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Forma slida que contiene el o los frmacos y aditivos, obtenida por compresin. (oral, bucal, sublingual, vaginal, parenteral)
.- Exactitud de dosis
.- Fcil administracin
.-
pacientes
.- No pueden administrarse a pacientes con problemas en TGI .- Algunos principios activos pueden presentar problemas de compresin y/o biodisponibilidad.
.- Frmacos lquidos presentan problemas para su administracin en esta forma farmacutica .- Problemas de uniformidad de dosis en frmacos de dosis baja o alta. .- Frmacos higroscpicos presentan dificultad en la preparacin como tabletas
Recubiertas. Enmascaran el sabor del frmaco Protegen al frmaco Regulan la liberacin del mismo
Efervescentes - Contienen molculas que reaccionan y al liberar CO2 actan como desintegradores. Para disolverse: Preparacin de soluciones
Multicapa
Administracin oral Se depositan en la boca para deglutir integra o trituradas (masticables). Vaginales Bucales y sublinguales Se disuelven con lentitud en cavidad bucal, las sublinguales se disuelven rpidamente.
Consideraciones
Principio activo: Dosis Estabilidad Solubilidad Densidad y Compresibilidad (propiedades de flujo) Biodisponibilidad
Excipientes Mtodo de granulacin
Consideraciones
Reologa del polvo o granulado Equipo
Capacidad Dimensiones Tipo de tableteadora
Caractersticas
.- Deben ser fuertes.-dureza y friabilidad
.- Contenido de frmaco y peso uniforme .- Variacin de peso y uniformidad de peso .- Biodisponibilidad del frmaco.-% Disolucin y Tiempo de desintegracin
Caractersticas
Elegantes Color, dimensiones, logos, formas Estables Pruebas de estabilidad
Excipientes
.- Son componentes de la forma farmacutica, sin actividad farmacolgica, y cuya funcin es: .- Promover la estabilidad fsica, qumica y biolgica al frmaco
.- Diluyentes .- Aglutinantes .- Desintegrantes .- Lubricantes: Deslizantes, lubricantes y antiadherentes .- Adsorbentes .- Humectantes .- Colorantes .- Saborizantes y edulcorantes .- Excipientes coprocesados
Excipientes
Excipientes
Clasificacin funcional Modifican las propiedades de compresin de la tableta:
Diluyente. Aglutinante Lubricante, antiadherentes y deslizantes.
Excipientes
Clasificacin funcional Modifican las caractersticas biofarmacuticas y de estabilidad qumica y fsica del producto
Desintegrantes Miscelneos (buffers, adsorbentes)
Excipientes
Clasificacin funcional Modifican las caractersticas estticas del producto
Sabores y edulcorantes Colorantes
Excipientes
Diluyentes
Sirven para ajustar el peso de las tabletas, conseguir una masa adecuada para comprimir,
preferentemente deben ser hidrfilos. Ejemplo: almidn, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, glucosa, celulosa microcristalina (AVICEL), fosfato dibsico y tribsico de calcio, sulfato de calcio, caoln y cloruro de sodio
Excipientes
Aglutinantes
Son materiales cohesivos capaces de ligar partculas de polvo y formar grnulos, con un contenido mnimo de finos, logrando as producir tabletas con buena dureza y baja friabilidad.
Uso del 1 al 5 % en polvo Uso del 10 al 20% en solucin. Gelatina, goma acacia, goma tragacanto, pectina, metilcelulosa, carboximeticelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, almidones de maz, papa y arroz; PVP, alginato de sodio y PEG 4000 o 6000.
Excipientes
Desintegrantes
Excipientes
Lubricantes
Reducen la friccin en la etapa de compresin entre las partculas en la masa del polvo, polvo punzones, tableta-matriz punzones-matriz.
Deslizantes: Flujo grnulo-grnulo, flujo tolva-matriz.
Ej: Dixido de silicio, almidn de maz, celulosa microcristalina, talco, estearatos de magnesio, calcio zinc
Excipientes
Lubricantes
.- Lubricantes. Reducen friccin metal metal entre punzones matriz, matriz tableta. Ej: Estearato de magnesio, cido estarico, talco, polietilenglicoles, acetato y benzoato de sodio. .- Antiadherentes. Disminuyen friccin metal tableta evitando que la tableta se adhiera a la matriz o a los punzones. Ej: talco, celulosa microcristalina, almidn de maz y estearato de magnesio.
Excipientes
Adsorbentes
Captan por adsorcin componentes lquidos o humedad. .- Almidones, para captar aceites .- Dixido de silicio coloidal, para captar agua y aceites .- Celulosa microcristalina, para captar aceites agua y pasta .- Fosfato de calcio tribsico para captar aceites y pastas.
Excipientes
Humidificantes
Excipientes
Colorantes
Eliminan colores desagradables. Identifican productos Mejoran la elegancia de los productos. FD&C y D&C. Se incorporan en el liquido granulante o en el polvo premezclado (C.directa) Se usan al 0.5%
Excipientes
Saborizantes y edulcorantes
Uso casi limitado a tabletas masticables Lquidos aceitosos que se pueden incorporar a la solucin aglutinante, o en seco. Sacarina, aspartame y en algunos casos la sacarosa Otros: azucar compresible, sucralosa, acesulfame potsico, inulina, maltitol y fructosa
Funcin Diluente, aglutinante Diluente, aglutinante, desintegrante, absorbente, deslizante Diluente, aglutinante, desintegrante Diluente, aglutinante
Concentracin Mx 65-85%
Almidn
2 25% 3 15%
Igual que almidn y mas compresible Poco compresible 2-20% (seco) 50-67% (wet) 50-67% (jarabe)
Altas dosis pueden causa obstruccin. Causa granulomas Cariognico, diabetes, intolerancia
Excipientes
Coprocesados
Excipientes
Coprocesados
Excipientes
Excipientes
Excipientes
Mtodos de manufactura
.- GRANULACIN VA HMEDA
.- GRANULACIN VA SECA .- COMPRESIN DIRECTA
PROCESO DE GRANULACION Es el proceso de incremento del tamao de partcula. En este proceso, Las partculas pequeas se unen para formar una ms grande (con dimetros de 0,1 a cerca de 2 mm) en el que las partculas originales pueden identificarse. La granulacin es el proceso ms importante en la industria farmacutica. Objeto de la granulacin
Granulacin Hmeda Es el proceso de mezclado de un polvo en presencia de un lquido (solucin aglutinante) para formar el grnulo. Este proceso disminuye el riesgo de segregacin y produccin de finos relacionada con la compresin de tabletas. La granulacin ocurre por la formacin de enlaces tipo puentes de hidrgeno entre las partculas primarias. El tiempo de mezclado depende del equipo y de las propiedades del polvo, en general puede ir desde 15 minutos a una hora. En la prctica, el punto final se logra cuando al tomar una porcin de la muestra con la mano y presionarla suavemente al abrir nuevamente la mano esta se resquebraje. Si se agrega demasiada solucin aglutinante, se formar una masa que se apelmazar y taponar los tamices y que durante el secado formar agregados duros que habr que moler.
Mtodos de manufactura
Granulacin V. H. (Etapas)
.- Pesado de frmacos y excipientes .- Tamizado en seco (remocin materiales extraos y uniformidad de partculas), generalmente se usa malla 20 .- Mezclado p.a.+ diluyentes. .- Preparacin de la solucin aglutinante. (Alcohlica, Acuosa hidroalcohlica).
Mtodos de manufactura
Granulacin V. H. (Etapas)
Secado del granulado 30 a 40C. Humedad residual 1 a 5%. Tamizado de grnulo seco (malla 20).
Tamices en funcin de los punzones.
Mtodos de manufactura
Granulacin V. H. (Etapas)
Granulacin hmeda
Mtodos alternativos
Armando Rivero
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Granulacin hmeda
Mtodos alternativos
Armando Rivero
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Granulacin hmeda
Mtodos alternativos
Armando Rivero
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Mtodos de manufactura
Mtodos de manufactura
Mtodos de manufactura
Granulacin v.h. (mecanismo)
Formacin de enlaces de Hidrgeno Primero se une el lquido con el slido formando un ngulo de contacto bajo; a medida que se agrega el lquido el sistema va reduciendo su energa libre. Cuando hay poco lquido entre los puntos de contacto de las partculas se forma un anillo anular que posteriormente al agregar ms lquido este anillo coalesce. Las etapas o estados por los cuales se forman los enlaces de hidrgeno dependiendo de la cantidad aglutinante agregado son: -Estado pendular: Con un 25% solvente agregado. -Estado Funicular: del 25 a 80% solvente agregado. -Estado Capilar: 80% solvente agregado. -Estado de saturacin: ms del 80% del solvente.
Mtodos de manufactura
Ventajas de la granulacin v.h.
Mtodos de manufactura
Ventajas de la granulacin v.h.
.- Obtencin de grnulos de tamao y forma homogneos. (Se previene la segregacin
Mtodos de manufactura
Desventajas de la granulacin v.h.
Numerosas etapas en el proceso. Muchos equipos involucrados Alto consumo de tiempo y energa Costo elevado por consiguiente. No apto para frmacos sensibles al calor y humedad. Pocos disolventes para la solucin aglutinante.
Mecanismos de Aglutinacin
Nucleacin: Se forma un ncleo a partir de partculas primarias por formacin de enlaces de hidrgeno. Entre ms pequeas sean las partculas, ms fuerte es el enlace; por esta razn los polvos finos se aglomeran ms fcilmente que los gruesos.
Coalescencia: La formacin del grnulo ocurre por el choque entre los ncleos y los aglomerados en formacin, este proceso ocurre en forma aleatoria. Estas colisiones ocurren solo si los aglomerados tienen una superficie lquida en exceso volvindola plstica y moldeable.
Mecanismos de Aglutinacin
Formacin Capas: Ocurre por la formacin sucesiva de granulitos ya formados. Aqu las partculas se derivan del rompimiento de algunos ncleos. En general cuando la fuerza del solvente es muy alta la aglomeracin ocurre principalmente por formacin de capas y coalescencia. De hecho, en la industria farmacutica se trabaja mayormente con partculas finas con una distribucin de frecuencias amplia que producen grnulos que crecen principalmente por Nucleacin (menos del 12% de humedad) y coalescencia (ms del 12% humedad).
Mtodos de manufactura
Granulacin V. seca (Etapas)
.- Empleada para frmacos con suficientes caractersticas de compresibilidad. .- Sensibles a la Temperatura y Humedad. .- Los grnulos se obtienen por precompresin de los polvos en la tableteadora con matrices de gran tamao (medallones) y con punzones planos con presin mayor a la de compresin de la tableta.
Mtodos de manufactura
Granulacin V. seca (Etapas)
.- Los medallones son molidos y granulados en seco. .- La reduccin del tamao de los grnulos es por molienda gruesa, con molinos de martillo con malla del tamao que se requiera.
Mtodos de manufactura
Granulacin V. seca (Etapas)
Otro mtodo de obtener grnulos es por compactacin de polvos mediante el uso de compactadores que prensan los polvos en sentido contrario. El polvo se obtiene como una placa mas o menos dura que es granulada en seco.
Se produce por formacin de enlaces de Van der Waals que son enlaces formados por la fusin de planos creados recientemente entre las partculas que se cruzan por accin mecnica. Esto produce una solidificacin parcial del material durante la compresin.
2.- Por compactacin de rodillos (Chilsonator): Consiste de un equipo que posee dos rodillos juntos dentados que rotan en direcciones opuestas. El material se agrega en la tolva de la parte superior que posee un tornillo helicoidal que regula la velocidad de entrada del material. Los lingotes formados se expulsan en la parte inferior que por posterior tamizaje se muelen para producir los grnulos. Este principio se utiliza en equipos de la industria minera, alimenticia, metalrgica y farmacutica. Este equipo es recomendable para empresas que fabrican un monoproducto debido a los problemas de limpieza que tiene. Este mtodo es mejor que el de compresin porque tiene mayor capacidad de produccin, se controla el tiempo de residencia, facilita la automatizacin y requiere menos lubricante.
Mtodos de manufactura
Granulacin V. S. (Ventajas)
.- Mejora flujo por aumento de tamao .- Mejora cohesin durante la compactacin .- No usan soluciones aglutinantes .- Pocas etapas, personal, equipo y espacio .- Frmacos no expuestos a humedad y secado. .- Menores costos (menor empleo excipientes) .- Mejora la desintegracin
Mtodos de manufactura
Granulacin V. S. (Desventajas)
Mtodos de manufactura
Compresin directa
.- Se obtiene tabletas al comprimir directamente sin tratamiento previo mezclas de frmaco y excipientes (diluyentes, desintegrantes, etc.) .- Materiales con: Fluidez elevada, compresibilidad elevada, (deformacin elevada), altamente compactables, (capacidad para consolidarse) y formar tabletas de adecuada dureza, gran cohesividad.
Mtodos de manufactura
Compresin directa
Mtodos de manufactura
Compresin directa (Ventajas)
Mtodos de manufactura
Compresin directa (Desventajas) .- Materias primas costosas
Compresin Directa
Sustancia Activa Reduccin de tamao Excipientes Mezcla Compresin
Limitaciones La diferencia de densidades y tamao de partculas entre la sustancia activa y los excipientes puede producir estratificacin de la mezcla y a su vez producir problemas de uniformidad de contenido. Las sustancias activas que se dosifican en grandes cantidades y que no poseen capacidad de compresin son difciles de manejar por ste mtodo. Debido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de polvo, pudiendo generar cargas electrostticas y una distribucin no uniforme de la sustancia activa en la mezcla y en el comprimido final.
Compresin directa Requisitos Buena compresin Problemas con dosis altas Materias primas costosas Restricciones Pocos excipientes Ms finos
Granulacin hmeda Aumenta el flujo Aumenta Compresin Aumenta Tamao Reduce finos Colores brillantes Restricciones Ms equipo Ms tiempo Ms trabajo
Mezclado Alto o bajo corte para grnulos Bajo corte para compresin directa Grnulos poco sensibles al lubricante, reblandecimiento y recubrimiento Polvos (CD) sensibles al lubricante
Polvo Granulado
Punzn Superior
Matriz
Punzn Inferior
Punzones
.- Fueron introducidas por Fuller en1878 .- Se preparan empleando ingredientes solubles de forma que la tableta se desintegre rpidamente. .- Los excipientes empleados ms comnmente sonla lactosa, dextrosa, manitol y mezclas de ellos.
Proceso
1.- Mezclado de Materias Primas 2.- Humectacin de los polvos (alcohol, agua) 3.- Moldeo y secado
3.- Dureza:
3.- Dureza: POR FLEXIN O TORSIN Estos equipos se emplean muy poco, el comprimido es soportado solo sobre sus bordes y se somete a una fuerza axial aplicada en el centro. Su limitante es que no funciona con los comprimidos biconvexos ya que se parten siempre en la periferia, adems de que la presin siempre debe hacerse en el mismo punto y los valores de ruptura siempre dan bajos.
4.1.- Color
Forma de identificacin, facilita la aceptacin por parte del paciente. Debe ser uniforme (no deben haber motas, grietas, micro crteres, partculas reflectoras y polvo suelto sobre la superficie de la tableta) de lote a lote. (Se asocia el moteado como un acabado no esttico y como falta de uniformidad de contenido). Ahora se utiliza el fotmetro de microreflectancia para medir la uniformidad del color y el brillo en la superficie de las tabletas.
4.2.- Olor
Puede indicar, si cambia, contaminacin microbiana (almidn, celulosa, lactosa gelatina etc.) Para esta prueba se acostumbra destapar cada tambor y percibir de inmediato el olor, o si se puede calentando una muestra de comprimidos hasta que desprendan el olor.
5.- Marcas de identificacin Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el logo o el smbolo del fabricante, el lote del producto y hasta su cantidad. Entre ms informacin vaya impresa habr ms problemas por endurecimiento y despicado
.- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.)
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin) - Capeado (capping) Se debe a que hay aire atrapado en el granulado. Un segmento superior o inferior de la tableta se separa horizontalmente parcial o totalmente del resto (como un sombrero) durante la eyeccin o tiempo despus. Las causas son:
- Capeado (capping) .- Grnulos frgiles y porosos, hacen que se entrape el aire durante la compresin, y no hay una deformacin plstica. - El exceso de finos que se genera al aplicar la presin de compresin. - Grnulos excesivamente secos o excesivamente hmedos. - Grnulos con fuerzas de adhesin muy fuertes y poca fuerza de cohesin. -Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de compresin. Exceso de lubricantes
- Matrices mal pulidas -Punzones cncavos o borde biselado de los punzones -El punzn inferior queda bajo la matriz en la eyeccin -Ajuste incorrecto de la cuchilla de eyeccin -Alta velocidad de la maquina
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin) - Laminacin (lamination) Se debe a que hay aire atrapado en el granulado. Es la separacin de la tableta en dos o mas capas distinguibles
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin) - Laminacin (lamination) Se debe a : .- Presencia de materiales oleosos o cerosos .-Demasiado lubricante hidrofbico
.- Rpida relajacin de la regin perifrica de la tableta al ser expulsada de la matriz .- Descompresin rpida
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin) - Fractura (cracking) Se debe a la rpida expansin de la tableta cuando se usan punzones cncavos profundos.
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin)
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin)
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con el proceso (equipo y condiciones ambientales de produccin) .- Contenido de frmaco fuera de especificacin .- Mezclado deficiente .- Variacin en la distribucin del tamao de partcula .- Segregacin de la mezcla de polvos /granulado en la tolva.
.- Variacin de peso
Dosificacin inadecuada de la matriz Variacin en la distribucin del tamao de partcula Lubricacin deficiente Exceso de humedad en el polvo / granulado Desajustes de la tableteadora
Muy profundo
Correcto
Muy angosto
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.) -Astillado (chipping) Se debe a que los grnulos estn resecos o a un exceso de aglutinante o defecto de lubricante
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.) -Grietas (cracking) Se debe a que los grnulos son muy grandes o estn muy secos, o hay expansin de la tableta
Formacin de grietas
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.)
-Pegado (sticking)
De vez en cuando todo o parte del comprimido se pega a los punzones o a la matriz. La causa es la excesiva humedad del granulado o de los punzones, tambin pude ocurrir por lubricantes de bajo punto de fusin, punzones rayados y uso de una muy baja presin de compactacin
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.)
-Picado (picking)
Una pequea cantidad de material de la tableta se pega al punzn. Se da generalmente en punzones con monogramas, cuando el granulado est muy hmedo, poco lubricante, material de bajo punto de fusin o mucho aglutinante.
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.)
-Binding
Las tabletas se adhieren a la matriz, se fuerza la eyeccin y la pared de la tableta se rompe. Se debe a exceso de humedad, falta de lubricacin y empleo de matrices desgastadas
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.)
TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS .- Problemas relacionados con otros factores .- Moteado Presencia de frmaco o excipiente colorido, mezclado inadecuado, contaminacin de la formulacin o del punzn, manchas de aceite por lubricante oleoso.
Protocolo de validacin
1.-Objetivo 2.-Alcance
3.-Responsabilidades
4.-Consideraciones preeliminares.-Indicar todos los factores que puedan afectar la calidad del producto; definir las caractersticas de los productos, traducir las caractersticas del producto en especificaciones.
5.-Prerrequisitos 5.1.-Calificacin de equipos, instalaciones, sistemas automatizados, personal 5.2.-Validacin de mtodos analticos y de muestreo 5.3.-Identificacin de equipos crticos 5.4.-Definir el plan de muestreo (frecuencia de muestreo) 5.5.-Establecimiento de criterios de aceptacin 5.6.-Anlisis estadstico
6.-Desarrollo experimental. Para la validacin prospectiva se requiere un mnimo de tres corridas (3 lotes) 7.-Elaboracin del reporte 8.-Resumen. De las condiciones de operacin obtenidas y como fueron controlados, anlisis de resultados, intervalo y grado en que se cumplen los criterios de calidad establecidos. 9.-Conclusiones y recomendaciones 10.-Bibliografa
Los sistemas crticos y equipos de produccin y acondicionamiento deben ser calificados de acuerdo a protocolos que tomen en cuenta su diseo, construccin, instalacin y operacin.
La documentacin relativa a los estudios de validacin debe estar completa, ordenada y disponible
Los procesos deben ser objeto de revalidacin en base a polticas que establezca la empresa, para garantizar que siguen siendo capaces de proporcionar los resultados previstos
Debe existir un sistema de control de cambios que regule las modificaciones que puedan afectar la calidad del producto y / o la reproducibilidad del proceso, mtodo o sistema. Todo cambio debe ser justificado y aprobado por los responsables del proceso y del rea de calidad.