El Receptor Nicotnico de Acetilcolina

Manuel Criado. Universidad Miguel Hernndez-CSIC

Primeros estudios sobre la transmisin colinrgica En 1921 Otto Loewi observ que el nervio vago liberaba una sustancia que disminua la velocidad de los latidos de un corazn de rana. Adems, si el lquido de este corazn se transfera a otro, se reproduca el mismo efecto inhibitorio. Loewi describi esta actividad como transmisin humoral.
a c

Figura 1: Transmisin sinptica en la placa motora.

Posteriores experimentos demostraron que la sustancia liberada era la acetilcolina y que sus efectos podan observarse en otros tejidos. En 1934 Sir Henry Dale clasific estos efectos farmacolgicos como muscarnicos o nicotnicos segn fueran reproducidos por los alcaloides muscarina o nicotina, respectivamente. Estas sustancias actan unindose a molculas receptoras e induciendo la consiguiente respuesta. Los receptores muscarnicos se caracterizan por respuestas prolongadas que son el resultado de interacciones con sistemas de segundos mensajeros a travs de las denominadas protenas G. Por el contrario, las respuestas nicotnicas son rpidas y breves, ya que el neurotransmisor se une al receptor y provoca rpidos cambios en su estructura que conducen a la apertura de un poro inico, selectivo para cationes. Es llamativo que esta dualidad de respuestas tambin ocurre con otros neurotransmisores tales como glutamato, serotonina, gamma-aminobutirato (GABA) y adenosin trifosfato (ATP). El papel de la acetilcolina en la transmisin neuromuscular fue estudiado entre otros, por Bernhard Katz, John Eccles y Stephen Kuffler. Estos pioneros demostraron con mtodos electrofisilogicos que la interaccin de acetilcolina con un receptor de la membrana postsinptica provocaba un incremento en la conductancia de la membrana a cationes, producindose una despolarizacin de la membrana de la clula muscular, lo que constitua, en suma, la seal inicial para la contraccin muscular (Figura 1, a-d). En 1953 David Nachmansohn sugiri que el receptor postsinptico de la acetilcolina podra ser una protena que al unir el neurotransmisor sufrira un cambio conformacional que provocara la formacin de un tnel o canal para el paso de iones a travs de la membrana. Resultados posteriores han confirmado esta hiptesis. Bioqumica del receptor nicotnico del rgano elctrico del Torpedo A pesar de los avances obtenidos en la descripcin electrofisiolgica y farmacolgica de la respuesta colinrgica, no fue hasta mediados de los aos 70 cuando se pudo abordar el estudio bioqumico y estructural del receptor nicotnico. Dos regalos de la naturaleza facilitaron esta tarea. Por un lado la identificacin de ciertas neurotoxinas presentes en el veneno de serpientes tales como la cobratoxina (procedente de la cobra Naja naja siamensis) y la a-bungarotoxina (de Bungarus mul-

a) En condiciones de reposo apenas se libera acetilcolina (ACh) con lo que solo se abren muy pocos canales dando lugar a potenciales de placa miniatura (ppm), lo que crea un cierto ruido. b) La llegada de un potencial de accin (p.a.) provoca la entrada de iones Ca y la liberacin de acetilcolina de las vesculas sinpticas, con lo que su concentracin en el espacio intersinptico aumenta de 10-8 a 10-4 M. c) La unin de acetilcolina al receptor provoca la apertura del canal inico, pasando iones Na y K a su travs, merced al gradiente de potencial electroqumico y producindose la consiguiente despolarizacin de la membrana d) El canal no conduce iones al pasar a su estado desensibilizado, pero la despolarizacin mencionada anteriormente es suficiente para activar canales dependientes de voltaje que dejarn entrar iones sodio, comenzando la fase inicial de un potencial de accin.

Dr Manuel Criado Herrero. Grupo de Neurobiologa Molecular de Receptores Nicotnicos Neuronales. Instituto de Neurociencias, Sant Joan dAlacant, Alicante,Espaa. Tel. 965 91 94 79, E mail manuel.criado@umh.es

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Figura 2: El rgano elctrico derecho del Torpedo se presenta libre

de la piel que lo cubre. Este rgano est formado por clulas denominadas electrocitos que se encuentran apiladas. La peculiar inervacin sita al receptor nicotnico en la membrana postsinptica en concentraciones muy altas. La purificacin y solubilizacin de estas membranas rinde una fraccin muy rica en receptor que puede purificarse an mas por medio de la cromatografa de afinidad con a-bungarotoxina inmovilizada. Si se lleva a cabo una electroforesis del receptor purificado se comprueba que est compuesto por cuatro cadenas polipeptdicas diferentes, habiendo dos copias de la denominada subunidad a. La microscopa electrnica de una preparacin hecha por el autor revela varias molculas de receptor con estructura pentamrica y con una zona densa a los electrones situada en el centro. Posteriormente se ha comprobado que esta zona es la entrada del canal inico, a cuya formacin contribuyen las cinco subunidades del receptor.

ticinctus). Estas pequeas protenas compuestas de aproximadamente 70 aminocidos se unan al receptor y lo bloqueaban de forma prcticamente irreversible. Toxinas conteniendo tomos radiactivos en su estructura se usaron a continuacin para el estudio de la localizacin, purificacin y cuantificacin del receptor nicotnico. El segundo regalo fue la existencia de determinados peces elctricos de la familia de los Torpedinidae (Torpedo californica, marmorata y nobiliana entre otros), cercanos a las rayas. El rgano elctrico de estos peces (Figura 2) puede generar potenciales de 50 V con una intensidad de corriente de 50 A, gracias a su peculiar arquitectura de pilas de clulas llamadas electrocitos, clulas musculares que perdieron su capacidad de producir contracciones pero no su excitabilidad. El receptor es muy abundante en estas clulas, aproximadamente 1000 veces mas que en msculo estriado, lo que facilit su aislamiento y purificacin mucho antes del desarrollo de las modernas tcnicas de Biologa Molecular aplicadas posteriormente al estudios de otros receptores similares. La cromatografa de afinidad usando abungarotoxina inmovilizada permiti la purificacin del receptor nicotnico del rgano elctrico de Torpedo, resultando estar compuesto por cinco cadenas polipeptdicas denominadas a, b, g y d, con dos copias de a por molcula de receptor (Figura 2). Los estudios bioqumicos demostraron, entre otras cosas que: a) el receptor es un pentmero que atraviesa la membrana con todas sus subunidades, b) el sitio de unin de acetilcolina y de otros agonistas y antagonistas reside principalmente en las subunidades a, c) una vez purificado, el receptor es capaz de ensamblarse en membranas lipdicas artificiales y reconstituir su funcin translocadora de iones al ser activado con agonistas, y d) el poro inico parece estar localizado en el centro de la molcula de receptor y a su formacin contribuyen todas las subunidades.

La revolucin de las tcnicas del ADN recombinante En 1982 el grupo de Numa public la secuencia de aminocidos completa de la subunidad a del receptor nicotnico de acetilcolina, obtenida a partir de la secuencia nucleotdica del correspondiente ADN recombinante. A esta siguieron las de las dems subunidades, tanto del rgano elctrico del Torpedo como de la placa motora de varios mamferos, comprobndose que todas ellas eran homlogas y posean una organizacin estructural similar (Figura 3a) compuesta por : a) un dominio N-terminal hidroflico orientado hacia el exterior celular, constitudo por unos 200 aminocidos y que contiene los elementos mas importantes del sitio de unin de agonistas, b) cuatro segmentos hidrofbicos (denominados M1 a M4) que atraviesan la membrana como estructuras a-helicoidales, 2
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c) dominios hidroflicos uniendo los anteriores que son poco extensos a excepcin del que une los fragmentos M3 y M4, que puede tener entre 50 y 250 aminocidos, est orientado intracelularmente y es la nica zona de las subunidades que no tiene homologa, y d) un corto segmento C-terminal extracelular. La estructura cuaternaria de una molcula de receptor (Figura 3b) viene dictada por el ensamblaje de cinco subunidades que pueden ser iguales o distintas, pero que mantienen en todos los casos la misma organizacin estructural. Resulta asi una molcula quasi-simtrica de forma pentamrica y con el eje de simetra perpendicular al plano de la membrana. La combinacin de las tcnicas bioqumicas y farmacolgicas clsicas con las de biologa mole-

cular permiti la diseccin de las zonas del receptor implicadas en el reconocimiento de agonistas y antagonistas. El receptor nicotnico posee dos sitios de unin de acetilcolina en cada oligmero a2bgd. Experimentos de marcaje con ligandos que se unan covalentemente indicaron inicialmente que era la subunidad a la que contena el sitio de unin de agonistas. Posteriormente se localizaron, dentro del dominio amino terminal de la misma, tres regiones (A, B y C) accesibles al marcaje con ligandos fotoactivables. La mutacin de determinados aminocidos en estas zonas (Tyr93 en la regin A, Trp149 en la regin B y Tyr190, Cys192, Cys193 y Tyr198 en la regin C) produca desplazamientos en las curvas dosis-respuesta hacia concentraciones de acetilcolina mas altas, de lo que se dedujo la importancia funcional de estos residuos en la unin del neurotransmisor (Figura 3c). Los dos sitios de unin de acetilcolina parecen ser ligeramente distintos en su comportamiento farmacolgico, lo que parece lgico si se asume que, aunque ambos residen, al menos parcialmente, en las dos subunidades a, estas contactan con subunidades diferentes. De hecho los experimentos de fotomarcaje han indicado que junto a cada subunidad a, tambin las subunidades g y d contribuyen por separado a la formacin de cada uno de los sitios de unin de acetilcolina. El antagonista d-tubocurarina marca Trp55 en la subunidad g y Trp57 en la subunidad d. Esta regin, denominada D, contribuira junto a las tres anteriores, A, B y C, a la formacin del sitio de unin del neurotransmisor. En resumen, varias zonas de la molcula oligomrica, probablemente cercanas en el espacio, pero lejanas en la estructura primaria contribuyen a la unin de ligandos. Estas reas pueden estar formadas por distintas subunidades, de forma que se postula que la unin de agonistas puede inducir cambios estructurales que pueden transmitirse de forma cooperativa, como ocurre en tpicas enzimas alostricas. En 2001 el grupo de Sixma y Smit di un paso muy importante en el conocimiento de la estructura de la regin extracelular del receptor nicotnico y, por tanto, del sitio de unin de ligandos colinrgicos, al descubrir y cristalizar una protena homopentamrica soluble que es secretada por clulas gliales de un caracol (Lymnaea stagnalis) en las sinapsis colinrgicas, donde modula la transmisin sinptica al unirse a acetilcolina. La estructura de esta protena, que tiene entre un 15 y un 25% de homologa con las subunidades de los receptores, sera equivalente a todo el dominio extracelular de estos, y est siendo muy til para aclarar y sobre todo confirmar los resultados que se haban obtenido anteriormente (Figura 4). Los datos cristalogrficos indican que la protena tiene forma de cilindro con 80 de dimetro y 62 de altura. Cada una de las cinco subunidades idnticas ocupa un sector del cilindro, rodeando un canal de 18 y dando lugar, mirado desde la parte superior, a algo parecido a una hlice con cinco aspas. La zona N-terminal estara situada en la parte superior, formando una a-hlice con tres giros seguida por la estructura principal con 10 hojas de estructura b que recuer-

Figura 3: Estructura del receptor.

a) Todas las subunidades del receptor nicotnico tienen la misma topologa respecto a la membrana: un segmento N-terminal extracelular (N), cuatro dominios transmembranales (M1-M4) y los correspondientes segmentos que los conectan. El segmento que une los dominios M3 y M4 es el mas grande. Se localiza intracelularmente y es la nica zona de la molcula que es distinta para cada subunidad. b) Un esquema de la estructura cuaternaria del receptor. El ensamblaje de cinco subunidades iguales o distintas pero con parecida organizacin, da lugar a un oligmero quasi-simtrico con un eje de simetra perpendicular al plano de la membrana. Las cinco subunidades contribuyen con el dominio M2 a la formacin del poro inico mientras que los otros tres segmentos transmembranales forman un anillo exterior en contacto con los lpidos de la membrana (cilindros de color rojo). c) El sitio de unin de acetilcolina se ha localizado mayoritariamente en las subunidades a, aunque otras subunidades en contacto con aquellas tambin participaran en su formacin (g/d). Se ha propuesto la existencia de tres dominios (A, B y C) en las subunidades a y un cuarto en las g y d (D) que contribuiran a la formacin del sitio de unin. La modificacin de ciertos aminocidos (sealados con crculos negros en la figura) en estas regiones provoca variaciones drsticas en la afinidad de los agonistas.

Figura 4: Estructura de la protena que une acetilcolina de Lymnaea stagnalis.

a) Vista lateral donde la regin que en los receptores completos contactara con la membrana se sita en la parte inferior. La nica a-hlice, localizada justo en el extremo N-terminal de la protena, se representa como un cilindro verde. Las 10 hojas de estructura b se representan como flechas de color amarillo y constituyen el ncleo principal de la protena. b) La vista desde arriba pone en evidencia la estructura en forma de hlice de cinco aspas, quedando un canal en el centro, formado por las cinco subunidades.

El Receptor Nicotnico de Acetilcolina

Figura 5: Estructura del receptor nicotnico del rgano elctrico de Torpedo.

a) Vista lateral. En este caso, adems de la regin extracelular similar a la de la protena que une acetilcolina de la figura anterior (indicada en amarillo), puede observarse la regin en contacto con la membrana formada por un total de 20 a-hlices, cuatro por subunidad (indicadas en verde). Tambin puede observarse en la parte inferior de la figura una a-hlice de naturaleza anfiptica, localizada intracelularmente. b) Vista transversal desde abajo, para mostrar la entrada intracelular del canal en el centro de la estructura formada por las cinco subunidades.

da en su disposicin la de las inmunoglobulinas. Un puente disulfuro tpico de estos receptores estara en la parte inferior, en lo que en los receptores sera la zona prxima a la membrana. Todos los aminocidos que se han identificado en las subunidades a, g y d del receptor como componentes del sitio de unin de ligandos se conservan en esta protena. Este sitio est localizado aproximadamente en una cavidad en la mitad del cilindro, entre dos subunidades y orientado hacia el exterior. En lo que respecta a la otra zona del receptor con gran importancia funcional, la determinada Receptores nicotnicos en neuronas Casi el 20% de todas las muertes en los paises desarrollados se deben al uso del tabaco. Muchos fumadores tratan repetidamente de dejarlo pero vuelven a caer, el 80% de ellos en menos de dos aos. Aunque queda todava mucho que aclarar sobre el mecanismo de adiccin al tabaco, una cosa parece clara: un componente del tabaco, la nicotina, es el 4
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por el poro inico, diversos experimentos de fotomarcaje por afinidad y mutagnesis dirigida han demostrado que el segmento transmembrana M2 parece ser la principal estructura involucrada en su formacin. Sustancias fotomarcadoras reaccionaban con residuos del fragmento M2 de todas las subunidades, con un patrn de marcaje que indicara la presencia de anillos de aminocidos qumicamente homlogos, probablemente expuestos a la luz del canal. La mutagnesis de estos aminocidos alteraba diversas propiedades electrofisiolgicas del canal, tales como la conductancia, selectividad entre cationes divalentes y monovalentes, o entre cationes y aniones. Todos estos datos sugieren que el segmento M2 es el principal componente de la estructura molecular del canal. Dada la distancia entre el sitio de unin de ligandos donde se inicia la activacin del receptor y el segmento M2 que constituye el poro inico (estimada en 20-40 ), es claro que debe existir un mecanismo de transduccin de la seal de apertura del canal que, por el momento, est an por definir, pero sobre el que el grupo de Unwin ha avanzado usando microscopa electrnica de alta resolucin. Para esto es necesario obtener una ordenacin quasi-cristalina de las molculas de receptor, lo que se consigue con determinados tratamientos de las membranas postsinpticas del rgano elctrico del Torpedo. Como ya se ha indicado, el receptor es muy abundante en este rgano, lo que hace posible la obtencin de esas estructuras con las que se generarn mapas de densidad tridimensionales a una resolucin de ~4 , inferior a la obtenida en estudios cristalogrficos, pero suficiente para asignar cadenas polipeptdicas a dichos mapas (Figura 5). De esta forma se ha comprobado que el canal inico est formado por un anillo interior de cinco a-hlices (M2), una por cada subunidad, que van curvndose radialmente hacia el interior para crear un paso estrecho para los iones. Este filtro, situado hacia la mitad de las hlices, est formado por aminocidos hidrofbicos que al interaccionar entre ellos mantienen cerrado el canal. Quince a-hlices, tres por subunidad (M1, M3 y M4), interaccionan unas con otras rodeando el anillo interior. Cuando la acetilcolina interacciona con el receptor provoca cambios conformacionales que se transmiten al filtro a travs de las hlices M2, y el poro queda abierto. En estos movimientos se ha demostrado que la zona extracelular que une los segmentos M2 y M3 y varios lazos cercanos a ella jugaran un papel importante.

principal culpable. Una vez inhalado el humo del cigarrillo, la nicotina entra en la circulacin arterial y se distribuye rpidamente a todos los tejidos, tardando entre 10-20 segundos en llegar al cerebro. All encontrar su blanco: los receptores nicotnicos de acetilcolina de tipo neuronal. Estos receptores son abundantes en la corteza cerebral, el tlamo y el ncleo

interpeduncular y en menor medida en la amgdala, el septum, nucleos motores del tronco del encfalo y locus ceruleus. Durante los ltimos 15 aos las tcnicas de ADN recombinante han facilitado la identificacin de diversas subunidades de los receptores nicotnicos neuronales. Estas subunidades tienen una secuencia de aminocidos parecida a las subunidades del receptor de tipo muscular y fueron denominndose a2, a3... si se parecan a la subunidad a, es decir, la que preferentemente une agonistas, y b2, b3... si eran mas distantes. Hasta el momento se han encontrado nueve subunidades a (a2- a10) y tres subunidades b (b2- b4). No todas ellas pueden combinarse entre si, pero an as es posible una gran diversidad de receptores. El receptor neuronal predominante en el cerebro y principal responsable de los sitios de alta afinidad para nicotina es el formado por subunidades a4 y b2. En el sistema nervioso perifrico son las subunidades a3 y b4 las mayoritarias, a veces acompaadas de la subunidad a5. Estos receptores no se bloquean con la a-bungarotoxina, ya mencionada anteriormente por su accin sobre el receptor muscular. Sin embargo, existe un receptor homomrico muy abundante en el sistema nervioso, formado por cinco subunidades a7, que es el responsable de los sitios de fijacin de a-bungarotoxina y posee una gran permeabilidad a iones calcio. Por ltimo est la combinacin a9- a10 de localizacin muy restringida en algunos tejidos sensoriales. En resumen, puede decirse que en diferentes reas del cerebro se encuentran diferentes receptores nicotnicos con variadas propiedades electrofisiolgicas y farmacolgicas. Esta diversidad explicara los mltiples efectos de la nicotina en humanos. En el sistema nervioso la activacin de receptores nicotnicos provoca principalmente la liberacin de neurotransmisores tales como acetilcolina, serotonina, noradrenalina, dopamina y otros, siendo los ncleos lmbicos del mesencfalo los implicados en la adiccin a nicotina y a otras drogas (Figura 6). Neuronas dopaminrgicas del rea ventral tegmental proyectan hacia el ncleo accumbens y otras estructuras lmbicas, incluyendo la amgdala, el hipocampo, la corteza prefrontal y el ncleo plido ventral. La nicotina incrementa la frecuencia de disparo de neuronas en el rea ventral tegmental y facilita la liberacin de neurotransmisores en el ncleo accumbens. Las neuronas dopaminrgicas expresan al menos tres subtipos de receptores nicotnicos. Dos de ellos tienen en comn la presencia de subunidades b2 y una composicin mas heterognea de subunidades a, mientras que el tercero est compuesto de slo subunidades a7. Este ltimo subtipo estara mas relacionado con los sntomas de abstinencia producidos al prescindir de la nicotina (irritabilidad, ansiedad, malestar, incremento del apetito, etc.)

Dopamina

Figura 6: Diagrama de los circuitos cerebrales involucrados en la adiccin a nicotina.

Se representa un corte sagital del cerebro de rata con los ncleos que representan estructuras lmbicas: amgdala, hipocampo, corteza prefrontal (CPF), ncleo accumbens (N. Acc.), ncleo plido ventral (NPV) y el rea ventral tegmental (AVT). Neuronas dopaminrgicas en el AVT modulan el flujo de informacin a travs del circuito lmbico, proyectando a N. Acc., amgdala, hipocampo, CPF y NVP. La nicotina activa receptores nicotnicos situados en clulas dopamingicas del AVT que a su vez estimulan la liberacin de dopamina en los ncleos lmbicos.

Patologas neurales y receptores nicotnicos Dado el control que los receptores nicotnicos neuronales pueden ejercer sobre la liberacin de neurotransmisores, no es de extraar que se los encuentre involucrados en la patognesis de sndromes y enfermedades causados por la alteracin de determinados sistemas de neurotransmisores. En ciertos casos, tales como la depresin y la esquizofrenia, la relacin parece ser indirecta, y se ha deducido principalmente de los efectos benficos del tratamiento con nicotina, ya sea a travs de automedicacin en forma de tabaco o al tratamiento con parches. En otros casos, que se mencionan a continuacin, la relacin es mas clara. Epilepsia La llamada epilepsia autosomal nocturma dominante del lbulo frontal est causada por mutaciones en la subunidad a4 de los receptores nicotnicos neuronales. En esta forma de epilepsia ocurren ataques breves durante el sueo ligero que a veces se diagnostican equivocadamente como pesadillas. Relacionadas con este tipo de epilepsia se han identificado varias mutaciones en el segmento M2 de la subunidad a4 que tienen como consecuencia la prdida de la funcin del receptor. Se cree que esta prdida funcional provoca una reduccin en la liberacin del neurotransmisor inhibitorio GABA de interneuronas, lo que conducira a una mayor excitabilidad cortical en los perodos de transicin entre sueo y vigilia. Enfermedad de Alzheimer La intensa degeneracin de neuronas que inervan la corteza cerebral, la amgdala y el hipocampo provoca los tpicos sntomas de esta enfermedad, tales como dificultad para aprender,
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pronunciada disminucin de memoria y del mantenimiento de la atencin, ansiedad, depresin, etc. Aunque se ha observado que hay una gran prdida de sitios de alta afinidad para nicotina en el cerebro de enfermos de Alzheimer, parece que esto sea mas bien una consecuencia que no una causa de la enfermedad. Sin embargo, hay efectos positivos en el tratamiento nicotnico de los enfermos de Alzheimer. Por ejemplo, se ha comprobado que la nicotina y otros ligandos colinrgicos aumentan la atencin visual sostenida, el tiempo de reaccin, la percepcin y la memoria a largo plazo. Los mecanismos responsables de estas mejoras no se han determinado, pero podran estar relacionados con la activacin de los receptores nicotnicos que quedan y que modularan los sistemas dopaminrgico y glutaminrgico. Existe tambin una hiptesis sobre la neuroproteccin que podra ejercer la nicotina y sus derivados a travs de su interaccin con los receptores de tipo a7. De hecho, se ha comprobado que la a-bungarotoxina bloquea estos efectos neuroprotectores y que el pptido b-amiloide, caracterstico de la enfermedad de Alzheimer, interacciona con los receptores tipo a7 de forma selectiva y los activa. Enfermedad de Parkinson Esta enfermedad, caracterizada por temblores, rigidez muscular y extremada lentitud de movimientos, est asociada a la prdida de neuronas de dopamina de la substancia negra. Recientemente se ha observado una reduccin del 70% de receptores nicotnicos en la zona pars compacta de la substancia negra y del 40-50 % en el ncleo tegmental laterodorsal. De hecho est comprobado que la administracin de nicotina en parches y chicles a pacientes no fumadores reduce rigidez, temblores, confusin y depresin. Parece ser que Bibliografa complementaria

estos efectos benficos proceden de una mayor liberacin de dopamina en la sustancia negra, de la inhibicin de monoamino oxidasa B, la enzima que degrada la dopamina y de la potenciacin de la secrecin mesolmbica de la dopamina. La nicotina tambin protege de la enfermedad, ya que se ha comprobado que los fumadores tienen la mitad de probabilidades de contraerla que los no fumadores. En la actualidad se est trabajando para encontrar anlogos de la nicotina sin los efectos cardiovasculares no deseados que sta produce. Sndrome de Tourette Los pacientes con este sndrome sufren tics motores y vocales de carcter breve, rpido y repentino diaria o intermitentemente, asociados a un comportamiento obsesivo-compulsivo con hiperactividad, ansiedad, fobias, dificultad para aprender, etc. Se observa con mas frecuencia en jvenes menores de 18 aos y tiene un fuerte componente familiar, con transmisin a travs de un gen dominante autosmico de penetracin variable. Se ha propuesto que la causa de la enfermedad es un exceso de sensibilidad al sistema dopaminrgico, basndose en una cierta efectividad teraputica del haloperidol, un antagonista del receptor dopaminrgico. Recientemente se han usado parches de nicotina como tratamiento adicional, comprobndose una reduccin en la severidad de los tics, efecto que persisti durante bastante tiempo despus del tratamiento. Se cree que la nicotina en dosis moderadamente bajas provoca la desensibilizacin de receptores nicotnicos presinpticos en el estriado que controlan la liberacin de dopamina, con lo que esta disminuira.

Refined structure of the nicotinic acetylcholine receptor at 4 resolution. N. Unwin en Journal of Molecular Biology, vol. 346, pgs 468-489, 2005. Mammalian nicotinic acetylcholine receptors: from structure to function. E.X. Albuquerque, E.F.R. Pereira, M. Alkondon y S.W. Rogers en Physiological Reviews, vol. 89, pgs 73-120, 2009. Insight in nAChR subtype selectivity from AchBP crystal structures. P. Rucktooa, A.B. Smit y T. K. Sixma en Biochemical Pharmacology, vol. 78, pgs 777-787, 2009. Binding, activation and modulation of Cys-loop receptors. P.S. Miller y T.G. Smart en Trends in Pharmacological Sciences, vol. 31, pgs 161-174, 2010.

Agradecimiento: Quiero agradecer la labor de Stuart Ingham en la elaboracin de las figuras de este artculo.

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