de tal manera que el enfoque actual en el cual resulta importante identicar los efectos adversos; debe encaminarse a determinar la dosis ptima que mejore la ecacia y reduzca el riesgo de toxicidad. Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009

Las caractersticas particulares de los nios desde recin nacidos y debido a su cambiante evolucin corporal y fisiolgica, se deben considerar como una poblacin particular y de alto riesgo para la administracin de los medicamentos. En la farmacologa clnica peditrica, aunque se encuentra limitada en el mundo entero, hoy en da, se han incrementado continuamente los estudios por considerarse un rea de riesgo. Existen numerosos frmacos tiles para el adulto o el nio mayor, pero para los cuales no se han hecho estudios en el recin nacido, que tomen en cuenta los mltiples cambios que continuamente ocurren en esa etapa de la vida. Es necesario sealar que muchos medicamentos son aprobados y lanzados al mercado, sin que se hayan realizado estudios necesarios en nios y muchas veces pueden poner en peligro la vida del recin nacido. Por tanto, el mdico debe analizar los aspectos siolgicos del paciente y los aspectos farmacolgicos del frmaco a prescribir, para la seleccin del rgimen teraputico que conduzca a un manejo racional de los medicamentos. En ocasiones, ser necesario solicitar estudios clnicos que respalden la decisin del mdico, en cuanto al esquema teraputico que considere ms adecuado para tratar a su paciente peditrico y de esta forma obtener una mejor respuesta teraputica sin olvidar las precauciones necesarias para asegurar la continuacin del tratamiento sin ningn riesgo. El mdico debe estar consciente de los cambios de dosis de los medicamentos, determinados por alteraciones en los procesos de disposicin de los medicamentos a diferentes edades; tambin debe estar consciente que los eventos adversos de los frmacos pueden hacerse aparentes inclusive muchos aos despus.
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Acta Peditrica de Mxico Volumen 30, Nm. 1, enero-febrero, 2009