Inmunologa de la Implantacin

En el proceso de la reproduccin, el vulo fecundado es transportado hacia la cavidad uterina para su implantacin en el endometrio. Conocamos muy poco sobre cmo es el proceso en s. Aunque su estudio aun no es posible en el ser humano, por investigacin en primates y observaciones in vitro hoy conocemos que es un episodio de gran magnitud y complejidad, lo que nos lleva a la reflexin de lo difcil que es para un ser implantarse y sobrevivir para contarlo. a implantacin es un proceso progresivo en el que el embrin se aproxima y adhiere al endometrio materno, para invadirlo. !ara que el blastocisto se fije al endometrio materno requiere de un endometrio receptivo, de un embrin normal y funcional en el estado de blastocisto y de un di"logo o comunicacin cru#ada entre estos dos organismos, que son diferentes inmunolgica y gen$ticamente. a implantaci n natural del blastocisto humano generalmente tiene lugar entre los das % &' % &( das, complet"ndose unos das despu$s. En esta revisin, tratar" de presentar los pasos sucesivos del blastocisto de acercamiento y penetracin al endometrio. a implantacin del blastocisto se parece en alguna forma a la invasin de los tumores malignos, pues inmunolgicamente hay una estrategia similar a la migraci n celular, se destruye algo del tejido del husped, hay erosin vascular, nueva vasculari#acin, cierto proceso de reparacin y tolerancia de clulas antig$nicamente extraas. En forma parecida a las clulas tumorales, las clulas citotrofobl"sticas humanas )C*+, son constitutivamente invasivas. as C*+ obtenidas de abortos segregan metaloproteinasas )-!-s,, tales como las gelatinasas ./ y (/01A, responsables de su poder invasivo. -ientras tanto, los inhibidores de las -!- llegan a abolir dicha invasidad. a invasin trofobl"stica tambin es controlada por seales endometriales, efecto debido a citoquinas y otras prote nas deciduales, y por constituyentes de la matri# extracelular )-EC,.

Fases de la implantacin En el proceso de la implantacin se ha podido determinar las siguientes fases2 A. 3ase de adherencia, en la cual se describe un proceso de aposicin y otro de adhesin. En la aposicin, las c$lulas trofoectod$rmicas del blastocisto y las c$lulas epiteliales endometriales hacen contacto por sus membranas apicales, sin establecer conexiones visibles. En esta situacin, el blastocisto puede ser separado por simple lavado de la cavidad uterina. a aposicin ocurre ' a ( das despu$s del pico de la %. -ientras tanto, la adhesin ocurre el da 4 a . de la ovulacin, y durante ella probablemente se establecen conexiones funcionales.

+. 3ase de penetracin, en la que las C*+ del blastocisto penetran la monocapa de c$lulas epiteliales por medio de protrusiones ectoplasm"ticas delgadas, denominadas pinpodos, que se

insin5an entre las c$lulas endometriales y rompen sus desmosomas. 6e considera, a su ve#, un proceso de fusin e intrusin, por el que el blastocisto es cubierto por el endometrio el da 7/ de embara#o, y un proceso de invasin de los vasos uterinos, seguidos de un perodo de expansin o crecimiento.

Ventana de implantacin El momento preciso y breve en el que el endometrio se vuelve receptivo al trofoblasto es denominado ventana de implantacin. Es el intervalo entre la llegada del blastocisto en expansin a la cavidad endometrial y el desarrollo de la #ona decidual primaria. En condiciones normales, el epitelio del endometrio que cuenta con una membrana basal no vara con el ciclo menstrual y no tiene receptores de progesterona. !ero, durante un embara#o, el embrin ocasionara una reaccin local en el endometrio que modifica su produccin de fluidos facilitadores y es posible que altere la histologa y la fisiologa endometriales. os fluidos facilitadores pueden ser inmunorreguladores o nutricionales, hormonodependientes y no hormodependientes. *odo esto ocurre los das /8 a /9 del ciclo. a superficie luminal del endometrio es el primer blanco del embrin preparado )batched, para iniciar la nidacin. El epitelio endometrial pierde la polaridad celular y modifica las relaciones c$lula a c$lula, la secrecin de protena especfica y de glicoprotena, y la expresin de ligandos. 1urante la ventana de implantacin, se considera que las integrinas b:, a9 y a7 son marcadores potenciales de la receptividad uterina.

Preparacin del endometrio as modificaciones del endometrio por efecto del estradiol y de la progesterona son dependientes de que los receptores respectivos se desarrollen en tiempos apropiados. os receptores de estradiol );E/s, y los receptores de progesterona );!s, est"n presentes en las gl"ndulas y en el estroma durante la fase folicular y tienen un pico inmediatamente antes de la mitad del cielo. En la fase l5tea desaparecen primero los ;E/s y luego los ;!s, aunque persisten los ;!s en el estroma durante toda la fase l5tea. El antagonista de ;!s nifepristona y el antiestrgeno tamoxifeno disminuyen los ;!s. En la preparacin del endometrio, el factor de crecimiento epid$rmico )E<3, mediara la accin del estradiol )E/, sobre el endometrio y estimula la sntesis de A1= y de protena por el estroma. El E<3 es segregado conjuntamente con el factor inhibidor de leucemia ) >3, hacia lumen, influyendo en la secrecin de --!s por el blastocisto durante la implantacin. El plasmingeno es activado por la uroquinasa del trofoblasto para crear plasmina, activando las --!s por divisin proteoltica. as mol$culas que tienen efecto sobre la receptividad uterina para la implantacin del blastocisto incluyen las integrinas, el >3, la interleuquina7 )> 7, y el factor estimulante de colonias7 )C637,7?. El rol de la protena placentaria 79 )!!79,, de caracterstica

inmunosupresora, es especulativo@ se sabe que act5a sobre la interleuquina4 )> 4,, que hace crecer, diferencia y activa las c$lulas *. a > 7 act5a sin$rgicamente con la > 4 sobre las c$lulas * y +. a serie leucoctica migra y prolifera en el endometrio secretor, probablemente en respuesta a progesterona o a quimoquinas que est"n bajo control de la progesterona. Esta constituida principalmente por granulocitos grandes que expresan los marcadores del grupo diferenciado )C1, '4 de las c$lulas matadoras naturales )=A,. Estas c$lulas positivas C1'4 son seguidas de c$lulas * C1: positivas, de los fenotipos C19 )de ayudaBinductora, y C1? )supresoraBcitxica,. *ambi$n se observa macrfagos que expresan C14? y C177a durante la ventana de implantacin, pero hay escasas c$lulas + C179 positivas y ninguna clula plasm"tica.

Decidualizacin =o existe reaccin decidual cuando el embrin inicia la penetracin. a reaccin decidual perivascular aparece el da /:, cuando ya el embrin esta en el estroma. El estroma inicia la produccin de prolactina y su material extracelular limita la invasin. as c$lulas deciduali#adas, por secrecin de glicoprotenas especficas, forman alrededor de cada una, una minimembrana basal, constituyendo as planos de resistencia a la invasin del C*+. a reaccin decidual alcan#a la superficie endometrial el da /' a /4, se forma la compacta el da /. y se inicia la placentacin. as arterias espirales modifican la naturale#a del col"geno de sus paredes para permitir la invasin trofobl"stica. Adhesin El trofoectodermo del blastocisto y el endometrio son epitelios formados por c$lulas polari#adas. as c$lulas polari#adas tienen dos dominios de membrana2 un dominio basolateral, que ancla tanto las c$lulas una a otra )por desmosomas y otras "reas especiali#adas, como a la membrana basal )por integrinas,, y un dominio apical, que exhibe microvellosidades, generalmente desprovistas de mol$culas de adherencia. os factores comprometidos en el proceso de adhesin son C637, >3, > 7, E<3, que une la heparina )%+E<3, y sus receptores respectivos. *ambi$n incluyen miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas >CA- 7: )C1'9, C178/, C1'8,, CCA- )C1784,,, !ECA- y -odcan7@ miembros de la familia selectina, como selectina E )C14/E,, selectina )C14/ , y selectina ! )C14/!, y otras mol$culas, como la C199 y subunidades de integrina, tanto alfa )col"geno y laminina, como beta )fibronectina y vitronectina,.

Molculas de adhesin

Como su nombre lo indica, las mol$culas de adhesin permiten a las c$lulas unirse entre si y con el sustrato. as m"s conocidas son las cadherinas, las inmunoglobulinas, las selectinas y las integrinas. as cadherinas y las selectinas son glicoprotenas de membrana de unin c$lula a clula, dependientes de calcio. as inmunoglobulinas tambi$n permiten la unin c$lula a c$lula, pero son calcio independiente. as integrinas regulan principalmente )m"s no exclusivamente, las interacciones c$lulaD sustrato dependiente de calcio. a glicoprotena lactoD=Dfucopentaosa7 ) =37, y los hidratos de carbono tienen rol en la adhesin del blastocisto en la rata. os oligosac"ridos, y especialmente los glicosaminoglicanos, estaran involucrados en la adhesin del blastocisto humano, que se unira a la integrina avb: E hay evidencia de que cadherina E )mol$cula de adhesin de la clula epitelial, y la integrina a4b7 estaran involucradas en la adhesividad trofoblastoDc$lula epitelial en el ser humano.

Integrinas as integrinas son receptores de adherencia c lula a superficie expresados universalmente. 6on heterodmeros a y b, dependiendo de la combinacin a o b, la integrina se unir" a una u otra glicoprotena matri#, p. ej., a'b7 a fibronectina, a/b7 a laminina. Ambas subunidades son glicoprotenas transmembrana, con un dominio citoplasm"tico corto, un segmento transmembrana 5nico y un dominio extracelular grande. as integrinas son transductores que seFalan la naturale#a del ambiente extracelular al interior de la c$lula. a seFal es luego traducida en sucesos que permiten a la c$lula cambiar de forma, migrar, adherirse a otras matrices y liberar proteasas. as integrinas se aglomeran en "reas focales en la membrana celular, se fosforila la quinasa 3AA 7/' )quinasa de adherencia focal, y posiblemente se induce la transcripcin del gen. A su ve#, se modifica el microambiente de la c$lula, al cual se readapta alterando su repertorio de integrinas7,'. Al estimularse la adhesin de una c$lula, se reduce su potencial invasivo. El trofoblasto, y especialmente el C*+, tambi$n expresa integrinas. as C*+ modulan su repertorio de integrinas durante la invasin del endometrio. El C*+ velloso consiste en c$lulas troncales inmviles que descansan en una membrana basal vellosa, y que expresan integrina a4b9 )receptora de laminina, en forma agrupada hacia la membrana basal. Cuando estas c$lulas dejan el "rbol velloso para formar columnas celulares de C*+, a5n expresan integrina a4b9, pero de manera no agrupada. a delocali#acin de a4b9 probablemente permite al C*+ volverse mvil e iniciar la invasin del endometrio. El C*+ locali#ado m"s profundamente en el endometrio deciduali#ado pierde su capacidad de expresar integrina a4b9, pero expresa la integrina a'b7 el mayor receptor de fibronectina. El C*+ que ha invadido los vasos endometriales expresan otra integrina, la a7b7, un receptor de col"geno. El C*+ inicial, que expresa integrina a4, segrega m"s gelatinasa y menos fibronectina que la a'. !ero, ambas integrinas segregan cantidades similares de h<<.

Citoquinas y actores de crecimiento as citoquinas son p$ptidos o glicoprotenas regulatorias que pueden ser producidas por pr"cticamente toda c$lula nucleada, con efectos regulatorios pleiotrpicos 6obre las c$lulas hematopoy$ticas y otras. A diferencia de las hormonas, las citoquinas generalmente act5an como seFales intercelulares )paracrinas, yBo intracelulares sobre el tejido local, y solo ocasionalmente se derraman en la circulacin para actuar como mediadores endocrinos /?. El endometrio humano es un sitio de produccin y accin de las citoquinas y el embrin es capa# de comunicarse con el endometrio utili#ando el mismo idioma citoquinaDreceptor. El factor inhibidor de leucemia ) >3, se expresa en el endometrio durante todo el cielo menstrual, especialmente en su fraccin epitelial. os oocitos humanos y los embriones preimplantacin tienen ambos componentes del receptor de >3, >3rb y gp 7:8 mA;=s, con posible respuesta del blastocisto al estmulo de >3 durante la implantacin. uego de la implantacin, disminuyen en el embrin, pero aumentan en la decidua y el >3 mA;= en la placenta del primer trimestre. Es decir, el >3 tiene rol regulador en el desarrollo de la interfase fetoDmaterna. El >3 esta disminuido en el endometrio de mujeres inf$rtiles en comparacin con las mujeres f$rtiles, entre los das % &. y % &7/. El sistema interleuquinaD7 )> 7, parece ser segregado en su totalidad )> 7a, > D7bB> 7a, por el embrin humano, en respuesta a un factor endometrial a5n no conocido. El blastocisto humano aumenta la subunidad b: del epitelio endometrial debido a la unin y activacin del > 7a & > 7b al > 7r t> del epitelio endometrial. Ello permite al blastocisto adherirse a las c$lulas epiteliales endometriales.

a familia del factor de crecimiento epid$rmico )E<3, incluye al E<3, el factor que transforma el crecimiento a y b )*<3a y *<3b,, la anfirregulina, el E<3 que une a hepar"n )%+E<3,, la betacelulina, epirregulina y los factores de diferenciacin herregulinasBneu. En el endometrio humano, el estradiol aumenta el E<3 ;=Am y la E<3 inmunorreactiva. a E<3 puede modular el sistema activador de plasmingenoBplasmina en concierto con la

progesterona, lo que podra estar involucrado en la invasin del embrin. os esteroides no tienen efecto regulatorio sobre la expresin de >3 mA;=. Altas dosis de progesterona y estradiol disminuyen ligeramente su produccin, con diferencias entre las especies animales. a > 7b el factor de crecimiento *=3a derivado de plaqueta )3<13,, el E<3 y el *<3a son potentes inductores de expresin de >3 en las c$lulas estromales del endometrio, dependiendo de la dosis y del tiempo, mientras que la >3=gamma inhibe la expresin de >3 inducida por estas citoquinas. os factores estimulantes de colonias 7 )C637, o factores estimulantes de colonias de macrfagos son un grupo de glicoprotenas regulatorias que estimulan la proliferacin y diferenciacin de la lnea fagoctica mononuclear. El C63 mA;= aumenta en el endometrio secretor y alcan#a su pico en el primer trimestre del embara#o. Existe expresin de C637 mA;= en las c$lulas deciduales cultivadas, en las c$lulas trofobl"sticas del primer trimestre y en las c$lulas mesenquimales vellosas del segundo y tercer trimestre. a mayor expresin se encuentra en el sincitiotrofoblasto, m"s que en el citotrofoblasto. En la placenta a t$rmino la expresin de C637; mA;= se restringe al sincitiotrofoblasto y las c$lulas de %ofbauer /?. Es decir, los C637 estimulan el crecimiento placentario y la sntesis de lactgeno placentario y h<</. os factores de crecimiento similares a insulina )><3, > y >> se expresan durante las fases proliferativa y secretoria del endometrio respectivamente. a ><3+!> proveera un mecanismo fisiolgico que limita la natog$nesis inducida por ><3+!>> que es un factor de control de invasin trofobl"stica. as endotelinas y el factor de crecimiento de fibroblasto )3<3, inducen la angiog$nesis endometrial, con rol en la invasin del trofoblasto.

In!asin del citotro o"lasto as C*+ se comportan como metast"sicas )expresan integrina a4b9, pero solo transitoriamente en el primer trimestre, invadiendo solo el endometrio y el tercio proximal del miometrio. a regulacin temporal y espacial de la invasin del trofoblasto es

mediada por factores uterinos, que incluyen glicoprotenas de la matri# extracelular )fibronectina, laminina, y productos secretorios de c$lulas endometriales diversas )><3+!> y diferentes citoquinas,. Al expresar las C*+ integrina a'b7, su comportamiento invasor y la secrecin de gelatinasa )--!(, casi se detienen, la adquisicin de integrina a7b7 permitir" a las C*+ invadir las arterias espirales9.

Pinpodos Cuando se abre la ventana de implantacin, aparecen entre el lumen uterino y el endometrio los denominados pinpodos, protrusiones apicales del epitelio endometrial con aspecto secular, estructuras celulares que permiten el intercambio de fluidos, electrolitos y protenas de peso molecular bajo, favoreciendo la aposicin. os pinpodos se desarrollan, alcan#an su m"xima expresin y desaparecen en no m"s de 9? h, representando el marcador morfolgico m"s importante de la ventana de implantacin, es decir, de la receptividad uterina. !or otro lado, la membrana basal se representa como la primera barrera a la invasin del trofoblasto.

Tabla 1. Metaloproteinasas (MMPs)3

MMPsFigura1. #innimos #ustratos

Esquema de la interaccin entre el embrin humano y la clula del epitelio endometrial. En respuesta a un factor endometrial desconocido, el embrin segrega el sistema !"#

$ocacin gen

del

completo ( !" #a, !#b$ !" #ra). El blastocisto regula y aumenta la subunidad b3 del epitelio endometrial a la %"#% t del epitelio endometrial &'
--!D7 Colagenasa intersticial Colagenasa fibroblasto <elatinasa <elatinasa 01 Col >, >>, >>>, C>>, G, --!D', 77q//Da/: de entactina Col >C, C, C>>, A G, fibronectina ./ 74q7: gelatina, elastina Col >>>, >C, >G, G, gelatina fibronectina 77q/: laminina, elastina, casena Casena, fibronectina, gelatina de Col >, >>> 77q/7Dq// 77q/7Dq//

--!D/

--!D:

EstomelisinaD7 *ransina 7

--!D.

!H-!D>, matrisilina Colagenosa neutfilo Colagenosa !-= <elatinasa <elatinasa 01

--!D?

--!D(

+ Col >C, (/ gelatina

C,

/8q77,/Dq7:,7

--!D78 --!D77 --!D7: --!D79

Col >>, >C, C, Estromelisina /, fibronectina, 77q//,:Dq/: *ransina / gelatina Estromelisina : Col >C Colagenasa : -*7D--!, Col > --!D/ //q77, / 77q//,: 79q77Dq7/

--!DG> --!D7' --!D74 -*/D--! -*:D--!, --!DG/ --!D/ --!D/

Mediadores de la penetracin a invasin de las c$lulas trofobl"sticas no se debe a presin pasiva por crecimiento, sino a un proceso bioqumico activo. Hna c$lula es invasiva en virtud de su habilidad de segregar proteasas y c$lulas trofoectod$rmicas, tal como ocurre con el C*+. En la invasin act5an proteasas, catepsinas y metaloproteinasas, que permiten al C*+ penetrar al estroma endometrial. a invasin trofobl"stica y la permisividad endometrial son los principales determinantes del resultado de la implantacin.

-etaloproteinasas
El potencial metast"sico de las c$lulas tumorales depende de su capacidad de segregar en#imas proteolticas capaces de degradar los constituyentes de la membrana basal y la matri# extracelular del tejido hu$sped. 1iversas en#imas est"n comprometidas en el proceso de invasin, pero solo las metaloproteinasas de la matri# )-!-, tienen la capacidad de digerir los diferentes col"genos que constituyen el ambiente celular inmediato. as metaloproteinasas de la matri# )-!-, forman una familia de 7/ en#imas homlogas que estructuralmente tienen un "tomo de In&& en su dominio activo. 6on segregadas como en#imas inactivas )cimgenos, y su activacin acontece por protelisis. a actividad local de las esta bajo el control de los inhibidores tisulares de metaloproteinasas )*>-!7 y *>-!/. 6e clasifica a las metaloproteinasas en2 J <elatinasas, que son A y + )gelatinasas ./ y (/ 01a o --!/ y --!(,, encargadas de digerir el col"geno tipo >C )membrana basal, y el col"geno desnaturali#ado )gelatina,. J Colagenasas, con : proteasas2 colagenasa intersticial )--!7 o colagenasa7,, colagenasa de neutrfilo )--!?, y colagenasa: )--!7:,. 1igieren col"geno tipos >, >>, >>>, C>> y G, esto es, el col"geno de la matri# extracelular del intersticio. J Estromelisinas, con --!:, ., 78 y 77 )estromelisina 7, matrilisina, estromelisina / y :,2 digieren col"geno tipo >C, C, C>>, laminina, fibronectina, proteoglicanos y gelatina.

J -etaloproteinasas de membrana )-*--!,, con --!79, 7', 742 tienen sustrato por --!/ y permiten la activacin de --!/ en la superficie celular del frente invasor. Como indicadores de la expresin de las metaloproteinasas, el trofoblasto humano muestra protenas y mA;= --!. El C*+ del inicio del embara#o es m"s invasivo que a t$rmino. os embriones humanos de ? c$lulas ya producen --!s. >n vitro, el C*+ invade una membrana amnitica acelular o una membrana basal reconstituida por su habilidad de segregar --!s. a --!( tiene fenotipo metast sico(. El inhibidor tisular de metaloproteinasas )*>-!, inhibe la capacidad de met"stasis.

Clulas tro o"l%sticas& '( y $A( as c$lulas trofobl"sticas son resistentes a la lisis por los linfocitos * y las c$lulas =A, pero no a las c$lulas =A transformadas por ciertas citoquinas a c$lulas asesinas activadas por linfoquina ) AA,. as citoquinas que activan =A a AA )embriotxicas, son > 7, > /, *%3a y b. a > :, <-C63 y *<3Db/ )cuya fuente son c$lulas =A deciduales que expresan C1'4&, C174, previenen la activacin a AA. Al ser activadas por > /, las c$lulas deciduales expresan C1'4& C174& y son txicas a las c$lulas trofobl"sticas. as c$lulas endometriales y las c$lulas linfoides Kque corresponden a c$lulas asesinas naturales )=A, .8L, macrfagos /8L y c$lulas * supresoras 78LM se comunican con las c$lulas trofobl"sticas por medio de citoquinas )alrededor de '9, facilitadoras e inhibitorias del crecimiento trofobl"stico, y protenas de superficie celular. as c$lulas * tienen un sistema de reconocimiento muy especfico del tejido no propio o extraFo. as c$lulas =A tienen un sistema de reconocimiento de espectro m"s amplio2 son citolticas contra las c$lulas blanco diferente de los % A cl"sicos. ;econocen lo que falta o la ausencia de lo propio. El % A< proveera el perfil % A necesario para proteger a trofoblasto de ser lisado por las c$lulas =A.

#istemas enzim%ticos que inter!ienen durante la in!asin os sistemas en#im"ticos trofobl"sticos responsables de la invasin son2 J 6istema activador del plasmingeno uroquinasa )H!A, B inhibidor del activador del plasmingeno > )!A>>,2 produce u!A y posee receptores, originando efecto proteoltico. J 6istema de metaloprotenas )estromalisina y colagenasa tipo >C, B inhibidores tisulares de las metaloprotenas )*>-!,2 esenciales para la degradacin de la matri# extracelular.

J !rotena 1 , relacionada al receptor ;!2 elimina de la circulacin los complejos proteasainhibidor@ esto es, internali#a y recicla los complejos inactivos u!A!A>>.

Clulas tro o"l%sticas y )$A* 6e sabe que existe inmunosupresin sist$mica durante el embara#o, porque disminuye la actividad de las c$lulas =A y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. os factores inmunosupresivos potenciales incluyen progesterona, glipocrotena /a asociada al embara#o, alfafetoprotena, factor beta que transforma el crecimiento )*<3Db, y citoquinas tipo / de c$lulas * de ayuda. as c$lulas trofobl"sticas no expresan los antgenos leucocticos humanos cl"sicos )% A A, + mol$culas clase >a o % A1, mol$culas clase >>,, de manera que no son reconocidas como extraFas por las c$lulas maternas. 6in embargo, las c$lulas trofobl"sticas que invaden el 5tero expresan un locus no cl"sico % A< )mol$culas clase >b, y segregan una forma truncada s% AD <, lo que protegera al trofoblasto contra las c$lulas =A maternas, proporcionando un perfil % A que hace que el trofoblasto sea considerado NpropioN. El gen % A< tiene una organi#acin intrnBexn id$ntica a la de los genes clase >a )% AA, + y C, y el producto protena % A< tiene una secuencia ?4L id$ntica a la secuencia clase >. El % A< tiene una masa molecular menor ):. a :( 01a, a las mol$culas >a, debido a un codn de deteccin prematura en el exn 4, que resulta en la delecin de todos, salvo 4, los amino"cidos en la cola citoplasm"tica. 6e ha descrito 4 alternativas de mA;= dividido. 3uera de la forma entera <>, hay transcripciones a las que les falta el exn : )</,, los exones : y 9 )<:, o el exn 9 )<9,, que codifican protenas a las que les falta los dominios a/, a/ y a:, a:. a produccin de % AD< es parte integral de la diferenciacin del citotrofoblasto durante su invasin. El citotrofoblasto en contacto directo con los tejidos maternos expresa % A<. El feto tambi$n esta rodeado por c$lulas )amniocitos, que expresan % A< y lquido que contiene % A<. as c$lulas trofobl"sticas necesitan expresar caractersticas invasivas solo transitoriamente, pero deben evitar consistentemente la vigilancia inmune materna.

Desarrollo del "lastocisto Cuatro a cinco divisiones del huevo fertili#ado originan una mrula, en el estadio de desarrollo de 74 a :/ c$lulas. as c$lulas externas de la mrula desarrollan polaridad del citoplasma y de la membrana plasm"tica, con regiones apical y basolateral bien definidas. a polari#acin de las c$lulas externas corresponde al primer estadio de la diferenciacin embrionaria y es esencial para la formacin del blastocisto.

as c$lulas externas polari#adas se convierten en trofoectodermo, el primer epitelio del embrin, esencial para las funciones de transporte y, m"s tarde, para establecer las membranas extraembrinicas. En contraste, las c$lulas internas no se polari#an y forman masa celular interna que luego dar" origen a todos los tejidos intraembrionarios. uego, se forma un espacio que se llena de lquido, la cavidad del blastocisto, lquido que se sigue acumulando, causando estiramiento y adelga#amiento de la #ona pel5cida, lo cual parece facilitar la preparacin )hatching, del blastocisto. 6e transporta sodio del exterior al espacio intercelular interno y luego a la cavidad del blastocisto.

Moduladores de maduracin de espermatozoides y em"riones %ay 9 clases de moduladores de la NcapacitacinN o maduracin de los espermato#oides y los huevos o embriones precoces2 J aminocidos beta J in bicarbonato J !rogesterona J Oviductinas )slo existen en la trompa, !ara los espermato#oides, los amino"cidos beta, el >on bicarbonato y la progesterona interact5an para promover la motilidad, capacitacin y la reaccin acrosmica. as oviductinas facilitan la capacitacin y el reconocimiento y adhesin especficas de especie a la #ona pel5cida.

Moduladores de maduracin de em"riones a progesterona promueve un ambiente tub"rico permisivo@ son facilitadores el >on bicarbonato para la divisin, y los amino"cidos beta que, al actuar como osmolitos org"nicos son estabili#adores de membrana yBo antioxidantes. as oviductinas se adhieren a la #ona pel5cida del huevo ovulado, aumentando la adhesin esperm"tica y la velocidad de penetracin del espermato#oide. as oviductinas, en el espacio perivitelino o al ser endocitosadas por el embrin preimplantatorio, pueden regular la diferenciacin durante la transicin de mrula a blastocisto.

Modi icaciones del em"rin En la fase proliferativa o totipotencial, las c$lulas embrionarias pueden originar un nuevo embrin bajo condiciones adecuadas, es decir, se caracteri#an por falta de transcripcin gen$tica. El embrin vive sobre la base de la informacin )materna, obtenida del oocito. 1e estado de 9 a ? c$lulas, se establece la transcripcin y se inicia la expresin de la informacin gen$tica de espermato#oide. as c$lulas embrionarias se polari#an y ocurre la diferenciacin funcional, terminando en la formacin del trofoectodermo, la masa celular interna la cavidad blastocstica. El embrin produce esteroides en#imas, hormonas, protenas especficas, citoquinas y otros autacoides.

#intasa del o+ido ntrico en la implantacin a actividad de la sintasa de oxido ntrico uterina )6O=, aumenta antes de la implantacin del embrin El estradiol, cuya concentracin hace pico antes de la implantacin, podra regular la actividad de la 6O= en el 5tero durante la nidacin. a produccin de O= es necesaria para obtener una implantacin exitosa del embrin.

Mensa,es entre el em"rin y el endometrio a adhesin promueve la primera orientacin de embrin y generalmente tiene lugar en el polo embrionario. Cuando el blastocisto alcan#a el plano epitelial desaparece la cavidad del blastocisto y se inicia la proliferacin trofobl"stica. 1urante la aposicin y adhesin los mensajes del embrin hacia la superficie epitelial son amplificados y transmitidos al estroma, con efecto sistrnico. a receptividad endometrial esta influenciada por la calidad del blastocisto y no mejora con la hiperestimulacin.

Figura -. >dioma de la concepcin

Con!ersacin de la implantacin

El blastocisto, durante su acercamiento al endometrio, inicia un dialogo con el endometrio de manera de obtener su receptividad. >ntervienen en aspecto las citoquinas, factores de crecimiento, %ormonas, autocoides, prostaglandinas, leucotrienos, entre otros.

In!estigacin clnica del endometrio En la evaluacin clnica del endometrio se emplea los siguientes m$todos. J +iopsia endometrial durante la $poca de implantacin )fase l5tea media,. Es posiblemente el m"s empleado en la investigacin de la ovulacin. J Estradiol y progesterona2 los niveles altos de E/ )interceptivos, y la alteracin de la relacin E/B! se asocian con alteracin de la receptividad endometrial. J <rosor endometrial y patrn ecog$nico por ultrasonido. Aunque existe controversia reciente sobre cu"l grosor es el m"s confiable para obtener gestacin, se considera que es preferible que el endometrio sea P 4 mm. J El valor del patrn trilaminar no ha sido correlacionado con la histologa, por lo que no se sabe la real importancia de su halla#go. J Cascularidad endometrial y resistencia al flujo sanguneo de la arteria uterina )>!, por 1oppler color2 existe mayor receptividad cuando el >! es 7,: a :,9. Hn >! de arteria uterina promedio de /,' puede ser usado como corte para identificar la receptividad uterina ptima antes de la transferencia embrionaria.. J -arcadores por microscopia electrnica2 evaluacin de los pin$podos. J En forma experimental, se estudia por ;=- los halla#gos en ratas del volumen de lquido extracelular, la permeabilidad vascular o el flujo uterino, J -arcadores bioqumicos uterinos2 !!79, globulina a/ asociada a embara#o, !E!, > 7a, > 7b, > 7ra. J -arcadores inmunohistoqumicos2 coexpresin de las integrinas b:, a9 y a7 en el epitelio endometrial durante la ventana de implantacin.

Marcadores inmunohistoqumicos en la alla de implantacin 6on marcadores inmunohistoqumicos para determinar la falla en la implantacin los siguientes2

J -ol$culas endometriales de adhesin y antiadhesin en la ventana de implantacin2 la integrinas b: )da /8 y en la fase l5tea media,, a9 )da 79 a /9, y a7 )da 7' a /?,. El blastocisto aumenta la integrina b: en las c$lulas epiteliales endometriales, mediado en parte por el sistema > 7 del embrin. J Anticuerpos antifosfosfolipdicos2 los fosfolpidos son mol$culas adhesivas en la formacin del sincitiotrofoblasto@ principalmente la fosfoserina la fosfoctanolamina crean un estado inmunog$nico@ los anticuerpos antifosfolipdicos interfieren con la conversin de citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto. J Cuantificacin de linfocitos circulantes que expresan C1'4&2 un valor P 7/L predice la p$rdida de un producto cariotpicamente normal, con especificidad de ?.L y valor predictivo de .?L. Hn menor n5mero de C1'4& C174 y un aumento de C1'4& C174& en biopsias de lecho placentario se asocian con aborto incipiente. J 1eteccin de embriotoxinas2 c$lulas AA.

Fallas en la implantacin 6e ha tratado de explicar algunas de las complicaciones del embara#o con alteraciones que hubiera podido haber ocurrido durante la implantacin. As tenemos2 J 3allas durante la aposicin2 el embara#o ectpico la locali#acin anormal de la placenta. J 3allas en la adhesin2 la falla en la adhesin podra originar infertilidad de causa desconocida, falla de implantacin despu$s de transferencias embrionaria repetidas )3>C donacin de oocitos, y aborto tempranos que ocurren antes de la menstruacin. J 3allas en la invasin2 aqu se podra considerar la invasin patolgica para m"s o para menos. As, seran ejemplos de falla en exceso la placenta acreta la enfermedad del trofoblasto. a invasin sera defectuosa en la preeclampsia. ;ecordemos que, de pendiendo de su integrina )receptores proteicos de la matri# extracelular,, el C*+ se diferencia en un fenotipo invasivo o se une para formar sincitio secretor. As , el embara#o normal debe ser visto como un estado de equilibrio entre mecanismos reguladores invasivos y antiinvasivos. a invasin trofobl"stica invasiva conduce a patologas, tales como la mola hidatidiforme y el coriacarcinoma, mientras que un invasin discreta induce a la preeclampsia.