ANOMALAS DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL

L Aud Parera(1), R Gracia Bouthelier(2), L Castao Gonzlez(3), A Carrascosa Lezcano(1), J Barreiro Conde(4), JA Bermdez de la Vega(5), A Gutirrez Macas(6); Grupo de Trabajo sobre Anomalas de la Diferenciacin Sexual de la Sociedad Espaola de Endocrinologa Peditrica (1) Unidad de Investigacin en Endocrinologa Peditrica, Servicio de Pediatra e Institut de Recerca. Hospital Vall dHebron. CIBER de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER). Hospital Vall dHebron y Universidad Autnoma de Barcelona. Barcelona. (2) Servicio de Endocrinologa Peditrica. CIBERER. Hospital Infantil La Paz y Universidad Autnoma de Madrid. Madrid. (3) Unidad de Investigacin, Endocrinologa Peditrica. CIBERER. Hospital de Cruces y Universidad del Pas Vasco. Baracaldo. (4) Unidad de Endocrinologa Peditrica, Crecimiento y Adolescencia. Hospital Clnico Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. (5) Servicio de Endocrinologa Peditrica. Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla. (6) Servicio de Endocrinologa Peditrica. Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia.
Aud Parera L, Gracia Bouthelier R, Castao Gonzlez L, Carrascosa Lezcano A, Barreiro Conde J, Bermdez de la Vega JA et al.; Grupo de Trabajo sobre Anomalas de la Diferenciacin Sexual de la Sociedad Espaola de Endocrinologa Peditrica. Anomalas de la diferenciacin sexual. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:1-12

RESUMEN Las anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) constituyen un amplio abanico de patologas originadas por alguna anomala en alguna de las etapas del desarrollo fetal imprescindibles para el desarrollo normal del sexo gentico (cariotipo, gonosomas), del sexo gonadal (ovarios o testculos) y/o del sexo genital interno y/o externo (masculino o femenino). Su frecuencia es baja e inferior a 1/2000 recin nacidos, aunque variable segn las etiologas, por lo que se incluyen actualmente dentro de la definicin de las enfermedades raras, entendidas como poco frecuentes. Su etiologa es gentica y monognica en su mayor proporcin, habindose clonado y descrito unos 32-40 genes en la cascada de protenas necesarias para una normal diferenciacin femenina o masculina. La clasificacin actual de las ADS debe adecuarse a un consenso internacional alcanzado en el ao 2006. Se han descrito mutaciones inactivadoras en la mayor parte de estos genes, aunque tambin existen anomalas por haploinsuficiencia o por exceso de dosis en alguno de ellos. A pesar de los avances alcanzados a lo largo de los ltimos 20 aos, algunos casos quedan an sin diagnstico etiolgico definido, sea por falta de estudio molecular o a la espera de la descripcin de un nuevo gen. El diagnstico y el tratamiento de las ADS debe ser pluridisciplinar (a cargo de pediatras, endocrinolgos, bioqumicos, genetistas, cirujanos, radilogos, antomopatlogos, psiclogos y psiquiatras). Palabras clave: Anomalas de la diferenciacin sexual (ADS). Estados intersexuales.

1
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

FUNDAMENTOS GENTICOS Y HORMONALES DE LA DIFERENCIACIN SEXUAL La determinacin del sexo gentico tiene lugar en el momento de la fecundacin, mientras que la diferenciacin de los sexos gonadal y genital se produce durante periodos crticos de la vida fetal1. Sus etapas, su regulacin gnica y las protenas y esteroides implicados en la diferenciacin sexual han sido objeto de numerosos estudios a lo largo de la segunda mitad del siglo XX; sin embargo, prosiguen las investigaciones a principios del siglo XXI. Cada etapa est sujeta a posibles alteraciones que pueden condicionar anomalas en todos o en alguno de los tres ni-

veles de diferenciacin sexual: el cromosmico, el gonadal o el genital, dando lugar a los denominados trastornos o anomalas de la diferenciacin sexual. Cuando estos comportan una diferenciacin genital externa ambigua o discordante con el sexo gentico o gonadal, pueden ser denominadas estados intersexuales2.

ALTERACIONES EN LA NORMAL DIFERENCIACIN SEXUAL Y CLASIFICACIN DE LAS CORRESPONDIENTES ANOMALAS Las anomalas de la diferenciacin sexual (ADS), comporten o no un estado interse-

Tabla 1. Clasificacin de las anomalas de la diferenciacin sexual.

Anomalas de la diferenciacin sexual con anomalas de los cromosomas sexuales: 45,X y mosaico 45,X/46,XX (sndrome de Turner y variantes) 47,XXY (sndrome de Klinefelter y variantes) Mosaico 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta) Mosaico 46,XX/46,XY (quimerismo, ADS ovotesticular) Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XX (anteriormente pseudohermafroditismo femenino) Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY (anteriormente pseudohermafroditismo masculino)

Tabla 2. Etiologa de las anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XX.

Anomalas del desarrollo gonadal (ovario): 1. Disgenesia gonadal 46,XX 2. Quimera ovotesticular 46,XX 3. Desarrollo testicular con cariotipo 46,XX (por ejemplo, SRY+, dup SOX9, mutaciones en RSPO1) Exceso de andrgenos: 1. De origen fetal: Hiperplasia suprarrenal congnita por: Dficit de 21-hidroxilasa Dficit de 11-b-hidroxilasa Dficit de 3-b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa Dficit de P450 oxido-reductasa Tumores fetales productores de andrgenos Mutaciones del receptos de glucocorticoides 2. De origen fetoplacentario: Dficit de aromatasa Dficit de oxido-reductasa 3. De origen materno: Tumores maternos virilizantes (por ejemplo, tumor de Krukenberg, luteoma, etc.) Hiperplasia suprarrenal materna incorrectamente tratada Frmacos andrognicos Otros: malformaciones mltiples urogenitales sin etiologa hormonal

2
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

xual, han sido clasificadas de diversas formas. En este artculo seguimos la clasificacin derivada del consenso internacional alcanzado en el ao 20063 sobre nomenclatura y clasificacin y presentada en la tabla 1. Esta primera clasificacin est basada en el cariotipo, de modo que se distinguen tres grandes tipos de ADS: cuando existen anomalas en los cromosomas sexuales (en la tabla 1 se mencionan

los ms frecuentes y se evidencia que no en todos los casos existe un estado intersexual, como sucede en los sndromes de Turner y de Klinefelter), cuando el cariotipo es femenino 46,XX y finalmente cuando el cariotipo es masculino 46,XY. Es importante recalcar que en este consenso3 han desaparecido varios trminos anteriormente utilizados: hermafroditismo verdadero ha sido sustitudo por qui-

Tabla 3. Etiologa de las anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY.

Anomalas del desarrollo gonadal (testculo): 1. Disgenesia gonadal completa o parcial: Genes DMRT1 y DMRT2 Gen WNT4 Gen DAX1 Gen SRY Gen WT1 Gen SOX9 Gen SF1 o NR5A1 Gen CBX2 Genes DHH, ATRX, ARX y TSPYL1 2. Quimera ovotesticular 3. Regresin testicular Anomalas de la sntesis de la accin de los andrgenos: 1. Mutaciones del gen LH-beta (sntesis de LH anmala) 2. Mutaciones del gen LHCGR (aplasia o hipoplasia de las clulas de Leydig) 3. Dficits enzimticos en la biosntesis de testosterona: Afectan a las glndulas suprarrenales y a los testculos: Mutaciones del gen 7-dehidro-colesterol desmolasa (sndrome de Smith-Lemli-Opit) Mutaciones del gen StAR Mutaciones del gen colesterol-desmolasa Mutaciones 3--hidroxiesteroide-deshidrogenasa (gen HSD3B2) Mutaciones P450 oxido-reductasa (gen POR) Mutaciones 17--hidroxilasa (gen CYP17) Afectan solo a los testculos: Mutaciones 17,20-desmolasa (gen CYP17) Mutaciones 17-ceto-reductasa (gen HSD17B3) 4. Anomalas en la accin de los andrgenos: Dficit de 5--reductasa (gen SRD5A2) Insensibilidad a los andrgenos (gen AR) Yatrogenia materna o contaminantes ambientales Anomalas en la sntesis o la accin del factor inhibidor de los conductos de Mller (ADS 46,XY interno): 1. Dficit de hormona anti-mlleriana (mutaciones del gen AMH) 2. Resistencia a la hormona anti-mlleriana (gen AMHR) Otros: 1. Sndromes malformativos que asocian anomalas del desarrollo genital: Anomalas cloacales Sndrome de Robinow Sndrome de Aarskog Sndrome pie-mano-genital 2. Hipospadias aislado 3. Criptorquidia

3
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

mera o ADS ovotesticular, el pseudohermafroditismo femenino por ADS 46,XX y el pseudohermafroditismo masculino por ADS 46,XY. A su vez, las ADS con cariotipo 46,XX se subclasifican (tabla 2) segn las etiologas en anomalas del desarrollo ovrico, cuando ha existido una virilizacin por la presencia de un exceso de andrgenos durante la vida fetal con las diferentes etiologas y finalmente algunas malformaciones mltiples. Las ADS con cariotipo 46,XY se clasifican tambin segn las etiologas (tabla 3) en anomalas primarias del desarrollo testicular con los diferentes genes implicados hasta ahora conocidos, las anomalas de la sntesis o de la accin de los andrgenos con los diferentes genes implicados, las anomalas de la sntesis o de la accin del factor inhibidor de los conductos de Mller, otros sndromes que asocian malformaciones mltiples y finalmente se mencionan el hipospadias aislado y la criptorquidia.

La primera etapa con posibles anomalas es la del sexo gentico o cromosmico. Su consecuencia sern anomalas en la segunda etapa de la diferenciacin sexual, la gonadal, acompaadas o no de anomalas en la tercera etapa de la diferenciacin sexual, la genital interna o externa. Dentro de este captulo figuran las disgenesias gonadales tipo sndrome de Turner con cariotipo 45,X y otros, las disgenesias gonadales mixtas con mosaicos 45,X/46,XY y el quimerismo ovotesticular con mosaico 46,XX/46,XY. La determinacin del cariotipo permite pues la clasificacin del paciente en uno de los tres grandes apartados de la clasificacin actual (tabla 1). Cuando el cariotipo es 46,XX o 46,XY pero la diferenciacin gonadal y/o la genital son discordantes con el sexo gentico, las terminologas a aplicar son de ADS con cariotipo 46,XX (tabla 2) o de ADS con cariotipo 46,XY (tabla 3). La informacin aportada por el cariotipo queda limitada a las anomalas cromosmicas numricas y estructurales. Pero, en algunos casos, es necesario estudiar la presencia y las posibles anomalas del gen SRY (el principal determinante en el cromosoma Y de la diferenciacin testicular). As, es necesario estudiar la presencia y las anomalas en el gen SRY en los pacientes 46,XX con tejido testicular, en los 46,XY con disgenesia gonadal y en el sndrome de Turner. Actualmente est bien establecido que la etiologa de un nmero importante de ADS son mutaciones en genes necesarios para la diferenciacin sexual normal. En la tabla 4 se resumen las ADS de causa monognica o

METODOLOGA DIAGNSTICA: CLNICA, HORMONAL Y MOLECULAR El diagnstico de las ADS es pluridisciplinario y requiere primero la conjuncin de los estudios clnicos (antecedentes personales y familiares, exploracin clnica y de imagen) y bioqumicos (bioqumica general y anlisis hormonales) a los que debe aadirse la determinacin del cariotipo. A su vez, y en funcin del cariotipo y del anlisis de los datos clnicos y bioqumicos, se podr analizar uno o varios genes candidatos, a condicin de que se haya conseguido una orientacin clara del diagnstico etiolgico (figura 1).

4
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

Figura 1. Algoritmo diagnstico diferencial de las anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) segn el cariotipo y las exploraciones clnica, de imagen, bioqumica y molecular.
Cariotipo (gonosomas) XY

XX

17-OH-P srica Normal Ecografa Laparoscopia Laparotoma Ovarios ADS 46,XX idioptico Quimera ovotesticular Respuesta de T al estmulo con hCG Nula Disminuida Normal Ovotestes Ovario + testculo Testculo + cintilla Disgenesia gonadal mixta Testculos bilaterales Disgenesia gonadal

X/XY XX/XY Anomalas y otras

Eleva

Cintillas bilaterales Disgenesia gonadal

5 ADS 46,XY por aplasia/ hipoplasia de clulas de Leydig ADS 46,XY por Disgenesia gonadal pura Disgenesia gonadal mixta Hipoplasia clulas Leydig Dficit enzimticos testiculares

Hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) Andrgenos maternos (HSC tumor virilizante)

Iatrgeno (andrgenos o progestgenos a la madre)

Aumento de precursores de T

Genitales externos masculinos Hernia uteroinguinal

Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

ADS 46,XY por dficit enzimtico testicular con HSC o sin ella

ADS 46,XY por regresin testicular o disgenesia gonadal pura

ADS 46,XY por LH anomala Quimera ovotesticular Resistencia a andrgenos Dficit de 5-reductasa

ADS 46,XY interno por Dficit de MIF o Resistencia al MIF

Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

cromosmica conocida con sus caractersticas fenotpicas y bioqumicas. La demostracin de la mutacin o mutaciones establece el diagnstico etiolgico definitivo y permite los estudios familiares, el consejo gentico y el diagnstico prenatal. Para ello es necesario utilizar tcnicas de biologa molecular, entre las cuales la secuenciacin automtica de fragmentos amplificados por PCR facilita enormemente la obtencin de resultados rpidos. Las mutaciones detectadas pueden ir desde la delecin total del gen, que a veces incluye material gentico contiguo, pasando por deleciones parciales (desde varios exones hasta una sola base), hasta cambios puntuales de un solo nucletido que puede provocar desde una parada en la pauta de lectura hasta una protena con estructura anmala y prdida de funcin. Los resultados obtenidos en los defectos estructurales y en las secuencias se comparan con las secuencias registradas en las bases de datos gnicos del National Center for Biotechnology Information (http://www.ncbi.nlm.nih. gov). Es muy importante recalcar que el anlisis de genes candidatos a ser la causa de una ADS solo est justificado cuando los diagnsticos clnico y bioqumico han podido orientar adecuadamente el estudio (figura 1). Es muy probable que en un futuro prximo podamos disponer de microarrays diseados para el diagnstico de anomalas en varios de los genes que regulan la diferenciacin sexual. Ello facilitar enormemente el trabajo de los laboratorios de diagnstico molecular.

CUADROS CLNICOS MS RELEVANTES Anomalas de la diferenciacin sexual con anomalas de los cromosomas sexuales Cariotipo 45,X y mosaico 45,X/46,XX: sndrome de Turner y variantes La mayor parte de las anomalas de la diferenciacin ovrica no modifican la diferenciacin genital femenina y provocan, en el sexo femenino, un hipogonadismo primario. Cariotipo 47,XXY: sndrome de Klinefelter y variantes En el sndrome de Klinefelter rara vez existe ambigedad de los genitales externos, pero s es frecuente la ginecomastia a partir de la pubertad. Los sndromes con mltiples X o Y rara vez asocian hipospadias, pene hipoplsico y criptorquidia. Mosaico 45,X/46,XY: disgenesias gonadales mixtas El diagnstico de disgenesia gonadal mixta (DGM) o disgenesia gonadal asimtrica se aplica a un grupo heterogneo de pacientes que presentan ambigedad de los genitales externos y cuyas gnadas, asimtricas, consisten en un testculo con grados variables de disgenesia en un lado y una gnada fibrosa, indiferenciada, en el otro. Muchos presentan anomalas gonosmicas, predominando el cariotipo 45,X/46,XY, pero el cariotipo puede ser 45,X o 46,XY. El estudio del cariotipo en sangre perifrica y en tejido gonadal puede revelar idnticas o distintas proporciones de lneas celulares. Algunos pacientes,

6
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

y ms los mosaicos 45,X/46,XY, presentan caractersticas fenotpicas del sndrome de Turner, incluidos la talla baja y, con mucha menor frecuencia, malformaciones renales y cardiacas. Se trata de un abanico de anomalas de la diferenciacin gonadal provocado por la ausencia de la doble dotacin cromosmica XX, que impide la normal diferenciacin ovrica y la presencia de gen(es) del cromosoma Y, virilizante(s) de la gnada primitiva, pero que no llega(n) a conseguir la diferenciacin completa a testculo. En pacientes con sndrome de Turner, la deteccin mediante amplificacin por PCR del gen SRY demuestra que un cierto porcentaje de estas enfermas presenta este material gentico, a pesar de no tener ningn grado de virilizacin, por lo que se aconseja la extirpacin de sus restos gonadales. El diagnstico prenatal por amniocentesis ha revelado que existe una proporcin de pacientes con cariotipo 45,X/46,XY que presenta virilizacin normal de los genitales externos, desconocindose la capacidad funcional de las gnadas de estos pacientes, as como su riesgo de malignizacin. Mosaico 46,XX/46,XY: quimera ovotesticular La quimera ovotesticular (anteriormente denominada hermafroditismo verdadero) consiste tericamente, en la presencia, en un mismo individuo, de los dos tipos de gnada, testculo y ovario, cuyas estructuras deben estar bien diferenciadas y cuya funcin debiera ser normal. En la prctica, el diagnstico es anatomopatolgico y el fenotipo y el genotipo son variables.

El genotipo ms frecuente hallado en los pacientes con quimera ovotesticular bien demostrada es el 46,XX, pero tambin puede contener un cromosoma Y, pudiendo entonces ser 46,XY o el mosaico 46,XX/46,XY. Los mecanismos a travs de los cuales es posible la doble diferenciacin gonadal han sido explicados primero a nivel cromosmico por la presencia de, por lo menos, dos lneas celulares en las gonadas que permite la asimetra o la doble diferenciacin en funcin de su predominio respectivo. Estos mosaicos se produciran por errores mitticos o meiticos o por quimera por doble fertilizacin o por fusin de dos huevos. En los pacientes con cariotipo 46,XX, se est describiendo la deteccin de material del brazo corto del cromosoma Y que incluye el gen SRY sobre el cromosoma X. En algunos pacientes con cariotipo 46,XY o 46,XX/46,XY se describen deleciones de porciones del brazo corto del cromosoma Y, as como mutaciones en el gen SRY. Se han descrito casos familiares en los que la herencia parece ser autosmica dominante o ligada al cromosoma X. En estos casos, se desconoce qu genes autosmicos o del cromosoma X pueden ser responsables del sndrome. En todo caso, la quimera ovotesticular probablemente sea genticamente heterognea. Anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) con cariotipo 46,XX La clasificacin actual de las anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) que se acompaan de cariotipo 46,XX se presenta en la tabla 2. El primer apartado incluye todas las posibles anomalas de diferenciacin de la gonada femenina, el ovario, mientras que en el segundo se presentan todas las causas de virilizacin de los genitales femeninos cuando la gonada pre-

7
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

senta una diferenciacin normal en ovario y el tercer apartado incluye malformaciones urogenitales mltiples que simulan una virilizacin. En la tabla 4 se resumen las anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) de causa monognica o cromosmica conocida con sus caractersticas fenotpicas y bioqumicas, entre ellas las que llevan el cariotipo 46,XX. Las caractersticas clnicas, bioqumicas y moleculares y el tratamiento de la forma ms frecuente (la hiperplasia suprarrenal congnita, HSC) pueden ser revisados en las referencias 2 y 4, as como en el Protocolo correspondiente a la HSC. Anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) con cariotipo 46,XY La clasificacin actual de las anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) que se acompaan de cariotipo 46,XY se presenta en la tabla 3. El primer apartado incluye las anomalas de diferenciacin de la gonada masculina, el testculo, en el segundo se presentan las anomalas en la sntesis o en la accin de los andrgenos, en el tercero las anomalas de sntesis o de accin del factor inhibidor de los conductos de Mller (MIF) y en el cuarto se clasifican sndromes malformativos aislados o complejos. En la tabla 4 se resumen las anomalas de la diferenciacin sexual (ADS) de causa monognica o cromosmica conocida con sus caractersticas fenotpicas y bioqumicas que pueden ser revisadas junto con el tratamiento en la referencia 2. Otros Sndromes malformativos que asocian anomalas del desarrollo genital Existen diversos sndromes genticos que pueden asociar a otras anomalas la presencia

de hipospadias con o sin criptorquidia: sndrome de Opitz (hipospadias e hipertelorismo), de Opitz-Fras (hipospadias, hipertelorismo, anomala esofgica), de Fraser (criptoftalmos, sindactilia y otras anomalas), de Dubowitz (retraso intrauterino del crecimiento, hipospadias y otras anomalas), de Rapp-Hodgkin (displasia ectodrmica hipohidrtica), de McKusik-Kaufman, asociacin CHARGE (coloboma de iris o retina, cardiopata, atresia de coanas, retraso del crecimiento, hipoplasia genital y anomalias auriculares), de PallisterHall, de Marden-Walker, sndrome del leopardo (lentiginosis y cardiomiopata), sndrome de Silver-Russel, sndrome de Robinow (OMIM 180700) 5 y sndrome de Aarskog (OMIM 305400 y 300546)5. En la mayora de estos casos, la causa de la virilizacin incompleta es una disgenesia testicular, demostrable mediante exploracin hormonal y biopsia testicular. Se han descrito casos familiares de malformaciones congnitas mltiples que afectan a la diferenciacin testicular, por lo que los sujetos 46,XY presentan una falta de diferenciacin testicular y, por lo tanto ADS 46,XY. Se desconocen el o los genes implicados en estas patologas de la embriognesis. En el caso del sndrome pie-mano-genital por delecin o mutaciones en el gen HOXA-13 (OMIM 142959)5, ambos sexos presentan anomalas en el desarrollo de los conductos genitales. Las deleciones de 6q21-q27 provocan malformaciones mltiples en los 46,XY entre las que se encuentran disgenesia testicular y ADS. Tambin las deleciones y duplicaciones de 6p pueden provocar ADS en los sujetos 46,XY.

8
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

Tabla 4. Anomalas de la diferenciacin sexual de causa monognica o cromosmica conocida con sus caractersticas fenotpicas y bioqumicas.
ANOMALA GEN OMIM5 TERO AFECTACIN SUPRARRENAL ANOMALAS ASOCIADAS DIAGNSTICO BIOQUMICO

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XX por anomalas del desarrollo ovrico Translocacin SRY Duplicacin SOX9 Hiperqueratosis palmoplantar en hombres 46,XX Dficit 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 Dficit de 21-hidroxilasa Dficit de 11-hidroxilasa Respuesta a hCG ( andrgenos) Respuesta a hCG ( andrgenos) Hiperqueratosis Respuesta a hCG ( andrgenos) palmoplantar carcinomas Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XX por exceso de andrgenos SRY SOX9 RSPO1 480000 114290 610644 +/ +/ +/ HSD3B2 201810 + + Virilizacin parcial por conversin perifrica de DHEA Virilizacin precoz Virilizacin precoz, hipertensin por DOCA, pero normotensin o prdida de sal en el lactante Sndrome de AntleyBixler, craniosinostosis (+/) Virilizacin materna, ausencia desarrollo mamario, ovarios poliqusticos, retardo maduracin sea Hipertensin ACTH cociente 5/4 Dficit mineralocorticoides +/ ACTH, 17-OHP Dficit mineralocorticoides +/ ACTH, DOCA, 11-desoxicortisol

CYP21A2 201910 CYP11B1 202010

+ +

+ +

Dficit de P450oxido-reductasa

POR

124015

Dficit de aromatasa

CYP19

107910

Caractersticas mixtas de dficit de 21-hidroxilasa y de 17-hidroxilasa/17,20-desmolasa, prdida salina poco frecuente 4, T Estrgenos FSH/LH

Resistencia a glucocorticoides

GR 138040 (NR3C1)

ACTH, 17-OHP, cortisol, mineralocorticoides y andrgenos No supresin por dexametasona

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo mosaico 46,X/46,XY Disgenesia gonadal mixta +/ Caractersticas de sndrome de Turner (+/) Tumor de Wilms, anomalas renales, tumores gonadales Hipogonadismo hipogonadotropo parcial (+/) Displasia campomlica

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas del desarrollo testicular (disgenesia gonadal) WAGR, sndromes de Denys-Drash y de Frasier Steroidogenic factor 1 WT1 607102 +/ Proteinuria

NR5A1

184757

+/

+/

SRY SOX9

SRY SOX9

480000 114290

+/ +/

Dficit de biosntesis de andrgenos, dficit de biosntesis suprarrenal (+/) Contina en pg. siguiente

9
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

Tabla 4. Anomalas de la diferenciacin sexual de causa monognica o cromosmica conocida con sus caractersticas fenotpicas y bioqumicas.
ANOMALA GEN OMIM5 TERO AFECTACIN SUPRARRENAL ANOMALAS ASOCIADAS Neuropata minifascicular (+/) Lisencefalia, epilepsia DIAGNSTICO BIOQUMICO

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas del desarrollo testicular (disgenesia gonadal) Ovarios en 46,XY Desert hedgehog Lisencefalia ligada al X Sndrome SIDDT Delecin 9p24.3 Delecin Xq13.3 CBX2 DHH ARX TSPYL1 DMRT1 ATRX 602770 605423 300382 604714 602424 300032 + + +/ LH N, FSH AMH indetectable

Muerte sbita infantil Retardo mental Retardo mental, talasemia Duplicacin Xp21 DAX1 300018 +/ Duplicacin 1q35 WNT4 (?) 603490 +/ Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas en la secrecin o la accin de andrgenos LH anmala Insensibilidad a la LH/CG Sndrome de Smith-Lemli-Opitz LH LHCGR 152780 152790 LH bioinactiva Aplasia/ Hipoplasia de clulas de Leydig Facies tosca, sindactilia pie, retraso psicomotor, anomalas cardiacas y viscerales Acmulo lpidos suprarrenales, fallo puberal Fallo puberal Fallo puberal Dficit andrgenos testiculares Respuesta a hCG Dficit andrgenos testicualres LH No respuesta o respuesta hCG 7-dehidro-colesterol

DHCR7

602858

+/

Hiperplasia suprarrenal lipoidea Dficit de colesterol desmolasa Dficit de 3-hidroxi-esteroidedeshidrogenasa Dficit de 17hidroxilasa/ 17,20-desmolasa

STAR

600617

CYP11A1 118485 HSD3B2 201810

+ +

CYP17

202110

Hipertensin por DOCA (excepto en dficit aislado de 17,20-desmolasa) Fallo puberal

Dficit de P450oxido-reductasa

POR

124015

Sndrome de Antley-Bixler, craniosinostosis (+/)

Dficit de todos los esteroides (suprarrenales y gonadales) ACTH Dficit de todos los esteroides (suprarrenales y gonadales) cociente 5/4 dficit mineralocorticoides (+/) ACTH Pregnenolona, progesterona, DOCA esteroides 17-hidroxilados (17-OHP, 4, cortisol) Dficit andrgenos suprarrenales y gonadales LH, ACTH Caractersticas mixtas de dficit de 21-hidroxilasa y de 17--hidroxilasa/ 17,20-desmolasa, prdida salina poco frecuente Contina en pg. siguiente

10
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

Tabla 4. Anomalas de la diferenciacin sexual de causa monognica o cromosmica conocida con sus caractersticas fenotpicas y bioqumicas.
ANOMALA GEN OMIM5 TERO AFECTACIN SUPRARRENAL ANOMALAS ASOCIADAS Virilizacin parcial durante pubertad DIAGNSTICO BIOQUMICO

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas en la secrecin o la accin de andrgenos Dficit de 17HSD17B3 605573 hidroxi-esteroidedeshidrogenasa tipo 3 (17-ceto-reductasa) Dficit de 5-reductasa SRD5A2 607306 tipo 2 Resistencia AR 313700 a andrgenos cociente testosterona/4 (< 0,6)

Virilizacin parcial durante pubertad

cociente testosterona/DHT (> 20, test hCG) Aumento variable de testosterona y LH/FSH

Anomalas de la diferenciacin sexual con cariotipo 46,XY por anomalas en la secrecin o la accin del factor inhibidor de los conductos de Mller u hormona anti-Mlleriana Persistencia conductos de Mller (hernia uterina inguinal) Persistencia conductos de Mller (hernia uterina inguinal) AMH o MIF AMHR 600957 + Criptorquidia AMH

600956

Criptorquidia

AMH

Hipospadias aislado La presencia de hipospadias debe hacer considerar a un recin nacido con cariotipo 46,XY y gnadas palpables como portador de un ADS 46,XY. En un porcentaje importante de hipospadias, todas las exploraciones hormonales y anatomopatolgicas pueden ser normales, no hallndose causa hormonal para la virilizacin insuficiente del feto. En algunas ocasiones no se habr hallado la causa por no haberse realizado todas las exploraciones, que a menudo son laboriosas y se encuentran fuera del alcance del laboratorio de bioqumica. Sin embargo, todos los autores que han publicado los porcentajes de diagnsticos realizados en sus series de ADS 46,XY han reconocido que un porcentaje importante de ellos queda sin diagnstico etiolgico. Se habla entonces de posibles cronopatas, por

retraso en la cronologa de la secrecin testicular fetal que incide en el periodo crtico de la diferenciacin y que se ha solucionado posteriormente, hallndose todas las exploraciones normales despus del nacimiento. Pero se trata de una hiptesis que no puede ser comprobada. Algunos autores han realizado un anlisis molecular sistemtico de algunos genes (WT1, receptor de andrgenos o SRD5A2, 5-reductasa tipo 2) en series ms o menos amplias de pacientes con el sndrome de hipospadias simple, hallando alguna mutacin en un porcentaje reducido de ellos. Recientemente se hipotetiza que otros genes, probablemente relacionados con protenas que intervienen en la morfognesis, pueden estar afectados. Entre ellos se comienzan a describir genes candidatos como CXorf6 (tambin abreviado como MAMLD1) (OMIM-300120) (5), HOXA4, HOXB6,

11
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172

Protocolos Anomalas de la diferenciacin sexual

BMP4, BMP7, FGFR2, FGF8 y FGF10, esperndose llegar a la descripcin de nuevos genes que intervienen en la diferenciacin de los genitales masculinos, probablemene regulados por andrgenos. Criptorquidia aislada Poco se conoce sobre la regulacin del descenso de las gonadas masculinas a las bolsas

escrotales durante la vida fetal. Entre los reguladores intervienen sin duda los andrgenos y el factor inhibidor de los conductos de Mller, habindose identificado ms recientemente los genes (OMIM-219050)5 del factor insulinoide 3 (INSL3, OMIM-146738)5 y el gen LGR8 (OMIM-606655)5 como otros candidatos, pues se han identificado mutaciones inactivadoras en pacientes con criptorquidia aislada.

BIBLIOGRAFA 1. Rey R, Copelli SB. Diferenciacin sexual embriofetal. En: Pombo M (ed.). Tratado de Endocrinologa Peditrica, 4. ed. Madrid: McGraw-HillInteramericana; 2009. p. 125-37. Captulo de la ltima edicin del Tratado de Endocrinologa Peditrica, que presenta una revisin puesta al da de la fisiologa normal de la diferenciacin sexual durante el desarrollo fetal humano. 2. Aud L, Fernndez-Cancio M, Torn N, Pir C. Anomalas de la diferenciacin sexual. En: Pombo M (ed.). Tratado de Endocrinologa Peditrica, 4. ed. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana; 2009. p. 583-609. Captulo de la ltima edicin del Tratado de Endocrinologa Peditrica, que presenta una revisin puesta al da de las patologas de la diferenciacin sexual humana, incluyendo su diagnstico clnico, bioqumico y molecular, as como su tratamiento, exceptuando la hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) que se desarrolla en otro captulo (referencia 4). 3. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA; LWPES Consensus Group; ESPE Consensus Group. Con-

sensus statement of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006;91:554-63. Artculo que relata el consenso alcanzado por los grupos de trabajo de la European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) y la Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society (LWPES) acerca de la terminologa que se debe aplicar a las diferentes patologas de la diferenciacin (o desarrollo) sexual humano, su diagnstico y tratamiento. 4. Snchez Bachega T, Bilharino de Mendona B. Hiperplasia suprarrenal congnita. En: Pombo M (ed.). Tratado de Endocrinologa Peditrica, 4. ed. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana; 2009. p. 662-73. Captulo de la ltima edicin del Tratado de Endocrinologa Peditrica, que presenta una revisin puesta al da sobre las diferentes etiologas de la hiperplasia suprarrenal congnita (HSC), su diagnstico clnico, bioqumico y molecular, as como su tratamiento. 5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). Pgina web del NIH en la que se halla informacin sobre genes y patologas humanas relacionadas.

12
Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente. Protocolos actualizados al ao 2011. Consulte condiciones de uso y posibles nuevas actualizaciones en www.aeped.es/protocolos/ ISSN 2171-8172