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October 9, 2009
1
Contents
1 Introduzione 4
2 Risonanza magnetica nucleare 4
2.1 Spin e campo magnetico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2.2 Magnetizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.3 Rilassamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.4 Equazione di Bloch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
5 Eetto BOLD 18
5.1 Metabolismo cerebrale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
5.2 fMRI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
6 Fluttuazioni spontanee 21
6.1 Fluttuazioni spontanee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
6.2 Default Mode Network . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
6.3 Connettività funzionale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
6.3.1 Tecniche di correlazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
6.4 Artefatti siologici . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
6.5 RETROICOR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
6.6 Regressione lineare multipla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
6.7 Reti funzionali anticorrelate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
6.8 Regressione del segnale globale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
6.8.1 Dimostrazione teorica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
6.8.2 Simulazioni numeriche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
6.8.3 Test sperimentali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
6.8.4 Rimozione del segnale globale . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2
7 Conclusioni 32
8 Appendice 33
8.1 A.1 Distribuzioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
8.2 A.2 Convoluzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
8.3 A.3 Teorema di Nyquist-Shannon . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
8.4 A.4 Metabolismo neuronale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
8.5 A.5 Metodo dei minimi quadrati per la stima dei coecienti di
regressione parziale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
9 Bibliograa 37
3
1 Introduzione
La presente tesi tenta di fornire le conoscenze minime per un approccio con-
sapevole all'analisi della connettività funzionale del cervello ricavata da dati di
risonanza magnetica funzionale (fMRI). Per tale ragione si è deciso di strut-
turare il lavoro in due parti: da un lato la trattazione sico-matematica della
tecnica di fMRI, dall'altro lo studio dei fondamenti biologici, le nalità teo-
retiche e i metodi di analisi statistica dell'applicazione della tecnica MRI al
cervello. In particolare il lavoro introduce il problema della rimozione degli
artefatti siologici nelle sequenze temporali dei segnali fMRI del cervello e gli
eetti sull'analisi di connettività funzionale della rimozione del segnale globale.
HS = −~
µ·B
in cui µ
~ rappresenta il momento di dipolo magnetico associato al momento
di spin S tramite la relazione che evidenzia la quantizzazione dello spin:
→
−
µ = γS = γ~I
I = −S, −S + 1..., S − 1, S
1 Convenzioni grache: i vettori in lettere latine sono espressi in grassetto, i vettori in lettere
greche sono esplicitati con una freccia
4
dove γ è il fattore giromagnetico caratteristico della particella. Nel caso di
un nucleo di idrogeno:
γ
2π =42.575 MHz/T
Il campo magnetico induce uno splitting in energia per particelle aventi val-
ori distinti della proiezione dello spin sull'asse denito dal campo applicato.
Nel caso dell'idrogeno il modulo dello spin S vale 1/2 e ammette due valori di
proiezione separati da un intervallo ∆E di energia:
∆E = γ~|B|
2.2 Magnetizzazione
In un sistema composto da N particelle dotate di spin , lo splitting introdotto
dal campo magnetico porta ad una leggera dierenza tra il numero di particelle
nello stato ad energia piu' bassa n− e il numero di particelle nello stato ad
energia piu' alta n+ . Ad una temperatura per cui risulti valida la distribuzione
di Boltzmann, il rapporto tra le popolazioni dei due stati risulta:
n−
n+ = e−∆E/kT
(n+ + n− = N )
dM
dt = M × γB
5
ωR e dalla frequenza del campione analizzato ωS :
ωS − ωR
δ= × 106
ωR
2.3 Rilassamento
La variazione temporale di un vettore di magnetizzazione all'interno di una
unità di volume contenente N particelle oltre al momento torcente applicato dal
campo magnetico deve tener conto di due processi legati all'equilibrio termico
entrambi caratterizzati da un andamento esponenziale: il rilassamento longitu-
dinale ovvero il ripristino dell'allineamento lungo l'asse del campo caratterizzato
dalla costante di rilassamento spin-reticolo T1 e il disallineamento degli spin nel
piano trasverso alla componente longitudinale caratterizzato dal tempo di rilas-
samento spin-spin T2 .
Il tempo di rilassamento T1 (la vita media dei nuclei nello stato ad energia
più alta) dipende dal fattore giromagnetico del nucleo e dalla mobilità dei nu-
clei che lo circondano. L'energia guadagnata dai nuclei dall'impulso RF viene
dissipata all'aumentare delle vibrazioni e delle rotazioni all'interno del reticolo
che coincide con l'aumento della temperatura nell'intorno del nucleo (da ciò il
nome tempo di rilassamento spin-reticolo).
Un possibile meccanismo soggiacente al fenomeno di disallineamento in un
solido emerge dall'allargamento dello spettro delle frequenze di precessione dovuto
al campo magnetico locale che ogni nucleo esercita sull'altro (da ciò il nome spin-
spin). Considerando tale meccanismo si può fornire una stima teorica del tempo
T2 poiché Bloc il campo magnetico locale dovuto ai nuclei vicini di momento
magnetico µ a distanza media r risulterà:
µ
Bloc ≈ r3
1 r3
T2 ≈ γBloc ≈ γ2~
T2∗ = 1
π∆ν 1
2
6
dove ∆ν 12 è la larghezza a metà altezza dello spettro in frequenza del rilas-
samento della componente trasversa del vettore di magnetizzazione.
dM Mx i + My j (Mz − M0 )k
= M × γB − − (1)
dt T2 T1
Dimostrazione
dMz
dt = − MzT−M
1
0
che ha soluzione:
Mt = (Mx , My ) → Mt = Mx + iMy
dMt Mx i+My j
dt = ω(r, t)(My i − Mx j) − T2
dMt Mt
dt = ω(r)(My − iMx ) − T2
dMt 1
dt = −(iω(r, t) + T2 )Mt
7
che ha come soluzione:
R
t
M t (r, t) = Mt °(r)e−t/T2 exp −i 0 ω(r, τ )dτ
Z t
Mt (r, t) = Mt0 (r) e−t/T2 e−iω0 t exp −iγ G(τ ) · rdτ (2)
0
ω = ω0 + γGz z
8
3.2 Segnale temporale
Nei sistemi di Imaging di Risonanza Magnetica (MRI) il solenoide di ricezione
circonda il campione ed è (idealmente) uniformemente sensibile al segnale prove-
niente dall'intero volume di interesse. Il ricevitore è realizzato in maniera tale
da misurare i contributi di usso in direzione trasversa all'asse di simmetria
del solenoide, che generalmente denisce la coordinata z. Il segnale temporale
ricevuto costituito dal contributo di tutti i vettori di magnetizzazione trasversa
nel volume, ovvero semplicemente:
R
sr (t) = V ol
Mt (r, t)dV
Z t
γ
kx (t) = Gx (τ )dτ (3)
2π 0
Z t
γ
ky (t) = Gy (τ )dτ (4)
2π 0
Z Z
s(t) = m(x, y)e−i2π[kx (t)x+ky (t)y] dxdy (5)
x y
9
3.3 Trasformata di Fourier in due dimensioni (2DFT) ed
equazione del segnale temporale
L'equazione (5) aerma che il segnale temporale al tempo t è pari alla trasfor-
mata di Fourier della magnetizzazione calcolata in un punto dello spazio dei
vettori d'onda kx e ky (spazio-k), dato dalle relazioni (3)-(4). Se viene indicato
con F2 D l'operatore di trasformata in due dimensioni e con M la trasformata
stessa è possibile scrivere:
s(t) = F2 D [m(x, y)] |kx =kx (t),ky =ky (t) = M (kx (t), ky (t))
3.4 2DFT
La sequenza temporale di impulsi di campo magnetico (Fig.1) per il campiona-
mento è costituita da:
10
Figura 1 Sequenza temporale di impulsi di campo magnetico per il
campionamento e della componente trasversa del vettore di
magnetizzazione Caso Gxmax = 0. Dall'alto: impulso RF, Slice-select
Gradient, Phase encoding Gradient, Read-out Gradient, Decadimento a
induzione libera (FID) della componente trasversa del vettore di
magnetizzazione.
γ γ
= M( (Gx t − Gxmax ty ), Gy ty ) = M(kx (t) − δkx , δky )
2π 2π
11
di Dirac e della funzione a barriera di cui riportiamo le denizioni in Appendice
(A.1).
Indicando con M̂ la funzione campionata:
kx k Q kx ky
M̂ (kx , ky ) = M (kx , ky ) · ( ∆kx1∆ky ) · Υ( ∆k , y )·
x ∆ky
( Wk , Wk )
x y
in cui la funzione
Q Υ rappresenta la numerabilità dell'insieme di misura e la
funzione è la scrittura analitica della nitezza della regione dello spazio-k
campionata (A.1). Si sono inoltre introdotte le grandezze:
∆kx
Wkx = 2(kxmax + 2 )
∆ky
Wky = 2(kymax + 2 )
1 i j
m̂ (x, y) = Σ m(x
∆kx ∆ky i,jZ − ∆kx , y− ∆ky )
1
F OVx = ∆kx
1
F OVy = ∆ky
1 1
F OVx = ∆kx = γ
2π Gx ∆t
1 1
F OVy = ∆ky = γ
2π Gy ty
12
Riprendendo l'espressione completa della funzione campionata (5) è possibile
introdurre i coecienti δx e δy di risoluzione spaziale come rapporto fra il campo
visivo e il numero di acquisizioni:
F OVx 1 1
δx = Nread = ∆kx Nread = Wkx
F OVy 1 1
δy = Npe = ∆ky Npe = Wky
γ t
kxmax = 2π Gx 2
γ
kymax = 2π Gyp ty
1 1
δx = Wkx = γ
2π Gx (t+∆t)
1 1
δy = Wky = γ
2π (2Gyp +Gy )ty
1
δx ≈ γ
2π Gx t
1
δy ≈ γ
2π 2Gyp ty
Npe Npe
con a [− Nread
2 + 1, Nread
2 ] 2 + 1, 2 ] e b [−
Ricordando la relazione (5) possiamo inne aermare che I(a, b) è pari alla
funzione di magnetizzazione cercata:
13
4 Proprietà e tecniche di imaging
Le assunzione teoriche utilizzate nel capitolo precedente hanno consentito di
trovare una formulazione esatta per la ricostruzione dell'immagine di NMR e
una chiara interpretazione matematica delle operazioni eettuate sul sistema.
A partire da tali basi è possibile ora arontare le caratteristiche non ideali del
campione e i vincoli dettati dalle misure, in modo da comprendere le prestazioni
delle diverse sequenze di imaging.
4.2 Spin-Echo
Gli eetti fuori risonanza e il gradiente di campo applicato causano l'insorgenza
di uno sfasamento nella frequenza di precessione degli spin all'interno di una
unità di volume (voxel). Tuttavia un interessante fenomeno della MR è rappre-
sentato dai cosiddetti echi, durante i quali le dierenze di fase sono rifocalizzate.
Lo sfasamento accumulato al tempo t nel punto r del voxel è rappresentato dalla
formula:
Rt
φ(r, t) = ω (r)t + γ 0
G · rdτ
14
poiché dipendente dal campo magnetico esterno e dalla distribuzione dei tessuti.
Rivedendo la sequenza temporale del gradiente Gx si osserva una inversione
in corrispondenza del tempo ty che causa un eco dello sfasamento dovuto al
gradiente di campo magnetico al tempo 2ty . Per quanto riguarda lo sfasamento
legato agli eetti fuori risonanza si immagini che al tempo ty venga applicato
un impulso in radiofrequenza che faccia ruotare gli spin nel voxel di 180 gradi
intorno ad un asse del sistema di riferimento rotante rispetto al quale si sta
accumulando lo sfasamento. Immediatamente dopo tale impulso, lo sfasamento
risulterà:
−
φ(t+
y ) = π − φ(ty )
φ(r, 2t+
y)=π
15
Tramite una sequenza Spin-Echo è possibile ottenere tre tipi fondamentali
di immagini di MR a seconda dei parametri temporali di misura (Tabella 1):
1) Densità protonica (DP)
2) T1-pesata
3) T2-pesata
Una immagine che evidenzi la densità protonica si ottiene con un tempo TR
lungo (in rapporto a T1 ) che consenta la saturazione longitudinale (celando la
dipendenza da T1 ) ed un TE breve (relativamente a T2 ) che metta in luce la
dierenza di rilassamento trasversale, in tal modo l'intensità del segnale dovuta
principalmente al numero di protoni presenti nel voxel.
Utilizzando sia un TR che un TE brevi vengono evidenziate le dierenze
nella saturazione della componente di magnetizzazione longitudinale (immag-
ine T1 -pesata), mentre con TR e TE lunghi divengono signicativi i fattori di
rilassamento trasversale (immagine T2 -pesata).
Contrasto TR TE
DP 2s 3ms
T1 100ms 3ms
T2 2s 80ms
Tabella 1
16
def Dierenza del segnale
CN R = Deviazione standard del rumore
4.5.1 EPI
L'echo-planar-imaging, introdotto da Manseld [4] è una delle tecniche di imag-
ing più veloci utilizzate attualmente. Similmente alla sequenza tradizionale MR
(3.4) viene condotta seguendo linee parallele nello spazio-k, tuttavia, a dierenza
di essa, utilizza uno schema di campionamento molto eciente che consente
di acquisire un alto numero di linee nello spazio-k con un singolo impulso di
eccitazione (eventualmente tutte con la single-shot EPI). L'idea fondamentale
introdotta da Manseld sta nella scelta di una traiettoria bustrofedica (Fig. 2b)
2
nello spazio-k che viene realizzata tramite l'uso opportuno di un piccolo gradi-
ente di codica di fase (blip), che consente di cambiare linea ky , e di un gradiente
di lettura a segno alterno(Fig. 2a).
2 Nella scrittura bustrofedica al termine di ogni riga viene invertito il senso di scrittura in
modo tale che la prima lettera della riga successiva venga a trovarsi sotto l'ultima lettera della
riga antecedente.
17
5 Eetto BOLD
Nel 1890 lo studio di Roy e Sherrington Sulla regolazione del rifornimento di
sangue al cervello testava l'ipotesi che l'attività neurale fosse accompagnata
ad un aumento regionale di usso sanguigno.
Nel 1936 Pauling e Coryell [5] dimostrarono la natura diamagnetica della
emoglobina ossigenata e la paramagneticità della desossiemoglobina.
Una conseguenza di questa proprietà sica dell'emoglobina è che sangue poco
ossigenato possiede un tempo di rilassamento T2∗ più breve e dunque un segnale
più debole del sangue ossigenato in una immagine T2∗ -pesata. Se un aumento
dell'attività cellulare provoca un aumento improvviso del usso sanguigno e
tale variazione non è accompagnata da un commisurato consumo di ossigeno,
l'ossigenazione nei capillari e nelle vene limitrofe a zone attive risulta maggiore
[6]. Ogawa [7] e colleghi nel 1990 hanno dimostrato che tale fenomeno avrebbe
portato ad un aumento rilevabile del segnale MRI al quale hanno dato il nome
di contrasto BOLD.
18
completa di ossidazione, l'ATP può essere prodotto molto più rapidamente con-
vertendo il glucosio in piruvato, che accumulandosi porta alla formazione di
lattato. Questa velocità può fornire la spiegazione del ruolo chiave della glicol-
isi nei cambi repentini di attività che il metabolismo cerebrale deve arontare.
L'ipotesi che la glicolisi (A.4) avesse un ruolo preminente nel bilancio energetico
del sistema neuroencefalico ha stimolato l'attenzione verso le cellule che risul-
tavano svolgere un ruolo importante in tale reazione, gli astrociti. Dal lavoro
del gruppo legato al nome di Magistretti è emerso che l'aumento della glicolisi è
causato dall'acquisizione del glutammato e dell'Na provenienti dalle sinapsi ecc-
itatorie da parte degli astrociti. Il ruolo rivestito dalla glicolisi riguarda anche la
stessa genesi del usso sanguigno poiché il rapporto lattato/piruvato che quan-
tica la velocità della glicolisi rispetto alla fosforilazione è correlato all'aumento
di usso sanguigno tramite l'equilibrio NADH/NAD+.
Nel dicile compito di comprendere la dinamica biologica dell'eetto BOLD
sembra quindi di intravedere la sequenza esatta delle cause che collegano l'attività
neuronale al segnale MRI:
l'aumento di attività in una certa area si concretizza nel rilascio del glutam-
mato da parte delle sinapsi eccitatorie. Il glutammato all'interno degli astrociti
porta ad una maggiore attività di glicolisi, tale attività non commisurata alla
velocità della fosforilazione provoca l'accumulazione di lattato e il rapporto lat-
tato/piruvato è direttamente connesso all'aumento del usso sanguigno. Non
essendo associato tale usso all'aumento del consumo di ossigeno l'attività può
essere osservata in MRI grazie alla presenza di una alta frazione di emoglobina
ossigenata.
5.2 fMRI
L'imaging funzionale di risonanza magnetica (fMRI) è una tecnica di acqui-
sizione tramite la quale è possibile, con buona pace di quanto detto sul metabolismo,
monitorare l'attività cerebrale. L'utilità di tale tecnica nel campo delle neuro-
scienze consiste nella opportunità di generare una topograa funzionale dello
spazio cerebrale a partire dallo studio siologico dell'attivazione di determinate
aree dell'encefalo in relazione a determinate situazioni emotive, compiti cogni-
tivi o stimoli somatosensoriali. Nel 1992 Ogawa pubblica il primo articolo di
fMRI [8]. In tale lavoro in seguito alla stimolazione visiva dell'occhio destro
e dell'occhio sinistro di 6 volontari vengono identicate tramite l'analisi delle
sequenze temporali MRI tre dierenti zone di attivazione nella corteccia visiva
primaria. Una situata nella regione caudale e le altre due situate simmetrica-
mente rispetto alla scissura longitudinale in una regione rostrale. L'esperimento
attestava l'attivazione dell'area prossima al polo occipitale in entrambe le stimo-
lazioni e una attivazione dell'area rostrale nell'emisfero destro in corrispondenza
della stimolazione all'occhio sinistro e viceversa concordemente con la nota lat-
eralizzazione degli emisferi.
19
Figura 4 Immagine dell'esperimento di Ogawa [8] che mostra l'intensità in funzione
del numero dell'immagine MR (ovvero del tempo) con stimolo a occhio destro (R) e
sinistro (L): (dall'alto a destra in senso orario) nell'area prossima al polo occipitale,
nell'area rostrale situata nell'emisfero destro e nell'area rostrale nell'emisfero sinistro.
20
6 Fluttuazioni spontanee
6.1 Fluttuazioni spontanee
La modulazione del segnale BOLD in relazione al paradigma sprerimentale con-
sente di collegare la topograa del cervello alla funzione stimolata. Ciònondi-
meno nel segnale BOLD è presente una modulazione spontanea non attribuibile
all'input funzionale o ad ogni altro input. Negli studi di fMRI in cui il soggetto
è sottoposto a compiti l'attività spontanea viene considerata rumore, mediata
e minimizzata. Nonostante i risultati portati dalla fMRI tradizionale due con-
siderazioni hanno spostato l'attenzione verso lo studio di tale rumore. La
prima di carattere energetico: l'encefalo rappresenta solo il 2 % della massa
totale del corpo e consuma il 20% dell'energia, la cui maggior parte è usata
per alimentare la continua attività dei neuroni. Gli aumenti nel metabolismo
neuronale in presenza di compiti funzionali sono solitamente molto inferiori al
consumo energetico in assenza di essi, da ciò segue che le uttuazione spontanee
concorrono in larga parte alla spesa energetica del corpo umano. La seconda
considerazione è di carattere sperimentale: si è osservato [11] che, in assenza di
un comportamento motorio esplicito, le uttuazioni spontanee nella corteccia
motoria sinistra sono correlate con le uttuazioni nella corteccia motoria destra
e con le aree motorie mediali, ovvero l'attività spontanea del sistema a riposo
(in assenza di compiti cognitivi) non è un rumore casuale ma è organizzato in
maniera specica.
Le uttuazioni spontanee oltre ad una forte coerenza spaziale sono caratteriz-
zate da uno spettro in frequenza con una distribuzione del tipo 1/f , a dierenza
del rumore casuale che ha uno spettro piatto. In particolare le frequenze re-
sponsabili di pattern di correlazione spaziale nel segnale BOLD spontaneo sono
quelle al di sotto degli 0.1 Hz e per tale ragione nella gran parte degli studi di
uttuazioni spontanee vengono utilizzati ltri passa-basso.
21
il rapporto fra consumo e disponibilità di ossigeno) delle aree del DMN non
dieriva dal valore nelle altre aree del cervello e dunque non veniva rilevato un
picco di attività locale nel segnale MRI durante lo studio nello stato a riposo.
D'altra parte in presenza di diversi compiti cognitivi con il contrasto BOLD in
MRI era possibile vericare solamente l'attivazione delle aree funzionali speci-
che. L'informazione signicativa sulla deattivazione si è potuta ottenere solo
tramite l'uso della PET (tomograa ad emissione di positroni) che ha consen-
tito di stabilire l'eettiva diminuzione dell'OEF in determinate aree (regioni
task-negative) durante un compito cognitivo ovvero di stabilire l'esistenza di un
default mode.
22
N
Σ (SA (ti )−S¯A )(sv (ti )−s¯v )
i=1
rv = (N −1)σA σv
1 1+rv
zv = 2 log 1−rv
6.5 RETROICOR
Il metodo RETROICOR assume che alle serie temporali delle intensità sv (t) nei
voxel sia sovrapposto un rumore additivo legato all'attività cardiaca e respirato-
ria. Per monitorare il ritmo cardiaco e respiratorio si utilizzano un pulsossimetro
e una cintura pneumatica che avvolge l'addome del soggetto. Seguendo la trat-
tazione di Glover si assume che i processi siologici siano quasi-periodici così
che risulti possibile attribuire in maniera univoca una fase respiratoria ϕr e car-
diaca ϕc ad ogni immagine della serie temporale. Sotto tali ipotesi è possibile
espandere la componente di rumore siologico yδ (t) in serie di Fourier di ordine
M nel seguente modo:
23
M
yδ (t) = Σ [acm cos(mϕc (t))+bcm sin(mϕc (t))+arm cos(mϕr (t))+brm sin(mϕr (t))]
m=1
ϕc (t) = 2π tt−t1
2 −t1
in cui t1 è il tempo del primo picco dell'onda R della sequenza QRS della
pulsazione cardiaca e t2 è il tempo del picco successivo. Si osserva che la fase
varia linearmente in ogni intervallo R-R e torna a zero al termine di ogni ciclo
(a meno di multipli di 2π ).
Nella stima della fase respiratoria bisogna tenere conto sia della fase respi-
ratoria sia della intensità della respirazione, per fare ciò si utilizza una funzione
di trasferimento ad istogramma.
Si denisce R(t) l'ampiezza del segnale respiratorio che varia nell'intervallo
[0, Rmax]. L'istogramma H(b) si ottiene come il numero di occorrenze H nei
diversi bin costruiti dividendo l'intervallo di ampiezza in N bin. Ogni bin risulta
bRmax
centrato sul valore , dove b è il numero del bin. L'istogramma realizza una
N
funzione di trasferimento equalizzata tra R(t) e la fase respiratoria nel seguente
modo:
β (t)
Σ H(b)
ϕr (t) = π b=1
N
segno( dR
dt )
Σ
b=1
in cui β (t) rappresenta il bin di ampiezza raggiunto al tempo t, ovvero:
24
6.6 Regressione lineare multipla
Un metodo generale che viene applicato per ottimizzare la valutazione dell'inuenza
dei segnali non neuronali è la regressione lineare multipla in cui si ipotizza che
il segnale totale sia dato dalla sovrapposizione lineare dei segnali delle diverse
sorgenti [22]. Il valore dell'intensità y(t) in ciascun voxel ad ogni tempo risulta
esprimibile quindi da una relazione del tipo
y = X β~ + ~ε (8)
β~ = (X T X)−1 X T y
25
Per l'analisi di correlazione erano 6 le ROI selezionate, 3 ROI task-positive
3 +
(IPS , regione FEF del solco precentrale, MT ) e 3 ROI task-negative (MPF,
PCC e LP).
Tramite il calcolo dei coecienti di correlazione venivano ricostruite le 6
mappe di connettività relative alle ROI considerate. Dall'analisi delle mappe si
osservava in maniera decisiva che le uttuazioni BOLD erano correlate all'interno
di due reti che tra di loro risultano fortemente anticorrelate. Fig.1
26
I risultati venivano connessi ai dati sulla dualità nell'analisi comportamen-
tale fra attenzione ad un compito cognitivo e pensiero indipendente dagli sti-
moli. Era nota infatti la diminuzione dell'attività legata al pensiero indipen-
dente dagli stimoli in relazione all'aumento della dicoltà del compito cognitivo
assegnato. Nelle conclusioni del lavoro il gruppo di Raichle ipotizzava che tale
comportamento emergesse come un semplice riesso dell'organizzazione dinam-
ica soggiacente e intrinsica del cervello e che, in generale, gli stimoli sensoriali
modulassero più che determinassero l'attività del sistema nervoso.
Le radicali interpretazioni dei risultati da parte del gruppo erano giusti-
cate dal fatto che le alte correlazioni e anticorrelazioni riscontrate provenivano,
per gli autori, unicamente dalle uttuazioni spontanee del segnale BOLD e,
trascurando altri eetti, la giusticazione per tali dati sperimentali poteva es-
sere eettivamente trovata nelle connessione siologiche delle reti neuronali del
cervello e nella netta divisione dei compiti fra le due reti anticorrelate osservate.
yi = gβi + si (9)
βi = (gT g)−1 gT yi
N 1 N
Σ βi = (gT g)−1 gT Σ yi = (gT g)−1 gT g = 1 (10)
i=1 N i=1
27
Sommando sull'indicei si ricava:
N N N N
Σ yi = Σ βi ( N1 Σ yj ) + Σ si
i=1 i=1 j=1 i=1
N
Σ si = 0 (11)
i=1
s2 = −s1 − s3 − ... − sN
e di conseguenza:
N
Σ s1 · si = s1 · (−s1 − s3 − ... − sN ) + s1 · s3 + ... + s1 · sN = −s1 · s1 ≤ 0
i=2
N
Σ c1i ≤ 0 (12)
i=2
28
casuali scelte nel range delle frequenze caratteristiche delle uttuazioni sponta-
nee in due e tre voxel. Una seconda simulazione di fase dimostra che la GSR
genera correlazioni negative con una ROI (ad alto o basso SNR) anche in seg-
nali temporali della medesima frequenza sfasati in modo casuale. Una terza
simulazione di tipo spaziale rivela che la GSR fa ridurre i valori di correlazione
all'aumentare dell'area in cui vengono introdotte uttuazioni. Voxel in cui il
segnale è unicamente dovuto a rumore gaussiano non debbono risultare corre-
lati con una ROI che presenti uttuazioni quindi la GSR genera anticorrelazioni
in tali voxel.
29
sono sempre un sottoinsieme di quelle che mostrano correlazioni positive con la
ROI nella PCC.
Le aree con i valori più bassi di correlazione vengono dunque convertite
ad aree anti-correlate dalla regressione del segnale globale, tuttavia eettiva-
mente queste regioni coincidono in larga parte con le task-positive funzionali.
La ragione per cui queste aree risultano meno correlate potrebbe risiedere nella
specica task-negative ROI scelta. La PCC presenta un alto rumore di fondo
legato alla respirazione rispetto alle aree task-positive, inoltre dierenze di fase
potrebbero dipendere da proprietà emodinamiche non legate all'attività neu-
ronale.
Figura 6 Immagine tratta da [19]. Correlazioni con una ROI nel PCC mediate tra i
soggetti usando la trasformazione di Fisher, prima e dopo la GSR. Le reti
task-positive sono visibili sono dopo la regressione. La soglia di correlazione per la
costruzione delle mappe varia nei due casi per tener conto dei cambiamenti nella
distribuzione dei valori di correlazione dovuti alla GSR.
30
Figura 7 Immagine tratta da [19]. Le distribuzioni dei valori di correlazione sono
mostrate prima (sopra) e dopo (sotto) la regressione del segnale globale. Si nota come
la GSR trasformi la distribuzione in una funzione a campana centrata sullo zero.
31
ogni volume, il segnale di ogni voxel per il segnale globale. Nella distribution-
centering viene calcolata la media tra i voxel dei coecienti di correlazioni z ed
essa viene sottratta al segnale in ogni voxel.
Il secondo metodo tuttavia fornisce reti di correlazioni in maniera avulsa
dalla scelta della ROI mentre la stabilizzazione frame-to-frame conduce a risul-
tati simili a quelli della GSR. A sostenere ulteriormente l'utilità della rimozione
del segnale globale, e l'ecienza della GSR malgrado gli artefatti introdotti da
tale metodo, è l'osservazione di reti anticorrelate anche attraverso l'ottimizzazione
delle ROI di riferimento in assenza di metodi di regressione del segnale glob-
ale. Tale dato sperimentale conferma la natura neuronale delle reti rilevate
applicando la GSR.
Il segnale globale maschera la neurosiologia poiché una sua rimozione con-
sente l'osservazione di reti anticorrelate sussistenti ma non rilevabili, le ricerche
n qui condotte tuttavia non consentono ancora di stabilire se esso stesso sia
legato ad attività sinaptica o se sia costituito da sole uttuazione dei segnali
cardiaco e respiratorio. Conoscere la natura del segnale globale consentirebbe di
stimare con più precisione il segnale neurosiologico a partire dal segnale rilevato
tramite MR ed ottenere mappe di correlazione del cervello più dettagliate.
7 Conclusioni
Una stima ottimale degli artefatti siologici nei segnali misurati in fMRI è la
base per la stesura di mappe di correlazione del cervello. La conoscenza di tali
mappe aancata a dati anatomici di connettività strutturale aprirebbe ampie
possibilità diagnostiche per la fMRI e costituirebbe il punto di partenza per
la vericabilità di proprietà di correlazione di modelli teorici di reti neuronali
basati su connessioni anatomiche realistiche. Lo sviluppo di metodi alternativi
alle analisi di correlazione per l'identicazione di reti di attivazione cerebrale
(Analisi a componenti indipendenti, ICA) e dall'altro ha fatto emergere che la
comprensione della dinamica di correlazione del sistema di reti del cervello porta
con sé la necessità di una conoscenza più approfondita della connettività sio-
logica, della miscrostruttura del tessuto nervoso e del fenomeno della diusione
delle molecole nella materia bianca, conoscenze ottenibili tramite l'Imaging del
Tensore di Diusione (DTI) [23].
Lo sviluppo avuto nelle neuroscienze negli ultimi 30 anni sta avvicinando
due sfere quella della siologia del sistema nervoso e della teoria cognitiva che
sembrano convogliare, più o meno simmetricamente, tramite lo studio delle reti
4
neurali realistiche , della meccanica statistica dei sistemi disordinati [24] e della
connettività cerebrale, siologica e funzionale, verso la determinazione di un
modello dinamico sperimentabile dell'attività del cervello umano [25] che of-
frirebbe prospettive di ricerca senza pari in un ramo della scienza di alto inter-
esse sociale.
32
8 Appendice
8.1 A.1 Distribuzioni
Delta di Dirac δ
La distribuzione delta di Dirac è denita dalla proprietà:
Z +∞
f (x)δ(x − x0 )dx = f (x0 )
−∞
Funzione a barriera
Q
Q def 1 se |x| ≤ 1/2
(x) =
0 altrimenti
Funzione di campionamento Υ
È possibile modellizzare un insieme di misure con una opportuna combinazione
di δ di Dirac. Si introduce a tal ne la funzione Υ:
def
Υ(x) = Σ δ(x − i)
iZ
Z +∞
1 i
f (y)Υ(∆x (x − y))dy = Σ f (x − )
−∞ ∆x iZ ∆x
33
Teorema di convoluzione
Enunciato
Sia F l'operatore che rappresenta la trasformata di Fourier.
Il teorema di convoluzione aerma che per f e g integrabili:
f ? g = F −1 F{f } · F {g}
3)
1
R∞
f (t) = 2π −∞
F (ω)eiωt dω
Dimostrazione
Dalle condizioni di annullamento della F (ω)
1
R∞ 1
R 2πW
f (t) = 2π −∞
F (ω)eiωt dω = 2π −2πW
F (ω)eiωt dω
n
1
R 2πW n
f 2W = 2π −2πW
F (ω)eiω 2W dω.
dove i coecienti cn sono pari ai valori della funzione ottenuti con il campi-
onamento:
34
n
f 2W = cn
35
o convertito in piruvato e successivamente essere metabolizzato tramite la
fosforilazione ossidativa e convertito in CO2 e H2 O o ancora rimosso dal
cervello con il usso sanguigno.
8.5 A.5 Metodo dei minimi quadrati per la stima dei co-
ecienti di regressione parziale
Enunciato
Data l'equazione () che denisce il modello di regressione lineare multipla.
La scelta dei k coecienti ~
β che minimizza la somma dei quadrati delle
deviazioni fra la variabile indipendente e la combinazione lineare dei regressori
è:
β~ = (X T X)−1 X T y (13)
Dimostrazione
Dalla relazione lineare (13) si ricava il modulo del vettore ~ε :
~ · (y − X β)
~ε · ~ε = (y − X β) ~
~ε · ~ε = y · y − 2y·X β~ + X β~ · X β~
ε·~
∂~
~
∂β
ε
= 0 − 2X T y + 2X T X β~ = 0
β~ = (X T X)−1 X T y
36
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