Sunteți pe pagina 1din 435

GHID din 16 septembrie 2010

de practic medical pentru specialitatea neurologie*) - "Ghid de diagnostic i


tratament n demene" - Anexa 1
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.
Acest ghid a fost redactat de ctre un colectiv de specialiti*) din Societatea
de Neurologie din Romnia i din Societatea Alzheimer, a fost aprobat n adunarea
general a Societii de Neurologie din Romnia n data de 12 mai 2007 i a fost
agreat de ctre Asociatia Psihiatric Romn i Societatea de Medicin Legal din
Romnia.
--------
*) Colectivul de redactare a ghidului:
Ovidiu Bjenaru*1), Bogdan O. Popescu*1), Ctlina Tudose*2)
---------
*1) - Catedra de Neurologie S.U.U.B., Facultatea de Medicin, U.M.F. "Carol
Davila".
*2) - Catedra de Psihiatrie, Facultatea de Medicina, U.M.F. "Carol Davila "
In urma dezbaterilor din Adunarea generala a Societatii de Neurologie din 15
mai 2009, s-au adoptat cu unanimitate de voturi modificrile impuse de actualizarea
acestui ghid, care se regsesc n forma prezent.
# Criteriile McKeith pentru diagnosticul demenei cu corpi Lewy au fost
modificate fa de varianta publicat iniial a ghidului, n acord cu o variant
revizuit mai recent a acestor criterii.
GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT N DEMENTE
Marea majoritate a demenelor constituie o clas de afeciuni neurodegenerative
caracterizate prin alterarea persistent i progresiv a funciilor cognitive, cu
evoluie ctre invaliditate i moarte prematur. Din punct de vedere semiologic
ns, demena reprezint un sindrom clinic caracterizat printr-o deteriorare
cognitiv global, care implic un declin fa de nivelul anterior de funcionare
i care asociaz o gama larga de simptome psihice, psihologice si comportamentale.
Funciile cognitive afectate n mod obinuit n demene sunt: memoria, capacitatea
de invatare, atentia, orientarea, calculul, limbajul, gandirea si judecata. Aceste
tulburri ale funciilor cognitive sunt uneori precedate i aproape ntotdeauna
nsoite de tulburari ale controlului emoional, modificari ale personalitii, sau
simptome psihiatrice (apatie, depresie, tulburri psihotice) i tulburri
comportamentale.
Demenele sunt afeciuni frecvente, incidena celor degenerative crescnd cu
vrsta, astfel nct peste 65 de ani circa 10% din populaie este afectat.
Din punct de vedere al etiologiei, demenele reprezint un grup heterogen de
afeciuni neurologice sau sistemice cu afectare a sistemului nervos central, ns
trebuie precizat c formele de departe cele mai ntlnite sunt (1): demena de tip
Alzheimer, demena vascular, demena din c-sinucleinopatii (demenele cu corpi
Lewy i demena asociat bolii Parkinson) i formele mixte (de exemplu boala
Alzheimer asociat cu boal cerebro-vascular sau boal Alzheimer asociat cu
demen cu corpi Lewy). Celelalte forme de demen (alte boli neurodegenerative
care asociaz demen, boli inflamatorii/infecioase, boli metabolice, boli
neoplazice) sunt rare, reprezentnd sub 10% din numrul cazurilor de demen. Cu
toate acestea, respectarea protocolului de diagnostic i identificarea etiologiei
sunt eseniale, ntruct anumite forme de demen (de exemplu din hipotiroidism sau
deficitul de tiamin, sau cele care mascheaz afeciuni psihiatrice, cum ar fi
tulburari depresive majore, sindroame de dependen fa de substane) sunt
reversibile cu un tratament adecvat, ca i alte afeciuni neurologice grave care
prezint un un tablou clinic de demen (de exemplu tumori maligne, hidrocefalie
intern normotensiv, hematoame cronice intracraniene sau SIDA) care implic
tratamente curative sau paleative specifice.
Tabelul 1 prezint cele mai importante afeciuni care se manifest clinic prin
demen.
Tabelul 1. Tipuri de demen (clasificare etiologic i evolutiv).
*T*

]Demene permanente i ]Demene permanente ]Demene parial sau complet ]


]progresive ]de obicei ]reversibile ]
] ]neprogresive ] ]
]]]]
]Boala Alzheimer ]Demena post- ]Demenele toxice i medicamen-]
] ]traumatic ]toase (alcoolul, monoxid de ]
] ] ]carbon, plumb, mercur, mangan,]
] ] ]pesticide, trihexifenidil, ]
] ] ]barbiturice, antidepresive ]
] ] ]triciclice, litiu, digitala, ]
] ] ]cocaina, etc.) ]
]]]]
]Demena vascular ]Demena post-anoxic]Demenele cauzate de infecii ]
](multiinfarct, infarct ] ](meningite, encefalite, ]
]strategic, boala ] ]tuberculoz, parazitoze, ]
]Binswanger, CADASIL, etc.)] ]neuroborelioza) ]
]]]]
]Demena asociat bolii ] ]Hidrocefalia intern ]
]Parkinson ] ]normotensiv ]
]]]]
]Demena cu corpi Lewy ] ]Hematomul subdural ]
]]]]
]Forme mixte*) ] ]Tumorile cerebrale ]
]]]]
]Boala Huntington ] ]Boala Wilson ]
]]]]
]Demena fronto-temporal ] ]Afeciunile metabolice ]
] ] ](insuficien renal cronic, ]
] ] ]demena de dializ, ]
] ] ]insuficien hepatic, ]
] ] ]hipoglicemia cronic) ]
]]]]
]Boala Hallervorden-Spatz ] ]Afeciunile endocrine ]
] ] ](hipotiroidia, sindromul ]
] ] ]Cushing) ]
]]]]
]Paralizia supranuclear ] ]Afeciunile autoimune (LES ]
]progresiv ] ]cu vasculit asociat) ]
]]]]
]Scleroza multipl ] ]Afeciuni careniale ]
] ] ](sindromul Wernicke-Korsakov, ]
] ] ]pelagra, carena de viatmin ]
] ] ]B12 i folat) ]
]]]]
]Complexul SIDA-demen ] ]Sindroame paraneoplazice ]
] ] ](encefalita limbic) ]
]]]]
]Neurosifilisul (Paralizia ] ] ]
]generalizat progresiv) ] ] ]
]]]]
]Boala Creutzfeldt-Jakob ] ] ]
'++'
*ST*
----------
* Cea mai frecvent form mixt este boala Alzheimer asociat cu boal
cerebrovascular, urmat de asocierea boal Alzheimer cu demena cu corpi Lewy
Pentru practica medical curent considerm util i clasificarea de mai jos
care se refer la orientarea diagnosticului, funcie de datele clinice i
explorrile uzuale obinute la examenul clinic curent la patul bolnavului sau n
cabinetul de consultaii (modificat dup 2):
I. Boli n care demena este asociat cu semne clinice i de laborator ale
altor afeciuni medicale:
A. Infecia HIV / SIDA
B. Afeciuni endocrine: hipotiroidism, sd. Cushing, hipopituitarism
C. Carene nutriionale: sd. Wernicke-Korsakov, degenerescena combinat
subacut (carena de vit. B12), pelagra
D. Meningoencefalite cronice: paralizia generala progresiva, sifilisul meningo-
vascular, criptococcoza
E. Degenerescena hepato-lenticular familial (b. Wilson) i dobndit
F. Intoxicaii cronice (inclusiv statusul dup intoxicaie cu CO)
G. Hipoglicemia sau hipoxia prelungit
H. Encefalita limbic paraneoplazic
I. Expunera la metale grele: As, Bi, Au, Mn, Hg
J. Demena dialitic (rara n prezent, datorita evolutiei tehnologiilor de
dializ)
II. Boli n care demena este asociat cu alte semne neurologice, dar fr alte
afeciuni medicale evidente:
A. Invariabil asociate cu alte semne neurologice:
1. Boala Huntington
2. Scleroza multipl, boala Schilder, adreno-leucodistrofia i alte boli
nrudite care afecteaz mielina SNC
3. Lipidozele
4. Epilepsia mioclonic
5. B. Creutzfeldt-Jacob (clasic i noua variant), boala Gerstmann Strausler-
Scheinker (demenele mioclonice, prionice)
6. Degenerescena cerebro-cerebeloas
7. Degenerescenele cortico-bazale
8. Demena cu paraplegie spastic
9. Paralizia supranucleara progresiv (PSP)
10. Boala Parkinson
11. Scleroza lateral amiotrofic i complexul Parkinson-SLA-demen
12. Alte boli metabolice ereditare rar
B. Adesea asociate cu alte semne neurologice:
1. Infarcte cerebrale multiple (trombotice si/sau embolice) si b. Binswanger
2. Tumorile (primare/secundare) sau abcesele cerebrale
3. Leziuni dup traumatisme cranio-cerebrale (de regul tipuri de leziuni
insoite de diferite forme de sngerare cerebral)
4. Boala difuz cu corpi Lewy
5. Hidrocefaliile comunicante normotensive sau hidrocefaliile obstructive
6. Leucoencefalita multifocal progresiv (LEMP)
7. Boala Marchiafava - Bignami
8. Granulomatozele i vasculitele cerebrale
9. Encefalitele virale
III. Boli n care de obicei demena este singura manifestare evident a unei
afeciuni neurologice sau medicale:
A. Boala Alzheimer
B. Unele cazuri de SIDA
C. Demenele fronto-temporale i cele de lob frontal
D. Boli degenerative nespecificate
Ghidul de fa i propune ca obiectiv s standardizeze n Romnia diagnosticul
i tratamentul celor mai ntlnite forme de demen (boala Alzheimer, demena
vascular i mixt, demena asociat bolii Parkinson, demena cu corpi Lewy,
demena fronto-temporal) i se bazeaz pe studii clinice care respect principiile
medicinei bazate pe dovezi ct i pe ghidurile Federaiei Europene a Societilor
de Neurologie (EFNS) i Academiei Americane de Neurologie (3-5).
Gradele de recomandare a metodelor diagnostice i terapeutice folosite n acest
ghid sunt:
- de nivel A (folositor/eficace sau nefolositor/ineficace) - necesit cel puin
un studiu de clas I sau dou studii de clas II);
- de nivel B (probabil folositor/eficace sau probabil nefolositor/ineficace)
- necesit cel puin un studiu de clas II sau multe studii convingtoare de
clas III;
- de nivel C (posibil folositor/eficace sau posibil nefolositor/ineficace)
necesit cel puin dou studii de clas III.
Din punct de vedere metodologic, atunci cnd foarte multe studii au stabilit un
grad de recomandare agreat de ctre ghidurile european i american, nu au mai fost
citate studiile iniiale ci numai aceste ghiduri. n schimb, dac recomandarea din
ghidul de fa se bazeaz pe studii clinice recente care respect principiile
medicinei bazate pe dovezi, au fost citate studiile n cauz.
DIAGNOSTICUL DEMENTEI SI DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL AL DEMENTELOR
Potrivit consensului internaional curent, criteriile diagnosticului de demen
(6), indiferent de cauza care o produce, sunt (DSM IV - TR)
1. Dezvoltarea mai multor deficite cognitive, dintre care obligatoriu:
a. Afectarea memoriei (scderea capacitii de a nva informaii noi sau de a
evoca informaii nvate anterior)
i
b. Cel puin una dintre urmtoarele:
i. Afazie (tulburare de limbaj)
ii. Apraxie (afectarea abilitii de a executa activiti motorii ntr-o anume
secven i care servesc unui scop, n lipsa afectrii funciei motorii)
iii. Agnozie (incapacitatea de a recunoate sau identifica obiecte n lipsa
afectrii funciilor senzoriale)
iv. Perturbarea funcionrii excutive (planificare, organizare,
secvenializare, abstractizare).
2. Deficitele cognitive menionate mai sus reprezint un declin fa de nivelul
anterior de funcionare i cauzeaz, fiecare, afectarea semnificativ a
funcionrii sociale sau ocupaionale
3. Deficitele cognitive menionate mai sus nu apar exclusiv n cursul unui
episod de delirium.
4. Criterii de diagnostic specifice se adaug pentru stabilirea diferitelor
etiologii ale demenei.
5. Afectarea memoriei trebuie obligatoriu s fie prezent ns uneori poate s
nu fie simptomul predominant.
6. Pentru a se putea stabili diagnosticul de demen, deliriumul*) i orice alt
tip de tulburare confuzional trebuie exclus prin diagnostic diferenial.
----------
*) Atragem atentia asupra faptului c delirium-ul i demena sunt dou entiti
clinice complet diferite, care nu trebuie confundate, dar care pot fi adesea i
asociate.
ntruct este important s se fac diagnosticul diferenial al demenei i de a
ncadra tulburrile cognitive n categoriile diagnostice corespunztoare, dei nu
este obiectivul principal al ghidului de fa, se recomand folosirea
diagnosticului de tulburare cognitiv uoar conform criteriilor Petersen (7), i
anume:
I. Acuze ale bolnavului legate de alterarea memoriei.
II. Activiti zilnice normale, fr afectarea activitii sociale sau
profesionale.
III. Funcie cognitiv n general normal.
IV. Scderea obiectiv a performanelor mnestice caracteristice vrstei
bolnavului (evideniat prin teste neuropsihologice).
V. Absena demenei.
Mentionam ca tulburarea cognitiva usoara are mai multe forme, functie de tipul
de disfunctie cognitiva implicat (forma monodomeniu amnestica sau non-mnestica,
forma cu domenii multiple cu sau fara afectare mnestica). Desi nu exista o
corelatie certa, identificarea corecta a formei clinice de tulburare cognitiva
usoara este importanta ca factor de prognostic al formei de dementa catre care
poate evolua (boala Alzheimer, dementa vasculara, dementa asociata bolii Parkinson,
boala difuza cu corpi Lewy, dementa fronto-temporala, etc.). Un fapt de extrema
importanta practica este acela ca studiile populationale au aratat ca numai cca.
30-50% dintre pacientii cu tulburare cognitiva usoara evolueaza spre o forma de
dementa, motiv pentru care n prezent nu exista o indicatie terapeutica specifica
acestei tulburari cognitive. Studiile n curs au ca scop identificarea unor markeri
clinici, imagistici, neuropsihologici si/ sau biologici care sa creasca gradul de
predictie a evolutiei catre o forma de dementa sau nu, si care astfel sa permita
introducerea cat mai precoce a unei forme de tratament cu efect de modificare a
evolutiei bolii care sa intarzie sau ideal, sa previna evolutia catre dementa.
Diagnosticul diferenial al demenelor se bazeaz pe examenul clinic i pe
investigaii suplimentare.
Ar fi de dorit sa se poat realiza abordarea multidiciplinar a oricrui
pacient cu tulburri cognitive la nivelul unor servicii specializate - centre ale
memoriei, n cadrul crora o echip multidiciplinar s realizeze o evaluare
complex n vedera stabilirii corecte a diagnosticului.
Stabilirea diagnosticului pozitiv i iniierea tratamentului trebuie s fie
fcut de ctre un medic specialist cu capacitate de expertiz n diagnostic
(medici neuorologi, psihiatri, psihogeriatri).
Funcie de taloul clinic dominant, de faza evolutiva si de specialitatea
medicului curant examinrile se pot face ntr-o ordine diferit, dar n final
evaluarea diagnostic a unui pacient cu sindrom demeial trebuie sa cuprind:
1. Istoricul i anamenza - cu insisten asupra modalitii de debut,
antecedente, evidentierea factorilor de risc; obligatoriu trebuie s includ, pe
lng interviul cu pacientul respectiv, discuia cu familia acestuia, eventual cu
alte persoane care pot furniza date comparative despre nivelul premorbid de
funcionare cognitiv ca i evoluia n timp a simptomelor acestuia (grad de
recomandare de nivel A).
2. Examinarea cognitiv clinic i a strii de sntate mintal care trebuie s
cuprind examinarea ateniei si a capacitii de concentrare, evaluarea capacitii
de orientare, a memoriei de scurt i lung durat, a praxiei, limbajului i
funciilor de execuie. Principalele entiti clinice de care sindromul demenial
ar trebui difereniat sunt depresia, delirium-ul, sindromul de dependen fa de
substante. Apoi se va stabli cadrul nosologic mai larg, respectiv tipul de demen,
ncercndu-se stablirea etiologiei sindromului.
3. Examenul clinic general este obligatoriu, poate pune n eviden semne care
s orienteze ctre diagnsoticul unei afeciuni generale care se nsoete de
demen (de exemplu o tumor malign, o afeciune metabolic, SIDA, hipotiroidism,
anemie sever, etc.).
4. Examenul neurologic este obligatoriu, poate decela semne neurologice
specifice care s orienteze diagnosticul ctre boli neurologice primare care se
asociaz cu demen (de exemplu boala Wilson, boala Creutzfeldt-Jacob). De
asemenea, examenul neurologic este foarte important pentru a deosebi o demen de
tip Alzheimer de o demen vascular.
5. Examenul psihiatric poate depista tulburri non cognitive: simptome
psihiatrice i de comportament adeseori prezente din primele stadii evolutive,
incluznd depresia i fenomene psihotice, stri confuzionale, episoade obsesive,
anxietate, iritabilitate, dezinhibiie, agitaie, n scopul asigurrii unui
management optim al bolii.
6. Examenul neuropsihologic, trebuie s fac parte din examinare n mod
obligatoriu n cazurile de demen usoar sau probabil, cu aplicarea de teste
pentru aprecierea deficitului cognitiv ca i scale specifice pentru evaluarea
depresiei (uneori depresia poate mima o demen sau se poate asocia unei demene).
Dintre aceste teste, este recomandabil s se efectueze MMSE (Mini Mental State
Examination) ca i testul de desenare a ceasului de ctre medicul care stabilete
diagnosticul. Alte teste sunt facultative, urmnd s fie efectuate n funcie de
specificul situaiei n centre specializate cum ar trebuis sa fie Centrele
Memoriei. De asemenea investigaii neuropsihologice speciale tebuiesc aplicate la
persoanele cu dificulti de nvare instalate anterior mbolnvirii de demen.
Pentru tulburrile psihiatrice (de dipoziie, perceptuale i de gndire) i de
comportament cel mai utilizat este inventarul neuropsihiatric (neuropsychiatric
inventory, NPI). Evaluarea funciei cognitive prin teste neuropsihologice este
extrem de important pentru diagnostic, avnd un grad de recomandare de nivel A.
Evaluarea activitilor zilnice prin chestionare specifice (de exemplu chestionarul
activitilor zilnice funcionale sau echivalente) este esenial pentru
diagnostic, avnd de asemenea un grad de recomandare de nivel A.
Prin chestionarele neuropsihologice (dar n egal msur i printr-o anamnez
minuioas i un examen clinic complet i atent) se poate diferenia demena de tip
cortical, n care predomin tulburarea de memorie, afectarea limbajului i praxiei,
de demena de tip subcortical, caracterizat prin bradifrenie i tulburri de
comportament, cu modificarea structurii de personalitate. Boala Alzheimer se
manifest ntotdeauna clinic ca o demen de tip cortical, demena vascular se
poate manifesta att cortical ct i subcortical, n timp ce demenele din
afeciunile metabolice, endocrine i infecioase sunt de tip subcortical.
7. Analize de laborator, i anume obligatoriu cele uzuale, cum sunt
hemoleucogram, uree, creatinin, VSH, glicemie, transaminaze; se recomand de
asemenea, efectuarea ionogramei i investigarea funciei tiroidiene (TSH). Acestea
au n principal rolul de a identifica afeciunile metabolice. n cazuri
selecionate de anamnez i examen clinic, pot fi necesare analize specifice, cum
ar fi teste serologice pentru boli infecioase (de exemplu SIDA, sifilis,
borelioz, encefalita herpetic, etc.), teste imunologice (de exemplu pentru
diagnosticul vasculitelor, a lupusului sistemic, etc.), probe toxicologice (pentru
identificarea intoxicaiilor cu metale grele), teste genetice (pentru identificarea
bolii Alzheimer precoce familiale, a demenei fronto-temporale, a CADASIL, care au
la origine mutaii genetice), alte dozri (de exemplu nivelul seric de vitamin B12
sau homocistein) sau alte teste specifice.
8. Examenul lichidului cefalorahidian (biochimic i al celularitii) este
indicat n cazuri selecionate de diagnostic diferenial. n boala Alzheimer
peptidul A42 are un nivel sczut iar proteina tau un nivel crescut n LCR
comparativ cu subiecii non-demeni de aceeai vrst (8). Dozarea acestor markeri
n LCR are un grad de recomandare de nivel B, ns are un pre crescut i nu este
nc o metod disponibil n ara noastr. n cazul suspiciunii de boal
Creutzfeldt-Jakob (demen rapid prograsiv asociat cu mioclonii), dozarea n LCR
a proteinei 14-3-3 este important pentru diagnostic, avnd un grad de recomandare
de nivel B.
9. Investigaiile neuroimagistice ar trebui sa faca parte dintr-un diagnostic
complet fiind util n special pentru excluderea altor patologii cerebrale i pentru
a ajuta la stabilirea diagnosticului de demen. Ar fi de dorit efectuarea cel
putin a unei tomografii computerizate cerebrale fr contrast (grad de recomandare
de nivel A). n cazuri selecionate poate fi necesar rezonana magnetic cerebral
(grad de recomandare de nivel A), sau examinri imagistice cu contrast. n cazuri
selecionate poate fi necesar pentru diagnosticul etiologic al demenei i SPECT
cerebral (diagnostic diferenial ntre demen de tip Alzheimer i demen
vascular), ns SPECT cerebral nu trebuie utilizat niciodat ca unic
investigaie imagistic, avnd un grad de recomandare de nivel B n acest sens
(pentru probabil nefolositor n comparaie cu CT sau RMN). Investigaia imagistic
are n principal rolul de a exclude alte patologii cerebrale pentru a ajuta la
stabilirea tipului de tulburare (spre exemplu tumorile cerebrale, complexul SIDA-
demen,etc.) ct i de a sprijini diagnosticul tipului de demen
neurodegenerativ (de exemplu n boala Alzheimer, atrofia cerebral predominant la
nivelul hipocampului i a lobului temporal, n demena fronto-temporal atrofia
cerebral predominant la nivelul lobilor frontali i temporali, n demena
vascular evidenierea leziunilor vasculare i a tipului acestora, etc.). Sunt ns
i situaii n care simptomatologia este clinic evident pentru boala Alzheimer dar
CT-ul nu este modificat pentru vrsta pacientului. Deasemenea investigaiile
neuroimgistice nu sunt absolut necesare pentru diagnosticul bolii Alzheimer
efectuat ntr-un stadiu deja avansat al bolii, cu manifestri clinice severe.
10. Examenul electroencefalografic (EEG) poate fi necesar uneori, n cazuri
selecionate, aducnd informaii necesare diagnosticului etiologic al demenei
(spre exemplu n suspiciunea de boal Creutzfeldt-Jakob sau de encefalite).
Examenul EEG are un grad de recomandare de nivel B.
11. Biopsia cerebral poate fi necesar numai n cazuri rare, selecionate cu
mare grij, n care diagnosticul etiologic nu poate fi stabilit prin alte
proceduri. Aceasta trebuie s se efectueze n centre de neurochirurgie cu
experien, numai la recomandarea neurologului sau psihiatrului curant si cu
acordul scris al familiei sau reprezentantului legal al bolnavului.
Pentru diagnosticul bolii Alzheimer (4,5) trebuie folosite fie criteriile DSM-
IV-TR fie criteriile NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic, Communicative
Disorders and Stroke-Alzheimer's disease and related Disorders Association). Pentru
diagnosticul demenei vasculare (4,5) trebuie folosite scala ischemic Hachinski
sau criteriile NINDS-AIRENS (National Institute of Neurological Disorders and
Stroke - Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en
Neurosciences). Pentru diagnosticul demenei cu corpi Lewy se recomand folosirea
criteriilor McKeith. Pentru diagnosticul demenei fronto-temporale se recomand
folosirea criteriilor grupurilor din Lund i Manchester. Toate criteriile de
diagnostic se refer la demene "probabile" ntruct diagnosticul de certitudine
pentru demene rmne neuropatologic.
Criteriile NINCDS-ADRDA pentru diagnosticul de boal Alzheimer probabil (9):
I. Criterii pentru diagnosticul clinic de boal Alzheimer probabil:
a. Demen diagnosticat prin examen clinic i documentat prin testul MMSE,
scala de demen Blessed sau alt test similar i confirmat prin examen
neuropsihologic;
b. Deficite n dou sau mai multe arii cognitive;
c. Caracter progresiv al afectrii memoriei i altor funcii cognitive;
d. Stare de contien nealterat;
e. Debut ntre 40 i 90 de ani, de obicei dup vrsta de 65 de ani;
f. Absena bolilor sistemice sau altor boli neuropsihiatrice care s fie
responsabile pentru deficitele cognitive.
II. Diagnosticul de boal Alzheimer probabil este susinut de:
a. Deterioarea progresiv a funciilor cognitive, i anume a limbajului
(afazie), a executrii secveniale a actelor motorii (apraxie), a percepiilor i
interpretrii acestora (agnozie);
b. Afectarea activitilor zilnice i apariia tulburrilor de comportament;
c. Istoric familial de demen, mai ales confirmat neuropatologic;
d. Teste de laborator dup cum urmeaz:
i. Examen LCR normal
ii. Traseu EEG normal sau cu modificri nespecifice (procent crescut de unde
lente)
iii. Atrofie cerebral progresiv observat prin examinri de imagerie
cerebral repetate.
III. Alte caracteristici care susin diagnosticul de boal Alzheimer probabil
numai dac celelalte cauze de demen au fost excluse:
a. Platouri n cursul progresiei bolii;
b. Prezena de simptome asociate cum sunt: depresia, insomnia, incontinena,
idei delirante, halucinaii, agitaie cu paroxisme verbale, emoionale sau motorii,
tulburri sexuale i pierdere ponderal;
c. Prezena altor semne i simptome neurologice la unii pacieni, mai ales n
fazele avansate de boal, inclusiv semne motorii ca hipertonia, mioclonusul sau
tulburarea de mers;
d. CT cerebral normal pentru vrsta respectiv.
IV. Caracteristici care fac dubitabil diagnosticul de boal Alzheimer
probabil:
a. Debut brusc al simptomatologiei;
b. Semne neurologice focale cum sunt hemipareza, tulburarea de sensibilitate
obiectiv, afectarea cmpului vizual, tulburarea de coordonare, aprute precoce n
cursul evoluiei bolii;
c. Crizele epileptice sau tulburarea de mers aprute precoce n cursul
evoluiei bolii.
Avnd n vedere o multitudine de studii recente, att clinice ct i de
laborator, prin care s-a demonstrat c boala Alzheimer se asociaz frecvent cu
factori de risc vasculari, n ultima vreme este folosit din ce n ce mai autoritar
diagnosticul de boal Alzheimer asociat cu boal cerebrovascular, care tinde s
nlocuiasc treptat formula diagnostic anterioar de demen mixt (degenerativ
i vascular). Ghidul de fa propune acceptarea ambelor formule diagnostice, cu
acelai sens. ntruct nu au fost clar acceptate criteriile de diagnostic pentru
boala Alzheimer asociat boal cerebrovascular, ghidul de fa recomand folosirea
acestui diagnostic n condiiile n care se respect criteriile de diagnostic de
boal Alzheimer iar imagistica cerebral structural identific leziuni vasculare
cerebrale sau n condiiile n care un pacient cu boal Alzheimer diagnosticat
sufer un accident vascular cerebral.
Criteriile NINDS-AIRENS pentru diagnosticul de demen vascular probabil
(10):
I. Criterii pentru diagnosticul clinic de demen vascular probabil:
a. Demen definit printr-un declin cognitiv fa de un nivel anterior i
manifest prin afectarea memoriei i a minim dou alte arii cognitive (orientare,
atenie, limbaj, integrare vizual-spaial, funcie executiv, control motor,
praxie), evideniat prin examen clinic i documentat prin teste neuropsihologice;
deficitele trebuie s fie suficient de severe nct s interfere cu activitile
zilnice dincolo de deficitele neurologice majore determinate de accidentele
vasculare cerebrale (de exemplu deficitul motor);
Criterii de excludere de diagnostic: alterarea strii de contien, delirium,
psihoz, afazie sever, deficit senzorial i motor major, care s mpiedice
testarea neuropsihologic. De asemenea sunt excluse cazurile cu afeciuni sistemice
sau alte afeciuni neurologice cu demen (de exemplu boal Alzheimer) care pot fi
responsabile pentru deficitele cognitive.
b. Boal cerebrovascular, definit prin prezena semnelor neurologice focale
evideniate prin examenul clinic neurologic, cum sunt hemipareza, pareza facial
central, semnul Babinski, tulburarea de sensibilitate, hemianopsia, dizartria,
prezente sub forma semiologic de sindrom neurovascular (cu sau fr istoric clinic
de accident vascular cerebral) i dovad imagistic de boal cerebrovascular (CT
sau IRM cerebral), sub forma infarctelor cerebrale multiple n teritoriul vaselor
mari, a unui singur infarct situat strategic (girus angular, talamus, parteabazal
a emisferului cerebral, teritoriul arterei cerebrale posterioare sau teritoriul
arterei cerebrale anterioare), a lacunelor multiple la nivelul ganglionilor bazali
sau substanei albe, a leziunilor extensive la nivelul substanei albe
periventriculare sau a oricror combinaii de asemenea leziuni.
c. O relaie de cauz-efect ntre demen i boala cerebrovascular,
manifestat printr-una dintre urmtoarele variante: 1. debutul demenei n interval
de 3 luni de la un accident vascular cerebral; 2. deteriorare abrupt sau
fluctuant a funciilor cognitive sau progresie "n trepte" a deficitelor
cognitive.
II. Caracteristici care susin diagnosticul de demen vascular probabil:
a. Apariia precoce a unie tulburri de mers (mers cu pai mici, magnetic,
apraxic-ataxic sau de tip parkinsonian);
b. Istoric de afectare a stabilitii i posturii, cu apariia cderilor
frecvente, neprovocate;
c. Tulburri micionale, cu necesitatea imperioas de a urina, polaikiurie i
alte simptome neexplicate de o afeciune urologic;
d. Sindrom psudobulbar;
e. Modificri ale structurii de personalitate i ale afectului, abulie,
depresie, incontinen emoional i alte deficite de tip subcortical, inclusiv
retard psihomotor i sindrom disexecutiv.
III. Caracteristici care fac dubitabil diagnosticul de demen vascular
probabil:
a. Debut precoce al tulburrii mnestice i agravare progresiv a acesteia i a
altor tulburri cognitive (afazie, agnozie, apraxie) n lipsa unor leziuni
corespunztoare evideniate prin imagerie cerebral;
b. Absena semnelor focale neurologice, cu excepia afectrii n ariile
cognitive;
c. Absena leziunilor cerebrovasculare caracteristice la examenele imagistice
cerebrale (CT sau IRM).
Criteriile McKeith revizuite pentru diagnoticul de demen cu corpi Lewy
probabil (11):
I. Criteriul esenial necesar pentru diagnosticul demenei cu corpi Lewy
posibile sau probabile:
a. Demena definit ca un declin cognitiv progresiv suficient de important
pentru a interfera cu activitatea social sau cu ocupaia obinuit.
b. Afectarea proeminent sau persistent a memoriei poate s nu apar neaprat
n fazele iniiale ale bolii dar devine evident odat cu progresia acesteia.
c. Deficite de atenie, de funcie executiv, de integrare vizual-spaial pot
fi proeminente.
II. Manifestri clinice eseniale (dou dintre urmtoarele manifestri clinice
sunt obligatorii pentru diagnosticul de demen cu corpi Lewy probabil, unul
pentru diagnosticul de demen cu corpi Lewy posibil):
a. Tulburare cognitiv fluctuant cu variaii pronunate ale ateniei i ale
nivelului strii de contien;
b. Halucinaii vizuale recurente bine formate i detaliate;
c. Semne clinice spontane de parkinsonism.
III. Manifestri clinice sugestive (Dac una sau mai multe dintre acestea sunt
prezente mpreun cu una sau mai multe manifestri clinice eseniale, diagnosticul
de demen cu corpi Lewy probabil poate fi stabilit. Diagnosticul de demen cu
corpi Lewy probabil nu poate fi stabilit numai pe baza manifestrilor clinice
sugestive):
a. Tulburare de comportament a somnului REM (RBD);
b. Sensibilitate sever la neuroleptice;
c. Semnal redus al transportorului de dopamin la nivelul ganglionilor bazali
evideniat prin SPECT sau PET.
IV. Manifestri clinice care sprijin diagnosticul de demen cu corpi Lewy (de
obicei prezente dar care nu au specificitate diagnostic):
a. Cderi repetate i sincope;
b. Pierderi ale strii de contien tranzitorii, neexplicate
c. Disfuncie autonom sever, de ex. hipotensiune ortostatic, incontinen
urinar
d. Halucinaii de alte tipuri dect vizuale
e. Delir sistematizat
f. Depresie
g. Relativ prezervare a structurilor de la nivelul lobului temporal medial
(examen IRM sau CT)
h. Scderea generalizat a captrii SPECT/PET de perfuzie, cu activitate
occipital redus
i. Scintigrafie miocardic cu captare anormal (redus) de MIBG
j. Unde lente proeminente pe EEG cu unde ascuite tranzitorii temporale.
V. Diagnosticul de demen cu corpi Lewy este mai puin probabil
a. n prezena bolii cerebrovasculare atestate prin semne clinice focale sau
prin imagerie cerebral
b. n prezena oricrei alte afeciuni sitemice sau cerebrale care ar putea s
fie rspunztoare n parte sau n totalitate pentru tabloul clinic
c. Dac parkinsonismul apare de abia n stadiul de demen sever.
VI. Secvena temporal a simptomelor
Demena cu corpi Lewy trebuie diagosticat atunci cnd demena apare naintea
parkinsonismului sau simultan cu acesta (dac parkinsonismul este prezent).
Termenul de demen asociat bolii Parkinson trebuie folosit pentru a descrie
demena care apare n contextul unei boli Parkinson cunoscute. n activitatea
practic trebuie folosit termenul care este cel mai potrivit situaiei clinice i
termeni generici cum ar fi cel de boal cu corpi Lewy pot fi adesea utili. n
activitatea de cercetare, cnd trebuie fcut distincia ntre demena cu corpi
Lewy i demena asociat bolii Parkinson, se continu recomandarea regulii de maxim
1 an ntre debutul parkinsonismului i debutul demenei (n cazul demenei cu corpi
Lewy). n studiile clinico-patologice sau clinice, ambele fenotipuri clinice pot fi
considerate mpreun n categorii cum sunt boala cu corpi Lewy sau c-
sinucleinopatii.
Criteriile grupurilor din Lund i Machester pentru diagnosticul de demen
fronto-temporal probabil (12):
I. Manifestri clinice eseniale pentru diagnosticul de demen fronto-
temporal probabil:
Tulburarea de comportament
- debut insidios i progresie lent;
- pierdere precoce n evoluie a respectului de sine (neglijarea igienei
personale, etc.);
- pierdere precoce n evoluie a comportamentului normal n societate
(pierderea tactului social, infraciuni, cum ar fi furtul din magazine, etc.);
- semne precoce de dezinhibiie (impulsuri sexuale neinhibate, comportament
violent, glume nepotrivite, etc.);
- rigiditate mental, inflexibilitate;
- hiperoralitate (modificri de diet, consum excesiv de alimente, manii
alimentare, fumat sau consum de alcool excesive, explorare oral a obiectelor,
etc.);
- comportament stereotip i perseverent (plimbare excesiv, gesturi manieriste
repetate ca bti din palme, cntat, dansat, preocupare excesiv i ritual pentru
mbrcat, tezaurizare a diferitelor obiecte, folosire a toaletei, etc.);
- comportament de utilizare (explorare excesiv i continu a obiectelor din
mediul nconjurtor);
- tulburare de atenie, impulsivitate;
- lipsa criticii aciunilor proprii, lipsa contientizrii bolii.
Tulburarea afectiv
- depresie, anxietate, sentimentalism exagerat, idei fixe i suicidare, delir
(precoce i trectoare);
- ipohondrie, preocupri somatice bizare (precoce i trectoare);
- indiferen emoional, apatie, lipsa empatiei i simpatiei;
- amimie (lips de spontaneitate, inerie).
Tulburarea de limbaj
- reducere progresiv a limbajului spontan i a vocabularului ("economie" n
exprimare, lips de spontaneitate);
- stereotipii verbale (repetarea unui repertoriu modest de cuvinte, fraze sau
locuiuni);
- ecolalie cu perseverare;
- mutism (n stadiul tardiv).
Orientarea spaial i praxia sunt conservate
Semne clinice la examenul neurologic
- reflexe primitive (precoce);
- incontinen (precoce);
- akinezie, rigiditate, tremor (tardiv);
- hipotensiune arterial cu valori oscilante.
Investigaii paraclinice i neuropsihologice
- traseu electroencefalografic normal;
- imagerie cerebral (structural i funcional) - modificri predominant la
nivelul lobilor frontali i temporali (anterior);
- alterarea testelor neuropsihologice "de lob frontal", n lipsa amneziei,
afaziei severe sau tulburrii de percepie spaial.
II. Caracteristici care susin diagnosticul de demen fronto-temporal
probabil:
- Debut nainte de 65 de ani;
- Istoric familial pentru o afeciune similar la o rud de gradul I;
- Pareze de nervi bulbari, deficit motor, amiotrofii, fasciculaii (boal de
neuron motor).
III. Elemente de excludere a diagnosticului de demen fronto-temporal
probabil:
- Debut abrupt al simptomatologiei, de tip ictal;
- Traumatism cranio-cerebral premergtor debutului simptomatologiei;
- Amnezie sever precoce;
- Dezorientare paial precoce, cu rtcirea pacientului n medii familiare,
localizare deficitar a obiectelor;
- Apraxie sever precoce;
- Limbaj logoclonic cu pierderea irului gndirii;
- Mioclonii;
- Deficite cortico-bulbare i spinale;
- Ataxie cerebeloas;
- Coreo-atetoz;
- Modificri patologice precoce i severe ale traseului electroencefalografic;
- Modificri la imageria cerebral (leziuni multiple evideniate prin CT sau
IRM sau modificri structurale sau funcionale la nivelul girusului postcentral);
- Teste paraclinice sau de laborator care s pledeze pentru diagnosticul altei
afeciuni neurologice sau inflamatorii (scleroz multipl, sifilis, SIDA,
encefalit herpetic, etc.).
IV. Elemente de excludere relativ a diagnosticului de demen fronto-temporal
probabil:
- Istoric tipic de alcoolism cronic;
- Hipertensiune arterial cu valori susinut crescute;
- Istoric de boal vascular (angin pectoral, claudicaie, etc.).
TRATAMENTUL DEMENTELOR
1. Terapia medicamentoas a simptomelor cognitive
Boala Alzheimer
Numai specialitii cu expertiz diagnostic pot iniia tratamentul medicamentos
- psihiatri, neurologi, psihogeriatri. Tratamentul specific al bolii Alzheimer
trebuie iniiat odat cu diagnosticarea cazului. Acesta se va stabili n funcie de
stadiul evolutiv al bolii:
a) Boala Alzheimer - forme uoare (scor MMSE 20-26):
Inhibitorii de colinesteraze reprezint medicaia de prim alegere
- unul dintre urmtorii:
i. Donepezil - doz zilnic 5-10 mg
ii. Rivastigmin - doza zilnic 6-12 mg
iii. Galantamin - doza zilnic 16-24 mg
Lund n considerare beneficiile terapeutice i profilurile de siguran, toi
cei trei inhibitori de colinesteraze enumerai beneficiaz de un grad de
recomandare de nivel A pentru tratamentul bolii Alzheimer recent diagnosticate
(2,4).
n stadiile incipiente n care inhibitorul de colinesteraz nu este tolerat
poate fi recomandat memantina.
b) Boala Alzheimer - forme moderate (scor MMSE 11-19) - sunt indicai
inhibitorii de colinesteraze, asociai sau nu cu memantin (vezi mai jos) sau, ca
alternativ, memantin n monoterapie.
Pentru pacienii care evolueaz de la forma uoar la cea moderat (scor MMSE
14-20) se poate aduga memantina (doz zilnic 10-20 mg) la tratamentul cu
inhibitori de acetil colinesteraz, mai ales atunci cnd boala are o evoluie rapid
progresiv. Memantina poate fi folosit n aceast situaie i n monoterapie, ca
alternativ la terapia de combinaie.
Formele moderate de boal Alzheimer (scor MMSE 10-14) ar trebui tratate cu o
combinaie de inhibitor de acetilcolinesteraz i memantina (doz zilnic 10-20
mg).
Tratamentul cu memantin i respectiv cu memantin i inhibitor de
colinesteraze beneficiaz de un grad de recomandare de nivel A pentru formele
moderate de boal Alzheimer (2).
c) Boala Alzheimer - forme grave (scor MMSE 3-10):
Memantina reprezint medicaia de prim alegere (doz zilnic 10-20 mg).
Donepezilul reprezint medicaia de a doua alegere, n caz de intoleran sau
lips de rspuns la memantin.
Pentru formele grave de boal Alzheimer (scor MMSE 5-10), terapia combinat
cu memantin i inhibitor de colinesteraze este recomandat n cazul n care
rspunsul clinic la memantin nu este satisfctor. Att memantina ct i asocierea
de memantin cu donepezil beneficiaz de un grad de recomandare de nivel A pentru
formele grave de boal Alzheimer (2).
Inhibitorii de colinesteraze se utilizeaz ca terapie pe termen lung.
Se recomand continuarea tratamentului n stadiile severe de demen doar dac
medicul specialist, n colaborare cu medicul de familie i cu familia, observ
meninerea unui beneficiu. Cnd pacienii n stadii terminale de demn i-au
pierdut funcionalitatea aproape total i nu mai prezint nici o mbunptpire
funcional sau cognitiv n urma tratamentului, medicul specialist poate decide
oprirea tratamentului.
Trebuie evitate ntreruperile terapiei;tratamentul pentru demen trebuie
continuat n timpul unor boli acute sau n timpul unor spitalizri. Dac este
absolut necesar ntreruperea tratamentului se recomand renceperea lui n cel mai
scurt timp. Dei medicamentele pentru demen sunt n general bine toleratede
pacienii cu comorbiditate somatic, se vor face modificrile necesare la pacienii
cu boli hepatice sau renale.
n caz de apariie a efectelor adverse sau de lips de rspuns la terapie se
poate opta pentru nlocuirea unui preparat cu altul din aceeai clas
n cazul scderii scorului MMSE sub 10, tratamentul cu inhibitor de
colinesteraz nu trebuie ntrerupt.
d) Boala Alzheimer - alte medicamente antidemeniale care se pot administra:
Cerebrolysin - poate fi utilizat n forme uoare sau medii de boal, n
monoterapie dac medicaia de prim i a doua alegere nu poate fi utilizat din
cauza efectelor adverse sau n asociere dac nu se obine un rspuns clinic
satisfctor cu medicaia de prim sau a doua alegere. Mai multe studii
randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au demonstrat eficiena Cerebrolysinului
n boala Alzheimer uoar i moderat prin ameliorarea tulburrii cognitive i
impresiei clinice globale, dup 6 luni de administrare m doz de 10 ml/zi (12-14).
Extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 (i nu suplimentele alimentare
cu Ginkgo biloba, care conin i componente chimice ce pot determina uneori reacii
adverse semnificative sau interaciuni medicamentoase importante, n special cu
anticoagulantele) - poate fi utilizat n formele uoare de boal, dac s-au
ncercat diferii inhibitori de colinesteraz fr rspuns clinic satisfctor, ca
medicaie de a doua alegere i n formele medii de boal, ca medicaie de a treia
alegere. Studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au artat c
extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 este eficient n ameliorarea
simptomelor cognitive n boala Alzheimer uoar i moderat (16, 17). n plus,
exist un studiu clinic de amploare n desfurare care urmrete eficacitatea
acestui tratament n prevenia apariia demenei la persoane cu tulburri de
memorie (18).
Tratamentul factorilor de risc - se recomand tratamentul factorilor de risc
vasculari la pacienii cu boal Alzheimer sau cu boal Alzheimer asociat cu boal
cerebro-vascular (antiagregant, antihipertensive, statine,etc.).
Pacienii diagnosticai recent trebuie evaluai dup 2 luni pentru a se
determina tolerabilitatea i apoi monitorizai la cel puin 6 luni. Evalurile
ulterioare sunt necesare pentru a monitoriza efectele cogntive, funcionale i
comportamentale (incluznd stabilizarea sau ncetinirea evoluiei), eventualele
efecte adverse sau comorbiditi soamtice, psihice, neurologice.
Demenele vasculare
a) Se recomand tratamentul de prevenie secundar a accidentelor vasculare
cerebrale de toate tipurile, pentru a limita deteriorarea cognitiv n continuare a
acestor pacieni (antiagregante, statine, antihipertensive,etc.).
b) Inhibitorii de colinesteraze. Pentru pacienii cu demene vasculare pot fi
folosii donepezilul (5-10 mg doz zilnic), rivastigmina (6-12 mg doz zilnic)
sau galantamina (16-24 mg doz zilnic). Acetia vor fi asociai tratamentului de
prevenie secundar. Donepezilul beneficiaz de cele mai multe studii, cu un grad
de recomandare de nivel B pentru demena vascular uoar sau moderat (3).
c) Pentru boala Alzheimer asociat cu boal cerebrovascular se recomand
folosirea galantaminei (16-24 mg doz zilnic), conform unui studiu randomizat,
dublu-orb, placebo-controlat (19). Va fi asociat tratamentului de prevenie
secundar.
d) Memantina (10-20 mg doz zilnic) se recomand ca medicaie de a doua
alegere n demenele vasculare, asociat tratamentului de prevenie secundar. Dou
studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au demonstrat c memantina
amelioreaz tulburarea cognitiv i tulburarea de comportament a pacienilor cu
demen vascular (20, 21).
e) Extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 (i nu suplimentele
alimentare cu Ginkgo biloba, care conin i componente chimice ce pot determina
uneori reacii adverse semnificative sau interaciuni medicamentoase importante, n
special cu anticoagulantele) poate fi recomandat n asociere cu terapia de
prevenie secundar, ca medicaie de a treia alegere, atunci cnd inhibitorii de
colinesteraze i memantina nu au fost eficace sau au generat efecte adverse (22).
Alfa-sinucleinopatiile (demena cu corpi Lewy i demena asociat bolii
Parkinson)
a) Rivastigmina (doz zilnic de 6-12 mg) este medicaia de prim alegere.
Rivastigmina beneficiaz de grad de recomandare de nivel A pentru demena din alfa-
sinucleinopatii (3).
b) Donepezilul (doz zilnic de 5-10 mg) poate fi recomandat ca medicaie de a
doua alegere, atunci cnd rivastigmina nu este eficace sau produce efecte adverse.
Donepezilul beneficiaz de un grad de recomandare de nivel B pentru demena
asociat bolii Parkinson (5).
Demena fronto-temporal
a) Inhibitorii de colinesteraze nu i-au dovedit eficiena n demena fronto-
temporal (grad de recomandare de nivel C pentru ineficacitate).
b) Antidepresivele, n special inhibitorii de recaptare a serotoninei, pot fi
recomandai n demena fronto-temporal, dei nu sunt suficiente studii care s
stabileasc un grad de recomandare (23).
Demene de alte etiologii
n funcie de etiologie, se recomand terapie specific (spre exemplu
compensarea funciei tiroidiene n hipotiroidii, administrarea de vitamin B12 n
deficitul de vitamin B12, tratament chelator de cupru n boala Wilson, tratament
antibiotic n sifilis, etc.).
2. Terapia medicamentoas a simptomelor non-cognitive
Evaluarea simptomatologiei non-cognitive, respectiv a simtomelor psihiatrice i
comportamentale (BPSD- Behavioral and Psychological Symtpms of Dementia) din
demene ca i monitorizarea tratamentelor cu medicaie psihotrop ar trebui s se
fac de ctre personal specializat n domeniul psihiatriei sau psiho-geriatriei.
Tratamentul medicamentos al tulburrilor non-cognitive se recomand numai n
situaiile n care abordrile non-farmacologice nu sunt posibile sau nu au fost
eficiente.
Pentru persoanele cu demen Alzheimer n orice etap evolutiv: uoar,
moderat sau sever care prezint simptomatologie non-cognitiv i comportamental
intens sau cu un potenial de periculozitate crescut o recomandare important este
aceea de administrare a unui inhibitor de acetilcolinesteraz, mai ales dac
abordrile non-farmacologice nu au fost posibile sau au fost ineficiente.
Alegerea medicaiei psihotrope, mai ales a celei antipsihotice trebuie fcut
n urma unei analize individuale, cu consultarea familiei sau a ngrijitorilor
privind posibilele beneficii sau riscuri ale tratamentului.
Tratamentul trebuie s fie limitat, revizuit regulat, ndreptat asupra unor
simptome int care trebue identificate, determinate sub raport cantitativ, iar
schimbrile acestora trebuie evaluate la intervale regulate.
a) Pentru agitaia pacienilor cu demen, se recomand ca medicaie de prim
alegere trazodona (26). Ca medicaie de a doua alegere pentru agitaie, n cazul n
care cea de prim alegere nu e eficient sau genereaz reacii adverse, se pot
folosi antiepilepticele ca valproatul (27) sau carbamazepina (28). Ele pot fi
folosite ca monoterapie sau n asociaie cu un antipsihotic atipic.
Benzodiazepinele recomandate sunt lorazepam sau oxazepam. De evitat Diazepamul, mai
ales dac este folosit n mod cronic, putnd produce dezinhibiie sau stri
confuzionale, cu accentuarea strii de agitaie. El se poate totui folosi n
strile de agitaie acut. Buspirona este un agent anxiolitic nebenzodiazepinic
care poate fi eficient mai ales n strile de agitaie cu anxietate. Propranololul
poate fi util la unii pacieni cu comportament agresiv. Inhibitorii selectivi ai
recaptrii serotoninei pot de asemenea ameliora agitaia.
b) n cazul simptomelor psihotice (de exemplu halucinaii, idei delirante, etc)
se recomand administrarea de antipsihotice, ncepnd cu doz mic, care se crete
treptat la nevoie. Sunt recomandate antipsihoticele atipice, i numai ocazional
cele convenionale:
- Risperidona (doz zilnic 0,5-2 mg) este medicaia de prim alegere (24).
- Quetiapin, ziprasidon, zyprexa i clozapin pot fi recomandate ca medicaie
de a doua alegere (25), n anumite cazuri, lundu-se n considerare posibilele
efecte adverse specifice fiecrui preparat.
- Haloperidolul poate fi recomandat ca medicaie de a doua alegere (25), doar
n cazul n care neurolepticele atipice nu au fost eficiente sau nu sunt
disponibile. n acest caz se vor monitoriza posibilele complicaii ale
tratamentului (cardiovasculare, sindroame parkinsoniene, etc.). Ocazional
feneomenele psihotice pot fi ameliorate de inhibitori aselectivi ai recaptrii
serotoninei (SSRI)
Comportamentul violent ar trebui controlat fr prescrierea unor doze mari sau
a unor combinaii de medicamente. Se recomand utilizarea celei mai mici doze care
se dovedete eficient.
- n cazul simptomelor psihotice asociate c-sinucleinopatiilor se pot recomanda
clozapin sau quetiapin, lundu-se n considerare posibilele efecte adverse
specifice fiecrui preparat. Clozapina beneficiaz de un grad de recomandare de
nivel B pentru aceast situaie iar quetiapina de nivel C (5). Nu sunt recomandate
neurolepticele clasice deoarece ele pot provoca reacii adverse speciale, cu
accentuarea intensitii fenomenelor halucinatorii i agravarea tulburrilor de tip
extrapiramidal.
Antiphihoticele, chiar i cele atipice, trebuie administrate cu grij, ntruct
pot determina efecte adverse semnificative (nivel de eviden A).
Pentru Pacienii cu demen cu corpi Lewy care prezint simptomatologie non-
cognitiv important, cu tulburri comportamentale severe, se recomand un
inhibitor de acetilcolinesteraz.
De asemenea pacienii cu demen vascular, n orice etap evolutiv, care
prezint tulburri psihiatrice i comportamentale beneficiaz de tratament cu un
inhibitor de acetilcolinesteraz.
c) Pacienii cu demen care asociaz i depresie se recomand s fie tratai
cu inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei. Ca medicaie de a doua alegere
pot fi folosite antidepresive cu caracer dual (venlafaxina, mirtazapina sau
trazodona). Sunt de evitat antidepresivele triciclice datorit efectelor
anticolinergice. Existena hiperintensitilor subcorticale sau a imaginilor
lacunare se coreleaz cu un rspuns terapeutic slab la antidepresive ca i
posibilitatea apariiei confuziei.
d) Apatia, de tratat numai atunci cnd este deosebit de sever. Problematic de
tratat cu psihostimulante. Unele antidepresive tip SSRI fluoxetin) pot avea efecte
activatoare; de asemenea inhibitorii de acetilcolinesteraz pot ameliora apatia.
e) Insomnia pacienilor cu demen poate fi rezolvat cu medicaie
antidepresiv sedativ, i n primul rnd trazodon, ca i cu hipnotice sedative
non-benzodiazepinice zolpidem (29) sau zapoplon(30). Acestea trebuie asociate
msurilor de igien a somnului cu scopul reducerii dozelor i a folosirii pe timp
limitat a medicaiei.
f) Comportament sexual agresiv, de obicei la brbai se pot recomanda ageni
estrogenici (medroxiprogesteron)
3. Terapia nemedicamentoas
n combinaie cu terapia medicamentoas specific, persoanele suferinde de
demen ar trebui s beneficieze de servicii medicale integrate, care s le
asigure: ngrijirea primar, ngrijirea la domiciliu, servicii speciale de zi,
ngrijre specializat n cmin spital, ngrijrie intermediar i de recuperare,
ngrijre n cadrul spitalelor generale, servicii specializate de sntate mintal,
incluznd echipe comunitare de evalaure a sntii mintale, servicii de evaluare a
memoriei, terapii psihologice i de ngrijrie la domiciliu.
Persoanelor cu demen - forme uoar i medie, li se recomand programe
structurate de stimulare cognitiv, asigurate de personal medical i social cu
pregtire i calificare corespunztoare.
Persoanele cu demen care prezint simptomatologie psihiatric i
comportamental, ar trebui s fie evaluate, printr-o analiz comporamental i
funcional condus de profesioniti cu abiliti specifice, pentru a se identifica
factorii care ar fi putut genera, agrava sau ameliora tulburrile de comportament.
Dintre acetia de reinut ar fi evaluarea unei dureri, care adesea determin
schimbri neateptate comportamentale
Pacienilor care prezint i agitaie, indiferent de tipul sau severitatea
dementei ai trebui s li se ofere accesul la interventii specifice n concordant
cu preferinele, abilitile i deprinderile personale, cu istoria lor de via.
Aceste abordri includ: terapia memoriei (amintiri), exerciii psihomotorii,
stimularea multisenzorial, alte forme de terapie social, ocupaional, prin
muzic, dans.
Pentru persoanele cu demen care au depresie i/sau anxietate, terapia
cognitiv-comporamental cu implicarea activ a ngrijitorilor poate fi eficient.
n formele medii i grave, pacienii cu demen au nevoie de supraveghere i
ngrijire permanent din partea familiei sau a unui ngirjitor specializat (drept
la nsoitor).
n fazele evolutive severe, pacienii cu demen se recomand a fi spitalizai
n instituii medicale specilizate pentru ngijirea terminal a pacienilor cu
demen, pe durat nelimitat, din cauza totalei dependene fizice i psihice i a
multiplelor complicaii medicale care survin n aceast etap final a bolii.
Bibliografie
1. Lobo A, Lanner LJ, Fratigtiom L. Prevalence of dementia and major subtypes
in Europe a collaborative study of population based cohorts - neurologic disease n
the elderly research group. Neurology 54: S4-S9, 2000.
2. Ropper A.H., Brown R.H.. "Adams and Victor's principles of neurology"(8-th
edition), McGraw-Hill, 2005t
3. European Handbook of Neurological Management, edited by R. Hughes, M.
Brainin and N.E. Gilhus (European Federation of Neurological Societies), Blackwell
Publishing, 2006.
4. American Academy of Neurology (AAN). Practice parameter: diagnosis of
dementia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee
of the American Academy of Neurology. Neurology 56: 1143-1153, 2001.
5. American Academy of Neurology - National Guideline Clearinghouse (NGC).
Guideline synthesis: Alzheimer's disease and related dementias. Rockville (MD),
2006.
6. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, ed. 4, Washington DC American Psychiatric Association, 2000.
7. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., Ivnik R.J., Tangalos E.G., Kokmen
E.. Mild cognitive impairment: clinical characterisation and outcome. Archives of
Neurology 56, 303-308, 1999.
8. Blennow K, Hampel A. Cerebrospinal fluid markers for incipient Alzheimer's
disease. Lancet Neurol 2: 605-613, 2003.
9. McKhann G., Drachman D., Folstein M., Katzman R., Price D., Stadlan E.M.
Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group
under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on
Alzheimer's Disease. Neurology 34, 939-944, 1984.
10. Roman G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T., Cummings J.L., Masdeu J.C.,
Garcia J.H., Amaducci L., Orgogozo J.M., Brun A., Hofman A.. Vascular dementia:
diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International
Workshop. Neurology 43, 250-260, 1993.
11. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, Cummings J,
Duda JE, Lippa C, Perry EK, Aarsland D, Arai H, Ballard CG, Boeve B, Burn DJ, Costa
D, Del Ser T, Dubois B, Galasko D, Gauthier S, Goetz CG, Gomez-Tortosa E, Halliday
G, Hansen LA, Hardy J, Iwatsubo T, Kalaria RN, Kaufer D, Kenny RA, Korczyn A,
Kosaka K, Lee VM, Lees A, Litvan I, Londos E, Lopez OL, Minoshima S, Mizuno Y,
Molina JA, Mukaetova-Ladinska EB, Pasquier F, Perry RH, Schulz JB, Trojanowski JQ,
Yamada M; Consortium on DLB. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies:
third report of the DLB Consortium.Neurology 65, 1863-1872, 2005.
12. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. The
Lund and Manchester Groups. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 57,
416-418, 1994.
13. Alvarez X.A., Cacabelos R., Laredo M., Couceiro V., Sampedro C., Varela M.,
Corzo L., Fernandez-Novoa L., Vargas M., Aleixandre M., Linares C., Granizo E.,
Muresanu D., Moessler H. A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of three
dosages of Cerebrolysin n patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Eur
J Neurol 13:43-54, 2006.
14. Muresanu D.F., Rainer M., Moessler H. Improved global function and
activities of daily living n patients with AD: a placebo-controlled clinical study
with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J Neural Transm Suppl 62:277-85, 2002.
15. Ruether E., Husmann R., Kinzler E., Diabl E., Klingler D., Spatt J., Ritter
R., Schmidt R., Taneri Z., Winterer W., Koper D., Kasper S., Rainer M., Moessler H.
A 28-week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients
with mild to moderate Alzheimer's disease. Int Clin Psychopharmacol 16:253-63,
2001.
16. Kanowski S., Hoerr R. Ginkgo biloba extract EGb 761 n dementia: intent-
totreat analyses of a 24-week, multi-center, double-blind, placebo-controlled,
randomized trial. Pharmacopsychiatry 36:297-303, 2003.
17. Mazza M., Capuano A., Bria P., Mazza S. Ginkgo biloba and donepezil: a
comparison n the treatment of Alzheimer's dementia n a randomized placebo-
controlled double-blind study. Eur J Neurol 13:981-985, 2006
18. Vellas B., Andrieu S., Ousset P.J., Ouzid M., Mathiex-Fortunet H. The
GuidAge study: Methodological issues. A 5-year double-blind randomized trial of the
efficacy of EGb 761(R) for prevention of Alzheimer disease n patients over 70 with
a memory complaint. Neurology 67:S6-S11, 2006.
19. Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S., Bullock R., Lilienfeld S., Damaraju
C.V. Efficacy of galantamine n probable vascular dementia and Alzheimer's disease
combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 359:1283-1290,
2002.
20. Wilcock G., Mobius H.J., Stoffler A. A double-blind, placebo-controlled
multicentre study of memantine n mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int
Clin Psychopharmacol 17: 297-305, 2002.
21. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stoffler A., Mobius H.J., Forette F. Efficacy
and safety of memantine n patients with mild to moderate vascular dementia: a
randomized, placebo-controlled trial (MMM300). Stroke 33:1834-1839, 2002.
22. Kanowski S., Herrmann W.M., Stephan K., Wierich W., Horr R. Proof of
efficacy of the ginkgo biloba special extract EGb 761 n outpatients suffering from
mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multi-
infarct dementia. Pharmacopsychiatry 29:47-56, 1996.
23. Swartz J.R., Miller B.L., Lesser I.M., Darby A.L. Frontotemporal dementia:
treatment response to serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry
58:212-216, 1997.
24. Burns A., De Deyn P.P. Risperidone for the treatment of neuropsychiatric
features n dementia. Drugs Aging 23 :887-896, 2006.
25. Lacasse H., Perreault M.M., Williamson D.R. Systematic review of
antipsychotics for the treatment of hospital-associated delirium n medically or
surgically ill patients. Ann Pharmacother 40:1966-1973, 2006.
26. Starkstein S.E., Mizrahi R. Depression n Alzheimer's disease. Expert Rev
Neurother 6:887-895, 2006.
27. Lonergan E.T., Luxenberg J. Valproate preparations for agitation n
dementia. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2. Art. No.: CD003945.
DOI:10.1002/14651858. CD003945.pub2.
28. Olin J.T., Fox L.S., Pawluczyk S., Taggart N.A., Schneider L.S. A pilot
randomized trial of carbamazepine for behavioural symptoms n treatmentresistant
outpatients with Alzheimer's disease. Am J Geriatr Psychiatry 9:400-405, 2001.
29. Shelton P.S., Hocking L.B. Zolpidem for dementia-related insomnia and
nighttime wandering. Ann Pharmacother 31:319-322, 1997.
30. Sultzer DL, Gray KF, Gunay I, Berisford MA, Mahler ME. A double-blind
comparison of trazodone and haloperidol for treatment of agitation n patients with
dementia. Am J Geriatr Psychiatry 5:60-69, 1997.
-------
GHID din 16 septembrie 2010
de practic medical pentru specialitatea neurologie*) - "Ghid de diagnostic i
tratament n distoniile primare i sindroamele distonie plus" - Anexa 2
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.
O revizuire sistematica a diagnosticului i tratamentului distoniei primare
(idiopatice) i a sindroamelor distonie-plus: Raportul Grupului de Lucru al
EFNS/MDS-ES (2006)
Membership: A. Albanese (chairman)*a), M.P. Barnes*b), K.P. Bhatia*c) E.
Fernandez-Alvarez*d), G. Filippini*a), T. Gasser*e), J.K. Krauss*f), A.Newton*g) I.
Rektor*h), M. Savoiardo*a), J. Valls-Sole*i)
*a) Instituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; *b) Hunters Moor
Regional Rehabilitation Centre, Newcastle Upon Tyne, UK; *c) Institute of
Neurology, University College London, Queen Square, London, UK *d) Neuropediatric
Department Hospital San Joan de Dieu, Barcelona, Spain; *e) Department of
Neurodegenerative Diseases, Hertie-Institute for Clinical Brain Research,
University of Tubingen, Germany; *f) Department of Neurosurgery, Medical University
of Hannover, MHH, Hannover, Germany; *g) European Dystonia Federation, Brussels,
Belgium; *h) First Department of Neurology, Masaryk University, St. Anne's Teaching
Hospital, Brno, Czech Republic; and *i) Neurology Department Hospital Clinic,
Barcelona, Spain.
Cuvinte cheie: clasificare, diagnostic, distonie, genetic, tratament.
Scopul acestui ghid este de a sintetiza datele din literatur i de a elabora
recomandri bazate pe dovezi pentru distonia primara si distonia-plus. Distonia
primara si distonia-plus sunt afeciuni cronice si adesea invalidante, cu un
spectru clinic larg, prezente mai ales la persoane tinere. S-a efectuat o cercetare
computerizata a sintezelor din bazele de date MEDLINE si EMBASE (1966-1967
februarie 2005). Au fost adunate citarile relevante din Libraria Cochrane.
Diagnosticul i clasificarea distoniei sunt de mare importan pentru managementul
adecvat, informarea prognostica i consilierea genetic ale pacienilor. Se
sugereaza avizul expertului. Testarea genetic pentru gena DYT-1 impreuna cu
consilierea genetic sunt recomandate la pacienii cu distonie primar cu debut al
bolii sub vrsta de 30 de ani i la cei care au o ruda afectata cu boala debutata
precoce. Rezultatul pozitiv al testarii genetice pentru distonie (de ex. DYT-1) nu
este suficient pentru stabilirea diagnosticului de distonie. Pacienii cu mioclonii
trebuie testai pentru gena xi-sarcoglican (DYT-11). Fiecare pacient cu distonie cu
debut precoce, fr un diagnostic alternativ, trebuie s primeasc un test cu levo-
dopa. Imagistica cerebrala nu este necesara de rutina la pacientul adult care
prezint un diagnostic cert de distonie primar, n schimb este necesara la
populaia pediatrica. Toxina botulinic de tip A (sau de tip B dac exist
rezisten la tipul A) poate fi privita ca prima linie de tratament pentru distonia
cranian primara (cu excepia distoniei oromandibulare) sau pentru distonia
cervical si poate fi eficace n crampa scriitorului. Nu exist date actuale care
s compare direct eficacitatea clinica i sigurana toxinei botulinice tip A(BTA)
cu cea de tip B(BT-B). Stimularea cerebral profund (DBS) a globului palid este
considerata o opiune bun de tratament, mai ales n distonia generalizat sau
cervical, dup ce medicaia sau toxina botulinic nu au adus o ameliorare
adecvat. Denervarea periferic selectiv este o procedur sigur, indicat
exclusiv n distonia cervical. Administrarea de baclofen intratecal poate fi
indicat pacientilor la care distonia secundar se combin cu spasticitate.
Eficacitatea i tolerabilitatea absolute i relative ale medicaiei din distonie,
inclusiv ale anticolinergicelor i antidopaminergicelor, nu sunt indeajuns studiate
i nu se pot face recomandri bazate pe dovezi care s ghideze prescrierea acestor
medicamente.
Obiective
Obiectivul acestui Grup de Lucru a fost de a revizui literatura cu privire la
diagnosticul i tratamentul distoniei primare i ale distoniei-plus i de a elabora
recomandri bazate pe dovezi n aceste privine.
Introducere
Distonia se caracterizeaz prin contracii musculare susinute, ce cauzeaz
frecvent micri de torsiune repetitive sau posturi anormale [1,2]. Dei este
considerat o afeciune rar, este probabil subdiagnosticat sau nediagnosticat
din cauza lipsei criteriilor clinice specifice. Un studiu recent care a evaluat
capacitatea neurologilor cu diferite nivele de experien n domeniul tulburrilor
de micare de a recunoate o distonie focal cu debut la adult a demonstrat un
important dezacord n privina diagnosticului, mai ales la examinatorii cu mai
putina experien [3].
Prevalena distoniei este greu de evaluat. Pe baza celor mai bune estimari de
prevalena disponibile, prevalenta distoniei primare este de 11,1:100000 persoane
pentru cazurile cu debut precoce la persoanele de naionalitate iudaic Ashkenazi
din zona New-York-ului, 60:100000 locuitori pentru cazurile cu debut tardiv din
nordul Angliei si de 300:100000 persoane pentru cazurile cu debut tardiv din
populaia peste 50 de ani a Italiei [4].
Distonia primar i distonia-plus sunt boli cronice, adesea invalidante, cu un
spectru clinic larg, mai ales la persoanele tinere. Domeniile de interes particular
sunt diagnosticul diferenial cu alte tulburari de micare, diagnosticul etiologic,
tratamentul medicamentos, interventiile chirurgicale i consilierea genetic.
Strategia de cutare
S-a efectuat o cercetare computerizata a bazelor de date MEDLINE si EMBASE
(1966 - februarie 2005), utilizand o combinatie de cuvinte din text si de termeni
MeSH: "distonie", "blefarospasm", "torticolis", "crampa scriitorului", "sindrom
Meige", "disfonie" si "sensibilitate si specificitate" sau "diagnostic", si "studiu
clinic" sau "alocare randomizata" sau "utilizare terapeutic" limitate la studiile
la om. Au fost evaluate Libraria Cochrane si listele de referine ale tuturor
articolelor primare i de sintez cunoscute, pentru identificarea citrilor
importante. Nu s-au aplicat restricii legate de limba n care au fost scrise
studiile. Studiile de diagnostic, testele diagnostice i diferitele tratamente
pentru pacienii cu distonie au fost evaluate i clasificate pe nivele A-C, n
conformitate cu recomandrile EFNS pentru grupurile de lucru tiinifice [5]. Acolo
unde au existat doar dovezi de clasa IV dar s-a putut ajunge la un consens, s-au
propus indicaii de bun practic medical.
Metoda de atingere a consensului
Rezultatele cutarii n literatur au fost trimise prin e-mail fiecrui membru
al Grupului de Lucru pentru comentarii. Preedintele Grupului de Lucru a elaborat o
prim variant de manuscris, bazat pe rezultatele evalurilor i sintezelor
datelor din literatur i pe comentariile membrilor comisiei. Acest document i
recomandrile au fost discutate de membrii Grupului de Lucru, pn la atingerea
unui consens, n cadrul ntlnirii care a avut loc la Milano n 11-12 februarie
2005.
Rezultate
Diagnostic
Cutarea diagnosticului de distonie n literatura de specialitate a evideniat
absena unor ghiduri sau revizuiri sistematice ale subiectului. Au fost
identificate dou articole de consens [1,6], dou rapoarte a unor seminarii sau
grupuri de lucru [7,8], 69 de studii primare asupra diagnosticului clinic i 292
studii primare destinate acurateii diagnostice a diverselor teste de laborator.
Dintre studiile primare, au fost identificate 6 studii de cohort, 23 de studii
caz-control, 3 studii transversale i 37 serii de cazuri clinice.
Clasificare
Clasificarea distoniei se bazeaz pe 3 criterii: (a) etiologie; (b) vrsta la
debutul simptomelor; (c) distribuia regiunilor corpului afectate (tabelul 1).
Clasificarea etiologica delimiteaza distonia primar (idiopatic), n care distonia
este singurul semn clinic, fr alte cauze exogene sau boli ereditare sau
degenerative identificabile de formele non-primare, n care distonia este de obicei
doar unul dintre semnele clinice. Distonia-plus este definit ca distonie combinat
cu alte tulburri de micare, de exemplu mioclonii sau
Tabelul 1. Clasificarea distoniilor bazat pe 3 axe
Dupa cauza (etiologic)
Primare (idiopatice): distonia este singurul semn clinic si nu exista o cauza
exogena identificabila, sau alta boala mostenita sau degenerativa. Ex.: distonia
DYT-1
Distonia plus: distonia este un semn clinic dominant, dar se asociaza cu ale
anomalii motorii.
Nu sunt dovezi de neurodegenerare. Ex.: distonia mioclonica DYT -11
Heredo-degenative: distonia este un semn proeminent alaturi de alte
caracteristici neurologice ale tulburarilor neurodegenerative. Ex.: boala Wilson
Secundare: distonia este un simptom intr-o conditie neurologica bine
identificata, precum leziunile cerebrale focale, expunerea la medicamente sau
chimicale. Ex.: distonia datorata unei tumori cebrale, distonia perioadei off din
boala Parkinson
Paroxistice: distonia apare n episoade scurte, intre care totul este normal.
Aceste tulburari sunt clasificate ca idiopatice (adesea apar cazuri familiale, dar
uneori si cazuri sporadice) sau simptomatice - determinate de o mare varietate de
cauze. Se cunosc trei forme principale functie de factorul trigger. n diskinezia
paroxistica kinesigena (PKD, DYT-9) atacurile sunt induse de o miscare brusca; n
distonia paroxistica indusa de efort (PED) de eforturi comune ca mersul, inotul,
iar n forma non-kinesigena (PNKD, DYT-8) de alcool, cafea, ceai, etc. S-a mai
descris o forma familiala complexa cu PNKD si spasticitate (DYT-10).
Dupa varsta de debut
Debut precoce: (definit variabil intre </= 20 - 30 ani): de obicei incepe la
picior sau brat, apoi frecvent progreseaza si implica si alte membre si trunchiul.
Debut tardiv: de obicei debuteaza la gat (incluzand laringele), la muschii
cranieni sau la un brat. Tinde sa ramana localizatacu restrictie a progresiei catre
muschii adiacenti.
Dupa distributia anatomica:
Focala: o singura regiune a corpului (ex.: crampa scriitorului, blrfarospasm)
Segmentala: regiuni anatomice aflate n contiguitate( ex.: cranial si cervical,
cervical si membrul superior)
Multifocala: regiuni anatomice aflate n non-contiguitate (membru superior si
membru inferior, cranial si membru superior)
Generalizata: ambele membre inferioare si cel putin inca o alta zona a corpului
(de obicei unul sau ambele brate)
Hemidistonia: jumatate a corpului (de obicei secundara unei leziuni structurale
n ggl. bazali de partea contralaterala)
parkinsonism. Distonia paroxistic este caracterizat de episoade scurte de
distonie cu intervale de normalitate intre ele. Distonia primar si distonia-plus,
fie ele sporadice sau familiale, sunt considerate boli de origine genetic n
majoritatea cazurilor. Manifestrile clinice ale distoniei reprezint o combinaie
de micri i posturi distonice care creeaz o postura de torsiune sustinuta
(distonia de torsiune). Posturile distonice pot precede apariia micrilor
distonice i n cazuri rare pot persista fr ca aceste micri s apar (distonie
fix) [9]. Distonia are anumite manifestri specifice care pot fi recunoscute la
examenul clinic. Viteza contraciilor din micrile distonice poate fi lent sau
rapid, ns n momentul maxim al micrii, ea este susinut. Contraciile au
aproape ntotdeauna un caracter direcional sau de asumare a unei posturi stabil.
Distonia se agraveaz n cursul micrilor voluntare i poate aprea numai n cazul
unor actiuni voluntare specifice (distonie specifica unei actiuni)[10] sau poate fi
ameliorat temporar de actiuni voluntare sau gesturi specifice (gesturi
antagoniste, denumite si trucuri senzoriale) [11,12]. Frecvent apare fenomenul de
"over-flow" ce const n extinderea micrilor distonice la alte pri ale corpului
n momentul activrii segmentului afectat. Distonia manifestat ca i tremor poate
precede apariia posturilor cert anormale. Dou articole au fost dedicate
posibilitii de difereniere clinic ntre formele primare i non-primare de
distonie [13,14]. Comitetul a considerat c dovezile provenite din aceste studii
(ambele de nivel IV) nu permit utilizarea criteriilor lor ca i indicatori pentru o
clasificare etiologic.
Recomandri i indicatii de bun practic medical
(1) Diagnosticul i clasificarea distoniei sunt foarte importante pentru
managementul adecvat, informaia prognostic, consilierea genetic i tratament
(indicaie de bun practic medical).
(2) Lipsa testelor diagnostice specifice face necesar opinia unui expert n
domeniu. ndrumarea catre un specialist n tulburri de micare crete acurateea
diagnosticului [3] (indicatie de bun practic medical).
(3) Distonia si distonia-plus pot fi diagnosticate doar pe baza examenului
neurologic, dar variatele forme etiologice de boli neurodegenerative si distonii
secundare nu pot fi diferentiate doar pe baza examinrii neurologice (indicaie de
bun practic medical).
Utilizarea testelor genetice n diagnostic i consiliere
Doar gena DYT-1 a fost identificat pentru formele primare de distonie [15].
Distonia DYT-1 apare tipic n copilrie si incepe la nivelul unui membru,
progresand treptat catre o form generalizat. Totusi sunt descrise multe exceptii
de la aceasta prezentare tipica. Alte fenotipuri de distonie primar au fost
descrise: DYT-2, DYT-4, DYT-6, DYT-7 i DYT-13 [16].
Corelaiile genotip-fenotip au fost examinate n distonia DYT-1 si a fost
publicat un studiu de clasa II [17]. Testarea DYT-1 are o specificitate de pn la
100% la pacientii cu distonie cu istoric familial pozitiv i care prezint constant
micri i posturi torsionale sau direcionale. Aceasta a dus la recomandarea ca
investigarea genetic s se realizeze numai la pacienii cu astfel de manifestri
[17,18]; aceste dovezi au fost totusi obinute de la populaia iudaic Ashkenazi
american i nu se aplic n mod necesar i n cazul populaiei de origine vest-
european [19]. Pentru pacientii cu distonie de torsiune primar, vrsta la debut
sub 30 de ani, debutul la un membru i istoricul familial pozitiv sunt cei 3
predictori cruciali ai acurateei diagnostice a testrii genetice pentru DYT-1 [19-
21] (dovada de clasa a III-a). Au fost descrii purttori asimptomatici ai mutaiei
genetice DYT-1; penetrana distoniei DYT-1 este considerat n jur de 30%.
Au fost descrise patru mari sindroame distonie-plus. Cea mai frecvent form
este distonia responsiv la levo-dopa, care este legat de gena DYT-5 (GCH1; GTP-
ciclohidrolaza I). Aceast este o boala tratabil i adesea nediagnosticata, pentru
care trebuie fcut efortul de asigurare a unui diagnostic corect. Fenotipul clasic
const ntr-o distonie cu debut in copilrie, uneori cu sindrom parkinsonian
asociat i cu rspuns susinut la doze mici de levo-dopa, cu fluctuaii diurne,
pacientii fiind mai putin afectati dimineata i mai mult n cursul serii [22].
Totui, au fost descrise mai multe forme atipice i mai multe mutaii distincte
[23] (a se vedea baza de date a lui N. Blau i B. Thony:
http://www.bh4.org/biomdbl.html). Dac testarea genetic pentru gena GCH-1 este
negativ, trebuie luate n considerare mutaiile parkinei, deoarece cele dou boli
sunt uneori dificil de difereniat [24]. Nu exist nici o dovad care s sustina
ghiduri de testare genetic. S-a propus efectuarea unui test terapeutic si
diagnostic cu levo-dopa [25] (clasa IV) sau efectuarea testelor auxiliare de
diagnostic. Testul de nccare cu fenilalanin i dozarea n LCR a metaboliilor
dopaminei i a pterinei pot fi complementare pentru diagnostic [26-28], dar nu
exist dovezi clare cu privire la valoarea lor predictiv. Astfel, se pastreaza
recomandarea ca toi pacienii cu distonie cu debut precoce fr un diagnostic
alternativ s efectueze un test la Levo-dopa.
Distonia mioclonic este caracterizat prin debut n copilrie; simptomele
iniiale constau de obicei n clonii rapide i distonie ce afecteaz n principal
gtul i membrele superioare, cu o afectare predominanta musculaturii proximale si
progresie lenta [29]. Miocloniile i distonia sunt ameliorate impresionant prin
ingestia de alcool pentru multi dar nu toti pacienii [30]. Cnd aspectul fenotipic
este caracteristic i transmiterea este de tip dominant, peste 50 % din pacieni au
mutaia genei DYT-11 (gena pentru xi-sarcoglican) [31-34].
Gena pentru DYT-12 (ATP1A3) este afectat n distonia cu parkinsonism cu debut
rapid, care este o boala rar cu debut n copilrie i la adultul tnr, cnd
pacienii dezvolt distonie, bradikinezie, instabilitate postural, dizartrie i
disfagie dealungul unei perioade de cteva ore la ctea sptmni [35].
A fost identificat o gen pentru PNKD-"paroxismal non kinesigenic dystonia"
numit DYT-8. Aceast boal este caracterizat prin episoade de coreo-distonie ce
dureaz mai multe ore i sunt induse de cafea, ceai, alcool i oboseal [36]. Au
fost descrise cazuri sporadice dar i cazuri familiale cu frecven mai mare i
transmitere autozomal dominant [37]. n toate cazurile de PNKD cu fenotip tipic au
fost descrise mutaii n gena regulatorului 1 al miofibrilogenezei (MR-1) [38-40].
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) testarea genetic pentru DYT-1 i consiliereagenetic sunt recomandate la
pacienii cu distonie primar i debut sub vrsta de 30 ani [20] (nivel B).
(2) la pacienii cu distonie primar cu debut peste vrsta de 30 ani testarea
genetic pentru DYT-1 poate fi fcut dac n istoricul familial exist o persoan
cu distonie cu debut precoce [20,21] (nivel B).
(3) testarea pentru DYT-1 n scop diagnostic nu este recomandat la pacienii
cu debut al distoniei peste vrsta de 30 ani i care au fie distonie cranio-
cervical focal, fie cei care nu au n istoric o rud cu distonie cu debut precoce
[20,21] (nivel B).
(4) testarea pentru gena DYT-1 nu este recomandat la pacienii asimptomatici
incluznd aici persoanele cu vrsta peste 18 ani care sunt rude cu un pacient cu
distonie familial. Testarea genetic pozitiv pentru distonie DYT-1 nu este
suficient pentru diagnosticul de distonie dect dac este simptomatic [20,41]
(nivel B).
(5) un test diagnostic cu Levo-dopa trebuie ncercat la toi pacienii cu
distonie cu debut precoce i care nu au un diagnostic alternativ [25] (indicaie de
bun practic medical).
(6) Pacienii cu mioclonii ce afecteaz braele sau gtul trebuie testai
pentru gena DYT-11 mai ales dac au un istoric familial pozitiv de transmitere
autozomal dominant [31] (indicaie de bun practic medical).
(7) Testarea genetic pentru gena PNKD (DYT-8) nu este disponibil n mod
curent dar poate deveni o posibilitate n viitorul apropiat (indicaie de bun
practic medical).
Utilizarea studiilor electrofiziologice n diagnosticul i clasificarea
distoniei
Diverse tehnici electrofiziologice pot fi folosite n documentarea anomaliilor
funcionale i pot fi de folos n diagnosticul diferenial, evaluarea
fiziopatologiei i direcionarea injectrilor cu toxin botulinic (BoNT). Studiul
electromiografic de suprafa arat co-contracia ntre muchii cu funcii
antagoniste fenomenul de "overflow" n muchii care nu particip n micarea
distonic i configuraia anormal a pattern-ului trifazic al micrilor balistice
[42-46]. Studiile reflexelor spinale i ale trunchiului arat o excitabilitate
crescut a interneuronilr spinali i din trunchiul cerebral, care este fie limitat
la zona afectat fie este extins n arii adiacente n distonia focal [47-51].
Studiile efectuate prin stimulare magnetic transcranian-TMS au artat scderea
inhibiiei intracorticale, scderea duratei de linite i recrutare crescut,
anormal a potenialelor evocate motorii prin creterea intensitii stimulrii i
al gradului de contracie muscular [52-54]. Anomaliile testelor neurofiziologice
efectuate pentru excitabilitate cortical au fost raportate la purttorii de gen
DYT-1 simptomatici ct i asipmtomatici; spre deosebire de excitabilitatea
cortical, anomaliile de excitabilitate spinal au fost gsite doar la pacienii
simptomatici. Toate studiile neurofiziologice n distonie sunt studii de clasa IV
fiind studii efectuate n condiii de caz control fr randomizare.
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) testarea electrofiziologic nu este recomandat de rutin pentru
diagnosticul sau clasificarea distoniei; totui pot fi folosite la pacienii la
care manifestrile clinice sunt insuficiente pentru a pune diagnosticul de distonie
[43,46] (indicaie de bun practic medical).
Utilizarea imagisticii cerebrale pentru diagnosticul pozitiv de distonie
Majoritatea autorilor sunt de acord c studiile de imagistic prin rezonan
magnetic cerebral convenionale sau structurale au aspect normal. ntradevr un
IRM normal poate fi un argument n plus c distonia este primar. Un studiu IRM
convenional de clasa IV a artat anomalii bilaterale de semnal T2 n nucleii
lenticulari n distonia cervical primar; aceste anomalii au fost evideniate doar
prin calcularea valorilor T2 i nu au fost observate anomalii de semnal la
inspecia vizual a imaginilor pe secvena T2. Prin ecosonografie transcranian au
fost demonstrate hipersonoriti n nucleii lenticulari, predominant n globus
pallidus contralateral la pacienii cu debut tardiv al unei distonii focale [56]
(clasa IV).
Prin studii cu functional IRM au fost descoperite aspecte importante pentru
nelegerea mecanismelor distoniilor primare sau secundare. Studii de clasa IV
efectuate pe serii de pacieni cu blefarospasm [57], crampa scriitorului [58,59] i
alte distonii focale ale braului [60] au demonstrat c diverse structuri profunde
i arii corticale pot fi activate n distonia primar. Examinri prin morfometrie
bazat pe voxeli au artat o cretere n densitatea sau volumul unor arii diferite
cum ar fi cerebelul, ganglionii bazali i cortexul somato-senzitiv primar [61,62];
aceste modificri au fost interpretate ca fiind modificri de neuroplasticitate
secundare utilizrii frecvente.
Tomografia cu emisie de pozitroni cu diveri trasori au evideniat informaii
privind ariile cu un metabolism anormal n diferite tipuri de distonie n condiii
fiziologice diferite (n timpul micrilor involuntare sau n timpul somnului);
informaii care aduc n prim plan rolul cerebelului i al structurilor subcorticale
vs. ariile corticale n fiziopatologia distoniei [63,64] (clasa IV). n prezent
pentru a diferenia ntre o distonie- plus de ctre pacienii cu parkinsonism i
distonie secundar se poate efectua imagistic prin SPECT folosind liganzi pentru
transportatorul dopaminei; aceat metod este mult mai ieftin dect PET-ul i are
o disponibilitate mare. Pacienii cu distonie dopa-resonsiv prezint un aspect
normal la SPECT, pe cnd pacienii cu boal Parkinson cu debut precoce prezint o
reducere a captrii ligandului n corpul striat [65] (clasa IV).
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) imagistica SNC nu este necesar n mod curent la un pacient cu o suspiciune
mare de distonie primar, deoarece la aceti pacieni imagistica cerebral nu
prezint modificri [66] (indicaie de bun practic medical).
(2) Imagistica cerebral structural este necesar pentru screening-ul
diferitelor forme de distonie secundar, n special n populaia pediatric
datorit unui spectru clinic larg al distoniei la aceti pacieni [67] (indicaie
de bun practic medical).
(3) IRM este de preferat examenului prin tomografie computerizat cu excepia,
cazurilor cnd se suspicioneaz calcificri ale creierului (indicaie de bun
practic medical).
(4) Nu este nici o dovad c metodele imagistice sofisticate (morfometrie
bazat pe voxeli, DWI, FMRI) au vreun rol n diagnosticul sau clasificarea
distoniei (indicaie de bun practic medical).
Tratament
Toxina botulinic
Tratamentul cu toxin botulinic-BoNT a fost recomandat pentru blefarospasm,
disfonia spasmodic prin adducia corzilor vocale, distonia oromandibular i
distonia cervical printr-o declaraie de consens a Institutului Naional de
Sntate (National Institutes of Health) [68]. Tratmentul cu BoNT pentru distonia
cervical a fost analizat n patru review-uri Cochrane. Primul review a evaluat
tratamentul cu BoNT-A i a inclus rezultate din 13 studii randomizate Placebo
controlate care au inclus 680 de pacieni urmrii pe o perioad medie de 6-16
sptmni. Toate aceste studii au raportat un beneficiu prin administrarea unei
singure injectri de BoNT-A dar nu a produs dovezi privind eficacitatea pe termen
lung. Urmrind pacienii tratai anterior cu BoNT-A s-a observat c eficiena
injectrilor s-a meninut pe termen lung la majoritatea pacienilor. Cele mai
frecvente reacii adverse secundare BoNT au fost disfagia, uscciunea gtului,
durere la locul de injectare i odinofagie sau uscciunea gurii. Majoritatea
acestor reacii adverse au fost minime sau moderate; nu au fost observate efecte
adverse majore sau anomalii de laborator n urma injectrii BoNT-A [69].
Al doilea review a evaluat serotipul B al BoNT i a inclus 308 pacieni
urmrii pe o perioad de 16 sptmni (3 studii multicentrice efectuate n SUA).
Toi pacienii nainte de a fi inclui n acest studiu au primit anterior acestor
studii injectri cu BoNT-A. O singur injectare cu BoNT-B la aceti pacieni a dus
la mbuntirea simptomatologiei distoniei cervicale [70]; o concluzie similar a
fost exprimat ntr-un alt review care a evaluat aceste 3 studii [71].
Al treilea review a comparat injectarea cu BoNT-A vs. BoNT-B dar nu exist nici
un rezultat preliminar al acestui studiu [72], astfel nu exist dovezi privind
eficacitatea clinic i sigurana comparrii celor dou serotipuri.
Ultimul review a analizat un studiu randomizat care a comparat BoNT-A i
trihexifenidilul la 66 de pacieni cu distonie cervical i a evideniat
superioritatea BoNT-A [73].
Pentru evidenierea eficacitii BoNT-A pentru tratamentul blefarospasmului un
review Cochrane a fost nceput, ns autorii nu au gsit studii randomizate
controlate de calitate care s demonstreze eficiena utilizrii BoNT-A la aceti
pacieni [74]. Un review efectuat asupra 55 de studii deschise efectuate pe 4340 de
pacieni din 28 de ri a raportat o rat de succes al toxinei botulinice serotip A
n tratamentul blefarospasmului de aproximativ 90% [75].
n cazul distoniei laringiene un review Cochrane efectuat asupra unui studiu
randomizat nu a putut extrage o concluzie privind eficiena tratamentului cu BoNT
la aceti pacieni pentru toate subtipurile de disfonie spasmodic [76].
O meta-analiz recent [77] a analizat eficacitatea BoNT-A la pacienii cu
crampa scriitorului i a inclus trei studii de clasa III care au demonstrat
eficiena injectrii de toxin botulinic.
Un studiu randomizat de clasa II-a a comparat costurile i eficiena
administrrii de toxin botulinic la domiciliul pacienilor, de ctre asistente
instruite special n acest scop fa de administrarea de rutin practicat de ctre
personalul medical dintr-o clini de specialitate. Pacienii inclui n studiu
aveau diferite forme de distonie: torticolis spasmodic, blefarospasm, distonii
segmentare, hemidistonie sau distonie generalizat. Studiul a demonstrat c
administrarea la domiciliul pacienilor a toxinei botulinice de ctre asistent
special instruite a fost la fel de eficient i sigur ca i administrarea prin
servicul standard spitalicesc; n plus pacienii au preferat acest regim de
injectare. Dei costurile National Health System au fost mai mari pentru grupul
care a efectuat injectri la domiciliu, costurile globale au fost mai mici dect
prin regimul clasic intraspitalicesc. [78].
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) Toxina botulinic serotip A (sau serotip B dac pacientul are rezisten la
seotilul A) reprezint prima linie de tratament pentru distonia cranial (cu
excepia distoniei oro-mandibulare) i pentru distonia cervical [74,75] (Nivel A).
(2) Din cauza numrului crescut de pacieni care necesit administrri
frecvente de toxin botulinic sarcina efecturii injectarilor se poate transfera
asistentelor special instruite pentru acest tratament cu excepia cazurilor
complexe n care este necesar ghidaj electromiografic pentru efectuarea
injectrilor [78] (Nivel B).
(3) BoNT-a poate fi un tratament la pacienii cu crampa scriitorului [77]
(Nivel C).
Alte tratamente: un singur review este disponibil pentru evaluarea altor tipuri
de tratamente simptomatice [78].
Medicaia anticolinergic
Dou mici studii de clasa III au evaluat rolul trihexifenidilului comparativ cu
placebo la pacienii cu distonie cu debut n copilrie sau distonii secundare
[79,80]. Acestea au artat un beneficiu de-a lungul unei perioade scurte de nou
luni de urmrire [80] i dup 2,4 ani de urmrire [79]. Spre deosebire de aceste
studii, un studiu transversal efectuat la pacienii cu distonie cu debut cranial la
adult [81] nu a demonstrat nici o diferen ntre anticolinergicele centrale,
periferice i placebo la pacienii cu distonie cervical. Un studiu retrospectiv de
clasa IV efectuat la la pacienii cu distonie cu debut tardiv [82] nu a demonstrat
nici un beneficiu n urma administrrii de anticolinergice la aceti pacieni i a
concluzionat c numai o minoritate din pacieni a rspuns la tratament.
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) Eficacitatea absolut i comparativ i tolerabilitatea anticolinergicelor
n tratatmentul distoniei nu este bine documentat la aduli i nu exist nici o
dovad de eficien a acestor medicamente la aduli; astfel nu se poate face nici o
recomandare cu privire la acest tratament (indicaie de bun practic medical).
Tratament antiepileptic
Dou studii randomizate transversale, dublu orb placebo-controlate ce au testat
eficacitatea gamma-vinyl GABA (ase pacieni) i acidului valproic (cinci pacieni)
au fost efectuate. Aceste studii au fost considerate nereprezentative din cauza
numrului mic de pacieni (clasa IV) [83,84]. Toate celelalte studi sunt
reprezentate de serii de cazuri ce au evaluat efectele benzodiazepineor sau
carbamazepinei n distonie.
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) Nu exist dovezi care s susin administrarea acestui tip de tratament
(indicaie de bun practic medical)
Medicamente anti-dopaminergice
Nu exist studii controlate care s evidenieze efectul acestui tip de
tratament. Studii de clasa IV au raportat un beneficiu simptomatic dup
adminstrarea de neuroleptice clasice cum ar fi Haloperidolul sau Pimozida [77,85].
Tetrabenazina i-a dovedit eficiena ntr-un studiu randomizat dublu-orb care a
fost considerat de clasa IV din cauza numrului mic de pacieni inclui [86].
Eficacitatea acestui medicament a fost demonstrat din nou n serii de cazuri mari
(clasa IV) de pacieni cu diverse tulburri de micare incluznd distonia urmrii
retrospectiv timp de 6,6 ano [87]. Toate studiile disponibile sunt tot de clasa IV
ceea ce face insuficient evaluarea efectului tetrabenazinei. Risperidona a fost
evaluat n dou studii de clasa IV la pacieni cu duverse forme de distonie i nu
a dovedit nici un efect benefic. n mod asemntor un studiu de clasa IV care a
folosit tiapridalul i trei studii care au folosit clozapina nu au demonstrat nici
un beneficiu.
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) Nu exist nici o dovad c medicaia anti-dopaminergic are vreun beneficiu
n tratamentul distoniilor (indicaie de bun practic medical).
Tratamentul Dopaminergic
Levo-Dopa reprezint tratamentul de elecie pentru distonia responsiv la
dopamin. Nu exist dovezi care s susin folosirea Levo-Dopei la pacienii cu
alte tipuri de distonie. Pacientul cu distonie responsiv la dopamin prezint de
obicei un beneficiu pe termen lung n urma acestui tratament cu cele mai mici doze
de levo-dopa posibile. Dozele la care rspund aceti pacieni variaz considerabil:
pe cnd unii pacieni au nevoie de doze mici, alii au nevoie de suplimentarea
dozelor. Un studiu efectuat la pacienii cu distonie responsiv la levo-dopa a
artat ca nu exist nici o diferen ntre beneficiul pe termen lung i cel pe
termen scurt [88]. Multe studii necontrolate au artat un beneficiu simptomatic
pentru reducerea sindromului parkinsonian i a distoniei cu doze ce au variat de la
100 mg/zi [89] pn la 750 mg/zi [90]. O serie de cazuri ce a investigat efectul
levo-dopa la 20 pacieni cu distonie responsiv la levo-dopa a artat un beneficiu
simptomatic la o doz medie de 343,3 mg/zi la pacienii cu diskinezii i la cei
fr diskinezii la o doz medie de 189,1 mg/zi; a fost observat n plus o relaie
invers proporional ntre doza de levo-dopa i durata tratamentului [91].
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) La un pacient cu distonie responsiv la levo-dopa este necesar iniierea
tratamentului cronic cu acest medicament i ajustarea dozelor pn la obinerea
unui beneficiu simptomatic [91] (indicaie de bun practic medical).
Alte medicamente
Un studiu de clasa I a evaluat efectul acut al nabilonului (agonist de receptor
canabinoid) dar nu a artat nici un beneficiu la pacienii cu distonie [92]. Alte
studii de clasa IV au evaluat efectulalcoolului, lidocainei, difenhidramin, L-
Triptofan, tizanidin sau estrogeni fr vreun beneficiu semnificativ.
Tratamentul chirurgical poate fi mptit n urmtoarele categorii: DBS-deep
brain stimulation, miotomie/denervare periferic selectiv, administrarea de
baclofen intratecal, proceduri neurochirurgicale prin cateter de radiofrecven i
alte tehnici experimentale.
Stimularea cerebral profund
Stimularea cerebral profund a talamusului sau globului palid a fost folosit
la diveri pacieni cu forme diferite de boal, n special la cei la care
tratamentul edicamentos nu i-a mai atins eficacitatea. n prezent exist un
consens n care se afirm c pacienii cu distonie generalizat (form
famialiala/sporadic) i cei cu distonie cervical complex sunt principaliii
candidai pentru o eventual intervenie chirurgical pentru stimularea cerebral
profund [93]. DBS a fost aprobat de ctre FDA pentru tratamentul distoniei numai
n cazuri grave n care este necesar reducerea simptomelor distoniei cu scop
"umanitar" si are indicatie aprobata n Uniunea Europeana. Toate studiile publicate
pn n prezent pentru aceast tehnic n distonie sunt de clasa IV cu excepia
unui studiu recent de clasa III efectuat la pacieni cu distonie generalizat [94].
Dup DBS a fost observat o secven specific n evoluia distoniei: n primele
ore sau zile este ameliorat tremorul distoni,miocloniile i contraciile fazice, pe
cnd postura distonic (care are un caracter tonic) se amelioreaz dup o perioad
lung de tratament de sptmni [94-97].
Distonia primar vs. distonia secundar
Dup stimularea cerebral profund la pacienii cu distonie primar a fost
observat o rat de ameliorare de 40-90% folosind scalele curente de severitate a
distonie; n cazul distoniei secundare rata de ameliorare este mult mai mic
[93,98].
Tintele tratamentului cu DBS
Globus pallidus-partea intern (GPi) este considerat inta principal pentru
DBS; pe lng aceast locaie au fost luate n considerare alte inte cum ar fi
talamusul ventro-lateral pentru distonia secundar. O alt int invocat a fost
nucleul subtalamic, ins din cauza numrului mic de date despre acest subiect nu se
pot face recomandri de stimulare cerebral profund n afar de Gpi.
Distonia generalizat
Cele mai semnificative rezultate au fost obinute folosind DBS pentru populaia
pediatric cu distonie generalizat DYT-1, cu o ameliorare simtomatic obinut la
40% pn la 90 % din cazuri [99]. Deasmenea la pacienii aduli cu distonie
generalizat fr genotip DYT-1 a fost observat o rat asemntoare de ameliorare
simptomatic [95-97]. Pentru a investiga beneficiul DBS asupra GPi bilateral la
pacienii cu distonie generalizat a fost efectuat un studiu de clasa III n
Frana, multicentric cu evaluare de tip orb a rezultatelor clinice [94]. Procentul
mediu de ameliorarea a scorului obinut prin scara Burke-Fahn-Marsden dup
stimularea cerebral profund n GPi bilateral a fost de 54% i reducerea scorului
de dizabilitatea a fost de 44%.
Distonia cervical
DBS pentru GPi a fost luat n considerare la pacienii cu distonie cervical
care nu erau candidai ideali pentru procedur de denervare periferic: pacienii cu
tremor distonic al capului i mioclonii, antecolis, laterocolis, retrocolis i
combinaii de micri i posturi distonice complexe. Evaluarea post-operatorie a
fost fcut folosind scara " Toronto Western Spasmodic Torticolis Rating Scale"-
TWSTRS. La 1-2 doi ani ameliorarea scorului de severitate a fost n medie de 50
pn la 70%, scorul de dizabilitate s-a micorat cu 60-70% i scorul de durere a
sczut cu 50-60% [98,100,101]. Pentru stimularea cronic se folosesc valori mai
mari ale amplitudinii i voltajului undei de stimulare dact n boala Parkinson
ceea ce nseamn un consum mai mare de energie i o via mai scurt a bateriilor
care trebuiesc inlocuite la doi ani sau chiar mai repede. Pierderea puterii
bateriei este urmat de reapariia unor simtome severe de distonie ce necesit
adesea evaluare de urgen. Au aprut trei probleme legate de sigurana acestor
dispozitive: complicaii legate de intervenia chirurgical, efecte adverse induse
de stimularea creierului i disfuncionaliti ale aparaturii de stimulare.
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) Stimularea cerebral profund a globului palid reprezint o opiune
terapeutic la pacienii cu distonie cervical sau generalizat dup ce tratamentul
medicamentos sau injectarea de toxin botulinic nu mai reuesc s controleze
simptomele bolii. DBS este considerat o opiune de tratament de linia a doua
pentru distonie generalizat dar nu i pentru distonie caervical pentru c aceasta
beneficiaz de tehnici chirurgicale alternative. Aceast procedur necesit
personal specializat i nu este lipsit de efecte adverse [94,98] (indicaie de
bun practic medical).
Miotomia i procedurile selective de denervare periferic
Institutul National de Excelen Clinic din Marea Britanie a elaborat n 2004
un ghid privind tratamentul cu denervare periferic selectiv n distonia cervical
[102]. Denervarea periferic selectiv nu este echivalent cu rizotomia intradural
care are o rat crescut de complicaii. Denervarea selectiv periferic se
practic la pacienii cu distonie cervical la care medicaia sau injectarea de
toxin botulinic nu mai amelioreaz simtomatologia sau la pacienii care sunt non-
respondeni la BoNT. Dac este necesar se pot efectua miotomii concomitent cu
procedura de denervare periferic. Un pacient care are micri distonice importante
fazice sau tonice sau care are tremor distonic al capului nu este un candidat
pentru proceduri de denervare. La unii pacieni denervarea periferic selectiv
poate reprezenta o alternativ la injectarea de toxin botulinic. La o privire de
ansamblu o treime pn la dou treimi din pacienii tratai au avut un beneficiu
simptomatic pe termen lung, procent care a ajuns n unele studii pn la 90% [103]
ns nu este clar cum a fost facut urmrirea pacienilor n acest ultim studiu.
Denervarea la nivelul C2 produce invariabil senzaie de amorealde-a lungul
traiectului nervului occipital mare imediat n perioada post-operatorie. Pacientul
trebuie informat despre aceast senzaie de amoreal; n cazuri rare poate aprea
durere neuropat la acest nivel. Unele studii au raportat cazuri n care pacienii
au prezentat tulburri de deglutiie secundar denervrii. La 1-2% din pacieni a
aprut paralizia musculaturii neafectate de distonie n special la nivelul
muchiului trapez. Trebuie avut n vedere faptul c poate aprea un fenomen de re-
inervare care necesit din nou tratament chirurgical.
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) Denervarea periferic selectiv reprezint o procedur sigur cu efecte
adverse minime i rare indicat exclusiv n distonia cervical. Aceast procedur
necesit prezena de personal specializat [102] (nivel C).
Administrarea intratecal de baclofen
Baclofenul administrat intratecal a fost folosit la pacienii cu simtomatologie
sever de distonie generalizat, de acest tratament au beneficiat n special
pacienii care asociaz spasticitate important. Numrul de proceduri folosite a
sczut mult de cnd au fost raportate primele cazuri de stimulare cerebral
profund. Toate studiile n acest domeniu au fost de clasa IV i nu s-a folosit
nici o scar standardizat de caracterizare a distoniei, din cauza acestor motive
datele sunt greu de analizat. Studii controlate au fost realizate doar pentru a
seleciona pacienii pentru aceast procedur. Nu exist studii care s compare
aceast procedur cu alte metode de tratament i n general rezultatele au fost
variabile ntre diferitele centre. Riscul chirurgical este mic ns reaciile
adverse sunt date de medicaia folosit, infecii i probleme ale aparaturii
folosite. Administrarea de baclofen intratecal pentru distonie necesit reumpleri
frecvente ale pompei i vizite de urmrire frecvente.
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) Nu exist date care s indice acest tratament n distonia primar. Aceast
procedur este indicat la pacienii cu distonie secundar care asociaz
spasticitate important [104] (indicaie de bun practic medical).
Leziuni cerebrale prin radiofrecven
Pn de curnd tratamentul chirurgical preferat la pacienii cu distonie
generalizat refractar i sever consta n ablaia unilateral sau bilateral
sterotaxic prin cateter de radiofrecven a talamusului sau globului palid.
Literatura dedicat acestui subiect are erori metodologice importante i sunt
puine date disponibile care s compare beneficiul talamotomiei versus palidotomie
[105,106]. Un studiu retrospectiv efectuat asupra a 32 de pacieni cu distonie
primar sau secundar a demonstrat c pacienii cu distonie primar care au
efectuat palidotomie au avut un prognostic mai bun fa de pacienii cu distonie
primar care au beneficiat de talamotomie [107]. Pacienii cu distonie secundar au
prezentat o ameliorare moderat a simptomatologiei indiferent de procedura
efectuat.
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) Ablaia prin cateter de radiofrecvent este n mod curent contraindicat la
pacienii cu distonie din cauza riscului chirurgical crescut i a incidenei mari a
efectelor secundare negative (indicaie de bun practic medical). Interesul n
prezent este indreptat spre procedurile de DBS bilateral datorit riscului mai mic.
Proceduri rare, abandonate i experimentale de tratament
Rizotomia anterioar intradural a reprezentat ceam mai utilizat tehnic
chirurgical n tratamentul distoniei cervicale pn la apariia denervrii
periferice [108,109]. Au fost folosite diverse variante tehnice ale procedurii de
baz. Procedura de baz era neselectiv i avea o rat crescut de complicaii iar
aceste variante tehnice se foloseau pentru a izola i denerva doar musculatura
afectat de distonie. Att rata de succes ct i numarul de complicaii variaz
mult n literatura de specialitate [110].Efectele negative constau n disfagie,
slbiciunea gtului, fistule cefalorahidiene i infecii. Slbiciune sau apariia
unui gt instabil au aprut la aproximativ 40% din pacieni dup rizotomie
bilateral iar disfagia tranzitorie la aproximativ 30% din pacieni. A fost
incercat decompresiunea microvascular a nervului accesor pentru tratamentul
distoniei cervical dup acelai principiu ca i decompresiunea nervului facial
pentru tratamentul hemispasmului facial [111]. Datele fiziopatologice nu
demonstraz implicarea compresiunii microvasculare n patologia distoniei
cervicale.
Recomandri i indicaii de bun practic medical
(1) Rizotomia intradural a fost nlocuit prin ramisectomie selectiv sau
proceduri de nenervare selectiv i miotomie. Rizotomia intradural nu este o
tehnic recomandat n tratamentul distoniei cervicale
(2) Decompresiunea microvascular a nervului accesor nu este recomandat pentru
tratamentul distoniei cervicale.
Autorii doresc s mulumeasc Dr Antonio E. Elia care a fcut munca de cutare
n literatur.
Bibliografie
1. Fahn S, Marsden CD, Calne DB. Classification and investigationof dystonia.
In: Marsden CD, Fahn S, eds. MovementDisorders 2. London: Butterworths, 1987: 332-
358.
2. Fahn S, Bressman S, Marsden CD. Classification ofdystonia. Advances in
Neurology 1998; 78: 1-10.
3. Logroscino G, Livrea P, Anaclerio D, Aniello MS,Benedetto G, Cazzato G, et
al. Agreement among neurologistson the clinical diagnosis of dystonia at
differentbody sites. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry2003; 74:
348-350.
4. Defazio G, Abbruzzese G, Livrea P, Berardelli A. Epidemiologyof primary
dystonia. Lancet Neurology 2004;3: 673-678.
5. Brainin M, Barnes M, Baron JC, Gilhus NE, Hughes R,Selmaj K, et al. Guidance
for the preparation of neurologicalmanagement guidelines by EFNS scientific
taskforces-revised recommendations 2004. European Journalof Neurology 2004; 11:
577-581.
6. Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of theMovement Disorder
Society on Tremor. Ad Hoc ScientificCommittee. Movement Disorders 1998; 13: 2-23.
7. Hallett M, Daroff RB. Blepharospasm: report of aworkshop. Neurology 1996;
46: 1213-1218.
8. Sanger TD, Delgado MR, Gaebler-Spira D, Hallett M,Mink JW. Classification
and definition of disorderscausing hypertonia n childhood. Pediatrics 2003;
111:e89-e97.
9. Albanese A. The clinical expression of primary dystonia.Journal of Neurology
2003; 250: 1145-1151.
10. Bressman SB. Dystonia update. Clinical Neuropharmacology2000; 23:239-251.
11. Greene PE, Bressman S. Exteroceptive and interoceptivestimuli in dystonia.
Movement Disorders 1998; 13: 549-551.
12. Gomez-Wong E, Marti MJ, Cossu G, Fabregat N, TolosaES, Valls-Sole J. The
_geste antagonistique_ inducestransient modulation of the blink reflex in human
patientswith blepharospasm. Neuroscience Letters 1998;251: 125-128.
13. Svetel M, Ivanovic N, Marinkovic J, Jovic J, DragasevicN, Kostic VS.
Characteristics of dystonic movements inprimary and symptomatic dystonias.Journal
of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 329-330.
14. Tan EK, Jankovic J. Tardive and idiopathic oromandibulardystonia: a
clinical comparison. Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68:
186-190.Diagnosis and treatment of primary dystonia and dystonia plus syndromes
441_ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 433-444
15. Ozelius L, Kramer PL, Moskowitz CB, Kwiatkowski DJ,Brin MF, Bressman SB, et
al. Human gene for torsiondystonia located on chromosome 9q32-q34. Neuron 1989;2:
1427-1434.
16. de Carvalho PM, Ozelius LJ. Classification and geneticsof dystonia. Lancet
Neurology 2002; 1: 316-325.
17. Bressman SB, Raymond D, Wendt K, Saunders-PullmanR, de Leon D, Fahn S, et
al. Diagnostic criteria for dystoniain DYT1 families. Neurology 2002; 59: 1780-
1782.
18. Bentivoglio AR, Loi M, Valente EM, Ialongo T, TonaliP, Albanese A.
Phenotypic variability of DYT1-PTD:does the clinical spectrum include psychogenic
dystonia?Movement Disorders 2002; 17: 1058-1063.
19. Valente EM, Warner TT, Jarman PR, Mathen D, FletcherNA, Marsden CD, et al.
The role of DYT1 n primarytorsion dystonia n Europe. Brain 1998; 121: 2335-2339.
20. Klein C, Friedman J, Bressman S, Vieregge P, Brin MF,Pramstaller PP, et al.
Genetic testing for early-onsettorsion dystonia (DYT1): introduction of a
simplescreening method, experiences from testing of a largepatient cohort, and
ethical aspects. Genet Test 1999; 3:323-328.
21. Bressman SB, Sabatti C, Raymond D, de Leon D,Klein C, Kramer PL, et al. The
DYT1 phenotype andguidelines for diagnostic testing. Neurology 2000; 54:1746-1752.
22. Segawa M, Hosaka A, Miyagawa F, Nomura Y, Imai H.Hereditary progressive
dystonia with marked diurnalfluctuation. Advances n Neurology 1976; 14: 215-233.
23. Bandmann O, Wood NW. Dopa-responsive dystonia.The story so far.
Neuropediatrics 2002; 33: 1-5.
24. Tassin J, Durr A, Bonnet AM, Gil R, Vidailhet M,Lucking CB, et al.
Levodopa-responsive dystonia. GTPcyclohydrolase I or parkin mutations?Brain 2000;
123:1112-1121.
25. Robinson R, McCarthy GT, Bandmann O, Dobbie M,Surtees R, Wood NW. GTP
cyclohydrolase deficiency;intrafamilial variation n clinical phenotype,
includinglevodopa responsiveness. Journal of Neurology, Neurosurgeryand Psychiatry
1999; 66: 86-89.
26. Bandmann O, Goertz M, Zschocke J, Deuschl G, Jost W,Hefter H, et al. The
phenylalanine loading test n thedifferential diagnosis of dystonia. Neurology
2003; 60:700-702.
27. Hyland K, Fryburg JS, Wilson WG, Bebin EM, ArnoldLA, Gunasekera RS, et al.
Oral phenylalanine loading indopa-responsive dystonia: a possible diagnostic
test.Neurology 1997; 48: 1290-1297.
28. Hyland K, Nygaard TG, Trugman JM, Swoboda KJ,Arnold LA, Sparagana SP. Oral
phenylalanine loadingprofiles n symptomatic and asymptomatic gene carrierswith
dopa-responsive dystonia due to dominantly inheritedGTP cyclohydrolase deficiency.
Journal of InheritedMetabolic Disease 1999; 22: 213-215.
29. Asmus F, Gasser T. Inherited myoclonus-dystonia.Advances n Neurology 2004;
94: 113-119.
30. Vidailhet M, Tassin J, Durif F, Nivelon-Chevallier A,Agid Y, Brice A, et
al. A major locus for several phenotypesof myoclonus-dystonia on chromosome
7q.Neurology 2001; 56: 1213-1216.
31. Valente EM, Edwards MJ, Mir P, Digiorgio A, Salvi S,Davis M, et al. The
epsilon-sarcoglycan gene n myoclonicsyndromes. Neurology 2005; 64: 737-739.
32. Klein C, Schilling K, Saunders-Pullman RJ, Garrels J,Breakefield XO, Brin
MF, et al. A major locus for myoclonus-dystonia maps to chromosome 7q in eight
families.American Journal of Human Genetics 2000; 67:1314-1319.
33. Leung JC, Klein C, Friedman J, Vieregge P, Jacobs H,Doheny D, et al. Novel
mutation n the TOR1A (DYT1)gene n atypical early onset dystonia and
polymorphismsin dystonia and early onset Parkinsonism. Neurogenetics 2001; 3: 133-
143.
34. Asmus F, Zimprich A, Tezenas du MS, Kabus C, DeuschlG, Kupsch A, et al.
Myoclonus-dystonia syndrome:epsilon-sarcoglycan mutations and phenotype. Annals
ofNeurology 2002; 52: 489-492.
35. Dobyns WB, Ozelius LJ, Kramer PL, Brashear A, FarlowMR, Perry TR, et al.
Rapid-onset dystonia-Parkinsonism.Neurology 1993; 43: 2596-2602.
36. Demirkiran M, Jankovic J. Paroxysmal dyskinesias:clinical features and
classification. Annals of Neurology1995; 38: 571-579.
37. Bhatia KP. Familial (idiopathic) paroxysmal dyskinesias:an update. Seminars
n Neurology 2001; 21: 69-74.
38. Rainier S, Thomas D, Tokarz D, Ming L, Bui M, PleinE, et al.
Myofibrillogenesis regulator 1 gene mutationscause paroxysmal dystonic
choreoathetosis. Archives ofNeurology 2004; 61: 1025-1029.
39. Lee HY, Xu Y, Huang Y, Ahn AH, Auburger GW,Pandolfo M, et al. The gene for
paroxysmal non-kinesigenicdyskinesia encodes an enzyme n a stress responsepathway.
Human Molecular Genetics 2004; 13: 3161-3170.
40. Chen DH, Matsushita M, Rainier S, Meaney B, Tisch L,Feleke A, et al.
Presence of alanine-to-valine substitutionsin myofibrillogenesis regulator 1 in
paroxysmalnonkinesigenic dyskinesia: confirmation n 2 kindreds.Archives of
Neurology 2005; 62: 597-600.
41. Points to consider: ethical, legal, and psychosocialimplications of genetic
testing n children and adolescents.American Society of Human Genetics Board
ofDirectors, American College of Medical Genetics Boardof Directors. American
Journal of Human Genetics 1995;57: 1233-1241.
42. Rothwell JC, Obeso JA, Marsden CD. Pathophysiologyof dystonias. In: Desmedt
JE, ed. Motor Control Mechanismsin Health and Disease. New York: Raven, 1983:851-
863.
43. Hughes M, McLellan DL. Increased co-activation of theupper limb muscles in
writer's cramp. Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 1985; 48: 782-787.
44. Cohen LG, Hallett M. Hand cramps: clinical featuresand electromyographic
patterns n a focal dystonia.Neurology 1988; 38: 1005-1012.
45. van der Kamp KW, Berardelli A, Rothwell JC,Thompson PD, Day BL, Marsden CD.
Rapid elbowmovements n patients with torsion dystonia. Journal ofNeurology,
Neurosurgery and Psychiatry 1989; 52: 1043-1049.
46. Deuschl G, Heinen F, Kleedorfer B, Wagner M, LuckingCH, Poewe W. Clinical
and polymyographic investigationof spasmodic torticollis. Journal of Neurology
1992;239: 9-15.
47. Berardelli A, Rothwell JC, Day BL, Marsden CD.Pathophysiology of
blepharospasm and oromandibulardystonia. Brain 1985; 108: 593-608.442 A. Albanese
et al._ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 433-444
48. Rothwell JC, Day BL, Obeso JA, Berardelli A, MarsdenCD. Reciprocal
inhibition between muscles of the humanforearm n normal subjects and in patients
with idiopathictorsion dystonia. Advances n Neurology 1988; 50:133-140.
49. Tolosa E, Montserrat L, Bayes A. Blink reflex studies infocal dystonias:
enhanced excitability of brainsteminterneurons n cranial dystonia and spasmodic
torticollis.Movement Disorders 1988; 3: 61-69.
50. Nakashima K, Rothwell JC, Day BL, Thompson PD,Shannon K, Marsden CD.
Reciprocal inhibition betweenforearm muscles n patients with writer's cramp and
otheroccupational cramps, symptomatic hemidystonia andhemiparesis due to stroke.
Brain 1989; 112: 681-697.
51. Panizza ME, Hallett M, Nilsson J. Reciprocal inhibitionin patients with
hand cramps. Neurology 1989; 39: 85-89.
52. Ridding MC, Sheean G, Rothwell JC, Inzelberg R, Kujirai T. Changes n the
balance between motor corticalexcitation and inhibition in focal, task specific
dystonia.Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995;59: 493-498.
53. Ikoma K, Samii A, Mercuri B, Wassermann EM, HallettM. Abnormal cortical
motor excitability n dystonia.Neurology 1996; 46: 1371-1376.
54. Chen R, Wassermann EM, Canos M, Hallett M. Impairedinhibition in writer's
cramp during voluntarymuscle activation. Neurology 1997; 49: 1054-1059.
55. Schneider S, Feifel E, Ott D, Schumacher M, LuckingCH, Deuschl G. Prolonged
MRI T2 times of the lentiformnucleus n idiopathic spasmodic torticollis.
Neurology1994; 44: 846-850.
56. Becker G, Berg D. Neuroimaging n basal ganglia disorders:perspectives for
transcranial ultrasound. MovementDisorders 2001; 16: 23-32.
57. Schmidt KE, Linden DE, Goebel R, Zanella FE, LanfermannH, Zubcov AA.
Striatal activation duringblepharospasm revealed by fMRI. Neurology 2003; 60:1738-
1743.
58. Preibisch C, Berg D, Hofmann E, Solymosi L, NaumannM. Cerebral activation
patterns n patients with writer'scramp: a functional magnetic resonance imaging
study.Journal of Neurology 2001; 248: 10-17.
59. Oga T, Honda M, Toma K, Murase N, Okada T, HanakawaT, et al. Abnormal
cortical mechanisms of voluntarymuscle relaxation n patients with writer's
cramp:an fMRI study. Brain 2002; 125: 895-903.
60. Butterworth S, Francis S, Kelly E, McGlone F, BowtellR, Sawle GV. Abnormal
cortical sensory activation indystonia: an fMRI study. Movement Disorders 2003;
18:673-682.
61. Draganski B, Thun-Hohenstein C, Bogdahn U, WinklerJ, May A. __Motor
circuit" gray matter changes n idiopathiccervical dystonia. Neurology 2003; 61:
1228-1231.
62. Garraux G, Bauer A, Hanakawa T, Wu T, Kansaku K,Hallett M. Changes in brain
anatomy n focal handdystonia. Annals of Neurology 2004; 55: 736-739.
63. Hutchinson M, Nakamura T, Moeller JR, Antonini A,Belakhlef A, Dhawan V, et
al. The metabolic topographyof essential blepharospasm: a focal dystonia with
generalimplications. Neurology 2000; 55: 673-677.
64. Asanuma K, Ma Y, Huang C, Carbon-Correll M, EdwardsC, Raymond D, et al. The
metabolic pathology ofdopa-responsive dystonia. Annals of Neurology 2005; 57:596-
600.
65. Marshall V, Grosset D. Role of dopamine transporterimaging n routine
clinical practice. Movement Disorders2003; 18: 1415-1423.
66. Rutledge JN, Hilal SK, Silver AJ, Defendini R, Fahn S.Magnetic resonance
imaging of dystonic states. Advancesin Neurology 1988; 50: 265-275.
67. Meunier S, Lehericy S, Garnero L, Vidailhet M. Dystonia:lessons from brain
mapping. Neuroscientist 2003; 9:76-81.
68. The National Institute of Health Consensus Development.Clinical use of
botulinum toxin. NIH Consensus Statement 1990; 8: 1-20.
69. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, CoelhoM, Moore P, et al.
Botulinum toxin type A therapy forcervical dystonia. Cochrane Database System
Review2005; 1: CD003633.
70. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, CoelhoM, Moore P, et al.
Botulinum toxin type B for cervicaldystonia. Cochrane Database System Review 2005;
1:CD004315.
71. Figgitt DP, Noble S. Botulinum toxin B: a review of itstherapeutic
potential in the management of cervicaldystonia. Drugs 2002; 62: 705-722.
72. Costa J, Borges A, Espirito-Santo C, Ferreira J, CoelhoM, Moore P, et al.
Botulinum toxin type A versus botulinumtoxin type B for cervical dystonia.
CochraneDatabase Systems Review 2005; 1: CD004314.
73. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, CoelhoM, Sampaio C.
Botulinum toxin type A versus anticholinergicsfor cervical dystonia. Cochrane
Database SystemsReview 2005; 1: CD004312.
74. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, CoelhoM, Moore P, et al.
Botulinum toxin type A therapy forblepharospasm. Cochrane Database Systems
Review2005; 1: CD004900.
75. American Academy of Ophthalmology. Botulinum toxintherapy of eye muscle
disorders. Safety and effectiveness.Ophthalmology 1989; 96: 37-41.
76. Watts CC, Whurr R, Nye C. Botulinum toxin injectionsfor the treatment of
spasmodic dysphonia. CochraneDatabase Systems Review 2004; 3:CD004327.
77. Balash Y, Giladi N. Efficacy of pharmacological treatmentof dystonia:
evidence-based review including metaanalysisof the effect of botulinum toxin and
other cureoptions. European Journal of Neurology 2004; 11: 361-370.
78. Whitaker J, Butler A, Semlyen JK, Barnes MP. Botulinumtoxin for people with
dystonia treated by an outreachnurse practitioner: a comparative study between
ahome and a clinic treatment service. Archives of PhysicalMedicine and
Rehabilitation 2001; 82: 480-484.
79. Burke RE, Fahn S. Double-blind evaluation of trihexyphenidylin dystonia.
Advances n Neurology 1983; 37:189-192.
80. Burke RE, Fahn S, Marsden CD. Torsion dystonia: adouble blind, prospective
trial of high-dosage trihexyphenidil.Neurology 1986; 36: 160-164.
81. Nutt JG, Hammerstad JP, deGarmo P, Carter J. Cranialdystonia: double-blind
crossover study of anticholinergics.Neurology 1984; 34: 215-217.
82. Lang AE, Sheehy MP, Marsden CD. Anticholinergics inadult-onset focal
dystonia. Canadian Journal of NeurologicalSciences 1982; 9: 313-319. Diagnosis and
treatment of primary dystonia and dystonia plus syndromes 443_ 2006 EFNS European
Journal of Neurology 13, 433-444
83. Carella F, Girotti F, Scigliano G, Caraceni T, Joder-Ohlenbusch AM,
Schechter PJ. Double-blind study oforal gamma-vinyl GABA n the treatment of
dystonia.Neurology 1986; 36: 98-100.
84. Snoek JW, van Weerden TW, Teelken AW, van denKamp BW, Lakke JP. Meige
syndrome: double-blindcrossover study of sodium valproate. Journal of
Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 1987; 50: 1522-1525.
85. Lang AE. Dopamine agonists and antagonists n thetreatment of idiopathic
dystonia. Advances n Neurology1988; 50: 561-570.
86. Jankovic J. Treatment of hyperkinetic movement disorderswith tetrabenazine:
a double-blind crossover study.Annals of Neurology 1982; 11:41-47.
87. Jankovic J, Beach J. Long-term effects of tetrabenazinein hyperkinetic
movement disorders. Neurology 1997; 48:358-362.
88. Nutt JG, Nygaard TG. Response to levodopa treatmentin dopa-responsive
dystonia. Archives of Neurology 2001;58: 905-910.
89. Gherpelli JL, Nagae LM, Diament A. DOPA-sensitiveprogressive dystonia of
childhood with diurnal fluctuationsof symptoms: a case report. Arquivos de Neuro-
Psiquiatria 1995; 53: 298-301.
90. Rajput AH, Gibb WR, Zhong XH, Shannak KS, Kish S,Chang LG, et al. Dopa-
responsive dystonia: pathologicaland biochemical observations n a case. Annals of
Neurology1994; 35: 396-402.
91. Hwang WJ, Calne DB, Tsui JK, Fuente-Fernandez R.The long-term response to
levodopa n dopa-responsivedystonia. Parkinsonism Relative Disorders 2001; 8: 1-5.
92. Fox SH, Kellett M, Moore AP, Crossman AR, BrotchieJM. Randomised, double-
blind, placebo-controlled trialto assess the potential of cannabinoid receptor
stimulationin the treatment of dystonia. Movement Disorders 2002; 17: 145-149.
93. Krauss JK, Yianni J, Loher TJ, Aziz TZ. Deep brainstimulation for dystonia.
Journal of Clinical Neurophysiology2004; 21: 18-30.
94. Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL, Krystkowiak P,Benabid AL, Cornu P, et
al. Bilateral deep-brain stimulationof the globus pallidus n primary generalized
dystonia.New England Journal of Medicine 2005; 352: 459-467.
95. Coubes P, Cif L, El Fertit H, Hemm S, Vayssiere N,Serrat S, et al.
Electrical stimulation of the globus pallidusinternus n patients with primary
generalized dystonia:long-term results. Journal of Neurosurgery 2004; 101:189-194.
96. Yianni J, Bain P, Giladi N, Auca M, Gregory R, Joint C,et al. Globus
pallidus internus deep brain stimulation fordystonic conditions: a prospective
audit. Movement Disorders2003; 18: 436-442.
97. Krause M, Fogel W, Kloss M, Rasche D, Volkmann J,Tronnier V. Pallidal
stimulation for dystonia. Neurosurgery 2004; 55: 1361-1370.
98. Eltahawy HA, Saint-Cyr J, Poon YY, Moro E, Lang AE,Lozano AM. Pallidal deep
brain stimulation n cervicaldystonia: clinical outcome n four cases. Canadian
Journalof Neurological Sciences 2004; 31: 328-332.
99. Coubes P, Roubertie A, Vayssiere N, Hemm S, Echenne B. Treatment of DYT1-
generalised dystonia by stimulationof the internal globus pallidus. Lancet 2000;
355:2220-2221.
100. Krauss JK, Pohle T, Weber S, Ozdoba C, Burgunder JM.Bilateral stimulation
of globus pallidus internus for treatmentof cervical dystonia. Lancet 1999; 354:
837-838.
101. Parkin S, Aziz T, Gregory R, Bain P. Bilateral internalglobus pallidus
stimulation for the treatment of spasmodictorticollis. Movement Disorders 2001; 16:
489-493.
102. The National Institute for Clinical Excellence. Selective Peripheral
Denervation of Cervical Dystonia. August2004, www.nice.org.uk.
103. Bertrand CM. Selective peripheral denervation for spasmodictorticollis:
surgical technique, results, and observationsin 260 cases. Surgical Neurology 1993;
40: 96-103.
104. Albright AL, Barry MJ, Shafton DH, Ferson SS. Intrathecalbaclofen for
generalized dystonia. DevelopmentalMedicine and Child Neurology 2001; 43: 652-657.
105. Ondo WG, Desaloms M, Krauss JK, Jankovic J,Grossman RG. Pallidotomy and
thalamotomy for dystonia.In: Krauss JK, Jankovic J, Grossman RG, eds.Surgery for
Parkinson's Disease and Movement Disorders.Philadelphia, PA: Lippincott, 2001: 299-
306.
106. Loher TJ, Pohle T, Krauss JK. Functional stereotacticsurgery for treatment
of cervical dystonia: review of theexperience from the lesional era. Stereotactic
and Functional Neurosurgery 2004; 82: 1-13.
107. Yoshor D, Hamilton WJ, Ondo W, Jankovic J, Grossman RG. Comparison of
thalamotomy and pallidotomyfor the treatment of dystonia. Neurosurgery 2001;
48:818-824.
108. Hamby WB. Schiffer S: Spasmodic torticollis; resultsafter cervical
rhizotomy n 80 cases. Clinical Neurosurgery1970; 17: 28-37.
109. Friedman AH, Nashold BS, Sharp R, Caputi F, ArrudaJ. Treatment of
spasmodic torticollis with intraduralselective rhizotomies. Journal of Neurosurgery
1993; 78:46-53.
110. Colbassani HJ Jr, Wood JH. Management of spasmodictorticollis. Surgical
Neurology 1986; 25: 153-158.
111. Jho HD, Jannetta PJ. Microvascular decompression forspasmodic torticollis.
Acta Neurochirurgica 1995; 134:21-26.444 A. Albanese et al._2006 EFNS European
Journal of Neurology 13, 433-444
-------
GHID din 16 septembrie 2010
de practic medical pentru specialitatea neurologie*) - "Directivele EFNS pentru
managementul sclerozei laterale amiotrofice: ghidul de diagnostic i atitudine
terapeutic" - Anexa 3
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.
O analiz bazat pe dovezi, cu indicaii de bun practic medical.
Directivele EFNS pentru managementul sclerozei laterale amiotrofice:
P. M. Andersen*a), G. D. Borasio*b), R. Dengler*c), O. Hardiman*d), K.
Kollewe*c), P. N. Leigh*e), P.-F. Pradat*f), V. Silani*g) and B. Tomik*h)
*a) Department of Neurology, Umea*o) University Hospital, Umea*o), Sweden; *b)
Interdisciplinary Center for Palliative Medicine and Department of Neurology,
Munich University Hospital, Grosshadern, Munich, Germany; *c) Department of
Neurology, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Germany; *d) Department of
Neurology, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland; *e) Department of Clinical
Neuroscience, King's College London, Institute of Psychiatry, De Crespigny Park,
London, UK; *f) Federation des Maladies du Systeme Nerveux, Hopital de la
Salpetriere, Paris, France; *g) Department of Neurology and Laboratory of
Neuroscience, _Dino Ferrari_ Center - IRCCS Istituto Auxologico Italiano -
University of Milan Medical School, Milan, Italy; and *h) Department of Neurology,
Institute of Neurology, Collegium Medicum, Jagiellonian University, Krakow, Poland
Dei este una dintre cele mai devastatoare boli, exista puine modaliti de
diagnosticare i tratament al pacienilor cu scleroz lateral amiotrofic (SLA).
n ciuda faptului c nu exist o terapie specific, diagnosticul corect i timpuriu
precum i iniierea tratamentului specific, simptomatic poate avea o influen
major asupra calitii vieii pacientului i poate crete supravieuirea.
Acest document propune o abordare clinic optim a SLA, ultimele cercetri n
acest domeniu fiind fcute n primavara anului 2005. Recomandrile unanime sunt
fcute n acord cu ndrumrile regulamentare ale EFNS. Acolo unde nu exist
evidene concrete dar exist un consens clar, am hotrt ca acestea s reprezinte
indicaii de practic clinic corect. Pacienii suspectai de SLA trebuie
examinai ct de curnd posibil de un neurolog cu experien. Boala trebuie
diagnosticat precoce i anumite investigaii trebuie efectuate cu prioritate.
Pacientul trebuie informat despre diagnostic de ctre un consultant care
cunoate bine att pacientul ct i boala. Dup diagnosticare pacientul i
persoanele nrudite acestuia trebuie s primeasc sprijin din partea unei echipe
multidisciplinare de ngrijire. Medicaia cu riluzol trebuie iniiat precoce.
Gastrostoma endoscopic percutan trebuie efectuat timpuriu i este asociat
cu mbuntirea nutriiei. Acesta operaiune este ns primejdioas la pacienii
cu capacitate vital sub 50%. Ventilaia non-invaziv cu presiune pozitiv
mbunttete supravieuirea i calitatea vieii dar este puin folosit. Pe tot
parcursul bolii, toate eforturile trebuie fcute pentru a menine autonomia
pacientului. Anticiparea indicaiilor pentru ngrijirea paliativ n ultimul stadiu
al bolii este important i trebuie discutat amplu, din timp, cu pacientul i
persoanele nrudite respectnd fondul social i cultural al pacientului.
Introducere
Screloza lateral amiotrofic (SLA), deasemenea cunoscut ca boala neuronului
motor este un sindrom fatal caracterizat de instalarea simptomelor i semnelor de
degenerare a neuronilor motori centrali (NMC) i periferici (NMP), ce conduce la
scderea progresiv a forei musculare la nivelul musculaturii bulbare, a
membrelor, toracale i abdominale.
Alte funcii cerebrale incuznd oculomotricitatea i funciile sfincteriene
sunt cruate dei acestea pot fi alterate n unele cazuri. Deteriorarea cognitiv
apare n 20-50% din cazuri i 3-5% din pacieni dezvolt demen de obicei de tip
fronto-temporal (Abrahams et al., 1996). Decesul datorat insuficienei respiratorii
survine n medie la 2-4 ani de la debut, doar o mic parte din pacieni pot
supravieui pentru o decad sau mai mult (Forcegren et al., 1983). Vrsta medie de
debut este de 47-52 de ani n cazurile familiale (SLAF) i 58-63 ani n cazurile
sporadice (SLAS) (Haverkamp et al., 1995). Riscul de a dezvolta SLA este de
aproximativ 1:1000 (aproape jumtate din riscul de dezvolta scleroz multipl),
sexul masculin, vrsta naintat i predispoziia ereditar fiind principalii
factori de risc (Bobowik and Brody, 1973). n dignosticarea i supravegherea
pacienilor cu SLA este important de luat n considerare c SLA este un sindrom
heterogen care se suprapune cu o serie de alte boli (fig. 1; Ince et al., 1998;
Brugman et al., 2005). Aceast analiz sistematic analizeaz dovezile privind
diagnosticul i supravegherea clinic a pacienilor cu SLA. Scopul a fost s
stabileasc ghiduri bazate pe dovezi, centrate pe pacient i persoana care l
ngrijete, avnd ca int secundar identificarea domeniilor unde este necesar
cercetare suplimentar.
*T*
Pure Pure
<>
LMN UMN

] CMT HMN PMA ALS PLS HSP ]


''

]HSP 27] ]Senataxin] ]SOD 1] ] ALSIN ]
'' '' '' ''

] NF-L ] ] Dynactin ] ] Spastin ]
'' '' ''

]Glycyl tRNA synthetase] ] VAPB ] ] Paraplegin ]
'' '' ''

] HSP 22 ] ] SMN 1 ] ] Atlastin ]
'' '' ''

]Seipin (BSCL 2)] ] NIPA I ]
'' ''

] IGHMBP 2 ] ] KIF 5A ]
'' ''

]Androgen receptor] ] HSP 60 ]
'' ''

] Spartin ]
''
*ST*
Fig. 1. Ilustrarea schematic a relaiei ntre SLA i alte sindroame de neuron
motor i neuropatii motorii. n partea stng sunt reprezentate sindroamele ce
presupun afectarea neuronului motor periferic (NMP) i /sau axonii motori
periferici. n partea dreapt sunt reprezentate sindroamele de neuron motor
central, ce implic afectarea tractului corticospinal/corticobulbar. Sunt
reprezentate mutaiile genelor implicate n aceste sindroame. n prezent exist 44
de gene implicate n apariia sindroamelor de neuron motor i a neuropatiilor. CMT=
Charcot-Marie-Tooth, HMN= neuropatii motorii ereditare distale, PMA= atrofie
spinal progresiv, ALS=SLA, PLS=sindrom de scleroz lateral primitiv, HSP=
paraplegie spastic ereditar
Metode
Doi cercettori au selectat datele bibliografice potenial relevante,
independent. Au fost analizate: the Cochrane Central Register of Controlled Trials
(CENTRAL) (The Cochrane Library pn n prezent); MEDLINE-OVID (Ianuarie 1966 pn
n prezent); MEDLINE-ProQuest; MEDLINE-EIFL; EMBASE-OVID (Ianuarie 1990 pn n
prezent); Science Citation Index (ISI); The National Research Register; Oxford
Centre for Evidenced-based Medicine; American Speech Language Hearing Association
(ASHA); the World Federation of Neurology ALS Page of reviews of published
research; the Oxford Textbook of Palliative Medicine, and the UK Department of
Health National Research Register (http://www.update-software. com/National/).
Deasemenea au fost studiate bazele de date neurologice naionale
(http://www.alsa.org i http://www.alsod.org) i coleciile personale de
recomandri precum i registrul articolelor de referinta. Nu au existat
constrngeri n ceea ce priveste limba sau statusul publicaiilor. Orice
nenelegere, la orice nivel al analizelor, a fost rezolvat prin discuii.
Rezultate
Au existat zece obiective n ceea ce privete managementul SLA. n continuare
va fi prezentat o versiune prescurtat a raportului. ntregul raport cu toate
tabelele i recomandrile este disponibil numai la http://www.efns.org c tabele
S1-S7. Ghidurile au fost redactate n conformitate cu criteriile EFNS (Brainin et
al., 2004) iar nivelul de eviden i de recomandare este n concordan cu
acestea. Acolo unde nu au existat dovezi suficiente dar s-a ajuns la un consens,
recomandarile au fost considerate indicaii de practic clinic corect.
1. Diagnosticul SLA/BNM
Diagnosticarea SLA n cazul n care pacientul prezint o simptomatologie clar
i pe o perioad ndelungat de timp nu este o problem, ns diagnosticul precoce
al bolii n cazul n care pacientul prezint doar semne neurologice focale la
nivelul a una sau dou regiuni (la nivel bulbar, membre superioare, trunchi, membre
inferioare) poate fi dificil i depinde de prezena altor tulburri precum i de o
serie de investigaii (Wilbourn, 1998; Meininger, 1999). Intervalul de timp mediu
de la debutul simptomatologiei i pn la diagnosticul SLA este de 13-18 luni
(Chio, 1999). ntrzierea diagnosticrii poate fi o consecin a faptului c
simptomele timpurii sunt de obicei intermitente, nespecifice i pot fi negate sau
uneori neobservate de ctre pacient. Trei studii au aratat c cele mai multe
ntrzieri n diagnosticarea SLA apar defapt, dup ce pacientul a fost consultat de
un neurolog (Chio, 1999). Exist patru motive convingatoare pentru a diagnostica
boala ct mai curnd posibil:
Din motive psihologice, deoarece pe msur ce progreseaz simptomatologia
motorize, aceasta determin anxietate i discomfort alternd viaa social i
profesional a pacientului; din motive etnice, pacientul i poate plnui mai bine
restul vieii; din motive economice, deoarece pacienii pornesc ntr-un tur prin
sistemul sanitar fiind supui unei serii de investigaii inutile (costisitoare);
din motive neurologice avnd n vedere c este necesar iniierea tratamentului de
neuroprotecie nainte de apariia disfunciei i pierderii neuronale. Dei nu
exist evidene solide n ceea ce privete cinetica pierderii neuronale n SLA,
este rezonabil s admitem faptul c iniierea precoce a tratamentului determin un
efect mai bun de neuroprotecie (Bromberg, 1999). Studiile experimentale pe modele
animale i umane cu mutaia genei SOD1 indic faptul c pierderea neuronilor motori
este precedat de o perioad de disfuncie celular (Aggarwal si Nicholson, 2002).
Att pe modelele experimentale animale ct i umane, efectul riluzolului pe
creterea supravieuirii este cu att mai mare, cu ct tratamentul este iniiat mai
precoce. Deasemenea, administrarea precoce a medicaiei poate avea i un profund
efect psihologic asupra pacientului i aparintorilor.
Obiectivul acestui ghid este ca diagnosticul s fie corect i s fie fcut ct
mai curnd posibil. Deoarece nici o investigaie nu este specific, diagnosticul
trebuie s fie fcut pe baza simptomatologiei, a unui examen clinic amnunit,
studiilor electrodiagnostice, neuroimagisticii i analizelor de laborator (tabelele
1 si 2, Lima et al., 2003). Trebuie fcut cu grij un diagnostic diferenial cu
boli care pot mima SLA (Tabel S1; Evangelista et al., 1996; Traynor et al., 2000).
n practica clinic, 2-8% din cazurile aparente de SLA au un alt diagnostic, boal
care poate fi tratat n jumtate din cazuri (Belsh i Schiffman, 1990; Davenport
et al., 1996; Taynor et al., 2000). Evoluia simptomelor atipice sau o evoluie
nefavorabil a pacientului sunt cele mai importante "stegulee roii", acestea
sugernd c diagnosticul poate fi eronat (Traynor et al., 2000). Criteriile
revizuite El Escorial sunt criterii de diagnostic folosite n cercetare, n
studiile clinice (Tabelul 3, adaptat dup Brooks et al., 2000).
Aceste criterii sunt prea restrictive pentru a fi utilizate n practica clinic
i sunt necorespunztoare n cazul n care obiectivul este un diagnostic precoce
(Ross et al., 1998). n practica clinic nu este recomandat ca diagnosticul de SLA
s fie comunicat pacientului ca fiind precis, probabil sau posibil. Clinicianul
trebuie s decid dac un pacient are sau nu SLA chiar i n absena unor semne
clare de NMC i NMP (Leigh et al., 2003).
Indicatii de practic clinic corect
1. Diagnosticarea trebuie fcut ct mai precoce. Pacienii la care se
suspecteaz SLA trebuie consultai cu prioritate de un neurolog cu experien.
2. Toate cazurile noi n care se suspecteaz diagnosticul de SLA trebuie fie
investigai prin examene clinice i paraclinice detaliate (Tabelele 1 si 2)
3. n unele cazuri pot fi necesare investigaii suplimentare (Tabelul 2)
4. Repetarea investigaiilor poate fi necesar n cazul n care seria de teste
iniiale nu pune diagnosticul.
5. Este recomandat revizuirea diagnosticului n cazul n care nu exist dovada
progresiei bolii sau pacientul dezvolt simptome atipice.
Tabel 1. Criterii de diagnostic n SLA
Diagnosticul SLA necesit prezena (criterii pozitive)
Semnelor de NMP (inclusiv caracteristicile EMG la nivelul musculaturii
neafectate)
Semnelor de NMC
Progresia simptomelor i semnelor
Diagnosticul SLA necesit absena: (diagnostic prin excludere)
Semnelor senzitive
Tulburrilor sfincteriene
Tulburrilor vizuale
Disfunciei autonome
Disfunciei ganglionilor bazali
Demenei de tip Alzheimer
Sindroamelor ce 'mimeaza' SLA
Diagnosticul SLA este sprijinit de:
Fasciculaii ntr-una sau mai multe regiuni
Modificri neurogene la EMG
Viteze de conducere nervoas senzitive i motorii normale
Absena blocului de conducere
Tabel 2. Diagnosticul SLA/BNM: investigaii recomandate
*T*

]Teste ] ]Clasa]Teste]Teste ]
]paraclinice ]Testul ]de ]obli-]supli- ]
] ] ]evi- ]gato-]mentare]
] ] ]den]rii ]reco- ]
] ] ] ]reco-]mandate]
] ] ] ]man- ] n ]
] ] ] ]date ]cazuri ]
] ] ] ] ]selec- ]
] ] ] ] ]tate ]
]]]]]]
]Snge ]Viteza de sedimentare a hematiilor ] IV ] X ] ]
] ]Proteina C reactiv (PCR) ] IV ] X ] ]
] ]ASAT,ALAT,LDH ] IV ] X ] ]
] ]TSH, FT3, FT4 ] IV ] X ] ]
] ]Vitamina B12 i folat ] IV ] X ] ]
] ]Electroforez proteinelor serice ] IV ] X ] ]
] ]Imunelectroforez seric ] IV ] X ] ]
] ]Creatin-kinaza (CK) ] IV ] X ] ]
] ]Creatinin ] IV ] X ] ]
] ]Electrolii (Na, K, Cl,Ca,PO4) ] IV ] X ] ]
] ]Glicemie ] IV ] ] X ]
] ]Angiotensin convertaza ] IV ] ] X ]
] ]Lactat ] IV ] ] X ]
] ]Hexoaminidaza A si B ] IV ] ] X ]
] ]Anticorpi anti-gangliozid GM-1 ] IV ] ] X ]
] ]Anticorpi anti-Hu, anti-MAG ] IV ] ] X ]
] ]FR, ANA, anti-ADN ] IV ] ] X ]
] ]Anti-AChR, anti-MUSK ] IV ] ] X ]
] ]Serologie (Borrelia, virusi inclusiv HIV ] IV ] ] X ]
]LCR ]Analiza ADN (pentru detalii vezi fig. 1) ] IV ] ] X ]
] ]Celularitate ] IV ] ] X ]
] ]Citologie ] IV ] ] ]
] ]Proteinorahie ] IV ] ] X ]
] ]Glicorahie, lactat ] IV ] ] X ]
]Urina ]Electroforeza proteinelor inclusiv ] IV ] ] X ]
] ]Index IgG ] IV ] ] X ]
] ]Serologie (Borellia, virusi) ] IV ] ] X ]
] ]Anticorpi gangliozidici ] IV ] ] X ]
] ]Cadmiu ] IV ] ] X ]
]Neurofiziologie]Plumb (secretie pe 24 ore) ] III ] X ] X ]
] ]Mercur ] III ] X ] ]
] ]Mangan ] IV ] ] X ]
]Radiologie ]Imunelectroforez urinar ] IV ] X ] ]
] ]EMG ] IV ] X ] ]
] ]Viteze de conducere nervoas ] IV ] ] X ]
]Biopsie ]Poteniale evocate motorii ] III ] ] X ]
] ]RMN,CT (cerebral, cervical, ] IV ] ] X ]
] ]toracic, lombar) ] IV ] ] X ]
] ]Radiografie cord-pulmon ] IV ] ] X ]
] ]Mamografie ] ] ] ]
] ]Muscular ] ] ] ]
] ]De nerv ] ] ] ]
] ]Maduva osoas ] ] ] ]
] ]Ganglioni limfatici ] ] ] ]
'++++'
*ST*
Tabelul 3. Criteriile El Escorial revizuite, pentru diagnosticul SLA
*T*

] ]
]SLA clinic definit ]
]Semne i simptome de NMP i NMC n trei regiuni. ]
] ]
]SLA clinic definit-sprijinit pe date paraclinice ]
]Semne i simptome de NMP i NMC ntr-o regiune i prezena]
]unei mutaii genetice ]
] ]
]SLA probabil clinic ]
]Semne i simptome de NMP i NMC n dou regiuni, cu unele ]
]semne de NMC rostral de cele de NMP ]
] ]
]SLA probabil clinic-sprijinit pe date paraclinice ]
]Semne de NMC n una sau mai multe regiuni i semnele de ]
]NMP definite prin EMG n cel puin 2 regiuni ]
] ]
]SLA posibil clinic ]
]Semne i simptome de NMP i NMC ntr-o regiune, sau ]
]Semne de NMC n cel puin dou regiuni, sau ]
]Semne i simptome de NMP i NMC n dou regiuni, fr ]
]semne de NMC rostral de cele de NMP ]
''
*ST*
2. Comunicarea diagnosticului.
Comunicarea diagnosticului att pacientului ct i familiei este o sarcin
destul de grea pentru clinician i dac nu este ndeplinit adecvat poate avea
efecte devastatoare asupra pacientului ct i a relaiei medic-pacient (Lind et
al.,1996). Studiul altor boli fatale (Damian si Tattersall, 1991; Doyle, 1996;
Davies si Hopkins, 1997) a demonstrat avantajele utilizrii unor tehnici speciale
(Tabelul 4). Sondajele efectuate n cazul pacienilor cu SLA i a nsoitorilor
acestora au demonstrat c modul n care este comunicat diagnosticul este mai puin
dect satisfctor n jumtate din cazuri (Borasio et al., 1998., McCluskey et al,.
2004). O performan mai bun n acest caz este atribuit unei comunicri eficiente
precum i unui timp mai ndelungat petrecut de ctre medic cu pacientul i este
corelat cu o satisfacie crescut a pacientului/insoitorului (McCluskey et al,.
2004). Un sondaj efectuat n centrele medicale de SLA a aratat c medicii din 44%
din centre petrec de obicei 30 de minute sau chiar mai puin pentru a discuta
diagnosticul (Borasio et al., 2001a). O expunere insensibil a diagnosticului poate
afecta adaptarea psihologic a pacientului. (Ackerman si Oliver, 1997)
Indicaii de practic clinic corect
1. Diagnosticul trebuie comunicat de ctre un consilier care cunoate bine
pacientul.
2. Medicul trebuie s nceap consultaia prin a ntreba pacientul ceea ce tie
deja sau bnuiete.
3. Trebuie respectat condiia social i cultural a pacientului, chestionnd
pacientul dac acesta dorete s primeasc informaii sau dorete ca acestea s fie
comunicate unui membru al familiei.
4. Medicul trebuie s comunice diagnosticul pacientului i s discute treptat
implicaiile acestuia, s verifice dac pacientul nelege ceea ce i se spune, s
reacioneze adecvat la replicile pacientului.
5. Diagnosticul trebuie ntotdeauna comunicat personal i niciodat prin pota
sau prin telefon, cu acordarea unui timp suficient (cel putin 45-60 minute).
6. Este necesara furnizarea materialelor imprimate despre boal, despre
organizaii care ofer sprijin i despre site-uri informative pe internet. Opional
o scrisoare sau band nregistrat audio care sintetizeaz ceea ce medicul a
discutat cu pacientul poate fi foarte folositoare pentru pacient i familie.
7. Asigurarea pacientului c acesta precum i familia acestuia, nu sunt pe cont
propriu (abandonai) i vor fi sprijinii de o echip specializat n ngrijirea
pacienilor cu SLA (acolo unde este disponibil) cu vizite periodice la neurolog i
programarea la vizite ulterioare care se va face nainte de sfritul consultaiei,
ideal n 2-4 saptmani (sau mai devreme dac este necesar).
8. Vor fi evitate urmtoarele: ascunderea diagnosticului; furnizarea unor
informaii insuficiente; expunerea insensibil a informaiilor; nencrederea n
sperana de mai bine.
Discuia cu pacientul trebuie s aib loc ntr-un spatiu linitit, fr
ntreruperi.
Tabelul 4. Cum ar trebui medicul s aduc la cunostin pacientului
diagnosticul de SLA- modificat de Miller et al., 1999
*T*

]Tema ]Recomandri ]
]]]
]Locaia ]Linistit, comfortabil, intim ]
] ]n persoan, fa n fa ]
] ]Acordarea perioadei de timp necesare (45-60 minute) ]
] ]Timp sufucient pentru a asigura pacientul c nu exist grab,]
] ]far ntreruperi ]
] ]Medicul va avea contact vizual cu pacientul i va sta aproape]
] ]de pacient ]
]Participani ]Cunoastei pacientul nainte de ntlnire, inclusiv familia, ]
] ]situaia social i emoional, istoricul bolii i toate ]
] ]rezultatele relevante ale investigaiilor. ]
] ]Trebuie s fie prezent toat reeaua de ngrijire a ]
] ]pacientului (rude), deasemenea trebuie s fie prezent un ]
] ]specialist n ngrijiri medicale. ]
]Ce este spus ]Aflai ceea ce pacientul tie deja despre aceast boal ]
] ]Asigurai-v ct de mult vrea s tie pacientul despre SLA i]
] ]informai pacientul n concordan cu acest lucru. ]
] ]Avertizai pacientul c urmeaz o veste proast. ]
] ]Folosii termenii coreci pentru a defini SLA, n nici un caz]
] ]c reprezint "uzur a neuronilor motori" ]
] ]Explicai anatomia bolii (scheme simple) ]
] ]Dac pacienii vor s afle cursul bolii, fii sinceri asupra ]
] ]progresiei bolii i asupra prognosticului, dar acordai o ]
] ]perioad mai lung de timp i recunoastei limita oricarei ]
] ]predicii ]
] ]Nu exist tratament, simptomatologia tinde s se ]
] ]nrutateasca iar prognosticul este foarte variabil ]
] ]Unii pacieni supravietuiesc 5-10 ani sau mai mult ]
]Incurajarea ]Observai reacia pacientului i permitei-i exprimarea ]
] ]emoiilor ]
] ]Sintetizai discuia verbal, n scris sau/i pe o band ]
] ]nregistrat ]
] ]Acordai timp suficient ntrebrilor ]
] ]Luai n seam c aceasta este o veste devastatoare i redai]
] ]pacientului sperana c exist cercetri n domeniu, studii ]
] ]clinice i o variabilitate a bolii ]
] ]Explicai c exist tratament pentru complicaiile bolii ]
] ]Asigurai pacientul c vor fi luate toate msurile necesare ]
] ]pentru a-l menine ntr-o stare ct mai bun, iar n ceea ce ]
] ]privete tratamentul decizia i va fi respectat ]
] ]Asigurai-v c pacientul va fi ngrijit n continuare i nu ]
] ]va fi abandonat ]
]Cum se spune ]Informai pacientul asupra grupurilor de sprijin pentru ]
] ]pacieni (oferii detalii de contact i pliante) ]
] ]Informai pacientul asupra tratamentului neuroprotector ]
] ](riluzol) i asupra cercetrilor n desfurare ]
]Limbajul ]Discutai oportunitatea de a participa la tratamente care ]
] ]sunt n cerecetare (dac sunt disponibile) ]
] ]Luai n seama dorina pacientului de a mai avea i o a doua ]
] ]opinie ]
] ]ntr-o manier emoional: cald, grijulie, cu empatie, ]
] ]respect ]
] ]Fii oneti, comptimitori dar nu sentimentali ]
] ]Dai vestea treptat, permitei-i pacientului s nteleag ]
] ]ceea ce i se spune ]
] ]Vei alege cu grij cuvinte simple, ns directe; fr ]
] ]eufemisme sau limbaj medical ]
'+'
*ST*
3. Ingrijirea multidisciplinar n management-ul SLA
Clinicile multidisciplinare specializate asigur asisten medical secundar
i teriar pacienilor cu SLA. Aceste servicii includ o gam larg de
profesioniti n domeniu cu experien n SLA. n cazul ideal, aceste clinici
asigur servicii att de diagnostic ct i de management i faciliteaz
continuitatea ngrijirilor prin asigurarea legturilor ntre medicul ce asigur
asisten medical primar i serviciile bazate pe comunitate (Chio et al., 2001;
Howard and Orrell, 2002; Leigh et al., 2003; Traynor et al., 2003). Intensitatea
ngrijirilor trebuie lasat la latitudinea pacientului. Pacienii care apeleaz la
ngrijiri n clinici multidisciplinare specializate sunt mai tineri i au avut
simptomatologie pentru o perioad mai lung de timp dect aceia care nu o fac (Lee
et al., 1995; Traynor et al., 2003). Comparaia ntre cohortele de pacieni bazate
pe clinic i cele bazate pe populaie a confirmat diferenele (Lee et al., 1995;
Traynor et al., 2003). ns un beneficiu independent asupra supravieuirii a fost
identificat n dou studii, acesta fiind independent faa de ali factori de
prognostic precum vrsta, durata bolii, debutul bulbar al bolii i rata progresiei
bolii (Taynor st al., 2003; Chio et al., 2004a).
Este important faptul c pacienii care apeleaz la o astfel de clinic
multidisciplinar au mai puine internri n spital i o perioada mai scurt a
internrii dect cei care apeleaz la clinici nespecializate (Chio et al., 2004a).
Folosirea ventilaiei non-invazive, o atenie crescut asupra nutriiei i
ndrumarea pacienilor ctre servicii de ngrijire paliativ contribuie probabil la
o cretere a supravieuirii n cazul pacienilor care se adreseaz clinicilor
multidisciplinare specializate (Leigh et al., 2003; Traynor et al.,).
Indicaii de practic clinic corect
1. Asistena medical multidisciplinar trebuie s fie disponibil pentru
pacienii diagnosticai cu SLA deoarece ngrijirea ntr-o clinic multidisciplinar
mbuntete asistena medical i poate crete supravieuirea.
2. Urmtorii specialiti trebuie s fac parte sau s fie disponibili imediat
n echipa multidisciplinar: neurolog, pneumolog, gastroenterolog, medici de
recuperare medical, consilier social, terapeut ocupaional, logoped, asistent
specializat, dietetician, psiholog, dentist.
3. Vizitele clinice trebuie programate la 2-3 luni sau mai frecvent dac este
necesar, mai ales n prima jumtate a anului n care boala a fost diagnosticat i
n stadiile avansate ale bolii. Pacienii cu boal lent progresiv pot fi
consultai o dat sau de dou ori pe an.
4. Este important ca ntre vizite, echipa ce asigur sprijin medical
pacientului s menin legatura periodic cu pacientul sau rudele acestuia (ex prin
telefon, pot sau pota electronic).
5. Ideal este, ca nc de la nceput, pacientul s fie urmrit de un singur
neurolog care s lucreze n strns legatur cu medicul de asisten primar (medic
de familie).
6. Canalele eficiente de comunicare i coordonare ntre echipa
multidisciplinar, echipa de asisten medical primar, cea de ngrijire paliativ
i serviciile comunitare sunt eseniale.
4. Tratamentul neuroprotector
n prezent doar riluzolul, un presupus antagonist al eliberrii de glutamat a
artat ntrzierea cursului bolii n dou studii de clasa I (Bensimin et al., 1994;
Lacomblez et al., 1996; Cohrane review by Miller et al., 2002).
Pacienii cu stadii incipiente de boal (cu suspiciune sau posibilitate de SLA
conform cu criteriile El Escorial) nu au fost inclui. Administrarea oral de 100
mg riluzol pe zi prelungete supravieuirea cu aproximativ 3 luni dup 18 luni de
tratament. A existat clar un efect de doz. n practica clinic, studiile
retrospective de faza IV din 3 baze de date clinice arat c beneficiul asupra
supravieuirii (pe tot parcursul bolii) se poate extinde de la aproximativ 6 luni
pan la 20 de luni, ns aceste estimri sunt aproape sigur supuse controverselor
statistice (Brooks et al., 2001; Turner et al., 2002; Traynor et al., 1003b). Acest
medicament este sigur, cu cteva efecte secundare serioase. Au fost publicate
ghiduri pentru monitorizare(http://www.nice.org.uk/search.aspx?search-
mode=simple&ss=ALS). Dei pacienii cu atrofie muscular spinal progresiv (AMP)
sau scleroz lateral primar (SLP) nu au fost inclui n studiile clinice cu
riluzol, studiile legate de patologie i genetica arat c unele cazuri de AMP i
SLP se ncadreaz n sindromul SLA (fig. 1; Andersen et al., 2003; Brugman et al.,
2005). Riluzolul are efect redus n stadiile avansate ale SLA i nc nu este clar
momentul n care tratamentul trebuie oprit. O serie de noi medicamente au fost
testate n SLA ns cu rezultate negative (Tabelul 5).
Indicaii de practic clinic corect
1. Pacienilor cu SLA trebuie s li se recomande tratamentul cu riluzol 50 mg
de dou ori pe zi (Clasa IA)
2. Pacienii aflai n tratament cu riluzol necesit monitorizare regulat
pentru sigurana (Clasa IA).
3. Tratamentul cu riluzol trebuie iniat ct mai precoce dup ce pacientul a
fost informat de diagnostic lund n considerare beneficiile terapeutice i
potenialele probleme de sigurana (Clasa IA). Efectele terapeutice precum i
potenialele efecte secundare trebuie discutate cu pacientul i cu cei care i
asigur ngrijirea.
4. Tratamentul cu riluzol trebuie luat n considerare la pacienii cu AMP i
SLP care au o rud de gradul I cu SLA.
5. Ca regul general, pacienii cu AMP sporadic, SLP sporadic sau PSH, nu
trebuie tratai cu riluzol.
6. Indiferent de predispoziia familial, tuturor pacienilor cu boal de
neuron motor simptomatic, care prezint mutaia genei SOD1 trebuie s li se
recomande tratamentul cu riluzol.
7. n prezent exist dovezi insuficiente pentru a recomanda tratamentul cu
vitamine, testosteron, antioxidani, coenzima Q10, gingko biloba, terapie
intravenoas cu iumnoglobuline, ciclosporin, interferoni, copaxone, ceftriaxon,
minociclin, VEGF, celule stem.
Tabelul 5. Rezumatul celor mai importante studii terapeutice controlate n SLA
Studii complete
N-acetylcysteina*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Branched-chain amino acids*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Celecoxib*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Ciliary neurotrophic factor (CNTF)*) (doua studii)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Creatina*) (trei studii)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Ciclosporin*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Dextromethorphan*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Gabapentin*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Glial-derived neurotrophic factor (GDNF)*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Indinavir*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Interferon beta-1a*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Insulin-like growth factor (IGF-1)*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Lamotrigina*) (two trials)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Iradierea limfatica*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Nimodipina*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
ONO-2506*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Pentoxifillin*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Riluzol
Selegilina*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
TCH-346*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Topiramat*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Verapamil*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Vitamina E*) (doua studii)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Xaliproden*)
----------
*) Nu au fost observate beneficii terapeutice.
Studii de faza II/III n desfurare (vara 2005)
Arimoclomol
Ceftriaxona
Polipeptidul IGF-1
Minociclina
Studii de faza III ce sunt planificate sau luate n considerare
AEOL 10150
Celastrol
Coenzima Q10
Copaxone
IGF-1 - viral delivery
Memantin
Inhibitori de NAALADaza
Nimesulida
Scriptaid
Sodium phenylbutyrate
Talampanel
Tamoxifen
Thalidomida
Trehalose
5. Tratamentul simptomatic
Tinta tratamentului simptomatic este s mbunteasc calitatea vieii
pacienilor i a celor care i ngrijesc. Simptomele trebuie tratate pe msur ce
ele devin evidente i invalidante.
Sialoreea
Sialoreea (secreia excesiv de saliv) este un simptom invalidant din punct de
vedere social. Aceasta rezult din faptul c exist mai degrab o tulburare de a
manevra saliva, dect o producie n exces a acesteia. Sialoreea este tratabil,
ns cele mai multe dovezi provin din studii fcute n alte boli. De obicei este
folosit amitriptilina cu o eficien rezonabil i cost sczut (Forshew and
Bromberg,2003). Doze administrate per os nu mai mult de 25-50 mg de 2-3 ori pe zi
sunt de obicei suficiente.
Picturi de atropin pot fi administrate sublingual. Un studiu de clasa IV
fcut pe 7 pacieni cu boal Parkinson au demonstrat scderea produciei de saliv
(Hyson et al., 2002). n cazul pacienilor cu SLA se recomand empiric 0,26-0,75 mg
de trei ori pe zi (Leigh at al., 2003).
Glycopyrrolat-ul (n forma nebulizat sau iv) s-a artat a fi eficace n cazul
pacienilor cu paralizie cerebral sau anomalii de dezvoltare ntr-un studiu de
clasa I (Mier et al., 2000), ns nu exist sudii n ceea ce privete pacienii cu
SLA.
Hioscina (scopolamina) poate fi administrat oral sau sub form de plasturi
transdermici. Dou studii de clasa IV (Talmi et al., 1989,1990) au artat reducerea
fluxului salivar cu scopolamin transdermic (1,5 mg la 3 zile), iar pacienii cu
scurgere de saliv excesiv pot necesita doi plasturi transdermici.
Benztropina a demonstrat ntr-un studiu de clasa I la pacienii cu tulburri de
dezvoltare o scdere a scurgerii salivei de pn la 70% (Camp-Bruno et al., 1989).
O alternativ la medicaia anticolinergic o reprezint toxina botulinic:
ntr-un studiu de clasa IV la pacienii cu SLA, Giess si colab., 2000 au artat
reducerea sialoreei prin injectarea toxinei botulinice de tip A la nivelul
glandelor salivare. Efectul acesteia a sczut n cteva luni i a fost necesar
administrarea repetat. Studii cu rezultate similare au fost fcute i n cazul
pacienilor cu alte boli neurologice (Porta et al., 2001; Dogu et al., 2004) ns
au fost raportate efecte secundare serioase (Tan et al., 2001, Winterholler et al.,
2001). Nu exist studii n ceea ce privete utilizarea toxinei botulinice de tip B.
O alt alternativ o reprezint interveniile radiologice. Trei studii de clasa
IV la pacienii cu SLA au artat rezultate satisfactoare n tratamentul scurgerii
de saliv prin iradierea extern a glandei parotide precum i submandibulare
(Andersen et al., 2001; Harriman et al., 2001; Stalpers and Moser, 2002). Doze mici
de radiaii paliative ntr-o singur edin de 7-8 Gy pe glanda parotid este o
procedur rapid, simpl, sigur i necostisitoare pentru a reduce scurgerea de
saliva la pacienii cu SLA.
Interveniile chirurgicale cum ar fi nervectomia transtimpanic, ligaturarea
ductelor parotide i relocarea i excizia glandei submandibulare au avut rezultate
satisfacatoare la copii cu exces de saliv (Burton, 1991; Hockstein et al., 2004).
Studii de caz sugereaz o eficacitate mai mic la pacienii cu SLA cu secreie
crescut de mucus gros i efecte secundare cum ar fi dislocarea mandibulei i
inflamaia articulatiei (Janzen et al., 1988; Winterholler et al., 2001).
Indicaii de practic clinic corect
1. Tratamentul sialoreei n SLA se va face cu hioscina oral sau transdermic,
picturi de atropin, gycopyrrolat sau amitriptilin.
2. Pacienilor li se va asigura un dispozitiv mecanic portabil de suciune.
3. Injectarea toxinei botulinice la nivelul glandei parotide poate fi
ncercat, ns nu exist date suficiente pentru sigurana i eficacitatea acesteia
pe termen lung i este nc considerat o manevra experimental.
4. Iradierea glandelor salivare poate fi ncercat atunci cnd eueaz
tratamentul farmacologic.
5. Interveniile chirurgicale nu sunt recomandate.
Secreiile bronice
Curarea secreiilor trenante poate fi dificil pentru pacientul cu
insuficien respiratorie determinnd o mare suferint pentru pacient. Mucoasa
cavitii nazale, laringelui, traheei, cile aeriene bronhice i plmnul
contribuie la existena unui flux constant de fluide seroase i n special mucoase.
Stimularea receptorilor colinergici produce secreii fine seroase n timp ce
stimularea receptorilor beta-adrenergici produce secreii groase, bogate n mucus
i proteine. Un dispozitiv portabil de suciune al secreiilor este foarte
folositor pentru a ndeparta secreiile din cile aeriene superioare (si excesul de
saliva de la nivelul cavitii bucale). ns ndeprtarea secreiilor din cile
aeriene inferioare este greu de ndeplinit. Tratamentul cu mucolitice cum ar fi
guaifenesina sau N-acetilcisteina, un antagonist al receptorilor beta (cum ar fi
metoprololul sau propranololul) i/sau un bronhodilatator precum ipatropiumul
i/sau teofilina sau chiar furosemidul poate fi de valoare ns nu exist studii
controlate n SLA (Newall et al., 1996). Dispozitivele mecanice de asistare a tusei
(insuflator/exuflator) comparativ cu mtile faciale, au fost foarte eficiente la
pacienii cu SLA, n studii necontrolate (Hanayama et al., 1997; Sancho et al.,
2004).
Indicaii de practic clinic corect
1. nvtai pacientul i pe cei care l ngrijesc tehnica asistrii micrilor
expiratorii folosind un manual de asisten a actului de tuse (poate fi fcut i de
un terapeut).
2. Asigurai-i pacientului un dispozitiv portabil de suciune a secreiilor
precum i un umidificator de camer.
3. Luai n considerare folosirea unui agent mucolitic precum N-acetilcisteina
200-400 mg de dou ori pe zi.
4. Dac aceste msuri nu sunt suficiente, ncercai cu un nebulizator cu
soluie salin si antagonist de beta receptor i/sau cu bronhodilatator anti-
colinergic i/sau mucolitic i/sau furosemid n combinaie.
5. Folosirea unui insulator/exuflator mecanic poate fi folositor mai ales n
cazul n care exist o infecie acut de ci aeriene.
6. Miotomia cricofaringian poate fi de ajutor n cazuri rare n care exist
episoade frecvente de spasme cricofaringiene i secreii bronice severe.
Labilitatea emoional pseudobulbar
Semnele pseudobulbare cum ar fi plnsul patologic, rsul sau cscatul pot
invalida pacientul din punct de vedere social. Labilitatea emoional apare n cel
puin 50% dintre pacienii cu SLA i poate aprea la acei pacieni care nu prezint
simptome motorii bulbare (Gallagher,1989). Ocazional izbucnirile emoionale sunt
mult mai suprtoare pentru rude i personalul de ngrijire dect pentru pacient i
tratamentul poate s nu fie necesar. Un studiu randomizat, controlat pentru o
combinaie de dextrometorphan i quinidina a artat c aceasta este eficient n
mbuntirea labilitii emoionale i a calitii vieii (Brooks et al., 2004).
Efectele secundare au aprut la 89% dintre pacieni i 24% dintre pacieni au urmat
tratamentul intermitent pe parcursul studiului cu durat de 4 saptmni.
Fluvoxamina (Iannaccone and Ferini-Strambi, 1996), amitriptilina, citalopramul
i chiar dopamina i litiul au fost testate, cu efecte satisfctoare n alte boli
neurologice (Schiffer et al., 1985; Andersen et al., 1993). Se pare c nu exist un
avantaj pentru un anume tratament aa c trebuie luat n considerare
tolerabilitatea, sigurana i costul.
Indicaii de practic clinic corect
1. Informai pacientul i rudele acestuia despre faptul c labilitatea
emoional nu este un semn al tulburrii dispoziiei ci este datorat unei leziuni
organice la nivelul creierului (Poeck, 1996).
2. Va fi tratat numai labilitatea emoional suprtoare. Dac tratamentul
este considerat necesar este suficient administrarea unui antidepresiv precum
amitriptilina, fluvoxamina sau citalopram.
3. O combinaie de dextrometorphan i chinidina s-a aratat a fi eficient ntr-
un studiu de clasa IA, dar trebuie acumulat experien asupra efectelor pe termen
lung i tolerabilitate.
Crampele
Crampele pot fi un simptom precoce i suprtor n SLA, n special nainte ca
pacientul s adoarm. Studiile de clasa I cu chinin sulfat i vitamina E (Connolly
et al., 1992; Dener et al., 2002) la pacienii cu crampe la nivelul membrelor
inferioare, dar fr SLA, au artat un efect pozitiv al chininei. n mod empiric
masajul, exerciiul fizic (efectuat seara), hidroterapia, Mg 2+, carbamazepina,
diazepamul, fenitoinul, verapamilul, gabapentinul pot diminua crampele musculare.
Indicaii de practic clinic corect
1. Crampele din SLA vor fi tratate cu fizioterapie, exerciiu fizic i/sau
hidroterapie
2. Dac este necesar crampele din SLA vor fi tratate cu chinina sulfat.
3. Mg2+, carbamazepina, fenitoinul, verapamilul, gabapentinul reprezint o
alternativ.
Spasticitatea
Spasticitatea poate fi un simptom incomfortabil la pacienii cu SLA. Terapia
fizic este vital i ajut la reducerea spasticitii conform studiilor de clasa
II B (Drory et al., 2001). Alte modaliti precum hidroterapia, cldura, frigul,
ultrasunetele, stimularea electric i n cazuri rare chirurgia, pot fi folosite
dei nu exista studii controlate n ceea ce privete folosirea acestor metode n
SLA. ntr-un studiu de clasa III n care au fost nrolai 20 de pacieni cu leziuni
la nivelul mduvei spinale cervicale, folosirea hidroterapiei n bazine nclzite,
de trei ori pe sptmn a determinat o scdere semnificativ a severitii
spasticitii i o reducere a dozei zilnice de baclofen (Kesiktas et al., 2004).
Crioterapia muchilor faciali a redus spasticitatea i a facilitat ngrijirea
dentar n cazul a 24 de pacieni cu paralizie cerebral (dos Santos and Oliveira,
2004). ntr-un studiu mic, baclofenul administrat oral (pn la 80 mg zilnic) a
artat un efect nesemnificativ n cazul spasticitii din SLA (Norris et al.,
1979).
Baclofenul administrat intratecal n cazul a doi pacieni cu SLA ce prezentau
spasticitate refractar la tratament a fost mult mai eficient dect administrat
oral i a mbunatit cu mult calitatea vieii pacientului (Marquardt and Seifer,
2002). Alte tratamente nu au fost testate oficial n SLA, dar n practica clinic
gabapentinul (900-2400 mg/zi), tizanidina (6-24 mg/zi), memantina (10-60 mg/zi),
dantrolenul (25-100 mg/zi) i diazepamul (10-30 mg/zi) au fost folosite avnd i
rezultate.
n studii de caz toxina botulinic de tip A a fost folosit cu succes n
tratamentul trismusului i al stridorului (Winterholler et al., 2002).
Indicaii de practic clinic corect
1. Terapia fizic trebuie s fie disponibil n mod regulat n cazurile n care
exist spasticitate semnificativ.
2. Hidroterapia cu exerciii n bazine nclzite cu ap cald pn la 32-34
grade i crioterapia trebuie luate n considerare.
3. Se poate ncerca medicaie antispastic precum baclofenul i tiazinidina.
Depresia, anxietatea i insomnia
Depresia precum i insomnia apar frecvent n toate stadiile bolii la pacienii
cu SLA (Dengler,1999). Anxietatea poate deveni marcat cnd apare insuficiena
respiratorie. Cele 4 antidepresive cel mai frecvent folosite n SLA sunt
amitriptilina, sertralina, fluoxetina i paroxetina. Amitriptilina are cel mai bun
efect terapeutic i cele mai mici costuri. Pentru insomnie n cazul pacienilor cu
SLA cele mai folosite sunt amitriptilina i zolpidemul (Foreshew and Bromberg,
2003). Nu exist studii sistematice n ceea ce privete anxioliticele n SLA, dar
diazepamul oral i lorazepamul sublingual sunt folositoare.
Indicaii de practic clinic corect
1. Tratamentul depresiei n SLA se va face cu un antidepresiv adecvat, ex.
Amitriptilin sau un SSRI.
2. Tratamentul insomniei se va face cu amitriptilin sau un hipnotic adecvat
(ex. zolpidem, difenhidramina).
3. Tratamentul anxietaii se va face cu bupropion sau benzodiazepine cum ar fi
diazepamul tablete sau supozitoare, temesta tablete de 0,5 mg de 2-3 ori pe zi sau
lorazepam sublingual.
Durerea
Durerea apare frecvent n SLA. Unele forme familiale SLA includ durere de tip
neuropatic. Nu exist tratament specific i trebuie urmate principiile acceptate.
Pot fi folosite opioidele n conformitate cu ghidurile WHO-1990, atunci cnd
medicaia non-narcotic eueaz (Miller,2001). Tratamentul se ncepe cu analgezice
simple cum ar fi paracetamolul, urmat de opioide simple precum tramadolul, apoi
opioide puternice precum morfina sau ketobemidon. Folosirea opioidelor poate fi
adecvat cnd non-narcoticele eueaz i are avantajul c diminu dispneea i
anxietatea, ns constipaia poate deveni o problem.
Indicaii de practic clinic corect
Tratati durerea din SLA conform ghidurilor acceptate.
Tromboza venoas
Pacienii cu paralizii ale membrelor inferioare au un risc crescut de a face
tromboza venoas.
Indicaii de practic clinic corect
Pot fi folosite fizioterapia, ridicarea membrelor, osetele compresive. Nu este
recomandat tratamentul profilactic cu anticoagulante.
6. Testarea genetic i consilierea
n populaii diferite frecvena formei familiale de SLA este raportat ca fiind
de 5-10% din toate cazurile de SLA (Tabelul 6) dar poate fi subestimat dintr-o
serie de motive (Tabel S2). n prezent au fost decoperite ca fiind implicate n
apariia SLA (Fig 1 si 2), mutaiile genei SOD1, VAPB, SETX si ALSIN. n prezent
mutaiile la nivelul ultimelor trei gene menionate sunt foarte rare i analizarea
acestora se face n scopuri pur tiinifice.
ncepnd cu anul 1993 s-au descoperit 119 mutaii ale genei SOD1 cu 5
modaliti de transmitere (Fig 2; http://www.ALSOD.org; Andersen et al., 2003).
Cea mai frecvent mutaie este D90A care n cele mai multe ri este cu
transmisie recesiv, cu un fenotip cu caracter lent progresiv (Andersen et al.,
1996). 12 pn la 23% dintre formele familiale de SLA i 2-7% dintre formele
sporadice de SLA prezint o mutaie SOD1 (Tabel 7). Trebuie subliniat faptul c
penetrana diminuat a bolii nu este rar i c mutaia SOD1 poate fi gsit i n
cazurile aparent sporadice de SLA (Tabelul S3 si S4; Jones et al., 1995). Un test
diagnostic la ADN-SOD1 grbete procesul de diagnostic i poate fi de ajutor
pacienilor cu caracteristici atipice (Andersen et al., 2003) precum i pentru
furnizarea unor informaii despre prognosticul bolii (Tabelul S5 si S6; Andersen et
al., 1996). Testarea genetic pre-simptomatica (predictiv) trebuie fcut numai
rudelor de snge de gradul I ale pacienilor ce prezint mutaia genei SOD1,
testarea fiind fcut strict voluntarilor. Sunt necesar precauii suplimentare n
cazul formei familiale de SLA unde mutaia este asociat cu o penetran sczut a
bolii (Tabel S3) sau cu un prognostic variabil (Tabel S5), nainte de a efectua
testarea pre-simptomatic.
Tabel 6. Frecvena formei familiale de SLA n cteva studii epidemiologice
*T*

]Zona de studiu ] % ]n ]Anul]Bibliografie ]


] ]forma ] ] ] ]
] ]fami- ] ] ] ]
] ]liala ] ] ] ]
] ]de SLA] ] ] ]
]]]]]]
]Germania ]13,5 ] 251]1959]Haberlandt (1959) ]
]Finlanda ]11.6 ] 36]1983]Murros and Fogelholm (1983).]
]centrala ]9.5 ]1200]1995]Haverkamp et al. (1995) ]
]SUA ]8.6 ] 140]2000]Thijs et al. (2000) ]
]Belgia ]5.8 ] 52]1974]Murray et al. (1974) ]
]Nova Scotia, ]5.6 ] 89]1984]Gunnarsson and Palm (1984) ]
]Canada ]5.0 ] 580]1988]Li et al. (1988) ]
]Warmland, ]4.9 ] 668]1978]Rosen (1978) ]
]Suedia ]4.7 ] 128]1983]Forsgren et al. (1983) ]
]Anglia ]4.4 ] 182]1983]Giagheddu et al. (1983) ]
]SUA ]2.7 ] 186]1989]Hojer-Pedersen et al. (1989)]
]Suedia de nord ]1.2 ] 84]1996]Fong et al. (1996) ]
]Sardinia, Italia]0.8 ] 255]1977]Jokelainen (1977) ]
]Jutland, ] ] ] ] ]
]Danemarca ] ] ] ] ]
]Hong Kong ] ] ] ] ]
]Finlanda ] ] ] ] ]
'++++'
*ST*
Tabelul 7. Frecvena mutaiilor genei CuZn-SOD (SOD1) n SLA
*T*

]In formele sporadice de SLA ]


]7.3% (3/41) n Italia (Corrado L. et al., personal communication June 2005)]
]7% (4/56) n Scotia (Jones et al., 1995) ]
]6% (3/48) n Italia (Gellera, 2001) ]
]4% (14/355) n Scandinavia (Andersen et al., 1997) ]
]3% (5/175) n UK (Shaw et al., 1998) ]
]3% (5/155) n Anglia (Jackson et al., 1997) ]
]1.2% (1/87) n Spania (Garcia-Redondo et al., 2002) ]
]0% (0/225) n Italia (Battistini et al., 2005) ]
] ]
]n formele familiale de SLA ]
]23.5% (12/51) n Scandinavia (Andersen et al., 1997) ]
]23.5% (68/290) n SUA (Cudkowicz et al., 1997) ]
]21% (8/38) n UK (Shaw et al., 1998) ]
]19.7% (14/71) n UK (Orrell et al., 1997) ]
]18% (2/11) n Spania (Garcia-Redondo et al., 2002) ]
]18% (7/39) n Italia (Battistini et al., 2005) ]
]14.3% (10/70) n Francta (Boukaftane et al., 1998) ]
]12% (9/75) n Germania (Niemann et al., 2004) ]
''
*ST*
Far clasificarea dispoziiei ereditare:7,2% (148/2045) n America de Nord
(Andersen et al., 2003)
Indicaii de practic clinic corect
1. Analiza clinic a ADN pentru mutaia genei SOD 1 trebuie efectuat n
cazurile n care exist istoric clar de SLA sau n cazurile sporadice de SLA cu
fenotipul caracteristic al mutaiei D90A
2. Analiza clinic a ADN pentru mutaia genei SOD1 nu trebuie efectuat n
cazurile de SLA sporadic cu un fenotip clasic tipic.
3. nainte de recoltarea sngelui pentru analiza ADN, pacientul trebuie s
primeasc consiliere genetic. Acordai pacientului timp pentru a lua n
considerare toate oportunitile. Analiza ADN nu trebuie facut fr consimmntul
pacientului.
4. Testarea genetic pre-simtomatic trebuie efectuat la rudele adulte de
snge de gradul I ale pacienilor cu o mutaie a genei SOD1 cunoscut. Testarea
trebuie fcut numai pe baza voluntariatului (Tabelul S7).
5. Rezultatul analizei ADN efectuate asupra pacienilor i a rudelor acestora
ca parte a unui proiect de cercetare nu trebuie folosite n practic clinic sau
relatate unei rude neafectate. Deasemenea rezultatele trebuie inute ntr-un dosar
separat, nu n fia medical a pacientului.
Fig. 2 Diferite tipuri de transmitere genetic n SLA. Este important de tiut
c n multe familii cu SLA exist o transmitere cu penetran sczut a bolii.
Unele cazuri diagnosticate ca SLAS sunt defapt forme de SLAF cu penetran foarte
scazut, transmitere recesiv sau transmitere oligogenic prin modaliti complexe
care nu sunt pe deplin nelese. CuZn-SOD=cupru-zinc-superoxiddismutaza.
--------------
NOT(CTCE)
Figura 2 se gsete n Monitorul Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 bis din
29 octombrie 2010, la pagina 771, (a se vedea imaginea asociat).
7. Ventilaia non- invaziv i invaziv la pacienii cu SLA.
Insuficiena respiratorie la pacienii cu SLA este determinat n principal de
paralizia musculaturii respiratorii sau bulbare i poate fi agravat de aspiraie
i bronho-pneumonie (Howard and Orrell, 2002). Unii pacieni se prezint cu
paralizie toracic i insuficien respiratorie (Tabel 8). Capacitatea vital (CV)
este unul dintre testele cele mai larg disponibile pentru evaluarea funciei
muchilor respiratori i trebuie msurat regulat n paralel cu evaluarea
simptomelor sugestive pentru insuficiena respiratorie (Leigh et al.,2003).
Presiunea de aspiraie nazal (PAN) poate fi un predictor mult mai precis al
insuficienei respiratorii dect CV, dar nici CV nici PAN nu sunt factori de
predicie sensibili pentru insuficiena respiratorie cu implicare bulbar sever
(Lyall et al.,2001). Oximetria nocturn poate identifica hipoventilaia pe
parcursul nopii i se poate monitoriza i la domiciliu. Anomaliile la nivelul
schimburilor gazoase sanguine (creterea PCO2) sunt n general depistate n stadiu
avansat.
Ventilaia noninvaziv cu presiune pozitiv (VNIPP) i ventilaia mecanic
invaziv prin traheostoma (VT) sunt folosite pentru a uura simptomele
respiratorii, a mbunti calitatea vieii i a prelungi supravieuirea. Nu exist
dovezi clare n ceea ce privete momentul sau criteriile de folosire a VNIPP sau VT
la pacienii cu SLA (Tabelul 9). Folosirea ventilaiei mecanice variaz de la o
ar la alta n funcie de diferenele culturale i etnice (Miller et al 1999.,
Bourke and Gibson.,2004). Posibilitatea de a alege ventilaia depinde de simptomele
legate de hipoventilaie i simptomele date de obstrucia cilor aeriene
superioare, secreiile bronice i de factori precum disponibilitatea, costul sau
preferina pacientului.
VNIPP a devenit terapia iniial preferat pentru a uura simptomatologia
respiratorie la pacienii cu SLA naintea VT (Miller et al., 1999; Annane et al.,
2000; Leigh et al.,2003; Bourke and Gibson 2004). Este de obicei folosit iniial
pentru suport nocturn intermitent pentru a diminua simptomele hipoventilatiei
nocturne (Tabelul 8).
Studii observaionale sugereaz c VNIPP mbuntaete supravieuirea i
calitatea vieii (Bourke et al., 2003). Management-ul secreiilor este un factor
major n succesul VNIPP (Leigh et al., 2003, vezi seciunea secreiile bronice).
Pe masur ce scade fora musculaturii respiratorii VNIPP devine de obicei
necesar i pe parcursul zilei i pacienii pot deveni dependeni de ventilaia
continu. Pacienii ce nu pot folosi VNIPP ar trebui informai de faza terminal a
bolii n care pot folosi VT, de azile i de ngrijirea paliativ. Pacienii cu
parez flasc a musculaturii faciale pot avea dificulti n folosirea VNIPP, ns
aceast metod trebuie propus pacienilor cu parez bulbar de tip central i cu
atrofii uoare.
VT poate fi propus atunci cnd tratamentul cu VNIPP nu mai este eficient
datorit progresiei bolii sau cnd pacientul nu poate coopera pentru VNIPP din
cauza pierderii tonusului bulbar i a dificultii de a evacua secreiile (Fig. 3;
Miller et al.,1999). VT poate prelungi supravieuirea cu muli ani i poate fi
convenabil pentru unii pacieni i pentru cei care ofer asisten medical i n
aceste cazuri, poate mbunti calitatea vieii pacienilor, dei unii pacieni
devin incapabili de a comunica, ntr-un status de 'locked-in' (Leigh et al.,2003).
Totui, VT la domiciliu este costisitoare i are un impact semnificativ emoional
i social asupra pacienilor i a nsoitorilor (Cazzolli and Oppenheimer, 1996.,
Miller et al., 1999). Avantajele i inconvenientele sunt sintetizate n tabelul 10.
O problem dificil este oprirea suportului ventilator. Dimorfina administrat
parenteral, o benzodiazepin i un antiemetic trebuie folosite cnd pacientul
decide ndeprtarea suportului ventilator (Miller et al., 1999). Pentru tratamentul
simptomatic al dispneei, cu opioide i/sau oxigen, exist evidene de clasa IA n
cazul cancerului sau bolii pulmonare obstructive cronice (Jennings et al., 2002;
Bruera et al., 2003) ns nu exist studii controlate n cazul SLA.
*T*

]Diagnosticul] ]Semne i simptome]
] SLA/BNM ]>] respiratorii ]
'' ''
] ] ]
] ] *
] ]
] '>]Opiuni de tratament]
] ''
] ] ]
] ' ]
] ] *
] ]
] ] ] Iniiere VNIPP ]
] ] ''
] ] ]
] ] *
] ]
* ] ] ]
] + +
] Disfuncie ]]>]VNIPP nu poate] ] Declinul ]
] bulbar sever ] ] ]fi tolerat ] ] VNIPP ]
'' ] '' ''
] ] ] ] ] ]
] ]' ] ] ]
] ] ] ] ] *
] ] ]' ]
] ] ] ] ] ] pCO(2) < 50 mm Hg ]
] ] ] ]]] pO(2) = 65 mm Hg i FiO(2) < 30]
] ] ] ] ] ] ]pentru cel puin 10 h ]
] ] ] ] ] ] ''
] ] ] ] ' ] ]
] ] ] ] ] ] ]
* * * * * * ]
]
] ngrijire ] sau ]Ventilaie invaziv] ]
] paliativ ]<] prin traheostom ]<'
'' ''
*ST*
Fig. 3 Managementul tulburrilor respiratorii n SLA.
Indicaii de practic clinic corect
1. Simptomele i semnele de insuficien respiratorie (inclusiv simptomele de
hipoventilaie nocturn) trebuie verificate la fiecare vizit la medic.
2. CV este cel mai disponibil i practic test pentru monitorizarea funciei
respiratorii. Dac este posibil CV trebuie msurat n decubit, n ezut i n
ortostatism.
3. PAN poate fi folosit pentru monitorizarea forei musculaturii respiratorii,
mai ales n cazul pacienilor cu afectare bulbar care nu pot efectua cu acuratee
CV.
4. Oximetria nocturn, disponibil la domiciliu este recomandat pacienilor cu
simptome de hipoventilaie nocturn.
5. Semnele i simptomele de insuficien respiratorie trebuie s determine
iniierea discuiilor despre toate posibilitile de tratament cum ar fi VNIPP, VT
i despre faza terminal a bolii. Discuiile ncepute ntr-un stadiu precoce al
bolii permit o mai bun planificare a interveniilor terapeutice. Pacientul trebuie
informat asupra caracterului temporar al VNIPP (care este n principal direcionat
spre mbuntirea calitii vieii dect spre prelungirea supravieuirii (contrar
cu VT). Asigurarea asistenei medicale trebuie adaptat la necesitile
pacientului, n continu schimbare pe parcursul bolii.
6. VNIPP trebuie luat n considerare naintea VT la pacienii cu insuficien
respiratorie.
7. VT poate s prelungeasc supravieuirea cu mai multe luni i poate s
mbunteasc calitatea vieii pacientului, dar are un impact major asupra
nsoitorilor, i va fi luat n considerare numai dup discutarea cu pacientul i
nsoitorii acestuia a argumentelor pro i contra.
8. VT neplanificat (de urgen) trebuie evitat pn la discutarea n
prealabil a problemelor ce in de ultima faz a bolii i de ngrijirea paliativ.
9. Oxigenoterapia trebuie evitat deoarece poate exacerba retenia de CO(2) i
uscciunea gurii.
10. Tratamentul medicamentos al dispneei intermitente:
- n cazul episoadelor scurte: calmarea anxietii, tratament cu lorazepam 0,5-
2,5 mg sublingual
- n cazul episoadelor lungi de dispnee (>30 minute): se va administra morfina.
11. Tratamentul medical al dispneei cronice: se ncepe cu morfina 2,5 mg
administrat oral de 4-6 ori pe zi. n cazul dispneei severe se va administra
morfina subcutan sau intravenos. Se ncepe cu 0,5 mg/h i se titreaz.
Tabelul 8. Semne i simptome de insuficien respiratorie la pacienii cu SLA
*T*

]Simptome ] Semne ]
]]]
]Dispnee la ncercarea de a vorbi ]Tahipnee ]
]Ortopneea ]Folosirea musculaturii respiratorii ]
]Trezirile nocturne frecvente ]auxiliare ]
]Somnolena diurn excesiv ]Micri paroxistice ale abdomenului ]
]Fatigabilitate diurn ]Scderea micrilor toracice ]
]Dificultatea de a elimina secreiile ]Tuse uoar ]
]Cefalee la trezire ]Transpiraie ]
]Nicturie ]Tahicardie ]
]Depresie ]Scdere n greutate ]
]Apetit sczut ]Confuzie, halucinaii, ameeal ]
]Scderea capacitaii de concentrare ]Edem papilar (rar) ]
]i/sau a memoriei ]Sincopa ]
] ]Uscciunea gurii ]
'+'
*ST*
Tabelul 9. Criteriile propuse pentru VNIPP (modificate dup Leigh et al., 2003)
*T*

]1. Simptome legate de epuizarea musculaturii respiratorii, cel puin unul ]


] dintre urmtoarele: ]
]A Dispnee ]
]B Ortopnee ]
]C Tulburri de somn ce nu apar din cauza durerii ]
]D Cefalee n cursul dimineii ]
]E Scderea capacitii de concentrare ]
]F Pierderea apetitului ]
]G Somnolena diurn excesiv (ESS>9) ]
]2. Semne i simptome de epuizare a musculaturii respiratorii ]
] (CV fortata<80% sau SNP<40 cm H(2)O) ]
]3. Existena a uneia dintre urmatoarele: ]
]A Desaturare nocturn semnificativ evideniat prin oximetrie nocturn, ]
] sau ]
]B Gazele sanguine n cursul dimineii pCO(2)>6,5 Kpa ]
''
*ST*
Tabelul 10. Avantajele i dezavantajele ventilaiei invazive prin traheostoma
*T*

] 1. Avantaje ]
]Previne aspiraia ]
]Interfa ventilator-pacient mai sigur ]
]Capacitatea de a asigura presiuni mai mari de ventilaie]
] 2. Dezavantaje ]
]Genereaz mai multe secreii ]
]Tulburri de deglutiie ]
]Crete posibilitatea de aspiraie ]
]Risc crescut de infecii ]
]Fistula traheoesofagian ]
]Stenoza traheal i traheomalacie ]
]Costurile ]
]Asistenta medical pe 24 ore ]
''
*ST*
8. Nutriia enteral la pacienii cu SLA
Management-ul iniial al disfagiei la pacienii cu SLA presupune consiliere
asupra dietei, modificarea consistenei alimentelor i lichidelor (amestecarea
alimentelor, adugarea de ageni care diminu consistena lichidelor), prescrierea
suplimentelor alimentare bogate n proteine i calorii precum i educarea
pacientului i a celor care i ofer ngrijire n ceea ce privete tehnicile de
nghiire i hrnire, cum ar fi nghiitul supraglotic i modificrile posturale
(Miller et al., 1999; Desport et al., 2000; Heffernan et al., 2004). Flectarea
gtului nainte i inghiitul n acest timp pentru a proteja cile aeriene (manevra
de ascundere a brbiei) poate fi folositoare. Unii pacieni care au dificulti la
nghiirea apei plate pot folosi apa carbogazoas sau lichide reci sau calde. n
mod empiric, acesta este n mod particular cazul pacienilor cu disfagie spastic.
Aportul suficient de lichide este de asemenea important pentru a mbunti
exprimarea, pentru a menine o igiena oral corespunztoare i pentru a reduce
riscul de constipaie. Pe masur ce disfagia progreseaz aceste msuri devin
ineficiente i este necesar introducerea unui tub pentru hrnire.
Trei proceduri prentmpin necesitatea pentru intervenii chirurgicale majore
i anestezie general: gastrostoma endoscopic percutan (GEP), gastrostoma
radiologic percutan (GRP sau GIR, gastrostoma introdus radiologic) i sonda
nazo-gastric. GEP este procedura standard pentru nutriie enteral n SLA i este
disponibil la scara larg (Despot et al., 2000; Heffernan et al., 2004).
Procedura necesit sedare uoar i este, din aceast cauz, primejdioas la
pacienii cu disfuncie respiratorie i/sau ntr-un stadiu avansat al bolii (Miller
et al., 1999; Despot et al., 2000; Heffernan., 2004). Ventilaia non-invaziv pe
parcursul procedurii PEG poate fi convenabil n cazul pacienilor cu SLA, care
prezint i tulburare respiratorie (Heffernan et al., 2004). Momentul n care se
practic GEP, este n principal bazat pe simptomatologie, statusul nutriional i
funcia respiratorie (Miller et al 1999; Heffernan et al., 2004). Pentru a
minimaliza riscurile, datele existente sugereaz c GEP trebuie s fie efectuat
nainte c CV s scad sub 50% din valoarea prezis (Mathus-Vliegen et al., 1994).
GRP este o alternativ nou la GEP la pacieni cu SLA (Chio et al., 2004b;
Heffernan et al.,2004; Shaw et al.,2004). Un avantaj major al GRP este acela c nu
necesit sedare astfel fiind mult mai potrivit la pacieni cu tulburare
respiratorie sau aflai ntr-o stare alterat. Rata de suces al procedurii este mai
mare dect n cazul GEP (Thoron et al.,2002; Chio et al., 2004B). ns aceasta
procedur, nu este disponibil la scar larg i este mai puin documentat dect
GEP.
Introducerea SNG este o procedur minor i non-invaziv care poate fi
efectuat n cazul tuturor pacienilor cu SLA ns prezint numeroase dezavantaje
care i limiteaz uzul (Scott and Austin,1994; Heffernan et al.,2004). Prezenta SNG
duce la creterea secreiilor orofaringiene i este asociat cu disconfort
nazofaringian, durere i chiar ulceraie.
Indicii de practic clinic corect
1. Disfuncia bulbar i statusul nutriional, sau cel puin greutatea
corporal trebuie verificate la fiecare vizit.
2. Pacientul i soul/soia acestuia trebuie ndrumai ctre un dietetician
ndat ce a aprut disfagia. Un terapeut specializat poate sftui pacientul n ceea
ce privete tehnicile de nghiire.
3. Momentul potrivit pentru GEP/GRP depinde de o abordare individual lundu-se
n considerare simptomatologia bulbar, malnutriia (scadere n greutate mai mult
de 10%), funcia respiratorie i starea general a pacientului. Totui intervenia
precoce este recomandat.
4. Cnd GEP este recomandat, pacientul i insoitorii acestuia trebuie
informai despre: (i) beneficiile i riscurile procedurii; (ii) faptul c se va
hrni pe cale bucal atta timp ct este posibil; (iii) faptul c GEP efectuat n
stadii avansate ale bolii poate crete riscul procedurii.
5. Gastrostoma radiologic percutan (GRP ;GIR) este o alternativ
corespunzatoare la GEP. Aceasta procedur poate fi folosit c alternativ la GEP
n cazul n care aceasta este primejdioas.
6. Tuburile cu diametrul relativ mare (Ex.18-22 Charriere) sunt recomandate
att n cazul GEP ct i n cazul GRP pentru a preveni obstrucia tubului.
7. Tratamentul profilactic cu antibiotice n ziua interveniei poate reduce
riscul de infecie.
8. SNG poate fi folosit pentru alimentaia pe termen scurt cnd GRP sau GEP nu
sunt adecvate.
9. Comunicarea n cazul pacienilor cu SLA.
Cele mai mari dificulti n comunicare la pacienii cu SLA sunt rezultatul
dizartriei progresive, limbajul ramnnd intact ns uneori pot apare i tulburri
de limbaj mai ales la pacienii cu tulburare cognitiv de tip frontal. Aceasta
debuteaz cu scderea fluenei verbale, n cazuri rare ducnd la mutism, scderea
abilitii de a silabisi, dificultate n gsirea cuvintelor i nelegerea unor
construcii lexicale complexe (Bak and Hoges, 2004). n cazul altor pacieni aceste
deficiene sunt subtile i apar numai n cazul testrilor formale (Cobble,1998).
Tulburarea de limbaj poate avea efecte duntoare asupra calitii vieii
pacientului i asupra celor din jur i poate face managementul clinic al
pacientului, dificil (Cobble 1998; Murphy, 2004).
Limbajul trebuie evaluat periodic de un logoped. Scopul managementu-lui
tulburrilor de comunicare la pacieni cu SLA este s optimizeze eficacitatea
comunicrii pentru ct mai mult timp i s se concentreze nu numai asupra
pacientului ci i asupra comunicrii personale de la partener la partener.
Cnd dizartria progreseaz utilizarea unui sistem de comunicare alternativ
este necesar.
Tratamentele de protezare (ridcarea palatului i/sau augmentarea palatin cu
proteza) pot fi folositoare n reducerea vocii nazonate i mbuntirea
articulrii.
Pentru pacienii ventilai, dispozitivele de comunicare de nalt tehnologie
sunt folositoare.
Interfeele computer -creier, metodele EEG & EP (SCP) prin dispozitive de
traducere pot fi folosite ca noi modaliti de comunicare.
Indicaii de practic clinic corect
1. Este recomandat evaluarea periodic (la fiecare 3-6 luni) a comunicrii de
ctre un logoped.
2. Folosirea unor sisteme de comunicare potrivite (ncepnd de la tabele cu
cifre i cuvinte, pn la sintetizatorii computerizai) trebuie s fie asigurat.
9. Ingrijirea paliativ i n stadiul terminal
Abordarea ngrijirii paliative trebuie nglobat ntr-un plan de asisten
medical pentru pacient i cei din jur, nc de la momentul diagnosticului (Borasio
etal., 2001b; recomandare de clasa III). ndrumarea precoce a pacientului spre o
echip specializat n asisten medical paliativ este de obicei adecvat.
ngrijirea paliativ n comunitate sau prin intermediul unitilor specializate
poate continua ntr-un parteneriat cu asistena medical multidisciplinar
neurologic.
Scopul asistenei paliative este s creasc calitatea vieii pacientului i a
familiei acestuia prin ameliorarea simptomatologiei, precum i de a asigura
suportul emoional, psihologic i spiritual dac este necesar, ndeprtnd
obstacolele ctre un sfrit linitit i sprijinind familia ndurerat (Oliver et
al., 2000). Alte aspecte ale asistenei medicale n stadiul terminal al bolii au
fost dezbtute n sectiunile 5,7,8 i 9.
Indicaii de practic clinic corect
1. Oricnd este posibil, oferii pacientului informaii despre ngrijirea
paliativ i ndrumai-l pe parcursul bolii ctre o echip specializat n domeniu.
2. Deschidei discuia despre deciziile din stadiul terminal al bolii de
fiecare dat cnd pacientul dorete acest lucru
3. Discutai opiunile n ceea ce privete suportul respirator i problemele ce
apar n stadiul terminal al bolii, n cazul n care pacientul a prezentat dispnee,
alte simptome de hipoventilaie (Tabelul 8) sau CV forat <50%.
4. Informai pacientul asupra situaiei legale i a deciziilor ce trebuie luate
precum i despre numirea unui mputernicit.
5. Rediscutai cu pacientul despre modalitile de meninere n via la
fiecare 6 luni.
6. Indrumarea precoce a pacientului ctre uniti specializate n ngrijirea
pacientului sau ctre echipe specializate n ngrijiri la domiciliu, nainte de
stadiul terminal al SLA.
7. Luai n considerare importana problemelor spirituale n ceea ce privete
calitatea vieii i opiunile de tratament.
8. Pentru tratamentul simptomatic al dispneei i/sau durerii rezistente
folosii opioizi sau combinaii ale acestora cu benzodiazepine dac pacientul
prezint i anxietate. Titrarea dozelor n pofida simptomatologiei clinice, nu va
avea aproape niciodat ca rezultat depresie respiratorie amenintoare de via
(Sykes and Thorns, 2003, recomandare de clasa IA).
9. Pentru tratarea oboselii i confuziei datorate hipercapniei din stadiile
terminale, pot fi folosite neuroleptice (clorpromazina 12,5 mg la 4-12 ore po, iv,
ir).
10. Se va folosi oxigenoterapie doar dac este prezenta hipoxia.
Evoluia ulterioar
Fiind un sindrom cu inciden sczut i supravieuire scurt, cele mai multe
recomandri sunt indicaii de practic clinic corect bazate pe consensul
experilor n domeniu. Sunt de preferat studiile clinice randomizate dublu-orb i
acestea sunt necesare urgent pentru a mbunti managementul SLA.
Recomandri de cercetare
1. Sunt necesare studii suplimentare pentru a depista mijloace de diagnostic
specifice, mai ales n ceea ce privete legtura cu mielopatia cervical, miozita
cu incluziuni i neuropatiile motorii.
2. Nu exist date n ceea ce privete efectul clinicilor multidisciplinare
asupra calitii vieii sau a povarei asupra asistenei medicale.
3. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma beneficiile clinicilor
multidisciplinare i care s identifice factorii care influeneaz rezultatul.
4. Studii suplimentare sunt necesare pentru a optimiza tratamentul simptomatic,
n special tratamentul crampelor musculare, sialoreei i al secreiilor bronice.
5. Sunt necesare urgent criterii mai riguroase pentru folosirea GEP si GRP,
VNIPP i VT.
6. Studii suplimentare care s evalueze efectele GEP/GRP, dispozitivelor de
asistare a tusei i suportului ventilator asupra calitii vieii i
supravieuirii.
7. Sunt necesare studii suplimentare care s evalueze tulburarea de limbaj i
tratamentul acesteia la pacienii cu SLA.
8. Sunt necesare studii asupra impactului medico-economic al multor proceduri
costisitoare (VNIPP, VP, dispozitive de asistare a tusei, echipamente avansate de
comunicare)
Aceste ghiduri vor fi actualizate cnd va fi necesar, dar n nici un caz n mai
puin de 3 ani de la publicare
Conflicte de interes.
Ghidurile prezente au fost redactate fr sprijin financiar extern. Nici unul
dintre autori nu a raportat existena conflictelor de interes.
Material suplimentar
Urmtorul material este diponibil online la http:// www. Blackwell-synergy.com
Tabelul S1 Bolile care pot mima SLA/BNM
Tabelul S2 Factori care influenteaza reprezentarea cazurilor de SLA familial.
Tabelul S3 Penetranta bolii n cazul SLA asociat cu mutaia genei SOD1
Tabelul S4 Mutaia genei SOD1 raportat n cazurile de SLA aparent sporadic.
Tabelul S5 Timpul de supravieuire n cazul mutaiei genei SOD1 (fr
ventilaie artificial; het, heterozigoti; hom, homozigoti)
Tabelul S6 Mutaia genei SOD1 asociat cu trsturi atipice pentru SLA
(sindromul de durere neuropatic, tulburri ale vezicii urinare)
Tabelul S7 Ghidurile pentru testarea genetic presimptomatic n SLA.
Bibliografie
Abrahams S, Goldstein LH, Kew JJ et al. (1996). Frontal lobe dysfunction in
amyotrophic lateral sclerosis. A PET study.Brain 119:2105-2120.
Ackerman GM, Oliver D (1997). Psychosocial support n an outpatient clinic.
Palliat Med 11:167-168.
Aggarwal A, Nicholson G (2002). Detection of preclinical motor neurone loss in
SOD1 mutation carriers using motor unit number estimation. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 73:199-201.
Andersen G, Vestergaard K, Riis JO (1993). Citalopram for post-stroke
pathological crying. Lancet 342:837-839.
Andersen PM, Forsgren L, Binzer M et al. (1996). Autosomal recessive adult-
onset ALS associated with homozygosity for Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase
mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients. Brain 119:1153-1172.
Andersen PM, Nilsson P, Keranen M-L et al. (1997). Phenotypic heterogeneity in
MND-patients with CuZn superoxide dismutase mutations n Scandinavia. Brain
10:1723-1737.
Andersen PM, Gronberg H, Franzen L, Funegard U (2001). External radiation of
the parotid glands significantly reduces drooling n patients with motor neurone
disease with bulbar paresis. J Neurol Sci 191:111-114.
Andersen PM, Sims KB, Xin WW et al. (2003). Sixteen novel mutations n the gene
encoding CuZn-superoxide dismutase n ALS. Amyotrop Lateral Scler Other Motor
Neuron Disord 2:62-73.
Annane D, Chevrolet JC, Chevret S, Raphael JC (2000). Nocturnal mechanical
ventilation for chronic hypoventilation n patients with neuromuscular and chest
wall disorders. Cochrane Database Syst Rev (2):CD001941.
Bak TH, Hodges JR (2004). The effects of motor neurone disease on language:
further evidence. Brain Lang 89:354-361.
Battistini S, Giannini F, Greco G et al. (2005). SOD1 mutations n amyotrophic
lateral sclerosis: results from a multicenter Italian study. J Neurol 252:782-788.
Belsh JM, Schiffman PL (1990). Misdiagnosis n patients with amyotrophic
lateral sclerosis. Arch Intern Med 150:2301-2305.
Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V et al. (1994). A controlled trial of
riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med
330:585-591.
Bobowick AR, Brody JA (1973). Epidemiology of motorneuron diseases. N Engl J
Med 288:1047-1055.
Borasio GD, Sloan R, Pongratz DE (1998). Breaking the news n amyotrophic
lateral sclerosis. J Neurol Sci 160(Suppl.1):S127-S133.
Borasio GD, Shaw PJ, Hardiman O, Ludolph AC, Sales Luis ML, Silani V, for the
European ALS Study Group (2001a). Standards of palliative care for patients with
amyotrophic lateral sclerosis: results of a European survey. Amyotroph Lateral
Scler Other Motor Neuron Disord 2:159-164.
Borasio GD, Voltz R, Miller RG (2001b). Palliative care n amyotrophic lateral
sclerosis. Neurol Clin 19:829-847.
Boukaftane Y, Khoris J, Moulard B et al. (1998). Identification of six novel
SOD1 gene mutations n familial amyotrophic lateral sclerosis. Can J Neurol Sci
25:192-196.
Bourke SC, Gibson GJ (2004). Non-invasive ventilation n ALS: current practice
and future role. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:67-71.
Bourke SC, Bullock RE, Williams TL, Shaw PJ, Gibson GJ (2003). Noninvasive
ventilation n ALS: indications and effect on the quality of life. Neurology
61:171-177.
Brainin M, Barnes M, Baron J-C et al. (2004). Guidance for the preparation of
neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised
recommendations 2004. Eur J Neurol 11:577-581.
Bromberg M (1999). Accelerating the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis.
Neurologist 5:63-74.
Brooks BR, Belden DS, Roelke K et al. (2001). Survival n Non-Riluzole treated
ALS patients is identical before and since 1996: a clinic-based epidemiological
study. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders
2(Suppl.2):60-61 (abstract P15).
Brooks BR, Miller RG, Swash M et al. (2000). El Escorial revisited: revised
criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral
Scler Other Motor Neuron Disord 1:293-299.
Brooks BR, Thisted RA, Appel SH et al. (2004). Treatment of pseudobulbar affect
in ALS with dextromethorphan/quinidine: a randomized trial. The AVP-923 ALS Study
Group. Neurology 63:1364-1370.
Bruera E, Sweeney C, Willey J et al. (2003). A randomized controlled trial of
supplemental oxygen versus air n cancer patients with dyspnea. Palliat Med 17:659-
663.
Brugman F, Wokke JH, Vianney de Jong JM, Franssen H, Faber CG, Van den Berg LH
(2005). Primary lateral sclerosis as a phenotypic manifestation of familial ALS.
Neurology 64:1778-1779.
Burton MJ (1991). The surgical management of drooling. Dev Med Child Neurol
33:1110-1116.
Camp-Bruno JA, Winsberg BF, Green-Parsons AR, Abrams JP (1989). Efficacy of
benztropine therapy for drooling. Dev Med Child Neurol 31:309-319.
Cazzolli PA, Oppenheimer EA (1996). Home mechanical ventilation for amyotrophic
lateral sclerosis: nasal compared to tracheostomy-intermittent positive pressure
ventilation. J Neurol Sci 139(Suppl.):123-128.
Chio A (1999). Survey: an international study on the diagnostic process and its
implications n amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 246(Suppl. 3):III1-5.
Chio A, Silani V, Italian ALS Stud Group (2001). ALS care n Italy: a
nationwide study n neurological centres. J Neurol Sci 191:145-150.
Chio A, Moral G, Balzarino C, Mutani R (2004a). Interdisciplinary ALS Centres:
effect of survival and use of health services n a population-based survey.
Neurology 62(5):S23.003 (Abstract).
Chio A, Galletti R, Finocchiaro C et al. (2004b). Percutaneous radiological
gastrostomy: a safe and effective method of nutritional tube placement in advanced
ALS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:645-647.
Cobble M (1998). Language impairment n motor neurone disease. J Neurol Sci
160(Suppl. 1):S47-52.
Connolly PS, Shirley EA, Wasson JH, Nierenberg DW. (1992). Treatment of
nocturnal leg cramps. A crossover trial of quinine vs vitamin E. Arch Intern Med
152:1877-1880.
Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Sapp PE et al. (1997). Epidemiology of mutations
n superoxide dismutase n amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 41:210-221.
Damian D, Tattersall MHN (1991). Letters to patients: improving communication
in cancer care. Lancet 338:923- 925.
Davenport RJ, Swingler RJ, Chancellor AM, Warlow CP (1996). Avoiding false
positive diagnoses of motor neuron disease: lessons from the Scottish Motor Neuron
Disease Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 60:147-151.
Davies E, Hopkins A (1997). Good practice n the management of adults with
malignant cerebral glioma: clinical guidelines. Working Group. Br J Neurosurg
11:318-330.
Dengler R (1999). Current treatment pathways n ALS: a European perspective.
Neurology 53:S4-10.
Desport JC, Preux PM, Truong CT, Courat L, Vallat JM, Couratier P (2000).
Nutritional assessment and survival n ALS patients. Amyotroph Lateral Scler Other
Motor Neuron Disord 1:91-96.
Diener HC, Dethlefsen U, Dethlefsen-Gruber S, Verbeek P (2002). Effectiveness
of quinine n treating muscle cramps: a double-blind, placebo-controlled, parallel-
group, multicenter trial. Int J Clin Pract 56:243-246.
Dogu O, Apaydin D, Sevim S et al. (2004). Ultrasound-guided versus
_blind_intraparotid injections of botulinum toxin-A for the treatment of
sialorrhoea in patients with Parkinson's disease. Clin Neurol Neurosurg 106:93-96.
Doyle D (1996). Breaking bad news. J R Soc Med 89:590-591. Drory VW, Goltsman
E, Renik JG et al. (2001). The value of muscle exercise n patients with
amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 191:133-137.
Evangelista T, Carvalho M, Conceicao I, Pinto A, de Lurdes M, Luis ML (1996).
Motor neuropathies mimicking amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. J
Neurol Sci 139(Suppl.):95-98.
Fong KY, Yu YL, Chan YW et al. (1996). Motor neuron disease n Hong Kong
Chinese: Epidemiology and clinical picture. Neuroepidemiology 15:239-245.
Forsgren L, Almay BG, Holmgren G, Wall S (1983). Epidemiology of motor neuron
disease n northern Sweden. Acta Neurol Scand 68:20-29.
Forshew DA, Bromberg MB (2003). A survey of clinicans_practice n the
symptomatic treatment of ALS. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord
4:258-263.
Gallagher JP (1989). Pathologic laughter and crying n ALS: a search for their
origin. Acta Neurol Scand 80:114-117.
Garcia-Redondo A, Bustos F, Juan Y, Seva B et al. (2002). Molecular analysis of
the superoxide dismutase 1 gene n Spanish patients with sporadic or familial
amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 26:274-278.
*) Gasser T, Dichgans M, Finsterer J et al. (2001). EFNS task force on
molecular diagnosis of neurologic disorders. Part 1. Eur J Neurol 8:299-314.
Gellera C (2001). Genetics of ALS n Italian families. Amyotroph Lateral Scler
Other Motor Neuron Disord 2(Suppl. 1):S43-46.
Giagheddu M, Puggioni G, Masala C et al. (1983). Epidemiologic study of
amyotrophic lateral sclerosis n Sardinia, Italy. Acta Neurol Scand 68:394-404.
Giess R, Naumann M, Werner E et al. (2000). Injections of botulinum toxin A
into the salivary glands improve sialorrhoea n amyotrophic lateral sclerosis. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 69:121-123.
Gunnarsson L-G, Palm R (1984). Motor neuron disease and heavy labour: an
epidemiological survey of Varmland county, Sweden. Neuroepidemiology 3:195-206.
Hojer-Pedersen E, Christensen PB, Jensen NB (1989). Incidence and prevalence of
motor neuron disease n two Danish counties. Neuroepidemiology 8:151-159.
Haberlandt WF (1959). Genetic aspects of amyotrphic lateral sclerosis and
progressive bulbar paralysis. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 8:369-373.
Hanayama K, Ishikawa Y, Bach JR (1997). Amyotrophic lateral sclerosis:
successful treatment of mucous plugging bymechanical insufflation-exsufflation. Am
J Phys Med Rehabil 76:338-339.
Harriman M, Morrison M, Hay J et al. (2001). Use of radiotherapy for control of
sialorrhea n patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Otolaryngol 30:242-
245.
Haverkamp LJ, Appel V, Appel SH (1995). Natural history of amyotrophic lateral
sclerosis n a database population. Validation of a scoring system and a model for
survival prediction. Brain 118:707-719.
Heffernan C, Jenkinson C, Holmes T et al. (2004). Nutritional management in
MND/ALS patients: an evidence based review. Amyotroph Lateral Scler Other Motor
Neuron Disord 5:72-83.
Hockstein NG, Samadi DS, Gendron K, Handler SD (2004). Sialorrhea: a management
challenge. Am Fam Physician 69:2628-2634.
*) Howard RS, Orrell RW (2002). Management of motor neurone disease. Postgrad
Med J 78:736-741.
Hyson HC, Johnson AM, Jog MS (2002). Sublingual atropine for sialorrhea
secondary to parkinsonism: a pilot study. Mov Disord 17:1318-1320.
Iannaccone S, Ferini-Strambi L (1996). Pharmacologic treatment of emotional
lability. Clin Neuropharmacol 19:532- 535.
Ince PG, Lowe J, Shaw PJ (1998). Amyotrophic lateral sclerosis: current issues
in classification, pathogenesis andmolecular pathology. Neuropathol Appl Neurobiol
24:104-117.
Jackson M, Al-Chalabi A, Enayat ZE, Chioza B, Leigh PN, Morrison KE (1997).
Copper/zinc superoxide dismutase 1 and sporadic amyotrophic lateral sclerosis:
analysis of 155 cases and identification of a novel insertion mutation. Ann Neurol
42:803-807.
Janzen VD, Rae RE, Hudson AJ (1988). Otolaryngologic manifestations of ALS. J
Otolaryngology 17:41-42.
*) Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, Gibbs JS, Broadley KE (2002). A
systematic review of the use of opioids n themanagement of dyspnoea. Thorax
57:939-944.
Jokelainen M (1977). Amyotrophic lateral sclerosis n Finland.II: Clinical
characteristics. Acta Neurol Scand 56:194-204.
Jones CT, Swingler RJ, Simpson SA, Brock DJ (1995). Superoxide dismutase
mutations n an unselected cohort of Scottish amyotrophic lateral sclerosis
patients. J Med Genet 32:290-292.
Kesiktas N, Paker N, Erdogan N, Gulsen G, Bicki D, Yilmaz H (2004). The use of
hydrotherapy for the management of spasticity. Neurorehabil Neural Repair 18:268-
273.
Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN et al. (1996). Doseranging study of riluzole
in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study
Group II. Lancet. 347:1425-1431.
Lee JRJ, Annegers JF, Appel S (1995). Prognosis of ALS and the effects of
referral selection. J Neurol Sci 132:207-215.
*) Leigh PN, Abrahams S, Al-Chalabi A et al. (2003). The management of motor
neurone disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70(Suppl. IV):iv32-iv47.
Li TM, Day SJ, Alberman E, Swash M (1986). Differential diagnosis of
motoneurone disease from other neurological conditions. Lancet 2:731-733.
Li T-M, Alberman E, Swash M (1988). Comparison of sporadic and familial disease
amongst 580 cases of motor neuron disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 51:778-
784.
Lima A, Evangelista T, de Carvalho M (2003). Increased creatine kinase and
spontaneous activity on electromyography, n amyotrophic lateral sclerosis.
Electromyogr Clin Neurophysiol 43:189-192.
Lind SE, Good MD, Seidel S, Csordas T, Good BJ (1989). Telling the diagnosis in
cancer. J Clin Oncol 7:583-589.
Lyall RA, Donaldson N, Polkey MI, Leigh PN, Moxham J (2001). Respiratory muscle
strength and ventilatory failure n amyotrophic lateral sclerosis. Brain 124:2000-
2013.
Marquardt G, Seifert V (2002). Use of intrathecal baclofen for treatment of
spasticity n amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 72:275-
276.
Mathus-Vliegen LM, Louwerse LS, Merkus MP, Tytgat GN, Vianney de Jong JM
(1994). Percutaneous endoscopic gastrostomy n patients with amyotrophic lateral
sclerosis and impaired pulmonary function. Gastrointest Endosc 40:463-469.
McCluskey L, Casarett D, Siderowf A (2004). Breaking the news: a survey of ALS
patients and their caregivers. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord
5:131-135.
Meininger V (1999). Getting the diagnosis right: beyond El Escorial. J Neurol
246(Suppl. 3):III10-III15.
Mier RJ, Bachrach SJ, Lakin RC, Barker T, Childs J, Moran M (2000). Treatment
of sialorrhea with glycopyrrolate: a double-blind, dose-ranging study. Arch Pediatr
Adolesc Med 154:1214-1218.
Miller RG (2001). Examining the evidence about treatment n ALS/MND. Amyotroph
Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:3-7.
*) Miller RG, Rosenberg JA, Gelinas DF et al. (1999). Practice parameter: the
care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis (an evidence-based review):
report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology:
ALS Practice Parameters Task Force. Neurology 52:1311-1323.
Miller RG, Mitchell JD, Lyon M, Moore DH (2002). Riluzole for amyotrophic
lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev
(2):CD001447.
Murphy J (2004). Communication strategies of people with ALS and their
partners. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:121-126.
Murray TJ, Pride S, Haley G (1974). Motor neuron disease n Nova Scotia. CMAJ
110:814-817.
Murros K, Fogelholm R (1983). Amyotrophic lateral sclerosis n middle-Finland:
an epidemiological study. Acta Neurol Scand 67:41-47.
Newall AR, Orser R, Hunt M (1996). The control of oral secretions n bulbar
ALS/MND. J Neurol Sci 139(Suppl.): 43-44.
Niemann S, Joos H, Meyer T et al. (2004). Familial ALS n Germany: origin of
the R115G SOD1 mutation by a founder effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:1186-
1188.
Norris FH Jr, U KS, Sachais B, Carey M. (1979). Trial of baclofen n
amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 36:715-716.
Oliver D, Borasio GD, Walsh D, eds. (2000). Palliative Care n Amyotrophic
Lateral Sclerosis. Oxford University Press, Oxford.
Orrell RW, Habgood JJ, Gardiner I et al. (1997). Clinical and functional
investigation of 10 missense mutations and a novel frameshift insertion mutation of
the gene for copperzinc superoxide dismutase n UK families with amyotrophic
lateral sclerosis. Neurology 48:746-751.
Poeck K (1996). Pathologisches lachen und weinen bei bulber amyotrophischer
lateralsklerose. Dtsch Med Wochenschr 94:310-314.
Porta M, Gamba M, Bertacchi G, Vaj P (2001). Treatment of sialorrhoea with
ultrasound guided botulinum toxin A injection n patients with neurological
disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70:538-540.
Rosen AD (1978). Amyotrophic lateral sclerosis. Clinical features and
prognosis. Arch Neurol 35:638-642.
Ross MA, Miller RG, Berchert L et al. (1998). Towards earlier diagnosis of ALS.
Revised criteria. Neurology 50:768-772.
Sancho J, Servera E, Diaz J, Marin J (2004). Efficacy of mechanical
insufflationexsufflation in medically stable patients with amyotrophic lateral
sclerosis. Chest 125:1400-1405.
dos Santos MT, de Oliveira LM (2004). Use of cryotherapy to enhance mouth
opening n patients with cerebral palsy. Spec Care Dentist 24:232-234.
Schiffer RB, Herndon RM, Rudick RA (1985). Treatment of pathological laughing
and weeping with amitriptyline. N Engl J Med 312:1480-1482.
Scott AG, Austin HE (1994). Nasogastric feeding n the management of severe
dysphagia n motor neurone disease. Palliat Med 8:45-49.
Shaw CE, Enayat ZE, Chioza BA et al. (1998). Mutations n all five exons of
SOD-1 may cause ALS. Ann Neurol 43:390- 394.
Shaw AS, Ampong MA, Rio A, McClure J, Leigh PN, Sidhu PS (2004). Entristar
skin-level gastrostomy tube: primary placement with radiologic guidance in patients
with amyotrophic lateral sclerosis. Radiology 233:392-399.
Stalpers LJ, Moser EC (2002). Results of radiotherapy for drooling in
amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 58:1308.
Sykes N, Thorns A (2003). The use of opioids and sedatives at the end of life.
Lancet Oncol 4:312-318.
Talmi YP, Finkelstein Y, Zohar Y (1989). Reduction of salivary flow in
amyotrophic lateral sclerosis with Scopoderm TTS. Head Neck 11:565.
Talmi YP, Finkelstein Y, Zohar Y. (1990). Reduction of salivary flow with
transdermal scopolamine: a four-year experience. Otolaryngol Head Neck Surg
103:615-618.
Tan EK, Lo YL, Seah A, Auchus AP (2001). Recurrent jaw dislocation after
botulinum toxin treatment for sialorrhoea n amyotrophic lateral sclerosis. J
Neurol Sci 190:95-97.
Thijs V, Peeters E, Theys P, Matthijs G, Robberecht W (2000). Demographic
characteristics and prognosis n a Flemish amyotrophic lateral sclerosis
population. Acta Neurol Belg 100:84-90.
Thornton FJ, Fotheringham T, Alexander M, Hardiman O, McGrath FP, Lee MJ
(2002). Amyotrophic lateral sclerosis: enteral nutrition provision-endoscopic or
radiologic gastrostomy?Radiology 224:713-717.
Traynor BJ, Codd MB, Corr B, Forde C, Frost E, Hardiman O (2000). Amyotrophic
Lateral sclerosis mimic syndromes. Arch Neurol 57:109-113.
Traynor BJ, Alexander M, Corr B et al. (2003a). Effects of a multidisciplinary
ALS clinic on survival. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74:1258-1261.
Traynor BJ, Alexander M, Corr B, Frost E, Hardiman O (2003b). An outcome study
of riluzole n amyotrophic lateral sclerosis - a population-based study in Ireland,
1996-2000. J Neurol 250:473-479.
Turner MR, Bakker M, Sham P, Shaw CE, Leigh PN, Al-Chalabi A (2002).
Prognostic modelling of therapeutic interventions n amyotrophic lateral
sclerosis.
Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 3:15-21.
Wilbourn AJ (1998). Clinical neurophysiology n the diagnosis of amyotrophic
lateral sclerosis: the Lambert and the El Escorial criteria. J Neurol Sci
160(Suppl. 1):S25-29.
Winterholler MG, Erbguth FJ, Wolf S, Kat S (2001). Botulinum toxin for the
treatment of sialorrhoea n ALS: serious side effects of a transductal approach. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 70:417-418.
Winterholler MG, Heckmann JG, Hecht M, Erbguth FJ (2002). Recurrent trismus and
stridor n an ALS patient: successful treatment with botulinum toxin. Neurology
58:502-503.
-------
GHID din 16 septembrie 2010
de practic medical pentru specialitatea neurologie*) - "Managementul sindroamelor
neurologice paraneoplazice: raportul grupului de lucru EFNS" - Anexa 4
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.
C.A.Vedeler*a),b), J.C. Antoine*c), B.Giometto*d), F.Graus*e), W. Grisold*f),
I.K. Hart*g), J. Honnorat*h), P.A.E. Sillevis Smitt*i), J.J.G.M. Verschuuren*j) and
R.Volz*k) pentru Paraneoplastic Neurological Syndrome Euronetwork
*a) Department of Neurology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; *b)
Department of Clinical Medicine, University of Bergen, Bergen, Norway; *c)
Department of Neurology, Hopital Bellevue, Saint Etienne, France; *d) Department of
Neurology and Psychiatry (2Neurologic Clinic) University of Padua, Padua, Italy;
*e) Service of Neurology, Institut d'Investigacio Biomedica August Pi i
Sunyer(IDIBAPS), Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain; *f)
Ludwig Boltzmann Institut fur Neuroonkologie, Vienna, Linz, Austria; *g)
Neuroimmunology Group, Department of Neurological Science, Liverpool, UK; *h)
Ataxia Research Center, Neurology B, Hospital Neurologique, Lyon, France; *i)
Department of Neurology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The
Netherlands; *j) Department ofNeurology, Leiden University Medical Center, Leiden,
The Netherlands; and *k) Department of Palliative Medicine, University
of Cologne, Cologne, Germany
Cuvinte cheie: cancer, investigatie, neurologie, paraneoplazic, tratament
Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS) reprezint efectele la distan
ale cancerului asupra sistemului nervos. Prezentul raport reprezint o prezentare
general a managementului PNS clasice ca encefalita limbic paraneoplazic,
neuronopatia senzorial subacut, degenerescena cerebeloas paraneoplazic,
mioclonusul-opsoclonusul paraneoplazic, sindromul miastenic Lambert-Eaton i
hiperexcitabilitatea nervoas periferic paraneoplazic. Miastenia gravis i
neuropatiile paraproteinemice nu sunt incluse n acest raport. Nu au fost posibile
recomandri bazate pe dovezi dar s-a ajuns la un consens privind reguli de bun
practic medical. Sunt indicate investigaiile urgente, n special n sindroamele
ce afecteaz sistemul nervos central, astfel nct s poat fi posibil un tratament
ct mai precoce al tumorii si s poat fi prevenite distrucia neuronal progresiv
i deficitele neurologice ireversibile. Anticorpii onconeuronali sunt de mare
importan n investigarea PNS i sunt utili n depistarea tumorii subiacente. PDG-
PET este folositoare atunci cnd screening-ul radiologic tumoral iniial a fost
negativ. Detecia i tratamentul precoce al tumorii par s ofere cea mai mare sans
pentru stabilizarea PNS. Terapia imun nu are de obicei nici un efect sau are un
efect moderat asupra sindroamelor ce implic sistemul nervos central ins acest tip
de terapie este benefic pentru PNS ce afecteaz jonctiunea neuromuscular.
Toti pacientii cu PNS ar trebui sa primeasc tratament simptomatic.
Introducere
Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS) au fost iniial definite ca
sindroame neurologice de cauz necunoscut care de obicei antedateaz diagnosticul
unui cancer care st la baza acestui sindrom i care nu este de obicei evident
clinic. In ultimele dou decade, s-a descoperit c multe dintre PNS sunt asociate
cu anticorpi impotriva unor antigene neuronale exprimate de tumor (anticorpi
onconeuronali) ceea ce a sugerat ca unele dintre SNP sunt mediate imun. PNS sunt
rare si apar la <1% din pacienii cu cancer. Diagnosticul i tratamentul PNS sunt
importante intruct deficitul neurologic cauzat de aceste sindroame este de obicei
sever iar diagnosticul corect poate duce la descoperirea unei tumori mici cu ans
de vindecare.

Tabelul 1: Sindroame neurologice paraneoplazice i tratamentul lor
*T*
*Font 9*

]Sindrom ]Tumori ]Anticorpi ]Rspuns]Rspuns la ]Rspuns la ]


]paraneoplazic ]asociate ]onconeurali ]la ]terapia ]terapia ]
] ]frecvent ] ]terapia]imunologic ]tumoral ]
] ] ] ]simpto-] ] ]
] ] ] ]matic ] ] ]
]]]]]]]
]Encefalit limbic ]SCLC ]Hu ]Da ]Variabil. ]Da, pacienii ]
] ]Cancer ]Ma2 ] ]Pacienii Ma2 ]se stabilizeaz]
] ]testicular ]CV2/CRMP5 ] ]pozitivi i cei]frecvent dac ]
] ]Cancer de sn]Amfifizin ] ]fr anticorpi ]se efectueaz ]
] ]Boal ]VGKC, dar nu ] ]onconeurali par]tratament ]
] ]Hodgkin's ]sunt specifici] ]s rspund cel]precoce ]
] ]Timom ]ptr. ] ]mai bine ] ]
] ] ]paraneoplazie ] ] ] ]
]]]]]]]
]Neuronopatie ]SCLC ]Hu ]Da ]Rar ]Da, n special ]
]senzorial subacut ]Cancer de sn]CV2/CRMP5 ] ] ]n cazul ]
] ]Cancer ] ] ] ]tratamentului ]
] ]ovarian ] ] ] ]precoce ]
] ]Sarcoame ] ] ] ] ]
] ]Boal ] ] ] ] ]
] ]Hodgkin's ] ] ] ] ]
]]]]]]]
]Degeneresccen ]Cancer ]Yo ]Da ]Rar ]Da, n special ]
]cerebeloas ]ovarian ]Hu ] ] ]n boala ]
] ]Cancer de sn]Tr ] ] ]Hodgkins ]
] ]SCLC ]CV2/CRMP5 ] ] ] ]
] ]Boal ]VGCC, dar nu ] ] ] ]
] ]Hodgkin's ]sunt specifici] ] ] ]
] ] ]ptr ] ] ] ]
] ] ]paraneoplazie ] ] ] ]
]]]]]]]
]Opsoclonus-mioclonus]Cancer ]Ri ]Da ]Ocazional la ]Da ]
] ]pulmonar ]Hu ] ]aduli ] ]
] ]Cancer de sn]Ma2 ] ]Frecvent la ] ]
] ]Cancere n ]Amfifizin ] ]copii ] ]
] ]sfera ]De obicei, ] ] ] ]
] ]ginecologic ]nici unul, n ] ] ] ]
] ]Melanom ]special la ] ] ] ]
] ]Histiocitom ]copii ] ] ] ]
] ]Neuroblastom ] ] ] ] ]
] ]la copii ] ] ] ] ]
]]]]]]]
]Sindrom miastenic ]SCLC ]VGCC, dar nu ]Da ]Da ]Da ]
]Lambert-Eaton ] ]sunt specifici] ] ] ]
] ] ]ptr. ] ] ] ]
] ] ]paraneoplazie ] ] ] ]
]]]]]]]
]Hiperexcitabilitatea]Timom ]VGKC, dar nu ]Da ]Da ]Da ]
]nervoas periferic ]SCLC ]sunt specifici] ] ] ]
] ]Non-SCLC ]ptr. ] ] ] ]
] ]Boal ]paraneoplazie ] ] ] ]
] ]Hodgkin's ] ] ] ] ]
] ]Plasmocitom ] ] ] ] ]
]+++++]
]SCLC, cancer pulmonar cu celule mici ]
''
*ST*
Recent, criterii de diagnostic pentru PNS au fost publicate de Paraneoplastic Neurological Syndromes Euronetwork. n
acest document grupul de lucru EFNS, ca parte a Paraneoplastic Neurological Syndromes Euronetwork, a enuntat principii
generale pentru managementul PNS clasice.
Metode
Grupul de lucru a luat in considerare diferite sindroame paraneoplazice si a decis s se concentreze asupra celor
clasice [1]: Encefalita limbic paraneoplazic (PLE), neuronopatia senzorial subacut (SSN), degenerescena cerebeloas
paraneoplazic (PCD), opsoclonusul-mioclonusul paraneoplazic (POM), sindromul miastenic Lambert-Eaton (LEMS),
hiperexcitabilitatea nervoas periferic paraneoplazic (PPNH) (Tabelul 1). Miastenia gravis nu a fost inclus si va fi
discutat ulterior pe larg impreun cu sindromul miastenic Lambert-Eaton si hiperexcitabilitatea nervoas periferic intr-
un raport separat al grupului de lucru privind tratamentul bolilor neuromusculare.Neuropatiile paraproteinemice au fost
prezentate anterior intr-un raport al unui grup de lucru EFNS. Retinopatia paraneoplazic si dermatomiozita nu au fost
incluse n acest raport. Strategiile de cercetare au inclus literatur in limba englez din bazele de date: Cochrane,
MedLine i PubMed (data ultimei cutri a fost 15 decembrie 2004). Printre cuvintele cheie utilizate pentru cutare au
fost: "encefalit limbic", "neuronopatie senzorial", "ataxie cerebeloas", "mioclonus-opsoclonus", "sindrom miastenic
Lambert-Eaton", "neuromiotomie" n combinaie cu "investigaie" i "terapie". Toate dovezile gsite au fost clasificate n
clasa IV - rapoarte de cazuri, serii de cazuri i opiniile experilor [3]. Astfel, nu putem avea nici o recomandare de
nivel A,B sau C [3]. Oricum, prin consens au fost stabilite reguli de buna practic medical.
Encefalita limbic paraneoplazic
Manifestri clinice
Encefalita limbic paraneoplazic se caracterizeaz printr-un debut acut sau subacut al unor simptome ce sugereaz
afectarea sistemului limbic. Pacienii pot dezvolta pierderi de scurt durat ale memoriei sau amnezie, pot deveni
dezorientai sau pot dezvolta psihoze cu halucinaii vizuale sau auditive sau obsesii cu idei paranoide. n mod obinuit
pot s apar confuzie, depresie i anxietate. Aproximativ 50% dintre pacieni
prezint crize generalizate sau pariale complexe. La majoritatea pacienilor,
simptomele antedateaz, n medie cu 3-5 luni, diagnosticul unei tumori. Encefalita
limbic paraneoplazic este preferenial asociat cu: cancerul pulmonar cu celule
mici (SCLC) (40%), tumorile germinative primare testiculare (20%), cancerul de sn
(8%), limfomul Hodgkin's, timoamele i teratoamele imature [4].
Investigaii
La pacienii cu PLE apar modificri pe imaginile de rezonan magnetic (IRM)
n aproximativ 60% din cazuri, procentul putnd fi cu mult mai mare dac sunt
achiziionate i secvene FLAIR. Cele mai evidente modificri IRM sunt la nivelul
secvenelor coronale i n mod tipic constau n hiperintensitai anormale de semnal
pe secvenele T2 la nivelul unuia sau ambilor lobi temporali mediali.
Pe secvenele T1 aria limbic temporal poate fi hipointens i atrofic i rar
poate aprea iin hipersemnal cnd se folosete substanta de contrast [5]. n
absena modificrilor pe IRM, examinarea FDG-PET ar trebui s arate o activitate
crescut a trasorului la nivelul lobilor temporali mediali, ceea ce poate s
reflecte stadiul acut al procesului inflamator [6]. La 45% din pacieni, EEG arat
modificri epileptice la nivelului lobilor temporali, dar la majoritatea
pacienilor apar unde lente la nivel temporal unilateral sau bilateral.
Examenul lichidului cefalorahidian arat modificri inflamatorii (ex:
pleiocitoz i benzi oligoclonale) la aproximativ 60% dintre pacieni.
La 60% dintre pacienii cu PLE pot fi gsii anticorpi onconeuronali n
lichidul cefalorahidian i n ser. Cei mai frecveni anticorpi onconeuronali sunt:
anti-Hu, anti-Ma2 (cu sau fr anti-Ma1), anti-CV2/CRMP5 i anti-amfifizin. 78%
dintre pacienii cu PLE i anticorpi anti-Hu au simptome sugestive pentru
disfuncii n alte zone ale sistemului nervos dect sistemul limbic. De fapt, PLE
poate fi afeciunea de debut sau predominant la pacienii cu encefalomielit
paraneoplazic (PEM) sau cu sindrom "anti-Hu". Aceti pacieni au de obicei peste
40 de ani iar tumora subiacent este cancerul pulmonar cu celule mici.
Pacienii ce prezint doar anticorpi Ma2 sunt de obicei brbai, cu vrsta sub
40 de ani i se prezint cu simptome ce sugereaz disfuncii ale diencefalului sau
ale poriunii superioare a trunchiului cerebral. Examinarea prin IRM poate arta
leziuni la nivelul lobilor temporali mediali, hipotalamusului, ganglionilor bazali,
talamusului sau coliculilor cvadrigemeni superiori [7]. Anticorpii CV2/CRMP5 sunt
detectai la pacienii cu timoame sau cancer pulmonar cu celule mici [8].
Anticorpii VGKC pot fi asociai cu PLE i timoame sau cu encefalita limbic non-
paraneoplazic [9-11].
Pacienii cu vrsta peste 40 de ani, fumtori, ce prezint anticorpi Hu trebuie
s fie investigai pentru depistarea unui cancer pulmonar cu celule mici. De
asemenea, pacienii anti-Hu pozitivi pot avea tumori extratoracice, dar acestea pot
fi considerate responsabile pentru prezena PLE numai atunci cnd exprim antigene
Hu [12]. Absena anticorpilor Hu nu exclude prezena cancerului pulmonar cu celule
mici. La pacienii cu vrsta peste 40 de ani, fr anticorpi onconeurali, cele mai
frecvent asociate tumori sunt cancerul de sn, cancerul pulmonar altul dect cel cu
celule mici i timoamele. Mijloacele imagistice utilizate pentru a detecta cancerul
pulmonar cu celule mici includ tomografia computerizat toracic de nalt
rezoluie (CT) i PDG-PET, dac la CT nu s-au gsit modificri [13-14]. O atenie
special trebuie acordat ganglionilor mediastinali anormali. Bronhoscopia nu arat
de obicei modificri. La brbaii cu vrsta sub 40 de ani prezena anticorpilor Ma2
sugereaz prezena cancerului testicular care trebuie evaluat ultrasonografic.
Tratament
Abordarea ce ofer cea mai mare ameliorare i stabilizare a simptomelor
neurologice const n detecia i tratamentul precoce al tumorii subiacente. La
brbaii ce au doar anticorpi Ma2 i prezint un risc crescut de a avea cancer
testicular (prezena calcificrilor i testicul necobort) este indicat de elecie
orhidectomia i examinrile seriate ale testiculelor pentru a exclude un carcinom
in situ.
Abundena dovezilor c PLE este mediat imun a dus la utilizarea terapiei
imunologice. Nu exist dovezi referitor la care terapie imunologic ar trebui
folosit. Pacienii sunt de obicei tratai cu una sau mai multe din urmtoarele:
imunoglobuline administrate intravenos, plasmaferez, corticoterapie [4].
Pacienii cu PLE fr anticorpi onconeuronali sau cu anticorpi Ma2 (cu sau fr
Ma1) par s rspund mai bine la terapia imunologic [4]. Terapia simptomatic la
pacienii cu PLE se adreseaz crizelor epileptice i simptomelor din sfera
psihiatric.
Neuronopatia senzitiva subacut (SSN)
Manifestri clinice
Dei s-a raportat prezena mai multor neuropatii in context paraneoplazic,
numai SSN este considerat a fi un sindrom neurologic paraneoplazic clasic [1]. SSN
este asociat n 70-80% din cazuri cu cancerul pulmonar cu celule mici, dar poate
aprea i la pacienii cu cancer de sn, cancer ovarian, sarcoame i boal
Hodgkin's [15]. SSN precede manifestrile clinice evidente ale cancerului subiacent
n medie cu 4,5 luni. Debutul SSN este de obicei subacut i rapid progresiv pe
parcursul mai multor sptmni, ulterior se ajunge la o faz de platou. Distribuia
este frecvent multifocal i asimetric.
Simptomele constau n durere i parestezii [12]. Membrele superioare sunt
afectate de obicei nc de la debut sau sunt aproape invariabil implicate pe
parcursul evoluiei. Tulburarea de sensibilitate, afectnd in special
sensibilitatea profund, duce de obicei la ataxie senzorial sever iar reflexele
osteotendionoase sunt absente. Pot aprea tulburri de sensibilitate i la nivelul
feei, toracelui i abdomenului.
Muli dintre pacieni devin imobilizai la pat dar au fost raportate i cazuri
n care evoluia a fost foarte lent [16]. SSN apare la 74% dintre pacienii cu
encefalomielit paraneoplazic fiind manifestarea predominant n 50-60% din cazuri
i singura manifestare n 24% din cazuri [12]. Poate aprea frecvent neuropatie
autonomic manifestat prin pseudo-ocluzii la nivelul tractului digestiv.
Investigaii
La analiza lichidului cefalorahidian pot aprea concentraii ridicate de
proteine, pleiocitoz i uneori benzi oligoclonale.
Marca electrofiziologic este o alterare sever i difuz a potenialelor de
aciune electrice nervoase senzoriale care sunt fie absente fie mult reduse [17].
Vitezele de conducere motorii pot fi uor modificate. De obicei nu este nevoie de
biopsie nervoas, dar aceasta poate fi uneori de ajutor n diferenierea SSN de
mononeuropatiile multiple datorate vasculitelor.
Anticorpii Hu sunt cel mai frecvent asociai cu SSN. Specificitatea lor
estimat n diagnosticul cancerului la pacienii cu suspiciune de SSN este de 99%,
dar sensibilitatea este de 82% [19]. Absena anticorpilor Hu nu exclude prezena
unui cancer subiacent. n neuropatiile periferice pot fi prezeni i anticorpii
CV2/CRMP5 [20]. n aceast situaie neuropatia este de obicei senzitiva sau
senzitivo-motorie, membrele superioare fiind mai puin frecvent implicate, dar se
poate asocia frecvent ataxie cerebeloas [8-21]. Pattern-ul electrofiziologic este
axonal sau mixt axonal i demielinizant. Cancerul pulmonar cu celule mici, tumorile
neuroendocrine i timoamele sunt de obicei asociate cu anticorpi CV2/CRMP5. Atunci
cnd tomografia computerizat toracic de nalt rezoluie nu arat modificri se
recomand efectuarea FDG-PET [13,14].
Tratament
ntr-un studiu retrospectiv pe 200 de pacieni cu PEM/SSN, tratamentul tumorii
a fost un predictor independent al ameliorrii i stabilizrii afeciunii
neurologice [12] ceea ce sugereaz c diagnosticul precoce al cancerului reprezint
cel mai important mod de stabilizare a simptomelor neurologice.
Dei analize ocazionale arat c pacienii cu SSN i anticorpi Hu pot beneficia
de pe urma terpiei imunosupresive, serii mai largi nu au artat un beneficiu clar
al imunoglobulinelor administrate intravenos,corticoterapiei, plasmaferezei sau
ciclofosfamidei, administrate singure sau n combinaii [22]. Tratementul
simptomatic se adreseaz durerii neuropatice, ataxiei senzoriale i manifestrilor
autonomice (ex: hipotensiunea ortostatic).
Degenerescena cerebeloas paraneoplazic (PCD)
Manifestri clinice
Degenerescena cerebeloas paraneoplazic se caracterizeaz prin instalarea
subacut a unei disfuncii pancerebeloase severe. Semnele cerebeloase debuteaz de
obicei cu ataxia mersului i progreseaz pe parcursul mai mulor sptmni sau luni
ctre ataxie de obicei simetric a trunchiului i membrelor, cu dizartrie i
nistagmus[23].Ocazional simptomatologia se instaleaz brusc, n mai puin de cteva
ore sau zile. Vertijul este obinuit i muli pacieni se plng de diplopie.
Deficitul cerebelos de obicei se stabilizeaz dar pacienii sunt intens afectai i
cei mai muli devin imobilizai la pat n primele trei luni de la diagnostic. PCD
este asociat cu precdere cu cancerul ovarian, cancerul de sn, cancerul pulmonar
cu celule mici i boala Hodgkin's.
Investigaii
Examinarea prin rezonan magnetic cerebral nu arat modificri n stadiile
precoce, ulterior, n stadiile tardive poate demonsta atrofie cerebeloas. Analiza
lichidului cefalorahidian arat semne inflamatorii fr prezena celulelor
neoplazice (ex: pleiocitoz i benzi oligoclonale) la aproximativ 60% dintre
pacienii cu PCD.
Cel mai frecvent asociai cu PCD sunt anticorpii Yo. Aceti pacieni sunt in
majoritate femei cu o medie de vrst de 61 de ani. Cancerele asociate sunt cel de
ovar, cel de sn i cele din sfera ginecologic. Pacienii cu anticorpi Hu, spre
deosebire de cei ce prezint anticorpi Yo, au mai frecvent cancer pulmonar cu
celule mici, sunt n egal msur femei sau brbai i prezint de obicei alte
manifestri neurologice datorate encefomielitei paraneoplazice [12]. Neuropatia
apare la 60% dintre pacienii cu PCD i anticorpi CV2/CRMP5 [8,21], acest tip de
anticorpi aprnd la aproximativ 7% dintre pacienii cu PCD [24]. Cei cu anticorpi
CV2/CRMP5 sunt in majoritate brbai (70%) cu o medie de vrst de 62 de ani. Cel
mai frecvent asociat este cancerul pulmonar cu celule mici (60%).
Anticorpii Tr sunt specifici pacienilor cu PCD i boal Hodgkin's, care este
al treilea cancer ca frecven ce se ascociaz cu PCD, dup cel pulmonar cu celule
mici i cel ovarian. Spre deosebire de ceilali anticorpi, cei Tr dispar de obicei
dup tratamentul tumorii sau, la unii pacieni, sunt gsii numai n lichidul
cefalorahidian [25].
Anticorpii Ri sunt observai n principal la pacienii cu ataxie cerebeloas i
opsoclonus-mioclonus paraneoplazic. Cancerele asociate sunt cel de sn i de
plamn. Au fost raportate cteva cazuri de PCD la pacieni cu anticorpi anti
amfifizin, Ma2, Zic4, mGluR1 sau VGCC [1,26,27]. Absena anticorpilor onconeurali
nu exclude diagnosticul de PCD, numai 50% dintre pacienii cu PCD prezentnd astfel
de anticorpi [24].
Dac se suspecteaz un cancer pulmonar cu celule mici trebuie efectuat o
tomografie computerizat toracic de nalt rezoluie. O atenie special trebuie
acordat ganglionilor mediastinali anormali. Bronhoscopia nu arat de obicei
modificri. Utilizarea FDG-PET ar trebui rezervat pacienilor cu anticorpi
onconeurali la care imagistica convenional nu a depistat tumora subiacent
[13,14]. La pacienii fr anticorpi onconeurali sensibilitatea i specificitatea
FDG-PET sunt sczute.
Dac se suspecteaz o tumor n sfera ginecologic sunt recomandate o examinare
atent a regiunii mamare i pelvine, mamografie i tomografie computerizat
pelvin. Dac, cu ajutorul acestor explorri nu se gsete nici o malignitate
atunci sunt justificate explorarea chirurgical i anexectomia, n special la
femeile n perioada postmenopauz ce au anticorpi Yo [23].
Tratament
Tratamentul tumorii subiacente are cele mai mari anse de a stabiliza acest
sindrom [27]. Terapia imunologic este rareori eficient, dar sunt raportate cteva
cazuri de ameliorri la pacieni ce au primit imunoglobuline administrate
intravenos, steroizi sau plasmaferez [22,29,30]. Pacienii cu anticorpi anti-Tr i
boal Hodgkin au anse mai mari de ameliorare dect cei cu alte tipuri de anticorpi
[25]. Pentru cei cu anticorpi Yo, prognosticul este mai rezervat n cazul
cancerului ovarian i mai bun n cazul cancerului de sn [31]. Prognosticul este de
asemenea mai bun la pacienii fr anticorpi onconeurali fa de cei cu anticorpi
Hu [24]. Tratamentul simptomatic al ataxiei cerebeloase include neuroreabilitare cu
terapie logopedic si reeducarea deglutitiei.
Administrarea de propranolol sau medicamente antiepileptice duce la
mbuntairi modeste.
Opsoclonusul-mioclonusul paraneoplazic (POM)
Manifestri clinice
Opsoclonusul reprezint micarea involuntar a ochilor n orice direcie. Nu se
remite la ntuneric i nici la nchiderea ochilor i poate aprea intermitent, sau
in cazurile mai severe poate fi permanent. n POM, opsoclonusul este deseori
acompaniat de semne cerebeloase ca ataxia mersului i mioclonusul membrelor,
constituind aa-numitul sindrom "dancing eyes - dancind feet" i de encefalopatie
[32-34]. n contrast cu celelalte sindroame paraneoplazice evoluia POM este
fluctuent, cu remisiuni i recderi [32-35].
La copii, cea mai frecvent asociat tumor este neuroblastomul [36-37]. La
aduli, sindromul se asociaz frecvent cancerului pulmonar, cancerului de sn sau
cancerelor din sfera ginecologic (ovar, uter) [38-40]. Sunt menionate n
literatur i cazuri singulare de asociere cu alte tipuri de cancer: melanom [41]
i histiocitom fibros malign [42].
Investigaii
Examinrile RM au aspect normal dar analiza lichidului cefalorahidian poate s
arate pleiocitoz uoar i nivel crescut de proteine. Majoritatea copiilor [43,44]
i adulilor nu prezint un anticorp onconeural bine definit [38-45]. La pacientii
la care totui se gsesc anticorpi acestia sunt de obicei anti-Hu, anti-amfifizin,
anti-Ri sau anti-Ma2 [38,46-48].
La copii ar trebui s fie cutat un neuroblastom ocult cu ajutorul CT sau RM
toracic i abdominal, determinrilor de catecolamine urinare (VMA i HVA) i
imagisticii ce folosete metaiodobenzilguanida [49]. Atunci cnd nu se depisteaz
nici o tumor evaluarea ar trebui repetat dup cteva luni [50].
Tratament
Tratamentul tumorii este cel mai eficient tratament [38]. La copii, POM se
poate ameliora dup administrarea de hormon adrenocorticotrop, steroizi sau
imunoglobuline, dar frecvent persist semne ale CNS [36,50,51]. Spre deosebire de
opsoclonusul-mioclonusul idiopatic, n cel paraneoplazic nu s-au demonstrat
beneficii clare ale terapiei imunologice [38]. n cteva cazuri s-au descris
ameliorri dup administrarea de steroizi, ciclofosfamid, azatioprin,
imunoglobuline i.v., plasmaferez sau plasmafiltrare cu coloan de proteine A [35,
52-54]. Tratamentul simptomatic al nistagmusului i oscilopsiei include utilizarea
medicamentelor antiepileptice, a baclofenului sau a propranololului [34].
Mioclonusul poate fi tratat cu medicamente anti-epileptice.
Sindromul miastenic Lambert-Eaton
Manifestri clinice
La mai mult de 90% din pacieni, la debut apare deficit motor crural proximal.
Slabiciunea muscular se poate extinde ulterior i la ali muchi scheletici n
sens caudo-cranial, dar foarte rar duce la necesitatea folosirii suportului
ventilator. Ptoza i oftalmoplegia tind s fie mai atenuate dect n miastenia
gravis [54]. Disfuncia autonom se caracterizeaz prin prezena uscciunii gurii,
uscciunii ochilor, vederii nceoate, impotenei, constipaiei, disfunciei
sudoripare i a hipotensiunii ortostatice [55]. Disfuncia autonom este n
majoritatea cazurilor uoar-moderat, n contrast cu alte SSN/PEM n care aceast
disfuncie este sever dizabilitant. n cazuri rare, pacienii cu LEMS i cancer
pulmonar cu celule mici dezvolt PCD [24-28].
Investigaii
Studiile electrofiziologice arat o amplitudine redus a potenialului de
aciune muscular dup stimulare nervoas cu o scdere de peste 10% atunci cnd se
folostete stimularea cu frecvene mici (3Hz) i cu o cretere de peste 100% dup
contracia muscular voluntar maxim pentru o perioad de 15 secunde. Stimularea
cu frecvene nalte >20Hz produce o cretere important, dar este dureroas i de
obicei nu este necesar. Anticorpii anti VGCC de tip P/Q sunt prezeni n ser la
peste 85% din pacieni [56]. Aceti anticorpi apar n ambele forme de LEMS, cu sau
far prezena cancerului pulmonar cu celule mici. S-au gsit n ser i anticorpi
VGCC de tip N, dar contribuia lor la slabiciunea muscular sau disfuncia
autonomic este probabil mic; nu sunt folosii n scop diagnostic.
La jumtate dintre pacienii cu LEMS va fi diagnosticat cancerul pulmonar cu
celule mici n mai puin de doi ani. Un studiu retrospectiv pe 77 de pacieni cu
LEMS a artat c pacienii fumtori (actuali sau foti), HLA-B8 negativi au avut o
ans de 69% de a dezvolta cancer pulmonar cu celule mici.
n contrast, nici unul dintre cei 24 de pacieni, care nu au fumat niciodat i
erau HLA-B8-pozitivi, nu au dezvoltat acest tip de cancer [57]. Oricum, se
recomand ca toi pacienii s fie examinai prin tomografie computerizat toracic
de nalt rezoluie, bronhoscopie atunci cnd este cazul i, dac tomografia nu
arat modificri, prin PDG-PET. Acest protocol de investigaie este important n
mod special pentru pacienii cu risc crescut (fumtori, HLA-B8 negativi). Pacienii
ar trebui urmrii pentru o perioad de 4 ani prin efectuarea tomografiilor la
fiecare 6 luni.
Tratament
La pacienii cu cancer pulmonar cu celule mici este important terapia
oncologic. Rezultatele desprinse dintr-un studiu retrospectiv pe o serie mic de
pacienii arat c dup tratamentul specific al tumorii, sindromul neurologic s+a
remis n 6-12 luni [58]. Un pacient la care s-au efectuat rezecie local i
radioterapie nu a avut recderi timp de 12 ani. Chimioterapia, care este prima
opiune de tratament, are efect imunosupresiv n LEMS. S-a demonstrat c prezena
LEMS la pacienii cu cacncer pulmonar cu celule mici crete supravieuirea [59].
Tratamentul simptomatic const n administrarea de 3,4-diaminopiridin [60] i dac
se adaug i piridostigmin se poate obine un efect terapeutic adiional. Dac
aceast terapie nu este suficient pot fi luate n considerare steroizii,
azatioprina, plasmafereza i imunoglobulinele administrate intravenos.
Hiperexcitabilitatea nervoas periferic paraneoplazic (PPNH)
Manifestri clinice
Cea mai obinuit form de hiperexcitabilitate nervoas periferic (PNH)
(numit i neuromiotonie sau sindrom Isaacs) este autoimun i este cauzat de
obicei de anticorpii VGKC [61]. PPNH apare la pn la 25% din pacieni i poate
antedata detecia tumorii cu pn la 4 ani [62]. ntr-un studiu pe 60 de pacieni,
apte (12%) au avut timom i miastenia gravis, doi (3%) au avut timom fr a avea
i miastenia gravis, patru (7%) au avut cancer pulmonar cu celule mici i unul (2%)
a avut adenocarcinom pulmonar [62].
PPNH poate s apar i la pacienii cu boal Hodgkin's [63,64] sau la cei cu
plasmocitom [65].
Caracteristica hiperexcitabilitii nervoase periferice este hiperactivitatea
spontan i continu a muchilor scheletici, de obicei sub form de mioclonii i
crampe dureroase uneori acompaniate de variate combinaii de rigiditate,
pseudomiotonie, pseudotetanie i slbiciune [66].
Aproximativ 33% din pacieni au i tulburri de sensibilitate i pn la 50% au
hiperhidroz sugernd afectarea sistemului nervos autonom. Poate fi afecatat i
sistemul nervos central, cu apariia tulburrilor de personalitate, insomniei,
psihozei cu idei iluzorii, halucinaiilor i disfunciei autonomice (Sindromul
Morvan's).
Investigaii
Electromiografia este util n confirmarea diagnosticului de
hiperexcitabilitate nervoas periferic i n excluderea altor cauze de
hiperactivitate muscular continu ca sindromul "stiff" al membrelor. Studiul
conducerii nervoase poate s evidenieze o neuropatie periferic subiacent
[62,66].
Nu exist nici un anticorp care s indice dac hiperexcitabilitatea nervoas
periferic este de origine paraneoplazic. Anticorpii VGKC sunt prezeni la 35%
dintre pacienii cu hieprexcitabilitate nervoas periferic dobndit, acest
procent crescnd la 80% la cei cu timoame [61]. Aceti anticorpi sunt prezeni i
la cei cu PLE i timom fr PNH i la cei cu encefalit limbic non-paraneoplazic
[9-11].
Anticorpii Hu pot fi de ajutor n cazul n care un pacient cu PPNH a avut
cancer pulmonar cu celule mici [67]. Cutarea paraproteinelor n ser i urin poate
ajuta la identificarea plasmocitoamelor [65].
Este indicat examenul computer tomografic mediastinal cu contrast ntruct pn
la 15% din pacieni au un timom, uneori n absena miasteniei gravis sau a
anticorpilor AchR [62]. Este util i efectuarea unuei examinri tomografice
toracice de nalt rezoluie ntruct aproximativ 10% din pacienii cu PNH au
cancer pulmonar cu celule mici sau adenocarcinom pulmonar [62].
Examinarea CT poate de asemenea identifica pacienii cu boal Hodgkins [63,64].
PDG-PET este investigaia de elecie atunci cnd exist suspiciunea unei
maligniti dar investigaiile iniiale nu o detecteaz. La cei ce au risc crescut
de cancer pulmonar este indicat urmrirea pe o perioad de pn la 4 ani [62].
Tratament
PPNH se amelioreaz de obicei sau se poate chiar remite dup tratamentul
oncologic adecvat [63,65-67].
Observaia c majoritatea cazurilor de PPNH sunt autoimune a dus la ncercarea
administrrii medicamentelor imunomodulatoare, inclusiv la civa pacieni cu
timoame [66,68] ale cror simptome erau dizabilitante sau refractare la terapia
simptomatic.
Plasmafereza produce de obicei o ameliorare clinic semnificativ ce dureaz n
medie 6 sptmni i este nsoit de o scdere a activitaii electromiografice
[66] i de o scdere a titrurilor de anticorpi VGKC [69].
Experiena sugereaz c i imunoglobulinele administrate intravenos pot ajuta
[70] dei s-a raportat agravarea PNH la un pacient dup administrarea lor i
eficien inferioar plasmaferezei la altul [72].
Prin analogie cu LEMS, anumii pacieni cu PPNH refractar la alte forme de
tratament pot beneficia de edine repetate de terapie imunomodulatorie la fiecare
6-8 sptmni.
Prednisolonul, cu sau fr azatioprin, a fost util la unii pacieni cu PNH
autoimun [66,73], inclusiv la civa pacieni cu PPNH asociat timomului a cror
simptomatologie nu s-a mbuntit dup timectomie [66].
Toate formele de hiperexcitabilitate nervoas periferic, inclusiv cele
paraneoplazice, se amelioreaz de obicei dup tratamentul simptomatic cu
medicamente anti-epileptice [66].
Recomadri de bun practic medical
Pacienii cu PNS prezint de obicei simptome neurologice nainte de detecia
tumorii subiacente. Anticorpii onconeurali ar trebui s fie cutai seriat la
pacienii cu suspiciune de PNS. Anticorpii sunt importani pentru diagnosticul i
localizarea tumorii.
Sunt importante investigaiile radiologice pentru detecia tumorii (ex:
examinarea tomografic de nalt rezoluie pentru cancerul pulmonar cu celule
mici), dar acestea ar trebui urmate de PDG-PET dac nu se gsete tumora.
Pacienii trebuie urmrii la intervale regulate, de exemplu la fiecare 6
luni pe o perioad de pn la 4 ani, cu scopul de a detecta tumora atunci cnd
screening-ul iniial a fost negativ.
Cea mai de succes abordare n vederea stabilizrii PNS este detecia i
tratamentul precoce al tumorii subiacente. Aceasta presupune colaborarea cu
oncologi, pneumologi, ginecologi sau pediatri, n funcie de tipul tumorii
asociate.
Terapia imunologic (steroizi, plasmaferez, imunoglobuline administrate
intravenos) nu are de obicei nici un efect sau are un efect modest n PLE, SSN i
PCD.
Copiii cu POM pot rspunde bine la terapie imunologic; la adulii cu POM
ns, nu exist dovezi clare ale eficienei acestei terapii.
Terapia imunologic la pacienii cu LEMS sau PPNH duce la ameliorarea
simptomatologiei.
Toi pacienii cu PNS ar trebui s beneficieze de tratament simptomatic.
Declaraie
Accest studiu a fost finanat prin Grantul Uniunii Europene cu numrul QLG1-CT-
2002-01756.
Bibliografie
1. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for
paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery and
Psychiatry 2004; 75: 1135-1140.
2. Willison HJ, Ang W, Gilhus NE, et al. EFNS Task force report: a
questionnaire-based survey on the service provision and quality assurance for
determination of diagnostic autoantibody tests in European neuroimmunology centres.
European Federation of Neurological Societies. European Journal of Neurology 2000;
7: 625-628.
3. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of
neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised
recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
4. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, et al. Paraneoplastic limbic
encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumor association
in 50 patients. Brain 2000; 123: 1481-1494.
5. Dirr LY, Elster AD, Donofrio PD, Smith M. Evolution of brain abnormalities
in limbic encephalitis. Neurology 1990; 40: 1304-1306.
6. Provenzale JM, Barboriak DP, Coleman RE. Limbic encephalitis: comparison of
FDG PET and MRI findings. American Journal of Roentgenology 1998; 18: 1659-1660.
7. Dalmau J, Graus F, Villarejo A, et al. Clinical analysis of anti-Ma2-
associated encephalitis. Brain 2004; 127: 1831-1844.
8. Yu Z, Kryzer TJ, Grisemann GE, et al. CRMP-5 neuronal autoantibody: marker
of lung cancer and thymomarelated autoimmunity. Annals of Neurology 2001; 49: 146-
154.
9. Buckley C, Oger J, Clover L, et al. Potassium channel antibodies in two
patients with reversible limbic encephalitis. Annals of Neurology 2001; 50: 74-79.
10. Pozo-Rosich P, Clover L, Saiz A, et al. Voltage-gated potassium channel
antibodies in limbic encephalitis. Annals of Neurology 2003; 54: 530-533.
11. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antibody-
associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of
encephalitis. Brain 2004; 127: 701-712.
12. Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, et al. Anti-Huassociated paraneoplastic
encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001; 124: 1138-1148.
13. Linke R, Schroeder M, Helmberger T, Voltz R. Antibodypositive
paraneoplastic neurologic syndromes: value of CT and PET for tumor diagnosis.
Neurology 2004; 63:282-286.
14. Younes-Mhenni S, Janier MF, Cinotti L, et al. FDG-PET improves tumour
detection in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Brain 2004; 127:
2331-2338.
15. Horwich MS, Cho L, Porro RS, Posner JB. Subacute sensory neuropathy: a
remote effect of carcinoma. Annals of Neurology 1977; 2: 7-19.
16. Graus F, Bonaventura I, Uchya M, et al. Indolent anti-Hu-associated
paraneoplastic sensory neuropathy. Neurology 1994; 44: 2258-2261.
17. Camdesssanche JP, Antoine JC, Honnorat J, et al. Paraneoplastic peripheral
neuropathy associated with anti-Hu antibodies. A clinical and electrophysiological
study of 20 patients. Brain 2002; 125: 166-175.
18. Younger DS, Dalmau J, Inghirami G, et al. Anti-Huassociated peripheral
nerve and muscle microvasculitis. Neurology 1994; 44: 181-183.
19. Molinuevo JL, Graus F, Serrano C, et al. Utility of anti-Hu antibodies in
the diagnosis of paraneoplastic sensory neuropathy. Annals of Neurology 1998; 4:
976-980.
20. Antoine JC, Honnorat J, Camdessanche JP, et al. Paraneoplastic anti-CV2
antibodies react with peripheral nerve and are associated with a mixed axonal and
demyelinating peripheral neuropathy. Annals of Neurology 2001; 49:214-221.
21. Honnorat J, Antoine JC, Derrington E, et al. Antibodies to a subpopulation
of glial cells and a 66 kDa developmental protein in patients with paraneoplastic
neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61:
270-278.
22. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. Treatment of paraneoplastic
neurological syndromes with antineuronal antibodies (anti-Hu, anti-Yo) with a
combination of immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. Journal
of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 479-482.
23. Peterson K, Rosenblum MK, Kotanides H, Posner JB.Paraneoplastic cerebellar
degeneration. I. A clinical analysis of 55 anti-Yo antibody-positive patients.
Neurology 1992; 42: 1931-1937.
24. Mason WP, Graus F, Lang B, et al. Small-cell lung cancer,paraneoplastic
cerebellar degeneration and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Brain 1997; 120:
1279-1300.
25. Bernal F, Shamsi'li S, Rojas I, et al. Anti-Tr antibodies as markers of
paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin's disease. Neurology 2003; 60:
230-234.
26. Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, et al. P/Q type calcium channel antibodies
in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology 2002; 59:
764-766.
27. Shamsi'li S, Grefkens J, de Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar
degeneration associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients.
Brain 2003; 126: 1409-1418.
28. Fukuda T, Motomura M, Nakao Y, et al. Reduction of P/Q-type calcium
channels in the postmortem cerebellum of paraneoplastic cerebellar degeneration
with Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Annals of Neurology 2003; 53: 21-28.
29. Widdess-Walsh P, Tavee JO, Schuele S, Stevens GH. Response to intravenous
immunoglobulin in anti-Yo associated paraneoplastic cerebellar degeneration: case
report and review of the literature. Journal of Neuro-Oncology 2003; 63: 187-190.
30. Vernino S, O'Neill BP, Marks RS, et al. Immunomodulatory treatment trial
for paraneoplastic neurological disorders. Neuro-oncol 2004; 6: 55-62.
31. Rojas I, Graus F, Keime-Guibert F, et al. Long-term clinical outcome of
paraneoplastic cerebellar degeneration and anti-Yo antibodies. Neurology 2000; 55:
713-715.
32. Anderson NE, Budde-Steffen C, Rosenblum MK, et al. Opsoclonus, myoclonus,
ataxia, and encephalopathy in adults with cancer: a distinct paraneoplastic
syndrome. Medicine 1988; 67: 100-109.
33. Buttner U, Straube A, Handke V. Opsoclonus and ocular flutter. Nervenarzt
1997; 68: 633-637.
34. Straube A, Leigh RJ, Bronstein A, et al. EFNS task forcetherapy of
nystagmus and oscillopsia. European Journal of Neurology 2004; 11: 83-89.
35. Dropcho EJ, Kline LB, Riser J. Antineuronal (anti-Ri) antibodies in a
patient with steroid-responsive opsoclonus-myoclonus. Neurology 1993; 43: 207-211.
36. Mitchell WG, Davalos-Gonzalez Y, Brumm VL, et al. Opsoclonus-ataxia caused
by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics 2002;
109: 86-98.
37. Gambini C, Conte M, Bernini G, et al. Neuroblastic tumors associated with
opsoclonus-myoclonus syndrome: histological, immunohistochemical and molecular
features of 15 Italian cases. Virchows Archiv 2003; 442: 555-562.
38. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ. Clinical outcome in adult onset
idiopathic or paraneoplastic opsoclonusmyoclonus. Brain 2001; 124: 437-443.
39. Voltz R. Paraneoplastic neurological syndromes: an update on diagnosis,
pathogenesis, and therapy. Lancet Neurology 2002; 1: 294-305.
40. Darnell JC, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous
system. New England Journal of Medicine 2003; 349: 1543-1554.
41. Berger JR, Mehari E. Paraneoplastic opsoclonusmyoclonus secondary to
malignant melanoma. Journal of Neuro-Oncology 1999; 41: 43-45.
42. Zamecnik J, Cerny R, Bartos A, et al. Paraneoplastic opsoclonus-myoclonus
syndrome associated with malignant fibrous histiocytoma: neuropathological
findings.Ceskoslovenska Patologie 2004; 40: 63-67.
43. Antunes NL, Khakoo Y, Matthay KK, et al. Antineuronal antibodies in
patients with neuroblastoma and paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Journal of
Pediatric Hematology/oncology 2000; 22: 315-320.
44. Pranzatelli MR, Tate ED, Wheeler A, et al. Screening for autoantibodies in
children with opsoclonus-myoclonusataxia. Pediatric Neurology 2002; 27: 384-387.
45. Bataller L, Rosenfeld MR, Graus F, et al. Autoantigen diversity in the
opsoclonus-myoclonus syndrome. Annals of Neurology 2003; 53: 347-353.
46. Prestigiacomo CJ, Balmaceda C, Dalmau J. Anti-Riassociated paraneoplastic
opsoclonus-ataxia syndrome in a man with transitional cell carcinoma. Cancer 2001;
91:1423-1428.
47. Wong AM, Musallam S, Tomlinson RD, et al. Opsoclonus in three dimensions:
oculographic, neuropathologic and modelling correlates. Journal of the Neurological
Sciences 2001; 189: 71-81.
48. Wirtz PW, Sillevis Smitt PA, Hoff JI, et al. Anti-Ri antibody positive
opsoclonus-myoclonus in a male patient with breast carcinoma. Journal of Neurology
2002; 249: 1710-1712.
49. Swart JF, de Kraker J, van der Lely N. Metaiodobenzylguanidine total-body
scintigraphy required for revealing occult neuroblastoma in opsoclonus-myoclonus
syndrome. European Journal of Pediatrics 2002; 161: 255-258.
50. Hayward K, Jeremy RJ, Jenkins S, et al. Long-term neurobehavioral outcomes
in children with neuroblastoma and opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome:
relationship to MRI findings and antineuronal antibodies. Journal of Pediatrics
2001; 139: 552-559.
51. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonusmyoclonus-ataxia syndrome
in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the
Children's Cancer Group Study. Medical and Pediatric Oncology 2001; 36: 612-622.
52. Jongen JL, Moll WJ, Sillevis Smitt PA, et al. Anti-Ri positive opsoclonus-
myoclonus-ataxia in ovarian duct cancer. Journal of Neurology 1988; 245: 691-692.
53. Nitschke M, Hochberg F, Dropcho E. Improvement of paraneoplastic
opsoclonus-myoclonus after protein A column therapy. New England Journal of
Medicine 1995; 332: 192.
54. Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis M, et al. Difference in distribution of muscle
weakness between myasthenia gravis and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome.
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2002; 73: 766-768.
55. O'Neill JH, Murray NM, Newsom-Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic
syndrome. A review of 50 cases.Brain 1988; 111: 577-596.
56. Motomura M, Johnston I, Lang B, et al. An improved diagnostic assay for
Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and
Psychiatry 1995; 58: 85-87.
57. Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, et al. HLA and smoking in prediction
and prognosis of small cell lung cancer in autoimmune Lambert-Eaton myasthenic
syndrome. Journal of Neuroimmunology 2005; 159: 230-237.
58. Chalk CH, Murray NM, Newsom-Davis J, O'Neill JH, Spiro SG. Response of the
Lambert-Eaton myasthenic syndrome to treatment of associated small-cell lung
carcinoma. Neurology 1990; 40: 1552-1556.
59. Maddison P, Newsom-Davis J, Mills KR, Souhami RL. Favourable prognosis in
Lambert-Eaton myasthenic syndrome and small-cell lung carcinoma. Lancet 1999; 353:
117-118.
60. McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the
treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. New England Journal of Medicine
1989; 321: 1567-1571.
61. Hart IK, Waters C, Vincent A, et al. Autoantibodies detected to expressed
potassium channels are implicated in neuromyotonia. Annals of Neurology 1997; 41:
238-246.
62. Hart IK, Maddison P, Newsom-Davis J, et al. Phenotypic variants of
peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002; 125: 1887-1895.
63. Caress JB, Abend WK, Preston DC, Logigian EL. A case of Hodgkin's lymphoma
producing neuromyotonia.Neurology 1997; 49: 258-259.
64. Lahrmann H, Albrecht G, Drlicek M, et al. Acquired neuromyotonia and
peripheral neuropathy in a patient with Hodgkin's disease. Muscle and Nerve 2001;
24: 834-838.
65. Zifko U, Drlicek M, Machacek E, et al. Syndrome of continuous muscle fiber
activity and plasmacytoma with IgM paraproteinemia. Neurology 1994; 44: 560-561.
66. Newsom-Davis J, Mills KR. Immunological associations of acquired
neuromyotonia (Isaacs_ syndrome). Report of five cases and literature review. Brain
1993; 116: 453-469.
67. Toepfer M, Schroeder M, Unger JM, et al. Neuromyotonia, myoclonus, sensory
neuropathy and cerebellar symptoms in a patient with antibodies to neuronal
nucleoproteins (anti-Hu-antibodies). Clinical Neurology and Neurosurgery 1999; 101:
207-209.
68. Hayat GR, Kulkantrakorn K, Campbell WW, Giuliani MJ. Neuromyotonia:
autoimmune pathogenesis and response to immune modulating therapy. Journal of the
Neurological Sciences 2000; 181: 38-43.
69. Shillito P, Molenaar PC, Vincent A, et al. Acquired neuromyotonia:Evidence
for autoantibodies directed against K+ channels of peripheral nerves. Annals of
Neurology 1995; 38: 714-722.
70. Alessi G, De Reuck J, De Bleecker J, Vancayzeele S. Successful
immunoglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clinical Neurology and
Neurosurgery 2000; 102: 173-175.
71. Ishii A, Hayashi A, Ohkoshi N, et al. Clinical evaluation of plasma
exchange and high dose intravenous immunoglobulin in a patient with
Isaacs_syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgergy, and Psychiatry 1994; 57: 840-
842.
72. van den Berg JS, van Engelen BG, Boerman RH, de Baets MH. Acquired
neuromyotonia: superiority of plasma exchange over high-dose intravenous human
immunoglobulin. Journal of Neurology 1999; 246: 623-625.
73. Nakatsuji Y, Kaido M, Sugai F, et al. Isaacs_ syndrome successfully treated
by immunoadsorption plasmapheresis. Acta Neurologica Scandinavica 2000; 102: 271-
273.
-------
GHID din 16 septembrie 2010
de practic medical pentru specialitatea neurologie*) - "Managementul sindroamelor
neurologice paraneoplazice: raportul grupului de lucru EFNS" - Anexa 4
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.
C.A.Vedeler*a),b), J.C. Antoine*c), B.Giometto*d), F.Graus*e), W. Grisold*f),
I.K. Hart*g), J. Honnorat*h), P.A.E. Sillevis Smitt*i), J.J.G.M. Verschuuren*j) and
R.Volz*k) pentru Paraneoplastic Neurological Syndrome Euronetwork
*a) Department of Neurology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; *b)
Department of Clinical Medicine, University of Bergen, Bergen, Norway; *c)
Department of Neurology, Hopital Bellevue, Saint Etienne, France; *d) Department of
Neurology and Psychiatry (2Neurologic Clinic) University of Padua, Padua, Italy;
*e) Service of Neurology, Institut d'Investigacio Biomedica August Pi i
Sunyer(IDIBAPS), Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain; *f)
Ludwig Boltzmann Institut fur Neuroonkologie, Vienna, Linz, Austria; *g)
Neuroimmunology Group, Department of Neurological Science, Liverpool, UK; *h)
Ataxia Research Center, Neurology B, Hospital Neurologique, Lyon, France; *i)
Department of Neurology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The
Netherlands; *j) Department ofNeurology, Leiden University Medical Center, Leiden,
The Netherlands; and *k) Department of Palliative Medicine, University
of Cologne, Cologne, Germany
Cuvinte cheie: cancer, investigatie, neurologie, paraneoplazic, tratament
Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS) reprezint efectele la distan
ale cancerului asupra sistemului nervos. Prezentul raport reprezint o prezentare
general a managementului PNS clasice ca encefalita limbic paraneoplazic,
neuronopatia senzorial subacut, degenerescena cerebeloas paraneoplazic,
mioclonusul-opsoclonusul paraneoplazic, sindromul miastenic Lambert-Eaton i
hiperexcitabilitatea nervoas periferic paraneoplazic. Miastenia gravis i
neuropatiile paraproteinemice nu sunt incluse n acest raport. Nu au fost posibile
recomandri bazate pe dovezi dar s-a ajuns la un consens privind reguli de bun
practic medical. Sunt indicate investigaiile urgente, n special n sindroamele
ce afecteaz sistemul nervos central, astfel nct s poat fi posibil un tratament
ct mai precoce al tumorii si s poat fi prevenite distrucia neuronal progresiv
i deficitele neurologice ireversibile. Anticorpii onconeuronali sunt de mare
importan n investigarea PNS i sunt utili n depistarea tumorii subiacente. PDG-
PET este folositoare atunci cnd screening-ul radiologic tumoral iniial a fost
negativ. Detecia i tratamentul precoce al tumorii par s ofere cea mai mare sans
pentru stabilizarea PNS. Terapia imun nu are de obicei nici un efect sau are un
efect moderat asupra sindroamelor ce implic sistemul nervos central ins acest tip
de terapie este benefic pentru PNS ce afecteaz jonctiunea neuromuscular.
Toti pacientii cu PNS ar trebui sa primeasc tratament simptomatic.
Introducere
Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS) au fost iniial definite ca
sindroame neurologice de cauz necunoscut care de obicei antedateaz diagnosticul
unui cancer care st la baza acestui sindrom i care nu este de obicei evident
clinic. In ultimele dou decade, s-a descoperit c multe dintre PNS sunt asociate
cu anticorpi impotriva unor antigene neuronale exprimate de tumor (anticorpi
onconeuronali) ceea ce a sugerat ca unele dintre SNP sunt mediate imun. PNS sunt
rare si apar la <1% din pacienii cu cancer. Diagnosticul i tratamentul PNS sunt
importante intruct deficitul neurologic cauzat de aceste sindroame este de obicei
sever iar diagnosticul corect poate duce la descoperirea unei tumori mici cu ans
de vindecare.
Tabelul 1: Sindroame neurologice paraneoplazice i tratamentul lor
*T*
*Font 9*

]Sindrom ]Tumori ]Anticorpi ]Rspuns]Rspuns la ]Rspuns la ]


]paraneoplazic ]asociate ]onconeurali ]la ]terapia ]terapia ]
] ]frecvent ] ]terapia]imunologic ]tumoral ]
] ] ] ]simpto-] ] ]
] ] ] ]matic ] ] ]
]]]]]]]
]Encefalit limbic ]SCLC ]Hu ]Da ]Variabil. ]Da, pacienii ]
] ]Cancer ]Ma2 ] ]Pacienii Ma2 ]se stabilizeaz]
] ]testicular ]CV2/CRMP5 ] ]pozitivi i cei]frecvent dac ]
] ]Cancer de sn]Amfifizin ] ]fr anticorpi ]se efectueaz ]
] ]Boal ]VGKC, dar nu ] ]onconeurali par]tratament ]
] ]Hodgkin's ]sunt specifici] ]s rspund cel]precoce ]
] ]Timom ]ptr. ] ]mai bine ] ]
] ] ]paraneoplazie ] ] ] ]
]]]]]]]
]Neuronopatie ]SCLC ]Hu ]Da ]Rar ]Da, n special ]
]senzorial subacut ]Cancer de sn]CV2/CRMP5 ] ] ]n cazul ]
] ]Cancer ] ] ] ]tratamentului ]
] ]ovarian ] ] ] ]precoce ]
] ]Sarcoame ] ] ] ] ]
] ]Boal ] ] ] ] ]
] ]Hodgkin's ] ] ] ] ]
]]]]]]]
]Degeneresccen ]Cancer ]Yo ]Da ]Rar ]Da, n special ]
]cerebeloas ]ovarian ]Hu ] ] ]n boala ]
] ]Cancer de sn]Tr ] ] ]Hodgkins ]
] ]SCLC ]CV2/CRMP5 ] ] ] ]
] ]Boal ]VGCC, dar nu ] ] ] ]
] ]Hodgkin's ]sunt specifici] ] ] ]
] ] ]ptr ] ] ] ]
] ] ]paraneoplazie ] ] ] ]
]]]]]]]
]Opsoclonus-mioclonus]Cancer ]Ri ]Da ]Ocazional la ]Da ]
] ]pulmonar ]Hu ] ]aduli ] ]
] ]Cancer de sn]Ma2 ] ]Frecvent la ] ]
] ]Cancere n ]Amfifizin ] ]copii ] ]
] ]sfera ]De obicei, ] ] ] ]
] ]ginecologic ]nici unul, n ] ] ] ]
] ]Melanom ]special la ] ] ] ]
] ]Histiocitom ]copii ] ] ] ]
] ]Neuroblastom ] ] ] ] ]
] ]la copii ] ] ] ] ]
]]]]]]]
]Sindrom miastenic ]SCLC ]VGCC, dar nu ]Da ]Da ]Da ]
]Lambert-Eaton ] ]sunt specifici] ] ] ]
] ] ]ptr. ] ] ] ]
] ] ]paraneoplazie ] ] ] ]
]]]]]]]
]Hiperexcitabilitatea]Timom ]VGKC, dar nu ]Da ]Da ]Da ]
]nervoas periferic ]SCLC ]sunt specifici] ] ] ]
] ]Non-SCLC ]ptr. ] ] ] ]
] ]Boal ]paraneoplazie ] ] ] ]
] ]Hodgkin's ] ] ] ] ]
] ]Plasmocitom ] ] ] ] ]
]+++++]
]SCLC, cancer pulmonar cu celule mici ]
''
*ST*
Recent, criterii de diagnostic pentru PNS au fost publicate de Paraneoplastic Neurological Syndromes Euronetwork. n
acest document grupul de lucru EFNS, ca parte a Paraneoplastic Neurological Syndromes Euronetwork, a enuntat principii
generale pentru managementul PNS clasice.
Metode
Grupul de lucru a luat in considerare diferite sindroame paraneoplazice si a decis s se concentreze asupra celor
clasice [1]: Encefalita limbic paraneoplazic (PLE), neuronopatia senzorial subacut (SSN), degenerescena cerebeloas
paraneoplazic (PCD), opsoclonusul-mioclonusul paraneoplazic (POM), sindromul miastenic Lambert-Eaton (LEMS),
hiperexcitabilitatea nervoas periferic paraneoplazic (PPNH) (Tabelul 1). Miastenia gravis nu a fost inclus si va fi
discutat ulterior pe larg impreun cu sindromul miastenic Lambert-Eaton si hiperexcitabilitatea nervoas periferic intr-
un raport separat al grupului de lucru privind tratamentul bolilor neuromusculare.Neuropatiile paraproteinemice au fost
prezentate anterior intr-un raport al unui grup de lucru EFNS. Retinopatia paraneoplazic si dermatomiozita nu au fost
incluse n acest raport. Strategiile de cercetare au inclus literatur in limba englez din bazele de date: Cochrane,
MedLine i PubMed (data ultimei cutri a fost 15 decembrie 2004). Printre cuvintele cheie utilizate pentru cutare au
fost: "encefalit limbic", "neuronopatie senzorial", "ataxie cerebeloas", "mioclonus-opsoclonus", "sindrom miastenic
Lambert-Eaton", "neuromiotomie" n combinaie cu "investigaie" i "terapie". Toate dovezile gsite au fost clasificate n
clasa IV - rapoarte de cazuri, serii de cazuri i opiniile experilor [3]. Astfel, nu putem avea nici o recomandare de
nivel A,B sau C [3]. Oricum, prin consens au fost stabilite reguli de buna practic medical.
Encefalita limbic paraneoplazic
Manifestri clinice
Encefalita limbic paraneoplazic se caracterizeaz printr-un debut acut sau subacut al unor simptome ce sugereaz
afectarea sistemului limbic. Pacienii pot dezvolta pierderi de scurt durat ale memoriei sau amnezie, pot deveni
dezorientai sau pot dezvolta psihoze cu halucinaii vizuale sau auditive sau obsesii cu idei paranoide. n mod obinuit
pot s apar confuzie, depresie i anxietate. Aproximativ 50% dintre pacieni
prezint crize generalizate sau pariale complexe. La majoritatea pacienilor,
simptomele antedateaz, n medie cu 3-5 luni, diagnosticul unei tumori. Encefalita
limbic paraneoplazic este preferenial asociat cu: cancerul pulmonar cu celule
mici (SCLC) (40%), tumorile germinative primare testiculare (20%), cancerul de sn
(8%), limfomul Hodgkin's, timoamele i teratoamele imature [4].
Investigaii
La pacienii cu PLE apar modificri pe imaginile de rezonan magnetic (IRM)
n aproximativ 60% din cazuri, procentul putnd fi cu mult mai mare dac sunt
achiziionate i secvene FLAIR. Cele mai evidente modificri IRM sunt la nivelul
secvenelor coronale i n mod tipic constau n hiperintensitai anormale de semnal
pe secvenele T2 la nivelul unuia sau ambilor lobi temporali mediali.
Pe secvenele T1 aria limbic temporal poate fi hipointens i atrofic i rar
poate aprea iin hipersemnal cnd se folosete substanta de contrast [5]. n
absena modificrilor pe IRM, examinarea FDG-PET ar trebui s arate o activitate
crescut a trasorului la nivelul lobilor temporali mediali, ceea ce poate s
reflecte stadiul acut al procesului inflamator [6]. La 45% din pacieni, EEG arat
modificri epileptice la nivelului lobilor temporali, dar la majoritatea
pacienilor apar unde lente la nivel temporal unilateral sau bilateral.
Examenul lichidului cefalorahidian arat modificri inflamatorii (ex:
pleiocitoz i benzi oligoclonale) la aproximativ 60% dintre pacieni.
La 60% dintre pacienii cu PLE pot fi gsii anticorpi onconeuronali n
lichidul cefalorahidian i n ser. Cei mai frecveni anticorpi onconeuronali sunt:
anti-Hu, anti-Ma2 (cu sau fr anti-Ma1), anti-CV2/CRMP5 i anti-amfifizin. 78%
dintre pacienii cu PLE i anticorpi anti-Hu au simptome sugestive pentru
disfuncii n alte zone ale sistemului nervos dect sistemul limbic. De fapt, PLE
poate fi afeciunea de debut sau predominant la pacienii cu encefalomielit
paraneoplazic (PEM) sau cu sindrom "anti-Hu". Aceti pacieni au de obicei peste
40 de ani iar tumora subiacent este cancerul pulmonar cu celule mici.
Pacienii ce prezint doar anticorpi Ma2 sunt de obicei brbai, cu vrsta sub
40 de ani i se prezint cu simptome ce sugereaz disfuncii ale diencefalului sau
ale poriunii superioare a trunchiului cerebral. Examinarea prin IRM poate arta
leziuni la nivelul lobilor temporali mediali, hipotalamusului, ganglionilor bazali,
talamusului sau coliculilor cvadrigemeni superiori [7]. Anticorpii CV2/CRMP5 sunt
detectai la pacienii cu timoame sau cancer pulmonar cu celule mici [8].
Anticorpii VGKC pot fi asociai cu PLE i timoame sau cu encefalita limbic non-
paraneoplazic [9-11].
Pacienii cu vrsta peste 40 de ani, fumtori, ce prezint anticorpi Hu trebuie
s fie investigai pentru depistarea unui cancer pulmonar cu celule mici. De
asemenea, pacienii anti-Hu pozitivi pot avea tumori extratoracice, dar acestea pot
fi considerate responsabile pentru prezena PLE numai atunci cnd exprim antigene
Hu [12]. Absena anticorpilor Hu nu exclude prezena cancerului pulmonar cu celule
mici. La pacienii cu vrsta peste 40 de ani, fr anticorpi onconeurali, cele mai
frecvent asociate tumori sunt cancerul de sn, cancerul pulmonar altul dect cel cu
celule mici i timoamele. Mijloacele imagistice utilizate pentru a detecta cancerul
pulmonar cu celule mici includ tomografia computerizat toracic de nalt
rezoluie (CT) i PDG-PET, dac la CT nu s-au gsit modificri [13-14]. O atenie
special trebuie acordat ganglionilor mediastinali anormali. Bronhoscopia nu arat
de obicei modificri. La brbaii cu vrsta sub 40 de ani prezena anticorpilor Ma2
sugereaz prezena cancerului testicular care trebuie evaluat ultrasonografic.
Tratament
Abordarea ce ofer cea mai mare ameliorare i stabilizare a simptomelor
neurologice const n detecia i tratamentul precoce al tumorii subiacente. La
brbaii ce au doar anticorpi Ma2 i prezint un risc crescut de a avea cancer
testicular (prezena calcificrilor i testicul necobort) este indicat de elecie
orhidectomia i examinrile seriate ale testiculelor pentru a exclude un carcinom
in situ.
Abundena dovezilor c PLE este mediat imun a dus la utilizarea terapiei
imunologice. Nu exist dovezi referitor la care terapie imunologic ar trebui
folosit. Pacienii sunt de obicei tratai cu una sau mai multe din urmtoarele:
imunoglobuline administrate intravenos, plasmaferez, corticoterapie [4].
Pacienii cu PLE fr anticorpi onconeuronali sau cu anticorpi Ma2 (cu sau fr
Ma1) par s rspund mai bine la terapia imunologic [4]. Terapia simptomatic la
pacienii cu PLE se adreseaz crizelor epileptice i simptomelor din sfera
psihiatric.
Neuronopatia senzitiva subacut (SSN)
Manifestri clinice
Dei s-a raportat prezena mai multor neuropatii in context paraneoplazic,
numai SSN este considerat a fi un sindrom neurologic paraneoplazic clasic [1]. SSN
este asociat n 70-80% din cazuri cu cancerul pulmonar cu celule mici, dar poate
aprea i la pacienii cu cancer de sn, cancer ovarian, sarcoame i boal
Hodgkin's [15]. SSN precede manifestrile clinice evidente ale cancerului subiacent
n medie cu 4,5 luni. Debutul SSN este de obicei subacut i rapid progresiv pe
parcursul mai multor sptmni, ulterior se ajunge la o faz de platou. Distribuia
este frecvent multifocal i asimetric.
Simptomele constau n durere i parestezii [12]. Membrele superioare sunt
afectate de obicei nc de la debut sau sunt aproape invariabil implicate pe
parcursul evoluiei. Tulburarea de sensibilitate, afectnd in special
sensibilitatea profund, duce de obicei la ataxie senzorial sever iar reflexele
osteotendionoase sunt absente. Pot aprea tulburri de sensibilitate i la nivelul
feei, toracelui i abdomenului.
Muli dintre pacieni devin imobilizai la pat dar au fost raportate i cazuri
n care evoluia a fost foarte lent [16]. SSN apare la 74% dintre pacienii cu
encefalomielit paraneoplazic fiind manifestarea predominant n 50-60% din cazuri
i singura manifestare n 24% din cazuri [12]. Poate aprea frecvent neuropatie
autonomic manifestat prin pseudo-ocluzii la nivelul tractului digestiv.
Investigaii
La analiza lichidului cefalorahidian pot aprea concentraii ridicate de
proteine, pleiocitoz i uneori benzi oligoclonale.
Marca electrofiziologic este o alterare sever i difuz a potenialelor de
aciune electrice nervoase senzoriale care sunt fie absente fie mult reduse [17].
Vitezele de conducere motorii pot fi uor modificate. De obicei nu este nevoie de
biopsie nervoas, dar aceasta poate fi uneori de ajutor n diferenierea SSN de
mononeuropatiile multiple datorate vasculitelor.
Anticorpii Hu sunt cel mai frecvent asociai cu SSN. Specificitatea lor
estimat n diagnosticul cancerului la pacienii cu suspiciune de SSN este de 99%,
dar sensibilitatea este de 82% [19]. Absena anticorpilor Hu nu exclude prezena
unui cancer subiacent. n neuropatiile periferice pot fi prezeni i anticorpii
CV2/CRMP5 [20]. n aceast situaie neuropatia este de obicei senzitiva sau
senzitivo-motorie, membrele superioare fiind mai puin frecvent implicate, dar se
poate asocia frecvent ataxie cerebeloas [8-21]. Pattern-ul electrofiziologic este
axonal sau mixt axonal i demielinizant. Cancerul pulmonar cu celule mici, tumorile
neuroendocrine i timoamele sunt de obicei asociate cu anticorpi CV2/CRMP5. Atunci
cnd tomografia computerizat toracic de nalt rezoluie nu arat modificri se
recomand efectuarea FDG-PET [13,14].
Tratament
ntr-un studiu retrospectiv pe 200 de pacieni cu PEM/SSN, tratamentul tumorii
a fost un predictor independent al ameliorrii i stabilizrii afeciunii
neurologice [12] ceea ce sugereaz c diagnosticul precoce al cancerului reprezint
cel mai important mod de stabilizare a simptomelor neurologice.
Dei analize ocazionale arat c pacienii cu SSN i anticorpi Hu pot beneficia
de pe urma terpiei imunosupresive, serii mai largi nu au artat un beneficiu clar
al imunoglobulinelor administrate intravenos,corticoterapiei, plasmaferezei sau
ciclofosfamidei, administrate singure sau n combinaii [22]. Tratementul
simptomatic se adreseaz durerii neuropatice, ataxiei senzoriale i manifestrilor
autonomice (ex: hipotensiunea ortostatic).
Degenerescena cerebeloas paraneoplazic (PCD)

Manifestri clinice
Degenerescena cerebeloas paraneoplazic se caracterizeaz prin instalarea
subacut a unei disfuncii pancerebeloase severe. Semnele cerebeloase debuteaz de
obicei cu ataxia mersului i progreseaz pe parcursul mai mulor sptmni sau luni
ctre ataxie de obicei simetric a trunchiului i membrelor, cu dizartrie i
nistagmus[23].Ocazional simptomatologia se instaleaz brusc, n mai puin de cteva
ore sau zile. Vertijul este obinuit i muli pacieni se plng de diplopie.
Deficitul cerebelos de obicei se stabilizeaz dar pacienii sunt intens afectai i
cei mai muli devin imobilizai la pat n primele trei luni de la diagnostic. PCD
este asociat cu precdere cu cancerul ovarian, cancerul de sn, cancerul pulmonar
cu celule mici i boala Hodgkin's.
Investigaii
Examinarea prin rezonan magnetic cerebral nu arat modificri n stadiile
precoce, ulterior, n stadiile tardive poate demonsta atrofie cerebeloas. Analiza
lichidului cefalorahidian arat semne inflamatorii fr prezena celulelor
neoplazice (ex: pleiocitoz i benzi oligoclonale) la aproximativ 60% dintre
pacienii cu PCD.
Cel mai frecvent asociai cu PCD sunt anticorpii Yo. Aceti pacieni sunt in
majoritate femei cu o medie de vrst de 61 de ani. Cancerele asociate sunt cel de
ovar, cel de sn i cele din sfera ginecologic. Pacienii cu anticorpi Hu, spre
deosebire de cei ce prezint anticorpi Yo, au mai frecvent cancer pulmonar cu
celule mici, sunt n egal msur femei sau brbai i prezint de obicei alte
manifestri neurologice datorate encefomielitei paraneoplazice [12]. Neuropatia
apare la 60% dintre pacienii cu PCD i anticorpi CV2/CRMP5 [8,21], acest tip de
anticorpi aprnd la aproximativ 7% dintre pacienii cu PCD [24]. Cei cu anticorpi
CV2/CRMP5 sunt in majoritate brbai (70%) cu o medie de vrst de 62 de ani. Cel
mai frecvent asociat este cancerul pulmonar cu celule mici (60%).
Anticorpii Tr sunt specifici pacienilor cu PCD i boal Hodgkin's, care este
al treilea cancer ca frecven ce se ascociaz cu PCD, dup cel pulmonar cu celule
mici i cel ovarian. Spre deosebire de ceilali anticorpi, cei Tr dispar de obicei
dup tratamentul tumorii sau, la unii pacieni, sunt gsii numai n lichidul
cefalorahidian [25].
Anticorpii Ri sunt observai n principal la pacienii cu ataxie cerebeloas i
opsoclonus-mioclonus paraneoplazic. Cancerele asociate sunt cel de sn i de
plamn. Au fost raportate cteva cazuri de PCD la pacieni cu anticorpi anti
amfifizin, Ma2, Zic4, mGluR1 sau VGCC [1,26,27]. Absena anticorpilor onconeurali
nu exclude diagnosticul de PCD, numai 50% dintre pacienii cu PCD prezentnd astfel
de anticorpi [24].
Dac se suspecteaz un cancer pulmonar cu celule mici trebuie efectuat o
tomografie computerizat toracic de nalt rezoluie. O atenie special trebuie
acordat ganglionilor mediastinali anormali. Bronhoscopia nu arat de obicei
modificri. Utilizarea FDG-PET ar trebui rezervat pacienilor cu anticorpi
onconeurali la care imagistica convenional nu a depistat tumora subiacent
[13,14]. La pacienii fr anticorpi onconeurali sensibilitatea i specificitatea
FDG-PET sunt sczute.
Dac se suspecteaz o tumor n sfera ginecologic sunt recomandate o examinare
atent a regiunii mamare i pelvine, mamografie i tomografie computerizat
pelvin. Dac, cu ajutorul acestor explorri nu se gsete nici o malignitate
atunci sunt justificate explorarea chirurgical i anexectomia, n special la
femeile n perioada postmenopauz ce au anticorpi Yo [23].
Tratament
Tratamentul tumorii subiacente are cele mai mari anse de a stabiliza acest
sindrom [27]. Terapia imunologic este rareori eficient, dar sunt raportate cteva
cazuri de ameliorri la pacieni ce au primit imunoglobuline administrate
intravenos, steroizi sau plasmaferez [22,29,30]. Pacienii cu anticorpi anti-Tr i
boal Hodgkin au anse mai mari de ameliorare dect cei cu alte tipuri de anticorpi
[25]. Pentru cei cu anticorpi Yo, prognosticul este mai rezervat n cazul
cancerului ovarian i mai bun n cazul cancerului de sn [31]. Prognosticul este de
asemenea mai bun la pacienii fr anticorpi onconeurali fa de cei cu anticorpi
Hu [24]. Tratamentul simptomatic al ataxiei cerebeloase include neuroreabilitare cu
terapie logopedic si reeducarea deglutitiei.
Administrarea de propranolol sau medicamente antiepileptice duce la
mbuntairi modeste.
Opsoclonusul-mioclonusul paraneoplazic (POM)
Manifestri clinice
Opsoclonusul reprezint micarea involuntar a ochilor n orice direcie. Nu se
remite la ntuneric i nici la nchiderea ochilor i poate aprea intermitent, sau
in cazurile mai severe poate fi permanent. n POM, opsoclonusul este deseori
acompaniat de semne cerebeloase ca ataxia mersului i mioclonusul membrelor,
constituind aa-numitul sindrom "dancing eyes - dancind feet" i de encefalopatie
[32-34]. n contrast cu celelalte sindroame paraneoplazice evoluia POM este
fluctuent, cu remisiuni i recderi [32-35].
La copii, cea mai frecvent asociat tumor este neuroblastomul [36-37]. La
aduli, sindromul se asociaz frecvent cancerului pulmonar, cancerului de sn sau
cancerelor din sfera ginecologic (ovar, uter) [38-40]. Sunt menionate n
literatur i cazuri singulare de asociere cu alte tipuri de cancer: melanom [41]
i histiocitom fibros malign [42].
Investigaii
Examinrile RM au aspect normal dar analiza lichidului cefalorahidian poate s
arate pleiocitoz uoar i nivel crescut de proteine. Majoritatea copiilor [43,44]
i adulilor nu prezint un anticorp onconeural bine definit [38-45]. La pacientii
la care totui se gsesc anticorpi acestia sunt de obicei anti-Hu, anti-amfifizin,
anti-Ri sau anti-Ma2 [38,46-48].
La copii ar trebui s fie cutat un neuroblastom ocult cu ajutorul CT sau RM
toracic i abdominal, determinrilor de catecolamine urinare (VMA i HVA) i
imagisticii ce folosete metaiodobenzilguanida [49]. Atunci cnd nu se depisteaz
nici o tumor evaluarea ar trebui repetat dup cteva luni [50].
Tratament
Tratamentul tumorii este cel mai eficient tratament [38]. La copii, POM se
poate ameliora dup administrarea de hormon adrenocorticotrop, steroizi sau
imunoglobuline, dar frecvent persist semne ale CNS [36,50,51]. Spre deosebire de
opsoclonusul-mioclonusul idiopatic, n cel paraneoplazic nu s-au demonstrat
beneficii clare ale terapiei imunologice [38]. n cteva cazuri s-au descris
ameliorri dup administrarea de steroizi, ciclofosfamid, azatioprin,
imunoglobuline i.v., plasmaferez sau plasmafiltrare cu coloan de proteine A [35,
52-54]. Tratamentul simptomatic al nistagmusului i oscilopsiei include utilizarea
medicamentelor antiepileptice, a baclofenului sau a propranololului [34].
Mioclonusul poate fi tratat cu medicamente anti-epileptice.
Sindromul miastenic Lambert-Eaton
Manifestri clinice
La mai mult de 90% din pacieni, la debut apare deficit motor crural proximal.
Slabiciunea muscular se poate extinde ulterior i la ali muchi scheletici n
sens caudo-cranial, dar foarte rar duce la necesitatea folosirii suportului
ventilator. Ptoza i oftalmoplegia tind s fie mai atenuate dect n miastenia
gravis [54]. Disfuncia autonom se caracterizeaz prin prezena uscciunii gurii,
uscciunii ochilor, vederii nceoate, impotenei, constipaiei, disfunciei
sudoripare i a hipotensiunii ortostatice [55]. Disfuncia autonom este n
majoritatea cazurilor uoar-moderat, n contrast cu alte SSN/PEM n care aceast
disfuncie este sever dizabilitant. n cazuri rare, pacienii cu LEMS i cancer
pulmonar cu celule mici dezvolt PCD [24-28].
Investigaii
Studiile electrofiziologice arat o amplitudine redus a potenialului de
aciune muscular dup stimulare nervoas cu o scdere de peste 10% atunci cnd se
folostete stimularea cu frecvene mici (3Hz) i cu o cretere de peste 100% dup
contracia muscular voluntar maxim pentru o perioad de 15 secunde. Stimularea
cu frecvene nalte >20Hz produce o cretere important, dar este dureroas i de
obicei nu este necesar. Anticorpii anti VGCC de tip P/Q sunt prezeni n ser la
peste 85% din pacieni [56]. Aceti anticorpi apar n ambele forme de LEMS, cu sau
far prezena cancerului pulmonar cu celule mici. S-au gsit n ser i anticorpi
VGCC de tip N, dar contribuia lor la slabiciunea muscular sau disfuncia
autonomic este probabil mic; nu sunt folosii n scop diagnostic.
La jumtate dintre pacienii cu LEMS va fi diagnosticat cancerul pulmonar cu
celule mici n mai puin de doi ani. Un studiu retrospectiv pe 77 de pacieni cu
LEMS a artat c pacienii fumtori (actuali sau foti), HLA-B8 negativi au avut o
ans de 69% de a dezvolta cancer pulmonar cu celule mici.
n contrast, nici unul dintre cei 24 de pacieni, care nu au fumat niciodat i
erau HLA-B8-pozitivi, nu au dezvoltat acest tip de cancer [57]. Oricum, se
recomand ca toi pacienii s fie examinai prin tomografie computerizat toracic
de nalt rezoluie, bronhoscopie atunci cnd este cazul i, dac tomografia nu
arat modificri, prin PDG-PET. Acest protocol de investigaie este important n
mod special pentru pacienii cu risc crescut (fumtori, HLA-B8 negativi). Pacienii
ar trebui urmrii pentru o perioad de 4 ani prin efectuarea tomografiilor la
fiecare 6 luni.
Tratament
La pacienii cu cancer pulmonar cu celule mici este important terapia
oncologic. Rezultatele desprinse dintr-un studiu retrospectiv pe o serie mic de
pacienii arat c dup tratamentul specific al tumorii, sindromul neurologic s+a
remis n 6-12 luni [58]. Un pacient la care s-au efectuat rezecie local i
radioterapie nu a avut recderi timp de 12 ani. Chimioterapia, care este prima
opiune de tratament, are efect imunosupresiv n LEMS. S-a demonstrat c prezena
LEMS la pacienii cu cacncer pulmonar cu celule mici crete supravieuirea [59].
Tratamentul simptomatic const n administrarea de 3,4-diaminopiridin [60] i dac
se adaug i piridostigmin se poate obine un efect terapeutic adiional. Dac
aceast terapie nu este suficient pot fi luate n considerare steroizii,
azatioprina, plasmafereza i imunoglobulinele administrate intravenos.
Hiperexcitabilitatea nervoas periferic paraneoplazic (PPNH)
Manifestri clinice
Cea mai obinuit form de hiperexcitabilitate nervoas periferic (PNH)
(numit i neuromiotonie sau sindrom Isaacs) este autoimun i este cauzat de
obicei de anticorpii VGKC [61]. PPNH apare la pn la 25% din pacieni i poate
antedata detecia tumorii cu pn la 4 ani [62]. ntr-un studiu pe 60 de pacieni,
apte (12%) au avut timom i miastenia gravis, doi (3%) au avut timom fr a avea
i miastenia gravis, patru (7%) au avut cancer pulmonar cu celule mici i unul (2%)
a avut adenocarcinom pulmonar [62].
PPNH poate s apar i la pacienii cu boal Hodgkin's [63,64] sau la cei cu
plasmocitom [65].
Caracteristica hiperexcitabilitii nervoase periferice este hiperactivitatea
spontan i continu a muchilor scheletici, de obicei sub form de mioclonii i
crampe dureroase uneori acompaniate de variate combinaii de rigiditate,
pseudomiotonie, pseudotetanie i slbiciune [66].
Aproximativ 33% din pacieni au i tulburri de sensibilitate i pn la 50% au
hiperhidroz sugernd afectarea sistemului nervos autonom. Poate fi afecatat i
sistemul nervos central, cu apariia tulburrilor de personalitate, insomniei,
psihozei cu idei iluzorii, halucinaiilor i disfunciei autonomice (Sindromul
Morvan's).
Investigaii
Electromiografia este util n confirmarea diagnosticului de
hiperexcitabilitate nervoas periferic i n excluderea altor cauze de
hiperactivitate muscular continu ca sindromul "stiff" al membrelor. Studiul
conducerii nervoase poate s evidenieze o neuropatie periferic subiacent
[62,66].
Nu exist nici un anticorp care s indice dac hiperexcitabilitatea nervoas
periferic este de origine paraneoplazic. Anticorpii VGKC sunt prezeni la 35%
dintre pacienii cu hieprexcitabilitate nervoas periferic dobndit, acest
procent crescnd la 80% la cei cu timoame [61]. Aceti anticorpi sunt prezeni i
la cei cu PLE i timom fr PNH i la cei cu encefalit limbic non-paraneoplazic
[9-11].
Anticorpii Hu pot fi de ajutor n cazul n care un pacient cu PPNH a avut
cancer pulmonar cu celule mici [67]. Cutarea paraproteinelor n ser i urin poate
ajuta la identificarea plasmocitoamelor [65].
Este indicat examenul computer tomografic mediastinal cu contrast ntruct pn
la 15% din pacieni au un timom, uneori n absena miasteniei gravis sau a
anticorpilor AchR [62]. Este util i efectuarea unuei examinri tomografice
toracice de nalt rezoluie ntruct aproximativ 10% din pacienii cu PNH au
cancer pulmonar cu celule mici sau adenocarcinom pulmonar [62].
Examinarea CT poate de asemenea identifica pacienii cu boal Hodgkins [63,64].
PDG-PET este investigaia de elecie atunci cnd exist suspiciunea unei
maligniti dar investigaiile iniiale nu o detecteaz. La cei ce au risc crescut
de cancer pulmonar este indicat urmrirea pe o perioad de pn la 4 ani [62].
Tratament
PPNH se amelioreaz de obicei sau se poate chiar remite dup tratamentul
oncologic adecvat [63,65-67].
Observaia c majoritatea cazurilor de PPNH sunt autoimune a dus la ncercarea
administrrii medicamentelor imunomodulatoare, inclusiv la civa pacieni cu
timoame [66,68] ale cror simptome erau dizabilitante sau refractare la terapia
simptomatic.
Plasmafereza produce de obicei o ameliorare clinic semnificativ ce dureaz n
medie 6 sptmni i este nsoit de o scdere a activitaii electromiografice
[66] i de o scdere a titrurilor de anticorpi VGKC [69].
Experiena sugereaz c i imunoglobulinele administrate intravenos pot ajuta
[70] dei s-a raportat agravarea PNH la un pacient dup administrarea lor i
eficien inferioar plasmaferezei la altul [72].
Prin analogie cu LEMS, anumii pacieni cu PPNH refractar la alte forme de
tratament pot beneficia de edine repetate de terapie imunomodulatorie la fiecare
6-8 sptmni.
Prednisolonul, cu sau fr azatioprin, a fost util la unii pacieni cu PNH
autoimun [66,73], inclusiv la civa pacieni cu PPNH asociat timomului a cror
simptomatologie nu s-a mbuntit dup timectomie [66].
Toate formele de hiperexcitabilitate nervoas periferic, inclusiv cele
paraneoplazice, se amelioreaz de obicei dup tratamentul simptomatic cu
medicamente anti-epileptice [66].
Recomadri de bun practic medical
Pacienii cu PNS prezint de obicei simptome neurologice nainte de detecia
tumorii subiacente. Anticorpii onconeurali ar trebui s fie cutai seriat la
pacienii cu suspiciune de PNS. Anticorpii sunt importani pentru diagnosticul i
localizarea tumorii.
Sunt importante investigaiile radiologice pentru detecia tumorii (ex:
examinarea tomografic de nalt rezoluie pentru cancerul pulmonar cu celule
mici), dar acestea ar trebui urmate de PDG-PET dac nu se gsete tumora.
Pacienii trebuie urmrii la intervale regulate, de exemplu la fiecare 6
luni pe o perioad de pn la 4 ani, cu scopul de a detecta tumora atunci cnd
screening-ul iniial a fost negativ.
Cea mai de succes abordare n vederea stabilizrii PNS este detecia i
tratamentul precoce al tumorii subiacente. Aceasta presupune colaborarea cu
oncologi, pneumologi, ginecologi sau pediatri, n funcie de tipul tumorii
asociate.
Terapia imunologic (steroizi, plasmaferez, imunoglobuline administrate
intravenos) nu are de obicei nici un efect sau are un efect modest n PLE, SSN i
PCD.
Copiii cu POM pot rspunde bine la terapie imunologic; la adulii cu POM
ns, nu exist dovezi clare ale eficienei acestei terapii.
Terapia imunologic la pacienii cu LEMS sau PPNH duce la ameliorarea
simptomatologiei.
Toi pacienii cu PNS ar trebui s beneficieze de tratament simptomatic.
Declaraie
Accest studiu a fost finanat prin Grantul Uniunii Europene cu numrul QLG1-CT-
2002-01756.
Bibliografie
1. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for
paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery and
Psychiatry 2004; 75: 1135-1140.
2. Willison HJ, Ang W, Gilhus NE, et al. EFNS Task force report: a
questionnaire-based survey on the service provision and quality assurance for
determination of diagnostic autoantibody tests in European neuroimmunology centres.
European Federation of Neurological Societies. European Journal of Neurology 2000;
7: 625-628.
3. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of
neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised
recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
4. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, et al. Paraneoplastic limbic
encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumor association
in 50 patients. Brain 2000; 123: 1481-1494.
5. Dirr LY, Elster AD, Donofrio PD, Smith M. Evolution of brain abnormalities
in limbic encephalitis. Neurology 1990; 40: 1304-1306.
6. Provenzale JM, Barboriak DP, Coleman RE. Limbic encephalitis: comparison of
FDG PET and MRI findings. American Journal of Roentgenology 1998; 18: 1659-1660.
7. Dalmau J, Graus F, Villarejo A, et al. Clinical analysis of anti-Ma2-
associated encephalitis. Brain 2004; 127: 1831-1844.
8. Yu Z, Kryzer TJ, Grisemann GE, et al. CRMP-5 neuronal autoantibody: marker
of lung cancer and thymomarelated autoimmunity. Annals of Neurology 2001; 49: 146-
154.
9. Buckley C, Oger J, Clover L, et al. Potassium channel antibodies in two
patients with reversible limbic encephalitis. Annals of Neurology 2001; 50: 74-79.
10. Pozo-Rosich P, Clover L, Saiz A, et al. Voltage-gated potassium channel
antibodies in limbic encephalitis. Annals of Neurology 2003; 54: 530-533.
11. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antibody-
associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of
encephalitis. Brain 2004; 127: 701-712.
12. Graus F, Keime-Guibert F, Rene R, et al. Anti-Huassociated paraneoplastic
encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001; 124: 1138-1148.
13. Linke R, Schroeder M, Helmberger T, Voltz R. Antibodypositive
paraneoplastic neurologic syndromes: value of CT and PET for tumor diagnosis.
Neurology 2004; 63:282-286.
14. Younes-Mhenni S, Janier MF, Cinotti L, et al. FDG-PET improves tumour
detection in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Brain 2004; 127:
2331-2338.
15. Horwich MS, Cho L, Porro RS, Posner JB. Subacute sensory neuropathy: a
remote effect of carcinoma. Annals of Neurology 1977; 2: 7-19.
16. Graus F, Bonaventura I, Uchya M, et al. Indolent anti-Hu-associated
paraneoplastic sensory neuropathy. Neurology 1994; 44: 2258-2261.
17. Camdesssanche JP, Antoine JC, Honnorat J, et al. Paraneoplastic peripheral
neuropathy associated with anti-Hu antibodies. A clinical and electrophysiological
study of 20 patients. Brain 2002; 125: 166-175.
18. Younger DS, Dalmau J, Inghirami G, et al. Anti-Huassociated peripheral
nerve and muscle microvasculitis. Neurology 1994; 44: 181-183.
19. Molinuevo JL, Graus F, Serrano C, et al. Utility of anti-Hu antibodies in
the diagnosis of paraneoplastic sensory neuropathy. Annals of Neurology 1998; 4:
976-980.
20. Antoine JC, Honnorat J, Camdessanche JP, et al. Paraneoplastic anti-CV2
antibodies react with peripheral nerve and are associated with a mixed axonal and
demyelinating peripheral neuropathy. Annals of Neurology 2001; 49:214-221.
21. Honnorat J, Antoine JC, Derrington E, et al. Antibodies to a subpopulation
of glial cells and a 66 kDa developmental protein in patients with paraneoplastic
neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61:
270-278.
22. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. Treatment of paraneoplastic
neurological syndromes with antineuronal antibodies (anti-Hu, anti-Yo) with a
combination of immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. Journal
of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 479-482.
23. Peterson K, Rosenblum MK, Kotanides H, Posner JB.Paraneoplastic cerebellar
degeneration. I. A clinical analysis of 55 anti-Yo antibody-positive patients.
Neurology 1992; 42: 1931-1937.
24. Mason WP, Graus F, Lang B, et al. Small-cell lung cancer,paraneoplastic
cerebellar degeneration and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Brain 1997; 120:
1279-1300.
25. Bernal F, Shamsi'li S, Rojas I, et al. Anti-Tr antibodies as markers of
paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin's disease. Neurology 2003; 60:
230-234.
26. Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, et al. P/Q type calcium channel antibodies
in paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology 2002; 59:
764-766.
27. Shamsi'li S, Grefkens J, de Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar
degeneration associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients.
Brain 2003; 126: 1409-1418.
28. Fukuda T, Motomura M, Nakao Y, et al. Reduction of P/Q-type calcium
channels in the postmortem cerebellum of paraneoplastic cerebellar degeneration
with Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Annals of Neurology 2003; 53: 21-28.
29. Widdess-Walsh P, Tavee JO, Schuele S, Stevens GH. Response to intravenous
immunoglobulin in anti-Yo associated paraneoplastic cerebellar degeneration: case
report and review of the literature. Journal of Neuro-Oncology 2003; 63: 187-190.
30. Vernino S, O'Neill BP, Marks RS, et al. Immunomodulatory treatment trial
for paraneoplastic neurological disorders. Neuro-oncol 2004; 6: 55-62.
31. Rojas I, Graus F, Keime-Guibert F, et al. Long-term clinical outcome of
paraneoplastic cerebellar degeneration and anti-Yo antibodies. Neurology 2000; 55:
713-715.
32. Anderson NE, Budde-Steffen C, Rosenblum MK, et al. Opsoclonus, myoclonus,
ataxia, and encephalopathy in adults with cancer: a distinct paraneoplastic
syndrome. Medicine 1988; 67: 100-109.
33. Buttner U, Straube A, Handke V. Opsoclonus and ocular flutter. Nervenarzt
1997; 68: 633-637.
34. Straube A, Leigh RJ, Bronstein A, et al. EFNS task forcetherapy of
nystagmus and oscillopsia. European Journal of Neurology 2004; 11: 83-89.
35. Dropcho EJ, Kline LB, Riser J. Antineuronal (anti-Ri) antibodies in a
patient with steroid-responsive opsoclonus-myoclonus. Neurology 1993; 43: 207-211.
36. Mitchell WG, Davalos-Gonzalez Y, Brumm VL, et al. Opsoclonus-ataxia caused
by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics 2002;
109: 86-98.
37. Gambini C, Conte M, Bernini G, et al. Neuroblastic tumors associated with
opsoclonus-myoclonus syndrome: histological, immunohistochemical and molecular
features of 15 Italian cases. Virchows Archiv 2003; 442: 555-562.
38. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ. Clinical outcome in adult onset
idiopathic or paraneoplastic opsoclonusmyoclonus. Brain 2001; 124: 437-443.
39. Voltz R. Paraneoplastic neurological syndromes: an update on diagnosis,
pathogenesis, and therapy. Lancet Neurology 2002; 1: 294-305.
40. Darnell JC, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous
system. New England Journal of Medicine 2003; 349: 1543-1554.
41. Berger JR, Mehari E. Paraneoplastic opsoclonusmyoclonus secondary to
malignant melanoma. Journal of Neuro-Oncology 1999; 41: 43-45.
42. Zamecnik J, Cerny R, Bartos A, et al. Paraneoplastic opsoclonus-myoclonus
syndrome associated with malignant fibrous histiocytoma: neuropathological
findings.Ceskoslovenska Patologie 2004; 40: 63-67.
43. Antunes NL, Khakoo Y, Matthay KK, et al. Antineuronal antibodies in
patients with neuroblastoma and paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Journal of
Pediatric Hematology/oncology 2000; 22: 315-320.
44. Pranzatelli MR, Tate ED, Wheeler A, et al. Screening for autoantibodies in
children with opsoclonus-myoclonusataxia. Pediatric Neurology 2002; 27: 384-387.
45. Bataller L, Rosenfeld MR, Graus F, et al. Autoantigen diversity in the
opsoclonus-myoclonus syndrome. Annals of Neurology 2003; 53: 347-353.
46. Prestigiacomo CJ, Balmaceda C, Dalmau J. Anti-Riassociated paraneoplastic
opsoclonus-ataxia syndrome in a man with transitional cell carcinoma. Cancer 2001;
91:1423-1428.
47. Wong AM, Musallam S, Tomlinson RD, et al. Opsoclonus in three dimensions:
oculographic, neuropathologic and modelling correlates. Journal of the Neurological
Sciences 2001; 189: 71-81.
48. Wirtz PW, Sillevis Smitt PA, Hoff JI, et al. Anti-Ri antibody positive
opsoclonus-myoclonus in a male patient with breast carcinoma. Journal of Neurology
2002; 249: 1710-1712.
49. Swart JF, de Kraker J, van der Lely N. Metaiodobenzylguanidine total-body
scintigraphy required for revealing occult neuroblastoma in opsoclonus-myoclonus
syndrome. European Journal of Pediatrics 2002; 161: 255-258.
50. Hayward K, Jeremy RJ, Jenkins S, et al. Long-term neurobehavioral outcomes
in children with neuroblastoma and opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome:
relationship to MRI findings and antineuronal antibodies. Journal of Pediatrics
2001; 139: 552-559.
51. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonusmyoclonus-ataxia syndrome
in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the
Children's Cancer Group Study. Medical and Pediatric Oncology 2001; 36: 612-622.
52. Jongen JL, Moll WJ, Sillevis Smitt PA, et al. Anti-Ri positive opsoclonus-
myoclonus-ataxia in ovarian duct cancer. Journal of Neurology 1988; 245: 691-692.
53. Nitschke M, Hochberg F, Dropcho E. Improvement of paraneoplastic
opsoclonus-myoclonus after protein A column therapy. New England Journal of
Medicine 1995; 332: 192.
54. Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis M, et al. Difference in distribution of muscle
weakness between myasthenia gravis and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome.
Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2002; 73: 766-768.
55. O'Neill JH, Murray NM, Newsom-Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic
syndrome. A review of 50 cases.Brain 1988; 111: 577-596.
56. Motomura M, Johnston I, Lang B, et al. An improved diagnostic assay for
Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and
Psychiatry 1995; 58: 85-87.
57. Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, et al. HLA and smoking in prediction
and prognosis of small cell lung cancer in autoimmune Lambert-Eaton myasthenic
syndrome. Journal of Neuroimmunology 2005; 159: 230-237.
58. Chalk CH, Murray NM, Newsom-Davis J, O'Neill JH, Spiro SG. Response of the
Lambert-Eaton myasthenic syndrome to treatment of associated small-cell lung
carcinoma. Neurology 1990; 40: 1552-1556.
59. Maddison P, Newsom-Davis J, Mills KR, Souhami RL. Favourable prognosis in
Lambert-Eaton myasthenic syndrome and small-cell lung carcinoma. Lancet 1999; 353:
117-118.
60. McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the
treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. New England Journal of Medicine
1989; 321: 1567-1571.
61. Hart IK, Waters C, Vincent A, et al. Autoantibodies detected to expressed
potassium channels are implicated in neuromyotonia. Annals of Neurology 1997; 41:
238-246.
62. Hart IK, Maddison P, Newsom-Davis J, et al. Phenotypic variants of
peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002; 125: 1887-1895.
63. Caress JB, Abend WK, Preston DC, Logigian EL. A case of Hodgkin's lymphoma
producing neuromyotonia.Neurology 1997; 49: 258-259.
64. Lahrmann H, Albrecht G, Drlicek M, et al. Acquired neuromyotonia and
peripheral neuropathy in a patient with Hodgkin's disease. Muscle and Nerve 2001;
24: 834-838.
65. Zifko U, Drlicek M, Machacek E, et al. Syndrome of continuous muscle fiber
activity and plasmacytoma with IgM paraproteinemia. Neurology 1994; 44: 560-561.
66. Newsom-Davis J, Mills KR. Immunological associations of acquired
neuromyotonia (Isaacs_ syndrome). Report of five cases and literature review. Brain
1993; 116: 453-469.
67. Toepfer M, Schroeder M, Unger JM, et al. Neuromyotonia, myoclonus, sensory
neuropathy and cerebellar symptoms in a patient with antibodies to neuronal
nucleoproteins (anti-Hu-antibodies). Clinical Neurology and Neurosurgery 1999; 101:
207-209.
68. Hayat GR, Kulkantrakorn K, Campbell WW, Giuliani MJ. Neuromyotonia:
autoimmune pathogenesis and response to immune modulating therapy. Journal of the
Neurological Sciences 2000; 181: 38-43.
69. Shillito P, Molenaar PC, Vincent A, et al. Acquired neuromyotonia:Evidence
for autoantibodies directed against K+ channels of peripheral nerves. Annals of
Neurology 1995; 38: 714-722.
70. Alessi G, De Reuck J, De Bleecker J, Vancayzeele S. Successful
immunoglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clinical Neurology and
Neurosurgery 2000; 102: 173-175.
71. Ishii A, Hayashi A, Ohkoshi N, et al. Clinical evaluation of plasma
exchange and high dose intravenous immunoglobulin in a patient with
Isaacs_syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgergy, and Psychiatry 1994; 57: 840-
842.
72. van den Berg JS, van Engelen BG, Boerman RH, de Baets MH. Acquired
neuromyotonia: superiority of plasma exchange over high-dose intravenous human
immunoglobulin. Journal of Neurology 1999; 246: 623-625.
73. Nakatsuji Y, Kaido M, Sugai F, et al. Isaacs_ syndrome successfully treated
by immunoadsorption plasmapheresis. Acta Neurologica Scandinavica 2000; 102: 271-
273.
-------
GHID din 16 septembrie 2010
de practic medical pentru specialitatea neurologie*) - "Recomandri privind
testele neurofiziologice i procedurile neuroimagistice n cefaleea non-acut" -
Anexa 6
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.
G. Sandrini*a), L. Friberg*b), W. Janig*c), R. Jensen*d), D. Russell*e), M.
Sanchez del Rio*f), T. Sand*g), J. Schoenen*h), M. van Buchem*i) and J. G. van
Dijk*j)
*a) University Centre for Adaptive Disorders and Headache, IRCCS C. Mondino
Foundation, Pavia, Italy; *b) Department of Clinical Physiology and Nuclear
Medicine, Bispebjerg Hospital, Copenhagen, Denmark; *c) Physiologisches Institut,
Christian-Albrechts-Universitat, Kiel, Germany; *d) Department of Neurology,
Glostrup Hospital, University of Copenhagen, Glostrup, Denmark; *e) Department of
Neurology, Rikshospitalet, Oslo, Norway; *f) Department of Neurology, Hospital
Ruber Internacional, Madrid, Spain; *g) Department of Neurology, Norwegian
University of Science and Technology, Trondheim, Norway; *h) University Department
of Neurology, CHR Citadelle, Liege, Belgium; *i) Department of Radiology, Leiden
University Medical Centre, Leiden, The Netherlands; and *j) Department of Neurology
and Clinical Neurophysiology, Leiden University Medical Centre, Leiden, The
Netherlands
Cuvinte cheie:
EEG, poteniale evocate, recomandri (ghiduri), sensibilitate muscular,
neuroimagistic, investigaii neurofiziologice, cefalee non-acut.
Utilizarea examinrilor instrumentale la pacienii cu cefalee variaz n limite
largi. Pentru a stabili utilitatea lor, cele mai comune proceduri instrumentale au
fost evaluate, pe baza dovezilor din literatur, de ctre Un Grup de Lucru EFNS
(TF) referitor la testele neurofiziologice i procedurile imagistice la pacienii
cu cefalee non-acut. Concluziile Grupului de Lucru referitoare la fiecare tehnic
sunt exprimate n urmtoarele recomandri pentru uzul clinic.
1. Electroencefalograma interictal (EEG) nu este indicat de rutin pentru
evaluarea diagnostic a pacienilor cu cefalee. EEG interictal este ns
recomandat dac istoricul clinic sugereaz un posibil diagnostic de epilepsie
(diagnostic diferenial). EEG ictal ar putea fi util la anumii pacieni cu
migren hemiplegic i bazilar.
2. nregistrarea potenialelor evocate nu este recomandat pentru diagnosticul
afeciunilor cefalalgice.
3. Nu exist dovezi care s justifice recomandarea testelor funciei autonome
pentru evaluarea clinic de rutin a pacienilor cu cefalee.
4. Palparea manual a muchilor pericranieni, cu o presiune standardizat de
palpare, poate fi recomandat pentru a mpri pacienii n grupuri, dar nu pentru
diagnostic. Algometria bazat pe presiune i electromiografia (EMG) nu pot fi
recomandate ca teste clinice de diagnostic.
5. La pacienii aduli i copii, cu migren, fr modificri recente ale
aspectului atacurilor, fr istoric de crize epileptice i fr alte semne sau
simptome neurologice de focar, utilizarea de rutin a tehnicilor neuroimagistice nu
este justificat. La pacienii cu un aspect atipic al cefaleei, cu istoric de crize
epileptice i/sau cu semne sau simptome neurologice de focar imagistica prin
rezonan magnetic nuclear (RMN) poate fi indicat.
6. Dac episoadele dureroase pot fi incadrate ntr-una din categoriile
clasificrii standard a cefaleei [Societatea Internaional a Cefaleei IHS],
efectuarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) sau a tomografiei computerizate
cu emisie de fotoni (SPECT) nu are, n general, valoare diagnostic suplimentar.
7. Examinrile circulaiei cerebrale i metabolismului cerebral, prin tehnici
de imagistic nuclear, pot fi efectuate la subgrupuri de pacieni cu cefalee
pentru diagnostic i evaluare a complicaiilor, atunci cnd pacienii au atacuri
neobinuit de severe sau atunci cnd aspectul sau severitatea atacurilor s-au
schimbat.
8. Examinarea Doppler transcranian nu este folositoare pentru diagnosticul
cefaleei.
Dei multe din examinrile descrise au o valoare mic sau nu au valoare n
practica clinic, cele mai multe au un vast potenial pentru explorrile viitoare
privind fiziopatologia cefaleei i efectele tratamentului farmacologic.
Introducere
Cele mai importante instrumente n diagnosticul i tratamentul afeciunilor
cefalalgice sunt, fr ndoial, examinarea clinic neurologic atent i
investigarea detaliat a istoricului pacientului i a simptomatologiei.
Aplicnd criteriile de diagnostic ale Societii Internaionale de Cefalee
(Clasificarea IHS, 1988), poate fi formulat un diagnostic probabil care duce la un
tratament adecvat. Totui, n multe cazuri, n special atunci cnd cefaleea este
atipic cu caracteristici clinice schimbtoare sau cnd este un simptom al unei
alte boli primare, neurologii consider necesar s suplimenteze evaluarea clinic a
pacientului cu teste paraclinice.
Diagnosticul diferenial al cefaleei acute (ex: cefaleea primar thunderclap)
versus cefalee simptomatic are mai multe dificulti i investigaiile
neuroimagistice sunt obligatorii. Acest raport reprezint o analiz critic a
literaturii de specialitate referitoare la utilizarea testelor neurofiziologice i
a procedurilor neuroimagistice la pacienii cu cefalee non-acut. Alturi de
aprecierea utilitii clinice a acestor teste i proceduri n scop diagnostic, am
ncercat s conturm ghiduri pentru utilizarea lor, aa cum au ncercat i diferii
autori (Silberstein, 2000; Lewis et al.,2002). Dintre toate tehnicile disponibile,
neuroimagistica, n special rezonana magnetic nuclear (RMN), este metoda
paraclinic de testare cea mai potrivit i avantajoas din punct de vedere cost-
eficien la pacienii cu cefalee, cu cea mai mare rat de diagnostic. n final,
lum n considerare poteniala utilizare a acestor metode n studiile de cercetare
asupra cefaleei. O analiz extensiv a principalelor referine din literatur,
mpreun cu o actualizare a celor mai importante contribuii privind patogeneza
cefaleei primare aduse de studiile de neurofiziologie, este publicat n alt parte
(Friberg et al., 2003)
Scopuri i metode
Intenia evalurii informaiilor i alctuirii acestui document a fost de a
formula recomandri care s ajute medicii s fac cele mai potrivite alegeri
referitoare la utilizarea testelor instrumentale la pacienii cu cefalee non-acut.
Au fost evaluate analizele dovezilor clinice publicate (din 1988 pn n 2002).
Datele din literatur publicate anterior Clasificrii IHS (1988) au fost
analizate cu deosebit atenie ntruct aceste studii au aplicat diferite criterii
de diagnostic pentru cefalee. Aceste recomandri au fost formulate n conformitate
cu criteriile EFNS (Hughes et al., 2001) iar nivelul de eviden i gradul de
recomandare au fost exprimate n conformitate cu aceast referin.
Principalele dovezi pentru diferite tehnici
Electroencefalografia
Utilitatea electroencefalografiei (EEG) n diagnosticul cefaleei este
dezbtut.
Dei studii EEG timpurii referitoare la migren au evideniat nregistrri
frecvent anormale, autori contemporani le-au criticat pe cele mai multe dintre ele
din cauza unor variate omisiuni metodologice i defecte (Sand, 1991).
Societatea American de Neurologie concluzioneaz " EEG nu este util pentru
evaluarea de rutin a pacienilor cu cefalee (recomandare)", admind ins c EEG
poate fi utilizat la pacienii cu cefalee i simptome asociate ce sugereaz o
afeciune epileptic (Rosenberg et al., 1995).
Electroencefalografia este cea mai bun tehnic de laborator n susinerea
diagnosticului clinic de epilepsie, avnd o sensibilitate bun (80-90% n
nregistrri seriate) i o specificitate bun (rate fals pozitive la 0,2-3,5% din
subiecii sntoi) (Walcyak and Jazakar, 1998). Are de asemenea un rol important
n evaluarea altor afeciuni focale sau difuze ale sistemului nervos central (CNS).
Analiza cantitativ a frecvenei EEG (QEEG), cu sau fr mapping topografic,
este o metod mai obiectiv dect interpretarea EEG convenional, dei exist un
numr de posibile capcane metodologice care ar trebui evitate. Utilizarea QEEG este
n general recomandat numai mpreun cu interpretarea vizual a EEG de ctre un
observator experimentat (Nuwer, 1997).
Potenialele evocate
Potenialele evocate (EPs) sunt poteniale EEG corticale asociate temporal unui
stimul senzorial specific.
Dei toi stimulii senzoriali contribuie la activitatea EEG general, EPs nu
pot fi identificate pe EEG normal din cauz c nu sunt separabile de activitatea
EEG n desfurare. Totui, atunci cnd este posibil definirea temporal clar a
stimulului (ex: n cazul unui debut brusc), scurte nregistrri ale EEG post-stimul
pot fi mediate. Orice activitate care nu este corelat temporal cu stimulul dispare
n urma medierii, n timp ce rspunsul EEG la stimulul rspectiv rmne. n acest
mod, rspunsul cortical la stimuli foarte specifici poate fi investigat n detaliu
spaial i temporal.
n migren, mult atenie a fost acordat stimulilor vizuali, ceea ce nu este
surprinztor, dat fiind prezena aurei vizuale i a fotofobiei n aceast
afeciune. EPs au fcut posibil documentarea excitabilitii corticale, a
fenomenelor de habituare i "gating" (control de poarta) n migren (Ambrosini et
al., 2003).
Rspunsurile reflexe
S-au utilizat diferite tehnici electrofiziologice pentru a urmri reflexele
polisinaptice la pacienii cu cefalee. Reflexul de clipit (BR) i reflexul cornean
(CR) constau n nchiderea bilateral a pleoapelor ca rspuns la un stimul, de
obicei, n condiii de laborator, stimularea electric a nervului supraorbital.
Reflexul de clipit const n trei componente: o component precoce ipsilateral
(R1), o component tardiv bilateral (R2) i o component foarte tardiv
bilateral (R3). Natura precis a R1 i R2 este nc dezbtut, R3 fiind
considerat o component nociceptiv.
Reflexul cornean este alctuit din dou componente bilaterale tardive
simetrice, probabil echivalente componentei R2.
La pacienii cu cefalee au fost descrise mai multe anomalii ale reflexelor de
clipit si cornean, dar datele care s ateste specificitatea i sensibilitatea
acestor teste (Sandrini et al., 1991, 2002, 2003; Proietti Cecchini et al., 2003)
sunt insuficiente. Supresia exteroceptiv (ES) a activitii muchilor masticatori
este un reflex trigemino-trigeminal ce const n inhibiia bifazic (ES1 i ES2) a
contraciei voluntare (de durat variabil) ce apare bilateral ca rspuns la
stimuli exteroceptivi variai.
Efectul inhibitor este mediat de interneuroni localizai n formaiunea
reticulat propriobulbar i pontin, n apropierea nucleului motor al nervului
trigemen de fiecare parte. Literatura de specialitate conine date contradictorii
referitoare la anomaliile ES la pacienii cu cefalee tensional (Schoenen i
Bendtsen, 2000).
Reflexele de flexie la stimuli nociceptivi (NFRs), evocate la nivelul
muchiului biceps femural prin stimularea electric a nervului sural, sunt
considerate un instrument folositor pentru studierea sistemului de control al
durerii la oameni, dar au fost fcute numai cteva studii referitoare la NFR la
pacienii cu cefalee (Sandrini et al., 1993).
Teste ale funciei autonome
Sistemul nervos vegetativ ("autonomic nervous system" - ANS) const din trei
pri: sistemul nervos simpatic, sistemul nervos parasimpatic i sistemul nervos
enteric. Fiecare din acestea este divizat n subsisteme n funcie de organul
efector inervat de neuronii terminali.
Neuronii "simpatici" i "parasimpatici" sunt de fapt definii mai degrab pe
baza unor criterii anatomice dect a unora funcionale; de aceea, neuronii afereni
ce inerveaz organele viscerale nu sunt numii simpatici sau parasimpatici, ci
viscerali (Janig i McLachlan, 1999; Janig, 2003a). Cnd lum n considerare rolul
ANS n diferitele tipuri de cefalee trebuie s avem n minte trei ntrebri (Janig,
2003b):
1. Este ANS implicat n generarea i meninerea durerii. Ipoteze privind
mecanismele unei posibile implicri a sistemului nervos simpatic in generarea i
meninerea durerii au fost formulate i testate n modele experimentale umane i
animale. (Janig, 1999; Janig i Baron, 2001, 2002).
2. Disfunciile funcionale autonome asociate diferitelor tipuri de cefalee
sunt consecina, i prin urmare secundare, cefaleei? Aceast ntrebare s-a nscut
n urma observaiei c orice durere este nsoit de reacii autonome care se
bazeaz pe ci reflexe centrale nevraxiale si pe integrarea central a sistemelor
nociceptive cu sistemele vegetative. n condiii biologice normale, astfel de
reacii vegetative sunt n primul rnd protective pentru organism, dar aceast
situaie s-ar putea s nu fie adevrat i n cazul unor condiii biopatologice.
3. Cefaleea si disfunciile autonome sunt evenimente paralele i prin urmare
consecina unei posibile disfuncii centrale? Dac sunt, atunci ar putea fi util
evaluarea disfunciilor sistemului autonom n ncercarea elucidrii unor modificri
fiziopatologice centrale care ar putea sta la baza att a cefaleei ct i a
disfunciilor autonome.
Diagnosticul i managementul tulburrilor autonome sunt strns dependente de
procedurile de testare utilizate (Mathias i Bannister, 1999).
Tehnicile neurofiziologice au relevat cteva tulburri autonomice n cefaleea
primar i n particular n cefaleea de tip cluster (Saunte et al., 1983; Salvesen
et al., 1988), dar importana clinic a acestor descoperiri rmne s fie stabilit
(Schoenen i Thomsen, 2000).
Evaluarea sensibilitii musculaturii pericraniene
Cefaleea tensional (TTH) a fost divizat n dou subgrupuri n clasificarea
IHS, pentru a aprecia relevana fiziopatologic a musculaturii pericraniene n
aceast afeciune.
Aceast subdivizare a fost impus de anumite observaii clinice c o mare parte
din pacienii cu TTH au tensiune crescut, sensibilitate dureroas i contractur
la nivelul muchilor gtului i umerilor, n timp ce un grup mai restrns, dar mult
mai dificil de tratat, nu prezint aceast sensibilitate muscular.
Clasificarea IHS nu a impus metode diagnostice specifice i, la timpul
respectiv, nu au fost stabilite bazele tiinifice ale acestei subdivizri. Dei de
atunci au fost efectuate cteva studii (Schoenen et al., 1991; Jensen et al., 1993,
1994; Jensen i Rasmussen, 1996), rmne n continuare neclar dac mecanismele
fiziopatologice ale cefaleei sunt diferite n aceste dou subgrupuri. Demonstrarea
sensibilitii musculare a fost un subiect larg dezbtut avnd n vedere
dificultatea comparaiei rezultatelor unor observatori diferii. Un studiu
metodologic relativ recent a artat c palparea manual este o metod simpl i de
ncredere n studierea sensibilitii dureroase miofasciale n practica clinic,
plecnd de la premiza unei intensiti controlate a presiunii aplicate. (Bendtsen
et al., 1995).
nregistrarea pragului presiunii dureroase (PPT) este deasemenea recomandat n
clasificarea IHS (1988), dei nu sunt specificate metodologia de utilizat i nici
locul de examinare.
Algometria bazat pe presiune, care nu necesit abiliti specifice i nu are
nici cerine tehnice particulare, este o metod uoar i sigur pentru uzul
clinic. Metoda PPT, ca o evaluare cantitativ a durerii, poate fi efectuat fie
ntr-un punct dureros localizat, fie ntr-un punct fix la toi subiecii indiferent
de rezultalele palprii. Studii anterioare au demonstrat ca aceast ultim metod
ofer rezultate de ncredere i reproductibile n cazul aceluiai subiect, ns
variind considerabil cnd este luat n discuie comparaia ntre mai muli
subieci (Jensen et al.,1993).
Neuroimagistica
Examinrile radiologice sunt adesea luate n calcul la pacienii cu cefalee.
Cei mai muli din cei care sufer de cefalee i se adreseaz unui centru medical se
tem de posibilitatea unei afeciuni severe i solicit adeseori investigaii
radiologice. Cum examinarea radiologic nu este n mod particular invaziv sau
inconfortabil i este util n detecia unei patologii intracraniene pragul
solicitrii acesteia este foarte sczut.
Totui, cnd se decide efectuarea sau nu a unei evaluri radiologice trebuie
luat n considerare probabilitatea deteciei unei patologii subiacente la
pacienii cu cefalee (Mitchell et al., 1993). n literatura medical studiile care
au utilizat tehnici radiologice la pacienii cu cefalee pot fi mprite n trei
categorii.
Prima, studiile care investigheaz etiologia i mecanismele fiziopatologice ale
cefaleei; a doua, studii concentrate asupra sechelelor patologice ale cefaleei; a
treia, studii asupra rolului tehnicilor radiologice in evaluarea pacienilor cu
cefalee. Cum obiectivul lucrrii de fa este acela de a oferi un ghid referitor la
utilitatea metodelor radiologice in evaluarea cefaleei la pacienii cu examen
neurologic normal am luat in considerare un subset de studii din cea de a treia
categorie.
A fost analizat literatura de specialitate cu scopul stabilirii unor
recomandri privind utilizarea pe viitor a metodelor radiologice la pacienii cu
cefalee (Frishberg, 1994) i pn la momentul actual sunt anumite limitri. Dei
este necesar efectuarea unor studii specific orientate asupra acestui subiect, din
datele existente pot fi trase cteva concluzii (Frishberg, 1994).
Utilizarea tehnicilor roentgen convenionale (radiografii de craniu) n
evaluarea pacienilor cu cefalee nu este util, avnd n vedere c patologia
subiacent cefaleei la aceti subieci este localizat n interiorul craniului i
prin urmare nu este detectabil prin astfel de mijloace. Angiografia cu substracie
digital (DSA) este o procedur invaziv asociat cu o morbiditate i mortalitate
semnificativ.
DSA pare a fi superioar altor tehnici radiologice n detectarea malformaiilor
arterio-venoase intracraniene (AVMs) i fistulelor. Totui, este relativ rar ca una
din aceste condiii s fie cauza cefaleei i, mai mult, anumite leziuni de acest
tip sunt deasemnea vizibile folosind tehnici non-invazive [cum ar fi tomografia
computerizat (CT) sau RMN]. De aceea nu este recomandat utilizarea DSA n
screening-ul pentru afectare intracranian la pacienii cu cefalee.
Att CT ct i RMN pot fi efectuate cu sau fr administrare intravenoas de
substan de contrast. RMN este mai sensibil n detectarea unei afectri
intracraniene n comparaie cu CT, iar sensibilitatea ambelor tehnici crete atunci
cnd se utilizeaz ageni de contrast administrai pe cale intravenoas.
Depistarea unei hemoragii intracraniene recente este uor de fcut cu ajutorul
unui CT. Totui s-a demonstrat c RMN este cel puin la fel de sensibil n
detectarea hemoragiei n spaiul subarahnoidian, dac se folosesc secvene adecvate
precum FLAIR ("fluid attended inversion recovery") (Noguchi et al., 1997). Recent,
RMN funcional cerebral (fRMN) a permis studii foarte interesante ale timpului de
perfuzie cerebral, difuziei moleculare a apei i activrii corticale cerebrale.
Totui, aceste tehnici i aplicaia lor practic sunt nc n stadiu de
evoluie.
Msura n care acestea pot fi folosite n examinarea pacienilor cu cefalee nu
este clar, dei s-ar putea dovedi utile n diferenierea dintre leziunea ischemic
i aur prelungit a migrenei la anumii pacieni n timpul atacurilor migrenoase.
(Ay et al., 1999).
SPECT i PET
Tomografia computerizat cu emisie de fotoni (SPECT) i tomografia cu emisie de
pozitroni (PET) sunt metode de imagistic nuclear (De Deyn et al., 1997), amndou
necesitnd administrarea de trasor radioactiv.
Metoda SPECT implic evaluarea radiaiei emise prin intermediul unei camere
gamma ale crei capete de captare sau colimatoare se deplaseaz n jurul capului
subiectului n timpul achiziiei semnalului. Deoarece camerele SPECT sunt
versatile, mai puin costisitoare i procedura n ntregul ei mai ieftin dect o
metod PET, tehnica SPECT este utilizat m majoritatea spitalelor mari.
Tipul de SPECT cerebral efectuat cel mai frecvent relev modificrile fluxului
sangvin cerebral regional (rCBF). Prin administrarea inhalatorie sau i.v. de Xe^133
este posibil cuantificarea rCBF, dei n detrimentul rezoluiei spaiale (Croft,
1990). Aprecierea rCBF cu ajutorul radionuclizilor marcai cu Tc^99m sunt cea mai
utilizat n practic deoarece trasorul Tc^99m este larg rspndit n toate
departamentele de medicin nuclear.
Evaluarea rCBF prin SPECT poate furniza informaii despre modificrile acute n
perfuzia regional ce apar adeseori n relaie cu simptomele neurologice asociate
fazei de aur a migrenei (Friberg, 1999; Friberg et al., 2003). Mai mult, SPECT n
combinaie cu examinarea Doppler transcranian (TCD) poate furniza informaii
privind schimbrile n diametrul arterelor intracraniene de calibru mai mare.
(Friberg et al., 1991).
Tomografia cu emisie de pozitroni este o tehnic greoaie i mai scump dect
SPECT. Cu excepia radiotrasorului marcat cu F^18 [t(1/2)=110 min] majoritatea
izotopilor utilizai n PET au timp de degradare foarte scurt. De aceea PET
necesit ciclotron local i unitate activ de producie radiochimic (Saha et al.,
1992). Izotopii cu emitere de pozitroni precum C^11, O^15 i F^18 sunt n mod
natural ncorporai n molecule biologic active. Aceasta a facilitat sinteza unui
numr mare de trasori marcai radioactiv destinai pentru PET, cum ar fi liganzi
receptor-specifici i markeri de metabolism. Totui doar o mic parte din acetia
sunt utilizai n practica clinic.
Datorit costului ridicat al crerii i meninerii unei uniti PET
disponibilitatea acestei tehnici este limitat. Majoritatea rilor din Europa
beneficiaz de un numr redus de centre cu acces la PET, localizate n spitale
universitare.
Examinarea Doppler transcranian
Principiul Doppler este utilizat n medicin n modul urmtor: un semnal
ultrasunet este transmis n organism iar ulterior se capteaz modificrile n
frecvena sunetului ce apar datorit reflexiei sau mprtierii de ctre elementele
sangvine aflate n micare.
Acurateea nregistrrii velocitilor TCD este influenat de unghiul
expunerii la ultrasunete care, la rndul su, este determinat de tehnica adoptat
i de anatomia local a vaselor. Presupunnd c unghiul expunerii este constant,
velocitatea (V) este dependent de volumul fluxului (F) prin vas i de aria
transversal a vasului (A), conform formulei F = V x A. Ca urmare va fi influenat
de factori care modific CBF, diametrul vaselor sau ambele.
Efectuarea simultan de TCD i de msurtori ale rCBF poate contribui la
determinarea modificrilor vasculare la pacienii cu cefalee, innd cont c
fiecare vas cerebral irig un volum tisular cerebral definit (Dahl et al., 1990).
TCD este utilizat n principal n evaluarea reactivitii vasculare n migren
(Friberg et al., 2003).
Recomandri i ghiduri
Electroencefalograma
EEG de rutin cu interpretare vizual standard
EEG interictal nu este indicat de rutin n evaluarea diagnostic a
pacienilor cu cefalee. EEG interictal este indicat numai atunci cnd istoricul
clinic sugereaz un posibil diagnostic de epilepsie, de ex. n cazul: (i) episoade
neobinuit de scurte de cefalee; (ii) simptome neobinuite ale aurei (ex. senzaii
gastrice/olfactive, imagini vizuale circulare); (iii) cefalee asociat cu aure sau
fenomene aura-like neobinuit de scurte; (iv) cefalee asociat cu deficite
neurologice severe; i (v) ali factori de risc pentru epilepsie.
EEG ictal este indicat n timpul episoadelor ce sugereaz aur complicat i
n timpul episoadelor de aur asociat cu alterarea contienei sau confuzie.
Metode EEG cantitative (analiz de frecven cu sau fr mapping topografic)
Metodele EEG cantitative nu sunt indicate de rutin n evaluarea diagnostic a
pacienilor cu cefalee.
Analiza cantitativ a frecvenei EEG trebuie ntodeauna nregistrat mpreun
cu datele EEG neprocesate i interpretat de ctre un medic antrenat pentru a fi
evitate erorile de interpretare ale artefactelor tehnice, fluctuaiilor normale ale
statusului i variatelor ritmuri fiziologice.
Analiza rspunsului la stimulare luminoasa
Rspunsul la stimularea fotic poate fi exagerat la pacienii cu migren i
cefalee tensional n comparaie cu subiecii fr cefalee. Specificitatea acestei
metode nu este nc suficient documentat. Nu sunt suficiente dovezi care s ateste
c metodele de stimulare vizual care se folosesc n mod curent pot distinge cu
acuratee fie ntre pacienii cu cefalee primar migrenoas i non-migrenoas, fie
ntre pacienii cu cefalee primar i cei fr cefalee.
Aceste recomandri se bazeaz pe un nivel de dovezi de clasa II i gradul de
recomandare este B.
Poteniale evocate
Datele din literatur, adesea controversate, au euat n a demonstra utilitatea
EPs ca metod de diagnostic n migren. Rezultatele raportate pn n prezent vor
trebui confirmate nainte ca potenialele evocate vizuale (VEPs) s fie recomandate
n diagnosticul migrenei (nu sunt suficiente date referitoare la alte tipuri de
cefalee). n concluzie, nu recomandm folosirea EP n diagnosticul cefaleei.
Aceste recomandri se bazeaz pe un nivel de dovezi de clasa II, dar literatura
conine date controversate si semnificaia clinic a modificrilor este puin
neleas. Gradul de recomandare este B.
Rspunsurile reflexe
Majoritatea tehnicilor de investigare neurofiziologic au doar utilitate
limitat n diagnosticul cefaleei. Sunt necesare cercetri n populaii largi
pentru a stabili care markeri electrofiziologici pot fi relevani n practica
clinic.
Aceste recomandri se bazeaz pe dovezi de clasa IV n privina reflexului de
flexie la stimuli nociceptivi (studii deschise) si de clasa III n priina
reflexului cornean si de clipire. Gradul de recomandare este C i, respectiv, B.
Referitor la supresia exteroceptiv a activitii muchilor masticatori cteva
studii oarbe (clasa III) nu au confirmat concluziile investigaiilor anterioare:
gradul de recomandare este C.
Teste ale funciei autonome
Studiile funciilor autonome n migren i cefaleea de tip cluster au fost
concentrate n majoritatea cazurilor asupra sistemelor autonome ce inerveaz organe
int specifice care, anatomic i funcional, nu sunt n mod necesar legate de
presupusa origine vegetativa a durerii. Parametrii autonomici sunt influenai de
caracteristicile rspunsului organului efector. Prin urmare nu exist dovezi clare
care s justifice recomandarea utilizrii testelor funciilor autonome n
examinarea de rutin a pacienilor cu cefalee.
Aceste recomandri se bazeaz pe un nivel de dovezi de clasa IV i gradul
recomandrii este C.
Teste clinice, PPT si EMG (cu referire n special la TTH)
Sensibilitatea dureroas la palparea manual este cel mai sensibil i specific
test la pacienii cu TTH i de aceea este recomandat ca test de rutin, spre
deosebire de EMG si PPTs. Totui, aceast palpare manual este nespecific i nu
poate fi utilizat pentru diferenierea ntre diferitele tipuri de cefalee primar
sau secundar coexistente.
Aceste recomandri se bazeaz pe un nivel de dovezi de clasa IV i gradul
recomandrii este C (puine studii oarbe, majoritatea implicnd subieci voluntari
sntoi).
Neuroimagistica
n situaiile n care se impune evaluarea neuroimagistic, trebuie utilizat
metoda cea mai sensibil, prin urmare n aceste cazuri recomandm recurgerea la RMN
inu la CT.
Gradul de recomandare este C, avnd n vedere c majoritatea studiilor sunt
non-analitice i, dei exist cteva studii clinice randomizate, parte din ele nu
sunt direct relevante pentru aceste recomandri (clasa IV).
Recomandrile noastre specifice sunt:
1. La pacienii aduli sau copii cu migren, fr modificri recente ale
pattern-ului tabloului clinic, fara istoric de crize epileptice i fr semne sau
simptome neurologice de focar, utilizarea de rutin a neuroimagisticii nu se
impune.
2. La pacienii cu aspecte clinice atipice ale cefaleei, istoric de crize
epileptice i/sau semne sau simptome neurologice sau afeciuni simptomatice precum
tumori, sindromul imunodeficienei dobndite (SIDA) i neurofibromatoz, explorarea
prin RMN poate fi indicat (indicaia trebuie evaluat de la caz la caz).
SPECT i PET
Dac atacurile pot fi ncadrate conform clasificrii standard a cefaleei (IHS),
evaluarea prin SPECT sau PET de obicei nu are n general valoare diagnostic
suplimentar.
Metodele imagistice nucleare referitoare la circulaia cerebral i
metabolismul cerebral pot fi efectuate la subgrupuri de pacieni cu cefalee n
vederea diagnosticului i evalurii complicaiilor. rCBF poate avea o utilitate
particular la pacienii care nu se ncadreaz pe deplin ntr-o categorie a
clasificrii standard (IHS), care prezint atacuri neobinuit de severe, sau la
care tipul sau severitatea atacurilor a suferit modificri. nregistrarea rCBF ar
trebui efectuat att n timpul unui episod dureros (dac este posibil nregistrri
repetate) ct i interictal (la un interval >5 zile dup un atac). Msurtorile
cantitative ale rCBF sunt preferabile imaginilor de distribuie.
Aceste recomandri se bazeaz pe un nivel de dovezi de clasa IV, i.e.
majoritatea studiilor sunt rapoarte de cazuri sau serii de cazuri, i de aceea
gradul de recomandare este C.Sunt dovezi insuficiente pentru a face recomandri
specifice.
Examinarea Doppler transcranian
Examinarea Doppler transcranian nu este util n diagnosticul cefaleei.
Totui, este o modalitate de evaluare non-invaziv cu rezoluie temporal excelent
care se dovedete util n aprecierea aspectelor vasculare are fiziopatologiei
cefaleei si a efectelor vasculare ale medicaiei anti-cefalee.
Informaiile obinute prin aceast metod sunt mai uor de interpretat dac se
fac comparaii prin alaturarea datelor in paralel ( "side-to-side" ) sau dac se
combin cu msurtori ale rCBF.
Aceste recomandri se bazeaz pe un nivel de dovezi de clasa IV i gradul
recomandrii este C.
Mulumiri
Aducem mulumiri Dr. Alberto Proietti Cecchini, i secretarelor Heidi Ulm i
Cristina Rivieccio pentru ajutorul deosebit acordat n pregtirea acestui raport,
i Dnei Catherine Wrenn pentru revizuirea lingvistic a manuscriptului.
Suntem deasemenea recunosctori pentru comentariile i sugestiile fcute de
ctre Prof. Jes Olesen i Prof. Peer Tfelt-Hansen. Mulumim firmelor Pfizer, Inc.
i GlaxoSmithKline, Inc. pentru suportul financiar acordat. n realizarea acestei
lucrri.
Bibliografie
Ambrosini A, Maertens de Noordhout A, Sandor P, Schoenen J (2003).
Electrophysiological studies in migraine: a comprehensive review of their interest
and limitations. Cephalalgia 23(Suppl. 1):13-31.
Ay H, Buonanno FS, Rordorf G et al. (1999). Normal diffusion-weighted MRI
during stroke-like deficits. Neurology 52:1784-1792.
Bendtsen L, Jensen R, Jensen NK, Olesen J (1995). Pressure-controlled
palpation: a new technique which increases the reliability of manual palpation.
Cephalalgia 15:205-210.
Croft BY (1990). Instrumentation and computers for brain single photon emission
computed tomography. J Nucl Med 20:281-289.
Dahl A, Russell D, Nyberg-Hansen R, Rootwelt K (1990). Cluster headache:
transcranial Doppler ultrasound and rCBF studies. Cephalalgia 10:87-94.
De Deyn PP, Nagels G, Pickut BA et al. (1997). SPECT in neurology and
psychiatry. In: De Deyn PP, Dierckx RA, Alavi A, Pickut BA, eds. SPECT in Headache
with Special Reference to Migraine, vol. 54, 1st edn. John Libbey & Co. Ltd,
London, pp. 455-466.
Friberg L (1999). Migraine pathophysiology and its relation to cerebral
hemodynamic changes. In: Edvinsson L, ed. Migraine and Headache Pathophysiology.
Martin Dunitz Ltd, London, pp. 133-140.
Friberg L, Olesen J, Iversen HK, Sperling B (1991). Migraine pain associated
with middle cerebral artery dilatation: reversal by sumatripan. Lancet 338:13-17.
Friberg L, Sandrini G, Janig W et al. (2003). Instrumental investigations in
primary headache. An updated review and new perspectives. Funct Neurol 8:27-44.
Frishberg BM (1994). The utility of neuroimaging in the evaluation of headache
in patients with normal neurological examinations. Neurology 44:1191-1197.
Hughes RAC, Barnes MP, Baron JC, Brainin M (2001). Guidance for the preparation
of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces. Eur J Neurol
8:549-550.
IHS Classification (1988). Classification and diagnostic criteria for headache
disorders, cranial neuralgias and facial pain. Headache Classification Committee of
the International Headache Society. Cephalalgia 8(Suppl. 7): 1-96.
Janig W (1999). Pain and the sympathetic nervous system: pathophysiological
mechanisms. In: Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomic Failure, 4th edn. Oxford
University Press, Oxford, pp. 99-108.
Janig W (2003a). The autonomic nervous system and its co-ordination by the
brain. In: Davidson RJ, Scherer KR, Goldsmith HH, eds. Handbook of Affective
Sciences. Part II Autonomic Psychophysiology. Oxford University Press, New York,
pp. 135-186.
Janig W (2003b). Relationship between pain and autonomic phenomena in headache
and other pain syndromes. Cephalalgia 23(Suppl. 1):43-48
Janig W, Baron R (2001). The role of the sympathetic nervous system in
neuropathic pain: clinical observations and animal models. In: Hansson PT, Fields
HL, Hill RG, Marchettini P, eds. "Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment".
Progress in Pain Research and Management, Vol. 21. IASP Press, Seattle, WA, pp.
125-149.
Janig W, Baron R (2002). Complex regional pain syndrome is a disease of the
central nervous system. Clin Auton Res 12:150-164.
Janig W, McLachlan EM (1999). Neurobiology of the autonomic nervous system. In:
Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomic Failure, 4th edn. Oxford University Press,
Oxford, pp. 3-15.
Jensen R, Rasmussen BK (1996). Muscular disorders in tension-type headache.
Cephalalgia 16:97-103.
Jensen R, Rasmussen BK, Pedersen B, Olesen J (1993). Muscle tenderness and
pressure pain thresholds in headache. A population study. Pain 52:193-199.
Jensen R, Fuglsang-Frederiksen A, Olesen J (1994). Quantitative surface EMG of
pericranial muscles in headache. A population study. Electroencephalogr Clin
Neurophysiol 93:335-344.
Lewis DW, Ashwal S, Dahl G et al. (2002). Practice parameter. Evaluation of
children and adolescents with recurrent headaches: report of the Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the
Child Neurology Society. Neurology 59:490-498.
Mathias CJ, Bannister R (1999). Investigation of autonomic disorders. In:
Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomic Failure, 4th edn. Oxford University Press,
Oxford.
Mitchell CS, Osborn RE, Grosskreutz SR (1993). Computed tomography in the
headache patient: is routine evaluation really necessary?Headache 33:82-86.
Noguchi K, Ogawa T, Seto H et al. (1997). Subacute and chronic subarachnoid
hemorrhage: diagnosis with fluid attenuated inversionrecovery MR imaging. Radiology
203:257-262.
Nuwer M (1997). Assessment of digital EEG, quantitative EEG and EEG brain
mapping. Report of the American Academy of Neurology and the American Clinical
Neurophysiology Society. Neurology 49:277-292.
Proietti Cecchini A, Sandrini G, Fokin IV, Moglia A, Nappi G. (2003).
Trigemino-facial reflexes in primary headaches. Cephalalgia 23(Suppl. 1):33-42.
Rosenberg J, Alter M, Byrne TD et al. (1995). Practice parameter: the
electroencephalogram in the evaluation of headache. Report of the Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 45:1411-1413. Saha GB,
MacIntyre WJ, Go RT (1992).
Cyclotrons and positron emission tomography radiopharmaceuticals for clinical
imaging. Semin Nucl Med 22:150-161.
Salvesen R, Sand T, Sjaastad O (1988). Cluster headache: combined assessment
with pupillometry and evaporimetry. Cephalalgia 8:211-218.
Sand T (1991). EEG in migraine: a review of the literature. Funct Neurol 6:7-
22.
Sandrini G, Alfonsi E, Ruiz L et al. (1991). Impairment of corneal pain
perception in cluster headache. Pain 3:299-304.
Sandrini G, Arrigo A, Bono G, Nappi G (1993). The nociceptive flexion reflex as
a tool for exploring pain control systems in headache and other pain syndromes.
Cephalalgia 13:21-27.
Sandrini G, Proietti Cecchini A, Milanov I, Tassorelli C, Buzzi MG, Nappi G
(2002). Electrophysiological evidence for trigeminal neuron sensitization in
patients with migraine. Neurosci Lett 317:135-138.
Sandrini G, Friberg L, Schoenen J, Nappi G (2003). Exploring pathophysiology of
headache. Cephalalgia 23(suppl 1):1-52.
Saunte C, Russell D, Sjaastad O (1983). Cluster headache: on the mechanisms
behind attack-related sweating. Cephalalgia 3:175-185.
Schoenen J, Bendtsen L (2000). Neurophysiology of tension-type headache. In:
Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches, 2nd edn. Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
Schoenen J, Thomsen LL (2000). Neurophysiology and autonomic dysfunction in
migraine. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches, 2nd edn.
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA. Schoenen J, Gerard P, de Pasqua V,
Sianard-Gainko J (1991). Multiple clinical and paraclinical analyses of chronic
tension-type headache associated or unassociated with disorder of pericranial
muscles. Cephalalgia 11:135-139.
Silberstein SD (2000). Practice parameter: evidence-based guidelines for
migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology. [erratum appears in Neurology
2000 Jan 9;56(1):142]. Neurology 55:754-762.
Walczak T, Jayakar P (1998). Interictal EEG in epilepsy. In: Engel J, Pedley T,
eds. A Comprehensive Textbook. Lippincott Raven, Philadelphia, New York, pp. 831-
848.
Not
n timp ce lucrarea prezent era dat spre tiprire, a fost publicat noua
Clasificare a sindroamelor cefalalgice a International Headache Society
(Cephalalgia 2004, vol. 24, Suppl. 1). Aceast referin de baz include criterii
clinice si instrumentale pentru diferenierea ntre cefaleea primar i secundar
iar consultarea ei este imperios recomandat.
Prezentul ghid i recomandrile incluse au intenia de a oferi cititorului
informaii bazate pe dovezile existente n literatur cu privire la utilitatea
evalurii instrumentale n cefaleea non-acut; este clar totui c judecata clinic
unui caz este responsabilitatea fiecrui medic n parte.
Aceast lucrare de sintez are la baz un numr vast de publicaii, chiar dac
numai referinele cheie au putut fi incluse. Urmtoarele articole furnizeaz liste
de referine exhaustive:
- Friberg L, Sandrini G, Janig W et al. (2003). Instrumental investigations in
primary headache. An updated review and new perspectives. Funct Neurol 8:27-44
- Sandrini G, Friberg L, Schoenen J, Nappi G (2003). Exploring pathophysiology
of headache. Cephalalgia 23(suppl 1):1-52
-------
GHID din 16 septembrie 2010
de practic medical pentru specialitatea neurologie*) - "Ghidul EFNS privind
terapia prin neurostimulare n durerea neuropatic" - Anexa 7
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.
G. Cruccu*a),b), T.Z. Aziz*c), L. Garcia-Larrea*a),*d), P. Hansson*a),*e),
T.S.Jensen*a),*f), J.-P Lefacheur*g), B.A. Simpson*h) i R.S. Taylor*i)
*a) Grupul de lucru EFNS pentru Durerea Neuropatic, Viena, Austria; *b)
Departamentul de tiine Neurologice, Universitatea La Sapienza, Roma, Italia; *c)
Neurochirurgia Funcional Oxford, Departamentul de Neurochirurgie, Radcliffe
Infirmary, Oxford, UK; *d) INSERM 'Integrarea central a durerii' (U879), Bron,
Universitatea Lyon I, Frana; *e) Departamentul de Neurochirurgie, Centrul Durerii,
Spitalul Universitar i Departamentul Durere Karolinska, Departamentul de Medicin
Molecular i Chirurgie, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia; *f) Centrul
Danez de Cercetare a Durerii, Spitalul Universitar Aarhus, Aarhus, Danemarca;
gDepartamentul de Fiziologie, Spitalul Henri Mondor, AP-HP, Creteil, Frana; *h)
Departamentul de Neurochirurgie, Spitalul Universitar din Wales, Heath Park,
Cardiff, UK; i *i) Scoala Medical Peninsula, Universitile din Exeter i
Plymouth, UK
Cuvinte cheie:
Sindromul durerii regionale complexe, stimulare cerebral profund, sindromul
postchirurgical (failed back surgery syndrome), stimularea cortexului motor, durere
neuropatic, terapie prin neurostimulare, stimularea repetitiv magnetic
transcranian, stimularea mduvei spinrii, stimulare electric nervoas
transcutanat
Ameliorarea farmacologic a durerii neuropatice este deseori insuficient.
Neurostimularea electric este eficient n durerea neuropatic cronic i n alte
afeciuni neurologice. Federaia European a Societilor Neurologice (EFNS) a
nfiinat un Grup de Lucru pentru a evalua datele referitoare la aceste tehnici i
pentru a formula recomandri relevante. Am cercetat literatura dintre anii 1968 i
2006, cutnd date despre neurostimulare n durerea neuropatic i am clasificat
studiile conform schemei EFNS de nivele de eviden a interveniilor terapeutice.
Stimularea mduvei spinrii (SCS) este eficient n sindromul postchirurgical
(failed back surgery syndrome) (FBSS) i n sindromul durerii regionale complexe
(CRPS) de tipul I (nivel de recomandare B). Stimularea electric nervoas
transcutanat de nalt frecven (TENS) poate fi mai bun dect placebo (nivel de
recomandare C), dar mai putin eficient dect electro-acupunctura (nivel B). Un
anumit tip de stimulare repetitiv magnetic transcranian (SMTr) prezint o
eficien tranzitorie n durerile neuropatice centrale i periferice (nivel B).
Stimularea cortexului motor (MCS) este eficient n durerea post accident vascular
cerebral i n durerea facial. Stimularea cerebrala profunda (DBS, deep brain
stimulation) ar trebui aplicat numai n centrele cu experien. Dovezile pentru
stimulrile periferice implantate sunt inadecvate. TENS i rTMS nu sunt invazive i
sunt potrivite ca intervenii preliminare sau complementare. Studii controlate
ulterioare sunt justificate pentru SCS i n alte afeciuni dect sindromul
postchirurgical sau CRPS i deasemenea, pentru MCS i DBS. Aceste tehnici de
implant cronic ofer n general o ameliorare satisfctoare a durerii n cazul
multor pacieni, inclusiv n cazul acelora rezisteni la medicaie sau la alte
mijloace.
Context i obiective
Dei cercetarea farmaceutic face eforturi majore n domeniul durerii
neuropatice, la un numr considerabil de pacieni nu se obine o ameliorare
suficient a durerii doar cu terapie medicamentoas. n viaa real, un nivel
suficient de uurare a durerii este probabil acela, care permite pacientului s
duc o via de o calitate acceptabil. n studiile despre durere bazate pe dovezi,
sunt considerai n mod uzual 'respondeni' la tratament acei pacieni care
raporteaz o ameliorare a durerii cu mai mult de 50%. Avand n vedere aceast
observaie, cele mai recente analize si Ghidurile Federaiei Europene a
Societilor Neurologice (EFNS) arat c numai 30-40% dintre pacienii cu durere
cronic neuropatic ating acest procent de ameliorare prin terapie medicamentoas
[1,2]. Totui, regula de 50% este din ce n ce mai controversat pentru c, la
muli dintre pacieni markerii obiectivi ai ameliorrii durerii pot co-exista cu
nivele nominale de ameliorare pe scalele de evaluare a durerii mult sub 50% [3,4].
S-a propus astfel ca o reducere semnificativ clinic a durerii cronice n studiile
placebo controlate s fie o descretere cu 2 puncte sau cu 30% pe o scal numeric
ntre 0-10 [5].
Tratamentele complementare care sunt inofensive, cum ar fi terapiile fizicale
i psihologice, sunt aplicate deseori. Dei i pot ajuta s reziste, ele nu sunt
deseori suficiente pentru pacienii cu dureri severe. Printre alternative un numr
de cteva tehnici chirurgicale uzuale nainte, care aveau scopul de a uura durerea
neuropatic (cum ar fi neurotomiile), au fost acum abandonate.
Terapia prin neurostimulare se folosete din ce n ce mai mult fie ca substitut
al tehnicilor chirurgicale fie adiional la terapia medical actual, n cazul
ctorva afeciuni ce includ boala Parkinson, distoniile, tulburarea obsesiv-
compulsiv i durerea refractar. Exist studii n desfurare privind eficiena
neurostimulrii n alte afeciuni ca tulburrile de motilitate (movement
disorders), afectiuni psihiatrice, epilepsie i migren.
Tehnicile de neurostimulare propuse pentru tratarea durerii sunt: stimularea
electric nervoas transcutanat (TENS), stimularea nervoas periferic (PNS),
stimularea rdcinei nervoase (NRS), stimularea mduvei spinrii (SCS), stimularea
cerebral profund (DBS), stimularea epidural a cortexului motor (MCS) i
stimularea repetitiv magnetic transcranian (rTMS). Aceste tehnici sunt foarte
diferite ca grad de invazivitate, structuri stimulate i indicaii, dar sunt toate
ajustabile i reversibile.
Grupul nostru de lucru a ncercat s furnizeze neurologului recomandri bazate
pe dovezi care ar putea ajuta s determine cnd anume un pacient cu durere
neuropatic ar trebui s ncerce o procedur neurostimulatoare. Pentru a furniza o
nelegere mai bun, rezultatele sunt precedate de o descriere a procedurii i a
presupusului mod de aciune.
Metode de cercetare
Membrii Grupului de Lucru au fost mprii n subgrupuri i au fost
nsrcinai cu cercetarea procedurilor specifice de neurostimulare, cte dou
persoane desfurnd o cercetare independent pentru fiecare procedur. S-a
implementat o abordare bifazic a literaturii de specialitate. Iniial s-au cutat
analize sistematice n bazele de date MEDLINE, EMBASE i Cochrane, de la data
nfiinrii pn n Mai 2006. Cutrile detaliate sunt listate n Anexa 1. Tratate
recente cunoscute autorilor au fost de asemenea studiate pentru referine
relevante. Aceste analize sistematice i tratate, s-au folosit pentru a identifica
literatura primar. Ulterior, cu ajutorul datelor obinute, s-a desfurat o
cercetare actualizat a studiilor primare (studii controlate randomizate, studii
controlate nerandomizate, studii comparative observaionale i serii de cazuri).
Studiile identificate prin aceast cercetare s-au adugat dovezilor pentru fiecare
procedur de neurostimulare.
Au fost incluse toate formele de studii, exceptnd raporturile de caz i
seriile de cazuri foarte mici (<8). Mai mult, am exclus acele serii de cazuri cu
indicaii multiple fr rezultate separate raportate. Fiecare dintre cele dou
persoane responsabile de cercetarea unei anumite proceduri a efectuat selecia
studiilor. Pentru fiecare indicaie, au fost menionate numrul i tipul studiilor
i un sumar al eficacitii i reaciilor adverse. Unde a existat mai mult de o
analiz sistematic sau publicaie iniial pe aceeai serie de pacieni, am extras
cea mai cuprinztoare analiz. Dovezile au fost notate i s-a formulat o
recomandare pentru fiecare indicaie, n conformitate cu regulile EFNS [6]. Lista
complet de referine ale tuturor studiilor evaluate poate fi consultat n Anexa 2
(Material suplimentar).
Rezultate
Stimulrile periferice (TENS, PNS i NRS)
Derivat din tradiia popular, noiunea conform creia frecarea unei zone
dureroase alin durerea a gsit suport tiinific n teoria controlului intrrii
propus de Melzack i Wall [7]. De atunci, stimulrile electrice pentru ameliorarea
durerii s-au extins n toat lumea. Cea mai cunoscut tehnic este TENS. Electrozi
de suprafa sunt aplicai pe aria dureroas sau pe nervul care o inerveaz i apoi
se folosete stimulare de nalt frecven i intensitate sczut (sub pragul de
durere), pentru a produce o activare intens a aferenelor A i parestezii care
acoper aria dureroas. O abordare complet diferit este aceea a folosirii
stimulilor de frecven joas i intensitate mare, care provoac senzaii dureroase
(aceast tehnic este numit 'acupuncture-like' sau - cnd sunt utilizai electrozi
cu ace - 'electroacupunctur'). n ambele cazuri, sesiunile de stimulare cu durat
variabil (deseori 20-30 minute) sunt repetate la intervale variabile. Pentru c
ameliorarea durerii este imediat dar de scurt durat, muli pacieni folosesc un
stimulator portabil, care poate fi purtat cteva ore sau pornit n cazul
agravrilor intermitente. Pentru a oferi o stimulare mai stabil i mai eficient,
electrozii pot fi implantai percutanat pentru a face contact cu nervul (de obicei
nervii principali ai membrelor dar i ramurile nervilor trigemen sau occipital), i
conectai subcutanat la o unitate de stimulare (PNS). Pentru a acoperi zonele
dureroase inaccesibile de la suprafa, cum ar fi viscerele pelvine, un conductor
pentru SCS poate fi implantat profund, la ieirea rdcinii din maduva spinarii
(NRS) sau n cavitatea lui Meckel, pentru a stimula ganglionul Gasser.
n cazul tuturor acestor tehnici, cnd curenii sunt aplicai cu frecven
nalt i intensitate joas, mecanismul acceptat este acela al inhibiiei
homotopice exercitat prin aferenele de dimensiuni mari din tracturile
spinotalamice. Nu are importan din punct de vedere practic dac aceast inhibiie
este exercitat predominant pe terminaiile presinaptice sau pe neuroni de ordin
II, dac implic circuite lungi, sau dac este mai eficient pe neuronii laminei I
sau laminei V. Este important s tim c inhibiia este strict homotopic (adic
stimularea fibrelor mari trebuie s genereze parestezii care s acopere ntreaga
zon dureroas) i c ameliorarea durerii nceteaz repede dup finalul stimulrii.
Cea mai puin folosit tehnic de stimulare cu frecven joas i intensitate
ridicat (acupuncture-like) se presupune c activeaz, printr-un circuit lung,
sistemele antinociceptive; Efectul analgezic se presupune c este mediat i de
sistemul opioid, pentru c este, cel puin parial, naloxon-reversibil [8.9].
Astfel, teoretic, aceast tehnic poate fi eficient i n cazul durerii centrale.
Este important de reinut c stimularea periferic trebuie s fie dureroas, poate
fi heterotopic i are efecte de lung durat. Indicaiile principale sunt
stabilite mai puin in funcie de diagnostic i mai degrab din raiuni
terapeutice. n stimularea electric nervoas trancutanat standard, durerea
trebuie restrns la o zon relativ mic sau la un teritoriu inervat de un nerv
relativ accesibil. Alt condiie important se refer la conservarea funciei
fibrelor A: pacienii cu pierderi severe ale acestor fibre (uor de evaluat prin
senzaiile evocate TENS) nu sunt potrivii pentru acest tip de terapie. n sfrit,
din cauz c stimulrile transcutanate sunt virtual inofensive (exceptnd posibile
interferene cu pacemaker-ele cardiace), TENS este folosit deseori ca suport
adiional la medicamente sau la alte terapii fizicale, ntr-o gam larg de boli.
n schimb, stimularea nervoas periferic i stimularea rdcinii nervoase au
indicaii mai restrnse i sunt folosite pentru pacienii rezisteni tratamentul
medicamentos.
Dovezile identificate
n timp ce exist multe studii controlate i meta-analize privind durerea
nociceptiv, cutrile despre durerea neuropatic au avut rezultate dezamgitoare.
Am identificat o analiz sistematic n serviciile ambulatorii pentru durerea
cronic [10], care analiza 38 de studii controlate randomizate (doar dou studii
analizau durerile neuropatice) i am ajuns la concluzia clar c efectul TENS de
ameliorare a durerii crete odat cu doza (durata sesiunii x frecvena sesiunilor x
durata total).
Analiza noastr privitoare la stimularea electric nervoas transcutanat n
durerea neuropatic (Tabel 1) a scos la iveal nou studii controlate (clasele II-
IV) care, dei nu analizau exclusiv durerea neuropatic, ne-au permis s extragem
date despre aproximativ 200 de pacieni cu durere identificat ca fiind de origine
neuropatic. Patru studii analizau neuropatia diabetic dureroas: un studiu de
clasa II a artat c stimularea la frecven foarte nalt a muchilor membrilor
inferioare este mai eficient dect TENS standard [11]; celelalte (toate de clas
III) au artat c TENS de frecven joas sau tehnica acupuncture- like sunt mai
eficiente dect stimularea simulat [12-14]. Dou studii de clasa III au analizat
mononeuropatiile periferice: ambele au gsit c TENS standard este mai bun dect
placebo [15,16]. Un mic studiu controlat, randomizat, a artat c la pacienii cu
nevralgie post-herpetic (PHN) TENS convenional are un efect sczut n timp ce
electroacupunctura are efecte mult mai bune [17]. Un studiu crossover, cu puini
pacieni (clasa III) a artat c, la cei cu radiculopatie cervical dureroas, TENS
standard aplicat n regiunea cervical are efecte mai bune dect placebo, dar c o
TENS cu variaie aleatorie a frecvenei era superioar (Tabel 1) [18]. n ce
privete PNS, am gsit 6 studii clinice (nici unul controlat randomizat), cu 202
pacieni cu diferite tipuri de neuropatii periferice sau dureri mixte. Aceste
studii, niciunul controlat adecvat, au raportat o rat de succes medie de 60%. n
ce privete NRS, am gsit doar dou studii de clasa IV pe pacieni cu dureri
pelvine sau cistit interstiial (Tabel 1).
Recomandri
Nu putem trage nici o concluzie n cazul PNS i NRS. Chiar i pentru TENS, este
dificil s emitem recomandri concluzive. Numrul total de pacieni cu dureri
neuropatice identificate a fost n jur de 200, cu boli, comparatori i rezultate
care au variat considerabil de la studiu la studiu. Parametrii de stimulare variaz
de asemenea considerabil n studii, folosind unde pulsate diferite i o gam
variat de frecvene, fr a mai meniona numrul i durata sesiunilor.
n concluzie, TENS standard de frecven nalt este posibil mai bun dect
placebo (nivel C), dei probabil inferioar tehnicii acupuncture-like sau
stimulrii electrice de alt tip (nivel B).
Stimularea mduvei spinrii
Aceast tehnic const n introducerea electrozilor n spaiul epidural
posterior al mduvei toracice sau cervicale, ipsilateral cu durerea (dac este
unilateral) i la un nivel rostro-caudal adecvat pentru a provoca parastezii
corespondente topografic, parestezii ce reprezinta condiii premergtoare ale
succesului stimulrii (dar nu l garanteaz). Cateterul sau electrozii cu fir pot
fi introdui percutanat sub anestezie local sau general; sistemele de electrozi
plac ('chirurgicali') necesit operaie deschis dar pot fi mai eficieni. Puterea
este furnizat printr-un generator de puls implantat (IPG).
Introducerea SCS a urmat teoriei porii de control [7] a 'transmiterii
durerii', dar SCS nu are o simpl aciune antinociceptiv. Ea poate modula
elementele spontane i evocate ale durerii neuropatice, inclusiv allodinia, are o
aciune antiischemic i cardiac i periferic, i are i alte efecte autonome,
inclusiv normalizarea manifestrilor autonome n sindroamele durerii regionale
complexe (CRPS). Contribuiile relative ale aciunilor locale segmentale asupra
mduvei spinrii i efectele asupra circuitelor lungi nu au fost nc elucidate. Se
tie c efectul SCS este mediat de fibrele aferente bine mielinizate A, ale cror
colaterale urc n coloanele dorsale. n timp ce pierderea senzorial datorat
axonopatiei distale sau leziunilor nervului periferic nu este un criteriu de
excludere, integritatea coloanelor dorsale este probabil necesar [19].
Selecia pacienilor se bazeaz n principal pe diagnostic. Se tie c SCS
poate fi eficient n mai multe sindroame dureroase ischemice i specific
neuropate. Teste adiionale pot fi folositoare pentru a confirma indicaiile SCS,
cum ar fi potenialele evocate somatosenzoriale (SEP-uri) [19], n timp ce
rspunsul la TENS nu pare a fi un ghid de ncredere.
Stimularea de prob prin conductoare externalizate este larg folosit: va
identifica pacienii care nu tolereaz senzaia produs de SCS i pe aceia la care
nu poate fi obinut stimularea adecvat. Totui, aceast testare nu poate garanta
succesul pe termen lung n durerea neuropatic.
Dovezile identificate
Am identificat un numr de analize sistematice i meta-analize [20-22] i
cteva analize narative, dar detaliate [23-25]. Majoritatea analizelor sistematice,
ca i studiile primare, pn la ora actual s-au concentrat pe pacienii cu sindrom
postchirurgical (failed back surgery syndrome FBSS) sau cu sindromul durerii
regionale complexe (CRPS). n ce privete FBSS exist dou studii controlate
randomizate de clas II, primul artnd c SCS este mai eficient dect
reintervenia chirurgical [26] i al doilea c este mai eficient dect terapia
medical convenional singular [27,28]. n aceste studii, respondenii
(ameliorare a durerii cu > 50%) la SCS au fost 47-48% vs 9-12% la loul comparativ,
la 6-24 luni. Din datele extrase din seriile de cazuri, ce cuprind 3307 de pacieni
cu FBSS, proporia respondenilor a fost de 62%.
n CRPS tip I rezultatele i nivelurile de eviden sunt de asemenea bune, cu
un singur studiu controlat randomizat de clas II ce compar SCS cu ngrijirea
convenional [29,30]. n acest studiu, SCS a redus scorul vizual analog cu o medie
de 2,6 cm la 6 luni i 1,7 cm la 5 ani mai mult dect cei din lotul comparativ. n
datele extrase din seriile de cazuri (n=561) cu CRPS I i II, proporia
respondenilor a fost de 67%. Att studiile controlate randomizate ct i cazurile
serie au consemnat mbuntiri semnificative n capacitatea funcional i n
calitatea vieii. Dintr-o analiz de siguran a SCS referitoare la toate
indicaiile, efectele nedorite au fost cu precdere disfuncii ale aparatul
stimulator: migrarea conductorului (13,2%), ruperea conductorului (9,1%) i alte
probleme minore de hardware [20]. De asemenea complicaiile medicale au fost minore
i niciodat amenintoare de via, de obicei fiind rezolvate, ca i problemele
hardware, prin nlturarea dispozitivului. Rata general de infecie a fost de
3,4%.
Efectul SCS a fost de asemenea studiat n cazul multor altor afeciuni.
Am gsit dovezi pozitive n seriile de cazuri pentru CRPS II, leziuni nervoase
periferice, neuropatia diabetic, nevralgia post-herpetic, leziunea plexului
brahial, amputri (durere la nivelul bontului i la nivelul membrului fantom) i
leziuni pariale ale mduvei spinrii, i dovezi negative n cazul durerii centrale
de origine cerebral, avulsiei rdcinii nervoase i seciunii medulare complete.
n orice caz, toate rapoartele sunt de clas IV, neputnd s tragem astfel, nici o
concluzie clar. Eficiena i sigurana rezultatelor SCS sunt detaliate per
indicaie n Tabelul 2.
Recomandri
Am gsit dovezi de nivel B cu privire la eficiena SCS n FBSS i CRPS I.
Exist de asemenea dovezi disponibile pentru CRPS II, leziunile nervoase
periferice, neuropatia diabetic, nevralgia postherpetic, leziunile plexului
brahial, amputaii (durere la nivelul bontului i durere la nivelul membrului
fantom) i leziuni pariale ale mduvei spinrii, dar sunt necesare studii
comparative de confirmare nainte ca SCS s poat fi recomandat fr rezerve n
aceste afeciuni.
Stimularea cerebral profund
Stimularea cerebral profund n tratamentul durerilor cronice refractare a
precedat teoria porii de control n transmisia durerii [31]. Tintele cerebrale
profunde folosite actualmente includ talamusul senzorial (ventral posterior) i
substana cenuie periventricular (PVG) contralateral durerii (dac durerea este
unilateral), sau bilateral dac este indicat.
Ambele locaii au fost intele stimulrii cerebrale profunde cu scop analgezic
timp de trei decenii [32,33]. Dup o localizare precis a intelor folosind
rezonana magnetic nuclear, tomografia stereotactic computerizat i co-
nregistrarea hrii cerebrale (co-registration of brain atlas), un electrod este
inserat stereotactic subcortical, sub anestezie local. Electrozii sunt conectai
la un generator de puls implantat subcutanat (IPG), plasat la nivel toracic sau
abdominal.
Mecanismele prin care DBS uureaz durerea rmn neclare. Experimentele pe
animale au demonstrat c stimularea talamic a atenuat durerea prin dezaferentare,
cel mai probabil prin cile descendente talamo-corticofugale. Efectele autonomice
ale stimulrii substanei cenuii periventriculare sunt n curs de cercetare,
demonstrndu-se pna acum la oameni o corelaie pozitiv ntre eficacitatea
analgezic i magnitudinea reducerii tensiunii arteriale [34]. Se presupune c
stimularea substanei cenuii periventriculare anterioare produce analgezie non-
opioid dependent (apreciat prin comportamentul de cooperare pasiv) n timp ce
stimularea substanei cenuii periventriculare dorsale produce analgezie opioid-
dependent de tip "lupt sau fugi" i efecte autonomice asociate. Efectul
frecvenei (frecvenele joase de 5-50 Hz fiind analgezice i frecvenele nalte
>70Hz provocnd durere) sugereaz un model dinamic prin care oscilaiile sincrone
moduleaz percepia durerii.
Ca i n cazul oricrei tehnici de neurostimulare implantate, ce are ca scop
ameliorarea durerii, selecia pacienilor este o provocare major.
Stimularea de prob prin conductoare externalizate poate identifica persoanele
la care DBS nu este eficient sau este puin tolerat [35,36]. Totui, stimulrile
de prob de succes nu au avut rezultate pe termen lung n aproape jumtate din
cazuri.
Contraindicaiile includ boal psihiatric, coagulopatie incorectabil i
ventriculomegalie care mpiedic tranziia direct a electrozilor ctre inta
chirurgical [37].
Dovezile identificate
Am identificat mai multe analize i o meta-analiz [37], care concluzioneaz c
DBS este mai eficient n durerea nociceptiv dect n cea neuropatic (63% vs 47%
rezultate pozitive pe termen lung). La pacienii cu durere neuropatic s-au
observat rate moderat mai mari de succes n cazul n care pacienii aveau leziuni
periferice (durere la nivelul membrelor fantom, radiculopatii, plexopatii i
neuropatii) [37]. Am identificat un numr de studii primare, pentru 623 de pacieni
i o rat medie de succes pe termen lung de 46% (Tabel 3). Totui, majoritatea
studiilor au fost de clas IV. Dintre acestea, dou studii (Tabel 4) inteau
talamusul somatosenzorial sau PAG/PVG, folosind standardele actuale RMN n
localizarea intei i actualele dispozitive DBS: unul dintre studii, pe 15 pacieni
cu durere central post-accident vascular cerebral (CPSP- central post-stroke
pain), consider DBS de succes (uurarea durerii cu > 30%) la 67% dintre pacienii
urmrii pe termen lung [36%]; celelalte, pe 21 de pacieni cu durere neuropatic
de diferite etiologii, au concluzionat c DBS are eficien sczut, cu doar 24%
dintre pacieni menionnd o ameliorare pe termen lung (dac au fost dispui s
foloseasc DBS timp de 5 ani), nici unul dintre aceti pacieni neavnd CPSP [38].
Alt studiu, comparnd eficiena SCS, DBS (intind talamusul) i MCS la 45 de
pacieni cu CPSP, a raportat succesul DBS n doar 25% dintre cazuri [39]. Celelalte
studii erau mai vechi de 10 ani i aveau obiective variate; rezultatele lor sunt
grupate n funcie de indicaia clinic n Tabelul 5 i per int de stimulare n
Tabelul 6.
Recomandri
Pentru folosirea DBS exist puine probe pozitive n ce privete durerea
neuropatic periferic, incluznd durerea dup amputare i durerea facial (opinia
experilor necesit studii de confirmare). n CPSP, rezultatele DBS sunt echivoce
i necesit studii comparative.
Stimularea cortexului motor
n ultimii 10 ani, MCS a aprut ca un instrument promitor pentru tratamentul
pacienilor cu durere rezistent la medicamente. Aceast tehnic presupune
implantarea electrozilor epidurali suprajacent ariei motorii. Electrozii se
introduc de obicei printr-o craniotomie frontoparietal (40x50mm) deasupra zonei
centrale, sub anestezie general, sau printr-o simpl zon circular de mici
dimensiuni, sub anestezie local.
Craniotomia minimizeaz riscul de hematom epidural i face mai uoar folosirea
tehnicilor electrofiziologice pentru localizarea sulcusului central, de obicei cu
SEP-uri concomitente cu 'neuronavigarea' ghidat prin rezonan magnetic nuclear.
Stimularea cortical intraoperatorie cu evaluare clinic sau cu nregistrri
EMG pot ajuta la determinarea poziiei electrozilor. Unul sau doi electrozi
cvadripolari sunt implantai peste reprezentarea motorie a zonei dureroase, fie
paralel fie ortogonal fa de anul central. Electrodul este conectat la un
generator de puls implantat (IPG) subcutan. Parametrii de stimulare sunt optimizai
postoperator, meninnd intensitatea sub pragul motor, i stimularea este de obicei
setat pe modul ciclic (perioade alternative de on i off).
Mecanismul de aciune a MCS rmne ipotetic. Tsubokawa i colab. [40] au artat
c MCS atenueaz la pisici hiperactivitatea talamic anormal dup secionarea
tracturilor spinotalamice ghidat tomografic, i au considerat c un asemenea efect
implic activarea retrogad a cortexului somatosenzorial prin axoni cortico-
corticali [41]. Totui, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) i SEP-urile nu au
artat o activare semnificativ a cortexului somatosenzorial n timpul MCS, n timp
ce o activare focal puternic s-a observat n talamus, insul, jonciunea
cingular-orbitofrontal i la nivelul trunchiului cerebral [42,43], sugernd c
ameliorarea durerii indus de MCS poate fi legat de (i) activarea descendent a
sistemelor de control al durerii plecnd de la cortexul motor la talamus, i
posibil la nucleii motori ai trunchiului cerebral i de (ii) diminuarea reaciilor
afective la durere prin activarea cortexului cingular anterior, orbitofrontal [43].
Ambele ipoteze au fost susinute recent de studiile pe animale i pe oameni [44-
46]. Faptul c multe regiuni activate prin MCS conin cantiti mari de receptori
opioizi sugereaz c efectele MCS de lung durat pot implica de asemenea secreia
de opioizi endogeni.
Pacienii eligibili trebuie s fie rezisteni sau intolerani la principalele
medicamente utilizate n durerea neuropatic [1,2]. Anumite studii includ sesiuni
preoperatorii de stimulare magnetic transcranian, metod ce se presupune c
prezice rezultatul MCS (vezi Stimularea repetitiv magnetic transcranian). Unii
dintre candidaii la MCS au suferit deja un eec la alte proceduri
neurochirurgicale, cum ar fi radicelectomia (leziune DREZ), cordotomia
anterolateral, chirurgia nervului trigemen sau SCS.
Dovezile identificate
Cercetarea noastr nu a descoperit nici o analiz sistematic sau meta-analiz,
dar a gsit un numr relativ mare de studii (majoritatea serii de cazuri) despre
CPSP i durerea facial neuropat. Pentru CPSP am selectat 143 pacieni diferii
din 20 de serii de cazuri: rata medie a succesului a fost de aproximativ 50%.
Rezultate puin mai bune (60% respondeni, bazat pe 60 de pacieni din 8 serii) s-
au obinut referitor la durerea facial neuropatic, central sau periferic.
Majoritatea acestor serii de cazuri au fost de clas IV. Dou studii pot fi incluse
n clasa III, pentru c au dispus de un comparator (rezultatele altor tratamente,
chirurgicale sau farmaceutice) iar evaluarea rezultatelor i tratamentului au fost
disociate: Katayama et al. [39] au avut o rat de succes de 48% la pacienii cu
CPSP iar Nuti et al. [4] o rat de succes de 52% la 31 de pacieni cu durere
neuropatic de diferite origini, majoritatea CPSP. Una dintre aceste lucrri a
furnizat rezultatele urmririi pe termen lung pn la 4 ani [4]. Despre durerea la
nivelul membrelor fantom, leziunile plexului brahial, leziunile trunchiurilor
nervoase, leziunile mduvei spinrii sau CRPS, am gsit doar raporturi de cazuri.
Majoritatea evenimentelor adverse nedorite obinuite s-au referit la anumite
nefuncionri ale aparatului stimulator (ex. descrcarea neateptat a bateriei).
Au fost de asemenea raportate crize epileptice, infecia rnilor, sepsisul,
hematomul extradural i durerea indus de MCS. Aproximativ 20% dintre pacieni au
suferit una sau mai multe complicaii, n general de natur benign. Detaliile
cercetrii cu rezumatul beneficiilor/reaciilor adverse se gsesc n Tabelele 7 i
8.
Recomandri
Exist nivel C de eviden (dou studii convingtoare de clas III, 15-20 serii
convergente de clas IV) c MCS este util n cazul a 50-60% dintre pacienii cu
CPSP i durere facial neuropat central sau periferic, cu risc sczut de
complicaii medicale. Dovezile referitoare la alte afeciuni sunt insuficiente.
Stimularea repetitiv magnetic transcranian (rTMS)
Folosirea rTMS la pacienii cu durere cronic este menit s produc efecte
analgezice prin intermediul unei stimulri corticale noninvazive [47].
Stimularea se produce prin aplicarea pe scalp, deasupra unei regiuni corticale
int, a unei bobine ce aparine unui stimulator magnetic. O stimulare focal
folosind o bucl cu form de 8 este obligatorie. Intensitatea stimulrii se exprim
ca procentaj al pragului motor al unui muchi relaxat din teritoriul dureros.
Stimularea se produce imediat sub acest prag motor. Frecvena i numrul total de
pulsuri depind de protocolul fiecrui studiu. O singur sesiune ar trebui s dureze
cel puin 20 de minute i s includ cel puin 1000 pulsuri. Sesiunile zilnice pot
fi repetate timp de una sau mai multe sptmni. Nu exist durere indus i nu este
nevoie de anestezie sau de internare n timpul tratamentului. Raionamentul este
acelai ca n cazul MCS implantat.
Stimularea se crede c activeaz anumite fibre care traverseaz cortexul motor
i se proiecteaz ctre structuri implicate n procesarea durerii neuropate
(componente emoionale sau senzorial-discriminative). Metoda este neinvaziv i
poate fi aplicat oricrui pacient rezistent la medicamente, cu durere cronic
neuropatic, care poate fi eligibil pentru implantarea stimulatorului cortical. Din
moment ce efectele clinice sunt mai degrab modeste i de scurt durat dup o
singur sesiune de stimulare, aceast metod nu poate fi considerat o terapie,
doar dac sesiunile sunt repetate mai multe zile sau sptmni.
Dovezile identificate
Am identificat anumite analize, nici una sistematic i 14 studii controlate
care au folosit stimularea "aparent" n grupuri intersectate sau paralele, 280 de
pacieni cu durere neuropatic definit (CPSP, leziuni ale mduvei spinrii,
leziuni ale nervului trigemen, plexului brahial sau leziuni ale nervilor membrelor,
durere la nivelul membrelor fantom i CRPS II).
Eficiena, depinde de cele mai multe ori de parametrii de stimulare, mai
degrab dect de variatele condiii ale durerii. Exist un consens derivat din dou
studii randomizate, controlate, la pacienii cu CPSP sau diferite leziuni nervoase
periferice, care arat c rTMS a cortexului motor primar, aplicat la frecven
joas (1 Hz sau mai puin), este ineficient (clasa II) [48,49]. Stimulrile focale
cu rat nalt (5-20 Hz), de durat lung (cel puin 1000 de pulsuri) i probabil
sesiunile repetate, induc ameliorarea durerii (>30%) pentru aproximativ 50% dintre
pacieni (clasa II/III) [50-52]. Efectul ncepe cteva zile mai trziu i dureaz
puin, mai puin de o sptmn dup o singur sesiune. Alt aspect important este
acela c rspunsul pozitiv la rTMS de frecven nalt prezice probabil un rezultat
pozitiv al MCS epidural cronic (clasa II) [49].
Nu exist suficiente dovezi pentru alte indicaii sau tehnici, inclusiv
stimularea magnetic a cortexului dorsolateral prefrontal sau a cortexului
parietal, precum i stimularea transcranian direct prin curent. Eficiena i
sigurana stimulrii magnetice transcraniane sunt detaliate n Tabelele 9 i 10.
Recomandri
Exist dovezi de nivel moderat c rTMS a cortexului motor, folosind o bucl n
form de opt i frecven nalt (5-20 Hz) induce o ameliorare semnificativ a
durerii n CPSP i alte dureri neuropatice (nivel B). Totui, pentru c efectul
este modest i de scurt durat, rTMS nu trebuie folosit ca tratament singular n
durerea cronic neuropatic. Poate fi propus pentru dureri de scurt durat sau
pentru identificarea candidailor potrivii la implanturile epidurale (MCS). Prin
contrast, n aceleai condiii de durere, rTMS de frecven joas este probabil
ineficient (nivel B).
Comentarii generale
Majoritatea studiilor privind procedurile de neurostimulare pentru ameliorarea
durerii nu au corespuns cerinelor medicinei bazate pe dovezi, deseori din cauza
dificultii de a folosi un comparator adecvat pentru aceste stimulri. Recomandri
de nivel B au putut fi emise totui pentru anumite proceduri n durerea de anumite
origini. Firete, anumite proceduri neurostimulatoare sunt relativ noi, astfel c
dovezile disponibile nu sunt consolidate nc i ar fi prematur s tragem concluzii
negative (Fig 1).
Stimulrile periferice s-au folosit foarte puin n durerea neuropatic.
Stimulrile acupuncture-like sunt probabil mai eficiente dect TENS de nalt
frecven, dar nu avem dovezi clare. Spre deosebire de alte cteva proceduri de
neurostimulare, TENS este extrem de uor de aplicat i lipsit de orice fel de
risc. De aceea TENS este att de folosit la pacienii cu durere acut i cronic,
dei este posibil ca ameliorarea s se datoreze unui efect placebo. Acest lucru
poate fi adevrat i n cazul pacienilor cu durere neuropatic. SCS beneficiaz de
studii controlate randomizate de clas II. Eficiena sa a fost demonstrat pn
acum n dou afeciuni, care nu sunt "cu certitudine neuropatice": FBSS i CRPS tip
I.
Durerea n FBSS este deseori mixt i este dificil de delimitat componenta
neuropatic, iar CRPS I este nc o durere 'presupus neuropatic'.
Stimularea mduvei spinrii, DBS i MCS sunt folosite n mod tipic cnd alte
tratamente au euat. Acest context trebuie luat n considerare atunci cnd sunt
emise recomandri.
Noi am analizat doar dovezile publicate. Mii de stimulatori sunt implantai n
fiecare an i numai o mic parte apare n studiile publicate. Lipsa dovezilor nu
nseamn lipsa efectului, iar dovezilor de nivel sczut (cazurile serie) trebuie s
li se acorde o anumit credibilitate. Pentru anumite indicaii au existat multe
descoperiri "pozitive" n cazurile serie, uneori pe perioade lungi de timp. Mai
mult, ntregul domeniu a fost caracterizat pe larg ca fiind foarte dependent de
procentul de 50% de ameliorare a durerii ca indicator al succesului, dup ambele
stimulri, test i definitiv, ceea ce poate distorsiona adevratul tablou.
Altele au gsit c o reducere cu 30% nivelului de durere este un succes clinic
[5], i c factorii post-schimbare a intensitii durerii sunt de asemenea
relevani.
Dei nu este o terapie nou, DBS s-a schimbat considerabil n ultimii 10 ani,
concomitent cu progresele n tehnologia stimulatoarelor i tehnicilor
neuroimagistice, ducnd la o eficien crescut i la complicaii reduse. DBS
trebuie implementat n centre cu experien, specializate, folosind scale
prestabilite de evaluare a rezultatelor iar ulterior aceste rezultate ar trebui
publicate. n timp ce eficiena n CPSP este controversat, DBS apare ca fiind mai
promitoare n durerea la nivelul membrelor fantom i n durerea neuropatic
trigeminal.
Stimularea cortexului motor este folositoare n CPSP i n durerea facial
central sau periferic. n mod interesant, proporia rezultatelor bune i
excelente crete considerabil la pacienii cu durere facial n comparaie cu alte
clase. Motivul nu a fost nc stabilit. Candidaii pentru MCS au durere neuropatic
rezistent la medicamente i deseori la alte intervenii. n vederea dezvoltrii
poteniale a acestei metode, este foarte important ca studiile de tip dublu-orb
placebo-controlate s creasc nivelul dovezilor, mai ales pentru c MCS,
neperceput de pacient, permite un placebo perfect.
n ce privete TENS, eficiena rTMS pare a crete odat cu doza: cu ct este
mai nalt frecvena, cu ct cresc durata sesiunii i numrul sesiunilor, tinde s
produc rezultate mai bune. Pentru c efectele clinice sunt mai degrab modeste i
de scurt durat, rTMS nu poate fi considerat o metod terapeutic pe termen lung,
doar dac sesiunile de stimulare sunt repetate pe parcursul mai multor zile sau
sptmni. Actualmente, rTMS poate fi propus ca test terapeutic noninvaziv pre-
operator pentru pacienii cu durere cronic rezistent la medicamente care sunt
candidai la MCS implantat cronic chirurgical.
n ce privete riscurile (detaliate n Tabele), TENS i rTMS sunt virtual
inofensve. SCS, DBS i MCS pot avea efecte adverse n proporie mare (pn la 20%
din cei cu MCS i 40% din cei cu SCS ntmpin una sau mai multe complicaii).
Totui, majoritatea sunt simple migrri ale conductorului sau descrcri ale
bateriei, care nu produc ru fizic i se pot rezolva de obicei.
Adevratele efecte negative sunt puine, de obicei infectarea rnii (3,4% la
cei cu SCS, 7,3% la cei cu DBS i 2,2% la cei cu MCS) i sunt cazuri foarte rare -
de obicei cazuri singulare - meningit aseptic, paraparez tranzitorie, hematom
epidural, crize epileptice i reacii cutanate, niciuna punnd viaa n pericol.
Cercetarea noastr a descoperit doar un caz de moarte pre-operatorie n urm cu 20
de ani [53]. ntr-adevr, unul dintre motivele pentru folosirea terapiei de
neurostimulare este acela c aplicarea curenilor electrici de intensitate joas nu
este asociat cu nici unul dintre efectele secundare provocate de medicamente.
n sfrit, credem c terapia prin neurostimulare se va dovedi folositoare
pentru indicaii mai largi dect cele sugerate de cercetarea noastr.
Sperm c studiile viitoare s fie proiectate lund n considerare cerinele
medicinei bazate pe dovezi.
Dei este dificil s se gseasc un placebo credibil pentru terapia prin
neurostimulare, cercettorii pot compara procedurile cu alte tipuri de tratamente.
Mai mult, recomandm investigatorilor s acorde atenie definiiilor de diagnostic,
criteriilor de includere, evalurii "n orb" a rezultatelor i impactului asupra
variabilelor legate de pacient cum ar fi calitatea vieii i activitile zilnice.
Declaraia conflictelor de interese
RST are un contract de consultan cu Medtronic, n calitate de expert n
Politica ngrijirilor Medicale i Designul Testelor Clinice. PH, LGL, JPL i BS au
primit onorariu din partea Medtronic pentru conferine sau comitete de consultan.
Ceilali autori nu au nimic de declarat.
Tabelul 1. Sumar privind eficiena i sigurana stimulrilor periferice (TENS, PNS, NRS)
*T*
*Font 8*

Tehnica/ Dovezi Nr. Sumar Sumar Ran Cla-


afectiunea disponibile paci privind privind Comparator Orb dom sa Comentarii
enti eficienta efectele EFNS
adverse

TENS/ durere O metaanaliza - Nu exista dovezi; Practic Variate Da Da I


cronica [10] ce analizeaza dar este clar ca fara
38 RCTs, doar doua efectul creste cu efecte
privitoare la doza (durata adverse
durerea sesiunii x
neuropatica: frecventa
Thorsteinsson sesiunilor x
1977 si Rutgers durata totala)
1988 [16,17]

TENS/NeP Reichstein 25 TENS Practic Stimularea Da Da II Reichstein


neuropatie 2005 [11] comparata cu fara musculara [11] nu are
diabetica stimularea efecte cu placebo,
dureroasa musculara HF: adverse frecventa TENS este
25% succes cu inalta de departe
TENS si 69% cu mai inefici
HF enta decat
stimularea
musculara
HF

Neuropatie Forst 2004 [14] 19 LF TENS a Practic Da Da III


diabetica redus VAS cu fara Placebo
23%, diferenta efecte
semnificativa adverse
fata de placebo

Neuropatie Hamza 2000 50 PENS Practic Stimularea Da III Crossover


diabetica [13] dureroasa a fara simulata cu un
dureroasa redus VAS cu efecte comparator
60%, diferenta adverse inadecvat
semnificativa (ace fara
fata de curent)
stimularea
simulata, si a
imbunatatit QoL

Neuropatie Kumar 1997 35 LF TENS cu Practic Stimularea Da III Stimulare


diabetica [12] stimulare fara simulata simulata
bifazica efecte inadecvata
exponential adverse si
descrescatoare a raportarea
fost semnificativ ameliorarii
mai eficienta tuturor
decat stimularea simptomelor
simulata n
reducerea
simptomelor
neuropatiei

Neuropatie Cheing 2005 19 Semnificativ mai Practic Da Da II


traumatica; [15] bine decat fara Placebo
placebo efecte
adverse

Radiculopatie Bloodworth 11 TENS aleator si Practic Placebo Da Da III Putini


2004 [18] TENS in fara si TENS pacienti si
regiunea efecte random crossover
cervicala adverse
posterioara au
fost semnificativ
mai bune decat
placebo, cu RTENS
mai buna decat
TENS

Durere de CT Tulgar 1991 8 La doi nu s-a Practic Patru Da Nu IV Putini


etiologie (control intern) obtinut o fara moduri de pacienti
mixta ameliorare efecte stimulare care au ales
suficienta a adverse TENS modul de
durerii; La unul stimulare
s-a obtinut TENS
ameliorarea de preferat
durata a durerii;
la trei a fost
superioara TENS
cu "salve ", la
unul TENS
modulata cu
frecventa inalta,
la unul TENS
modulata cu
frecventa joasa

PHN RCT Rutgers cat Practic Acupun- Vezi


1988 [17] iva fara ctura McQua
efecte y et
adverse al.
1997
[10]

Neuropatie RCT 24 Semnificativ mai Practic Placebo Da Da III


periferica Thorsteinsson bine decat fara
1977 [16] placebo efecte
adverse

PNS/ NeP Fara metaanalize, Uneori Fara Nu Nu IV- Documente


fara RCTs 52 De succes la 47 necesi- fara foarte
CRPS II Buschmann 1999 35 De succes la 15 tatea sufi- putine si
Periferic (n) Nashold 1982 22 De succes la 13 reoperarii ci- foarte
Post Law 1980 37 De succes la 18 ente vechi, se
traumatic Picaza 1977 33 De succes la 8 do- pare ca
Mixt (variat) Campbell 1976 23 De succes la 20 vezi aceasta
Mixt (variat) Picaza 1975 ptr. tehnica nu
orice devine
Radiculopatie reco- populara
periferica 20 De succes la 121 man-
(n), 2 (60%) dare
Amputatie
Total

NRS/ NeP Fara metaanalize, Uneori Fara Nu Nu IV -


fara necesi- fara
Durere RCTs 36 De succes la 16 tatea sufi
neuropatica CT Everaert reoperarii cien
pelvina 2001 te
Cistita 33 Imbunatatire do-
interstitiala Whitmore 2003, semnificativa vezi
fara control ptr.
orice
reco-
man-
dare

TENS, stimulare electrica nervoasa transcutanata; LF TENS, TENS cu intensitate inalta si frecventa
joasa, asa numita acupuncture-like; PNS, stimulare nervoasa periferica cu electrozi implantati; NRS,
stimularea radacinii nervoase cu electrozi implantati; QoL, calitatea vietii; CT, studiu controlat; HF,
frecventa inalta; PENS, stimulare electrica nervoasa percutanata, VAS - scala vizuala analoga.

*ST*
Tabelul 2. Sumar privind eficiena i sigurana stimulrii mduvei spinrii (SCS)
*T*
*Font 8*

Indicatia Volumul Cla Sumar privind Sumar


dovezilor [nr sa eficacitatea privind Grad Comentarii
de studii (nr. EFNS efectele EFNS
de pacienti)] adverse

FBSS Analiza II RCTs Cele mai PROCES


sistematica si Ameliorarea comune S study:
meta-analiza durerii > 50%: complicatii au Protocolul
Taylor et al. SCS 9/24 (37,5%) fost: studiului
2005 [21] vs. reop. 3/26 Migrarea publicat
si Cameron (11,5%) (P=0,475) electrozilor [27]
2004 [20] la 2 ani 361/2753 Prima
[1 RCT (60)] SCS 24/48 (48%) (13,2%) prezentar
(SCS vs. vs. CMM 4/52 Infectia e orala la
reoperare) (9%) P<0,0001 la 100/2972 EFIC
[1 studiu de 6 luni (3,4%) Istanbul,
cohorta (44)] Utilizarea Ruperea firelor sept 2006
[72 serii de opioidelor: 250/2753 Rezultatel
cazuri (2956)] SCS 3/23 vs. (9,1%) e finale
Noi studii reop. 11/16 Defect publicate
primare (P=0,0005) la 2 hardware [28]
[1 RCT (100)] ani 80/2753 (2,9%)
(SCS vs. SCS 25/48 (50%) Terminarea
CMM) vs. CMM 31/52 bateriei 35/2107
"PROCESS" (70%) (P=0,058) (1,6%)
Kumar et al. la 6 luni Stimulare
(2005, 2007) Serii de cazuri nedorita
[27,28] Ameliorarea 65/2753 (2,4%)
[ 6 serii de durerii > 50%: "Majoritatea
cazuri (361)] 62% (95% CI: 56- complicatiilor nu
Kumar et al. 72) Dizabilitate au fost
2006; Analiza amenintatoare
North et al. rezultatelor de viata si s-au
2005i&ii [26]; cumulate din doua rezolvat de
Spincemaille serii de cazuri obicei prin
et al. 2005; arata indepartarea
Van Buyten imbunatatirea ODI dispozitivului".
et al, 2003; dupa SCS, la o In ansamblu,
May et al. urmarire medie de 43% din
2002 6 luni pacienti au
Calitatea vietii prezentat una
Analiza sau mai multe
rezultatelor complicatii
cumulate din doua
serii de cazuri
arata o
imbunatatire
semnificativa a
SIP dupa SCS, la
o urmarire medie
de 6 luni

Failed neck Nu au fost Ca si FBSS


surgery gasite dovezi
syndrome

CRPS Analiza Ca si FBSS CR


sistematica/ Ti RCT (la 6 luni, In ansamblu, PS
meta-analiza pul la 12 luni si la 33% din tip
Taylor et al. I: 5 ani) pacienti au I: B
2006 si II Schimbarea prezentat una CR
Cameron Ti- durerii conform sau mai multe PS
2004 [20,21] pul VAS: complicatii tip
[1 RCT (54)] II: SCS+terapie II: D
- CRPS tip I IV fizicala - 2,4
In ansamblu (SD 2,5) vs.
[25 de serii terapie fizicala:
de cazuri 0,2 (1,6)
(500)] (12 P<0,0001 la 6
serii de luni
cazuri pentru Calitatea vietii:
tipul I, 8 serii (EQ-5D)L - 2,7
de cazuri (SD 2,8) vs 0,4
pentru tipul II, (1,8) P<0,001 la
5 serii de 6 luni
cazuri pentru Serii de cazuri:
tipul I si II) Ameliorarea
Noi studii durerii ` 50:
primare 67% (95% CI:
Urmarirea pe 51-74)
5 ani n RCT Dizabilitate: 3/3
Kembler et studii au aratat
al. 2006 [30] o imbunatatire
[2 serii de semnificativa a
cazuri (61)] capacitatii
Kumar et. functionale dupa
Al. 2006; SCS
Harke et Calitatea vietii:
al. 2005 2/2 studii au
aratat o
imbunatatire
semnificativa a
HRQoL dupa SCS
Cateva dovezi ca
gradul de
ameliorare a
durerii la
pacientii cu CRPS
tip II > la cei
cu CRPS tip I

Leziuni O serie de IV 85% bine si Fara rezultate D Evaluare


nervoase cazuri excelent la ` 2 individualizate. NRS, a
periferice retrospectiva ani Parapareza durerii,
din doua temporara la 1/692 activitatii
centre (toate seriile) si consumul ui
[n=152] de analgezice
Lazorthes et
al. 1995

Neuropatie O serie IV Ameliorarea Migrarea firelor D VAS +


diabetica prospectiva IV durerii la 2/8 McGill
de cazuri >50% ameliorare Infectii prospective
[n=8] a durerii la 6/8 superficiale la Evaluare
Tesfaye et la 14 luni (6/7: 2/8 separatea
al. 1996; un pacient a Reactii cutanate elementel
Daousi et al. murit la 2 luni) la 1/8 or durerii
2004 >50% ameliorare Pastrarea
O serie de la 5/6 la 3 ani fibrelor
cazuri mixte (durere lungi (simt
restrospectiv permanenta si vibrator si
a [n=14] exacerbari) mioartroki
Kumar et al. >50% ameliorare netic) a
2006 la 4/4 la 7 ani fost
(exacerbari) esentiala
Toleranta la efor Cinci
Crescuta cu 150% obiective
la 6/6 ale
Ameliorarea studiului
durerii Existenta
>50% ameliorare unui al
la 12/14 "pe treilea
termen lung" evaluator
Urmarire
pe termen
lung
neclara

Alte O serie mixta IV Ameliorarea Nu au fost D


neuropatii de cazuri durerii raportate
periferice retrospectiva >50% ameliorare separat
[n=23] la 10/23 (43,5%)
Kim et al. la un an
2001

Nevralgie Patru serii de IV Ameliorarea Ruperea firelor D Succesul


post- cazuri durerii la unul variaza
herpetica retrospective Semnificativa pe Receptor defect intre serii
(3 mixte) termen lung la la unul din cauza
[10;28;8;4 38/50 (rezultate Fire inlocuite la raportarii
(50)] cumulate) trei pentru a separate
Kumar et al. Medicatie imbunatati a rezultatelor
2006 intrerupta la acoperirea
Harke et al. 21/31
2002 Opiozi intrerupti
Meglio et al. la 18/19
1989
Sanchez-
Ledesma et
al. 1989

Nevralgie Nu au fost
intercostala gasite dovezi
referitoare la
acest
diagnostic

Avulsia/ Doua serii IV Ameliorarea Absente sau D Diferite metode


Leziunea retrospective durerii neraportate de clasificare
plexului de cazuri (2 Ameliorare separat Dovada avulsiei
brahial mixte) [8; 8 semnificativa la complete a unor
(16)] 8/16 radacini
Simpson et nervoase
al. 2003 specifice
Hood; relevante
Siegfried nu a existat
1984 intotdeauna

Durere post Trei serii IV Durere fantoma Infectie 1,6% D Durerea fantoma
amputatie retrospective Ameliorare Revizuiri si durerea
(la nivelul de cazuri [25; semnificativa la chirurgicale 31% la nivelul
membrului 9; 61 (95)] 7/14 bontului nu
fantoma Lazorthes et Durere la nivelul au fost
sau al. 1995; bontului intotdeauna
bontului) Simpson Ameliorare diferentiate
1991 semnificativa la
Krainick + 5/9
Thoden Durere mixta -
1989; nespecificat daca
Krainick et la nivelul bontului
al. 1975 sau fantoma
Seria Krainick's
56% din 61 au
avut o ameliorare
> 50% (precoce),
scazand la 43%
(tardiv)- corelat cu
reducerea dozelor
de medicatie
Lazorthes: 60%
din 25 bine sau
excelent pe
termen lung (` 2
ani)

Durere Dovezi IV Ameliorarea Nementionate/ D Detalii


faciala insuficiente durerii nu au fost despre
(trigeminop Cinci serii a) leziune raportate gradul
atica) retrospective spinala:in separat n patru leziunii
Durere de cazuri (4 ansamblu studii nespecific
centrala de mixte) [19; ameliorare a Meningita ate
origine 11; 101; 9; 35 durerii pe termen aseptica 1/9 intotdeau
spinala (175)] Kumar incompleta: 11/33 Infectii na
et al. 2006; ameliorare superficiale 1/9 Succes
Barolat et al. semnificativa Dislocarea mai mare
1998; completa: 0/11 electrozilor 1/9 in leziuni
Lazorthes et ameliorare clinic
al. 1995; semnificativa incomplete
Cioni et al. b) MS: Succesul
1995; ameliorarea se coreleaza
Meglio et al. durerii pe cu tulburarile
1989; termen lung la de sensibilitate:
Tasker et al. cinci masuratori cu cat afectarea
1992 ale rezultatelor sensibilitatii
la 15/19 (Kumar) a fost mai mica
functia cu atat au fost
intestinala/ mai bune
sfincteriana rezultatele
ameliorata la
16/28
imbunatatirea
mersului la 15/19
(fara detalii)
c) mixta incl
traume chirurgie
oncologica, viral
etc: 34%
bine/excelent
la ` 2 ani
(Lazorthes;
n=101).
Ameliorarea
durerii,
administrarea de
analgetice si
activitate

Durere Doua serii de IV Ameliorarea Nementionate/ D


centrala de cazuri durerii nu au fost
origine retrospective Semnificativa la raportate
cerebrala (1 mixta) [45; 6/55 separat
10 (55)] > 60% reducere a
Katayama et VAS la 3/45
al. 2001;
Simpson
1991 [39]

CMM, management medical conventional; ODI, Oswestry Disability Index; SIP, profil al impactului
bolii; VAS, scala vizuala analoaga; HRQoL, calitatea vietii raportata la sanatate; NRS, scala de
evaluare numerica; MS, scleroza multipla.

*ST*
Tabelul 3. Sumarul studiilor referitoare la stimularea cerebrala profunda
*T*
*Font 9*

Studiul Tipul Nr de Nr. la care s-a Urmarire Clasa


studiului pacienti la dovedit eficienta Timp EFNS
Serii de care s-a facut pe termen lung (luni);
cazuri implantarea (%) Interval
prospective (medie)

Richardson & Akil 30 18(60) 1-46 IV


(1977) [33]

Plotkin (1980) 10 40 36 IV

Shulman et al.
(1982) 24 11 (46) (>24) IV

Young et al.
(1985) 48 35 (73) 2-60 (20) IV

Hasobuchi (1986) 122 94 (77) 24-168 IV

Levy et al. (1987) 141 42 (12) 24-168


[53] (80) IV

Siegfried (1987) 89 38 (43) <24 IV

Gybels et al.
(1993) 36 11 (31) 48 IV

Kumar et al.
(1997) [12] 68 42 (62) 6-180 (78) IV

Katayama et al.
(2001) [39] 45 11 (25) N/A III

Hamani et al.
(2006) [38] 21 5 (24) 2-108 (24) IV

Owen et al. (2006)


[35] 34 12 (35) 1-44 (19) IV

*ST*
Tabelul 4. Sumar al eficientei si sigurantei stimularii cerebrale profunde in functie de indicatie, conform celor mai
recente si aplicabile studii
*T*
*Font 9*

Indicatie Volumul Clasa Sumar al Sumar al


dovezilor: EFNS eficientei sigurantei
nr. de (%)
studii (nr.
de pacienti)

Durere post-amputatie 2 (5;1) IV 100; 100 Nu sunt indicate


(fantoma si la nivelul complicatii
bontului) specifice: patru
infectii la nivelul
Post - AVC 2 (16;8) IV 69; 0 inciziei, doua
rupturi ale firelor,
Durere faciala o criza epileptica
(trigeminopatica) 2 (4;4) IV 100; 25 intraoperator, o
eroziune la
Cefalalgie, fara a nivelul gaurii de
include durerea trepan
trigeminopatica 2 (3;1) IV 100; N/A

Durere centrala de
origine spinala 2 (2;4) IV 0; 25

Durerea dat. sclerozei


multiple 1 (2) IV 50

Altele si traume 2 (4;1) IV 75; 100

Pentru evaluarea durerii s-a folosit cel putin o VAS (scala vizuala analoaga);
MPQ (Chestionarul McGill referitor la durere); N1T (N al unui studiu); HRQoL,
calitatea vietii referitoare la sanatate; NRS, scla de evaluare numerica; Sunt
prezentate aici doar rezultatele pe o VAS ce arata o imbunatatire peste 50%.

*ST*
Tabelul 5. Sumar al eficientei si sigurantei stimularii cerebrale profunde in functie de indicatie, conform altor
studii mai vechi (dupa Bittar et al. 2005) [37]
*T*

Indicatie Volumul Succesul Succesul Procentul


dovezilor stimularii stimularii succesului pe
(nr. de initiale cronice termen lung
pacienti)

Durere post amputatie


(fantoma, la nivelul
bontului) 9 7 4 44

Durere post AVC 45 24 14 31

FBSS 59 54 46 78

Leziuni ale nervilor


periferici 44 36 31 70

Nevralgie post-
herpetica 11 6 4 36

Nevralgie intercostala 4 3 1 25

Avulsia/Leziunea
plexului brahial 12 9 6 50

Durerea din neoplazii 23 19 15 65

Durerea faciala
(trigeminopatica) 32 21 12 38

Durere centrala de
origine spinala 47 28 20 43

Altele 35 28 22 63

*ST*
Tabelul 6. Sumar al eficientei si tintelor anatomice, conform altor studii mai vechi (dupa Bitter et al. 2005 [5])
*T*

Localizarea Volumul Numarul Procentul


anatomica dovezilor succeselor de succes
a DBS (nr. de pe termen
pacienti) lung

PVG 148 117 79

PVG si
ST sau IC 55 48 87

ST 100 58 58

ST sau IC 16 6 38

PVG, substanta cenusie periventriculara; ST, talamusul


senzitiv; IC, capsula interna.
*ST*
Tabelul 7. Sumar al eficientei si sigurantei MCS n CPSP
*T*
*Font 8*

Indicatie Volumul Clasa Sumar al Sumar al


dovezilor: EFNS eficientei sigurantei Comentarii
nr. de (%) adverse
studii (nr.
de pacienti)

CPSP Analize Toate Serii de Cele mai Multe duplicari


sistematice sau de cazuri (8-45 multe, de pacienti si
meta-analize nici clasa cazuri) complicatii reinterventii,
una IV Ameliorarea comune: ceea ce face
Studii primare (doar satisfacatoare 26% dificil de
(1991-2006) daca a durerii (` (terminarea calculat nr
Nici un RCT nu 50%) bateriei, total de cazuri.
[20 de serii de este raportata la 0- crize Rapoartele cu
cazuri, cu multe indicat 100% din epileptice, date duplicate
suprapuneri (143 altfel) cazuri (toate infectii la au fost
de pacienti ce nu seriile) nivelul cumulate.
se suprapun)] III In seriile de inciziei si Eficienta
Rasche et al. cazuri cu n > sepsis) datorata
2006, de 20 de Durere raspunsului
Nuti et al. cazuri indusa de preoperator la
2005 [4] III ameliorarea MCS medicamente?
(+ Mertens et al. satisfacatoare Durere (Yamamoto
1999 a durerii la fantoma 1997, n=28)
+ G-Larrea et al. 48-52% din Hematom Eficienta
1999) [43] pacienti extradural referitoare la
Saitoh et al. Crize tlburarile de
2003 epileptice sensibilitate?
(+ Saitoh et al. Disfunctii (Druot 2002,
2001) hardware n=11)
Fukaya et al. In Eficienta
2003 ansamblu, referitoare la
+ Katayama et al. 20% dintre simptomele
2001 [39] pacienti au motorii?
+ Katayama et al. prezentat (Katayama
1998 una sau 1998, n=31)
+ Yamamoto et al. mai multe
1997 complicatii,
Nguyen et al. in general
2000 de natura
+ Nguyen et al. benigna
2000
+ Nguyen et al.
1999
+ Nguyen et al.
1997
Nandi et al. 2002
Carroll et al.
2000
Fujii et al. 1997
Katayama et al.
1994
Tsubokawa et al.
1993
+ Tsubokawa et al.
1991
Drouot et al.
2002

CPSP, durere centrala post AVC; MCS, stimularea cortexului motor.


*ST*
Tabelul 8. Sumar al eficientei si sigurantei stimularii cortexului motor in durerea faciala
*T*
*Font 8*

Indicatie Volumul Clasa Sumar al Sumar al


dovezilor: EFNS eficientei efectelor Comentarii
nr. de adverse
studii (nr.
de pacienti)

Durere Analize Toate Serii de cazuri Cele mai Multe


faciala sistematice si de Ameliorarea multe, duplicari de
meta-analize: clasa satisfacatoare complicatii pacienti si
Niciuna IV a durerii comune: 26% reinterventii,
Studii primare (`50%) (terminarea ceea ce
(1991-2006) Nici raportata la 43- bateriei, crize face dificil
un RCT 100% din epileptice, de calculat
Serii de cazuri cazuri (toate infectii la nr total de
(60 pac) seriile) nivelul inciziei, cazuri.
Rasche et al. Toate seriile sepsis) Rapoartele
2006 (3/50) cu cu n < 20 de Durere indusa cu date
Brown Ptiliss cazuri de MCS duplicate au
2005 (10/60) Procentul Hematom fost
Nuti et al. 2005 mediu al extradural cumulate.
[4] (5/60) pacientilor cu Crize Serii mici
Drouot et al. ameliorare epileptice dar uneori
2002 (15) satisfacatoare Disfunctii urmarire de
Nguyen et al. a durerii: 66% hardware lunga
2000a (12/83) In ansamblu, durata: 72 m
+ Nguyen et al. 20% din
2000b pacienti au
+Nguyen et al. prezentat una
1999 sau mai multe
+Nguyen et al. complicatii, in
1997 (7/100) general de
Ebel et al. 1996 natura
(7/43) benigna.
Katayama et al.
1994 (3/66)
Meyersonl 1993
(5/100)

MCS, stimularea cortexului motor


*ST*
Tabelul 9. Sumar al eficientei si sigurantei rTMS, stimularea cortexului motor primar, 1Hz sau mai putin
*T*
*Font 8*

Indicatie Volumul Clasa Sumar al Sumar al


dovezilor: EFNS eficientei efectelor Grad Comentarii
nr. de adverse EFNS
studii (nr.
de pacienti)

AVC Noi studii Fara eficienta Nu au fost B Fara efect


(n=32), primare Ameliorarea raportate semnificativ
Leziuni ale Trei studii durerii ` complicatii comparativ
maduvei "shamcontrolled" II 30%: 5% cu stimularea
spinarii Toate II (ameliorare simulata
(n=4), negative (59 p.) III medie a
Leziunea Lefaucheur et durerii: 4%)
nervului al. 2001a
trigemen Andre-Obadia
(n=1), et al. 2006
Leziunea Irlbacher et
plexului al. 2006
brahial sau
a unui nerv
al
membrelor
(n=8),
Durere la
nivelul
membrului
fantoma
(n=14)

*ST*
Tabelul 10. Sumar al eficientei si sigurantei rTMS, stimularea cortexului motor primar, 5Hz sau mai mult
*T*
*Font 8*

Indicatie Volumul Clasa Sumar al Sumar al


dovezilor: EFNS eficientei efectelor Grad Comentarii
nr. de adverse EFNS
studii (nr.
de pacienti)

AVC (n=98), CRPS (n=10) Ameliorarea durerii ` Nu au fost B Nici un efect semnifica-
Leziuni ale Studii 30%: 46% (ameliorare raportate tiv comparativ cu
maduvei primare noi medie a durerii: 26%) complicatii stimularea simulata
spinarii [11 studii 104 respondenti/ 206 in cazul dispozitivului
(n=24), "shamcontrolled" pacienti. Eficienta in circular (Rollnik et al.
Leziuni ale (281 p.)] functie de indicatie: 2002) sau 5Hz-rTMS
nervului Studii idem ptr AVC vs. (Irlbacher et al. 2006)
trigemen pozitive (228 II leziune a nerv si < 1000 de pulsuri
(n=60), p.) trigemen (Lefaucheur per sesiune (Rollnik
Leziunea Lefaucheur II et al. 2004; Khedr et et al. 2002;
plexului et al. 2001a al. 2005) sau leziune Irlbacher et al. 2006)
brahial sau Lefaucheur II a plexului brahial Ameliorare superioara
a unui nerv et al. 2001b (Lefaucheur et al. a durerii in cazul
al Lefaucheur III 2004); superioara ptr sesiunilor repetate
membrelor et al. 2004a II AVC talamic vs. AVC (Khedr et al.
(n=36), Pleger et al. II de trunchi cerebral 2005) sau stimularii
2004 (Lefaucheur et al. ariilor corticale
Khedr et al. II 2004); rezultate mai adiacente
2005 slabe ptr leziuni ale (Lefaucheur et al.
Hirayama et II maduvei spinarii 2006b)
al. 2006 (Lefaucheur et al. Durata ameliorarii
Lefaucheur 2004) durerii: < o sapt.
et al. 2006a CRPS: fara diferenta dupa o singura
Lefaucheur semnificativa fata de sesiune; aprox doua
et al. 2006b celelalte cauze (Pleger sapt. dupa o sapt de
et al. 2004) stimulare

AVC (n=20), Studii


Leziuni ale negative (53
maduvei p.): III
spinarii Rollnik et al.
(n=6), 2002 II
Leziuni Andre
ale Obadia et III
nervului al. 2006
trigemen Irlbacher et
(n=1), al. 2006
Leziunea
plexului
brahial
sau a unui
nerv al
membrelor
(n=8),
Durere la
nivelul
membrului
fantoma
(n=15)
CRPS (n=2),
nonneuropatica
(n=1)

rTMS, stimulare magnetica transcraniana repetitiva; CRPS, sindromul durerii regionale complexe.
*ST*
Materiale suplimentare
Urmtoarele materiale suplimentare sunt disponibile pentru acest articol:
Anexa 1 - Strategii de cercetare pentru SCS
Anexa 2 - Lista complet a studiilor
Acest material este disponibil ca parte a articolului online la:
http://www.blackwell-synergy.com/doi/abs/10.1111/j.1468-1331.2007.01916.x
(Acest link v va duce la extrasul articolului).
Not: Blackwell Publishing nu este responsabil pentru coninutul sau funcionalitatea niciunui material suplimentar al
autorilor. Orice probleme (altele dect material lips) trebuie adresate autorului corespunztor al articolului.

Bibliografie
1. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain
treatment: an evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289-305.
2. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, et al. EFNS guidelines on pharmacological
treatment of neuropathic pain. European Journal of Neurology 2006; 13: 1153-1169.
3. Cruccu G, Anand P, Attal N, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain
assessment. European Journal of Neurology 2004; 11: 153-162.
4. Nuti C, Peyron R, Garcia-Larrea L, et al. Motor cortex stimulation for
refractory neuropathic pain: four year outcome andpredictors of efficacy. Pain
2005; 118: 43-52.
5. Farrar JT, Young JP Jr, LaMoreaux L, et al. Clinical importance of change n
chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain
2001; 94:149-158.
6. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guideline Standards Subcommittee of
the EFNS Scientific Committee.Guidance for the preparation of neurological
management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations.
European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
7. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory.Science (NY) 1965; 150:
971-979.
8. Fukazawa Y, Maeda T, Hamabe W, et al. Activation of spinal anti-analgesic
system following electroacupuncture stimulation n rats. Journal of Pharmacological
Science 2005; 99: 408-414.
9. Zhang GG, Yu C, Lee W, et al. Involvement of peripheral opioid mechanisms in
electro-acupuncture analgesia. Explore (NY) 2005; 1: 365-371.
10. McQuay HJ, Moore RA, Eccleston C, et al. Systematic review of outpatient
services for chronic pain control. Health Technology Assessment 1997; 1: 1-135.
11. Reichstein L, Labrenz S, Ziegler D, et al. Effective treatment of
symptomatic diabetic polyneuropathy by highfrequency external muscle stimulation.
Diabetologia 2005; 48: 824-828.
12. Kumar D, Marshall HJ. Diabetic peripheral neuropathy: amelioration of pain
with transcutaneous electrostimulation.Diabetes Care 1997; 20: 1702-1705.
13. Hamza MA, White PF, Craig WF, et al. Percutaneous electrical nerve
stimulation: a novel analgesic therapy for diabetic neuropathic pain. Diabetes Care
2000; 23: 365-370.
14. Forst T, Nguyen M, Forst S, et al. Impact of low frequency transcutaneous
electrical nerve stimulation on symptomatic diabetic neuropathy using the new
salutaris device. Diabetes, Nutrition and Metabolism 2004; 17: 163-168.
15. Cheing GL, Luk ML. Transcutaneous electrical nerve stimulation for
neuropathic pain. The Journal of Hand Surgery 2005; 30: 50-55.
16. Thorsteinsson G, Stonnington HH, Stillwell GK, et al.Transcutaneous
electrical stimulation: a double-blind trial of its efficacy for pain. Archives of
Physical Medcine and Rehabilitation 1977; 58: 8-13.
17. Rutgers MJ, Van Romunde LKJ, Osman PO. A small randomized comparative trial
of acupuncture versus transcutaneous electrical neurostimulation n postherpetic
neuralgia. Pain Clinic 1988; 2: 87-89.
18. Bloodworth DM, Nguyen BN, Garver W, et al. Comparison of stochastic vs.
conventional transcutaneous electrical stimulation for pain modulation n patients
with electromyographically documented radiculopathy. American Journal of Physical
Medicine and Rehabilitation 2004; 83: 584-591.
19. Sindou MP, Mertens P, Bendavid U, et al. Predictive value of somatosensory
evoked potentials for long-lasting pain relief after spinal cord stimulation:
practical use for patient selection. Neurosurgery 2003; 52: 1374-1383.
20. Cameron T. Safety and efficacy of spinal cord stimulation for the treatment
of chronic pain: a 20-year literature review. Journal of Neurosurgery 2004; 100(3
Suppl. Spine): 254-267.
21. Taylor RS, Van Buyten JP, Buchser E. Systematic review and meta-analysis of
the effectiveness of spinal cord stimulation n the management of failed back
surgery syndrome. Spine 2005; 30: 152-160.
22. Taylor RS, Van Buyten JP, Buchser E. Spinal cord stimulation for complex
regional pain syndrome: a systematic review of the clinical and cost effectiveness
literature and assessment of prognostic factors. European Journal of Pain 2006; 10:
91-101.
23. Simpson BA. Spinal cord stimulation. Pain Reviews 1994; 1: 199-230.
24. Simpson BA. Spinal cord and brain stimulation. In: Wall PD, Melzack R, eds.
Textbook of Pain, 4th edn. London: Churchill Livingstone, 1999: 1253-1381.
25. Simpson BA, Meyerson BA, Linderoth B. Spinal cord and brain stimulation.
In: McMahon SB, Koltzenburg M, eds.Wall and Melzack's Textbook of Pain, 5th edn.
Elsevier Churchill Livingstone, 2006: 563-582.
26. North RB, Kidd DH, Farrokhi F, et al. Spinal cord stimulation versus
repeated lumbosacral spine surgery for chronic pain: a randomized, controlled
trial. Neurosurgery 2005; 56: 98-106.
27. Kumar K, North R, Taylor R, et al. Spinal cord stimulation versus
conventional medical management: a prospective, randomised, controlled, multicentre
study of patients with failed back surgery syndrome (PROCESS study).
Neuromodulation 2005; 8: 213-218.
28. Kumar K, Taylor RS, Jacques L, et al. Spinal cord stimulation versus
conventional medical management for neuropathic pain: a multicentre randomised
controlled trial n patients with failed back surgery syndrome. Pain 2007; accepted
for publication.
29. Kemler MA, Barendse GAM, Van Kleef M, et al. Spinal cord stimulation in
patients with chronic reflex sympathetic dystrophy. The New England Journal of
Medicine 2000; 343: 618-624.
30. Kemler MA, de Vet HC, Barendse GA, et al. Spinal cord stimulation for
chronic reflex sympathetic dystrophy -five-year follow-up. The New England Journal
of Medicine 2006; 354: 2394-2396.
31. Heath RG, Mickle WA. Evaluation of seven years'experience with depth
electrode studies n human patients. In: Ramey ER, O'Doherty DS, eds. Electrical
Studies on the Unanesthetized Brain. New York: Paul B. Hoeber, 1960: 214-247.
32. Hosobuchi Y, Adams JE, Rutkin B. Chronic thalamic stimulation for the
control of facial anesthesia dolorosa. Archives of Neurology 1973; 29: 158-161.
33. Richardson DE, Akil H. Long term results of periventricular gray self-
stimulation. Neurosurgery 1977; 1: 199-202.
34. Green AL, Wang S, Owen SL, et al. Stimulating the human midbrain to reveal
the link between pain and blood pressure. Pain 2006; 124: 349-359.
35. Owen SL, Green AL, Nandi D, et al. Deep brain stimulation for neuropathic
pain. Neuromodulation 2006; 9: 100-106.
36. Owen SL, Green AL, Stein JF, et al. Deep brain stimulation for the
alleviation of post-stroke neuropathic pain. Pain 2006; 120: 202-206.
37. Bittar RG, Kar-Purkayastha I, Owen SL, et al. Deep brain stimulation for
pain relief: a meta-analysis. Journal of Clinical Neuroscience 2005; 12: 515-519.
38. Hamani C, Schwalb JM, Rezai AR. Deep brain stimulation for chronic
neuropathic pain: long-term outcome and the incidence of insertional effect. Pain
2006; 125: 188-196.
39. Katayama Y, Yamamoto T, Kobayashi K, et al. Motor cortex stimulation for
poststroke pain: comparison of spinal cord and thalamic stimulation. Stereotactic
Functional Neurosurgery 2001; 77: 183-186.
40. Tsubokawa T, Katayama Y, Yamamoto T, et al. Treatment of thalamic pain by
chronic motor cortex stimulation. Pacing and Clinical Electrophysiology 1991; 14:
131-134.
41. Tsubokawa T, Katayama Y, Yamamoto T, et al. Chronic motor cortex
stimulation in patients with thalamic pain. Journal of Neurosurgery 1993; 78: 393-
401.
42. Peyron R, Garcia-Larrea L, Deiber MP, et al. Electrical stimulation of
precentral cortical area n the treatment of central pain: electrophysiological and
PET study. Pain 1995; 62: 275-286.
43. Garcia-Larrea L, Peyron R, Mertens P, et al. Electrical stimulation of
motor cortex for pain control: a combined PET-scan and electrophysiological study.
Pain 1999; 83: 259-273.
44. Rusina R, Vaculin S, Yamamotova A, et al. The effect of motor cortex
stimulation in deafferentated rats. Neuro Endocrinology Letters 2005; 26: 283-288.
45. Senapati AK, Huntington PJ, Peng YB. Spinal dorsal horn neuron response to
mechanical stimuli is decreased by electrical stimulation of the primary motor
cortex. Brain Research 2005; 1036: 173-179.
46. Peyron R, Faillenot I, Mertens P, et al. Motor cortex stimulation n
neuropathic pain. Correlations between analgesiceffect and hemodynamic changes n
the brain. A PET study. Neuroimage 2007; 34: 310-321.
47. Lefaucheur JP. The use of repetitive transcranial magnetic stimulation
(rTMS) in chronic neuropathic pain. Neurophysiologie Clinique 2006; 36: 117-124.
48. Lefaucheur JP, Drouot X, Keravel Y, et al. Pain relief induced by
repetitive transcranial magnetic stimulation of precentral cortex. Neuroreport
2001; 12: 2963-2965.
49. Andre-Obadia N, Peyron R, Mertens P, et al. Transcranial magnetic
stimulation for pain control. Doubleblind study of different frequencies against
placebo, and correlation with motor cortex stimulation efficacy. Clinical
Neurophysiology 2006; 117: 1536-1544.
50. Khedr EM, Kotb H, Kamel NF, et al. Longlasting antalgic effects of daily
sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation n central and peripheral
neuropathic pain. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 833-
838.
51. Lefaucheur JP, Drouot X, Nguyen JP. Interventional neurophysiology for pain
control: duration of pain relief following repetitive transcranial magnetic
stimulation of the motor cortex. Neurophysiologie Clinique 2001; 31: 247-252.
52. Lefaucheur JP, Drouot X, Menard-Lefaucheur I, et al. Neurogenic pain relief
by repetitive transcranial magnetic cortical stimulation depends on the origin and
the site of pain. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 612-
616.
53. Levy RM, Lamb S, Adams JE. Treatment of chronic pain by deep brain
stimulation: long term follow-up and review of the literature. Neurosurgery 1987;
21: 885-893.
-------
GHID din 16 septembrie 2010
de practic medical pentru specialitatea neurologie*) - "Ghidul European
Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society pentru managementul
neuropatiei motorii multifocale" - Anexa 8
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.
I. N. van Schaik*a), P. Bouche*b), I. Illa*c), J-M. Leger*b), P. Van den
Bergh*d), D. R. Cornblath*e), E. M. A. Evers*f), R. D. M. Hadden*g), R. A. C.
Hughes*h), C. L. Koski*i), E. Nobile-Orazio*j), J. Pollard*k), C. Sommer*l) and P.
A. van Doorn*m)
*a) Department of Neurology, Academic medical Center, University of Amsterdam,
Amsterdam, The Netherlands; *b) Department of Neurology, Hopital de la Salpetriere,
Paris, France; *c) Department of Neurology, Hospital Sta Creu i Sant Pau,
Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Spain; *d) Department of Neurology,
Cliniques universitaires St-Luc, Universite catholique de Louvain, Brussels,
Belgium; *e) Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine,
Baltimore, MD, USA; *f) Guillain-Barre' Syndrome Support Group, Leicester, UK; *g)
Department of Neurology, Charing Cross Hospital, London, UK; *h) Department of
Neurology, Guy's, King's and St Thomas_ School of Medicine, London, UK; *i)
Department of Neurology, University of Maryland, School of Medicine, Baltimore, MD,
USA; *j) Department of Neurological Sciences Dino Ferrari Center, University of
Milan IRCCS Humanitas Clinical Institute, Milan, Italy; *k) Department of Medicine,
University of Sydney, Sydney, Australia; *l) Department of Neurology, University of
Wurzburg, Wurzburg, Germany; and *m) Department of Neurology, Erasmus Medical
Center, Rotterdam, The Netherlands
n ultimii ani, au fost propuse cteva criterii de diagnostic pentru neuropatia
motorie multifocal (MMN) iar beneficiile administrrii intravenoase a
imunoglobulinelor (IgIV) i a altor tratamente imunomodulatorii au fost demonstrate
n cteva studii clinice cu sau fara lot de control. Acestea au avut ca obiective
prezentarea unor ghiduri pentru definirea, modul de investigare i tratamentul
neuropatiei motorii multifocale. Experii n domeniu i un reprezentant al
pacienilor au luat n considerare bibliografia extras din MEDLINE i Cochrane
Library, n anul 2004 i au fcut propuneri care au fost acceptate n mod iterativ.
Comitetul a ajuns la concluzia c indicaiile de practic clinic corect s
defineasc criteriile clinice i electrofiziologice pentru neuropatia motorie
multifocal, iar investigaiile necesare trebuie luate n considerare. Principalele
recomandri ca indicaii de practic clinic corect au fost: (i) administrarea
IgIV (2g/Kg administrate pe parcursul a 2-5 zile) trebuie considerata ca tratament
de prim intenie (nivel A de recomandare) atunci cnd dizabilitatea este suficient
de sever pentru a justifica tratamentul. (ii) Corticoizii nu sunt recomandai
(indicaie de practic clinic corect). (iii) dac tratamentul cu IgIV este
eficient, trebuie luat n considerare administrarea repetat a acestuia (nivel C
de recomandare). Frecvena de administrare a IgIV trebuie s fie ghidat dup
rspunsul individual (indicaii de bun practic clinic - "good practice points").
Regimul tipic de tratament este de 1g/Kg corp la fiecare 2-4 sptmni sau 2g/Kg
administrate la fiecare 4-8 sptmni (indicaii de practic clinic corect). (iv)
dac tratamentul cu IgIV nu este sau este insuficient eficient trebuie luat n
considerare tratamentul imunosupresor. Ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina,
interferon beta 1a i rituximabul se pot folosii n tratamentul neuropatiei motorii
multifocale (indicaii de practic clinic corect ), (v) datorita toxicitaii
sale, ciclofosfamida este mai putin utilizat.
Obiective
Obiectivele sunt de a construi ghiduri pentru definirea, diagnosticul i
tratamentul neuropatiei motorii multifocale (NMM) pe baza dovezilor existente i pe
consens acolo unde nu exist dovezi adecvate.
Istoric
A fost raportat prezena pacieniilor cu neuropatie pur motorie, asimetric,
cu blocuri de conducere multifocale (BC), nc din 1986 [1-3]. Pestronk i
colabolatorii, a introdus pentru prima dat termenul de neuropatie motorie
multifocal i a subliniat ascocierea acesteia cu anticorpi anti gangliozidaza GM1,
de tip IgM i rspunsul la tratamentul imunomodulator. Diagnosticul NMM se bazeaz
pe caracteristicile clinice, de laborator i electrofiziologice [5-8]. Au fost
propuse cteva criterii de diagnostic pentru aceast neuropatie [9-11]. Aceste
criterii includ: scderea forei musculare, lent progresiv, asimetric,
predominant distal, fr tulburare obiectiv de sensibilitate n teritoriul de
distribuie a doi sau trei nervi periferici, i absena semnelor de neuron motor
central. Trstura caracteristic a bolii este reprezentat de prezenta blocurilor
de conducere, multifocale (BC) la testarea electromiografic, n afara locurilor
obisnuite de compresie ale nervului [5,12-15]. BC reprezint o scderea a
ampitudinii sau ariei (sau ambele) potenialului de aciune muscular combinat
(CMAP) obinut prin stimularea nervilor motori proximal versus distal n absena
dispersiei temporale anormale /sau n prezena numai a unei anomalii focale a
dispersiei temporale [7,12,16]. Gradul de scdere a ampitudinii i/sau ariei CMAP
necesar pentru a determina BC reprezint o problema ce necesit a fi dezbtut. n
aceste ghiduri sunt prezentate criteriile clinice i electrofiziologice de
diagnostic bazate pe criteriile publicate i pe consensul fcut de ctre comitetul
de lucru.
Neuropatia motorie multifocal reprezint o boal tratabil. Cteva studii
necontrolate, analizate n 'Cochrane systematic review' [26] au demonstrat efectul
benefic al terapiei imunomodulatorii [4,17-25]. Patru studii clinice, i acestea
analizate n 'Cochrane systematic review' [31] au artat c tratamentul cu doze
mari de imunoglobuline administrate intravenos (IgIV) este eficient n NMM fiind
considerat tratament standard [27-30]. Toate aceste dovezi au permis anumite
afirmaii bazate pe dovezi n ceea ce privete tratamentul.
Strategia de cercetare
A fost cerecetat baza de date MEDLINE din 1980 pn n 24 iunie 2004 pentru
articole despre neuropatia motorie multifocal ('multifocal motor neuropathy') i
diagnosticul acesteia ('diagnosis') sau tratamentul ('treatment') sau ghiduri
('guidelines') ns bazele de date personale ale membrilor comitetului de lucru nu
au fost utile.
Metode de a ajunge la un consens
Echipe formate din membrii comitetului de lucru au schiat enunuri despre
definiia, diagnosticul i tratamentul NMM, toate acestea fiind luate n
considerare la o ntlnire n septembrie 2004. Dovezile au fost clasificate n
clase de eviden de la I la IV iar recomandrile ca nivel de la A la C, conform
schemei agreate de EFNS [32]. Cnd au existat doar evidene de clasa IV dar membrii
comitetului de lucru au ajuns la un consens, acestea au fost considerate indicaii
de practic clinic corect. Toate aceste propuneri au fost anlizate i comparate
ntr-un singur document care ulterior a fost analizat n repetate rnduri pn ce
s-a ajuns la un consens.
Rezultate
Criterii de diagnostic
Comitetul de lucru a formulat propriile criterii de diagnostic bazate pe
criteriile publicate anterior [5-11]. Criteriile clinice sunt prezentate n tabelul
1. Trasturile clinice caracteristice sunt reprezentate de scderea de for
muscular fr tulburare obiectiv de sensibilitate, cu instalare progresiv,
asimetric, cu implicarea a dou sau mai multe teritorii nervoase i absena
semnelor de neuron motor central. Au fost propuse criterii clinice suplimentare: nu
mai mult de opt regiuni periferice afectate, scadere de for muscular predominant
la membrele superioare, reflexe osteotendinoase absente sau diminuate, vrsta de
debut ntre 20 i 65 ani [6]. Aceste caracteristici suplimentare au fost asociate
cu o frecven crescut de rspuns la tratamentul cu imunoglobuline ns este
neclar dac acestea au influenat acurateea diagnosticului, iar absena unora
dintre aceste trasturi este obinuit la pacienii care dealtfel prezint
neuropatie motorie multifocal tipic [8]. Comitetul de lucru a decis s nu includ
n criterii limita de vrst. Prezenta blocului de conducere nervoas reprezint
trstura definitorie a bolii.
Primele lucrri tiinifice definesc BC ca o reducere cu 20-30% a amplitudinii
sau ariei i durata CMAP distal nu este cu 15% mai mare fa de normal. ntr-una
dintre lucrrile tiintifice principale n ceea ce privete criteriile de
diagnostic a NMM gradul blocului de conducere nervoas a fost definit ca putnd fi
sigur sau probabil, iar ntr-o alta ca fiind sigur, probabil sau posibil [9-11].
Exist doar evidene de clasa IV n ceea ce privete aceste probleme. Cu toate
acestea comitetul de lucru a considerat c indicaiile de practic clinic corect
s defineasc criteriile clinice i electrofiziologice pentru NMM (tabelele 1 i
2).
Tabelul 1. Criteriile clinice de diagnostic pentru NMM
*T*

]Criterii majore (ambele sunt obligatorii) ]


] ]
] 1. Scdere progresiv de for muscular la nivelul membrelor, asimetric, ]
] sau afectare motorie cu distribuie teritorial n cel puin dou ]
] teritorii nervoase, cu durat mai mare de o lun (a). ]
] ]
] 2. Nu pot fi obiectivate tulburri de sensibiltate cu excepia unor ]
] tulburri uoare de sensibilitate vibratorie la nivelul membrelor ]
] inferioare ]
] ]
]Criterii clinice de susinere a diagnosticului ]
] ]
] 3. Afectare predominant la nivelul membrelor superioare (b) ]
] ]
] 4. Reflexe osteotendinoase diminuate sau absente la nivelul extremitilor ]
] afectate (c) ]
] ]
] 5. Absena afectrii nervilor cranieni (d) ]
] ]
] 6. Crampe i fasciculaii la nivelul extremitilor afectate ]
] ]
]Criterii de excludere ]
] ]
] 7. Semne de neuron motor central ]
] ]
] 8. Afectare bulbar marcat ]
] ]
] 9. Tulburri de sensibilitate marcate, ce implic mai mult dect tulburare ]
] sensibilitate vibratorie la nivelul membrelor inferioare ]
] ]
] 10. Scdere de for muscular, simetric, difuz pe parcursul primelor ]
] saptmni ]
] ]
] 11. Analize de laborator: proteinorahie>1g/l ]
] ]
''
*ST*
(a) De obicei mai mult de 6 luni. (b) la debut, afectarea predominant definit
a membrelor inferioare se ntlneste n aproximativ 10% din cazuri. (c) s-a
raportat prezena refelexelor osteotendinoase uor mai vii, n principal la nivelul
membrului afectat i nu exclud diagnosticul de NMM. (d) s-a reportat prezena
parezei de nerv XI
Tabelul 2. Criteriile electrofiziologice pentru blocul de conducere (a)
*T*

] ]
] 1. BC motor sigur: reducerea ariei negative CMAP la stimularea proximal ]
] fa de cea distal cu cel puin 50% indiferent de lungimea segmentului ]
] nervos (median, ulnar, peronier). Amplitudinea negativ a CMAP la ]
] stimularea prii distale a segmentului cu BC trebuie s fie cu > 20% ]
] fa de limita inferioar a normalului i >1 mV (vrful negativ de baz) ]
] i creterea duratei vrfului negativ CMAP proximal trebuie s fie 30% ]
] ]
] 2. BC motor probabil: reducerea ariei negative CMAP cu cel puin 30% pe un ]
] traiect nervos intins de la nivelul membrului superior cu o cretere a ]
] duratei vrfului negativ CMAP proximal 30%; sau reducerea ariei ]
] negative CMAP cu cel puin 50% (la fel ca n cazul BC sigur) cu o ]
] cretere a duratei vrfului negativ CMAP proximal >30% ]
] ]
] 3. Conducere nervoas senzitiv normal la nivelul membrelor superioare la ]
] care exist BC i amplitudinea potenialului de aciune nervoas senzitiv]
] normal (vezi criterii de excludere) ]
] ]
''
*ST*
(a) Dovada pentru existena blocului de conducere trebuie gsit n afara
zonelor obinuite de ncarccerare.
Investigaiile necesare pentru NMM
Bazndu-ne pe consensul experilor, pentru a lua n considerare diagnosticul de
NMM, trebuie fcut diagnostic diferenial pentru orice scdere progresiv de for
muscular la nivelul membrelor, asimetric fr o tulburare obiectiv de
sensibilitate i fr semne sau simptome de implicare a neuronului motor central.
NMM trebuie difereniat de boala de neuron motor, neuropatii de ncarcerare,
neuropatii ereditare, sindrom LewisSumner i polineuropatia demielinizant
inflamatorie cronic n varianta motorie [1,3,9,33-43]. Examenul clinic i testele
electrofiziologice sunt obligatorii pentru ntrunirea criteriilor de diagnostic
pentru NMM. Alte investigaii ce pot susine diagnosticul de NMM sunt examenul LCR
cu o proteinorahie >1g/l, prezena anticorpilor anti gangliozidaz GM1 [46-48] i
creterea intensitii n secvenele ponderate T2 la examenul IRM, la nivelul
plexului brahial [6,9,22]. Examenul LCR, prezena anticorpilor anti gangliozidaz
GM1 i examinarea prin IRM a plexului brahial nu sunt necesare n cazul n care se
ndeplinesc criteriile clinice i electrofiziologice de diagnostic. Biopsia
nervoas nu se efectueaz de rutin n NMM dar este util n determinarea unei
cauze alternative [47,48]. EMG-ul cu ac, detecia paraproteinelor urinare i serice
prin imunofixare[49], explorarea funciei tiroidiene [50], a creatin kinazei
[6,20], analiza citologic a LCR i proteinorahia [6,51] sunt investigaii utile
pentru a determina prezena unor afeciuni concomitente sau pentru a exclude alte
cauze posibile. Aceasta list nu este complet, investigaii suplimentare fiind
necesare n funcie de constatrile clinice.
Tratamentul NMM
Exist foarte puine opiuni de tratament n ceea ce privete NMM. Spre
deosebire de CIDP, NMM nu rspunde de obicei la administrarea de steroizi,
plasmafereza, acestea pot s agraveze boala[7,53-54]. Eficacitatea IgIV a fost
demonstrat ntr-o serie de studii deschise, necontrolate. S-au efectuat patru
studii dublu-orb controlate n ceea ce privete tratamentul cu IgIV n NMM [27-30].
Aceste patru studii au inclus un numr de 45 pacieni cu NMM i au fost prezentate
sumar n 'Cochrane systematic review' [31].
Tratamentul cu IgIV este superior fa de placebo n ceea ce privete
mbuntirea forei musculare la pacienii cu NMM (NNT 1,4; 95% CI 1,1-1,8).
Deoarece scaderea de for muscular reprezint singura cauz a dizabilitii la
pacienii cu NMM, este de ateptat ca n cazul pacienilor la care fora muscular
se mbunteste dup tratamentul cu IgIV s se amelioreze i dizabilitatea. ntr-
un studiu larg, retrospectiv prezena anticorpilor anti gangliozidat GM1 i a
blocului de conducere nervoas au fost corelate cu un rspuns favorabil la
administrarea de IgIV [6]. n aproximativ o treime din pacieni remisiunea
prelungita(>12 luni) a fost obinut doar prin tratament cu IgIV, aproximativ o
jumtate dintre pacieni au necesitat cure repetate de IgIV i dintre acetia
jumatate au necesitat tratament suplimentar imunosupresor [25]. Eficiena scade pe
parcursul tratamentului prelungit, chiar i n cazul administrrii unor doze
crescute, probabil datorit degenerescenei axonale continue [55,56]. ns, ntr-un
studiu retrospectiv, tratamentul cu doze mai mari de IgIV dect cele de ntreinere
(1,6-2 g/Kg corp pe parcursul a 4-5 zile) a determinat apariia reinervrii, a
sczut numarul BC i a prevenit degenerescena axonal cu pn la 12 ani, n cazul
a zece pacieni [57].
Studii necontrolate sugereaz un efect benefic al ciclofosfamidei [4,17,18,20-
22], interferonului beta 1a [23,24] i azatioprinei [19,25]. Exist dovezi
controversate n ceea ce privete tratamentul cu rituximab [58,59]. Ciclofosfamida
nu a fost recomandat de ctre grupul de experi deoarece exist preocupri n ceea
ce privete toxicitatea acesteia i lipsa dovezilor de eficacitate n tratamentul
NMM [10].
Recomandri i indicaii de practic clinic corect
Criterii de diagnostic (indicaii de practic clinic corect)
1. Clinic: trebuie ntrunite dou criterii majore i toate criteriile de
excludere (tabelul 1)
2. Diagnosticul electrofiziologic: BC probabil sau sigur la nivelul a cel puin
doi nervi (tabelul 2)
3. Criterii de susinere a diagnosticului: anticorpi anti-GM1, IRM, LCR i
rspunsul la tratament
4. Categorii: NMM sigur sau probabil (tabelul 4)
Tabelul 3. Criterii de susinere
*T*

] 1. Titruri crescute de anticorpi anti-GM1 IgM (nivel A de recomandare) ]


] ]
] 2. Imagistica prin rezonan magnetic evideniaz priza de contrast ]
] gadolinofil i/sau hipertrofia plexului brahial (indicaii de bun ]
] practic clinic ) ]
] ]
] 3. mbuntirea clinic dup administrarea IgIV (indicaii de bun ]
] practic clinic ) ]
] ]
''
*ST*
Tabelul 4. Forme de NMM
*T*

] NMM sigur ]
] ]
] Criteriile clinice 1,2 i 7-11 i criteriile elecrofiziologice 1 i 3 la ]
] nivelul unui nerv ]
] ]
] NMM probabil ]
] ]
] Criteriile clinice 1,2 i 7-11 i criteriile elecrofiziologice 2 i 3 la ]
] nivelul a dou teritorii nervoase ]
] ]
] Criteriile clinice 1,2 i 7-11 i criteriile elecrofiziologice 2 i 3 la ]
] nivelul unui nerv, sau cel puin un criteriu de susinere 1-3 (tabelul 3) ]
] ]
''
*ST*
Investigatii pentru sustinerea diagnosticului (indicatii de practic clinic
corect)
1. Examinarea clinic i testele electrofiziologice trebuie efectuate la toi
pacienii
2. Determinarea anticorpilor anti glicozidaz GM1, IRM a plexului brahial,
examinarea LCR trebuie luate n considerare la anumii pacieni
3. Investigaiile necesare pentru a diagnostica o boal concomitent sau pentru
a exclude alte cauze posibile trebuie efectuate ns alegerea acestora se face n
funcie de circumstanele individuale
Tratament
1. Tratamentul cu IgIV (2g/Kg corp timp de 2-5 zile) este de elecie (nivel A
de recomandare) atunci cnd dizabilitatea este suficient de sever nct s
justifice tratamentul.
2. Corticosteroizii nu sunt recomandaii (indicaie de bun practic clinic).
3. Dac tratamentul iniial cu IgIV este eficient, n cazul unora dintre
pacieni se pot administra cure repetate (nivel C de recomandare). Frecvena
administrrii tratamentului de ntreinere cu IgIV depinde de rspunsul terapeutic
(indicaie de practic clinic corect). Regimul tipic de tratament este de 1g/Kg
corp la fiecare 2-4 sptmni sau 2 g/Kg corp o dat la 1-2 luni (indicaie de
practic clinic corect).
4. Dac tratamentul cu IgIV nu este eficient se va lua n considerare
tratamentul imunosupresor. Ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina, interferonul
beta 1a sau rituximabul reprezint o alternativ (indicaie de bun practic
clinic).
5. Datorit toxicitii ciclofosfamida reprezint o alternativ mai puin
oportun (indicaie de bun practic clinic).
Conflicte de interes
Urmtorii autori au raportat conflicte de interes: RAC Hughes niciunul
personal, burse de cercetare i onorarii oferite de Bayer, Biogen-Idec, Schering-
LFB i Kedrion, D Cornblath onorarii personale oferite de Aventis Behring and
Baxter, C Koski onorarii oferite de American Red Cross, Baxter, Bayer, ZLB-Behring,
JM Leger niciunul personal, burse de cercetare i onorarii oferite de Biogen-Idec,
Baxter, Laboratoire Francais du Biofractionnement (LFB), Octapharma, E Nobile-
Orazio onorarii personale oferite de Kedrion, Grifols, Baxter, LFB (a fost desemnat
de Kedrion i Baxter s ofere opinia unui expert Ministerului de Sntate Italian
n ceea ce privete folosirea IgIV n neuropatiile disimune, J Pollard burse de
cercetare oferite de Biogen-Idec, Schering, P van Doorn niciunul personal, burse de
cercetare i onorarii oferite de Baxter and Bayer. Ceilali autori nu au nimic de
declarat.
Bibliografie
1. Chad DA, Hammer K, Sargent J. Slow resolution of multifocal weakness and
fasciculation: a reversible motor neuron syndrome. Neurology 1986; 36: 1260-1263.
2. Roth G, Rohr J, Magistris MR, Ochsner F. Motor neuropathy with proximal
multifocal persistent conduction block, fasciculations and myokymia. Evolution to
tetraplegia. European Neurology 1986; 25: 416-423.
3. Parry GJ, Clarke S. Multifocal acquired demyelinating neuropathy
masquerading as motor neuron disease. Muscle and Nerve 1988; 11: 103-107.
4. Pestronk A, Cornblath DR, Ilyas AA, et al. A treatable multifocal motor
neuropathy with antibodies to GM1 ganglioside. Annals of Neurology 1988; 24: 73-78.
5. Parry GJ, Sumner AJ. Multifocal motor neuropathy. In: Dyck PJ, Thomas PK,
Griffin JW, eds. Neurologic Clinics. Peripheral Neuropathy: New Concepts and
Treatments, 1st edn. Philadelphia: WB Saunders company, 1992: 671-684.
6. Van den Berg-Vos RM, Franssen H, Wokke JHJ, Van Es HW, Van den Berg LH.
Multifocal motor neuropathy: diagnostic criteria that predict the response to
immunoglobulin treatment. Annals of Neurology 2000; 48: 919-926.
7. Nobile-Orazio E. Multifocal motor neuropathy. Journal of Neuroimmunology
2001; 115: 4-18.
8. Nobile-Orazio E, Cappellari A, Priori A. Multifocal motor neuropathy:
current concepts and controversies. Muscle and Nerve 2005; 31: 663-680.
9. Van den Berg-Vos RM, Van den Berg LH, Franssen H, et al. Multifocal
inflammatory demyelinating neuropathy: a distinct clinical entity? Neurology 2000;
54: 26-32.
10. Hughes RAC. 79th ENMC International Workshop: multifocal motor neuropathy:
14-15 April 2000, Hilversum, The Netherlands. Neuromuscular Disorders 2001; 11:
309-314.
11. Olney RK, Lewis RA, Putnam TD, Campellone JVJ. Consensus criteria for the
diagnosis of multifocal motor neuropathy. Muscle and Nerve 2003; 27: 117-121.
12. Cornblath DR, Sumner AJ, Daube J, et al. Conduction block n clinical
practice. Muscle and Nerve 1991; 14: 869- 871.
13. Kaji R, Kimura J. Nerve conduction block. Current Opinion n Neurology and
Neurosurgery 1991; 4: 744-748.
14. Parry GJ. Motor neuropathy with multifocal conduction block. Seminars n
Neurology 1993; 13: 269-275.
15. Van Asseldonk JTH, Van den Berg LH, Van den Berg-Vos RM, Wieneke GH, Wokke
JHJ, Franssen H. Demyelination and axonal loss n multifocal motor neuropathy:
distribution and relation to weakness. Brain 2003; 126: 186-198.
16. Kaji R. Physiology of conduction block n multifocal motor neuropathy and
other demyelinating neuropathies. Muscle and Nerve 2003; 27: 285-296.
17. Krarup C, Stewart JD, Sumner AJ, Pestronk A, Lipton SA. A syndrome of
asymmetric limb weakness with motor conduction block. Neurology 1990; 40: 118-127.
18. Feldman EL, Bromberg MB, Albers JW, Pestronk A. Immunosuppressive treatment
n multifocal motor neuropathy. Annals of Neurology 1991; 30: 397-401.
19. Hausmanowa-Petrusewicz I, Rowinska-Marcinska K, Kopec A. Chronic acquired
demyelinating motor neuropathy. Acta Neurologica Scandinavica 1991; 84: 40-45.
20. Chaudhry V, Corse AM, Cornblath DR, et al. Multifocal motor neuropathy:
response to human immune globulin. Annals of Neurology 1993; 33: 237-242.
21. Meucci N, Cappellari A, Barbieri S, Scarlato G, Nobile- Orazio E. Long term
effect of intravenous immunoglobulins and oral cyclophosphamide n multifocal motor
neuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1997; 63: 765-769.
22. Van Es HW, Van den Berg LH, Franssen H, et al. Magnetic resonance imaging
of the brachial plexus in patients with multifocal motor neuropathy. Neurology
1997; 48: 1218-1224.
23. Martina ISJ, Van Doorn PA, Schmitz PIM, Meulstee J, Van der Meche' FGA.
Chronic motor neuropathies: response to interferon-b1a after failure of
conventional therapies. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1999; 66:
197-201.
24. Van den Berg-Vos RM, Van den Berg LH, Franssen H, Van Doorn PA, Merkies
ISJ, Wokke JHJ. Treatment of multifocal motor neuropathy with interferon-b1A.
Neurology 2000; 54: 1518-1521.
25. Le'ger JM, Viala K, Cancalon F, et al. Are intravenous immunoglobulins a
long-term therapy of multifocal motorneuropathy ? A retrospective study of response
to IVIg and its predictive criteria n 40 patients. Neurology 2005; 64(Suppl.
1):A412.
26. Umapathi T, Hughes RAC, Nobile-Orazio E, Le'ger JM. Immunosuppressant and
immunomodulatory treatments for multifocal motor neuropathy (review). Cochrane
Database Systematic Reviews 2005; Issue 3:Art.
No.:CD003217.pub2.DOI:10.1002/14651858.CD003217.pub2.
27. Azulay J-P, Blin O, Pouget J, et al. Intravenous immunoglobulin treatment
n patients with motor neuron syndromes associated with anti-GM1 antibodies: a
double-blind, placebo-controlled study. Neurology 1994; 44: 429-432.
28. Van den Berg LH, Kerkhoff H, Oey PL, et al. Treatment of multifocal motor
neuropathy with high dose intravenous immunoglobulins: a double blind, placebo
controlled study. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1995; 59: 248-
252.
29. Federico P, Zochodne DW, Hahn AF, Brown WF, Feasby TE. Multifocal motor
neuropathy improved by IVIg: randomized, double-blind, placebo-controlled study.
Neurology 2000; 55: 1256-1262.
30. Le'ger JM, Chassande B, Musset L, Meininger V, Bouche P, Baumann N.
Intravenous immunoglobulin therapy n multifocal motor neuropathy: A double-blind,
placebocontrolled study. Brain 2001; 124: 145-153.
31. van Schaik IN, Van den Berg LH, de Haan R, Vermeulen M. Intravenous
immunoglobuline for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database Systematic
Reviews 2005; Issue 2:art. No.:CD004429.pub2. DOI: 10.1002/ 14651858.CD004429.pub2.
32. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of
neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised
recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
33. Pestronk A, Chaudhry V, Feldman EL, et al. Lower motor neuron syndromes
defined by patterns of weakness, nerve conduction abnormalities, and high titer of
antiglycolipid antibodies. Annals of Neurology 1990; 27: 316-326.
34. Veugelers B, Theys P, Lammens M, Van Hees J, Robberecht W. Pathological
findings n a patient with amyotrophic lateral sclerosis and multifocal motor
neuropathy with conduction block. Journal of the Neurological Sciences 1996; 136:
64-70.
35. Beydoun SR. Multifocal motor neuropathy with conduction block misdiagnosed
as multiple entrapment neuropathies. Muscle and Nerve 1998; 21: 813-815.
36. Saperstein DS, Amato AA, Wolfe GI, et al. Multifocal acquired demyelinating
sensory and motor neuropathy: the Lewis-Sumner syndrome. Muscle and Nerve 1999; 22:
560-566.
37. Parry GJ. Are multifocal motor neuropathy and Lewis-Sumner syndrome
distinct nosologic entities? Muscle and Nerve 1999; 22: 557-559.
38. Ellis CM, Leary S, Payan J, et al. Use of human intravenous immunoglobulin
n lower motor neuron syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry
1999; 67: 15-19.
39. Lewis RA. Multifocal motor neuropathy and Lewis- Sumner syndrome: two
distinct entities [comment]. Muscle and Nerve 1999; 22: 1738-1739.
40. Molinuevo JL, Cruz-Martinez A, Graus F, Serra J, Ribalta T, Valls-Sole J.
Central motor conduction time in patients with multifocal motor conduction block.
Muscle and Nerve 1999; 22: 926-932.
41. Mezaki T, Kaji R, Kimura J. Multifocal motor neuropathy and Lewis Sumner
syndrome: a clinical spectrum [comment]. Muscle and Nerve 1999; 22: 1739-1740.
42. Visser J, Van den Berg-Vos RM, Franssen H, et al. Mimic syndromes n
sporadic cases of progressive spinal muscular atrophy. Neurology 2002; 58: 1593-
1596.
43. Oh SJ, Claussen GC, Kim DS. Motor and sensory demyelinating mononeuropathy
multiplex (multifocal motor and sensory demyelinating neuropathy): a separate
entity or a variant of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy? Journal
of the Peripheral Nervous System 2005; 2: 362-369.
44. van Schaik IN, Bossuyt PMM, Brand A, Vermeulen M. The diagnostic value of
GM1 antibodies n motor neuron disorders and neuropathies: a meta-analysis.
Neurology 1995; 45: 1570-1577.
45. Taylor BV, Gross L, Windebank AJ. The sensitivity and specificity of anti-
GM1 antibody testing. Neurology 1996; 47: 951-955.
46. Willison HJ, Yuki N. Peripheral neuropathies and antiglycolipid antibodies.
Brain 2002; 125: 2591-2625.
47. Bouche P, Moulonguet A, Younes-Chennoufi AB, et al. Multifocal motor
neuropathy with conduction block: a study of 24 patients. Journal of Neurology,
Neurosurgery, and Psychiatry 1995; 59: 38-44.
48. Corse AM, Chaudhry V, Crawford TO, Cornblath DR, Kuncl RW, Griffin JW.
Sural nerve pathology n multifocal motor neuropathy. Annals of Neurology 1996; 39:
319-325.
49. Noguchi M, Mori K, Yamazaki S, Suda K, Sato N, Oshimi K. Multifocal motor
neuropathy caused by a B-cell lymphoma producing a monoclonal IgM autoantibody
against peripheral nerve myelin glycolipids GM1 and GD1b. British Journal of
Haematology 2003; 123: 600-605.
50. Toscano A, Rodolico C, Benvenga S, et al. Multifocal motor neuropathy and
asymptomatic Hashimoto's thyroiditis: first report of an association. Neuromuscular
Disorders 2002; 12: 566-568.
51. Taylor BV, Wright RA, Harper CM, Dyck PJ. Natural history of 46 patients
with multifocal motor neuropathy with conduction block. Muscle and Nerve 2000; 23:
900- 908.
52. Van den Berg LH, Lokhorst H, Wokke JH. Pulsed highdose dexamethasone is not
effective n patients with multifocal motor neuropathy [comment]. Neurology 1997;
48: 1135.
53. Carpo M, Cappellari A, Mora G, et al. Deterioration of multifocal motor
neuropathy after plasma exchange. Neurology 1998; 50: 1480-1482.
54. Claus D, Specht S, Zieschang M. Plasmapheresis n multifocal motor
neuropathy: a case report. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000;
68: 533-535.
55. Van den Berg LH, Franssen H, Wokke JHJ. The longterm effect of intravenous
immunoglobulin treatment in multifocal motor neuropathy. Brain 1998; 121: 421- 428.
56. Terenghi F, Cappellari A, Bersano A, Carpo M, Barbieri S, Nobile-Orazio E.
How long is IVIg effective in multifocal motor neuropathy? Neurology 2004; 62: 666-
668.
57. Vucic S, Black KR, Chong PST, Cros D. Multifocal motor neuropathy. Decrease
n conduction blocks and reinnervation with long-term IVIg. Neurology 2004; 63:
1264-1269.
58. Rojas-Garcia R, Gallardo E, de Andres I, Juarez C, Sanchez P, Illa I.
Chronic neuropathy with IgM antiganglioside antibodies: lack of long term response
to rituximab. Neurology 2003; 61: 1814-1816.
59. Ruegg SJ, Fuhr P, Steck AJ. Rituximab stabilizes multifocal motor
neuropathy increasingly less responsive to IVIg. Neurology 2004; 63: 2178-2179.
Anexa: Ghiduri
Scopul ghidurilor
Acest ghid a fost efectuat de catre membrii comitetului de lucru al EFNS care
sunt deasemenea si membrii ai Peripheral Nerve Societiey. Au participat deasemenea
si membri non-europeni pe baza recomandarilor facute de comitetul director al
Peripheral Nerve Societiey. Comitetul de lucru a adoptat metodele si schema de
clasificare EFNS (vezi tabelele). Cand au existat doar evidente de clasa IV,
consensul a fost exprimat ca indicatie de practica clinica corecta(32). Scopul
ghidului EFNS de management neurologic, este de a furniza indrumari bazate pe
dovezi n ceea ce priveste aspectele importante n managementul bolii neurologice,
pentru neurologi si alti specialisti implicati n asistenta medicala. Acest ghid
furnizeaza viziunea unui comitet de lucru, expert n domeniu, numit de catre
comitetul stiintific al EFNS. Acest ghid reprezinta o analiza nobila a standardelor
minime necesare pentru indrumarea practicii medicale pe baza celor mai bune dovezi
disponibile. Acest ghid nu intentioneaza sa aiba implicatii legale n cazuri
individuale (Brainin et al. 2004). Acest ghid nu intentioneaza sa aiba implicatii
n ceea ce priveste rambursarea.
Tabel 1. Schema de clasificare a dovezilor pentru o interventie terapeutica.
*T*

] Clasa I: Un studiu clinic de capacitate adecvata, prospectiv, randomizat, ]


] controlat, cu evaluarea mascata a rezultatului pe o populatie reprezentativa ]
] sau o evaluare sistematica de capacitate adecvata a studiilor clinice ]
] prospective cu evaluarea mascata a rezultatului pe o populatie reprezentativa]
] Cerintele sunt urmatoarele: ]
] a. Ascunderea randomizarii ]
] b. Rezultatele primare sunt clar definite ]
] c. Criteriile de includere/excludere sunt clar definite ]
] d. Justificare adecvata pentru cei retrasi si o incrucisare cu numere ]
] suficient de scazute pentru avea un potential minim de abatere ]
] e. Caracteristicile de baza, relevante sunt prezentate si sunt substantial ]
] echivalente intre grupurile de tratament sau exista o ajustare statistica]
] potrivita n ceea ce priveste diferentele. ]
] Clasa II: studiu prospectiv de cohorta grup-pereche intr-o populatie ]
] reprezentativa cu evaluarea mascata a rezultatului ce intruneste criteriile ]
] a-e de mai sus sau un studiu randomizat, controlat intro populatie ]
] reprezentativa care nu indeplineste unul din criteriile a-e. ]
] ]
] Clasa III : Toate celelate studii controlate (inclusiv grupuri de control cu ]
] o istorie naturala bine definite sau pacienti care isi asigura propriul ]
] control) intr-o populatie reprezentativa unde evaluarea rezultatului se face ]
] independent de tratamentul pacientilor ]
] ]
] Clasa IV: Dovezi din studii necontrolate, serii de cazuri, rapoarte de cazuri]
] sau opiniile expertilor ]
] ]
] Definitii pentru nivelele de recomandare ]
] Nivel A: (stabilit ca fiind eficient, ineficient, sau daunator) necesita ]
] cel putin un studiu de clasa I convingator sau cel putin doua studii de ]
] clasa II consistente, convingatoare ]
] Nivel B: (stabilit ca fiind probabil eficient, ineficient, sau daunator) ]
] necesita cel putin un studiu de clasa II convingator sau dovezi ]
] covarsitoare de clasa III ]
] Nivel C: (stabilit ca fiind posibil eficient, ineficient, sau daunator) ]
] necesita cel putin doua studii convingatoare de clasa III ]
''
*ST*
Tabel 2. Schema de clasificare a dovezilor pentru o masura diagnostica
*T*

] Clasa I: Un studiu prospectiv pe un spectru larg de persoane suferind de ]


] boala suspectata, folosind un 'standard de aur' pentru definirea cazului, ]
] unde testul este aplicat intr-o evaluare oarba, si permitand evaluarea ]
] testelor potrivite pentru acuratetea diagnosticului ]
] ]
] Clasa II: Un studiu prospectiv, cu un spectru ingust de persoane, cu boala ]
] suspectata, sau un studiu retrospectiv bine proiectat pe un spectru larg de ]
] persoane cu o boala suspectata (prin-un 'standard de aur') comparate cu un ]
] spectru larg de cazuri control unde testul este aplicat intr-o evaluare oarba]
] si permite evaluarea testelor potrivite pentru acuratetea diahnosticului ]
] ]
] Clasa III: Dovezi furnizate de un studiu retrospectiv n care fie perosanele ]
] cu boala stabilita, fie grupul de control, se incadreaza intr-un spectru ]
] ingust, si unde testul se aplica intr-o evaluare oarba ]
] ]
] Clasa IV: Dovezi din studii necontrolate, serii de cazuri, rapoaarte de ]
] aczuri sau opiniile expertilor ]
] ]
] Definitii pentru nivele de recomandare ]
] Nivel A: (stabilit ca fiind folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) ]
] necesita cel putin un studiu de clasa I convingator sau cel putin doua studii]
] de clasa II consistente, convingatoare ]
] Nivel B: (stabilit ca fiind probabil folositor/predictiv sau nefolositor/ ]
] predictiv) necesita cel putin un studiu de clasa II convingator sau dovezi ]
] covarsitoare de clasa III ]
] Nivel C: (stabilit ca fiind posibil folositor/predictiv sau nefolositor/ ]
] predictiv) necesita cel putin doua studii convingatoare de clasa III ]
''
*ST*
-------
GHID din 16 septembrie 2010
de practic medical pentru specialitatea neurologie*) - "Ghid de diagnostic i
tratament n boala Parkinson" - Anexa 9
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.
SOCIETATEA DE NEUROLOGIE DIN ROMNIA
Acest ghid a fost redactat la propunerea adunarii generale a Societatii de
Neurologie din Romania de catre un grup de lucru desemnat de aceasta, alcatuit din
Prof. Dr. Ovidiu Bjenaru, Prof. Dr. Lcrmioara Perju-Dumbrav, Conf. Dr. Cristina
Tiu si Sef lucrari Dr. Bogdan Ovidiu Popescu. Proiectul redactat de catre acest
grup de lucru a fost initial publicat n Revista Romana de Neurologie si distribuit
spre analiza tuturor membrilor SNR, care l-au analizat ulterior n dezbatere
publica si l-au aprobat prin vot n unanimitate n Adunarea generala a Societatii
de Neurologie din Romania din mai 2005. Aceasta forma a ghidului, publicata n
volumul de Ghiduri de practica medicala ale SNR n 2005, a fost ulterior aprobata
de catre Colegiul Medicilor din Romania n anul 2006.
In Adunarea generala a Societatii de Neurologie din Romania din mai 2009, in
concordanta cu evolutia cunostintelor stiintifice si modificarile corespunzatoare
din ghidurile similare internationale, n particular cu cele aprobate de catre
Federatia Societatilor de Neurologie din Europa ( EFNS ), s-au dezbatut public si
aprobat prin consens modificarile din forma actuala a ghidului, n varianta
prezentata mai jos.
SOCIETATEA DE NEUROLOGIE DIN ROMANIA
GHID DE DIAGNOSTIC SI TRATAMENT N BOALA PARKINSON
O. Bjenaru, Lcrmioara Perju-Dumbrav, Cristina Tiu, B. O. Popescu
PARKINSONISMUL SI DIAGNOSTICUL BOLII PARKINSON
Boala Parkinson este a doua boal neurodegenerativ ca frecven dup boala
Alzheimer. Ca regul general, vrsta de debut a bolii este ntre 40 i 70 ani, cu
un vrf n decada a 6-a de vrst, avnd o prevalen de circa 1% la vrsta de 65
ani i de 3,5% la 85 ani.
Sindromul parkinsonian, definitoriu din punct de vedere clinic pentru
diagnostic, se poate ntlni n boala Parkinson primar i o serie de sindroame
Parkinson-plus (sindroame parkinsoniene atipice). Studiile genetice din ultimii ani
au identificat pn n prezent 10 forme diferite monogenice de boal Parkinson,
motiv pentru care cei mai muli specialiti n domeniu prefer termenul de boala
Parkinson primar n locul celui de boala Parkinson idiopatic (nc larg
utilizat).
Parkinsonismul se caracterizeaz clinic prin orice combinaie ntre tremor de
repaus (cu frecvena de 4-7 cicli/s), bradi/hipokinezie, rigiditate muscular,
posturi n flexie i fenomenede blocaj motor ("freezing").
Convenional, categoriile de boli n care apare parkinsonismul, se pot
clasifica n:
Boala Parkinson primar
Sindroame Parkinson-plus (parkinsonism atipic)
- Paralizia supranuclear progresiv
- Atrofia multisistemic
- Sindromul Shy-Drager
- Degenerescena strio-nigric
- Atrofia olivo-ponto-cerebeloas
- Boala difuz cu corp Lewy
- Degenerescen corticobazal
Parkinsonismul din alte boli heredodegenerative (n care acest sindrom nu
este trstur clinic primar)
- Demena frontotemporal cu parkinsonism
- Sindromul "overlap" Alzheimer-Parkinson
- Sindromul Parkinson-SLA-demen Guam
- Boala Huntington - varianta rigid
- Boala Hallervorden-Spatz
Parkinsonism secundar (consecin a unei leziuni cerebrale dobndite)
Toxic:
- MPTP (metil-4-fenil-tetrahidropirinina)
- Mangan
- Monoxid de carbon
Indus medicamentos:
- Neuroleptic
- Metoclopramid, proclorperazin
- Rezerpin
- Valproat
- Blocani ai canalelor de calciu
Vascular:
- Lacune multiple n ganglionii bazali
- Boala Binswanger
- Hidrocefalii
- Traumatisme cranio-cerebrale
- Tumori
- Degenerescena cronic hepatocerebral
- Boala Wilson
Boli infecioase:
- Parkinsonismul postencefalitic
- Boala Creutzfeldt-Jakob
- Infecia HIV/SIDA
Din punct de vedere etiopatogenic, boala Parkinson primar este consecina unui
proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central, n care primele
leziuni apar n trunchiul cerebral inferior i care, progresnd, determin la un
moment dat o degenerescen i a celulelor dopaminergice din substana neagr
mezencefalic (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de
control al activitii motorii de la nivelul ganglionilor bazali. n acest proces
sunt afectate att calea direct ct i, mai ales, cea indirect de la nivelul
circuitelor cortico-strio-palidale, cu implicarea (dezinhibiia) nucleului
subtalamic Luys, avnd drept consecin o exacerbare a fenomenelor inhibitorii n
circuitul palido-talamocortical. Fenomenele degenerative celulare care conduc la
aceste modificri funcionale sunt determinate de alterri structurale ale unor
proteine celulare, n unele cazuri printrun defect genetic demonstrat (ex. a-
sinucleina, parkin, ubiquitin-carboxi-terminal-hidrolaza, DJ-1), alteori printr-un
posibil factor toxic care conduce printr-o serie de verigi patogenice moleculare
(incomplet identificate pn n prezent, dar n care stress-ul oxidativ joac un
rol important), la moartea celular prin apoptoz.
Prezena leziunilor degenerative n mod constant i n alte structuri neuronale
dect n substana neagr pars compacta explic de ce boala Parkinson primar, dei
este definit printr-un tablou clinic caracteristic care afecteaz comportamentul
motor, se nsoete i de alte tulburri neurologice (tulburri cognitive, alterri
ale somnului, tulburri vegetative .a.).
Boala Parkinson primar este o afeciune cu evoluie progresiv, care ncepe cu
muli ani naintea debutului clinic i care are o evoluie continu dup aceea n
urmtorii cca. 15 ani sau mai mult. Viteza de progresie este variabil de la
pacient la pacient.
Semnele clinice majore ale parkinsonismului sunt:
tremorul de repaus cu o frecven de 4-7 cicli/s.
hipokinezia, definit ca o dificultate n iniierea actelor motorii, mai
evident atunci cnd este necesar trecerea de la un anumit tip de micare la altul
(care adesea nu se poate face dect dup o perioad de blocaj motor) i care
determin un aspect global de "srcire" a complexitii comportamentului motor;
forma extrem a hipokineziei este akinezia.
bradikinezia, definit ca o scdere a vitezei de realizare a micrilor
(lentoare); deoarece diferenierea clinic a hipokineziei de bradikinezie este
uneori dificil de realizat, ele reprezentnd caracteristici ale actului motor care
se ntreptrund n mare msur, n practica clinic se folosete adesea doar
termenul de bradikinezie, cu sens mai larg (care include de fapt i
caracteristicile hipokineziei - v. scala UPDRS).
rigiditatea muscular caracteristic parkinsonismului, cu fenomenul de roat
dinat.
postura n flexie i mersul cu pai mici, cu vitez variabil, uneori cu
fenomene de freezing i cderi frecvente.
Alte semne clinice sugestive pentru parkinsonism (facies hipomimic,
micrografie, hipofonie, diminuarea micrilor automate, postura caracteristic a
minii .a.) sunt sugestive pentru diagnostic, n particular n formele clinice de
debut, dar numai dac se asociaz unuia sau mai multor semne majore.
Un aspect extrem de important este acela c debutul clinic al bolii Parkinson
este de regul unilateral, iar, n timp, semnele clinice se extind i se agraveaz
i controlateral (astfel nct fie un debut de sindrom parkinsonian simetric, fie
un parkinsonism care n timp rmne unilateral, ridic serios problema unei alte
etiologii).
Examenele paraclinice uzuale, n particular imagistica convenional
(tomodensitometrie, IRM), nu pun de regul n eviden modificri caracteristice
bolii Parkinson, dar ele trebuie obligatoriu efectuate pentru stabilirea
diagnosticului iniial, deoarece sunt extrem de utile pentru excluderea altor
afeciuni care se includ n diagnosticul diferenial (procese expansive
intracraniene, leziuni vasculare, alte boli neurodegenerative .a.). n ultimii
ani, se folosesc din ce n ce mai multe metode radioizotopice specifice, dar nu n
practica clinic de rutin, ci atunci cnd examenul clinic I explorrile uzuale nu
reuesc s certifice diagnosticul pozitiv, respectiv PET cu 18F-fluorodopa i mai
ales SPECT cu beta-CIT. Aceste metode radioizotopice sunt greu accesibile n
prezent n ara noastr.
Pentru diagnosticul pozitiv al bolii Parkinson , Societatea de Neurologie din
Romnia recomand criteriile "UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical
Diagnostic Criteria ", unanim acceptate n prezent pe plan internaional:
Criterii de confirmare
- Bradikinezie
si cel putin unul dintre:
- Rigiditate muscular
- Tremor cu frecvena de 4-6 Hz
- Instabilitate postural (ne-cauzat de o disfuncie primar vizuala,
vestibularcerebeloas sau proprioceptiv)
Criterii de susinere
(cel putin 3, pentru BP definita )
- debut unilateral
- tremor de repaus
- evoluie progresiv
- asimetrie persistent ( mai accetuat pe partea de debut )
- rspuns excelent la l-DOPA
- coree sever indus de l-DOPA
- responsivitate le l-DOPA cel putin 5 ani
- evoluie clinic >/= 10 ani
Criterii de excludere
- AVC repetate cu sd. parkinsonian treptat evolutiv
- Istoric de TCC repetate
- Istoric definit de encefalit
- Crize oculogire
- Tratament neuroleptic la debutul simptomelor
- Remisiune susinut
- Simptome strict unilaterale dupa 3 ani
- Paralizie supranucleara a privirii
- Semne cerebeloase
- Afectare vegetativ sever precoce
- Demena sever precoce cu tulburri de limbaj, memorie i de praxie
- Semn Babinski
- CT: tumor cerebral/hidrocefalie comunicant
- Rspuns negativ la doze mari de levodopa
(dac se exclude un sd. de malabsorbie)
- Expunere la MPTP
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL CU PARKINSONISMUL ATIPIC
1. Atrofia multisistemic este o sinucleinopatie care afecteaz mai multe
sisteme: nigrostriat, cerebelul i sistemul vegetativ, avnd drept manifestri
clinice tablourile clasice de degenerescen strio-nigric (manifestat prin
parkinsonism neresponsiv sau puin responsiv la levodopa), ataxie olivo-ponto-
cerebeloas non-familial i sindrom Shy-Drager. Aceste manifestri clinice pot s
apar izolat sau n asociere ntre ele n oricare combinaie. Examenul IRM poate
pune n eviden modificri caracteristice acestei afeciuni.
2. Boala difuz cu corpi Lewy este o entitate care face parte din spectrul de
afeciuni nrudite cu boala Parkinson, care asociaz tabloului parkinsonian
tulburri cognitive cu evoluii spre demen cu apariie precoce (spre deosebire de
boala Parkinson primar n care demena poate s apar dup mai muli ani de
evoluie clinic), tulburri comportamentale, frecvent halucinaii vizuale,
fluctuaii ale semnelor clinice, tulburri semnificative de somn.
3. Paralizia supranuclear progresiv (boala Steele-Richardson-Olszewsky)
asociaz tulburri de echilibru i cderi frecvente precoce, tendina la
retropulsiune, distonie axial, anomalii oculomotorii (abolirea precoce a
nistagmusului optokinetic, abolirea precoce a micrilor conjugate reflexe - n
particular verticale n jos, cu pstrarea mai ndelungat a micrilor conjugate
voluntare).
4. Degenerescena cortico-bazal asociaz sindromului parkinsonian manifestri
de tip cortical: apraxie, tulburri senzitive corticale, micri involuntare
secundare tulburrilor de percepie cortical a schemei corporale.
Din punct de vedere etiopatogenic unele dintre aceste afeciuni sunt
sinucleinopatii (boala Parkinson, atrofia multisistemic), altele sunt tauopatii
(paralizia supranuclear progresiv, degenerescena cortico-bazal).
Un test important, dei nu patognomonic, n diagnosticul diferenial al
parkinsonismului, l constituie proba la levodopa, care determin ntotdeauna o
ameliorare semnificativ a simptomalogiei n boala Parkinson primar. Uneori ns
ameliorri ale simptomalogiei pot s apar inconstant, dar neltor i n unele
forme de parkinsonism atipic (n particular n atrofia multisistemic).
O dat stabilit diagnosticul de boal Parkinson este recomandabil s se fac i
o evaluare cantitativ a severitii bolii, ceea ce va permite o supraveghere mai
riguroas att a evoluiei, ct i a rspunsului terapeutic.
Exist n prezent 2 tipuri principale de scale de evaluare: o categorie
realizeaz o msurare cantitativ a modificrilor neurologice i a impactului
acestora asupra calitii vieii zilnice (scala UPDRS), iar o a doua categorie
realizeaz o evaluare global funcional a gradului de severitate a bolii (scala
Hoehn & Yahr modificat .a.).
Diagnosticul de boal Parkinson poate fi suspicionat de medicul de medicin
primar, dar certificarea sa trebuie s aparin medicului neurolog (specialist sau
primar). Pentru aceasta nu este absolut necesar internarea pacientului, medicul
neurolog din ambulatoriu avnd competena necesar; internarea ntr-o secie de
neurologie se impune doar dac n serviciul ambulatoriu nu exist toate dotrile
necesare pentru realizarea unui diagnostic diferenial i pozitiv corect, sau dac
exist alte probleme medicale (comorbiditate, rspuns terapeutic inadecvat .a.)
care necesit competena neurologului de spital.
O dat diagnosticul pozitiv realizat i dup ce s-a stabilit o schem
terapeutic optim, pacientul cu boal Parkinson poate rmne n urmrirea
medicului de familie, urmnd ca acesta s l trimit spre medicul neurolog atunci
cnd apar modificri n evoluia bolii care implic o reevaluare (agravarea
simptomalogiei, apariia unor complicaii legate de boala Parkinson i tratamentul
ei, sau probleme de comorbiditate etc.).
TRATAMENTUL BOLII PARKINSON
Opiunile terapeutice existente n prezent pot fi clasificate dup cum urmeaz:
A. dopaminergice - forme de terapie care cresc transmiterea dopaminergic prin:
a. creterea concentraiei dopaminei sinaptice (levodopa);
b. utilizarea de agoniti dopaminergici (ergolinici sau nonergolinici, avnd
selectivitate diferit pentru subtipurile de receptori de dopamin);
c. creterea eliberrii de dopamin n fanta sinaptic;
d. blocarea recaptrii de dopamin;
e. inhibiia degradrii dopaminei (inhibitorii de monoaminoxidaz, MAO i
inhibitorii de catecol-O-metil-transferaz);
B. nondopaminergice - prin anticolinergice i medicamente care modific
activitatea sinaptic a altor neurotransmitori (serotonin, glutamat,
noradrenalina, GABA).
C. neuroprotectoare - unele dintre medicamentele de mai sus, pot avea, cel
puin teoretic, i efecte neuroprotectoare.
D. terapii medicamentoase n dezvoltare (nu vor fi comentate n acest ghid
dect cel mult tangenial, deoarece nu sunt nregistrate oficial pentru practica
medical curent).
E. intervenii chirurgicale
a. ablative (cu tendina de a fi din ce n ce mai puin utilizate).
b. stimulare cerebral profund (din ce n ce mai mult folosit, cu rezultate
promitoare).
c. de transplant celular (doar n studii de cercetare experimental i
clinic).
Dintre posibilitile terapeutice menionate mai sus, n prezent n ara
noastr sunt accesibile urmtoarele forme:
Terapia cu inhibitor selectiv MAO-B (selegilina, rasagilina)
Selegilina are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar
inferioare levodopei i agonitilor dopaminergici. Efectele sale neuroprotectoare,
presupuse teoretic, nu au fost validate n studiile clinice pe termen lung.
Selegilina este administrat n doz de 10 mg/zi (5 mg de 2 ori pe zi) i este n
general bine tolerat ca monoterapie. Fa de aceast doz optim, nu se recomand
creterea dozei, deoarece cantitI mai mari de selegilin au efecte inhibitorii i
asupra MAO-A, influennd metabolizarea i a altor monoamine cerebrale, ceea ce nu
este de dorit. Metaboliii amfetaminici ai selegilinei pot induce insomnie, motiv
pentru care, de obicei, medicamentul nu este indicat a fi administrat seara. Pe
parcursul evoluiei bolii, cnd selegilina este combinat cu levodopa, mai ales la
vrstnici, se pot dezvolta efecte secundare dopaminergice (diskinezie i tulburri
psihice). Pentru a le evita, se indic utili zarea de doze reduse. O meniune
aparte trebuie fcut cu privire la interaciunile medicamentoase cu risc de
reacii adverse severe n cazul asocierii selegilinei cu meperidina I cu
inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (antidepresive care n afara
acestei asocieri pot fi folosite la parkinsonieni).
Rasagilina este un inhibitor de MAO-B dezvoltat ulterior selegilinei care are
efect simptomatic similar selegilinei (Parkinson Study Group 2002) dar n plus
confer un declin funcional mai lent, ceea ce sugereaz un efect neuroprotector
(Olanow et al., 2009).
Terapia cu agoniti dopaminergici
Studiile clinice cu agoniti dopaminergici, n special nonergolinici, arat c
iniierea tratamentului cu agoniti dopaminergici, n special nonergolinici
(pramipexol, ropinirol, rotigotin) pe lng efectul potenial neuroprotector
(nedemonstrat clinic, ci numai experimental i presupus datorit modificrilor
imagistice radioizotopice din unele studii clinice) permite amnarea cu luni/ani a
introducerii levodopa. Pe parcursul evoluiei bolii, asocierea agonitilor
dopaminergici cu preparatele de levodopa amelioreaz funcia motorie i permite
reducerea dozelor de levodopa.
Pentru pacienii cu boala Parkinson n stadiile 1 i 2 (Hoehn & Yahr),
monoterapia cu agonist dopaminergic cu via plasmatic ndelungat sau cu
eliberare prelungit poate determina efecte antiparkinsoniene motorii comparabile
cu cele obinute prin administrarea de levodopa cu o durat de 3-5 ani (pentru unii
pacieni chiar mai mult timp) i mai ales reduce semnificativ riscul complicaiilor
motorii (care sunt determinate de stimularea dopaminergic pulsatil, discontinu,
produs de medicamente cu timp de njumtire scurt, precum levodopa). Din acest
motiv, agonitii dopaminergici au n principal rolul de a contracara efectele pe
termen lung ale terapiei cu levodopa. Ei nu necesit pentru activitate conversia n
terminaiile presinaptice ale neuronilor nigrici, scurtcircuitnd astfel neuronii
degenerai, acionnd direct asupra receptorilor dopaminici. Astfel, agonitii
dopaminergici pot continua s fie eficieni i n boala Parkinson avansat, atunci
cnd complementul normal de neuroni nigrostriatali dopaminici este substanial
distrus.
Muli dintre agonitii dopaminergici au o durat de aciune mult mai lung i
clinic mai relevant dect rspunsul de "scurt durat" obinut n terapia cu
levodopa, fiind posibil intirea, cu medicamente selective, a subpopulaiilor
certe de receptori dopaminergici. Aceasta contrasteaz cu stimularea generalizat,
dar pulsatil, a receptorilor dopaminergici realizat de administrarea de levodopa.
De menionat faptul c agonitii dopaminergici nu sunt metabolizai pe ci
oxidative. Din acest motiv, ei nu genereaz metabolii radicali liberi oxidativi cu
potenial toxic. Levodopa, n schimb, este supus att dezaminrii oxidative ct i
autooxidrii, avnd o contribuie potenial la stresul oxidativ (presupus doar n
unele condiii experimentale diferite biologic de condiiile n vivo), dar
nedemonstrat n studiile clinice.
n concluzie, argumentele pentru iniierea terapiei antiparkinsoniene cu
agoniti dopaminergici sunt urmtoarele:
n stadiile precoce ale bolii Parkinson, agonitii dopaminergici au un efect
antiparkinsonian comparabil cu levodopa, dar reduc riscul de complicaii motorii
comparativ cu levodopa;
pacienii pot fi capabili s menin monoterapia cu agonist dopaminergic
civa ani;
pe parcursul evoluiei bolii, suplimentarea cu levodopa furnizeaz beneficii
comparabile cu monoterapia cu levodopa, dar cu reducerea riscului de complicaii
motorii;
efecte potenial neuroprotectoare.
Introducerea n tratament a unui agonist dopaminergic este n strns corelaie
cu:
vechimea bolii Parkinson,
forma de manifestare clinic,
evoluia anterioar (cu sau fr tratament).
Decizia privind alegerea agentului medicamentos este individual i trebuie s
in seama de vrst i de costul tratamentului. Vrsta indicat este sub 65-70 de
ani, att pentru utilizarea agonitilor dopaminergici ca terapie de prim intenie
ct i n utilizarea lor ca terapie adjuvant. Aceasta rezult din faptul c, la
vrstnici, agonitii dopaminergici pot avea efecte nedorite asupra SNC (ndeosebi
fenomene halucinatorii i somnolen diurn). Iniial, dozele de agonist
dopaminergic trebuie s fie mici, creterea lor urmnd s se fac progresiv. Dac
dozajul iniial al agonistului dopaminergic este extrem de agresiv, se pot declana
efecte adverse consecutive, intolerabile. n consecin, pacientul poate renuna la
terapie, argumentnd "intolerana" la agentul introdus. Totodat, dozajul inadecvat
al agonistului dopaminergic nu va putea controla simptomatologia i va crea falsa
impresie a lipsei de eficien a agentului introdus. Agonitii dopaminergici de
ultim generaie, cu eliberare controlat, au avantajul unei titrri mai rapide.
Cele mai frecvente efecte secundare ale agonitilor dopaminergici sunt cele
mediate de stimularea receptorilor dopaminergici:
grea,
vrsturi,
hipotensiune ortostatic,
vise strlucitoare, colorate,
psihoz (cu halucinaii i iluzii),
tendina la adormire brusc n timpul zilei.
Diskineziile pot s apar i la tratamentul cu agoniti dopaminergici, dar
majoritatea au un potenial redus de a induce micri coreice i distonice, n
comparaie cu levodopa. Nu exist dovezi evidente c efectele adverse legate de
stimularea dopaminergic difer ntre diferiii agoniti dopaminergici cnd sunt
utilizai n doze echipotente.
Clasa de derivai de tip ergolinic (derivai de secar cornut), care include
bromocriptina i cabergolina, este asociat cu un spectru de sindroame inflamatoare
i fibrotice (pulmonare, retroperitoneale, .a.). Complicaia pleuro-pulmonar n
cadrul terapiei pe termen lung cu un agonist dopaminergic de tip ergolinic are o
inciden estimat la 2-6%. n urma ntreruperii medicaiei, n majoritatea
cazurilor, se poate produce rezoluia simptomatologiei. La pacienii la care
regresia simptomelor este incomplet, simptomele definitive pot crea deficiene
respiratorii. Aceste efecte adverse au fcut ca agonitii de tip ergolinic s nu
mai fie prescrii n mod curent.
Eficiena agonitilor dopaminergici scade n timp. n medie, dup 1-2 ani de
monoterapie, e posibil ca simptomele parkinsoniene s nu mai poat fi controlate
satisfctor, devenind necesar introducerea levodopei. nainte de a introduce
tratamentul cu levodopa, e preferabil s se maximizeze efectul obinut cu agonistul
dopaminergic instituit.
Se sugereaz c e bine ca tratamentul cu levodopa s fie ntrziat ct mai mult
posibil la pacienii mai tineri, dac necesitile funcionale impuse de
activitatea socio-profesional o permit, iar atunci cnd devine necesar
introducerea levodopa, aceasta s se fac gradat i cu doze mici.
Terapia combinat permite obinerea unor efecte antiparkinsoniene adecvate cu
doze minime de levodopa. n acest fel, doza cumulativ de levodopa i riscul
dezvoltrii complica-iilor motorii sunt reduse, fr a se compromite nivelul
controlului parkinsonian.
Dac introducerea agonistului dopaminergic se face dup iniierea terapiei cu
levodopa, doza de levodopa poate fi redus n timp. Anticipnd efectele adverse ale
levodopa, dac se reduce doza de levodopa de la nceputul administrrii terapiei
combinate i tratamentul cu agonist dopaminergic se iniiaz cu doze mici, efectele
antiparkinsoniene pot fi minime. Din acest motiv, atitudinea cea mai benefic este
de a amna reducerea dozei de levodopa, pn la apariia efectelor adverse, care n
majoritatea cazurilor sunt reprezentate de accentuarea diskineziilor (tabelul 1).
Tabelul 1. Motive de eec al tratamentului cu un agonist dopaminergic
*T*

] Atitudine ] Efect ]
]]]
] Iniierea terapiei ] ]
] cu doze mari de AD ] Efecte adverse intolerabile ]
]]]
] Doze de ntreinere ] Lipsa controlului asupra ]
] subterapeutice ] simptomatologiei ]
]]]
]Reducerea prematur a ] Lipsa controlului asupra ]
]dozelor de levodopa ] simptomatologiei ]
]]]
] ] ]
'+'
*ST*
Terapia cu ageni anticolinergici
Agenii anticolinergici exercit efect mai ales asupra tremorului. Din acest
motiv pot fi utilizai la pacienii tineri cu BP (n general sub 60 de ani), la
care aspectul clinic este dominat de tremor i funciile cognitive sunt intacte.
Medicamentele anticolinergice influeneaz mai puin rigiditatea, akinezia,
tulburrile de mers sau modificrile reflexelor posturale. Dozele zilnice obinuite
de trihexifenidil (Romparkin) i de biperiden (Akineton) sunt de 4-8 mg/zi. Foarte
rar, creterea acestor doze este benefic.
Efectele adverse cele mai importante sunt: tulburrile de memorie, confuzia,
halucinaiile, sedarea, disforia. Dei ele apar mai ales la persoanele vrstnice, o
serie de studii atest faptul c i pacienii tineri fr tulburri cognitive
evidente pot prezenta disfuncii neuropsihiatrice n timpul tratamentului cu
medicamente anticolinergice. Din aceste motive, mai ales la pacienii vrstnici, la
care este recomandabil s se evite pe ct posibil aceste medicamente, nainte de
nceperea tratamentului sunt considerate utile evaluarea cognitiv, consemnarea
antecedentelor psihiatrice, determinarea presiunii arteriale n clino- i
ortostatism.
Efectele adverse periferice ale anticolinergicelor sunt: uscciunea gurii,
tulburri de vedere, constipaie, greuri, retenie urinar, tulburri de
deglutiie, tahicardie, urticarie i rash-uri alergice, reacii de
fotosensibilitate, cauznd arsuri i roea la expuneri la soare minime.
Agenii anticolinergici sunt contraindicai la pacienii cu glaucom cu unghi
nchis. Pacienii cu glaucom cu unghi deschis trebuie examinai regulat din punct
de vedere oftalmologic.
La pacienii cu hipertrofie de prostat, administrarea agenilor anticolinergi
poate determina apariia reteniei urinare, iar la pacienii vrstnici sau la cei
cu deteriorare cognitiv poate determina stri confuzive.
La pacienii cu astm bronic sau bronhopneumopatie cronic obstructiv,
anticolinergicele pot crete vscozitatea secreiilor bronice, agravnd
dificultile respiratorii.
La pacienii cu tahicardie, disritmii cardiace, hipotensiune, hipertensiune,
hipertiroidism, boal coronarian sau insuficien cardiac congestiv,
anticolinergicele trebuie utilizate cu atenie.
Agenii anticolinergici trebuie utilizai cu precauie la pacienii cu ulcer
gastric, reflux esofagian sau hernie hiatal asociat cu esofagit de reflux,
deoarece aceste medicamente pot prelungi timpul de evacuare gastric, diminua
motilitatea gastric i reduce presiunea sfincterului esofagian inferior.
Folosirea anticolinergicelor necesit precauie i la pacienii cu scaune
diareice, deoarece acestea pot reprezenta un semn posibil de obstrucie intestinal
incomplet. Aceeai precauie trebuie avut i la pacienii cu colit ulcerativ
moderat.
n concluzie, datorit numeroaselor efecte adverse asociate utilizrii
medicaiei anticolinergice, aceasta este tot mai puin utilizat, mai ales la
pacienii vrstnici.
n cazul n care a fost utilizat, n momentul deciziei de retragere a terapiei
anticolinergice, aceasta trebuie fcut treptat. n felul acesta se evit efectele
de sevraj i de exacerbare acut a semnelor parkinsoniene, chiar i la pacienii
care par s nu reacioneze clinic.
Terapia cu amantadin
Amantadina este eficace n special n ceea ce privete reducerea rigiditii i
bradikineziei, fiind utilizat n tratamentul pacienilor cu boala Parkinson la
debut, pentru a amna tratamentul cu levodopa i n ideea unei posibilitI de a
furniza efecte neuroprotectoare. n plus, este demonstrat astzi c amantadina este
un medicament foarte util n prevenia i tratamentul diskineziilor induse de
levodopa. Mecanismele de aciune ale amantadinei, mult vreme incomplet cunoscute,
constau n creterea eliberrii de dopamin din terminaiile presinaptice, efecte
anticolinergice (deI evideniate doar n vitro la doze mult mai mari dect cele
terapeutice) i mai ales efect de antagonizare a receptorilor pentru glutamat de
tip NMDA. n comparaie cu anticolinergicele, amantadina s-a dovedit mai eficient
n ceea ce privete reducerea rigiditii i a akineziei, dar mai puin eficient
n efectul asupra tremorului.
Tratamentul se iniiaz cu doze de 100 mg zilnic timp de o sptmn, urmat de
creterea dozei. Doza medie la adult este de 100 mg de 2 ori pe zi. Dozele mai mari
nu par s aduc beneficii suplimentare i cresc posibilitatea efectelor adverse,
mai ales riscul disfunciilor cognitive. ntreruperea tratamentului cu amantadin
se face treptat, pentru a evita agravarea simptomelor parkinsoniene.
Cele mai frecvente efecte adverse sunt: grea, anorexie, nervozitate,
fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie,
tulburri de memorie, halucinaii. Confuzia, halucinaiile, insomnia i comarurile
pot determina ntreruperea tratamentului cu amantadin. Ele se manifest mai
frecvent la pacienii vrstnici, dar pot aprea la orice vrst.
Efectele adverse periferice includ livedo reticularis I edeme la nivelul
gleznei. Ele sunt rar suficient de severe pentru a determina ntreruperea
tratamentului.
Alte reacii adverse, mai puin frecvente, includ crize epileptice,
insuficien cardiac congestiv, hipotensiune ortostatic, edeme, leucopenie,
dermatit, fotosensibilitate, gur uscat, rash, retenie urinar, constipaie i
vom. Se pare c uscciunea gurii, tulburrile de vedere i retenia urinar sunt
legate de efectele periferice anticolinergice ale amantadinei.
Toxicitatea SNC apare mai probabil cnd amantadina este utilizat n asociere
cu alte medicamente antiparkinsoniene. Unii pacieni pot prezenta o agravare
dramatic a simptomatologiei parkinsoniene la ntreruperea tratamentului cu
amantadin. Aceasta poate aprea chiar dac nu s-a evideniat nici un beneficiu
clinic. Din aceste motive, tratamentul cu amantadin trebuie ntrerupt treptat.
n timpul tratamentului cu amantadin trebuie urmrit apariia oricror
reacii adverse n special din partea SNC (confuzie, tulburri de memorie,
halucinaii, ameeli, depresie) i orice afectare renal. Folosirea amantadinei
necesit precauie la pacienii vrstnici i la cei cu istoric de insuficien
cardiac congestiv, afeciuni renale, boli hepatice, tulburri psihice, dermatit
eczematoid recurent, crize epileptice.
n asociere cu anticolinergice, amantadina poate determina augmentarea
efectelor adverse anticolinergice.
Terapia cu levodopa
Cea mai mare parte a pacienilor parkinsonieni prezint la administrarea de
levodopa o ameliorare iniial stabil a simptomatologiei. n funcie de
inhibitorul de decarboxilaz coninut, exist dou categorii de produse de
levodopa, sub diverse prezentri posologice unitare sau galenice (de ex. forme cu
eliberare controlat). Astfel, asocierea benserazid + levodopa n proporie de 1/4
se gsete n preparatul Madopar. Acesta este disponibil n doze de 12,5/50, 25/100
i 50/ 200 mg (prima cifr reprezentnd doza de benserazid, a doua cifr
reprezentnd doza de levodopa). Exist i o form dispersabil de Madopar (25mg
benserazid/100 mg levodopa) i o form cu eliberare controlat: Madopar HBS
(Hydrodynamically Balanced System - 50 mg benserazid/ 200 mg levodopa). Asocierea
levodopa + carbidopa se gsete n posologii de 25/100 i 25/250 (prima cifr
reprezentnd doza de carbidopa, a doua reprezentnd doza de levodopa, n preparate
ca Nakom, Sinemet, Zimox).
Administrarea lor se poate iniia cu doze de 50 mg levodopa p.o, de 3 ori pe
zi, nainte de mese. Doza se va crete treptat la 100 mg de 3 ori pe zi dup 1-2
sptmni, n funcie de rspuns. Trebuie acordat o atenie sporit ajustrii
dozelor. Creterea brusc a dozelor poate produce complicaii neuropsihiatrice, n
timp ce scderea brusc poate s duc la un sindrom akinetic rigid acut, cu
probleme ngrijortoare de tipul imobilitii I riscul precipitrii sindromului
neuroleptic malign-like. De obicei, nu exist diferene ntre preparatele de
levodopa. La unii pacieni sunt necesare doze mari pentru a controla corespunztor
simptomele. Creterea dozei totale zilnice i a frecvenei administrrii lor este
necesar, n evoluie, la majoritatea pacienilor.
Reaciile adverse produse de levodopa sunt dependente de doz i reversibile.
Cele mai frecvente sunt manifestrile gastrointestinale: grea, vrsturi i
anorexie. Levodopa poate produce de asemenea hipotensiune ortostatic, precum I
reacii adverse cardiovasculare mai puin frecvente ca: palpitaii, tahicardie,
disritmii i creteri ale valorilor tensiunii arteriale. Din punct de vedere
biochimic, rar se pot nregistra efecte hematologice, de regul moderate:
leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie, anemie hemolitic, scderea
hemoglobinei i hematocritului, creteri tranzitorii ale transaminazelor,
fosfatazei alcaline, ureei i creatininei. Datorit faptului c levodopa
interacioneaz semnificativ cu aminoacizii alimentari att n mecanismul de
absorbie intestinal ct i n cel de strbatere a barierei hematoencefalice, la
unii pacieni, eficacitatea sa poate scdea. Astfel, dac rspunsul terapeutic al
pacientului se deterioreaz n mod regulat dup mese, acesta trebuie sftuit s
reduc ingestia de proteine la mesele din timpul zilei, concentrndu-le la masa de
sear. De asemenea, n msura n care este tolerat, administrarea levodopei e
indicat s se fac cu o or nainte sau dup mas. De asemenea, suplimentarea
cantitii de piridoxin (vitamina B6) n regimul de alimentaie reduce
eficacitatea levodopei.
Greaa, efect secundar frecvent ntlnit mai ales la nceputul terapiei cu
levodopa (sau alt agent dopaminergic precum agonitii de receptori), urmat uneori
de vrsturi, poate fi evitat prin administrarea de domperidon, un antagonist de
receptor dopaminergic periferic (care nu trece bariera hematoencefalic, fiind
lipsit astfel de efecte centrale), n doze de 10-20 mg, cu 30 de minute naintea
ingerrii preparatului de levodopa.
Levodopa necesit o urmrire atent la pacienii cu: hiperfuncie tiroidian,
glaucom cu unghi ngust netratat, disritmii post-infarct de miocard, istoric de
ulcer gastric, osteomalacie, psihoz, astm bronic sau emfizem pulmonar, boli
severe cardiovasculare, pulmonare, renale, hepatice sau endocrine.
Cele mai serioase interaciuni ale levodopei apar n combinaia cu inhibitorii
MAO (cu excepia inhibitorilor selectivi MAO-B), existnd riscul crizelor
hipertensive.
Levodopa poate potena efectele simpaticomimeticelor, motiv pentru care
administrarea concomitent impune pe lng o supraveghere atent i reducerea
dozelor agentului simpaticomimetic.
Antipsihoticele clasice (fenotiazine, butirofenone etc.) scad eficacitatea
levodopei, deoarece sunt antagoniti ai receptorilor dopaminergici, n general
neselectivi sau cu o oarecare selectivitate chiar asupra receptorilor de tip D2.
Dintre antipsihoticele atipice, numai clozapina i quetiapina i-au demonstrat
utilitatea la pacienii cu boala Parkinson, deoarece au efecte antipsihotice
importante (extrem de importante la pacienii care fac complicaii psihiatrice de
acest fel) fr s agraveze simptomatologia parkinsonian. Alte neuroleptice
atipice precum olanzapina i risperidona pot agrava simptomatologia parkinsonian,
aa cum au demonstrat analizele studiilor clinice realizate pn n prezent.
Cele mai importante probleme pe care le ridic tratamentul cu levodopa n timp
sunt reprezentate ns de fluctuaiile motorii (i non-motorii) i diskineziile
induse de aceast substan.
Complicaiile motorii n boala Parkinson se pot astfel clasifica dup cum
urmeaz:
n relaie cu tratamentul:
Fluctuaiile motorii
- fenomenul "wearing-off"
- fenomenul "on-off"
- fenomenul "delayed-on"
- fenomenul "no-on" (eec de doz)
Diskinezii
- de vrf de doz
- difazice
- distonia perioadei "off"
De asemenea, exist o serie de alte efecte secundare dopaminergice motorii care
nu se ncadreaz n categoria diskineziilor i fluctuaiilor motorii - innd seama
de mecanismul lor de producere - dar care, clinic, se pot suprapune peste acestea
(micri coreice, stereotipii motorii, mioclonii, distonie, akatisie);
diferenierea nu este numai teoretic, fiind important i din punctul de vedere al
soluiilor medicale de corectare a lor (vezi mai jos subcapitolul privind
tratamentul pacienilor cu boala Parkinson avansat).
Rezult de aici c trebuie difereniate complicaiile bolii induse de
tratamentul dopaminergic de manifestarile datorate extensiei leziunilor
degenerative i la alte structuri neuronale din trunchiul cerebral, n procesul
evolutiv natural al bolii. Mai mult dect att, experii n domeniu sunt de acord
astzi c i alte complicaii non-motorii care apar n timp la pacienii tratai cu
levodopa sunt echivalente din punct de vedere patogenic cu fluctuaiile motorii;
este vorba despre fluctuaii non-motorii, n relaie cu levodopa: durerea,
akatisia, depresia, anxietatea, panica, disfonia, tulburari vegetative.
Analiza retroactiv a experienei internaionale acumulate de la introducerea
n terapie a levodopei, n urm cu peste 40 ani, i pn n prezent a putut pune n
eviden o serie de factori de risc pentru apariia complicaiilor motorii i
nonmotorii, dintre care un rol major l au:
durata bolii: cu ct este mai ndelungat, cu att riscul de apariie a
fluctuaiilor i diskineziilor este mai mare;
doze zilnice de levodopa (> 300-600 mg);
severitatea bolii: cu ct este mai mare la debut, cu att riscul este mai
mare;
debutul precoce al b. Parkinson (40-47 ani).
Baza fiziopatologic a fluctuaiilor de tip wearing-off I on-off este
determinat de procesul de degenerescen continu a terminaiilor dopaminergice
nigrostriate care, n timp, scad din ce n ce mai mult capacitatea de stocare a
levodopei I transformarea ei la acest nivel n dopamin, astfel c, la un moment
dat, durata efectului clinic al unei doze de levodopa se apropie din ce n ce mai
mult de particularitile farmacologice ale acesteia, respectiv de timpul de
njumtire n circulaie, care este n jur de 2,5 ore. n schimb, fluctuaiile de
tip delayed-on i noon sunt determinate de tulburrile de motilitate digestiv,
manifestate prin prelungirea timpului de evacuare gastric, ceea ce antreneaz o
ntrziere i o scdere important a absorbiei medicamentului administrat oral.
Diskineziile induse de levodopa recunosc o cu totul alt fiziopatologie, ele
fiind consecina unor alterri metabolice neuronale i de transmisie sinaptic
extrem de complexe, care afecteaz i alte sisteme de neurotransmitori (n
particular cele glutamatergice i enkefalinergice) I modific sistemele de
semnalizare normal la nivelul circuitelor, direct i mai ales indirect, de la
nivelul conexiunilor strio-palido-talamo-corticale.
Toate aceste modificri structurale i funcionale responsabile de apariia
fluctuaiilor i diskineziilor recunosc drept cauz major stimularea discontinu,
pulsatil, produs de agenii dopaminergici cu timp scurt de via plasmatic,
precum levodopa standard.
Terapia cu inhibitorii de catecol-O-metiltransferaz (COMT)
Inhibiia COMT mpiedic degradarea levodopei dup absorbia intestinal,
ameliornd penetrarea acesteia prin bariera hematoencefalic. Totodat, crete
timpul de njumtire a levodopei i prelungete efectul su clinic. Datorit
acestor proprieti ale inhibitorilor COMT, administrarea lor concomitent cu
levodopa determin creterea concentraiilor de levodopa dintre doze. Nivelurile de
levodopa sunt meninute la valori medii, reducndu-se astfel vrfurile nivelurilor
maxime. n felul acesta, curba nivelurilor plasmatice de levodopa devine mai
neted, mai plan, iar disponibilitatea levodopa este mrit i continu,
comparativ cu disponibilitatea levodopa n monoterapie. S-a constatat clinic i
experimental c obinerea unei astfel de concentraii plasmatice care s se apropie
de o stimulare dopaminergic ct mai continu se poate realiza prin administrare a
cel puin 4 prize de levodopa asociat cu entacapone.
Entacapone reprezint inhibitorul COMT (I-COMT) de elecie. Entacapone se
administreaz n doze de 200 mg cu fiecare doz de levodopa, fr a depi o doz
zilnic total de 1600 mg. Efectele adverse asociate sunt n primul rnd
dopaminergice (diskinezie, diaree, greuri, vrsturi, hipotensiune i probleme
neuropsihiatrice). Ele reflect creterea disponibilitii de levodopa la nivel
cerebral i tind s apar n primele zile ale tratamentului cu I-COMT, putnd fi n
general controlate prin scderea dozei de levodopa cu aproximativ 15-30%.
Preparatul de levodopa care asociaz n acelai comprimat
levodopa+carbidopa+entacapone se numete Stalevo, acesta demonstrnd aceeai
eficien clinic ca i n cazul asocierii ntre un preparat de levodopa standard
(+ inhibitor de decarboxilaz) i entacapone.
n caz de agravare a diskineziilor, dup introducerea inhibitorului COMT se
poate recurge la:
reducerea uneia sau a tuturor dozelor zilnice de levodopa;
scderea numrului de doze zilnice de levodopa (creterea intervalului dintre
doze, dar nu la peste 6 ore);
ambele metode de mai sus.
Un efect secundar care apare n terapia cu inhibitor COMT este modificarea
culorii urinei (portocaliu), prin acumularea unui metabolit. Aceasta poate fi o
surs de ngrijorare pentru pacieni, motiv pentru care acetia trebuie, n
prealabil, informai.
Strategiile terapeutice n boala Parkinson sunt diferite, n funcie de stadiul
evolutiv al bolii i relaia temporal cu momentul stabilirii pentru prima dat a
diagnosticului de boal Parkinson.
A. TRATAMENTUL N BOALA PARKINSON RECENT DIAGNOSTICAT
Dup stabilirea diagnosticului pozitiv de boal Parkinson, se impune ca medicul
neurolog s explice detaliat pacientului natura i evoluia bolii, care sunt
posibilitile terapeutice existente (insistnd asupra faptului c n prezent o
astfel de boal neurodegenerativ nu poate fi vindecat, dar exist un tratament
patogenic i simptomatic care poate ameliora semnificativ, din punct de vedere n
special motor, performanele pacientului i calitatea vieii sale zilnice pe termen
ndelungat), care sunt posibilele complicaii ale medicamentelor utilizate (riscul
de complicaii motorii i non-motorii la medicamentele dopaminergice, n particular
la levodopa, care n acelai timp este cel mai eficient medicament cunoscut, sub
aspectul ameliorrii motorii) i faptul c, sub tratament, boala va continua s
evolueze, dar c aceast evoluie are o rapiditate de evoluie diferit de la
individ la individ i c, prin prisma rezultatelor studiilor clinice, unele dintre
medicamentele utiizate pot ncetini, dar nu pot opri, aceast evoluie, i n
acelai timp pot scdea riscul de apariie a complicaiilor motorii (fr ca aceste
medicamente s aib eficacitatea simptomatic a levodopei, sub aspect motor).
n cazul depistrii unei forme juvenile de boal Parkinson, trebuie insistat
asupra decelrii i a unor alte semne neurologice, n special fenomene distonice.
De asemenea, diagnosticul de form juvenil de boal Parkinson trebuie s ne
determine s insistm n anamnez asupra existenei eventuale i a unor alte cazuri
de boal n aceeai familie, ansa de a ne afla n faa unei forme genetice
cunoscute, mai rare, de boal Parkinson, fiind mai mare. ntr-o astfel de situaie
se poate recurge la efectuarea de teste genetice de laborator (inexistente n
prezent n ara noastr).
O dat diagnosticul de boala Parkinson stabilit, trebuie ca medicul s insiste
ca pacientul s neleag c scopul major al terapiei antiparkinsoniene actuale
este acela de ameliorare semnificativ a invaliditii motorii i a calitii
vieii zilnice (chiar dac nu dispar toate semnele clinice ale bolii, care oricum
n timp se vor accentua mai mult sau mai puin lent) i de ntrziere a
complicaiilor motorii i nonmotorii (legate de nsui tratamentul dopaminergic
i/sau evoluia natural a bolii).
Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate i cu debut clinic recent
n aceste condiii, n situaia pacientului tnr (sub 65 de ani) recent
diagnosticat cu boal Parkinson, innd seama de riscul su crescut ca, n timp, s
dezvolte complicaii motorii i nonmotorii medicamentoase, se poate recurge la:
a. Terapie monodrog cu un inhibitor de MAO-B (rasagilin sau, mai puin
recomandabil, selegilin, nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006), cu efecte
simptomatice mai reduse dect cele ale levodopei i agonitilor dopaminergici dar
cu administrare convenabil, o dat pe zi i cu posibil efect de modificare
favorabila a evolutiei bolii pentru rasagilin (Olanow et al., 2009). Terapia
monodrog cu inhibitor de MAO-B este de preferat mai ales dac simptomatologia nu
interfer deocamdat cu funcionalitatea vieii zilnice.
b. Terapie monodrog cu un agonist dopaminergic (pramipexol standard sau cu
eliberare prelungita, ropinirol standard sau cu eliberare prelungit, rotigotin -
toate cu nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006, Rascol i Perez-Lloret,
2009) sau, posibil dar mai puin recomandabil din cauza reaciilor adverse,
bromocriptin - nivel de recomandare B), cu un risc mai sczut pentru dezvoltarea
ulterioar a complicaiilor motorii dect levodopa (evidene de nivel A) dar cu
efecte simptomatice mai reduse dect levodopa (Horstink et al., 2006). Se recomanda
n prezent evitarea agonistilor dopaminergici ergolinici ( derivati din secara
cornuta ) datorita riscului rar dar demonstrat semnificativ statistic de
complicatii fibrotice severe ( valvulopatii cardiace, fibroza pulmonara, fibroza
retroperitoneala, s.a. ).
c. Terapie monodrog cu amantadin sau, mai puin recomandabil din cauza
reaciilor adverse, anticolinergic (nivel de recomandare B), cu efecte simptomatice
mai reduse dect cele ale levodopei (Horstink et al., 2006).
d. Terapie monodrog cu levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz) -
nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006) - dac situaia socio-profesional
impune o ameliorare motorie rapid care nu permite o perioad lung de titrare cu
agonist dopaminergic. Dintre toate variantele terapeutice, levodopa are cele mai
importante efecte benefice simptomatice ns asociaz cel mai mare risc de
dezvoltare a complicaiilor motorii.
n cazul pacienilor peste 65 de ani terapia se ncepe, de regul, direct cu
levodopa (asociat cu un inhibitor de decarboxilaz) n monoterapie.
Niciuna dintre recomandrile de mai sus nu este absolut obligatorie n relaie
cu vrsta, oricare dintre opinui fiind corect dac exist argumente individuale
medicale, economice i/sau sociale i nu exist contraindicaii.
Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate dar ntr-un stadiu mai avansat
de evoluie
Se ncepe tratamentul cu rasagilin, agonist dopaminergic sau levodopa
(asociat cu un inhibitor de decarboxilaz), urmrindu-se ameliorarea simptomelor
parkinsoniene prin creterea progresiv a dozelor i asocieri ntre medicamente,
dac este nevoie (vezi mai jos, "Tratamentul bolii Parkinson avansate").
Terapia cu levodopa se poate institui precoce I dac celelalte alternative
terapeutice menionate mai sus nu sunt suficient de eficiente (dar numai dac
schemele de titrare au fost corect respectate pn la atingerea dozelor recunoscute
ca avnd eficacitate clinic) sau dac induc reacii secundare greu de tolerat.
n particular pentru tremorul parkinsonian, studiile clinice au demonstrat o
eficacitate semnificativ a dozelor chiar mai mici dect cele necesare ameliorrii
celorlalte simptome parkinsoniene, pentru pramipexol i ropinirol; de asemenea,
opinia unor experi este c pentru tremor poate fi adesea util propranololul n
doze de 40-120 mg/zi (evident doar dac nu sunt alte contraindicaii de asociere a
unui betablocant, determinate de comorbiditate). Cu toate astea, studiile care au
analizat terapia cu beta-blocante pentru tremor n boala Parkinson sunt
inconcludente din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi (Crosby et al.,
2003).
B. TRATAMENTUL N BOALA PARKINSON AVANSAT
Tratamentul bolii Parkinson este prin definiie un tip de terapie bazat pe
asocieri multiple de medicamente n stadiile mai avansate de evoluie, care
necesit de la o etap la alta reevaluare i individualizare.
Pe msur ce boala progreseaz n timp, tulburrile motorii n special, dar i
celelalte simptome parkinsoniene se agraveaz i vor afecta calitatea vieii
zilnice i independena pacientului pentru efectuarea activitilor curente. O a
doua mare problem care se ridic la majoritatea acestor pacienI este apariia
complicaiilor medicamentoase induse de medicaia dopaminergic, n mod particular
de levodopa.
De aceea, pe de o parte se impune introducerea la un moment dat a tratamentului
cu levodopa (dac nu a fost introdus chiar de la nceput), deoarece acest
medicament este n prezent cel mai eficient din punct de vedere al controlului
simptomatologiei motorii, dar, pe de alt parte, crete riscul de apariie a
fluctuaiilor motorii i non-motorii precum i a diskineziilor induse de levodopa
(v. mai sus factorii de risc I mecanismele acestor complicaii, a cror cunoatere
ghideaz modul de conducere a tratamentului, care trebuie s fie strict
individualizat).
Pentru pacienii tratai iniial cu inhibitor de MAO-B, anticolinergice sau
amantadin sau o combinaie ntre aceste medicamente, cnd tulburrile motorii se
agraveaz si au impact functional negativ, se va introduce fie un agonist
dopaminergic, fie levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Alegerea
ntre adugarea de agonist dopamnergic i levodopa se face punnd n balan
necesitatea ameliorrii simptomelor motorii (mai important pentru levodopa) cu
riscul de dezvoltare a complicaiilor motorii (mai redus pentru agonitii
dopaminergici). Astfel, n acest stadiu, agonitii dopaminergici ar fi preferabili
pentru pacienii mai tineri i levodopa pentru pacienii mai vrstnici.
Pentru pacienii tratai iniial cu un agonist dopaminergic, diminuarea
rspunsului terapeutic impune iniial creterea progresiv a dozelor acelui
medicament pn la restabilirea controlului simptomatologiei (dac nu apar reacii
secundare semnificative) - Punct bun practic, Horstink et al., 2006, dar fr a
depi dozele maxime recomandate (4,5 mg pantru pramipexol, 24mg pentru ropinirol
i, respectiv, 16 mg pentru rotigotin). Este posibil de asemenea i opiunea
schimbrii agonistului dopaminergic (nivel de recomandare C, Horstink et al.,
2006), care se face de pe o zi pe alta, respectnd echivalenele de doze (Thobois,
2006).
Dac nu se obine un rspuns terapeutic optim se asociaz levodopa (asociat cu
un inhibitor de decarboxilaz) la cele mai mici doze eficiente (Punct bun practic,
Horstink et al., 2006). Dac dup aceast asociere rspunsul terapeutic devine
suboptimal se asociaz la schema deja existent inhibitor de COMT (entacapone),
cte un comprimat de 200 mg la fiecare priz de levodopa, ulterior urmnd a se
ajusta doza de levodopa dac apar diskinezii medicamentoase (nivel de recomandare
A, Deane et al., 2004). Dac se obine un rspuns stabil sub asocierea de mai sus,
comprimatele de levodopa asociat cu un inhibitor de decarboxilaz i de entacapone
se pot nlocui cu cte un comprimat de Stalevo (levodopa asociat cu carbidopa i
entacapone), la doze echivalente de levodopa; pe perioada ajustrii dozelor este
ns preferabil s se foloseasc ns separat comprimate de levodopa i de
entacapone.
O alt variant posibil de suplimentare a tratamentului pentru bolnavul aflat
deja n tratament cu agonist dopaminergic este asocierea de rasagilin (Punct bun
practic).
Dac n oricare dintre etapele de mai sus apar fluctuaii motorii i non-
motorii i/sau diskinezii medicamentoase, se tenteaz reducerea dozei de levodopa
sau divizarea ei n mai multe doze (fiecare doz fiind de preferat nsoit de 200
mg de entacapone) i creterea dozei sau schimbarea agonistului dopamnergic. Pentru
tratamentul dikneziilor este de preferat i asocierea amantadinei (antiparkinsonian
moderat dar cu efecte importante de reducere a diskineziilor - nivel de recomandare
A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000).
Pentru pacienii tratai iniial cu levodopa, la care simptomatologia se
agraveaz, se asociaz entacapone, dup principiile de mai sus (Punct bun practic,
Deane et al., 2004). Dac rspunsul terapeutic devine insuficient, se asociaz un
agonist dopaminergic, dup principiile prezentate mai sus, cu eventuala reducere a
dozelor zilnice totale de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). i
n aceast situaie asocierea amantadinei este util n prevenia diskineziilor
(nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000).
Pentru pacienii cu boala Parkinson n stadiu avansat n care apar fluctuaii
motorii i/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii se pstreaz asocierea
medicamentoas bazat pe levodopa asociat cu inhibitor de decarboxilaz i
entacapone, cu agonist dopamnergic, eventual i cu rasagilin sau selegilin i se
tenteaz ajustarea dozelor i ajustarea orarului de administrare a medicamentelor.
n acest stadiu, dac rspunsul terapeutic nu este satisfctor, exist indicaia
major de a se recurge la tratamentul chirurgical (vezi mai jos) sau la instituirea
tratamentului cu gel intestinal cu levodopa/carbidopa (Duodopa), cu administrare
continu n cursul zilei pe dispozitiv cu sond enteral instalat laparoscopic
(Punct bun practic, Devos et al., 2009). Aceast manevr va fi efectuat doar n
clinici universitare de neurologie care au competena necesar dobndit n urma
unei instruiri dedicate.
Uneori se pot observa situaii n care, dei pacientul are o schem terapeutic
complex i complet, corect utilizat, poate s apar o agravare semnificativ a
simptomatologiei parkinsoniene ca expresie a instalrii unei rezistene
terapeutice. n aceast situaie se recomand fie nlocuirea preparatului de
levodopa utilizat cu o form oral dispersibil de levodopa, fie, cel mai bine,
administrarea parenteral a unui agonist dopaminergic (apomorfina - nenregistrat
n ara noastr deocamdat) pentru un interval de timp limitat, dup care adesea se
observ reapariia rspunsului terapeutic adecvat la reinstituirea tratamentului
anterior (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006).
Din pcate, mai ales la pacienii cu boal Parkinson care evolueaz de muli
ani, chiar sub un regim medicamentos corect condus de-a lungul anilor, vor aprea
ntr-o proporie important complicaiile motorii i non-motorii, att cele induse
de medicaie, ct i cele datorate extensiei leziunilor degenerative la nivelul
SNC, n special n trunchiul cerebral. Trebuie menionat faptul c aceste ultime
complicaii motorii (n special tulburrile de iniiere a mersului, de blocaj
motor, tulburrile de echilibru i cderile frecvente) nu sunt ameliorate
semnificativ de nici o form de tratament medicamentos sau chirurgical.
Pentru pacienii cu boal Parkinson i depresie asociat se asociaz fie un
antidepresiv triciclic (Punct bun practic, Horstink et al., 2006), cu supraveghere
cardiologic dat fiind riscul de cardiotoxicitate, fie un inhibitor selectiv de
recaptare a serotoninei (Punct bun practic, Horstink et al., 2006) - este total
contraindicat ns asocierea acestuia din urm cu un inhibitor de MAO-B
(rasagilin sau selegilin). Asocierea altor antidepresive se poate face
individualizat n cazuri bine justificate, nefiind nregistrate pentru depresia din
boala Parkinson dar nici contraindicate. Agonitii dopaminergici (pramipexol i
ropinirol) par s amelioreze nu numai simptomele motorii dar i depresia la
pacieni cu boal Parkinson (Leentjens et al., 2009, Rektorova et al., 2008).
Pentru pacienii cu boal Parkinson i demen asociat se folosesc inhibitori
de colinesteraze, de elecie fiind rivastigmina (nivel de recomandare A) dar
putndu-se folosi, n cazul n care rivastigmina nu este tolerat, i donepezilul
(nivel de recomandare C) sau galantamina (nivel de recomandare C) - Horstink et
al., 2006. n acelai timp, trebuie eliminate din schema de tratament medicamentele
care pot agrava simptomele cognitive (anitcolinergice, amantadin, antidepresive
triciclice, oxibutinin, benzodiazepine).
Pentru pacienii cu boal Parkinson care dezvolt tulburri psihotice se
folosete de elecie clozapina (nivel de recomandare A, Parkinson Study Group,
1999), n doze de 25-100 mg/zi, cu monitorizarea strict a hemoleucogramei,
ntruct poate induce ntr-un procent mic (0,38%) de cazuri lecuopenie cu
agranulocitoza (Honigfeld et al., 1998). O alt alternativ este folosirea
quetiapinei (nivel de recomandare B, Miyasaki et al., 2006). Alte psihotice sunt
contraindicate, fie din cauza efectelor lor de agravare a parkinsonismului (chiar
i pentru unele neuroleptice atipice), fie pentru c nu exist studii de
eficacitate, toleran i profil de siguran la pacienii cu boal Parkinson. Se
pot folosi i inhibitorii de colinesteraz - rivastigmina (nivel de recomandare B)
sau donepezilul (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006).
Pentru pacienii cu boal Parkinson i tulburri ale somnului, disomnia
parkinsonian poate fi parial prevenit prin utilizarea medicaiei
antiparkinsoniene (n particular levodopa cu eliberare controlat, levodopa
asociat cu inhibitor de decarboxilaz i inhibitor de COMT sau agoniti
dopaminergici cu eliberare controlat). Pentru somnolena diurn (determinat de
modificri patogenice legate de nsui procesul neurodegenerativ dar i de unele
medicamente antiparkinsoniene, sedative i antidepresive) se pot recomanda
substane stimulante precum suplimentarea de cofein, medicamente vigilizante
(metilfenidat 5-10 mg/zi sau modafinil 100-200 mg/zi - nc nenregistrate n
Romnia). Tulburarea comportamental a somnului REM este ameliorat prin
administrarea, nainte de culcare, a unei prize unice de clonazepam ( 0,5-1 mg).
Pentru ameliorarea tulburrilor motorii i non-motorii induse de levodopa,
tratamentul trebuie strict individualizat, avnd ns n vedere unele recomandri
ale experilor n domeniu (Jankovic JJ, 2002), modificate i adaptate la
posibilitile actuale i de perspectiv imediat din ara noastr (unde nu este
menionat nivelul de recomandare este vorba de opinia experilor):
1. Tratamentul fluctuaiilor din boala Parkinson
a. pentru fenomenul de deteriorare de sfrit de doz ("wearing- off"):
creterea frecvenei dozelor de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al.,
2006)
utilizarea de preparate de levodopa cu eliberare controlat (nivel de
recomandare C, Horstink et al., 2006)
utilizarea agonitilor dopaminergici (pramipexol sau ropinirol, nivel de
recomandare A, Horstink et al., 2006)
asocierea inhibitorilor de MAO-B (nivel de recomandare A, Horstink et al.,
2006)
asocierea inhibitorilor de COMT (nivel de recomandare A, Horstink et al.,
2006)
utilizarea apomorfinei
tratament chirurgical
b. pentru rspunsul de tip "delayed-on/no-on":
administrarea medicaiei nainte de mas
reducerea cantitii de proteine din alimentaie
M asocierea de domperidone 10 - 30 mg/zi (10 mg cu 20-30 min inaintea meselor
principale)
utilizarea de antiacide
folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa (nivel de recomandare C,
Horstink et al., 2006)
utilizarea apomorfinei
c. pentru fenomenele de "off" (motorii i non-motorii):
creterea dozelor i frecvenei administrrii de levodopa (Punct bun practic,
Horstink et al., 2006)
administrarea nainte de mese
folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa
utilizarea apomorfinei
tratament chirurgical - stimularea cerebral profund la nivelul nucleului
subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)
d. pentru fenomenele de "on-off":
folosirea agonitilor dopaminergici
folosirea medicaiei dopaminergice parenterale (apomorfina) sau a formelor de
infuzie continu cu levodopa (duodopa)
e. pentru fenomenul de "freezing" (care nu ntotdeauna este determinat de
terapia cu levodopa):
creterea dozelor de levodopa
folosirea agonitilor dopaminergici
folosirea inhibitorilor de MAO-B
reeducare funcional a mersului
tratament chirurgical
2. Tratamentul diskineziilor din boala Parkinson
a. pentru diskinezia de vrf de doz:
reducerea fiecrei doze de levodopa (nivel de recomandare C, Horstink et al.,
2006)
utilizarea agonitilor dopaminergici, cu scderea dozelor de levodopa
utilizarea amantadinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)
utilizarea clozapinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)
utilizarea antagonitilor de glutamat (doar n studii clinice)
utilizarea toxinei botulinice
tratament chirurgical - stimularea cerebral profund la nivelul nucleului
subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)
b. pentru diskineziile difazice:
creterea fiecrei doze de levodopa
utilizarea agonitilor dopaminergici
utilizarea toxinei botulinice
tratament chirurgical
3. Tratamentul efectelor secundare proprii induse de levodopa
a. periferice:
grea, vrsturi, anorexie:
- domperidone (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)
- hidroxizin, ciclizin
- ondansetron
- suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistent n prezent n Romnia ca
medicament separat de preparatele cu levodopa)
- eliminarea medicaiei anticolinergice
hipotensiune ortostatic:
- midodrin (nivel de recomandare A, Jankovic et al., 1993, Low et al., 1997)
- fludrocortizon (Punct bun practic, Hoehn, 1975)
- suplimentarea clorurii de sodiu n alimentaie
- suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistent n prezent n Romnia ca
medicament separat de preparatele cu levodopa)
- utilizarea ciorapilor elastici medicali
b. centrale:
coree, stereotipii:
- reducerea dozelor de levodopa
- reducerea sau excluderea eventualelor anticolinergice
- introducerea amantadinei
- asocierea yohimbinei
- asocierea de antagoniti de glutamat
- tratament chirurgical
distonie (nu ntotdeauna determinat de levodopa, uneori face parte din
tabloul bolii nsei):
- reducerea dozelor de levodopa (dac distonia apare ca manifestare a
diskineziei difazice, se crete doza)
- preparate de levodopa cu eliberare controlat
- utilizarea de anticolinergice
- utilizarea de antidepresive triciclice
- utilizarea baclofenului, tizanidinei sau mexiletinei
- utilizarea de agoniti dopaminergici
- litiu (sub controlul riguros al litemiei)
- utilizarea toxinei botulinice
- tratament chirurgical
mioclonusul (nu ntotdeauna este determinat de levodopa)
- reducerea dozelor de levodopa
- utilizarea clonazepamului
- utilizarea valproatului
akathisia (nu ntotdeauna este determinat de levodopa)
- utilizarea anxioliticelor
- utilizarea propranololului
halucinaiile (determinate de levodopa sau alte medicamente sau stri
comorbide)
- reducerea dozelor de levodopa
- utilizarea clozapinei
- utilizarea ondansetronei
TRATAMENTUL CHIRURGICAL
Tratamentele chirurgicale prezente i posibile n boala Parkinson constau n:
Leziuni ablative i/sau stimulare cerebral profund la nivelul talamusului,
globus pallidus intern, nucleu subtalamic.
Transplantul de mezencefal fetal uman, mezencefal fetal porcin, alte surse
(celule stem sau celule din corpul carotidian), cu sau fr factori trofici.
Pentru boala Parkinson, tratamentul chirurgical de elecie practicat astzi
este stimularea cerebral profund la nivelul nucleului subtalamic, care este
considerat superior celorlalte tipuri de intervenii (opinia experilor).
Tratamentul chirurgical trebuie rezervat pacienilor mai tineri, cu complicaii
motorii severe, cu complicaii motorii severe (perioade prelungite de "off",
diskinezii) care nu mai pot fi controlai corespunztor prin metode farmacologice,
care sunt levodopa-responsivi i care nu prezint afectare cognitiv i
psihologic. De asemenea, acesta trebuie efectuat numai n clinici specializate n
care exist echipe medicale complexe (neurolog, neurochirurg, neurofiziolog,
neuroimagist, neuropsiholog .a.) cu mult experien atestat n acest tip de
terapie i n care rata de succes este mare i complicaiile sunt reduse. Efectul
antiparkinsonian al stimulrii subtalamice poate fi spectaculos, unii pacieni
putnd renuna complet la tratamentul cu levodopa, la alii fiind posibil
reducerea semnificativ a dozei zilnice totale i a numrului de doze de levodopa.
Efectul asupra semnelor axiale ca vorbirea, instabilitatea postural i freezing-ul
nu este ns evident. Pentru ameliorarea perioadelor de "off" i a diskineziilor,
stimularea nucleului subtalamic beneficiaz de un nivel de recomandare B (Horstink
et al., 2006).
O analiz recent a eficacitii i a raportului risc/beneficiu realizat de
Movement Disorders Society cu privire la diferitele procedee chirurgicale utilizate
n boala Parkinson a artat c n prezent exist tendina de a se face din ce n ce
mai rar intervenii lezionale (fie i foarte selective) deoarece efectele lor
benefice iniiale dispar n timp i, mai mult, favorizeaz apariia diskineziilor
(extrem de greu de controlat terapeutic ulterior), c interveniile de transplant
celular rmn deocamdat doar rezervate studiilor clinice (se impun n prezent o
serie de clarificri n principal de ordin biologic n acest domeniu), n timp ce
interveniile de stimulare cerebral profund bilateral (cu respectarea extrem de
riguroas a indicaiilor i contraindicaiilor), mai ales asupra nucleului
subtalamic, rmn deocamdat singurele a cror indicaie pare s se menin,
acestea fiind din ce n ce mai mult folosite, dei se pun n discuie o serie de
efecte adverse, cum ar fi tulburarea cognitiv i modificrile comportamentale
(Benabid et al., 2009).
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Benabid AL, Chabardes S, Mitrofanis J, Pollak P. Deep brain stimulation of
the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson's disease. Lancet Neurol.
2009;8:67-81.
2. Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE. Beta-blocker therapy for tremor in
Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003361.
3. Deane KH, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for
levodopa-induced complications n Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev.
2004;(4):CD004554.
4. Devos D; French DUODOPA Study Group. Patient profile, indications, efficacy
and safety of duodenal levodopa infusion n advanced Parkinson's disease. Mov
Disord. 2009;24:993-1000.
5. Harris JM, Fahn S - Genetics of Movement Disorders, in: Rosenberg RN,
Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL, Nestler EJ (eds.). The molecular and genetic
basis of neurologic and psychiatric disease, 3-rd edition, 351-368, Butterworth
Heinemann, Philadelphia, 2003.
6. Hoehn MM. Levodopa-induced postural hypotension. Treatment with
fludrocortisone. Arch Neurol. 1975;32:50-1.
7. Honigfeld G, Arellano F, Sethi J, Bianchini A, Schein J. Reducing
clozapinerelated morbidity and mortality: 5 years of experience with the Clozaril
National Registry. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 3:3-7.
8. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P,
Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of
Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the
therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the
European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-
European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol.
2006;13:1170-85.
9. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P,
Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of
Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the
therapeutic management of Parkinson's disease. Review of the therapeutic management
of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of
Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section
(MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol.
2006;13:1186-202.
10. Jankovic J, Gilden JL, Hiner BC, Kaufmann H, Brown DC, Coghlan CH, Rubin M,
Fouad-Tarazi FM. Neurogenic orthostatic hypotension: a double-blind, placebo-
controlled study with midodrine. Am J Med. 1993;95:38-48.
11. Jankovic J, Tolosa E (eds.) - Parkinson's disease & movement disorders, 4-
th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002.
12. Leentjens AF, Koester J, Fruh B, Shephard DT, Barone P, Houben JJ. The
effect of pramipexole on mood and motivational symptoms n Parkinson's disease: a
meta-analysis of placebo-controlled studies. Clin Ther. 2009;31:89-98.
13. Low PA, Gilden JL, Freeman R, Sheng KN, McElligott MA. Efficacy of
midodrine vs placebo n neurogenic orthostatic hypotension. A randomized, double-
blind multicenter study. Midodrine Study Group. JAMA. 1997;277:1046-51.
14. Luginger E, Wenning GK, Bsch S, Poewe W. Beneficial effects of amantadine
on L-dopa-induced dyskinesias n Parkinson's disease. Mov Disord. 2000;15:873-8.
15. Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O et al - Practice parameter: Initiation
of treatment for Parkinson's disease: An evidence-based review: Report of the
Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology,
58(1):11-7, 2002.
16. Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, Ravina B, Kleiner-Fisman G, Anderson K,
Shulman LM, Gronseth G, Weiner WJ; Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology. Practice Parameter: evaluation and treatment of depression,
psychosis, and dementia n Parkinson disease (an evidence-based review): report of
the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology.
2006;66:996-1002.
17. Olanow CW, Watts RL, Koller WC - An algorithm (decision tree) for the
management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines. Neurology, 56 (11
Suppl 5):S1-S88, 2001.
18. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, Langston W,
Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E; ADAGIO Study Investigators. A double-
blind, delayed-start trial of rasagiline n Parkinson's disease. N Engl J Med.
2009;361:1268-78.
19. Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced
psychosis n Parkinson's disease. N Engl J Med. 1999; 340:757-763.
20. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline n early
Parkinson's disease. The TEMPO study. Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943.
21. Rascol O, Perez-Lloret S. Rotigotine transdermal delivery for the treatment
of Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother. 2009;10:677-91.
22. Rektorova I, Balaz M, Svatova J, Zarubova K, Honig I, Dostal V, Sedlackova
S, Nestrasil I, Mastik J, Bares M, Veliskova J, Dusek L. Effects of ropinirole on
nonmotor symptoms of Parkinson disease: a prospective multicenter study. Clin
Neuropharmacol. 2008;31:261-6.
23. Snow BJ, Macdonald L, Mcauley D, Wallis W. The effect of amantadine on
levodopa-induced dyskinesias n Parkinson's disease: a double-blind, placebo-
controlled study. Clin Neuropharmacol. 2000;23:82-5.
24. Starr PA, Vitek JL, Bakay RA - Ablative surgery and deep brain stimulation
for Parkinson's disease. Neurosurgery, 43:989-1013, 1998.
25. Sudarsky LR - Movement disorders, in: Samuels MA (ed.). Manual of
neurologic therapeutics, 7-th edition, 388-409, Lippincott, Williams & Wilkins,
Philadelphia, 2004.
26. Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine
receptor agonists n Parkinson's disease: a review of the literature. Clin Ther.
2006;28:1-12.
-------
GHID din 16 septembrie 2010
de practic medical pentru specialitatea neurologie*) - "Ghid de diagnostic i
tratament n scleroza multipl" - Anexa 10
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.
O. Bajenaru, R. Tanasescu, C. Tiu, S. Petrescu, F.A. Antochi, C.D. Popescu, D.
Marinescu, Gh. Iana - n numele Grupului de lucru al SNR pentru scleroza multipl
Scleroza multipl (SM) este cea mai frecvent afeciune neurologic a adultului
tnr care determin invaliditi majore, cel puin n rile Europei i Americii
de Nord (1,2). n ara noastr se estimeaz c aceast boal are o prevalen de
cca. 35-40 la 100.000 locuitori, aa cum rezult dintr-o serie de evaluri
epidemiologice efectuate n anii '80, a cror analiz sistematic a fost realizat
ultima dat n urm cu peste 10 ani de ctre Prof. Dr. I. Stamatoiu i colab. (3).
Este o boal care debuteaz la adultul tnr (20- 40 ani), si este de 2-3 ori
mai frecvent la femei dect la brbai. Ca dispunere geografic predomin n
regiunile nordice, prevalena mergnd de la 1 la 100.000 locuitori n zonele
ecuatoriale la 80 la 100.000 locuitori n nordul Europei i Americii de Nord (1,2).
Scleroza multipl este o afeciune cronic a sistemului nervos central (SNC),
caracterizat prin episoade de inflamaie i demielinizare focal cu localizri
multiple diseminate n timp (avnd cel mai probabil la baz mecanisme autoimune
ndreptate mpotriva proteinelor mielinei, mediate de limfocitele T i declanate
de factori exogeni nc incomplet elucidai, la care se asociaz un proces de
degenerescen i o funcie oligodendrocitar anormal) i printr-un proces de
degenerescen axonal (care se desfoar n paralel, avnd ns o evoluie
progresiv) la o persoan cu susceptibilitate genetic pentru boal. n prezent nu
se poate stabili cu certitudine dac leziunile inflamatoare reprezint procesul
patogenic primar, iar degenerescena axonal este secundar, sau dac leziunile
caracteristice bolii sunt cele neurodegenerative, n timp ce procesele inflamatoare
sunt doar epifenomene, sau dac ambele tipuri de leziuni sunt primare i au o
evoluie relativ independent, dar intercondiionat. Din punct de vedere al
corelaiilor ntre aceste procese patogenice i clinic, episodele de
inflamaie/demielinizare focal se manifest prin puseele clinice (recderi urmate
cel mai adesea de remisiuni, cel puin n prima parte a evoluiei bolii la
majoritatea pacienilor), n timp ce degenerescena axonal este cauza major a
invalidit ii progresive i ireversibile, fiind procesul dominant n formele
progresive de boal (primar i secundar), dar prezent nc din stadiile cele mai
precoce n toate formele cunoscute ale afeciunii (inclusiv n forma cu recderi i
remisiuni) (2,4).
FIZIOPATOLOGIE
Argumentele n favoarea componentei patogenice autoimune a SM includ incidena
crescut la femei, asocierea cu anumite antigene de histocompatibilitate (n
special HLA DR), agregarea familial a cazurilor i asocierea altor boli autoimune
la pacieni sau la rudele acestora i, nu n ultimul rnd, rspunsul favorabil la
tratamentul imunomodulator sau imunosupresor. Condiia obligatorie i necesar
pentru a se produce atacul inflamator/imun asupra structurilor SNC este o
modificare complex, focal la nivelul barierei hematoencefalice care duce la
modificarea permeabilitii acesteia, permind astfel pasajul din circulaia
sistemic n parenchimul SNC al mediatorilor celulari ai atacului imun (limfocite T
sensibilizate) (1-4).
Consecina inflamaiei i baza fiziopatologic a puseelor clinice de SM sunt
reprezentate de procesul de demielinizare cu perturbarea transmiterii impulsului
nervos la nivelul fibrelor nervoase afectate, la care se adaug suferina neuronal
axonal i glial (n principal oligodendrocitar) n grade variate. Demielinizarea
se constituie clinic n leziuni localizate oriunde la nivelul substanei albe a SNC
(dar i a fibrelor mielinizate care traverseaz substan a cenuie, inclusiv
scoara cerebral i ganglionii bazali) i aflate n diferite stadii de evoluie,
care pot coexista cu focare de remielinizare incomplet, disfuncional, i al
cror stadiu final este cicatricea astroglial (de unde provine termenul mai vechi
de "scleroz n plci", dar i cel actual de "scleroz multipl") (1-4).
DIAGNOSTIC CLINIC SI CLASIFICRI
A. Criterii de diagnostic
Diagnosticul de SM se bazeaz pe asocierea de semne clinice i paraclinice,
ntruct nu exist un singur semn clinic sau rezultat de investigaie cu valoare
patognomonic.
n prezent diagnosticul de scleroza multipla este stabilit folosind
criteriile Mc Donald (publicate n 2001) revizuite n 2005 de catre un comitet de
experti reuniti n Amsterdam (5,6). Baza diagnosticului romne obiectivarea
diseminorii n timp si spatiu a leziunilor cu caracter inflamator. Criteriile Mc
Donald nu pot fi aplicate decat n conditiile evaluarii clinice a pacientului.
Majoritatea expertilor ce au participat la intalnirea de la Amsterdam au fost
reticenti n a stabili diagnosticul n lipsa unor evidente clinice, chiar daca
examenul RMN evidentiaza o patologie compatibila, cel putin pana cand aceasta
schema va fi evaluata n mod prospectiv.
Manifestrile clinice cele mai sugestive pentru diagnosticul de scleroz
multipl pot fi grupate dup cum urmeaz (2,4):
a. anomalii senzitive
parestezii, adesea sub form de amoreli
dureri
semnul Lhermitte
b. anomalii motorii
deficit motor de tip piramidal
spasticitate
contracii spastice (n flexie, n extensie)
c. anomalii vizuale
nevrit optic (pierderea monocular a vederii, nsoit eventual de durere
i scotom central)
d. anomalii cerebeloase
ataxie, incoordonare
tremor cerebelos (asociat uneori cu tremor postural)
dizartrie cerebeloas
e. anomalii ale funciilor trunchiului cerebral
diplopie
dizartrie, disfagie, disfonie
parestezii la nivelul feei
parez facial
oftalmoplegie internuclear
nevralgie trigeminal
vertij
f. alte anomalii (mai rare la debutul bolii)
crize paroxistice (cu durata de secunde/minute, dar care apar repetat timp de
mai multe sptmni pentru a avea semnificaie de puseu SM)
anomalii vezicale
disfuncii sexuale
tulburri cognitive
Un atac (puseu, recdere) este definit ca o tulburare neurologic sugestiv
pentru SM (relatare subiectiv sau observaie obiectiv), cu durata de minimum 24
ore, n absena febrei. Trebuie excluse pseudoatacurile sau episoadele paroxistice
singulare. Se consider prin conventie durata de 30 de zile ca interval minim de
timp ntre dou pusee diferite.
Sunt posibile 3 variante de diagnostic:
1. SM cert
2. SM posibil: pacient cu tablou clinic sugestiv pentru diagnosticul de SM,
care nu a fost complet evaluat sau a crui evaluare ntrunete o parte, dar nu
toate criteriile necesare pentru diagnostic.
3. SM absent.
Modificrile LCR sugestive pentru diagnosticul de SM sunt: pleiocitoz moderat
sub 50/mmc, discret hiperproteinorahie, dar sub 0,8 g/l, cantitate crescut de IgG
cu un index mai mare de 0,7 (fa de cantitile de IgG i albumin din ser),
distribuie oligoclonal a IgG la electroforez n gel de agaroz n LCR, nu si in
ser. Dei sugestive n context clinic, aceste modificri nu sunt patognomonice
pentru SM. n noile criterii revizuite, analiza LCR nu mai constituie o necesitate
pentru a stabili diagnosticul, dar prezena modificrilor LCR creste nivelul de
"confort" pentru diagnostic n cazul unui pacient cu boala progresiva de la debut.
Msurarea potenialelor evocate, n special a celor vizuale, poate evidenia o
alungire semnificativ a anumitor unde bine definite. n SM, examinarea
electrofiziologica arata cresterea latentei undei P 100 de partea ochiului afectat
(valoare peste 120 msec), cu o usoara scadere a amplitudinii acesteia, forma undei
fiind relativ bine pastrata. Anomaliile PEV pot fi tranzitorii, in sensul ca
amplitudinea raspunsului poate reveni la normal odata cu recapatarea vederii, insa
modificarea latentei undei este permanenta, ceea ce serveste diagnosticului
retrospectiv al unei nevrite optice subclinice sau ignorate n contextul sclerozei
multiple.
Valoarea lor are o importan mai mare la pacienii la care manifestrile
clinice sugereaz diagnosticul de SM, dar la care examenul RMN cerebral este normal
(pentru afectarea nervilor optici, spre deosebire de celelalte structuri
encefalice, sensibilitatea potenialelor evocate vizuale este mai mare dect
examenul RMN realizat cu aparatur aflat n uzul clinic curent) sau la cei la care
primele manifestri sunt de tip mielitic.
Criteriile Barkhof de diagnostic prin RM Sunt criterii cu valoare predictiv,
ce se aplic pacienilor care se prezint pentru prima oar la neurolog, avnd
sindroame clinice izolate, sugestive pentru diagnosticul de SM (7).
ntrunirea a 3 dintre urmatoarele 4 criterii are valoare predictiv pentru
instalarea la un pacient a SM definite clinic ("IRM pozitiv pentru SM"):
1 leziune cerebrala sau spinala Gd-captanta sau 9 leziuni T2 hiperintense
cerebrale si/sau spinale daca nu exista nici o leziune Gd-captanta
1 sau mai multe leziuni cerebrale infratentoriale sau spinale
1 sau mai multe leziuni juxtacorticale
3 sau mai multe leziuni periventriculare
Nota: Leziunile spinale individuale pot contribui impreuna cu leziunile
individuale cerebrale la atingerea numarului de leziuni T2 cerute.
Criteriile RMN incluse n criteriile Mc Donald - 2001, sunt cele propuse de
Barkhof, modificate de Tintore, pentru a evidentia diseminarea n spatiu si timp
(7,8)
Noile criterii, revizuite, au schimbat recomandarile de utilizare a
criteriilor de diseminare n timp si de asemeni includ leziunile maduvei spinarii
n criteriile imagistice (6)
Modificarile facute setului de criterii elaborat n 2001 au intrunit un larg
consens, bazandu-se pe evidentierea diseminarii n timp si n spatiu, dar intr-o
maniera ierarhica, astfel demonstrarea riguroasa a diseminarii in timp poate fi mai
importanta decat cea a diseminarii n spatiu. (6)
Criteriile RMN de diseminare n timp a leziunilor
Comitetul International pentru diagnosticul sclerozei multiple intrunit la
Amsterdam n 2005 a stabilit urmatoarele criterii pentru diseminarea in timp,
astfel:
- O nou leziune T2 care apare la orice moment, comparat cu un scan de
referin, ce este achiziionat n cel putin 30 de zile de la debutul clinic al
evenimentului neurologic initial;
- Detectia unei leziuni captante de gadolinium, dup cel puin trei luni de la
debutul clinic al evenimentului initial, dac nu are aceeai localizare cu cea ce a
cauzat evenimentul iniial.
Criteriile RMN de diseminare n spatiu
Pentru diseminarea n spaiu din punct de vedere imagistic se menin
criteriile Barkhof si Tintore, dar sunt ncorporate leziunile mduvei spinrii,
astfel:
- Prezena a trei din urmtoarele:
1. Cel puin o leziune captant de Gd sau nou leziuni T2 hiperintense, dac
nu exist nici o leziune captant
2. Cel puin o leziune infratentorial
3. Cel puin o leziune juxtacortical (implic afectrea fibrelor arcuate, n
U, subcorticale)
4. Cel puin trei leziuni periventriculare.
- Leziunile luate n calcul trebuie sa masoare minimum 3 mm.
- O leziune a mduvei spinrii poate fi considerat echivalent pentru o
leziune infratentorial, dar nu pentru o leziune juxtacortical sau
periventricular. O leziune captant a mduvei spinrii poate fi considerat
echivalent cu o leziune captant la nivel cerebral, iar leziunile de la nivelul
mduvei pot contribui alturi de cele cerebrale la contabilizarea numrului de
leziuni T2.
Leziunile mduvei spinrii trebuie s fie focale pentru a fi considerate in
diagnosticul SM (leziunile difuze ale maduvei spinrii apar n SM, in special n
formele progresive, dar aceste modificri nu sunt ncorporate n criteriile de
diagnostic).
Apariia a noi tehnologii va fi de folos pentru a stabili diagnosticul, cu
certitudine i mai devreme, astfel:
- se pot vizualiza leziunile intracorticale, prin utilizarea unui cmp
magnetic mai puternic,
- se poate analiza "substana alb aparent normal" i "substana cenuie
aparent normal" ( evidena leziunilor oculte) prin tehnici speciale:
* transfer de magnetizare,
* imagini de difuzie
* spectroscopie
(necesare pentru a face diagnosticul diferenial cu alte boli demielinizante de
exemplu cu: encefalomielita acut diseminat, neuromielita optic)
Tabelul 1. Criteriile de diagnostic McDonald revizuite 2005 [dupa (6): Polman
et al. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2005 Revisions to the "McDonald"
Criteria. Ann Neurol. (2005) 58:840-846]
*T*

]Nr. ] ]Date adiionale necesare ]


]crt.] Prezentare clinic ]diagnosticului de scleroz ]
] ] ]multipl ]
]]]]
] 1. ]>=2 pusee; semne clinice obiective pentru ]Nici una ]
] ]>= leziuni ] ]
]]]]
] 2. ]>= 2 pusee; semne clinice obiective pentru ]Diseminarea n spaiu, ]
] ]1 leziune ]demonstrat prin: ]
] ] ]1. RM sau ]
] ] ]2. >= 2 leziuni sugestive ]
] ] ]la ex. RM + LCR pozitiv, ]
] ] ] sau ]
] ] ]3. se ateapt alte pusee ]
] ] ]clinice cu alte localizri ]
]]]]
] 3. ]1 puseu; semne clinice obiective pentru >= ]Diseminarea n timp, ]
] ]2 leziuni ]demonstrat prin: ]
] ] ] ]
] ] ]1. RM sau ]
] ] ]2. Al doilea puseu ]
]]]]
] 4. ]1 puseu; semne clinice obiective pentru 1 ]Diseminarea n spaiu, ]
] ]leziune (prezentarea monosimptomatic; ]demonstrat prin: ]
] ]sd. izolat clinic) ] ]
] ] ]1. RM sau ]
] ] ]2. >= 2 leziuni sugestive ]
] ] ]la ex. RM + LCR pozitiv ]
] ] ] i ]
] ] ]Diseminarea n timp, ]
] ] ]demonstrat prin: ]
] ] ] ]
] ] ]1. RM sau ]
] ] ]2. Al doilea puseu ]
]]]]
] 5. ]Progresie neurologic insidioas sugestiv ]Progresie a bolii timp de 1 ]
] ]pentru SM ]an (documentata retrospectiv]
] ] ]sau prospectiv) ]
] ] ] ]
] ] ]SI ]
] ] ] ]
] ] ]2 din urmatoarele: ]
] ] ] ]
] ] ]a.RM pozitiv (9 leziuni T2 ]
] ] ]sau ]
] ] ]>=4 leziuni T2 si PEV ]
] ] ]modificate) ]
] ] ] ]
] ] ]b.RM medular pozitiv (>=2 ]
] ] ]leziuni focale) ]
] ] ] ]
] ] ]c.LCR pozitiv ]
'++'
*ST*
Criteriile revizuite Mc Donald pun accentul pe obiectivarea clinica a
leziunilor si ofera evidenta diseminarii n timp si spatiu. Criteriile utilizeaza
examene paraclinice suportive, pentru a grabi stabilirea diagnosticul si pentru a
elimina diagnostice fals-pozitive sau fals-negative. Ele pun accent asupra
specificitatii si mai putin a sensibilitatii metodelor de diagnostic, precum si a
necesitatii de a elimina conceptul de: "cea mai buna explicatie pentru diagnostic
pentru clinica". Totodata, ele "liberalizeaza" realizarea anumitor criterii
paraclice (IRM si LCR) considerate anterior absolut necesare.
Diagnosticul diferenial
O serie de afeciuni foarte diverse preteaz adesea la confuzii cu SM. De
aceea, etapa de diagnostic diferen ial este extrem de important. n acest sens
trebuie luate n discuie cel puin urmtoarele tipuri de maladii:
A. Boli considerate a fi variante ale SM
scleroz concentric Balo
demielinizarea subpial diseminat
neuromielit optic
variant Marburg a SM acute
SM pseudotumoral
leucoencefalopatia lacunar concentric
scleroz mielinoclastic difuz (boala Schilder)
B. Boli care seamn clinic cu SM
alte boli inflamatoare (infecioase i non-infecioase)
- encefalitele/encefalomielitele postinfecioase (postvaccinale)
- encefalomielit acut diseminat (ADEM)
- leucoencefalit acut hemoragic
- mielit acut transvers
- infecii spirochetale (neuroborelioza, sifilis)
- infecii cu retrovirusuri (HIV-1, HTLV-1)
- infecii cu virusuri herpetice
- metastaze septice
- infecii cu Chlamydia pneumoniae
- bruceloz
- meningit cronic
- boala Behet
- sarcoidoz
- lupusul eritematos diseminat i alte boli de colagen
- sindromul antifosfolipidic
- sindroame paraneoplazice
tulburri metabolice i endocrine:
- disfuncii tiroidiene
- deficitul de vitamin B12
- deficitul de vitamin E
- deficitul de folai
- homocisteinemia
- mielinoliz osmotic (mielinoliz central pontin)
boli genetice i neurodegenerative
- leucodistrofiile (n particular adrenoleucodistrofia)
- ataxiile primare
- sindromul malformaiilor cerebrovasculare
- vasculopatia cerebroretinian hereditar
- bolile enzimatice lizozomale
- bolile peroxizomale
- boala Wilson
- boala neuronului motor
boli neoplazice
- limfomul intravascular (angioendoteliomatoza neoplazic)
- metastazele din SNC
- tumori cerebrale primare
anomalii structurale cranio-cerebrale i ale coloanei vertebrale
- chisturi arahnoidiene
- arahnoidite
- malformaia Arnold Chiari
- discopatiile vertebrale
- siringomielia/siringobulbia
boli toxice
- leucoencefalopatia postchimioterapie
- leziuni de iradiere
- nevrita subacut mielo-optic (toxicitatea la clioquinol)
- intoxicaia cu tricloretilen
C. Boli sau anomalii structurale ale cror modificri RMN seamn cu cele din
SM
leucoencefalita multifocal progresiv (LEMP)
cele mai multe dintre bolile inflamatoare de mai sus i leucodistrofiiile
boala de vase mici (cel mai adesea determinat de HTA cronic) cu diferitele
ei forme anatomo-clinice: lacunarism cerebral, boal Binswanger
embolii cerebrale multiple
migren
vasculite ale SNC
leucomalacia periventricular
CADASIL
lrgirea spaiilor Virchow-Robin (n afeciunile de mai sus, n mbtrnirea
normal sau izolat)
Criterii de improbabilitate a diagnosticului
Prezena oricruia dintre urmtoarele criterii nu exclude diagnosticul de SM,
dar l face foarte improbabil i impune investigaii suplimentare de diagnostic
diferenial:
1. antecedente heredo-colaterale de suferin neurologic
2. debut la sub 15 sau peste 55 de ani
3. simptome i semne sugestive pentru leziune unic a sistemului nervos
4. leziune spinal cu nivel clinic cert
5. sd. spinal pur (fr afectare supraspinal)
6. semne de afectare de neuron motor periferic
7. tablou clinic pur psihiatric
8. tablou clinic de hemiplegie
9. boal continuu progresiv de la debut
10. absena benzilor oligoclonale n LCR
B. Clasificarea formelor de SM funcie de evoluia clinic
Forma recurent-remisiv (SMRR)
Se caracterizeaz prin pusee clinic certe, cu recuperare clinic complet sau
incomplet (cu sechele). Unele pusee pot s nu aib deloc recuperare clinic. ntre
pusee, deficitele neurologice se datoreaz acumulrii sechelelor, fr progresie
clinic.
Recidiv (recuren, recderea sau puseul): semne clinice noi sau reapariia
celor anterioare, cu durat de minim 24 de ore. Recidivele tipice se instaleaz de
obicei n cteva zile, dureaz cteva sptmni/ luni i apoi sunt urmate de
remisiune. Dintre posibilele variante clinice menionate mai sus, 3 tipuri de
recderi sunt aproape tipice n SM: nevrita optic, mielopatia (adesea manifestat
doar prin sindrom senzitiv cu nivel superior, la care se asociaz n formele mai
severe deficit motor de tip paraparetic, mai rar tetraparetic, cu tulburri de mers
i instabilitate) i anomalii de trunchi cerebral.
Remisunea: recuperarea complet sau parial (cu deficite reziduale), dar
caracterizat prin lips de progresie a semnelor clinice.
Dup mai multe recderi, cei mai muli pacieni pot prezenta unele deficite
reziduale, precum: reducere moderat a acuitii vizuale la un ochi, diplopie,
imperfeciuni ale micrilor conjugate ale globilor oculari, prezena reflexelor
patologice caracteristice sindromului piramidal, dificulti de mers, scderea
sensibilitii proprioceptive la membrele inferioare (n particular cea
vibratorie), disurie.
Forma recurent-remisiv de SM (SMRR) este cea mai frecvent form clinic (60-
70% cazuri); ea apare mai frecvent la femei (F:B = 1,8) i debuteaz cel mai adesea
n jurul vrstei de 30 ani.
Forma secundar progresiv (SMSP)
Se caracterizeaz prin recuperare parial dup pusee i progresie continu
ntrerupt sau nu de pusee, ocazional cu faze de platou. Reprezint transformarea
tipului recurent-remisiv, dup n medie 10 ani de evoluie. Unele caracteristici
ale formelor de SMRR pot identifica riscul crescut al anumitor pacieni de a evolua
ctre o form de SMSP: vrsta mai naintat la debut (peste 35 ani) i debutul cu
determinri multiple (n special cu tulburri motorii i sfincteriene); mai mult de
dou recderi n primul an; creterea frecvenei recderilor n ultimii ani de
evoluie a bolii; remisiune slab dup recderi; atingerea unui scor EDSS > 3,5 la
un moment dat al evoluiei; scor EDSS > 3 dup primii 3 ani de evoluie; deficite
moderate de tip piramidal; prezena unui mare numr de leziuni la examenul IRM. n
sfarsit, s-a constatat ca eticheta de SM benigna (pacienti cu boala evoluind de
peste 10 ani si care au EDSS 2) este temporara de cele mai multe ori, deoarece 50-
70% din pacientii considerati a apartine acestei entitati dezvolta faza secundar
progresiva.
Forma primar progresiv (SMPP)
Se caracterizeaz prin progresie continu de la debut, ocazional cu faze de
platou i ameliorri minore, temporare. Acest form are distribuie relativ egal
ntre sexe, debuteaz n jurul vrstei de 40 ani i afecteaz mai frecvent i mai
sever, nc de la debut, mduva spinrii.
Forma progresiv cu recurene (SMPR)
Caracterizat prin progresie continu de la debut, dar cu episoade acute de
agravare a tabloului clinic, cu sau fr recuperare complet. Este de fapt o form
particular n care poate evolua forma primar progresiv, dar important din punct
de vedere terapeutic (v. mai jos).
n funcie de severitatea clinic, se mai descriu, ca forme particulare de SM,
o variant malign (form rapid progresiv, cu invaliditate sever sau deces n
timp relativ scurt de la debut) i una benign (mai mult o apreciere prognostic
dect o form clinic propriu-zis, diagnosticat atunci cnd la peste 10 ani de la
debut nu exist agravare clinic sau nu s-a depit scorul EDSS de 3).
Dup stabilirea diagnosticului pozitiv de scleroz multipl i a formei sale
evolutive, astzi este obligatoriu pentru orice medic neurolog, s fac evaluarea
gradului de invaliditate a pacientului conform scorului EDSS (Kurtzke Expanded
Disability Status Scale), aceast evaluare fiind necesar att pentru aprecierea
prognosticului evolutiv al pacientului, dar cel puin n egal msur pentru c
reprezint un criteriu important n stabilirea unei conduite terapeutice optime.
Sindromul clinic izolat ("Clinically Isolated Syndrome", CIS)
Sindromul Clinic Izolat se defineste un prim episod neurologic care dureaza cel
putin 24 de ore, avind substrat inflamator/demielinizant la nivelul SNC. CIS poate
fi monofocal (un singur semn sau symptom neurologic -ex. nevrita optica- datorat
unei singure leziuni SNC) sau multifocal (mai multe semne sau simptome neurologice
-ex. nevrita optica insotita de hemipareza- datorate mai multor leziuni SNC) (9-
11).
Pacienii cu sindrom clinic izolat ( CIS ) pot dezvolta SM clinic definit
(SMCD); majoritatea pacienilor cu CIS evaluai prin RMN lunar au dezvoltat SM
ndeplinind criteriile Mc Donald n urmtoarele 3 luni de la evaluarea iniial.
Forme clinice mai frecvente de CIS sunt: nevrita optic retrobulbar, mielita,
oftalmoplegia internuclear, parapareza, simptome sensitive, diplopie, dizartrie,
hemipareza, crize comiiale, semnul Lhermitte. Studii clinice au artat c
pacienii cu CIS se prezint cu nevrit optic n 21% dintre cazuri, semne de
tracturi lungi in 46% dintre cazuri, 10% cu semne de trunchi si 23% cu afectare
multifocal.
Pacienii cu CIS manifestat ca nevrit optic retrobulbar sau mielit
transvers au un risc specific ( ca forme de CIS ) de a evolua spre SMCD n functie
de elementele de context clinic si demografic specifice pacientului respectiv.
Astfel, risc crescut de evolutie spre SMCD pentru nevrita optica vor avea adultii
tineri, femeile, cei cu nevrita optica unilaterala, durere oculara si papila optica
normala, in timp ce nevrita optica aparuta la copii, barbati, localizata bilateral,
nedureroasa si insotita de edem papilar va avea un risc mai mic de evolutie spre
SMCD. In ceea ce priveste mielita transversa, risc crescut de conversie spre SMCD
vor avea pacientii cu mielita transversa incomplete, simptome asimetrice si leziune
spinala mai mica si fara edem, iar risc scazut pacientii cu mielita transversa
completa, simptome simetrice, multisegmentara si insotita de edem.
Elementul important de apreciere a riscului de conversie spre SMCD n cazul
unui CIS este aspectul IRM. n cazul nevritei optice, normalitatea RMN se asociaza
cu un risc de a face SMCD de 22%, n timp ce prezenta semnelor RMN creste riscul la
56%. CIS insotit de semne RMN sugestive pentru SM fac 83% SMDC la 10 ani, n timp
ce CIS fara modificari RMN sugestive de SM doar 11% SMDC la 10 ani.
Diagnosticul diferential al CIS. Ocazional CIS, avnd chiar i modificri RMN
asemntoare celor din SM, poate fi manifestarea de debut a altor boli: LES,
sindrom de anticorpi antifosfolipidici (APS), sindromul Sjogren etc. De aceea, se
impun pentru diagnosticul diferenial teste serologice specifice ( ANA, C3, C4,
anticorpi antifosfolipidici - dei nici acestea nu sunt discriminative deoarece
pozitivitatea unora dintre ele (ANA) este intlnit i n SM) sau ex. LCR
imunologice (benzile oligoclonale n l.c.r. expansiunea intratecal clonal a
limfocitelor B). Pentru difereniere se recomand urmrire clinic i radiologic
conform criteriilor de diseminare n timp i spaiu revizuite si elucidarea prin
examene specifice clinice i paraclinice a altor manifestri care ar sugera
diagnostice alternative.
Privind diseminarea n timp i spatiu IRM, au fost propuse noi criterii
(Swanton, 2007) care simplific DIS (prezena a ??1 leziune T2 n 2 regiuni -
periventricular, juxtacortical, infratentorial, spinal) i cresc flexibilitatea
precizrii DIT (presupun apariia unei singure noi leziuni T2, fr necesitatea
prizei de Gd, fa de RMN baseline realizat oricnd fata de CIS, dar ele necesit a
fi validate pe termen lung nainte de a fi adoptate.
Tratamentul precoce al SM initiat n stadiul de CIS are ca si scop scderea
activitii inflamatorii i reducerea afectrii axonale - prezent frecvent nc
din stadiile timpurii ale bolii. Tratamentul imunomodulator n stadiul de CIS se
iniiaz (dupa demonstrarea diseminarii sub-clinice RMN si eventual a profilului
oligoclonalal IgG n LCR, acestea n ABSENTA altor afectiuni ce ar putea fi
responsabile de tabloul clinic) conform criteriilor Multiple Sclerosis Consortium
Group (2004, 2008) de initiere a terapiei imunomodulatoare n stadiul de CIS:
simptome clinice cu impact funcional care nu regreseaz suficient dup dou luni
de la tratamentul cu corticoizi; incrctura lezional (IRM cerebral) cu mai mult
de 6 leziuni; noi leziuni inflamatorii RMN (priza de Gd sau cretere numr leziuni
T2) demonstrat cu ajutorul unei noi examinri RMN peste ase luni de la CIS
(22,23).
In prezent exista mai multe studii de faza III care au demonstrat eficacitatea
tratamentului imunomodulator n a scadea rata de conversie a CIS la SM CD: CHAMPS
(Avonex), BENEFIT (Betaferon, Betaseron), PRECISE (Copaxone), ETOMS (Rebif).
Medicamentele imunomodulatoare ce se pot prescrie la pacientii cu CIS sunt listate
mai jos (in functie de stadiul inregistrarii).
In ceea ce priveste reevaluarea periodica a pacientilor cu CIS, conform
Ghidului Platformei Europene pentru SM (EMSP), exista recomandarea facultativa ca
CIS sa beneficieze de supraveghere clinica si imagistica mai frecventa ca SM CD,
aceasta avind ca scop determinarea cat mai precoce a elementelor c ear semnala
conversia CIS la SM (24).
Neuromielita Optica (boala Devic)
Dintre afectiunile considerate pana de curand variante de scleroza multipla
neuromielita optica ( NMO, boala Devic ) constituie o entitate aparte (12). Odata
cu progresele n domeniul imunologic si histo-patologic s-au definit noi criterii
de diagnostic. Este o afectiune rara, inflamatorie demielinizanta, idiopatica, cu
mecanism autoimun, caracterizata prin nevrita optica bilaterala si dezvoltarea
subsecventa a mielitei transverse intr-un interval de cateva zile sau saptamani.
Raportul femei:barbati (9:1) este mai crescut comparativ cu cel din scleroza
multipla (2:1). Boala Devic poate fi monofazica, adica avand un singur episod urmat
de remisiune permanenta. Cercetarile au dovedit insa ca mai mult de 85% din
cazurile de neuromielita optica (NMO) au o evolutie cu recaderi, exprimata prin
atacuri recurente de nevrita optica sau de mielita transversa. Acestea survin n
aproximativ 55% din cazuri n primul an si in 90% n primii 5 ani. Evolutia
secundar progresiva este neobisnuita. Aspectul RM al maduvei spinarii reprezinta
cea mai importanta metoda de a stabili diagnosticul de NMO: la debutul mielitei
acute examenul RM releva o leziune hiperintensa T2 ce se extinde de-a lungul a mai
mult de trei segmente vertebrale, atunci este foarte probabil ca pacientul are o
boala ce apartine spectrului de boli al NMO. Leziunea ocupa aproape toata aria
transversa a maduvei, se poate extinde de-a lungul mai multor segmente vertebrale
(pana la 15 segmente), cu edem al maduvei si poate capta Gd, variabil. Antigenul
tinta n NMO este canalul de apa aquaporina-4, iar markerul specific al bolii este
prezenta anticorpilor IgG impotriva canalului de apa AQ4, marker ce este 73%
sensibil si 90% specific pentru diagnosticul definit de NMO. Prezenta anticorpilor
IgG antiAQ4 are rol atat n confirmarea diagnosticului de NMO cat si n aprecierea
prognosticului, prezenta lor fiind un indiciu pentru posibile recaderi. Criteriile
revizuite de diagnostic (Clinica Mayo, 2006) impun prezenta a 2 criterii absolute
si a cel putin 2 din cele 3 criterii suportive (12):
Criterii absolute: 1. nevrita optica; 2. mielita transversa. Criterii
suportive: 1. leziune spinala contigua cu lungime de mai mult de 3 segmente
vertebrale, vizibila la examenul IRM spinal; 2. IRM cerebral la debut ce nu
indeplineste criteriile pentru scleroza multipla; 3. test pozitiv al anticorpilor
impotriva AQP-4.
Aceste criterii sunt 99% sensibile si 90% specifice n a diferentia NMO de SM
ce debuteaza cu nevrita optica sau sindrom mielitic. n 2008, la WCTRIMS (Montreal)
a fost propus ca nou criteriu absolut excluderea unei afectiuni imunologice (ex.
LES, Sd Sjogren, sindromul de anticorpi antifosfolipidici) care ar putea explica
clinica si imagistica. Acest criteriu NU exclude asocierea, rara, a celor doua
entitati (NMO si boala autoimuna). Sustinerea acestei asocieri necesita insa
documentare sustinuta.
Odata cu dezvoltarea testului de identificare a anticorpilor specifici NMO-IgG,
spectrul tulburarilor reunite sub denumirea de boala Devic s-a extins. In prezent,
se descriu urmatoarele forme clinice:
1. Boala Devic standard (completa) care respecta toate criteriile de
diagnostic: prezenta simultana sau afectarea consecutiva a nervilor optici a
maduvei spinarii cu status pozitiv al anticorpilor impotriva canalului de apa AQP-
4, iar n absenta anticorpilor vor fi utilizate aspectele clinice si radiologice
pentru a stabili diagnosticul;
2. Forme limitate (incomplete) de boala Devic: evenimente repetate de nevrita
optica sau mielita acuta transversa cu status pozitiv al anticorpilor impotriva
canalului de apa AQP-4;3. Nevrita optica sau mielita acuta asociata cu boli
sistemice autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogreen, sindrom de
anticorpi antifosfolipidici, s.a); 4. Nevrita optica sau mielita asociata cu
leziuni specifice n anumite zone ale substantei cerebrale - cum ar fi
hipotalamusul, nucleii periventriculari sau trunchiul cerebral.
TRATAMENT
Deoarece, n pofida volumului enorm de cercetri fcut n ultimii 10-15 ani cu
scopul de a elucida etiologia SM, cunotinele noastre actuale sunt nc destul de
departe de a preciza o cauz a acestei maladii, nu exist nc un tratament
etiologic care s determine vindecarea afeciunii. Cunoaterea lanului complex de
evenimente patogenice, n continu dezvoltare, a putut ns s stea la baza
dezvoltrii unor posibiliti terapeutice care, n anumite condiii (form
evolutiv, momentul introducerii terapiei), cresc ansele unei bune pri dintre
pacieni de a li se modifica evoluia natural a bolii, n sensul alungirii
distanei dintre recderi, a scurtrii duratei i diminurii severitii puseului,
a reducerii acumulrii de leziuni cerebrale (obiectivat imagistic prin IRM),
ntrzierii virajului spre form secundar progresiv a SMRR i uneori a ncetinirii
invalidrii neurologice (v. mai jos). n prezent, posibilitile terapeutice pe
care le avem la dispoziie se pot grupa n urmtoarele categorii (14-18, 22-24):
A. Tratamente care modific evoluia bolii
A.1. Imunomodulator
A.2. Imunosupresor
B. Tratamentul puseului
C. Tratamentul simptomatic i recuperator
Recomandarile de tratament se bazeaza pe datele curente de eficacitate
provenind din studii clinice, acestea stind la baza inregistrarii de catre
diferitele autoritati medicale a diferitelor produse. Aceste date se clasifica n
"Nivele de evidenta" n functie de tipologia s complexitatea metodologica a
studiului clinic (Tabel 2).
Tabel 2. Nivele de Recomandare n functie de tipul de studiu clinic modificat
dupa (14)
Nivel de Recomandare:
A - stabilit ca efectiv / inefectiv / nociv - n functie de parametru si
populatie (necesita cel putin 1 studiu Clasa I sau 2 studii concludente Clasa II)
B - probabil ca efectiv / inefectiv / nociv - n functie de parametru si
populatie (necesita cel putin 1 studiu de Clasa II sau 3 studii Clasa III
concludente)
C - posibil ca efectiv / inefectiv / nociv - n functie de parametru si
populatie (necesita cel putin 2 studii concludente Clasa III)
U - nedovedit (dovezi insuficiente sau neconcludente)
Incadrarea tipurilor de studii n Clase:
Clasa I - studiu clinic prospectiv, randomizat, controlat, cu evaluare
"mascata" a parametrilor de evolutie, n o populatie reprezentativa. Necesita: a.
Definirea clara a parametrilor urmariti de evaluare a evolutiei ("primary
outcome"); b. definirea clara a criteriilor de includere/excludere; c. numarul de
pacienti "dropouts" sau "crossover" sa fie suficient de mic pentru a avea un impact
de influenta (bias) potential minim asupra rezultatelor; d. caracteristicile la
baseline sunt echivalente intre diferitele grupuri de tratament, sau prin ajustarea
statistica a diferentelor
Clasa II: Studiu prospectiv de cohorta n o populatie reprezentativa, cu
evaluare "mascata" a parametrilor de evolutie, care indeplineste criteriile a-d de
mai sus, SAU studiu clinic randomizat in o populatie reprezentativa caruia ii
lipseste unul dintre criteriile a-d.
Clasa III: oricare alt studiu controlat (incluzind studii de istorie naturala
bine definita ale populatiei martor, sau pacientii ca fiind propriul grup control)
n o populatie reprezentativa, n care evaluarea evolutiei este independenta de
tratamentul pacientului.
Clasa IV: studii necontrolate, serii de cazuri, prezentari de cazuri, sau
opinia expertilor.
A. Tratamente care modific evoluia bolii
n prezent, pe plan internaional sunt acceptate ca fiind medicamente care
modific evoluia bolii urmtoarele:
a. imunomodulatoare:
- interferonul beta 1a (REBIF), cu administrare s.c. 3 doze pe sptmn
- interferonul beta 1a (AVONEX), cu administrare i.m. 1 doz pe sptmn
- interferonul beta 1b (BETAFERON, EXTAVIA), cu administrare s.c. 1 doz la 2
zile
- glatiramerul acetat (COPAXONE) cu administrare s.c. cte 1 doz n fiecare zi
b. anticorpi monoclonali:
- natalizumab ( TYSABRI ) cu administrare n piv, 1 cur la 4 sptmni
c. imunosupresoare: - mitoxantrona (Novantrone)
Alte forme de tratament imunomodulator sau imunosupresor care pot fi folosite
n tratamentul sclerozei multiple n situaii particulare (v. mai jos) nu sunt
ncadrate i nregistrate de ctre autoritile naionale i internaionale, n
concordan cu rezultatele studiilor clinice desfurate pn n prezent, ca ageni
care modific evoluia bolii.
Datorit proprietilor complexe, care privesc att beneficiile terapeutice ct
i reaciile secundare i limitele de utilizare ale medicamentelor de mai sus,
experii n domeniu au stabilit o serie de principii care s ghideze folosirea lor,
adoptate n forme specifice de unele societi naionale de scleroz multipl
precum cele din SUA (NMSS), Canada, Austria, Germania, Elveia, care sunt formulate
dup cum urmeaz (adaptate de Societatea de Neurologie din Romnia la
particularitile rii noastre):
evaluarea diagnostic i stabilirea indicaiilor terapeutice trebuie fcut
numai de ctre medici neurologi cu experien n ngrijirea pacienilor cu scleroz
multipl (de preferat n centre medicale specializate, acolo unde acestea exist!);
iniierea terapiei cu un imunomodulator este recomandat ct mai curnd dup
stabilirea diagnosticului de certitudine conform criteriilor McDonald de scleroz
multipl avnd evoluie cu recurene, i poate fi luat n discuie la pacieni
selectionai dup criterii suplimentare (v. mai jos) - pacienii care au suferit un
prim puseu care au risc crescut pentru a dezvolta scleroz multipl;
accesul pacienilor nu trebuie limitat de frecvena recderilor, vrst i
nivel de disabilitatate (ns n limitele pentru care sunt nregistrate de ctre
autoritile naionale indicaiile i contraindicaiile fiecrui tip de
medicament);
pacientul trebuie s fie de acord cu supravegherea medical pe termen lung;
pacientului trebuie s i se explice n detaliu avantajele, dar i limitele i
riscurile unui astfel de tratament;
medicul curant trebuie s monitorizeze posibilele reacii adverse;
toate preparatele medicamentoase demonstrate ca fiind modificatoare ale
evoluiei bolii trebuie s fie accesibile, astfel nct decizia de a folosi unul
sau altul dintre medicamente s se fac strict individualizat pe criterii medicale;
exist unele studii clinice care au demonstrat c pentru unele dintre aceste
medicamente exist un efect doz/beneficiu statistic semnificativ, ceea ce ns nu
exclude individualizarea tratamentului;
tratamentul nu trebuie oprit atta timp ct asiguratorul evalueaz c poate
acoperi cheltuielile legate de tratament;
terapia trebuie continuat timp ndelungat, nedefinit, cu excepia
urmtoarelor circumstane (oprirea tratamentului poate conduce la o revenire a
activitii bolii ca nainte de tratament):
- apare o lips clar a beneficiului terapeutic,
- apar efecte secundare intolerabile,
- date noi pun n eviden alte raiuni de ncetare a tratamentului,
- devin accesibile forme terapeutice mai bune;
se recomand c toate aceste forme terapeutice s fie incluse n programe
terapeutice acoperite financiar de un ter (sistem de asigurri de sntate),
astfel nct medicul i pacientul s determine mpreun, pe o baz individual,
medicaia cea mai adecvat;
trecerea de la un medicament la altul este permis i trebuie s fie posibil
dac exist o raiune medical pentru a o face (v. mai sus);
terapia imunosupresoare cu mitoxantron poate fi luat n discuie doar la
pacieni selectai riguros, care fac o form de boal agresiv cu recderi cu
evoluie net spre agravare sau la cei care nu rspund la imunomodulatoare;
cele mai multe condiii medicale concurente nu contraindic folosirea
medicamentelor imunomodulatoare;
nici una dintre formele de terapie de mai sus nu este aprobat pentru a fi
folosit de ctre femei care doresc o sarcin, sunt nsrcinate sau alpteaz.
A.1. Tratamentul imunomodulator
1. Criterii de indicare a tratamentului imunomodulator: diagnostic de
certitudine de SM, form recurent-remisiv sau form secundar progresiv (aceast
din urm form avnd indicaia nregistrat doar pentru unele dintre medicamentele
menionate mai sus); sindrom clinic izolat (CIS) (acesta are indicaia nregistrat
doar pentru unele dintre medicamentele menionate).
Studii recente au demonstrat faptul ca initierea cat mai rapida a terapiei
imunomodulatoare (in stadiul de CIS) poate reduce dizabilitatea pe termen scurt si
lung (9-11,23).
2. Contraindicaii ale tratamentului imunomodulator:
lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM
SM form primar-progresiv
tulburri psihiatrice, n special depresia medie sau sever (pentru
interferon)
sarcin n evoluie
alte afeciuni: afeciuni hematologice grave, afeciuni hepatice grave,
neoplazii
intoleran la unul dintre medicamentele imunomodulatoare
Esecul terapeutic din punct de vedere clinic la o forma de tratament
imunomodulator a fost initial definit ca 2 sau 3 recderi n 6 luni sau cel puin 4
recderi ntr-un an. Puseele singure sunt insa un criteriu mai putin specific,
pierderea unui punct EDSS la 6 luni avnd o specificitate mai mare pentru lipsa de
rspuns la tratament.
Interferonul-Beta
Indicaii:
1. form recurent-remisiv a SM (la pacieni cu recidive clinice): (Nivel de
Recomandare A) (14)
2. form secundar progresiv a SM (la pacieni cu recidive clinice) doar pentru
interferonul beta 1b, iar n cazul interferonului beta 1a cu administrare s.c. de 3
ori pe sptmn, doar n cazul formei de SMSP cu recderi (Nivel de Recomandare
A); n form fr recidive, eficacitatea interferonului-beta este incert (Nivel de
Recomandare U) (14)
3. sindroame clinice izolate cu mare risc de a se converti n SM cert
(indicaie nregistrat n prezent pentru Avonex, Betaferon, Extavia i Copaxone -
Nivel de Recomandare A; pentru Rebif exista n derulare studii clinice avansate
pentru aceast indicaie) (23,25).
Efecte:
1. scade frecvena puseelor (msurate clinic sau prin IRM) (Nivel de
Recomandare A) (14);
2. scade severitatea bolii (apreciat ca "ncrcare" de leziuni n secvena T2
a examenului IRM) (Nivel de Recomandare A) (14);
3. ncetinete rata de progresie a invaliditii (Nivel de Recomandare B) (14).
Eficacitatea ar putea fi mai mare la pacieni cu boal la debut sau la cei cu
pusee frecvente.
Preparate, doze i cale de administrare:
Interferon beta-1b (Betaferon, Betaseron, Extavia):
studiile clinice au demonstrat eficiena sa clinic pentru SMRR cu scor EDSS
= 0-5,5 i pentru SMSP cu scor EDSS 6,5
25 mcg (8 milioane UI) subcutan o dat la 2 zile
- este nregistrat la pacienii cu SM dup vrsta de 12 ani
Interferon beta-1a (Avonex)
studiile clinice au demonstrat eficiena sa clinic pentru SMRR cu scor EDSS
= 0-5,0
30 mcg (6 milioane UI) intramuscular o dat pe sptmn
- este inregistrat la pacientii cu SM dupa varsta de 12 ani
Interferon beta-1a (Rebif)
studiile clinice au demonstrat eficiena sa clinic pentru SMRR cu scor EDSS
= 0-5,0
44 mcg subcutan de 3 ori pe sptmn (se recomand ca nceperea
tratamentului s se fac n prima lun cu 22 mcg subcutan de 3 ori pe sptmn,
pentru a minimiza efectele secundare inerente iniial)
- este inregistrat la pacientii cu SM dupa varsta de 12 ani
Calea de administrare nu influeneaz fundamental eficacitatea tratamentului,
dar poate influena profilul reaciilor adverse (Nivel de Recomandare B) (14); n
schimb, exist rezultate din mai multe studii clinice care demonstreaz existena
unei relaii doz/efect i mai ales o cretere a eficacitii n relaie cu
frecvena dozelor, ceea ce pare s favorizeze administrarea unor doze mai mari i
mai frecvente (Nivel de Recomandare B) (14,19). Aceste consideraii sunt ns
orientative i nu exclud nici unul dintre preparatele medicamentoase a cror
eficacitate clinic fa de placebo a fost dovedit prin studii clinice (toate cele
3 medicamente au evidene de tip I A n acest sens), n cele din urm criteriul
fundamental n conduita terapeutic fiind individualizarea tratamentului n cadrul
indicaiilor admise i nregistrate la Agenia Naional a Medicamentului, n
funcie n primul rnd de eficacitatea sa; trebuie avute n vedere i intensitatea
reaciilor secundare i compliana pacientului.
Apariia anticorpilor la interferon beta este mai frecvent cu folosirea
interferonului tip 1b dect cu tipul 1a, i la doze mai mari (ceea ce de fapt din
punct de vedere biologic este de ateptat), dar semnificaia lor clinic este
incert deoarece studiile au demonstrat c, n timp, nivelul titrului seric de
anticorpi are tendin a s scad, chiar semnificativ pe msur ce tratamentul
continu s se desfoare neschimbat i c medicamentele care sunt mai eficiente
clinic au i imunogenitate mai mare, neexistnd o relaie statistic absoluta ntre
prezena anticorpilor i eficacitatea clinic (criteriul major care de fapt
primeaz n modul de realizare a tratamentului). Evaluarea nivelului de anticorpi
este justificat a fi luat n discuie doar n cazuri individuale particulare n
care la un moment dat se constat o scdere obiectiv a eficacitii clinice a unei
anumite forme de interferon beta.
n alte condiii, recomandarea actual a experilor n domeniu este c nu se
justific titrarea de rutin, sistematic, a anticorpilor la interferonul beta,
indiferent de tipul su, ceea ce constituie si recomandarea Societatii de
Neurologie din Romania ( la fel ca si n recomandarile actuale ale American Academy
of Neurology ).
Privind anticorpii neutralizanti ai interferonului beta, Ghidul EFNS ( al carui
punct de vedere nu este si al actualului Ghid al Societatii de Neurologie din
Romania, deoarece presupune costuri mari nejustificate de certitudinea
semnificatiei clinice si nici de modul n care aceste rezultate pot influenta
decizia terapeutica ) are urmatoarele recomandari: 1. trebuie realizat screening
pentru anticorpi ce se leaga de IFN beta (biding antibodies BABs) anterior dozarii
anticorpilor neutralizanti (neutralizing antibodies NABs) (recomandare de nivel A);
2. Masurarea BABs si a NABs trebuiesc facute n laboratoare speciale (recomandare
de nivel A); 3. Testarea pentru NABs trebuie efectuata n primele 24 luni de
terapie cu IFN beta (recomandare de nivel A); 4. Daca sunt detectati NABs atunci
dozarea lor trebuie repetata dupa 3-6 luni (recomandare de nivel A); 5. Terapia cu
IFN-beta trebuie intrerupta la cei cu titruri crescute de NABs, mai ales daca se
mentin la o noua dozare (recomandare de nivel A), daca eficienta medicamentului a
scazut semnificativ fata de raspunsul terapeutic initial (26)
Glatiramer acetat
studiile clinice au demonstrat eficiena sa clinic pentru SMRR cu scor EDSS
de 0-5,0
are ca efecte:
1. scderea frecvenei puseelor (msurate clinic sau prin IRM) (Nivel de
Recomandare A) (14)
2. scderea severitii bolii (apreciat ca "ncrcare" de leziuni n secvena
T2 a examenului IRM) (Nivel de Recomandare A) (14)
3. ncetinirea ratei de progresie a invaliditii (Nivel de Recomandare C) (14)
Spre deosebire de interferonul beta, glatiramerul acetat poate fi folosit la
pacienii cu depresie deoarece nu induce, de regul, o astfel de reacie secundar.
Dac ns, la un moment dat n cursul tratamentului (precoce sau tardiv), apar
reacii urticariene extinse se recomand oprirea glatiramerului acetat i
nlocuirea cu un alt imunomodulator (inclusiv o form de interferon beta).
Nu exist dovezi certe asupra eficacitii sale n formele progresive de SM.
Preparatul Copaxone se administreaz n doze de 20 mg zilnic, subcutan.
Imunoglobulinele g administrate intravenos reprezint o alt form de tratament
imunomodulator, nenregistrat oficial de nici o autoritate naional sau
internaional n domeniul terapeuticii ca modificatoare a evoluiei bolii; de
aceea pot fi indicate la pacieni doar n situaii particulare, cu asumarea de
ctre medicul curant a responsabilitii indicaiei, posibil justificat cnd nici
una dintre formele de tratament imunomodulator aprobate i nregistrate ca atare de
ctre autoritatea naional (ANM i MS) nu poate fi folosit din motive medicale
obiective. n particular, aceast terapie poate scdea riscul recidivelor n
primele 3-6 luni postpartum (perioada de risc crescut) n forma SMRR (scad
frecvena puseelor i numrul leziunilor ce capteaz gadolinium la IRM) (Nivel de
Recomandare C) (14); exist de asemenea rezultate ale unor studii care, n situaii
particulare, ar putea justifica utilizarea lor n forma secundar progresiv
(beneficii mici n ameliorarea tabloului clinic i scderea progresiei bolii
comparativ cu placebo) (Nivel de Recomandare C) (14).
Urmrirea evoluiei sub tratament a pacienilor cu SM aflai sub o form de
tratament imunomodulator este recomandabil a se face prin:
examen clinic o dat la 3 luni (sau ori de cte ori evoluia clinic o
impune)
evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de cte ori evoluia clinic o impune)
evidena anual a numrului de recderi clinice
examen IRM cerebral anual (cel puin n primii 2 ani de tratament, apoi doar
atunci cnd exist argumente medicale care s justifice indicaia).
Eecul tratamentului imunomodulator (27) (v. definiia de mai sus a eecului
terapeutic), progresia continu a bolii sau reacii adverse severe - n aceste
condiii se iau n considerare:
- ntreruperea tratamentului imunomodulator
- schimbarea medicamentului imunomodulator
- asocierea altor medicamente simptomatice
- asocierea corticoterapiei de scurt durat
- administrarea unui medicament imunosupresor.
natalizumab (Tysabri) este un anticorp monoclonal umanizat dirijat importiva
c4-integrinei, un component al antigenului leucocitar VLA-4. Natalizumab-ul
actioneaza blocand ptrunderea celulelor imune n parenchimul SNC (20-23).
Aprobat n tratamentul SM n Comunitatea Europeana din iulie 2006, natalizumab-
ul reduce activitatea bolii masurata atat clinic (frecventa puseelor) cat si
radiologic (leziunile care fixeaza Gd sau leziunile T2 noi) (Nivel de Recomandare
A) (20-24). Natalizumab-ul amelioreaza parametrii de masura a dizabilitatii
(progresia EDSS si incarcatura lezionala IRM (hiperintensitati T2 si
hipointensitati T1) (Nivel de Recomandare A) (20).
Natalizumabul este inregistrat ca monoterapie n SM recurent remitenta - forma
foarte activa, pentru urmatoarele grupuri de pacienti avand varsta de cel putin 18
ani:
- pacienti cu SM recurent remitenta cu 2 sau mai multe pusee producind
dizabilitate pe parcursul unui an, si una sau mai multe leziuni captante de
gadolinium sau o crestere semnificativa a incarcaturii lezionale T2 comparativ cu o
examinare IRM anterioara.
- pacienti cu activitate a bolii importanta desi se afla sub tratament
imunomodulator: cel putin un puseu n ultimile 12 luni sub tratament si cel putin 9
leziuni hiperintense T2 la IRM cerebrala sau cel putin o leziune gadolinofila
(raspuns suboptim la terapie cu interferon beta sau glatiramer acetat).
Nu este clarificat efectul natalizumab n SM-SP (nivel U), si de aceea nu este
recomandat a fi utilizat n aceasta forma (20).
Natalizumab-ul se administreaz prin perfuzie i.v. o dat pe lun, intrun
centru medical specializat n tratamentul SM.
In cazuri rare (risc 1/1000 persoane tratate un timp mediu de 17.9 luni) exista
riscul ca la pacientii tratati cu natalizumab sa apara leucoencefalita multifocala
progresiva (LEMP) (20,21,24). Aceasta afectiune datorata infectiei cu virusul JC
apare de obicei pe parcursul tratamentului, dupa ce mai multe perfuzii lunare au
fost realizate. De aceea, pacientii tratati cu natalizumab necesita evaluare n
centru specializat, periodic sau pentru orice agravare sub tratament.
Avnd n vedere riscul de infectii cu oportunisti, inclusiv cu virusul JC,
expertii recomanda un numar de masuri care sa scada acest risc (34,35). Acestea
cuprind trei directii, care vor fi detaliate mai jos: 1.selectarea corecta a
pacientului; 2. teste pre-tratament; 3. perioada de "washout" dupa terapiile
imunomodulatoare sau imunosupresoare anterioare (34,35).
1. Astfel, n afara criteriilor de selectie pentru tratament care tin de
activitatea bolii enumerate mai sus, pacientul selectat pentru tratament trebuie sa
fie imunocompetent, cu o hemo-leucograma normala, iar prezenta infectiilor trebuie
exclusa. Prezenta datelor anamnestice de malignitati hematologice sau infectie HIV
contraindica tratamentul cu natalizumab. Pacientul trebuie informat cu privire la
riscurile si beneficiile tratamentului cu natalizumab, inclusiv asupra riscului de
infectii cu oportunisti.
2. Inainte de inceperea tratamentului, trebuie revazute criteriile diagnostice
pentru SM si trebuie realizat un examen IRM. Acesta are ca si scop obtinerea unei
examinari de referinta inainte inceperii tratamentului, cat mai ales excluderea
altor entitati ce ar putea fi responsabile de "leziuni atipice" cerebrale si ar
putea mima SM. n general, examenul hematologic sanguin standard este suficient
inaintea initierii tratamentului, insa n cazuri selectate pot fi realizate si
dozari ale limfocitelor CD4 si CD8.
3. Daca pacientul a fost anterior tratat cu IFN- sau glatiramer acetat,
natalizumab-ul poate fi administrat numai dupa un interval liber de 14 zile de la
aceste tratamente. Daca pacientul a fost anterior tratat cu imunosupresoare,
intervalul de timp liber de tratament pana la prima administrare de natalizumab
trebuie sa fie 3 luni (pentru imunosupresoarele echivalente cu azatioprina) si de 6
luni dupa tratamentul cu mitoxantrona sau ciclofosfamida.
Odata ce tratamentul cu natalizumab a fost initiat, pacientii trebuie
reevaluati periodic, n principiu o data la 3 luni interval, n cadrul centrului
specializat n diagnosticul si tratamentul SM. n cadrul evaluarii clinice, o
atentie speciala trebuie acordata functiilor cognitive si neuropsihologice:
prezenta unor simptome ca afazia, apraxia, cecitatea corticala trebuie sa
reprezinte elemente clinice de alarma privind posibila existenta a LEMP. n cazul
n care aceasta este suspectata pe baze clinice sau radiologice, tratamentul cu
natalizumab necesita a fi intrerupt si o evaluare imagistica (IRM) si biologica
( punctie lombara pentru investigarea prin realizarea PCR de ADN viral a eventualei
infectii cu virusul JC in LCR ). Daca, n pofida suspiciunii ferme de LEMP,
examenul PCR este negativ, biopsia cerebrala trebuie luata n discutie.
Daca, pe parcursul tratamentului cu natalizumab, pacientul prezinta o agravare
clinica, trebuie clarificat de catre specialistul neurolog daca aceasta este
compatibila cu un puseu. n cazul n care este vorba de puseu n cadrul SM, acesta
va fi tratat cu corticoizi iv ca un puseu obisnuit n cadrul bolii cunoscute (SM).
Deoarce exista data recente care sugereaza, n cazuri rare, o posibilitate a
aparitiei puseului inflamator la inceperea tratamentului cu natalizumab, se
recomanda ca pacientul ce va fi tratat cu natalizumab sa se afle n afara unei
recaderi la debutul acestui tratament (28). Astfel, daca pacientul candidat la
tratamentul cu natalizumab a prezentat recent recadere n cadrul SM, este
recomandat ca aceasta sa fie tratata conform protocolului de tratament al puseului
(corticoizi iv) inainte de inceperea tratamentului cu natalizumab (29).
La 6% dintre pacientii tratati cu natalizumab pot aprea anticorpi
neutralizanti, iar titrul acestora poate persista (21). Prezenta acestor anticorpi
sar asocia cu o eficacitate mai mica a tratamentului si cu aparitia reactiilor
adverse legate de perfuzie. n contextul actual logistic al tarii noastre,
recomandarea prezentului ghid este aceea de a realiza teste pentru anticorpii
neutralizanti pentru natalizumab numai n cazul n care exista o eficacitate
scazuta a tratamentului (recaderi ale bolii la pacientul tratat).
De la inregistrarea sa, noi date privind eficacitatea si profilul de siguranta
completeaza n mod constant aspectele privind raportul risc-beneficiu pentru
natalizumab (20). Exista, n prezent, n curs mai multe programe de
farmacovigilenta si de management al profilului de risc n Comunitatea Europeana si
SUA, care contribuie la completarea datelor privind acest medicament. Medicii
implicati n prescrierea tratamentului cu natalizumab trebuie sa revada periodic
noile date de farmacovigilenta si monitorizare clinicofarmacologica pentru aceasta
terapie (24).
Aceste studii de urmarire de mare anvergura vor clarifica n viitor:
- incidenta, factorii de risc si metodele de diagnostic precoce ale LEMP la
pacientii tratati cu natalizumab n monoterapie;
- stabilirea unor predictori ai raspunsului terapeutic la natalizumab;
- stabilirea perioadei optime si necesare de tratament;
- evaluarea terapiilor adaptate dupa oprirea tratamentului cu natalizumab (din
motive de intoleranta sau lipsa de raspuns);
- evaluarea metodelor optime de definire a statutului de imunocompetent inainte
si n timpul terapiei cu natalizumab;
- relatia raspunsului la tratament cu prezenta anticorpilor neutralizanti,
frecventa si efectelor lor clinice, validarea unor metode de testare pentru
acestia.
Nu exista n prezent modalitatea de a prezice care dintre pacientii tratati cu
natalizumab se afla la risc pentru a dezvolta LEMP, n afara celor cu un grad de
imunodepresie. Deasemenea, n lipsa unor teste care ar determina aparitia LEMP n
stadii incipiente, vigilenta clinica este elementul recomandat pentru a diferentia
simptomatologia apartinind LEMP de cea n cadrul SM (30-35).
Testarea de rutina pentru ADN viral JC n lichidul cefalorahidian al
pacientilor cu SM nu se justifica (30-32).
Testarea PCR pentru ADN viral JC este considerata a avea o specificitate
apropiata de 100%, insa o sensibilitate de doar 60-80%; de aceea, n cazul in care
LEMP este suspectata pe baze clinice si radiologice si primul PCR de ADN viral este
negativ, se recomanda repetarea acestuia n evolutie. Uneori, PCR pentru virusul JC
poate fi pozitiv n LCR-ul pacientilor cu SM n absenta LEMP, de aceea diagnosticul
de LEMP nu poate fi precizat decat prin coroborarea criteriilor clinice,
radiologice si biologice (32). Tratamentul LEMP implica folosirea plasmaferezei
pentru eliminarea natalizumabului (metoda care ar putea duce si la eliminarea
anticorpilor antivirali scazind astfel reactia imuna la prezenta virusului; totusi,
n cazurile raportate prezenta anticorpilor anti-virus JC in titru mare nu este
protectiva impotriva infectiei); recunoasterea si tratamentul cu corticoizi al
sindromului de reconstituitie imuna, daca el exista (complicatie care poate aparea
la oprirea tratamentului imunosupresor la pacientul imondeprimat); tratamentul cu
corticoizi iv si imunoglobuline iv. (33). Acestea trebuie realizate numai sub
supraveghere n centru specializat.
A.2. Tratamentul imunosupresor
Indicaii: n forma secundar progresiv a SM sau n cazul eecului
tratamentului imunomodulator.
Mitoxantrona este n prezent singurul imunosupresor demonstrat i nregistrat
oficial de ctre FDA n SUA (i de ctre alte autoriti naionale) ca modificator
al evoluiei SM; acest imunosupresor scade frecvena puseelor i/sau invaliditatea
clinic i amelioreaz aspectul RMN al leziunilor n formele foarte active de SM
recurent, SM secundar progresiv i SM progresiv-recurent (Nivel de Recomandare
B), dar cu riscul reaciilor adverse importante hematologice i al
cardiotoxicitii severe. n general ns, dac indicaia terapeutic i evaluarea
clinic i biologic sunt riguros realizate, mitoxantrona este un medicament bine
tolerat. Doza este de 12 mg/m suprafata corporala, intravenos o dat la 3 luni, cu
o doz maxim cumulativ de 140 mg/m, sub monitorizarea atent (ncepnd din
perioada pre-tratament pentru stabilirea indicaiei!) a funciei cardiace,
hemogramei i funciei hepatice (n total 8-12 doze n 2-3 ani) (24).
Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat pn n prezent prin studii
controlate, eficacitatea n sensul modificrii favorabile a evoluiei SM. De aceea,
ele pot fi folosite doar n cazuri individuale n care medicul curant i asum
responsabilitatea indicaiei i a supravegherii siguranei i eficacitii
tratamentului.
Azatioprina n doze de 100-200 mg/zi scade modest rata recurenelor SM, fr a
influena semnificativ progresia bolii (Nivel de Recomandare C) (14). Nu se
recomand utilizarea ei de rutin n aceast boal, fiind un medicament de linia a
doua. Este utilizat si ca medicaie de asociere la un regim de baz de interferon
beta sau glatiramer acetat, fr ns ca aceast utilizare s se bazeze pe evidene
de clasa I sau II.
Metotrexatul n administrare oral n doze cuprinse ntre 7,5 i 20 mg o dat
pe sptmn ar putea influena favorabil evoluia bolii n formele progresive de
SM (amelioreaz modest afectarea la nivelul membrelor superioare la pacienii care
folosesc cruciorul, fr a influena totui scorul EDSS sau leziunile vizibile n
secvena T2 a examinrii IRM) (Nivel de Recomandare C) (14). Este utilizat adesea
ca medicaie de asociere la un regim de baz de interferon beta sau glatiramer
acetat, fr ns ca aceast utilizare s se bazeze pe evidene de clasa I sau II.
Ciclofosfamida n administrare i.v. ar putea fi util la pacieni tineri cu
forme active progresive de SM, n puls-terapie repetat lunar (perfuzie unic cu
800 mg/m sau mai mult, pn la o scdere controlabil a numrului total de
leucocite). Problema major a unei astfel de terapii este profilul de siguran, la
fiecare administrare aprnd grea, anorexie, cderea prului; pe termen lung,
riscul major este metaplazia i eventual apariia neoplaziilor de mucoas vezical.
Administrarea oral a ciclofosfamidei nu este recomandat deoarece pe termen lung
este grevat de un risc crescut de apariie a altor neoplasme, ceea ce nu s-a
observat pn n prezent la pacienii tratai pe cale i.v. De asemenea, exist
frecvent o afectare a funciei testiculare i ovariene (inducia la femeile tinere
a menopauzei precoce). Administrat n puls-terapie, ciclofosfamida nu modific
evoluia SM progresive.
Cladribina scade captarea de gadoliniu a leziunilor IRM, att n forma
recurent ct i n cea progresiv a SM (Nivel de Recomandare A) (14). Date recente
dintr-un studiu de faza III (CLARITY) sugereaza o reducere cu aproximativ 50% a
ratei puseelor comparative cu placebo. Avantajul faptului ca este vorba de o
terapie orala trebuie modulat de necesitatea urmaririi pe termen lung pentru efecte
adverse potentiale.
Fingolimodul (FTY720) reprezinta o alta medicatie orala de viitor, cu rezultate
promitatoare in studiile preliminare. Studii de faza II sunt n desfasurare,
existind, ca si n cazul cladribinei, necesitatea monitorizarii pe termen lung n
privinta aprecierii profilului de siguranta.
Teriflunomidul si Laquinimodul sunt alte preparate orale aflate n curs de
studiu clinic.
Ciclosporina are un efect benefic modest asupra evoluiei formei progresive de
SM, ce este net
depit de reaciile sale adverse severe (n special nefrotoxicitate).
Alte terapii:
mycophenolat-ul mofetil: datele actuale sunt inca insuficiente pentru a
justifica folosirea sa in afara unor protocoale de studii sau n cazuri
individuale.
linomid - imunomodulator ce prezint un grad de eficacitate n SM progresiv;
dar induce un risc crescut de infarct miocardic; nu are inca inregistrata oficial
indicatia pentru tratamentul sclerozei multiple.
schimbul plasmatic - eficacitate minim n SM progresiv; ar putea fi util
n tratamentul episoadelor acute severe de demielinizare la pacieni fr
invalidare anterioar; uneori poate fi folosit cu succes, n cazuri individuale la
pacienii aflai sub o terapie cu un imunomodulator care fac un nou puseu
neresponsiv la corticoterapie.
iradierea limfoid total sau iradierea corporal total cu doze mici urmat
de transplant de mduv hematogen desi scade progresia clinic i activitatea RM a
leziunilor, nu este indicata in mod curent deoarece realizarea ei este grevata de
riscul complicatiilor infectioase, percum si de necesitatea efectuarii sale n faze
de activitate a bolii (forma RR) pentru care exista si alte terapii (v. mai sus).
B. Tratamentul puseului
Glucocorticoizii reprezint indicaia major de tratament al recderilor n
orice form clinico-evolutiv de scleroz multipl, n doze mari administrate i.v.
(Nivel de Recomandare A) n acest mod este demonstrat c tratamentul cortizonic
amelioreaz viteza de recuperare funcional a pacienilor, scznd durata i
severitatea puseului i numrul de leziuni captante de gadolinium la examenul IRM
cerebral. Folosirea lor ns nu diminueaz invaliditatea acumulat prin pusee
repetate (Nivel de Recomandare B) (14).
Preparate i doze:
1. Metilprednisolon n doze mari: 1 gr n p. i.v. n 1- 2 h zilnic timp de 3-5
zile.
Cele mai multe protocoale ntrerup apoi brusc corticoterapia. Exist ns i
autori care recomand scderea progresiv ulterioar a dozelor cu prednison per os
60-80 mg/zi, 7 zile, cu scderea a 10 mg la fiecare 4 zile, timp de 1 lun.
2. Prednisolon oral - studii recente au artat c i dozele mari administrate
per os ar avea eficacitate similar.
3. Dexametazona - 8-12 mg p. i.v. la 8-12 ore timp de 3-7 zile, urmat de
administrare oral.
4. Prednison - 60-80 mg/zi 7 zile, cu scderea a 10 mg la fiecare 4 zile, timp
de 1 lun.
Eficacitatea lor se manifest doar pe termen scurt i nu este influenat
semnificativ de tipul preparatului, doza sau calea de administrare (Nivel de
Recomandare C) (14).
Din punct de vedere al atitudinii terapeutice n functie de evolutia clinica a
unui pacient cu SM RR tratat, scopul pastrarii sau schimbarii terapiei este acela
de a controla cat mai bine activitatea bolii (22,23).
*T*
(Fig.1).

] DIAGNOSTIC ]
''
]
v
] ESEC ]
] Informarea pacientului ] ] TERAPEUTIC? ]
]privind boala si optiunile] < ] pusee progresia bolii ]
] terapeutice ] ] ]
'' ] ]
] ] ''
v v ^
]
] 1. Examinare Clinica (EDSS, MSFC) ] ]
] 2. RMN + Gd* (PEV) ] ]
] 3. Instruirea pacientului de catre] ]
] specialist ] ]
] 4. Ac anti-IFN ] ]
] (daca sub IFNbeta si non-responder] ]
] la tratament) ] ]
'' ]
] ] ]
] v
v ] Evaluare periodica ]
] "Escalada" ]> ](an I: la 3 luni; `an 2:]
] Terapie ] ] terapeutica ] ] la 6 luni) ]
] ] '' ] anamneza ]
] initiala ]> ] efecte adverse ]
'' ] calitatea vietii ]
v ^ ''
+
] ]
] Boala stabila]
''
Fig. 1. Algoritm de atitudine terapeutica
in functie de evolutie (modificat dupa
Wiendl, 2008)
*ST*
Tratmentul neuromielitei optice (NMO)
Tratamentul NMO implica folosirea corticoizilor IV n perioada de activitate a
bolii, urmat de profilaxia recaderilor cu corticoizi po (12). Daca corticoizii IV
sunt ineficienti, schimbul plasmatic (7 sedinte, ~55 ml/kg fiecare), sau, n cazuri
individualizate, imunoglobulinele G iv. Nu exista date care sa sustina eficacitatea
tratamentului imunomodulator din SM n prevenirea recurentelor NMO. Pentru
preventia recaderilor, se poate folosi azatioprina (2.5-3 mg/kg/zi), singura sau in
combinatie cu prednisonul administrat oral (1 mg/kg/zi). Rituximabul, anticorp
monoclonal impotriva limfocitelor CD20, ar putea fi eficace n scaderea frecventei
recaderilor n NMO. n functie de abordarea individuala, mai pot fi folosite
imunosupresoarele (mitoxantrona, ciclofosfamida) (12).
C. Tratamentul simptomatic i recuperatoriu
Tratamentul de recuperare si cel simptomatic reprezinta elemente capitale in
cadrul managementului terapeutic al pacientului cu SM, si necesita a fi luate n
considerare inca de la momentul diagnosticului. Societatea Romana de Neurologie
adera la n totalitate la recomandarile privind tratamentul recuperatoriu al
Platformei Europene pentru SM (36). Mai jos sunt listate cateva principii privind
aspecte ale terapiei simptomatice si de recuperare privind pacientul cu SM.
Tratamentul simptomatic i recuperatoriu are ca scop general ameliorarea
calitii vieii pacienilor cu SM, cu meninerea integrrii lor sociale ct mai
mult timp posibil. El este adaptat n funcie de stadiul clinic al bolii i de
gradul de invalidare caracteristic fiecrui pacient i se adreseaz difereniat
fiecrui aspect clinic al bolii: invalidarea motorie, disfuncia sfincterian,
dificultile de comunicare, afectarea cognitiv, disfunciile emoionale etc.
Obiectivele acestor msuri sunt: prevenirea complica iilor bolii, diminuarea
handicapului i limitarea dependenei pacientului prin optimizarea utilizrii
resurselor fizice i psihologice restante.
Fizioterapia are ca scop: meninerea stabilitii posturale, conservarea i
ameliorarea motilitii prin exerciii regulate de cultur fizic medical,
prevenirea contracturilor, meninerea unor posturi corecte, utilizarea corect a
ortezelor, bastoanelor etc., i gimnastic respiratorie.
Terapia ocupaional se adreseaz tuturor activitilor vieii cotidiene a
pacientului, avnd ca scop meninerea acestuia angrenat n activiti sociale i
independent, n ngrijirea propriei persoane, ct mai mult timp posibil. Necesit o
echip multidisciplinar, care s combine abordarea aspectelor motorii cu cele
cognitive i cu integrarea n viaa pacientului a diferitelor dispozitive i
echipamente care i asigur un grad crescut de independen la domiciliu i n
comunitate.
Cele mai frecvente simptome asociate sclerozei multiple nregistrate la aceti
pacieni sunt: tulburrile sfincteriene i de tranzit intestinal, oboseal cronic,
spasticitatea i contraciile spastice, durerea, disfunciile cognitive, depresia,
tremorul i tulburrile de echilibru, disfunciile sexuale, simptomele paroxistice
i tulburrile motorii.
Tulburrile sfincteriene necesit un barem minim de investigaii constnd n
anamneza obinut de la pacient i de la partenerul de via, urofluxmetrie i
determinarea cantitii de urin rezidual. Disfunciile vezicale la pacienii cu
scleroz multipl pot avea mai multe forme, important de recunoscut, pentru a gsi
soluia terapeutic cea mai adecvat: vezic mic spastic (se amelioreaz la
oxibutinin, tolterodin), vezic mare flasc (necesit drenaj mecanic fie prin
autosondare intermitent, fie prin sond vezical fix) i vezic neurogen prin
dissinergie ntre sfinctere i detrusor (dificil de tratat, prin combinaie ntre
autosondare intermitent i anticolinergice, sau injectare de toxin botulinic).
Tulburrile de tranzit intestinal se pot manifesta prin constipaie,
incontinen fecal sau diaree. Se trateaz prin modificarea tipului de alimentaie
(creterea cantitii de fibre vegetale n cazul constipaiei sau, dimpotriv,
eliminarea alimentelor i buturilor care produc diaree etc.), folosirea
medicamentelor i manevrelor medicale adecvate (supozitoare, clisme, antidiareice -
de la caz la caz) la care se asociaz manevrele de ngijire i igien
corespunztoare.
Oboseala cronic ntlnit la bolnavii cu SM poate fi primar (de mare
intensitate, nu este declanat de un factor precipitant, este adesea influenat
de cldur i umiditate, nu dispare la repaus, apare adesea n cursul zilei i se
accentueaz n prima parte a dup-amiezei), secundar (determinat de o proast
igien a somnului, de eforturile fizice mai mari dect normal implicite deficitului
motor, de efectele secundare ale unor medicamente sau de prezena comorbiditii),
asociat unei depresii, determinat de o stare de decondiionare fizic sau poate
fi o oboseal normal. De aceea, pentru o atitudine terapeutic corect, este
esenial s se stabileasc tipul de oboseal (n care identificarea unei
comorbidit i este extrem de important: sindrom anemic, disfuncie tiroidian,
boli infecioase intercurente, dar care n aceste cazuri pot avea o evoluie sever
etc.) i s se fac un tratament adecvat n consecin. De asemenea se impun adesea
modificri n stilul de via, utilizarea tehnicilor celor mai potrivite aparinnd
medicinei de recuperare, consiliere psihologic.
Dintre medicamentele care pot fi utilizate n ameliorarea simptomatic a
oboselii la pacienii cu SM sunt recomandate: modafinilul (nc nenregistrat
oficial n Romnia; dozele recomandate sunt 100 mg/ zi iniial apoi se crete pn
la 200-400 mg/zi n priz unic dimineaa), amantadin (100 mg de 2 ori pe zi),
fluoxetin (20 mg o dat pe zi), 4 - aminopiridin (nenregistrat oficial n
Romnia), suplimentarea aportului de cafein (dac nu sunt contraindicaii); uneori
s-au observat ameliorri la antiinflamatoare nesteroidiene (neconfirmate prin
studii controlate), n particular la aspirin.
Spasticitatea cauzat la aceti pacieni de nsi afectarea frecvent a cilor
cortico-spinale poate fi uneori agravat de o recdere n evoluia bolii, de o
infecie urinar, de tulburrile de tranzit intestinal, de prezena escarelor, de
tratament ortopedic inadecvat (orteze nepotrivite etc.), de mbrcminte sau
nclminte prea strmte; o meniune particular trebuie fcut cu privire la
faptul c, uneori, s-a observat c interferonul beta poate produce o accentuare
tranzitorie a spasticitii mai ales la pacienii sensibili la cldur, dar care nu
implic oprirea medica iei, ci, la nevoie, asocierea de medicamente care scad
spasticitatea i/sau antiinflamatoare nesteroidiene. Tratamentul spasticitii
implic msuri generale care au ca punct de plecare identificarea aspectelor mai
sus menionate, fizioterapie i instituirea medicaiei adecvate. Medicamentele care
diminu spasticitatea pot fi grupate n:
medicamente de prim alegere: baclofen 20-100 mg/zi, tizanidin iniial 2
mg/zi apoi se crete lent pn la maximum 16-20 mg/zi (cu pruden se pot folosi
aceste dou medicamente i n asociere);
medicamente de a doua alegere: benzodiazepine, gabapentin;
medicamente de a treia alegere: toxin botulinic, clonidin, dantrolenum (cu
pruden n tratamentul cronic datorit hepatotoxicitii sale);
alte medicamente cu utilizare limitat i/ sau strict controlat
(tetrahidrocanabinol, opioizi, fenotiazine, glucocorticoizi, ciproheptadnia), unele
dintre acestea deocamdat doar n cadrul unor studii strict controlate conform
regulilor de bun practic clinic.
n caz de eec, n cazuri individuale a cror indica ie poate fi riguros
justificat medical, se poate recurge i la proceduri simptomatice chirurgicale
(unele doar n cadrul unor studii clinice strict controlate conform regulilor de
bun practic clinic):
instalarea unei pompe cu baclofen;
proceduri ablative periferice:
- rizotomie posterioar
- neurectomie periferic (blocuri nervoase cu fenol/alcool)
- modificri ale inseriilor tendinoase;
proceduri ablative centrale:
- cordotomie
- mielotomie
- proceduri stereotaxice
instalarea de stimulatoare cerebeloase sau spinale.
Disfunciile sexuale la pacienii cu SM pot rezulta din localizarea leziunilor
caracteristice bolii nsei la nivel spinal i/sau cerebral, se pot datora unor
factori psihologici (n cadrul depresiei, anxietii), spasticit ii, oboselii,
durerilor sau efectelor secundare ale unor medicamente. De aceea, identificarea
atent a cauzei acestor tulburri constituie calea principal pentru o abordare
terapeutic specific, adecvat. Dintre medicamentele care pot fi utile la brbaii
cu SM aflai n astfel de situaii se pot folosi: sildenafilul citrat,
prostaglandina E1, papaverina injectabil.
Durerea este un simptom relativ comun la pacienii cu SM. Poate fi acut sau
cronic, profund sau sub form de arsur, cu localizare greu de delimitat sau
segmentar; uneori, poate fi lancinant i cnd este localizat n teritoriul feei
poate fi chiar confundat cu o nevralgie esenial de trigemen. Alteori, durerea nu
este neurogen, ea datorndu-se unei infecii de ci urinare inferioare, sau s fie
o durere musculoscheletal indus de spasticitate, imobilizare, de decubit, de un
viciu de postur etc. Ca i n cazul celorlalte simptome, i n cazul durerii
trebuie identificat exact cauza ei pentru a corecta condiiile generatoare.
Fiziokinetoterapia joac un rol deosebit n tratamentul acestor simptome,
procedeele specifice fiind adaptate de la caz la caz. Medicamentele folosite
depind, de asemenea, de tipul de durere. n cazul durerii neurogene pot fi
utilizate: gabapentina (pn la maximum 3600 mg/zi), carbamazepina (400-1000
mg/zi), amitriptilina (50-75 mg/zi), nortriptilina (100- 150 mg/zi), valproatul
(500-1500 mg/zi) sau alte medicamente antiepileptice care adesea au n spectrul lor
terapeutic i aceast indicaie.
Tremorul n SM se datoreaz n general afectrii cilor cerebeloase i a
trunchiului cerebral, poate fi postural sau intenional, uneori foarte invalidant
i poate avea orice localizare (membre, trunchi, extremitate cefalic). n general,
tratamentul su este dificil i cu eficacitate limitat. Se pot folosi dispozitive
medicale (greuti, dispozitive speciale de asisten a micrii, suporturi pentru
membre etc.) specifice terapiei ocupaionale i de recuperare. Dintre medicamentele
care pot fi indicate n aceast situaie pot fi utilizate, de la caz la caz:
propranololul, clonazepamul, primidona, ondansetrona, gabapentina, lamotrigina,
carbamazepina, valproatul.
Recuperarea vorbirii necesit o evaluare iniial a funciei respiratorii i a
nervilor cranieni i se adreseaz att dizartriei ct i performanelor
lingvistice. Dizartria se amelioreaz prin gimnastic respiratorie nsoit de
stimulare velofaringian, rezonatorie i articulatorie. Tulburrile cognitiv-
lingvistice necesit exerciii lexicale i semantice, att orale ct i scrise.
Tulburrile de deglutiie sunt minore, dar frecvente n stadiile iniiale ale
bolii i trebuie evaluate precoce pentru a preveni complicaii ulterioare severe.
Se utilizeaz tehnici de activare a reflexelor de masticaie i de deglutiie,
tehnici compensatorii i posturi speciale.
Simptomele paroxistice sunt reprezentate de un grup de manifestri (senzitive
sau motorii) care apar brusc, se extind n cteva secunde, dureaz secundeminute,
apar de mai multe ori n cursul unei zile i nu las deficite reziduale. Se
consider c aceste manifestri sunt consecina unei transmiteri efaptice a
impulsurilor nervoase la nivelul axonilor n zonele de demielinizare. Aceste
simptome pot fi uneori declanate de cldur, de stimuli senzitivi sau de anumite
micri. Clinic, ele pot mbrca aspecte foarte diferite, precum: distonii
paroxistice, spasme tonice, deficit motor tranzitoriu, miokimii faciale, singultus,
parestezii paroxistice, semnul Lhermitte, nevralgii paroxistice, prurit paroxistic.
Tratamentul simptomatic se poate face uneori n funcie de tipul de simptom.
Nu n ultimul rnd, tulburrile cognitive i depresia reprezint unele dintre
cele mai dificile probleme de abordat la pacienii cu scleroz multipl.
Tulburrile cognitive, care pot evolua pn la stadiul de demen
multisclerotic, sunt n cea mai mare msur consecina leziunilor primare de
degenerescen axonal i pierderii neuronale caracteristice nsi progresiei
bolii urmate de atrofia cerebral. De aceea n momentul de fa, cea mai important
cale de prevenie a acestor manifestri este utilizarea ct mai precoce i mai
susinut a tera piei modificatoare a evoluiei bolii (v. mai sus). Evaluarea lor
implic examen clinic i neuropsihologic periodic, precum i examen RMN cerebral cu
msurarea riguroas a unor indici de atrofie cerebral precum i o cooperare
permanent cu familia pacientului.
Asociat tratamentului mai sus menionat se recomand o serie de msuri de
tratament psihologic.
Abordarea neuropsihologic trebuie fcut de specialistul antrenat n
problematica bolii, innd cont de nevoile emoionale, cognitive i sociale ale
pacienilor, care difer n fiecare stadiu de boal, ncepnd cu momentul
diagnosticului.
Depresia s-a observat la cel puin jumtate dintre pacienii cu scleroz
multipl, de obicei n stadiile precoce de boal, cnd invaliditatea fizic este
mic sau aproape absent. Asociat depresiei se pot observa o iritabilitate
crescut, tulburri de somn, scderea stimei fa de sine. Tratamentul ideal const
n combinaia ntre psihoterapie i medicaia antidepresiv.
Din aceast din urm categorie de medicamente se pot folosi cu bune rezultate
antidepresivele triciclice (amitriptilina 25-75 mg/zi, nortriptilina 50- 150
mg/zi), avnd ns riscul cardiotoxicitii n utilizarea pe timp ndelungat;
inhibitorii de recaptare a serotoninei (fluoxetina 10-80 mg/zi, paroxetina 10- 50
mg/zi, sertralina 25-200 mg/ zi, citalopramul 10- 60 mg/zi), inhibitorii de
recaptare a noradrenalinei i serotoninei (venlafaxina 75-300 mg/zi administrat n
dou doze zilnice).
n concluzie, sintetiznd toate aspectele discutate mai sus, prin prisma
datelor tiinifice actuale privind scleroza multipl (afeciune pentru care n mod
particular toate normele privind diagnosticul i tratamentul au un caracter
istoric, limitat n timp, datorit multelor aspecte necunoscute nc, dar care vor
fi descifrate o dat cu progresul rapid al cunoaterii tiinifice) putem afirma n
acest moment urmtoarele principii de diagnostic i tratament:
1. Diagnosticul pozitiv de scleroz multipl se face n principal pe baza
datelor clinice i a aspectului IRM conform criteriilor stabilite de McDonald i
colab. si revizuite. Celelalte investigaii paraclinice devin necesare doar dac pe
baza acestor date nu se poate stabili certitudinea de diagnostic i pentru
realizarea diagnosticului diferenial.
2. Stabilirea diagnosticului de SM cert implic stabilirea formei clinice i a
gradului de invalidare prin folosirea unor scale de evaluare specifice (EDSS).
3. Tratamentul puseului de SM (recdere, recidiv) se face de elecie cu doze
mari de glucocorticoizi administrate i.v. pe termen scurt.
4. Este demonstrat faptul ca initierea cat mai rapida a terapiei
imunomodulatoare (in stadiul de CIS) poate reduce dizabilitatea pe termen scurt si
lung.
5. Toate cazurile de SMRR au indicaie de tratament imunomodulator de lung
durat pe termen nelimitat.
6. SM este o boal cronic, pe toat durata vieii i nu este cunoscut n
prezent nici o raiune de ntrerupere a unui astfel de tratament, o dat nceput;
dac un anumit tip de tratament modificator al evoluiei nu este tolerat sau
eueaz, trebuie s se recurg la o alt terapie cunoscut din aceeai categorie.
7. Evoluia pacienilor trebuie s fie supravegheat clinic i prin IRM.
Modificrile sau adugirile la tratament trebuie ncepute nainte de pierderea
ireversibil a unei funcii neurologice.
8. Cazurile de SMSP necesit tratament agresiv precoce. Tratamentul instituit
tardiv la aceti pacieni (mai muli ani de la virajul formei RR spre SP) aduce
beneficii clinice mult mai mici.
9. Nu este de ateptat ca formele primar progresive de boal (SMPP) s rspund
semnificativ la un tratament modificator al evoluiei bolii cunoscut n prezent.
10. Tratamentul simptomatic i recuperator este tot att de important ca i
tratamentul modificator al evoluiei bolii din perspectiva ameliorrii calitii
vieii zilnice a pacientului i familiei sale.
BIBLIOGRAFIE
1. Coyle PK, Hammad MA - Atlas of multiple sclerosis. Science Press, London
2003.
2. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008 372: 1502-1517.
3. Stamatoiu IC (sub red.) - Scleroz multipl, Editura Medical, Bucureti,
1989.
4. Victor M, Ropper AH - Adams and Victor's Principles of Neurology, 9-th
edition, McGraw-Hill, New York, 2009.
5. McDonald WI et al - Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis:
guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann
Neurol, 2001; 50: 121-127.
6. Polman et al. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2005 Revisions to
the "McDonald" Criteria. Ann Neurol. (2005) 58:840-846.
7. Barkhof et al. Comparison of MR imaging criteria at first presentation to
predict conversion to clinically definite MS. Brain (1997) 120:2059-2069.
8. Tintore et al. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different
imaging criteria to predictconversion to clinically definite MS. Am J Radiology
(2000) 21:702-706.a
9. Miller D et al. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple
sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet
Neurol. 2005;4(5):281-8.
10. Miller D et al. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple
sclerosis, part 2: non-conventional MRI,recovery processes, and management. Lancet
Neurol. 2005;4(6):341-8.
11. Korteweg T et al. MRI criteria for dissemination n space n patients with
clinically isolated syndromes: a multicentre follow-up study. Lancet Neurol.
2006;5(3):221-7.
12. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica. Curr Treat Options
Neurol. 2008;10(1):55-66.
13. Freedman MS et al - International consensus statement on the use of
disease-modifying agents n multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, 2002; 8; 19-23.
14. Goodin DS et al - Disease modifying therapies n multiple sclerosis. Report
of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommitee of the American Academy
of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology, 2002;
58: 169-178.
15. National Multiple Sclerosis Society (NMSS) - Disease management consensus
statement, Treatments > Medications Used n MS, site accesibil pe Internet la
www.nmss.org
16. Panitch H et al - Randomized, comparative study of interferon beta-1a
treatment regimens n MS. The EVIDENCE Trial, Neurology, 2002; 59: 1496-1506.
17. PRISMS Study Group - Randomized double-blind placebocontroled study of
interferon b-1a n relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet, 1998; 352: 1498-
1504.
18. Samuels MA (edit.) - Manual of neurologic therapeutics, 7-th edition,
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004.
19. Sharief MK - Dose and frequency of administration of interferon-b affect
its efficacy n multiple sclerosis. Clin Drug Invest 2003; 23: 551-559.
20. Goodin DS et al. Assessment: The use of natalizumab (Tysabri) for the
treatment of multiplesclerosis (an evidence-based review): Report of the
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of
Neurology. Neurology 2008;71;766-773
21. NICE technology appraisal guidance 127: Natalizumab for the treatment of
adults with highly active relapsing-remitting multiple sclerosis. 2007
22. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group: Escalating immunotherapy of
multiple sclerosis. New aspects and practical application. J Neurol (2004) 251 :
1329-1339
23. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG): Basic and escalating
immunomodulatory treatments n multiple sclerosis: Current therapeutic
recommendations. J Neurol (2008) 255:1449-1463
24. EMSP - European MS Platform 2003, 2005, 2008 - Basic and escalating
immunomodulatory treatments n Multiple Sclerosis. Current therapeutic
recommendations.
25. Comi G et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically
definite multiple sclerosis n patients with clinically isolated syndrome (PreCISe
study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet.
2009;31;374(9700):1503-11.
26. Burks JS et al. Guidelines on use of anti-IFN-B antibody measurements in
multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-B antibodies in multiple
sclerosis. Eur J Neurol. 2007;14(6):e8-9
27. Rudick RA, Polman CH. Current approaches to the identification and
management of breakthrough disease n patients with multiple sclerosis. Lancet
Neurol. 2009;8(6):545-59
28. Centonze D et al. Early relapses after the first dose of natalizumab in
active multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2008.14(8):1137-8
29. Rinaldi F et al. Severe relapses after the first infusion of natalizumab in
active relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2009 Oct 15. [Epub ahead
of print]
30. Iacobaeus E et al.Analysis of cerebrospinal fluid and cerebrospinal fluid
cells from patients with multiple sclerosis for detection of JC virus DNA. Mult
Scler. 2009;15(1):28-35
31. Chen Y et al.Asymptomatic reactivation of JC virus n patients treated with
natalizumab. N Engl J Med. 2009;10;361(11):1067-74
32. Lindo H et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab
monotherapy. N Engl J Med. 2009;10;361(11):1081-7
33. Wenning W et al. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
associated with natalizumab. N Engl J Med. 2009;10;361(11):1075-80
34. Boster A et al. Intense immunosuppression n patients with rapidly
worsening multiple sclerosis: treatment guidelines for the clinician. Lancet
Neurol. 2008;7(2):173-83
35. L Kappos et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis:
recommendations for patient selection and monitoring, Lancet Neurol 2007;6,431-441
36. EMSP - European-wide Recommendations on Rehabilitation for People affected
by Multiple Sclerosis. 2004. R.I.M.S. - Rehabilitation n Multiple Sclerosis
-------
GHID din 16 septembrie 2010
de practic medical pentru specialitatea neurologie*) - "Ghid de diagnostic i
tratament n scleroza multipl" - Anexa 10
EMITENT: MINISTERUL SNTTII
PUBLICAT N: MONITORUL OFICIAL nr. 723 bis din 29 octombrie 2010
----------
*) Aprobat de Ordinul nr. 1.223 din 16 septembrie 2010, publicat n Monitorul
Oficial al Romniei, Partea I, nr. 723 din 29 octombrie 2010.
O. Bajenaru, R. Tanasescu, C. Tiu, S. Petrescu, F.A. Antochi, C.D. Popescu, D.
Marinescu, Gh. Iana - n numele Grupului de lucru al SNR pentru scleroza multipl
Scleroza multipl (SM) este cea mai frecvent afeciune neurologic a adultului
tnr care determin invaliditi majore, cel puin n rile Europei i Americii
de Nord (1,2). n ara noastr se estimeaz c aceast boal are o prevalen de
cca. 35-40 la 100.000 locuitori, aa cum rezult dintr-o serie de evaluri
epidemiologice efectuate n anii '80, a cror analiz sistematic a fost realizat
ultima dat n urm cu peste 10 ani de ctre Prof. Dr. I. Stamatoiu i colab. (3).
Este o boal care debuteaz la adultul tnr (20- 40 ani), si este de 2-3 ori
mai frecvent la femei dect la brbai. Ca dispunere geografic predomin n
regiunile nordice, prevalena mergnd de la 1 la 100.000 locuitori n zonele
ecuatoriale la 80 la 100.000 locuitori n nordul Europei i Americii de Nord (1,2).
Scleroza multipl este o afeciune cronic a sistemului nervos central (SNC),
caracterizat prin episoade de inflamaie i demielinizare focal cu localizri
multiple diseminate n timp (avnd cel mai probabil la baz mecanisme autoimune
ndreptate mpotriva proteinelor mielinei, mediate de limfocitele T i declanate
de factori exogeni nc incomplet elucidai, la care se asociaz un proces de
degenerescen i o funcie oligodendrocitar anormal) i printr-un proces de
degenerescen axonal (care se desfoar n paralel, avnd ns o evoluie
progresiv) la o persoan cu susceptibilitate genetic pentru boal. n prezent nu
se poate stabili cu certitudine dac leziunile inflamatoare reprezint procesul
patogenic primar, iar degenerescena axonal este secundar, sau dac leziunile
caracteristice bolii sunt cele neurodegenerative, n timp ce procesele inflamatoare
sunt doar epifenomene, sau dac ambele tipuri de leziuni sunt primare i au o
evoluie relativ independent, dar intercondiionat. Din punct de vedere al
corelaiilor ntre aceste procese patogenice i clinic, episodele de
inflamaie/demielinizare focal se manifest prin puseele clinice (recderi urmate
cel mai adesea de remisiuni, cel puin n prima parte a evoluiei bolii la
majoritatea pacienilor), n timp ce degenerescena axonal este cauza major a
invalidit ii progresive i ireversibile, fiind procesul dominant n formele
progresive de boal (primar i secundar), dar prezent nc din stadiile cele mai
precoce n toate formele cunoscute ale afeciunii (inclusiv n forma cu recderi i
remisiuni) (2,4).
FIZIOPATOLOGIE
Argumentele n favoarea componentei patogenice autoimune a SM includ incidena
crescut la femei, asocierea cu anumite antigene de histocompatibilitate (n
special HLA DR), agregarea familial a cazurilor i asocierea altor boli autoimune
la pacieni sau la rudele acestora i, nu n ultimul rnd, rspunsul favorabil la
tratamentul imunomodulator sau imunosupresor. Condiia obligatorie i necesar
pentru a se produce atacul inflamator/imun asupra structurilor SNC este o
modificare complex, focal la nivelul barierei hematoencefalice care duce la
modificarea permeabilitii acesteia, permind astfel pasajul din circulaia
sistemic n parenchimul SNC al mediatorilor celulari ai atacului imun (limfocite T
sensibilizate) (1-4).
Consecina inflamaiei i baza fiziopatologic a puseelor clinice de SM sunt
reprezentate de procesul de demielinizare cu perturbarea transmiterii impulsului
nervos la nivelul fibrelor nervoase afectate, la care se adaug suferina neuronal
axonal i glial (n principal oligodendrocitar) n grade variate. Demielinizarea
se constituie clinic n leziuni localizate oriunde la nivelul substanei albe a SNC
(dar i a fibrelor mielinizate care traverseaz substan a cenuie, inclusiv
scoara cerebral i ganglionii bazali) i aflate n diferite stadii de evoluie,
care pot coexista cu focare de remielinizare incomplet, disfuncional, i al
cror stadiu final este cicatricea astroglial (de unde provine termenul mai vechi
de "scleroz n plci", dar i cel actual de "scleroz multipl") (1-4).
DIAGNOSTIC CLINIC SI CLASIFICRI
A. Criterii de diagnostic
Diagnosticul de SM se bazeaz pe asocierea de semne clinice i paraclinice,
ntruct nu exist un singur semn clinic sau rezultat de investigaie cu valoare
patognomonic.
n prezent diagnosticul de scleroza multipla este stabilit folosind
criteriile Mc Donald (publicate n 2001) revizuite n 2005 de catre un comitet de
experti reuniti n Amsterdam (5,6). Baza diagnosticului romne obiectivarea
diseminorii n timp si spatiu a leziunilor cu caracter inflamator. Criteriile Mc
Donald nu pot fi aplicate decat n conditiile evaluarii clinice a pacientului.
Majoritatea expertilor ce au participat la intalnirea de la Amsterdam au fost
reticenti n a stabili diagnosticul n lipsa unor evidente clinice, chiar daca
examenul RMN evidentiaza o patologie compatibila, cel putin pana cand aceasta
schema va fi evaluata n mod prospectiv.
Manifestrile clinice cele mai sugestive pentru diagnosticul de scleroz
multipl pot fi grupate dup cum urmeaz (2,4):
a. anomalii senzitive
parestezii, adesea sub form de amoreli
dureri
semnul Lhermitte
b. anomalii motorii
deficit motor de tip piramidal
spasticitate
contracii spastice (n flexie, n extensie)
c. anomalii vizuale
nevrit optic (pierderea monocular a vederii, nsoit eventual de durere
i scotom central)
d. anomalii cerebeloase
ataxie, incoordonare
tremor cerebelos (asociat uneori cu tremor postural)
dizartrie cerebeloas
e. anomalii ale funciilor trunchiului cerebral
diplopie
dizartrie, disfagie, disfonie
parestezii la nivelul feei
parez facial
oftalmoplegie internuclear
nevralgie trigeminal
vertij
f. alte anomalii (mai rare la de