Troubles de lhmostase au cours du choc septique

B. VALLET, O. JOULIN
En ranimation, le sepsis reprsente la principale cause de coagulopathie dissmine. Il correspond une dissmination lensemble de lorganisme dune raction inflammatoire initie au niveau du site infect [1]. Les formes aigus peuvent se traduire par des thromboses associes des dfaillances viscrales ou des hmorragies aprs consommation des facteurs de coagulation. Une intrication troite entre les ractions inflammatoires et hmostatiques a t dcrite ces dix dernires annes. Il est clair que la rponse inflammatoire intervient dans la gense du processus de coagulations intravasculaires dissmines (CIVD) et que les protines de la coagulation et leurs inhibiteurs modulent la cascade inflammatoire. Une production massive de cytokines telles que le tumor necrosis factor alpha (TNF-a) et linterleukine 1 (IL-1) provoque une raction inflammatoire gnralise. La raction inflammatoire favorise galement lactivation de la cascade protique de la coagulation par: - linduction de lexpression du facteur tissulaire la surface des cellules endothliales et des monocytes; - linhibition de la fibrinolyse par activation de linhibiteur de lactivateur du plasminogne [2, 3]. Ces modifications, inities par les cytokines, en particulier lIL-6, ou par laction procoagulante de la fraction C5 du complment, favorisent la thrombose micro-vasculaire et laltration de la perfusion tissulaire [4]. Aux effets "endocriniens" des cytokines sajoutent donc ceux dautres mdiateurs clefs de la raction inflammatoire et de lischmie-reperfusion qui sont lorigine des dfaillances circulatoire, respiratoire, neurologique, hmatologique, hpatique ou rnale qui caractrisent les tats septiques graves.

Activation de la coagulation et inhibition de la fibrinolyse

Ltape initiale de lactivation de la coagulation implique la voie du facteur tissulaire (FT). Lexpression du FT dans les monocytes-macrophages est induite par les cytokines inflammatoires, la protine C ractive et les substrats glycosyls. Dans le cadre du sepsis, il faut parler de "coagulopathie" puisque ce phnomne dactivation par le FT na pas pour objectif dassurer localement lhmostase et le rtablissement de la continuit vasculaire et devient un phnomne diffus et non plus localis. Au cours du sepsis svre, laugmentation de lactivit procoagulante est dclenche par lendotoxine et divers composants membranaires bactriens ou par des cytokines telles le TNF et lIL-6. Ces produits inducteurs ou issus de linflammation favorisent lexpression de FT par les monocytes, mais aussi par les cellules endothliales [5].
Correspondance: Ple dAnesthsie-Ranimation, Centre Hospitalier Rgional et Universitaire de Lille, 2 avenue Oscar Lambret - 59037 Lille Cedex, France, e-mail: benoit.vallet@chru-lille.fr

383

10 B VALLET facteur.indd 383

15/02/11 16:12

Le TNF joue aussi un rle central sur la rgulation de la fibrinolyse. La drgulation de la fibrinolyse induite, chez le chimpanz, par de faibles doses dendotoxine est ainsi prvenue par ladministration danticorps anti-TNF [6]. Linjection dendotoxine ou de TNF au volontaire sain entrane une activation puis une inhibition du systme fibrinolytique. Ceci se traduit initialement par un pic, rapide et transitoire, de lactivateur tissulaire du plasminogne (tPA). Linhibition de la fibrinolyse par linhibiteur de lactivateur du plasminogne (PAI) survient ensuite, et trop prcocement, alors que sactive la coagulation [7]. Alors que le taux de tPA diminue dj, le taux de PAI slve progressivement pour atteindre un plateau de plusieurs heures contribuant une inhibition complte de la fibrinolyse. Lassociation entre activation de la coagulation et inhibition de la fibrinolyse aboutit un tat global trs procoagulant. Il est notable de remarquer que les patients prsentant une mningococcmie fulminante et dont le gnotype est associ un taux plasmatique lev de PAI dveloppent plus souvent un tat de choc et une surmortalit [8, 9]. Au cours du sepsis, le systme fibrinolytique est donc insuffisant pour contrecarrer les consquences de lactivation de la coagulation. Cette insuffisance est secondaire la prsence de cytokines pro-inflammatoires comme le TNF et lIL-1. La consommation de plasminogne et dalpha-2 antiplasmine est responsable dune baisse de leur taux corrle la gravit du sepsis [1]. Cette inhibition de la fibrinolyse, qui conduit labsence de destruction de la fibrine constitue en dpts par lactivation de la coagulation, contribue au profil trs nettement procoagulant du sepsis. Ceci accentue les phnomnes inflammatoires dans la mesure o la thrombine active la production de cytokines via la voie du NF-kB et mne au dveloppement ou laggravation de la dfaillance dorganes induite par lischmie-reperfusion. La notion de CIVD traduit ce dsquilibre entre la coagulation et la fibrinolyse. Elle aboutit la diffusion de monomres de fibrines et la captation des plaquettes circulantes par les microthrombi. Elle est responsable de la thrombopnie. Au cours des CIVD, la dpltion en facteurs de la coagulation et en inhibiteurs rsulte principalement de leur consommation dans le processus de thrombino-fibrino-formation et de leur dgradation par la plasmine. La gravit de la CIVD scelle le pronostic du patient en choc septique (Tabl. I, Fig.1). Le sepsis reprsente en ranimation par ordre de frquence la premire circonstance clinique de CIVD [10]. La plupart des tudes exprimentales sur la CIVD ont t ralises partir de modles de sepsis. Tableau I
Score de CIVD de lInternational Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

Points Plaquettes (/ml) D-dimres (mcg/ml) Fibrinogne (g/l) Taux de prothrombine (%)

0 > 100 1,0 > 1,0 > 70

1 50 - 1,0 40-70

2 < 50 1,0-5,0 < 40

3 5,0

Fig.1. - Valeur pronostique du score de CIVD de lISTH daprs Bakhtiari K., Meijers J.C.M., de Jonge E., Levi M., Crit. Care Med., 2004; 32 : 2416-2421.

384

10 B VALLET facteur.indd 384

15/02/11 16:12

Inhibition de la modulation de la coagulation

La rgulation de lactivation de la coagulation fait intervenir des systmes inhibiteurs permettant de moduler la survenue dune coagulopathie au cours du sepsis. Ces systmes sont rapidement dbords en dehors de toute intervention thrapeutique. Lun des principaux systmes de protection contre la coagulopathie est reprsent par lactivation de la protine C (PC) en PC active (PCa). Au cours du sepsis, la PC est rapidement consomme avec effondrement de ses taux plasmatiques. La PCa est, de fait, en concentration diminue par disposition rduite du substrat PC et par diminution de la transformation de la PC en PCa par altration du rcepteur endothlial la PC. Il existe une forte corrlation entre des taux bas de PC et la mortalit leve [11]. La protine C synthtise par le foie et interagissant avec lendothlium, joue un rle central dans la modulation de la coagulation. Les mdiateurs de linflammation et lendotoxine sont responsables dune diminution de lexpression endothliale de la PC (EPCR) et de la thrombomoduline, et donc dune diminution de lactivation de la PC et de son rle de modulateur [12]. Un dficit acquis du systme de la protine C est observ dans les modles exprimentaux et en clinique humaine dans le contexte du sepsis. Les enfants prsentant un purpura fulminans mningococcmique prsentent une diminution transitoire de lexpression vasculaire de la thrombo-moduline et de lEPCR [13]. Il a galement t observ une baisse de la protine C au cours du sepsis svre associ une sur-mortalit [5, 11]. Comme pour lAT, le dficit du systme de protine C est multifactoriel. Linhibition du systme anticoagulant de PC au cours du sepsis suggre une consommation de la protine C dans le processus de thrombino-formation et est associe une dgradation de la protine S par llastase leucocytaire et un dtournement de la fraction libre de la protine S au profit de la fraction lie C4BP, dont la concentration augmente. La protine C active (PCa), en limitant la gnration de thrombine, soppose aux effets pro-inflammatoires de la thrombine. Ainsi, chez le babouin infect par colibacille, la neutralisation de la protine S par ladministration de la protine C4BP [14], lutilisation danticorps anti-protine C [15] ou linhibition de lEPCR [16] augmentent la mortalit. Inversement, ladministration prventive de la PC au cours du sepsis exprimental diminue la mortalit [15]. Lutilisation de la PCa recombine humaine (rhAPC) a donn des rsultats positifs dans le traitement du sepsis svre (tude PROWESS) marqus par une rduction significative de la mortalit [17]. Chez lhomme, lutilisation de la PCa amliorerait la survie au cours du sepsis svre compliqu de plusieurs dfaillances dorganes [17], cet effet bnfique serait dautant plus marqu que les patients prsentent une CIVD. Il est noter que la PCa namliore pas la survie des patients septiques de faible gravit [18]. Lantithrombine (AT) est un autre lment participant au contrle de lactivit procoagulante. Elle induit la synthse endothliale de prostaglandine I2, ou prostacycline, connue pour inhiber lagrgation plaquettaire et attnuer lactivation des neutrophiles et de la rponse inflammatoire. Cependant, elle est aussi rapidement consomme et dtruite par llastase des neutrophiles. Un taux plasmatique bas est galement corrl la mortalit [11]. Dans les modles exprimentaux, il est observ ds la quatrime heure une baisse de lAT aprs ladministration dendotoxine. De mme, un dficit en antithrombine est observ chez le patient septique la phase initiale. Le dficit, lorsquil est associ la prsence dune CIVD, revt une signification pronostique trs pjorative [11]. La diminution de lAT au cours du sepsis est dorigine multifactorielle (consommation, diminution de la synthse). Il a galement t not que lAT se comporte comme une protine ngative de linflammation. Chez les patients en sepsis svre, ladministration dAT (30 000 units) namliore cependant pas la survie de la population globale [19]. A la diffrence de la PC et de lAT, linhibiteur de la voie du facteur tissulaire (tissue factor pathway inhibitor ou TFPI) voit ses taux circulants augments au cours du sepsis par libration endothliale. Des tudes exprimentales ont montr une correction de la CIVD par ladministration de TFPI recombinant; de mme, le tableau de CIVD est major par une diminution profonde

385

10 B VALLET facteur.indd 385

15/02/11 16:12

du TFPI. Toutefois, il ne semble pas quune diminution des taux plasmatiques de TFPI soit observe au cours du sepsis svre [20]. Il est noter galement que ladministration de TFPI recombinant au patient prsentant un sepsis svre namliore pas sa survie [21].

Rles respectifs de lendothlium et du monocyte

Le rle direct de lendothlium dans lactivation de la coagulation au travers de lexpression du FT la surface des cellules endothliales reste un sujet controvers. Si lon considre la vaste surface de lendothlium vasculaire, une expression, mme mineure, de FT peut tre critique, faisant jouer un rle important des cellules endothliales dans la survenue dune CIVD. Cependant, plusieurs tudes ont montr un rle prpondrant des monocytes dans cette activation de la coagulation. En effet, lexpression endothliale de FT induite par la prsence dune endotoxine, du TNF et de lIL-1 se fait des niveaux plus faibles que lexpression monocytaire de FT. Le rle de lendothlium dans la coagulopathie associe au sepsis semble donc plus en relation avec une perte de ses capacits de modulation de la coagulation qu un effet direct dactivation de la voie extrinsque de la coagulation. Ces dernires annes, nous nous sommes efforcs dclaircir ce point [22-26]. Nos rsultats, obtenus sur un modle de choc endotoxinique chez le lapin, ont montr: - quil est possible de restaurer une fonction endothliale normale sans prservation morphologique ni inhibition de lactivation de la coagulation [22]; - quune protection morphologique restaure une fonctionnalit endothliale normale et peut exister malgr la persistance dune activation de la coagulation [23]; - que moduler ladhsion des plaquettes ou lactivation de la coagulation semble protger fonctionnellement et structurellement lendothlium [24, 25]; - quagir en amont de lactivation de la coagulation au niveau de linflammation locale protge galement lendothlium [26]. En dautres termes, ces rsultats suggrent quun traitement vise endothliale nest pas suffisant face lactivation de la coagulation et que moduler la coagulation permet de diminuer la dysfonction endothliale induite par le lipopolysaccharide bactrien (LPS). Au total, les rsultats de nos travaux suggrent le rle majeur de lactivation monocytaire et de lexpression de FT induites par des phnomnes inflammatoires dans un modle animal de choc septique. Dans ce modle, activation monocytaire et expression du FT semblent contribuer de manire significative la dysfonction endothliale induite par le LPS et pourraient mme prexister latteinte endothliale directe due au LPS. En effet, nous avons montr quagir sur lactivation de la coagulation permet de restaurer une fonction endothliale normale alors que traiter la fonction endothliale ne permet pas de diminuer lactivation de la coagulation.

Conclusion
La corrlation entre la gravit de ltat infectieux et lactivation de la coagulation est connue depuis plus de trente ans [27]. Linteraction entre inflammation et coagulation a t mise en vidence plus rcemment [5]. Lendothlium est fortement impliqu dans ce processus [3]. Sous laction dune endotoxine, ses proprits changent, passant dun tat normalement profibrinolytique et anticoagulant un tat antifibrinolytique et procoagulant. Le facteur tissulaire (FT), dorigine monocytaire et endothliale, est lacteur principal du dclenchement de la coagulation [28]. Lactivation rapide et excessive de la coagulation est responsable de la formation de dpts de fibrine dans la micro-circulation provoquant lapparition de zones focales dhypoperfusion, de ncrose tissulaire et, au final, le dveloppement du syndrome de dfaillance multiviscrale [5]. Linhibiteur naturel du FT (tissue factor pathway inhibitor, TFPI) synthtis par lendothlium, lAT et la PC, synthtise par le foie et interagissant avec lendothlium, jouent un rle central dans la modulation de la coagulation.

386

10 B VALLET facteur.indd 386

15/02/11 16:12

BIBLIOGRAPHIE
[1] Cavaillon J.M. - Inflammation locale et gnrale In: Sepsis, Mira J.P., B. Vallet ds. Masson, Paris,2004 : 45-73. [2] Franco R., De Jonge E., Dekkers P. et al. - The in vivo kinetics of tissue factor messenger RNA expression during human endotoxemia: relationship with activation of coagulation. Blood, 2000 ; 15 ; 96 : 54-59. [3] Wiel E., Vallet B., Ten Cate H. - The endothelium in intensive care. Crit. Care Clin., 2005 ; 21 : 403-416. [4] Laudes I., Chu J., Sikrant S. et al.- Anti-c5a ameliorates coagulation/fibrinolytic protein changes in a rat model of sepsis. Am. J. Pathol., 2002 ; 160 : 867-875. [5] Esmon C.T. - Inflammation and thrombosis. J. Thromb. Haemost., 2003 ; 1 : 1343-1348. [6] Biemond B.J., Levi M., Ten Cate H., Soule H.R., Morris L.D., Foster D.L., Bogowitz C.A., Van der Poll T., Bller H.R., Ten Cate J.W. - Complete inhibition of endotoxin-induced coagulation activation in chimpanzees with a monoclonal Fab fragment against factor VII/VIIa.  Thromb. Haemost., 1995 ; 73 : 223-230. [7] Van Deventer S.J., Bller H.R., Ten Cate J.W., Aarden L.A., Hack C.E., Sturk A. - Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways. Blood, 1990 ; 76 : 2520-2526. [8] Hermans P.W., Hibberd M.L., Booy R., Daramola O., Hazelzet J.A., De Groot R., Levin M. - 4G/5G promoter polymorphism in the plasminogen-activator-inhibitor-1 gene and outcome of meningococcal disease. Meningococcal Research Group. Lancet, 1999 ; 354 : 556-560. [9] Westendorp R.G., Hottenga J.J., Slagboom P.E. - Variation in plasminogen-activator-inhibitor-1 gene and risk of meningococcal septic shock. Lancet, 1999 ; 354 : 561-563. [10] XXIIe confrence de consensus en ranimation et mdecine durgence sur les coagulations intravasculaires dissmines (CIVD) en ranimation.  Lille, 2002; http://www.srlf.org/conferences/XXII-conf-Lille. html. [11] Fourrier F., Chopin C., Goudemand J., Hendrycx S., Caron C., Rime A., Marey A., Lestavel P. - Septic shock, multiple organ failure, and disseminated intravascular coagulation. Compared patterns of antithrombin III, protein C, and protein S deficiencies. Chest, 1992 ; 101 : 816-823. [12] Marshall J.C. - Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. Crit. Care Med., 2001 ; 29 : S99-S106. [13] Faust S.N., Levin M., Harrison O.B., Goldin R.D., Lockhart M.S., Kondaveeti S., Laszik Z., Esmon C.T., Heyderman R.S. - Dysfunction of endothelial protein C activation in severe meningococcal sepsis.  N. Engl. J. Med., 2001 ; 345 : 408-416. [14] Taylor F.B. Jr, Chang A.C., Peer G.T., Mather T., Blick K., Catlett R., Lockhart M.S., Esmon C.T. DEGR-factor Xa blocks disseminated intravascular coagulation initiated by Escherichia coli without preventing shock or organ damage. Blood, 1991 ; 78 : 364-368. [15] Taylor F.B. Jr, Chang A., Esmon C.T., DAngelo A., Vigano-DAngelo S., Blick K.E. - Protein C prevents the coagulopathic and lethal effects of Escherichia coli infusion in the baboon. J. Clin. Invest., 1987; 79: 918-925. [16] Taylor F.B. Jr, Stearns-Kurosawa D.J., Kurosawa S., Ferrell G., Chang A.C., Laszik Z., Kosanke S., Peer G., Esmon C.T. - The endothelial cell protein C receptor aids in host defense against Escherichia coli sepsis. Blood, 2000 ; 95 : 1680-1686. [17] Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., LaRosa S.P., Dhainaut J.F., Lopez-Rodriguez A., Steingrub J.S., Garber G.E., Helterbrand J.D., Ely E.W., Fisher C.J. Jr - Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N. Engl. J. Med., 2001 ; 344 : 699-709. [18] Abraham E., Laterre P.F., Garg R., Levy H., Talwar D., Trzaskoma B.L., Franois B., Guy J.S., Brckmann M., Rea-Neto A., Rossaint R., Perrotin D., Sablotzki A., Arkins N., Utterback B.G., Macias W.L. - Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N. Engl. J. Med., 2005 ; 353 : 1332-1341. [19] Warren B.L., Eid A., Singer P., Pillay S.S., Carl P., Novak I., Chalupa P., Atherstone A., Pnzes I., Kbler A., Knaub S., Keinecke H.O., Heinrichs H., Schindel F., Juers M., Bone R.C., Opal S.M., KyberSept Trial Study Group - Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA, 2001 ; 286 : 1869-1878.

387

10 B VALLET facteur.indd 387

15/02/11 16:12

[20] Novotny W.F., Brown S.G., Miletich J.P., Rader D.J., Broze G.J. Jr - Plasma antigen levels of the lipoproteinassociated coagulation inhibitor in patient samples. Blood, 1991 ; 78 : 387-393. [21] Abraham E., Reinhart K., Opal S., Demeyer I., Doig C., Rodriguez A.L., Beale R., Svoboda P., Laterre P.F., Simon S., Light B., Spapen H., Stone J., Seibert A., Peckelsen C., De Deyne C., Postier R., Pettil V., Artigas A., Percell S.R., Shu V., Zwingelstein C., Tobias J., Poole L., Stolzenbach J.C., Creasey A.A., OPTIMIST Trial Study Group - Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA, 2003 ; 290 : 238-247. [22] Wiel E., Pu Q., Leclerc J., Corseaux D., Bordet R., Lund N., Jude B., Vallet B. - Effects of the angiotensinconverting enzyme inhibitor perindopril on endothelial injury and hemostasis in rabbit endotoxic shock. Intens. Care Med., 2004 ; 30 : 1652-1659.  [23] Wiel E., Pu Q., Corseaux D., Robin E., Bordet R., Lund N., Jude B., Vallet B. - Effect of L-arginine on endothelial injury and hemostasis in rabbit endotoxin shock. J. Appl. Physiol., 2000 ; 89 : 1811-1818. [24] Pu Q., Wiel E., Corseaux D., Bordet R., Azrin M.A., Ezekowitz M.D., Lund N., Jude B., Vallet B. Beneficial effect of glycoprotein IIb/IIIa inhibitor (AZ-1) on endothelium in Escherichia coli endotoxininduced shock. Crit. Care Med., 2001 ; 29 : 1181-1188. [25] Wiel E., Costecalde M.E., Lebuffe G., Corseaux D., Jude B., Bordet R., Tavernier B., Vallet B. - Activated protein C increases sensitivity to vasoconstriction in rabbit Escherichia coli endotoxin-induced shock. Crit. Care, 2006 ; 10 : R47.  [26] Wiel E., Lebuffe G., Robin E., Gasan G., Corseaux D., Tavernier B., Jude B., Bordet R., Vallet B. - Pretreatment with peroxysome proliferator-activated receptor alpha agonist fenofibrate protects endothelium in rabbit Escherichia coli endotoxin-induced shock.  Intens. Care Med., 2005 ; 31 : 12691279. [27] Corrigan J.J., Ray W.L., May N. - Changes in the blood coagulation system associated septicemia. N. Engl. J. Med.,1968; 279 : 851-856. [28] Levi M., Ten Cate H. - Disseminated intravascular coagulation. N. Engl. J. Med., 1999 ; 341 : 586-592.

388

10 B VALLET facteur.indd 388

15/02/11 16:12