ONTOGENIA DE LAS CLULAS LINFOIDES Ontogenia (Desarrollo de los Linfocitos) Los linfocitos expresan una gran diversidad (poseemos

os un enorme repertorio de linfocitos): Inmunidad Adaptativa Esa enorme diversidad se genera durante el desarrollo de las clulas linfoides a partir de las clulas que no reconocen antgenos y que no poseen receptores para antgenos Acontecimientos relevantes (rganos Linfoides Primarios/Centrales/Generadores): - Compromiso de clulas progenitoras - Proliferacin - Reordenamiento de los genes del receptor (diversidad) - Seleccin (tolerancia) - Diferenciacin de clulas con funciones y fenotipos maduros (especializacin)

COMPROMISO DE LAS CLULAS PROGENITORAS Las CTH las cuales e encuentran inicialmente en el saco vitelino y luego en el hgado fetal, y despus del nacimiento en la mdula sea Los Linfocitos B y Linfocitos T con menos diversidad antignica se forman durante el desarrollo embrionario; mientras que las clulas linfoides con mayor diversidad antignica se forman despus del nacimiento La PLC recibe instrucciones a nivel de la superficie celular (receptores) seguidas por la induccin de reguladores de la transcripcin especficos que llevan a la PLC a un determinado linaje PROLIFERACIN Celula Troncal Pro-Ls Pre-Ls Ls Hematopoyetica inmaduro O Progenitor Linfoide C Citocinas (: IL-7) Seales emitidas a Inmunodeficiencia partir del pre-receptor combinada grave ligada al cromosoma X (bajo nivel de linfocitos T y clulas NK; pero Linfocitos B normales) REORDENAMIENTO GNICO El diverso repertorio de los Linfocitos se genera gracias al reordenamiento de los genes que codifican las cadensa que forman el receptor. Ls Maduro Ls efector

Depende del Ag y factores de crecimiento generados tras el reconocimiento del antgeno (Ej: IL-2)

Implica la apertura del locus gnico y la unin de los segmentos de ADN en ese locus durante el proceso, se aaden o eliminan bases de forma aleatoria Solo uno de cada tres linfocitos logra re-ordenar el gen dentro del marco de lectura y generar una protena de longitud completa. Uno de cada tres linfocitos tiene xito al re-ordenar el gen SELECCIN (PUNTOS DE CONTROL) Se evala las clulas en desarrollo, solo las clulas que han completado con xito el paso anterior pueden continuar madurando 1. Expresin de una de las dos cadenas del receptor (LB= Cadena y LT= Cadena Beta) -> Pre-receptor 2. Expresin de la segunda cadena del receptor (LB= Cadena kappa o gamma y LT= Cadena alfa) 3. Eliminacin de linfocitos autorreactivos (los que reconocen autoantgeno presentes en el rgano linfoide primario con alta afinidad) GENERACIN DE SUBGRUPOS DE LINFOCITOS Los Linfocitos T: LT CD4+ (cooperador) y LT CD8+ (precitolitico) Los linfocitos B: Linfocitos B foliculares y Linfocitos B de la zona marginal

DESARROLLO DE LOS LB EN LA MEDULA OSEA Clula Pro-B Primer estadio comprometido con la diferenciacin del LB (ms joven del linaje de LB) CD19,CD10(adems de CD20, CPHI) Expresa Tdt (deoxinucleotidiltranferasa terminal) y las protenas RAG (gen activador de la recombinacin). Arreglos en gen de cadena pesada H. Fracaso: Muerte celular

Clula Pre-B Expresan cadenas H tipo miu En su citoplasma Expresin de los genes RAG Receptor de clulas Pre-B: Cadenas pesadas tipo miu asociada a sustitutos invariante de cadena ligera junto con las protenas.

Receptor Pre-B Proporciona seales de supervivencia celular

Inhibe los arreglos en el gen de cadena H Estimula la proliferacin celular Promueve los arreglos en los genes que codifican las cadenas L Fracaso: Muerte celular

Clula Pro-B Reordenamiento sobre el primer cromosoma (miu) Reordenamiento sobre el segundo cromosoma (miu) Fracaso: Apoptosis

Nota: (Solo un gen de cadena pesada (exclusin allica) y cadena ligera (exclusin isotpica) puede dar origen al receptor del LB) Si tiene xito: Clula Pre-B Reordenamiento del gen K en el primer cromosoma. xito: 65% expresa /k en clula inmadura Reordenamiento del gen K en el segundo cromosoma. xito: 65% expresa /k en clula inmadura Reordenamiento del gen (lambda). xito 35% Expresa /lambda en clula inmadura Reordenamiento del gen (Lambda) en el segundo cromosoma. xito 35% Expresa /lambda en clula inmadura Fracaso: Apoptosis

Clula Inmadura xito: 65% expresa /k xito 35% expresa /lambda

CELULA B INMADURAS O LB INMADUROS Expresa una molcula de IgM en su membrana juntos con las molculas Ig e IgB (Seleccin Positiva) Evala su capacidad de reconocer Ags propios presentes en la medula sea (Seleccin negativa) NOTA: Seleccin positiva: La expresin de la Inmunoglobulina de membrana induce seales de supervivencia. Seleccin negativa: La expresin de la Inmunoglobulina de membrana que reconoce autoantgenos con elevada afinidad. Tolerancia central de LB

Los que superen con xito este proceso migran al bazo. DIFERENTES SUBCONJUNTOS DE LB SE DIFERENCIA A PARTIR DE PROGENITORES DIFERENTES Linfocitos B B-1 Repertorio limitado Secretan los llamados Anticuerpos naturales Responden rpidamente frente a microrganismos (polisacridos y lpidos)

Linfocitos B B-2 folicular y Circulantes RHI frente a Ag timodependientes

Linfocitos B B-2 de la zona marginal Responden rpidamente Secretan IgM RHI frente a Ag timodependientes

LAS CELULAS T MADURAN EN EL TIMO Los linfocitos T se originan a partir de los precursores del hgado fetal (AN) y de la medula sea (DN) Muchas clulas T maduras son de larga vida. El ambiente timico aporta estmulos necesarios para la proliferacin y diferenciacin de los timocitos (CPH, citosinas y quimiocinas) La clulas del estroma (macrfagos y clulas dendrticas) desempean un papel importante en la seleccin de las clulas T Sindroma de DiGiorge

DESARROLLO DE LOS LT N EL TIMO Clulas Pro T En principio es posible que el reordenamiento de los loci B, Y, G se inicie de forma simultanea. Alrededor del 90% de las veces, se realiza en primer lugar un reordenamiento gnico productivo de locus B. Primer estadio comprometidos con la diferenciacin del LT (recin llegado a la medula sea) CD2+, CD3-, CD4-, CD8- (doble negativo) Expresan Tdt (deoxinucleotidiltransferasa terminal) y las protenas RAG (gen atuvador de la recombinacin)

Arreglo productivo del Gen La cadena B se asocia a una alfa sustitutiva invariable llamada PreTjunto con CD3 y

Clulas Pre-T Expresan un receptor inmaduro denominado receptor Pre-T (cadena B, asociada a una protena invariable denominada PreT- junto con CD3 y la cadena Z Seales de supervivencia Proliferacin de clula Pre-T Inhibe el reordenamiento del otro locus de las cadena B (exclusin allica) Estimula expresin de CD4 y CD8 Rearreglos de los genes que codifican la cadena alfa

TIMOCITOS DOBLEMENTE POSITIVOS (TIMOCITOS INMADUROS) Expresan tanto el CD4 como el CD8 Expresan el TCR alfa/B asociado a Cd3 y cadena Z Estn sometidos a un proceso de seleccin En la corteza interna

TIMOCITOS DE UNA SOLA POSITIVIDAD (TIMOCITOS MADUROS) Expresan CD4 o CD8 El cambio del fenotipo

SELECCIN POSITIVA Generacin del TCR es al azar, por ende la mayora de los LT inmaduros tiene TCR incapaces de reconocer pptidos antignicos asociados al CPH propio La seleccin positiva asegura que sobrevivan aquellos timocitos cuyos TCR son capaces de interactuar con las molculas de CPH propias Se evala la capacidad de los timocitos doblemente positivos de interactuar con las CPH.

CD4+, Lt(h) (65%, capaz de sintetizar citosinas y molculas de membrana efectoras que estimularan la activacin de LB y M0) CD8+, pre LTc (35%, no cumple funciones efectoras pero posee capacidad de sintetizar molculas formadoras de poros, que causan daos en las mp de otras clulas despus de la estimulacin.

SELECCIN NEGATIVA Evita que emigren del timo clulas potencialmente autorreactivas Cuando un timocito reconoce a travs de su TCR, pptidos propios asociados a molculas del CPH propio con ALTA AFINIDAD mueren por apoptosis (tolerancia central) O se diferencia en LT reguladores (LTr)(CD4+).

CELULAS T REGULADORAS Son clulas que inhiben la fase de activacin de la respuesta inmunitaria frente a Ags propios y previenen el desarrollo de reacciones autoinmunitarias (tolerancia perifrica) LA PRODUCCION Y SECRECION DE CITOCINAS INMUNODEPRESORAS EL tgf-B es un potente inhibidor de la RIA IL_4. IL-5, IL-10 inhiben la activacin de los macrfagos IFN-Y suprime la produccin de IGE Inhiben la capacidad de la APC de estimular a los TL (CTLA-4 del LTr se une a B7 de la APC, baja la disponibilidad