Ortega

DEPARTAMENT DE MEDICINA PREVENTIVA I SALUT PBLICA, CINCIES DE L ALIMENTACI, TOXICOLOGIA I MEDICINA LEGAL
INTERACCIN GENTICO-AMBIENTAL EN LA MODULACIN DE ADIPOCITOQUINAS Y MARCADORES DE INFLAMACIN EN SU ASOCIACIN CON OBESIDAD Y OTROS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN POBLACIN MEDITERRNEA.
CAROLINA ORTEGA AZORN
UNIVERSITAT DE VALNCIA Servei de Publicacions 2011
Aquesta Tesi Doctoral va ser presentada a Valncia el dia 18 doctubre de 2011 davant un tribunal format per: Dr. Jos Mara Vila Salinas Dr. Farncisco Jos Snchez Muniz Dra. Montserrat Robles Viejo Dr. Oscar Coltell Simn Dr. Jos I:Gonzlez Arrez
Va ser dirigida per: Dra. Dolores Corella Piquer Dra. Marisa Guilln Domnguez
Copyright: Servei de Publicacions Carolina Ortega Azorn
I.S.B.N.: 978-84-370-8788-7 Edita: Universitat de Valncia Servei de Publicacions C/ Arts Grfiques, 13 baix 46010 Valncia Spain Telfon:(0034)963864115
Universitat de Valncia
Departament de Medicina Preventiva i Salut Pblica, Cincies de lAlimentaci, To icolo!ia i Medicina "e!al
Interaccin gentico-ambiental en la modulacin de adipocitoquinas y marcadores de inflamacin en su asociacin con obesidad y otros factores de riesgo cardiovascular en poblacin mediterrnea
Tesis doctoral presentada por:
Carolina #rte!a A$or%n

Licenciada en Bioqumica Para la obtencin del Grado de Doctora por la Universidad de Valencia Valencia, 2 !! Diri"ida por las pro#esoras:
Dolores Corella Pi&uer Marisa 'uill(n Dom%n!ue$
Universitat de Valncia
Dolores Corella Piquer, Catedrtica de Universidad, del Departament de Medicina Preventiva i Salut Pblica, Cincies de lAlimentaci, o!icolo"ia i Medicina #e"al$ Universitat de %alncia Marisa &uill'n Dom(n"ue), Pro*esora contratada doctora, del Departament de Medicina Preventiva i Salut Pblica, Cincies de lAlimentaci, o!icolo"ia i Medicina #e"al$ Universitat de %alncia
CERTIFIC !" +ue la presente tesis doctoral con el t(tulo, -Interaccin gentico-ambiental en la modulacin de adipocitoquinas y marcadores de inflamacin en su asociacin con obesidad y otros factores de riesgo cardiovascular en poblacin mediterrnea., /a sido reali)ada por Carolina #rtega $or%n, ba0o nuestra direccin, 1 rene los m'ritos su*icientes para que su autora obten"a el t(tulo de Doctora por la Universitat de %alncia$ 2 para que as( conste, *irman el presente certi*icado en %alencia, a 3 de Septiembre de 4566
Dolores Corella Piquer
Marisa &uill'n Dom(n"ue)
7sta tesis doctoral se /a reali)ado durante el dis*rute de las si"uientes becas 1 contratos,
&eca de colaboracin 8C539:3 1 8C5396;< a car"o de Pro1ecto =>8=?M7D, -Plata*orma de almacemaniento, =nte"racin 1 anlisis de datos cl(nicos, "en'ticos, epidemiol"icos 1 orientada a la investi"acin sobre patolo"(as.$ Unidad de 7pidemiolo"(a &en'tica 1 Molecular$ Departamento de Medicina Preventiva 1 Salud Pblica$ @acultad de Medicina$ Universidad de %alencia$6 Aunio 45539 ;6 ?ctubre 4553$ &eca de colaboracin 8C539436 1 8C5B94; a car"o de Pro1ecto PC7D=M7D, -7*ectos de la dieta mediterrnea en la prevencin primaria cardiovascular.$ Unidad de 7pidemiolo"(a &en'tica 1 Molecular$ Departamento de Medicina Preventiva 1 Salud Pblica$ @acultad de Medicina$ Universidad de %alencia$6B >oviembre 45539 ;6 Diciembre 455B$ Contrato 'ersonal Investigador( C=87C de @isiopatolo"(a ?besidad 1 >utricin$ Desde 4B Aunio de 455: /asta la actualidad$
Dedicatoria
A mi querida madre por enseDarme el valor de las verdaderas cosas importantes 1 apo1arme siempre en todas mis ideas 1 decisiones, a pesar de que la vida pronto nos separ nunca de0ar de estar a mi lado$ A Dani por estar siempre conmi"o, por tu a1uda 1 tu tremenda comprensin 1 por saber mostrarme siempre el lado bonito de las cosas, /aces que la vida sea tremendamente ms *cil 1 emocionante, eres el me0or compaDero para compartirla$ Pronto seremos uno ms 1 estar tan or"ulloso de ti como lo esto1 1o$ A mi padre, mis /ermanos 1 a Cat1 por apo1arme en todo momento, por cuidarme con un cariDo in*inito 1 animarme a conse"uir mis propsitos$ Sois mu1 importantes para m( 1 me siento mu1 *eli) de teneros a mi lado$ A mis sobrinos, por ser la ale"r(a de la casa, por considerarme una /ermana, una ami"a 1 por compartir conmi"o siempre vuestras ideas$
A!radecimientos
Deseo a"radecer la reali)acin de esta tesis, A mis directoras por aceptarme para reali)ar esta tesis doctoral ba0o su direccin$ #es a"rade)co su con*ian)a en m( 1 /aber /ec/o siempre todo lo posible por conse"uir lo necesario para llevar a cabo esta tesis$ A mi ami"a 1 compaDera Paula, necesitar(a tantas p"inas como tiene esta tesis para e!presar todo lo que representas para m($ Como compaDera eres e0emplar 1 como ami"a insustituible$ u apo1o 1 amistad /a sido vital para m( durante todos estos aDos$ Auntas /emos vivido muc/as cosas pero todas las recordar' siempre con muc/o cariDo 1 una "ran sonrisa "racias a tu compaD(a$ A mis ami"os de 2ecla por animarme siempre 1 comprender mis ausencias, por sus conse0os 1 apo1o, sin vosotros este tra1ecto /abr(a sido muc/o ms duro$ &racias por demostrarme que la amistad no depende de la distancia ni de las tareas que cada uno se busca, siempre /a1 un /ueco para nosotros$ ambi'n a Aranc/a 1 Paco, -los cuDaos., vuestra lle"ada a %alencia supuso un "ran cambio para nosotros, sois la *amilia que necesitbamos$ &racias por estar tan pendiente de m( 1 despe"arme del ordenador siempre en el momento adecuado$ A 8e"oDa por transmitir siempre ale"r(a 1 a1udarme en todo lo que esta en su mano$ A Ciscar por las miles aventuras vividas durante la carrera, cru)arnos en 4E me /a dado "randes oportunidades personales$ A Silvia por tener siempre unas palabras de aliento en los momentos ms e!tremos$ A Mar(a Arre"ui por su tremenda bondad, su capacidad de traba0o 1 demostrarnos que siempre esta a/( cuando la necesitas, te deseo lo me0or$ A mis anti"uos compaDeros Felo, Sara1, iti, Mar(a &ar"allo 1 +uique por vuestro apo1o 1 cariDo, estar a vuestro lado /ac(a que el traba0o se convirtiera en un /obb1, vuestro paso por el departamento nos /a /ec/o "anar una "ran amistad$ A mis compaDeras 7va, #aura, Patricia 1 Cosana por nuestras c/arlas 1 re*le!iones, especialmente durante nuestras comidas "ourmet de -tupperGare. 1 por controlar que mis comidas no *ueran demasiado penosas en esta ltima temporada$ A %icente por preocuparse en los momentos de estr's 1 estar siempre dispuesto a a1udarnos en todo 1 especialmente por su con*ian)a$ A Aavi por sus conse0os 1 las conversaciones compartidas$
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Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn
ambi'n a ?l"a 1 Paco por su apo1o, especialmente en los momentos personales de "ran di*icultad$ A Sorl( por su incre(ble bondad 1 sobre todo por se"uir abriendo nuestros correos despu's de las miles de listas in*initas pendientes de revisar$ A &ema por su apo1o 1 a1uda 1 por transmitir su ale"r(a$ A Maribel por preocuparse por m( siempre que se me /ac(a demasiado tarde$ A oni, Pepe 1 Carmen por a1udarnos siempre que los necesitamos$ A todos los participantes que /an colaborado en el estudio PC7D=M7D 1 todas las personas que /an *acilitado la elaboracin de este estudio, sin su participacin este traba0o no /ubiera sido posible$
NDICE
)*D+C, ',*,-A"
TER)I!#*#+, ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -. -( I!TR#/0CCI1!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -2 6$6 #A ?87S=DAD$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6H 6$4 7# 7A=D? AD=P?S? $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ;6 6$; C7&U#AC=I> D7# 8A#A>C7 7>7C&J =C? C?CP?CA# $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 34 6$K @AC ?C7S C7#AC=?>AD?S C?> 7# D7SACC?##? D7 #A ?87S=DAD $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 3H 6$3 ?87S=DAD 2 ? C?S @AC ?C7S D7 C=7S&? CACD=?%ASCU#AC $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ <5 6$B C?MP#=CAC=?>7S C#L>=CAS AS?C=ADAS C?> #A ?87S=DAD $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ <H 6$: 7P=D7M=?#?&LA &7>J =CA D7 #A ?87S=DAD $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ H6 6$< => 7CACC=?>7S &7>M&7> $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 656 6$H => 7CACC=?>7S &7>MAM8=7> 7 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 654 3( 4I'1TE5I5 6 #&7ETI8#5((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( --4$6 N=PI 7S=S $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 666 4$4 ?8A7 =%?S C?>CC7 ?S $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 666 9( ) TERI * 6 ):T#/#5((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( --. ;$6 => C?DUCC=I> $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 663 ;$4 7S UD=? PC7D=M7D $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 66B ;$4$6 S7#7CC=I> D7 PAC =C=PA> 7S $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 66: ;$4$4 C7C#U AM=7> ? D7 PAC =C=PA> 7S $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 66H ;$4$; C7C?P=#AC=I> D7 DA ?S D7 #?S PAC =C=PA> 7S $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 645 ;$; D7 7CM=>AC=?>7S 8=?+ULM=CAS A PAC =C D7 MU7S CAS 8=?#I&=CAS$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 643 ;$K A>O#=S=S &7>J =C? $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6;4 ;$3 MJ ?D?S 7S ADLS =C?S $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6K<
12 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn
;( RE50*T /#5 ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( -.. K$6 &7>7CA#=DAD7S $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 633 K$4 7S UD=? PC7D=M7D $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 63B K$4$6 CACAC 7CLS =CAS &7>7CA#7S D7 #A P?8#AC=I> $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 63B K$4$4 7S UD=? D7 CACAC 7CLS =CAS &7>7CA#7S D7 #A P?8#AC=I> 7> C7#AC=I> A #A ?87S=DAD $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 63< K$4$; 7S UD=? D7 CACAC 7CLS =CAS C7#AC=?>ADAS C?> 7# D7SACC?##? D7 #A ?87S=DAD $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 63H K$4$K 7S UD=? D7 #?S >=%7#7S D7 AD=P?C= ?+U=>AS 2 D7 A&>7 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6BB K$4$3 7S UD=? &7>J =C? D7 P?#=M?C@=SM?S 7> &7>7S CA>D=DA ?S 2 SU
AS?C=AC=I> C?> ?87S=DAD 2 ? C?S @AC ?C7S D7 C=7S&? CACD=?%ASCU#AC
$$$ 6<3
K$4$B 7S UD=? D7 P?S=8#7S => 7CACC=?>7S &7>MAM8=7> 7 S?8C7 #A ?87S=DAD 2 ? C?S @AC ?C7S D7 C=7S&? CACD=?%ASCU#AC $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4B< K$4$: 7S UD=? D7 C?M8=>AC=?>7S &7>? LP=CAS 7> C7 P?#=M?C@=SM?S $$$$$$$$$$$$$$ 4H4 K$4$< 7S UD=? D7 P?S=8#7S => 7CACC=?>7S &7>M&7> S?8C7 7# C=7S&? D7 ?87S=DAD $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4HK K$; 7S UD=? D7 #A S7CU7>C=AC=I> D7 #?S 7F?>7S D7# &7> AD=P?+ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4H: .( /I5C05I1!(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 9<3$6 D=SCUS=I> D7 #AS CACAC 7CLS =CAS &7>7CA#7S D7 #A P?8#AC=I> 7S UD=ADA 2 D7 CACAC 7CLS =CAS C7#AC=?>ADAS C?> 7# D7SACC?##? D7 ?87S=DAD $$$$$$$$$$$$$$$$ ;54 3$4$ D=SCUS=I> D7# P7C@=# D7 AD=P?C= ?+U=>AS 2 A&>7 D7 #A P?8#AC=I> 7S UD=ADA
2 SU AS?C=AC=I> C?> ?87S=DAD 2 ? C?S @AC ?C7S D7 C=7S&? CACD=?%ASCU#AC;5B
3$; D=SCUS=I> D7 #A AS?C=AC=I> 7> C7 @AC ?C7S AM8=7> A#7S C?> #?S >=%7#7S D7 AD=P?C= ?+U=>AS 2 D7 A&>7 7> #A P?8#AC=I> 7S UD=ADA $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ;6B 3$K D=SCUS=I> D7 #A AS?C=AC=I> D7 #?S P?#=M?C@=SM?S A>A#=PAD?S C?> ?87S=DAD
2 ? C?S @AC ?C7S D7 C=7S&? CACD=?%ASCU#AC 2 D7 #AS => 7CACC=?>7S &7>MAM8=7> 7 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ;4;
3$3 D=SCUS=I> D7# 7@7C ? D7 C?M8=>AC=?>7S &7>? LP=CAS 7> C7 P?#=M?C@=SM?S

S?8C7 PACOM7 C?S C7#AC=?>AD?S C?> #A ?87S=DAD 2 ? C?S @AC ?C7S D7 C=7&? CACD=?%ASCU#AC $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ;:<
3$B D=SCUS=I> D7 #AS => 7CACC=?>7S &7>M&7> $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ;<5 3$: D=SCUS=I> D7 #A S7CU7>C=AC=I> D7 #?S 7F?>7S D7# &7> AD=P?+ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ;<;
NDICE GENERAL
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=( C#!C*05I#!E5 (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 9>. ?( &I&*I#+R F, (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 9>2 >( ,!/ICE /E FI+0R 5 (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( ;?. 2( ,!/ICE /E T &* 5 (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( ;>-
TERMINOLOGA
T$%&'()L)G*+
#as abreviaturas utili)adas en esta tesis son las si"uientes,

A, A8CC<, ACC, AD=P?+, AD=P?C6, AD>, A7SA, A&M, A&>7, A&P, A"CP, A&S, AMPQ, A?%, A?%7, AP96, Adenina &en del casete de unin al A P, sub*amilia C, miembro < Acetil CoA carbo!ilasa &en de la adiponectina Ceceptor 6 de la adiponectina Ocido deso!irribonucl'ico A"encia 7spaDola de Se"uridad Alimentaria Ocidos "rasos monoinsaturados Ocidos "rasos no esteri*icados Ocidos "rasos poliinsaturados P'ptido A"outi relacionado Ocidos "rasos saturados Cinasa activada por mono*os*ato de adenina Aceite de oliva vir"en Aceite de oliva vir"en e!tra Prote(na activador96 adaptor protein, p/osp/ot1rosine interaction, PN domain and leucine )ipper containin" 6 >cleo arqueado o arcuato Ocido ribonucl'ico Adult reatment Panel === Adenosine trip/osp/ate @actor neurotr*ico derivado del cerebro Citosina ranscrito re"ulado por an*etamina 1 coca(na Ceceptor cannabinoide
APP#6,
ACC, AC>, A P ===, A P, 8D>@, C, CAC , C8,
16 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn CCQ, CD;B, c9ND#, c9#D#, C>C6, CC78, C , DM, DM 4, D , 7C%, 7D A, 77UU, 7>PP6, @?F?, @C, @S, &, &BDP, &NC#, &NSC, &#P, &SA, ND#, N A, =AM, =C, =CAM, =CC, =D@, =#, =MC, =>7, Colecistoquinina &en de la translocasa de cidos "rasos Colesterol ND# Colesterol #D# &en del receptor 6 del sistema cannabinoide Prote(na de unin al elemento de respuesta AMPc Colesterol total Dieta Mediterrnea Diabetes mellitus tipo 4 Desviacin t(pica$ 7n*ermedades cardiovasculares Ocido etilendiaminotetraac'tico 7stados Unidos 7cto9nucletido piro*os*atasa *os*odiesterasa @actor de transcripcin *orR/ead @actor de ries"o @rutos secos &uanina$ &lucosa9B9*ostatasa &en de la "/relina Ceceptor de la "/relina P'ptido relacionado con el "luca"n &enome Gide association #ipoprote(nas de alta densidad Nipertensin arterial =n*arto a"udo de miocardio =ntervalo de con*ian)a Mol'culas de ad/esin intercelular =nsu*iciTncia card(aca con"estiva =nternational Diabetes @ederation =nterleucina Lndice de masa corporal =nstituto >acional de 7stad(stica
TERMINOLOGA
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=>SP, =? @, =CS4, AAQ4, QC>A66, #C , #D#, #7P, MAPQ, MCKC, MCMB, MCP96, M#F=P#, >ADN, >ADPN, >C7P, >@9UV, >NA>7S, >=N, >?, >P%, >P2, >P24C, >C6N;, > S, ?MS, ?C, PAD, PA=96, PAS, pb, PCC, P7PCQ,
=nstituto >acional de Salud Pblica =nternational ?besit1 asR @orce Sustrato del receptor insul(nico 4 Aanus quinasa94 &en del canal recti*icador interno de potasio, sub*amilia A, miembro 66 #actasa #ipoprote(nas de ba0a densidad &en de la leptina Prote(na quinasa activada por mit"enos &en del receptor K de la melanocortina Prote(na B de mantenimiento de minicromosomas Prote(na 6 quimiotctica de monocitos M#F interactin" protein9liRe >ictotinamida adenina dinucleotido reducido @os*ato de nicotinamida adenina dinucletido reducido >ational C/olesterol 7ducation Pro"ram @actor nuclear Rappa beta >ational Nealt/ and >utrition 7!amination Surve1 >ational =nstitutes o* Nealt/ I!ido n(trico >cleo paraventricular >europ'ptido 2 Ceceptor del neurop'ptido 2 Ceceptor nuclear sub*amilia 6, "rupo N, miembro ; >cleo del tracto solitario ?r"ani)acin Mundial de la Salud ?dds ratio Presin arterial diastlica =n/ibidor del activador del plasmin"eno 6 Presin arterial sistlica Par de bases Prote(na C reactiva @os*oenolpiruvato carbo!iquinasa
18 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn P=;Q, PQA, @os*atidil inositol ; quinasa Prote(na Rinasa A Prote(na Rinasa C Proopiomelanocortina &en de los receptores activados por el proli*erador de pero!isomas PC7vencin con D=eta M7Diterrnea P'ptido 22 Loci de ras"os cuantitativos Cies"o cardiovascular Polimor*ismos de lon"itud en los *ra"mentos de restriccin Ceceptor de la leptina Cesonancia ma"n'tica nuclear 7species reactivas de o!("eno Sociedad 7spaDola para el 7studio de la ?besidad Sociedad 7spaDola de >utricin Comunitaria Prote(na transportadora de /ormonas se!uales Sistema nervioso Sistema nervioso central Sin"le nucleotide polimorp/ism ransductor de la seDal 1 activador de la transcripcin proteica Ceceptor de sul*onilureas imina omo"ra*(a computeri)ada @actor de necrosis tumoral W &en de la tetraspanina < est de tolerancia oral a la "lucosa Prote(nas desacoplantes mitocondriales Departamento de A"ricultura de 77UU United States Department o* Nealt/ and Numan Services Mol'culas de ad/esin celular vascular #ipoprote(nas de mu1 ba0a densidad Normona estimulante de los melanocitos
PQC,
P?MC, PPAC, PC7D=M7D, P22, + #, CC%, C@#P, C#7P, CM>, C?S, S77D?, S7>C, SN8&, S>, S>C, S>P, S A , SUC6, , C, >@W, SPA><, ?&, UCP, USDA, USDNNS, %CAM, %#D#, W9MSN,
1
./. "a obesidad
./ +*T-#DUCC+0*
7n los ltimos aDos, la obesidad /a de0ado de ser considerada como un problema est'tico para ser reconocida como una en*ermedad de carcter crnico$ Nasta /ace un par de d'cadas se desconoc(a la ma"nitud de la obesidad, pues las ci*ras internacionales revelaban que la prevalencia de desnutricin se"u(a siendo mu1 elevada, lo que imped(a valorar la obesidad como un problema en ascenso en di*erentes pa(ses$ 7n cambio, en la sociedad del si"lo FF=, la obesidad se /a convertido en uno los ma1ores problemas de salud pblica$ 7n la ltima d'cada, la prevalencia de la obesidad /a aumentado 1 contina incrementndose de *orma alarmante, tanto en pa(ses desarrollados como en v(as de desarrollo$ Por ello, la ?r"ani)acin Mundial de la Salud X?MSY la de*ini como -la en*ermedad epid'mica no transmisible ms "rande del mundo. X?MS, 6HH<Y, considerando como obesidad 1 sobrepeso la acumulacin anormal o e!cesiva de "rasa que puede ser per0udicial para la salud$ Por su parte, la Sociedad 7spaDola para el 7studio de la ?besidad XS77D?Y, se re*iere a la obesidad como una en*ermedad crnica caracteri)ada por el aumento de peso, que se produce por un desequilibrio prolon"ado en el balance ener"'tico, entre la in"esta calrica 1 el "asto ener"'tico XS77D?, 4555Y$ Un e!ceso en la in"esta calrica que no va1a acompaDado de un aumento del "asto ener"'tico conduce a un aumento de la "rasa corporal, 1 por tanto, a la obesidad$ Pero, una de*inicin ms detallada de la obesidad ser(a que es una en*ermedad comple0a multi*actorial que aparece por la in*luencia interactiva de *actores sociales, ambientales, psicol"icos, metablicos, celulares 1 moleculares X8astarrac/ea9Sosa C et al, 4556Y$ #a obesidad, entre las en*ermedades crnicas no transmisibles, es considerada como una en*ermedad 1 al mismo tiempo un reconocido *actor de ries"o para muc/as otras, dado que la obesidad aumenta sustancialmente no slo el ries"o de diabetes 1 de en*ermedad cardiovascular, sino tambi'n ciertos tipos de cncer 1 otras en*ermedades altamente prevalentes XMust A et al, 6HHH, Calle 77 et al, 455;Y$ Aunque se /an identi*icado diversos *actores que interactan en la "'nesis de la obesidad, lo cierto es que se trata de una en*ermedad que no distin"ue "'nero, ra)a, edad, estado socioeconmico ni cultural X=>SP, 4555Y$
././. De1inicin 2 clasi1icacin de la obesidad

#a obesidad se de*ine como el pro"resivo aumento en la cantidad de "rasa corporal, que se produce como resultado del desequilibrio entre la in"esta 1 el "asto ener"'tico, de la distribucin de las reservas ener"'ticas 1 de la capacidad de adipo"'nesis X#oos CA et al, 455;Y$ 7n "eneral, el incremento de "rasa corporal se traduce, en condiciones normales, en un aumento de peso$ Sin embar"o, no todo aumento de peso corporal se produce debido a un incremento de te0ido adiposo$ Nasta la d'cada de 6H<5, la obesidad *ue de*inida en re*erencia a un ZZpeso idealZZ, derivado de las tablas reali)adas por la Metropolitan #i*e =nsurance Compan1, las cuales establec(an un ran"o de pesos corporales ideales en *uncin de la altura, la constitucin *(sica, el se!o 1 la ra)a, en el cual el (ndice de mortalidad era menor, para las edades comprendidas entre los 43 1 los 3H aDos XMetropolitan #i*e =nsurance Compan1, 6H<;Y, pero no pod(an ser e!trapoladas a otra poblacin$ 7n la d'cada de 6H<5, el en*oque del peso corporal ideal *ue sustituido por el Lndice de Masa Corporal X=MCY, tambi'n conocido como Lndice de +uetelet, calculado como el peso en Rilo"ramos dividido por el cuadrado de la estatura en metros XQ"[m4Y XDiet) SN et al, 6HH<\ Qe1s A et al, 6H:4Y, pudiendo determinarse los puntos de corte para el sobrepeso 1 la obesidad$ Aunque este (ndice mide ms la masa corporal total que la masa "rasa, se correlaciona mu1 estrec/amente con la cantidad de "rasa corporal X+uiles A et al, 6HHBY$ #a ?MS tambi'n /a aceptado este criterio 1 0unto con el &rupo =nternacional de raba0o sobre ?besidad X=? @Y recomienda que se utilice el valor del =MC para de*inir la obesidad en los estudios epidemiol"icos que estimen su prevalencia, con el *in de que los resultados obtenidos en di*erentes estudios 1 pa(ses sean comparables X?MS, 4555Y$ As( pues, en la clasi*icacin de sobrepeso 1 obesidad aplicable tanto a /ombres como a mu0eres en edad adulta propuesto por el comit' de e!pertos de la ?r"ani)acin Mundial de la Salud X?MS, 6HH<Y el punto de corte para de*inir la obesidad es de un valor de =MC];5 R"[m4, 1 el de sobrepeso a valores de =MC entre 43^4H,H R"[m4, limitando el ran"o para la normalidad a valores de =MC entre 6<,3^4K,H R"[m4 X abla 6$6Y$ Sin embar"o la Sociedad 7spaDola para el 7studio de la ?besidad reali) ciertas modi*icaciones a la clasi*icacin propuesta por la ?MS XS77D?, 4555Y X abla 6$4Y, as( se propusieron dos di*erencias importantes con respecto a la clasi*icacin de la ?MS XSalas9Salvado A et al, 455:Y,
1. INTRODUCCIN
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Por un lado la S77D? el amplio ran"o que abarca el sobrepeso en la que est incluida una "ran parte de la poblacin adulta 1 que posee una "ran importancia en la estrate"ia "lobal de la luc/a contra la obesidad 1 de los *actores asociados, lo divide en dos cate"or(as, clasi*icando al sobrepeso de "rado == como pre9obesidad$ Una se"unda di*erencia es la introduccin de un nuevo "rado de obesidad Xobesidad "rado =% u obesidad e!tremaY para aquellos pacientes con un =MC_35 R"[m4 1 que son tributarios de indicaciones especiales en la eleccin del procedimiento de ciru"(a baritrica aconse0able$
Tabla -(-( Criterios para de*inir la obesidad se"n la ?MS en *uncin del =MC X?MS, 6HH<Y
Valores lmite del IMC (kg/m )
2
Normopeso Sobrepeso (obesidad grado I) Obesidad grado II Obesidad grado III Obesidad grado IV
18,5-24,9 25-29,9 30-34,9 35-39,90 40
Tabla -(3( Criterios para clasi*icar el sobrepeso 1 la obesidad se"n la S77D? en *uncin del =MC XS77D?, 4555Y
Valores lmites del IMC (kg/m )
2
Peso insuficiente Normopeso Sobrepeso grado I Sobrepeso grado II (preobesidad) Obesidad de tipo I Obesidad de tipo II Obesidad de tipo III (mrbida) Obesidad de tipo IV (extrema)
<18,5 18,5-24,9 25-26,9 27-29,9 30-34,9 35-39,9 40-49,9 50
#as clasi*icaciones mostradas anteriormente no sirven para la poblacin in*antil 1 0uvenil, pudiendo utili)ar en estos casos los nomo"ramas de los Centers *or Disease Control and Prevention XDaniels SC et al, 4553Y, que consisten en unas tablas espec(*icas para la edad 1 se!o, que utili)ando el =MC establecen la obesidad a trav's de percentiles, considerando dentro de la normalidad el percentil comprendido entre 39<3, como sobrepeso entre el <39H3 1 obesidad a los niDos que
superan el percentil H3, o las tablas de Cole 1 colaboradores XCole A et al X4555Y, cu1o empleo proponen comit's de e!pertos como la =nternational ?besit1 asR @orce X=? @Y 1 establece sobrepeso con el percentil <3 1 obesidad en el percentil H:$ 7l =MC, como indicador indirecto de la cantidad de "rasa corporal, presenta al"unas limitaciones, como por e0emplo el que no se di*erencie el te0ido adiposo del muscular o edema XUSDNNS, 6HHBY$ Asimismo, las asociaciones entre el =MC 1 la adiposidad corporal pueden ser no9lineares o ser di*erentes en *uncin de la edad XUSDNNS, 6HHBY$ ambi'n se /an detectado di*erencias en los valores clasi*icatorios por 'tnias o "rupos poblacionales XUSDNNS, 6HHB\ S77D?, 4555\ @ernnde)9Ceal et al, 4556Y$ Por otro lado, adems del e!ceso de "rasa, estudios epidemiol"icos 1 metablicos llevados a cabo durante los ltimos aDos /an en*ati)ado la nocin introducida a mediados de los K5 por el m'dico *ranc's Dr$ Aean %a"ue, la cual indicaba que las complicaciones comnmente /alladas en los pacientes obesos estaban ma1ormente relacionadas con la locali)acin del e!ceso de "rasa ms que con el e!ceso de peso en s( mismo X%a"ue A, 6HK:Y$ A partir de este pionero traba0o en el cual %a"ue describe la *orma de obesidad de alto ries"o ba0o el t'rmino de òbesidad androide` o intraabdominal, siendo ms *recuente en varones 1 que se representa por la *orma *(sica de una man)ana$ 7sta observacin /a sido corroborada en diversas investi"aciones XMonta"ue C et al, 4555Y, 1 varios estudios /an con*irmado la nocin que la elevada proporcin de "rasa abdominal es un *actor de ries"o ma1or para el desarrollo de la en*ermedad coronaria, la diabetes de tipo 4 1 la mortalidad XQisseba/ AN et al, 6H<H\ Qannel S8 et al, 6HH6\ Na1as/i et al\ 455K\ Despr's AP et al, 455BY$ Mientras que la obesidad descrita por %a"ue ba0o el t'rmino de òbesidad "inoide`, ms comnmente /allada en mu0eres, 1 que se representa por la *orma *(sica de una pera, se caracteri)a por la acumulacin de "rasa corporal pre*erentemente en la re"in "luteo9*emoral$ 7sta distribucin, inicialmente, no representa una amena)a para la salud cardiovascular X err1 C8 et al, 6HH6\ Pouliot MC et al, 6HHKY$ Por este motivo el estudio de la distribucin del te0ido "raso adquiere un inter's especial, ms que la medicin en si de la obesidad XScarsella C et al, 455;Y$ Por ello, aunque el =MC se considera el m'todo de re*erencia para el dia"nstico de la obesidad, e!isten di*erentes m'todos para llevar a cabo la medicin de la "rasa corporal 1 su distribucin, que se pueden a"rupar *undamentalmente en las t'cnicas de medicin antropom'tricas 1 en otros sistemas como el anlisis de la composicin corporal o las t'cnicas de ima"en, como son la densitometr(a, impedanciometr(a, eco"ra*(a, activacin de neutrones, absorciometr(a de doble *otn XD7FAY, tomo"ra*(a computeri)ada X CY,
1. INTRODUCCIN
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resonancia ma"n'tica nuclear XCM>Y o t'cnicas dilucionales$ #a comple0idad, so*isticacin 1 alto coste de estas t'cnicas, /ace que su uso se vea restrin"ido al estudio, e!perimental o cl(nico, de individuos o pequeDos colectivos X8urniat S et al, 4554Y$ #as mediciones antropom'tricas Xsobre todo peso 1 talla, la medicin de plie"ues cutneos 1 de circun*erencias corporalesY /an demostrado ser m'todos sencillos 1 de ba0o coste econmico, que /an lo"rado una aceptable precisin para evaluar el "rado de obesidad 1 el porcenta0e de "rasa corporal tanto de las personas como de las poblaciones X8urniat S et al, 4554\ >eovius M et al, 4553Y$ 7ntre las t'cnicas antropom'tricas para la clasi*icacin de la obesidad est la medicin de los plie"ues cutneos o plicometr(a en di*erentes sitios, con ecuaciones 1 nomo"ramas para la conversin del "rosor del plie"ue en "rasa 1 que se e!presa en el porcenta0e de "rasa corporal$ 7sto tiene su e!plicacin a partir de la consideracin de que apro!imadamente el 35 a de la "rasa corporal se encuentra en el te0ido celular subcutneo X#o/man & 6H<6\ Monterre1 &uti'rre) P et al, 4556Y$ Sin embar"o, la medicin de los plie"ues presenta al"unas limitaciones como la variabilidad de la medida se"n el pro*esional que la reali)a 1 la di*icultad que /a1 de pin)arlo de *orma correcta$ =ncluso el /ec/o de que la distribucin de la "rasa di*iere en individuos con i"ual cantidad de te0ido adiposo 1 que en ciertas *ormas de obesidad la "rasa tiene una distribucin "enerali)ada, mientras en otras es *undamentalmente abdominal, adems de que la "rasa corporal aumenta con la edad, 1 no as( el "rosor del plie"ue XCodr("ue) #7 et al, 455;Y$ ?tros datos antropom'tricos que se usan en la prctica cl(nica 1 en la investi"acin son la medicin del dimetro sa"ital 1 la medida de circun*erencias$ 7s importante reali)ar una correcta medicin de estos datos antropom'tricos, los cuales resultan di*(ciles si no se toman re*erencias seas$ Por lo que el lu"ar de medicin del dimetro sa"ital 1 de las circun*erencias, para las que se utili)a una cinta m'trica, si"uiendo los criterios de re*erencia establecidos por la S77D? en su Consenso S77D? 4555 son, Dimetro sagital" esta medicin se reali)a con un calibrador abdominal tipo Noltain$ 7ste indicador se valora estimando la distancia entre el ombli"o 1 #K9#3 con el individuo en decbito supino XNe1ms*ield S8 et al, 6HH<Y$ Ci*ras superiores a 43 cm para el dimetro sa"ital delimitan valores de ries"o XPouliot MC et al, 6HHKY$ 7ste tipo de medida esta mu1 correlacionada con la obtenida por tomo"ra*(a computeri)ada X CY o resonancia ma"n'tica XCMY para la acumulacin de "rasas perivisceral$
Circunferencia de la cintura" es la medida en el punto medio entre la ltima costilla 1 el mar"en superior de la cresta iliaca, o medido al inicio de una leve espiracin Xespiracin no *or)adaY 1 a la altura de espinas il(acas antero9 superiores en bipedestacin, presenta una "ran correlacin con la "rasa abdominal XPouliot MC et al, 6HHKY 1 se considera un buen marcador del ries"o cardiovascular 1 metablico$ Se de*ine como valor de ries"o se"n las medidas del Adult reatment Panel === XA P9===Y una circun*erencia i"ual o superior a 654 cm en el varn 1 de << cm para la mu0er$ Sin embar"o, /an sido controversiales los di*erentes valores propuestos como puntos de corte de la circun*erencia de la cintura en cuanto a clasi*icar a los individuos con un ma1or ries"o, 1a que este valor podr(a variar se"n "rupo 'tnico XMisra A et al, 4553Y$ Por ello en el aDo 4553, la =nternational Diabetes @ederation X=D@Y redu0o los puntos de corte para de*inir la obesidad abdominal considerando de ma1or ries"o valores del per(metro de la cintura i"ual o superior a HK cm en el varn 1 de <5 cm para la mu0er X=D@, 4553Y$ Circunferencia de la cadera" la ma1or circun*erencia a la altura de los trocnteres ma1ores medido sobre la nal"a$ Circunferencia del muslo" se reali)a midiendo el per(metro desde la ra() del muslo en sentido /ori)ontal 1 paralelo al plano del suelo A partir de la relacin de estos tres ltimos per(metros, se establecen dos (ndices antropom'tricos, el (ndice cintura[muslo 1 el ms utili)ado, el (ndice cintura[cadera, ndice cintura-muslo" #os valores considerados normales para este (ndice son los superiores a 6,B para el /ombre 1 a 6,K en la mu0er$ ambi'n se /a utili)ado como m'todo para determinar obesidad de distribucin central con escaso '!ito XMart(ne)9?lmos MA et al, 455KY ndice cntura-cadera" es aceptado como un buen indicador antropom'trico de la obesidad central$ 7ste (ndice es ma1or en el /ombre que en la mu0er, debido a la di*erencia de la distribucin de la "rasa en ambos se!os 1, adems, tiende a aumentar con la edad$ Se /an propuesto un (ndice ma1or de 6,5 en el /ombre 1 de 5,<3 en la mu0er como predictor de aumento del ries"o de anormalidades metablicas X8ra1 &A et al, 6H<:\ >=N, 6HHHY$ Diversas investi"aciones /an mani*estado que el ries"o de morbilidad no es debido al aumento de la "rasa corporal "eneral en s(, sino ms bien con el incremento de la "rasa en la re"in abdominal, espec(*icamente con la "rasa intraabdominal XNart) et al, 6H<K\ #andin Q et al, 6HH5\ Qat)el #= et al 6HH;Y$ Se
1. INTRODUCCIN
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/a planteado que la "rasa intraabdominal, por poseer una respuesta *isiol"ica distinta con la "rasa situada subcutneamente es ms sensible a los est(mulos lipol(ticos X8erdasco A, et al, 4554Y$ Por ello, la medida del (ndice cintura9cadera, al indicar la cantidad de "rasa intraabdominal, /a adquirido un valor predictivo importante de ries"o de alteraciones 1 consecuencias metablicas de la obesidad, por lo cual su uso como dia"nstico de la obesidad casi i"uala en importancia al =MC$ Sin embar"o, en los ltimos aDos es considerada la circun*erencia de la cintura el me0or marcador de sobrepeso 1 obesidad por e!presar una relacin mu1 estrec/a con la "rasa abdominal, responsable, en ma1or medida, de las consecuencias metablicas directamente relacionadas con la obesidad X8erdasco A, 4554Y$ Una circun*erencia de la cintura ma1or de HK mm en el /ombre 1 de <5 mm en la mu0er, es dia"nstico de sobrepeso u obesidad abdominal aun cuando el =MC no lo evidencie, 1 resulta un marcador important(simo de *uturas complicaciones\ por lo tanto, es un punto de partida para la intervencin m'dica, sobre todo si se asocian otros *actores de ries"o como la N A, DM 4, o las alteraciones lip(dicas X&me) A8 et al, 4554\ Siani A et al, 4554Y$
././3 ,pidemiolo!%a de la obesidad

#a obesidad es una en*ermedad crnica comple0a 1 de ori"en multi*actorial, con "ran transcendencia socio9sanitaria 1 econmica$ Al i"ual que el resto de en*ermedades crnicas, tiene importantes limitaciones 1 su control representa elevados costes de atencin m'dica 1 terap'utica$ 7s la en*ermedad metablica ms prevalente en los pa(ses desarrollados 1 en los que estn en v(as de desarrollo, de a/( que la ?MS la catalo"ue como la -epidemia del si"lo FF=.$ Constitu1e un "rave problema de salud pblica, su importancia radica tanto en la morbilidad que se le asocia como en la mortalidad que conlleva$ Se /a mani*estado que diversas alteraciones en la salud estn asociadas al sobrepeso 1 la obesidad, entre ellas cabe destacar la dislipemia, la DM 4, la /ipertensin, la en*ermedad coronaria 1 cerebrovascular 1 al"unos tipos de cncer, entre otras XSalas9Salvad A et al, 455:Y$ 7n los ltimos aDos, la incidencia de la obesidad no /a aumentado slo en los pa(ses desarrollados sino tambi'n en los pa(ses en v(as de desarrollo, puesto que 'stos /an adoptado un estilo de vida occidental, abandonando sus tradiciones 1 costumbres$ Nasta /ace relativamente poco tiempo, el mundo se en*rentaba a los problemas ori"inados por la pobre)a, como las en*ermedades asociadas a la escase) de alimentos\ pero mientras que los pa(ses desarrollados lo"raron disminuir drsticamente estos problemas, en los pa(ses en desarrollo an se observan 0unto con las en*ermedades -por e!ceso. XCaballero 8 et al, 455:Y$ 7ste /ec/o mani*iesta
que el aumento del sobrepeso 1 la obesidad no es solamente debido a la "ran disponibilidad de diversos alimentos, puesto que en ese caso solo se presentar(a en los pa(ses con "ran desarrollo, sino que ms bien es el resultado de un -ambiente obeso"'nico. en el cual los nuevos patrones de traba0o, transporte 1 recreacin /acen que las personas lleven una vida menos activa 1 ms sedentaria, propiciado por la urbani)acin que *avorece la disminucin en la actividad *(sica 1 el aumento en la disponibilidad de alimentos de alta densidad ener"'tica, con ma1or contenido de a)cares 1 "rasas saturadas XPopRin 8M et al, 455KY$ Sin embar"o, este -ambiente obeso"'nico. a*ecta de manera di*erente a las personas, pues mientras al"unas son capaces de mantener un balance ener"'tico, otras caen en el desequilibrio metablico que lleva a la obesidad\ esta di*erencia puede atribuirse a la variacin "en'tica entre los individuos XMaes NN et al, 6HH:Y$ #a teor(a que podr(a e!plicar este *enmeno es la teor(a del -"en a/orrador. propuesta por >eel X>eel A%, 6HB4Y, se"n la cual a lo lar"o de la /istoria los individuos que /an sobrevivido son aquellos cu1o "enotipo les proporcionaba la venta0a de sobrevivir en 'pocas de /ambruna "racias al mantenimiento de una reserva ener"'tica, como podr(a ser la "rasa abdominal, que les con*er(a una ma1or superviviencia$ Sin embar"o, en la actualidad, los individuos que poseen estos "enes que /an *avorecido la acumulacin de una reserva ener"'tica a lo lar"o de la evolucin, los llamados -"enes a/orradores., a/ora /acen que ten"an ma1or susceptibilidad a desarrollar obesidad dado el -ambiente obeso"'nico. en el que vivimos X&roop # et al, 6HH:Y$ Por ello, la distribucin del sobrepeso 1 la obesidad es desi"ual, pues var(a entre di*erentes etnias 1 pa(ses XAia SP et al, 4554\ Mart(ne) AA et al, 455KY$ #as prevalencias van desde menos del 3a en pa(ses como C/ina 1 al"unos de O*rica, /asta :3a en las =slas del Pac(*ico Sur$ 7n al"unos de los pa(ses latinoamericanos como M'!ico, las tasas de obesidad son intermedias X6<,Ba en /ombres 1 4<,6a en mu0eresY, pero cercanas a las de pa(ses desarrollados como los 7stados Unidos X;6a en /ombres 1 ;;,4a en mu0eresY e =n"laterra X44,;a en /ombres 1 4;a en mu0eresY$ A pesar de las di*erencias de distribucin "eo"r*ica de la obesidad, resulta evidente que la prevalencia de la misma /a mostrado un incremento casi constante en el mundo X#pe)9Alarcn M et al, 455<Y$ 7!presin de esta preocupacin son los importantes documentos elaborados por or"anismos nacionales e internacionales en aDos recientes$ 7ntre los cuales destaca -#a 7strate"ia &lobal sobre Dieta, Actividad @(sica 1 Salud. de la ?MS Xaprobada por Cesolucin de su Asamblea SNA3:$6:Y X?MS\ 455KY, el pro"rama -Nealt/1 people 4565. del Departamento de Salud de los 7stados Unidos, para reducir la prevalencia de obesidad en adultos al 63a XUSDNNS, 4555Y, 1 el desarrollo del Nealt/1 people 4545, la Carta 7uropea contra la obesidad X?MS, 455BY, el #ibro 8lanco de la Unin 7uropea XComisin 7uropea, 455:Y, el in*orme de
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@?C7S=&N UQ X7astern Ce"ion Public Nealt/ ?bservator1, 455:Y, 1 el documento base de la estrate"ia >A?S en 7spaDa XA7SA, 4553Y$ A nivel mundial casi dos mil millones de personas tienen sobrepeso, lo que equivale al nmero de individuos que su*ren de inanicin X8uc/Gald N et al, 455:Y, 1 de ellas unos ;55 millones son personas obesas$ Se"n la ?MS en su in*orme de -65 datos sobre la obesidad. indica que el B3a de la poblacin mundial vive en pa(ses donde el sobrepeso 1 la obesidad causan ms muertes que la insu*iciencia ponderal$ 7ntre esos pa(ses se inclu1en todos los de in"resos altos 1 medianos$ 7l KKa de los casos mundiales de diabetes, el 4;a de cardiopat(a isqu'mica 1 el :^K6a de determinados cnceres son atribuibles al sobrepeso 1 la obesidad X?MS, 4565XaYY$ #a ?MS /a estimado que si la actual tendencia se mantiene en el aDo 4563 /abr apro!imadamente 4,; millones de individuos con sobrepeso 1 :55 millones con obesidad en todo el mundo X?MS, 455<Y$ 7n la @i"ura 6$6 se muestra la prevalencia de sobrepeso en todo el mundo se"n los datos ms recientes de la ?MS para cada pa(s X?MS, 4565XbYY,
Figura -(-( Distribucin "eo"r*ica de la prevalencia de sobrepeso en el mundo X&lobal Database on 8od1 Mass =nde!, ?MS, 4565$ /ttp,[[apps$G/o$int[bmi[inde!$0sp XbYY
7n los pa(ses de 7uropa tambi'n se /a observado un incremento en la prevalencia de la obesidad en la poblacin, sin embar"o presenta proporciones in*eriores a las descritas en los 7stados Unidos 1 en America #atina$ 7n todo caso, la prevalencia de la obesidad en 7uropa se encuentra en el ran"o del 65943a en /ombres 1 del 659;5a en mu0eres XAames SP, 455<Y$ 7n los ltimos 65 aDos la prevalencia de la obesidad /a aumentado en un 659K5a en "ran parte de los pa(ses europeos$ 7n la ma1or(a de los pa(ses ms del 35a de personas tienen sobrepeso o son obesos$ #a prevalencia de la obesidad es ma1or en los /ombres que en las mu0eres en 6K de ;B pa(ses o re"iones con datos para ambos se!os, 1 la prevalencia de sobrepeso *ue ma1or entre los /ombres en los ;B pa(ses X8ranca @ et al, 455:Y$ Adems, se"n los datos del SN? M?>=CA Pro0ect la prevalencia de esta en*ermedad en 7uropa tiene una "ran variabilidad entre pa(ses, oscilando 'sta entre el :a de los /ombres en Sui)a al K3a de mu0eres en #ituania XNeseRer N et al, 4555Y$ 7n "eneral, en las re"iones central, oriental 1 meridional de 7uropa las tasas de prevalencia son ms altas que en las re"iones del norte 1 occidente X@i"ura 6$4Y$ 7ste patrn "eo"r*ico puede ser e!plicado, al menos en parte, por las di*erencias en las condiciones socioeconmicas, as( como por el estilo de vida 1 *actores nutricionales$ #a prevalencia de la obesidad en 7spaDa e =talia, en particular, es alta, 1 se /a discutido recientemente en la literatura sobre la urbani)acin 1 la mundiali)acin de ciertos *actores de estilo de vida que /an tenido un impacto ne"ativo en la tradicional dieta mediterrnea X8ela/sen C et al, 455BY$
Figura -(3( Distribucin "eo"r*ica de la prevalencia de obesidad en 7uropa A$ en /ombres 1 8 en mu0eres obtenido a partir de estudios reali)ados en cada uno de los pa(ses en los ltimos quince aDos X8er"/b*er A et al, 455<Y$
1. INTRODUCCIN
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#as "randes variaciones en la prevalencia de la obesidad en las di*erentes re"iones de 7uropa tambi'n pueden ser debidas en parte a su ori"en 'tnico$ 7n estudios en que participaron diversos "rupos de inmi"rantes en Canad X rembla1 MS et al, 4553Y 1 Suecia X&add M et al, 4553Y el ori"en 'tnico se /a demostrado que es un importante *actor determinante de la obesidad, con independencia de las condiciones socioeconmicas$ 7n las ltimas d'cadas, en distintos pa(ses europeos se /a dado una importante inmi"racin tanto de pa(ses del 7ste de 7uropa como de otros continentes$ 7sta nueva poblacin presenta sus propios /bitos alimentarios, car"a "en'tica 1 estilos de vida los cuales se encontraban adaptados a su realidad ori"inaria pero al emi"rar pueden caer en una inadaptacin en su nuevo entorno social XPrentice AM, 455BY$ 7n el caso de 7spaDa la prevalencia de obesidad se sita en un punto intermedio entre los pa(ses del norte de 7uropa, con las proporciones de obesidad ms ba0as 1 los pa(ses del este europeo, que presentan las tasas ms elevadas$ 7n los ltimos aDos los cambios socio9demo"r*icos /an in*luido en la dieta tradicional 1 /bitos de vida de la poblacin$ #a tradicional Dieta Mediterrnea se /a sustituido por una dieta compuesta de ma1or alimentos densos en ener"(a que contienen ms "rasas Xsobre todo de ori"en animalY 1 a)cares aDadidos, 0unto con una disminucin en el consumo de /idratos de carbono comple0os 1 *ibras$ Al mismo tiempo, se /a reducido la actividad *(sica, tanto en el traba0o como durante el tiempo libre$ odo ello /a conducido a un incremento de la prevalencia del sobrepeso 1 la obesidad en 7spaDa$ As( pues, se"n los datos obtenidos de la 7ncuesta 7uropea de Salud 455H, publicados por el =nstituto >acional de 7stad(stica X=>7, 455HY, alrededor de seis millones de espaDoles ma1ores de 6< aDos Xel 6:,6aY presentan obesidad, 1 el ;B,B a de la poblacin adulta presenta sobrepeso$ De estos datos tambi'n se obtiene que los /ombre presentan ma1ores (ndices de obesidad con un 6<,Ba de prevalencia *rente a las mu0eres con un 63,Ba, as( como tambi'n presentan ma1or prevalencia de obesidad con un KK,4a *rente a las mu0eres que muestran una incidencia de obesidad del 4H,4a X=>7, 455HY$ Sin embar"o, la prevalencia de la obesidad se va intensi*icando con la edad en ambos se!os, donde ms del 4Ka de los ma1ores de B3 aDos son obesos 1 el K;a presentan sobrepeso$ Por otro lado, las tendencias de la obesidad in*antil 1 0uvenil en 7spaDa indican un incremento de la prevalencia en las ltimas d'cadas, triplicndose en los ltimos 45 aDos, alcan)ando el 6Ka Xestudio enQidY$ 7stos datos, desde el punto de vista epidemiol"ico, son importantes porque la obesidad en la in*ancia, en especial en la se"unda d'cada de la vida, es un potente predictor de la obesidad en el adulto XSerra9Ma0em # et al, 455;XaYY$ Al estudiar la prevalencia de obesidad en la poblacin adulta de 7spaDa por re"iones, se observan di*erencias "eo"r*icas, tanto en /ombres como en mu0eres, re"istrndose una ma1or prevalencia de obesos en las re"iones del >oroeste 1 Sur$
#a distribucin "eo"r*ica de la obesidad en 7spaDa por re"iones 1 comunidades autnomas, a e!cepcin de la re"in >oroeste, parece tener un "radiente de norte a sur X&uti'rre)9@isac A# et al, 6HHH\ Aranceta98artrina A et al, 455;\ ur AA et al, 4553Y$ 7n la *i"ura 6$; se muestra la prevalencia de la obesidad en /ombres 1 en mu0eres se"n la distribucin "eo"r*ica por re"iones en 7spaDa reali)ado por el estudio D?C=CA,
Figura -(9( Prevalencia de obesidad XaY 1 por las distintas reas de la "eo"ra*(a espaDola en *uncin del se!o, proporcionado por el estudio D?C=CA XAranceta A et al, 455KY$
7n la Comunidad %alenciana el estudio de la obesidad se reali) a trav's de la 7ncuesta de Salud de la Comunidad %alenciana 6HH596HH6 X&eneralitat %alenciana, Conselleria de Sanitat i Consum, 6HH;Y, en el cual se obtuvieron, a partir de datos declarados en personas ma1ores de 6B aDos, unos resultados de prevalencia de la obesidad del :,;a para ambos se!os$ Die) aDos ms tarde la 7ncuesta de Salud de la Comunidad %alenciana 455594556 X&eneralitat %alenciana, Conselleria de Sanitat i Consum, 4554Y estim, a trav's de la misma metodolo"(a de la ve) anterior, una prevalencia del 66,Ka para la poblacin ma1or de 6B aDos, 65,Ka en /ombres 1 64,Ka en mu0eres$ 7stos resultados de0aban latente el aumento en la prevalencia de la obesidad a inicios de este si"lo$ De manera paralela, en estos resultados se mostr un incremento de la proporcin de individuos obesos al avan)ar de edad, lle"ando al m!imo en el "rupo de 359BK
1. INTRODUCCIN
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aDos$ Adems, dentro de la propia Comunidad se observ por provincias un "radiente norte9sur en la proporcin de obesos, donde la prevalencia *ue menor en Castelln e iba incrementando al ir al sur, siendo ma1or en %alencia 1 superior an en Alicante$ 7n la encuesta reali)ada en el aDo 4553 tambi'n se increment la prevalencia, 1a que el ;B,Ka presentaban sobrepeso 1 el 64,Ka obesidad, entre 'stos al di*erenciar por se!os las prevalencias eran similares, 1a que los /ombres presentaban una incidencia de obesidad del 64,4a *rente al 64,Ba de las mu0eres, por lo que se se"u(a incrementando el nmero de personas que mostraban e!ceso de peso X&eneralitat %alenciana, Conselleria de Sanitat i Consum, 4553Y$
./3 ,l te4ido adiposo

#a obesidad, dada su creciente prevalencia, /a sido considerada la epidemia del si"lo FF=, cu1o desarrollo es debido a un desequilibrio entre la in"esta 1 el consumo ener"'tico$ Por ello, el estudio del te0ido adiposo 1 concretamente de sus c'lulas espec(*icas, los adipocitos, permite la comprensin de los mecanismos que dan lu"ar a las alteraciones metablicas asociadas al desarrollo de la obesidad$ 7n una persona adulta apro!imadamente entre el 63 1 el 43a de su peso corporal es debido al te0ido adiposo Xen /ombres 63945a, c43a se considera obesidad\ en mu0eres 45943a, c;;a se considera obesidadY XCinti S, 4553Y$ #os adipocitos pueden variar considerablemente de tamaDo desde 45 a 455 micrmetros de dimetro, por lo que en ciertas circunstancias pueden incrementar su volumen /asta 6555 veces ms$ A nivel celular el te0ido adiposo no est *ormado nicamente por los adipocitos, 1a que estos constitu1en apro!imadamente el B59:5a del total del te0ido, el resto est *ormado por c'lulas san"u(neas, c'lulas endoteliales, macr*a"os, pericitos 1 precursores de los adipocitos en distintos "rados de di*erenciacin, 1a sean *ibroblastos como precursores primarios 1 preadipocitos que son c'lulas intersticiales vac(as de l(pidos 1 prontas a trans*ormarse en adipocitos XPoissonnet CM et al, 6H<K\ Nausman &A, 6H<:Y$ 7l crecimiento del te0ido adiposo comprende el incremento del tamaDo 1 la *ormacin de nuevos adipocitos, siendo la base para la clasi*icacin de la obesidad por /ipertro*ia Xaumento del tamaDo de las c'lulasY e /iperplasia Xaumento del nmero de c'lulasY X8orra0o 7 et al, 4554Y$ #a obesidad /ipertr*ica es la ms comn en el adulto, se caracteri)a por una "ran cantidad de "rasa en los adipocitos sin aumento en el nmero de c'lulas$ Jsta se puede asociar con un desequilibrio entre la in"esta calrica 1 su utili)acin XC/iprut C et al, 4556Y$ #a obesidad /iperplsica corresponde a una *orma cl(nica de lar"a duracin en la que el nmero de adipocitos es ma1or, as( como la cantidad de "rasa que contienen$ 7stos individuos tienden a ser obesos desde niDos 1 a tener una "anancia importante de
peso durante la adolescencia XC/iprut C et al, 4556Y$ 7l nmero de c'lulas "rasas aumenta ms rpidamente durante la in*ancia ma1or 1 pubertad, pero pueden incrementar durante la vida adulta$ 7l tamaDo de los adipocitos puede ser reducido despu's de una restriccin calrica, pero no /a1 evidencias de que puedan e!istir perdidas completas de adipocitos *ormados X&od(ne) SA et al, 4554Y Durante muc/o tiempo se consider que prcticamente la nica *uncin que ten(a el te0ido adiposo era la de mantener el balance ener"'tico en mam(*eros, 1a que era concebido como un te0ido encar"ado de almacenar ener"(a, puesto que durante los periodos de alta in"esta ener"'tica, los adipocitos captan los cidos "rasos del torrente circulatorio 1 los acumulan en *orma de tri"lic'ridos, contribu1endo as( a la *ormacin de una reserva ener"'tica, que puede ser posteriormente liberada en *orma de cidos "rasos libres en periodos de restriccin calrica$ Sin embar"o, actualmente el te0ido adiposo no puede ser considerado e!clusivamente como un te0ido pasivo cu1a nica *uncin sea la de simplemente almacenar ener"(a$ Se /a descubierto que la c'lula esencial del te0idos adiposo, el adipocito, sinteti)a 1 libera al torrente circulatorio di*erentes p'ptidos, estos p'ptidos utili)an mecanismos de accin endocrinos, paracrinos, autocrinos 1 1u!tacrinos, e intervienen en una amplia variedad de procesos *isiol"icos 1 patol"icos, incluidas la inmunidad 1 la in*lamacin X?tero M et al, 4553Y 1 adems tienen e*ectos en la *uncin de r"anos distantes, tales como el msculo, pncreas, /("ado 1 cerebro$ 7stas prote(nas *ueron denominadas ba0o el t'rmino comn de adipocitoquinas o adipocinas$ 7sto pone de mani*iesto que el te0ido adiposo no acta solo como un simple reservorio de ener"(a, sino tambi'n como un te0ido endocrino mu1 activo que secreta importantes mol'culas relacionadas con la /omeostasis de la ener"(a 1 con distintos procesos metablicos XMoreno MA et al, 4554\ @lier AS, 455KY$ 7stos *actores secretados por el te0ido adiposo pueden tener e*ectos en muc/os sistemas biol"icos, 1a que intervienen en la /omeostasis ener"'tica Xmetabolismo de l(pidos, carbo/idratos, control del apetito, termo"'nesisY, sistema inmunol"ico, *uncin reproductiva, /emostasia 1 an"io"'nesis XConti et al, 455B\ Set/i AQ et al, 455:Y 7sto /a provocado un "iro en el estudio 1 comprensin de la *isiolo"(a del te0ido adiposo, que /a pasado de centrarse en los procesos internos de lipo"'nesis 1 liplisis a *ocali)arse en la comunicacin e interaccin del mismo con otros r"anos, como re"ulador activo del control del equilibrio ener"'tico 1 de los procesos metablicos asociados al mismo XAr"ente A et al, 455BY$
1. INTRODUCCIN
33
./3/. Tipos de te4ido adiposo

7l te0ido adiposo tambi'n puede di*erenciarse mor*ol"ica 1 *uncionalmente en te0ido adiposo blanco 1 te0ido adiposo pardo o marrn, que di*ieren entre s( en cuanto a color, mor*olo"(a, distribucin, "enes 1 *uncin X&uisado9Cequena =M et al, 455HY$ Mientras que el te0ido adiposo pardo, mu1 escaso en los /umanos, su *uncin ma1oritariamente es de re"ulacin t'rmica XQatrin S et al, 455KY, el te0ido adiposo blanco est especiali)ado en almacenar ener"(a en *orma de tri"lic'ridos, adems de reali)ar la *uncin como r"ano secretor al producir "ran variedad de adipocitoquinas XCabrero A et al, 4554Y$
./3/./. Te4ido adiposo pardo

7l te0ido adiposo pardo es multilocular, puesto que est *ormado por mltiples "otitas citoplasmticas de di*erentes tamaDos conteniendo tri"lic'ridos$ 7l color pardo est dado por los citocromos que *orman parte de la cadena respiratoria de las numerosas mitocondrias que posee XCannon 8 et al, 455KY, las cuales le dan una alta capacidad o!idativa, necesaria para la disipacin ener"'tica a trav's de la termo"'nesis XMoreno MA et al, 4554\ %alen)uela A, 455KY$ 7l te0ido adiposo pardo es uno de los principales determinantes de la termo"'nesis en mam(*eros que /ibernan, aunque tambi'n se /a descrito en no /ibernantes, como el /ombre, especialmente en reci'n nacidos$ Su *uncin *isiol"ica es el mantenimiento de la temperatura corporal, principalmente en neonatos XAsaRura N, 455KY$ 7n 'l, la mitocondria libera ener"(a qu(mica en la *orma de calor mediante el desacoplamiento de la *os*orilacin o!idativa, /aciendo el proceso de respiracin celular sumamente ine*iciente$ Jste *enmeno es mediado por la prote(na termo"enina, la cual causa la p'rdida del "radiente de protones, a trav's de la membrana mitocondrial interna 1, por lo tanto, libera ener"(a en la *orma de calor, en lu"ar de acumularla como A P XCannon 8 et al, 455KY$ #a termo"enina pertenece a un "rupo de prote(nas desacoplantes colectivamente conocidas como UCP XUnCouplin" ProteinY, las cuales tienen una *uncin mu1 importante en el control de la termo"'nesis, especialmente en los animales que /ibernan$ #as UCPs son 3, la UCP96 se encuentra solo en el te0ido adiposo pardo, la UCP94 se distribu1e en varios te0idos Xmsculo, riDn, v(scerasY, la UCP9; solo se encuentra en el msculo esquel'tico, 1 las UCP9K 1 UCP93 se ubican en el cerebro X%alen)uela A et al, 455HY$ 7n neonatos el te0ido adiposo pardo esta mu1 desarrollado, lle"ando a suponer entre el 4 al 3a del peso corporal, sin embar"o, disminu1e marcadamente despu's de la octava semana de vida, aunque si"ue /abiendo cantidades pequeDas en todas las cate"or(as de edad Xen el adulto supone un 6a de la masa corporalY$ 7stos
restos se ubican principalmente en sitios centrales e internos distribuidos de manera que el calor que "enera caliente la san"re que va a los r"anos vitales\ se encuentra en la re"in a!ilar, subescapular, interescapular, intercostal, cervical e in"uinal X%idal > et al, 455KY$ 7l te0ido adiposo pardo puede ser metabolicamente importante en /umanos, 1 el /ec/o de que est' reducido, aunque todav(a presente en la ma1or(a de las personas con sobrepeso u obesas puede ser *undamental para el tratamiento de la obesidad XP're) MA et al, 4565Y$
./3/./3 Te4ido adiposo blanco

7l te0ido adiposo blanco es unilocular, es decir, que tiene una estructura intracelular uni*orme, cada adipocito contiene una "ran "ota central de tri"lic'ridos, de a/( su estructura$ #a "ota de l(pido est limitada por pequeDos *ilamentos proteicos denominados perilipinas XSubramanian % et al, 455KY$ 7l te0ido adiposo blanco esta mu1 irri"ado, como m(nimo e!iste un capilar que est en contacto con cada c'lula$ 7l te0ido adiposo blanco tiene una serie de *unciones que pueden sinteti)arse en las cuatro si"uientes, la ms conocida de todas es la de actuar como reservorio de ener"(a, al almacenar cido "rasos 1 liberarlos manteniendo un equilibrio con la concentracin correspondiente en el torrente san"u(neo, 1 lue"o las si"uientes *unciones son sinteti)ar l(pidos a partir de e!cedentes de /idratos de carbono o prote(nas\ responder a est(mulos /ormonales 1 nerviosos 1 secretar sus propias /ormonas, las llamadas adipocitoquinas X ra1/urn P et al, 4556Y, aunque recientemente se est proponiendo el te0ido adiposo como *uente important(sima de c'lulas madre adultas X@ern1/ou"/ M7 et al, 455<Y$ Se distribu1e en mltiples depsitos corporales pudi'ndose dividir en dos "randes compartimentos\ la "rasa subcutnea Xte0ido adiposo subcutneoY 1 como pan(culo adiposo en el mesenterio 1 en la )ona retroperitoneal Xte0ido adiposo visceralY$
./3/./3/. Te4ido adiposo subcut5neo

7s cuantitativamente el ms importante, ubicado inmediatamente por deba0o de la piel constitu1endo alrededor de un <5a del total de la "rasa corporal X&od(ne) SA et al, 4554\ %alen)uela A, 455KY$ iene un metabolismo ms ralenti)ado comparado con el del te0ido adiposo visceral$ Su *uncin ms destacada es la de aislante t'rmico 1 de amorti"uacin mecnica X%alen)uela A et al, 455HY$ ambi'n se /a propuesto que podr(a actuar de -amorti"uacin metablica. al intentar disminuir el impacto de los e!cesos calricos en el te0ido adiposo visceral,
1. INTRODUCCIN
35
aunque esta idea no esta esclarecida /asta el momento X8aRRer et al, 455K\ Set/i AQ et al, 455:Y$ Paralelamente, se /a propuesto que el te0ido adiposo subcutneo de la re"in abdominal podr(a ser el que ms se correlaciona con los valores de insulina plasmticos XAbate > et al, 6HH3\ &oodpaster 8N et al, 6HH:Y 1 de tri"lic'ridos XMarcus MA et al, 6HHHY, aunque no e!iste consenso sobre si la subdivisin de te0ido adiposo subcutneo abdominal est relacionada con el ries"o metablico$ 7n este sentido, /a1 autores que de*ienden la idea de que la "rasa subcutnea posterior representa en ma1or medida a la "rasa subcutnea pro*unda 1, por tanto, podr(a tener un ma1or in*luencia sobre la resistencia a la insulina que la cantidad de "rasa que pueda e!istir en la re"in anterior del abdomen XQelle1 D7 et al, 4556\ Piernas C et al, 455<Y$ Sin embar"o, otros autores indican que la "rasa subcutnea del abdomen no es un *actor independiente para el pronstico de la resistencia a la insulina XCoss C et al, 4554Y$ @inalmente, otros estudios proponen que no es la "rasa subcutnea por s( sola o sus di*erentes reas lo que determina el ries"o metablico, sino su relacin con el rea visceral XP're) MA et al, 4565Y$
./3/./3/3 Te4ido adiposo visceral

7l te0ido adiposo visceral est situado en el interior de las paredes seas 1 musculares del abdomen, rodeando las v(sceras$ 7l te0ido visceral puede lle"ar a representar entre el 3965a del te0ido adiposo total en mu0eres 1 /ombres XSet/i AQ et al, 455:Y$ Sin embar"o, las mu0eres en la edad adulta 1 postmenopusicas presentar ma1or tendencia a incrementarlo que los /ombres XQuR A# et al, 455HY$ Paralelamente, al"unos autores consideran que el se!o no es una variable predictora de la "rasa visceral, sino que el *actor responsable del incremento de los depsitos de "rasa visceral que se producen con el enve0ecimiento *undamentalmente es la edad, indicando que cada aDo ms de edad est relacionado con un aumento del rea de "rasa visceral de ;,;5 cm X8ou)a A et al, 455<Y$ 7l te0ido adiposo visceral desde el punto de vista metablico es ms activo que el subcutneo, en proporcin a los procesos de lipo"'nesis 1 de liplisis, lo cual est determinado por una "ran cantidad de receptores adren'r"icos lipol(ticos 1 antilipol(ticos XNellm'r A et al, 6HH4Y$ A trav's de diversos estudios utili)ando t'cnicas de ima"en se /a observado que el tamaDo del compartimento adiposo visceral se relaciona con *actores de ries"o de en*ermedad cardiovascular XQisseba/ AN et al, 6HHK\ Sa0c/enber" 8#, 4555\ #iu QN et al, 4553Y, con caracter(sticas de complicaciones asociadas a la obesidad, como pueden ser elevadas concentraciones plasmticas de tri"lic'ridos 1 apolipoprote(na 8, ma1or proporcin de part(culas c9#D#, in*eriores concentraciones de c9ND#, valor superior en la relacin colesterol total[c9ND#, resistencia a la insulina e
/iperinsulinemia, 1 cambios en las concentraciones s'ricas de leptina, >@9W, 1 distintas /ormonas se!uales XCoss C et al, 4554\ c/erno* A et al, 6HHB\ Silliams MA et al, 6HH:\ Ce!rode QM et al, 6HH<\ &araulet M et al, 455K\ Nernnde) Morante AA et al, 455<Y$ 7n "eneral, se considera que el *actor *undamental para el desarrollo de la resistencia a la insulina es la ma1or proporcin de "rasa visceral XCoss C et al, 4554\ #ove0o1 AC et al, 4556Y, incluso con una asociacn ms *uerte que otros *actores de ries"o como las alteraciones de la relacin l(pidos9prote(nas XDesc/Tnes D et al, 455;Y$
./3/3 ,l te4ido adiposo como r!ano de almacenamiento

#a *uncin tradicionalmente conocida del te0ido adiposo es la de actuar como almac'n de ener"(a, as( como de liberarla en las situaciones necesarias, este /ec/o se lleva a cabo a trav's de dos procesos\ la lipo"'nesis 1 la lipo"enolisis$ #a acumulacin de "rasa est determinada por el balance entre la s(ntesis de l(pidos, lipo"'nesis, 1 su de"radacin, liplisis, que es la o!idacin de cidos "rasos$
./3/3/. "ipo!(nesis
7l te0ido adiposo blanco es el ma1or reservorio ener"'tico del or"anismo$ Por medio de la accin de la lipoprote(na lipasa X#P#Y, que se encuentra ad/erida a los capilares que irri"an el te0ido adiposo, los tri"lic'ridos que portan las lipoprote(nas son /idroli)ados /asta cidos "rasos libres 1 monoacil"licerol$ #os cidos "rasos, a trav's de procesos de transporte activo mediados por prote(nas transportadoras espec(*icas de cidos "rasos, son captados por los adipositos$ Una ve) son incorporados al interior celular, los cidos "rasos son reestiri*icados a tri"lic'ridos 1 almacenados en el interior de la "ran "ota de "rasa que *orma parte de los adipositos X%alen)uela A et al, 455HY$ #a s(ntesis de l(pidos se incrementa durante el periodo postpandrial 1 tras el consumo de carbo/idratos, 1 se in/ibe en condiciones de a1uno XSebbRov 7 et al, 6HH:Y$ #a acumulacin de l(pidos en el te0ido adiposo depende de la captacin de cidos "rasos circulantes XPec/ner C et al, 4555Y$ 7n /umanos, el proceso de almacenamiento de cidos "rasos en el te0ido adiposo depende prcticamente de la liberacin de los mismos por parte de las lipoprote(nas a trav's de la accin de la #P#$ Sin embar"o, se /a observado que su0etos con de*iciencia de #P# pueden lle"ar a acumular tri"lic'ridos en el te0ido adiposo, este /ec/o permite estipular la e!istencia de otros mecanismos para la acumulacin de tri"lic'ridos, como lo ser(a la lipo"'nesis de novo X8run #D et al, 6H<H\ Can"anat/an & et al, 455BY$ 7l t'rmino lipo"'nesis de novo si"ni*ica espec(*icamente la *ormacin de cidos
1. INTRODUCCIN
37
"rasos a partir de al"n precursor derivado del adipocito, como ser(a el caso de la "lucosa X%alen)uela A et al, 455HY$
./3/3/3 "ipo!enolisis
#a lipo"enolisis es un proceso metablico llevado a cabo por los adipocitos durante los per(odos de carencia de nutrientes 1[o estr's$ 7n el proceso de lipo"enolisis, los tri"lic'ridos acumulados en el te0ido adiposo son /idroli)ados /asta cidos "rasos 1 "licerol$ #a re"ulacin de la liberacin de cidos "rasos no esteri*icados XA&>7Y 1 la liplisis es moderada para responder a las necesidades ener"'ticas del cuerpo dependiendo de la situacin *isiol"ica dada$ Si esta atenuacin *alla, no slo se ve a*ectada la compensacin ener"'tica adecuada, sino que tambi'n puede /aber un e!ceso de A&>7 liberados$ 7n ambos casos se pueden causar disturbios metablicos, tales como diabetes tipo 4 o el llamado s(ndrome metablico X#ondos C et al, 6HHHY$ 7l paso limitante de este proceso est controlado por la lipasa sensible a /ormonas$ 7sta en)ima catali)a la /idrlisis de los tracil"lic'ridos a monoacil"lic'ridos, los que son *inalmente de"radados por la en)ima monoacil"licerol lipasa$ #a lipasa sensible a /ormonas est su0eta a una *ina re"ulacin 1 se activa por *os*orilacin reali)ada por una Rinasa activada por AMPc$ #a liplisis es estimulada por todos los a"entes que estimulen a la en)ima adenilato9ciclasa 1 aumenten la *ormacin de AMPc, como ocurre con las catecolaminas que activan los receptores beta adren'r"icos$ Por el contrario, la liplisis es in/ibida por aquellas /ormonas que in/iban la *ormacin de AMPc$ 7sto ocurre con catecolaminas que actan a trav's de los receptotes al*a 4 adren'r"icos$ #as catecolaminas tienen, por lo tanto, un e*ecto dual sobre la liplisis 1 por ello su e*ecto lipol(tico neto depende del balance entre la activacin de receptores beta 1 al*a 4 adren'r"icos X%alen)uela A et al, 455HY$ #as perilipinas, prote(nas que pertenecen a una *amilia de *os*oprote(nas, son espec(*icas de los adipocitos 1 recubren la super*icie de las "otas de l(pidos controlando los procesos de almacenamiento 1 liberacin de tri"lic'ridos$ De las tres di*erentes iso*ormas de perilipinas, la perilipina A es la ms abundante en los adipositos$ #a *uncin de las perilipinas es la de prevenir la liplisis en condiciones basales Xcuando el cuerpo est reci'n alimentadoY 1a que se *os*orila en niveles m(nimos impidiendo el acceso de las lipasas citoslicas a los tri"lic'ridos almacenados X8rasaemle D# et al, 4555Y$
7n la @i"ura 6$K se esquemati)an los procesos de lipo"'nesis 1 lipo"enolisis$
Figura -(;( Cepresentacin esquemtica de los procesos de lipo"'nesis 1 lipo"enolisis$ @A, cidos "rasos, &, tri"lic'ridos, D&, di"lic'ridos, M&, mono"lic'ridos, #P#, lipoprotein lipasa, 7C, ret(culo endoplasmtico, A &#, lipasa adiposa de tri"lic'ridos, NS#, lipasa sensible a /ormona, M&#, lipasa monoacil"lierol X%)que)9%ela M7 et al, 455<Y
./3/3/6 7cidos !rasos libres

#a obesidad est asociada con el aumento en la liberacin de cidos "rasos no esteri*icados XA&>7Y 1 tri"lic'ridos a la circulacin XCampbell PA et al, 6HHKY$ Se /an asociado "randes concentraciones de estos cidos 1 tri"lic'ridos circulantes con la acumulacin de l(pidos en mltiples te0idos, inclu1endo /("ado, msculo esquel'tico, cora)n 1 c'lulas pancreticas$ #os A&>7 en plasma, 0unto con el "licerol son productos de la /idrlisis de tri"lic'ridos 1 la *uente de ener"(a ms importante para un "ran nmero de r"anos$ #os A&>7 son metaboli)ados mediante la o!idacin 1 la ceto"'nesis, mientras que el "licerol es canali)ado a la v(a "luconeo"'nica /eptica XAenRins9 Qruc/ten A7 et al, 455;Y$
1. INTRODUCCIN
39
Principalmente, los A&>7 se liberan en el periodo de a1uno como *uente de ener"(a para el resto del cuerpo, con acciones adicionales en la /omeostasis de la "lucosa$ 7n los adipocitos la liplisis est in/ibida por la insulina, por ello, la resistencia a la insulina est asociada con el proceso de liplisis 1 con la liberacin de A&>7 al torrente san"u(neo$ 7ste incremento de A&>7 en la circulacin tiene "raves consecuencias debido al mecanismo competitivo con la "lucosa\ puesto que en e!ceso de cidos "rasos el msculo los utili)an pre*erentemente XArner P, 4554Y, produci'ndose una disminucin en la o!idacin de la "lucosa$ Adems, los A&>7 in/iben la captacin de "lucosa dependiente de insulina a nivel del sistema de transporte, *os*orilacin o ambos X8oden &, 4554Y, tambi'n estimulan la "luco"eno"'nesis dependiente de insulina$ Al anta"oni)ar a nivel /eptico la accin de la insulina, se induce a un estado de resistencia que produce un aumento en la s(ntesis de "lucosa end"ena X8oden &, 4554Y$ Por otro lado, los A&>7 son responsables del ;5 al 35 a de la secrecin basal de insulina, e inducen tambi'n la liberacin de insulina dependiente de la "lucosa XPie"ler ? et al, 4556Y$ 7l resultado *inal es la /iper"lucemia, la /iperinsulinemia, 1 la insulinorresistencia$ Adems, paralelamente el incremento de los A&>7 se /a asociado con el proceso in*lamatorio involucrado en la aterosclerosis, 1a que 'stos activan las v(as de los *actores de transcripcin =Rappa8 1 >Rappa8, los cuales estn involucrados en los mecanismos de in*lamacin a nivel endotelial, como tambi'n promueven el aumento de diacil"licerol 1 prote(na quinasa C involucradas en los mecanismos de lipoto!icidad XS/ee/an M et al, 4555\ ParRs 7A et al, 4555Y$
./3/6 ,l te4ido adiposo como r!ano endocrino

#a clonacin 1 descripcin del "en de la leptina XP/an" 2 et al, 6HHKY, la cual es e!presada principalmente en el te0ido adiposo blanco, puso de mani*iesto el papel endocrino del te0ido adiposo, el cual e0erce di*erentes acciones re"uladoras, siendo capa) de coordinar 1 administrar cambios en el balance ener"'tico 1 en el estado nutricional "eneral, a trav's de una serie de sustancias *isiol"icas producidas por el adipocito, las adipocitoquinas X%alen)uela A et al, 455HY$ #as adipocitoquinas actan como mediadores bioactivos liberados por el te0ido adiposo$ #os e*ectos de 'stas sobre la *uncin vascular, la re"ulacin inmune 1 el metabolismo /acen que el adipocito ten"a un papel clave en el desarrollo de una serie de s(ntomas cl(nicos que inclu1e la /omeostasis de la "lucosa, la /ipertensin, el metabolismo lip(dico, la re"ulacin del apetito, la *uncin neuroendocrina 1 la *uncin cardiovascular XSeiss C et al ,455K\ ru0illo M7 et al, 455BY$ 7s ms, muc/as de las mismas adipocitoquinas implicadas en el desarrollo de la resistencia a la insulina inducida por la obesidad pueden alterar el metabolismo lip(dico$ Adems de las *unciones endocrinas en cuanto al control de
la in"esta de alimentos 1[o del "asto ener"'tico, las adipocitoquinas pueden actuar localmente e0erciendo e*ectos autocrinos o paracrinos que pueden alterar las *unciones del te0ido adiposo 1 su capacidad de e!pansin XMiner A#, 455K\ Set/i AQ et al, 455:Y$ 7l nmero de adipocitoquinas descritas /a ido aumentando en los ltimos aDos 1 e!isten indicios de que la lista ser an ma1or con el tiempo X@i"ura 6$3Y$ Al"unas adipocitoquinas son liberadas por el te0ido adiposo, tales como la resistina, la vi*astina, la apelina, la omentina, la c/emerina, etc, 1 otras que se comparten con otros sistemas, tales como la =nterleuquina B X=#9BY, la prote(na quimiotctica de monocitos XMCP96Y, el in/ibidor 6 del activador del plasmin"eno XPA=96Y o el *actor de necrosis tumoral X#a"o @ et al, 455:Y$ odas las adipocitoquinas en con0unto se encar"an de inte"rar tanto la respuesta alimentaria como el "asto ener"'tico del or"anismo X%alen)uela A et al, 455HY$
Figura -(.( Cepresentacin esquemtica de las multiples adipocitoquinas secretadas por el te0ido adiposo blanco 1 la implicacin que presentan con en*ermedades in*lamatorias o autoinmunes$ CC#4 Xtambi'n conocida como MCP96Y, quimioquina con motivo C9C li"ando 4\ CFC#< Xtambi'n conocida como =#<Y, interleucina <\ CFC#65 Xtambi'n conocida como =P65Y, quimioquina con motivo C9F9C li"ando 65\ CC#3 Xtambi'n conocida como CA> 7SY, quimioquina con motivo C9C li"ando 3\ PA=96, in/ibidor del activador del plasmin"eno 6\ >&@, *actor de crecimiento nervioso\ %7&@, *actor de crecimiento del endotelio vascular, =#, interleucina\ =#96CA, anta"onista del receptor de interleucina 6\ >@, *actor de necrosis tumoral X&me) C et al, 455HY$
1. INTRODUCCIN
41
As(, un me0or entendimiento de la *uncin endocrina del te0ido adiposo, que permita dilucidar la complicada red de comunicacin de las adipocitoquinas entre ellas mismas 1 con otros r"anos, permitir(a desarrollar una terapia que pudiera combatir estos desordenes metablicos$ 7ntre todas estas /ormonas secretadas por el te0ido adiposo cabe destacar\ la leptina, la cual acta a nivel del /ipotlamo modulando el peso corporal, la in"esta de alimentos 1 las reservas de "rasa X#ord &M et al, 6HH<\ &e N et al, 4554Y, 1 la adiponectina, una prote(na a la que se le /an atribuido propiedades antiin*lamatorias 1 antiatero"'nicas X?uc/i > et al,6HHH\ ?uc/i > et al 4555\ 2oRota et al, 4555, ?Ramoto 2 et al, 4555Y
./3/6/. "eptina
Desde comien)os del si"lo FF se /an reali)ado diversas investi"aciones para comprender la re"ulacin del apetito 1 del peso corporal$ 7n 6H3; Qenned1 propuso que el peso corporal est re"ulado, a la lar"a, por un *actor /umoral producido por los adipocitos en proporcin a la cuant(a de l(pidos almacenados en el te0ido adiposo, estableci'ndose as( un equilibrio entre la in"esta 1 la ener"(a "astada XQenned1 &C, 6H3;Y$ Posteriormente, en 6H:;, Coleman 1 colaboradores mediante e!perimentos de parabiosis con dos modelos de obesidad "en'tica en el ratn, los ratones obesos ob/ob 1 los ratones diab'ticos db/db, 1 con ratones normales demostraron que el producto del "en ob ser(a un *actor encar"ado de re"ular la in"esta en el ratn XColeman D#, 6H:;Y$ 7l posterior desarrollo de las t'cnicas de biotecnolo"(a 1 la biolo"(a molecular /a sido *undamental en el estudio de la obesidad a nivel molecular$ De esta manera, a principios de la d'cada pasada, en 6HHK P/an" 1 colaboradores lo"raron la clonacin del "en responsable de la obesidad en los ratones ob/ob XP/an" 2 et al, 6HHKY, cu1o producto "'nico se denomin leptina Xdel "rie"o leptos o del"adoY$ 7l "en /umano de la leptina X"en ?bY se encuentra en el cromosoma :q;6$; X=sse > et al, 6HH3Y, su D>A tiene ms de 63$555 pares de bases$ 7l "en ?b inclu1e B35 Qb 1 est constituido por tres e!ones separados por 4 intrones$ #a re"in que codi*ica para la s(ntesis de la leptina se locali)a en los e!ones 4 1 ;$ #a leptina es un p'ptido de 6B: aminocidos, con una secuencia seDal de 46 aminocidos que se escinde antes de que la leptina pase al torrente circulatorio$ 7sta prote(na madura de 6KB amoncidos 1 6B RDa presenta una estructura terciaria similar a la estructura de las citoquinas clsicas de /'lice lar"a, como la =#94 XMade0 et al, 6HH3Y
Actualmente se sabe que la leptina no slo es producida por el te0ido adiposo, sino tambi'n por el estma"o X8ado A et al, 6HH<, Cinti S et al, 4555Y, la placenta XNo""ard > et al, 6HH:\ Masu)aRi N et al, 6HH:Y, el epitelio mamario XSmit/9 QirGin et al, 6HH<Y 1, adems, est presente en la lec/e materna XCasabiell F et al, 6HH:\ NouseRnec/t Q# et al, 6HH:Y$ #os niveles circulantes de leptina en personas con normopeso oscilan en el ran"o de 6963 n"[m# XSin/a MQ et al, 6HHBY, aunque, en "eneral, el nivel circulante de leptina es proporcional al te0ido adiposo XMa**ei M et al, 6HH3\ Considine C% et al, 6HHBY$ #a leptina presenta un ritmo circadiano relacionado, entre otros, con la pauta de in"esta, aumentando a lo lar"o del d(a en /umanos Xde /bitos diurnosY 1 reduci'ndose en el caso de roedores Xde /bitos nocturnosY X#icinio A et al, 6HH:Y$ #a secrecin es pulstil 1 est aumentada en e!ceso de alimentacin 1 por insulina, "lucocorticoides, endoto!inas 1 cito!inas, en cambio est disminuida en a1uno 1 por testosterona, /ormona tiroidea 1 por la e!posicin a temperaturas *r(as XColeman CA et al, 6HHH\ @ried SQ et al, 4555Y$ ?tro *actor que determina los niveles de leptina es el se!o$ #as mu0eres presentan niveles de leptina ms altos que los /ombres, incluso despu's de a0ustar los valores de acuerdo con el =MC, el porcenta0e de "rasa corporal, el "rosor de los plie"ues de la piel o la edad XCra*t # et al, 455;Y$ 7l descubrimiento de la leptina dio paso al concepto del te0ido adiposo como r"ano capa) de producir 1 secretar sustancias con e*ecto endocrino, paracrino 1 autocrino, capaces de re"ular la di*erenciacin del adipocito 1 el balance ener"'tico del or"anismo$ Adems, /o1 en d(a se sabe que la leptina no slo est implicada en la re"ulacin del balance ener"'tico, sino que participa tambi'n en otras muc/as *unciones *undamentales, como el sistema inmunitario, el sistema neuroendocrino, la reproduccin 1 el desarrollo XA/ima CS et al, 455KY$ Al mismo tiempo, el conocimiento de sus diversos e*ectos cardiovasculares dio ori"en a e!plicaciones parciales sobre los *actores que pueden asociar la obesidad con el proceso de aterosclerosis XPara"ano AA et al, 455BY$ Por tanto, la idea inicial de la leptina como una /ormona antiobesidad /a cambiado /acia una perspectiva ms comple0a 1 se le /a de*inido como una /ormona multi*uncional$
./3/6/./. -eceptor de la leptina

7l receptor de la leptina X?b9C, tambi'n conocido como C#7P, #C, CD4H3 o Nu846HY *ue aislado por primera ve) del ple!o coroideo de ratn$ 7s una prote(na de membrana /omlo"a a la *amilia de receptores de citoquinas clase 6\ *amilia que inclu1e entre otras al receptor de la =#94 e =#9B, el receptor del =nter*ern9d, el receptor de la /ormona del crecimiento 1 el del *actor estimulante de colonias de
1. INTRODUCCIN
43
"ranulocitos X=/le A, 6HHB\ Co/en S# et al, 6HH:\ arta"lia #A, 6HH:\ AuGer! A et al, 6HH<Y$ 7l "en ?89C codi*ica varias iso*ormas distintas del receptor a trav's de di*erentes empalmes alternativos de las distintas re"iones del "en\ estas inclu1en a los receptores ?b9Ca, ?b9Cb, ?b9Cc, ?b9Cd 1 ?b9Ce X arta"lia # et al, 6HH3\ #ee &N et al, 6HHBY$ 7l receptor est *ormado por un rea e!terna o dominio e!tracelular, que es id'ntico en todas las iso*ormas, adems, tiene un dominio transmembrana corto 1 un dominio citoplasmtico e*ector$ 7l tamaDo de este dominio intracelular es variable, dando lu"ar a las distintas *ormas cortas 1 lar"as del receptor$ ?b9Cb es la *orma lar"a del receptor de la leptina, tambi'n conocido como ?b9C#, 1 tiene una lar"a re"in citoplasmtica que contiene varios motivos necesarios para la transduccin de seDales X arta"lia #A, 6HH:Y$ 7l ?b9C# se encuentra en altas concentraciones en el cerebro X;59K5a del total de ?b9CY 1 ms concretamente en las )onas que re"ulan la alimentacin, como en los ncleos arcuato, ventromedial 1 dorsomedial del /ipotlamo X arta"lia #A, 6HH:Y$ 7n comparacin con ?b9C#, las *ormas cortas del receptor ?b9CS X?b9Ca, Cc, Cd, CeY estn presentes en concentraciones relativamente ba0as en el /ipotlamo, pero estn e!presados por doquier en la microvasculatura 1 ple!o coroideo del cerebro, 1 en los te0idos peri*'ricos X arta"lia # et al, 6HH3\ arta"lia #A, 6HH:\ C/en N et al, 6HHBY$ 7n "eneral, todas las iso*ormas del receptor se encuentra en ba0as concentraciones X39<a del total de ?b9CY en varios te0idos peri*'ricos inclu1endo el te0ido adiposo, ovarios, test(culos, placenta, m'dula suprarrenal, /("ado, las c'lulas beta pancreticas, pulmonares, 1e1uno, las c'lulas mononucleares de san"re peri*'rica, los condrocitos articulares, el cora)n 1 en el msculo esquel'tico X arta"lia #A, 6HH:\ Cao &2 et al, 6HH:\ 8riscoe CP et al, 4556\ @i"ensc/au 2 et al, 4556\ De Matteis C et al, 6HH<\ Snc/e)9Mar"alet % et al, 4556Y$ Adems, la iso*orma ?b9Ca est presente en muc/os tipos celulares 1 altamente e!presada en el ple!o coroideo, donde su *uncin podr(a ser transportar la leptina a trav's de la barrera /ematoence*lica X arta"lia #A, 6HH3\ 8anRs SA et al, 6HHB\ &olden P# et al, 6HH:Y$ #a iso*orma ?b9Ce puede perder el dominio intracelular 1 circular como prote(na unida a leptina XSin/a MQ et al, 6HHB\ NuseRnec/t Q# et al, 6HHBY$ 7sta *orma de leptina, 0unto a otras prote(nas "i"antes, prolon"ar(a la vida media de la misma XNuan" # et al, 4556Y$ Al i"ual que el resto de receptores de citoquinas, el ?b9C carece de actividad tirosina9quinasa intr(nseca dentro del dominio intracelular, por ello estn li"ados a Aanus quinasas94 XAAQ4Y X8anRs et al, 4555Y$ #a AAQ4 es la encar"ada de transmitir la seDal en el interior a trav's de la *os*orilacin del transductor de la seDal 1 activador de la transcripcin proteica XS A Y, asociado con el receptor ?b9 C$ Al *os*orilarse S A se activa e induce su dimeri)acin, de esta manera se transloca al ncleo 1 activa la transcripcin "en'tica XNorvat/ CM, 455KY$ anto
las *ormas lar"as como las cortas del receptor de la leptina tienen la capacidad de activad a AAQ4 de *orma dependiente a la dosis de leptina X80erbaeR C et al$, 6HH:Y, aunque est claro que el ?b9C# es capa) de activar estas rutas con ma1or *uer)a que el resto de receptores de *orma corta$ #a *os*orilacin del ?b9C# en el ncleo del /ipotlamo se considera el paso cr(tico para la re"ulacin de la in"esta 1 el "asto ener"'tico X8ates SN et al, 455;Y$
./3/6/./3 Mecanismos de accin de la leptina

#a produccin de leptina es dependiente del buen estado nutricional, de la maduracin de los adipocitos 1 de la intensidad 1 re"ulacin del metabolismo de los carbo/idratos en estas c'lulas XMueller SM et al, 6HH<\ San" A et al, 6HH<Y$ #a leptina decrece el peso corporal tanto por supresin del apetito como por incremento del consumo de ener"(a XCamp*ield #A et al, 6HH3\ Nalaas A# et al, 6HH3\ Pelle1mounter MA et al, 6HH3\ Step/ens S et al, 6HH3Y$ De*iciencias de leptina resultan en obesidad mrbida tanto en animales como en /umanos XP/an" 2 et al, 6HHK\ Monta"ue C et al, 6HH:\ Strobel A et al, 6HH<Y$ 7sta adipocitoquina es transportada a trav's de la barrera /ematoence*lica, siendo este proceso de in"reso en el cerebro el determinante de su accin sobre la in"esta X8anRs SA et al, 6HHBY$ #a leptina activa las re"iones cerebrales a trav's de su accin dentro del ncleo arqueado del /ipotlamo XACCY, en 'l la leptina induce una disminucin de la s(ntesis del neurop'ptido 2 X>P2Y 1 el incremento de la e!presin de la propiomelanocortina XP?MCY XSc/Gart) MS et al, 6HH<\ Mi)uno M et al, 6HH<\ 8asRin D& et al, 4556Y$ #a P?MC es procesada proteol(ticamente para "enerar la /ormona W estimulante de melanocitos XW9MSNY la cual activa los receptores ; 1 K de la melanocortina XCoselli9Ce/*uss # et al, 6HH;\ &ant) = et al, 6HH;\ @an S et al, 6HH:\ Nus)ar D et al, 6HH:\ C/en AS et al, 4555Y$ 7l >P2 es uno de los ore!("enos, que aumenta o estimula el apetito, ms potentes 1 la W9MSN, producto de la escisin de la P?MC, tiene e*ectos anore!("enos, es decir que in/ibe el apetito$ Sin embar"o, las concentraciones s'ricas de leptina se encuentran elevadas en las personas obesas, por ello se postula la /iptesis de que estos pacientes pueden ser resistentes a la accin de la leptina XCaro A@ et al, 6HHBY$ #os su0etos obesos debido a esta resistencia tendr(an como consecuencia un aumento del peso corporal 1 del apetito, a pesar de las altas concentraciones s'ricas de la misma, condicin ms *recuente en la obesidad /umana XMa**ei M et al, 6HH3Y$ ?tra ruta de seDali)acin activada por la leptina es de la *os*atidil inositol ; quinasa XP=;QY X>isGender QD et al, 4556Y, en la que se induce la *os*orilacin de residuos de tirosina en el sustrato del receptor insul(nico 4 X=CS4Y mediante AAQ4,
1. INTRODUCCIN
45
que a su ve) *os*orilan 1 activan P=;Q$ Adicionalmente, SN48 es una prote(na citoslica que simultneamente se une a AAQ4 e =CS4, promoviendo la activacin de la ruta P=;Q XDuan C et al, 455KY$ #a ruta P=;Q es tambi'n activada por la unin de la insulina a su receptor, lo que supone un punto de con*luencia entre la seDali)acin de estas dos /ormonas relacionadas estrec/amente con la /omeostasis ener"'tica XFu AS et al, 4553Y$ Adems, la estimulacin de la leptina para la activacin de la ruta de la P=;Q se ve alterada por la obesidad inducida por dieta XMetlaRunta AS et al, 455<Y$ #a in/ibicin de esta ruta en el cerebro bloquea la /abilidad de la leptina para reducir la in"esta de alimentos 1 el aumento de peso X>isGender QD et al, 4556\ P/ao AP et al, 4554Y$ 7l *actor de transcripcin @?F?6 que es *os*orilado e in/ibido por ARt, parece ser un importante mediador de la ruta de la P=;Q X an" 7D et al, 6HHH\ Matsu)aRi N et al, 455;\ Qim MS et al, 455B\ Qitamura et al, 455BY$ #a leptina in/ibe tanto la actividad como la e!presin de @?F? a trav's de la ruta de la P=;Q XQim MS et al, 455BY$ Por otro lado, el e*ecto de la leptina sobre la o!idacin de los cidos "rasos libres es mediado a trav's de la activacin de la prote(n9quinasa A XPQAY$ #a /iperleptinemia induce el aumento de los cidos "rasos libres, incrementando el stress o!idativo en las c'lulas endoteliales vasculares$ 7ste incremento de las C?S puede inducir la e!presin de "enes involucrados en varios procesos que conducen a la aterosclerosis, entre los cuales se encuentran el >@9QV, la prote(na activador 6 XAP96Y 1 la MCP96 entre otras$ 7l e!ceso de produccin de MCP96 inducido por la leptina, conducir(a a la *ormacin de bandas o estr(as "rasas, marcador temprano de la aterosclerosis X8ouloumie A et al, 6HHH\ 2ama"is/i S= et al, 4556Y$ ambi'n el e!ceso de leptina se /a asociado con un ma1or ries"o de =AM, siendo esta asociacin independiente de otros *actores con los que se relaciona la /iperleptinemia, como es el =MC 1 la /iperinsulinemia XSbderber" S et al, 6HHHY$ Paralelamente, en los su0etos con =CC se produce /iperleptinemia, /ec/o que podr(a e!plicar la p'rdida del balance /ormonal caracter(stico del =CC X#e1va @ et al, 6HH<Y$ #os mecanismos a trav's de los cuales la leptina esta involucrada en el desarrollo de estas complicaciones cardiovasculares no se /an descrito e!actamente /asta a/ora, pero podr(a estar relacionado con el /ec/o de la resistencia selectiva a la misma$ #a resistencia a la re"ulacin del apetito puede locali)arse a nivel del S>C, mientras que las variaciones que conducen al ries"o cardiovascular pueden tener lu"ar a nivel de los te0idos peri*'ricos, 1a que all( no se produce variacin en la respuesta$ Adems la resistencia a la leptina parece ser espec(*ica 1a que al"unas de sus acciones como la de la estimulacin simptica no se ven a*ectadas XMarR A# et al, 4554\ Ca/mouni Q et al, 455KY
./3/6/3 Adiponectina
#a adiponectina *ue clonada 1 descrita durante los aDos 6HH3 1 6HHB por cuatro "rupos independientes utili)ando t'cnicas di*erentes$ Por ello, podemos encontrar que esta prote(na se le denomina con di*erentes nombres en la biblio"ra*(a, siendo el ms utili)ado el de adiponectina$ 7l primer "rupo en publicar sus resultados *ue el diri"ido por P/ilip Sc/erer en el aDo H3, este "rupo aisl el cAD> de ratn utli)ando la t'cnica de /ibridacin sustractiva a partir de AC> e!presado durante la di*erenciacin a adipocito de los *ibroblastos ; ;9#6 XSc/erer P7 et al, 6HH3Y$ A la prote(na que codi*icaba se le dio el nombre de Acrp;5 XAdipoc1te complement9related protein o* ;5QDaY debido a la /omolo"(a del dominio "lobular del C9terminal con el del *actor del complemento C6q$ 7l e!tremo >9terminal de esta prote(na estaba *ormado por un dominio col"eno rico en repeticiones &l19F9Pro$ Adems, era una prote(na que se e!presaba espec(*icamente en el te0ido adiposo$ 7n el si"uiente traba0o, en el aDo HB, se describi la secuencia del cAD> 1 la estructura de la adiponectina /umana a partir de t'cnicas de secuenciacin masiva de librer(as de cAD> XMaeda Q et al, 6HHBY$ 7n este caso, la prote(na se denomin apM6 XAdipose Most Abundant &ene ranscript 6Y 1 se observ que compart(a "ran /omolo"(a estructural 1 de secuencia con la prote(na murina$ ="ual que en el caso anterior, era una prote(na espec(*ica del te0ido adiposo 1 se encontraba de *orma abundante en san"re$ 7n este mismo aDo se describi un "en de ratn espec(*ico del te0ido adiposo 1 cu1a e!presin estaba disminuida en ratones 1 /umanos obesos XNu 7 et al, 6HHBY$ 7n este caso, la adiponectina *ue llamada Adipo +$ ambi'n en 6HHB, la adiponectina *ue puri*icada del plasma /umano mediante t'cnicas de cromato"ra*(a de a*inidad 1 posteriormente secuenciada$ Se le denomin &8P4< 1 era completamente /omolo"a a la prote(na apM6 publicada con anterioridad X>aRano 2 et al, 6HHBY$ 7l "en de la adionectina /a sido mapeado en el cromosoma ;, en el locus ;q4: X aRa/as/i M et al, 4555Y$ ?cupa apro!imadamente 6: Qb 1 est *ormado por ; e!ones 1 4 intrones$ #a adiponectina es una prote(na de 4K: aminocidos, con una masa molecularde ;5 RDa 1 con K dominios, una secuencia amino terminal, donde se encuentra la secuencia seDal, se"uida de un dominio variable de 4: aminocidos, un dominio col"eno *ormado por 44 tripletes "licina9!9tirosina 1 *inalmente un e!tremo carbo!i terminal de 6;: aminocidos, que dan lu"ar a un dominio "lobular$ 7l dominio "lobular de la adiponectina muestra /omolo"(a con otras prote(nas, como son el col"eno tipo %=== 1 el F, el *actor del complemento Cq6 1 con una prote(na encontrada en el suero de animales que /ibernan durante los meses de verano, la /ibernina Nib4: XSc/erer P7 et al, 6HH3Y$ Sin embar"o, su estructura cristalo"r*ica se aseme0a al >@9W XS/apiro # et al, 6HH<Y$ Adems, la prote(na codi*icada puede su*rir modi*icaciones postraducionales o procesos
1. INTRODUCCIN
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proteol(ticos que in*lu1en en su capacidad *uncional 1 de unin XSan" 2 et al, 4554Y$ 7s una prote(na que se sinteti)a principalmente en el te0ido adiposo blanco 1 es producida durante la di*erenciacin del adipocito$ #a adiponectina se encuentra presente en el plasma /umano en un ran"o de concentracin de ;9;5 f"[m#, suponiendo apro!imadamente un 5,56a del total de las prote(nas plasmticas XArita 2 et al, 4554Y, observndose concentraciones ma1ores en mu0eres que en /ombres XNotta Q et al, 4555\ 2amamoto 2 et al, 4554Y$ #os monmeros de adiponectina pueden *ormar estructuras ms comple0as *ormadas por la unin de estos monmeros mediante puentes disul*uro$ As(, pueden *ormar tr(meros X#MS\ mol'culas de ba0o peso molecularY o comple0os de ma1or orden, que inclu1en los /e!meros XMMS\ mol'culas de medio peso molecularY 1 los octmeros XNMS\ mol'culas de elevado peso molecularY$ #os adipocitos pueden secretar las *ormas MMS 1 NMS de la adiponectina, las cuales son las *ormas predominantes en suero, mientras que los comple0os ms pequeDos, #MS, se encuentran mu1 poco representados$ Cada una de estas *ormas posee di*erentes puntos de accin en di*erentes te0idos X sao S, 455;Y$ Adems, la *orma completa de los mult(meros de la adiponectina pueden ser liberados de un *ra"mento que contiene el dominio carbo!i terminal "lobular, el cual muestra potentes e*ectos metablicos, particularmente en el msculo esquel'tico XCeddia C8 et al, 4553, 1 @an" F et al, 4553Y, 1 recientemente se /a propuesto que este mismo e!tremo puede interaccionar con otras prote(nas dando lu"ar a una seDali)acin intracelular X=nnamorati & et al, 455BY$ ambi'n, se /a propuesto que la re"in amino terminal de la adiponectina puede actuar como un posible dominio *isiol"icamente *uncional que puede ser reconocido por receptores de di*erentes tipos celulares XU0iie N et al, 455BY$ Por ello, aunque se /a avan)ado muc/o en el descubrimiento de la adiponectina todav(a no estan claros los mecanismos de control de su s(ntesis, no solo los que tienen lu"ar en el adipocito, sino tambi'n las modi*icaciones que su*re trs su traslacin, requeridas para la *ormacin de los oli"meros$ Adems, el "en de la adiponectina se encuentra ubicado en la re"in del cromosoma donde, precisamente, se /a identi*icado el locus susceptible para el s(ndrome metablico 1 la resistencia a la insulina XQisseba/ AN et al, 4555Y 1 la DM 4 X%ionnet > et al, 4555Y$ 7l conocimiento de todos estos pasos contribuirn a la comprensin del papel de esta /ormona en la salud /umana 1 en la pato"'nesis de las en*ermedades metablicas$
./3/6/3/. -eceptores de la adiponectina

7n 455;, *ueron caracteri)ados dos receptores para la adiponectina, 'stos se denominan receptor de adiponectina 6 XAD=P?C6Y 1 receptor de adiponectina 4 XAD=P?C4Y$ 7stn codi*icados por los "enes AD=P?C6 1 AD=P?C4, los cuales estn locali)ados en el cromosoma 6p;B$6;9qK6 1 64p6;$;6, respectivamente X2amauc/i et al, 455;Y$ 2amauc/i 1 colaboradores anali)aron primero el AD=P?C6$ Posteriormente, el equipo de 2amauc/i buscarn en bases de datos "enes /omlo"os al del AD=P?C6 1 encontraron uno que compart(a un B:a de los aminocidos que lo constitu(an, al que llamaron AD=P?C4$ 7n la si"uiente *i"ura vemos la similitud entre ambos receptores X@i"ura 6$BY,
Figura -(=( 7structura propuesta para los receptores de la adiponectina, AD=P?C6 1 AD=P?C4, respectivamente XQadoGaRi et al, 455BY
AD=P?C6 se e!presa en todas partes, siendo ms abudante su e!presin en el msculo esquel'tico, mientras que el AD=P?C4 se e!presa principalmente en el /("ado X2amauc/i et al, 455;Y$ ambi'n se /a descrito la e!presin de ambos receptores en las c'lulas g pancreticas, en cantidades similares al /("ado 1 superiores al msculo XQ/arroubi = et al, 455;Y$ 7stos traba0os su"ieren la e!istencia de una interaccin entre el msculo 1 la c'lula g a trav's de la adiponectina, pero la naturale)a molecular de este ne!o de unin est todav(a por clari*icar$ Ambos receptores son prote(nas inte"rales de membrana, con el e!tremo amino terminal en el interior 1 el e!tremo carbo!i terminal en el e!terior de la c'lula, lo cual es opuesto a la topolo"(a de todos los receptores acoplados a una prote(na & X2amauc/i et al, 455;Y$ Parece ser que la *orma "lobular de la adiponectina se une ms e*icientemente al AD=P?C6, mientras que la *orma
1. INTRODUCCIN
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completa se une principalmente al AD=P?C4, mediando el incremento de AMP quinasa, la actividad de los li"andos de PPAC9W, la o!idacin de los cidos "rasos 1 la absorcin de "lucosa XCombs P et al, 455;Y$ Por otro lado, se observ que la 9caderina era capa) de unirse a la adiponectina en mioblastos C4C64$ Sin embar"o, la 9caderina no se e!presa en los /epatocitos del /("ado, siendo 'ste el r"ano diana ms importante de la adiponectina, proponiendo con ello que la unin a 9caderina a*ecta a la biodisponibilidad de la adiponectina XNu" C et al, 455KY$ ambi'n se /a mostrado que una prote(na adaptadora llamada APP#6, interactua con los receptores de la adiponectina en c'lulas de mami*eros por accin de la adiponectina$ #a sobree!presin de APP#6 aumenta, mientras que la supresin de APP#6 disminu1e, la seDali)acin de la adiponectina, as( como la cascada de acontecimientos posteriores mediados por la adiponectina$ XMao F et al, 455BY$ Por otro lado, se /a mostrado que la adiponectina esta presente en el l(quido ce*alorraqu(deo de los roedores 1 de los seres /umanos XQubota > et al, 4554, Qubota > et al, 455B, Qos Q et al, 455:Y, introduci'ndose desde la circulacin a dic/o *luido XQubota > et al, 455:Y$ Adems, los receptores de la adiponectina se /an observado que se e!presan de *orma abundante en el /ipotlamo XQos Q et al, 455:Y, en el centro del /ambre 1 de la saciedad XSmit/ PM et al, 455<Y$ Cecientemente se puso de mani*iesto que los receptores 6 1 4 de la adiponectina estn presentes en las neuronas que e!presan propiomelanocortina XP?MCY 1 neurop'ptido 2 X>P2Y X&uillod9Ma!imin 7 et al, 455HY, su"iriendo as( el potencial papel de la adiponectina en la re"ulacin de la in"esta$
./3/6/3/3 Mecanismos de accin de la adiponectina

7l mecanismo responsable del control de la s(ntesis de adiponectina no se /a determinado detalladamente /asta a/ora, pero manipulaciones alimenticias 1 terap'uticas, como la me0ora de la sensibilidad a la insulina, la p'rdida del peso, la restriccin calrica 1 el tratamiento con tia)olidinedionas X PDsY, pueden aumentar la e!presin del "en de la adiponectina en el te0ido adiposo 1 aumentar sus niveles en plasma XMilan & et al, 4554, Maeda > et al, 4556, Combs P et al, 455;Y$ 7n cambio, la e!presin 1 secrecin de adiponectina de biopsias /umanas del te0ido adiposo o de c'lulas adiposas cultivadas, son reducidas perceptiblemente por >@9W e =#9B X@ass/auer M et al, 455;Y$ Se /a propuesto que la adiponectina esta involucrada en los e*ectos que se producen sobre el endotelio vascular$ Puesto que la arteriosclerosis se considera un *enmeno in*lamatorio endotelial, un aumento en la concentracin plasmtica de adiponectina podr(a retrasar la aparicin de la en*ermedad coronaria puesto que se produce una reduccin de la =#9B 1 del >@9W, ambas citoquinas proin*lamatorias
XCot/enbac/er D et al, 4553Y$ 7n este mismo sentido, /a1 estudios que indican que se produce un aumento de la s(ntesis de !ido n(trico X>?Y endotelial a trav's de la activacin de la >? sintetasa por medio de la accin de la adiponectina, cuando su concentracin en circulacin est disminuida por el proceso de dis*uncin endotelial XSearles CD, 455BY$ Se /a establecido que la adiponectina 0ue"a un papel clave en el control de la /omeostasis de la ener"(a mediante la re"ulacin de la "lucosa 1 el metabolismo de los cidos "rasos en te0idos peri*'ricos como el msculo 1 el /("ado X8er" AN et al, 4554Y$ De /ec/o, en el msculo esquel'tico la adiponectina aumenta la e!presin de prote(nas implicadas en el transporte 1 o!idacin de los cidos "rasos, como el CD;B 1 la Acil Coen)ima A o!idasa, respectivamente, 1 de mol'culas encar"adas de la disipacin de ener"(a a partir de cidos "rasos, como la UCP94$ odo esto conducir(a al aumento del consumo de cidos "rasos 1 a la disminucin en el contenido de tri"lic'ridos X2amauc/i et al, 4556Y, al producirse esta disminucin de tri"lic'ridos en el msculo debido a la accin de la adiponectina podr(a contribuir a *acilitar la transduccin de la seDal del receptor de la insulina$ 7stos e*ectos de la adiponectina estn mediados por el receptor activado de proli*erador de pero!isoma XPPAC9WY, el cual es un *actor de transcripcin que re"ula la e!presin del CD;B, Acil CoA o!idasa 1 de UCP94$ Adems, los e*ectos de la adiponectina tambi'n son mediados a trav's de la p;< prote(na quinasa activada por mit"eno XMAPQY X2amauc/i et al, 455;Y$ 2oon 1 colaboradoes mostraron que la adiponectina aumenta la o!idacin de los cidos "rasos en el msculo esquel'tico por medio de la activacin secuencial de AMPQ, p;< MAPQ 1 PPAC9W X2oon MA et al, 455BY$ Por otro lado, en el msculo esquel'tico tambi'n /a1 una e!presin relativamente alta de APP#6$ #a sobree!presin de APP#6 en miocitos en cultivo aumenta si"ni*icativamente la *os*orilacin de AMPQ, p;< MAPQ, ACC 1 la o!idacin de los cidos "rasos$ Por el contrario, la supresin de APP#6 atena estos e*ectos, lo que indica el papel clave del APP#6 en la re"ulacin de la adiponectina del metabolismo lip(dico en el msculo esquel'tico XMao F et al, 455BY$ 7n el /("ado, la adiponectina disminu1e la "luconeo"'nesis al atenuar los niveles de e!presin de *os*oenolpiruvato carbo!iquinasa XP7PCQY 1 de "lucosa9B9 *os*atasa X&BPDY, conduciendo a una reduccin de los niveles de "lucosa X2amauc/i et al, 4554Y$ #a a"uda disminucin de la "lucosa por e*ecto de la adiponectina est mediado por la activacin de AMPQ 1 del transductor de la actividad re"ulada de CC78, 1 solo la *orma completa de la adiponectina activa la AMPQ, produciendo el aumento de la *os*orilacin de la ACC 1 la o!idacin de cidos "rasos en el /("ado$ #a adiponectina activa tambi'n los PPAC9W,
1. INTRODUCCIN
51
estimulando as( la o!idacin de las "rasas 1 la disminucin del contenido de tri"lic'ridos en el /("ado XQadoGaRi et al, 4553Y$ Por otro lado, es probable que la adiponectina contribu1a a la dia*on(a entre los te0idos peri*'ricos 1 el cerebro 1, espec(*icamente, en los procesos de deteccin de ener"(a del cerebro$ De /ec/o, la adiponectina desempeDa *unciones pleitrpicas en varios te0idos peri*'ricos a trav's de di*erentes mecanismos 1 puede ser un mensa0ero clave para la /omeostasis de la ener"(a central$ Ambos receptores de la adiponectina se encuentran en todo el sistema nervioso central, especialmente en las re"iones del /ipotlamo 1 el tronco cerebral, re"iones importantes en el comportamiento de la alimentacin X@r1 M et al 455B, Qubota > et al, 455:, SilRinson M et al, 455:Y$ 7stos datos re*uer)an el potencial papel de la adiponectina 1 sus receptores en la re"ulacin central de la in"esta 1 el "asto ener"'tico$ 7n la si"uiente *i"ura se resumen al"unos de los e*ectos principales de la adiponectina en los di*erentes te0idos X@i"ura 6$:$Y$
Figura -(?( Cepresentacin esquemtica de la accin de la adiponectina en el /("ado, msculo esquel'tico, arterias coronarias 1 sobre el control /ipotalmico de la in"esta 1 el "asto ener"'tico X8onet M# et al, 455HY
7n resumen, la adiponectina media la accin de la AMPQ 1 el PPAC9W permitiendo la reduccin en el /("ado de la "luconeo"'nesis 1 el incremento de la captacin de "lucosa en el msculo, resultando en una reduccin de los niveles de "lucosa in vivo, 1 un aumento de la o!idacin de los cidos "rasos en ambos te0idos$ Por tanto, la adiponectina parece ser una importante /ormona, la cual media la re"ulacin del metabolismo de los l(pidos 1 la accin de la insulina$
./6 -e!ulacin del balance ener!(tico corporal

#a estabilidad en los depsitos de ener"(a corporales su"iere la e!istencia de un sistema /omeosttico el cual, a trav's de una serie de mecanismos *isiol"icos, se encar"a de mantener el equilibrio entre la in"esta 1 el "asto ener"'tico XSc/Gart) MS et al, 4555Y$ Una alteracin en la capacidad re"uladora de este sistema da lu"ar a una situacin de obesidad o de perdida de peso$ 7ntre los mecanismos encar"ados de mantener la estabilidad del peso corporal se encuentran numerosas /ormonas, receptores 1 re"iones nerviosas, las cuales, mediante diversos circuitos neuronales, se encar"an de conectar los centros del apetito con los de la saciedad, a trav's de seDales tanto a*erentes como e*erentes X8adman MQ et al, 4553Y$ 7stas re"iones nerviosas involucradas en la re"ulacin de la in"esta se encuentran principalmente locali)adas en el /ipotlamo 1 el tallo cerebral$ 7n el /ipotlamo las )onas encar"adas de esta re"ulacin son el ncleo arcuato, paraventricular 1 dorsomedial 1 las reas ventromedial 1 lateral XSolomon A et al, 455KY$ 7l ncleo arcuato es uno de los ncleos ms importantes del sistema 1 se le asocia con una *uncin inte"radora del balance ener"'tico$ Contiene dos poblaciones neuronales con e*ectos opuestos en el control del apetito\ por una lado las neuronas que e!presan el >P2 1 la A"CP las cuales estimulan la in"esta, son ore!i"'nicas, 1 por otro, las que e!presan la P?MC 1 el CAC ambas anore!i"'nicas XS1nne Q et al, 4553Y$ 7n las neuronas con P?MC se produce la MSN9W 1 se une al receptor K de la melanocortina XMCKCY en el ncleo paraventricular para suprimir la in"esta de alimentos XSc/Gart) MS et al, 4555Y$ Ambas poblaciones pro1ectan /acia el ncleo paraventricular, 1 tambi'n se comunican con los ncleos dorsomedial, lateral 1 ventromedial$ Adems, en el ncleo arcuato e!iste una d'bil barrera /ematoence*lica situada para una comunicacin directa con seDales peri*'ricas$ Por otro lado, el ncleo ventromedial /a sido reconocido como -el centro de saciedad`, en 'l se e!presa el 8D>@ suprimiendo la in"esta a trav's de la seDali)acin con MCKC XFu 8 et al, 455;Y, mientras que el rea /ipotalmica lateral se conoce como -el centro del apetito`, 1a que contiene /ormonas ore!i"'nicas XS1nne Q et al, 4553Y$
1. INTRODUCCIN
53
Adems, el tallo cerebral tambi'n se encar"a del control de apetito 1 del peso corporal mediante la a"re"acin de la in*ormacin a*erente procedente del nervio va"o, el cual indica la situacin nutricional del individuo X8rober"er C, 4553Y$ A trav's del nervio va"o se transmiten seDales nerviosas a*erentes provinentes de mecanoreceptores, como el estiramiento "strico, 1 quimiorreceptores, como la presencia de nutrientes, osmolalidad o pN X;6Y, lle"ando /asta las partes media 1 dorsomedial del ncleo del tracto solitario X> SY$ 7l > S se pro1ecta /acia el tlamo el cual se comunica con la corte)a sensorial visceral que media la percepcin de plenitud 1 saciedad "astrointestinal XA/ima CS et al, 455<Y$ Por lo tanto, seDales peri*'ricas provinentes del estma"o, el intestino, el /("ado, el te0ido adiposo e incluso *actores sociales o emocionales, transmiten la in*ormacin a trav's de las *ibras a*erentes va"ales al tallo cerebral o directamente al /ipotlamo para modi*icar el apetito XSu)uRi Q et al, 4565Y$
./6/. -e!ulacin de la in!esta

7l sistema encar"ado de la re"ulacin de la in"esta esta *ormado a su ve) por dos componentes\ uno que acta a corto pla)o 1 otro que interviene a lar"o pla)o controlados por mecanismos distintos aunque interrelacionados entre s( X8adman MQ et al, 4553Y$ 7l sistema de corto pla)o es el encar"ado de trasmitir seDales que promueven el apetito o la *inali)acin de la in"esta, son conocidas como -seDales de saciedad., 1 se encar"an de limitar la cuant(a de cada comida XSoods SC et al, 6HH<Y$ Sin embar"o, estas seDales resultan insu*icientes para e!plicar la estabilidad del peso corporal$ Por ello e!isten otras seDales emitidas en *uncin de la ener"(a consumida en periodos prolon"ados de tiempo 1 en proporcin a las reservas de te0ido adiposo, son los -seDales de adiposidad. 1 se encar"an, por tanto, de la re"ulacin del peso corporal XSnc/e)9#as/eras C et al, 455HY$
./6/./. -e!ulacin a corto pla$o

7l principal *actor que determina la proporcin de alimento in"erido en una comida es la saciedad, contribu1endo a la *inali)acin de la in"esta$ #a cantidad de alimento consumido en cada comida tiene que estar re"ulada para el mantenimiento de la /omeostasis ener"'tica$ 7l cese de la in"esta se produce debido a la accin coordinada de seDales /ormonales 1 neuronales que sur"en en el tracto "astrointestinal, se"n las propiedades *isicoqu(micas de los alimentos in"eridos XCummin"s D7 et al, 455:Y$ #as seDales de saciedad que se "eneran en el transcurso de una comida son procesadas en el ncleo del tracto solitario, donde son conducidas para producir la *inali)acin de la in"esta X2amamoto M et al,
455;Y$ 7ntre las seDales a corto pla)o la ma1or(a son anore!i"'nicas salvo la "/relina 1 el sistema endocanbinoide que promueven el apetito$
./6/././. Se8ales emitidas por el tracto !astrointestinal

Diversas /ormonas del tracto "astrointestinal estn involucradas en la re"ulacin de la in"esta de comida$ #a presencia de alimento en el estma"o 1 el intestino induce la secrecin de muc/as de estas /ormonas a trav's de est(mulos qu(micos 1 mecnicos$ 7ntre ellas destacan las si"uientes,
Colecistoquinina XCCQY, *ue la primera /ormona intestinal descrita en la modulacin de la in"esta de alimentos X&ibbs A et al, 6H:;Y$ 7s secretada por c'lulas endocrinas de la mucosa del intestino del"ado pro!imal, sus niveles aumentan rpidamente estando presente en plasma unos pocos minutos X#iddle CA et al, 6H<3Y$ CCQ in*lu1e sobre la motilidad intestinal, la contraccin de la ves(cula biliar, la secrecin pancretica, el vaciado "strico 1 la secrecin de cido "strico X&rider AC, 6HHK\ Sc/Gart) &A et al, 6HH:\ C/andra C et al, 455:\ Ca1bould N7, 455:Y$ Produce la in/ibicin del apetito a trav's del receptor CCQ96 a trav's de seDales a*erentes al nervio va"o X7dGards &# et al, 6H<B\ #oren) D> et al, 6H<4\ Moran N et al, 6H<<\ Moran N et al, 6HH:Y$ +lucagn@ pptido relacionado con el glucagn - y 3 A+*'-- y +*'-3B y oCintomodulina, son p'ptidos derivados del prepro"luca", el cual es escindido mediante convertasas para producir "luca"n principalmente en el pncreas 1 &#P96, &#P94 1 o!intomodulina en el S>2 1 el intestino XSimpson QA et al, 455HY$ #a accin ms conocida del "luca"n es promover la s(ntesis /eptica de "lucosa estimulando la "luco"enolisis 1 la "luco"eno"'nesis$ #a &#P96 es secretada al torrente circulatorio en proporcin a las calor(as consumidas, "enerando un e*ecto anore!i"'nico a trav's del tallo cerebral X&ut)Giller AP et al, 6HHH\ Qaus/iR > et al, 4553Y$ Por otro lado, se /a observado que &#P94 no e0erce nin"n e*ecto sobre el control de la in"esta XDrucRer DA, 6HHH\ Sc/midt P et al, 455;Y, sin embar"o, puede estimular el crecimiento de la mucosa intestinal XDrucRer D0, 6HHHY$ #a o!intomodulina es liberada despu's de la in"esta 1 e0erce un e*ecto in/ibidor de la in"esta al atravesar la barrera /ematoence*lica 1 estimular las neuronas del ncleo arcuato XS1nne Q et al, 455BY$ 'ptido 66 XP22Y, es una prote(na de ;B aminocidos producida en las c'lulas endocrinas intestinales ubicadas en la mucosa del ileon, 1 es secretada a la san"re despu's de las comidas$ 7!isten dos derivados de este p'ptido\ el P22 69;B que es la *orma completa de la prote(na, esta puede
1. INTRODUCCIN
55
su*rir la escisin de los residuos prolina 1 tirosina del e!tremo >9terminal dando lu"ar al P22 ;9;B, siendo la *orma ms abundante en la circulacin$ Pertenece a la *amilia del PP 1 del >P2, 1 tiene una alta a*inidad por los receptores 24C del ncleo arcuato, produciendo una in/ibicin del apetito X>onaRa > et al, 455;Y, su"iriendo que el P22 es un importante re"ulador a corto pla)o de la in"esta XSmall CA et al, 455KY$ #a secrecin de P22 tambi'n es proporcinal al contenido calrico de la in"esta XDe"en # et al, 4553\ #e Cou! CS et al, 455BY$ Adems, se /a visto implicado en la motilidad "astrointestinal 1 es considerado el principal componente del -*reno ileal., retrasando el vaciado "strico causando la sensacin de saciedad XPironi # et al, 6HH;\ #in NC et al, 6HHB,Y$
+Drelina, es un producto espec(*ico de las c'lulas endocrinas del estma"o, estimula la in"esta ener"'tica 1 es el *actor ore!i"'nico ms potente conocido actualmente XSiedmer P et al, 455:Y$ Na sido identi*icada como un li"ando end"eno del receptor que estimula la secrecin de la /ormona del crecimiento XQo0ima M et al, 6HHHY$ De manera opuesta a otros p'ptidos, se presentan niveles elevados de "/relina en el a1uno 1 en periodos de restriccin calrica, mientras que estn disminuidos con el e!ceso de in"esta 1 en la obesidad, debido a una in/ibicin de la e!presin de "/relina en el tracto "astrointestinal XMuccioli & et al, 4554Y$ #a "/relina acta como /ormona endocrina en el tracto "astrointestinal 1 en el cerebro interviniendo en la re"ulacin de la in"esta 1 el balance ener"'tico X sc/bp M et al, 4555\ Sren AM et al, 4556Y$ Su e*ecto lo e0erce a trav's neuronas ore!i"'nicas del ncleo arcuato 1 a trav's del nervio va"o XAsaRaGa A et al, 4556Y$ 5istema endocanabinoide, e0erce un e*ecto ore!i"'nico al interaccionar con el /ipotlamo$ 7ntre ellos la mol'cula ms relevante es la oleiletanolamida X?7AY, la cual es sinteti)ada en el intestino del"ado, actuando por medio del nervio va"o XCodr("ue) de @onseca @, 455KY e impidiendo el e*ecto de la CCQ X&aetani S et al, 455;Y$ #os endocanabinoides actan como moduladores de la conducta alimentaria a trav's de la activacin del receptor canabinoide tipo 6 XC86Y XSilliams AM et al, 6HHH\ Di Mar)o % et al, 4556\ Cota D et al 455;XaYY, el cual esta locali)ado tanto en la peri*eria como en muc/as reas del cerebro envueltas en la re"ulacin de la /omeostasis ener"'tica X8reivo"el CS et al, 6HH:\ sou Q et al, 6HH<Y$ Paralelamente, se /a mostrado que el sistema endocanabinoide 1 la "/relina interactan para e0ercer su accin$ 7spec(*icamente, se /a observado que la "/relina estimula al sistema endocanabinoide a nivel central XQola 8 et al, 455<Y 1 el bloqueo del receptor C86 atena la accin ore!i"'nica de la "/relina X ucci SA et al, 455KY$
./6/././3 Se8ales emitidas por los nutrientes

7l sistema nervioso adems de su capacidad de respuesta a /ormonas, tambi'n responde ante la presencia de nutrientes, los cuales "eneran seDales /acia el S>C sobre el estado ener"'tico modulando la in"esta XSnc/e)9#as/eras C et al, 455HY, 1a que se"n la proporcin de nutrientes in"eridos predominan di*erentes rutas metablicas cu1os metabolitos actan de manera di*erente$ 7n una dieta rica en "rasas ciertos p'ptidos ore!i"'nicos son altamente re"ulados XSortle1 Q7 et al, 455;\ C/an" &+ et al, 455KY$ #os sustratos lip(dicos son de"radados a cidos "rasos libres 1 "licerol disminu1endo la in"esta$ 7n *uncin del tipo de cido "raso se muestran di*erencias en las seDales de saciedad, 1a que tienen ma1or e*ecto saciante los cidos "rasos de cadena corta 1 los poliinsaturados XAl*red CC et al, 455;\ Palou A et al, 455KXaYY$ ambi'n, la presencia de l(pidos 1 carbo/idratos en el intestino estimula la secrecin de P22 XMendieta9Peron N et al, 455:Y involucrado en el retraso del vaciamiento "strico 1 en la "eneracin de la sensacin de saciedad$ Adems, en la /omeostasia de la "lucosa interviene el sistema /ipotalmico X?bici S et al, 4556Y, una situacin de /ipo"lucemia a"uda incrementa la e!presin de >P2 1 de A"CP ambas ore!i"'nicas 1 disminu1e la e!presin de P?MC, envuelta en la limitacin del apetito XCitter S et al, 455BY, 1 la activacin de la AMPQ a nivel del ncleo ventromedial interviniendo en la re"ulacin de la "lucosa XMcCrimmon CA et al, 455<Y$ Por otro lado, un e!ceso de prote(nas en la dieta produce una disminucin de la in"esta 1a que inducen sensacin de saciedad X8ensaid A et al, 4554Y, actuando en distintas )onas del S>C o a trav's de receptores en el /("ado o la vena porta X>ii0ima A et al, 6HH3Y$ #a in"esta de prote(nas incrementa la secrecin de CCQ 1 de PP reduciendo el apetito X8lundell A7 et al, 4554\ Mendieta9Peron N et al, 455:Y$ Al i"ual que las prote(nas, la *ibra tambi'n posee un elevado poder saciante al demorar el proceso de vaciamiento "strico XStubbs C, 6HHHY$
./6/./3 -e!ulacin a lar!o pla$o

Para el mantenimiento del peso 1 de la composicin corporal se establecen una serie de mecanismos que actan a lar"o pla)o, las llamadas -seDales de adiposidad., siendo proporcionales a los almacenes de depsitos "rasos$ 7ntre ellas las ms importantes son las producidas por la insulina 1 la leptina, que interactan entre ellas para el mantenimiento del equilibrio ener"'tico corporal XSildin" AP, 4554Y$
1. INTRODUCCIN
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Insulina, es sinteti)ada por las c'lulas V del pncreas, su concentracin aumenta rpidamente con la in"esta de comida XDhAlessio DA et al, 4556Y$ #a insulina e0erce como re"ulador de la /omeostasis de la "lucosa 1 la ener"(a XStocR/orst U et al, 455KY$ #a insulina presenta un doble e*ecto sobre la re"ulacin de la in"esta 1 el peso$ Por un lado atraviesa la barrera /ematoence*lica 1 acta sobre neuronas del ncleo arcuato 1 del ventromedial disminu1endo el apetito 1 la "anancia de peso XPlum # et al, 4553Y$ Pero, a nivel peri*'rico disminu1e los niveles de "lucosa, lo que conduce al incremento del apetito X@anelli C& et al, 455KY$ Adems, la insulina aumenta la s(ntesis de l(pidos 1 la disminucin la produccin "luc"eno re"ulando as( el metabolismo ener"'tico XPocai A et al, 4553Y$ *eptina, es principalmente sinteti)ada por el te0ido adiposo, como 1a se /a descrito anteriormente$ Sus niveles no var(an de manera si"ni*icativa despu's de la in"esta de alimentos XQorbonits M et al, 6HH:Y$ #a leptina es transportada a trav's de la barrera /ematoence*lica 1 e0erce su e*ecto anore!i"'nico a trav's del ncleo arcuato X8anRs SA et al, 6HHBY$ 7sta adipocitoquina produce la in/ibicin del >P2 1 del A"CP mientras que activa el P?MC 1 el CAC XSc/Gart) MS et al, 4555\ Sa/u A, 455;Y, reduciendo la in"esta XSc/Gart) MS et al, 4555Y 1 aumentando el "asto ener"'tico XPalle1mounter MA et al, 6HH3Y$
Por lo tanto, la re"ulacin del balance ener"'tico se establece a trav's de seDales nutricionales 1 /ormonales producidas por distintos r"anos del sistema "astrointestinal e0erciendo un control a corto pla)o a trav's de las -seDales de saciedad.$ 7stas seDales estn in*luenciadas por las -seDales de adiposidad. que actan a lar"o pla)o 1 cu1a presencia depende de la cantidad de "rasa corporal$ Ambas seDales son trasmitidas al /ipotlamo 1 al tallo cerebral para establecer un equilibrio entre el apetito 1 la saciedad, 1 cu1a inte"racin contribu1e a mantener estable el peso 1 la composicin corporal X@i"ura 6$<$Y$
Figura -(>( Cepresentacin esquemtica de las di*erentes seDales que in*lu1en en la re"ulacin del apetito$ CCQ, colecistoquinina\ &#P96, p'ptido 6 relacionado con el "luca"n\ P22, p'ptido 22\ ACC, ncleo arcuato\ A"CP, p'ptido A"outi relacionado\ >P2, neurop'ptido 2\ P?MC, propiomelanocortina\ >P%, ncleo paraventricular\ AN#, rea /ipotalmica lateral\ > S, ncleo del tracto solitario XSoods SC et al, 455<Y
./6/3 -e!ulacin del !asto ener!(tico

#as variaciones en el "asto ener"'tico suponen una de las dianas principales en el control de la obesidad$ Diversas condiciones pueden alterar el metabolismo basal produciendo variaciones en el consumo ener"'tico$ #os mecanismos involucrados en el control de la in"esta 1 el "asto ener"'tico son completamente di*erentes, sin embar"o, se encuentran ampliamente relacionados$ Un individuo reali)a un consumo ener"'tico a trav's de di*erentes mecanismos que a1udan al mantenimiento del peso corporal X?bre"n MA, 455:Y$ #os principales procesos que conducen al consumo ener"'tico en los individuos son la termo"'nesis en respuesta a di*erentes seDales 1 la actividad *(sica$
Termognesis obligatoria( #a termo"'nesis obli"atoria supone el B59:5a del total del "asto ener"'tico diario$ 7s la ener"(a que consumo un individuo en estado de reposo, en a1unas 1 en condiciones de temperatura estable X?bre"n MA, 455:Y, necesaria para la reali)acin de los procesos vitales del or"anismo, como son la respiracin, el mantenimiento de la temperatura, la s(ntesis de
1. INTRODUCCIN
59
compuestos r"anicos, etc$ 7!iste variacin en el consumo ener"'tico entre di*erentes individuos en i"uales condiciones XCavussin 7 et al, 6H<BY, debidas a las variaciones que se producen en metabolismo del msculo en reposo XPurlo @ et al, 6HH5Y$ #os /ombres presentan ma1or metabolismo basal que las mu0eres, correlacionandose con la cantidad de masa ma"ra del su0eto$
Termognesis alimentaria( #a in"esta alimenticia conlleva una serie de procesos posteriores como la di"estin, absorcin, distribucin 1 almacenamiento de los nutrientes que producen un "asto ener"'tico, conocido como el e*ecto t'rmico de la comida$ 7ste proceso esta re"ulado por el sistema parasimptico$ 7l "asto ener"'tico depende de la composicin nutricional de los alimentos in"eridos, siendo superior con el consumo de prote(nas e /idratos de carbono 1 con la adiccin de condimentos a los alimentos X?bre"n MA, 455:Y$ Termognesis facultativa( #a termo"'nesis *acultativa es un proceso mediante el cual se produce una disipacin de ener"(a en *orma de calor en respuesta a variaciones en las condiciones ambientales como el estr's por *r(o 1 la sobre alimentacin XSnc/e)9#as/eras C et al, 455HY$ 7sta modulada por el sistema nerviosos simptico el cual activa la termo"'nesis del te0ido adiposo marrn en la e!posicin al *r(o 1 la in"esta de alimentos X#oGell 88 et al, 455;Y$ ctividad f%sica( 7l "asto ener"'tico que conlleva la actividad *(sica se produce debido a la contraccin muscular$ 7ste "asto de ener"(a var(a en *uncin del estilo de vida del individuo, suponiendo un individuos sedentarios alrededor del 65a del "asto ener"'tico total lle"ando a aumentar considerablemente en deportistas X?bre"n MA, 455:Y$ Adems de la actividad *(sica voluntaria, se e0erce una contraccin muscular involuntaria que tambi'n ocasiona un "asto ener"'tico$ 7sta actividad muscular involuntaria se denomina >7A Xnone!ercise activit1 termo"'nesisY X#evine AA et al, 6HHHY e inclu1e el mantenimiento de la postura, la m(mica *acial, la a"itacin 1 otros re*le0os involuntarios que conllevan "asto ener"'tico$
./9 :actores relacionados con el desarrollo de la obesidad

#a obesidad es el resultado de un prolon"ado balance positivo de ener"(a, que produce un e!ceso de masa "rasa corporal 7s una en*ermedad crnica, comple0a, producto de la interaccin de *actores "en'ticos, ambientales 1 estilos de vida XSilventoinen Q et al, 4555, #oos CA et al, 455;Y$ Por ello, las condiciones ambientales que se /an desarrollado en los ltimos aDos /an propiciado el incremento pro"resivo de la obesidad, dada la car"a "en'tica que nos /a permitido sobrevivir a lo lar"o de la evolucin$ 7n este sentido, se /a de considerar que /a
pesar de la susceptibilidad "en'tica a desarrollar esta patolo"(a la interaccin entre "en'tica 1 ambiente es el *actor desencadenante para la e!presin *enot(pica de la obesidad$
./9/. :actores sociodemo!r51icos

./9/./. ,dad 2 se o
#a incidencia de la obesidad en las di*erentes etapas de la vida adulta di*iere entre /ombre 1 mu0eres, incrementandose estas di*erencias con el pro"reso de la edad$ Al inicio de la edad adulta ambos se!os muestran porcenta0es de obesidad similares, sin embar"o, a partir de los K3 aDos un 6B,Ha de los /ombres espaDoles presenta obesidad, mientras que en mu0eres este porcenta0e es superior X4B,KaY, esta situacin se a"udi)a a partir de los 33 aDos XSalas9Salvad A et al, 455:Y$ Cespecto a la edad, el enve0ecimiento se asocia "eneralmente con el aumento de la adiposidad total X&uo SS et al$, 6HHH\ &alla"/er D et al$, 4555\ #ei S@ et al, 455B\ Ca"uso CA et al, 455BY, /asta la ve0e) e!trema, cuando la masa "rasa puede disminuir X%isser et al$, 455;\ Ca"uso et al$, 455BY$ A partir de los K3 aDos la masa ma"ra, principalmente el msculo, disminu1e pro"resivamente 1 la masa "rasa aumenta XAanssen et al$, 4555Y. Por cada d'cada de vida el metabolismo basal Xcantidad diaria de ener"(a que consume el or"anismo sin estar reali)ando nin"una actividadY desciende un 65a\ este /ec/o a*ecta por i"ual a /ombres 1 mu0eres$ 7l aumento en el ries"o de muerte con cada unidad de incremento en el =MC disminu1e pro"resivamente con la edad pero si"ue siendo considerable /asta que el "rupo de edad de :3 aDos 1 ms XStevens A et al, 6HH<Y$ Cespecto al se!o, es reconocido que las mu0eres para un mismo valor de =MC presentan ma1or cantidad de "rasa que los /ombres$ #os /ombres tienen ma1or tendencia a una distribucin de la "rasas tipo androide, con ma1or prorporcin de "rasa en la parte abdominal, mientras que las mu0eres el ma1or acumulo de "rasa lo suelen presentar en la )ona "luteo9*emoral X8ouc/ard C, 6HH:XaYY$ #as di*erencias en la distribucin del te0ido adiposo se deben principalmente a *actores /ormonales, con un predominio de testosterona en el /ombre 1 de estr"enos en la mu0er X8ibbins9Domin"o Q et al, 455:Y$ 7n las mu0eres durante la menopausia se producen cambios en la distribucin de la "rasa corporal, incrementndose el acmulo de "rasa intraabdominal XNernnde)9Morante AA et al, 455<Y$ ambi'n se /a correlacionado el e!ceso de peso con la paridad, produciendose un incremente de la sobrecar"a ponderal con el aumento del nmero de /i0os XSmit/ D7 et al, 6HHK\ Silliamson D@ et al, 6HHKY$
1. INTRODUCCIN
61
./9/./3 *ivel socioeconmico 2 cultural

7l nivel socioeconmico 1 la actividad pro*esional se /an visto relacionados con el desarrollo 1 el mantenimiento de la obesidad XDreGnoGsRi A et al, 455KXaYY$ Sin embar"o, la in*luencia del nivel socioeconmico es di*erente en los pa(ses en v(as de desarrollo 1 en los desarrollados$ 7n "eneral, en los pa(ses desarrollados el ma1or (ndice de obesidad lo presentan los "rupos socioeconmicos ms deprimidos, en cambio, en los pa(ses en v(as de desarrollo son los "rupos de la posicin social ms alta los que se asocian con ma1or (ndice de obesidad, 1 a*ecta especialmente a las mu0eres en las primeras etapas del desarrollo econmico XMonteiro CA et al, 455KY$ Por otro lado, se observa una ma1or prevalencia de obesidad en los pa(ses desarrollados en comparacin con los pa(ses en desarrollo dado que en los pa(ses ms ricos, en "eneral, tienen dietas ms ricas en alimentos de alta ener"(a, con una proporcin menor de consumo de *ibra, *rutas 1 verduras XMart(n AC et al, 455<Y$ Sin embar"o, la educacin puede ser protectora contra la obesidad, dado que el nivel de escolaridad indica tanto patrones culturales como el "rado de conocimiento o de acceso a la in*ormacin en salud$ 7n la ma1or parte de los estudios epidemiol"icos sobre la obesidad se /a observado una relacin inversa entre el nivel cultural 1 la prevalencia de obesidad, de manera que a menor nivel de instruccin la prevalencia de obesidad es ms elevada XAranceta98artrina A et al, 4553XaYY$ 7n 7spaDa, estudios reali)ados por la S77D? con encuestas nutricionales indican di*erencias en la prevalencia de obesidad se"n el nivel educativo, siendo el sub"rupo con el nivel educativo ms ba0o los que mostraban ma1or proporcin de individuos obesos para ambos se!os XAranceta98artrina A et al, 455;Y$ Adems, la prevalencia de obesidad es ms elevada en los c/icos cu1os padres /an completado un nivel de estudios ba0o, especialmente si la madre tiene un nivel cultural ba0o XAranceta98artrina A et al, 4553XbYY$
./9/./6 Distribucin !eo!r51ica 2 etnia

#a prevalencia de la obesidad tambi'n var(a en *uncin de la )ona "eo"r*ica$ 7n los pa(ses en desarrollo, la obesidad se observa ms en )onas urbanas que en las )onas rurales X#obstein et al, 455K\ Prentice AM et al, 455BY$ #a variacin en el =MC en *uncin de la distribucin "eo"r*ica o*rece nuevas ideas sobre los determinantes sociales que in*lu1en en el desarrollo de la obesidad XMarmot M, 4555\ Ceidpat/ DD et al, 4554Y$ 7stas di*erencias ponen de mani*iesto que las acciones de salud pblica 1 las estrate"ias de intervencin para la prevencin de la obesidad deben centrarse tanto en reas "eo"r*icas como a nivel individual XMac=nt1re S et al, 6HH;\ 7llaGa1 A et al, 6HH:Y
7n 7spaDa la distribucin "eo"r*ica de la obesidad por re"iones 1 comunidades autnomas aumenta en direccin norte9sur, con prevalencias altas en la re"in noreste 1 sur9sureste$ X&uti'rre)9@isac A# et al, 6HHH\ Aranceta98artrina A et al, 455;\ ur AA et al, 4553Y #os ma1ores picos se presentan en Cantabria X6B,HaY, Asturias X6K,6aY, 7!tremadura X63aY, Castilla #a Manc/a X6K,<aY, Andaluc(a X6<,HaY, Murcia X6;,<aY, Comunidad %alenciana X6;,3aY 1 Canarias X6;,KaY XMart(ne) AA et la, 455KY$ #a prevalencia de la obesidad tambi'n var(a se"n la etnia$ Por ello, e!isten di*erencias 'tnicas en la interpretacin de los (ndices de obesidad XSeidell AC et al, 4556\ P/us S et al, 4553\ Pan S2 et al, 455K\ ?MS, 455KY$ 7n 7spaDa en un estudio reciente reali)ado en Madrid sobre la prevalencia de la obesidad en inmi"rantes mostr que el porcenta0e de obesos *ue ma1or entre los inmi"rantes que entre la poblacin espaDola, a e!cepcin del "rupo de occidentales$ Se"n se!o, los inmi"rantes varones de 7uropa del 7ste 1 #atinoam'rica 1 las mu0eres procedentes de O*rica9Asia 1 7uropa del 7ste *ueron los ms obesos$ 7sta alta prevalencia de obesidad entre los inmi"rantes podr(a deberse a una e!posicin ms intensa a *actores obeso"'nicos, tanto antes de su lle"ada como durante su residencia en 7spaDa XMar(n9&uerrero AC et al, 4565Y$
./9/3 :actores ambientales o del estilo de vida

./9/3/. Consumo 2 abandono del tabaco
Una creencia bastante universal sobre los e*ectos del tabaco es la que mantiene que *umar ci"arrillos a1uda a controlar el peso corporal X@room P et al, 6HH<\ ClarR MM et al, 455KY$ Diversos estudios muestran que los *umadores pesan menos que los no *umadores 1 que de0ar de *umar produce un incremento del peso XQles"es CC et al, 6H<H\ US Department o* Nealt/ and Numan Services, 6HH5Y$ Adems se /a constatado la relacin entre el consumo de tabaco, la disminucin en la in"esta 1 una reduccin en el peso corporal$ @umar tambi'n puede in*luir en las citoquinas, 1a que causa un aumento en plasma de mol'culas de ad/esin intercelular96 X=CAMY X8lann AD et al, 6HH:Y 1 una disminucin de los niveles de adiponectina X=Gas/ima 2 et al, 4553\ Matsu)aGa 2, 455BY, lo que inducir(a dis*uncin endotelial$ anto el per!ido de /idr"eno 1 la nicotina suprimen la e!presin de adiponectina en los adipositos X=Gas/ima 2 et al, 4553Y$ Adems, *umar puede re"ular la concentracin de adiponectina a trav's de la liplisis$ Por otro lado, *umar tambi'n puede aumentar
1. INTRODUCCIN
63
los niveles del >@9W, el cual podr(a disminuir los niveles de adiponectina e inducir resistencia a la insulina$ >iveles ba0os de adiponectina se encuentran en los *umadores crnicos, lo cual podr(a con*irmar los /alla)"os anteriores de que los *umadores crnicos presentan resistencia a la insulina X@acc/ini @S et al, 6HH4Y$ 7l tabaquismo tambi'n puede aumentar el estr's o!idativo Xproduccin de especies reactivas del o!("eno, C?SY que resulta de la obesidad debido al e*ecto de los radicales libres presentes en el /umo as( como de la respuesta in*lamatoria que induce X%an der %aart N et al, 455KY$ 7sto puede ocurrir directamente o a trav's del e*ecto del tabaco sobre la =#9B secretadas por los adipositos 1 el subsecuente e*ecto sobre la PCC$ 7l consumo de tabaco se asocia a un per*il lip(dico atero"'nico con c9ND# ba0o, 1 el cese en el consumo de tabaco se asocia a un incremento de la concentracin de esta lipoprote(na XAparici M et al, 6HH6\ Nernnde)9#anc/as C et al, 6HH4Y$ 7n la si"uiente *i"ura se muestran los e*ectos sobre la salud que produce el /bito de *umar en una persona obesa X@i"ura 6$H$Y$
Figura -(2( Cepresentacin esquemtica de cmo *umar podr(a sumarse a varios mecanismos que vinculan la obesidad con la en*ermedad cardiovascular$ Ambos, obesidad abdominal 1 tabaco se asocian con resistencia a la insulina, estr's o!idativo 1 aumento de di*erentes adipocitoquinas, todo lo cual conduce a la dis*uncin endotelial$ #as *lec/as ro0as indican el e*ecto de *umar$ c9ND#, colesterol9ND#, >@9W, *actor de necrosis tumoral W, =#9B, interluecina9B\ C?S, especies reactivas del o!("eno, CCP, prote(na C reactiva\ =CAM96, mol'culas de ad/esin intercelular96$ X%an &aal #@ et al, 455BY$
7l consumo de tabaco produce el 63a de las muertes en nuestro pa(s, de las cuales /asta un 4B,3a son prematuras Xantes de los B3 aDosY X8orras AM et al, 455;Y$ Nasta un 64a de las muertes atribuibles al tabaco se producen por
en*ermedades cardiovasculares$ #a coincidencia de obesidad 1 consumo de tabaco pueden potenciar el ries"o de desarrollar en*ermedades cardiovasculares X%idal A et al, 4565Y$ 7l paciente obeso puede recurrir al tabaco como medio de perder peso, 1 uno de los principales problemas a la /ora de plantear el abandono del tabaco en estos pacientes es el miedo al incremento de peso X%idal A et al, 4565Y$ De0ar de *umar produce una "anancia media de peso de 4 R" a los 4 meses 1 de K R" a los B meses, que puede ser menor entre los pacientes que reali)an e0ercicio *(sico 1 una dieta /ipocalrica XDe Castro Mesa C et al, 455;Y$ De0ar de *umar produce un descenso de la tasa metablica debido a la supresin de la nicotina XNu"/es AC et al, 6HHKY, se /a estimado que este descenso puede ser entre el 64 1 el 6Ba XMo**att CA et al, 6HH6Y$ Adems, la nicotina libera noradrenalina 1 serotonina, sustancias ambas que producen una supresin del apetito XAo 2N et al, 4553Y$ ambi'n se /a indicado que tras de0ar de *umar se incrementa la in"esta calrica XMo**att CA et al, 6HH6\ Ao 2N et al, 4553Y, especialmente el consumo de /idratos de carbonos simples, como son los dulces XQles"es CC et al, 6H<HY$ ?tros *actores a considerar son la recuperacin del "usto 1 el ol*ato as( como la ralenti)acin del vaciado "strico, como consecuencia de la supresin de nicotina, pueden contribuir al incremento del peso XMo**att CA et al, 6HH6Y$ odos estos aspectos e!plicar(an la "anancia de peso que se produce al de0ar de *umar$ 7l incremento de peso que ocurre tras el abandono del tabaco puede lle"ar a ser un obstculo, especialmente en mu0eres, as( como un *actor que induce al inicio, sobre todo en adolescentes XSilliamson D@ et al, 6HH6, Non0o Q et al, 455;Y$ Actualmente nuestra apariencia *(sica es un *actor mu1 importante en el desarrollo de las relaciones personales 1 pro*esionales, por ello el /ec/o de que al de0ar de *umar se produ)ca un aumento de peso, aunque moderado 1 transitorio, puede lle"ar a ser una de las ra)ones por la cuales resulte di*(cil el abandono del tabaco$
./9/3/3 Actividad 1%sica

7l "asto ener"'tico puede in*luir en el peso 1 en la composicin corporal X rembla1 A et al, 6HHB\ Sesterterp QC et al, 6HH:Y, a trav's de cambios en la tasa del metabolismo basal, en el e*ecto termo"'nico de los alimentos 1 en la demanda ener"'tica propia de la actividad *(sica XCisin" C et al, 6HHK\ De Aon"e # et al, 6HH:\ /ielecRe @ et al, 6HH:Y$ 7l "asto ener"'tico es proporcional al "rado de actividad *(sica 1 e0ercicio$ >uestro or"anismo consume ener"(a tanto para el e0ercicio voluntario como para las actividades involuntarias, as( como para el mantenimento del control
1. INTRODUCCIN
65
postural XNills AP et al, 6HH<\ =bDe) A et al, 4554Y$ #a actividad *(sica se re*iere a la ener"(a utili)ada para el movimiento$ Se trata, por tanto, de un "asto de ener"(a adicional al que necesita el or"anismo para mantener las *unciones vitales tales como respiracin, di"estin, circulacin de la san"re, etc$ 7l t'rmino e0ercicio /ace re*erencia a un tipo de actividad *(sica plani*icada, a movimientos diseDados 1 estructurados espec(*icamente para estar en *orma 1 "o)ar de buena salud$ Por aptitud *(sica o *orma *(sica se entiende la capacidad de desempeDar una actividad *(sica de intensidad li"era9moderada sin *ati"a e!cesiva$ 7ste concepto inclu1e di*erentes variables de aptitud cardiovascular, respiratoria, de composicin corporal, *ortale)a 1 elasticidad muscular 1 *le!ibilidad XUSDNNS, 6HHBY$ #a determinacin correcta de la actividad *(sica a trav's de un instrumento de medida apropiado 1 validado resulta comple0o 1a que el "asto ener"'tico reali)ado para cualquier actividad var(a considerablemente entre individuos 1 poblaciones, adems el consumo ener"'tico que conlleva el "asto calrico 1 el metabolismo para el mantenimiento de las *unciones vitales son parmetros con una valoracin complicada XCaspersen CA, 6H<HY$ 7l cuestionario autode*inido de actividad *(sica es prctico para la obtencin de datos en muestras de tamaDo mu1 "rande, siendo de "ran utilidad para el estudio 1 se"uimiento de poblaciones X#pe)9@ontana CM et al, 455;Y$ ras la reali)acin de e0ercicio *(sico incrementa el consumo de o!("eno en *uncin de la intensidad de la actividad *(sica 1 del "rado de entrenamiento en per(odos que pueden ser desde unos minutos /asta 4K /oras X=bDe) A et al, 4554Y$ 7sta accin tras la reali)acin de e0ercicio induce la o!idacin de sustratos metablicos, produciendo un incremento de cidos "rasos libres procedentes de los tri"lic'ridos almacenados en el te0ido adiposo, como *uente de ener"(a para el msculo X@u0ioRa Q et al, 4555Y, se aumenta la sensibilidad a la insulina 1 parece disminuir la in"esta tanto ener"'tica como lip(dica en la *ase posterior al e0ercicio XMac/o9A)crate et al, 4554Y$ Adems, en diversos estudios se /a visto que la actividad *(sica disminu1e la concentracin de leptina XP'russe # et al, 6HH:\ Nalu)iR M et al, 6HH<\ Pasman SA et al, 6HH<Y$ Por tanto, el incremento de actividad *(sica supone un aumento del "asto ener"'tico total X#pe)9@ontana CM et al, 455;Y$ Sin embar"o, los individuos obesos suelen padecer problemas oestoarticulares 1 menor nivel de actividad, mostrando "ran di*icultad para la reali)acin de e0ercicio *(sico X#aba1en = et al, 4554\ Ao/nson CQ et al, 4556Y$ #os resultados disponibles su"ieren que una situacin de sedentarismo, evaluada a trav's de distintas estimaciones como /oras sentado en tiempo de ocio, intensidad de la actividad *(sica, etc$, es un importante *actor de ries"o de obesidad X8eer98orst S et al, 4555\ Mart(ne)9&on)le) MA et al 4556\ %aro AA et al, 455;Y$
7l e0ercicio *(sico es un componente *undamental para evitar 1 combatir la obesidad, no slo por el incremento del "asto ener"'tico, sino tambi'n por sus incuestionables e*ectos bene*iciosos sobre el ries"o cardiovascular, por *avorecer la autoestima 1 superar procesos *recuentemente asociados a estos pacientes como la depresin o ansiedad XCio**i A, 4554\ /ompson PD et al, 455;Y$ 7l e0ercicio aerbico, con o sin p'rdida ponderal, se asocia con una disminucin de la "rasa visceral 1 abdominal subcutnea, con una reduccin de la tasa de mortalidad 1 morbilidad independiente del peso, 1 *avorece el mantenimiento de la p'rdida de peso a lar"o pla)o XCoss C et al, 4555Y$ #as personas que reali)an una "ran cantidad de e0ercicio de manera re"ular 1 a lar"o pla)o son las que ms '!ito tienen en ba0ar de peso 1 en mantenerlo X ate D@ et al, 455:Y$ Pero en la sociedad actual, la creciente urbani)acin /a incrementado el uso de transportes motori)ados$ Adems, el desarrollo de nuevas tecnolo"(as /a producido una disminucin considerable en la reali)acin de actividades manuales$ De /ec/o, se estima que la reduccin del "asto ener"'tico diario atribuible a todos estos *actores en los ltimos 35 aDos podr(a ser del orden de 4359355 Rcal[d(a X@o! QC et al, 455:Y$ 7n este sentido, estudios epidemiol"icos /an demostrado que, en adultos, el "rado de obesidad se encuentra directamente relacionado con las /oras que el individuo permanece sentado XMart(ne)9&on)le) MA et al, 6HHHY$ Por ello, una prctica de ;55 minutos por semana, B5 minutos por d(a durante 3 d(as, de una actividad moderada, es una de las recomendaciones "enerales para la poblacin dado que el e0ercicio *(sico es uno de los /bitos con ms in*luencia en el control de la obesidad XAaRicic AS et al, 455;\ Qat)mar)1R P et al, 455;\ ARbartabartoori M et al, 455<Y$
./9/3/6 Dieta
#a dieta 0ue"a un papel mu1 importante tanto en el desarrollo como en el control de la obesidad$ Debido a la creciente prevalencia de la obesidad 1 de otras patolo"(as relacionadas se puso de mani*iesto los peli"ros de los e!cesos nutricionales$ anto en los pa(ses industriali)ados como en los pa(ses en v(as de desarrollo, en los que se observa el *enmeno de la transicin alimentaria XDreGnoGsRi A et al, 6HH:Y, la prevalencia de la obesidad est alcan)ando ci*ras alarmantes$ Se"n datos del estudio >NA>7S de 7stados Unidos, entre los aDos 6H:6 1 4555, se produ0o un incremento en la in"esta de calor(as, en /ombres se observ un increment de 4,K35 Qcal a 4,B6< Qcal, mientras que las mu0eres pasaron de consumir 6,3K4 Qcal a 6,<:: Qcal XSri"/t A et al, 455KY$ Dato ms impactante al conocer que un aumento de la in"esta ener"'tica en 355 Rcal[d(a se corresponde con un incremento del =MC de 5,;; R"[m4 X ric/opoulou A et al, 4555Y$
1. INTRODUCCIN
67
Dada esta situacin, inicialmente en 6H<5, el Departamento de A"ricultura de 77UU XUSDAY 1 el Departamento de Salud 1 Servicios Numanos publicaron con0untamente las &u(as Alimentarias para los americanos$ Posteriormente, 6HH4 se diseD la pirmide nutricional con el *in de trasladar los ob0etivos nutricionales a una ima"en con el *in de simpli*icar el mensa0e$ #a *orma de la pirmide indica las cantidades relativas de cada tipo de alimento que debe consumirse diariamente para una dieta saludable 1 equilibrada$ Sin embar"o, diversas premisas en las que se basa esta pirmide /an sido ampliamente discutidas, de /ec/o, no se distin"ue entre los di*erentes tipos de "rasa 1 adems se recomienda un consumo m(nimo de 'stas, se considera, tambi'n todos los carbo/idratos i"uales 1 se indica que se consuman en "randes cantidades, el ori"en de las prote(nas es indi*erente 1 no contiene una "u(a para la in"esta de alco/ol 1 la reali)acin de e0ercicio *(sico$ odo ello, 0unto con las crecientes tasas de obesidad /icieron que el USDA introdu0era en Abril de 4553 una nueva versin llamada -Mi piramide. X@i"ura 6$65$Y$ 7n esta ocasin, las bandas, en ve) de ser /ori)ontales, descienden verticalmente desde la cspide de la pirmide /asta la base, insistiendo en la necesidad de moderacin, tiene en cuenta el tipo de "rasa, incentiva el consumo de carnes ma"ras *rente a carnes ro0as, recomienda el consumo de cereales inte"rales, adems incorpora el concepto de que la dieta debe adecuarse a la necesidades individuales, de modo, que invita a los consumidores a seleccionar alimentos a0ustados a sus necesidades calricas 1 a"re"a una nueva cate"or(a\ el e0ercicio re"ular XUSDA, 4553Y$
Figura -(-<( Pirmide nutricional propuesta por USDA en 4553
7sta pirmide se e!tendi a otros pa(ses usada como re*erencia de la alimentacin saludable, e incluso se /a adaptado para al"unos tipos de dieta$ 7n 7spaDa, la S7>C elabor una &u(a de Alimentacin Saludable XS7>C, 455KY que
inclu1e una Pirmide de la Alimentacin X@i"ura 6$66$Y la cual se /a convertido en la principal re*erencia en materia de nutricin$ =nte"ra los alimentos propios de la dieta espaDola caracter(sticos de una Dieta Mediterrnea$ 7l cumplimiento de esta pirmide, en la que no *alta la recomendacin de mantener una actividad *(sica diaria, e incluso re*le0a el consumo responsable 1 opcional de bebidas *ermentadas de ba0a "raduacin como uno de los /bitos ms arrai"ados en nuestra cultura "astronmica, podr(a suponer una /erramienta adecuada para el mantenimiento de la salud 1 la prevencin de la en*ermedad$
Figura -(--( Pirmide de la Alimentacin Saludable XS7>C, 455KY
#a S7>C propone el consumo diario de *rutas, verduras, /ortali)as, lec/e 1 sus derivados 1 cereales, patatas 1 aceite de oliva, al i"ual que intercalar semanalmente pescados, carnes ma"ras, aves, /uevos le"umbres, 1 *rutos secos en las cantidades deseables /ace que la dieta sea equilibrada$ Por ltimo, se aconse0a moderar el consumo de carnes "rasas, pasteler(a, boller(a, a)cares 1 bebidas re*rescantes$ ambi'n recomienda la in"esta de dos litros diarios de a"ua 1, como opcin en adultos sanos, el consumo moderado de bebidas *ermentadas de ba0a "raduacin como son el vino, la sidra o la cerve)a$ #a dieta no slo comprende los alimentos que in"erimos, sino que dieta implica -estilo de vida. por lo que se debe complementar con la prctica diaria de e0ercicio *(sico moderado 1 a0ustar la in"esta de alimentos de acuerdo al nivel de actividad /abitual para mantener el peso corporal en los niveles deseables$
1. INTRODUCCIN
69
Sin embar"o, a pesar de los es*uer)os de las distintas asociaciones para *omentar dietas saludables, la sociedad actual vive en una situacin de abundancia que conduce a "enerar cambios en los patrones alimentarios di*(ciles de combatir con recomendaciones diet'ticas$ 7ntre estos patrones alimentarios que se /an observado en los ltimos aDos estn, 9 Aumento del tamaDo de las porciones de alimentos XColls 8 et al, 4554\ @renc/ SA et al, 455;Y$ 9 Ma1or reali)acin de comidas *uera de casa, las cuales se /a indicado que poseen menor proporcin de *ibra, /ierro 1 calcio 1 en cambio, presentan ma1or contenido de "rasa saturada 1 sodio XSt9?n"e MP et al, 455;Y$ 9 Ma1or tendencia al consumo de comidas rpidas X@renc/ SA et al, 4556\ 8oGman SA et al, 455KY, 1 menor /bito de reali)ar comidas ricas en verduras, cereales 1 *rutas 1 especialmente menor consumo de lec/e XNarnacR # et al, 6HHH\ roiano CP et al, 4555\ @renc/ SA et al, 4556\ >icRlas A et al, 4556Y$ 9 Aumento del consumo de alimentos *uera de las comidas asociado a una ma1or in"esta de alimentos ricos en a)cares 1 "rasas XCusatis DC et al, 6HHBY$ As( como un ma1or consumo de bebidas carbonatadas, lle"ando a triplicarse el consumo de estas bebidas entre los 0venes en las ltimas d'cadas X roiano CP et al, 4555Y$ 9 Ma1or uso de a)cares 1 "rasas aDadidos en los alimentos XDreGnoGsRi A, 455;Y aumentando con ello la palatabilidad de los mismos$ 7l aumento dramtico de la obesidad en todo el mundo si"ue siendo un reto 1 pone de relieve la necesidad de evaluar la e*ectividad 1 se"uridad de di*erentes dietas utili)adas ampliamente para perder peso XQuc)marsRi CA et al, 6HHK\ Poirier P et al, 455BY, entre las que podemos destacar las dietas ba0as en carbo/idratos, las ba0as en "rasas 1 la Dieta Mediterrnea$ 7n relacin con las dietas ba0as en carbo/idratos se /a observado que a corto pla)o pueden dar resultados bene*iciosos en cuanto a la perdida de peso, adems disminu1en la concentracin de tri"lic'ridos e incrementan los niveles de c9ND#, e incluso disminu1en la resistencia a la insulina, contribu1endo a la reduccin de las comorbilidades relacionadas con la obesidad XNolt S, 455KY$ Sin embar"o, los e*ectos a lar"o pla)o de estas diestas no estn claramente determinados X8oden & et al, 4553Y$ Por otro lado, las dietas ba0as en "rasa con alto contenido en carbo/idratos aunque producen un descenso de peso, pueden producir un aumento de los niveles de tri"lic'ridos 1 disminuir los de c9ND#, lle"ando a ocasionar consecuencia sino se aDaden cidos "rasos esenciales en la dieta$ Adems, debido a su ba0a palatabilidad son mu1 proclives al abandono$ Para tratar estos aspectos de la dieta ba0a en "rasa, se propone la reduccin de la in"esta de carbo/idratos 1 el
incremento de alimentos ricos en "rasas moninsaturada o carbo/idratos de ba0o indice "lic'mico XSt9?n"e MP et al, 455KY$ #a modi*icacin de estos aspectos conduce a una dieta similar al estilo de la Dieta Mediterrnea$ As(, tras unas d'cadas en que las recomendaciones diet'ticas estaban basadas en el se"uimiento de una dieta ba0a en "rasa, en los ltimos aDos el concepto de Dieta Mediterrnea, como alternativa ms saludable a la dieta ba0a en "rasas, se est imponiendo con *uer)a en la investi"acin biom'dica internacional$ Adems, se /a mostrado que la Dieta Mediterrnea posee ma1or palatibilidad 1 aceptacin que una dieta ba0a en "rasa, aspecto importante a la /ora de su cumplimiento a lar"o pla)o XMcManus Q et al, 4556Y$ 7!isten una creciente investi"acin en la relacin entre la Dieta Mediterrnea 1 la obesidad X8ucRland & et al, 455<Y$ Sin embar"o, a pesar de que la evidencia cient(*ica apunta /acia el e*ecto de la Dieta Medieterrnea en la prevencin de la obesidad, e!isten en la literatura cient(*ica resultados contradictorios$ Por lo que son necesarios estudios con unas caracter(sticas metodol"icas comunes capaces de proporcionar evidencia conclu1ente sobre la proteccin de la Dieta Mediterrnea *rente a la "anancia ponderal$
./9/3/6/. Dieta Mediterr5nea

#a dieta mediterrnea es la *orma de alimentacin que, desde /ace varios si"los, a caracteri)ado a las re"iones baDadas por el mar Mediterrneo$ Aunque no e!iste una de*inicin totalmente aceptada de Dieta Mediterrnea, se reconoce como el patrn de alimentacin tradicional que caracteri)a a los pa(ses de la cuenca del Mediterrneo /acia la mitad del si"lo FF XMrque)9Sandoval @ et al, 455<Y$ #os ras"os ms caracter(sticos de este patrn diet'tico son, 6Y Alto consumo de verduras, le"umbres, *rutas, cereales inte"rales 1 *rutos secos, 4Y Alta in"esta de aceite de oliva utili)ado tanto para cocinar como para aliDar los alimentos, ;Y 8a0a in"esta de "rasas saturadas, KY Consumo moderado de pescado, 3Y Moderada in"esta de productos lcteos Xprincipalmente en *orma de queso 1 1o"urt, BY 8a0o consumo de carne 1 productos crnicos procesados, :Y Consumo moderado de vino, <Y Un ba0o consumo de cremas, mantequilla 1 mar"arina, HY Un alto consumo de a0o, cebolla 1 especias$ #a Dieta Mediterrnea *orma parte de un estilo de vida que en"loba tanto el uso de una variedad de in"redientes tradicionales como una elaboracin de las comidas de *orma caracter(stica$ #a combinacin de sus elementos da como resultado una dieta que /a resultado ser saludable XSerra9 Ma0em # et al, 455KY$ Aunque e!isten variaciones en el consumo de componentes de la tradicional Dieta Mediterrnea entre los distinos pa(ses del Mediterrneo XSerra9Ma0em #, et al 455KY, en *uncin de los principales recursos alimenticios de cada pa(s, todos se acercan a este patrn comn X8ucRland & et al, 455<Y$
1. INTRODUCCIN
71
#a consideracin de la Dieta Mediterrnea como dieta saludable sur"i a partir de estudios nutricionales reali)ados en &recia, donde se detect una incidencia de arteriosclerosis, en*ermedades cardiovasculares 1 en*ermedades de"enerativas in*eriores a la media 1 una ma1or esperan)a de vida$ 8asndose en estos antecedentes, de 6H3< a 6HBK, Ancel Qe1s, pro*esor de la Universidad de Minnesota, reali) un e!tenso estudio epidemiol"ico denominado `7studio de los siete pa(ses`, para investi"ar los /bitos diet'ticos de siete pa(ses entre los que *i"uraban cinco pa(ses no mediterrneos, 7stados Unidos, Aapn, @inlandia 1 Nolanda, 1 tres mediterrneos, 2u"oslavia, =talia 1 &recia XQe1s A et al, 6H<BY$ ras 63 aDos de se"uimiento, se observ que la esperan)a de vida en los pa(ses del Mediterrneo era ma1or 1 presentaban una menor incidencia de mortalidad coronaria, aspectos que pon(an de mani*iesto las caracter(sticas saludables del tipo de dieta que se"u(an estos participantes$ Adems, se observ que la principal caracter(stica di*erencial de la Dieta Mediterrnea era la relacin entre cidos "rasos monoinsaturados 1 cidos "rasos saturados XA&M[A&SY 1a que a ma1or consumo de A&M 1 menor consumo de A&S, menor mortalidad cardiovascular$ A trav's de este estudio, A$Qe1s de*ini por primera ve) el concepto de Dieta Mediterrnea como, -La Dieta Mediterrnea se caracteriza por un elevado consumo de pan, de legumbres, de arroz, de frutas y verduras. Es fundamental la utilizacin de aceite de oliva, as como tpico un consumo moderado de vino en las comidas. bundante en frutos secos y pescado, la Dieta Mediterrnea es escasa en carnes ro!as y grasas de la lec"e#$ Adems, Qe1s reconoce la importancia del -estilo de vida mediterrneo. que se caracteri)a por, personalidad ms tranquila libre de estr's, uso *recuente de la siesta, alto "rado de comunicacin entre los /abitantes de los pueblos 1 elevado apo1o social, tradiciones culinarias como comidas en casa 1 consumo /abitual de alimentos poco procesados, *rescos 1 de temporada, alto "rado de e0ercicio *(sico, 1 clima suave que *avorece los paseos todo el aDo$ 7n enero de 6HH;, en la -=nternational Con*erence on t/e Diets o* t/e Mediterranean. que tuvo lu"ar en Cambrid"e se inici la elaboracin de una serie de "u(as alimentarias que re*le0aban la variedad de las tendencias tradicionales que /istricamente se /ab(an relacionado con una me0or calidad de vida$ De esta manera, se de*ini en la literatura cient(*ica el concepto de dieta mediterrnea tradicional ptima XSillett SC et al, 6HH3XaYY$ #os ras"os caracter(sticos de la dieta que se"u(an las poblaciones de la re"in mediterrrnea *ueron plasmados en *orma de pirmide, como alternativa a la pirmide de USDA$ #a Pirmide Mediterrnea que se present en 6HHK en San @rancisco en la -?ldGa1s =nternational Con*erence on t/e Diets o* t/e Mediterranean. se muestra en la si"uiente *i"ura X@i"ura 6$64$Y$
Figura -(-3( Pirmide de Dieta Mediterrnea XSillett S et al, 6HH3XaYY
radicional Iptima
#a pirmide de Dieta Mediterrnea des"losa el consumo de alimentos ricos en prote(nas que aparecen a"rupados en el modelo de USDA$ Se recomienda comer pollo, pescado 1 /uevos varias veces a la semana, priori)ando el consumo de pescado al de pollo, 1a que el pescado, rico en cidos "rasos ome"a9;, prote"e contra el desarrollo de en*ermedades cardiovasculares$ Mientras que se recomienda un consumo reducido de carnes ro0as, situadas en la punta de la pirmide, con un consumo de pocas veces al mes$ 7n cambio, se recomienda un consumo diario de cereales 1 *rutos secos 1 el uso de aceite de oliva como principal *uente para en"rasar los alimentos, debido a su alto contenido en "rasas insaturadas$ 7sta pirmide aDade, adems, el consumo moderado de vino 1 a"ua as( como la prctica de e0ercicio *(sico entre sus recomendaciones$ 7l tipo de alimentacin se /a relacionado tanto con la prevencin como con el tratamiento en el desarrollo de patolo"(as altamente prevalentes en la actualidad X71re N et al, 455KY$ #a Dieta Mediterrnea se trata de una dieta basada en la alimentacin equilibrada 1 verstil, 0unto con unos /bitos de vida 1 de cultura que contribu1en a potencial la salud, la lon"evidad 1 la calidad de vida XSerra9Ma0em #, 4556\ Serra9Ma0em # et al, 455;XbY\ ric/opoulou A et al, 455;Y$ &ran parte de los e*ectos bene*iciosos asociados a la Dieta Mediterrnea son atribuidos a su elevado contenido en A&M 1 diversas sustancias antio!idantes XMrque)9 Sandoval @ et al, 455<Y$
1. INTRODUCCIN
73
7ntre los alimentos caracter(sticos que destacan en la Dieta Mediterrnea se encuentran el aceite de oliva, el consumo moderado de vino 1 los *rutos secos$ #os e*ectos bene*iciosos del aceite de oliva vir"en se /an asociado con su alto contenido en A&M Xcido oleicoY 1 di*erentes compuestos *enlicos con una potente accin antio!idante$ Cespecto al vino, diversos estudios /an indicado que un consumo moderado podr(a presentar un e*ecto bene*icioso para el sistema cardiovascular XCodr("ue)9Artale0o @ et al, 6HH<\ 7struc/ C et al, 4555\ 8lanco9 Colio #M et al, 4555\ Di Castelnuovo A et al, 4554Y, los cuales se /an pueden ser debido a su alto contenido en poli*enoles XMrque)9Sandoval @ et al, 455<Y$ #os *rutos secos son mu1 ricos en "rasa insaturada XA&M en almendras 1 avellanas, 1 A&P en nueces 1 piDonesY, entre estas "rasas destaca el cido linoleico XA&P de la serie n9BY$ Adems, las nueces 1 los piDones poseen en su composicin cido W9 linol'nico XA&P de la serie n9;Y, un cido "raso al que se le atribu1e un importante e*ecto antiatero"'nico XQris97t/erton PM et al, 6HHHY$ Adems, los *rutos secos poseen tambi'n cido *lico Xcontribu1e a reducir la /omocisteinemiaY, ar"inina Xprecursor del !ido n(tricoY, *ibra, vitamina 7 1 poli*enoles antio!idantes, *itoesteroles 1 otros compuestos *itoqu(micos todos ellos con propiedades bene*iciosas *rente al ries"o cardiovascular XSabat' A et al, 455B\ Salas9Salvad A et al, 455BY$ #os cereales tambi'n *orman parte de uno de los componentes bsicos de la Dieta Mediterrnea tradicional$ De ellos proviene un aporte importante de carbo/idratos, *ibra diet'tica 1 prote(na, adems de poseer vitaminas del "rupo 8, vitamina 7 1 un "ran nmero de minerales principalmente /ierro, )inc, ma"nesio 1 *s*oro, contribu1endo en "ran parte al aporte calrico total XMrque)9Sandoval @ et al, 455<Y$ Dentro de las le"umbres se en"loban las lente0as, "arban)o, 0ud(as, "uisantes 1 /abas$ 7ste "rupo tambi'n aporta un alto contenido en carbo/idratos 1 prote(nas ve"etales, 0unto con cantidades considerables de cido *lico, *ibra 1 niacina$ Adems se /a visto que dado su alto contenido en *itosteroles e iso*lavonas podr(a contribuir a reducir los niveles de colesterol 1 reducir el ries"o de ciertas en*ermedades crnicas$ Aunto con estos alimentos, el pescado, la verdura 1 la *ruta, as( como las especias poseen componentes nutricionales que pueden prevenir el desarrollo de *actores de ries"o cardiovascular mediante su accin en diversos mecanismos metablicos XMrque)9Sandoval @ et al, 455<Y$ Por otro lado, se inclu1en alimentos pero que deben consumirse de manera e!cepcional o prudentemente$ 7ntre ellas se encuentra el consumo de carnes las cuales son ricas en prote(nas de alto valor biol"ico, de modo que, deben *ormar parte de una dieta sana 1 equilibrada, pero su consumo debe ser prudente debido a su alto contenido en A&S XSillett S et al, 6HH3XaY, S7>C, 455KY$ Se /a mostrado que los A&S aumentan los niveles de C 1 c9#D#, la o!idacin de las #D#, la tensin arterial X#a/o) C et al, 4555, MensinR CP et al, 455;Y$ Aunque, la composicin de "rasas var(a se"n el tipo de carne$ #as carnes con menor aporte "raso Xentre un 6;a963aY 1, por tanto, ms recomendables son las de pollo, pavo 1
cone0o XMata P et al, 6HHK\ Pla)a P're) = et al, 4555Y$ #as carnes ro0as, como la de cerdo, cordero o ternera, contienen entre un 4494Ba de "rasa 1 los embutidos derivados del cerdo Xc/ori)os, lon"ani)as, morcilla, salc/ic/nY por su elevado aporte "raso 1 calrico deben consumirse de manera e!cepcional XMata P et al, 6HHKY$ Adems, tambi'n se debe tener un consumo ocasional de reposter(a, pasteler(a 1 boller(a industrial debido a su alto contenido en a)cares simples 1 A&S XSillett S et al, 6HH3XaY, S7>C, 455KY$ 7n la pasteler(a 1 boller(a industrial 1, en otros alimentos como mar"arinas duras, productos *ritos tipo aperitivo u otros alimentos precocinados, se /an detectado cantidades considerables de "rasas trans, producidas a partir de la /idro"enacin parcial de los cidos "rasos XCarba0al A et al, 4555Y$ #as "rasas trans /an mostrado mltiples e*ectos per0udiciales como el incremento de los niveles plasmticos de c9#D# 1 & 1 la reduccin del c9ND# XQatan M8 et al, 6HH3\ MensinR CP et al, 455;Y 1 promueven la resistencia a la insulina X8ra1 &A et al, 4554Y 1 el ries"o de desarrollar DM 4 XSalmern A et al, 4556Y$ Adems, estos productos 0unto con las bebidas carbonatadas 1[o a)ucaradas contienen carbo/idratos simples o a)cares que pueden contribuir al desarrollo de sobrepeso 1 obesidad 1 al aumento del ries"o cardiovascular cuando se incrementa su consumo X@li"/t = et al, 455BY$ 7ste tipo de dieta /a recibido especial atencin debido al aumento de la evidencia cient(*ica que demuestra sus e*ectos bene*iciosos al reducir la mortalidad "eneral 1 especialmente la de eventos cardiovasculares$ 7l Lyon Diet $eart %tudy Xde #or"eril M et al, 6HHK\ de #or"eril M et al, 455BY *ue el primer estudio cl(nico que demostr los e*ectos bene*iciosos de la dieta mediterrnea al reducir la en*ermedad cardiaca$ Posteriormente, diversos estudios /an corroborado los resultados de este estudio previo mani*estando los e*ectos bene*iciosos de la Dieta Mediterrnea en la prevencin de en*ermedades cardiovasculares 1 otras en*emedades crnicas X unstall9Pedoe N, 6HHH, Sin"/ C8 et al, 4554, ric/opoulou A et al, 455;, Mancini M et al, 455K, Qnoops Q et al, 455K, Pana"iotaRos D8 et al, 4553XaY\ ric/opoulou A et al, 4553XbY, %icent98audr1 S et al, 4553, Mitrou P> et al, 455:, @un" et al, 455HY$ >o obstante, estos e*ectos bene*iciosos deben atribuirse a la Dieta Mediterrnea radicional puesto que, la "lobali)acin, el desarrollo econmico, etc$ /an a*ectado el patrn de dieta en la cuenca del Mediterrneo 1 se /an modi*icado ciertos indicadores de salud a los que estaba asociada$ #a constatacin de dic/os cambios condu0o a anali)ar la situacin en la que se /alla la dieta mediterrnea 1 las necesidades de su rede*inicin XSerra9 Ma0em # et al, 455KY$ Por otro lado, ante el incremento de la prevalencia del sobrepeso 1 la obesidad 1 sus comorbilidades que amena)an la salud en el mundo entero, es importante tratar de concluir si la Dieta Mediterrnea podr(a ser utili)ada para prevenir o tratar la obesidad XMaliR %S et al, 455:Y$
1. INTRODUCCIN
75
7!isten diveros mecanismos *isiol"icos que podr(an e!plicar por qu' los componentes clave de la Dieta Mediterrnea podr(an prote"er contra el aumento de peso$ #a Dieta Mediterrnea es rica en alimentos de ori"en ve"etal que proporcionan una "ran cantidad de *ibra diet'tica$ #a *ibra diet'tica se /a mostrado que incrementa la sensacin de saciacin, que nos conduce a la *inali)acin de la in"esta, 1 de saciedad, mediante la in/ibicin del /ambre, a trav's de mecanismos como la masticacin prolon"ada, el incremento de la distensin "strica 1 el aumento de liberacin de colecistoquinina XSc/roder N, 455:Y$ #a densidad ener"'tica de la dieta posee un papel importante en la "anacia de peso, un alimento con alta densidad ener"'tica tiene un menor e*ecto sobre el control del apetito 1 en consecuencia conlleva a un ma1or consumo$ #a Dieta Mediterrnea posee una ba0a densidad ener"'tica XSc/roder N, 455:Y 1 una ba0a car"a "luc'mica XSillett SC et al, 4554Y, en comparacin con muc/os otros modelos diet'ticos$ 7stas caracter(sticas, 0unto con su alto contenido en a"ua producen un incremento de la saciedad 1 un menor consumo de calor(as, lo que contribu1e a prevenir el incremento de peso$ Sin embar"o, el contenido relativamente alto de "rasas en la Dieta Mediterrnea, ms del ;5a de la ener"(a, /a levantado cierta preocupacin dado el e*ecto que puede tener sobre el incremento de peso X@erro9#u))i A et al, 4554Y$ 7n cambio, e!iste cierta evidencia de que la principal causa de obesidad no son las dietas ricas en "rasas XMcManus Q et al, 4556\ Sillett SC et al, 4554\ 7sposito Q et al, 455;XaYY 1 que el consumo de "rasas monoinsaturadas, como el cido oleico, en lu"ar de "rasas saturadas puede conducir a la p'rdida de peso XPiers #S et al, 455;Y, probablemente promovido por un incremento de la o!idacin lip(dica 1 del "asto ener"'tico diario comparado con otras "rasas X8ucRland & et al, 455<Y$ Adems, respecto al consumo de aceite de oliva vir"en diversos estudios /an indicado los posibles e*ectos bene*iciosos que posee sobre la presin arterial, la /emostasia, la activacin endotelial, la in*lamacin o la termo"'nesis, e*ectos atribuidos tanto a los A&M que posee como a los compuestos *enlicos 1 otras sustancias antio!idantes X#arsen #@ et al, 6HHH\ simiRas S et al, 6HHH\ @errara #A et al, 4555\ Codr("ue) %M et al, 4554Y$ Cespecto a los *rutos secos, tambi'n /an suscitado cierta preocupacin en la "anancia de peso, sin embar"o estudios prelimares de corta duracin /an mostrado que la incorporacin a la dieta de una cantidad de /asta 35 " diarios de *rutos secos no produce un aumento de peso, probablemente debido tanto al e*ecto saciante que poseen como por inducir una discreta malabsorcin de "rasas X&arc(a9#orda P et al, 455;Y$ Sin embar"o, la evidencia epidemiol"ica que valora la asociacin entre la ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 el sobrepeso o la obesidad es limitada 1 contradictoria$ 7n este sentido, 8ucRland 1 colaboradores reali)aron una revisin sistemtica para anali)ar los di*erentes resultados obtenidos en los estudios epidemiol"icos que /an investi"ado la relacin entre la Dieta Mediterrnea 1 el
sobrepeso 1 la obesidad X8ucRland & et al, 455<Y, mostrando resultados contradictorios entre los diversos estudios$ As(, el estudio de co/orte de de M'nde) XM'nde) MA et al, 455BY proporcion evidencias de un e*ecto protector de la Dieta Mediterrnea contra la incidencia de obesidad$ Despu's de tener en cuenta las in"estas de ener"(a del participante, as( como la posible in*ravaloracin de la in"esta, los individuos con sobrepeso con una alta ad/erencia a la dieta mediterrnea ten(an un 4:a Xen mu0eresY 1 4Ha Xen /ombresY menos de probabilidad de convertirse en obesos$ Adems, estudios transversales encontraron que una ma1or ad/erencia a la Dieta Mediterrnea se asociaba ne"ativamente con el sobrepeso u obesidad XSc/roder N et al, 455K\ S/ubair MM et al, 4553\ Pana"iotaRos D8 et al, 455BXaY\ Pana"iotaRos D8 et al, 455:XaYY$ 7n el estudio &&'( de Pana"iotaRos XPana"iotaRos D8 et al, 455BXaYY, los individuos con una ma1or ad/erencia a una Dieta Mediterrnea ten(an un 36a menos de probabilidad de tener sobrepeso u obesidad$ Sin embar"o, en el estudio de ric/opoulou, que anali) la "ran co/orte 7P=C de &recia no /ab(a nin"una asociacin entre la ad/erencia a la Dieta Mediterrnea 1 el peso X ric/opoulou A et al, 4553XaYY$ Por otro lado, en diversos estudios de intervencin se encontr que la ad/erencia a una Dieta Mediterrnea disminu(a si"ni*icativamente el peso o el =MC XMcManus Q et al , 4556\ Sin"/ C8 et al, 4554\ oobert DA et al, 455;\ &oulet A et al, 455;\ 8autista9CastaDo = et al, 455K\ 7sposito Q et al, 455;XaY\ 7sposito Q et al, 455K\ %incent98audr1 S et al, 4553\ Andreoli A et al, 455<Y$ 7n cambio, otros estudios mostraron que las di*erencias en el peso despu's de se"uir una Dieta Mediterrnea, o entre una Dieta Mediterrnea 1 la dieta de control no eran estad(sticamente si"ni*icativas X@ernnde) de la Puebla CA et al, 455;\ 7struc/ C et al, 455B\ Mic/alsen A et al, 455BY$ Paralelamente, otros estudios obtuvieron cambios poco importantes en el peso despu's de se"uir una Dieta Mediterrnea Xde #on"eril M et al, 6HHK\ Pambon D et al, 4555\ P're)9Aim'ne) @ et al, 4556\ Carruba & et al, 455BY Adems, en estudios cu1a muestra consisti en individuos con sobrepeso u obesidad XMcManus Q et al , 4556\ 7sposito Q et al, 455;XaY\ 8autista9CastaDo = et al, 455K\ Andreoli A et al, 455<Y, todos encontraron que una Dieta Mediterrnea *ue e*ectiva en la p'rdida de peso, 1 tambi'n reportaron las reducciones de peso ms pronunciadas$ 7l ma1or promedio de p'rdida de peso *ue de 6K R", en un pequeDo "rupo de pacientes italianos obesos, tras 4 aDos de se"uimiento con Dieta Mediterrnea /ipocalrica 1 con un pro"rama de estilo de vida saludable que inclu(a el e0ercicio X7sposito Q et al, 455;XaYY$ Una p'rdida de peso similar, media de 66,< R", se observ en un "rupo de 6$56< pacientes espaDoles con sobrepeso 1 obesidad, despu's de completar una intervencin durante 3,: meses X8autista9 CastaDo = et al, 455KY$ Por ello, a pesar de los crecientes resultados de los e*ectos bene*iciosos de la Dieta Mediterrnea en la prevencin de la obesidad, as( como en el desarrollo de las comorbilidades asociadas a la misma, la evidencia epidemiol"ica muestra
1. INTRODUCCIN
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resultados contradictorios en la relacin entre la Dieta Mediterrnea 1 el sobrepeso o la obesidad$ Por ello, son necesarios estudios ba0o una de*inicin universal que por su metodolo"(a aporten evidencia cient(*ica para corroborar los e*ectos bene*iciosos de la Dieta Mediterrnea as( como evaluar su e*icacia a lar"o pla)o en la prevencin del sobrepeso 1 la obesidad$ Actualmente, se est llevando a cabo en 7spaDa un estudio de intervencin denominado PC7D=M7D$ PC7D=M7D es el acrnimo de PC7vencin con D=eta M7Diterrnea 1 responde a un ambicioso pro1ecto aleatori)ado, multic'ntrico, de "rupos paralelos, *inanciado por el =nstituto de =nvesti"acin Carlos === X=SC===Y Xre*erencia &5;[6K5Y$ 7n este estudio se /a reali)ado el reclutamiento de participantes e!entos de 7C% 1 se les /a asi"nado un "rupo de intervencin diet'tica\ recomendaciones de Dieta Mediterrnea suplementada con aceite de oliva vir"en 1 otra suplementada con *rutos secos para compararlas con el e*ecto de una dieta ba0a en "rasas$ A estos tres "rupos de intervencin se les est /aciendo el se"uimiento para estudiar los e*ectos sobre el ries"o de complicaciones cardiovasculares ma1ores$ As(, a trav's de este estudio se pretende evaluar la in*luencia del "rado de ad/erencia a la DM 1 el desarrollo de *enotipos intermedios, entre los cuales se encuentra la obesidad, 1 *inales de la 7C%$ 7l presente traba0o se basa en un estudio transversal de los datos obtenidos a nivel basal a partir de este pro1ecto en el nodo de %alencia$
./9/6 :actores !en(ticos

7l incremento del peso en un individuo puede entenderse como el resultado de la interaccin entre su dotacin "en'tica 1 las in*luencias ambientales$ 7n estos momentos, /a1 ms de B55 "enes, marcadores 1 re"iones cromosmicas que se /an asociado o vinculado con la obesidad /umana, 1 en cada actuali)acin se a"re"an ms a esta lista de candidatos XP'russe # et al, 4553Y, con presencia en el ser /umano de posibles loci relacionados con un *enotipo obeso en todos los cromosomas e!cepto en el 2$ #os principales loci relacionados con la obesidad se encuentran en los cromosomas K, 65, 45$ 7studios de a"re"acin *amiliar 1 de "emelos /an mostrado que el *actor "en'tico contribu1e entre un K5 1 un :5a en la variacin interindividual en la obesidad comn XMaes NN et al, 6HH:Y$ #a era molecular /a permitido un verti"inoso avance en la comprensin de los mecanismos que intervienen en la "en'tica de la obesidad XMart( A et al, 4555Y$ No1 d(a se conocen variantes "en'ticas que pueden causar distintos tipos de obesidad$ 7!isten causas de obesidad mono"'nica, es decir, que una mutacin en un nico "en puede ser la causa de la obesidad del individuo XMac/o et al, 4555Y, este tipo de mutaciones podr(a ser la causa de un 49Ka de los casos de obesidad
/umana XMart( A et al , 455;Y Sin embar"o, en la ma1or(a de los casos la etiolo"(a de la obesidad es de ori"en poli"'nico o multi*actorial XMac/o et al, 4555Y$
7l descubrimiento de las *ormas mono"'nicas de la obesidad, la ma1or(a de las cuales cursan con una obesidad severa de mani*estacin temprana, estn relacionadas variaciones en "enes involucrados en la re"ulacin del apetito, entre los cuales se inclu1en la leptina 1 su receptor, la pro/ormona convertasa96, la P?MC 1 el MCKC XMonta"ue C et al , 6HH:\ AacRson CS et al, 6HH:\ Clement Q et al, 6HH<\ %aisse C et al, 6HH<\ 2eo &S et al, 6HH<\ Qrude N et al 6HH<Y$ #as variantes de estos "enes pueden causar apro!imadamente el 3a de la obesidad mrbida en los /umanos$
Por otra parte, e!isten numerosos s(ndromes producidos por *ormas mono"'nicas o anormalidades cromosmicas, incluso li"adas al cromosoma F, que cursan con un *enotipo obeso XCanRinen et al, 455BY$ Dentro de las *ormas me0or caracteri)adas, se encuentran, los s(ndromes de Prader Silli, 8ardet9 8iedl, osteodistro*ia /ereditaria de Albri"t/, s(ndrome de Adler, s(ndrome de F *r"il, s(ndrome de 8or0eson9@orssman9#e/man, s(ndrome de Co/en, entre otros$
Sin embar"o, debido a que estas *ormas de obesidad solo e!plican una pequeDa parte de la contribucin "en'tica para el desarrollo de la obesidad, estudios de asociacin, los cuales buscan la relacin entre variaciones "en'ticas con un determinado *enotipo XCosmond C, 455;Y, 1 estudios de li"amiento, donde se intenta identi*icar re"iones cromosmicas que contienen "enes relacionados con un *enotipo mediante barridos del "enoma completo o estudios de marcadores que *lanquean "enes candidatos en *amilias XCanRinen et al, 4554Y, /an permitido la obtencin de resultados que indican que en la obesidad pueden intervenir varios "enes, los cuales en combinacin con los *actores ambientales de los individuos dan lu"ar a la aparicin de la obesidad X8ouc/ard C, 6HH:XbY\ P'russe # et al, 4555\ 8ell C& et al, 4553\ @ra1lin" M et al, 455:Y$ Por tanto, la obesidad, en la ma1or(a de los casos, es una en*ermedad poli"'nica en la que di*erentes variaciones "en'ticas 0unto con la interaccin con *actores ambientales dan lu"ar al incremento de peso$ 7l nmero de "enes o marcadores que se /an visto directamente e indirectamente vinculados con la obesidad /umana se /a ido multiplicando rpidamente en los ltimos tiempos$ As(, los "enes implicados en la re"ulacin del peso corporal actan a trav's de di*erentes mecanismos\ entre ellos tenemos los "enes que codi*ican para prote(nas implicadas en la re"ulacin del apetito, las que re"ulan el consumo de ener"(a tanto en estado de reposo, durante la reali)acin de actividad *(sica o para el proceso de termo"'nesis, los p'ptidos
1. INTRODUCCIN
79
que intervienen en el metabolismo de los nutrientes 1 aquellos cu1a *uncin se /a visto relacionada con procesos de di*erenciacin de los adipositos XMart(ne) AA et al, 6HHB\ Mart(ne) AA, 4555\ Palou A et al, 4555\ %an Cossum C et al, 4554\ #oRtionov A, 455;\ Sn1der 77 et al, 455KY X@i"ura 6$6;$Y
Figura -(-9( Al"unos de los "enes involucrados en la re"ulacin del peso corporal en *uncin del proceso en el que se /an visto relacionados XMart( A et al, 455KY
#os recientes pro"resos en la "en'tica de la obesidad /an proporcionado nuevos conocimientos sobre los mecanismos *isiopatol"icos 1 v(as de desarrollo de la obesidad$ Desde el punto de vista "en'tico, es indispensable se"uir reali)ando investi"aciones que permitan la caracteri)acin de los "enes involucrados en la obesidad 1 la comprensin de los mecanismos moleculares implicados en su pato"'nia$
./9/9 #tros 1actores relacionados con obesidad

?tros *actores que se asocian con un aumento del sobrepeso o la obesidad estn relacionadas con en*ermedades endocrinas que inclu1en lesiones /ipotalmicas, de*iciencias en la &N 1 el s(ndrome de Cus/in", entre otras$ #esiones en el /ipotlamo contribu1en a la obesidad por /iper*a"ia 1 al incremento de la actividad del sistema nervioso parasimptico 1 disminucin del sistema nervioso simptico X8ra1 &A, 6HH<Y$ 7l s(ndrome de Cus/in" se caracteri)a por un aumento plasmtico de los niveles de cortisol$ 7l aumento de cortisol 1 la de*iciencia en &N se caracteri)an por una disminucin del consumo de ener"(a conduciendo a un aumento de la adiposidad XPi0l N et al, 4556\ @ranco C et al, 4553\ Miller QQ et al, 4553\ Pasarica M et al, 455:\ /errien @ et al, 455:Y$
ambi'n, el /ipotiroidismo contribu1e modestamente a la obesidad al disminuir la tasa metablica X8ra1 &A et al, 4555Y$ Paralelamente, diversos trastornos psicol"icos pueden in*luir en el /bito alimentario que contribu1en al desarrollo del sobrepeso 1 la obesidad$ 7l s(ndrome del -comer nocturno. caracteri)ado por un consumo de al menos el 43a de la ener"(a Xen ocasiones incluso ms del 35aY durante la noc/e, en individuos obesos puede lle"ar a alcan)ar una preval'ncia del :,B al ;5a XStunRard A et al, 6HHBY$ ambi'n, la depresin puede producir un aumento de ms del 3 a del peso corporal en un mes 1 un aumento del apetito casi cada d(a XAndreason >C et al, 6HH3Y$ Por otro lado, ciertos medicamentos como esteroides 1 al"unos antidepresivos pueden estimular el apetito, retencin de a"ua o retardar la tasa metablica X>=N, 455<Y$ ?tro s(ndrome conocido, el s(ndrome de apnea del sueDo, caracteri)ado por episodios recurrentes de colapso, total o parcial, de la v(a a'rea superior durante el sueDo XSol* P et al, 455;Y, promoviendo alteraciones metablicas que conducen al aumento de adiposidad XC/rousos &P et al, 6HH<\ Cosmond C et al, 6HH<Y$
./; #besidad 2 otros 1actores de ries!o cardiovascular

#a epidemiolo"(a cardiovascular se inici en los aDos treinta debido a los cambios observados en las causas de mortalidad$ Un estudio reali)ado por Sil/elm Caab en 6H;4, describi la relacin que e!ist(a entre la dieta 1 la en*ermedad coronaria X7CY en distintas )onas XCaab S, 6H;4Y$ Posteriormente, alrededor de los aDos cincuenta se iniciaron diversos estudios epidemiol"icos para tratar de dilucidar las causas de la en*ermedad cardiovascular XDo1le A et a, 6H3:\ C/apman AM et al, 6H3:\ DaGber C et al, 6H3:\ /e Poolin" Pro0ect Cesearc/ &roup, 6H:<\ Qe1s A et al, 6H<BY$ 7ntre ellos, el >ational Neart =nstitute inici el estudio @ramin"/am, un estudio prospectivo de investi"acin en salud cu1o ob0etivo era identi*icar las caracter(sticas comunes que contribu1en a la evolucin de la en*ermedad cardiovascular$ 7l estudio @ramin"/am desempeD un papel vital para la de*inicin de los *actores de ries"o que contribu1en a la aparicin de la 7C%, indicando que mltiples *actores interrelacionados contribu1en al desarrollo de la 7C% XQannel S8 et al, 6HB6Y$ 7l concepto *actor de ries"o no implica causalidad, sino un con0unto de circunstancias biol"icas que permiten identi*icar a las personas con ms probabilidad de padecer un 7C% XNoe" AM, 6HH:Y$ #os investi"adores del estudio @ramin"/am identi*icaron el colesterol 1 la presin arterial elevados, el tabaquismo 1 la diabetes como predictores de ries"o cardiovascular XQa"an A et al, 6HB;\ Qe1s A et al, 6HBBY, ms tarde se observ como *actores in*lamatorios, como la prote(na C reactiva, entre otros, se /an a"re"ado a esta serie de *actores predoctores de la 7C% XCidRer PM et al, 6HH:Y$
1. INTRODUCCIN
81
7l estudio @ramin"/am *ue el primero en determinar que la obesidad aumentaba la probabilidad de padecer un 7C% XQannel S8 et al, 6HB:Y\ pero *ue la American Neart Association en 6HH< la que renococi por primera ve) a la obesidad como *actor independiente de 7C% X7cRel CN et al, 6HH<Y$ Sin embar"o, en la literatura cient(*ica podemos encontrar datos contradictorios X#uen"o9 @ernnde) 7 et al, 4553Y sobre si la obesidad es un *actor independiente de 7C% o si este ries"o se debe a su presencia en otros *actores de ries"o$ 7l e!ceso de peso se /a asociado con un incremento de la incidencia de en*ermedades tales como la DM 4 X&oran M= et al, 6HHK, C/an AM et al, 6HHKY, la N A XMoRdad AN et al, 455;Y 1 dislipemias XMoRdad AN et al, 455;Y$ 7n ambos se!os, el sobrepeso 1 la obesidad se /an asociado con un aumento del ries"o de en*ermedad coronaria e insu*iciencia cardiaca XManson A7 et al, 6HH5\ Pi9Sun1er @F, 6HH;\ As/ton SD et al, 4556\ @ield A7 et al, 4556\ Qannel S8 et al, 4554Y$ Adems en individuos obesos se produce un incremento de adipocitoquinas 1 otros tipos de mediadores qu(micos que conducen a situaciones adversas en el sistema cardiovascular al crear un estado proin*lamatorio 1 protrombtico as( como causar daDo endotelial e /ipertro*ia vascular X#und"ren CN et al, 6HHB\ Steppan CM et al, 4556Y$
./;/. Diabetes
#a diabetes es una en*ermedad multi*actorial que resulta de la interaccin entre *actores "en'ticos 1 ambientales XPociot @ et al, 4554\ &lo1n A#, 455;Y$ #a DM 4 es la *orma ms comn de la diabetes Xun H5a de la poblacin con diabetesY X=nternational Diabetes @ederation, 455;Y, se produce como consecuencia de dos procesos metablicos\ por un lado se crea un estado de resistencia a la insulina provocando una de*iciente accin de la insulina sobre la "lucosa 1 por otro, una dis*uncin secretora de las c'lulas beta pancreticas de tendencia pro"resiva, crnica e irreversible XPalma9&mi) A#, 455:Y, dando lu"ar a un estado de /iper"lucemia crnica$ #a diabetes puede ser precedida por un lar"o per(odo de resistencia a la insulina, durante el cual se mantienen los niveles de "lucosa cerca de la normalidad al compensar con /iperinsulinemia XQa/an S7, 455;Y$ 7n individuos "en'ticamente predispuestos la combinacin entre in"esta e!cesiva de calor(as 1 relativa escasa actividad *(sica, conducen previsiblemente a una situacin de obesidad, que puede inducir un estado de resistencia a la accin de la insulina XQa/an S7, 455;Y$ 7n la actualidad la diabetes presenta una "ran incidencia lle"ando a alcan)ar tambi'n proporciones epid'micas$ #a prevalencia mundial de diabetes entre adultos X459:H aDosY es de un B,Ka, a*ectando a 4<3 millones de adultos en 4565, pero se prevee que aumentar a un :,:a con K;H millones de adultos en 45;5 XS/aG A7 et al, 4565Y$ 7ntre 4565 1 45;5 /abr un aumento del BHa en el nmero de adultos
con diabetes en pa(ses en desarrollo 1 un aumento del 45a en los pa(ses desarrollados XS/aG A7 et al, 4565Y$ 7n 7spaDa diversos estudios epidemiol"icos /an puesto de mani*iesto que la diabetes presenta una prevalencia entre intermedia 1 alta en comparacin con otros pa(ses X&oda1 A et al, 6HHK\ &odo1 A, 4554\ &odo1 A et al, 4554\ Cui)9Camos M et al, 455BY$ Se puede estimar que en la actualidad entre 65963a de nuestra poblacin adulta tiene DM 4 X&odo1 A, 4554\ %ald's S et al, 455:Y, la prevalencia es ma1or en varones X64aY que en mu0eres X<aY X&oda1 A 4554Y, aunque es ms preocupante que probablemente la mitad de estos individuos descono)can que padecen la en*ermedad X&oda1 A, 4554\ %ald's S et al, 455:Y$ 7n este sentido, el aumento de la prevalencia de la obesidad en la poblacin puede comportar un aumento de la prevalencia de la diabetes X7cRel CN et al, 455BY, de /ec/o, la obesidad 1 la DM 4 a menudo se presentan 0untas, 1 la ma1or(a de diab'ticos tipo 4 son o /an sido obesos XStumvoll M et al, 4553\ Nalpern A et al, 4553Y$ Aunto con la susceptibilidad "en'tica, la obesidad es el *actor de ries"o ms importante para la DM 4 XSc/een AA, 6HHB\ De@ron)o CA, 6HH:Y$ Por ello, sur"i el t'rmino -diabesidad. para indicar la estrec/a relacin entre ambas patolo"(as XS/a*rir 7, 6HHB\ Astrup A et al, 4555Y, destacando el e!ceso de peso como la principal causa de DM 4 XAstrup A et al, 4555Y$ 7l ries"o de desarrollar DM 4 aumenta alrededor de un 45a por cada aumento de 6 R"[m4 de =MC XNarteminR > et al, 455BY$ Comparado con individuos normopesos, el ries"o no aumenta /asta un =MC superior a 4:,4 R"[m4$ Para un =MC entre 4:,4 e in*erior 4H,K el ries"o aumenta alrededor de un 655a, 1 para individuos cu1o =MC es i"ual o superior a 4H,K el ries"o incrementa /asta un ;55a XNarteminR > et al, 455B\ Meisin"er C et al, 455BY$ Por tanto, es reconocido desde /ace tiempo la estrec/a relacin entre la obesidad 1 el posterior desarrollo de DM 4, sin embar"o, el mecanismo e!acto no se /a determinado$ Se /a mostrado que en individuos obesos, el te0ido adiposo se"re"a menores concentaciones de adiponectina, a la ve) que se aumenta la concentracin de otras adipocitoquinas, como >@9W, =#9B 1 leptina que inducen a que el propio te0ido adiposo se vuelva resistente a la accin de la insulina XPittas A& et al, 455KY$ Por otro lado, la leptina al tener un e*ecto restrictivo sobre la secrecin normal de insulina por el pncreas, se /a propuesto que la resistencia a la leptina en individuos obesos puede incrementar la /iperinsulinemia observada en 'stos XNa0er &C et al, 455<Y$ Por ltimo, la adiponectina no tiene nin"n e*ecto sobre la secrecin normal de insulina, pero disminu1e los e*ectos proapoptticos de las adipocitoquinas 1 cidos "rasos libres en las c'lulas pancreticas XP/ao 2@ et al, 455BY$ Por tanto, /a1 su*iciente evidencia que indica que la obesidad es un *actor importante a considerar para prevenir o controlar la DM 4$ 7n individuos con DM 4 la p'rdida de peso puede me0orar los niveles de /iper"lucemia en a1unas, la
1. INTRODUCCIN
83
/emo"lobina "licosilada XNbA6cY, la dislipemia, la /ipertensin 1 disminuir la necesidad de tomar antidiab'ticos orales XMa""io CA et al, 455;\ 8use A8 et al, 455:Y$ Por ello, ante el binomio obesidad 1 DM 4 el reto est en conse"uir la motivacin de los individuos para trans*ormar adecuadamente sus /bitos alimenticios 1 *omentar la actividad *(sica, de manera que, 0unto con el resto de medidas terap'uticas, den lu"ar a una disminucin de las complicaciones metablicas que contribu1en al desarrollo de la diabetes$
./;/3 <ipertensin
7n la N A se producen cambios /umorales 1 alteracin /emodinmica que lle"an a a*ectar a la mor*olo"(a 1 a la *uncin de la pared arterial XMartell9Claros > et al, 455:Y$ Para la determinacin de N A en adultos el valor de presin arterial /a ido disminu1endo$ 7n la actualidad, se"n el in*orme de Clasi*icacin del Aoint >ational Committe %= XAoint >ational Committee, 6HH:Y 1 la ?MS X?MS, 6HHHY de*inen como N A los valores de presin arterial sistlica de 6K5 mmN", 1 valores de presin arterial diastlica de H5 mmN", siendo estos valores de re*erencia para pacientes que no est'n tomando medicacin$ #a presin arterial es el producto del "asto card(aco 1 la resistencia vascular sist'mica, el "asto card(aco aumenta en pacientes obesos debido al aumento del *lu0o san"u(neo al incrementar el te0ido adiposo XSummers #Q et al, 6HHBY$ 7l ries"o de N A es /asta cinco veces superior en personas obesas que en personas con nomopeso XSol* NQ et al, 6HH:Y, la variabilidad en la respuesta re*le0a la in*luencia de la susceptibilidad "en'tica 1 el /bito alimentario$ #a prevalencia de la N A en los pa(ses desarrollados lle"a a ser bastante considerable, lle"ando a a*ectar a casi el K5a de los adultos XSol*9Maier R et al, 455;\ Qearne1 PM et al, 4553Y$ Se prevee que para el 4543, la incidencia de individuos con N A /abr aumentado a un 4Ka en pa(ses desarrollados 1 lle"ar a alcan)ar un <5a en los pa(ses en v(as de desarrollo XQearne1 PM et al, 4553Y$ 7n 7spaDa la N A tambi'n constitu1e un importante problema de salud pblica X8ane"as AC et al, 4554Y$ A*ecta al ;3a de la poblacin adulta, lle"ando a un K5a en edades medias, 1 al B<a en los ma1ores de B5 aDos X8ane"as AC et al, 455HY$ Adems de la elevada incidencia de la N A, e!iste el problema del desconocimiento de la en*ermedad por parte del paciente 1, en ocasiones, de la *alta de un tratamiento adecuado$ 7n este sentido, un estudio poblacional mostr que dos tercios de los pacientes ma1ores de B5 aDos son /ipertensos, que el B3a no conoce su estado, que el K3a de los /ipertensos dia"nosticados no recibe tratamiento 1 que solo el 6Ba de los pacientes que reciben tratamiento adecuado X8ane"as AC et al, 4554Y$ 7studios ms recientes /an mostrado resultados similares
X8ertomeu % et al, 455:Y o al"o me0ores en el control de las ci*ras de la presin arterial X#listerri A# et al, 455K\ &on)le)9Auanate1 AC et al, 455BY$ #a /ipertensin asociada con la obesidad se caracteri)a por un aumento del volumen vascular, mientras que la resistencia peri*'rica se mantiene o se eleva li"eramente XCedn A, 4556Y$ Se"n resultados del estudio @ramin"/am la obesidad e!plica el :<a de la N A en /ombres 1 el B3a en las mu0eres XQannel et al., 6HH;Y, 1 un e!ceso de peso puede contribuir entre el B39:3a del ries"o a padecer N A XSilson PS@ et al, 4554Y$ Un aumento de peso de 65 R" se asocia con un incremento de ; mmN" en la presin arterial sistlica 1 4,; mmN" en la presin arterial diastlica XPoirier P et al, 455BY$ Sin embar"o, esta asociacin de obesidad e N A parece variar se"n la edad, el se!o 1 la ra)a X&on)le)9Albarrn ? et al, 6HHHY, 1 este aumento de la presin arterial es ma1or cuando la obesidad tiene una distribucin abdominal X80brntorp P, 6HH5\ Muller DC et al, 6HH;Y$ 7!isten varios mecanismos que pueden estar involucrados en el desarrollo de la N A en individuos obesos$ 7n individuos obesos se produce una disminucin de >? el cual es un potente vasodilatador de las arterias XCai0 #, 455BY, a la ve) que se produce un aumento de ciertas adipocitoquinas XCodr("ue)9Codr("ue) 7 et al, 455HY$ 7ntre ellas, la leptina esta relacionada con el desarrollo de la /ipertensin arterial al estimular la produccin de >? en c'lulas endoteliales 1 en los vasos san"u(neos, e in*lu1e en la natriuresis 1 en la activacin a nivel renal del sistema nervioso simptico lo que podr(a inducir a la retencin de sodio, vasoconstriccin sist'mica 1 elevacin de la presin arterial X8ravo P7 et al, 455BY$ Por otro lado, los cidos "rasos libres podr(an promover la /ipertensin por medio de la estimulacin adren'r"ica, aumento del estr's o!idativo, dis*uncin endotelial, o incluso por la estimulacin del crecimiento celular vascular XSara*idis PA et al, 455:Y$ ambi'n en el estudio reali)ado por #i 1 colaboradores observaron una correlacin ne"ativa entre la concentracin de adiopnectina 1 la presin arterial sistlica dependiente de la obesidad X#i N2 et al, 455<Y$ 7n los ltimos aDos se /a producido un avance en la compresin de los mecanismos de la /ipertensin relacionada con la obesidad, mostrando que es evidente que la obesidad se asocia con anomal(as que pueden e!plicar el desarrollo o mantenimiento de presin arterial alta$ Sin embar"o, an no e!iste evidencia su*iciente para indicar que anti/ipertensivo es me0or que otro en la obesidad, lo que indica la necesidad de ensa1os cl(nicos ri"urosos XCa/mouni R et al, 4553Y, que puedan e!plicar por qu' la N A se desarrolla en la ma1or(a pero no en todos los su0etos obesos$
1. INTRODUCCIN
85
./;/6 Dislipemia
#a dislipemia se de*ine como el con0unto de patolo"(as producidas por alteraciones en los niveles de l(pidos plasmticos, implicando por ello un ries"o para la salud$ De acuerdo con los criterios establecidos por el >ational C/olesterol 7ducation Pro"ram X>C7PY Adult reatment Panel9=== XA P ===Y podemos encontrarnos ante una elevacin de colesterol total o de su *raccin c9#D# Xvalores _6;5 m"[dlY, de tri"lic'ridos Xvalores _ 635 m"[dlY 1 con un descenso de la *raccin c9ND# Xvalores iK5 m"[dl en /ombres 1 i35 m"[dl en mu0eresY X>ational C/olesterol 7ducation Pro"ram, 4554Y$ 7n la obesidad se producen importantes cambios en el metabolismo de las lipoprote(nas, independientemente del ori"en 'tnico XDespres AP, 6HHK\ @errara A et al, 6HH:\ ?Gen C& et al, 455;Y$ 7l per*il lip(dico ms comn observado en el individuo obeso se caracteri)a por un incremento de los niveles de tri"lic'ridos, 1 de c9#D#, as( como una disminucin de la concentracin de c9ND# XP're) A et al, 455:Y$ Por el contrario, la p'rdida de peso se asocia con un per*il de lipoprote(nas ms saludables en ambos se!os XP're) A et al, 455:Y$ #a incidencia de la dislipemia est incrementando en muc/os pa(ses en desarrollo debido, como ocurre con otros *actores de CC%, al proceso de industriali)aci 1 cambios en los patrones de dieta 1 de estilo de vida X2amada M et al, 6HH:\ Nod"e AM et al, 6HH:XaYY$ 7n 7spaDa un 43a de los pacientes estn dia"nosticados de dislipemia, siendo el H3a de /ipercolesterolemia, con variaciones se"n la distribucin "eo"r*ica X%e"a)o ? et al, 455BY, pero de i"ual manera que ocurre con el dia"nstico de otros *actores de CC%, apro!imadamente la mitad de los individuos adultos desconoce su situacin de dislipemia X%e"a)o ? et al, 455B\ 8ane"as AC et al, 455BY$ Adems, aunque el tratamiento *armacol"ico para la dislipemia es relativamente alto, el control es ba0o dado que solo apro!imadamente el ;3a estn controlados adecuadamente X8ane"as AC et al, 455B\ Codr("ue)9Coca & et al, 455BY$ #a obesidad es un *actor determinante en la dislipemia X8a1s N et al, 4553Y 1a que opera a trav's de varias in*luencias metablicas que inclu1en la reduccin de la sensibilidad a la insulina 1 cambios en el metabolismo de los cidos "rasos$ 7l e!ceso de te0ido adiposo conduce a variaciones en los niveles de cidos "rasos libres, citoquinas 1 adipocitoquinas que pueden promover el aumento de la s(ntesis de tri"lic'ridos /epticos, produciendo un incremento de la secrecin /eptica de %#D#$ #a sobreproduccin de %#D# a nivel /eptico deriva en un aumento de c9 #D# 1 una disminucin de c9ND# X#eGis &@ et al, 4554Y$ 7l *lu0o de cidos "rasos libres al /("ado se asocia, a su ve), con una ma1or produccin de "lucosa, tri"lic'ridos, %#D#, c9#D# 1 una disminucin de c9ND#$ Debido a que los niveles elevados de cidos "rasos tambi'n in/iben la captacin de "lucosa por el msculo
esquel'tico, contribu1en al deterioro de la sensibilidad a la insulina X8erneis QQ et al, 4554\ 8a1s N et al, 4553Y$ Por otra parte, las terapias no *armacol"icas que modulan el per*il lip(dico sin el ries"o de producir e*ectos secundarios son mu1 venta0osas$ 7l tercer in*orme del >ational C/olesterol 7ducation Pro"ram X>C7PY Adult reatment Panel9=== XA P ===Y recomienda terapias de tratamiento con recomendaciones del estilo de vida en lu"ar de *rmacos para pacientes con un ries"o intermedio de evento cardiovascular X>ational C/olesterol 7ducation Pro"ram, 4556Y$ #as caracter(sticas esenciales del en*oque del A P === son una disminucin de la in"esta total de "rasa a un 439;3a de la ener"(a diaria, reducir el consumo de "rasas saturadas al :a de la ener"(a diaria as( como consumir ciertos suplementos nutricionales que me0oran la reduccin de l(pidos X>ational C/olesterol 7ducation Pro"ram, 4556Y$ De acuerdo con estas pautas diet'ticas, la reali)acin de actividad *(sica moderada es tambi'n un ad1uvante para el tratamiento de la dislipemia$
./;/9 ,str(s o idativo

7l estr's o!idativo se produce por un desequilibrio entre la produccin de radicales libres 1 las de*ensas antio!idantes del or"anismo cu1a *uncin es la deto!i*icacin de dic/os radicales X%incent NQ et al, 455BY$ #os radicales libres *orman parte de las especies reactivas del o!("eno XC?SY las cuales son una serie de mol'culas de alta reactividad, entre las que se encuentran el !ido n(trico X>?Y, el super!ido X?4Y, el /idroper!ido XN4 ?4Y, el radical /idro!ilo X?NY 1 el pero!initrilo X?>??9Y XNalliGell 8 et al, 455KY$ 7n el or"anismo las C?S se encuentran en equilibrio con los sistemas antio!idantes celulares 1 son necesarias para un adecuado mantenimiento de las *unciones celulares XMart(ne) AA et al, 455HY$ 7l desequilibrio en estas especies reactivas, producido por determinadas patolo"(as XNalliGell 8 et al, 4556\ 8utter*ield DA, 4554Y, conduce a la produccin en e!ceso de radicales libres, los cuales debido a su elevada reactividad lle"an a ocasionar daDos en distintos niveles celulares lle"ando incluso destruccin o!idativa o muerte celular X2u 8P et al, 455BY$ 7l estr's o!idativo se /a propuesto como un potencial mecanismo pato"'nico que vincula la obesidad 1 la resistencia a la insulina con la dis*uncin endotelial XCeriello A, et al 455KY$ 7n la actualidad diversos estudios espidemiol"icos /an encontrado asociacin entre la obesidad 1 el sobrepeso en /umanos con el aumento del estr's o!idativo XQeane1 A@ et al, 455;\ M1ara = et al, 455;\ UraRaGa N et al, 455;\ @uruRaGa S et al, 455K\ Couillard C et al, 4553\ Suematsu M et al, 4553\ @erreti & et al, 4553\ 8ou"oulia M et al, 455B\ Seinbrenner et al, 455B\ @u0ita Q et al, 455B\ %an &uilder &P et al, 455B\ Cector CS et al, 455:\ U)un N et al, 455:\
1. INTRODUCCIN
87
Ste*anovic A et al, 455<Y$ Paralelamente otras investi"aciones /an observado una correlacin positiva entre la obesidad 1 la ba0a in"esta de antio!idantes naturales XPana"iotaRos D8 et al, 455BXaY, Sanc/e)9%ille"as A et al, 455BY$ De i"ual manera, la obesidad 1 el sobrepeso se /an relacionado con ba0os niveles plasmticos de antio!idantes X?)ata M et al, 4554\ Su)uRi Q et al, 455B\ Arnaud A et al, 455B\ de Sou)a %alente da Silva # et al, 455:\ Aas/eim 7 et al, 455<Y$ Por otro lado, tambi'n se /a observado una modi*icacin en la actividad de las principales en)imas antio!idantes con el aumento del te0ido adiposo X?lusi S?, 4554\ @uruRaGa S et al, 455K\ #a)arevic & et al, 455BY$ Aunque los mecanismos por los cuales se produce un aumento de C?S no estn claros, se /a su"erido que cuando la in"esta calrica supera el "asto ener"'tico se produce un aumento en la actividad del ciclo de los cidos tricarbo!(licos, el cual "enera un e!ceso de >ADN a nivel mitocondrial, dando lu"ar a un incremento en la produccin de C?S XMaddu! 8 et al, 4556Y, las cuales conducen a una situacin de estr's o!idativo XMaec/ler P et al, 6HHHY$ Adems, las C?S inducen la activacin del *actor de transcripcin >@9U8 1 la prote(na activadora 6 XAP96Y XNi"don A% et al, 455;Y, los cuales participan en la e!presin de mol'culas de ad/esin, =CAM, %CAM, selectina 7 1 otras citocinas$ ambi'n el aumento de C?S en el te0ido adiposo se /a observado que produce un aumento en la secrecin de >@9W, PA=96 1 una disminucin de adiponectina X@uruRaGa S et al, 455KY$ Paralelamente, el incremento de concentracin de leptina tambi'n se /a asociado con un incremento del estr's o!idativo 1 la dis*uncin endotelial XQnudson AD et al, 4553Y$ Por otro lado, la idea de que la obesidad esta asociada a un estado de estr's o!idativo, incluso en ausencia de otros *actores de CC%, aumenta la importancia de desarrollar estrate"ias de prevencin 1 tratamiento de la obesidad$ Pero dado que en los ltimos aDos las modi*icaciones en los /bitos de alimentacin 1 de actividad *(sica /an tenido relativamente poco '!ito en la disminucin de la prevalencia de la obesidad, los individuos obesos pueden tratar de combatir el estr's o!idativo con suplementos antio!idantes XNi"don A% et al, 455;Y$
./;/; +n1lamacin
#a in*lamacin es una respuesta *isiol"ica del or"anismo a est(mulos nocivos, 1a sean de ori"en *(sico, qu(mico o biol"ico$ #a respuesta dada, por lo "eneral, se lleva a cabo para el restablecimiento de la /omeostasis del or"anismo$ 7sta respuesta se produce por la accin coordinada de diversos tipos celulares 1 mediadores, cu1a intervencin depende de la naturale)a del est(mulo inicial 1 de la respuesta que 'ste "enera$ #a respuesta in*lamatoria a"uda consiste en el
reclutamiento de componentes del plasma 1 leucocitos al lu"ar de la in0uria, se inicia por macr*a"os 1 mastocitos que dan lu"ar a la produccin de di*erentes tipos de mediadores in*lamatorios Xquimicionas, citoquinas, aminas vasoactivas, eicosanoides 1 productos de las cascadas proteol(ticasY X+atanani M et al, 455:Y$ Sin embar"o, si la neutrali)acin 1 eliminacin del est(mulo nocivo persiste o si se produce un *allo en la eliminacin de las c'lulas in*lamatorias, el proceso persiste dando lu"ar a un estado de in*lamacin crnica X#aGrence et al, 455:Y$ Actualmente la evidencia cient(*ica indica que la in*lamacin puede estar involucrada en la etiolo"(a de diversas en*ermedades de "ran impacto en la salud pblica, tales como la DM 4, la N A, las dislipemias, la resistencia a la insulina 1 en en*ermedades card(acas X2udRin AS, 455;\ @antu))i &, 4553\ 8er" AN et al 4553\ #au DCS et al 4553Y$ Paralelamente, la obesidad se /a asociado con una respuesta in*lamatoria crnica, caracteri)ada por la produccin anormal de adipocitoquinas 1 la activacin de al"unas v(as de seDali)acin proin*lamatorias, dando lu"ar a la induccin de varios marcadores biol"icos de in*lamacin XNotamisli"il &S et al, 6HH;, Samad @ et al, 6HHB, Samad @ et al, 6HH:\ @ried SR et al, 6HH<\ 8astard AP et al, 4554\ Sartip1 P et al, 455;Y$ 7n la actualidad, los mecanismos que e!plican la cone!in entre in*lamacin 1 obesidad permanecen sin establecer con precisin X8astard AP et al, 455BY$ Sin embar"o, numerosos estudios /an demostrado que en individuos obesos, adems de producirse un incremento en la e!presin de citoquinas in*lamatorias, se aumenta la in*iltracin de macr*a"os al te0ido adiposo XApovian CM et al, 455<\ %itseva ?= et al, 455<\ Nuber A et al, 455<Y$ 7ste aumento de la in*iltracin de macr*a"os podr(a representar la causa 1[o la consecuencia del estado de in*lamacin asociado con la obesidad XSellen Q7 et al, 455;\ Sellen Q7 et al, 4553Y$ Se /a propuesto que la leptina puede promover la diap'desis de macr*a"os del *lu0o de san"re al te0ido adiposo blanco XCurat CA et al, 455KY, a trav's del aumento de la e!presin de mol'culas de ad/esin en c'lulas endoteliales$ Adems, los adipocitos tambi'n pueden sinteti)ar una quimioquina, la prote(na quimiotctica de monocitos96 XMCP96Y, el cual es un *actor de reclutamiento de monocitos circulantes que es sobree!presado en obesidad XC/ristiansen t al, 4553Y$ #os macr*a"os que se in*iltran en el te0ido adiposo parecen ser los responsables de inducir la produccin de >@9W e =#9B XSeisber" SP et al, 455;Y$ 7l >@9W es una citoquina mediadora de la respuesta inmune e in*lamatoria XF1daRis AM et al, 455KY 1 la =#9B se /a propuesto como una citoquina proin*lamatoria X7n"strbm & et al, 455;Y, adems, estimula la produccin /eptica de PCC 1 *ibrin"eno X%"ont)as A et al, 6HH<Y$ #a PCC es una de las principales prote(nas /epticas producidas en respuesta a la in*lamacin XDvorRov9#oren)ov A et al, 455BY, induce la s(ntesis de otras citoquinas, de mol'culas de ad/esin celular X%CAMY 1 de ad/esin intercelular X=CAMY 1 proporciona un v(nculo entre in*lamacin 1 aterosclerosis X&aba1 C et al, 6HHHY$ Paralelamente, a la adiponectina se le /an atribuido propiedades
1. INTRODUCCIN
89
antiatero"'nicas al in/ibir la e!presin de mol'culas de ad/esin X%CAM96, =CAM96 1 79selectinasY al impedir la activacin del *actor >@QV X?uc/i > et al, 6HHHY$ #a idea de que la obesidad es un estado crnico de estr's o!idativo 1 de in*lamacin, incluso en ausencia de otros *actores de CC%, aumenta la importancia de desarrollar estrate"ias e*icaces de prevencin 1 tratamiento de ambas situaciones$ 7ntre las alternativas terap'uticas para tratar de me0orar el per*il proin*lamatorio se /a propuesto el uso de la "licina$ Se /an reali)ado e!perimentos in vitro e in vivo en /umanos que muestran que el tratamiento con "licina puede disminuir la e!presin de citoquinas proin*lamatorias como la resistina, el >@9W 1 la =#9B, 1 un aumento de la e!presin de adiponectina XAlarcn9A"uilar @A et al, 455<\ &arc(a9Macedo C et al, 455<Y$
./= Complicaciones cl%nicas asociadas con la obesidad

#a obesidad en el adulto constitu1e un importante *actor de ries"o dada su implicacin en el desarrollo de en*ermedades crnicas X&u/ DP et al, 455HY$ Determinados ries"os para la salud aumentan su incidencia de manera paralela al aumento de peso$ 7n t'rminos de salud pblica, la ma1or car"a de en*ermedad sur"e de la morbilidad relacionada con la obesidad dado que, adems de asociarse con un per*il metablico alterado que conlleva a la resistencia a la insulina, DM 4 1 N A, como se /a indicado anteriormente, tambi'n se asocia con el s(ndrome metablico, en*ermedades del cora)n 1 cerebrovascular, en*ermedades del /("ado 1 la ves(cula, trastornos "inecol"icos, en*ermedades respiratorias, artrosis 1 dolor de espalda, transtornos psicol"icos 1 diversos tipos de cancer entre las ms destacadas XCeadin"er C> et al, 6H:4\ Pi9Sun1er @F, 6HH;\ @ranRs S, 6HH3\ Must A et al, 6HHH\ Sc/oen C7 et al, 6HHH\ Carroll QQ, 6HH<\ Alberti Q& et al, 6HH<\ Pa"ano & et al, 4554\ 8ianc/ini @ et al, 4554\ Simard 8 et al, 455K\ C/en A et al, 455K\ 8odnar #M et al, 4553\ 8arden A, 455BY, puesto que la obesidad a*ecta a casi todos los r"anos del cuerpo XAebb S, 455KY$ 7n la si"uiente *i"ura se indican las principales complicaciones cl(nicas asociadas con la obesidad$ X@i"ura 6$6K$Y
Figura -(-;( Cepresentacin de las principales complicaciones cl(nicas asociadas con la obesidad XModi*icado de Aebb S, 455KY
Por tanto, la obesidad se asocia con un ma1or ries"o de morbilidad 1 mortalidad 1 por ello con una reduccin en la esperan)a de vida XDrenicR 7A et al, 6H<5\ Silson PS et al, 4554\ 7cRel C/et al, 4554\ @ontaine QC et al, 455;\ Peeters A et al, 455;\ Nu @8 et al, 455KXaY\ ?ls/ansR1 SA et al, 4553Y$ Se /a demostrado que a los K5 aDos la obesidad puede producir una disminucin de la esperan)a de vida de : aDos XPeeters A et al, 455;Y, sin embar"o, el aumento de ries"o de muerte con cada aumento de una unidad en el =MC disminu1e pro"resivamente con la edad, pero si"ue siendo considerable esta reduccin /asta alrdedor de los :3 aDos XStevens A et al, 6HH<Y$ ambi'n se /a observado que en varones de 45 aDos de ra)a caucsica presentar un =MC ma1or de K3 R"[m4 supondr(a una reduccin de6; aDos en la esperan)a de vida, 1 en mu0eres con las mismas caracter(sticas de < aDos X@ontaine QC et al, 455;Y$ Paralelamente, se /a observado que en mu0eres no *umadoras de K5 aDos la esperan)a de vida puede disminuir /asta :,6 aDos 1 en /ombres *umadores /asta 3,< aDos a causa de la obesidad XPeeters A et al, 455;Y$ Una serie de estudios /an su"erido que e!iste una relacin en *orma de -U. o de curva en *orma de -A. entre el =MC 1 la mortalidad, donde el incremento de la curva comien)a con un valor de =MC de 43 R"[m4 X ro1ano CP et al, 6HHB\ Dura)o9Arvi)u C et al, 6HH:\ 7n"eland A et al, 455;Y,
1. INTRODUCCIN
91
dado que los ries"os asociados a la obesidad aumentan con la misma pro"resin que el aumento de peso$ #a principal causa de mortalidad en individuos obesos, en comparacin con individuos de peso normal, por lo "eneral es debida a en*ermedades cardiovasculares XDorn AM et al, 6HH:Y$ 7n 7spaDa la mortalidad atribuible al e!ceso de peso es un impotante problema de salud pblica\ se estima que en la poblacin espaDola el K4,;a de los eventos coronarios es atribuible al sobrepeso, incluso tras a0ustar por potenciales *actores de con*usin XMedrano MA et al, 455:Y$ 7n la Unin 7uropea apro!imadamente una de cada 6; muertes anuales 1 en 7spaDa una de cada 64 muertes anuales posiblemente esten relacionadas con el e!ceso de peso XMorales9 Salinas A et al, 4565Y$ 7n el tratamiento de la obesidad "eneralmente se considera el "rado de sobrepeso, el resto de *actores de ries"o 1 las en*ermedades concurrentes en la identi*icacin del tratamiento ms adecuado para el individuo X>ational =nstitutes o* Nealt/, 6HH<Y$ #a evidencia cient(*ica su"iere que, aun sin alcan)ar el peso ideal, una reduccin moderada de peso puede ser bene*iciosa al reducir el impacto de otros *actores de ries"o de mortalidad, tales como la presin arterial o la resistencia a la insulina$ A continuacin, se e!plican al"unas de las comorbilidades de ma1or incidencia en la sociedad relacionadas con la obesidad$
./> ,pidemiolo!%a !en(tica de la obesidad

#a epidemiolo"(a "en'tica de la obesidad se encar"a de discriminar ras"os del *enotipo que puedan atribuirse a variaciones "en'ticas en poblaciones /umanas XSn1der 77 et al, 455KY$ Se encar"a de evaluar el e*ecto de los *actores "en'ticos 1 de su interaccin con *actores ambientales en el desarrollo de las en*ermedades /umanas XQ/our1 MA et al, 455KY$ Un cambio en el cdi"o "'netico, por sutil que sea, puede tener una transcendencia *isiol"ica que predispon"a al desarrollo de la en*ermedad XCollins @, 6HHHY$ Un cambio en la secuencia del AD> que sea /eredable constitu1e una mutacin, 'sta puede producirse de manera puntual en una slo nucletido XS>P o single nucleotide polimorp"ismY o pueden producirse por repeticin XC>% o copy number variationY, inversin, insercin, deleccin o translocacin de se"mentos "enmicos$ 7stas variaciones pueden aparecer en re"iones codi*icantes o no codi*icantes de "enoma, como son intrones o re"iones promotoras, 1 son bial'licas al presentar dos variedades del mismo "en, el alelo natural o silvestre X)ild typeY 1 el alelo mutante$ 7l t'rmino mutacin se re*iere a los cambios que alteran "ravemente la *uncin de la prote(na o en)ima codi*icada 1 basta un "en para
provocar una en*ermedad Xen*ermedad mono"'nica o mendelianaY, como es el caso de la /ipercolesterolemia *amiliar$ Son raras 1 si"uen las le1es de la /erencia mendeliana, dominante o recesiva$ 7n cambio, se denominan polimor*ismos si las variaciones son comunes Xpor de*inicin ocurren en ms del 6a de la poblacinY 1 la a*ectacin *uncional es modesta o m(nima, e incluso puede que no ten"an nin"una consecuencia *uncional$ Sin embar"o, la suma de varios polimor*ismos des*avorables puede *acilitar la aparicin de una en*ermedad X>avarro9#pe) @ et al, 4554Y$ A menudo se estudian de manera simultnea distintos polimor*ismos del mismo "en o de la re"in candidata al "en ob0eto de estudio$ 7sto es debido a que en ocasiones el polimor*ismo realmente responsable de in*luir o modi*icar el ries"o de la en*ermedad puede ser desconocido, por ello se anali)an varios polimor*ismos para intentar identi*icarlo$ 7ntre di*erentes polimor*ismos locali)ados en el mismo cromosoma 1 relativamente pr!imos entre s( suele observarse cierto "rado de correlacin o asociacin estad(stica denominada desequilibrio de li"amiento *lin+age dise,uilibriumY XCostas A, 4553, =niesta C et al, 4553Y$ 7llo es debido a que en el proceso de meiosis que "enera los "ametos, los cromosomas que se transmitirn sern copias e!actas de las del pro"enitor, a e!cepcin de los entrecru)amientos que "eneran recombinacin$ 7s decir, a la descendencia los cromosoma transmitidos estan *ormados por una composicin de *ra"mentos lar"os que son una copia e!acta de los del pro"enitor, pero combinando partes del cromosoma paterno 1 del materno$ #a *recuencia de entrecru)amientos por cromosoma es pequeDa, de 6 a K, 1 depende de su tamaDo$ #a probabilidad de que entre 4 loci cercanos se d' una recombinacin es ba0a 1, por ello, se observa el desequilibrio de li"amiento, que tiende a disminuir en sucesivas "eneraciones /asta lle"ar al equilibrio Xindependencia estad(sticaY X=niesta C et al, 4553Y$ 7l /ec/o del desequilibrio de li"amiento es mu1 til, pues permite locali)ar polimor*ismos relacionados con la en*ermedad$ Si aparece una mutacin que "enera un polimor*ismo responsable de la en*ermedad, es posible que otros polimor*ismos cercanos tambi'n est'n asociados con ella$ De /ec/o, como lo que se transmite de padres 1 madres a sus /i0os son cromosomas, suele ser interesante identi*icar el con0unto de alelos que se transmiten con0untamente en cada cromosoma, de manera que sea ms *cil as( identi*icar el polimor*ismo causal$ A este con0unto de alelos que se transmiten con0untamente se le denomina /aplotipo XCostas A, 4553, =niesta C et al, 4553Y$ Por otro lado, en el aDo 455; se public la *inali)acin del Pro1ecto &enoma Numano XCollins @S et al, 455;Y, en el cual se determin la secuencia de ms del H5a de los ;455 millones de nucletidos en el "enoma /umano 1 se desarroll el mapa de los apro!imadamente K5555 "enes que lo *orman, estimndose que unos
1. INTRODUCCIN
93
6K55 "enes son causantes de en*ermedades mono"'nicas XAim'ne)9Snc/e) & et al, 4556Y$ ambi'n se demostr que los seres /umanos comparten el HHa de la secuencia "en'tica, 1 slo el 5,6a presenta una variabilidad individual, que conduce a la individualiad de los su0etos$ Pero adems, /a1 que considerar el medio ambiente 1 los *actores del estilo de vida que sern determinantes al interaccionar con las variantes "en'ticas en el desencadenamiento de una en*ermedad$ #os m'todos de la epidemiolo"(a "en'tica para identi*icar "enes involucrados en el desarrollo de la en*ermedad pueden dividise en dos "randes tipos de en*oque se"n el aborda0e del estudio$ Por un lado, se reali)a el anlisis de "enes candidatos basados en la bsqueda de un marcador al'lico que se encuentre asociado con la presencia de la en*ermedad XClement Q, 4554 et al\ CanRinen et al, 4554Y$ Por otro lado, los estudios de li"amiento se basan en comparar patrones de variacin entre "enotipos 1 el *enotipo de estudio mediante el estudio de marcadores "en'ticos espaciados a lo lar"o de la totalidad del "enoma X8la"uero A, 455KY$ Al encontrar una )ona relacionada con la presencia del *enotipo de estudio se le denomina loci de ras"os cuantitativos X+ #Y$ 7n la actualidad se reali)an estudios de asociacin del "enoma completo X-enome.)ide association estudios, &SASY, sin restricciones en el "enoma, proporcionando un en*oque no ses"ado que permite ubicar variantes "en'ticas de ries"o *recuentes en reas cromosmicas XSan" S1 et al, 4553\ Nirs//orn A> et al, 4553Y$ Actualmente, el nmero de "enes relacionados con la obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular asociados a la misma es cada ve) ma1or, as( como de polimor*ismos en los mismos, resultando comple0o reali)ar una seleccin de las variables a anali)ar$ Por ello, se /a reali)ado una ri"urosa seleccin de las variantes a estudiar, *undamentada en un conocimiento e!/austivo de la literatura previa$ 7sta seleccin se /a centrado *undamentalmente en "enes relacionados con la adiposidad, la in"esta ener"'tica, la relacin con DM 4 1 el metabolismo lip(dico$ 7n la eleccin de variantes "en'ticas concretas se /a atentido a su *uncionalidad 1 prevalencia$ As(, se propone el estudio de los "enes AD=P?+, AD=P?C6, #7P, C#7P, &NC#, &NSC, P22, MCKC, C>C6, 8D>@, >P24C, QC>A66, A8CC<, 7>PP6, SPA><, CD;B, M#F=P#, MCMB 1 >C6N;$ Se"uidamente se reali)a una breve descripcin de cada uno de los "enes propuestos 1 de las variantes "en'ticas a anali)ar$
./>/. 'enes de adipocito&uinas 2 sus receptores
'en de la adiponectina ?AD+P#@A/ 7l "en de la adiponectina esta ubicado en el cromosoma ;q4:, esta re"in, como 1a se /a indicado en apartados anteriores, se /a identi*icado como un locus susceptible de DM 4 XNe"ele CA et al, 6HHH\ %ionnet > et al, 4555\ Mori 2 et al, 4554Y, s(ndrome metablico XQisseba/ AN et al, 4555\ @rancRe S et al, 4556Y, aumento de #D# XCainGater D# et al, 6HHHY 1 en*ermedad coronaria XC/iodini 8D et al, 455;Y$ 7l "en AD=P?+ inclu1e tres e!ones$ Se /an descrito di*erentes S>P a lo lar"o de todo el "en, entre ellos destacamos los si"uientes, rs6:;553;H X966;H6, &cAY, rs63564HH Xj4:B, &c Y, rs44K6:BB XjK3, c&Y 1 rs6:;BB:K; X2666N, cCY$ Diversos estudios /an descrito una asociacin entre una o ms de estas variantes al'licas 1 los niveles de adiponectina XMen)a"/i C et al, 455K\ @umeron @ et al, 455K\ %asseur @ et al, 4553\ anR #8 et al, 4553\ +i # et al, 4553XaY\ Pollin = et al, 4553\ #ee 22 et al, 4553\ Aan" 2 et al, 4553\ @ilippi 7 et al, 4553\ Sc/Gar) P7 et al, 455B\ Mousavinasab @ et al, 455B\ MacRevics % et al, 455BY$ Cecientemente, en un estudio de &SA, llevado a cabo en co/ortes europeas, /an identi*icado el rs6:;BB3B< X&cAY, situado en el intrn 6, como el ms si"ni*icativamente asociado con adiponectinemia XNeid =M et al, 4565Y$ Adems, las asociaciones entre estos polimor*ismos 1 caracter(sticas metablicas como el =MC, resistencia a la insulina 1 DM 4 muestras resultados contradictorios 1 di*erentes asociaciones en distintas muestras en la literatura actual X%asseur @ et al, 455B\ 2an" SS et al, 455B\ &able DC et al, 455B\ &able DC et al, 455:Y$ #a *alta de /alla)"os consistentes /ace /incapi' en la necesidad de una caracteri)acin inte"ral de la variacin "en'tica del "en AD=P?+$ 'en del receptor . de la adiponectina ?AD+P#-.A/ Se /an descrito dos receptores para la adiponectina AD=P?C6 2 AD=P?C4, se encuentran situados en los cromosomas 6q;4$6 1 64p6;$;;, respectivamente, *ormados por < e!ones cada uno X2amauc/i et al, 455;Y$ 7l AD=P?C6 se e!presa de manera ubicua aunque presenta altos niveles de e!presin en el msculo esquel'tico, 1 es receptor de la *orma "lobular de la adiponectina$ Adems, su presencia se ve aumentada con la p'rdida de peso XCasmussen MS et al, 455B\ Qim MA et al, 455BY$ #os receptores de la adiponectina inducen la o!idacin de los cidos "rasos 1 la captacin de "lucosa mediante la activacin de la AMP quinasa 1 PPAC9W X2amauc/i et al, 455;\ QadoGaRi et al, 4553Y$ Distintos polimor*ismos /an sido descritos en este "en, entre ellos el rsBBBB5<H X9<35;Y situado en la re"in del promotor se /a asociado con sensibilidad a la insulina e /("ado "raso en poblacin alemana XSte*ana > et al, 4553Y, sin embar"o, en otro estudio este polimor*ismo se asocia con ba0a sensibilidad a la insulina solo
1. INTRODUCCIN
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en su0etos obesos, lo que su"iere que la asociacin es posiblemente modulada por adiposidad XQantart)is Q et al ,455BXbYY$
'en de la leptina ?",PA/ 7l "en de la leptina /a sido locali)ado en el cromosoma :, en la re"ion :q;6$; X=see > et al, 6HH3Y$ Se /an investi"ado variantes "en'ticas potencialmente relacionadas con la *isiopatolo"(a de la obesidad, la diabetes 1 sus complicaciones asociadas X?tero M et al, 4553Y$ 7l polimor*ismo rs::HH5;H X943K<Y del "en de la leptina, situados en la re"in del promotor, produce un cambio de una & por una A$ 7ste cambio se /a asociado con variaciones en la concentracin de leptina 1 con obesidad, aunque los resultados entre estudios son controvertidos XMamms ? et al, 6HH<\ Mamms ? et al 4555\ #e Stun** C et al, 4555\ No**stedt A et al, 4554Y$ 'en del receptor de la leptina ?-",PA, 7l receptor de la leptina presenta varias iso*ormas, entre ellas la *orma lar"a del receptor X?89CbY se cree que es esencial en el e*ecto de la leptina a trav's del /ipotlamo X=see >et al, 6HH3\ @rk/becR &, 455BY$ 7n el "en, locali)ado en la re"in 6p;6, se /an detectado distintos polimor*ismos en distintos e!ones XMamms ?, 4556Y$ #a mutacin rs66;:656 X+44;CY en el e!n B /a mostrado una ma1or consistencia en su asociacin con la obesidad en distintos estudios poblacionales$7ste polimor*ismo se /a asociado con =MC, masa "rasa, niveles de leptina 1 presin arterial X&otoda et al, 6HH:Y$ Ms recientemente, se /a relacionado con una tolerancia a la "lucosa alterada, DM 4 XSalopuro et al, 4553Y 1 resistencia a la insulina XC/iu QC et al, 455KY$
./>/3 'enes relacionados con la in!esta ener!(tica
'en de la !Brelina ?'<-"A/ 7l "en que codi*ica esta /ormona est locali)ado en la re"in ;p4B9p43, 1 codi*ica una prote(na de 4< aminocidos$ &/relina 1 obestatina estn codi*icadas por el mismos "en pero di*erentes procesos postraducionales "eneran dos p'ptidos con *unciones opuestas, 1a que la obestatina se propuso ori"inalmente para contrarrestar los e*ectos de la "/relina sobre la in"esta alimentaria XP/an" A% et al, 4553Y$ Diversos S>Ps del "en de la "/relina se /an asociado con *enotipos relacionados con la obesidad XNinne1 A et al, 4554\ URRola ? et al, 4554\ Mira"lia D& et al, 455K\ Steinle >= et al, 4553Y, pero no todos los estudios /an mostrado resultados positivos XNinne1 A et al, 4554\ San" NA et al, 455KY$ 7ntre ellos, el rsKB<KB:: locali)ado en el e!n K produce un cambio de aminocido, de "lutamina a leucina$ 7ste variacin en el "en se /a relacionado con obesidad en una co/orte de *amilias obesas *rancesas, pero esta asociacin no *ue replicada en un estudio de co/orte alemana con obesidad e!trema X&ueor"uiev M et al, 455HY$
+en del receptor de la gDrelina A+45RB( 7l receptor de la "/relina 0unto con su li"ando suponen un mecanismo /ormonal estimulante del apetito en la re"ulacin de la in"esta 1 la /omeostasis ener"'tica, desempeDando as( un papel cr(tico en la pato"'nesis de la obesidad 1 complicaciones asociadas a la misma X sc/bp M et al, 4555\ sc/bp M et al, 4556\ Cummin"s D7 et al, 4554\ S/uto 2 et al, 4554\ Nolst 8 et al, 455;\ Mar)ullo P et al, 455K\ 8aessler A et al, 4553Y$ anto la "/relina como su receptor se encuentran ampliamente distribuidos en te0idos centrales 1 peri*'ricos, incluidos te0idos cardiovasculares XMuccioli & et al, 6HH<\ 8odart % et al, 6HHH\ Papotti M et al, 4555\ >a"a1a > et al, 4556&nanapavan S et al, 4554Y$ 7stos resultados su"ieren que la "/relina podr(a tener e*ectos directos sobre la re"ulacin cardiovascular 1 la lesin aterosclertica mediada por su receptor$ 7n este sentido, una /aplotipo del "en &NSC se /a asociado con el ries"o de in*arto de miocardio X8aessier A et al, 455:Y$ Adems, diversos estudiso /an investi"ado la asociacin entre di*erentes S>P en el &NSC 1 aspectos relacionados con la obesidad XURRola ? et al, 4556\ URRola ? et al, 4554\ Ninne1 A et al, 4554\ 8aessler A et al$, 4553\ 8aessler A et al$, 455:Y$ 7ntre ellos, la variante rs3:46BH, una mutacin silenciosa situado en el e!n 6, es una de las que /a mostrado relacin con obesidad X8aessler A et al$, 4553Y$ 'en del p(ptido CC ?PCCA/ 7l p'ptido 22 es una prote(na de ;B aminocidos secretada por las c'lulas # de trato "astrointestinal, es conocida como implicacin en la re"ulacin del apetito 1 del "asto ener"'tico X8atter/am C# et al, 4554\ 8atter/am C# et al, 455;\ Doucet 7 et al, 455<Y$ 7l producto de este "en puede ser modi*icado dando a dos iso*ormas presentes en la circulacin P2269;B 1 P22;9;B, siendo la *orma reducida la involucrada en la re"ulacin del apetito$ Di*erentes estudios indican que el "en P22 contribu1e a la susceptibilidad para la obesidad XCai & et al, 455<Y, la masa "rasa abdominal XP'russe # et al, 4556Y 1 DM 4 X oreRov SS et al, 4553Y$ #a compresin de los mecanismos por el cual variaciones "en'ticas alteran los niveles de P22 podr(an a1udar a descubrir nuevas v(as en el tratamiento de la obesidad$ 7ntre las variantes estudiadas el polimor*ismo rs653<5KB X /r:4 Ar"Y /a adquirido "ran relevancia$ 7l alelo Ar":4 se /a relacionado con intolerancia a la "lucosa, DM 4 1 ma1or =MC en poblacin danesa X oreRov SS et al, 4553Y, sin embar"o, en otros estudios no /an encontrado asociacin entre este polimor*ismos 1 el =MC o la presin arterial X#avebratt C et al, 455B\ Santoro > et al, 455<Y$
1. INTRODUCCIN
97
'en del receptor 9 de la melanocortina ?MC9-A/ 7ste "en esta ubicado en el cromosoma 6<q44 1 esta implicado en la re"ulacin del apetito 1 el "asto ener"'tico X ao 2F et al, 4553Y$ Se considera un importante "en en la pato"'nesis de la obesidad puesto que mutaciones raras en el "en se /an asociado con la obesidad mono"'nica en /umanos X%aisse C et al, 4555\ @arooqi =S et al, 4555\ Clement Q et al, 455:Y$ A trav's de estudios de &SA se /a identi*icado nuevas variantes del "en MCKC, entre ellas se /a mostrado un potencial e*ecto del polimor*ismo rs6::<4;6; sobre la e!presin del "en, resultando en cambios de la conducta alimentaria XStut)mann @ et al, 455HY$ 7sta idea esta apo1ada por los resultados de +i 1 colaboradores que observaron que este polimor*ismo se asocia con un ma1or consumo de ener"(a total 1 "rasa de la dieta X+i # et al, 455<Y$ 'en del receptor del sistema cannabinoide ?C*-.A/ 7l sistema endocannabinoide est implicado en el control de la in"esta de alimentos, el metabolismo lip(dico 1 la /omeostasis de la "lucosa XCota D et al, 455;XbYY$ #os endocannabinoides derivan de precursores lip(dicos 1 se sinteti)an a demanda$ 7!isten dos receptores para este sistema\ C86 1 C84, el C86 se e!presa en diversas reas cerebrales 1 te0idos peri*'ricos$ 7l "en que codi*ica el receptor cannabinoide 6 XC86Y se denomina C>C6, esta locali)ado en el cromosoma Bq6K963$ #os endocannabinoides a trav's del receptor C86 re"ulan el balance ener"'tico 1 la composicin de la "rasa corporal$ Alteraciones en la actividad del sistema endocannabinoide se prevee que contribu1e a la pato"'nesis de la obesidad 1 a los ries"os cardiometablicos asociados X7n"eli S et al, 4553\ 8lk/er M et al, 455B\ Cote M et al, 455:\ Di Mar)o %, 455<\ Di Mar)o % et al, 455HY$ Por ello, se /an encontrado relacin entre polimor*ismos en C>C6 1 la obesidad en adultos de diversas poblaciones X&a))erro P et al, 455:\ Peeters A et al, 455:\ Cusso P et al, 455:\ Mkller D et al, 455:Y$ 7ntre otros, el rs<5B;<6 se /a asociado con ma1or =MC en individuos obesos en poblaciones sui)as 1 danesas, adems se /a identi*icado el rsBK3KB:K *uertemente relacionado con =MC X8en)inou M et al, 455<Y$ 'en del 1actor neurotr1ico derivado del cerebro ?DD*:A/ 7l *actor neurotr*ico del cerebro desempeDa un papel esencial en el desarrollo 1 di*erenciacin de las neuronas$ ambi'n se /a demostrado su papel en la re"ulacin del peso 1 en el desarrollo de transtornos del comportamiento Xansiedad, /iperactividad 1 comportamientos a"resivosY$ #a participacin del 8D>@ en el desarrollo de transtornos en la alimentacin 1 obesidad se /a constatado en varios estudios XCibases M et al, 455K\ 7l9&/arbaG1 AN et al, 455B\ &ra1 A et al, 455BY$ 7l "en del 8D>@ en /umanos se encuentra locali)ado en el cromosoma 66p6K$6$ Cecientemente se /a identi*icado el polimor*ismo rsH43HKB, situado a H4K5 pb del "en 8D>@, mostrando asociacin con el =MC X8auer @ et al, 455HY$
'en del receptor del neurop(ptido C3 ?*PC3-A/ 7l >P2 0ue"a un papel *undamental en la /omeostasis de la ener"(a estimulando el apetito X8ell C& et al, 4553Y$ 7l e*ecto del >P2 est mediado a trav's de la accin sobre sus receptores X>P26C, >P24C, >P23CB@ encar"ados de transmitir el est(mulo "enerador del apetito del >P2 X=nui A, 6HHH\ Sainsbur1 A et al, 4554Y$ 7stos receptores se encuentran en el ncleo arcuato 1 paraventricular del /ipotlamo$ #as variaciones en los "enes que codi*ican para estos receptores pueden in*luir en la in"esta de ener"(a, provocando una susceptibilidad a la obesidad 1 al desarrollo de DM 4 X7lbers CC et al, 455:Y$ 7n el "en del >P24C se /an identi*icado K polimor*ismos Xrs4;K4B:3, rsB<3::63, rs65K:46K, rs4<<5K63Y con una mar"inal asociacin con la obesidad XMa # et al, 4553Y$ Cecientemente, en un estudio de &SA, se /a identi*icado el polimor*ismo rs4<<5K66, el cual /a mostrado asociacin con el =MC 1 la circum*erencia de la cintura X@o! CS et al, 455:XaYY$
./>/6 'enes relacionados con la diabetes
'enes de la subunidad del canal de potasio dependiente de ATP ?EC*F.. 2 ADCCGA/ #os canales de potasio dependientes de A P son un comple0o /eteroctmero que comprende K subunidades del canal recti*icador interno de potasio XQirB$4Y, codi*icado por QC>A66, acopladas a K subunidades del receptor de sul*onilureas XSUC6Y, codi*icado por el "en A8CC< XA"uilar9 8r1an # et al, 6HHHY$ Ambos "enes residen ad1acentes uno al lado del otro en el cromosoma 66$ 7l cambio de aminocido de "lutamato a lisina en el codn 4; del "en QC>A66 X74;Q\ rs346HY est relacionado con diabetes "estacional 1 DM 4 XNani 7N et al, 6HH<\ Sc/Ganstec/er C et al, 4554\ &lo1n A# et al, 455;\ >ielsen 7M et al, 455;\ S/aat > et al, 4553\ @lore) AC et al, 455:\ SaRamoto 2 et al, 455:\ Doi 2 et al, 455:Y$ 7l alelo Q4; esta asociado con ma1or ries"o de DM 4 X>ielsen 7M et al, 455;\ SaRamoto 2 et al, 455:Y$ 7l alelo de ries"o in vitro de este S>P a*ecta a las propiedades del canal de potasio, induciendo una espontnea /iperactividad de las c'lulas V pancreticas mediante el aumento del umbral de concentracin de A P para la liberacin de insulina XSc/Ganstec/er C et al, 4554\ Ciedel MA et al, 4553Y$ 7ste polimor*ismo rs346H X74;QY presenta un *uerte desequilibrio de li"amiento con una serie de polimor*ismos incluido el rs:3:665 XS6;BHAY situado en el "en A8CC<, indicando la posibilidad de que otras variantes pueden contribuir a la asociacin con DM 4 X@lore) AC et al, 455K\ Qoster AC et al, 4553Y$
1. INTRODUCCIN
99
'en del ectoHnucletido piro1os1atasaI1os1odiesterasa . ?,*PP.A/ 7l "en 7>PP6 codi*ica una "lucoprote(na de membrana de clase 4 que re"ula la seDali)acin de la insulina en las c'lulas in/ibiendo la actividad del receptor tirosin9quinasa de la insulina XMaddu! 8 et al, 4555Y$ Dentro de la re"in codi*icante del 7>PP6, el polimor*ismo rs65KKKH< XQ646+Y se /a asociado en al"unos estudios con resistencia a la insulina 1 anormalidades relacionadas XPi))uti A et al, 6HHH\ Abate > et al, 4553\ 8acci S et al, 4553\ Me1re D et al, 4553\ 8oc/ensRi A et al, 455B\ Me1re D et al, 455:Y$ #a variante 646+ Xalelo de ries"oY se une al receptor de insulina tirosina quinasa, con ma1or a*inidad que su alelo salva0e 646Q, disminu1endo la *uncin del receptor de la insulina XCostan)o 8 et al, 4556Y$ 7n un estudio multic'ntrico, la variante 646+ se asoci con ma1or ries"o de desarrollar DM 4 e =AM, comparado con el alelo 646Q X8acci S et al, 4553Y$ 7ste mismo alelo en un metanlisis reciente, tambi'n se /a asociado con ma1or ries"o de DM 4, el cual *ue modulado por el =MC XMcAteer A8 et al, 455<Y$ 'en de la tetraspanina ?TSPA*GA/ 7ste "en codi*ica para una "licoprote(na de la super*icie celular conocida por *ormar comple0os con las inte"rinas en la re"ulacin de la motilidad celular en l(neas celulares de cncer X&esieric/ S et al, 4553Y$ Se /a demostrado que la unin de la inte"rina9B a la laminina a*ecta ne"ativamente a las c'lulas pancreticas XQilRenn1 DM et al, 455<Y, por tanto, es posible que variaciones en SPA>< in*lu1an en la *uncin de las c'lulas pancreticas X&raup > et al, 455<Y$ 7n la re"in cercana a este "en se /a identi*icado el polimor*ismo rs:HB63<6$ 7n un reciente metanlisis se /a mostrado la asociacin entre esta variante con DM 4 XPe""ini 7 et al, 455<Y$
./>/9 'enes relacionados con metabolismo lip%dico
'en de la translocasa de 5cidos !rasos ?CD6=A/ 7l CD;B es una "licoprote(na inte"ral de membrana con una variedad de *uncines en el transporte de l(pidos, re"ulacin inmunitaria, /emostasia, transduccin de la seDal, ad/esin, an"io"'nesis 1 aterosclerosis X&reenGalt D7 et al, 6HH4\ Silverstein C# et al, 4555\ >ic/olson AC et al, 455KY$ #a prote(na *acilita el transporte a trav's de la membrana de cidos "rasos de cadena lar"a en el msculo 1 el te0ido adiposo$ 7n /umanos, el "en CD;B est locali)ado en el cromosoma :q66$4, 1 est codi*icado por 63 e!ones$ %ariaciones en el CD;B esta asociado con DM 4, s(ndrome metablico 1 aumento de las concentraciones en suero de tri"lic'ridos 1 cidos "rasos XMa F et al, 455K\ Corpelei0n 7 et al, 455B\ #ove9&re"or1 # et al, 455<Y$ Se /an e!aminado di*erentes marcadores polimr*icos que abarcan todo el "en CD;B, encontrandose relacin entre los polimor*ismos 3 polimor*ismos 1 los niveles
de cidos "rasos, entre ellos destaca el situado en la re"in del promotor rs6:B6BB: X9;666< &cAY XMa F et al, 455KY$ 7n este mismo estudio se identi*ic una nueva variante el rs4636H6B X^44B:K cCY tambi'n asociada con el incremento de cidos "rasos circulantes XMa F et al, 455KY$
'en del 1actor de transcripcin M"J+P" ?M"J+P"A/ M#F=P# es un *actor de transcripcin con un papel *undamental en la utili)acin de la "lucosa 1 el almacenamiento de ener"(a XU1eda Q et al, 455B\ Ma # et al, 455BY$ 7l *lu0o de "lucosa en los /epatocitos conduce a la traslocacin del M#F=P# al ncleo, all( dimeri)a con M#F e incrementa la transcripcin de "enes implicados en la "luclisis, la lipo"'nesis, s(ntesis de tri"lic'ridos 1 secrecin de #D#$ 7l "en del M#F=P# se encuentra ubicado en el cromosoma :q66$ 7ntre las di*erentes variantes estudiadas en el "en M#F=P#, la asociacin ms importante se /a observado con el polimor*ismo rs;<64;6B X&ln4K6NisY, 1a que el alelo C se asocia con una ma1or concentracin en los niveles de tri"lic'ridos, su"iriendo una alteracin en la *uncin del M#F=P# XQooner AS et al, 455<Y$ Aunque todav(a se requieren estudios para poder identi*icar la variante causal, el /alla)"o de la asociacin entre este polimor*ismo del M#F=P# con los niveles de tri"lic'ridos son mu1 indicativos XQooner AS et al, 455<Y$ ambi'n se /a identi*icado el polimor*ismo rs6:6K3:;<, situado en una re"in inter"'nica cercana al "en M#F=P# 1 del "en 8#4, con niveles alterados de tri"lic'ridos XSan" A et al, 455<Y 1 con c9ND# XQat/iresan S et al, 455<Y$ 'en de la prote%na = de mantenimiento de minicromosomas ?MCM=A/ 7l "en MCMB se encuentra situado a 96;H65 pb del "en de la lactasa XCorella D et al, 4565Y$ Diversos estudios /an demostrado que el polimor*ismo rsKH<<4;3 situado en el intrn 6; del "en MCMB se relaciona con cambios en la e!presin del "en de la lactasa X7natta/ >S et al, 4554\ ?lds #C et al, 455;\ #eGinsR1 CN et al, 4553Y, asociando este polimor*imos con la persistencia a la lactasa X7natta/ >S et al, 4554Y$ Cecientemente, se /a asociado este mismo polimor*ismo con el incremento de =MC entre los portadores el alelo responsable de la persistencia a la lactasa XQettunen A et al, 4565, Corella D et al, 4565Y$ ?tros estudios /an investi"ado polimor*ismos situados en las pro!imidades del "en de la lactasa para anali)ar estas mismas asociaciones XPoulter M et al, 455;Y$ 7n el presente traba0o se seleccion el polimor*ismo rs;:3KBC6N; pertenece a una sub*amilia de "enes que codi*ican para los receptores F del /("ado X#FCsY$ 7l >C6N; codi*ica para el tipo W X#FC9WY, mientras que el >C6N4 codi*ica para el tipo V X#FC9VY XAanoGsRi 8A et al, 6HHBY$ 7l #FC9
1. INTRODUCCIN
101
W se encuentra altamente e!presado en los te0idos metabolicamente activos como el /("ado, el te0ido adiposo, el intestino 1 los macr*a"os, mientras que el #FC9V se encuentra de manera ubicua XQalaan1 >2 et al, 455BY$ Ambos, #FC9W 1 #FC9V, modulan la transcripcin de "enes que in*lu1en en el metabolismo de los l(pidos 1 la "lucosa XSte**ensen QC et al, 455KY$ 7l "en >C6N; se encuentra locali)ado en el cromosoma 66p66$4 XP/ao C et al, 4565Y$ Un reciente estudio de &SA /a detectado una asociacin entre el polimor*ismos rs:64566< situado en el "en >C6N; con los niveles de c9ND#, sin detectarse todav(a esta asociacin en otros estudios independientes XQan" NM et al, 4565Y$
./G +nteracciones !enK!en

7l nmero de "enes identi*icados que estn implicados en la re"ulacin del peso corporal, mediante el control del apetito, el "asto ener"'tico 1 la adiposidad est en creciente aumento$ Sin embar"o, a pesar de que se /an descrito mltiples variaciones en un solo "en asociadas con la obesidad, en la ma1or(a de los casos el ries"o de obesidad, as( como de otros *actores de ries"o cardiovascular, no esta determinado por un nico "enotipo espec(*ico, sino que requiere la presencia en un individuo de una combinacin precisa de varios alelos de "enes distintos, al tratarse de patolo"(as relacionadas con un ori"en poli"'nico$ Adems, la presencia de una combinacin de determinados alelos puede producir que se estable)can interacciones "enM"en que in*lu1an en la aparicin o no de la en*ermedad X>avarro9#pe) @ et al, 4554Y$ 7l e*ecto de la interaccin depende de "enotipos espec(*icos presentes en distintos "enes o re"iones "'nicas$ #as interacciones "enM"en en la /erencia poli"'nica pueden ser simplemente aditivas o muc/o ms complicadas$ De este modo, los "enotipos pueden e0ercer una ampli*icacin sin'r"ica de la susceptibilidad en mltiples loci, o el e*ecto de un "enotipo sobre un locus puede ser amorti"uado por "enotipos en otros loci$ Por ello, se /a su"erido que una *raccin importante de la biolo"(a sub1acente de la obesidad, como de otros *actores de ries"o cardiovascular, si"ue siendo desconocida, por lo que se requieren estudios que esclare)can las redes espec(*icas de las prote(nas involucradas en las interacciones "enM"en XSarden CN et al, 455KY$ Sin embar"o, la di*icultad en la deteccin de interacciones "en9"en es un problema comn en estudios epidemiol"icos X2an" S et al, 455:Y$ 7n la actualidad, diversos estudios con*irman la e!istencia de ciertas interacciones "'nicas relacionadas con la obesidad$ 7ntre ellos, se /a observado una si"ni*icativa interaccin "en9"en entre polimor*ismos situados en el promotor
de AD=P?+ X9;H:6 A[&Y 1 en AD=P?C6 X9;<<4 [CY, donde los individuos que portaban el alelo & para el polimor*ismos de "en AD=P?+ 1, su ve), eran /omoci"otos CC para el S>P de AD=P?C6 presentaban ma1or cociente respiratorio 1 ma1or adiposidad, tanto "eneral como abdominal, que los individuos que presentaban otra combinacin de "enotipos en ambos polimor*ismos X#oos CA, et al, 455:Y$ ?tra interaccin "enM"en se /a observado entre el "en de la "/relina 1 su receptor$ Se /a identi*icado que un /aplotipo concreto en el "en del receptor de la "/relina asociado con un incremento del ries"o de =AM puede disminuir su e*ecto al coincidir con otro /aplotipo caracter(stico del "en de la "/relina$ 7stos datos su"ieren la interaccin de ambos /aplotipos en la susceptibilidad de =AM X8aessler A et al, 455:Y$ Adems, entre re"iones cromosmicas se /an detectado interacciones susceptibles para el desarrollo de la obesidad, como las re"iones cromosmicas 4p439p4K 1 6;q6;946, la re"in 45q 1 el centrmero del cromosoma 65, 1 el "en del 8C6D6, una prote(na con un dominio que puede actuar como activador de & Pasa, con la re"in Kq;K9q;3 XDon" C et al, 455;\ Don" CN et al, 4553\ Stone S et al, 455BY$ A pesar de la conocida contribucin de estas interacciones en las bases biol"icas de la obesidad, se necesitan ms estudios que identi*iquen la interaccin entre "enes relacionados tanto con esta patolo"(a como con el desarrollo de otros *actores de ries"o cardiovascular, as( como los mecanismos espec(*icos que se ocasionan$ Sin embar"o, en la ma1or(a de los su0etos con obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular se establece una red comple0a de interacciones, 1a no slo entre "enes, sino tambi'n con distintas conductas 1 patrones ambientales que in*lu1en modulando la accin de "enes involucrados en el desarrollo de las mismas$
./L +nteracciones !enKambiente

7l rpido incremento de la prevalencia de la obesidad en las tlimas d'cadas no puede atribuirse solamente a modi*icaciones en el "enoma, por lo que los cambios producidos en nuestro entorno, con la consecuente adquisicin de nuevos estilos de vida /an tenido un claro impacto en el desarrollo de esta patolo"(a$ 7!iste una relacin siner"ica entre los "enes 1 el ambiente$ >uestra car"a "en'tica /a evolucionado trs soportar periodos de resistencia ener"'tica, sin embar"o, el ambiente obeso"'nico latente en la ma1or(a de los pa(ses industriali)ados, caracteri)ado por un e!ceso de in"esta de calorias 1 pobre "asto ener"'tico, e0erce
1. INTRODUCCIN
103
un papel desencadenante en el aumento de la prevalencia de la obesidad$ #a interaccin "enMambiente indica la respuesta *enot(pica de un individuo con un "enotipo concreto in*luido por un entorno ambiental determinado X almud PA et al, 455KY$ Por ello, la obesidad es considerada como un *enotipo comple0o, que sur"e como resultados de interacciones entre mltiples "enes, as( como por la in*luencia de *actores conductuales 1 ambientales XDamcott CM et al, 455;Y X@i"ura 6$63$Y$
Figura -(-.( Cepresentacin esquemtica de la interaccin "enMambiente en la obesidad XMarti A et al, 455KY
#os estudios "en'ticos sobre interacciones de un S>P o un /aplotipo con los *actores ambientales, principalmente en el papel de las caracter(sticas diet'ticas 1 la actividad *(sica, constitu1en un nuevo reto para establecer la investi"acin de la etiopato"enia de la obesidad XMart( A et al, 455KY, as( como de otros *actores de ries"o cardiovascular$ Por ello, el desarrollo de investi"aciones que evaluen la implicacin de *actores "en'ticos 1 estilos de vida en el desarrollo de la obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular, as( como las interacciones que se producen entre ambos, adquieren suma relevancia para el adquisicin de medidas preventivas en el desarrollo de la epidemiolo"(a "lobal de la obesidad XCavussin 7 et al, 4555\ Comu))ie A&, 4554\ S/uldiner AC et al, 455;Y$
./L/. +nteraccin !enKactividad 1%sica

#a reali)acin de actividad *(sica es un *actor determinante en el metabolismo ener"'tico debido al "asto que se produce en la contraccin muscular$ Sin embar"o, una conducta sedentaria puede alterar la e!presin del "enotipo a/orrador, seleccionado durante la evolucin del "enoma /umano, li"ados a un estilo de vida con una alta actividad *(sica necesaria para la superviviencia X2an" S et al, 455:Y$ Por ello, la inactividad *(sica /a dado lu"ar a una discordancia en las interacciones entre el "enotipo evolucionado 1 el ambiente actual, culminando con el desarrollo de en*ermedades crnicas, entre ellas la obesidad XC/aRravart/1 M% et al, 455KY$ 7l estudio de las interacciones entre "enes 1 actividad *(sica /a "enerado "ran inter's en la investi"acin de diversas patolo"(as X?rdovas AM, 455HXbYY$ 7n el estudio reali)ado por Ste*an 1 colaboradores mostraron que los individuos /omoci"otos && para el polimor*ismo 9<35; del "en AD=P?C6 tras aumentar la activdad *(sica e intervencin diet'tica presentaban menor contenido de l(pidos /epticos respecto de los su0etos portadores de alelo A XSte*an > et al, 4553Y$ 7n esta l(nea, en un reciente estudio de intervencin con actividad *(sica en el que se anali) el e*ecto de los polimor*ismos rs::HH5;H del "en #7P 1 el rs66;:656 del "en C#7P, detectaron un descenso en el =MC tras 3 1 < semanas de entrenamiento en los ; "enotipos del rs::HH5;H del "en #7P, donde los individuos con el "enotipo && mostraron ma1or susceptibilidad en la disminucin del =MC$ Sin embar"o, respecto al polimor*ismo rs66;:656 del "en C#7P no detectaron di*erencias se"n el "enotipo XNuusRonen A et al, 4565Y$ Paralelamente, los resultados del @inis/ Diabetes Prevention Stud1 mostraron que el polimor*ismo #eu:4Met en el "en &NC# modula el e*ecto de la actividad *(sica en los valores antropom'tricos, 1a que los portadores del alelo Met:4 disminu1en ms de peso 1 el per(metro de la cintura al reali)ar moderado o alto nivel de actividad *(sica, mientras que los /omoci"otos #eu:4 no responden a los cambios en el nivel de actividad *(sica$ 7n el mismo estudio, la concentracin de c9 ND# aumento en su0etos /omoci"otos AA para el polimor*ismo 9356 A[C Xrs4B<54Y al incrementar el nivel de actividad *(sica, pero este e*ecto no se observ entre los portadores del alelo C XQilpellinen ? et al, 455<Y$ Paralelamente, para el "en A8CC< se /a indicado que los /omoci"otos && para el polimor*ismo rs;:3<HK: con menor nivel de actividad *(sica presentan ma1or ries"o de DM 4 comparado con los que reali)an ma1or actividad, mientras que esta modulacin no se observ en los individuos portadores del alelo A XQilpellinen ? et al, 455:Y$
1. INTRODUCCIN
105
Aunque la investi"acin en la relacin entre la "en'tica molecular 1 la actividad *(sica as( como la inte"racin de estos resultados en los bene*icios de la salud se encuentran en estadio temprano, 1a se /an reconocido alelos de distintos "enes que desempeDan un papel importante en el bene*icio del e0ercicio re"ular XCanRinen et al, 455<Y$ Por ello, es importante el desarrollo de estudios "en'ticos que evaluen la di*erencia individual en respuesta a la actividad *(sica$
./L/3 +nteraccin !enKtaba&uismo

7l tabaquismo a*ecta a "ran variedad de aspectos relacionados con el estr's del adipocito, entre los que se encuentran el e!tr's o!idativo, dis*uncin endotelial e in*lamacin X>oma Q et al, 4553Y, as( como la resistencia a la insulina 1 la intolerancia a la "lucosa X@acc/ini @S et al, 6HH4Y$ #os "enes estudiados en las interacciones "'nicas con tabaco codi*ican para prote(nas inplicadas en "ran variedad de v(as metablicas que estn relaciondas con el metabolismo de sustancias t!icas, las involucradas en parmetros lip(dicos que se sabe que son alterados por el tabaco 1 otras que intervienen en actividades metablicas menos li"adas al tabaquismo X#ee CC et al, 455B\ Sai0o 2 et al, 455:\ Aan" 2 et al, 455:\ Step/ens AS et al, 455<Y$ Adems, el avance en los estudios de &SA /an permitido la identi*icacin de re"iones cromosmicas de inter's en la interaccin con tabaquismo X>ort/ Q7 et al, 455:Y, dentro de las cuales no se /an reconocido todav(a los "enes candidatos X?rdovas AM, 455HXbYY$ #os investi"adores del estudio San Antonio @amil1 Neat mostraron una interaccin entre una re"in espec(*ica + # ubicada en el cromosoma < 1 el tabaquismo, demostrando un e*ecto di*erencial de este locus sobre la e!presin de leptina en *umadores 1 en no *umadores XMartin #A et al, 4554Y$ Posteriormente, se observ la misma interaccin en poblacin caucsica, lo que su"iere que un "en o con0unto de "enes situados en una re"in + # ubicada en el cromosoma < in*lu1e en la variacin de los niveles de leptina modulado se"n el /btio tabquico XMartin #A et al, 455;Y$ 7n esta l(nea, en el estudio reali)ado por Mattevi %S et al X4554Y en poblacin brasileDa de descendencia europea detectaron que la asociacin entre el polimor*ismo rs66;:656 X+44;CY del "en C#7P 1 el =MC se mostraba de manera ms in*lu1ente en individuos no *umadores que en el total de la muestra estudiada$ Por ello, la identi*icacin de interacciones "enMtabaco pueden colaborar en el conocimiento de mecanismos *isiol"icos relevantes, sin embar"o los estudios de investi"acin con tabaquismo se ven limitados dado que la recomendacin de salud
pblica de de0ar de *umar debe /acerse a todas las personas, independientemente del "enotipo que presente 1 del resultado que pueda mostrar la interaccin con tabaco X?rdovas AM, 455HXbYY$
./L/6 +nteraccin !enKdieta

7l ries"o de incremento e!cesivo de peso puede ser prevenido mediante una intervencin diet'tica temprana X2an" S et al, 455:Y$ Sin embar"o, se /a demostrado que e!isten di*erencias entre individuos en la respuesta *enot(pica a la intervencin diet'tica XP'russe # et al, 4555Y$ Al"unas personas parecen ser relativamente insensibles a la intervencin diet'tica, mientras que otros son altamente sensibles X8e1nen AC et al, 6H<:\ NopRins P>, 6HH4Y$ 7sta variabilidad en la respuesta al tratamiento diet'tico pone de mani*iesto el componenete "en'tico en la modulacin de la respuesta *enot(pica$ 7sta interaccin "enMdieta se produce cuando al modi*icar la cantidad o composicin de los alimentos in"eridos podemos re"ular el ries"o de en*ermedad con*erido por una ma1or susceptibilidad "en'tica X?rdovs AM et al, 455KY$ Por tanto, la susceptibilidad "en'tica esta in*luida por el tipo de dieta del individuo, as( los individuos con una variacin "'netica concreta pueden presentar un *enotipo sano o en*ermo dependiendo de la dieta consumida$ 7l estudio de la interaccin entre "enes 1 nutrientes conduce al desarrollo de nuevas estrate"ias para la investi"acin de la etiolo"(a de la obesidad 1 otras en*ermedades$ As(, para el aborda0e de esta rea de conocimento sur"i una nueva disciplina, la "enmica nutricional, en la cual se reali)a el estudio con0unto de la nutricin 1 el "enoma XCorella D et al, 4553\ &allou9Qabani C et al, 455:Y$ Dentro de esta nueva disciplina sur"i inicialmente el concepto de nutri"en'tica denominado por 8renan C? en 6H:3 X8renan C?, 6H:3Y, posteriormente, en 6HHH, DellaPenna utili) el t'rmino nutri"enmica XDellaPenna D, 6HHHY, ba0o este t'rmino describe la disciplina dedicada a la interseccin entre el rea de la bioqu(mica de las plantas, la "enmica 1 la nutricin para poder me0orar la salud /umana X?rdovas AM, 455HXaYY$ Aunque ambos conceptos estn (ntimamente relacionados, tienen un en*oque di*erente para entender la relacin entre "enes 1 dieta X@i"ura 6$6B$Y$ #a !utrigemnica, ms "eneral, se centra en el estudio de los mecanismos moleculares 1 celulares que e!plican la distinta respuesta *enot(pica a la dieta de cada invididuo en *uncin de las variaciones en el "enoma X"enotipoY$ As(, estudia la interaccin entre nutrientes 1 la e!presin "'nica, la caracteri)acin de nuevas prote(nas, sus *unciones *isiol"icas, as( como de sus interacciones con las di*erentes concentraciones de nutrientes 1 de las respuestas espec(*icas a nivel celular 1 sist'mico$ #a >utri"enmica inclu1e la Metabolmica 1 8iolo"(a de
1. INTRODUCCIN
107
Sistemas, la Protemica, la &enmica comparada, 1 la ranscriptmica$ ambi'n, esta ciencia combina distintas tecnolo"(as de la biolo"(a molecular, "enmica *uncional, bioin*ormtica, epidemiolo"(a, bioqu(mica 1 de la nutricin XPalou A et al, 455KXbYY$ #a !utrigentica, ms espec(*ica, estudia la distinta respuesta de los individuos a la dieta en *uncin del "enotipo X?rdovas AM et al, 455KXaYY$ =nclu1e la identi*icacin 1 caracteri)acin de variantes "en'ticas que se relacionen con una respuesta di*erente a los componentes de la dieta o a la terapia nutricional para los *enotipos de inter's X?rdovas AM et al, 455KXbYY$ Su ob0etivo es "enerar recomendaciones espec(*icas sobre la me0or composicin de la dieta tras la identi*icacin de variantes "en'ticas para el ptimo bene*icio de cada individuo$ Se /a denominado tambi'n como -nutricin personali)ada. o -dieta a la carta.$
Figura -(-=( Cepresentacin del ob0etivo de estudio de la nutri"en'tica 1 la nutri"enmica XMutc/ DM et al, 4553Y$
Por lo tanto, ambas disciplinas tienen como ob0etivo desentraDar las interacciones "enMdieta, sin embar"o, el en*oque 1 los ob0etivos inmediatos son distintos XMutc/ DM et al, 4553Y$ 7n la obesidad /umana la investi"acin de las interacciones "enMdieta requiere tanto de estudios de intervencin como de estudios epidemiol"icos observacionales$ 7n el caso de la modulacin "en'tica de los e*ectos de la Dieta Mediterrnea, actualmente, la ma1or(a de estudios tiene un
tamaDo muestral pequeDo X?rdovas AM et al, 455:Y, sin embar"o, se estn desarrollando estudios de intervencin que proporcionarn in*ormacin clave a este respecto X8uttriss A et al, 4553, %incent98audr1 S et al, 4553, 7struc/ C et al, 455BY$ #a ma1or parte de las investi"aciones de intervencin se /an centrado en "enes candidatos 1a conocidos, sin embar"o, todav(a en la literatura cient(*ica no se /an publicado resultados de interacciones con los nuevos loci identi*icados en los estudios de &SA X?rdovas AM, 455HXaYY$ 7ntre los distintos estudios de interacciones "enMdieta descritos en "enes relacionados con la obesidad podemos destacar los descritos en el "en de la adiponectina$ Se /a observado que el consumo de cidos "rasos monoinsaturados modula la asociacin entre el polimor*ismo rs6:;553;H X966;H6Y &cA con el =MC 1 el ries"o de obesidad, 1a que los individuos que portaban el alelo A 1 un consumo elevado de cidos "rasos monoinsaturados X_ 6;a de la in"esta ener"'ticaY tuvieron menor =MC XSarodomGic/it D et al, 455HY$ 7n este mismo "en, se /a observado que los individuos /omoci"otos && para el polimor*ismo rs63564HH X&c Y cuando tienen una dieta ba0a en *ibra muestran si"ni*icativamente ma1ores concentraciones de adiponectina comparado con los portadores del alelo X>talla = et al, 455HY$ 7n un estudio de intervencin con dieta ba0a en calorias se observ, en este mismo polimor*ismo rs63564HH, que en individuos /omoci"otos && se produc(a una disminucin del (ndice de resistencia a la insulina 1 un incremento de la concentracin de adiponectina, que no *ue observado en los portadores del alelo XS/in MA et al, 455BY$ Ms recientemente, en un estudio con poblacin espaDola indican que el "enotipo && del polimor*ismo rs44K6:BB X c&Y 1 el "enotipo del rs63564HH X&c Y estn asociados con una "anancia de peso tras un se"uimiento de ; aDos con intervencin diet'tica, pero este e*ecto parece revertir en el "rupo con se"uimiento de una dieta tipo mediterrnea XCa)quin C et al, 4565Y$ 7l e*ecto de polimor*ismos descritos en el "en de la leptina tambi'n se /an observado que pueden estar modulados por la dieta$ 7n este sentido, el estudio de Mamms 1 colaboradores mostr que el polimor*ismo rs::HH5;H X943KHY &cA, situado en la re"in promotora del "en #7P, se asocia con las *omas ms comunes de la obesidad, a su ve), indic que los portadores de alelo A presentan ma1ores concentraciones de leptina 1 menor perdida de peso si"uiendo una dieta ba0a en "rasa XMamms ? et al, 6HH<Y$ ambi'n se /an descrito interacciones con polimor*ismos en el "en C#7P$ 7n el caso de la variante Ser;K;Ser [C, los portadores del alelo C perdieron ms peso en respuesta a una dieta ba0a en calor(as XMamms ? et al, 4556Y$ 7n otro estudio de la variantes #1sB3BAsn, los /omoci"otos para el alelo #1s e!perimentan una reduccin si"ni*icativa de peso, =MC, masa "rasa, circun*erencia de la cintura,
1. INTRODUCCIN
109
presin arterial sistlica 1 niveles de leptina en comparacin con los portadores del alelo Asn tras tres meses de se"uimiento de una dieta /ipocalrica 1 un pro"rama de e0ercicios Xde #uis Coman D et al, 455BY$ 7n el "en &NSC se /a demostrado que el polimor*ismos rsH<6H35B situado en la re"in del promotor tambi'n muestra interaccin con la dieta, 1a que los individuos portadores del "enotipo CC presentan ma1or p'rdida de peso tras un se"uimiento de ; aDos con intervencin diet'tica 1 e0ercici XMa"er U et al, 455<Y$ ambi'n se /a observado una interaccin "enMdieta con el receptor 6 del sistema cannabinoide, 1a que los individuos portadores del alelo A del polimor*ismo rs65KH;3; X&6;3HAY tras el se"uimiento de una dieta ba0a en calor(as perdieron ms peso 1 mostraron una ma1or reduccin de los niveles de c9 #D# que los individuos con el "enotipo salva0e XAberle A et al, 455<Y$ #os e*ectos del polimor*ismo rs65KKKH< XQ646+Y del "en 7>PP6 /a sido anali)ado en diversos estudios de intervencin$ Por un lado, en el estudio Diabetes /revention /rogram al inicio observaron que los individuos ++ presentaban ma1or nivel de "lucosa 1 /emo"lobina "lucosilada, aunque tras un aDo de intervencin con dieta 1 actividad *(sica, detectaron un menor ries"o a desarrollar diabetes se"n el "enotipo del polimor*ismo Q646+ XMoore A@ et al, 455HY$ Por otro lado, en el estudio reali)ado por Mkssi" @ et al X4565Y no detectaron di*erencias se"n el "enotipo del polimor*ismo Q646+ con parmetros relacionados con la obesidad o la DM 4$ Sin embar"o, tras H meses con se"uimiento de una dieta reducida en "rasas saturadas 1 un incremento de actividad *(sica aerbica los /omoci"otos + presentaron un deterioro en la sensibilidad a la insulina, mientras que los QQ incrementaron su sensibilidad$ #a prote(na CD;B se /a descrito como un receptor putativo de las "rasas, involucrado en la percepcin del sabor "raso propuesto como la modalidad del se!to sabor X#au"erette @ et al, 4553Y, por tanto, variaciones en este "en puede e!plicar las di*erencias en la percepcin del sabor "raso XMa F et al, 455KY, 1 por ello determinar las pre*erencias en el consumo de alimentos$ 7n un estudio de intervencin con una dieta ba0a en calorias se /a observado que tras B meses del *inal de la intervencin, los portadores del alelo C para el polimor*ismo rs4636H6B X944B:K [CY mostraban menor niveles de CN total, c9#D# 1 ma1ores concentraciones de c9ND# X&o1enec/ea 7 et al, 455<Y$ ambi'n se /a observado una interaccin "enMdieta entre una dieta enriquecida con un suplemento de aceite de pescado 1 el polimor*ismo rs6:B6BB: X9;666< &cAY, 1a que solo los /omoci"otos && muestran descenso de los niveles de tri"lic'ridos XMadden A et al, 455<Y$
7l estudio de interacciones "enMdieta contribu1e al diseDo de estrate"ias de intervencin diet'tica optimi)adas a nivel individual para me0orar la calidad de vida 1 evitar el desarrollo de en*ermedades$ 7l ob0etivo es lle"ar al desarrollo de dietas personali)adas basadas en la in*ormacin "en'tica de cada individuo 1 la in*ormacin de otros *actores, como el se!o 1 la obesidad X?rdovas AM, 455<Y, permitiendo la adaptacin de la nutricin o el estilo de vida desde un en*oque personali)ado$ Sin embar"o, todav(a no se dispone /o1 en d(a del su*iciente nivel de evidencia cient(*ica para que los resultados de estos estudios ten"an aplicacin en la prctica cl(nica, pero se contempla su aplicacin a lar"o pla)o en prevencin primaria$ Adems, en los estudios iniciales se /an centrado en variaciones "en'ticas de un solo nucletido XS>PY, en los ltimos aDos nuevos tipos de variaciones en el AD>, como variaciones en el nmero de copias son cada ve) de ma1or inter's XCodr("ue)9Ceven"a # et al, 455:Y$ 7l impacto de la obesidad 1 en*emedades relacionadas en la salud pblica de la sociedad actual /a propiciado el desarrollo de una intensa investi"acin vinculada al conocimiento de la etiolo"(a de esta patolo"(a$ #os recientes estudios de &SA /an identi*icado nuevas variantes "'nicas relacionadas con la obesidad 1 las en*ermedades relacionadas$ Sin embar"o, es necesario un estudio posterior para dilucidar las interaccines "en9ambiente que modulan los e*ectos "enerados por una variacin "'nica en el resultado *enot(pico *inal de un individuo en un determinado entorno$ Por ello, es necesario se"uir avan)ando en el estudio "en'tico de la obesidad 1 de los *actores relacionados con la misma para el conocimiento de nuevas dianas de intervencin terapetica$
2
3/. <iptesis
3/ <+P0T,S+S C #DF,T+V#S
#a /iptesis conceptual "eneral es la si"uiente, #a obesidad, importante problema sanitario que se asocia tambi'n a un ma1or ries"o de su*rir un evento cardiovascular, es una en*ermedad multi*actorial en la que son importantes las variaciones en los niveles circulantes de adipocitoquinas 1 de marcadores de in*lamacin$ 7stos *actores proin*lamatorios son producidos, o sus niveles re"ulados, por el te0ido adiposo, que acta como un r"ano secretor 1 endocrino de "ran comple0idad$ 7l patrn de produccin de estas adipocitoquinas cambia con la obesidad, disminu1endo las que e0ercen e*ectos protectores, como la adiponectina, 1 aumentando aqu'llas con acciones proin*lamatorias$ 7n estas condiciones se *avorece el desarrollo del proceso aterosclertico, que determina la aparicin de la en*ermedad cardiovascular$ 7n este proceso estn implicados diversos *actores "en'ticos 1 ambientales que interactan 1 estn potenciados en una poblacin de elevado ries"o cardiovascular$ 7ntre los *actores "en'ticos sern relevantes las variaciones en "enes candidatos, 1 entre los *actores ambientales, el tabaquismo, la actividad *(sica 1 la dieta tambi'n in*luirn en la concentracin de estas adipocitoquinas 1 otros parmetros bioqu(micos relacionados$ 7sta /iptesis "eneral se aborda a trav's de los si"uientes ob0etivos concretos,
3/3 #b4etivos concretos

6$ 7studiar la asociacin entre variables sociodemo"r*icas Xse!o, edad, nivel de estudiosY, consumo de tabaco, actividad *(sica 1 dieta 1 la obesidad 1 parmetros relacionados Xotras variables antropom'tricas, concentraciones plasmticas de l(pidos, "lucemiaY en poblacin mediterrnea de elevado ries"o cardiovascular$
4$ Conocer la concentracin plasmtica de adipocitoquinas asociadas con la obesidad 1 de A&>7 en esta poblacin mediterrnea 1 estudiar su asociacin con obesidad 1 *actores de ries"o cardiovascular clsicos Xconcentraciones plasmticas de l(pidos, presin arterial, "lucemia, /ipertensin, diabetes 1 dislipemiasY$ ;$ 7studiar cmo los *actores ambientales tales como el consumo de tabaco, la actividad *(sica 1 la dieta in*lu1en sobre la concentracin plasmtica de las adipocitoquinas 1 de A&>7 en esta poblacin mediterrnea$ K$ Anali)ar posibles *actores "en'ticos que puedan modular las concentraciones plasmticas de adipocitoquinas 1 de A&>7$ 7ntre estos *actores "en'ticos /emos seleccionado los si"uientes, polimor*ismos situados en "enes de adipocitoquinas 1 sus receptores, el rs6:;553;H, rs6:;BB3B<, rs63564HH, rs44K6:BB 1 rs6:;BB:K; del "en AD=P?+, rsBBBB5<H del "en AD=P?C6, rs::HH5;H del "en #7P 1 rs66;:656 del "en C#7P, polimor*ismos en "enes relacionados con la in"esta ener"'tica, rsKB<KB:: del "en &NC#, rs3:46BH del "en &NSC, rs653<5KB del "en P22, rs6::<4;6; del "en MCKC, rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6, rsH43HKB del "en 8D>@ 1 rs4<<5K66 del "en >P24C, polimor*ismos en "enes relacionados con la DM 4, rs346H del "en QC>A66, rs:3:665 del "en A8CC<, rs65KKKH< del "en 7>PP6 1 rs:HB63<6 del "en SPA><[#&C3, 1 polimor*ismos en "enes relacionados con el metabolismo lip(dico, rs6:B6BB: 1 rs4636H6B del "en CD;B, rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< del "en M#F=P# o re"in ad1acente, rs;:3KBC6N;, as( como el estudio del desequilibrio de li"amiento entre polimor*ismos ubicados en el mismo "en o en re"iones ad1acentes 1 los posibles /aplotipos$ ambi'n pretendemos estudiar con ms detalle la secuencia del "en de la adiponectina XAD=P?+Y para buscar nuevos polimor*ismos no descritos en las bases de datos 1 ver si 'stos in*lu1en en la determinacin de los parmetros anali)ados$ 3$ 7studiar la asociacin de estos polimor*ismos con la concentracin de adipocitoquinas 1 de A&>7, as( como su asociacin con *enotipos relacionados con la obesidad Xpeso, =MC 1 per(metro de la cinturaY 1 con otros *actores de ries"o cardiovascular Xconcentracin plasmtica de l(pidos, "lucosa 1 presin arterialY$ B$ 7stimar el ries"o de obesidad, diabetes, /ipercolesterolemia e /ipertensin X?CY relacionado con la presencia de cada una de las variantes de susceptibilidad "en'tica$
2. HIPTESIS Y OBJETIVOS
113
:$ 7stimar las interacciones "enM"en 1 las interacciones "enMambiente entre los polimor*ismos 1 los *actores ambientales anali)ados en la modulacin de la asociacin con la concentracin de adipocitoquinas, A&>7 1 otros parmetros antropom'tricos, bioqu(micos 1 cl(nicos$
3
6/. +ntroduccin
6/ MAT,-+A" C MMT#D#S
7l estudio reali)ado en esta tesis es *ruto de un traba0o multidisciplinar para la obtencin de las conclusiones "enerales$ Para llevar a cabo esta tesis, la doctoranda /a tenido la oportunidad de participar en todas 1 cada una de las tareas que *orman parte del protocolo de la investi"acin "enmica$ A lo lar"o de seis aDos se reali) el reclutamiento de voluntarios en diversos centros de salud de la Comunidad %alenciana, se recopil la in*ormacin 1 se reali)aron las mediciones necesarias para poder llevar a cabo este estudio$ Adems, la doctoranda se /a *amiliari)ado con las t'cnicas de laboratorio inclu1endo, desde la e!traccin de AD>, /asta el anlisis de los polimor*ismos estudiados mediante distintas t'cnicas$ Adems, /a tenido que crear una base de datos para el tratamiento 1 anlisis estad(stico de datos, as( como traba0ar en la reali)acin 1 presentacin de los resultados 1 redaccin de los manuscritos o comunicaciones a con"resos que se /an reali)ado con la in*ormacin que se /a ido obteniendo durante este per(odo de investi"acin$ 7n el presente traba0o se reali)a un estudio transversal a partir de los particpantes del estudio PC7D=M7D, ensa1o multic'ntrico de intervencin diet'tica en pacientes de alto ries"o cardiovascular pero libres de eventos cardiovasculares al inicio, reclutados en el nodo de %alencia con el ob0eto de investi"ar los e*ectos de *actores ambientales 1 "en'ticos sobre los niveles de adipocitoquinas 1 marcadores de in*lamacin 1 sobre el ries"o de obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular$ 7n esta seccin se describe en primer lu"ar el diseDo, las caracter(sticas de los participantes 1 la recopilacin de variables ambientales a trav's de cuestionarios 1 datos antropom'tricos$ Posteriormente, se indica el material utili)ado, los aparatos 1 los reactivos de laboratorio necesarios para la obtencin 1 determinacin de parmetros bioqu(micos 1 "en'ticos$ A continuacin se describen los procesos empleados en la e!traccin 1 ampli*icacin de AD>, as( como del anlisis de polimor*ismos mediante la t'cnica de la PCC 1 el anlisis por *luorescencia, 1 la metodolo"(a para la deteccin de polimor*ismos$ @inalmente, se abordan los m'todos estad(sticos esenciales para el anlisis de los datos obtenidos en el estudio.
6/3 ,studio P-,D+M,D

7l estudio PC7D=M7D es un ensa1o prospectivo, aleatori)ado, multic'ntrico, simple cie"o 1 controlado de intervencin para proporcionar el m!imo nivel de evidencia cient(*ica sobre los e*ectos bene*iciosos de una dieta tipo mediterrnea en la prevencin primaria de en*ermedad cardiovascular llevado a cabo en varias comunidades autnomas X7struc/ C$, et al$, 455BY$ 7sta red recibi *inanciacin por el =nstituto de Salud Carlos === en el aDo 455; Xre*erencia &5;[6K5Y$ 7l "rupo 7P=&7M, cu1os inte"rantes desarrollan labor docente e investi"adora en la @acultad de Medicina de %alencia, participa en dic/a red desde el denominado nodo de %alencia$ 7n este estudio se /an reclutado pacientes con alto ries"o de su*rir complicaciones vasculares, pero sin evento cardiovascular, a trav's de centros de atencin primaria de < Comunidades Autnomas$ A estos su0etos reclutados se les /a asi"nado aleatoriamente a tres "rupos\ dos de ellos son "rupos con una intervencin nutricional con Dieta Mediterrnea, una suplementada con aceite de oliva vir"en e!tra XA?%7Y 1 otra suplementada con *rutos secos X@SY, 1 un tercer "rupo X"rupo controlY recibe intervencin de educacin nutricional con una dieta tradicional ba0a en "rasa se"n las recomendaciones de la merican $eart ssociation XANAY XQrauss CM eGt al, 4555Y$ A todos ellos se les debe se"uir durante un periodo de ; a 3 aDos para detectar la aparicin de complicaciones cardiovasculares ma1ores 1 menores$ De todos los participantes, tras obtener el consentimiento in*ormado, se recopilan variables demo"r*icas, de dieta 1 de estilo de vida mediante una serie de cuestionarios estandari)ados 1 se reali)a una e!ploracin *(sica, con determinacin de la presin arterial 1 determinacin de datos antropom'tricos Xpeso, altura, 1 cintura 1 cadera, 1 reco"ida de muestras biol"icas tanto en la visita basal como en las de se"uimiento$ Con el ob0etivo de optimi)ar protocolos 1 procesos, validacin de instrumentos 1 /erramientas, puesta a punto de t'cnicas 1 seleccin de anlisis estad(sticos apropiados se reali) un estudio piloto con los primeros 655 participantes de cada nodo a los que se les /i)o un se"uimiento de ; meses, para la elaboracin de un sistema de "estin que a1udase al buen *uncionamiento del pro1ecto$ 7l estudio piloto comen) en Aunio de 455; 1 *inali) en Mar)o de 455K$ ras los resultados obtenidos X7struc/ C et al, 455BY se prosi"ui 1 complet el reclutamiento /asta Diciembre de 455<$
3. MATERIAL Y MTODOS
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Aunque el estudio PC7D=M7D es un estudio prospectivo, en este traba0o se reali)a un estudio transversal de las caracter(sticas basales de los participantes reclutados en el nodo de %alencia$ 7n este nodo se /an incluido de*initivamente 6535 participantes en el estudio$
6/3/. Seleccin de participantes

6/3/./. Criterios de inclusin
Se inclu1en en el estudio todos aquellos /ombres entre 33 1 <5 aDos 1 mu0eres entre B5 1 <5 aDos, sin en*ermedad cardiovascular documentada Xcardiopat(a isqu'mica, an"ina de pec/o o in*arto de miocardio reciente o anti"uo, accidente vascular cerebral o vasculopat(a peri*'ricaY 1 que presenten adems, /iabetes )ellitus tipo 3, Paciente tratado con insulina o /ipo"lucemiantes orales\ "licemia basal c 64B m"[dl, o "licemia casual c 455 m"[dl con s(ntomas de diabetes o un est de olerancia ?ral a la &lucosa con "licemias c 455 m"[dl en dos determinaciones$ o reEnan tres o ms de los siguientes factores" Tabaquismo" @umadores de ms de 6 ci"arrillo al d(a$ A e*ectos de criterio de inclusin en este estudio se consideran como *umadores aquellas personas que /a1an de0ado de *umar en el ltimo aDo$ 4ipertensin arterial" su0etos con presiones arteriales superiores o i"uales a 6K5[H5 mm N" sin tratamiento o aqu'llos que si"uen tratamiento /ipotensor independientemente de sus ci*ras tensionales$ 4ipercolesterolemia" su0etos con ci*ras de #D#9colesterol superior a 6B5 m"[dl sin tratamiento o aquellos que si"uen un tratamiento /ipolipemiante independientemente de sus ci*ras de #D#9colesterol$ Cifras de c-4/*" in*eriores a K5 m"[dl en /ombres o 35 m"[dl en mu0eres, con o sin tratamiento /ipolipemiante$ 7n caso de c9ND# superior a B5 m"[dl, se resta uno al nmero total de *actores de ries"o vascular 5obrepeso u #besidad" Lndice de Masa Corporal superior a 43 R"[m4$ 4istoria familiar de cardiopat%a isqumica preco$, *amiliares de primer orden varones menores de 33 aDos o mu0eres menores de B3 aDosY
Asimismo, el participante debe *irmar voluntariamente el impreso de consentimiento in*ormado despu's de que se le /a1a e!plicado la naturale)a del estudio, antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el mismo$
6/3/./3 Criterios de e clusin

Se e!clu1en todos aquellos su0etos que no cumplan con los requisitos del protocolo o que presenten al"uno de los si"uientes criterios, Di*icultad para cambiar los /bitos alimentarios 8a0a probabilidad de reali)ar cambios diet'ticas, se"n el modelo de estados de cambio de Proc/asRa et al X6H<;Y$ =mposibilidad de se"uir una dieta mediterrnea controlada Xincluidos los motivos reli"iososY o de poder masticar o tra"ar los alimentos Xpor e0emplo, di*icultad para consumir *rutos secosY Pacientes institucionali)ados, que no realicen una vida autnoma o no puedan mantenerse en pie$ Pacientes sin residencia *i0a en los ltimos aDos o con imposibilidad de poder atender a los controles semestrales$ Antecedentes de /ipersensibilidad o reacciones al'r"icas a al"n componente del aceite de oliva o de las nueces$ 7n*ermedad m'dica "rave que limite su capacidad de participacin en un estudio de intervencin diet'tica Xpor e0emplo, en*ermedades "astrointestinales con intolerancia a las "rasas, neurol"icas, psiquitricas, endocrinas descompensadas, tumoralesY o que se supon"a una esperan)a de vida in*erior a 6 aDo$ #os pacientes con patolo"(a in*lamatoria a"uda Xpor e0emplo, neumon(aY pueden participar en el estudio transcurrido ; meses a la curacin de su en*ermedad$ Pacientes con un (ndice de masa corporal superior a ;3 R"[m4$ 7n*ermos inmunodeprimidos o con in*eccin por el %=N$ 7n*ermos alco/licos crnicos o adictos a dro"as$ Pacientes que /an recibido *rmacos en *ase de investi"acin durante el ltimo aDo( Anal*abetismo
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7ste estudio /a sido aprobado por los Comit's de Jtica de los Centros participantes 1 se /a redactado de acuerdo con la Declaracin de NelsinRi$ Concretamente en el caso de %alencia se /a obtenido la aprobacin del Comit' de Jtica de la @acultad de Medicina de la Universidad de %alencia$
6/3/./6 -etirada del estudio

odos los participantes tienen derec/o a retirarse del estudio en cualquier momento sin que ello les supon"a per0uicio al"uno$ #os investi"adores pueden retirar a un su0eto del estudio si considera que es necesario por cualquier motivo, como reacciones adversas o incumplimiento del protocolo$
6/3/3 -eclutamiento de participantes

7l reclutamiento de participantes se reali)a en Centros de Atencin Primaria$ #os *acultativos de dic/os centros, durante la reali)acin de la consulta m'dica presentan el pro1ecto PC7D=M7D a posibles participantes que cumplan con los *actores de inclusin establecidos en el protocolo del estudio$ ras el consentimiento de dic/os participantes, *acilitan los tel'*onos de contacto de los participantes reclutados a los investi"adores del pro1ecto PC7D=M7D$ Jstos contactan con ellos para citarles en su propio centro de atencin primaria para reali)ar la visita inicial$ A los participantes que acepten 1 *irmen el consentimiento para participar en el estudio se les asi"na un cdi"o$ 7ste cdi"o se compone de 65 d("itos en el que los dos primeros /acen re*erencia al nodo reclutador, los dos si"uientes al centro de salud en el que est adscrito el participante, los dos si"uientes al m'dico de cabecera del participante, los dos si"uientes al nmero de participante 1 los dos ltimos a la visita correspondiente X@i"ura ;$6Y$ 7l cdi"o asi"nado a cada participante se coloca en todos los cuestionarios reali)ados as( como, en todas las muestras biol"icas para poder identi*icarlas$
Figura 9(-( =denti*icador de los participantes incluido en cada cuestionario$
7n este traba0o se anali)an los datos de la primera visita correspondientes al cdi"o 56$
Durante el periodo de reclutamiento, desde Aunio de 455; /asta Diciembre de 455<, se reclutaron 65H< participantes en el nodo de %alencia$ De ellos, inicialmente K6 no cumpl(an los criterios de inclusin, pero *inalmente entre 'stos 6 participante si se a0ustaba a los criterios, K no quisieron participar, 6 estaba dia"nosticado de esqui)o*renia 1 ; mostraron imposibilidad para cambiar la dieta$ De este modo, se inclu1eron de*initivamente 6535 participantes en el nodo de %alencia$ 7n la tabla ;$6$ se e!pone el nmero de participantes que *ueron incluidos de*initivamente en el estudio PC7D=M7D en el nodo de %alencia en cada una de las provincias de la Comunidad %alenciana reclutados a trav's de distintos centros de salud$
Tabla 9(-( >mero de participantes incluidos en el estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia en cada provincia de la Comunidad %alenciana$ 'rovincias de la Comunidad 8alenciana 6$ Castelln 4$ %alencia ;$ Alicante !Emero de participantes n AFB 64< X64,4Y <B3 X<4,KY 3: X3,KY
6/3/6 -ecopilacin de datos de los participantes

#a obtencin de variables demo"r*icas socio9econmicas, de estilo de vida, antropom'tricas, cl(nicas, bioqu(micas, as( como la obtencin de muestras biol"icas se reali)a en el centro de atencin primaria$ 7n el estudio PC7D=M7D las variables son reco"idas de todos los participantes al inicio XbasalY 1, a continuacin, se les reali)a un se"uimiento una ve) al aDo durante un periodo de ; a 3 aDos Xprorro"ableY$ 7n la visita inicial se les asi"na aleatoriamente a tres "rupos, dos de ellos son "rupos con una intervencin nutricional con Dieta Mediterrnea 1 un tercer "rupo X"rupo controlY recibe intervencin de educacin nutricional con una dieta tradicional ba0a en "rasa$ Adems, los dos "rupos de intervencin con educacin sobre Dieta Mediterrnea para *acilitar el cumplimiento de las recomendaciones se les proporciona a un "rupo aceite de oliva vir"en e!tra X6 litro a la semana para su utili)acin en el cocinado de alimentos 1 en su aliDoY 1 el otro "rupo recibe *rutos secos Xcorrespondientes a una in"esta de ;5 " al d(a de una me)cla de nueces 63 ", almendras :,3 " 1 avellanas :,3 "Y$ A todos ellos se les debe se"uir durante un periodo de ; a 3 aDos para detectar la aparicin de complicaciones cardiovasculares ma1ores 1 menores$ Durante este periodo se renen cada ; meses para recordarles
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las recomendaciones diet'ticas que deben se"uir, 1 para reali)ar, en su caso, reparto de aceite de oliva o *rutos secos$ 7n el presente traba0o incluiremos los datos obtenidos a nivel basal previos a la intervencin diet'tica$ 7l proceso comien)a con la citacin del participante en el centro de salud para la primera intervencin$ ras la *irma del consentimiento in*ormado se reali)a la e!traccin de san"re llevada a cabo por una en*ermera, 1 a continuacin, se procede a la entrevista con la dietista, en la cual se reali)an los cuestionarios pertinentes 1 las mediciones antropom'tricas$
6/3/6/. -ecopilacin de datos ambientales mediante cuestionarios

#a obtencin de datos ambientales se reali)a mediante cuestionarios para reco"er las variables de inter's$ 7n el caso de la visita inicial son, cuestionario de inclusin, cuestionario "eneral, cuestionario de *recuencia de consumo alimentario XC@CAY, cuestionario de ad/erencia a la Dieta Mediterrnea de 6K puntos 1 cuestionario de actividad *(sica$ 6/3/6/./. Cuestionario de inclusin 7ste cuestionario se reali)a para comprobar si el participante cumple los criterios de inclusin 1 adems, no presenta nin"n motivo de e!clusin$ As( pues, inclu1e pre"untas a partir de las cuales se puede valorar especialmente la capacidad del participante para poder se"uir un determinado tipo de dieta como la mediterrnea, inter's de participacin en el estudio, su "rado de compromiso 1 disponibilidad para acudir a las visitas de se"uimiento 1 sesiones de intervencin que se le indiquen, as( como, si el participante /a su*rido, en el pasado, al"n evento cardiovascular$ Por otro lado, inclu1e pre"untas relacionadas con todos los *actores de inclusin, edad, se!o, DM 4, niveles de colesterol, presin arterial, /istoria *amiliar de C= preco), tabaquismo 1 sobrepeso u obesidad$ 6/3/6/./3 Cuestionario !eneral A trav's de este cuestionario se reco"en datos demo"r*icos 1 socio9 econmicos de los participantes, tales como, lu"ar de nacimiento, estado civil, "rado de escolari)acin 1 situacin laboral$ ambi'n inclu1e antecedentes *amiliares de C=, de /ipercolesterolemia, de N A 1 de cncer, consumo de alco/ol, en*ermedades su*ridas 1 medicaciones recibidas, especialmente aspirina, antiin*lamatorios, tranquili)antes, vitaminas o minerales, medicamentos para el cora)n, anti/ipertensin, *rmacos /ipolipemiantes, insulina, antidiab'ticos orales, tratamiento /ormonal, etc,m Por otro lado, introduce dos (tems
relacionados con la ltima in"esta de aceite de oliva 1 la ltima in"esta de bebida alco/lica o vino$ 6/3/6/./6 Cuestionario de 1recuencia de consumo alimentario. Mediante este cuestionario se recopila la *recuencia de consumo de alimentos del participante durante un aDo$ 7sta compuesto por 6;H pre"untas$ #a *recuencia de consumo va de -nunca o casi nunca. /asta -ms de B veces al d(a.$ =nclu1e la *recuencia diaria, semanal o mensual durante el ltimo aDo de consumo de un listado de alimentos comunes, como productos lcteos, cereales u *'culas, verduras 1 /ortali)as, le"umbres, /uevos, carnes, embutidos, pescados 1 mariscos, aceites 1 "rasas, fast food, alimentos enlatados, *rutas, *rutos secos, dulces, pasteler(a 1 boller(a industrial 1 bebidas no alco/licas 1 alco/licas$ Adems, aDade la toma de vitaminas 1[o minerales Xinclu1endo calcioY o productos diet'ticos especiales Xsalvado, aceite de ona"ra, lec/e con cidos ome"a9;, *lavonoides, etc$$$Y en el ltimo aDo$ 7ste cuestionario es una adaptacin del cuestionario reali)ado por Martin9Moreno AM et al X6HH;Y 1 /a sido validado recientemente X@ernnde)9 8allart A et al, 4565Y$ Para la obtencin del consumo de lcteos, aceite de oliva, carnes ro0as, pescados, le"umbres, verduras, *rutas, reposter(a comercial, *rutos secos 1 vino como variable continua en nmero de veces por semana se calcul la *recuencia de consumo de cada alimento a la semana a partir de las H variables cate"ricas del ran"o de -nunca o casi nunca. /asta -ms de B veces al d(a.$ Posteriormente, se a"rup la *recuencia de consumo de alimentos que pertenec(an al mismo "rupo$ De esta manera en lcteos se inclu1eron la lec/e entera, semidesnatada 1 descremada, la nata, crema o batidos de lec/e, los 1o"ures entero 1 descremado, requesn o cua0ada 1 los di*erentes tipos de queso$ 7n carnes ro0as se en"lob la ternera, el cordero 1 el cerdo$ #os pescados inclu1en tanto el blanco como el a)ul 1 el enlatado$ 7n el "rupo de verduras se consideraron las acel"as 1 espinacas, la col, coli*lor o brcoli, la lec/u"a, endivia 1 escarola, el tomate, la )ana/oria 1 calaba)a, las 0ud(as verdes, las beren0enas, calbacines 1 pepinos, pimientos, esprra"os, consumo de "a)pac/o andalu), otras verduras como alcac/o*a, puerro, cardo 1 apio 1 la cebolla 1 el a0o$ 7n las *rutas se inclu1eron todos los tipos de *rutas$ Dentro de las le"umbres se inclu1eron las lente0as, las alubias 1 los "arban)os$ 7n reposter(a se inclu1 todo tipo de boller(a, "alletas 1 pasteles$ 7n el "rupo del aceite se consider tanto el de oliva como el de oliva vir"en e!tra$ Por ltimo, en el vino se consideraron todos los tipos de vino$ Posteriormente, las variables continuas en *uncin de la *recuencia de consumo semanal por "rupo de alimentos se a"ruparon por terciles$
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6/3/6/./9 Cuestionario de adBerencia a la Dieta Mediterr5nea de .9 puntos/ Con este cuestionario se pretende valorar el "rado de acercamiento del patrn diet'tico del participante al de la Dieta Mediterrnea$ 7st *ormado por 6K (tems de manera que si el participante consi"ue 6K puntos si"ni*ica que consume una dieta tipo mediterrneo cali*icada como ptima$ #os di*erentes (tems /acen re*erencia al consumo de aceite de oliva, verduras, /ortali)as, *rutas, carnes ro0as, blancas 1 embutidos, "rasas, bebidas carbonatadas 1[o a)ucaradas, vino, le"umbres, pescados 1 mariscos, reposter(a comercial, *rutos secos, cereales 1 de condimentos con tomate, a0o, cebolla 1 /ierbas aromticas$ A partir de este cuestionario se reali) un punto de corte en la media del total de puntos detectada en la poblacin total, cu1o valor *ue de Hn4 puntos$ A partir de este punto se clasi*icaron a los participantes en aquellos que consumen una dieta con alta ad/erencia a la DM e individuos con una dieta con ba0a ad/erencia a la DM, de modo que aquellos que obtuvieron H o ms puntos en el cuestionario se inclu1eron en el "rupo de alta ad/erencia a la DM$ 7n cambio, los individuos que presentaron una puntuacin in*erior a H puntos se inclu1eron en el "rupo de ba0a ad/erencia a la DM$ 7ste cuestionario es una e!tensin del cuestionario validado por Mart(ne)9&on)le) MA et al X455KY$ 6/3/6/./; Cuestionario de actividad 1%sica. Para la determinacin de la reali)acin de actividad *(sica se /a utili)ado la adaptacin espaDola del Cuestionario de Actividad @(sica durante el iempo #ibre de Minnesota XCA@ #MY el cual /a sido validado X7losua C et al, 6HHKY$ 7l cuestionario utli)ado inclu1e las actividades *(sicas reali)adas en el ltimo mes 1 en el ltimo aDo, as( como el tiempo de reali)acin de cada una de ellas$ #as actividades que se inclu1en en este cuestionario se dividen en di*erentes "rupos, andar, e0ercicios de mantenimiento "eneral, actividades acuticas, actividades de invierno como esqu(, deportes, actividades de 0ard(n, reparaciones caseras Xbricola0eY 1 ca)a 1 pesca$ Cada actividad est per*ectamente de*inida para ase"urar una correcta evaluacin del e0ercicio *(sico que reali)a el paciente$ Adems, para ase"urar la uni*ormidad de la in*ormacin reco"ida se considera que un mes tiene K semanas, un aDo tiene K< semanas, cada aDo tiene 4K5 d(as laborables, un mes tiene 44 d(as laborables, un aDo tiene 655 d(as de *in de semana$ Por otro lado, se /a establecido un tiempo estandari)ado para las si"uientes actividades, subir escaleras, cada piso ] 6[4 minuto, una partida de billar ] 65 minutos, un set de tenis individual ] 45 minutos, un set de tenis dobles ] 63 minutos, "ol* H /o1os ] H5 minutos$ Con los datos obtenidos en este cuestionario se pudo clasi*icar a los participantes en sedentarios 1 no sedentarios$ Para llevar a cabo esta clasi*icacin se utili)aron las recomendaciones reali)adas por la merican (ollege of %port Medicine 1 la merican $eart ssociation XANAY para ma1ores de B3 aDos o para adultos entre 35
1 BK aDos con condiciones crnicas cl(nicamente relevantes X>elson M7 et al, 455:Y$ 7stas recomendaciones consideran que se me0ora o mantiene la salud cuando se reali)a actividad aerbica de intensidad moderada durante al menos ;5 minutos 1 3 d(as a la semana o actividad de intensidad alta durante 45 minutos, ; d(as a la semana, sin incluir las tareas dom'sticas cuotidianas$ Al tratarse de individuos con avan)ada edad en las actividades de moderada intensidad se inclu1en actividades como pasear o caminar deprisa, e0ercicio en casa 1, son consideradas actividades de alta intensidad e0ercicios como nadar, trotar, aerbic, aqua"1m, andar campo a trav's, cavar en el /uerto, ir en bicicleta X>elson M7 et al, 455:Y$
6/3/6/3 -ecopilacin de datos antropom(tricos

7n el cuestionario que reco"e la in*ormacin "eneral /a1 una parte que est dedicada a la e!ploracin *(sica en la que se reco"en datos antropom'tricos tales como, peso, altura, cintura 1 cadera, adems de la presin arterial sistlica, la diastlica 1 la *recuencia card(aca$ A continuacin se e!plica el protocolo para reali)ar estas medidas
6/3/6/3/. Medicin de la talla

#a medicin de la talla se reali)a con un tall(metro estndar, pre*eriblemente de bra)o mvil$ Se descal)a previamente al participante, 1 debe quitarse su c/aqueta$ #os participantes deben estar en una super*icie *irme 1 lisa$ Se coloca de espaldas al tall(metro, apo1ando los talones, nal"as 1 bra)os al mismo$ #a cabe)a debe estar en el plano /ori)ontal 1 con los pies[tobillos 0untos$ Se despla)a el bra)o mvil del tall(metro /asta que se apo1e sobre la super*icie de la cabe)a, *ormando un n"ulo recto con el bra)o mvil del tall(metro$ #os valores se e!presarn en cent(metros, redondeando a 6 cm$
6/3/6/3/3 Medicin del peso

Se utili)a una bscula calibrada previamente, que debe estar colocada en una super*icie *irme 1 lisa$ 7l participante se situa en el centro de la misma 1 debe vestir ropa li"era sin peso super*luo, sin )apatos, c/aquetas o abri"os$ 7l peso se e!presa en Q" con un decimal, redondeando al valor de 655 "ramos$
6/3/6/3/6 Medicin del per%metro de la cintura

Se utili)a una cinta m'trica *le!ible$ 7l participante se coloca en bipedestacin 1 mantiene la cabe)a recta, con los bra)os a ambos lados del cuerpo$ Se mide el
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per(metro abdominal en espiracin en el punto intermedio de la l(nea tra)ada entre la ltima costilla 1 la cresta il(aca$ Se ase"ura que la cinta est al mismo nivel por delante 1 por detrs$ Se anota en escala de 5$6 cm$
6/3/6/3/9 #btencin de )ndice de Masa Corporal

7l Lndice de Masa Corporal X=MCY es calculado utili)ando la *rmula, =MC XQ"[m4Y] peso XQ"Y[XtallaXmYY4 Se considera un individuo con sobrepeso con =MC_ 43 Q"[m4 1 obeso con =MC_ ;5 Q"[m4$
6/3/6/3/; Medicin de la presin arterial

#os participantes permanecen en una silla con la espalda 1 bra)os apo1ados en una situacin que permita que el bra)al se /alle a la altura del cora)n$ Se les pide que eviten *umar o tomar ca*e(na durante los ;5 minutos previos a la determinacin de la presin arterial$ Se inicia tras al menos 3 minutos de reposo$ #a cmara del man"uito debe rodear como m(nimo al <5a del bra)o$ #as determinaciones de la presin arterial se toman con un es*i"momanmetro automtico X?mron :53 = =ntelli sense, SusaRa Co$ # D, AapnY$ Se promedian 4 o ms lecturas separadas por 4 minutos$ Si las dos primeras di*ieren ms de 3 mmN" se obtienen 1 promedian lecturas adicionales$ Se considera N A presiones arteriales superiores o i"uales a 6K5[H5 mm N"$
6/6 Determinaciones bio&u%micas a partir de muestras biol!icas

Aunto con los datos ambientales 1 antropom'tricos, se procede a la obtencin de muestras biol"icas para la posterior determinacin de parmetros bioqu(micos "enerales 1 para la reali)acin de pruebas espec(*icas relacionadas con el desarrollo de la obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular, as( como para la e!traccin de AD> 1 posterior reali)acin del anlisis "en'tico$ Para la obtencin de muestras biol"icas 1 posterior determinacin de parmetros bioqu(micos 1 estudio "en'tico se precisa de una serie de aparatos, equipos 1 reactivos propocionados por las casas comerciales dedicadas al rea de la biolo"(a molecular$ A continuacin se indican los utili)ados para el desarrollo e!perimental de este traba0o$
6/6/. Casas comerciales

Amers/am =nternational, Amers/am, 8ucRs, Ceino Unido$ Applied 8ios1stems, @oster Cit1, CA, 7stados Unidos$ 8lueMarine, Serva 7lectrop/oresis, Neidelber", Alemania$ 8io9Cad #aboratories, Cic/mond, CA, 7stados Unidos$ 8oe/rin"er, Mann/eim, Alemania$ Clinical C/emistr1 S1stem, de Coc/e Dia"nostics, Mann/eim, Alemania$ 7ppendor*, Nambur"o, Alemania &ibco 8C# 9 #i*e ec/nolo"ies, Paisle1, 7scocia$ Neraeus Sepatec/, ?sterode, Alemania$ NeGiett PacRard, Palo Alto, CA, 7stados Unidos$ =PASA S$A$ Divisin 8ioqu(mica, 8arcelona, 7spaDa$ MercR, Darmstadt, Alemania$ Millipore Corporation, 8ed*ord, MA, 7stados Unidos$ Mitsubis/i 7lectric Corporation, oR1o, Aapn$ Mo8io #aboratorios, =nc >ational 7lectronics, 7stados Unidos$ >eG 7n"land 8iolabs, 8everel1, MA, 7stados Unidos$ ?S# Scienti*ic =nc$, Sorburn, MA, 7stados Unidos$ Panreac, 8arcelona, 7spaDa$ PerRin 7lmer, 8ucRin"/ams/ire, Ceino Unido$ P/armacia 8iotec/, Sollentuna, Suecia$ Polaroid, St$ Albans, Ceino Unido$ Prome"a Corporation, Madison, S=, 7stados Unidos$ Pronadisa, Madrid, 7spaDa$ Ciedel9de Naon, Seel)e, Alemania$ Coc/e Dia"nostics, Mann/eim, Alemania$ Si"ma C/emical Co$, St #ouis, M?, 7stados Unidos$
127
S/atman =nternational #td$, Maidstone, Ceino Unido$
6/6/3 Aparatos 2 e&uipos

7l anlisis de parmetros bioqu(micos Xcolesterol, c9ND#, tri"lic'ridos 1 "lucosaY se reali)aron en un anali)ador 8ecRman CF9:, estos anlisis se reali)aron en el laboratorio de bioqu(mica de la Cl(nica +uirn de %alencia$ Se /an reali)ado pruebas con muestras duplicadas para testar los resultados obtenidos en el laboratorio$ #a lectura de absobancia de las 7#=SAS se reali) con el lector MultisRan 7F X /ermo 7lectron Corporation, Mil*ord, USAY, 1 la absorbancia del test de A&>7 mediante el espectro*otmetro 8oeco Model S944 U%[%is X8oecRel and Co, Nambur", &erman1Y$ Para e!traer AD> mediante la t'cnica automati)ada se utili) el robot Ma">A Pure Compact =nstrument de Coc/e$ Para la t'cnica de PCC9C@#P 1 para la deteccin de polimor*ismos se utili) un termociclador 7ppendor* Masterc1cler para la ampli*icacin de los *ra"mentos de AD> mediante la t'cnica de la reaccin en cadena de la polimerasa 1 para las electro*oresis /ori)ontales en "eles de a"arosa se reali)aron utili)ando aparatos de la casa comercial 8lueMarine, 1 para su visuali)acin se mane0 un sistema de transiluminador de >ational 7lectronics MH55F 1 para la impresin de las *oto"ra*(as de dic/os "eles un sistema *oto"r*ico de Mitsubis/i PH6$ Para el anlisis mediante *luorescencia con sondas aqMan se utili) el sistema Applied 8ios1stems :H55N @ast Ceal9 ime PCC 1 la plata*orma ?penArra1 M 7l resto de aparatos Xcentr(*u"as de mesas, estu*as, baDos, balan)as, pipetas monocanales 1 multicanalesY *ueron los normales en un laboratorio$
6/6/6 -eactivos 2 material

6/6/6/. Material necesario para la obtencin de muestras 2 almacenamiento
ubos de e!traccin san"re X8D %acutainer S1stemsY, aY ubo cristal K,3 m# con 7D A como aditivo Xtapa violetaY XC7@ ;B:B3KY, destinado a conse"uir plasma97D A 1 inter*ase celular Xbu**1 coatY\ bY ubo cristal K,3 m# con citrato como aditivo Xtapa a)ulY XC7@ ;B::5KY, destinado a conse"uir plasma9citrato 1 inter*ase celular Xbu**1 coat0\ cY ubo cristal K m# con "el Xtapa amarillaY XC7@
;B::<;Y, destinado a conse"uir suero\ dY 7quipos 1 a"u0as X8D %acutainer S1stemsY$ Contenedor orina 655 m# reciente$ XSoria &enlab SAY, para recoleccin de orina
%iales de B35 f# X>=CC? SA, C7@ H633;5Y 1 %iales de 6,: m# X>=CC? SA, S?C7>S7>, SRirted vial 6$:m# S=S ?P, re* 633:5Y$ apones de colores para los criotubos X>=CC? SAY, se"n los cdi"os, aY-ro0o. para el plasma97D A X>=CC? SA, re* H63K65Y\ bY -a)ul. para el plasma9 citrato X>=CC? SA, re* H63K:5Y\ cY -amarillo. para el suero X>=CC? SA, re* H63K55Y\ dY -blanco. para bu**19coat X>=CC? SA, re* H63K<5Y\ eY -verde. para plasma97D A re*ri"erado X>=CC? SA, re* H63KB5Y\ *Y -transparente. para orina X>=CC? SA, re* H63KH5Y$ Crioca0as contenedores de criotubos &#S 4m# para <6 tubos, re* 835 Pipetas &ilson 6555 f#, Pasteur, puntas pipetas, 1 dems *un"ibles$
6/6/6/3 -eactivos para determinaciones plasm5ticas de adipocito&uinas 2 de A'*,

AdiponectinaN los niveles de adiponectina plasmtica se determin mediante el Rit Numan adiponectin 7#=SA Q= , #inco Cesearc/, Missouri, USA XCat$ p 7PNADP9 B6QY$ #a determinacin de adiponectina se reali) solo en el estudio PC7D=M7D$ "eptinaN la concentracin plasmtica de leptina se determin mediante el Rit Numan #eptin 7#=SA, Clinical Can"e X8io%endor Cesearc/ and Dia"nostic Products, Modrice, C)ec/ CepublicY A'*,N la determinacin de cidos "rasos no esteri*icados XA&>7Y en plasma se reali) con el Rit >7@A C de SaRo XSaRo C/emicals &mbN, >euss, &erman1Y$
6/6/9 #btencin de muestras biol!icas

Cuando se contacta con el participante se le in*orma de que debe asistir en a1unas tras un m(nimo de 64 /oras, con una muestra de la primera orina de la maDana 1 una muestra de las uDas del pie, en recipientes esterili)ados apropiados, 1 se procede a la e!traccin de san"re venosa peri*'rica$ 7l volumen de san"re e!tra(do es distribu(do en K tubos Q;7 con 7D A de K,3 ml, 6 tubo H>C con citrato de K,3 ml Xsolo en el caso del estudio PC7D=M7DY 1 ; tubos SS de K ml con "el separador$ Con uno de los tubos Q;7 se reali)a una e!traccin de AD> de cada participante para posteriores anlisis "en'ticos 1 otro para la reali)acin del
129
anlisis bioqu(mico$ 7l resto de muestras son rpidamente procesadas si"uiendo un protocolo estndar de *raccionamiento en al(cuotas 1 conservadas a 9<5EC, constitu1endo as( un banco de plasma, suero 1 leucocitos, para e*ectuar las determinaciones posteriores de inter's$
6/6/9/. Protocolo de 1raccionamiento en al%cuotas

7n primer lu"ar se elaboran etiquetas con el cdi"o asi"nado al participante 1 se colocan en los tubos primarios de e!traccin de san"re, 1 en los crioviales para la identi*icacin del participante$ Cada uno de los tubos de e!traccin de san"re se centri*u"an a 6355" durante 45 minutos$ A continucin se reali)an las si"uientes al(cuotas, cada tipo de al(cuota tiene asi"nado un color del tapn del criotubo di*erente para una correcta identi*icacin de la muestra, - 3 al(cuotas de 455fl 1 65 de 355fl de plasma 7D A, con tapn ro0o$ 9 3 al(cuotas de bu**19coat de 355fl a partir de tubos 7D A 1 citrato, con tapn blanco$ 9 6 al(cuota de 455fl 1 otra de 355fl de plasma 7D A re*ri"erado, con tapn verde 9 ; al(cuotas de 455fl 1 4 de 355fl de plasma citrato, con tapn a)ul$ 9 K al(cuotas de 455fl 1 B de 355fl de suero, con tapn amarillo$ 9 4 al(cuotas de 355fl de suero prote"ido de la lu), con tapn amarillo$ 9 6K al(cuotas de B35fl de la muestra de orina, con tapn transparente$ 9 las muestras de uDas se introducen en criotubos con tapn trasnparente$ Una ve) reali)ado el *raccionamiento en al(cuotas se colocan las muestras en crioca0as 1 son almacenadas a 9<5EC$
6/6/; An5lisis bio&u%mico

A partir de un tubo SS de muestra de san"re se reali)a el anlisis bioqu(mico$ Se obtienen datos de las concentraciones plasmticas de "lucosa, C , c9ND#, c9 #D# 1 &$ #a determinacin del C , c9ND#, 1 & se reali)a por m'todos en)imticos en un anali)ador 8ecRman CF9:$ #a "lucemia se determin por m'todo en)imtico de adaptacin de des/idro"enasa de la /e!oquinasa9"lucosa B *os*ato$ 7l c9#D# se obtuvo mediante la aplicacin de la *rmula de @riedGald S et al, X6H:4Y vlida siempre que la tri"liceridemia no e!ceda los ;55 m"[dl$ Para calcularlo en m"[dl la *rmula es,
LDL colesterol ] Colesterol total ^ X ND# colesterol j
ri"lic'ridos 3
Para poder calcularlo en mmol[# la ci*ra de tri"lic'ridos debe dividirse entre 4,4$
6/6/= Pruebas espec%1icas a partir de plasma

A partir de las al(cuotas de plasma97D A que /emos obtenido de cada participante 1 que se mantienen conservadas a 9<5EC, se e!traen 1 se de0an a una temperatura de entre 49KEC para que se proceda a una descon"elacin ms lenta de las muestras que no altere el estado de sus componentes, para posteriormente reali)ar las si"uintes determinaciones,
H Adiponectina
#os niveles de adiponectina plasmtica se determin mediante un Rit de 7#=SA X7n)1me9#inRed =mmunoSorbent Assa1Y espec(*ico para esta prote(na XNuman adiponectin 7#=SA Q= , #inco Cesearc/, Missouri, USA$ Cat$ p 7PNADP9B6QY$ #as muestras deben ser diluidas 6,355 con tampn de dilucin para que su ran"o de valores est' dentro del ran"o de la curva patrn$ Para ello primero se reali)a una dilucin 6,655 Xa 65f# de muestra se le aDade HH5f# de tampn dilu1enteY 1 lue"o se reali)a una dilucin 6,3 Xa 655f# de la dilucin anterior se le aDade K55f# de tampn dilu1enteY, para cada una de las muestras$ Posteriormente se reali)a el protocolo de 7#=SA establecido por la casa comercial 1 tras la obtencin del producto coloreado se reali)a la lectura de la absorbancia a K35 nm mediante el espectro*otmetro MultisRan 7F X /ermo 7lectron Corporation, Mil*ord, USAY 1 el pro"rama Ascent So*tGare X /ermo #abs1stems, %antaa, @inlandY$ odas las determinaciones se reali)aron por duplicado$ A trav's del valor de absorbancia medido para cada una de las muestras 1 por medio de la interpolacin de este valor en la curva obtenida a partir de los datos de absorbancia de los patrones, se obtiene el dato de concentracin de adiponectina capturada de la muestra$ #os resultados *inales deben ser multiplicados por 355, debido al *actor de dilucin de las muestras 1 son e!presados en una concentracin de f"[m#$ 7l coe*iciente de variacin intraensa1o *ue del 6,4a 1 el interensa1o del 4,6a$
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H "eptina
#a concentracin de leptina plasmtica se determin mediante el Rit Numan #eptin 7#=SA, Clinical Can"e X8io%endor Cesearc/ and Dia"nostic Products, Modrice, C)ec/ CepublicY$ Para la preparacin de los reactivos de la 7#=SA se reali)a una dilucin 6,; con tampn de dilucin tanto de los estndares para la curva patrn como de los controles$ Para ello, se aDaden 35f# de estndar o de control a 655 f# de tampn de dilucin$ 7n cambio, las muestras para la determinacin de leptina deben ser diluidas 6,B para que su ran"o de valores quede dentro del ran"o de la curva patrn$ Por lo que a 43f# de muestra se aDaden 643f# de tampn de dilucin en cada una de las muestras$ Posteriormente se reali)a el protocolo de 7#=SA establecido por la casa comercial 1 tras la obtencin del producto coloreado se reali)a la lectura de la absorbancia a K35 nm mediante el espectro*otmetro MultisRan 7F X /ermo 7lectron Corporation, Mil*ord, USAY 1 el pro"rama Ascent So*tGare X /ermo #abs1stems, %antaa, @inlandY$ odas las determinaciones se reali)aron por duplicado$ #os datos de absorbancia de los patrones "eneran una curva patrn donde son interpolados los datos de absorbancia obtenidos de las muestras problema obteniendo el dato de concentracin de leptina capturado en la muestra$ #os resultados *inales deben ser multiplicados por 4, debido al *actor de dilucin de las muestras 1 son e!presados en una concentracin de n"[m#$ 7l coe*iciente de variacin intraensa1o *ue del ;,Ka 1 el interensa1o del 3,:a
H A'*,
Para la determinacin de los A&>7 se utili) el Rit comercial >7@A C de SaRo XSaRo C/emicals &mbN, >euss, &erman1Y$ 7ste Rit permite la reali)acin de un test color(metro para la determinacin cuantitativa in vitro de los A&>7 en plasma san"u(neo$ #a prueba est basada en la reali)acin de tres reacciones sucesivas partiendo de los A&>7 catali)adas por las en)imas\ Acil9CoA sintetasa, Acil9CoA o!idasa 1 *inalmente a trav's de la pero!idasa, obteniendose un producto de color ro0o9rosa$ #a lectura de absorbancia de este producto a 335 nm es proporcional a la concentracin de A&>7 en la muestra$ A partir de las muestras de plasma se si"ue el protocolo para la t'cnica semi9 micro establecido por la casa comercial$ ras la obtencin del producto coloreado se reali)a la lectura de la absorbancia a 335 nm mediante el espectro*otmetro
8oeco Model S944 U%[%is X8oecRel and Co, Nambur", &erman1Y$ #a concentracin de A&>7 se determina mediante una curva de calibracin$ #os resultados son e!presados en una concentracin de m"[d#$ 7l coe*iciente de variacin intraensa1o *ue del 6,Ha 1 el interensa1o del 4,6a$
H Par5metros de in1lamacin 2 de 1uncin endotelial

Se determinaron las concentraciones peri*'ricas de =CAM96, %CAM96 e =#9B mediante 7#=SA XRits 8#Q, 8arcelona, 7spaDaY, 1 de PCC mediante inmunone*elometr(a en el aparato S1nc/ron #!i:439S1nc/ron Access Clinical s1stem X8ecRman CoulterY$ odas las determinaciones se reali)aron por duplicado$ #os resultados son e!presados en una concentracin de m"[# para la PCC, de n"[m# para =CAM96 1 %CAM96 1 de p"[m# para los niveles de =#9B$ #os coe*icientes de variacin intra e interensa1o para la PCC, =CAM96, %CAM96 e =#9B *ueron de 6$<a /asta 3$Ka 1 de 5$H /asta H$Ha respectivamente$ #as determinaciones de estos parmetros *ueron reali)adas en el nodo del "rupo PC7D=M7D del Nospital Cl(nico de 8arcelona, "rupo =D=8APS X7struc/ C et al, 455BY$ 7n la presente tesis se inclu1en los resultados de los anlisis de estos parmetros de 635 participantes del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia$
6/9 An5lisis !en(tico

7n el presente traba0o se estudi el posible e*ecto de polimor*ismos relacionados con la obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular en la poblacin de alto ries"o cardiovascular del estudio PC7D=M7D$ 7l proceso de e!traccin del AD>, as( como el anlisis de los distintos polimor*ismos estudiados, se reali) en el laboratorio del Departamento de Medicina Preventiva 1 Salud Pblica de la @acultad de Medicina de %alencia$ Ambos procesos se reali)aron ba0o las condiciones ptimas 1 en salas distintas para impedir la contaminacin de las muestras$ Para el anlisis "en'tico se utili)aron tres t'cnicas se"n el polimor*ismo, la t'cnica de PCC9C@#P XCestriction *ra"ment len"t/ pol1morp/ismY 1 discriminacin al'lica mediante anlisis de *luorescencia con sondas aqMan$ 7sta t'cnica se utili) mediante dos plata*ormas distintas de anlisis de "enotipado\ la plata*orma :H55N 1 la plata*orma ?penArra1 M ambas de la casa comercial Applied8ios1stems$
133
6/9/. -eactivos para el an5lisis !en(tico

, traccin de AD*N se utili) *enol9cloro*ormo, acetato amnico 65M 1 etanol al :5a, el Rit manual Ultraclean M D>A 8lood Spin Rit XM?8=?, Carlsbad, USAY 1 el Rit Ma"naPure Compact >ucleic Acid =solation Qit XCoc/e dia"nostics, &mb/, Mann/eim, &erman1Y para la e!traccin con Ma">A Pure Compact de Coc/e$ T(cnica de PC-H-:"PN Para la ampli*icacin de *ra"mentos de AD> se utili)aron oli"onucletidos sinteti)ados por P/armacia 8iotec/, aq polimersa de la casa comercial Prome"a, d> Phs procedentes de 8oe/rin"er Mann/eim 1 M"Cl4 43mM de Prome"a$ #as distintas en)imas de restriccin utili)adas proced(an de la casa comercial Prome"a$ 7l marcador de pares de bases que se utili) *ue el F=== de la casa 8oe/rin"er Mann/eim$ #a a"arosa para la reali)acin de los "eles para la electro*oresis /ori)ontal *ue de Pronadisa, 1 el A7 Xtri)9acetato97D AY de &ibco 8C#$ T(cnica de 1luorescencia con sondas Ta&Man H Plata1orma >LOO<T :ast -ealHTime PC-N Para ampli*icar el AD> mediante reaccin en cadena de la polimerasa se utili) una master mi! estndar, la &a,Man -enotyping Master Mi1$ Adems, 0unto con esta mi! se utilli)a la solucin &a,Man %2/ -enotyping ssay, que contiene la pare0a de cebadores de la reaccin de ampli*icacin 1 las sondas aqMan espec(*icas para cada uno de los alelos del polimor*ismo a estudiar$ Ambos reactivos son diseDados por Applied 8ios1stem$ H Plata1orma #penArra2TMN Para llevar a cabo la reaccin en cadena de la polimerasa se utili) una master mi! estndar, la &a,Man 3niversal /(4 5pen rray Master Mi1$ Para esta plata*orma se utili)a una matri) de ?penArra1 donde cada micropocillo contiene lio*ili)adas la pare0a de cebadores de la reaccin de ampli*icacin 1 las sondas aqMan espec(*icas para cada uno de los alelos del polimor*ismo a estudiar$ anto la Master Mi! como el preparado de la matri) son reali)ados por Applied 8ios1stem$
6/9/3 An5lisis de polimor1ismos en !enes candidatos

Para la reali)acin del estudio "en'tico se procedi a la e!traccin del AD> mediante tres t'cnicas distintas\ un m'todo manual, un Rit de e!traccin manual 1 el robot Ma">a Pure Compact de Coc/e$ Posteriormente, se seleccionaron polimor*ismos de traba0os anteriores desarrollados por otros "rupos de investi"acin 1 del banco de datos dbS>P database
X/ttp,[[GGG$ncbi$nlm$ni/$"ov[entre)[quer1$*c"iqCMD]searc/rD8]snpY que mostraran inter's para nuestro estudio$ Adems del estudio de polimor*ismos 1a descritos, tambi'n se procedi a la bsqueda de otros nuevos para el "en de la adiponectina, que no estuvieran todav(a descritos en bases de datos$ Para ello se procedi a la secuenciacin de los ; e!ones del "en AD=P?+$ #os polimor*ismos anali)ados en la poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia se encuentran en los "enes, AD=P?+ X@i"ura ;$4$Y, AD=P?C6, #7P, C#7P, &NC#, &NSC, CD;B, P22, M#F=P#, MCKC, QC>A66, A8CC<, 7>PP6, SPA><[#&C3, 8D>@, >P24C, C>C6, MCMB 1 >C6N;, anali)ados mediante las distintas t'cnicas que se indican en los si"uientes apartados$
GAACCGGCTCA GAACCAGCTCA rs17300539
CTATATGAAGGCATT CTATATGAAGTCATT rs1501299
7!on 6
rs17366568 GCATTAAATGG
7!on 4
rs2241766 6 GLY CCCGGGCATGA
7!on ;
rs17366743 HIS ATGTACACCGC
GCATTGAATGG
CCCGGTCATGA GLY
ATGTATACCGC TYR
Figura 9(3( Cepresentacin esquemtica del "en de la adiponectina XAD=P?+Y, se muestran la posicin de cada uno de los polimor*ismos ob0eto de estudio de este "en, as( como una pequeDa re"in de la secuencia *lanqueante, con la secuencia salva0e Xbase subra1adaY 1 la secuencia mutada
135
6/9/3/. #btencin de AD*

Para el proceso de e!traccin de AD> se emplearon ; t'cnicas, Puri1icacin con 1enolHcloro1ormoN m'todo descrito por Miller et al$ X?rdovs AM et al, 6H<:Y$ 7s un m'todo manual que consiste en la obtencin de AD> a partir de leucocitos de san"re peri*'rica$ 8revemente, en un primer paso se lisan los /emat(es con una solucin /ipotnica\ a continuacin se utili)a una solucin deter"ente para romper las membranas de los leucocitos 1 liberar el AD>$ Por ltimo, se puri*ica el AD> con una me)cla *enol9cloro*ormo 1 se precipita con acetato amnico 65M 1 etanol :5a$ 7l AD> obtenido se resuspende en tampn 7 X ris 7D AY 1 se "uarda a KEC$ Se utili)a con muestras de san"re total *resca aunque tambi'n puede obtenerse AD> a partir de muestras de bu**19coat$ Eit de e traccin de AD* manual$ Concretamente se /a utili)ado el Rit Ultraclean 8loodSpin de Mo8io #aboratorios, =nc$ Consiste en un Rit de e!traccin de AD> manual que se basa en la utili)acin de *iltros de silica para aislar el AD> previa lisis de c'lulas 1 de"radacin de prote(nas en presencia de Proteinasa Q$ Permite e!traer AD> "enmico a partir de san"re total X*resca, con"elada o almacenada a KECY 1 bu**19coat$ 7ste Rit contiene todos los reactivos, *iltros de silica 1 tubos requeridos para llevar a cabo todo el proceso sobre 435 muestras$ M(todo automati$ado con el robot Ma!*A Pure Compact +nstrument de -ocBe$ 7ste robot inte"ra la tecnolo"(a necesaria para la puri*icacin de cidos nucleicos de manera automati)ada$ 7sta preparado para procesar de 6 a < muestras en paralelo al mismo tiempo$ #as muestras pueden proceder de san"re *resca, con"elada o bu**19 coat$ @unciona en combinacin con Rits que contienen todos los componentes 1a optimi)ados necesarios para llevar a cabo el aislamiento de AD> suministrados tambi'n por Coc/e$ Se utili)aron las tres t'cnicas se"n las caracter(sticas de la muestra$ Si se trataba de san"re *resca el AD> se obtuvo a partir de la t'cnica de e!traccin mediante *enolcloro*ormo 1 si trataba de bu**19coat con"elado, porque la e!traccin a partir de san"re *resca no obtuvo la concentracin de AD> adecuada, se utili)aban las otras dos t'cnicas$
6/9/3/3/ ,studio de polimor1ismos mediante PC-H-:"Ps

#a ampli*icacin mediante reaccin en cadena de la polimerasa se reali) en los "enes, AD=P?+ Xrs6:;553;H, rs44K6:BB, rs6:;BB:K;Y, #7P, C#7P, P22 1 CD;B Xrs6:B6BB:Y$ Se reali) utili)ando los oli"onucletidos mostrados en la tabla ;$4$ odas las ampli*icaciones se e*ectuaron en un volumen de 35 l Xpara ;55 1 B55 n" de AD> de la muestraY 1 la me)cla de reaccin que se utili) *ue, 6 p" de
d> Phs, 43 p" de M"4Cl, 4p" de cada primer 1 4$3 U de aq Polimerasa X3U[lY X?rita M et al, 6H<H\ &lavac D et al, 6HH;Y$ #as condiciones de los ciclos de ampli*icacin para el estudio de las di*erentes variantes "en'ticas *ueron similares, para los polimor*ismos rs-?9<<.92 A---92- +G B@ rs33;-?== AH;. TGCB@ rs-?9==?;9 A6---4B del "en /I'#I despu's de una desnaturali)acin inicial a HKEC durante B minutos, se reali)aron los ciclos indicados para cada variante con el si"uiente protocolo, K3 se"undos a HKEC, K3 se"undos a la correspondiente temperatura de anillamiento 1 K3 se"undos a :4EC$ Para la e!tensin del ampli*icado se utili) una temperatura de :4EC durante 3 minutos$ para el polimor*ismo rs??22<92 del "en *E' A-3.;> +G B despu's de una desnaturali)acin inicial a HKEC durante 3 minutos, se reali)aron los ciclos indicados para cada variante con el si"uiente protocolo, K3 se"undos a HKEC, K3 se"undos a la correspondiente temperatura de anillamiento 1 K3 se"undos a :4EC$ Para la e!tensin del ampli*icado se utili) una temperatura de :4EC durante : minutos X#e Stun** C et al, 4555Y$ para el polimor*ismo rs--9?-<- AI339RB del "en R*E' despu's de una desnaturali)acin inicial a HKEC durante B minutos, se reali)aron los ciclos indicados para cada variante con el si"uiente protocolo, ;5 se"undos a HKEC, ;5 se"undos a la correspondiente temperatura de anillamiento 1 ;5 se"undos a :4EC$ Para la e!tensin del ampli*icado se utili) una temperatura de :4EC durante 3 minutos X&otoda et al, 6HH:Y$ para el polimor*ismo rs-<.><;= AT?3RB del "en '66 despu's de una desnaturali)acin inicial a HKEC durante B minutos, se reali)aron los ciclos indicados para cada variante con el si"uiente protocolo, ;5 se"undos a H3EC, 63 se"undos a la correspondiente temperatura de anillamiento 1 63 se"undos a :4EC$ Para la e!tensin del ampli*icado se utili) una temperatura de :4EC durante 3 minutos XNun" CC et al, 455KY para el polimor*ismo rs-?=-==? A-9--> +G B del "en C/9= despu's de una desnaturali)acin inicial a HKEC durante B minutos, se reali)aron los ciclos indicados para cada variante con el si"uiente protocolo, K3 se"undos a HKEC, K3 se"undos a la correspondiente temperatura de anillamiento 1 K3 se"undos a :4EC$ Para la e!tensin del ampli*icado se utili) una temperatura de :4EC durante 3 minutos$
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#a veri*icacin de las ampli*icaciones se reali)aba car"ando 3 l de la reaccin en "eles /ori)ontales de a"arosa 4a en 6F A7$ 7l AD> se visuali)aba mediante tincin con bromuro de etidio 1 e!posicin a lu) U%, el tamaDo del *ra"mento obtenido se obten(a por comparacin con el marcador F=== de Coc/e$ #os primers necesarios para la PCC de los polimor*ismos de los "enes AD=P?+ Xrs6:;553;H, rs44K6:BB, rs6:;BB:K;Y 1 CD;B se diseDaron con el pro"rama in*ormtico Primer; XNoGard Nu"/es Medical =nstitute and >ational =nstitutes o* Nealt/, >ational Numan &enome Cesearc/ =nstitute /ttp,[[*rodo$Gi$mit$edu[c"i9bin[primer;[primer;sGGG$c"iY$ Posteriormente, los primers seleccionados se alineaban en la base de datos del >C8= utili)ando la /erramienta 8#AS para veri*icar que /ibridaban en la )ona de inter's X>ational Centre *or 8iotec/nolo"1 =n*ormation, /ttp,[[blast$ncbi$nlm$ni/$"ov[8last$c"iY$ 7n la tabla ;$4$ se muestran los oli"onucletidos empleados, el nmero de ciclos, la temperatura de anillamiento 1 el tamaDo ampli*icado mediante la PCC de los di*erentes *ra"mentos de AD> de los "enes estudiados mediante la t'cnica de PCC9C@#P$
Tabla 9(3( Secuencia de oli"onucletidos, temperatura de anillamiento, ciclos de ampli*icacin, 1 tamaDo de los *ra"mentos de AD> ampli*icados mediante PCC$
8ariante TJ !K #ligos para 'CR TamaLo gentica anillamiento Ciclos rs6:;553;H &C C & & &&AC & &&A& X966;H6 &cAY BK,4EC ;H ;:4 pb &A&CC & CCA& CC AD=P?+ rs44K6:BB C C CCA &&C &ACA& & XjK3 c&Y BK,4EC ;H 4<< pb & &A &AAA&A&&CCA&AA AD=P?+ rs6:;BB:K; C CC&&&AA CCAA&& X2666NY 3<,3EC ;H 6H4 pb A&CCCA&&AA & &CA& AD=P?+ rs::HH5;H CC & AA CCC& &A& X943K< &cAY 35EC ;5 4K4 pb AAA&CAAA&ACA&&CA AAAAA #7P rs66;:656 AAAC CAAC&ACAC C CC X+44;CY 33EC K5 ;B< pb &AAC &ACA A&A&& &AC C#7P rs653<5KB AC&CC CCC &C&CCAC ACC CA X :4CY 3KEC ;3 4;H pb & C&&&&AA&AAC& &&AAA&A&&C P22 rs6:B6BB: CCA &AA&CCC C & X9;66< &cAY B6,KEC ;H ;K<pb &&&A&AAA C &AA&A& CD;B
ras la obtencin de los productos de la PCC se proced(a al protocolo de di"estin para para llevar acabo la t'cnica de C@#P$ #as di"estiones de restriccin se reali)aron si"uiendo las indicaciones de cada *abricante para cada en)ima$ 7n la tabla ;$;$ se indica para cada polimor*ismo la en)ima que se utili)a para la deteccin de la variante, la secuencia de reconocimiento de la en)ima 1 los *ra"mentos que se ori"inan
Tabla 9(9( 7n)imas utili)adas, secuencia de corte 1 *ra"mentos obtenidos tras la di"estin del producto de ampli*icacin para el cribado de las variantes en los "enes de inter's +en M variante /I'#I rs6:;553;H /I'#I
rs44K6:BB
En$ima Msp = Sma = Csa = N/a= Msp = Stu = N/a=
5ecuencia de corte CC&& CCC&&& & AC &C&C CC&& A&&CC &C&C
Fragmentos Alelo &, 453 pb, 6B: pb Alelo A, ;:4 pb Alelo , 4<< pb Alelo C, 454 pb, <B pb Alelo , 6H4 pb Alelo C, 6K6 pb, 36 pb Alelo &, 6<6 pb, B6 pb Alelo A, 4K4 pb Alelo A X+Y, ;B< pb Alelo & XCY, 4K3 pb, 64; pb Alelo C, 45H pb Alelo &, 6<4 pb, 4: pb Alelo &, 6;H pb, H3 pb Alelo A, 4;K pb
/I'#I
rs6:;BB:K;
*E'
rs::HH5;H
R*E'
rs66;:656
'66
rs653<5KB
C/9=
rs6:B6BB:
#os productos de di"estin *ueron sometidos a electro*oresis en "eles /ori)ontales de a"arosa al 4,3a en 6F A7 para los polimor*ismos rs6:;553;H, rs44K6:BB del "en AD=P?+, 1 para #7P 1 C#7P, en "eles al ;a para CD;B, 1 en "eles al Ka para rs6:;BB:K; de AD=P?+ 1 para P22$ Posteriormente el AD> se visuali)aba mediante tincin con bromuro de etidio 1 e!posicin a lu) U%, el tamaDo del *ra"mento obtenido se obten(a por comparacin con el marcador F===$ #as lecturas se reali)aron por dos observadores independientemente repitiendo las discrepancias$
139
6/9/3/6 ,studio de polimor1ismos mediante sondas Ta&Man

7l anlisis de "enotipado mediante reaccin de PCC a tiempo real lo reali)amos utili)ando sondas aqman *lourescentes espec(*icas para cada alelo del S>P$ #a sonda aqman es un oli"onucletido que contiene *luorocromos en los dos e!tremos 1 que es capa) de /ibridar en re"iones internas 1 espec(*icas de los productos de la reaccin en cadena de la polimerasa$ 7sta sonda presenta un *luorocromo unido en el e!tremo 3 reporter X@AM M, o %=C MY 1 otro unido en el e!tremo ; ,uenc"er X>@+Y$ Cuando la sonda est intacta, la *luorescencia emitida por el reporter es absorbida por el ,uenc"er mediante un proceso conocido como @C7 Xtrans*erencia de ener"(a de resonancia de @brster o trans*erencia de ener"(a de resonancia *luorescenteY que se traduce en la anulacin de la *luorescencia de la sonda XDidenRo %% et al, 4556Y$ Si la secuencia de D>A complementaria a la sonda est presente, se produce la unin entre ambos$ Cuando la polimerasa inicia el proceso de copiado desde el e!tremo ; del cebador de"rada las sonda "racias a su actividad 3 e!onucleasa$ 7sta de"radacin /ace que el reporter 1 el ,uenc"er se separen, produci'ndose un incremento en la *luorescencia que es reco"ido 1 almacenado por el secuenciador$ #a separacin de la sonda del D>A posibilita que el proceso de e!tensin del primer contine /asta el *inal$ 7ste proceso se repite en cada ciclo de la PCC, dando lu"ar a un incremento en la intensidad de la *luorescencia proporcional a la cantidad de producto "enerado$ As(, se diseDa una sonda aqman con la secuencia que corresponder(a al alelo 2 unido a un *luorocromo X@AM M o %=C MY, 1 otra sonda con la secuencia que corresponder(a al alelo F X@AM M o %=C MY$ Cada sonda se unir de manera espec(*ica a su secuencia complementaria, 1 al unirse ser cuando la polimerasa separe el reporter del ,uenc"er 1 la *luorescencia que se emite ser espec(*ica de la secuencia a la que era complementaria$ 7n la si"uiente *i"ura tenemos representado un e0emplo de este *enmeno X@i"ura ;$;$Y$
Figura 9(9( 7n esta *i"ura se muestra como la sonda con la secuencia complementaria al D>A molde se une de manera espec(*ica 1 durante la elon"acin la polimerasa e0erce su actividad 3he!onucleasa permitiendo la liberacin del *luorocromo 1 consecuentemente la emisin de *luorescencia$ Modi*icado del aqMan S>P &enot1pin" Assa1s Protocol$
Para /acer la determinacin del "enotipo se utili)aron 4 tipos de plata*ormas, el anali)ador :H55N @ast Ceal9 ime PCC 1 el aqMan ?penarra1 &enot1pin" =nstruments Plat*orm, los dos de Applied 8ios1stems$ A continuacin, se describen 1 se mencionan las determinaciones que se reali)aron en cada uno de ellos$
141
6/9/3/6/. An5lisis de 1luorescencia mediante >LOO<T :ast -ealHTime PC#a plata*orma :H55N @ast Ceal9 iem PCC X@i"ua ;$K$Y mediante el uso de sondas *luorescentes permite la deteccin cuantitativa de secuencias de cidos ncleicos usando un anlisis de *luorescencia a tiempo real durante la PCC, as( como una deteccin cuanlitativa de la secuencia de cidos ncleicos con una lectura de *luorescencia a punto *inal, permitiendo la determinacin del "enotipo de cada muestra, mediante discriminacin al'licas$
A)
B) B)
Figura 9(;( A la i)quierda se muestra los instrumentos que componen la plata*orma :H55N @ast Ceal9 iem PCC$ A al derec/a los "r*icos que proporciona el pro"rama SDS 4$; en AY para la deteccin cuantitativa XarribaY en la PCC, 1 8Y para la deteccin cualitativa Xaba0oY en la discriminacin al'lica de *luorescencia$
Mediante esta t'cnica se anali)aron los polimor*ismos de los "enes, AD=P?+ Xrs63564HHY, AD=P?C6, M#F=P#, MCKC, QC>A66, 7>PP6, SPA><$ Para cada polimor*ismo se utili)aron soluciones prediseDados por Applied 8ios1stem, las &a,Man %2/ -enotyping ssay, que contienen la pare0a de cebadores para la reaccin de ampli*icacin 1 las sondas aqMan espec(*icas para cada uno de los polimor*ismos$ 7n la tabla ;$K$ se seDalan las &a,Man %2/ -enotyping ssay para cada uno de ellos$
Tabla 9(;( Ce*erencia de las aqMan S>P &enot1pin" Assa1 de Applied 8ios1stems para cada polimor*ismo "enotipado con :H55N @ast Ceal9 iem PCC$ +enM'olimorfismo AD=P?+ rs63564HH AD=P?+ rs6:;BB3B< AD=P?C6 rsBBBB5<H M#F=P# rs;<64;6B =nter"en M#F=P#[ 8#4 rs6:6K3:;< MCKC rs6::<4;6; QC>A66 rs346H 7>PP6 rs65KKKH< =nter"en SPA><[#&C3 rs:HB63<6 5!' +enotyping ssay )iC Cs:KH:4HHs65 Cs;;6<::34s65 Cs;5<<:5:Ks45 Cs4B;4KH<s65 Cs4B;43KKs65 Css;4BB:5B5s65 Cs66B3K5B3s65 Cs645:HHKs45 Cs646K:;s65
#a me)cla de PCC a tiempo real se prepara para el desarrollo de un protocolo estndar propuesto por Applied 8ios1stems, para un volumen *inal de reaccin de 3 fl$ #a me)cla de reaccin est compuesta por, 4,3 f# de &a,Man -enotyping Master Mi1 *610, 5,643 f# &a,Man %2/ -enotyping ssay, 5,3 f# de AD> X43 n"[f#Y 1 6,<:3 f# de a"ua bidestilada$ #as reacciones se llevan a cabo en una placa de ;<K pocillos XMicroampt ?ptical ;<K9Gell Ceaction Plate, Applied 8ios1stemsY$ Una ve) car"ada toda la placa se cubre con un ad/esivo 1 se coloca en el bloque t'rmico del sistema de deteccin Applied 8ios1stems :H55N @ast Ceal9 ime PCC$ ras la car"a se reali)a el proceso de ampli*icacin$ #as condiciones de PCC a tiempo real se"n el protocolo estndar son las si"uientes X abla ;$3$Y,
Tabla 9(.( Condiciones de ampli*icacin en el :H55N @ast Ceal9 ime PCC
!K Ciclos 6! K5!
Etapa Desnaturali)acin inicial Desnaturali)acin Nibridacin[7!tensin
Condiciones 65 minutos a H3 EC 63 se"undos a H4 EC 6 minuto a B5 EC
ras la ampli*icacin se procede a la discriminacin al'lica, mediante la cual el so*tGare del sistema de deteccin :H55N @ast Ceal9 ime PCC XSDS 4$;Y clasi*ica las muestras se"n la *luorescencia que detecta de la si"uiente manera, aY Nomoci"oto alelo F, si solo e!iste *luorescencia %=C\ bY Nomoci"oto alelo 2, si solo e!iste *luorescencia @AM\ cY Neteroci"oto Xalelo F e 2Y, si e!isten ambas *luorescencias %=C 1 @AM$
143
6/9/3/6/3 An5lisis de 1luorescencia mediante Ta&Man #penArra2 'enot2pin! +nstruments Plat1orm

Durante el desarrollo del presente traba0o se propuso una nueva plata*orma de "enotipado mediante sondas aqMan, la plata*orma ?penArra1$ 7sta plata*orma se basa tambi'n en la tecnolo"(a de las sondas aqMan, midiendo la *luorescencia a punto *inal de la PCC para la determinacin del "enotipo en *uncin de la seDal de *luorescencia emitida para cada muestra X@i"ura ;$3$Y$
Figura 9(.( =nstrumentos que componen la plata*orma aqMan ?penarra1 &enot1pin"$ De i)quierda a derec/a, ?rdenador con so*tGare S>P ?penArra1 &enot1pin", ?penArra1 > =ma"er, dispensador para car"ar las matrices, sellador de matrices 1 termociclador para matrices de ?penArra1$
7l laboratorio del Departamento de Medicina Preventiva de la @acultad de Medicina de %alencia, donde se /an reali)ado todos los anlisis "en'ticos presentes en esta tesis, *ue uno de los "rupos pioneros en la obtencin 1 puesta a punto del "enotipado mediante la plata*orma ?penArra1 en 7spaDa$ =nicialmente se utili) una matri) diseDada para el "enotipado de BK S>Ps para K< muestras, dado que era la nica presentacin disponible al inicio de la utili)acin de este sistema$ Para la puesta a punto de esta plata*orma inicialmente se procedi al "enotipado de muestras de AD>s de uso /abitual en el laboratorio, con una media del ratio 4B5[4<5 de 6,::3, normali)ando la concentracin de las muestras a 35n"$ Posteriormente, se reali) un anlisis de la calidad del proceso de "enotipado de las muestras$ Se observ que el ;H,6a de los S>Ps presentaban ms de un 65a de resultados nulos$ Paralelamente, los resultados mostraron que de los BK S>Ps, el 6K,6a presentaban una *recuencia del alelo minoritario in*erior al 65a$ 7ntre estos S>Ps con un alelo de ba0a *recuencia, se observ que el ;;,;a pertenec(an al "rupo de S>Ps con ma1or nmero de resultados nulos$
ras la obtencin de estos resultados, se reali) un se"undo anlisis a partir de AD>s de reciente e!traccin con un valor medio del ratio 4B5[4<5 de 6,<<K$ 7n este caso se observ que solo el 6K,6a de los S>Ps ten(an ms de un 65a de resultados nulos, 1 nin"una de los que pose(an un *recuencia del alelo minoritario in*erior al 65a pertenec(an a las de ma1or nmero de resultados nulos$ 7stos resultados mostraron la importancia de la pure)a de las muestras para el proceso de "enotipado mediante la plata*orma ?penArra1$ Por otro lado, se reali) una comparacin de los resultados obtenidos en ; polimor*ismos "enotipados tanto por la plata*orma ?penArra1 como por la plata*orma :H55N $ 7n la tabla ;$B$ se muestran los porcenta0es de concordancia de los resultados obtenidos en los ; "enotipos de cada polimor*ismo, as( como el porcenta0e de concordancia "eneral de los resultados obtenidos en ambas plata*ormas, observndose una concordancia si"ni*icativa en los resultados obtenidos mediante el :H55N 1 el ?penArra1$
Tabla 9(=( Porcenta0e de resultados concordantes de cada "enotipo 1 en "eneral al comparar los resultados obtenidos mediante las plata*ormas :H55N 1 ?penArra1 de los polimor*ismos rs6;553;H del "en AD=P?+, rs65KKKH< del "en 7>PP6 1 rs346H del "en QC>A66$ 'olimorfismos
/I'#I rs-?9<<.92 E!''rs-<;;;2> NC!7-rs.3-2
Concordancia genotipo -AFB Concordancia genotipo -3 AFB Concordancia genotipo 33 AFB Concordancia general AFB '-
H3 655 HK,:
<<,; H:,B HK,:
:B,3 H:,3 H<,K
H;,K H:,B H3,4
i5,556 i5,556 i5,556
&enotipo 66, /omoci"oto salva0e\ &enotipo 64, /eteroci"oto\ &enotipo 44, /omoci"oto mutado\ P, %alor de P obtenido mediante un test u4, al comparar las *recuencias "enot(picas se"n la plata*orma de "enotipado$
@inalmente, se reali) otra prueba del "enotipado mediante la plata*orma ?penArra1$ 7n este caso, puesto que se /ab(a ampliado el tipo de presentaciones disponibles de las matrices, se opt por una matri) de ;4 S>Ps 1 HB muestras, ba0o el ar"umento que al aumentar el nmero de muestras por S>P en un solo proceso de "enotipado podr(an me0orar los resultados$ ras la obtencin 1 anlisis de los "enotipos, se observ que con la matri) de ;4 S>Ps el porcenta0e de polimor*ismos que pose(an ms de un 65a de resultados nulos disminu1 al H,Ka en este caso$
145
Posteriormente, para el anlisis "en'tico mediante esta plata*orma se seleccionaron los polimor*ismos de los "enes AD=P?+ Xrs6:;553;HY, QC>A66, 7>PP6, A8CC<, @?F?6, 8D>@, &NC#, &NSC, >P24C, CD;B 2 C>C6 para la reali)acin de los anlisis de asociacin por su relevancia en los estudios reali)ados en el presente traba0o$ 7stos polimor*ismos se encontraban incluidos en una matr() para BK polimor*ismos$ 7n la tabla ;$:$ se seDalan las &a,Man %2/ -enotyping ssay, las cuales contienen la pare0a de cebadores para la reaccin de ampli*icacin 1 las sondas aqMan espec(*icas para cada polimor*ismos$
Tabla 9(?( Ce*erencia de las aqMan S>P &enot1pin" Assa1 de Applied 8ios1stems para cada polimor*ismo "enotipado con aqMan ?penarra1 &enot1pin" 'olimorfismo AD=P?+ rs6:;553;H QC>A66 rs346H 7>PP6 rs65KKKH< A8CC< rs:3:665 8D>@ rsH43HKB &NC# rsKB<KB:: &NSC rs3:46BH >P24C rs4<<5K66 CD;B rs4636H6B C>C6 rs<5B;<6 C>C6 rsBK3KB:K MCMB rs;:3KBC6N; rs:64566< 5!' +enotyping ssay )iC Cs;;6<:::Ks65 Cs66B3K5B3s65 Cs645:HHKs45 CsB55B;4s65 Cs:KBH633s65 Cs43B5::K<s65 Cs65:HK<Hs45 Cs;5<63<s65 Cs63<;K4:Bs45 Cs6B343<4s65 Cs66K6<K;;s65 Cs4:366H3Hs65 Cs6;565B5s45
Para iniciar el protocolo de "enotipado, la me)cla del AD> 1 la aqMan ?penArra1 Master Mi! se reali)a en placas de ;<K, con un volumen de 4,: f# de cada uno de ellos$ #a media de concentracin de AD> usada *ue de 35n"[f#$ Posteriormente, esta me)cla se trans*iere por capilaridad, mediante un dispensador, a una matri) compuesta por ;5:4 micropocillos, divididos en K< submatrices de BK micropocillos cada uno, en los cuales se encuentran lio*ili)adas las S>P &enot1pin" Assa1s 0unto con la correspondiente pare0a de cebadores necesarios para la ampli*icacin X@i"ura ;$B$Y$ 7n cada micropocillo queda ;;n# de la me)cla de AD> ms Master Mi!$ As(, en esta matri) se pueden "enotipar BK polimor*ismos de K< muestras de AD> X@i"ura ;$B$Y$
K< submatrices de <!< micropocillos
Parte /idro*bica
Parte /idro*(lica ;5:4 micropocillos /a1 en cada matri) de ?penarra1
;; n# de volumen total de reaccin se introducen en cada micropocillo
Figura 9(=( Matri) de ?penArra1 compuesta por K< submatrices <!< 1 ;5:4 micropocillos$ Cada pocillo tiene una parte /idro*(lica para atraer la me)cla de AD> 1 MasterMi! 1 una parte /idro*bica que la repele$ Se introducen ;; n# de volumen *inal de reaccin en cada micropocillo$ 7n esta matri) se pueden "enotipar BK polimor*ismos de K< muestras de AD>$
Posteriormente, la matri) se introduce en una *unda con l(quido de inmersin 1 se sella$ A continuacin, se reali)a la reaccin en cadena de la polimerasa en un termociclador apto para matrices de ?penarra1 X&eneAmpt PCC S1stem H:55Y con las si"uientes condiciones, 35EC durante 63 se"undos, H6EC durante 65 minutos, se"uidos de 35 ciclos de 6:5 se"undos a 3KEC 1 K3 se"undos a H4EC, 1 *inalmente, ba0a la temperatura a KEC$ ras este paso, se procede al anlisis de las muestras con el so*tGare ?penArra1 M S>P &enot1pin" Anal1sis v 6$5$;$, visuali)ando los resultados como puntos de datos individuales para cada uno de los micropocillos que se representan en un plano cartesiano donde se muestra la intensidad de la *luorescencia de %=C *rente a la de @AM, *luor*oros con los que vienen marcadas las sondas, asi"nando, se"n esta intensidad de *luorescencia, el "enotipo de cada muestra para cada polimor*ismo X/omoci"oto para alelo 2, /eteroci"oto Xalelo F e 2Y 1 /omoci"oto alelo FY$ Posteriormente los resultados de distintas matrices se inte"ran mediante el so*tGare aqMan &enot1per so*tGare v6$5, para la obtencin de resultados de ma1or precisin$
147
De todos los polimor*ismos se obtuvieron datos de la variante "en'tica en los alelos de ambos pro"enitores, 1 los individuos se clasi*icaron como /omoci"otos para el alelo normal, /eteroci"otos 1 /omoci"otos para el alelo mutado$ Posteriormente, una ve) comprobado si el e*ecto es dominante, recesivo o codominantes se a"ruparon los individuos de acuerdo con ello$ As(, una ve) demostrados e*ectos dominantes, o al menos codominantes, para una variante "en'tica, se pudieron a"rupar los portadores de la variante minoritaria Xen /omoci"osis 1 en /eteroci"osisY 1 compararlos con los /omoci"otos de la variante ms prevalente$
6/9/3/9 Metodolo!%a para la deteccin de polimor1ismos mediante secuenciacin

Para el estudio de nuevos polimor*ismos que no estuvieran descritos en bases de datos, procedimos a la secuenciacin de los tres e!ones del "en de la adiponectina, 1 posterior anlisis de las secuencias 1 de los cromato"ramas, proporcionados por la secuenciacin, para la deteccin de nuevas variantes en el "en de la adiponectina$ #a secuenciacin automtica del AD> es un m'todo utili)ado para conocer de manera precisa la sucesin de nucletidos que componen los *ra"mentos de inter's$ #a t'cnica esta basada en el m'todo desarrollado por San"er XSan"er @, 6HH:Y$ Para la secuenciacin de las muestras ele"imos los AD> de ;; pacientes que /ab(an mostrado concentraciones e!tremas de adiponectina en plasma, tanto por e!ceso Xaquellos que superaban unos niveles superiores a ;5 f"[m#Y tanto por de*ecto Xaquellos que presentaban una concentracion in*erior a 3 f"[m#Y$ Para la obtencin de las muestras para secuenciacin, se reali) la ampli*icacin de los tres e!ones mediate PCC, dado el tamaDo del e!n ; se anali) mediante la ampli*icacin de dos *ra"mentos que abarcaban toda la re"in del e!n$ #a composicin de la me)cla de reaccin es la descrita en el apartado de la t'cnica PCC9C@#P$ #as condiciones de PCC para los cuatro *ra"mentos ampli*icados *ue, una desnaturali)acin inicial a HKEC durante B minutos, se"uido de ;H ciclos de K3 se"undos a HKEC, K3 se"undos a la temperatura de anillamiento correspondiente 1 K3 se"undos a :4EC, posteriormente :4EC durante 3 minutos para la e!tensin del ampli*icado$ #os oli"onucletidos empleados, la temperatura de anillamiento 1 el tamaDo del ampli*icado se indica en la tabla ;$<$$ #os e!ones 6 1 4 se ampli*icaron con los oli"onucletidos descritos por Sc/l**ler A et al X6HHHY, el e!n tres debido a su tamaDo se dividi en dos *ra"mentos, los oli"onucletidos *ueron diseDados con el pro"rama Primer; XNoGard Nu"/es Medical =nstitute and
>ational =nstitutes o* Nealt/, >ational Numan &enome Cesearc/ =nstitute /ttp,[[*rodo$Gi$mit$edu[c"i9bin[primer;[primer;sGGG$c"iY$

Tabla 9(>( #istado de primers utili)ados en este traba0o para la ampli*icacin de los tres e!ones del "en de la adiponectina, v de anillamiento 1 tamaDo del ampli*icado$
'osicin en /I'#I 7!n 6 7!n 4 7!n ; A 7!n ; 8 && #ligos para 'CR & ACCA&& CCC A&& TJ TamaLo anillamiento BK,4 BB,: BB,: BK,4 4<4 pb ;:4 pb K5B pb K5B pb
&A CCCA&CCA&A&&C A &CA &C &CA&C CC A&AA& A&AC C &C & &&A&& C & &A &AAA&A&&CC & & &A& &&&A&CCACA CACA CC C&C &&&&C & C AC & &&C &ACC A &AC
AACA &CCCA
Posteriormente, se reali)a un protocolo de puri*icado del AD> ampli*icado$ Para ello se aDade 6 l de "luc"eno, 643 l de isopropanol 1 45 l de acetato amonico 65M a los 35l de la ampli*icacin, tras la centri*u"acin, se reali)an una serie de lavados al sedimento con etanol al :5a 1 se de0a secar$ #a secuenciacin de estos productos se reali) con el sistema A8= PC=SM ;:55 en el servicio Servicio de Secuenciacin de la Universidad de %alencia$ 7l producto de esta t'cnica es la secuencia tratada 1 procesada in*ormticamente lista para ser anali)ada$ Para la visuali)acin de secuencias se /a empleado el pro"rama in*ormtico CNC?MASt versin 4$;6 X ec/nel1sium Pt1 #td$Y$ Para el alineamiento de secuencias procedentes de la secuenciacin se /a /ec/o servir el pro"rama disponible online MU# =A#=>t XCorpet @, 6H<<Y$
6/; M(todos estad%sticos

Se cre una base de datos con el paquete estad(stico SPSS, versin 63$5 para SindoGs XSPSS C/ica"o, =#Y, donde se reco"ieron todos los datos recopilados a partir de los cuestionarios, as( como las variables obtenidas mediante anal(ticas 1 los resultados del "enotipado de las muestras$ Antes de proceder al anlisis estad(stico, se e*ectu una depuracin de los datos, con el *in de corre"ir errores de transcripcin$ odos los anlisis se reali)aron con el paquete estad(stico SPSS mencionado$
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7n primer lu"ar, se anali)aron los estad(sticos descriptivos para conocer, describir 1 resumir la muestra de la poblacin estudiada$ Adems, se anali)aron las di*erencias entre /ombres 1 mu0eres 1 entre obesos 1 no obesos de variables continuas 1 cate"ricas$ Para las variables continuas o cuantitativas se calcularon la media 1 la desviacin t(pica, comprobndose la normalidad de estas variables mediante "r*icos de distribucin de *recuencias$ Cuando la variable ori"inal no mostr una distribucin normal, se aplic una trans*ormacin lo"ar(tmica, que *ue el caso de los niveles plasmticos de tri"lic'ridos$ Se emple un test 9Student para comparar las medias de dos "rupos independientes, previa determinacin de la /omo"eneidad de las varian)as mediante el test de #evene, 1 el test A>?%A para la comparacin de medias de ms de 4 "rupos$ #as variables cate"ricas se e!presaron en porceta0e$ Para la comparacin de porcenta0es se utili) un test C/i9 Cuadrado X4Y$ Se consideraron que e!ist(an di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas cuando el p9valor era menor de 5,53$ Para estudiar el e*ecto de los *actores sociodemo"r*icos se anali) la media 1 la desviacin t(pica de la edad de la poblacin 1 se reali) un test 9Student para muestras independientes para comparar las di*erencias e!istentes se"n el se!o 1 entre obesos 1 no obesos$ 7n *uncin del =MC se cate"ori) a los participantes como individuos con normopeso, sobrepeso 1 obesidad 1 mediante un test C/i9 Cuadrado X4Y se evalu las di*erencias entre /ombres 1 mu0eres en el "rado de obesidad$ Paralelamente, mediante un test C/i9Cuadrado X4Y se anali)aron las di*erencias se"n el nivel de estudios de los participantes, a"rupado en K cate"orias Xsin estudios, estudios primarios, estudios secundarios 1 universitariosY entre /ombres 1 mu0eres 1 entre obesos 1 no obesos$ Por otro lado, para anali)ar el e*ecto de *actores ambientales se crearon variables cate"ricas con respecto a los estilos de vida, *umador[e!*umador[nunca *umador, sedentario[no sedentario 1 ba0a ad/erencia a la DM[alta ad/erencia a la DM$ Primero, se determinaron las di*erencias entre /ombres 1 mu0eres 1 entre obesos 1 no obesos se"n estas variables ambientales mediante un test C/i9 Cuadrado X4Y$ Posteriormente, se anali) la media 1 la desviacin t(pica de variables cuantitativas de inter's se"n las variables dicotmicas de los *actores ambientales X*umador[no *umador, sedentario[no sedentario 1 ba0a ad/erencia a la DM[alta ad/erencia a la DMY mediante una prueba de 9Student para "rupos independientes, tanto en la poblacin total como estrati*icado se"n el se!o 1 la obesidad$ Para estimar la asociacin entre dos variables continuas se establecieron correlaciones divariadas con determinacin del coe*iciente de determinacin de Pearson, posteriormente se reali)aron correlaciones parciales para a0ustar estar correlaciones por variables de con*usin, mediante las variables del modelo 6, se!o
1 edad, o las variables del modelo 4, se!o, edad e =MC$ Se calcul la asociacin entre niveles de adipocitoquinas 1 A&>7 con *actores ambientales 1 caracter(sticas cl(nicas mediante el calcul de la media 1 la desviacin t(pica con el empleo de un test 9Student para comparar las medias de dos "rupos independientes, previa determinacin de la /omo"eneidad de las varian)as mediante el test de #evene, 1 el test A>?%A para la comparacin de medias de ms de 4 "rupos$ ambi'n se clasi*icaron a los individuos en terciles se"n su *recuencia de consumo de "rupos de alimentos a la semana 1 se evalu su asociacin con los niveles de adipocitoquinas 1 A&>7 mediante el test A>?%A para la comparacin de medias$ ras estos anlisis se emplearon modelos multivariantes XA>C?%AY para a0ustar el e*ecto de las asociaciones por variables de con*usin, mediante el modelo 6 a0ustado por se!o 1 edad, 1 el modelo 4 a0ustado por se!o, edad e =MC$ Cespecot al al anlisis "en'tico, se estimaron las *recuencias "enot(picas 1 al'licas$ #os polimor*ismos anali)ados se locali)an en locus correspondientes a cromosomas autosmicos$ De este modo, cada individuo es portador de 4 alelos, uno en cada copia del cromosoma, que se /eredan del padre 1 de la madre de manera independiente$ As( pues, para un /ipot'tico locus con los alelos A 1 8, las ; posibilidades de pare0as de alelos son AA, A8 1 88 que corresponden a los ; "enotipos$ #os individuos con dos alelos id'nticos, AA o 88, se denominan /omoci"otos 1 los que tienen alelos di*erentes XA8Y /eteroci"otos X=niesta C et al, 4553Y$ 7n este traba0o las *recuencias "enot(picas se e!presaron en porcenta0e XXAA[nYM655, XA8[nYM655, X88[nYM655\ siendo n el tamaDo de muestra, 1 las *recuencias al'licas se calcularon partir del recuento de cada "enotipo en la poblacin, a trav's de las si"uientes *rmulas, 4 AA j A8 4n 4 88 j A8 4n
p]
,]
siendo p 1 , las *recuencias al'licas para los alelos A 1 8 respectivamente 1 n el nmero total de individuos$ Pero antes de proceder a los anlisis de asociacin de los "enotipos obtenidos con otros parmetros, se comprob si las *recuencias "enot(picas estaban equilibrio de Nard19Seinber", sobretodo para constatar que no /ubiera errores en la interpretacin de los resultados de "enotipado$ 7n una poblacin panm(ctica, su*icientemente "rande 1 no sometida a mi"racin, mutacin, deriva "'nica o seleccin, las *recuencias "'nicas 1 "enot(picas se mantienen constantes de "eneracin en "eneracin$ Cuando se cumplen estas condiciones tal poblacin se dice que est en equilibrio de Nard19Seinber"$ 7ste equilibrio se alcan)a tras una sola "eneracin$ As(, a partir de las *recuencias observadas de los di*erentes
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"enotipos se procedi al calculo del equilibrio de Nard19Seinber" mediante la reali)acin de un test de C/i9cuadrado X4Y, a trav's del pro"rama L'273&8L en la p"ina Geb XCocRe*eller Universit1, 455KY, disponible /ttp,[[linRa"e$rocRe*eller$edu[ott[linRutil$/tm$ 7ste pro"rama compara las *recuencias observadas *rente a las esperadas con el clculo del C/i9cuadrado X4Y con la determinacin del p9valor$ Posterioremente, para la determinacin de las *recuencias "enot(picas se"n el se!o se reali)aron tablas de contin"encia 1 se comprobaron las di*erencias se"n el se!o mediante un test de C/i9cuadrado X4Y$ ras la obtencin de los "enotipos, se procedi al clculo del desequilibrio de li"amiento entre polimor*ismos situados en el mismo "en o en re"iones "'nicas pr!imas$ 7!isten varias medidas de desequilibrio de li"amiento entre un par de polimor*ismos XSeiss QM et al, 4554, Pondervan Qt et al, 455KY$ #a ms simple es D Xcoe*iciente de desequilibrioY que mide la di*erencia entre las *recuencias de /aplotipos observadas 1 las esperadas a partir de las *recuencias individuales de cada alelo$ As(, considerando el S>P A con variantes A6 1 A4 con *recuencias *XA6Y 1 *XA4Y 1 el S>P 8 con variantes 86 1 84 con *recuencias *X86Y 1 *X84Y, D] *XA686Y ^ * XA6Y*X86Y siendo *XA686Y la *recuencia del /aplotipo constituido por los marcadores A6 1 86$ Sin embar"o, D tiene el inconveniente de que depende de las *recuencias de los distintos alelos, por lo que no es til para comparar el desequilibrio de li"amiento entre distintas re"iones$ Por este motivo se /an diseDado nuevas medidas entre dos polimor*ismos, siendo las ms usadas D 1 r4$ D se calcula a0ustando el valor de D en *uncin del m!imo o m(nimo valor que puede alcan)ar a las *recuencias al'licas concretas, D ] D[Dma! si D c 5, o D ] D[Dmin si D i 5$ su valor oscila entre 96 1 6$ r4 es el coe*iciente de correlacin entre los dos loci 1 se calcula mediante la si"uiente *rmula, r4 ] D4 [ * XA6Y*X86Y * XA4Y*X84Y Su valor est comprendido entre 5 1 6$ r4 es una medida ms restrictiva que D X8aldin" DA, 455BY$ As(, si el alelo de menor *recuencia de un polimor*ismo est siempre asociado a uno de los dos alelos del otro polimor*ismo, el valor de D ser de 6$ 7n cambio, r4 slo ser 6 si cada uno de los alelos de un polimor*ismo est asociado a un nico alelo del otro polimor*ismo$ Por tanto, las *recuencias del alelo menor son id'nticas en los dos polimor*imos 1 adems se encuentran siempre en el mismo /aplotipo Xestn en *ase de acoplamientoY$ Adems, el incremento en tamaDo muestral necesario para mantener la potencia estad(stica si se emplea un
polimor*ismo marcador en lu"ar del polimor*ismo causal es inversamente proporcional a r4$ As(, por e0emplo, si en lu"ar de "enotipar el polimor*ismo causal, se "enotipara un polimor*ismo marcador que presentase un valor de r4 ] 5,3 con el causal se precisar(a el doble de muestras para mantener la potencia estad(stica XPondervan Qt et al, 455KY$ ?tra medida tambi'n utili)ada es #?D$ 7s una medida de la e!istencia o no de li"amiento entre dos loci$ Concretamente, es el lo"aritmo en base 65 de la probabilidad X5ddsY de li"amiento entre dos loci$ Cuando el valor de #?D _ ; se considera li"amiento establecido X8aldin" DA, 455BY$ 7n este traba0o se utili) el pro"rama NaplovieG versin K$4 para calcular el desequilibrio de li"amiento$ 7ste pro"rama permite el clculo D, r4 1 #?D as( como la obtencin de "r*icos en los que se representa la D!655 entre dos loci distinto color que indican el "rado de desequilibrio de li"amiento$ De manera que, la determinacin del color viente determinado por los valores de #?D 1 D, as( para un #?Di4 el esquema aparece en blanco para un valor de Di6 1 a)ul para Dc6, pero si #?Dc4 el esquema aparece en distintas tonalidades de ro0o se"n el valor de D, siendo ms rosa para Di6 e incrementando a ro0o ms intenso con un valor de Dc6 X8arrett AC et al, 4553Y$ Posteriormente, se procedi a la construccin de /aplotipos a partir de las pare0as de polimor*ismos que /ab(an mostrado un desequilibrio de li"amiento, en la que se a"ruparon los "enotipos /omoci"otos o portadores de los alelos minoritarios que mostraron una *recuencia similar en su se"re"acin anali)ado mediante un test C/i9cuadrado X4Y$ Para proceder al anlisis de los "enotipos de los polimor*ismos, inicialmente en aquellos polimor*ismos en los que la prevalencia del "enotipo minoritario era in*erior al 65a se a"ruparon los /omoci"otos del alelo minoritario con los /eteroci"otos 1 se compararon con los /omoci"otos del alelo ma1oritario, para aumentar el poder estad(stico$ Posteriormente, para reali)ar los anlisis de asociacin de cada polimor*ismo con variables cuantitativas se calcul la media 1 la desviacin t(pica de estas variables en cada "enotipo 1 se aplic una trans*ormacin lo"ar(tmica sobre la concentracin de tri"lic'ridos 1a que no cumpl(an la normalidad$ Para establecer si las di*erencias en las medias de variables cuantitativas eran estad(sticamente si"ni*icativas se emple, un test 9 Student para comparar las medias de dos "rupos independientes X4 "enotiposY, 1 el test A>?%A para la comparacin de medias de ms de 4 "rupos X; "enotiposY$ Al reali)ar el test A>?%A se seleccion un contraste polinmico que permiti obtener una estimacin de la tendencia lineal de la asociacin$ Se consideraron di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas cuando el p9valor era in*erior a 5,53$
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Para a0ustar el e*ecto de las asociaciones entre el "enotipo de los polimor*ismos con variables cuantitativas por variables de con*usin$ se emplearon modelos multivarientes XA>C?%AY 7n una asociacin en la que la variable dependiente era el peso, el per(metro de cintura o el =MC se a0ust por edad, se!o, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaquismo, ad/erencia a la DM 1 actividad *(sica$ ="ualmente, si la varible dependiente era la concentracin de adiponectina, leptina o A&>7 se a0ust por estas mismas variables\ edad, se!o, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaquismo, ad/erencia a la DM 1 actividad *(sica$ Si la variable dependiente eran niveles de l(pidos se a0ust por edad, se!o, =MC, DM 4, N A, tabaquismo, ad/erencia a la DM, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$ 7n el caso de que la variable dependiente era la "lucosa se a0ust por edad, se!o, =MC, tabaquismo, ad/erencia a la DM, actividad *(sica 1 tratamiento con insulina o antidiab'ticos orales, 1 si la variable dependiente era PAS o PAD por edad, se!o, =MC, DM 4, tabaquismo, ad/erencia a la DM, actividad *(sica 1 tratamiento anti/ipertensivo$ ambi'n se anali) la asociacin de los polimor*imos seleccionados con variables cate"ricas, en concreto para e!aminar la asociacin con patolo"(as como obesidad, DM 4, /ipercolesterolemia e N A$ Para ello, se calcul la ?C Xodds ratioY, que indica la probabilidad de que los su0etos con el problema de salud estudiado est'n e!puestos al *actor anali)ado Xpolimor*ismoY, comparada con la probabilidad de que lo est'n las personas sin el problema de salud$ Clsicamente, el clculo de las ?C se /a reservado para los estudios de casos 1 controles, siendo la ra)n de prevalencia la medida de asociacin t(pica de los estudios transversales, siendo este ltimo el tipo de estudio reali)ado en el presente traba0o$ Sin embar"o, en la actualidad est ampliamente aceptado el clculo de las ?C en los estudios de prevalencia, indicando que son ?C de prevalencia$ #as di*erencias en la prevalencia de las *recuencias "enot(picas entre obesos 1 no obesos, diab'ticos 1 no diab'ticos, /ipertensos 1 no /ipertensos se determinaron mediante tablas de conti"encia 1 test de C/i9Cuadrado X4Y$ Se utili) el anlisis de re"resin lo"(stica simple 1 mltiple para estimar la ?C 1 su intervalo de con*ian)a X=CY al H3a de la asociacin entre el polimor*ismo 1 en*ermedad a"rupando portadores del alelo minoritario *rente a la cate"or(a de re*erencia, /omoci"otos para el alelo ma1oritario$ 7l valor de P se calcul siempre con 4 colas 1 se consider estad(sticamente si"ni*icativo un valor de pi5,53$ Para a0ustar por variables de con*usin se utili) el anlisis de re"resin multivariante, a0ustando por edad 1 se!o puesto que se trata de un estudio transversal #os anlisis de asociacin de los polimor*imos con variables cuantitativas se reali)aron posteriormente estrati*icados por se!o, obesidad, DM 4,
/ipercolesterolemia e N A para detectar la e!istencia de /etero"eneidad en los resultados se"n estos *actores, as( como la posible interaccin entre los polimor*ismos 1 estos *actores en la determinacin de la asociacin con las variables de inter's$ ambi'n, se estudiaron interacciones "enMambiente, a partir de las variables dicotmicas ambientales X*umador[no *umador, sedentario[no sedentario 1 ba0a ad/erencia a la DM[alta ad/erencia a la DMY 1 las interaccin "enM"en que in*lu1eran sobre las asociaciones entre los polimor*ismos con las variables de inter's$ #as interacciones "enMse!o, "enMobesidad, "enMDM 4, "enM/ipercolesterolemia, "enMN A, "enMambiente 1 "enM"en se estimaron mediante el clculo de la si"ni*icacin estad(stica del t'rmino de interaccin empleando modelos multivariantes XA>C?%AY para calcular interacciones$ Se consideraron estad(sticamente si"ni*icativas las interacciones cuando el p9valor era in*erior de 5,53$
4
9/. 'eneralidades
9/ -,SU"TAD#S
7n este apartado se presentan los resultados de esta tesis *ruto de un traba0o multidisciplinar que conlleva una labor en equipo para la obtencin de conclusiones "enerales$ 7n estos aDos de investi"acin se /a ido recopilando la in*ormacin necesaria para poder reali)ar las actividadades encaminadas para esta tesis$ #a doctoranda /a tenido la oportunidad de poder implicarse en todos 1 cada uno los traba0os que envuelven el protocolo de investi"acin en "enmica cardiovascular$ De esta manera, la doctoranda se /a reali)ado diversas t'cnicas de laboratorio entre las que estn incluidas\ la e!traccin de AD> por varias t'cnicas /asta el anlisis de polimor*ismos por con distintas tecnolo"(as, para llevar a cabo la reali)acin de bases de datos "enmicas, con el ob0etivo del tratamiento 1 anlisis estad(stico de los datos obtenidos$ Adems, tambi'n /a podido participar en la presentacin de los resultados 1 redaccin de manuscritos o comunicaciones a con"resos$ As(, a continuacin se presentan los resultados obtenidos del estudio transversal de la poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia$ Al inicio se re*le0an las caracter(sticas "enerales de la muestra estudiada, las medidas antropom'tricas 1 bioqu(micas estudiadas, los antecedentes cl(nicos personales 1 *amiliares 1 el consumo de *rmacos$ ambi'n, se presentan las caracter(sticas bioqu(micas de la muestra se"n la obesidad, as( como la in*luencia de caracter(sticas sociodemo"r*icas 1 ambientales 1 su in*luencia en el desarrollo de la obesidad$ Adems, se presentan la asociacin entre parmetros antropom'tricos, bioqu(micos 1 ambientales con niveles de adipocitoquinas 1 de A&>7$ Posteriormente se muestran los resultados de los "enes estudiados, su prevalencia, la asociacin con *enotipos relacionados 1 el anlisis de interacciones "enMambiente 1 "enM"en$ @inalmente se muetra los resultados del estudio para la deteccin de polimor*ismos en los e!ones del "en AD=P?+$
9/3 ,studio P-,D+M,D

9/3/. Caracter%sticas !enerales de la poblacin
7n este estudio se inclu1eron 6535 participantes del estudio PC7D=M7D reclutados en el nodo de %alencia$ Se trata de individuos de elevado ries"o cardiovascular, pero libres de /aber su*rido un evento cardiovascular$ Del total de participantes, ;H5 X;:,6aY son /ombres 1 BB5 son mu0eres XB4,HaY$ #as principales caracter(sticas antropom'tricas 1 bioqu(micas reco"idas en la visita inicial de la poblacin estudiada 1 en *uncin del se!o se muestran en la tabla K$6$
Tabla ;(-( Caracter(sticas antropom'tricas 1 bioqu(micas de la poblacin estudiada 1 en comparacin por se!o$ 'oblacin total 4ombres )uPeres AnO-<.<B AnO92<B AnO==<B )edia Q /5 )edia Q /5 )edia Q /5 'B: n B BB n B B:n 3 Edad AaLosB <@<-= 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 'CR AmgM*BT IC )-- AngMm*BT 8C )-- AngMm*BT I*-= ApgMm*BT :B,; n 64,5 ;5,; n K,K 654,: n 66,H 453,H n ;<,: 64<,5 n ;3,4 34,: n 6;,5 64:,6 n B3,5 66H,5 n ;<,3 6KB,; n 45,6 <6,K n 65,B ;,6 n 4,H 4B<,H n 6;H,< 65<3,H n K6B,K ;,; n 6,< <6,4 n 66,< 4H,K n ;,H 65K,B n 66,3 6H<,4 n ;:,6 64K,; n ;3,5 K<,5 n 65,H 6;K,5 n :5,B 643,< n K5,K 6K:,; n 6H,: <4,6 n 66,5 4,B n 4,B 4K3,H n 653,6 666;,: n K;K,6 ;,6 n 6,B :;,3 n 66,; ;5,< n K,B 656,3 n 64,5 465,K n ;<,H 6;5,6 n ;3,4 33,K n 6;,K 64;,5 n B6,4 663,6 n ;B,< 6K3,: n 45,; <5,H n 65,; ;,; n ;,6 4<K,; n 63B,: 65:4,4 n K5<,K ;,3 n 4,5 S<@<<S<@<<S<@<<S<@<<<@<-3 S<@<<<@<<2 S<@<<5,4;3 5,656 5,;;< 5,6:K 5,3:< 5,;6<
=MC, Lndice de masa corporal\ C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ PCC, prote(na C reactiva\ =CAM, mol'cula de ad/esin intercelular\ %CAM\ mol'cula de ad/esin celular vascular =#9B, interleuquina B$ p, medida reali)ada en una muestra n]635 X3H /ombres, H6 mu0eresY$ 6, p valor de comparacin de medias entre /ombres 1 mu0eres mediante un prueba 9 Student$
4. RESULTADOS
157
#os /ombres presentan un =MC menor que las mu0eres resultando estad(sticamente si"ni*icativa esta di*erencia X4H,Kn;,K vs$ ;5,<nK,B Q"[m4\ pi5,556Y$ 7n cambio, tanto el peso como el per(metro de la cintura son ma1ores en /ombres que en mu0eres, con di*erencias tambi'n si"ni*icativas Xpi5,556 en ambos casosY$ Paralelamente, las mu0eres presentan ma1or concentracin de colesterol 1 de c9#D# Xpi5,556 1 p]5,564, respectivamenteY, pero tambi'n muestran ma1or concentracin de c9ND# Xpi5,556Y 1 menor concentracin de tri"lic'ridos Xp]5,55HY 1 de "lucosa Xpi5,556Y que los /ombres$ Sin embar"o, no se obesrvaron di*erencias en los valores de presin arterial, ni en los marcadores de in*lamacin$ Por otro lado, se determinaron tambi'n las prevalencias de las caracter(sticas cl(nicas de la muestra estudiada, como se muestran en la tabla K$4$$ Al tratarse de una poblacin con elevado ries"o cardiovascular la prevalencia de N A e /ipercolesterolemia es alta X:K,B a 1 <6,3a respectivamenteY, con una prevalencia intermedia de DM 4 XKK,BaY$ 7!iste un ma1or porcenta0e de mu0eres que presentan N A 1 /ipercolesterolemia que de /ombres, sin embar"o, la proporcin de /ombres diab'ticos es ma1or respecto a las mu0eres de *orma estad(sticamente si"ni*icativa Xpi5,556Y$
Tabla ;(3( Caracter(sticas cl(nicas de la poblacin estudiada 1 en comparacin por se!o$ 'oblacin total AnO-<.<B 4ipertensos AFB /iabticos AFB #besos AI)C U 9< RgMm B AFB 4ipercolesterolmicos AFB ntecedentes de CI AFB )edicacin 4ipolipemiante ntiDipertensivos Insulina o /# KH,B B3,5 K3,B KH,4 3<,K K4,4 KH,< B<,: 3:,H 5,H:4 <@<<. <@<<3
3
4ombres AnO92<B :3,K 34,; K4,6 :5,B 63,K
)uPeres AnO==<B <3,5 K5,6 3K,; :B,H 43,;
'S<@<<S<@<<S<@<<<@<39 <@<<-
<6,3 KK,B KH,< :K,B 46,:
C=, cardiopat(a isqu'mica$ AD?, antidiab'ticos orales$ 6 , p valor obtenido mediante un test de C/i9 Cuadrado para comparar porcenta0es entre /ombres 1 mu0eres$
Cespecto a la prevalencia de obesidad en la muestra el KH,<a de los individuos son obesos$ Se"n el ran"o del valor del =MC, el porcenta0e de individuos con normopeso en la muestra estudiada es del H,4a, los individuos con sobrepeso representan el K6a 1 presentan obesidad el KH,<a de los participantes$
Paralelamente, se"n el per(metro de la cintura en *uncin de los puntos de corte de la =nternacional Diabetes @ederation para de*inir la obesidad abdominal, en la muestra estudiada el <4,4a de los /ombres presentaron un per(metro de cintura superior a HKcm 1 el HB,4a de las mu0eres una cintura superior a <5cm$
9/3/3 ,studio de caracter%sticas !enerales de la poblacin en relacin a la obesidad

#os valores medios de caracter(sticas bioqu(micas as( como del per(metro de la cintura que muestran los participantes de la muestra estudiada en *uncin de la obesidad se muestran en la tabla K$;$
Tabla ;(9( Caracter(sticas antropom'tricas 1 bioqu(micas de la poblacin estudiada en relacin a la obesidad #besos AnO.39B )edia Q /5 B: n B 65H,5 n 65,6 45:,3 n ;H,6 64<,: n ;3,6 36,K n 66,: 6;K,B n BB,< 646,5 n ;3,B 6K<,6 n 6H,< <;,6 n 65,< ;,5 n 4,3 4BH,6 n 6K<,: 65HB,3 n K6:,4 ;,4 n 6,B !o obesos AnO.3?B )edia Q /5 B: n B HB,; n 65,6 45K,K n ;<,5 64:,K n ;3,6 3K,5 n 6K,4 66H,; n B6,< 66:,6 n K6,; 6KK,3 n 45,6 :H,3 n 65,5 ;,6 n ;,; 4:6,5 n 64B,6 65:K,: n K45,H ;,3 n 4,4
'5,<:; S<@<<5,6H5 5,3KH <@<<3 S<@<<5,65H <@<<9 S<@<<5,H46 5,HKH 5,::5 5,K3H
Edad AaLosB Cintura AcmB CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 'CR AmgM*BT IC )-- AngMm*BT 8C )-- AngMm*BT I*-= ApgMm*BT
=MC, Lndice de masa corporal\ C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ PCC, prote(na C reactiva\ =CAM, mol'cula de ad/esin intercelular\ %CAM\ mol'cula de ad/esin celular vascular =#9B, interleuquina B$ p, medida reali)ada en una muestra n]635 X H5 obesos, B5 no obesosY$ 6, p valor de comparacin de medias entre obesos 1 no obesos mediante un prueba 9Student$
4. RESULTADOS
159
#os resultados muestran que los obesos presentan de manera si"ni*icativa ma1or per(metro de la cintura 0unto con ma1ores niveles de tri"lic'ridos 1 de presin arterial, en cambio muestran menores niveles de c9ND# en comparacin con los no obesos$ >o se observaron di*erencias se"n la obesidad en los niveles de marcadores de in*lamacin$ >o se detect /etero"enedidad en los resultados al reali)arlos se"n el se!o$
9/3/6 ,studio de caracter%sticas relacionadas con el desarrollo de la obesidad

7n esta apartado se muestran las caracter(sticas sociodemo"r*icas 1 ambientales que presenta la muestra en "eneral 1 en relacin con la obesidad$ 7ntre los *actores sociodemo"r*icos se muestran datos de edad, se!o 1 nivel cultural$ 7ntre los *actores ambientales se indica el cosumo de tabaco, la conducta sedentaria 1 la ad/erencia a la Dieta Mediterrnea$ ambi'n se muestran los datos antropom'tricos de peso, =MC 1 per(metro de la cintura, 0unto con datos bioqu(micos "enerales en *uncin de los *actores ambientales$
9/3/6/. ,studio de 1actores sociodemo!r51icos 2 su asociacin con obesidad

9/3/6/./. ,dad 2 se o
#a media de edad de la muestra estudiada *ue de B:nB aDos$ >o se encontraron di*erencias si"ni*icativas en la media de edad entre individuos obesos 1 no obesos XB:,6nB,5 vs B:,5nB,K respectivamente, p]5$:H6Y$ 7ntre los no obesos, los /ombres presentan una media de edad de BBnB aDos 1 las mu0eres de B:nB aDos Xp]5,53;Y, 1 entre los obesos, la media de edad *ue de BBnB aDos para los /ombres 1 B:n3 aDos para las mu0eres Xp]5,4H;Y$ De los 6535 participantes del estudio, el K4,6a de los /ombres son obesos *rente al 3K,;a de las mu0eres, con di*erencias si"ni*icativas en la prevalencia de la obesidad se"n el se!o Xpi5,56Y$ Se"n el ran"o del valor del =MC, en /ombres se observa ma1or prevalencia de individuos con normopeso 1 sobrepeso que en mu0eres X/ombres, 64,3a 1 K3,3a respectivamente, mu0er, :,;a 1 ;<,Ka, respectivamenteY$ 7n cambio, en mu0eres se detecta ma1or pocenta0e de personas con obesidad que en /ombres X/ombres, K4,6a\ mu0er, 3K,;aY, resultando si"ni*icativas estas di*erencias Xpi5,556Y$ 7n la *i"ura K$6$ se indica la prevalencia del ran"o de obesidad se"n el se!o$
60 50 % Individuos 40 30 20 10 0
'S<@<<-
Hombre Mujer
Norm opeso Sobrepeso
Obesidad
Figura ;(-( Prevalencia del ran"o de obesidad en *uncin del se!o
9/3/6/./3 *ivel de estudios

Cespecto al nivel de estudios, en la tabla K$K$ se muestra la prevalencia de participantes se"n el nivel de estudios, tanto en la muestra total como en *uncin del se!o 1 del "rado de obesidad$ Se indica que el :B,Ka de los participantes tan solo reali) estudios primarios 1 el K,Ba no pose(an estudios$ Se encontraron di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas en el nivel de estudios se"n el se!o Xpi5,556Y, pues el H,3a de los /ombres ten(an estudios universitarios *rente al B,4a de las mu0eres, adems un 6,Ka de los /ombres no ten(a estudios mientras que las mu0eres eran un B,Ka$ Al comparar el nivel estudios se"n la obesidad, el :6a de los no obesos reali)aron estudios primarios *rente al <6,:a de los individuos obesos, adems el 65,Ka de los no obesos ten(an estudios universitarios en comparacin con el K,Ba de los obesos, detectndose di*erencias si"ni*icativas en el nivel de estudios se"n la obesidad XPi5,556Y$
Tabla ;(;( %alores de porcenta0e de individuos se"n en nivel de estudios en la poblacin estudiada 1 en *uncin del se!o 1 la obesidad$ Total 4ombres )uPeres AnO-<.<B AnO92<B AnO==<B F F F K,B 6,K B,K :B,K 66,B :,K :K,B 6K,3 H,3 ::,3 H,H B,4 <0,001 '!o obesos AnO.3?B F K,4 :6 6K,K 65,K #besos AnO.39B F 3 <6,: <,B K,B <0,001 '-
5in estudios Estudios 'rimarios Estudios 5ecundarios Estudios 0niversitarios
6 , p valor obtenido mediante un test de C/i9 Cuadrado para comparar porcenta0es entre /ombres 1 mu0eres 1 entre obesos 1 no obesos
4. RESULTADOS
161
Al anali)ar la relacin entre el nivel de estudios 1 la obesidad en /ombres 1 mu0eres no se detect /etero"eneidad en los resultados se"n el se!o$
9/3/6/3 ,studio de 1actores ambientales 2 su asociacin con obesidad

9/3/6/3/. Consumo de tabaco
7l 64,3 a de los individuos incluidos en el estudio son *umadores 1 el 44,;a e!*umadores$ #os /ombres presentan un porcenta0e ms elevado de *umadores 1 de e!*umadores que las mu0eres /allndose di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas Xpi5,556Y$ Al comparar el /bito tabquico se"n la obesidad tambi'n se encontrarn di*erencias si"ni*icativas Xp]5,55;Y, con ma1or prevalencia de no obesos *umadores que obesos *umadores X6K,4a vs 65,HaY$ 7n la tabla K$3$ se muestra la prevalencia de participantes se"n el /bito de consumo de tabaco para la muestra completa, en *uncin del se!o 1 se"n el "rado de obesidad$
Tabla ;(.( %alores de porcenta0e de individuos se"n su consumo de tabaco en la poblacin estudiada 1 en *uncin del se!o 1 la obesidad$ Total 4ombres AnO-<.<B AnO92<B F F Fumador ECfumador !unca fumador
6
)uPeres AnO==<B F K,K <,6 <:,3
'-
!o obesos AnO.3?B F 6K,4 43,B B5,4
#besos AnO.39B F 65,H 6<,: :5,K
'-
64,3 44,; B3,4
4B,; KB,B 4:,6
<0,001
<@<<9
, p valor obtenido mediante un test de C/i9 Cuadrado para comparar porcenta0es entre /ombres 1 mu0eres 1 entre obesos 1 no obesos
7ntre los *umadores de la muestra se obtuvo un consumo medio de 63,6nH,< ci"arrillos al dia, con un m(nimo de 6 1 un m!imo de K5 ci"arros al d(a$ >o se observaron di*erencias si"ni*icativas en el consumo medio de ci"arrillos entre se!os X63,BnH,< ci"$[d(a en /ombres 1 6;,HnH,; ci"$[d(a en mu0eres, p]5,K;:Y, ni en *uncin de la obesidad X6K,<n65,66 ci"$[d(a en no obesos 1 63,:nH,; ci"$[d(a en obesos, p]5,B:BY$ ampoco se observ /etere"eneidad en los resultados al anali)ar las di*erencias se"n el /bito tabquico en relacin con la obesidad se"n el se!o$ Posteriormente, se anali)aron las di*erencias entre *umadores actuales 1 no *umadores con respecto a variables antropom'tricas, niveles de l(pidos 1 presin arterial$ #os resultados se muestran en la tabla K$B$,
Tabla ;(=( Di*erencias en parmetros antropom'tricos, niveles plasmticos de l(pidos 1 tensin arterial entre *umadores 1 no *umadores en la poblacin estudiada$ Fumador AnO-9.B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm B Cintura AcmB CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB
3
!o fumador AnO2-.B )edia Q /5 B< n B :3,< n 66,< ;5,K n K,K 654,: n 66,H 453,3 n ;:,: 64:,< n ;K,B 3;,; n 64,< 64K,< n B;,K 66<,H n ;<,B 6KB,4 n 45,6 <6,6 n 65,B 'S<@<<<@<<<@<-< 5,<33 5,;;B 5,B4; S<@<<<@<-. 5,::3 5,K3; <@<-?
BK n B :H,: n 6;,6 4H,K n K,6 654,H n 64,6 45H,5 n KK,< 64H,3 n ;<,; K<,B n 6;,H 6K5,: n :;,5 66H,H n ;<,; 6K:,B n 45,6 <;,3 n 65,4
=MC, Lndice de masa corporal\ C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica$ 6 , p valor de comparacin de medias mediante un prueba 9Student$
Se observa que los *umadores presentan de manera si"ni*icativa ma1or peso, PAD 1 niveles de tri"lic'ridos, en cambio, muestran menor edad 1 niveles de c9ND#, como tambi'n menor =MC$ Se observaron las mismas di*erencias en /ombres 1 mu0eres, as( como en obesos 1 no obesos$
9/3/6/3/3 Actividad 1%sica

7n la muestra estudiada al tratarse de individuos de elevado ries"o cardiovascular el 4:,4a presentaban un estilo de vida sedentario$ Se encontraron di*erencias si"ni*icativas se"n el se!o 1a que en /ombres el 46,Ka se consideraron sedentarios *rente al ;5,Ba de las mu0eres Xp]5,556Y$ Adems, al tratarse de una poblacin de edad avan)ada 1 alto ries"o cardiovascular, el e0ercicio ms *recuentemente reali)ado *ue salir a pasear 1a que el :4,;a de los participantes sal(an a pasear una media de ;,Hn4,< d(as a la semana, con una duracin del paseo de K4,5n;:,< minutos, sin alcan)ar di*erencias si"ni*icativas en la reali)acin de esta actividad entre /ombres 1 mu0eres Xp]5,53HY$
4. RESULTADOS
163
7n relacin a la obesidad, se observa un ma1or porcenta0e de individuos obesos sedentarios *rente a los no obesos X;6,5a vs 4;,Ka\ p]5,55:Y, detectndose un ma1or ries"o de obesidad entre los individuos sedentarios X?C] 6,K: =CH3a X6,6696,HKY p]5,55:Y, manteni'ndose la si"ni*icacin estad(stica tras a0ustar por se!o 1 edad X?C] 6,K5 =CH3a X6,5396,<3Y p]5,545Y$ Al reali)ar estos anlisis en /ombres 1 mu0eres los resultados *ueron /omo"'neos en ambos se!os$ Posteriormente, se anali)aron las di*erencias entre sedentario 1 no sedentario con respecto a variables antropom'tricas, niveles de l(pidos 1 presin arterial$ #os resultados se muestran en la tabla K$:$,
Tabla ;(?( Di*erencias en parmetros antropom'tricos, niveles plasmticos de l(pidos 1 tensin arterial entre sedentarios 1 no sedentarios en la poblacin estudiada$ 5edentario AnO32;B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB B: n B ::,3 n 6;,5 ;6,6 n K,: 653,4 n 64,4 45<,H n ;H,; 64H,6 n ;B,5 36,4 n 64,< 6;3,K n :5,3 64B,; n K;,5 6K<,3 n 45,B <4,5 n 65,3 !o 5edentario AnO?.=B )edia Q /5 B: n B :3,: n 66,3 4H,H n K,6 656,B n 66,< 453,6 n ;<,< 64:,< n ;3,; 3;,4 n 6;,6 64;,K n B;,4 663,: n ;B,6 6K3,H n 6H,H <6,K n 65,3 '5,:4; <@<99 S<@<<S<@<<5,6B: 5,B5H <@<32 <@<<2 S<@<<5,5:4 5,KK3
=MC, Lndice de masa corporal\ C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos$ 6, p valor de comparacin de medias mediante un prueba 9Student$
Se observaron di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas en el per(metro de cintura, peso, =MC, "lucosa, c9ND# 1 &, de modo que los sedentarios presentan menores niveles de c9ND# 1 ma1or per(metro de cintura, peso e =MC 1 concentracin plasmtica de "lucosa 1 &$ #as di*erencias en la PAS quedaron en el l(mite de la si"ni*icacin estad(stica$ Paralelamente, se observ que un estilo de vida no sedentario presentaba la misma
in*luencia en los parmetros antropom'tricos en /ombres 1 mu0eres, as( como un me0or per*il l(pidico tanto en /ombres 1 mu0eres como en obesos 1 no obesos$
9/3/6/3/6 Dieta
Para estudiar la relacin entre obesidad 1 el se"uimiento de un patrn alimenticio caracter(stico de la Dieta Mediterrnea se comprob la ad/erencia que esta muestra ten(a en su alimentacin a la Dieta Mediterrnea a trav's del cuestionario de 6K puntos$ Se comprob el porcenta0e de individuos que /ab(a obtenido cada una de las puntuaciones posibles$ As(, se observ que nuestra muestra ten(a un ad/erencia media a la Dieta Mediterrnea, 1a que la ma1or(a de nuestros participantes obtuvieron una puntuacin entre : X63,6aY, < X6<,<aY 1 H X6:,HaY puntos$ >in"uno de los participantes obtuvo una puntuacin in*erior a ; puntos$ >o se encontraron di*erencias si"ni*icativas en la ad/erencia a la Dieta Mediterrnea entre /ombres 1 mu0eres Xp]5,;6;Y$ 7n cambio, se observ un ma1or porcenta0e de individuos no obesos con una puntuacin de H puntos X6H,3aY *rente a los obesos cu1o ma1or porcenta0e obtuvo < puntos X45,:aY Xp]5,556Y$ Se reali) un punto de corte en la escala total de 6K puntos para reali)ar dos "rupos con i"ual porcenta0e de individuos en *uncin del "rado de ad/erencia a la Dieta Mediterrnea$ As(, los que ten(an una ba0a ad/erencia a la Dieta Mediterrnea *ueron los que obtuvieron una puntuacin de ; a < puntos X35,6aY 1 los que obtuvieron entre H 1 6K puntos *ueron los de alta ad/rencia a la Dieta Mediterrnea XKH,HaY$ Se"n el "rado de ad/rencia a la Dieta Mediterrnea, el 3:,;a de los no obesos tiene una alta ad/rencia *rente al K4,:a de los obesos, se observa que una alta ad/erencia a la Dieta Mediterrnea se asocia con un menor ries"o de obesidad X?C] 5,3: =CH3a X5,KK9 5,:;Y pi5,556Y, manteni'ndose la si"ni*icacin estad(stica tras a0ustar por se!o 1 edad X?C] 5,3B =CH3a X5,K<95,:4Y pi5,556Y$ ras estrati*icar por se!o, en /ombres esta asociacin se qued pr!ima a la si"ni*icacin estad(stica Xp]5,5H;Y, manteni'ndose en mu0eres X?C] 5,35 =CH3a X5,;:95,BHY pi5,556Y, incluso tras a0ustar por edad X?C] 5,KH =CH3a X5,;B95,B<Y pi5,556Y X@i"ura K$4$Y$
4. RESULTADOS
165
1,4 1,2 1
OR
0,8 0,6 0,4 0,2
Poblacin Total
Hombres
Mujeres
Figura ;(3( Cepresentacin del ries"o de obesidad X?CY asociado a la ad/erencia a la Dieta Mediterrnea en la muestra estudiada tras a0ustar por se!o 1 edad, 1 se"n el se!o tras a0ustar por edad$
Posteriormente, se anali)aron las di*erencias entre los individuos que consumen una dieta con elevado "rado de ad/erencia a la DM *rente a los que consumen una dieta de ba0o "rado de ad/erencia a la DM con respecto a variables antropom'tricas, niveles de l(pidos 1 presin arterial$#os resultados se muestran en la tabla K$<$ Se observa que los individuos que consumen una dieta con un elevado "rado de ad/erencia a la DM presentan de manera estad(siticamente si"ni*icativa menor =MC 1 per(metro de la cintura, as( como tambi'n muestran ma1ores niveles de c9ND#$ Paralelamente, al anali)ar 'stas di*erencias se"n el se!o 1 la obesidad se observaron las mismas di*erencias en *uncin del "rado de ad/erencia a la DM$
Tabla ;(>( Di*erencias en parmetros antropom'tricos, niveles plasmticos de l(pidos 1 tensin arterial entre individuos que consumen una dieta con elevado o ba0o "rado de ad/erencia a la DM en la poblacin estudiada$ lta adDerencia /) AnO.3;B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB B: n : :3,3 n 64,4 4H,: n K,K 656,K n 66,< 453,B n ;<,5 64:,K n ;K,: 3;,: n 6;,4 64K,4 n B3,4 66:,; n ;:,5 6K3,: n 45,3 <6,H n 65,3 &aPa adDerencia /) AnO.3=B )edia Q /5 B: n B :B,H n 66,H ;5,< n K,; 65;,H n 66,H 45B,4 n ;H,4 64<,B n ;3,; 36,B n 64,B 64<,H n B3,; 645,H n K5,4 6KB,H n 6H,B <5,< n 65,B '5,B4K 5,53; S<@<<<@<<5,<65 5,3:B <@<<> 5,6<6 5,6;: 5,;3< 5,5<4
DM, Dieta Mediterrnea\ =MC, Lndice de masa corporal\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos$ 6, p valor de comparacin de medias mediante un prueba 9Student$
9/3/9 ,studio de los niveles de adipocito&uinas 2 de A'*,

7n este apartado se presentan los valores de parmetros bioqu(micos espec(*icos medidos en la pblacin del estudio PC7D=M7D$ Se e!ponen valores de adiponectina, leptina 1 A&>7 medidos en plasma 1 su correlacn por parmetros antropom'tricos 1 bioqu(micos "enerales, as( como la modulacin en estos parmetros se"n la in*luencia de ciertos *actores ambientales 1 su relacin con obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular$
4. RESULTADOS
167
9/3/9/. *iveles de adipocito&uinas 2 A'*, de los participantes

A continuacin, se muestran en la tabla K$H$ los valores medios de adiponectina, leptina 1 A&>7 medidos en plasma en la poblacin total 1 en *uncin del se!o$
Tabla ;(2( >iveles medios de adiponectina, leptina 1 A&>7 en la poblacin estudiada 1 en comparacin con el se!o 'oblacin total AnO-<.<B )edia Q /5 diponectina AVgMm*B *eptina AngMm*B +!E AmgMd*B 65,K n 3,: 4B,B n 44,: 6:,6 n :,; 4ombres AnO927, cidos "rasos no esteri*icados$ 6, p valor de comparacin de medias entre /ombres 1 mu0eres mediante un prueba 9Student
7n los tres parmetros se observan di*erencias si"ni*icativas se"n el se!o, presentando las mu0eres ma1ores niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 que los /ombres$
9/3/9/3 ,studios de asociacin entre par5metros antropom(tricos 2 bio&u%micos con adipocito&uinas 2 A'*,
7n esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular se estudi la correlacin e!istente entre parmetros antropom'tricos 1 bioqu(micos con niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7$ 7n la tabla K$65$ se indica los valores del coe*iciente de correlacin observados en cada caso$ #a adiponectina muestra una *uerte correlacin positiva con los niveles de c9ND# 1 ms d'bil con el colesterol e inversa con los niveles de tri"lic'ridos 1 "lucosa, incluso tras a0ustar por las variables incluidas tanto en el modelo 6 como en el 4 Xcolesterol\ modeo 6, p]5,564, modelo 4, p]5,565\ c9ND#, tri"lic'ridos 1 "lucosa, pi5,556 en ambos modelosY$ 7n cambio, los A&>7 mostraron una correlacin ne"ativa con c9ND#, alcan)ando la si"ni*icacin tras a0ustar por se!o 1 edad Xp]5,56;Y, 1 positiva con tri"lic'ridos, "lucosa 1 C , incluso tras a0ustar por las variables tanto del modelo 6 Xtri"lic'ridos 1 "lucosa, pi5,556, C , p]5,553Y como del modelo 4 Xtri"lic'ridos 1 "lucosa, pi5,556, C , p]5,55<Y$ Adems, los A&>7 tambi'n mostraron una correlacin positva tanto con PAS como con PAD, manteniendo la si"ni*icacin tras a0ustar por las variables del modelo 6 XPAS, p]5,5;6\ PAD\ p]5,56BY, aunque ambas correlaciones perdieron la si"ni*icacin tras
a0ustar por las variables del modelo 4 XPAS, p]5,66;\ PAD\ p]5,6BKY$ #a leptina mostr una correlacin positiva con PAD, incluso tras a0ustar por las variables del modelo 6 Xpi5,556Y, pero sin alcan)ar la si"ni*icacin en el modelo 4 Xp]5,KK6Y$ 7n cambio, la correlacin entre leptina 1 tri"lic'ridos solo alcan) la si"ni*icacin estad(stica tras a0ustar por las variables del modelo 6 Xmodelo 6, p]5,564\ modelo 4, p]5,B<:Y$ #os niveles de leptina 1 c9ND# se correlacionaron de manera inversa tras a0ustar por el modelo 6 Xr]9 5,5<B, p]5,566Y, siendo inversa pero no si"ni*icativa esta relacin tras a0ustar por las variables del modelo 4 Xr]95,545, p]5,B6Y$ Paralelamente, la leptina tambi'n mostr una correlacin ne"ativa con "lucosa, sin alcan)ar la si"ni*icacin tras a0ustar por las variables de ambos modelos Xmodelo 6, p]5,6:4\ modelo 4, p]5,6;BY$
Tabla ;(-<( Coe*iciente de correlacin entre adiponectina, leptina 1 A&>7 con parmetros antropom'tricas 1 bioqu(micos en la poblacin estudiada$ diponectina AVgMm*B r 'eso ARgB I)CARgMm B Cintura AcmB CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB
3
*eptina AngMm*B r 5,4;; 5,K<6 5,4B5 5,5;3 95,56K 5,5B3 5,5K< 95,5<< 5,54: 5,5:5 'i5,556W i5,556W i5,556W 5,4B; 5,BB< 5,5K6W 5,6;;W 5,55B 5,;H; 5,54:W r 5,6;5 5,6<4 5,6B6 5,5H; 5,564
+!E AmgMdlB 'i5,556W i5,556W i5,556W 5,55;Ww 5,:6< 5,65;W i5,556Ww i5,556Ww 5,5;KW 5,5;;W
'i5,556 5,<64 5,55<W 5,554Ww 5,5B5 i5,556Ww i5,556Ww i5,556Ww 5,6<< 5,3:<
95,633 5,55< 95,5<< 5,5H< 5,5B4 5,;H; 9,54K5 95,45; 5,5K; 95,56<
95,534 5,43; 5,4:; 5,5B: 5,5B<
A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ =MC, Lndice de masa corporal\ C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica$ r, coe*iciente de correlacin de Pearson en modelo no a0ustado$ 6 , p valor de correlacin entre variables en un modelo no a0ustado$ M, p valor i 5,53 de correlacin entre variables en el modelo 6 a0ustado por se!o 1 edad$ w, p valor i 5,53 de correlacin de variables en el modelo 4 a0ustado por se!o, edad e =MC$
Por otro lado, los niveles plasmticos de leptina 1 A&>7 se correlacionaron positivamente con peso, =MC 1 per(metro de la cintura, manteni'ndose estas asociaciones tras a0ustar por las variables se!o 1 edad del modelo 6 Xpi5,556 en todos los casosY, mientras que los niveles de adiponectina se correlacionaron ne"ativamente con el peso 1 el
4. RESULTADOS
169
per(metro de la cintura, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin tras a0ustar por las variables del modelo 6 Xpeso, p]5,5H<\ per(metro de la cintura, p]5,5KHY$ Posteriormente, se reali)aron estas mismas correlaciones se"n el se!o$ 7n la tabla K$66$ se muestran los coe*icientes de correlacin obtenidos entre los niveles de adiponectina 1 parmetros antropom'tricos 1 bioqu(micos en /ombre 1 mu0eres$
Tabla ;(--( Coe*iciente de correlacin entre adiponectina 1 parmetros antropom'tricos 1 bioqu(micos de la poblacin estudiada se"n el se!o$ diponectina AVgMm*B 4ombre AnO92<B 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB r 95,56K 5,5:5 5,5;H 95,566 5,56< 5,4K< 95,66< 95,5B4 5,65< 5,53< ' 5,:H6 5,6H6 5,K:4 5,<K4 5,:K4 i5,556Mw 5,54<Mw 5,4KH 5,5KB 5,4<5
-
)uPer AnO==<B r 95,5:B 95,5H5 95,5:B 5,5:B 5,5KK 5,;B4 95,4H5 95,46: 5,5K3 95,544 '5,5B6 5,54:M 5,5B<M 5,5BK 5,4<: i5,556Mw i5,556Mw i5,556Mw 5,4:: 5,3HH
=MC, Lndice de masa corporal\ C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica$ C, coe*iciente de correlacin de Pearson en modelo no a0ustado$ 6 , p valor de correlacin entre variables en un modelo no a0ustado$ M, p valor i 5,53 de correlacin entre variables en el modelo 6 a0ustado por edad$ w, p valor i 5,53 de correlacin de variables en el modelo 4 a0ustado por edad e =MC$
#os resultados indican que en ambos se!os la adiponectina se correlacion positivamente con los niveles de c9ND# 1 ne"ativamente con los niveles de tri"lic'ridos, incluso tras a0ustar por las variables del modelo 6 1 4 Xc9ND# 1 tri"lic'ridos, pi5,556 en ambos se!o en los dos modelosY$ 7n cambio, la correlacin entre adiponectina 1 "lucosa solo se observ en mu0eres, manteni'ndose si"ni*icativa tras a0ustar por ambos modelos Xpi5,556 en ambos modelosY$ Adems, en mu0eres se mantuvo la correlacin inversa entre adiponectina 1 per(metro de la cintura, 1 tambi'n se detect que se correlacionaba de
manera ne"ativa con =MC, manteniendo la si"ni*icacin ambas correlaciones tras a0ustar por edad Xcintura, p]5,543\ =MC, p]5,565Y$ 7n la tabla K$64$ se indican los coe*icientes de correlacin obtenidos entre los niveles de leptina 1 parmetros antropom'tricos 1 bioqu(micos se"n el se!o$
Tabla ;(-3( Coe*iciente de correlacin entre leptina 1 parmetros antropom'tricos 1 bioqu(micos de la poblacin estudiada se"n el se!o$ *eptina AngMm*B 4ombre AnO92<B 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB r 5,;<H 5,K54 5,;;: 95,5B; 95,5<5 95,536 5,535 5,534 5,5<6 5,66K 'i5,556M i5,556M i5,556M 5,4;K 5,6;K 5,;;4 5,;KB 5,;4< 5,64; 5,5;6M )uPer AnO==<B r 5,K:; 5,KHB 5,;H4 95,5;5 95,534 95,5BH 5,665 95,5B5 5,5K3 5,65H 'i5,556M i5,556M i5,556M 5,KK3 5,6H3 5,5<4 5,55BM 5,64H 5,43K 5,55BM
=MC, Lndice de masa corporal\ C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica$ r, coe*iciente de correlacin de Pearson en modelo no a0ustado$ 6 , p valor de correlacin entre variables en un modelo no a0ustado$ M, p valor i 5,53 de correlacin entre variables en el modelo 6 a0ustado por edad$ w, p valor i 5,53 de correlacin de variables en el modelo 4 a0ustado por edad e =MC$
Se observa que tanto en /ombres como en mu0eres se mantuvieron las correlaciones positivas entre leptina 1 parmetros antropom'tricos, 1 leptina 1 PAD, incluso tras a0ustar por edad Xpi5,556 en ambos se!os para parmetros antropom'tricos\ PAD, /ombres, p]5,5;;\ mu0er, p]5,554Y$ 7n mu0eres tambi'n se observ que los niveles de tri"lic'ridos se correlacionaban positivamente con los niveles de leptina, manteni'ndose esta relacin tras a0ustar por edad Xmodelo 6, p]5,56HY, pero sin ser si"ni*icativas al incluir el =MC entre las variables de con*usin Xmodelo 4, p]5,HB4Y$ 7n la tabla K$6;$ se muestran los coe*icientes de correlacin obtenidos entre los niveles de A&>7 con parmetros antropom'tricos 1 bioqu(micos en /ombres 1 mu0eres$
4. RESULTADOS
171
Tabla ;(-9( Coe*iciente de correlacin entre A&>7 1 parmetros antropom'tricos 1 bioqu(micos de la poblacin estudiada se"n el se!o$ +!E AmgMdlB 4ombre AnO92<B 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB r 5,666 5,664 5,65: 5,66: 5,564 95,55: 5,43: 5,4K: 5,65: 5,5HH ' 5,5;6 5,5;6 5,5K6 5,54KMw 5,<63 5,<HK i5,556Mw i5,556Mw 5,5K5 5,53:
-
)uPer AnO==7, cidos "rasos no esteri*icados\ =MC, Lndice de masa corporal\ C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica$ r, coe*iciente de correlacin de Pearson en modelo no a0ustado$ 6 , p valor de correlacin entre variables en un modelo no a0ustado$ M, p valor i 5,53 de correlacin entre variables en el modelo 6 a0ustado por edad$ w, p valor i 5,53 de correlacin de variables en el modelo 4 a0ustado por edad e =MC$
>o se detect /etero"eneidad se"n el se!o en las correlaciones observadas entre los A&>7 1 los tri"lic'ridos 1 la "lucosa, siendo si"ni*ivativas en ambos se!os tras a0ustar por las variables incluidas en ambos modelos Xtri"lic'ridos 1 "lucosa, pi5,556 para ambos se!os en los dos modelosY$ Paralelamente, tambi'n se observ las correlaciones entre los A&>7 1 datos antropom'tricos en ambos se!os, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin en /ombres 1 manteni'ndose si"ni*icativas en mu0eres tras a0ustar por edad X/ombre, peso, p]5$535\ =MC, p]5,5H:\ cintura, p]5,5<K\ mu0er, pi5,556 en todos los parmetros antropom'tricosY$ #a correlacin entre A&>7 1 colesterol solo se observ en /ombres, siendo si"ni*icativa tras a0ustar por las variables incluidas en ambos modelos Xmodelo 6, p]5,55<\ modelo 4, p]5,56:Y$ 7n cambio, en mu0eres se detect que los A&>7 se correlacionban de manera ne"ativa con c9ND#, incluso tras a0ustar por edad Xp]5,55:Y, quedndose al l(mite de la si"ni*icacin al a0ustar por edad e =MC Xp]5,53<Y$ A continuacin, se reali)aron estos anlisis se"n el "rado de obesidad de los participantes$ 7n la tabla K$6K$ se muestran los coe*icientes de correlacin obtenidos entre
adiponectina 1 per(metro de la cintura 1 parmetros bioqu(micos en individuos con nomopeso, sobrepeso 1 obesidad$
Tabla ;(-;( Coe*iciente de correlacin entre adiponectina 1 per(metro de la cintura 1 parmetros bioqu(micos de la poblacin estudiada se"n el "rado de obesidad diponectina AVgMm*B !ormopeso AnO2>B Cintura AcmB CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB r 95,4KB 5,5<< 95,54K 5,K3H 95,63K 95,6H5 5,5B6 5,53K ' 5,54B 5,K46 5,<4K i5,556M 5,63< 5,5<5 5,3<4 5,B4H
-
5obrepeso AnO;9<B r 95,64< 5,5<K 5,5;; 5,K6< 95,4K< 95,465 5,535 95,5;< ' 5,56K 5,65K 5,34< i5,556M i5,556M i5,556M 5,;;; 5,KB3
-
#besidad AnO.33B r 95,56: 5,64: 5,643 5,;3< 95,4K5 95,45B 5,5K6 5,556 '5,:5H 5,55BM 5,55:M i5,556M i5,556M i5,556M 5,;:; 5,H:K
=MC, Lndice de masa corporal\ C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica$ r, coe*iciente de correlacin de Pearson en modelo no a0ustado$ 6 , p valor de correlacin entre variables en un modelo no a0ustado$ M, p valor i 5,53 de correlacin entre variables tras a0ustar por se!o 1 edad$
#os resultados muestras que la adiponectina se correlaciona con los niveles de c9ND# independientemente del "rado de obesidad, incluso tras a0ustar por variables de con*usin Xnormopeso, p]5,56B\ sobrepeso 1 obesidad, pi5,556Y$ Sin embar"o, la correlacin inversa entre adiponectina 1 per(metro de la cintura se detect en individuos con normopeso 1 sobrepeso pero no en los obesos, sin ser si"ni*icativa en nin"n "rupo tras a0ustar por se!o 1 edad Xnormopeso, p]5,36:, sobrepeso, p]5,33B, obesidad, p]5,3:;Y$ 7n individuos con sobrepeso 1 obesidad se detect las correlacines ne"ativas que presentaba la adiponectina con los niveles de tri"lic'ridos 1 "lucosa, manteni'ndose tras a0ustar por las variables de con*usin Xpi5,556 para ambos parmetrosY$ 7n cambio, solo en obesos la adiponectina mostr una correlacin positiva con los niveles de colesterol 1 c9#D#, incluso tras a0ustar por se!o 1 edad Xcolesterol, p]5,5;;, c9#D#, p]5,5KBY$ 7n la tabla K$63$ se muestran los coe*icientes de correlacin obtenidos entre los niveles de leptina plasmticos 1 per(metro de la cintura 1 parmetros bioqu(micos se"n el "rado de obesidad$
4. RESULTADOS
173
Tabla ;(-.( Coe*iciente de correlacin entre leptina 1 per(metro de la cintura 1 parmetros bioqu(micos de la poblacin estudiada se"n el "rado de obesidad *eptina AngMm*B !ormopeso AnO2>B Cintura AcmB CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB r 5,5B5 5,6;B 5,5<3 5,5H5 5,5<: 95,56< 5,6:6 5,4:6 ' 5,3H4M 5,46K 5,KK6 5,K6K 5,K4: 5,<:; 5,643 5,56KM
-
5obrepeso AnO;9<B r 95,54; 95,5B6 95,6;H 5,63B 95,54H 95,6;3 95,5K5 95,5<6 ' 5,BKBM 5,46H 5,553 5,554 5,3B4 5,55B 5,K4K 5,653
-
#besidad AnO.33B r 5,66H 5,534 5,546 5,65B 95,566 95,66: 95,566 5,54: '5,55<M 5,4K6 5,BK: 5,56< 5,<5B 5,55HM 5,<5H 5,3KK
=MC, Lndice de masa corporal\ C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica$ r, coe*iciente de correlacin de Pearson en modelo no a0ustado$ 6 , p valor de correlacin entre variables en un modelo no a0ustado$ M, p valor i 5,53 de correlacin entre variables tras a0ustar por se!o 1 edad$
7n *uncin del "rado de obesidad, la leptina mostr una correlacin positiva con el per(metro de la cintura en individuos con normopeso, sobrepeso 1 obesidad tras a0ustar por las variables de con*usin Xnormopeso, r]5,4:4\ p]5,56:\ sobrepeso, r]5,664\ p]5,5;B\ obesidad, r]5,4BB\ pi5,556Y$ Por otro lado, tanto en individuos con sobrepeso 1 obesidad se observ la correlacin entre los niveles de leptina 1 c9ND#, pasando a ser una correlacin inversa aunque no si"ni*icativa tras a0ustar por se!o 1 edad Xsobrepeso, r]9 5,546, p]5,BH3\ obesidad, r]95,54H, p]5,3;HY$ Paralelamente, tambi'n se observ en individuos con sobrepeso 1 obesidad la correlacin inversa entre leptina 1 "lucosa, aunque solo mantuvo la si"ni*icacin tras a0ustar por variables con*usoras en individuos obesos Xsobrepeso, p]5,;34\ obesidad, p]5,55<Y$ Mientras que solo en indivuduos con normpeso la leptina se correlacion de manera inversa con la PAD, incluso tras a0ustar por variables de con*usin Xp]5,55:Y$ 7n la tabla K$6B$ se indican los coe*icientes de correlacin obtenidos entre los niveles de A&>7 plasmticos con per(metro de la cintura 1 parmetros bioqu(micos se"n el "rado de obesidad$
Tabla ;(-=( Coe*iciente de correlacin entre A&>7 1 per(metro de la cintura 1 parmetros bioqu(micos de la poblacin estudiada se"n el "rado de obesidad +!E AmgMdlB !ormopeso AnO2>B Cintura AcmB CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB r 5,6HK 5,5K: 5,53: 95,6:; 5,45: 5,;64 5,5HH 5,5H5 ' 5,5:; 5,B3: 5,3H: 5,65; 5,535 5,55;M 5,;BK 5,K5B
-
5obrepeso AnO;9<B r 5,556 5,5;K 95,5K: 95,5K5 5,464 5,4:3 5,5:5 5,56; ' 5,H<: 5,KH: 5,;K< 5,K46 i5,556M i5,556M 5,63B 5,:<<
-
#besidad AnO.33B r 5,6;; 5,64: 5,5;3 95,55: 5,434 5,4B< 5,544 5,5K; '5,55;M 5,55KM 5,KK6 5,<BH i5,556M i5,556M 5,B4: 5,;;H
A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ =MC, Lndice de masa corporal\ C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica$ r, coe*iciente de correlacin de Pearson en modelo no a0ustado$ 6 , p valor de correlacin entre variables en un modelo no a0ustado$ M, p valor i 5,53 de correlacin entre variables tras a0ustar por se!o 1 edad$
7l "rado de obesidad no in*lu1 en la correlacin positiva observada entre A&>7 1 "lucosa, incluso tras a0ustar por se!o 1 edad Xnormpeso, p]5,564\ sobrepeso 1 obesidad, pi5,556Y$ Paralelamente, se observ en todos los "rupos la asociacin positiva entre A&>7 1 tri"lic'ridos, manteniendo en individuos con sobrepeso 1 obesidad la si"ni*icacin tras a0ustar por variables de con*usin Xnormopeso, p]5,664\ sobrepeso 1 obesidad, pi5,556Y$ 7n cambio, solo en individuos con obesidad se observ que los niveles de A& se correlacionaran positivamente con el per(metro de la cintura 1 con los niveles de colesterol, incluso tras a0ustra por *actores de con*usin Xper(metro de la cintura, p]5,554\ colesterol, p]5,553Y$ @inalmente, se anali)aron las correlaciones e!istentes entre ambas adipocitoquinas 1 A&>7$ Con ello, se observ que los niveles de adiponectina en plasma aunque se correlacionaban con los de leptina Xr]5,6B4, pi5,556Y, no se observ esta asociacin tras a0ustar por se!o 1 edad Xr]95,55<, p]5,<4KY, ni por se!o, edad e =MC Xr]5,55;, p]5,KK;Y$ 7n cambio los A&>7 si se correlacionaban de manera inversa con los niveles de adiponectina tras a0ustar por se!o 1 edad Xr]95,5:5, p]5,5;:Y, manteni'ndose en el l(mite de la si"ni*icacin tras a0utar por se!o, edad e =MC Xr]95,55B, p]5,5:5Y$ #a leptina 1 los A&>7 se asociaron de manera positiva Xr]5,6K:, pi5,556Y, incluso tras a0ustar por se!o 1
4. RESULTADOS
175
edad Xr]5,66H, pi5,556Y, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin tras a0ustar por se!o, edad e =MC Xr]5,53B, p]5,5::Y$ Al reali)ar estas correlaciones se"n el se!o, la asociacin entre adiponectina 1 leptina no se observ en nin"n se!o X/ombre, r]5,5<;, p]5,643\ mu0er, r]95,55H, p]5,<4;Y$ 7n cambio, ambos se!os se observ la correlacin positiva entre leptina 1 A&>7 X/ombres, r]5,6K6 p]5,55:\ mu0er r]5,6;4 p]5,556Y, manteni'ndose en ambos casos tras a0ustar por edad X/ombres, p]5,56B\ mu0er p]5,553Y, pero sin ser si"ni*icativa al a0ustar por edad e =MC X/ombres, p]5,53:\ mu0er, p]5,3;3Y$ Adems, solo en mu0eres se observ de manera si"ni*icativa la asociacin inversa entre los A&>7 1 la adiponectina X/ombre, r]95,5KH, p]5,;B4\ mu0er, r]95,5<4, p]5,5K;Y, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin al a0ustar por edad Xp]5,53;Y, 1 perdi'ndose al incluir el =MC entre las variables de con*usin Xp]5,6K3Y$ 7n *uncin de la obesidad, aunque en individuos con sobrepeso 1 con obesidad se observ una correlacin positiva entre adiponectina 1 leptina Xnormopeso, r]5,64K p]5,4B:\ sobrepeso, r]5,6<H pi5,556\ obesidad, r]5,45< pi5,556Y, no se alcan) la si"ni*icacin tras a0ustar por se!o 1 edad Xsobrepeso, p]5,<55\ obesidad, p]5,5:BY$ #os niveles de adiponectina se asociaron de manera inversa con los de A&>7 en los distintos "rupos se"n su "rado de obesidad, aunque sin alcan)ar en nin"uno de ellos Xnormopeso, r]95,6;4, p]5,44B\ sobrepeso, r]95,54K, p]5,BK3\ obeso, r]95,5;3, p]5,K34Y$ Paralelamente, solo en obesos se observ que los niveles de A&>7 1 leptina presentaran un correlacin si"ni*icativa Xnormopeso, r]95,64<, p]5,4K6\ sobrepeso, r]5,5<4, p]5,5H3\ obeso, r]5,66K, p]5,565Y, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin al a0ustar por se!o 1 edad Xp]5,5<3Y$
9/3/9/6 ,studios de asociacin entre 1actores ambientales con adipocito&uinas 2 A'*,

A continuacin se e!pone en la tabla K$6:$ la in*luencia de *actores ambientales como son el consumo de tabaco, la reali)acin de actividad *(sica 1 la ad/rencia a la Dieta Mediterrnea en los niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7$
Tabla ;(-?( %alores medios de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n la in*luencia de *actores ambientales en la poblacin estudiada$ diponectina AVgMm*B )ediaQ/5
*eptina AngMm*B )ediaQ/5 '
+!E AmgMdlB )ediaQ/5 '
'
Tabaco <,5 n K,3 H,5 n 3,K 66,K n 3,< i5,556 63,B n 6;,: 6H,K n 45$; ;6,5 n 4;,; i5,556 63,K n B,B 6B,B n B,H 6:,B n :,3 5,55;
Fumador ECfumador !unca fumador
ct( f%sica 65,3 n 3,B 65,3 n 3,< 5,HBB ;5,4 n 43,4 43,K n 46,B 5,55; 6<,5 n :,H 6B,< n :,6 <@<-=W
5edentario !o sedentario
/ieta )edit( 65,B n B,5 65,K n 3,B 5,BB< 4<,5n4K,4 43,Kn46,6 5,5:5 6:,3 n :,B 6:,5 n :,5 5,;K3
&aPa adDerencia lta adDerencia
Act$ @(sica, actividad *(sica\ Dieta Medit$, Dieta Mediterrnea$ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados$ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado$ Se empleo una prueba A>?%A para comparar medias se"n el consumo de tabaco$ Se empleo una prueba 9Student para comparar medias se"n la actividad *(sica 1 la ad/erencia a la Dieta Mediterrnea$ M, p valor i 5,53 de comparacin de medias en el modelo 6 a0ustado por se!o 1 edad$ w, p valor i 5,53 de comparacin de medias en el modelo 4 a0ustado por se!o, edad e =MC$
7l consumo de tabaco in*lu1e de manera si"ni*icativa en los niveles de los tres parmetros, mostrando ma1ores niveles tanto de adipocitoquinas como de A&>7 los nunca *umadores, observndose una tendencia lineal si"ni*icativa en los tres parmetros Xadiponectina, p tendencia lineali5,556\ leptina, p tendencia lineali5,556\ A&>7\ p tendencia lineal]5,554Y$ Aunque estas di*erencias no *ueron si"ni*icativas ni en el modelo a0ustado por se!o 1 edad Xadiponectina, p]5,K5;\ leptina\ p]5,436\ A&>7, p]5,455Y, ni en el a0ustado por se!o, edad e =MC Xadiponectina, p]5,;:5\ leptina, p]5,6<H\ A&>7, p]5,;54Y, por lo que estas di*erencias pueden ser debidas a que la ma1or prevalencia de no *umadores corresponde a las mu0eres las cuales poseen ma1ores niveles de adipocitoquinas 1 A&>7$ ras estrati*icar por se!o se observ solo en /ombres, siendo los que presentaban una ma1or prevalencia de individuos *umadores, di*erencias en la concentracin de adiponectina 1 leptina, siendo los nunca *umadores los que mostraron ma1ores niveles de ambas adipocitoquinas, aunque sin mostrar tendencia en los niveles de leptina Xadiponectina, *umador, B,3n4,3 f"[m#\ e!*umador, <,5nK,; f"[m#\ nunca *umador, <,3nK,;, p]5,556, p tendencia lineal]5,556\ leptina, *umador, 66,5n:,< n"[m#\ e!*umador,
4. RESULTADOS
177
63,4n6:,4 n"[m#\ nunca *umador, 66,<n65,B, p]5,5;5, p tendencia lineal]5,B<;Y, minti'ndose la si"ni*iacin en ambos casos al a0ustar por edad Xadiponectina, p]5,56B\ leptina, p]5,5;:Y, conservndose solo en el caso de la adiponectina al incluir el =MC entre las variables de con*usin Xadiponectina, p]5,56K\ leptina, p]5,5<5Y$ >o se detect /etero"eneidad en estos resultados se"n el "rado de obesidad$ Por otro parte, los participantes sedentarios presentan ma1ores niveles de leptina 1 A&>7 *rente a los no sedentarios, manteni'ndose si"ni*icativas estas di*erencias en los niveles de A&>7 tras a0ustar por se!o 1 edad Xleptina, p]5,5:4\ cidso "rasos, p]5,544Y, 1 quedndose en el l(mite, tambi'n en cidso "rasos, en el modelo a0ustado por se!o, edad e =MC Xleptina, p]5,::B\ cidos "rasos, p]5,5BKY$ 7n *uncin del se!o, se observ la misma tendencia en estos resultados tanto en /ombres como en mu0eres$ 7n cambio, se"n la obesidad se observ que en no obesos los niveles de leptina era similares tanto en sedentarios como en no sedentarios Xsedentario\ 6<,:n6K,6 vs no sedentario\ 6<,3n6B,3, p]5,<:6Y, pero entre los obesos los sedentarios si presentaron ma1ores niveles de leptina *rente a los no sedentarios Xsedentario, ;H,;n4<,4 n"[ml vs no sedentario, ;;,4n4;,H n"[ml, p]5,563Y, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin tras a0ustar por las variables del modelo 6 Xp]5,53KY, 1 perdi'ndose tras a0ustar por las variables del modelo 4 Xp]5,4:5Y$ 7n cambio, el e*ecto de la actividad *(sica sobre los niveles de A&>7 se observ en individuos no obesos donde los sedentarios mostraron ma1ores niveles de A&>7 que los no sedentarios Xsedentario, 6:,;n<,; m"[d# vs no sedentario, 63,BnB,K m"[d#, p]5,5;6Y, pero entre los obesos no se observaron di*erencias en los niveles de A&>7 Xp]5,;:4Y$ #a ad/erencia a la Dieta Mediterrnea no mostr in*luencia si"ni*icativa en nin"uno de los tres parmetros bioqu(micos espec(*icos$ ampoco se observ in*luencia ni en *uncin del se!o ni de la obesidad$
9/3/9/6/. ,studios de asociacin entre !rupos de alimentos caracter%sticos de la Dieta Mediter5nea con niveles de adipocito&uinas 2 A'*,
Posteriormente, se anali) la in*luencia de "rupos de alimentos caracter(sticos del modelo de Dieta tipo Mediterrneo, como son el consumo de lacteos, aceite de oliva, carnes ro0as, pescados, le"umbres, *rutas, verduras, reposter(a comercial, *rutos secos 1 vino en la concentracin de los distintos parmetros bioqu(micos espec(*icos anali)ados\ adiponectina, leptina 1 A&>7$ 7n la tabla K$6<$ se muestran se"n la *recuencia de consumo de productos lcteos 1 de aceite de oliva los valores medios de concentracin de adiponectina, leptina 1 A&>7$
Tabla ;(->( %alores medios de concentracin de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n la *recuencia de consumo semanal a"rupada por terciles de lcteos 1 aceite de oliva vir"en en la poblacin estudiada$ I)ediaQ/5
I3 )ediaQ/5
-=@9 A-9@<-3<@@- AU3<@.B nO9>-
'6
*acteos AvMsB diponectina AVgMm*B
>@; AX-3@.B nO9.;
H,H n 3,< 4;,3 n 45,< 6B,H n B,:

=@- AX-;@9
5,5<H <@<<5,3;H
*eptina AngMm*B +!E AmgMd*B
#8 AvMsB diponectina AVgMm*B
65,K n B,5 44,< n 6<,4 6:,4 n :,K
65,: n 3,H 4:,< n 4;,; 6:,; n :,3
65,4 n 3,3 4B,4 n 44,< 6:,5 n :,4
5,K:3 5,65K 5,:<H
A?%, aceite de oliva vir"en\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ v[s, veces por semana 6, p valor de comparacin de medias obtenido mediante una prueba A>?%A\ $M, p valori5,53 de comparacin de medias en un modelo 6 a0ustado por se!o 1 edad$ w, p valori5,53 de comparacin de medias en un modelo 4 a0ustado por se!o, edad e =MC$
Se observa que el consumo de lcteos in*lu1e en los niveles de leptina, mostrando una tendencia en el incremento de la concentracin de leptina al aumentar la *recuencia de consumo de productos lcteos Xp tendencia lineal]5,556Y, aunque estos resultados no se mantuvieron si"ni*icativos al a0ustar por se!o 1 edad Xp]5,5<;Y, ni al incluir el =MC entre las variables de con*usin Xp]5,KB:Y$ Adems, la di*erencia en el consumo de aceite de oliva no in*lu1 en los niveles de las adipocitoquinas ni de A&>7$ >o se observ /etero"eneidad en los resultados al reali)arlos en *uncin del se!o 1 la obesidad$ A continuacin, se presentan en la tabla K$6H$ los resultados de concentracin de adiponectina, leptina 1 de A&>7 en *uncin de la *recuencia de cosumo de carnes ro0as, pescados 1 le"umbres$
4. RESULTADOS
179
Tabla ;(-2( %alores medios de concentracin de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n la *recuencia de consumo semanal a"rupada por terciles de carnes ro0as, pescados 1 le"umbres en la poblacin estudiada$ I)ediaQ/5
I3 )ediaQ/5
3@3 A3@<-3@.B nO3>.
I9 )ediaQ/5
;@. AU9@
'6
Carnes roPas AvMsB diponectina AVgMm*B
<@2 AX-@.B nO;=?
65,B n 3,K 4<,B n 4K,4 6:,H n :,;

3@; AX9@.B nO;<9
65,: n B,5 4B,: n 44,: 6:,5 n :,<

;@. A;@<-.@<B nO9-?
65,6 n 3,: 4K,< n 46,6 6B,: n B,<

?@= AU.@.B nO99<
5,;6K 5,5H: 5,5:<
'escados AvMsB diponectina AVgMm*B
65,3 n 3,H 4B,5 n 46,6 6:,; n :,B

-@3 AX-@.B nO9;;
65,B n 3,: 4<,3 n 4B,6 6:,3 n :,3

3@3 A3@<-3@.B nO;.?
65,; n 3,3 43,6 n 45,; 6B,3 n B,:

9@. AU9@7, cidos "rasos no esteri*icados\ v[s, veces por semana , p valor de comparacin de medias obtenido mediante una prueba A>?%A\ M, p valor i5,53 de comparacin de medias en un modelo 6 a0ustado por se!o 1 edad$ w, p valori5,53 de comparacin de medias en un modelo 4 a0ustado por se!o, edad e =MC$
>o se detectaron di*erencias en la concentracin de los parmetros bioqu(micos espec(*icos anali)ados en los "rupos de consumo de carnes ro0as 1 pescados$ Sin embar"o, se observ una descenso en la concentracin de leptina al incrementar el consumo semanal de le"umbres, observndose una tendencia si"ni*icativa Xp tendencia lineal]5,554Y, estas di*erencias mantuvieron la si"ni*icacin al a0ustar por se!o 1 edad Xp]5,5K;Y, aunque no se alcan) la si"ni*icacin al incluir el =MC entre las variables de con*usin Xp]5,66;Y$ Por otro lado, no se observaron di*erencias en estos anlisis al estrati*icar por se!o 1 por obesidad$ Por ltimo, en la tabla K$45$ se muestran en *uncin de la *recuencia de consumo de verduras, *rutas, reposter(a comercial, *rutos secos 1 vino los valores medios de concentracin de adiponectina, leptina 1 A&>7$
Tabla ;(3<( %alores medios de concentracin de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n la *recuencia de consumo semanal a"rupada por terciles de verduras, *rutas, reposter(a comercial, *rutos secos 1 vino en la poblacin estudiada$ I)ediaQ/5
I3 )ediaQ/5
9<@- A3=@<-9;@.B nO9=;
I9 )ediaQ/5
;;@- AU9.@@. AX3.@.B nO9.=
65,; n 3,3 4:,5 n 4;,B 6<,6 n <,5

?@2 AX--@@@.B nO9;=
5,<<H 5,B4< <@<-<Mw
Frutas AvMsB diponectina AVgMm*B
65,6 n 3,: 4B,B n 46,H 6:,: n :,B

<@. AX-@.B nO9>2
H,< n 3,6 43,< n 4;,B 6:,6 n :,5

.@< A3@<-?@<B nO;<.
66,3 n B,4 4:,5 n 44,6 6B,K n :,4

-9@; AU?@.B nO3..=
<@<<-Mw 5,:HH 5,5:;
Reposter%a AvMsB diponectina AVgMm*B
65,: n B,4 4:,5 n 4K,6 6:,K n :,4

<@- AX<@.B nO;<9
65,K n 3,3 4B,< n 44,K 6:,K n :,;

-@3 A-@<-3@<B nO99<
65,6 n 3,; 43,K n 45,4 6B,K n :,B

=@= AU3@.B nO9-?
5,K:< 5,B34 5,6 A<@<--@@- AU-@.B nO99<
5,43B <@<->M <@<<-WY
8ino AvMsB diponectina AVgMm*B
65,B n 3,3 ;5,3 n 4K,K 6:,< n :,B
65,< n B,4 4;,< n 6H,H 6B,K n :,6
H,: n 3,3 6H,; n 6<,5 6B,4 n B,B
5,53: S<@<<<@<<;W
A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ v[s, veces por semana 6, p valor de comparacin de medias obtenido mediante una prueba A>?%A\ M, p valori5,53 de comparacin de medias en un modelo 6 a0ustado por se!o 1 edad$ w, p valori5,53 de comparacin de medias en un modelo 4 a0ustado por se!o, edad e =MC$
4. RESULTADOS
181
#os resultados muestran que un ma1or consumo de verduras se asocia de manera si"ni*icativa con menores niveles de A&>7 Xp]5,565Y, con una tendencia si"ni*icativa Xp tendencia lineal]5,55;Y, con di*erencias si"ni*icativas tanto en el modelo a0ustado por se!o 1 edad Xp]5,564Y tanto en el a0ustado por se!o, edad e =MC Xp]5,544Y$ ambi'n se obseva que una ma1or consumo de *rutas se asocia con ma1or concentracin de adiponectina Xp]5,556Y, detectndose tambi'n una tendencia si"ni*icativa en estos resultados Xp]5,55;Y$ 7stas di*erencias se mantuvieron si"ni*icativas tras a0ustar por las variables incluidas en ambos modelos de anlisis a0ustados Xmodelo 6, p]5,556\ modelo 4, p]5,556Y$ Paralelamente, se observa que los individuos con ma1or consumo de *rutos secos presentan menores niveles de leptina 1 de A&>7, observndose tambi'n una tendencia si"ni*icativa en ambos resultados Xleptina, p]5,56<\ p tendencia lineal]5,55<\ A&>7, p]5,556\ p tendencia lineal]5,55KY, manteniendo la si"ni*icacin para ambos parmetros tras a0ustar por se!o 1 edad Xleptina, p]5,5;K\ A&>7, p]5,554Y\ aunque solo se mantuvo en el caso de los niveles de A&>7 al a0ustra por se!o, edad e =MC Xleptina, p]5,53;;\ A&>7, p]5,566Y$ 7n cuanto al consumo de vino, se observa que los individuos con un consumo i"ual o superior a 6,3 veces a la semana presentan de manera si"ni*icativa menor concentracin tanto de leptina Xpi5,556Y como de A&>7 Xp]5,5;6Y, mostrando una tendencia inversa entre el consumo de vino 1 los niveles de ambos parmetros Xleptina, p tendencia lineali5,556\ cidos "rasos\ p tendencia lineal]5,554Y, aunque estas di*erencias no se mantuvieron si"ni*icativas en nin"uno de lo modelos a0ustados en el caso de la leptina Xleptina\ a0ustado por se!o 1 edad\ p]5,635\ a0ustado por se!o, edad e =MC\ p]5,3H;Y$ 7n cambio, las di*erencias en la concentracin de A&>7 se"n el cosumo de vino mantuvieon la si"ni*icacin en el modelo 6, sin conservarse tras a0usta por las variables del modelo 4 Xmodelo a0ustado por se!o 1 edad, p]5,5K6\ modelo a0ustado por se!o, edad e =MC, p]5,5H4Y$ >o se detect /etero"eneidad en los resultados al reali)arlos en *uncin del se!o 1 de la obesidad$
9/3/9/9 ,studios de asociacin de caracter%sticas cl%nicas con niveles de adipocito&uinas 2 A'*,

Paralelamente, se anali) si caracter(siticas cl(nicas como obesidad, DM 4, /ipercolesterolemia e /ipertensin, presentes en esta muestra de elevado ries"o cardiovascular, modulaban los niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7$
Se observ que los niveles medios de adiponectina en plasma no mostraron di*erencias entre individuos obesos 1 no obesos Xno obeso, 65,BnB,4 f"[m#\ obeso, 65,;n3,4 f"[m#, p]5,;::Y, aunque tras a0ustar por se!o 1 edad 'stas di*erencias alcan)aron la si"ni*icacin estad(stica Xp]5,545Y, poniendo de mani*iesto la *uerte in*luencia del "'nero en los niveles de adiponectina, 1a que al considerar solo el se!o como variable de con*usin 1a se alcan) la si"ni*icacin Xp]5,56HY$ Por oto lado, los individuos no diab'ticos mostraron ma1ores niveles de adiponectina *rente a los diab'ticos Xno diab'tico, 66,KnB,6 f"[m#\ diab'tico, H,;n3,6 f"[m#, pi5,556Y, manteni'ndose esta si"ni*icacin tanto en el modelo 6 a0ustado por se!o 1 edad, como en el modelo 4 a0ustado por se!o, edad e =MC Xpi5,556Y$ Sin embar"o, los no /ipertensos *ueron los que presentaron de manera si"ni*icativa menores niveles de adiponectina que los /ipertensos Xno N A, <,HnK,< f"[m#\ N A, 65,<n3,H f"[m#, pi5,556Y, manteni'ndose la si"ni*icacin en ambos modelos de anlisis a0ustados Xmodelo 6, p]5,566\ modelo 4, p]5,553Y$ 7n *uncin de la /ipercolesterolemia no se observaron di*erencias en los niveles de adiponectina Xp]5,4<5Y X@i"ura K$;$Y$
12 Adiponectina (g/mL)
*
11 10 9 8 7 Obesidad Diabetes HiperCH
Ausencia Presencia
HTA
Figura ;(9( %alores medios de adiponectina plasmtica en la poblacin estudiada en *uncin de padecer o no obesidad, DM 4, la /ipercolesterolemia e N A$ x, p valor i5,553 de comparacin de medias mediante prueba t9Student\ M, p valor i 5,53 de comparacin de medias en el modelo 6 a0ustado por se!o 1 edad$ w, p valor i 5,53 de comparacin de medias en el modelo 4 a0ustado por se!o, edad e =MC$ #as barras de error representan el error estndar de la media$
Puesto que los valores de adiponectina muestran di*erencias se"n el se!o, se reali)aron estos anlisis en *uncin del se!o$ 7n los /ombres no se observaron di*erencias en los niveles de adiponectina ni en *uncin de la obesidad ni de la DM 4 Xno obeso, :,BnK,6 f"[m#\ obeso, <,5n;,< f"[m#, p]5,;4<\ no diab'tico, <,5nK,5 f"[m#\ diab'tico,
4. RESULTADOS
183
:,3n;,H f"[m#, p]5,6:3Y$ 7n cambio en mu0eres los niveles de adiponectina se"n la obesidad 1 la DM 4 mostraron di*erencias si"ni*icativas Xno obesa, 64,:nB,3 f"[m#\ obesa, 66,;n3,3 f"[m#, p]5,554\ no diab'tica, 64,<nB,; f"[m#\ diab'tica, 65,<n3,3 f"[m#, pi5,556Y, manteni'ndose al a0ustar por edad Xobesidad, p]5,554\ diabetes, pi5,556Y, 1 por edad e =MC para la diabetes Xpi5,556Y$ Por otro lado, en ambos se!os se pierde la asociacin si"ni*icativa entre /ipertensin 1 adiponectinemia X/ombres p]5,466, mu0er p]5,;<5Y$ 7n cuanto a los niveles de leptina, los individuos obesos e /ipertensos presentaron ma1or concentracin de leptina plasmtica *rente a los que no padec(an estos @CC% respectivamente Xno obeso, 6<,Kn63,< n"[m#\ obeso, ;K,:n43,K n"[m#, pi5,556\ no N A 45,5n6H,3 n"[m#\ N A, 4<,6n44,H n"[m#, pi5,556Y, siendo si"ni*icativas estas di*erencias tras a0ustar por se!o 1 edad en ambos casos Xobesidad\ pi5,556\ N A\ p]5,554Y$ #a asociacin entre leptina e N A de0 de ser si"ni*icativa tras incluir el =MC entre las variables de con*usin$ 7n cambio, los individuos no diab'ticos mostraron unos niveles de leptina ms elevados que los diab'ticos Xno diab'tico, 4<,4n44,< n"[m#\ diab'tico, 4K,Kn46,H n"[m#, p]5,55<Y, sin alcan)ar la si"ni*icacin tras a0ustar por se!o 1 edad Xp]5,4<:Y X@i"ura K$K$Y$
40 35 Leptina (ng/mL) 30
* *
Ausencia
25 20 15 10 Obesidad Diabetes HiperCH HTA
Presencia
Figura ;(;( %alores medios de leptina plasmtica en la poblacin estudiada en *uncin de padecer o no obesidad, DM 4, la /ipercolesterolemia e N A$ x, p valor i5,553 de comparacin de medias mediante prueba t9Student\ M, p valor i 5,53 de comparacin de medias en el modelo 6 a0ustado por se!o 1 edad$ w, p valor i 5,53 de comparacin de medias en el modelo 4 a0ustado por se!o, edad e =MC$ #as barras de error representan el error estndar de la media$
Dado que los valores de leptina tambi'n muestran di*erencias se"n el se!o, estos anlisis *ueron tambi'n reali)ados en *uncin del se!o$ #as di*erencias de concentracin de leptina se"n la obesidad, siendo ma1or en los obesos, se observ tanto en /ombres Xno obeso, H,:nH,: n"[m#\ obeso, 6:,:n6B,: n"[m#, pi5,556Y como en mu0eres Xno obesa, 4K,3n6B,K n"[m#\ obesa, K4,3n43,5 n"[m#, pi5,556Y, manteniendose si"ni*icativas en ambos "'neros tras aplicar un modelo de anlisis a0ustado por edad Xpi5,556 en ambos casosY$ 7n cambio, la asociacin entre diabetes 1 niveles de leptina no se observ en nin"uno de los se!os X/ombres p]5,:H;, mu0er p]5,;34Y$ Para la N A, en /ombres no se observ di*erencias en la concentracin de leptina Xp]5,:K5Y, pero en mu0eres las que presentaron N A mostraron ma1ores niveles de leptina *rente a las que no la presentaron Xno N A, 4B,:n6<,; n"[m#\ N A, ;3,Bn4;,3 n"[m#, pi5,556Y, incluso tras a0ustar por edad Xpi5,556Y, e incluso edad e =MC Xp]5,566Y$ Cespecto a los niveles de A&>7 en plasma, los individuos obesos 1 diab'ticos mostraron de manera si"ni*icativa ma1ores concentraciones de A&>7 en plasma *rente a los que no presentaron cada una de estas condiciones cl(nicas Xno obeso, 6B,5n:,5 m"[d#\ obeso, 6<,4n:,3 m"[d#, pi5,556\ no diab'tico, 63,BnB,: m"[d#\ diab'tico, 6H,5n:,: m"[d#, pi5,556Y, manteni'ndose al a0ustar por variables de con*usin tanto en obesidad Xmodelo 6, p]5,554Y como en diab'tes Xmodelo 6 1 4, pi5,556Y$ >o se observaron di*erencias en los A&>7 se"n la /ipercolesterolemia Xp]5,5<HY o la N A Xp]5,B;KY X@i"ura K$3$Y$
20 19 AGNE (mg/dL) 18
* *
Ausencia 17 16 15 14 Obesidad Diabetes HiperCH HTA Presencia
Figura ;(.( %alores medios de A&>7 plasmticos en la poblacin estudiada en *uncin de padecer o no obesidad, DM 4, la /ipercolesterolemia e N A$ x, p valor i5,553 de comparacin de medias mediante prueba t9Student\ M, p valor i 5,53 de comparacin de medias en el modelo 6 a0ustado por se!o 1 edad$ w, p valor i 5,53 de comparacin de medias en el modelo 4 a0ustado por se!o, edad e =MC$ #as barras de error representan el error estndar de la media$
4. RESULTADOS
185
De manera paralela a las medidas anteriores, 1a que la concentracin de A&>7 tambi'n muestra di*erencias se"n el se!o, se procedi a la reali)acin de estos anlisis en *uncin del se!o$ anto en /ombres como en mu0eres se mantuvo de manera si"ni*icativa una ma1or concentracin de A&>7 en obesos X/ombre\ no obeso, 63,BnB,3 m"[d#\ obeso, 6:,3n:,: m"[d#, p]5,565\ mu0er\ no obesa, 6B,Kn:,; m"[d#\ obesa, 6<,3n:,K m"[d#, pi5,556Y, incluso tras a0ustar por edad X/ombre, p]5,55H\ mu0er, pi5,556Y ambi'n se observ de manera si"ni*icativa ma1or concentracin de cidos "rasos en diab'ticos tanto en /ombres Xno diab'tico, 63,4n:,5 m"[d#\ diab'tico, 6:,3n:,5 m"[d#, pi5,556Y, como en mu0eres Xno diab'tica, 63,<nB,3 m"[d#\ diab'tico, 45,6n<,5 m"[d#, pi5,556Y, conservando la si"ni*icacin en ambos se!os tanto en el anlisis a0ustado con edad X/ombres, p]5,554\ mu0er, pi5,556Y como en el a0ustado por edad e =MC X/ombres, p]5,556\ mu0er, pi5,556Y$
9/3/; ,studio !en(tico de polimor1ismos en !enes candidatos 2 su asociacin con obesidad 2 otros 1actores de ries!o cardiovascular
7n este apartado se e!ponen los resultados de polimor*ismos ubicados en los "enes candidatos que codi*ican para adipocitoquinas 1 sus receptores XAD=P?+, AD=P?C6, #7P 1 C#7PY, relacionados con la in"esta ener"'tica X&NC#, &NSC, P22, MCKC, C>C6, 8D>@ 1 >P24CY, relacionados con la diabetes XQC>A66, A8CC<, 7>PP61 SPA><[#&C3Y 1 el metabolismo lip(dico XCD;B, M#F=P#, MCMB 1 >C6N;Y$ 7n cada caso se presenta inicialmente su asociacin con datos antropom'tricos Xpeso, =MC 1 cinturaY, concentracin de adipocitoquinas Xadiponectina, leptinaY 1 marcadores de in*lamacin Xen los polimor*ismos de "enes de adipocitoquinas 1 sus receptoresY 1 de A&>7 para re*le0ar su posible relacin con parmetros relacionados con la obesidad 1 posteriormente con otros @CC% como concentraciones de l(pidos XC , c9#D#, c9ND# 1 &Y, "lucosa 1 presin arterial, DM 4, N A e /ipercolesterolemia$
9/3/;/. ,studio de polimor1ismos en !enes de adipocito&uinas 2 sus receptores 2 su asociacin con obesidad 2 otros 1actores de ries!o cardiovascular
7n este apartado se estudian los polimor*ismos rs6:;553;H, rs6:;BB3B<, rs63564HH, rs44K6:BB 1 rs6:;BB:K; situados en el "en AD=P?+ 1 el polimor*ismo rsBBBB5<H del "en AD=P?C6, de los "enes #7P 1 C7#P los polimor*ismos rs::HH5;H 1 rs66;:656 respectivamente$
9/3/;/./. Polimor1ismos en el !en AD+P#@

7n el "en de la adiponectina se anali)aron los polimor*ismos rs6:;553;H, rs6:;BB3B<, rs63564HH, rs44K6:BB 1 rs6:;BB:K;$ 7n la tabla K$46$ se muestran las *recuencias
"enot(picas de los cinco polimor*ismos observadas en el total de la poblacin 1 en *uncin del se!o$ >o se observaron di*erencias en las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
Tabla ;(3-$ @recuencias "enot(picas de los polimor*ismos rs6:;553;H, rs6:;BB3B<, rs63564HH, rs44K6:BB 1 rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada 1 se"n el se!o$ 'olimorfismos +enotipos 'oblacin total nO-<92 :<,B 6H,3 6,< nO-<92 rs-?9==.=> ++ AFB + AFB AFB ++ AFB +T AFB TT AFB TT AFB T+ AFB ++ AFB TT AFB TC AFB CC AFB :H,; 6H,; 6,; nO-<3. rs-.<-322 34,5 ;H,5 H,5 nO-<;9 rs33;-?== BB,: 4H,K ;,< nO-<<3 rs-?9==?;9 HB,B ;,; 5,6 4ombres nO9>= :<,4 6H,K 4,; nO9>? :<,< 6H,6 4,6 nO9>36,K ;H,6 H,K nO9>> B:,5 ;5,4 4,< nO9?< H:,5 ;,5 5 )uPeres nO=.9 :<,H 6H,B 6,3 nO=.3 :H,B 6H,3 5,H nO=;; 34,; ;H,5 <,: nO=.. BB,B 4H,5 K,K nO=93 HB,K ;,3 5,4 5,B:: 5,K44 5,H65 5,;55 '
rs-?9<<.92
++ AFB + AFB AFB
5,BKH
P, %alor de P obtenido mediante un test u4, al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#a distribucin de los "enotipos de los polimor*ismos rs6:;553;H, rs6:;BB3B<, rs63564HH, rs44K6:BB 1 rs6:;BB:K; se encuentran en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,64<, p]5,BB4, p]5,6:B, p]5,K56 1 p]5,456 respectivamenteY$ #as *recuencia al'licas *ueron, & 5,<<K 1 A 5,66B para el polimor*ismo rs6:;553;H, & 5,<H5 1 A 5,665 para el rs6:;BB3B<, & 5,:63 1 5,4<3 para el polimor*ismo rs63564HH, 5,<6K 1 & 5,6<B para rs44K6:BB 1 5,H<; 1 C 5,56: para el rs6:;BB:K;$
4. RESULTADOS
187
A continuacin, se presentan los resultados del anlisis de asociacin de los polimor*ismos rs6:;553;H, rs6:;BB3B<, rs63564HH, rs44K6:BB 1 rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ con variables antropom'tricas 1 bioqu(micas$ 7n el caso del polimor*ismo rs6:;553;H debido a la escasa prevalencia del "enotipo AA se a"ruparon /etero)i"otos e individuos con "enotipo AA para obtener ma1or potencia estad(stica en los anlisis reali)ados$ 7n la abla K$44$ se muestran los resultados de asociacin del polimor*ismo con datos antropom'tricos, adipocitoquinas, A&>7 1 marcadore de in*lamacin$
Tabla ;(33( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadore de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM96, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;553;H del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ ++ AnO>-?B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB 'CR AmgM*BT IC )-- AngMm*BT 8C )-- AngMm*BT I*-= ApgMm*BT BB n B :3,H n 66,< ;5,4 n K,; 654,; n 66,< 65,6 n 3,3 4B,< n 4;,4 6:,5 n :,; ;,; n ;,; 4BH,H n 6K4,4 65::,5 n K5B,; ;,B n 6,H + H AnO333B )edia Q /5 B: n B ::,< n 64,H ;5,H n K,B 65K,K n 64,3 66,B n B,; 4B,6 n 46,6 6:,: n :,; 4,3 n 6,K 4BH,K n 6;B,4 666H,6 n K36,K 4,B n 6,4 '5,5:; <@<;.W <@<9<W <@<39W <@<<-WW 5,BH: 5,4;< 5,4H4 5,H<: 5,B65 <@<3-WW
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ PCC, prote(na C reactiva\ =CAM, mol'cula de ad/esin intercelular\ %CAM\ mol'cula de ad/esin celular vascular =#9B, interleuquina B$ p, medida reali)ada en una muestra n]635 X&&, 65:, &AjAA, K; Y$ 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
Se observa que los portadores del alelo A muestran niveles ms elevados de adiponectina plasmtica que los /omoci"otos &&, incluso tras a0ustar por variables de con*usin Xp]5,55;Y$ Paralelamente, los portadores del alelo A muestran menor concentracin de =#9B *rente a los /omoci"otos &&, manteniendo la si"ni*icacin tras a0ustar por *actores de con*usin Xp]5,56BY$ Sin embar"o, se observa que los portadores del alelo A presentan ma1or peso, =MC 1 per(metro de la cintura que los individuos /omoci"otos &&, manteni'ndose si"ni*icativas estas di*erencias al a0ustar por niveles de adiponectina, salvo para el per(metro de la cintura quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin Xpeso, p]5,563\ =MC, p]5,5K3, cintura, p]5,53<Y$ 7n cambio, tras a0ustar por las variables de con*usin se perdi la si"ni*icacin en todos los parmetros Xpeso, p]5,6B<\ =MC, p]5,6H4, cintura, p]5,66;Y$ 7n la si"uiente tabla X abla K$4;$Y se muestran los resultados del polimor*ismo rs6:;;53;H con datos de l(pidos 1 "lucosa$
Tabla ;(39( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;553;H del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ ++ AnO>-?B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB 45B,6 n ;<,6 64<,4 n ;3,; 3;,5 n 6;,K 64B,; n B3,K 66H,: n ;H,B + H AnO333B )edia Q /5 453,K n K5,< 64B,H n ;3,6 36,< n 66,< 6;5,4 n B;,H 66B,< n ;B,H '5,<4< 5,BK4 5,4KB 5,;53 5,;6:
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos$ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$
#os resultados muestran que no se obtuvieron di*erencias se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;553;H en los niveles de l(pidos ni de "lucosa$ Posteriormente, se reali)aron los anlisis en *uncin del se!o 1 la obesidad, observandose que la concentracin de adiponectina di*er(a entre los portadores del alelo A 1 los /omoci"otos && tanto en /ombres como en mu0eres 1 en obesos 1 no obesos$ 7n todos los casos, se mostr la misma tendencia donde los portadores del alelo A presentaban siempre de manera si"ni*icativa ma1ores niveles de adiponectina X abla K$4K$Y$ >o se observ una interaccin si"ni*icativa para la determinacin de la concentracin de
4. RESULTADOS
189
adiponectina entre el polimor*ismo 1 el se!o Xp interaccin]5,BH4Y o el polimor*ismo 1 la obesidad Xp interaccin]5,;66Y$

Tabla ;(3;( %alores de concentracin de adiponectina se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;553;H del "en AD=P?+ en *uncin del se!o 1 la obesidad en la poblacin estudiada$ ++ )edia Q /5 5eCo 4ombre )uPer #besidad #beso !o obeso
6
+ H )edia Q /5
'6
'aPust
:,K n ;,: 66,: n 3,<
H,; n K,< 64,H n B,:
S<@<<<@<9<
<@<<> <@<.;
65,5 n 3,6 65,4 n 3,H
66,4 n 3,: 64,6 n B,H
<@<92 <@<<=
5,64H <@<<2
, p valor de comparacin de medias obtenido mediante una prueba t9Student\ P a0ust, p valor de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
Posteriormente se anali) el polimor*ismo rs6:;BB3B<, como en el caso del polimor*ismo anterior, dado que presenta tambi'n una ba0a prevalencia del "enotipo AA, para los anlisis estad(sticos se a"rup a los individuos /eteroci"otos con los del "enotipo AA$ #os resultados con datos antropom'tricos 1 bioqu(micos espec(*icos se muestran en la tabla K$43$ Se observa que los individuos portadores del alelo A presentan menor per(metro de cintura que los /omoci"otos &&, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin estad(stica tanto en el anlisis en crudo como en el a0ustado por variables de con*usin Xp]5,5B5Y$ >o se encontr asociacin entre el polimor*ismo rs6:;BB3B< con parmetros bioqu(micos espec(*icos de adipocitoquinas, A&>7 1 marcadores de in*lamacin$
Tabla ;(3.( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM9 6, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;BB3B< del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ ++ AnO>3;B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB 'CR AmgM*BT IC )-- AngMm*BT 8C )-- AngMm*BT I*-= ApgMm*BT B: n B :B,K n 64,5 ;5,K n K,; 65;,6 n 66,H 65,3 n 3,B 4:,5 n 4;,5 6:,4 n :,; ;,5 n ;,6 4:<,< n 6KK,H 65HB,: n ;HH,K ;,K n 6,H + H AnO3-.B )edia Q /5 BB n B :3,H n 66,: ;5,6 n K,< 656,; n 64,6 65,; n B,6 43,6 n 46,: 6B,< n :,3 ;,4 n 4,6 4;<,; n 644,B 65B<,K n KH3,6 ;,4 n 6,B '5,5B6 5,3<H 5,;<K 5,5B6W 5,B:B 5,4H: 5,K63 5,<K; 5,436 5,:3H 5,B<;
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ PCC, prote(na C reactiva\ =CAM, mol'cula de ad/esin intercelular\ %CAM\ mol'cula de ad/esin celular vascular =#9B, interleuquina B$ p, medida reali)ada en una muestra n]635 X&&, 663, &AjAA, ;3 Y 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
7n la tabla K$4B$ se muestran los resultados del anlisis de asociacin entre el polimor*ismo rs6:;BB3B< 1 niveles plasmticos de l(pidos 1 "lucosa$ >o se encontraron di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas se"n el "enotipo en nin"una de las variables estudiadas de concentracin de l(pidos como de "lucosa tanto al reali)ar los anlisis en crudo como a0ustados$
4. RESULTADOS
191
Tabla ;(3=( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;BB3B< del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ CC AnO>3;B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB 45B,B n ;<,< 64<,K n ;3,6 34,: n 64,H 64<,5 n BB,: 66H,: n ;H,4 + H AnO3-.B )edia Q /5 45;,5 n ;<,; 643,B n ;3,H 34,H n 6;,K 64K,5 n 3<,< 66B,K n ;B,5 '5,4;KW 5,4HBW 5,<4K 5,BKH 5,4:3W
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
Por otro lado, no se encontraron di*erencias se"n el se!o, ni entre obesos 1 no obesos, diab'ticos 1 no diab'ticos, /ipertensos 1 no /ipertensos o /ipercolesterol'micos 1 no /ipercolesterol'micos en el anlisis del polimor*ismo rs6:;BB3B< para nin"una de las variables estudiadas$ 7n la tabla K$4:$ se muestran los resultados de datos antropom'tricos 1 de adipocitoquinas, A&>7 1 marcadores de in*lamacin en *uncin del "enotipo del polimor*ismo rs63564HH$ Se observa que los niveles de adiponectina plasmticos muestran una tendencia se"n el "enotipo incrementando de los /omoci"otos && a los /omoci"otos Xp tendencia lineal]5,564Y, siendo si"ni*icativos estos resultados al a0ustar por se!o, edad, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica Xp]5,55HY$ Por otro lado, en los resultados de asociacin con parmetros antropom'tricos se observa una tendencia se"n el "enotipo en el peso, el =MC 1 la cintura, mostrando tambi'n los individuos ma1ores valores de los tres parmetros antropom'tricos Xp tendencia lineal]5,556 para el peso, p tendencia lineal]5,553 para el =MC 1 p tendencia lineali5,556 para la cinturaY, estas asociaciones se mantuvieron si"ni*icativas, o en el l(mite de la si"ni*icacin en el caso del =MC, tras a0ustar por la concentracin de adiponectina Xpeso, p] 5,55H\ =MC, p]5,5B3 1 cintura p]5,56:Y como por *actores de con*usin Xpeso, p] 5,56;\ =MC, p]5,5BK 1 cintura p]5,554Y$ >o se encontr asociacin con el resto de parmetros bioqu(micos espec(*icos estudiados$
Tabla ;(3?( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM96, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs63564HH del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ ++ AnO9-.B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB 'CR AmgM*BT IC )-- AngMm*BT 8C )-- AngMm*BT I*-= ApgMm*BT BB n B :3,: n 66,: ;5,6 n K,; 654,6 n 66,: 65,; n 3,B 4B,K n 4;,5 6B,H n :,B ;,B n ;,K 4BH,H n 6K5,; 65B;,6 n ;<3,5 ;,3 n 4,4 +T AnO392B )edia Q /5 B: n B :B,K n 64,; ;5,K n K,3 654,B n 64,5 65,4 n 3,< 4B,4 n 46,H 6:,4 n :,6 4,4 n 6,K 4BK,6 n 6;H,5 6635,K n KBB,6 ;,; n 6,; TT AnO.2B )edia Q /5 B: n 3 <5,4 n 64,6 ;6,3 n K,; 65:,6 n 64,3 64,5 n B,K ;5,; n 43,: 6<,6 n B,H ;,B n K,5 4:;,B n 634,< 656B,H n ;HH,3 4,3 n 6,; '5,B4K <@<<;WW 5,56<M <@<<-WW <@<9<WW 5,4HH 5,;B4 5,63B 5,H:4 5,K4: 5,4<3
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ PCC, prote(na C reactiva\ =CAM, mol'cula de ad/esin intercelular\ %CAM\ mol'cula de ad/esin celular vascular =#9B, interleuquina B$ p, medida reali)ada en una muestra n]635 X&&, :B, & , 33, , 6HY 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$ M, p valor c5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
A continuacin, se muestran en la tabla K$ los valores de datos bioqu(micos "enerales obtenidos se"n el "enotipo del polimor*ismo rs63564HH$ >o se encontraron di*erencias se"n el "enotipo en estos parmetros$
4. RESULTADOS
193
Tabla ;(3>( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs63564HH del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ ++ AnO9-.B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB 45B,; n ;H,4 64<,6 n ;3,< 3;,6 n 6;,B 64K,6 n B6,6 66:,H n ;:,K +T AnO392B )edia Q /5 45;,H n ;<,H 64B,< n ;K,H 34,; n 64,K 6;5,6 n BH,K 646,B n K5,B TT AnO.2B )edia Q /5 464,< n ;K,; 6;4,4 n ;4,H 34,: n 6;,; 64H,4 n B:,6 66B,: n ;:,6 '5,6;K 5,K4: 5,B46 5,K<B 5,4<B
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos$ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$
ampoco se observ /etero"eneidad en los resultados en *uncin del se!o, la obesidad, la DM 4, la /ipercolesterolemia o la /ipertensin, ni en datos antropom'tricos ni bioqu(micos$ Cespecto al polimor*ismo rs44K6:BB, los anlisis tambi'n se reali)aron a"rupando a los individuos AA, al presentar una ba0a prevalencia, con los /eteroci"otos para compararlos con los /omoci"otos &&, para adquirir ma1or poder estad(stico$ 7n las tablas K$4H$ 1 K$;5$ se muestran los resultados obtenidos con datos antropom'tricos, adipocitoquinas, A&>7 1 marcadores de in*lamacin 1 con l(pidos 1 "lucosa respectivamente para el polimor*ismo rs44K6:BB$ #os resultados muestran que no se detect nin"una asociacin del polimor*ismo rs44K6:BB con nin"una de las variables anali)adas considerando el total de la muestra$
Tabla ;(32( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM96, =#9 BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs44K6:BB del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ TT AnO=2=B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB 'CR AmgM*BT IC )-- AngMm*BT 8C )-- AngMm*BT I*-= ApgMm*BT B: n B :B,: n 64,4 ;5,K n K,3 654,H n 64,6 65,K n 3,: 4:,6 n 4;,4 6:,; n :,; ;,6 n ;,; 4::,H n 636,: 65::,; n K46,H ;,4 n 6,; T+H++ AnO9;?B )edia Q /5 B: n B :3,: n 66,B ;5,6 n K,4 654,; n 66,: 65,3 n 3,H 43,: n 46,: 6B,< n :,4 ;,5 n 4,4 43K,5 n 66K,H 665B,6 n K64,< ;,B n 4,B '5,<:: 5,46BM 5,;5:M 5,K66 5,<5;M 5,;K4M 5,;5:M 5,H3: 5,K5< 5,:55 5,;6<
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ PCC, prote(na C reactiva\ =CAM, mol'cula de ad/esin intercelular\ %CAM\ mol'cula de ad/esin celular vascular =#9B, interleuquina B$ p, medida reali)ada en una muestra n]635 X , H4, &j&&, 3<Y 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
Tabla ;(9<( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs44K6:BB del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ TT AnO=2=B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB 453,< n ;<,6 64<,; n ;3,4 34,: n 6;,5 643,< n BK,B 66<,K n ;<,B T+H++ AnO9;?B )edia Q /5 45B,K n ;H,H 64:,K n ;3,K 34,< n 6;,5 64H,K n BB,5 645,3 n ;<,3 '5,<4: 5,:55 5,H64 5,36K 5,K5<
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$
4. RESULTADOS
195
Sin embar"o, al anali)ar los resultados por se!o se observ un e*ecto opuesto de dic/o polimor*ismo sobre la concentracin de adiponectina 1 de A&>7 en /ombres 1 mu0eres$ 7n /ombres, el "enotipo se asoci con ma1or concentracin de adiponectina 1 menor de A&>7 que los "enotipos & 1 &&, sin ser si"ni*icativas las di*erencias en el caso de los A&>7 Xadiponectina\ , <,6nK,K, portador alelo &, :,4n4,H f"[m#, p]5,5KB\ A&>7\ , 6B,6n:,5, portador alelo &, 6:,5n:,; m"[d#, p]5,433Y$ #a asociacin con los niveles de adiponectina se mantuvo tras a0ustar por edad, consumo de tabaco, ad/erencia a la DM 1 actividad *(sica Xadiponectina, p]5,54B, A&>7, p]5,3;:Y$ Sin embar"o, en mu0eres el "enotipo se asoci con menor concentracin de adiponectina 1 ma1or de A&>7 que los "enotipos & 1 &&, sin ser si"ni*icativas en este caso las di*erencias de concentracin de adiponectina se"n el "enotipo Xadiponectina\ , 66,<n3,H, portador alelo &, 64,;nB,; f"[m#, p]5,43K\ A&>7\ , 6<,5n:,3, portador alelo &, 6B,:n:,4 m"[d#, p]5,5;;Y, pero la asociacin con los A&>7 se mantuvo tras a0ustar por los *actores de con*usin Xadiponectina, p]5,K;5, A&>7, p]5,54;Y$ Al anali)ar la interaccin entre el polimor*ismos rs44K6:BB 1 el se!o sobre la concentracin de adiponectina 1 de A&>7 se obtuvo una interaccin si"ni*icativa en ambos casos Xp]5,5KH para adiponectina 1 p]5,54H para A&>7Y$ 7stos datos se muestran en la *i"ura K$B$
TT TG+GG
TT
TG+GG
P interac. rs2241766*sexo=0,049
16
20
Adiponectina (g/mL)
P=0,254
14
P=0,255
P=0,033
AGNE (mg/dL)
12 10 8 6 4 2
P=0,046
18 16 14 12 10
Hombre
Mujer
Hombre
Mujer
Figura ;(=( Media de concentracin de adiponectina Xa la i)quierdaY 1 de A&>7 Xa la derec/aY en /ombres 1 mu0eres se"n el "enotipo del polimor*ismo rs44K6:BB del "en AD=P?+$ XP interac$ ,P interaccin\ P, p9valor de comparacin de medias mediante una prueba t9StudentY$
Por otro lado, no se encontraron di*erencias en las variables anali)adas entre obesos 1 no obesos, diab'ticos 1 no diab'ticos, /ipertensos 1 no /ipertensos o /ipercolesterol'micos 1 no /ipercolesterol'micos$ 7n el caso del polimor*ismo rs6:;BB:K;, al presentar una ba0a prevalencia del "enotipo CC, para los anlisis estad(sticos de este polimor*ismo tambi'n se a"rup a los individuos /eteroci"otos con los del "enotipo CC$ #os resultados con variables relacionadas con obesidad 1 niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin se muestran en la tabla K$;6$
Tabla ;(9-( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ TT AnO2=>B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB 'CR AmgM*BT IC )-- AngMm*BT 8C )-- AngMm*BT I*-= ApgMm*BT B: n B :B,3 n 64,5 ;5,K n K,K 65;,6 n 66,H 65,K n 3,< 4B,: n 44,< 6:,; n :,4 ;,5 n 4,H 4:5,6 n 6K;,6 65H6,< n K4K,K ;,4 n 6,B TCHCC AnO9;B )edia Q /5 B: n B :3,5 n 6;,4 ;5,4 n K,; 655,< n 64,K 65,: n K,< ;6,K n 4<,6 6<,5 n B,; K,4 n 4,K 4BK,: n B;,H 656H,< n 4B3,3 3,: n K,3 '5,:<: 5,K3K 5,<K4 5,4B:W 5,:3; 5,4K:W 5,3H6 5,KHB 5,H;K 5,B3< <@<<>WW
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ PCC, prote(na C reactiva\ =CAM, mol'cula de ad/esin intercelular\ %CAM\ mol'cula de ad/esin celular vascular =#9B, interleuquina B$ p, medida reali)ada en una muestra n]635 X , 6;3, CjCC, 63Y 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
4. RESULTADOS
197
#os resultados muestran que los individuos portadores del alelo C presentan ma1or concentracin de =#9B *rente a los /omoci"otos , incluso tras a0ustar por *actores de con*usin Xp]5,554Y$ >o se detectaron di*erencias se"n el "enotipo con el resto de marcadores de in*lamacin o con los niveles de adipocitoquinas o de A&>7$ Paralelamente, tampoco se detectaron di*erencias en nin"uno de los parmetros antropom'tricos anali)ados se"n el rs6:;BB:K;$ Posteriormente en la tabla K$;4$ se muestran los resultados obtenidos con niveles lip(dicos 1 de "lucosa con el polimor*ismo rs6:;BB:K;$
Tabla ;(93( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ TT AnO2=>B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB 45B,4 n ;<,K 64<,4 n ;3,4 34,< n 6;,5 64:,K n BK,H 66H,; n ;:,: TCHCC AnO9;B )edia Q /5 45H,5 n K3,5 64<,5 n ;H,H 34,3 n 64,4 6;4,H n :H,3 6;;,B n B5,K '5,B<4 5,H<; 5,<<B 5,<3B <@<9;WW
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos$ 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento con insulina o *rmacos orales$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento con insulina o *rmacos orales$
7n este caso, se observa una asociacin entre la variante "en'tica rs6:;BB:K; 1 los niveles de "lucosa siendo 'stos ma1ores en los individuos portadores del alelo C, manteni'ndose la si"ni*icacin estad(stica tras a0ustar por variables de con*usin Xp]5,54:Y$ 7n cuanto al resto de varibales anali)adas no se encontraron di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas se"n el "enotipo en nin"n caso$ Al reali)ar los anlisis en *uncin del se!o no se mostrarn di*erencias entre /ombres 1 mu0eres, ni en *uncin de la DM 4, la /ipercolesterolemia o la /ipertensin$ 7n cambio, en *uncin de la obesidad se observaron di*erencias en los niveles de "lucosa 1 leptina X@i"ura K$:$Y$ 7n no obesos, los portadores del alelo C presentaron ma1or concentracin de "lucosa 1 de leptina que los individuos /omoci"otos , alcan)ando la si"ni*icacin estad(stica en el caso de la leptina X"lucosa\ , 66:,KnK5,5 portador alelo C, 6;B,5n:K,6
m"[d#, p]5,5:4\ leptina\ , 6<,4n63,3, portador alelo C, 4:,4n43,3 n"[m#, p]5,54;Y$ ras a0ustar por las variables de con*usin se obtuvieron resultados si"ni*icativos tanto para la "lucosa Xp]5,5K5Y como para la leptina Xp]5,5K6Y$ Sin embar"o, entre los obesos las di*erencias en la concentracin de "lucosa 1 leptina se"n el "enotipo no *ueron si"ni*icativas X"lucosa\ P]5,43K\ leptina\ p]5,:3:Y$ #a interaccin entre el polimor*ismo rs6:;BB:K; 1 la obesidad sobre la concentracin de "lucosa 1 leptina no *ue si"ni*icativa en nin"n caso Xp]5,5:; para la "lucosa\ p]5,KB: para la leptinaY$
TT TC+CC TT TC+CC
P interac. rs17366743*obs=0,073
G lucosa (mg/dL)
140 130 120 110 100
45
P interac. rs17366743*obs=0,467 P=0,930 P=0,023
Leptina (ng/mL)
P=0,072
P=0,254
40 35 30 25 20 15 10
No obeso
Obeso
No obeso
Obeso
Figura ;(?( Media de concentracin de "lucosa Xa la i)quierdaY 1 de leptina Xa la derec/aY en obesos 1 no obesos se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+$ XP interac$, P interaccin\ P, p9valor de comparacin de medias mediante una prueba t9StudentY$
Por otro lado, puesto que la adiponectina es secretada por el te0ido adiposo 1 diversos polimor*ismos de los estudiados /an mostrado asociacin con parmetros antropom'tricos 1 "lucosa se estudi el ries"o de obesidad 1 DM 4 asociado a los polimor*ismos seleccionados en el "en AD=P?+$ A continuacin se presentan en la tabla K$;;$ los resultados$ Se observa que el polimor*ismo rs63564HH present di*erencias en las *recuencias "enot(picas entre obesos 1 no obesos, con una ma1or prevalencia de individuos obesos entre los portadores del "enotipo /omoci"oto $ Aunque ni el polimor*ismo rs63564HH ni el resto de polimo*ismos estudiados alcan)aron la si"ni*icacin estad(stica en el ries"o de su*rir obesidad$ Cespecto al ries"o de DM 4, tambi'n con el polimor*ismo rs63564HH se observ que los portadores del alelo presentaban ma1or ries"o de DM 4, quedndose en el l(mite de la si"ni*icaicn al a0ustar por se!o 1 edad Xp]5,533Y$ De manera paralela, para el rs6:;BB:K; se observ que los portadores del alelo C mostraban ma1or ries"o de DM 4 *rente a los /omoci"otos , quedndose tambi'n en el l(mite de la si"ni*icacin estad(stica incluso tras a0ustar por se!o 1 edad Xp]5,53BY$
4. RESULTADOS
199
Tabla ;(99( Anlisis del ries"o de obesidad 1 diabetes se"n el "enotipo de los di*erentes polimor*ismos anali)ados del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ 'olimorfismo && &A AA ?C X=C H3aY P4 ?C X=C H3aY P; && rs-?9==.=> &A AA ?C X=C H3aY P4 ?C X=C H3aY P; && rs-.<-322 & rs-?9<<.92 ?C X=C H3aY P4 ?C X=C H3aY P; rs33;-?== & && ?C X=C H3aY P4 ?C X=C H3aY P; rs-?9==?;9 C CC ?C X=C H3aY P4 ?C X=C H3aY P; #beso !o obeso 'F F ::,B :H,K 45,< 6<,3 5,3;K 6,B 4,6 6,66 X5,<;96,KHY P]5,KH4 6,64 X5,<;96,35Y P]5,K:: <5,3 :<,B 6<,; 45,5 5,:K5 6,4 6,; 5,<H X5,BB96,45Y P]5,KK6 5,<< X5,B396,6HY P]5,K6; KH,: 3K,; ;H,6 ;<,< <@<;. 66,4 B,H 6,45 X5,HK96,3KY P]5,6K5 6,44 X5,H396,3BY P]5,646 B:,H B3,B 4<,4 ;5,B 5,:5< ;,H ;,< 5,H5 X5,:596,6:Y P]5,K4H 5,<H X5,BH96,6BY P]5,;<K HB,B HB,B ;,4 ;,K 5,3H: 5,4 5 5,HH X5,3596,HBY P]5,H:6 6,5K X5,3494,5:Y P]5,H6B /)T3 !o /)T3 'F F ::,: :H,6 45,; 6H,4 5,<B; 6,H 6,< 6,5H X5,<696,KBY P]5,3H4 6,53 X5,::96,K6Y P]5,::5 <6,6 :<,6 6:,B 45,: 5,KK< 6,; 6,4 5,<; X5,B696,64Y P]5,44: 5,<3 X5,B496,6BY P]5,;66 K<,: 3K,H K;,5 ;3,3 5,536 <,; H,3 -@3> A-@<<--@=.B 'O<@<;? 6,4< X5,HH96,B3Y P]5,533 BB,K BB,H ;6,; 4<,5 5,53B 4,K 3,6 6,54 X5,:H96,;;Y P]5,<B5 6,5; X5,:H96,;KY P]5,<6B H3,K H:,B K,K 4,K 5,64< 5,4 5 6,HK X5,HB9;,H6Y P]5,5B6 4,55 X5,H<9K,5:Y P]5,53B
P6, p valor de comparacin de *recuencias "enot(picas entre obesos 1 no obesos obtenido mediante un test C/i9Cuadrado$ ?C, valor de odds ratio ba0o un modelo dominante, re*erido a los portadores del alelo minoritario con respecto al "enotipo /omoci"oto ms prevalente, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 4, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ ;, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
Por otro lado, se anali) el desequilibrio de li"amiento e!istente entre los polimor*ismos estudiados en el "en AD=P?+ X@i"ura K$<$Y$ Se observ un desequilibrio de li"amiento mu1 d'bil entre los polimor*ismos situados en la re"in del promotor, rs6:;553;H 1 rs6:;BB3B< respectivamente$ Adems, el rs6:;553;H tambi'n se asoci de *orma d'bil en su *orma de se"re"acin con el polimor*ismo rs63564HH, situado en el
intrn 4$ @inalmente, tambi'n se observ un desequilibrio de li"amiento ms *uerte entre el rs63564HH 1 el rs44K6:BB$
'olimorfismos rs6:;553;H vs rs6:;BB3B< rs6:;553;H vs rs63564HH rs6:;553;H vs rs44K6:BB rs6:;553;H vs rs6:;BB:K; rs6:;BB3B< vs rs63564HH rs6:;BB3B< vs rs44K6:BB rs6:;BB3B< vs rs6:;BB:K; rs63564HH vs rs44K6:BB rs63564HH vs rs6:;BB:K; rs44K6:BB vs rs6:;BB:K; ' 5,55; i5,556 5,4<6 5,<;H 5,554 5,543 5,:3H i5,556 5,K6: 5,454 /Z 5,<H; 5,KBB 5,5:H 5,:H6 5,34H 5,3;B 6,5 5,H;B 5,:K: 6,5 *#/ K,3H 6H,B 5,<K 5,;4 K,5< 6,HB 5,:B 4H,5; 6,46 6,;H r3 5,56; 5,5:6 5,55K5 5,5545 5,56K 5,55<5 5,5545 5,5:H 5,55K5 5,55K5 /ist( 65HH; 66BB; 66K;4 64B4H B:5 K;H 6B;B 4;6 HBB 66H:
Figura ;(>( &r*ico de desequilibrio de li"amiento entre los polimor*ismos rs6:;553;H, rs6:;BB3B<, rs63564HH, rs44K6:BB 1 rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ 1 tabla con los parmetros medidos para el desequilibrio de li"amiento entre polimor*ismos$ P, p9valor para comparar las *recuencias "enot(picas de ambos polimor*ismos mediante un test C/i9cuadrado\ Dh, coe*iciente de desequilibrio relativo al m!imo\ #?D, lo"ar(tmo Xbase 65Y de probabilidad de li"amiento entre los loci\ r4, coe*iciente de correlacin entre los dos loci\ Distancia, distancia medida en pares de bases entre los loci$
Posteriormente, puesto que los polimor*ismos rs6:;553;H X&cAY 1 el rs6:;BB3B< X&cAY presentaron un d'bil desequilibrio de li"amiento, se anali) las di*erencias en parmetros antropom'tricos 1 niveles de adiponectina entre el /aplotipo *ormado por los /omoci"otos && para ambos polimor*ismos *rente al /aplotipo *ormado por los portadores A tambi'n de ambos$ #os resultados se muestran en la tabla K$;K$
4. RESULTADOS
201
Tabla ;(9;( %alores medios de peso, =MC, cintura 1 adiponectina se"n el /aplotipo *ormado por el doble /omoci"oto salva0e && *rente al /aplotipo mutado portadores A de los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs6:;BB3B< en la poblacin estudiada ++M++ AnO=3.B )edia Q /5 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB :B,6 n 66,< ;5,; n K,4 654,< n 66,H 65,4 n 3,:
6
'ort( M 'ort( AnO3.B )edia Q /5 <5,6 n 64,4 ;4,6 n 3,; 65B,< n 6B,4 66,K n B,H
'5,5HK <@<9;W 5,65: 5,4B5
=MC, Lndice de masa corporal\ Port, portadores\ , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$ MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 medicacin$
Se observa que los indivduos portadores del alelo A para ambos polimor*ismos presentan ma1or =MC *renta al /aplotipo doble &&[&&$ Sin embar"o, esta di*erencia no se mostr independiente de la concentracin de adiponectina, 1a que tras a0ustar por la concentracin de 'sta se perdi la si"ni*icacin Xp]5,663Y, como tras a0ustar por *actores de con*usin Xp]5,443Y$ >o se detectaron di*erencias entre obesos 1 no obesos se"n el /aplotipo Xp]5,6<4Y, ni di*erencias en el ries"o de obesidad entre los portadores del /aplotipo portadores del alelo A *rente al /aplotipo doble &&[&& X?C]6,:3 =C H3a X5,:B9 K,54Y p]5,6<4Y, ni tras a0ustar por se!o 1 edad X?C]6,:< =C H3a X5,::9K,64Y p]5,6:BY$ A continuacin, puesto que los polimor*ismos rs6:;553;H X&cAY 1 rs63564HH X&c Y tambi'n se encuentran en desequilibrio de li"amiento 1 ambos mostraron, de manera independiente, asociacin con los niveles de adiponectina, as( como con datos de peso, =MC 1 cintura, se anali) el e*ecto del /aplotipo /omoci"oto salva0e para ambos polimor*ismos X&& 1 &&, respectivamenteY *rente al /aplotipo *ormado por los portadores del alelo mutado A del polimor*ismo rs6:;553;H 1 los /omoci"otos mutados del rs63564HH sobre 'stos mismos parmetros$ #os resultados se muestran en la tabla K$;3$ Se observa que los individuos portadores del /aplotipo *ormado por los portadores A del rs6:;553;H 1 los /omoci"otos del rs63564HH presentan de manera si"ni*icativa ma1or peso, =MC, per(metro de la cintura e incluso ma1or concentracin de adiponectina$ 7n este caso, la asociacin del /aplotipo con la adiponectina se mostr independiente de su impacto sobre los parmetros antropom'tricos, manteni'ndose la si"ni*icacin tras a0ustar por la concentracin de adiponectina Xpeso, pi5,556\ =MC, p]5,563\ per(metro de la cintura\ p]5,556Y$ Adems, estas di*erencias tanto con parmetros antropom'tricos como con concentracin de adiponectina se"n el /aplotipo se mantuvieron si"ni*icativas tras
a0ustar por *actores de con*usin Xpeso, p]5,55;\ =MC, p]5,56;\ per(metro de la cintura\ p]5,556\ adiponectina, pi5,556Y$
Tabla ;(9.( %alores medios de peso, =MC, cintura 1 adiponectina se"n el /aplotipo *ormado por el doble /omoci"oto salva0e && *rente al /aplotipo mutado portadores A9 de los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH en la poblacin estudiada ++M++ AnO;=?B )edia Q /5 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB :3,3 n 66,; ;5,5 n K,; 654,6 n 66,: 65,6 n 3,K
6
'ort( M TT AnO.3B )edia Q /5 <6,K n 64,: ;6,: n K,K 65<,: n 6;,: 64,H n B,3
'<@<<-WW <@<<?WW S<@<<-WW <@<<-WW
=MC, Lndice de masa corporal\ Port, portadores\ , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 medicacin$
Paralelamente, se observ que en el polimor*ismo rs6:;553;H los portadores del alelo mutado A *rente a los individuos && presentaban un incremento de peso del 4,3a, de cintura del 4,6a, de =MC del 4,;a 1 del 6K,<a en la concentracin de adiponectina$ 7n el caso del polimor*ismo rs63564HH, la di*erencia entre /omoci"otos 1 /omoci"otos && *ue del 3,Ha en el peso, del K,Ha en la cintura, del K,Ba en el =MC 1 del 6B,3a en los niveles de adiponectina$ Al anali)ar estas di*erencias se"n el /aplotipo salva0e &&9&& *rente al /aplotipo mutado portadores A9 se detect un incremento en el peso del :,<a, en la cintura del B,3a, en el =MC del 3,:a 1 del 4:,:a en la concentracin de adiponectina, siendo ma1or estas di*erencias en el /aplotipo que en cada polimor*ismo de manera independiente X@i"ura K$H$Y$ 7n cambio, no se detectaron di*erencias en la prevalencia de obesos 1 no obesos se"n el /aplotipo Xp]5,656Y, ni di*erencias en el ries"o de obesidad entre el /aplotipo *ormado los portadores del alelo A del rs6:;553;H 1 los /omoci"otos del rs63564HH *rente al /aplotipo *ormado por los /omoci"otos && de ambos polimor*ismos X?C]6,B4 =C H3a X5,H694,H6Y p]5,656Y, quedndose en el l(mite al a0ustar por se!o 1 edad X?C]6,B: =C H3a X5,H;94,HHY p]5,5<HY$
4. RESULTADOS
203
IMC (%) Diferencia IMC, peso y cintura (%) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Portador A vs GG ADIPOQ rs17300539
Cintura (%)
Peso (%)
Adiponectina (%) 30 25 20 15 10 5 0 Diferencia de adiponectina (%)
TT vs GG ADIPOQ rs1501299
Portador A-TT vs GGGG Haplotipo
Figura ;(2( 7*ecto del "enotipo portadores del alelo mutado A *rente a los /omoci"otos salva0es del rs6:;553;H 1 del /omoci"oto mutados *rente al salva0e del rs63564HH 1 del /aplotipo de estos "enotipos sobre el peso, =MC, cintura 1 los niveles plasmticos de adiponectina en la poblacin estudiada$
Por ltimo, el polimor*ismos rs63564HH X&c Y tambi'n mostr estar en desequilibrio de li"amiento con el rs44K6:BB X c&Y, por ello se anali) tambi'n si e!ist(an di*erencias tanto en los parmetros antropom'tricos como de adiponectina 1 "lucosa se"n la combinacin "enot(pica de ambos polimor*ismos$ 7n este caso, puesto que el /aplotipo /omoci"oto mutado de ambos polimor*ismos X para el rs63564HH 1 && para el rs44K6:BBY mostraba ba0a prevalencia, se anali)aron las di*erencias entre el /aplotipo *ormado por los portadores del alelo mutado en ambos polimor*ismos Xportadores 1 portadores &, respectivamenteY *renta al /aplotipo && , doble /omoci"oto salva0e$ Pero los resultados no mostraron di*erencias en los parmetros antropom'ticos ni en los niveles de adiponectina$ Cespecto a los niveles de "lucosa los individuos con el /aplotipo portadores [portadores & mostraron ma1or concentracin, aunque sin alcan)ar la si"ni*icacin Xp]5,5B;Y, ni tras a0ustar por *actores de con*usin Xp]5,665Y X abla K$;B$Y$ 7n este caso, puesto que el polimor*ismo rs63564HH se asoci con DM 4 1 el rs44K6:BB con los niveles de A&>7 se"n el se!o, se anali) el ries"o de DM 4 en *uncin del /aplotipo *ormado por ambos polimor*ismos$ Sin embar"o, no se encontraron di*erencias en la prevalencia de diab'ticos 1 no diab'ticos se"n el /aplotipo Xp]5,454Y, ni di*erencias en el ries"o de DM 4 entre el /aplotipo *ormado los portadores del alelos mutados de los polimor*ismos rs63564HH 1 rs44K6:BB simultaneamente Xportadores 1 portadores & respectivamenteY *rente al /aplotipo *ormado por los /omoci"otos && del rs63564HH 1 /omoci"otos del rs44K6:BB X?C]6,;3 =C H3a X5,<394,6;Y p]5,454Y, ni tras a0ustar por se!o 1 edad X?C]6,;K =C H3a X5,<K94,6KY p]5,44BY$
Tabla ;(9=( %alores medios de peso, =MC, cintura, adiponectina 1 "lucosa se"n el /aplotipo *ormado por el doble /omoci"oto salva0e && *rente al /aplotipo de los portadores de los alelos mutados de los polimor*ismos rs63564HH X Y 1 rs44K6:BB X&Y en la poblacin estudiada ++MTT AnO3>>B )edia Q /5 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB +!E AmgMdlB +lucosa AmgMd*B :3,K n 66,: 4H,H n K,K 654,6 n 66,H 65,6 n 3,4 6:,6 n :,H 66:,: n ;H,B 'ort( TM 'ort( + AnO2>B )edia Q /5 :3,5 n 66,; 4H,B n K,K 654,H n 66,< 65,; n 3,: 6:,6 n :,K 64B,< n KB,3 '5,:B: 5,3<5 5,3<3 5,<44 5,HB< 5,5B;W
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ Port, portadores\ 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 medicacin$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 medicacin$
9/3/;/./3 Polimor1ismo rs====OGL en el !en AD+P#-.

#as *recuencias "enot(picas observadas de la muestra estudiada 1 se"n el se!o se muestran en la tabla K$;:$ >o e!isten di*erencias entre se!o en cuanto a la distribucin del "enotipo Xp]5,K:HY$
Tabla ;(9?( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rsBBBB5<H del "en AD=P?C6 en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos ++ AFB + AFB 'oblacin total AnO.22B K<,B ;H,H 4ombres AnO3-;B K:,: K4,3 )uPeres AnO9>.B KH,6 ;<,K 5,K:H p
66,3 H,< 64,3 AFB 4 P, %alor de P obtenido mediante un test u , al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#a distribucin de los "enotipos se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,5BBY$ #as *recuencias al'licas *ueron de 5,B<3 para el alelo & 1 5,;63 para el alelo A$
4. RESULTADOS
205
#os resultados de valores antropom'tricos, adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin se"n el "enotipo de este polimor*ismo se muestran en la tabla K$;<$ Dada la ba0a prevalencia del alelo mutado, los anlisis estad(sticos se reali)aron a"rupando a los individuos AA con los /eteroci"otos para compararlos con los /omoci"otos &&, para adquirir ma1or poder estad(stico$
Tabla ;(9>( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM9 6, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBBBB5<H del "en AD=P?C6 en la poblacin estudiada$ ++ AnO32-B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB 'CR AmgM*BT IC )-- AngMm*BT 8C )-- AngMm*BT I*-= ApgMm*BT B: n B ::,3 n 66,H ;6,6 n K,B 65K,6 n 66,: H,H n 3,5 4<,6 n 4K,H 6<,; n :,< ;,K n ;,< 4BH,K n 6;4,B 6644,6 n ;BH,; ;,K n 4,5 + H AnO9<>B )edia Q /5 B: n B :B,6 n 64,3 ;5,3 n K,B 65;,4 n 66,5 H,H n 3,; 4B,K n 44,B 6:,H n :,4 ;,5 n 4,K 4<4,: n 633,5 6536,; n KK:,< ;,K n 6,< '5,36B 5,6B5M 5,663M 5,;<5 5,HH: 5,K56 5,3B; 5,B4K 5,BB6 5,;B3 5,H<<
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ PCC, prote(na C reactiva\ =CAM, mol'cula de ad/esin intercelular\ %CAM\ mol'cula de ad/esin celular vascular =#9B, interleucina B$ p, medida reali)ada en una muestra n]635 X&&, B:, &AjAA, <;Y 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
#os individuos portadores del alelo A presentan menores valores de peso e =MC respecto de los individuos &&, pero estas di*erencias no alcan)aron la si"ni*icacin estad(stica ni tras a0ustar por variables de con*usin Xpeso\ p]5,4:3, =MC\ p]5,;;3Y$ ampoco se obtuvieron di*erencias en las *recuencia "enot(picas entre obesos 1 no obesos Xp]5,;B6Y, ni asociacin con el ries"o de obesidad entre los portadores del alelo A *rente a los /omoci"otos && X?C]5,:H =CH3aX5,3:96,5HY p]5,63KY, ni tras a0ustar por se!o 1 edad X?C]5,<5 =CH3aX5,3:96,66Y p]5,6:KY$
7n la tabla K$;H$ se muestran los resultados de asociacin se"n el "enotipo con datos lip(dicos 1 de "lucosa$ Se observa que los individuos portadores del alelo A presentan menores niveles de tri"lic'ridos que los que poseen el "enotipo &&, en cambio, al reali)ar los anlisis a0ustados por variables de con*usin las di*erencias se"n el "enotipo de0an de ser estadad(sticamente si"ni*icativas Xp]5,454Y$ >o e!isten di*erencias se"n el "enotipo en los niveles de "lucosa Xp]5,B35Y$ Sin embar"o, puesto que este polimor*ismo se /a asociado con una menor sensibilidad a la insulina, se anali)aron las *recuencias "enot(picas entre diab'ticos 1 no diab'ticos sin obtener di*erencias si"ni*icativas Xp]5,65KY, as( como el ries"o de DM 4 que presentaban los portadores del alelo A *renta a los &&, pero no se obtuvo una asociacin si"ni*icativa ni con los datos en crudo X?C]6,5K =CH3aX5,:B96,K;Y p]5,<5BY, ni a0ustados por se!o 1 edad X?C]4,5: =CH3aX5,:K96,K4Y p]5,<<<Y$
Tabla ;(92( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 de "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBBBB5<H del "en AD=P?C6 en la poblacin estudiada$ ++ AnO32-B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB 46K,; n ;:,< 6;3,; n ;3,3 34,5 n 66,K 6;3,6 n BH,< 64B,: n K;,5 + H AnO9<>B )edia Q /5 464,K n ;:,H 6;B,5 n ;K,6 36,K n 64,5 64K,6 n B4,K 643,6 n K5,: '5,3;< 5,<5H 5,3:B <@<92M 5,B35
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos$6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 medicacin$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 medicacin$
Paralelamente no se observ /etero"eneidad en los resultados se"n el se!o, la obesidad, la /iperocolesterolemia o la /ipertensin$
9/3/;/./6 Polimor1ismo rs>>LLO6L en el !en ",P

7n la tabla K$K5$ se muestran las *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 se"n el se!o$ >o e!isten di*erencias entre se!o en cuanto a la distribucin del "enotipo Xp]5,KK3Y$
4. RESULTADOS
207
Tabla ;(;<( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs::HH5;H del "en #7P en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos ++ AFB + AFB 'oblacin total AnO-<3<B ;5,< KB,< )uPeres AnO=;<B 4H,: 35,B 5,KK3 p
45,: 44,K 6H,: AFB 4 P, %alor de P obtenido mediante un test u , al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#a distribucin de los "enotipos se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,<4BY$ #as *recuencias al'licas *ueron de 5,3K: para el alelo & 1 5,K3; para el alelo A$ #os resultados del anlisis de asociacin entre el "enotipo del polimor*ismo con variables antropom'tricas, adipocitoquinas, A&>7 1 marcadores de in*lamacin se muestran en la tabla K$K6$
Tabla ;(;-( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM96, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs::HH5;H del "en #7P en la poblacin estudiada$ ++ AnO9<?B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB 'CR AmgM*BT IC )-- AngMm*BT 8C )-- AngMm*BT I*-= ApgMm*BT BB n B :B,K n 64,6 ;5,; n K,4 654,K n 66,; 65,; n 3,< 43,H n 4;,5 6:,; n :,H 4,< n 4,; 4B3,3 n 64H,3 66KH,B n ;:5,; ;,4 n 6,H + AnO.<3B )edia Q /5 B: n B :B,K n 64,6 ;5,K n K,3 65;,6 n 66,H 65,B n 3,H 4:,4 n 44,K 6:,4 n :,4 4,< n 4,K 4BH,< n 6K4,B 65<K,4 n K;3,K ;,3 n 4,5 AnO3--B )edia Q /5 B: n B :B,5 n 66,: ;5,4 n K,; 654,4 n 64,H H,H n 3,6 4B,5 n 4;,4 6B,< n B,H K,; n K,< 4:K,3 n 636,3 656B,5 n K;6,H ;,6 n 6,; '5,:BB 5,H6K 5,:;K 5,B56 5,;3H 5,B:: 5,BB: 5,4KB 5,H:3 5,KK4 5,33<
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ PCC, prote(na C reactiva\ =CAM, mol'cula de ad/esin intercelular\ %CAM\ mol'cula de ad/esin celular vascular =#9B, interleuquina B$ p, medida reali)ada en una muestra n]635 X&&, K4, &A, :K, AA, ;KY 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$
>o se encuentran di*erencias se"n el "enotipo del polimor*ismo rs::HH5;H del "en de la #7P con nin"una de las variables estudiadas relacionadas con obesidad, ni con los niveles de adipocitoquinas, A&>7 o marcadores de in*lamacin$ Al anali)ar las *recuencias "enot(picas entre obesos 1 no obesos se"n el "enotipo del polimor*ismo de la #7P no se observaron di*erencias Xp]5,:;4Y$ ampoco se observ di*erencias en el ries"o de obesidad entre los individuos portadores del alelo mutado A *rente a los /omoci"otos salva0es && X?C]6,5K =CH3aX5,<596,;BY p]5,:B;Y, ni al a0ustar por se!o 1 edad X?C]6,5; =CH3aX5,:H96,;3Y p]5,<46Y$ 7n la tabla K$K4$ se muestran los resultados de asociacin se"n el "enotipo del polimor*ismos rs::HH5;H del "en de la #7P con niveles plasmticos de l(pidos 1 "lucosa$
Tabla ;(;3( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs::HH5;H del "en #7P en la poblacin estudiada$ ++ AnO9<?B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB 45B,; n ;B,6 64H,K n ;;,: 34,B n 64,H 643,3 n B3,5 645,; n ;<,; + AnO.<3B )edia Q /5 45:,: n ;<,3 64H,: n ;3,3 34,B n 64,H 64B,H n B3,K 66B,3 n ;B,: AnO3--B )edia Q /5 45;,4 n K4,H 64K,4 n ;B,K 3;,5 n 6;,K 64<,B n BB,6 64;,H n K4,< '5,;:5 5,635M 5,H66 5,H;: 5,53<M
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos$ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 medicacin$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 medicacin$
Se observa que los niveles de "lucosa a pesar de estar en el l(mite de la si"ni*icacin estad(stica no muestran una tendencia lineal se"n el "enotipo del polimor*ismos rs::HH5;H Xp tendencia lineal]5,4H:Y, sin variar el nivel de si"ni*icacin tras a0ustar por variables de con*usin Xp]5,53KY$ Al a"rupar a los portadores de alelo A no se observaron di*erencias en los niveles de "lucosa *rente a los /omoci"otos && Xportadores de alelo A, 66<,:n;<,: m"[d#\ &&, 645,;n;<,; m"[d#\ p]5,3KBY$ Paralelamente, se anali) la asociacin entre el polimor*ismo rs::HH5;H del "en de la #7P con el ries"o de DM 4$ >o se encontraron di*erencias en las *recuencias "enot(picas entre diab'ticos 1 no diab'ticos Xp]5,36HY, ni di*erencias en el ries"o de DM 4 entre los portadores del alelo mutado A *rent7 a los && X?C]6,55 =CH3aX5,::96,;6Y p]5,H<BY, ni al a0ustar por se!o 1 edad X?C]6,56 =CH3aX5,::96,;;Y p]5,HK<Y$
4. RESULTADOS
209
Al reali)ar los anlisis se"n el se!o, los /ombres mostraron di*erencias en la concentracin de leptina se"n el "enotipo X&&, 65,;n<,K n"[m#\ &A, 6K,Bn6K,4 n"[m#\ AA, 6K,4n6:,H n"[m# p]5,54BY, observndose ma1or concentracin de leptina en los individuos AA 1 &A que en los && Xp tendencia lineal]5,534Y, manteni'ndose en el l(mite de la si"ni*icacin estad(stica tras a0ustar por variables de con*usin Xp]5,533Y$ 7n cambio, en mu0eres no se observaron estas di*erencias en la concentracin de leptina se"n el "enotipo X&&, ;3,;n4;,H n"[m#\ &A, ;K,4n4;,6 n"[m#\ AA, ;;,;n4;,4 n"[m#, p]5,:36Y$ #a interaccin "enMse!o para la determinacin de la concentracin de leptina no *ue si"ni*icativa Xp interaccin]5,635Y X@i"ura K$65$Y$
45 40
Leptina (ng/mL)
P=0,751 Ptend=0,463
35 30 25 20 15 10 5
P=0,026 Ptend=0,052
GG
GA Hombres
AA
GG
GA Mujeres
AA
Figura ;(-<( Media de concentracin de leptina en /ombres 1 mu0eres se"n el "enotipo del polimor*ismo rs::HH5;H del "en #7P$ XP interac$, p interaccin\ P, p9valor de comparacin de medias mediante una prueba A>?%A\ Ptend, p9valor obtenido de una prueba de tendencia lineal entre "enotiposY$
Paralelamente, tambi'n se observaron di*erencias en la concentracin de leptina en individuos no obesos se"n el "enotipo del polimor*ismo rs::HH5;H del "en #7P, siendo los /omoci"otos AA los que presentaban ma1ores niveles de leptina plasmtica X&&, 63,:n6;,K n"[m#\ &A, 6<,4n6K,6 n"[m#\ AA, 46,Kn45,< n"[m# p]5,56:Y, mostrando una tendencia lineal se"n el "enotipo Xp de tendencia]5,55KY, siendo si"ni*icativas estas di*erencias incluso tras a0ustar por *actores de con*usin Xp]5,545Y$ 7n los individuos obesos las di*erencias en la concentracin de leptina se"n el "enotipo no *ueron si"ni*icativas X&&, ;B,6n4B,5 n"[m#\ &A, ;3,<n43,K n"[m#\ AA, ;6,5n4K,< n"[m#, p]5,44<Y$ 7n cambio, se observ una interaccin si"ni*icativa "enMobesidad en la concentracin de leptina plasmtica Xp interaccin]5,56BY X@i"ura K$66$Y$
45
P interac. rs7799039*ob=0,016
P=0,228 Ptend=0,120
Leptina (ng/mL)
40 35 30 25 20 15 10 5
P=0,017 Ptend=0,004
GG
GA No obesos
AA
GG
GA Obesos
AA
Figura ;(--( Media de concentracin de leptina en no obesos 1 obesos se"n el "enotipo del polimor*ismo rs::HH5;H del "en #7P$ XP interac$, p interaccin P, p9valor de comparacin de medias mediante una prueba A>?%A\ Ptend, p9valor obtenido de una prueba de tendencia lineal entre "enotiposY$
Por otro lado, no se encontraron di*erencias en *uncin de la DM 4, la /ipercolesterolemia o la /ipertensin$
9/3/;/./9 Polimor1ismo rs..6>.O. en el !en -",P

#as *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 en *uncin el se!o se muestran en la tabla K$K;$ >o e!isten di*erencias entre se!o en cuanto a la distribucin del "enotipo Xp]5,4BHY$
Tabla ;(;9( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs66;:656 del "en C#7P en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos AIIB AFB + AIRB AFB 'oblacin total AnO-<-9B ;<,K KB,H 4ombres AnO9?2B ;B,K 35,6 )uPeres AnO=9;B ;H,B K3,5 5,4BH p
6K,: 6;,3 63,3 ++ ARRB AFB 4 P, %alor de P obtenido mediante un test u , al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
4. RESULTADOS
211
#a distribucin de los "enotipos se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,<;5Y$ #as *recuencias al'licas *ueron de 5,B6< para el + 1 5,;<4 para el C$ 7n la tabla K$KK$ se muestran los resultados de asociacin del polimor*ismo rs66;:656 X+44;CY del "en del C#7P con datos antropom'tricos, adipocitoquinas, A&>7 1 marcadores de in*lamacin$
Tabla ;(;;( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM96, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs66;:656 del "en C#7P en la poblacin estudiada$ II AnO9>2B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB 'CR AmgM*BT IC )-- AngMm*BT 8C )-- AngMm*BT I*-= ApgMm*BT B: n B :3,B n 64,6 ;5,6 n K,: 654,6 n 66,B 65,K n 3,B 4B,H n 44,3 6:,3 n :,6 K,5 n ;,: 4KB,: n 664,5 653H,6 n K43,B ;,3 n 4,6 IR AnO;?.B )edia Q /5 BB n B ::,4 n 64,5 ;5,K n K,; 65;,3 n 64,6 65,4 n 3,B 43,< n 44,3 6:,5 n :,: 4,: n 6,< 4H<,< n 6B:,H 666;,3 n K56,4 ;,4 n 6,H RR AnO-;2B )edia Q /5 B: n B :3,< n 64,5 ;5,< n K,6 656,H n 64,K 65,H n B,K 4:,H n 4;,6 6B,3 n :,5 4,; n 6,3 4K6,< n H<,3 65H;,B n KK<,6 ;,4 n 6,6 '5,H45 5,664M 5,4<4M 5,45KM 5,K36 5,3B6 5,4;< 5,5<HM 5,6K6 5,:H4 5,:<:
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ PCC, prote(na C reactiva\ =CAM, mol'cula de ad/esin intercelular\ %CAM\ mol'cula de ad/esin celular vascular =#9B, interleuquina B$ p, medida reali)ada en una muestra n]635 X++, 3H, +C, B6, CC, ;5Y 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
>o se alcan)aron di*erencias si"ni*icativas entre los parmetros antropom'tricos ni en los niveles de PCC se"n el "enotipo del polimor*ismo del "en del C#7P, ni al a0ustrar por *actores de con*usin Xpeso\ p]5,4:5\ =MC, p]5,6K3\ cintura, p]5,K3<\ PCC, p]5,5H:Y$ Al a"rupar a los portadores C estos presentaban ma1or peso que los /omoci"otos ++, aunque no lle"aron a ser si"ni*icativas estas di*erencias X++, :3,Bn64,6 R"\ portadores C, :B,Hn64,5 R"\ p]5,5H;Y, ni al a0ustar por *actores de con*usin Xp]5,6K6Y$ Paralelamente,
se estudi la prevalencia de este polimor*ismo entre obesos 1 no obesos, as( como el ries"o de obesidad asociado al mismo X abla K$K3$Y$ Se observ que entre los portadores C /ab(a ma1or prevalencia de individuos obesos, adems tras a0ustar por edad 1 se!o, se detect que ser portador C con*er(a ma1or ries"o de obesidad *rente a los /omoci"otos ++ Xp]5,5K;Y$
Tabla ;(;.( Anlisis del ries"o de obesidad se"n el "enotipo del polimor*ismo rs66;:656 del "en C#7P +enotipo II IR RR #beso F ;3,B K<,; 6B,5 !o obeso F K6,4 K3,4 6;,3 '#R AIC 2.FB '3
RRHRI vs II
#R AIC 2.FB '9

RRHRI vs II
5,6B;
6,4: X5,H<96,B;Y 5,5B<
-@9< A-@<---@=2B <@<;9
P6, p valor de comparacin de *recuencias "enot(picas entre obesos[ no obesos obtenido mediante un test C/i9Cuadrado$ ?C, valor de odds ratio re*erido a los portadores del alelo minoritario con respecto al "enotipo /omoci"oto ms prevalente, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9 valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 4, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ ;, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
#os resultados de asociacin en *uncin del "enotipo del polimor*ismo del "en C#7P con datos de l(pidos 1 "lucosa se muestran en la tabla K$KB$
Tabla ;(;=( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs66;:656 del "en C#7P en la poblacin estudiada$ II AnO9>2B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB 453,H n ;<,6 64<,K n ;K,4 34,B n 6;,6 64<,5 n B:,4 645,4 n K6,; IR AnO;?.B )edia Q /5 45<,< n ;<,< 6;5,: n ;3,< 34,< n 6;,5 64:,4 n BK,H 66H,< n ;B,: RR AnO-;2B )edia Q /5 455,H n K5,4 64;,4 n ;3,: 34,; n 64,< 645,H n B5,H 66B,6 n ;H,5 '5,5H4M 5,5<KM 5,H6< 5,K5K 5,36<
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos$ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$
4. RESULTADOS
213
#os individuos con "enotipo CC presentaban menores niveles de C 1 de c9#D# que los +C 1 los CC, pero sin alcan)ar di*erencias si"ni*icativas Xp]5,5H4 1 p]5,5<K respectivamenteY, ni tras a0ustar por variables de con*usin XC , p]5,5:3\ c9#D#, p]5,5:<Y$ >o se observaron di*erencias para el resto de variables estudiadas$ Al obtener los resultados se"n el se!o, se observaron di*erencias en el =MC se"n el "enotipo en el caso de los /ombres, presentando ma1or =MC los /omoci"otos CC X++, 4<,<n;,H Q"[m4, +C, 4H,Bn;,< Q"[m4, CC, ;5,Kn;,H Q"[m4,p]5,54KY, con una tendencia lineal de incremento del =MC Xp tendencia lineal]5,566Y$ ras a0ustar por las variables de con*usin estas asociaciones permanecieron estad(sticamente si"ni*icativas Xp]5,5;6Y$ 7stas di*erencias no se observaron en mu0eres X++, ;5,<nK,H Q"[m4, +C, ;5,HnK,K Q"[m4, CC, ;5,HnK,; Q"[m4,p]5,HB<Y, ni tampoco una tendencia en el =MC se"n el "enotipo Xp de tendencia]5,<46Y$ #a interaccin "enMse!o sobre el =MC no *ue si"ni*icativa Xp interaccin]5,643Y$ Al anali)ar el ries"o de obesidad entre los portadores C *rente a los /omoci"otos ++ se"n el se!o, no se evidenci nin"n impacto sobre el ries"o de obesidad ni en /ombres X?C]6,K; =CH3aX5,H;94,45Y p]5,653Y, ni en mu0eres X?C]6,44 =CH3aX5,<H96,BHY p]5,463Y, ni tras a0ustar por edad en nin"uno de los dos "'neros X/ombres, ?C]6,K; =CH3aX5,H;94,45Y p]5,65:\ mu0eres ?C]6,4; =CH3aX5,H596,:5Y p]5,456Y$ >o se detectaron di*erencias entre obesos 1 no obesos, diab'ticos 1 no diab'ticos, /ipercolesterol'micos 1 no /ipercolesterol'micas ni entre /ipertensos 1 no /ipertensos$
9/3/;/3 ,studio de polimor1ismos en !enes relacionados con la in!esta ener!(tica 2 su asociacin con obesidad 2 otros 1actores de ries!o cardiovascular
7n esta seccin se estudia los polimor*ismos rsKB<KB:: situado en el "en &NC#, el rs3:46BH del "en &NSC, el rs653<5KB del "en del P22, el rs6::<4;6; situado en el "en MCKC, para el "en C>C6 se en"loban el rs<5B;<6 1 el rsBK3KB:K, el rsH43HKB del "en 8D>@ 1 el rs4<<5K66 situado en el >P24C$
9/3/;/3/. Polimor1ismo rs9=G9=>> en el !en '<-"

7n la tabla K$K:$ se muestran las *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 se"n el se!o$ >o e!isten di*erencias entre se!o en cuanto a la distribucin del "enotipo Xp]5,3B5Y$
Tabla ;(;?( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rsKB<KB:: del "en &NC# en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos TT AFB T AFB 'oblacin total AnO>2=B H6,6 <,B 4ombres AnO99?B H5,3 <,H )uPeres AnO..2B H6,K <,K 5,3B5 p
5,; 5,B 5,4 AFB P, %alor de P obtenido mediante un test u4, al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#a distribucin de los "enotipos se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,K63Y$ #a *recuencia para el alelo *ue de 5,H3K 1 para el alelo A *ue de 5,5KB$ 7n la tabla K$K<$ se muestran los resultados de asociacin entre el polimor*ismo rsKB<KB:: X#euH5&lnY del "en &NC# con variables antropom'tricas, adipocitoquinas 1 A&>7$ Debido a la escasa prevalencia del "enotipo AA se a"ruparon con los /eteroci"otos para obtener ma1or potencia estad(stica en los anlisis reali)ados$
Tabla ;(;>( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rsKB<KB:: del "en &NC# en la poblacin estudiada$ TT AnO>-=B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB
3
T H AnO><B )edia Q /5 BB n B :3,6 n 65,: 4H,B n K,5 656,6 n 65,6 65,: n :,B 4K,< n 4;,< 6B,B n :,K
'5,;K< 5,344 5,466M 5,;43 5,3:6 5,K:5 5,BBH
B: n B :B,5 n 64,5 ;5,; n K,; 654,B n 64,5 65,; n 3,K 4B,< n 44,H 6:,5 n :,;
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
4. RESULTADOS
215
#os individuos portadores del alelo A presentan menor =MC respecto los , aunque estos resultados no alcan)aron la si"ni*icacin estad(stica, ni tras a0ustar por variables de con*usin Xp]5,6HHY$ ras la obtencin de estos resultados se anali) las *recuencias "enot(picas en obesos 1 no obesos, as( como el ries"o ries"o de obesidad asociado al "enotipo de la variante "en'tica$ Para la obtencin de la ?C se a"ruparon a los portadores del alelo A 1 se compararon con los individuos , los resultados se muestran en la tabla K$KH$ Se encontraron di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas en la prevalencia de los "enotipos entre obesos 1 no obesos, de modo que en obesos se encontraron ma1or porcenta0e de individuos con "enotipo $ Adems, se mostr en individuos portadores del alelo A menor ries"o de obesidad, incluso tras a0ustar por edad 1 se!o$
Tabla ;(;2( Anlisis del ries"o de obesidad se"n el "enotipo del polimor*ismo rsKB<KB:: del "en &NC# +enotipo TT T #beso F H;,3 B,3 5 !o obeso F <<,H 65,3 5,: <@<39 <@.. A<@9;-<@22B <@<-. '#R AIC 2.FB '3
HT vs TT
#R AIC 2.FB '9

HT vs TT
7n la tabla K$35$ se muestran los resultados de asociacin se"n el "enotipo del polimor*ismo rsKB<KB:: X#euH5&lnY del "en de la &NC# con niveles plasmticos de l(pidos, "lucosa 1 presin arterial$ Se observa que los portadores del alelo A presentan ma1ores niveles de c9ND# que los individuos , estas di*erencias se"n el "enotipo alcan)aron la si"ni*icacin estad(stica al al a0ustar por variables de con*usin Xp]5,544Y, observndose que al a0ustar solo por se!o los resultados de asociacin entre el "enotipo 1 los niveles de c9ND# 1a alcan)aban la si"ni*icacin Xp]5,535Y$ >o se observaron di*erencias en el resto de variables anali)adas tanto en los anlisis en crudo como en los a0ustados$
Tabla ;(.<( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rsKB<KB:: del "en &NC# en la poblacin estudiada$ TT AnO>-=B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 45K,3 n ;<,6 64B,: n ;3,5 34,B n 64,B 64<,4 n B3,H 66H,; n ;H,K 6KB,4 n 45,6 <6,; n 65,4 T H AnO><B )edia Q /5 45:,< n ;<,< 64K,3 n ;K,4 33,K n 6B,H 6;;,6 n BK,; 646,B n ;3,; 6K:,K n 45,; <6,K n 66,; '5,K<5 5,3HH 5,5::MM 5,4BK 5,B44 5,BK5 5,<HB
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, N A, =MC, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$
Al obtener los resultados se"n el se!o, se observ que el e*ecto del polimor*ismo sobre los niveles de c9ND# solo se mantuvo en mu0eres$ 7n /ombres no se obtuvieron di*erencias se"n el "enotipo en la concentracin de c9ND# X , K<,Bn65,< m"[d#, AjAA, K<,;n6K,< m"[d#\ p]5,HKKY$ 7n cambio, en mu0eres las portadoras del alelo A presentaban ma1or concentracin de c9ND# *rente a las , con di*erencias si"ni*icativas X , 3K,Hn6;,5 m"[d#, AjAA, 3H,<n6B,< m"[d#\ p]5,56<Y, incluso tras a0ustar por *actores de con*usin Xp]5,5;BY$ #a interaccin "enMse!o para la determinacin de la concentracin del c9ND# no *ue si"ni*icativa Xp interaccin]5,4<;Y$ >o se obtuvo /etero"eneidad en los resultados en *uncin de la obesidad, la DM 4, la /ipercolesterolemia 1 la /ipertensin$
9/3/;/3/3 Polimor1ismo rs;>3.=L en el !en '<S#as *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 en /ombres 1 mu0eres se muestran en la tabla K$36$ >o e!isten di*erencias entre se!o en cuanto a la distribucin del "enotipo Xp]5,;<:Y$
4. RESULTADOS
217
Tabla ;(.-( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs3:46BH del "en &NSC en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos ++ AFB + AFB 'oblacin total AnO=;;B 3;,H ;H,5 4ombres AnO39;B 36,: K4,; )uPeres AnO;<2B 33,; ;:,4 5,;<: p
:,6 B,5 :,B AFB P, %alor de P obtenido mediante un test u4, al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#as *recuencias "enot(picas se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,HK:Y$ #a *recuencia al'licas obtenidas *ueron para el alelo & de 5,:;K 1 para el alelo A de 5,4BB$ 7n las tablas K$34$ 1 K$3;$ se muestran los resultados del anlisis de asociacin del polimor*ismo rs3:46BH del "en &NSC con datos antropom'tricos, de adipocitoquinas 1 A&>7, 1 por otro lado con datos de l(pidos, "lucosa 1 presin arterial respectivamente$ #os anlisis se reali)aron a"rupando a los portadores del alelo A, debido a la ba0a prevalencia que este presentaba en la poblacin, *rente a los /omoci"otos &&, para obtener ma1or potencia estad(stica$ >o se encontraron di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas se"n el "enotipo en nin"una de las variables estudiadas, tanto al reali)ar los anlisis en crudo como a0ustados$ ampoco se detect asociacin del polimor*ismo estudiado en el "en &NSC con la obesidad, 1a que no se observ /etero"eneidad en las *recuencias "enot(picas entre obesos 1 no obesos Xp]5,3H:Y, 1 los portadores del alelo A *rente a los /omoci"otos && no mostraron di*erencias en el ries"o de obesidad, ni en el anlisis en crudo X?C]5,<B =CH3aX5,B;96,6:Y p]5,;4BY, ni a0ustado por edad 1 se!o X?C]5,<: =CH3aX5,B;96,6HY p]5,;:4Y$ Paralelamente, para el polimor*ismo rs3:46BH del "en &NSC no se observaron di*erencias en los anlisis de asociacin con las variables ob0eto de estudio en *uncin del "'nero, la obesidad, la DM 4, la /ipercolesterolemia o la /ipertensin$
Tabla ;(.3( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs3:46BH del "en &NSC en la poblacin estudiada$ ++ AnO9;?B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB BB n B :B,4 n 64,; ;5,K n K,3 654,4 n 66,H 65,: n 3,H 43,3 n 46,; 6:,5 n :,6 + H AnO32?B )edia Q /5 B: n B :B,5 n 66,4 ;5,5 n K,4 654,< n 66,: 65,K n 3,< 4:,K n 43,5 6B,H n :,6 '5,6;: 5,::6 5,4:B 5,33H 5,B;H 5,;54 5,:<H
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$
Tabla ;(.9( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del rs3:46BH del "en &NSC en la poblacin estudiada$ ++ AnO9;?B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 45:,3 n K5,6 64H,: n ;3,B 34,4 n 64,< 6;6,B n :6,K 645,: n K5,K 6K3,K n 6<,: <5,< n 65,; + H AnO32?B )edia Q /5 45:,5 n ;:,< 64<,3 n ;3,3 3;,3 n 6K,5 64;,3 n B3,; 66<,6 n ;H,6 6K:,< n 45,< <6,B n 65,H '5,<B4 5,B:H 5,4;; 5,6B3M 5,K66 5,64BM 5,;BB
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 medicacin$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 medicacin
4. RESULTADOS
219
9/3/;/3/6 Polimor1ismo rs.O;GO9= en el !en PCC

7n la tabla K$3K$ se muestran las *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 se"n el se!o para el polimor*ismo rs653<5KB X :4CY$ >o e!isten di*erencias entre /ombres 1 mu0eres en la distribucin del "enotipo Xp]5,:B6Y$
Tabla ;(.;( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs653<5KB del "en P22 en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos CC ATTB AFB +C ARTB AFB ++ ARRB AFB 'oblacin total AnO-<<;B 6;,K K3,; K6,4
4
4ombres AnO9?9B 6K,4 KK,5 K6,<
)uPeres AnO=9-B 6;,5 KB,6 K5,H
5,:B6
P, %alor de P obtenido mediante un test u , al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#a distribucin de los "enotipos se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,3:;Y$ #as *recuencias al'licas *ueron de 5,;B6 para el 1 5,B4H para el C$ #os resultados de los anlisis de asociacin del polimor*ismo con datos antropom'tricos, adiponectina, leptina 1 A&>7 se muestran en la tabla K$33$
Tabla ;(..( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs653<5KB del "en P22 en la poblacin estudiada$ TT AnO-9.B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB B: n 3 :3,: n 65,5 4H,< n ;,H 654,B n 64,5 66,5 n 3,H 4B,4 n 43,H 6:,4 n :,4 TR AnO;..B )edia Q /5 BB n B :B,6 n 64,4 ;5,; n K,; 654,B n 64,4 65,; n 3,: 4B,3 n 44,; 6:,; n :,: RR AnO;-;B )edia Q /5 B: n B :B,B n 64,; ;5,3 n K,B 65;,6 n 66,: 65,K n 3,: 4:,5 n 44,B 6:,4 n :,5 '5,;;< 5,B:K 5,;6H 5,<63 5,KHK 5,H6< 5,H<K
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$
>o se encuentran di*erencias se"n el "enotipo del polimor*ismo :4C del "en del P22 con nin"una de las variables antropom'tricas estudiadas, ni con los niveles de adipocitoquinas 1 A&>7$ Al anali)ar las *recuencias "enot(picas entre obesos 1 no obesos se"n el "enotipo del polimor*ismo del P22 no se observaron di*erencias Xp]5,3<3Y$ Paralelamente, se a"rup a los portadores para anali)ar el ries"o de obesidad entre los individuos portadores *rente a los /omoci"otos CC, pero no se evidenci di*erencias en el ries"o de obesidad se"n el "enotipo X?C]5,H; =CH3aX5,:;96,45Y p]5,3HKY, ni al a0ustar por se!o 1 edad X?C]5,HK =CH3aX5,:;96,46Y p]5,B5BY$ 7n la tabla K$3B$ se muestran los resultados de asociacin se"n el "enotipo del polimor*ismos :4C del "en P22 con concentraciones de l(pidos, "lucosa 1 presin arterial$
Tabla ;(.=( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs653<5KB del "en P22 en la poblacin estudiada$ TT AnO-9.B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 45:,: n ;<,< 6;4,: n ;K,5 34,4 n 66,; 66:,; n 33,H 663,< n ;B,6 6KB,; n 46,B <5,K n 66,; TR AnO;..B )edia Q /5 45:,3 n ;:,H 64H,3 n ;K,5 3;,6 n 6;,4 64B,; n B;,K 646,3 n ;H,3 6KB,3 n 6H,6 <6,; n 65,4 RR AnO;-;B )edia Q /5 453,4 n ;H,< 643,H n ;:,6 3;,5 n 6;,K 6;5,6 n BH,5 66H,4 n ;<,K 6KB,K n 45,3 <6,: n 65,B '5,B3B 5,66;M 5,:HH 5,446M 5,;66 5,HHK 5,K:B
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 tratamiento /ipolipemiante$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 tratamiento /ipolipemiante$
#as di*erencias en las concentraciones de c9#D# 1 tri"lic'ridos no alcan)aron la si"ni*icacin estad(stica ni en los anlisis en crudo ni en los a0ustados por variables de con*usin Xc9#D#, p]5,443\ tri"lic'ridos, p]5,KK4Y$ ampco se observaron di*erencias se"n el "enotipo en los niveles de "lucosa Xp]5,;66Y$ Sin embar"o, puesto que este polimor*ismo se /a asociado tambi'n con el ries"o de diabetes se anali)aron las *recuencias "enot(picas entre diab'ticos 1 no diab'ticos sin obtener di*erencias si"ni*icativas Xp]5,44KY$ ambi'n se anali) el ries"o de DM 4 que presentaban los portadores del alelo
4. RESULTADOS
221
*renta a los /omoci"otos CC, pero no se observaron di*erencias en el ries"o de DM 4 se"n el "enotipo ni en el anlisis en crudo X?C]6,5K =CH3aX5,<696,;KY p]5,:B4Y, ni a0ustado por edad 1 se!o X?C]6,5B =CH3aX5,<496,;:Y p]5,BBKY$ >o se detectaron di*erencias se"n la obesidad, diabetes, /ipercolesterolemia o /ipertensin$
9/3/;/3/9 Polimor1ismo rs.>>G36.6 en el !en MC9#as *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 en /ombres 1 mu0eres se muestran en la tabla K$3:$ >o se detectaron di*erencias se"n el se!o en la distribucin del "enotipo Xp]5,3B<Y$
Tabla ;(.?( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos TT AFB TC AFB 'oblacin total AnO-<-2B B6,6 ;K,3 4ombres AnO9??B 3H,4 ;B,B )uPeres AnO=;3B B4,; ;;,; 5,3B< p
K,; K,4 K,K CC AFB 4 P, %alor de P obtenido mediante un test u , al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#a distribucin de "enotipos observada en la muestra estudiada se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,36BY$ #a *recuencia al'licas obtenidas *ueron para el alelo de 5,:<K 1 para el alelo C de 5,46B$ Puesto que el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC presenta una ba0a prevalencia del "enotipo CC, los anlisis estad(sticos de este polimor*ismo se reali)aron a"rupando a los individuos /eteroci"otos con los /omoci"otos CC para compararlos *rente a los que presentaban un "enotipo $ #os resultados de asociacin con datos antropom'tricos 1 niveles de adipocitoquinas 1 A&>7 se muestran en la tabla K$3<$ #os resultados muestran que los individuos portadores del alelo mutado C presentaban ma1or peso que los /omoci"otos salva0es , estas di*erencias se mantuvieron si"ni*icativas incluso tras a0ustar por variables con*usorias Xp]5,5;KY$ ="ualmente, los portadores del alelo C tambi'n presentaban ma1or per(metro de cintura que los individuos , aunque sin alcan)ar la si"ni*icin estad(stica estas resultados ni en el anlisis en crudo Xp]5,533Y ni al a0ustar por *actores de con*usin Xp]5,643Y$ Paralelamente, los portadores del alelo C tambi'n mostraron ma1ores niveles de A&>7 plasmticos, tanto al anali)ar los resultados en crudo Xp]5,566Y como a0ustados Xp]5,564Y$
Tabla ;(.>( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC en la poblacin estudiada$ TT AnO=39B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB BB n B :3,: n 64,; ;5,4 n K,3 654,4 n 64,6 65,: n B,5 4B,; n 44,4 6B,: n :,3 TCHCC AnO92=B )edia Q /5 B: n B ::,; n 66,: ;5,B n K,4 65;,: n 66,B 65,6 n 3,K 4:,; n 4;,B 6:,H n B,< '5,4<: <@<9.MM 5,63<M 5,533M 5,6K;M 5,36K <@<--MM
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
Posteriormente, se estudi la prevalencia de este polimor*ismo entre obesos 1 no obesos, as( como el ries"o de obesidad asociado al mismo X abla K$3H$Y$ #os indivudos CC mostraron ma1or porcenta0e de individuos obesos, mientras que entre los se observ una menor prevalencia de obesos$ Adems, se detect que los portadores del alelo C presentaban ma1or ries"o de obesidad que los /omoci"otos , quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin estad(stica esta asociacin Xp]5,5HHY, incluso tras a0ustar por se!o 1 edad Xp]5,5<6Y$
Tabla ;(.2( Anlisis del ries"o de obesidad se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC$ +enotipo TT TC CC #beso F 3<,B ;3,: 3,: !o obeso F B;,B ;;,K ;,5 5,53; 6,4K X5,HB96,3HY 5,5HH 6,4B X5,H:96,B4Y 5,5<6 '#R AIC 2.FB '3
CCHCT vs TT
#R AIC 2.FB '9

CCHCT vs TT
4. RESULTADOS
223
#os resultados de asociacin en *uncin del "enotipo del polimor*ismo del "en MCKC con datos de l(pidos, "lucosa 1 tensin arterial se muestran en la tabla K$B5$
Tabla ;(=<( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del rs6::<4;6; del "en MCKC en la poblacin estudiada$ TT AnO=39B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 453,6 n ;:,; 64:,3 n ;K,; 3;,5 n 6;,3 64;,K n B6,< 66<,H n ;<,6 6K:,; n 45,; <6,: n 65,: TCHCC AnO92=B )edia Q /5 45B,H n K5,H 64<,4 n ;B,B 34,K n 64,; 6;;,; n :5,5 66H,6 n ;<,H 6K3,B n 6H,: <6,5 n 65,4 '5,K:; 5,:3< 5,K4B <@<3.WW 5,H46 5,6<B 5,4BH
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica$ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 tratamiento /ipolipemiante$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 tratamiento /ipolipemiante$
Cespecto a los datos de l(pidos, se observa que de nuevo los portadores del alelo C presentan, en este caso, ma1ore niveles de tri"lic'ridos que los indivudos Xp]5,543Y$ Se mantuvo la si"ni*icacin estad(stica tras a0ustar por variables de con*usin Xp]5,5K;Y$ >o se obtuvo /etero"eneidad en los resultados se"n el se!o, ni entre obesos 1 no obesos, diab'ticos 1 no diab'ticos, /ipercolesterol'micos 1 no /ipercolesterol'micos, ni entre /ipertensos 1 no /ipertensos$
9/3/;/3/; Polimor1ismos del !en C*-.

7n el "en C>C6 se anali)aron los polimr*ismos rs<5B;<6 1 el rsBK3KB:K$ 7n la tabla K$B6$ se muestran las *recuencias "enot(picas de los dos polimor*ismos observadas en el total de la poblacin 1 en *uncin del se!o$ >o se observaron di*erencias en las *recuencias "enot(picas se"n el se!o en nin"uno de los dos polimor*ismos$
Tabla ;(=-( @recuencias "enot(picas de los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 en la poblacin total 1 comparando por se!o$ 'olimorfismos +enotipos 'oblacin total nO>-= 65,4 KK,K K3,3 4ombres nO9?? <,H KB,3 KK,B )uPeres nO=;3 65,H K;,6 KB,5 '
rs><=9>-
++ AFB + AFB AFB
5,3B<
nO=23 nO3=3 nO;9< H,5 <,K H,; ++ AFB rs=;.;=?; 5,<<: K6,3 K4,K K5,H +T AFB KH,B KH,4 KH,< TT AFB P, %alor de P obtenido mediante un test u4, al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#as *recuencias "enot(picas de los polimor*ismos rs<5B;<6 1 el rsBK3KB:K se encuentran en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,BHH 1 p]5,<3, respectivamenteY$ #as *recuencia al'licas *ueron, & 5,;4K 1 A 5,B:B para el polimor*ismo rs<5B;<6 1 & 5,4H: 1 5,:5; para el rsBK3KB:K$ 7n las tablas K$B4$ 1 K$B;$ se muestran los resultados del anlisis de asociacin entre los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 1 variables antropom'tricas, niveles plasmticos de adipocitoquinas 1 A&>7 respectivamente$
4. RESULTADOS
225
Tabla ;(=3( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs<5B;<6 del "en C>C6 en la poblacin estudiada$ ++ AnO>9B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB BB n 3 ::,< n 65,< ;6,4 n K,4 65;,B n 66,B 65,K n 3,H ;K,4 n 4H,3 6<,B n :,H + AnO9=3B )edia Q /5 B: n B :B,5 n 66,K ;5,5 n K,5 65;,4 n 66,H 65,3 n B,6 43,6 n 46,3 6:,6 n :,: AnO9?-B )edia Q /5 BB n B :3,B n 66,3 ;5,6 n K,; 656,H n 66,K 65,3 n 3,: 4B,6 n 46,: 6:,5 n :,6 '5,644 5,;55 <@<;-WW 5,4B5 5,H:4 <@<<.WW 5,6H4W
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
Tabla ;(=9( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBK3KB:K del "en C>C6 en la poblacin estudiada$ ++ AnO=3B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB B: n B ::,: n 66,: ;6,6 n K,4 65K,; n 6K,6 H,< n 3,6 ;K,5 n 4H,4 6<,4 n :,5 +T AnO3>?B )edia Q /5 B: n B :3,: n 66,K 4H,H n K,5 654,H n 64,4 65,< n B,4 43,B n 44,< 6B,< n :,B TT AnO9;9B )edia Q /5 BB n B :3,3 n 66,3 ;5,5 n K,6 656,3 n 65,< 65,3 n 3,: 43,3 n 46,< 6B,: n :,4 '5,K5K 5,;:K 5,66;W 5,64H 5,K<4 <@<3?WW 5,;6:
Se observa una asociacin entre los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K 1 los niveles de leptina, detectndose un incremento de la concentracin de leptina de los /omoci"otos mutados a los /omoci"otos salva0es && en ambos polimor*ismos, siendo si"ni*icativa esta tendencia para el rs<5B;<6 Xrs<5B;<6, p]5,553 1 p tendencia lineal]5,554\ rsBK3KB:K, p]5,54: 1 p tendencia lineal]5,;66Y$ Se mantuvo la si"ni*icacin estad(stica para ambos polimor*ismos tras a0ustar por variables de con*usin Xp]5,55K 1 p]5,56B, respectivamenteY$ Adems, se observan di*erencias en el valor de =MC se"n el "enotipo en los 4 polimor*ismos de manera que los /omoci"otos mutados presentan un valor de =MC similar a los /eteroci"otos 1 menor al de los /omoci"otos salva0es, pero sin embar"o, solo se alcan) la si"ni*icacin estad(stica en estas di*erencias en el caso del polimor*ismo rs<5B;<6 Xrs<5B;<6, p]5,5K6 1 p tendencia lineal]5,56<\ rsBK3KB:K, p]5,66; 1 p tendencia lineal]5,B;HY, tras a0ustar por las variables de con*usin se mantuvieron estas di*erencias para el rs<5B;<6 Xp]5,54<Y 1 se quedaron en el l(mite de la si"ni*icacin para el rsBK3B:K Xp]5,536Y$ ambi'n se estudi el ries"o de obesidad asociado a los portadores del alelo minoritario con respecto a los /omoci"otos mutados$ 7n el caso del rs<5B;<6 se detectaron di*erencias se"n el "enotipo entre obesos 1 no obesos Xp]5,5KHY, con una ma1or prevalencia de obesos entre los individuos &&$ Para el rsBK3KB:K no se observaron di*erencias en *uncin de la obesidad Xp]5,KK;Y$ ="ualmente, en los 4 casos los portadores del alelo minoritario mostraron ma1or ries"o de obesidad, pero no se alcan) la si"ni*icacin estad(stica, ni tras a0ustar por edad 1 se!o X abla K$BK$Y$
Tabla ;(=;( Anlisis del ries"o de obesidad se"n el "enotipo de los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 +enotipo rs><=9>++ + rs=;.;=?; ++ +T TT #beso F 64,H K4,< KK,; 65,K K6,3 K<,6 !o obeso F :,: K3,H KB,K :,: K6,K 35,H '#R AIC 2.FB '3
-3H33 vs --
#R AIC 2.FB '9

-3H33 vs --
<@<;2
6,5H X5,<;96,KKY 5,335
6,65 X5,<;96,K3Y 5,36K
5,KK;
6,64 X5,<;96,36Y 5,KB3
6,64 X5,<;96,34Y 5,K3K
66, /omoci"oto ma1oritario\ 64\ /eteroci"oto\ 44, /omoci"oto minoritario P6, p valor de comparacin de *recuencias "enot(picas entre obesos[ no obesos obtenido mediante un test C/i9Cuadrado$ ?C, valor de odds ratio re*erido a los portadores del alelo minoritario con respecto al "enotipo /omoci"oto ms prevalente, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 4, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ ;, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
4. RESULTADOS
227
A continuacin, se muestran en las tablas K$B3$ 1 K$BB$ los resultados del anlisis de asociacin entre datos lip(dicos, "lucosa 1 presin arterial con los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 respectivamente$
Tabla ;(=.( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs<5B;<6 del "en C>C6 en la poblacin estudiada$ ++ AnO>9B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 464,3 n K;,: 64H,B n ;<,K 3;,4 n 66,H 64B,4 n 35,4 666,: n 4H,< 6K3,: n 6H,5 <6,B n H,< + AnO9=3B )edia Q /5 453,K n ;B,5 64<,; n ;;,H 34,4 n 64,3 64B,4 n B4,K 645,: n K5,6 6K:,5 n 45,; <6,B n 65,< AnO9?-B )edia Q /5 45K,< n K5,; 64B,B n ;3,3 34,B n 6;,B 6;4,B n :;,6 66<,H n K5,5 6KB,< n 45,5 <6,B n 65,; '5,4BK 5,:6H 5,<5K 5,3KK 5,6:; 5,<3; 5,HHB
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$
Tabla ;(==( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBK3KB:K del "en C>C6 en la poblacin estudiada$ ++ AnO=3B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 45H,H n K6,3 643,5 n ;3,3 3;,< n 6;,5 64H,< n 36,6 663,5 n ;K,: 6K:,; n 6<,4 <4,6 n H,K +T AnO3>?B )edia Q /5 45K,6 n ;B,: 64:,6 n ;K,H 34,6 n 6;,5 64:,3 n B3,< 66H,6 n ;:,: 6KB,: n 6H,H <6,B n 65,H TT AnO9;9B )edia Q /5 45;,K n ;H,4 643,; n ;K,; 3;,6 n 6;,; 6;4,3 n :4,; 66H,K n K6,6 6K3,H n 6H,: <6,3 n 65,K '5,K<6 5,:H< 5,3;6 5,333 5,:6B 5,:HH 5,H6H
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$
Para los polimor*imos estudiados en el "en C>C6 no se observaron di*erencias en los nivles de l(pidos, "lucosa o presin arterial en *uncin del "enotipo de los individuos$ Posteriormente al reali)ar los anlisis estrati*icados por se!o, se evidenci en ambos polirmo*ismo que en mu0eres, al i"ual que ocurr(a en la muestra total, se mostraban di*erencias se"n el "enotipo en los niveles de leptina 1 en el peso$ As(, para el polimor*ismo rs<5B;<6, las mu0eres /omoci"otas && presentanban niveles ms elevados de leptina 1 ma1or peso que las /eteroci"otas o las /omoci"otas AA Xleptina\ &&, KK,Hn4H,4 n"[m#, &A, ;4,4n44,5 n"[m#, AA, ;;,3n44,6 n"[m#, p]5,556\ peso\ &&, :<,5n65,: Q", &A, :4,Bn66,5 Q", AA, :4,<n65,3 Q", p]5,55;Y, siendo si"ni*icativas estas di*erencias tras a0ustar por variables de con*usin Xleptina, pi5,556\ peso, p]5,556Y$ 7n /ombres no se observaron di*erencias si"ni*icativas en la concentracin de leptina ni en el peso, aunque los /omoci"otos && mostraban menor concentracin de leptina 1 menor peso respecto a los otros "enotipos, a di*erencia de las mu0eres Xleptina\ &&, H,3n3,H n"[m#, &A, 6;,:n6K,H n"[m#, AA, 64,Bn64,K n"[m#, p]5,4KB\ peso\ &&, ::,Kn66,K Q", &A, <6,;n65,5 Q", AA, <5,:n66,3 Q", p]5,4K4Y, sin ser si"ni*icativo tras a0ustar por las variables de con*usin Xleptina\ p]5,;:5\ peso\ p]5,3KKY$ #as interaccines "enMse!o para la determinacin tanto de la concentracin de leptina como del peso *ueron si"ni*icativas Xleptina, p interaccin]5,553\ peso, p interaccin]5,54KY X@i"ura K$64$Y$
rs806381 87 82 Peso (Kg) 77 72 67 62 GG GA Hombres AA GG GA Mujeres AA 47 Pinter.peso=0,005 42 37 32 Peso 27 Leptina 22 17 12 7 Pinter.lept=0,024 2 Leptina (ng/mL)
Ppeso=0,242 Plept=0,246
Figura ;(-3( Media de concentracin de leptina 1 peso en /ombres 1 mu0eres se"n el "enotipo del polimor*ismo rs<5B;<6 del "en C>C6$ Xlept$, leptina\ P, p9valor de comparacin de medias mediante una prueba A>?%A\ P inter$, P interaccin para el peso 1 la leptinaY$
4. RESULTADOS
229
Paralelamente, el polimor*ismo rsBK3KB:K tambi'n mostr solo en mu0eres las mismas asociaciones con la concentracin de leptina 1 el peso Xleptina\ &&, KB,;n4<,< n"[m#, & , ;4,Bn44,< n"[m#, , ;;,5n44,: n"[m#, p]5,55;\ peso\ &&, ::,;n66,3 Q", & , :;,;n66,6 Q", , :4,4n65,; Q", p]5,544Y, manteniendose tras a0ustar por las variables de con*usin Xleptina, p]5,556\ peso, p]5,566Y$ ="ual que en el polimor*ismo anterior, estas di*erencias no se observaron en /ombres, 1 se mantuvo la misma tendencia opuesta a la observada en mu0eres en los niveles de leptina 1 peso se"n el "enotipo, detectado tambi'n en el polimor*ismo anterior Xleptina\ &&, H,HnK,4 n"[m#, & , 6K,;n6:,: n"[m#, , 64,:n64,5 n"[m#, p]5,K5;\ peso\ &&, :<,3n64,K Q", & , :H,3n65,< Q", , <6,6n66,K Q", p]5,K6:Y, sin ser si"ni*icativo tras a0ustar por las variables de con*usin Xleptina\ p]5,6HH\ peso\ p]5,BH:Y$ 7n cambio, para el polimor*ismo rsBK3KB:K slo se alcan) la si"ni*icacin estad(stica de la interaccin "enMse!o para la determinacin de la concentracin de leptina Xleptina, p interaccin]5,55B\ peso, p interaccin]5,5H3Y X@i"ura K$6;$Y
rs6454674
87 82 47 Pinter.peso=0,095 42 37 32 Peso 27 Leptina 22 17 12 7 Pinter.lept=0,006 2
77 72 67 62
GG
GT Hombres
TT
GG
GT Mujeres
TT
Figura ;(-9( Media de concentracin de leptina 1 peso en /ombres 1 mu0eres se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBK3KB:K del "en C>C6$ Xlept, leptina\ P, p9valor de comparacin de medias mediante una prueba A>?%A\ P inter$, P interaccin para el peso 1 la leptinaY$
>o se observ /etero"eneidad en los resultados entre obesos 1 no obesos, diab'ticos 1 no diab'ticos, /ipertensos 1 no /ipertensos o /ipercolesterol'micos 1 no /ipercolesterol'micos$
Leptina (ng/mL)
Peso (Kg)
Por otro lado, se anali) el desequilibrio de li"amiento e!istente entre los polimor*ismos estudiados en el "en C>C6 X@i"ura K$6K$Y$ Se mostr que los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K se encuentran en *uerte desequilibrio de li"amiento$
'olimorfismos
rs<5B;<6 vs rsBK3KB:K
' i5,556
/Z 5,H3H
*#/ 6H5,C6 1 tabla con los parmetros medidos para el desequilibrio de li"amiento entre polimor*ismos$ P, p9valor para comparar las *recuencias "enot(picas de ambos polimor*ismos mediante un test C/i9cuadrado\ Dh, coe*iciente de desequilibrio relativo al m!imo\ #?D, lo"ar(tmo Xbase 65Y de probabilidad de li"amiento entre los loci\ r4, co*iciente de correlacin entre los dos loci\ Distancia, distancia medida en pares de bases entre los loci$
#os dos polimor*imos anali)ados en el "en C>C6 mostraron asociacin con el =MC 1 con los niveles de leptina plasmtica, por ello, se anali) si e!isit(an di*erencias en estos parmetros al comparar los individuos con el /aplotipo /omoci"oto salva0e para ambos polimor*ismos X&& 1 &&Y *rente a los individuos que pose(an el /aplotipo /omoci"oto mutado de ambos polimor*ismos XAA 1 Y$ Se detectaron di*erencias si"ni*icativas tanto en el =MC como en la leptina, incluso tras a0ustar por variables de con*usin X=MC, p]5,564\ leptina, p]5,55HY, siendo el /aplotipo &&[&& el que presenta ma1ores valores tanto de =MC como de leptina$ #os resultados se muestran en la tabla K$B:$
4. RESULTADOS
231
Tabla ;(=?( %alores medios de =MC 1 leptina plasmtica se"n el /aplotipo salva0e 1 mutado de los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 en la poblacin estudiada ++M++ AnO.<B )edia Q /5 I)CARgMm3B *eptina AngMmlB ;6,; n K,6 ;3,H n ;5,3 MTT AnO32<B )edia Q /5 ;5,6 n K,6 4B,: n 44,B '<@<;=WW <@<-.WW
=MC, Lndice de masa corporal 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
Paralelamente, se anali) las *recuencias entre obesos 1 no obesos se"n el /aplotipo *ormado por ambos polimor*ismos, quedndose estas di*erencias en el l(mite de la si"ni*icacin Xp]5,5<:Y$ ambi'n las di*erencias en el ries"o de obesidad entre los individuos con /aplotipo *ormado por los /omoci"otos && para ambos polimor*imos *rente al /aplotipo AA[ se quedaron en el l(mite de la si"ni*icacin X?C]6,:5 =CH3a X5,H49;,6;Y p]5,5<:Y, incluso al a0ustar por se!o 1 edad X?C]6,:6 =CH3a X5,H49;,6BY p]5,5H6Y$ Adems, se observ para el polimor*ismo rs<5B;<6 un incremento de ;,:a en el =MC 1 de ;6,5a en los niveles de leptina de los /omoci"otos mutados AA a los /omoci"otos salva0es &&$ Para el polimor*ismo rsBK3KB:K el incremento de =MC 1 leptina de los /omoci"otos mutados a los individuos && *ue de ;,Ba 1 ;;,;a respectivamente$ Al anali)ar estas di*erencias al comparar el /aplotipo doble mutado AA *rente al doble salva0e &&&& se observaron ma1ores di*erencias, el =MC increment un K,5a 1 la concentracin de leptina un ;3a X@i"ura K$63$Y$
IMC (%)
4,4 4,2
Leptina (%)
36 35 34 33 32 31 30 29
4 3,8 3,6 3,4 3,2 3
GG vs AA rs806381
GG vs TT rs6454674
GGGG vs AATT Haplotipo
Figura ;(-.( 7*ecto del "enotipo /omoci"oto mutado *rente al /omoci"oto salva0e 1 del /aplotipo de estos "enotipos sobre el =MC 1 los niveles plasmticos de leptina, de los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del C>C6 en la poblacin estudiada$
9/3/;/3/= Polimor1ismo rsL3;L9= en el !en DD*:

#as *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 en /ombres 1 mu0eres se muestran en la tabla K$B<$ >o se muestran di*erencias entre /ombres 1 mu0eres en la distribucin del "enotipo Xp]5,K3KY$
Tabla ;(=>( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rsH43HKB del "en 8D>@ en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos ++ AFB +T AFB 'oblacin total AnO2-2B 3K,3 ;H,4 4ombres AnO9;9B 3;,B ;<,5 )uPeres AnO.?=B 33,5 K6,6 5,K3K '
B,; 3,4 B,H TT AFB P, %alor de P obtenido mediante un test u4, al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#as *recuencias "enot(picas se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,3;4Y$ #a *recuencia al'licas obtenidas *ueron para el alelo & de 5,:K6 1 para el alelo de 5,43H$
Diferencia Leptina (%)
Diferencia IMC (%)
4. RESULTADOS
233
7n las tablas K$BH$ 1 K$:5$ se muestran los resultados del anlisis de asociacin del polimor*ismo rsH43HKB del "en 8D>@ con datos antropom'tricos, de adipocitoquinas 1 A&>7, 1 por otro lado con datos de l(pidos, "lucosa 1 presin arterial, respectivamente$ #os anlisis se reali)aron a"rupando a los portadores del alelo , debido a la ba0a prevalencia que este presentaba en la poblacin, *rente a los /omoci"otos &&, para obtener ma1or potencia estad(stica$ >o se encontr variabilidad se"n el "enotipo del polimor*ismo rsH43HKB del "en 8D>@ con datos antropom'tricos, con niveles de adiponectina, leptina o A&>7$ ampoco se observaron di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas se"n el "enotipo con respecto a los niveles plasmticos de l(pidos o "lucosa$ 7n cambio, los portadores del alelo mutado mostraban ma1ores niveles de presin arterial, tanto sistlica como diastlica, que los individuos con "enotipo &&, siendo si"ni*icativas estas di*erencias en el caso de la presin arterial diastlica Xp]5,5;4Y$ Pero al a0ustar por *actores de con*usin estas di*erencias no *ueron si"ni*icativas ni para la presin sistlica Xp]5,643Y, ni para la diastlica Xp]5,6K3Y$
Tabla ;(=2( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rsH43HKB del "en 8D>@ en la poblacin estudiada$ ++ AnO.<-B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB B: n B :B,; n 64,; ;5,; n K,; 654,H n 64,; 65,; n 3,3 4B,K n 46,H 6:,; n :,B +THTT AnO;->B )edia Q /5 BB n B :B,4 n 66,B ;5,4 n K,; 654,3 n 66,: 65,B n B,5 4B,B n 4;,B 6:,4 n B,: '5,65K 5,<:B 5,<;; 5,BB3 5,K:B 5,H6; 5,:<:
Tabla ;(?<( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del rsH43HKB del "en 8D>@ en la poblacin estudiada$ ++ AnO.<-B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 45K,< n ;:,; 64:,K n ;3,5 34,; n 64,K 64<,B n BK,6 645,K n ;H,3 6KK,H n 6H,< <5,: n 65,6 +THTT AnO;->B )edia Q /5 45:,< n ;H,4 64<,: n ;3,4 3;,; n 6;,B 64B,B n B:,< 66<,6 n ;<,5 6K:,5 n 6H,3 <4,4 n 66,6 '5,4K3 5,3<4 5,44H 5,3:5 5,;<< 5,65:M 5,5;4M
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipertensivo$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipertensivo $
Puesto que este polimor*ismo se /a relacionado con obesidad, 1 tras los resultados obtenidos detectndo una asociacin en los anlisis en crudo con presin arterial, se anali) el ries"o de obesidad 1 de /ipertensin que pose(an los portadores del alelo *rente a los /omoci"otos && X abla K$:6$Y$ Se observ que entre los /omoci"otos /ab(a ma1or prevalencia de obesos 1 de /ipertensos *rente a los que no padec(an estas patolo"(as, aunque las di*erencias se"n el "enotipo se quedaron en el l(mite de la si"ni*icacin estad(sitica tanto entre obesos 1 no obesos Xp]5,5B6Y como para /ipertensin 1 no /ipertensos Xp]5,5B:Y$ Paralelamente, no se evidenci que los portadores del alelo presentaran ma1or ries"o de obesidad, ni al reali)ar el anlisis en crudo Xp]5,BB6Y ni a0ustado por se!o 1 edad Xp]5,B66Y$ Sin embar"o, los portadores del alelo si que presentaron ma1or ries"o de /ipertesin *rente a los /omoci"otos &&, tanto en los anlisis en crudo Xp]5,54:Y como en los a0ustados por se!o 1 edad Xp]5,56:Y$
4. RESULTADOS
235
Tabla ;(?-( Anlisis del ries"o de obesidad e /ipertensin se"n el "enotipo del polimor*ismo rsH43HKB del "en 8D>@$ 'olimorfismo rs23.2;= ++ +T TT #R AIC 2.FB '3 #R AIC 2.FB '9 #beso !o obeso 'F F 3;,B 33,5 ;<,6 K5,3 5,5B6 <,; K,3 6,5B X5,<496,;<Y P]5,BB6 6,5: X5,<496,;HY P]5,B66 4T !o 4T 'F F 34,B B6,< K5,: ;K,6 5,5B: B,< K,5 -@;= A-@<;-3@<.B 'O<@<3? -@.3 A-@<>-3@-;B 'O<@<-?
N A, /ipertenso\ P6, p valor de comparacin de *recuencias "enot(picas entre obesos 1 no obesos obtenido mediante un test C/i9Cuadrado$ ?C, valor de odds ratio re*erido a los portadores del alelo minoritario con respecto al "enotipo /omoci"oto ms prevalente, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 4, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ ;, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
Por otro lado, no se encontraron di*erencias entre /ombres 1 mu0eres, ni entre diab'ticos 1 no diab'ticos se"n el "enotipo del polimor*isos rsH43HKBdel "en 8D>@$
9/3/;/3/> Polimor1ismo rs3GGO9.. en el !en *PC37n la tabla K$:4$ se muestran las *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 se"n el se!o para el polimor*ismo rs4<<5K66 del "en >P24C$ >o e!isten di*erencias entre /ombres 1 mu0eres en la distribucin del "enotipo Xp]5,H;5Y$
Tabla ;(?3( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs4<<5K66 del "en >P24C en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos TT AFB T+ AFB 'oblacin total AnO??2B :4,: 4K,4 4ombres AnO9>;B :4,6 4K,: )uPeres AnO92<B :;,; 4;,B 5,H;5 p
;,6 ;,6 ;,6 ++ AFB 4 P, %alor de P obtenido mediante un test u , al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#a distribucin de los "enotipos se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,4K;Y$ #as *recuencias al'licas *ueron de 5,<KH para el 1 5,636 para el &$
Puesto que el polimor*ismo rs4<<5K66 del "en >P24C presenta una ba0a prevalencia del "enotipo &&, los anlisis estad(sticos de este polimor*ismo se reali)aron a"rupando a los individuos /eteroci"otos con los /omoci"otos && para compararlos *rente a los que presentaban un "enotipo $ #os resultados de los anlisis de asociacin del polimor*ismo con datos antropom'tricos, adiponectina, leptina 1 A&>7 se muestran en la tabla K$:;$
Tabla ;(?9( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs4<<5K66 del "en >P24C en la poblacin estudiada$ TT AnO.=>B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB B: n B :3,< n 66,3 ;5,4 n K,4 654,< n 66,3 65,3 n 3,< 4B,H n 44,3 6:,; n :,4 T+H++ AnO3--B )edia Q /5 BB n 3 :B,H n 64,3 ;5,B n K,K 654,B n 64,K 65,: n B,5 4:,6 n 4K,6 6:,: n <,6 '5,K<6 5,4K6 5,43K 5,<HB 5,:6: 5,H6; 5,3HK
>o se encuentran di*erencias se"n el "enotipo del polimor*ismo rs4<<5K66 del "en del >P24C con nin"una de las variables antropom'tricas estudiadas, ni con los niveles de adipocitoquinas 1 A&>7$ Paralelamente, se anali) las *recuencias "enot(picas entre obesos 1 no obesos se"n el "enotipo del polimor*ismo de >P24C, pero no se observaron di*erencias Xp]5,H;5Y$ ampoco se observ di*erencias en el ries"o de obesidad entre los individuos portadores del alelo mutado & *rente a los /omoci"otos salva0es X?C]5,HK =CH3aX5,BH96,4HY p]5,:5<Y, ni al a0ustar por se!o 1 edad X?C]5,H3 =CH3aX5,BH96,;6Y p]5,:3BY$ #os resultados de asociacin en *uncin del "enotipo del polimor*ismo del "en >P24C con datos de l(pidos, "lucosa 1 prensin arterial se muestran en la tabla K$:K$
4. RESULTADOS
237
Tabla ;(?;( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del rs4<<5K66 del "en >P24C en la poblacin estudiada$ TT AnO.=>B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 45;,H n ;B,H 643,4 n ;K,4 34,: n 6;,6 6;6,B n B<,K 66H,5 n ;H,3 6KB,< n 6H,; <6,3 n 65,B T+H++ AnO3--B )edia Q /5 464,3 n K6,< 6;;,: n ;B,K 34,K n 64,K 6;5,6 n B3,6 64;,5 n K4,4 6K:,5 n 45,; <4,5 n H,< '<@<<=MM <@<<9MM 5,:3: 5,H6H 5,443 5,H63 5,3B5
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$
#os resultados muestran que los portadores de alelo mutado & tienen ma1ores niveles de C que los /omoci"otos salva0es $ Adems se observa el mismo e*ecto en la concentracin de c9#D#, donde i"ualmente los portadores de alelo & tienen niveles ms elevados$ ras a0ustar por variables de con*usin las di*erencias tanto para el C como para el c9#D# se"n el "enotipo continuaron siendo estad(sticamente si"ni*icactivas XC , p]5,55B\ c9#D#, p]5,553Y$ Al anali)ar los datos se"n la obesidad, se observ en obesos que el "enotipo del polimorismos rs4<<5K66 in*lu1 en el =MC, donde los portadores del alelo & presentaban ma1or =MC que los , sin detectarse estas di*erencias entre los no obesos Xno obeso, , 4B,<n4,; Q"[m4\ &j&&, 4:,5n6,H Q"[m4, p]5,34<\ obeso, , ;;,Kn4,H Q"[m4\ &j&&, ;K,;n;,5 Q"[m4, p]5,564Y quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin al a0ustar por las variables de con*usin Xp]5,5:KY$ #a interaccin "enMobesidad no *ue si"ni*icativa para la determinacin del =MC Xp interaccin]5,;44Y$ Por otro lado, no se encontraron di*erencias se"n el se!o, ni entre diab'ticos 1 no diab'ticos, 1 ni /ipertensos 1 no /ipertensos$
9/3/;/6 ,studio de polimor1ismos en !enes relacionados con diabetes 2 su asociacin con obesidad 2 otros 1actores de ries!o cardiovascular
7n este apartado se estudian polimor*ismos los cuales se /an visto asociados con la DM 4$ #as variaciones anali)adas en este apartado son el rs346H del "en QC>A66 1 el rs:3:665 del "en A8CC<, del "en 7>PP6 el polimor*ismos rs65KKKH<, el rs:HB63<6 situado en una re"in entre el SPA>< 1 el #&C3$ 9/3/;/6/. Polimor1ismo rs;3.L en el !en EC*F.. #as *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 en *uncin el se!o para el polimor*ismo rs346H X74;QY del "en QC>A66 se muestran en la tabla K$:3$ >o e!isten di*erencias entre se!o en cuanto a la distribucin del "enotipo Xp]5,:43Y$
Tabla ;(?.( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo 74;Q, rs346H del "en QC>A66 en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos CC AEEB AFB CT AENB AFB 'oblacin total AnO-<93B ;:,: KH,; 4ombres AnO9>=B ;:,5 35,< )uPeres AnO=;=B ;<,6 K<,3 5,:43 p
6;,5 64,4 6;,3 TT ANNB AFB P, %alor de P obtenido mediante un test u4, al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#a distribucin de los "enotipos se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,65KY$ #as *recuencias al'licas *ueron de 5,B4K para el 7 1 5,;:B para el Q$ #os resultados de asociacin del polimor*ismos anali)ado con datos antropom'tricos, de adipocitoquinas 1 A&>7 se muestran en la tabla K$:B$ Posteriormente, en la tabla K$::$ se muestran con niveles de colesterol, tri"lic'cidos, "lucosa 1 presin arterial$
4. RESULTADOS
239
Tabla ;(?=( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs346H del "en QC>A66 en la poblacin estudiada$ EE AnO9>2B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB B: n B :B,B n 64,: ;5,K n K,3 654,H n 66,B 65,< n 3,< 4:,5 n 44,H 6:,6 n :,6 EN AnO.<2B )edia Q /5 BB n B :3,H n 66,; ;5,6 n K,4 654,H n 64,; 65,4 n 3,B 43,H n 44,K 6:,4 n :,K NN AnO-9;B )edia Q /5 BB n B :B,: n 64,K ;5,3 n K,B 656,; n 66,< 65,; n B,4 4<,6 n 4K,4 6:,5 n :,K '5,5H< 5,B56 5,K<K 5,K56 5,;KK 5,3B; 5,HK3
Tabla ;(??( >iveles plasmticos de colesterol total, tri"lic'ridos, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs346H del "en QC>A66 en la poblacin estudiada$ EE AnO9>2B )edia Q /5 CT AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 45K,; n K5,B 64H,5 n :4,6 66H,3 n ;<,K 6K<,6 n 46,B <4,K n 65,< EN AnO.<2B )edia Q /5 453,3 n ;B,< 64;,4 n 3<,4 66H,4 n ;:,: 6K3,; n 6H,6 <5,3 n 65,; NN AnO-9;B )edia Q /5 465,6 n ;:,: 6;3,< n B:,K 66K,B n ;H,H 6K3,4 n 6<,: <6,H n 65,; '5,;43 5,4K5 5,K6< 5,5<;M <@<9<MM
C , colesterol total\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica$ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento anit/ipertensivo$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento anit/ipertensivo$
Se observa que los individuos 77 presentan ma1ores niveles de PAS que los /eteroci"otos 1 los /omoci"otos QQ, sin observarse una tendencia en los resultados Xp tendencia lineal]5,6KBY$ ampoco las di*erencias *ueron si"ni*icativas tras a0ustar por *actores de con*usin Xp]5,6KBY$ 7n el caso de la PAD, si se obtuvieron resultados si"ni*icativos, incluso tras a0ustar Xp]5,554Y, aunque ambos /omoci"otos mostraron niveles
similares de PAD, sin detectarse con ello una tendencia se"n el "enotipo Xp tendencia lineal]5,B<5Y$ Por otro lado, no se encontr asociacin entre el polimor*ismo 74;Q con datos antropom'tricos ni con datos bioqu(micos$ Paralelamente, se anali) el ries"o de DM 4 asociado al polimor*ismo 74;Q en la poblacin estudiada, as( como el ries"o de N A dado los resultados obtenidos$ Para ello se a"rup a los individuos portadores de Q para anali)ar el ries"o *rente a los individuos 77, ba0o un modelo de /erencia dominante$ >o se encontraron di*erencias en la prevalencia de diab'ticos ni /ipertensos se"n el "enotipo, ni di*erencias en el ries"o de padecer nin"una de las patolo"(as estudiadas entre los portadores de alelo que codi*ica para el aminocido Q *rente a los /omoci"otos salva0es 77, tanto en los anlisis en crudo como en los a0ustados por edad 1 se!o X abla K$:<$Y$
Tabla ;(?>( Anlisis del ries"o de DM 4 e /ipertensin se"n el "enotipo del polimor*ismo rs346H del "en QC>A66$ 'olimorfismo rs.3-2 EE EN NN #R AIC 2.FB '3 #R AIC 2.FB '9 /)T3 !o /)T3 'F F ;:,; ;<,; 35,K K<,K 5,:<K 64,4 6;,; 6,5K X5,<696,;3Y P]5,:K4 6,5: X5,<;96,;HY P]5,B54 4T !o 4T 'F F ;<,4 ;B,; KH,5 35,3 5,<H4 64,< 6;,4 5,H4 X5,B:96,4<Y P]5,B;; 5,HK X5,B<96,;6Y P]5,:6H
DM 4, diabetes mellitus tipo ==\ N A, /ipertensin\ P6, p valor de comparacin de *recuencias "enot(picas entre obesos 1 no obesos obtenido mediante un test C/i9Cuadrado$ ?C, valor de odds ratio re*erido a los portadores del alelo minoritario con respecto al "enotipo /omoci"oto ms prevalente, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$
, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ ;, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
Por otro lado, no se encontraron di*erencias entre /ombres 1 mu0eres, ni obesos 1 no obesos se"n el "enotipo del polimor*isos rs346H del "en QC>A66$
9/3/;/6/3 Polimor1ismo rs>;>..O en el !en ADCCG

#as *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 en /ombres 1 mu0eres se muestran en la tabla K$:H$ >o e!isten di*erencias entre se!o en cuanto a la distribucin del "enotipo Xp]5,H5;Y$
4. RESULTADOS
241
Tabla ;(?2( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs:3:665 del "en A8CC< en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos TT AFB T+ AFB 'oblacin total AnO>>.B ;<,; KH,K 4ombres AnO99;B ;H,4 K<,< )uPeres AnO..-B ;:,: KH,: 5,H5; '
64,; 64,5 64,3 ++ AFB P, %alor de P obtenido mediante un test u4, al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#as *recuencias "enot(picas se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,5:HY$ #a *recuencia al'licas obtenidas *ueron para el alelo de 5,B;5 1 para el alelo & de 5,;:5$ 7n las tablas K$<5$ 1 K$<6$ se muestran los resultados del anlisis de asociacin del polimor*ismo rs:3:665 del "en A8CC< con datos antropom'tricos, de adipocitoquinas 1 A&>7, 1 se"uidamente con datos de l(pidos "enerales, "lucosa 1 presin arterial, respectivamente$
Tabla ;(><( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:3:665 del "en A8CC< en la poblacin estudiada$ TT AnO992B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB
6
T+ AnO;9?B )edia Q /5 BB n B :3,3 n 66,K ;5,5 n K,4 654,; n 64,6 65,4 n 3,: 4B,3 n 44,H 6B,H n :,K
++ AnO-<2B )edia Q /5 B: n B :B,4 n 64,5 ;5,3 n K,K 656,3 n 66,; 65,4 n B,6 4:,: n 4K,H 6B,< n :,3
'5,44; 5,KHK 5,KBK 5,:6: 5,B34 5,<3; 5,H<3
B: n B :B,B n 64,B ;5,; n K,K 654,B n 66,B 65,B n 3,3 4B,; n 44,B 6B,H n :,6
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$
Tabla ;(>-( >iveles plasmticos de colesterol total, tri"lic'ridos, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:3:665 del "en A8CC< en la poblacin estudiada$ TT AnO992B )edia Q /5 CT AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 45;,4 n K5,< 6;6,H n :K,; 645,; n ;H,B 6K:,: n 46,5 <4,K n 65,< T+ AnO;9?B )edia Q /5 453,B n ;3,< 64;,: n 3<,H 645,< n K5,6 6K3,4 n 6H,3 <5,< n 65,3 ++ AnO-<2B )edia Q /5 465,B n ;<,5 6;:,; n B<,H 66K,B n ;:,K 6K3,K n 6<,6 <5,3 n H,H '5,45< 5,4<6 5,;;B 5,4;6W <@<?3WW
C , colesterol total\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento anit/ipertensivo$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento anit/ipertensivo$
De manera similar a lo observado en el polimor*ismo del "en QC>A66, para el rs:3:665 del "en A8CC< los individuos /eteroci"otos 1 /omoci"otos && presentan niveles similares e in*eriores de PAD a los que muestran los que poseen el "enotipo , aunque sin mostrar una tendencia lineal XPAS, p de tendencia lineal]5,353\ PAD, p de tendencia lineal]5,43BY$ 7stos resultados *ueron si"ni*icativos tras a0ustar por las variables de con*usin en el caso de la PAD Xp]5,545Y$ Para el resto de variables anali)adas tampoco se encontr asociacin con el polimor*ismo del "en A8CC<$ De nuevo, se a"rup a los portadores del alelo mutado & 0unto a los /eteroci"otos, si"uiendo un modelo de /erencia dominante, para anali)ar el ries"o tanto DM 4 como de /ipertensin X abla K$<4$Y$ Para el polimor*ismo rs:3:665 del "en A8CC< tampoco se encontr di*erencias se"n el "enotipo entre diab'ticos 1 no diab'ticos, ni entre /ipertensos 1 no /ipertensos$ Paralelamente, no se observ que los portadores del alelo & presentaran ma1or ries"o de DM 4 ni de /ipertensin, ni tras a0ustar por se!o 1 edad, en la muestra estudiada$
4. RESULTADOS
243
Tabla ;(>3( Anlisis del ries"o de DM 4 e /ipertensin se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:3:665 del "en A8CC<$ 'olimorfismo rs?.?--< TT T+ ++ #R AIC 2.FB '3 #R AIC 2.FB '9 /)T3 !o /)T3 'F F ;<,4 ;<,< 35,K K<,< 5,<:; 66,3 64,K 6,5; X5,:<96,;3Y P]5,<KH 6,5B X5,<696,K5Y P]5,B:K 4T !o 4T 'F F ;H,3 ;K,4 K<,H 36,B 5,;:3 66,B 6K,; 5,:H X5,3B96,6KY P]5,45B 5,:H X5,3396,6KY P]5,465
DM 4, diabetes mellitus tipo ==\ N A, /ipertensin\ P6, p valor de comparacin de *recuencias "enot(picas entre obesos 1 no obesos obtenido mediante un test C/i9Cuadrado$ ?C, valor de odds ratio re*erido a los portadores del alelo minoritario con respecto al "enotipo /omoci"oto ms prevalente, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 4, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ ;, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
>o se detect /etero"eneidad en los resultados se"n el se!o, ni entre obesos 1 no obesos$ Por otro lado, puesto que ambos "enes residen ad1acentes uno al lado del otro en el cromosoma 66 se anali) el desequilibrio de li"amiento e!istente entre los polimor*ismos estudiados en los "enes QC>A66 1 A8CC< X@i"ura K$6B$Y$ Se mostr que los polimor*ismos rs346H 1 rs:3:665 presentan un *uerte desequilibrio de li"amiento$
'olimorfismos
rs346H vs rs:3:665
' i5,556
/Z 5,HK;
*#/ 4<B,KK
r3 5,<<:
/ist( <H53
Figura ;(-=( &r*ico de desequilibrio de li"amiento entre los polimor*ismos rs346H del "en QC>A66 1 el rs:3:665 del "en A8CC< 1 tabla con los parmetros medidos para el desequilibrio de li"amiento entre polimor*ismos$ P, p9valor para comparar las *recuencias "enot(picas de ambos polimor*ismos mediante un test C/i9cuadrado\ Dh, coe*iciente de desequilibrio relativo al m!imo\ #?D, lo"ar(tmo Xbase 65Y de probabilidad de li"amiento entre los loci\ r4, coe*iciente de correlacin entre los dos loci\ Dist , distancia medida en pares de bases entre los loci$
#os polimor*imos rs346H del "en QC>A66 1 rs:3:665 del "en A8CC< mostraron asociacin con los niveles de PAD 1 PAS, aunque en esta ltima no se lle" a alcan)ar la si"ni*icacin$ Por ello, se anali) si e!isit(an di*erencias en los niveles de PAS 1 PAD se"n la combinacin "enot(pica de ambos polimor*ismos, as( como en la concentracin de "lucosa, al ser polimor*ismos asociados con el ries"o de DM 4$ Dado que el /aplotipo /omoci"oto mutado de ambos polimor*ismos XQQ para el rs346H 1 && para el rs:3:665Y mostraba ba0a prevalencia en la poblacin, se anali)aron las di*erencias entre el /aplotipo *ormado por el doble /omoci"oto salva0e de en ambos polimor*ismos X77[ Y *rente al /aplotipo *ormado por los portadores del alelo mutado Xportadores Q 1 portadores &, respectivamenteY$ #os resultados se muestran en la tabla K$<;$
Tabla ;(>9( %alores medios de PAS 1 PAD se"n el /aplotipo *ormado por el /aplotipo doble /omoci"oto por el /aplotipo *ormado por los portadores de los alelos mutados de los polimor*ismos rs346H 1 rs:3:665 en la poblacin estudiada EEMTT AnO93<B )edia Q /5 +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 66H,: n ;:,4 6K:,H n 46,; <4,B n 65,H 'ort( N M'ort( + AnO.32B )edia Q /5 66H,6 n ;H,4 6K3,; n 6H,6 <5,: n 65,K
6
'5,<46 5,5:3 5,564M
PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ Port, portadores\ , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento anit/ipertensivo$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento anit/ipertensivo$
Se observaron di*erencias en los niveles PAD se"n el /aplotipo que presentaban los individuos, siendo los portadores del /aplotipo CC , doble /omoci"oto salva0e, los que mostraron ma1ores niveles de PAD, pero estas di*erencias no alcan)aron la si"ni*icacin estad(stica tras a0ustar por las variables de con*usin Xp]5,634Y$ Paralelamente, se anali) el ries"o tanto de DM 4 como de N A entre los individuos que presentaban el /aplotipo *ormado por los portadores del alelo mutado en ambos polimor*ismos Xportadores Q 1 portadores &, respectivamenteY *renta al /aplotipo CC $ Aunque no se detectaron di*erencias en el ries"o de estas patolo"(as se"n el /aplotipo *ormado por los polimor*ismos rs346H del "en QC>A66 1 el rs:3:665 del A8CC< X abla K$<KY$
4. RESULTADOS
245
Tabla ;(>;( Anlisis del ries"o de DM 4 e /ipertensin se"n el /aplotipo *ormado por los portadores de los alelos mutados *rente al /aplotipo doble /omoci"oto salva0e de los polimor*ismos rs346H 1 rs:3:665 en la poblacin estudiada$ 4aplotipo 'ort( N 'ort( + EEMTT #R AIC 2.FB '3 #R AIC 2.FB '9 /)T3 !o /)T3 'F F B3,4 B6,< 5,<46 ;:,3 ;<,4 6,5; X5,:<96,;:Y P]5,<46 6,5: X5,<596,K4Y P]5,BK: 4T !o 4T 'F F B6,6 BB,K 5,443 ;<,H ;;,B 5,HB X5,H596,54Y P]5,443 5,:H X5,3K96,63Y P]5,443
DM 4, diabetes mellitus tipo ==\ N A, /ipertensin\ Port, portadores$ P6, p valor de comparacin de *recuencias /aplot(picas entre obesos 1 no obesos obtenido mediante un test C/i9Cuadrado$ ?C, valor de odds ratio al comparar el /aplotipo *ormado por los portadores de los alelos mutados Xportadores Q 1 portadores &Y *rente al /aplotipo doble /omoci"oto salva0e XCC[ Y, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo 4 de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ , estimaciones
brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ ;, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
9/3/;/6/6 Polimor1ismo rs.O999LG en el !en ,*PP.

7n la tabla K$<3$ se muestran las *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 se"n el se!o para el polimor*ismo rs65KKKH< XQ646+Y del "en 7>PP6$ >o se encontraron di*erencias entre /ombres 1 mu0eres en la distribucin del "enotipo Xp]5,:<6Y$
Tabla ;(>.( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs65KKKH< del "en 7>PP6 en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos ANNB AFB C ANIB AFB 'oblacin total AnO229B B3,6 ;6,4 4ombres AnO9>;B B;,: ;4,3 )uPeres AnO92<B B3,H ;5,K 5,:<6 p
;,: ;,: ;,: CC AIIB AFB 4 P, %alor de P obtenido mediante un test u , al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#a distribucin de los "enotipos se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,H:<Y$ #as *recuencias al'licas *ueron de 5,<6< para el alelo que codi*ica para el aminocido Q 1 de 5,6<4 para el que codi*ica para +$
Puesto que la prevalencia del polimor*ismos Q646+ es mu1 ba0a en la poblacin, se a"rup a los portadores + para la reali)acin de los anlisis estad(sticos 1 as( compararlos *rente a los /omoci"otos QQ$ #os resultados de los anlisis de asociacin del polimor*ismo con datos antropom'tricos, adiponectina, leptina 1 A&>7 se muestran en la tabla K$<B$
Tabla ;(>=( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs65KKKH< del "en 7>PP6 en la poblacin estudiada$ NN AnO=;=B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB B: n B :B,4 n 66,H ;5,4 n K,3 654,6 n 66,: 65,; n 3,< 4:,5 n 4;,6 6:,; n :,B NIHII AnO9;?B )edia Q /5 B: n B :B,: n 64,6 ;5,3 n K,4 65K,6 n 64,; 65,3 n 3,K 43,K n 46,: 6B,< n B,H '5,<<6 5,356 5,KKH <@<--MM 5,3H6 5,;55 5,;K;
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
#os portadores del alelo 646+ presentan ma1or per(metro de la cintura que los /omoci"otos QQ, alcan)ando la si"ni*icacin estad(stica tanto en el modelo crudo como a0ustado Xp a0ustada]5,564Y$ Con ello se estudi el ries"o de obesidad asociado al alelo 646+$ Pero no se observaron di*erencias en las *recuencias entre obesos 1 no obesos se"n el "enotipo Xp]5,6:6Y$ #os portadores del alelo 646+ mostraron ma1or ries"o de obesidad, aunque sin lle"ar a la si"ni*icacin X?C]6,44 =CH3aX5,HK96,3HY p]5,6;BY, ni al a0ustar por se!o 1 edad X?C]6,43 =CH3aX5,HB96,B4Y p]5,65;Y$ 7n la tabla K$<:$ se muestran los resultados de asociacin se"n el "enotipo del polimor*ismos rs65KKKH< del "en 7>PP6 con niveles plasmticos de colesterol total, tri"lic'ridos, "lucosa 1 presin arterial$
4. RESULTADOS
247
Tabla ;(>?( >iveles plasmticos de colesterol total, tri"lic'ridos, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del rs65KKKH< del "en 7>PP6 en la poblacin estudiada$ NN AnO=;=B )edia Q /5 CT AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 45B,B n ;<,< 64:,; n B;,B 66<,H n ;H,B 6K3,4 n 45,K <6,4 n 65,< NIHII AnO9;?B )edia Q /5 45K,5 n ;:,3 64B,; n B:,: 66H,6 n ;B,3 6K<,; n 6H,K <6,B n 65,4 '5,;43 5,3KK 5,HBB <@<3<M 5,3K<
C , colesterol total\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento anti/ipertensivo$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento anti/ipertensivo$
#os resultados muestran los niveles de PAS son ma1ores en los portadores 646+ que en los individuos QQ, pero al a0ustar por las variables de con*usin se pierde la si"ni*icacin en estas di*erencias Xp]5,5<5Y$ Para los niveles de PAD no se detect /etero"eneidad se"n el "enotipo de los individuos$ ampoco se observaron di*erencias en el resto de variables anali)adas entre los portadores + 1 los QQ$ Dado que el polimor*ismo Q646+ se /a asociado con DM 4, se estudi el ries"o asociado a esta patolo"(a en la muestra estudiada$ #as *recuencias "enot(picas no di*er(an entre diab'ticos 1 no diab'ticos Xp]5,<K3Y, ni se detect un ma1or ries"o de DM 4 entre los portadores + que en los individuos QQ X?C]6,5< =CH3aX5,<;96,K5Y p]5,3<:Y, ni tras a0ustar por se!o 1 edad X?C]6,53 =CH3aX5,<596,;:Y p]5,:4<Y$ ampoco se observaron di*erencias se"n el se!o, ni en *uncin de la obesidad ni la /ipertensin$
9/3/;/6/9 Polimor1ismo rs>L=.;G. en el !en TSPA*GI"'-;

#as *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 se"n el se!o para el polimor*ismo rs:HB63<6 situado en una re"in inte"'nica entre el SPA>< 1 el #&C3 se muestran en la tabla K$<<$ >o e!isten di*erencias entre /ombres 1 mu0eres en la distribucin del "enotipo Xp]5,364Y$
Tabla ;(>>( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs:HB63<6 del "en SPA><[#&C3 en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos CC AFB CT AFB 'oblacin total AnO-<33B 66,3 K6,B 4ombres AnO9>-B 65,< K;,< )uPeres AnO=;-B 64,5 K5,5 5,364 p
KB,H K3,K K:,: TT AFB P, %alor de P obtenido mediante un test u4, al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#a distribucin de los "enotipos se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,664Y$ #as *recuencias al'licas *ueron de 5,;4; para el C 1 5,B:: para el $ #os resultados de los anlisis de asociacin del polimor*ismo con datos antropom'tricos, adiponectina, leptina 1 A&>7 se muestran en la tabla K$<H$
Tabla ;(>2( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:HB63<6 del "en SPA><[#&C3 en la poblacin estudiada$ CC AnO-->B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB
6
CT AnO;3.B )edia Q /5 BB n B :B,K n 64,B ;5,K n K,B 654,: n 6;,4 65,K n 3,K 4:,5 n 4K,; 6:,B n :,:
TT AnO;?2B )edia Q /5 BB n B :B,H n 66,B ;5,K n K,4 65;,6 n 66,5 65,K n B,5 4B,6 n 44,5 6B,< n B,<
'5,<:3 <@<-<MM <@<;3MM 5,6;BM 5,H;B 5,;6; 5,4H3
B< n B :;,4 n 65,< 4H,; n K,5 655,B n 65,4 65,B n 3,H 4;,3 n 6<,B 6B,H n <,6
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
Se observa una in*luencia del polimor*ismo rs:HB63<6 en las variables antropom'tricas, 1a que los individuos con "enotipo CC presentan menor peso, =MC 1 per(metro de la cintura con respecto a los /eteroci"otos 1 los /omoci"otos , mostrando
4. RESULTADOS
249
una tendencia lineal en los tres parmetros Xpeso, p]5,55;\ =MC, p]5,563\ cintura, p]5,5K:Y$ #as di*erencias se mantuvieron si"ni*icativas para el peso 1 el =MC tras reali)ar los anlisis a0ustados por las variables de con*usin Xpeso, p]5,56<\ =MC, p]5,5;3Y$ Pese a la obtencin de estos resultados, no se encontraron di*erencias en la prevalencia entre obesos 1 no obesos se"n el "enotipo Xp]5,K65Y, ni un ma1or impacto de obesidad entre los portadores del alelo C *rente a los que pose(an un "enotipo , ni en el anlisis en crudo ni tras a0ustar por se!o 1 edad Xcrudo, ?C]6,5K =CH3aX5,<696,;;Y p]5,:KK\ a0ustado, ?C]6,5B =CH3aX5,<;96,;BY p]5,B;KY$ 7n la tabla K$H5$ se muestran los resultados de asociacin se"n el "enotipo del polimor*ismos rs:HB63<6 con niveles plasmticos de colesterol total, tri"lic'ridos, "lucosa 1 presin arterial$
Tabla ;(2<( >iveles plasmticos de colesterol total, tri"lic'ridos, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:HB63<6 del "en SPA><[#&C3 en la poblacin estudiada$ CC AnO-->B )edia Q /5 CT AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB ' 5 Amm4gB ' / Amm4gB 453,4 n ;<,: 64:,K n B:,K 644,5 n K4,: 6K:,: n 46,B <5,< n 65,: CT AnO;3.B )edia Q /5 45B,: n ;H,B 64K,3 n B6,3 645,3 n ;H,6 6K:,6 n 45,: <6,: n 65,B TT AnO;?2B )edia Q /5 453,4 n ;<,6 6;5,5 n B:,< 66:,K n ;B,< 6K3,K n 6H,4 <6,6 n 65,3 '5,<K< 5,3;< 5,;K6 5,;KK 5,3B:
C , colesterol total\ &, tri"lic'ridos\ PAS, presin arterial sistlica\ PAD, presin arterial diastlica\ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$
Aunque se observa un descenso en los niveles de "lucosa desde los /omoci"otos CC /acia los /omoci"otos , tanto las di*erencias como la tendencia se"n el "enotipo en los niveles de "lucosa no alcan)aron la si"ni*icacin estad(stica Xp]5,;K6\ p tendencia lineal]5,4K6Y$ ampoco se obtuvieron di*erencias en el resto de parmetros de l(pidos anali)ados 1 ni en la presin arterial$ Paralelamente, se anali) si e!ist(a relacin entre el polimorsimos rs:HB63<6 1 el ries"o a DM 4 en la poblacin estudiada X abla K$H6$Y$ Se observ que entre los individuos CC /ab(a ma1or porcenta0e de diab'ticos que de no diab'ticos, pese a no alcan)ar la si"ni*icacin las di*erencias de prevalencia de DM 4 se"n el "enotipo Xp]5,6:6Y$ Aunto a estos resultados, se mostr que los portadores del alelo C presentaban ma1or ries"o de DM 4 que los /omoci"otos , quedndose en l(mite de la si"ni*iacin tanto en el anlisis
en crudo Xp]5,5BHY como en el a0ustado por se!o 1 edad Xp]5,5H3Y, manteni'ndose tambi'n en el l(mite tras aDadir entre las variables de con*usin el peso 1 el =MC Xp]5,5<3Y$
Tabla ;(2-( Anlisis del ries"o de DM 4 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:HB63<6 del "en SPA><[#&C3$ +enotipo CC CT TT /)T3 F 64,B K;,3 K;,H !o /)T3 F 65,3 ;H,H KH,B 5,6:6 6,4B X5,H<96,B6Y 5,5BH 6,4K X5,HB96,B5Y 5,5H3 '#R AIC 2.FB '3
CCHTC vs TT
#R AIC 2.FB '9

CCHTC vs TT
DM 4, Diabetes Mellitus tipo ==$ P6, p valor de comparacin de *recuencias "enot(picas entre obesos[ no obesos obtenido mediante un test C/i9Cuadrado$ ?C, valor de odds ratio re*erido a los portadores del alelo minoritario con respecto al "enotipo /omoci"oto ms prevalente, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 4, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ ;, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
#os resultados *ueron /omo"eneos entre /ombres 1 mu0eres, /ipercolesterol'micos 1 no /ipercolesterol'micos 1 entre /ipertensos 1 no /ipertensos$
9/3/;/9 ,studio de polimor1ismos en !enes relacionados con el metabolismos lip%dico 2 su asociacin con obesidad 2 otros 1actores de ries!o cardiovascular
7n este apartado se estudian los polimor*ismos rs6:B6BB: 1 rs4636H6B situados en el "en CD;B, el rs;<64;6B del "en M#F=P#, el polimor*ismo rs6:6K3:;< situado en una re"in inter"'nica pr!ima al "en M#F=P#, el rs;:3KBCN6N;$
9/3/;/9/. Polimor1ismos del !en CD6=

7n el "en CD;B se anali)aron los polimr*ismos rs6:B6BB: 1 el rs4636H6B$ 7n la tabla K$H4$ se muestran las *recuencias "enot(picas de los dos polimor*ismos observadas en el total de la poblacin 1 en *uncin del se!o$ >o se observaron di*erencias en las *recuencias "enot(picas se"n el se!o en nin"uno de los dos polimor*ismos$
4. RESULTADOS
251
Tabla ;(23( @recuencias "enot(picas de los polimor*ismos rs6:B6BB: 1 rs4636H6B del "en CD;B en la poblacin total 1 comparando por se!o$ 'olimorfismos +enotipos ++ AFB + AFB AFB TT AFB TC AFB CC AFB 'oblacin total nO-<9= 6<,H K:,B ;;,3 nO>;> KK,; KK,4 66,K 4ombres nO9>= 6<,: 35,; ;6,6 nO93< KK,: K3,; 65,5 )uPeres nO=.< 6H,6 KB,5 ;K,H nO.3> KK,6 K;,B 64,; '
rs-?=-==?
5,;BB
rs3-.-2-=
5,3<4
#as *recuencias "enot(picas de los polimor*ismos rs6:B6BB: 1 el rs4636H6B se encuentran en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,;:K 1 p]5,<66 respectivamenteY$ #as *recuencia al'licas *ueron & 5,K4: 1 A 5,3:; para el polimor*ismo rs6:B6BB: 1 para el rs4636H6B *ueron 5,BB3 1 C 5,;;3$ 7n las tablas K$H;$ 1 K$HK$ se muestran los resultados del anlisis de asociacin entre los polimor*ismos rs6:B6BB: 1 rs4636H6B del "en CD;B 1 variables antropom'tricas, niveles plasmticos de adipocitoquinas 1 A&>7 respectivamente$
Tabla ;(29( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:B6BB: del "en CD;B en la poblacin estudiada$ ++ AnO-2=B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB B: n B :B,H n 66,4 ;5,; n K,6 654,< n 66,H 65,B n 3,K 43,5 n 46,; 6<,4 n :,< + AnO;29B )edia Q /5 B: n B :B,5 n 64,5 ;5,4 n K,K 654,H n 64,5 65,6 n 3,H 43,< n 44,4 6B,H n :,K AnO9;?B )edia Q /5 BB n B :B,B n 64,B ;5,3 n K,B 654,K n 66,3 65,< n 3,: 4<,B n 4K,5 6B,H n B,< '5,4H< 5,B:4 5,::5 5,<3H 5,4H: 5,6;K 5,5H5M
Tabla ;(2;( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs4636H6B del "en CD;B en la poblacin estudiada$ TT AnO9?=B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB BB n 3 :3,H n 64,4 ;5,4 n K,K 654,4 n 66,3 65,4 n 3,B 4:,3 n 4K,K 6B,< n B,: TC AnO9?.B )edia Q /5 B: n B :B,6 n 66,< ;5,4 n K,; 654,H n 64,; 65,; n 3,< 4B,4 n 44,3 6:,4 n :,< CC AnO2?B )edia Q /5 B< n 3 :3,: n 65,H ;5,5 n K,5 656,H n 6;,6 65,< n 3,; 4K,4 n 6H,< 6:,5 n :,: '5,;3B 5,HKB 5,<:: 5,B<; 5,BHK 5,KKK 5,:B3
7n el polimor*ismo rs6:B6BB: se observa como los /omoci"otos && presentan ma1ores niveles de A&>7 que los /eteroci"otos 1 que los /omoci"otos AA, aunque no se alcan) la si"ni*icacin estad(stica Xp]5,5H5Y, ni tras a0ustar por *actores de con*usin Xp]5,6;<Y, pero se observa una tendencia lineal en la concentracin de cidos "rasos se"n el "enotipo, 0usto en el l(mite de la si"n*icacin Xp tendencia lineal]5,53;Y$ Para el polimor*ismo rs4636H6B no se observaron 'stas di*erencias$ Con respecto a las dems variables anali)adas, no se obtuvo asociacin con nin"una de ellas para nin"uno de los dos polimor*ismos$ A continuacin, se muestran en las tablas K$H3$ 1 K$HB$ los resultados del anlisis de asociacin entre datos lip(dicos 1 "lucosa con los polimor*ismos rs6:B6BB: 1 el rs4636H6B del "en CD;B respectivamente$ #os resultados muestran di*erencias en los niveles c9#D#, siendo si"ni*icativas en ambos polimor*ismos tras a0ustar por las variables de con*usin Xp]5,5;B 1 p]5,563 respectivamenteY, pero no se observa una tendencia en dic/os niveles li"ada al alelo mutado en cada caso Xp tendencia lineal]5,<KH 1 p tendencia lineal]5,656, respectivamenteY$
4. RESULTADOS
253
Tabla ;(2.( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:B6BB: del "en CD;B en la poblacin estudiada$ ++ AnO-2=B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB 45;,B n K6,H 643,: n ;B,3 3;,B n 6;,4 64B,; n BK,< 645,3 n K6,: + AnO;29B )edia Q /5 45<,: n ;:,< 6;6,6 n ;K,: 34,6 n 64,: 64<,B n B3,< 645,6 n ;H,5 AnO9;?B )edia Q /5 45;,< n ;<,4 643,6 n ;3,6 3;,; n 6;,K 64K,< n B;,B 66:,4 n ;B,K '5,64B <@<9;MM 5,4H4 5,:4; 5,KH6
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos$ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$
Tabla ;(2=( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs4636H6B del "en CD;B en la poblacin estudiada$ TT AnO9?=B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB 454,< n ;:,; 64K,B n ;K,3 34,H n 6;,5 64B,K n B;,K 66<,H n ;B,4 TC AnO9?.B )edia Q /5 45:,5 n ;H,H 6;5,5 n ;3,: 36,H n 64,< 64:,B n BB,: 645,B n K6,: CC AnO2?B )edia Q /5 453,< n ;:,K 64K,K n ;3,< 33,6 n 6K,B 6;3,5 n ::,4 66H,6 n K5,3 '5,;66 5,5H6MM 5,5H6M 5,:36 5,<;6
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos$ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$
Paralelamente, se anali) si estos polimor*ismos presentaban asociacin con DM 4, dada la asociacin con A&>7$ 7n ambos casos no se observaron di*erencias en la prevalencia de diab'ticos 1 no diab'ticos se"n el "enotipo de los polimor*imos rs6:B6BB: 1 rs4636H6B Xp]5,6;6 1 p]5,<<< respectivamenteY$ Posteriormente, se a"rupr a los
portadores del alelo minoritario para anali)ar el ries"o de DM 4 *rente a los /omoci"otos ms prevalentes para los polimor*ismos rs6:B6BB: 1 rs4636H6B$ Para el polimor*ismo rs6:B6BB: los portadores del alelo & mostraron ma1or ries"o de DM 4, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin Xp]5,534Y, incluso tras a0ustar por se!o 1 edad Xp]5,<;Y X abla K$H:$Y$
Tabla ;(2?( Anlisis del ries"o de DM 4 se"n el "enotipo de los polimor*ismos rs6:B6BB: 1 rs4636H6B del "en CD;B$ +enotipo rs-?=-==? ++ + rs3-.-2-= TT TC CC K;,< K3,6 66,6 K3,5 K;,K 66,B 5,<<< 6,53 X5,<596,;<Y 5,:;; 6,53 X5,:H96,;<Y 5,:33 6H,; 35,K ;5,; 6<,H K3,6 ;B,5 5,6;6 6,;5 X5,HH96,BHY 5,534 6,4: X5,H:96,B3Y 5,5<; /)T3 F !o /)T3 F '#R AIC 2.FB '3
-3H33 vs --
#R AIC 2.FB '9

-3H33 vs --
DM 4, Diabetes Mellitus tipo 4\ P6, p valor de comparacin de *recuencias "enot(picas entre obesos[ no obesos obtenido mediante un test C/i9Cuadrado$ ?C, valor de odds ratio re*erido a los portadores del alelo minoritario con respecto al "enotipo /omoci"oto ms prevalente, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 4, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ ;, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
Al reali)ar los anlisis en *uncin del se!o, las di*erencias observadas en los niveles de A&>7 en el polimor*ismo rs6:B6BB: *ueron detectadas en mu0eres pero no en los /ombres$ 7n los /ombres no se observ /etero"eneidad en los niveles de A&>7 se"n el "enotipo X&&, 6B,;nB,5 m"[d#, &A, 6B,Kn:,B m"[d#, AA, 6B,BnB,H m"[d#, p]5,H33, p tendencia lineal]5,::;, p a0ustada]5,HHHY$ Pero en mu0eres, las /omoci"otas && mostraron ma1ores niveles de A&>7 en comparacin con la que pose(an el "enotipo /eteroci"oto u /omoci"oto AA X&&, 6H,;n<,3 m"[d#, &A, 6:,4n:,; m"[d#, AA, 6:,6nB,< m"[d#, p]5,56:, p tendencia lineal]5,5K$ Y X@i"ura K$6:$Y $ ras a0ustar por las variables de con*usin se mantuvieron si"ni*icativas estas di*erencias Xp]5,53;Y$ Aunque no se detect una interaccin "enMse!o para la determinacin de la concentracin de A&>7 Xp interaccin]5,;65Y, ni al aDadir entre las variables de con*usin los niveles de c9#D# Xp interaccin]5,4:4Y$
4. RESULTADOS
255
P interaccin rs1761667*sexo=0,310 P interaccin rs1761667*sexo=0,310

20
AGNE (mg/dL)
19 18 17 16 15 14
P=0,955 Ptend=0,773
P=0,017 Ptend=0,008
GG
GA Hombre
AA
GG
GA Mujer
AA
Figura ;(-?( Media de concentracin de A&>7 en /ombres 1 en mu0eres se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:B6BB: del "en CD;B$ P, p9valor de comparacin de medias mediante una prueba A>?%A\ Ptend, p9valor obtenido de una prueba de tendencia lineal entre "enotipos$
>o se observaron di*erencias en *uncin de la obesidad, la DM 4, la /ipercolesterolemia o la /ipertensin$ Por otro lado, se anali) el desequilibrio de li"amiento e!istente entre los polimor*ismos rs6:B6BB: 1 rs4636H6B del "en CD;B X@i"ura K$6<$Y$ Se observ que ambos polimor*ismos del "en CD;B presentan un d'bil desequilibrio de li"amiento
'olimorfismos
rs6:B6BB: vs rs4636H6B
' i5,556
/Z 5,<35
*#/ 64K,K:
r3 5,KHB
/ist( <KKK
Figura ;(->( &r*ico de desequilibrio de li"amiento entre los polimor*ismos rs6:B6BB: 1 rs4636H6B del "en CD;B 1 tabla con los parmetros medidos para el desequilibrio de li"amiento entre polimor*ismos$ P, p9valor para comparar las *recuencias "enot(picas de ambos polimor*ismos mediante un test C/i9cuadrado\ Dh, coe*iciente de desequilibrio relativo al m!imo\ #?D, lo"ar(tmo Xbase 65Y de probabilidad de li"amiento entre los loci\ r4, coe*iciente de correlacin entre los dos loci\ Dist , distancia medida en pares de bases entre los loci$
#os polimor*imos rs6:B6BB: 1 rs4636H6B del "en CD;B mostraron asociacin con los niveles de c9#D#, sin observarse una tendencia se"n el "enotipo$ Adems, con el rs6:B6BB: se observaron di*erencias se"n el "enotipo en los niveles de A&>7, aunque sin alcan)ar la si"ni*icacin estad(stica$ Por ello, se anali) si e!ist(an di*erencias en los niveles de c9#D# 1 A&>7 se"n la combinacin "enot(pica de ambos polimor*ismos$ Se compar el /aplotipo *ormado por los /omoci"otos de ma1or prevalencia en ambos polimor*ismos, los individuos AA del rs6:B6BB: 1 los del rs4636H6B, *rente al /aplotipo *ormado por los /omoci"otos de menor prevalencia, los individuos && del 6:B6BB: 1 los CC del rs4636H6B$ #os resultados se muestran en la tabla K$H<$
Tabla ;(2>( %alores medios de A&>7 1 c9#D# se"n el /aplotipo *ormado por los /omoci"otos de ma1or prevalencia XAA 1 Y *rente al /aplotipo *ormado por los /omoci"otos de menor prevalencia X&& 1 CCY de los polimor*ismos rs6:66BB: 1 rs4636H6B del "en CD;B respectivamente en la poblacin estudiada MTT AnO3..B )edia Q /5 +!E AmgMdlB c-*/* AmgMdlB 6B,H n B,H 64K,6 n ;K,< ++MCC AnO>3B )edia Q /5 6:,; n <,6 643,B n ;:,5 '5,B3HM 5,:KBM
A&>7, cidos "rasos no esteri*icados\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ Port, portadores\ 6, p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$
Al comparar ambos /aplotipos no se observaron di*erencias si"ni*icativas en los niveles de A&>7 ni de c9#D#, ni en los datos en crudo ni tras a0ustar por las variables de con*usin XA&>7, p]5,<;4\ c9#D#, p]5,3B;Y$Paralelamente, se anali) el ries"o de DM 4 se"n el /aplotipo de ambos polimor*ismos$ >o se observaron di*erencias entre diab'ticos 1 no diab'ticos se"n el /aplotipo Xp]5,KB3Y, ni di*erencias en el ries"o de DM 4 entre el /aplotipo &&[CC *rente al /aplotipo AA[ X?C]6,46 =C H3a X5,:;96,HHY p]5,KB3Y, ni tras a0ustar por se!o 1 edad X?C]6,6: =C H3a X5,:596,H:Y p]5,3K;Y$
9/3/;/9/3 Polimor1ismos del !en M"J+P"

#as *recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs;<64;6B situado en el "en M#F=P# 1 del rs6:6K3:;< situado en una re"in pr!ima a los "enes M#F=P# 1 8#4 observadas en el total de la poblacin 1 en /ombres 1 mu0eres se muestran en la tabla K$HH$ >o se observaron di*erencias en las *recuencias "enot(picas se"n el se!o en nin"uno de los dos polimor*ismos$
4. RESULTADOS
257
Tabla ;(22( @recuencias "enot(picas de los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< del "en M#F=P# en la poblacin total 1 comparando por se!o$ 'olimorfismos +enotipos 'oblacin total nO-<3> <K,6 6K,: 6,4 nO-<-= rs-?-;.?9> CC AFB CT AFB TT AFB <K,6 6K,< 6,4 4ombres nO9>9 <B,H 64,5 6,5 nO9?. <B,6 64,< 6,6 )uPeres nO=;. <4,3 6B,; 6,4 nO=;<4,< 63,H 6,4 5,;<4 '
rs9>-39-=
CC AFB C+ AFB ++ AFB
5,6B;
#a distribucin de "enotipos observada para los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< en la muestra estudiada se encuentran en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,5B< para ambos polimor*ismosY$ #a *recuencia al'licas obtenidas en el caso del rs;<64;6B *ueron de 5,H63 para el alelo C 1 de 5,5<3 para el alelo &, 1 en el rs6:6K3:;< *ueron para el alelo C de 5,H6: 1 para el alelo de 5,5<;$ Ambos polimor*ismos presentaban mu1 ba0a prevalencia en la poblacin, por ello se a"rup en ambos casos a los /omoci"otos mutados con los /eteroci"otos para llevar a cabo los anlisis de asociacin del "enotipo con las variables ob0eto de estudio, para obtener ma1or ri"or estad(stico$ #os resultados de los anlisis de los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< del "en M#F=P# con datos antropom'tricos, adipocitoquinas 1 A&>7 se muestran en las tablas K$655 1 K$656$ respectivamente$ #os resultados muestran que en ambos polimor*ismos los /omoci"otos CC presentan de manera si"ni*icativa ma1or peso 1 menor per(metro de la cintura que los portadores del alelo minoritario X& 1 , respectivamenteY, aunque estas di*erencias no mantuvieron la si"ni*icacin tras a0ustar por las variables de con*usin Xrs;<64;6B, peso, p]5,6B3\ cintura, p]5,653\ rs6:6K3:;<, peso, p]5,444\ cintura, p]5,455Y$ Adems, se observa una asociacin con los niveles de adiponectina plasmtica, donde los /omoci"otos CC, a di*erencia del peso 1 el per(metro de la cintura, muestran menor concentracin de adiponectina que los individuos portadores del alelo minoritario X& 1 , respectivamenteY, aunque estas di*erencias solo alcan)aron la si"ni*icacin en el caso del polimor*ismo rs;<64;6B, manteni'ndose tras a0ustar por los *actores de con*usin Xp]5,5KHY$
Tabla ;(-<<( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P# en la poblacin estudiada$ CC AnO>=.B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB B: n B :B,: n 64,5 ;5,K n K,K 65;,4 n 66,< 65,; n 3,: 4B,; n 44,: 6:,4 n :,K C+H++ AnO-=9B )edia Q /5 BB n B :K,K n 64,5 4H,< n K,K 655,B n 64,3 66,K n B,6 4:,: n 4;,K 6B,< n B,: '5,453 <@<3=M 5,5:6M <@<-3M <@<3=MM 5,K<5 5,356
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
Tabla ;(-<-( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:6K3:;< del "en M#F=P# en la poblacin estudiada$ CC AnO>.;B )edia Q /5 Edad AaLosB 'eso ARgB I)CARgMm3B Cintura AcmB diponectina AVgMmlB *eptina AngMmlB +!E AmgMdlB B: n B :B,B n 64,5 ;5,K n K,K 65;,6 n 66,< 65,; n 3,B 4B,3 n 44,: 6:,; n :,; CTHTT AnO-=3B )edia Q /5 BB n B :K,B n 64,5 4H,< n K,K 655,: n 64,3 66,4 n B,6 4:,K n 4;,6 6B,: n B,: '5,6K5 <@<;2M 5,64< <@<3;M 5,5:<M 5,B3; 5,;:6
4. RESULTADOS
259
7n las tablas K$654$ 1 K$65;$ se muestran los resultados del anlisis de asociacin de los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< del "en M#F=P# con datos de l(pidos 1 "lucosa en cada caso$
Tabla ;(-<3( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del rs;<64;6B del "en M#F=P# en la poblacin estudiada$ CC AnO>=.B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB 453,3 n ;<,< 64:,4 n ;3,K 34,3 n 6;,6 64H,; n BK,: 66H,5 n ;<,4 C+H++ AnO-=9B )edia Q /5 45<,3 n ;:,4 6;6,H n ;;,6 3K,; n 64,< 66B,6 n BB,: 66H,5 n K6,6 '5,;BH 5,645M 5,65HM <@<<-MM 5,::6
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos$ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9 Student$M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, =MC, DM 4, N A, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 tratamiento /ipolipemiante$
Tabla ;(-<9( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del rs6:6K3:;< del "en M#F=P# en la poblacin estudiada$ CC AnO>.;B )edia Q /5 CT AmgMdlB c-*/* AmgMdlB c-4/* AmgMdlB T+ AmgMdlB +lucosa AmgMdlB 453,K n ;<,; 64:,4 n ;3,6 34,3 n 6;,6 64<,H n BK,5 66<,H n ;<,6 CTHTT AnO-=3B )edia Q /5 45<,4 n K6,; 6;6,; n ;3,B 3K,5 n 6;,6 663,K n BB,: 66H,< n K6,H '5,;H: 5,6<6M 5,6<4M <@<<-MM 5,:H<
ambi'n se encontr una asociacin en ambos polimor*ismos con los niveles de tri"lic'ridos, de modo, que los /omoci"otos CC presentaban ma1or concentracin de tri"lic'ridos que los portadores del alelo minoritario en cada polimor*ismo X& 1 , respectivamenteY, siendo si"ni*icativas las di*erencias al a0ustar por variables de con*usin Xrs;<64;6B, p]5,554\ rs6:6K3:;<, p]5,556Y$ ras la deteccin de esta asociacin entre el polimor*ismo rs;<64;6B 1 la concentracin de tri"lic'ridos se anali) si podr(a in*luir en la asociacin con la concentracin de adiponectina, observndose una p'rdida de la si"ni*icacin estad(stica al incluir los tri"lic'ridos entre los *actores de con*usin en la asociacin entre el rs;<64;6B 1 la concentracin de adiponectina Xp]5,6;3Y$ ras la obtencin de estas asociaciones se estudi el ries"o de obesidad se"n el "enotipo de ambos polimor*ismos$ >o se observaron di*erencias se"n el "enotipo en *uncin de la obesidad para nin"uno de los polimor*ismos$ 7n ambos casos se detect que los /omoci"otos CC de ambos polimor*ismos presentaban ma1or ries"o de obesidad que los portadores de los alelos minoritarios X& 1 , respectivamenteY, quedndose pr!imo a la si"ni*icacin estad(stica en ambos polimor*ismos tras a0ustar por se!o 1 edad Xrs;<64;6B, p]5,5H<\ rs6:6K3:;<, p]5,5:4Y X abla K$65K$Y$
Tabla ;(-<;( Anlisis del ries"o de obesidad e /ipercolesterolemia se"n el "enotipo de los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< del "en M#F=P#$ +enotipo rs9>-39-= CC C+ ++ rs-?-;.?9> CC CT TT <3,H 6;,; 5,< <4,4 6B,K 6,K 5,4;H 6,;4 X5,HK96,<3Y 5,65< 6,;: X5,H:96,H;Y 5,5:4 <3,: 6;,3 5,< <4,B 6B,5 6,K 5,;4: 6,4: X5,H596,::Y 5,6:6 6,;; X5,H396,<:Y 5,5H< #beso F !o obeso F '#R AIC 2.FB '3
-- vs -3H33
#R AIC 2.FB '9

-- vs -3H33
P6, p valor de comparacin de *recuencias "enot(picas entre obesos 1 no obesos obtenido mediante un test C/i9Cuadrado$ ?C, valor de odds ratio re*erido a los /omoci"otos CC *rente a los portadores del alelo minoritario, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 4, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ ;, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
4. RESULTADOS
261
>o se observ /etero"eneidad en los resultados se"n el "'nero, ni entre diab'ticos 1 no diab'ticos, ni /ipertensos 1 no /ipertensos, /ipercolesterol'micos 1 no /ipercolesterol'micos$ Por otro lado, se anali) el desequilibrio de li"amiento que podr(a e!istir entre el polimor*ismos rs;<64;6B del "en M#F=P# 1 el rs6:6K3:;< situado en una re"in inter"'nica pr!ima al M#F=P# X@i"ura K$6H$Y$ Se mostr que los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< presentan un *uerte desequilibrio de li"amiento entre ellos$
'olimorfismos
rs6:6K3:;< vs rs;<64;6B
' i5,556
/Z 5,H33
*#/ 6:B,4;
r3 5,<H3
/ist( ;:KB;
Figura ;(-2( &r*ico de desequilibrio de li"amiento entre los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< 1 tabla con los parmetros medidos para el desequilibrio de li"amiento entre polimor*ismos$ P, p9valor para comparar las *recuencias "enot(picas de ambos polimor*ismos mediante un test C/i9cuadrado\ Dh, coe*iciente de desequilibrio relativo al m!imo\ #?D, lo"ar(tmo Xbase 65Y de probabilidad de li"amiento entre los loci\ r4, coe*iciente de correlacin entre los dos loci\ Distancia, distancia medida en pares de bases entre los loci$
7n ambos polimor*imos se detectaron di*erencias se"n el "enotipo con datos de peso, cintura 1 niveles de tri"lic'ridos, 1 en el caso del rs;<64;6B tambi'n se observaron di*erencias en los niveles de adiponectina se"n el "enotipo$ Dado estos resultados, se anali) si la combinacin "enot(pica de ambos polimor*ismos mostraba tambi'n di*erencias si"ni*icativas en estos parmetros$ Para ello se compar el /aplotipo *ormado por el "enotipo /omoci"oto salva0e en ambos polimor*ismos XCC 1 CCY, siendo 'stos los alelos de ries"o, *rente al /aplotipo *ormado por los portadores de los alelos mutados en ambos casos Xportadores del alelo 1 portadores del alelo &Y$ #os resultados se muestran en la tabla K$653$
Tabla ;(-<.( %alores medios de peso, cintura, adiponectina 1 tri"lic'ridos se"n el /aplotipo *ormado por el doble /omoci"oto salva0e *rente a los portadores de los alelos mutados de los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< en la poblacin estudiada CCMCC AnO>9>B )edia Q /5 'eso ARgB Cintura AcmB diponectina AVgMmlB T+ AmgMdlB :B,: n 64,5 65;,4 n 66,H 65,; n 3,B 64H,6 n BK,5
6
'ort( +M 'ort( T AnO-.9B )edia Q /5 :K,3 n 64,4 655,3 n 64,: 66,; n B,4 66B,; n B:,<
'<@<9;M <@<-9M <@<;;M <@<<-MM
&, tri"lic'ridos\ Port, portadores\ , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba t9Student$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 medicacin$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea, actividad *(sica 1 medicacin$
Se observa que los portadores del /aplotipo CCCC presentan ma1or peso, cintura 1 niveles de tri"lic'ridos, pero menor concentracin de adiponectina plasmtica comparado con los individuos que poseen el /aplotipo *ormado por los portadores de los alelos mutados$ Aunque estas di*erencias solo se mantuvieron si"ni*icativas tras a0ustar por las variables de con*usin para los niveles de tri"lic'ridos Xpeso, p]5,46<\ per(metro de la cintura, p]5,6K5\ adiponectina, p]5,5:H\ tri"lic'ridos, p]5,554Y$ Adems, se observ para el polimor*ismo rs6:6K3:;< un incremento de los individuos CC a los portadores del alelo del peso del 4,:a, de cintura del 4,Ka 1 de tri"lic'ridos del 4,4a, mientras que se detect un descenso del <,5a de adiponectina$ Para el polimor*ismo rs;<64;6B las di*erencias entre los CC 1 los portadores del alelo & *ueron de ;,5a en el peso, un 4,Ba en la cintura 1 un K,;a en los niveles de tri"lic'ridos, el descenso de adiponectina *ue del H,Ba$ Al anali)ar estas di*erencias comparando el /aplotipo CCCC *rente al *ormado por los portadores de los alelos mutados se observaron di*erencias similares a las detectadas en el polimor*ismo rs;<64;6B con un incremento en el peso del ;,5a, en la cintura del 4,:a 1 en los tri"lic'ridos del K,;a 1 un descenso del H,:a en la adiponectina$ 7stas di*erencias se muestran en la *i"ura K$45$ Sin embar"o, no se detectaron di*erencias en la prevalencia entre obesos 1 no obesos se"n el /aplotipo Xp]5,663Y, ni di*erencias en el ries"o de obesidad entre el /aplotipo *ormado por el "enotipo /omoci"oto salva0e de ambos polimor*ismos XCC 1 CCY, siendo los alelos de ries"o, *rente al /aplotipo *ormado por los portadores de los alelos mutados en ambos casos Xportadores del alelo 1 portadores del alelo &Y X?C]6,;4 =C H3a X5,H;9 6,<:Y p]5,663Y, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin al a0ustar por se!o 1 edad X?C]6,;< =C H3a X5,H:96,H:Y p]5,5:5Y$
4. RESULTADOS
263
Peso (%)
Diferencia Peso (%) y Cintura (%)
8 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12
Cintura (%)
Adiponectina (%)
Trigliceridos (%)
Diferencia Adiponectina (%) y Trigliceridos (%)
6 3 0 -3 -6 -9 -12 -15 -18
CC vs Portador T TBL2_rs17145738
CC vs Portador G MLXIPL_rs3812316
CCCC vs Portador T y G Haplotipo
Figura ;(3<( 7*ecto del "enotipo /omoci"oto salva0e *rente al portador del alelo mutado 1 del /aplotipo de estos "enotipos sobre el peso, la cintura, los niveles plasmticos de adiponectina 1 tri"lic'ridos de los polimor*ismos rs6:6K3:;< 1 rs;<64;6B en la poblacin estudiada$
9/3/;/9/6 Polimor1ismo rs6>;9=G= del !en MCM=

7n la tabla K$65B$ se muestran las *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 en /ombres 1 mu0eres$ >o e!isten di*erencias se"n el se!o en la distribucin del "enotipo Xp]5,3B<Y$
Tabla ;(-<=( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs;:3KB-B 4B,: K:,: 4ombres AnO9=.B 4B,B KH,B )uPeres AnO=-=B 4B,< KB,B 5,3B< p
43,B 4;,< 4B,B ++ AFB P, %alor de P obtenido mediante un test u4, al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#as *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin total se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,634Y$ #a *recuencia para el alelo A *ue de 5,35B 1 para el alelo & *ue de 5,KHK$ #os resultados del anlisis de asociacin del polimor*ismo rs;:3KB7 se muestran en la tabla K$65:$
Tabla ;(-<?( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs;:3KBB )edia Q /5 B: n B :B,: n 64,K ;5,K n K,3 654,< n 66,< 65,K n 3,: 4:,3 n 4K,6 6:,4 n :,K
++ AnO3.-B )edia Q /5 BB n B ::,5 n 66,;3 ;5,: n K,6 65;,< n 64,3 65,H n B,; 4:,5 n 44,4 6:,6 n :,K
'5,B3< 5,65HM 5,544M 5,53BM 5,;;K 5,4:K 5,<HH
B: n B :3,5 n 66,< 4H,: n K,; 656,; n 66,B 65,4 n 3,K 4K,: n 45,6 6:,K n :,;
=MC, Lndice de masa corporal\ A&>7, cidos "rasos no esteri*icados , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$ M, p valor c 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$MM, p valor i 5,53 de comparacin de medias tras a0ustar por se!o, edad, DM 4, /ipercolesterolemia, tabaco, ad/erencia a la dieta mediterrnea 1 actividad *(sica$
#os individuos /omoci"otos && presentan ma1or peso, =MC 1 cintura que los /eteroci"otos 1 los /omoci"otos salva0es AA, observndose una tendencia lineal en el incremento de estos parmetros se"n el "enotipo Xpeso, p tendencia lineal]5,5;B\ =MC, p tendencia lineal]5,55:\ cintura, p tendencia lineal]5,54KY$ #as di*erencias se"n el "enotipo *ueron si"ni*icativas en el caso del =MC Xp]5,544Y, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin estad(stica tras a0ustar por *actores de con*usin Xp]5,53HY$ ras la obtencin de estos resultados, se estudi la prevalencia de este polimor*ismo entre obesos 1 no obesos, as( como el ries"o de obesidad asociado al mismo X abla K$65<$Y$ Se observaron di*erencias en la prevalencia de obesidad se"n el "enotipo Xp]5,56:Y, con un ma1or porcenta0e de individuos obesos entre los /omoci"otos &&$ Adems, se detect que los portadores del alelo & presentaban ma1or ries"o de obesidad que los /omoci"otos AA Xp]5,55<Y, incluso tras a0ustar por se!o 1 edad Xp]5,55<Y$
4. RESULTADOS
265
Tabla ;(-<>( Anlisis del ries"o de obesidad se"n el "enotipo del polimor*ismo rs;:3KB
-@;> A-@----@2?B <@<<>
#os resultados de asociacin en *uncin del "enotipo del polimor*ismo del "en MCMB con datos de l(pidos 1 "lucosa se muestran en la tabla K$65H$
Tabla ;(-<2( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs;:3KBB )edia Q /5 45B,3 n ;<,B 64H,5 n ;3,B 34,H n 64,< 643,B n B5,6 645,B n ;H,: ++ AnO3.-B )edia Q /5 454,; n ;:,K 64B,5 n ;;,K 36,: n 64,3 64K,< n BK,B 66<,B n ;B,: '5,;:4 5,K<6 5,KBB 5,35K 5,3K;
C , colesterol total\ c9#D#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de ba0a densidad\ c9ND#, colesterol li"ado a lipoprote(nas de alta densidad\ &, tri"lic'ridos$ 6 , p valor de comparacin de medias en un modelo no a0ustado mediante una prueba A>?%A$
>o se obsevaron di*erencias se"n el "enotipo del polimor*ismo rs;:3KB<B del "en MCMB con niveles de l(pidos o "lucosa$ Al reali)ar estos anlisis estrati*icado por se!o no se obtuvo /etero"eneidad en los resultados$ ampoco se encontraron di*erencias entre obesos 1 no obesos, diab'ticos 1 no diab'ticos, /ipertensos 1 no /ipertensos o /ipercolesterol'micos 1 no /ipercolesterol'micos$
9/3/;/9/9 Polimor1ismo rs>.3O..G en el !en *-.<6

#as *recuencias "enot(picas observadas en la poblacin estudiada 1 se"n el se!o para el polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; se muestran en la tabla K$665$ >o e!isten di*erencias entre /ombres 1 mu0eres en las *recuencias de los "enotipos Xp]5,3B<Y$
Tabla ;(--<( @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; en la poblacin total 1 comparando por se!o$ +enotipos CC AFB CT AFB 'oblacin total AnO=9>B ;,H ;3,; 4ombres AnO3;.B 3,; ;K,; )uPeres AnO929B ;,6 ;3,H 5,3B< '
B5,< B5,K B6,6 TT AFB P, %alor de P obtenido mediante un test u4, al comparar las *recuencias "enot(picas se"n el se!o$
#a distribucin de los "enotipos se encuentra en equilibrio de Nard19Seinber" Xp]5,4:<Y$ #as *recuencias al'licas *ueron de 5,46B para el C 1 5,:<K para el $ Dado que el polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; presenta una ba0a prevalencia del "enotipo CC, los anlisis estad(sticos de este polimor*ismo se reali)aron a"rupando a los individuos /eteroci"otos con los /omoci"otos CC para compararlos *rente a los que presentaban un "enotipo $ #os resultados de los anlisis de asociacin del polimor*ismo con datos antropom'tricos, adiponectina, leptina 1 A&>7 se muestran en la tabla K$666$
Tabla ;(---( %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; en la poblacin estudiada$ CCHCT AnO3.>B )edia Q /5 B: n B :3,5 n 65,H 4H,H n ;,H 656,B n 66,B 65,B n 3,< 4B,6 n 44,6 6B,: n B,H
'5,454 5,5K6M 5,63; 5,5B< 5,H3; 5,3K; 5,K45
BB n B :B,H n 64,5 ;5,; n K,K 65;,K n 64,; 65,B n B,5 4:,; n 43,3 6:,6 n :,3
4. RESULTADOS
267
#os resultados muestran que los individuos /omoci"otos presentan menor peso que los individuos portadores del alelo C, aunque estas resultados no *ueron si"ni*icativos tras a0ustar por *actores de con*usin Xp]5,5:3Y$ >o se observaron di*erencias para el resto de variables anali)adas 7n la tabla K$664$ se muestran los resultados de asociacin se"n el "enotipo del polimor*ismo del "en >C6N; con datos de l(pidos 1 "lucosa
Tabla ;(--3( >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del rs:64566< del "en >C6N; en la poblacin estudiada$ CCHCT AnO3.>B )edia Q /5 45K,< n ;<,: 64:,K n ;K,; 36,< n 64,B 64<,B n B<,; 66:,3 n ;<,K '5,B35 5,;3B <@<.2WM 5,<6B 5,B:K
#os individuos portadores del alelo C presentan ma1ores niveles de c9ND# *rente a los individuos /omoci"otos , alcan)ando la si"ni*icacin estad(stica estos resultados tras a0ustar por las variables de con*usin Xp]5,54BY, observndose que al a0ustar solo por se!o los resultados de asociacin entre el "enotipo 1 los niveles de c9ND# 1a alcan)aban la si"ni*icacin Xp]5,5K;Y$ Para el resto de datos lip(dicos 1 de "lucosa no se obtuvieron di*erencias se"n el "enotipo$ >o se detectaron di*erencias en los resultados en *uncin del se!o, la obesidad, la DM 4, la /ipercolesterolemia o la /ipertensin$
9/3/= ,studio de posibles interacciones !enKambiente sobre la obesidad 2 otros 1actores de ries!o cardiovascular
7n este apartado se anali)aran las interacciones que presentan los polimor*ismos estudiados en la poblacin PC7D=M7D del nodo de %alencia con el consumo de tabaco, la reali)acin de actividada *(sica 1 la ad/erencia a la DM o con la *recuencia de consumo de al"uno de sus componentes, incluidos en el cuestionario de 6K puntos, o con el consumo de lcteos en el caso del MCMB$
9/3/=/. ,studio de interaccines !enKtabaco

7n este apartado se e!aminarn las interacciones "enMtabaco que presentan los polimor*ismo rsKB<KB:: del "en &NC#, el rs6::<4;6; del "en MCKC 1 el rsH43HKB del "en 8D>@ con el consumo de tabaco con *actores parmetros relacionados con la obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular en la poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia$
9/3/=/./. +nteraccin entre el polimor1ismo rs9=G9=>> del !en de la '<-" con el consumo de tabaco sobre la concentracin de cH<D" 2 el +MC
7n esta poblacin se /a observado que el consumo de tabaco se asoci con menor concentracin de c9ND# 1 menor =MC respecto a los no *umadores Xapartado K$4$;$4$6$Y$ Por otro lado, los portadores del alelo A del polimor*ismo rsKB<KB:: del "en &NC# mostraron menor ries"o de obesidad 1 ma1or concentracin de c9ND# Xapartado K$4$3$4$6$Y$ Por ello, se anali) la posible interaccin entre esta variante "en'tica 1 el consumo de tabaco sobre la concentracin de c9ND# 1 el =MC X@i"ura K$46$Y$ Se observ que en no *umadores los portadores del alelo A presentaron ma1or concentracin de c9ND# 1 menor =MC, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin en el caso del =MC Xc9ND#, , 34,H n 64,; m"[d#, AjAA, 3B,H n 6B,< m"[d#, p]5,56<\ =MC, , ;5,3 n K,; Q"[m4, AjAA, 4H,K n K,6 Q"[m4, p]5,53KY$ Sin embar"o, en *umadores no se encontraron dic/as asociaciones Xc9ND#, , KH,3 6K,; m"[d#, AjAA, K:,: n 6H,H m"[d#, p]5,B<B\ =MC, , 4<,H K,5 Q"[m4, AjAA, ;5,B ;,B Q"[m4, p]5,64;Y$ #a interaccin entre el rsKB<KB:: 1 el consumo de tabaco para la determinacin de la concentracin de c9ND# no *ue estad(sticamente si"ni*icativa XP interaccin rsKB<KB::Mtabaco]5,6:3Y, en cambio, la determinacin del =MC si mostr una interaccin si"ni*icativa Xp interaccin rsKB<KB::Mtabaco]5,5;:Y$
4. RESULTADOS
269
TT
TA + AA
32,0
TT
TA + AA
P interac. rs468477*tabaco=0,175
58,0
P interac. rs468477*tabaco=0,037 P=0,123 P=0,054
P=0,018 c-HDL (mg/dL)

IMC (Kg/m2)
54,0
31,0 30,0 29,0 28,0 27,0
P=0,686
50,0
46,0
42,0
26,0
Fumador
No fumador
Fumador
No fumador
Figura ;(3-( Media de concentracin de c9ND# Xi)quierdaY 1 de =MC Xderec/aY entre individuos *umadores 1 no *umadores se"n el "enotipo del polimor*ismo rsKB<KB:: en la poblacin estudiada$ Pinterac$, P interaccin$ P, p9valor de comparacin de medias mediante una prueba 9 Student$
Adems, entre los no *umadores los portadores del alelo A tambi'n mostraron menor ries"o de obesidad, incluso tras a0ustar por se!o 1 edad, sin detectarse di*erencias en el ries"o de obesidad entre los *umadores, ni tras a0ustar por se!o 1 edad X abla K$66;$Y$ #a interaccin para la determinacin de la obesidad se qued en el l(mite de la si"ni*icacin Xp interaccin rsKB<KB::Mtabaco]5,5B4Y$
Tabla ;(--9( Cies"o de obesidad asociado al polimor*ismo rsKB<KB:: del "en de &NC# en individuos *umadores 1 no *umadores en la poblacin estudiada$ #RFumador !o fumador 6,3; X5,359K,:5Y P]5,K3H <@;= A<@3?-<@?>B 'O<@<<; #R3 6,34 X5,KH9K,:5Y P]5,KBH <@;. A<@3=-<@??B 'O<@<<;
P interaccin rsKB<KB::Mtabaco]5,5B4
?C, valor de odds ratio re*erido a los portadores del alelo minoritario A *rente a los /omoci"oto , entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 6, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ 4, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
9/3/=/./3 +nteraccin entre el polimor1ismo rs.>>G36.6 del !en MC9- con el consumo de tabaco sobre la concentracin de A'*,
7l polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC se asoci con la concentracin de A&>7, siendo los portadores C los que mostraron ma1or concentracin *rente a los /omoci"otos Xapartado K$4$3$4$K$Y$ Adems, se /a detectado una interaccin estad(sticamente si"ni*icativa entre el polimor*ismos 1 el consumo de tabaco sobre la concentracin de A&>7 Xp interaccin rs6::<4;6;Mtabaco]5,55HY$ De este modo, se observ que los /omoci"otos presentaron menor concentracin de A&>7 respecto a los portadores del alelo C solo en individuos *umadores, sin detectarse estas di*erencias se"n el "enotipo entre los no *umadores$ Paralelamente, los individuos portadores del alelo C no muestran di*erencias en la concentracin de A&>7 se"n el /bito tabquico, sin embar"o, los /omoci"otos son ms susceptibles a los e*ectos del consumo de tabaco sobre la concentracin de A&>7 X abla K$66K$Y$
Tabla ;(--;( =nteraccin entre el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC 1 consumo de tabaco sobre los niveles de A&>7 en la poblacin estudiada$ TT )edia Q /5 +!E AmgMd*B Fumador !o Fumador '3 6;,: n B,; 6:,6 n :,B i5,556 6<,6 n B,: 6:,< n B,< 5,:<< i5,556 5,6:5 TC H CC )edia Q /5 '-
A&>7, cidos "rasos no esteri*icados$ 6, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante un prueba 9Student$ 4, p valor de comparacin de medias entre *umadores 1 no *umadores mediante un prueba 9Student$
9/3/=/./6 +nteraccin entre el polimor1ismo rsL3;L9= del !en DD*: con el consumo de tabaco sobre el per%metro de la cintura
7n la poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia no se observ un e*ecto del polimor*ismo rsH43HKB del "en 8D>@ sobre parmetros antropom'tricos$ Sin embar"o, parece que su e*ecto sobre el per(metro de la cintura est modulado por el consumo de tabaco X abla K$663$Y$ As( pues, se observ que los individuos portadores del alelo mostraban ma1or per(metro de la cintura respecto a los /omoci"otos && entre los *umadores$ 7n cambio, los portadores del alelo no mostraron di*erencias con repecto al per(metro de la cintura entre los no *umadores$ Adems, se observa que los /omoci"otos && muestran variabilidad en el per(metro de la cintura se"n el /bito tabquico, sin embar"o los portadores del alelo no muestran dic/as di*erencias$ #a interaccin para la determinacin del per(metro de la cintura entre el polimor*ismo rsH43HKB del "en 8>D@
4. RESULTADOS
271
con el consumo de tabaco rsH43HKBMtabaco]5,56KY$
*ue
estad(sticamente
si"ni*icativa
Xp
interaccin
Tabla ;(--.( =nteraccin entre el polimor*ismo rsH43HKB del "en 8D>@ 1 consumo de tabaco sobre el per(metro de la cintua en la poblacin estudiada$ ++ )edia Q /5 Cintura AcmB Fumador !o Fumador '
6
+T H TT )edia Q /5 65B,4 n 64,3 656,H n 66,K 5,:<<
'-
656,3 n 65,B 65;,6 n 64,B i5,556

3
5,5;5 5,6<:
, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante un prueba 9Student$ 4 , p valor de comparacin de medias entre *umadores 1 no *umadores mediante un prueba 9Student$
9/3/=/3 ,studio de interaccines !enKactividad 1%sica

7n este apartado se presentarn las interacciones "enMactividad *(sica encontradas en en la poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia que presentan el polimor*ismo rs44K6:BB 1 la variante "en'tica rs6:;BB:K; del "en AD=P?+, 1 los polimor*ismos rs::HH5;H del "en #7P 1 el rs65KKH< del "en 7>PP6 con la reali)acin de actividad *(sica sobre parmetros relacionados con la obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular$
9/3/=/3/. +nteraccin entre el polimor1ismo rs339.>== del !en AD+P#@ con la actividad 1%sica sobre el peso
7n la poblacin anali)ada del estudio PC7D=M7D el polimor*ismo rs44K6:BB del "en AD=P?+ no mostr asociacin con parmetros antropom'tricos relacionados con la obesidad$ 7n cambio, se /a detectado una interaccin entre este polimor*ismos 1 la actividad *(sica en la modulacin del peso Xp interaccin rs44K6:BBMactividad *(sica]5,5K6Y$ Se observ, que los individuos /omoci"otos mostraban ma1or peso que los portadores del alelo & nicamente en individuos con un estilo de vida sedentario$ 7n individuos que reali)aban actividad *(sica el e*ecto de los /omoci"otos sobre el peso desapareci, sin mostrar di*erencias si"ni*icativas en el peso se"n el "enotipo$ Adems, se observa un descenso en el peso en los individuos /omoci"otos que reali)an actividad *(sica *rente a los individuos sedentarios con el mismo "enotipo X abla K$66B$Y$
Tabla ;(--=( =nteraccin entre el polimor*ismo rs44K6:BB del "en AD=P?+ 1 la actividad *(sica sobre el peso en la poblacin estudiada$ TT )edia Q /5 'eso ANgB 5edentario !o sedentario '
6 4
T+ H ++ )edia Q /5 :3,6 n 64,: :3,3 n 66,6 5,:34
'-
:H,5 n 6;,5 :3,< n 66,: 5,55;

3
5,56: 5,:<B
, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante un prueba 9Student$ , p valor de comparacin de medias entre sedentarios 1 no sedentarios mediante un prueba 9Student$
9/3/=/3/3 +nteraccin entre el polimor1ismo rs.>6==>96 del !en AD+P#@ con la actividad 1%sica sobre la concentracin de !lucosa
Se observ en la poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia que los individuos portadores del alelo C del polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ mostraban ma1or concentracin de "lucosa *rente a los /omoci"otos Xapartado K$4$3$6$6$Y$ Adems, la reali)acion de actividad *(sica tambi'n /a mostrado en esta poblacin un descenso en la concentracin de "lucosa Xapartado K$4$;$4$4$Y$ Por ello, se estudi el e*ecto de la reali)acin de actividad *(sica sobre la asociacin entre el rs6:;BB:K; 1 la concentracin de "lucosa$ #os resultados mostraron que solo en individuos sedentarios los portadores del alelo C presentaban ma1or concentracin de "lucosa repecto a los /omoci"otos $ Sin embar"o, no se detectaron di*erencias en la concentracin de "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;BB:K; en individuos no sedentarios$ Adems, se observ que los individuos que reali)an actividad *(sica presentan menor concentracin de "lucosa tanto en los /omoci"otos como entre los portadores del alelo C respecto a los individuos sedentarios, alcan)ando la si"ni*icacin entre los /omoci"otos X abla K$66:$Y$ #a interaccin entre el rs6:;BB:K; 1 la actividad *(sica para la determinacin de la concentracin de "lucosa *ue estad(sticamente si"ni*icativa Xp interaccin rs6:;BB:K;Mactividad *(sica]5,54KY
4. RESULTADOS
273
Tabla ;(--?( =nteraccin entre el polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ 1 la actividad *(sica sobre la concentracin de "lucosa en la poblacin estudiada$ TT )edia Q /5 +lucosa AmgMd*B 5edentario !o sedentario '
6 4
TC H CC )edia Q /5 6B;,; n :B,: 644,B n 34,6 5,5<H
'-
643,K n K6,4 66B,; n ;3,: 5,556

3
5,55H 5,K5K
, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante un prueba 9Student$ , p valor de comparacin de medias entre sedentarios 1 no sedentarios mediante un prueba 9Student$
9/3/=/3/6 +nteraccin entre el polimor1ismo rs>>LLO6L del !en ",P con la actividad 1%sica sobre el peso
Puesto que en esta poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia, con elevado ries"o cardiovascular no se detect asociacin entre el polimor*ismo rs::HH5;H del "en #7P con parmetros relacionados con la obesidad se anali) la posible in*luencia de *actores ambientales$ 7n este sentido, se detect una interaccin entre el polimor*imo rs6::HH5;H con la actividad *(sica en la determinacin del peso Xp interaccin rs::HH5;HMactividad *(sica]5,5;KY$ Se observ como en individuos /omoci"otos AA 1 /eteroci"otos la reali)acin de actividad *(sica produce un descenso en el peso respecto a los individuos con el mismo "enotipo pero que presentan un estilo de vida sedentario, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin para los /omoci"otos AA X/omoci"otos AA, sedentario, :<,4n66,< Q"\ no sedentario, :K,<n66,K Q", p]5,533\ /eteroci"otos, sedentario, :<,Hn6;,H Q"\ no sedentario, :3,Kn66,6 Q", p]5,55KY$ 7n cambio, entre los individuos con el "enotipo /omoci"oto && no se observaron di*erencias en el peso entre individuos sedentarios 1 no sedentarios X/omoci"otos &&, sedentario, :3,4n64,5 Q"\ no sedentario, :B,Bn66,< Q", p]5,K55Y X@i"ura K$44$Y$
P interaccin rs7799039*actividad fsica=0,034 79 78 77

Peso (Kg)
76 75 74 73 72 GG P=0,400 GA P=0,004 AA P=0,055 Sedentario No sedentario
Figura ;(33( Media de peso en individuos sedentarios 1 no sedentarios se"n el "enotipo del polimor*ismo rs::HH5;H en la poblacin estudiada$ P, p valor de comparacin de medias se"n el "enotipo entre sedentarios 1 no sedentarios mediante una prueba 9Student$
9/3/=/3/9 +nteraccin entre el polimor1ismo rs.O999LG del !en ,*PP. con la actividad 1%sica sobre la concentracin de !lucosa 2 el peso
7n la poblacin del estudio PC7D=M7D se /a detectado una interaccin entre el polimor*ismo rs65KKH< XQ646+Y 1 la actividad *(sica en la modulacin de la concentracin de "lucosa 1 el peso X"lucosa, p interaccin rs65KKKH<Mactividad *(sicai5,556\ peso, p interaccin rs65KKKH<Mactividad *(sica]5,56:Y$ As(, se observ que los individuos /omoci"otos QQ presentaban ma1or variabilidad en la concentracin de "lucosa 1 el peso entre individuos sedentario 1 no sedentarios, mostrando ma1ores niveles de ambos parmetros en individuos sedentarios X&lucosa, sedentario, 64<,:nK;,4 m"[d#\ no sedentario, 66K,4n;B,H m"[d#, pi5,556\ Peso, sedentario, :H,5n6;,; Q"\ no sedentario, :K,<n66,5 Q", pi5,556Y$ 7n cambio, en los individuos portadores + no se mostraron di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas entre individuos sedentarios 1 no sedentarios en la concentracin de "lucosa 1 el peso X@i"ura K$4;$Y$
4. RESULTADOS
275
P interaccin rs104498*actividad fsica=0,017

130,0
P interaccin rs104498*actividad fsica<0,001

80,0 78,0
G luco sa (m g /d L )
125,0 120,0 115,0 110,0 105,0
P eso (K g)
76,0 74,0 72,0 70,0
Sedentario No Sedentario KQ+QQ P=0,949
Sedentario No Sedentario KQ+QQ P=0,061
KK P<0,001
KK P<0,001
Figura ;(39( Media de peso Xi)quierdaY 1 de concentracin de "lucosa Xderec/aY en individuos sedentarios 1 no sedentarios se"n el "enotipo del polimor*ismo rs65KKKH< en la poblacin estudiada$ P, p valor de comparacin de medias se"n el "enotipo entre sedentarios 1 no sedentarios mediante una prueba 9Student$
9/3/=/6 ,studio de interacciones !enKdieta

7n este apartado se mostrarn las interacciones "enMdieta detectadas con el polmor*ismo rs6:;553;H, la variante "en'tica rs6:;BB:K; 1 el /aplotipo *ormado por los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH del "en AD=P?+, los polimor*ismos rs653<5KB del "en P22, rs6::<4;6; del "en MCKC, rs<5B;<5 1 rsBK3KB:K del "en C>C6, rs4<<5K66 del "en >P24C, rs6:B6BB: del "en CD;B, rs;<64;6B del "en M#F=P#, rs;:3KBC6N con el "rado de ad/erencia al patrn diet'tico de la DM en su con0unto, as( como, la in*luencia se"n la *recuencia de consumo de los distintos componentes de la dieta, como la *recuencia de consumo de lcteos para el MCMB con parmetros relacionados con la obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular en la poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia$
9/3/=/6/. +nteraccin entre el polimor1ismo rs.>6OO;6L del !en AD+P#@ con adBerencia a la DM 2 el consumo de le!umbres sobre el peso 2 la concentracin de adiponectina
7n la poblacin anali)ada se /a detectado que la asociacin del polimor*ismo rs6:;553;H del "en AD=P?+ con el peso parece que esta modulada por el "rado de ad/erecia a la DM X abla K$66<$Y$ De /ec/o, se observa que los individuos portadores del alelo A muestran ma1or peso si presentan un patrn diet'tico con ba0a ad/erencia a la DM, en cambio, no se detectaron estas di*erencias se"n el "enotipo entre los individuos cu1o patrn diet'tico posee una alta ad/erencia a la DM$ Sin embar"o, la interaccin para la determinacin del peso entre el polimor*ismo 1 la ad/erencia a la DM no alcan) la si"ni*icacin estad(stica Xp interaccin rs6:;553;HMad/erencia a la DM]5,655Y$
Tabla ;(-->( =nteraccin entre el polimor*ismo rs6:;553;H del "en AD=P?+ 1 la ad/rencia a la DM sobre el peso en la poblacin estudiada$ ++ )edia Q /5 'eso ANgB lta adDrencia /) &aPa adDrencia /) '
3
+ H )edia Q /5
'-
:3,3 n 64,5 :B,4 n 66,4 5,;:K
:3,K n 6;,6 :H,4 n 64,B 5,5;4
5,HBH 5,56B
DM, Dieta Mediterrnea$ 6, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante un prueba 9Student$ 4, p valor de comparacin de medias entre *umadores 1 no *umadores mediante un prueba 9Student$
Sin embar"o, se detect que el consumo de le"umbres era el componente de la dieta que presentaba un e*ecto sobre la determinacin del peso, as( como de la concentracin de adiponectina, en la interaccin entre el polimor*ismo rs6:;553;H 1 la dieta X abla K$66H$Y$ 7n este sentido, se observ que los individuos portadores del alelo A que presentaban un consumo de le"umbres de ; veces o ms a la semana mostraban menor peso 1 ma1or concentracin de adiponectina *rente a los que presentaban un consumo in*erior de le"umbres$ 7n cambio, los indiduos con el "enotipo && no mostraron di*erencias se"n la *recuencia de consumo de le"umbres$ #a interaccin *ue si"ni*icativa tanto para el peso como para la concentracin de adiponectina$
4. RESULTADOS
277
Tabla ;(--2( =nteraccin entre el polimor*ismo rs6:;553;H del "en AD=P?+ 1 el consumo de le"umbres sobre el peso 1 la concentracin de adiponectina en la poblacin estudiada$ ++ )edia Q /5 'eso ANgB )enos de 9 vecesMsemana 9 o ms vecesMsemana '
3
+ H )edia Q /5 :H,5 n 6;,4 :;,< n 66,3 5,55<
'-
:3,: n 66,B :B,6 n 64,; 5,B<5
5,55; 5,6H3
' interaccin rs-?9<<.92Wconsumo de legumbresO<@<<? diponectina AVgMm*B )enos de 9 vecesMsemana 9 o ms vecesMsemana '
6
65,6 n 3,3 65,; n 3,: 5,B53
65,< n 3,; 6K,4 n <,4 5,556
5,6<B i5,556
' interaccin rs-?9<<.92Wconsumo de legumbresO<@<<3

, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante una prueba 9Student$ 4, p valor de comparacin de medias entre individuos que consumen ms o menos de ; veces a la semana le"umbres mediante una prueba 9Student$
9/3/=/6/3 +nteraccin en 1uncin del Baplotipo 1ormado por los polimor1ismos rs.>6OO;6L 2 rs.;O.3LL del !en AD+P#@ con el consumo de le!umbres sobre el peso, el +MC, el per%metro de la cintura 2 la concentracin de adiponectina
7l /aplotipo *ormado por los portadores del alelo A del polimor*ismo rs6:;553;H 1 los /omoci"otos del rs63564HH mostraron ma1or peso, =MC, per(metro de la cintura 1 ma1or concentracin de adiponectina *rente a los individuos con el /aplotipo /omoci"oto && para ambos polimor*imos &&[&& Xapartado K$4$3$6$6$Y$ Sin embar"o, se /a detectado que estas asociaciones estan in*luenciadas por la *recuencia de consumo de le"umbres X abla K$645$Y$ De este modo, se obsev que los individuos portadores del /aplotipo portadores A[ presentan ma1or peso, =MC 1 per(metro de la cintura cuando consumen menos de ; veces por semana le"umbres respecto al /aplotipo &&[&&$ >o se observaron di*erencias en estos parmetros se"n el /aplotipo entre los individuos que consumen le"umbres ms de ; veces por semana$ Cespecto a la concentracin de adiponectina los individuos con el /aplotipo portadores A[ presentaron ma1or concentracin que los individuos con el /aplotipo &&[&& independientemente de la *rencuencia de consumo de le"umbres$ 7n cambio, se /a detectado que el /aplotipo portadores A[ es ms susceptible al e*ecto del consumo de le"umbres, 1a que estos individuos presentan menor peso, =MC 1 per(metro de la cintura 1, en cambio, ma1or concentracin de adiponectina cuando consumen ; veces o ms le"umbres a la semana$ #a interaccin entre el /aplotipo
de los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH 1 el consumo de le"umbres *ue si"ni*icativa en todos los casos, salvo para el =MC que se mostr en el l(mite de la si"ni*icacin$
Tabla ;(-3<( =nteraccin entre el /aplotipo de los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH del "en AD=P?+ 1 el consumo de le"umbres sobre el peso, =MC, per(metro de la cintura 1 la concentracin de adiponectina en la poblacin estudiada$ 'ortadores MTT )edia Q /5 'eso ANgB )enos de 9 vecesMsemana 9 o ms vecesMsemana ' I)C ANgMm B )enos de 9 vecesMsemana 9 o ms vecesMsemana '
3 3 3
++M++ )edia Q /5 :3,B n 66,4 :K,K n 66,: 5,;;4
'-
<;,K n 64,B :4,H n H,5 5,56;
i5,556 5,BH3
' interaccin DaplotipoWconsumo de legumbresO<@<32 ;4,K n K,3 4<,H n 4,B 5,56< ;5,6 n K,; 4H,B n K,6 5,4:H 5,554 5,3B5
P interaccin /aplotipoMconsumo de le"umbres]5,53; Cintura AcmB )enos de 9 vecesMsemana 9 o ms vecesMsemana '

3
666,6; n 6;,H HH,5 n <,4 5,55<
654,6 n 66,K 654,4 n 64,< 5,H;:
i5,556 5,K46
' interaccin DaplotipoWconsumo de legumbresO<@<<; diponectina AVgMm*B )enos de 9 vecesMsemana 9 o ms vecesMsemana '
6
66,H n 3,3 6B,< n <,: 5,5;K
65,4 n 3,3 65,6 n 3,K 5,<<<
5,5<5 5,556
' interaccin DaplotipoWconsumo de legumbresO<@<->

, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante una prueba 9Student$ 4, p valor de comparacin de medias entre individuos que consumen ms o menos de ; veces a la semana le"umbres mediante una prueba 9Student$
Adems, se observ que los individuos con el /aplotipo portadores A[ tambi'n mostraron ma1or ries"o de obesidad si mostraban un consumo de le"umbres in*erior a ; veces por semana respecto al /aplotipo &&[&&, incluso tras a0ustar por se!o 1 edad, sin detectarse di*erencias en el ries"o de obesidad en *uncin del /aplotipo de los
4. RESULTADOS
279
polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH entre los que ten(an un consumo de le"umbres i"ual o superior a ; veces por semana X abla K$646$Y$ #a interaccin para la determinacin de la obesidad se qued en el l(mite de la si"ni*icacin$
Tabla ;(-3-( Cies"o de obesidad asociado el /aplotipo de los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH del "en AD=P?+ se"n la *recuencia de consumo de le"umbres en la poblacin estudiada$ #R)enos de 9 vecesMsemana 9 o ms vecesMsemana -@9? A-@<?--@?;B 'O<@<9< 5,BB X5,4396,:HY P]5,;:4 #R3 3@3- A-@<2-;@;-B 'O<@<3? 5,36 X5,6;94,53Y P]5,;K;
P interaccin /aplotipoMconsumo de le"umbres]5,5:;

?C, valor de odds ratio re*erido a los portadores del /aplotipo portadores A[ *rente al /aplotipo &&[&&, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 6, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ 4, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
9/3/=/6/6 +nteraccin entre el polimor1ismo rs.>6==>96 del !en AD+P#@ con el uso principalmente de aceite de oliva para cocinar sobre la !lucosa
7n la poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia los portadores del alelo C del polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ muestran ma1or concentracin de "lucosa Xapartado K$4$3$6$6$Y$ Sin embar"o, se /a encontrado que el uso de aceite de oliva como principal "rasa para cocinar puede modular los e*ectos de esta asociacin$ As(, en individuos que no usan principalmente el aceite de oliva para cocinar se observ como los portadores del alelo C del rs6:;BB:K; mostraban ma1or concentracin de "lucosa *rente a los /omoci"otos $ 7n cambio, en individuos con un uso ma1oritario de aceite de oliva como "rasa para cocinar no se encontraron di*erencias si"ni*icativas en la concentracin de "lucosa entre los portadores del alelo C 1 los /omoci"otos X abla K$644$Y$ #a interaccin para la determinacin de la concentracin de "lucosa entre el polimor*ismo rs6:;BB:K; 1 el uso de aceite de oliva principalmente como "rasa para cocinar *ue estad(sticamente si"ni*icativa Xp interaccin rs6:;BB:K;Muso de aceite de oliva]5,5;BY$
Tabla ;(-33( =nteraccin entre el polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ 1 el uso de aceite de oliva principalmente para cocinar sobre la concentracin de "lucosa en la poblacin estudiada$ TT )edia Q /5 +lucosa AmgMd*B !o uso principal de # 0so principal de # '3 66<,; n ;;,4 66H,K n ;<,3 5,:B3 6B5,H n <;,B 64B,B n 34,B 5,6<3 5,55; 5,;KH TC H CC )edia Q /5 '-
A?, aceite de oliva$ 6, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante un prueba 9Student$ 4, p valor de comparacin de medias entre individuos se"n el uso o no de A? como principal "rasa para cocinar mediante un prueba 9Student$
9/3/=/6/9 +nteraccin entre el polimor1ismo rs.O;GO9= del !en PCC con el consumo de 1rutos secos sobre el +MC
Puesto que en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular del estudio PC7D=M7D no se detect asociacin entre el polimor*ismo rs653<5KB X :4CY con obesidad se anali) la posible in*luencia de *actores ambientales$ De /ec/o, se encontr una interaccin entre el polimor*imos rs653<5KB con el consumo de *rutos secos en la determinacin del =MC Xp interaccin rs653<5KBMconsumo de *rutos secos]5,5;<Y$ Se observ que los individuos /eteroci"otos 1 /omoci"otos presentaban menor =MC que los /omoci"otos CC si presentaban un consumo de *rutos secos de ; veces o ms a la semana X , 4H,Kn;,; Q"[m4, C, 4H,4nK,4 Q"[m4, CC, ;5,Kn3,5 Q"[m4, p]5,5K<Y$ Sin embar"o en los individuos que consum(an *rutos secos menos de ; veces por semana no se observaron di*erencias en el =MC se"n el "enotipo de este polimor*ismo X , ;5,5nK,5 Q"[m4, C, ;5,:nK,; Q"[m4, CC, ;5,BnK,3 Q"[m4, p]5,;6BY$ X@i"ura K$4K$Y$
4. RESULTADOS
281
P interaccin rs1058046*consumo FS=0,038

31
IMC (Kg(m2)
30
29
P=0,316
28
TT
Menos de 3 veces a la semana 3 o ms veces a la semana
TR
RR
P=0,048
Figura ;(3;( Media de =MC en individuos que consumen *rutos secos ; o ms veces o menos de ; veces a la semana se"n el "enotipo del polimor*ismo rs653<5KB en la poblacin estudiada$ @S, *rutos secos$ P, p9valor de comparacin de medias mediante una prueba A>?%A$
Paralelamente, la asociacin con un menor ries"o de obesidad entre los portadores *rente a los /omoci"otos CC en los individuos que consumen ; veces o ms a la semana *rutos secos se qued en el l(mite de la si"ni*icacin$ 7ntre los individuos que presentan un consumo in*erior de *rutos secos no se detectaron di*erencias en el ries"o de obesidad X abla K$64;$Y$
Tabla ;(-39( Cies"o de obesidad asociado al polimor*ismo rs653<5KB del "en P22 en individuos se"n la *recuencia de consumo de *rutos secos en la poblacin estudiada$ #R)enos de 9 vecesMsemana 9 o ms vecesMsemana 6,5B X5,:<96,K;Y P]5,:45 5,BK X5,;H96,53Y P]5,5:< #R3 6,53 X5,::96,K4Y P]5,:BH 5,BK X5,;H96,53Y P]5,5::
?C, valor de odds ratio re*erido a los portadores del alelo minoritario correspondiente a la *rente a los /omoci"otos CC, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 6, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ 4, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
9/3/=/6/; +nteraccin entre el polimor1ismo rs.>>G36.6 del !en MC9- con el consumo de le!umbres sobre la concentracin de A'*,
7n el presente estudio se /a detectado que la asociacin entre el polimor*ismo rs6::<4;;6; 1 la concentracin de A&>7 tambi'n se encuentra modulada por la *recuencia de consumo de le"umbres, detectndose una interaccin estad(sticamente si"ni*icativa Xp interaccin rs6::<4;6;Mconsumo de le"umbres]5,55:Y$ 7n la tabla K$64K$ se observa que los individuos portadores de alelo C presentan ma1or concentracin de A&>7 plasmticos *rente a los /omoci"otos cuando presentan un consumo de le"umbres in*erior a ; veces por semana$ Sin embar"o, los portadores del alelo C no mostraron di*erencias *rente a los /omoci"otos en la concentracin de A&>7 en los individuos con un consumo superior de le"umbres$ Adems, se observ que los portadores del alelo C son los que muestran un descenso si"ni*icativo en la concentracin de A&>7 al consumir le"umbres ; o ms veces a la semana, sin detectarse estas di*erencias en los /omoci"otos se"n la *recuncia de consumo de le"umbres$
Tabla ;(-3;( =nteraccin entre el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC 1 el consumo de le"umbres sobre la concentracin de A&>7 en la poblacin estudiada$ TT )edia Q /5 +!E AmgMd*B )enos de 9 vecesMsemana 9 o ms vecesMsemana '
3
6
TC H CC )edia Q /5 6<,: n :,6 6B n 3,; 5,556
'-
6B,: n :,3 6B,H n :,H 5,<64
i5,556 5,;65
A&>7, cidos "rasos no esteri*icados$ , p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante un prueba 9Student$ 4, p valor de comparacin de medias entre individuos se"n el consumo de le"umbres mediante un prueba 9Student$
9/3/=/6/= +nteraccin entre los polimor1ismos rsGO=6G. 2 rs=9;9=>9 del !en C*-. con el consumo de verduras u Bortali$as sobre el +MC 2 la concentracin de leptina
7n el apartado K$4$K$4$6$ se /a mostrado como los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 se /an relacionado con el =MC 1 la concentracin de leptina$ Adems estas asociaciones, concretamente con el peso 1 la leptina, se mostraron in*luenciadas por el se!o$ Paralelamente, tambi'n se /a detectado que estas asociaciones muestran una interaccin con el consumo de verduras u /ortali)as, quedndose solo en el l(mite de la si"ni*icacin la interaccin entre el polimor*ismo rsBK3KB:K con el =MC X=MC, p interaccin rs<5B;<6Mconsumo de verdurasi5,556, p interaccin rsBK3KB:KMconsumo de verduras]5,5B5\ leptina, p interaccin rs<5B;<6Mconsumo de verdurasi5,556, p interaccin rsBK3KB:KMconsumo de verduras]5,56;Y$ De este modo, los individuos /omoci"otos && para ambos polimor*ismos cu1o consumo de verduras u /ortali)as era in*erior de dos veces
4. RESULTADOS
283
al d(a mostraban ma1or =MC 1 concentracin de leptina$ Sin embar"o, no se detectaron di*erencias se"n el "enotipo en el =MC o la cocentracin de leptina en aquellos individuos cu1o consumo de verduras u /ortali)as era ms elevado X@i"uras K$43$ 1 K$4B$Y$
rs806381 34 33 IMC (Kg/m2) 32 31 30 29 28 27

GG GA AA GG GA AA
P IMC<0,001 Plept<0,001 P IMC=0,159 Plept=0,437
60
Pinter.IMC<0,001
40 30 20 10
Leptina (ng/mL)
50
IMC Leptina
Pinter.leptina<0,001
Menos de 2 veces al da
2 veces o ms al da
Figura ;(3.( Media de concentracin de =MC 1 leptina en individuos que consumen menos de 4 veces o 4 o ms veces al d(a verduras u /ortali)as se"n el "enotipo del polimor*ismo rs<5B;<6 del "en C>C6$ Pinter$, P interaccin$ P, p9valor de comparacin de medias mediante una prueba A>?%A$
rs6454674 34,0 33,0 IMC (Kg/m2) 32,0 31,0 30,0 29,0 28,0 27,0
GG GT TT GG GT TT
50,0 Pinter.IMC=0,060 40,0 30,0 20,0 10,0 Leptina (ng/mL)

P IMC=0,027 Plept=0,002 P IMC=0,164 Plept=0,235
IMC Leptina
Pinter.leptina=0,013
Menos de 2 veces al da
2 veces o ms al da
Figura ;(3=( Media de concentracin de =MC 1 leptina en individuos que consumen menos de 4 veces o 4 o ms veces al d(a verduras u /ortali)as se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBK3KB:K del "en C>C6$ Pinter$, P interaccin$ P, p9valor de comparacin de medias mediante una prueba A>?%A$
9/3/=/6/> +nteraccin entre el polimor1ismo rs3GGO9.. del !en *PC3- con el consumo de carnes ro4as 2 productos c5rnicos sobre el +MC
7n la poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia se /a observado que los portadores del alelo & del polimor*ismo rs4<<5K66 del "en >P24C muestran ma1or =MC respecto a los /omoci"otos slo en aquellos individuos que consum(an, al menos, 6 ve) al d(a carnes ro0as u otros productos crnicos, como /ambur"uesa, salc/ic/as o embutidos$ Sin embar"o, en los individuos que presentaban un consumo menor de estos productos no se observ di*erencias en el =MC entre los portadores & 1 los /omoci"otos X abla K$643$Y$ #a interaccin entre el polimor*ismo rs4<<5K66 1 el consumo de carnes ro0as 1 otros productos crnicos se mostr estadisticamente si"ni*icativa Xp interaccin rs4<<5K66Mconsumo de carnes ro0as o productos derivados]5,545Y$
4. RESULTADOS
285
Tabla ;(-3.( =nteraccin entre el polimor*ismo rs4<<5K66 del "en >P24C 1 el consumo de carnes ro0as, /ambur"uesas, salc/ic/as o embutidos sobre el =MC en la poblacin estudiada$ TT )edia Q /5 I)C ANgMm3B )enos de - ve$Md%a - o ms vecesMd%a '3
6
T+ H ++ )edia Q /5 ;5,4 n K,K ;4,3 n K,3 5,55:
'-
;5,4 n K,4 ;5,4 n K,; 5,H44
5,<HK 5,564
, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante un prueba 9Student$ 4, p valor de comparacin de medias entre individuos que consumen menos o 6 o ms veces al d(a carnes ro0as, /ambur"uesas, salc/ic/as o embutidos mediante un prueba 9Student$
9/3/=/6/G +nteraccin entre el polimor1ismo rs.>=.==> del !en CD6= con el consumo de pescado o marisco sobre la concentracin de tri!lic(ridos, A'*, 2 adiponectina
7n el presente estudio se /a detectado una interaccin entre el polimor*ismo rs6:B6BB: del "en CD;B con la *recuencia de consumo de pescado o marisco en la determinacin de la concentracin de tri"lic'ridos, A&>7 1 adiponectina en la poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia Xtri"lic'ridos, p interaccin rs6:B6BB:Mcosumo de pescado o marisco]5,56H\ A&>7, p interaccin rs6:B6BB:Mcosumo de pescado o marisco]5,54B\ adiponectina, p interaccin rs6:B6BB:Mcosumo de pescado o marisco]5,55<Y$ As(, se obsev que los individuos /omoci"otos && que consumen pescado o marisco ; o ms veces a la semana muestran menor concentracin de tri"lic'ridos, A&>7 1, en cambio, presentan ma1or concentracin de adiponectina respecto a los individuos con el mismo "enotipo pero que consumen pescado o marisco con menor *recuencia$ Sin embar"o, no se detectaron di*erencias en la concentracin de estos parmetros en los individuos /eteroci"otos u /omoci"otos AA en *uncin del consumo de pescado o marisco X abla K$64B$Y$
Tabla ;(-3=( =nteraccin entre el polimor*ismo rs6:B6BB: del "en CD;B 1 el consumo de pescado o marisco sobre la concentracin de tri"lic'ridos, A&>7 1 adiponectina en la poblacin estudiada$ ++ )edia Q /5 Triglicridos AmgMd*B )enos de 9 vMs 9 o ms vMs ' +!E AmgMd*B )enos de 9 vMs 9 o ms vMs '
3 3
+ )edia Q /5 64K,< n B;,< 6;6,3 n BH,; 5,45;
)edia Q /5 64K,5 n BK,4 64;,6 n B6,K 5,<H:
'-
6K5,; n :B,5 66;,B n 36,< 5,56;
5,6H: 5,5B:
' interaccin rs-?=-==?Wconsumo de pescado o marisco O<@<-2 45,4 n <,3 6B,H n :,5 5,553 6:,6 n :,< 6B,H n :,4 5,<64 6B,< n :,4 6:,5 n B,B 5,<45 5,55; 5,HH3
' interaccin rs-?=-==?Wconsumo de pescado o marisco O<@<3= diponectina AVgMm*B )enos de 9 vMs 9 o ms vMs '
3
H,4 n K,6 66,H n B,6 5,556
65,3 n B,B 65,5 n 3,4 5,K;6
65,< n 3,B 65,< n 3,H 5,HK:
5,6;B 5,543
' interaccin rs-?=-==?Wconsumo de pescado o marisco O<@<<>

v[s, veces por semana$6, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante una prueba A>?%A$ 4, p valor de comparacin de medias entre individuos que consumen menos de ; veces o ; veces o ms a la semana pescado o marisco mediante una prueba 9Student$
9/3/=/6/L +nteraccin entre el polimor1ismo rs6G.36.= del !en M"J+P" con la adBerencia a la DM 2 el consumo de le!umbres sobre el +MC
7n la poblacin anali)ada del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia se /a observado que los /omoci"otos CC del polimor*ismo rs;<64;4B del "en M#F=P# presentan ma1or =MC que los portadores del alelo & solo si presentan un patrn diet'tico con ba0a ad/rencia a la DM X abla K$64:$Y, manteni'ndose esta asociacin incluso tras a0ustar por tri"lic'ridos Xp]5,5;3Y, 1a que este polimor*ismo mostraba una *uerte in*luencia en la concentracin de tri"lic'ridos$ 7ntre los individuos con un patrn diet'tico con alta ad/erencia a la DM no se detectaron di*erencias se"n el "enotipo en el =MC$ Sin embar"o, la interaccin entre el polimor*ismo rs;<64;6B 1 la ad/rencia a la DM no alcan) la si"ni*icacin estad(stica Xp interaccin rs;<64;6BMad/rencia a la DM]5,6BBY$
4. RESULTADOS
287
Tabla ;(-3?( =nteraccin entre el polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P# 1 la ad/erencia a la DM sobre el =MC en la poblacin estudiada$ CC )edia Q /5 I)C ANgMm3B lta adDrencia /) &aPa adDrencia /) '3 4H,< n K,; ;6,5 n K,; i5,556 4H,B n K,K 4H,< n K,3 5,<5K 5,:K; 5,54H C+ H ++ )edia Q /5 '-
DM, Dieta Mediterrnea$ 6, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante un prueba 9Student$ 4, p valor de comparacin de medias entre individuos con una alta 1 ba0a ad/rencia a la DM mediante un prueba 9Student
Paralelamente, entre los individuos que presentaron una ba0a ad/erencia a la DM, los /omoci"otos CC mostraron un ma1or ries"o de obesidad respecto a los portadores del alelo &, quedndose esta asociacin en el l(mite de la si"ni*icacin tras a0ustar por se!o 1 edad X abla K$64<$Y, inlcuso tras incluir los tri"lic'ridos entre los *actores de con*usin Xp]5,5<HY$ 7ntre los individuos con una alta ad/rencia a la DM no se detectaron di*erencias en el ries"o de obesidad entre los /omoci"otos CC 1 los portadores del alelo &
Tabla ;(-3>( Cies"o de obesidad asociado al polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P# en individuos se"n la ad/rencia a la DM en la poblacin estudiada$ #Rlta adDrencia /) &aPa adDrencia /) 6,5H X5,BH96,:3Y P]5,:65 6,K: X5,<H94,K3Y P]5,6;4 #R3 6,66 X5,BH96,:HY P]5,B3H 6,B6 X5,HB94,BHY P]5,5:4
?C, valor de odds ratio re*erido a los /omoci"otos CC *rente a los portadores del alelo &, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 6, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ 4, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
Por otro lado, se detect que entre los distintos componentes de la DM el consumo de le"umbres e0erce un ma1or e*ecto sobre la asociacin del polimor*ismo rs;<64;6B 1 el =MC$ De modo, que los /omoci"otos CC que consum(an le"umbres menos de ; veces por semana mostraron ma1or =MC que los portadores del alelo & X abla K$64H$Y, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin tras a0ustar por tri"lic'ridos Xp]5,535Y Sin embar"o, no se observaron estas di*erencias entre los individuos que presentaban un consumo de ; veces o ms a la semana de le"umbres$ #a interaccin se qued en el l(mite de la si"ni*icacin estad(stica Xp interaccin rs;<64;6BMconsumo de le"umbres]5,5<<Y$
Tabla ;(-32( =nteraccin entre el polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P# 1 el consumo de le"umbres sobre el =MC en la poblacin estudiada$ CC )edia Q /5 I)C ANgMm3B )enos de 9 vecesMsemana 9 o ms vecesMsemana '3
6
C+ H ++ )edia Q /5 4H,3 n K,B ;5,; n K,4 5,;64
'-
;5,B n K,K 4H,H n K,; 5,53:
5,563 5,3H5
, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante un prueba 9Student$ 4, p valor de comparacin de medias entre individuos que consumen menos de ; veces o ; veces o ms a la semana mediante un prueba 9Student
Adems, respecto al ries"o de obesidad, los /omoci"otos CC mostraron ma1or ries"o de obesidad respecto a los portadores del alelo &, entre los individuos que consumin le"umbres menos de ; veces por semana X abla K$6;5$Y, incluso tras incluir los tri"lic'ridos entre los *actores de con*usin Xp]5,5K4Y$ Sin embar"o, entre los individuos con un ma1or consumo de le"umbres no se observaron di*erencias en el ries"o de obesidad entre los /omoci"otos CC 1 los portadores del alelo &$
Tabla ;(-9<( Cies"o de obesidad asociado al polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P# se"n el consumo de le"umbres en la poblacin estudiada$ #R)enos de 9 vecesMsemana 9 o ms vecesMsemana -@.> A-@<=-3@9=B 'O<@<3. 5,:4 X5,;:96,K6Y P]5,;;3 #R3 -@=? A-@---3@.<B 'O<@<-; 5,:K X5,;:96,K3Y P]5,;:K
?C, valor de odds ratio re*erido a los /omoci"otos CC *rente a los portadores del alelo &, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ 6, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ 4, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
9/3/=/6/.O Asociacin entre el polimor1ismo rs6>;9=G= del !en MCM= 2 el consumo de productos l5cteos sobre el +MC
7n esta poblacin del estudio del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia la *rencuencia media de consumo de productos lcteos *ue de 6<,5nH,3 veces por semana, detectndose di*erencias en la *recuencia de consumo entre /ombres 1 mu0eres X abla K$6;6$Y$
4. RESULTADOS
289
Tabla ;(-9-( Media de consumo de productos lteos en la poblacin estudiada 1 en comparacin por se!o 'oblaci total AnO-<.<B )edia Q /5 Consumo de lcteos AvMsB 6<,5 n H,3 4ombres AnO92<B )edia Q /5 6B,5 n <,; )uPeres AnO==<B )edia Q /5 6H,6 n 65,5 S<@<<'-
v[s, veces por semana$ 6, p valor de comparacin de medias entre /ombres 1 mu0eres mediante un prueba 9Student$
Cespecto al polimor*ismo rs;:3KB<B del "en MCMB, puesto que se encuentra ubicado en una re"in pr!imo al "en #C , se anali) la *recuencia de consumo de productos lcteos en *uncin del "enotipo del polimor*ismo$ 7n la tabla K$6;4$ se muestran los resultados en la poblacin total 1 se"n el se!o$ 7n el total de la poblacin estudiada no se detectaron di*erencias se"n el "enotipo en la *recuencia de consumo de productos lcteos$ 7n cambio, al comparar por se!o se observa como en mu0eres las /omoci"otas && presentan un ma1or consumo de lcteos por semana respecto a las /eteroci"otas 1 las /omoci"otas AA, mostrando una tendencia lineal se"n el "enotipo Xp tendencia lineal]5,54BY$ Sin embar"o, en /ombres no se observaron di*erencias se"n el "enotipo en la *recuencia de productos lcteos a la semana$ #a interaccin entre el polimor*ismo rs;:3KB<B 1 el se!o para la determinacin del consumo de productos lcteos *ue estad(ticamente si"ni*icativa Xp interaccin rs;:3KB<BMse!o]5,543Y$
Tabla ;(-93( @recuencia de consumo de productos lcteos se"n el "enotipo del polimor*ismos rs;:3KB<B del "en MCMB en la poblacin estudiada 1 en *uncin del se!o$ + )edia Q /5 Consumo lcteos AvMsB 'oblacion total 4ombre )uPer 6:,4 n <,H 6B,K n <,3 6:,: n H,6 6<,6 n H,: 6B,3 n <,4 6H,4 n 65,; 6<,K n 65,5 6K,3 n :,< 45,K n 65,3 5,;4; 5,6B: <@<;> )edia Q /5 ++ )edia Q /5 '-
' interaccion rs9?.;=>= W seCo O <@<3.

v[s, veces por semana$ 6, p valor de comparacin de medias se"n el "enotipo mediante un prueba A>?%A, en la poblacin total 1 en *uncin del se!o$
Posteriormente, se observ que el polimor*ismo rs;:3KB<B muestra un e*ecto sobre el =MC 1 el rie"o de obesidad en *uncin de la *recuencia de consumo de productos lcteos$ De modo que, los individuos que consum(an productos lteos con una *rencuencia in*erior a 45,3 veces por semana no mostraron di*erencias en el =MC o el ries"o de obesidad se"n el "enotipo$ Sin embar"o, los portadores del alelo & con un consumo superior o i"ual a
45,3 veces por semana mostraron ma1or =MC, quedndose estos resultados en el l(mite de la si"ni*icacin Xp]5,53KY X@i"ura K$4:$Y, 1 ma1or ries"o de obesidad *rente a los /omoci"otos AA, incluso tras a0ustar por se!o 1 edad X abla K$6;;$Y$ #a interaccin para la determinacin del =MC 1 el ries"o de obesidad no *ue estad(sticamente si"ni*icativa X=MC, p interaccin rs;:3KB<BMconsumo de lcteos]5,36<\ obesidad, p interaccin rs;:3KB<BMconsumo de lcteos]5,B5HY$
31,5 31 IMC (Kg/m2) 30,5 30 29,5 29 28,5 AA AG + GG AA AG + GG AA P=0,580 P=0,115
P=0,054
AG + GG
12,5 v/s
13,0 - 20,0 v/s
20,5 v/s
Figura ;(3?( %alores de =MC en individuos que consumen productos lcteos con las *recuencias y64,3 veces por semana, 6;,5945,5 veces por semana 1 _45,3 veces por semana se"n el polimor*ismo rs;:3KB<B del "en MCMB$ v[s, veces por semana$ P, p9valor de comparacin de medias mediante una prueba 9Student$ Tabla ;(-99( Cies"o de obesidad asociado al polimor*ismo rs;:3KB<B del "en MCMB se"n el consumo de productos lcteos en la poblacin estudiada$ Consumo de lcteos X-3@. vMs -9@<-3<@< vMs U3<@. vMs #R6,6H X5,:;96,H4Y P]5,K<B 6,36 X5,<H94,33Y P]5,64< -@=? A-@<3-3@?;B 'O<@<;#R3 6,43 X5,::94,5KY P]5,;:4 6,KH X5,<:94,34Y P]5,6KK -@== A-@<--3@?.B 'O<@<;?
?C, valor de odds ratio re*erido a los portadores del alelo & *rente a los /omoci"otos AA, entre par'ntesis se inclu1e el intervalo de con*ian)a al H3a 1 p9valor obtenido al calcular la ?C mediante re"resin lo"(stica$ v[s, veces por semana$ 6, estimaciones brutas mediante re"resin lo"(stica simple\ 4, estimaciones a0ustadas por edad 1 se!o mediante re"resin lo"(stica mltiple$
4. RESULTADOS
291
9/3/=/6/.. +nteraccin entre el polimor1ismo rs>.3O..G del !en *-.<6 con la adBerencia a la DM 2 el consumo de aceite de oliva sobre la concentracin de cH<D"
Se /a observado en la poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia que los portadores del alelo C del polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; presentaban de manera si"ni*icativa ma1or concentracin de c9ND#, tras a0ustar por *actores de con*usin, respecto a los /omoci"otos Xapartado K$4$3$K$K$Y$ Paralelamente, los individuos con una alta ad/erencia a la DM tambi'n presentaron ma1or concentracin de c9ND# Xapartado K$4$;$4$;$Y$ Por ello, se estudi el e*ecto de la ad/erencia a la DM sobre la asociacin entre el polimor*ismo rs:64566< 1 los niveles de c9ND#$ #os resultados mostraron que las di*erencias en la concentracin de c9ND# se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:64566< solo se presentaban de manera estad(sticamente si"ni*icativa en individuos con una ba0a ad/erencia a la DM, donde los portadores del alelo C presentaban ma1or concentracin de c9ND# respecto a los /omoci"otos $ 7n cambio, en individuos que presentaban una alta ad/erencia a la DM, no se encontraron di*erencias si"ni*icativas en la concentracin de c9ND# se"n el "enotipo, detectndose un incremento en los niveles de c9ND# entre los /omoci"otos con alta ad/erencia *rente a los que presentan una ba0a ad/rencia a la DM, quedndose estas di*erencias en el l(mite de la si"ni*icacin X abla K$6;K$Y$ #a interaccin para la determinacin de la concentracin de c9 ND# no *ue estad(sticamente si"ni*icativa Xp interaccin rs:64566<Mad/erencia a la DM]5,65<Y$
Tabla ;(-9;( =nteraccin entre el polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; 1 la ad/erencia a la DM sobre la concentracin de c9ND# en la poblacin estudiada$ CC H CT )edia Q /5 c-4/* AmgMd*B lta adDrencia /) &aPa adDrencia /) '
3
6
TT )edia Q /5 34,< n 64,K 35,3 n 64,H 5,5::
'-
3;,; n 6;,6 3K,K n 6;,; 5,36H
5,:4: 5,564
DM, Dieta Mediterrnea$ , p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante un prueba 9Student$ 4, p valor de comparacin de medias entre individuos con una alta 1 ba0a ad/rencia a la DM mediante un prueba 9Student
Por otro lado, se observ que el consumo de aceite de oliva era el componente de la DM que e0erc(a un ma1or e*ecto en esta asociacin$ De /ec/o, se detect que solo en aquellos individuos que consum(an menos de K cuc/aradas al d(a de aceite de oliva se observaban las di*erencias se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:64566<, donde los portadores C presentaban ma1or concentracin *rente a los /omoci"otos $ 7n cambio, en
los individuos con un ma1or consumo Xms de K cuc/aradas al d(aY no se observaron estas di*erencias$ Adems, se mostr como los /omoci"otos presentaban ma1or concentracin de c9ND# entre los que consum(an K o ms cuc/aradas de aceite de oliva al d(a *rente a los individuos con el mismo "enotipo pero que ten(an un consumo in*erior de aceite de oliva, mostrndose, de nuevo, estos resultados en el l(mite de la si"ni*icacin X abla K$6;3$Y$ #a interaccin no alcan) la si"ni*icacin estad(stica Xp interaccin rs:64566<Mconsumo de aceite de oliva]5,5H5Y$
Tabla ;(-9.( =nteraccin entre el polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; 1 el consumo de aceite de oliva sobre la concentracin de c9ND# en la poblacin estudiada$ CC H CT )edia Q /5 c-4/* AmgMd*B )enos de ; cucDaradasMd%a ; o ms cucDaradasMd%a '3
6
TT )edia Q /5 KH,: n 6;,: 34,3 n 64,4 5,53;
'-
3K,H n 6;,: 3;,B n 6;,6 5,36<
5,545 5,;:6
, p valor de comparacin de medias entre "enotipos mediante un prueba 9Student$ 4, p valor de comparacin de medias entre individuos que consumen menos de K o K o ms cuc/aradas de aceite de oliva al d(a mediante un prueba 9Student
9/3/> ,studio de combinaciones !enot%picas entre polimor1ismos

7n esta seccin se e!pone el e*ecto que produce la combinacin de "enotipos de polimor*ismos que /an mostrado asociacin con el mismo parmetro de manera independiente$
9/3/>/. ,studio de la combinacin !enot%pica de los polimor1ismos rs.>>G36.6 del !en MC9- 2 rs6G.36.= del !en M"J+P"
#os polimor*ismos rs6::<4;6; del "en MCKC 1 rs;<64;6B del "en M#F=P# mostraron asociacin con la concentracin de tri"lic'ridos$ #os portadores del alelo C del rs6::<4;6; del "en MCKC mostraron un 4,6a ms de concentracin de tri"lic'ridos que los individuos /omoci"otos $ Cespecto al polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P#, los /omoci"otos CC presentaron un K,;a ms de tri"lic'ridos que los portadores del alelo &$ Al e!aminar el e*ecto combinado de los "enotipos asociados con menor concentracin de tri"lic'ridos X [portadores &Y *rente a los portadores de los "enotipos relacionados con ma1or concentracin Xportadores C[CCY se observ un incremento del 3,5a en los individuos portadores de la combinacin "enot(pica de ries"o$ #as di*erencias en la concentracin de tri"lic'ridos se"n el "enotipo se mostraron estad(sticamente si"ni*icativa
4. RESULTADOS
293
tanto en los anlisis independientes, como en el de la combinacin de "enotipos X abla K$6;B$Y$

Tabla ;(-9=( 7*ecto del "enotipo asociado con ma1or concentracin sobre el relacionado con menor concentracin de los polimor*ismos rs6::<4;6; del "en MCKC 1 rs;<64;6B del "en M#F=P# 1 de la combinacin de estos "enotipos sobre la concentracin de tri"lic'ridos, en poblacin estudiada$ )C;R rs-??>39-9
TT 'ort( C
)*[I'* rs9>-39-=
CC 'ort( +
Combinacin9
TTM'ort( + 'ort(CMCC
nO=39 T+AmgMdlB
/iferencia AFB'3
6
nO92=
6;;,;n:5,5
nO>=.
64H,;nBK,: K,; 5,556
nO-=9
66B,6nBB,:
nO-<<
65<,;n3H,K 3,5 i5,556
nO996;K,;nB<,<
64;,KnB6,<
4,6 5,543
Porcenta0e de di*erencia en la concentracin de tri"lic'riods entre los "enotipos asociados con ma1or 1 menor concentracin\ 4 indica p9valor obtenido con una prueba 9Student para comparar medias\ ; Combinacin de "enotipos asociados con ma1or concentracin del rs6::<4;6; de MCKC 1 rs;<64;6B de M#F=P# *rente a los asociados con menor concentracin$ Port$, Portadores$
9/3/>/3 ,studio de la combinacin !enot%pica entre el polimor1ismo rs>.3O..G del !en *-.<6 2 la variante !en(tica rs9=G9=>> del !en '<-"
7l polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; 1 la variante "en'tica rsKB<KB:: del "en &NC# mostraron relacin con la concentracin de c9ND# en la poblacin estudiada del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia$ De modo que, los portadores del alelo C del rs:64566< del >C6N; presentaron un ;,Ha ms de concentracin de c9ND# que los /omoci"otos $ Por otro lado, los portadores del alelo A del rsKB<KB:: del &NC# mostraron un incremento del 3,;a en la concentracin de c9ND# respecto a los /omoci"otos $ Aunque las di*erencias en el aumento de los niveles de c9ND# se quedaron en el l(mite de la si"ni*icacin estad(stica para ambos polimor*ismos X abla K$6;:$Y$ Al anali)ar la combinacin "enot(pica de los portadores de los alelos minoritarios de cada una de las variantes "en'ticas asociados con ma1or concentracin Xportadores C[portadores AY respecto a los /omoci"otos de los alelos ma1oritarios asociados con menor concentracin X [ Y se observ que los individuos portadores de los "enotipos asociados con ma1or concentracin mostraron un incremento del 6;,3a en los niveles de c9ND# de manera estad(sticamente si"ni*icativa respecto a individuos con los "enotipos de menor concentracin X abla K$6;:$Y$
Tabla ;(-9?( 7*ecto del "enotipo asociado con ma1or concentracin sobre el relacionado con menor concentracin del polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; 1 la variante "en'tica rsKB<KB:: del "en &NC# 1 de la combinacin de estos "enotipos sobre la concentracin de c9 ND#, en la poblacin estudiada$ !R-49 rs?-3<-->
'ort( C TT
+4R* rs;=>;=??
TT 'ort(
Combinacin
'ort(CM'ort( TTMTT
nO3.< c-4/*AmgMdlB
/iferencia AFB'3
6
nO9>>
36,<n64,B ;,H 5,53H
nO>-=
34,Bn64,B 3,; 5,5::
nO><
33,Kn6B,5
nO-<<
3<,:n63,H 6;,3 5,553
nO9936,:n64,6
3;,<n6;,4
Porcenta0e de di*erencia en la concentracin de c9ND# entre los "enotipos asociados con ma1or 1 menor concentracin\ 4 indica p9valor obtenido con una prueba 9Student para comparar medias\ ; Combinacin de "enotipos asociados con ma1or concentracin del rs:64566< del >C6N; 1 rsKB<KB:: del &NC# *rente a los asociados con menor concentracin$ Port$, Portadores$
9/3/G ,studio de posibles interacciones !enK!en sobre el ries!o de obesidad

7n este apartado se muestran los resultados de las interacciones "enM"en entre los polimor*ismos rs6::<4;6; del "en MCKC 1 el rs3:46BH del "en &NSC sobre el per(metro de la cintura, 1 la interaccin entre los polimor*imos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 1 el rs6::<4;6; del "en MCKC sobre el =MC$
9/3/G/. ,studio de la interaccin !enK!en de los polimor1ismos rs.>>G36.6 del !en MC9- 2 rs;>3.=L del !en '<S7n la poblacin estudiada la asociacin entre el per(metro de la cintura 1 el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC se qued en el l(mite de la si"ni*icacin, siendo los portadores C los que presentaron ma1or per(metro, como se muestra en el apartado K$4$K$4$6$ Sin embar"o, no se encontr asociacin entre el polimo*ismo rs3:46BH del "en &NSC con el per(metro de la cintura$ 7n cambio, se detect una interaccin "enM"en entre los polimor*ismos rs6::<4;6; locali)ado en el "en MCKC 1 el polimor*ismo rs3:46BH del "en &NSC en la determinacin del per(metro de la cintura de manera estad(sticamente si"ni*icativa Xp interaccin rs6::<4;6;Mrs3:46B;]5,55;Y X@i"ura K$4<$Y$
4. RESULTADOS
295
Permetro cintura (cm)
110 108 106 104 102 100 98 96 94
P interaccin rs572169*rs17782313=0,003 P<0,001 P=0,591
TT (rs17782313_MC4R) TC+CC (rs17782313_MC4R)
GG (rs572169_GHSR)
GA + AA (rs572169_GHSR)
Figura ;(3>( %alor medio del per(metro de la cintura XcmY se"n el "enotipo de los polimor*ismos rs3:46BH del "en &NSC 1 rs6::<4;6; del "en MCKC en la poblacin estudiada$
De esta manera se observa que en individuos con el "enotipo /omoci"oto && para el polimor*imos rs3:46BH del "en &NSC no se obtuvieron di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas en el per(metro de la cintura se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC X/omoci"otos del rs6::<4;6; del "en MCKC, 654,Bn66,H cm, portadores C del rs6::<4;6; del "en MCKC, 656,Hn64,5 cm, p]5,3H6Y$ 7n cambio, se observ que los individuos portadores del alelo A del "en rs3:46BH del &NSC mostraban ma1or per(metro de la cintura si a su ve) eran portadores del alelo C del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC X/omoci"otos del rs6::<4;6; del "en MCKC, 655,Hn66,K cm, portadores C del rs6::<4;6; del "en MCKC, 65B,6n66,: cm, pi5,556Y$
9/3/G/3 ,studio de la interaccin !enK!en de los polimor1ismos rsGO=6G. 2 rs=9;9>=9 del !en C*-. 2 rs.>>G36.6 del !en MC97n la poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia, entre los polimor*ismos anali)ados del "en C>C6, los /omoci"otos && del polimor*ismo rs<5B;<6 mostraron ma1or =MC respecto a los /eteroci"otos 1 /omoci"otos AA$ 7n cambio, tanto el polimor*ismo rsBK3K:BK del "en C>C6 como el rs6::<4;6; del "en MCKC no alcan)aron la si"ni*icacin en su asociacin con el =MC$ 7n cambio, al reali)ar el estudio de las interacciones "enM"en, no se encontr interaccin entre los polimor*ismos rs<5B;<6 del "en C>C6 1 el rs6::<4;6; del "en MCKC en la determinacin del =MC Xp interaccin rs<5B;<6Mrs6::<4;6;]5,K3BY$ Sin embar"o, en individuos portadores del alelo C del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en
MCKC se detectaron di*erencias se"n el "enotipo del polimor*ismo rs<5B;<6 del "en C>C6 en el =MC X&&, ;4,3n;,: R"[m4, &A, ;5,;nK,5 R"[m4, AA, ;5,:nK,; R"[m4, p]5,5KKY, sin detectarse estas di*erencias en los individuos con el "enotipo /omoci"oto para el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC se"n el "enotipo del rs<5B;<6 del "en C>C6 en el =MC X&&, ;5,BnK,; R"[m4, &A, 4H,<n;,H R"[m4, AA, 4H,<nK,; R"[m4, p]5,;3;Y X@i"ura K$4H$Y$
34 33 IMC (Kg/m2) 32 31 30 29 28 27 26 GG
P interaccin rs806381*rs17782313=0,456
P=0,353 P=0,044
GA
AA
GG
GA
AA
rs806381_CNR1
TT (rs17782313_MC4R)
TC+CC (rs17782313_MC4R)
Figura ;(32( %alor medio del =MC XR"[m4Y se"n el "enotipo de los polimor*ismos rs<5B;<6 del "en C>C6 1 rs6::<4;6; del "en MCKC en la poblacin estudiada$
Por otro lado, respecto al polimor*ismo rsBK3K:BK del "en C>C6 se detect una interaccin estad(sticamente si"ni*icativa con el rs6::<4;6; del "en MCKC en la determinacin del =MC Xp interaccin rsBK3K:BKMrs6::<4;6;]5,5;3Y$ De este modo el polimo*ismo rsBK3K:BK del "en C>C6 solo se asoci con el =MC en individuos portadores del alelo C del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC X&&, ;4,BnK,3 R"[m4, & , , ;5,<nK,5 R"[m4, p]5,566Y$ 7n cambio, no se encontraron di*erencias ;5,5n;,< R"[m4, estad(sticamente si"ni*icativas en el =MC se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBK3K:BK del "en C>C6 entre los individuos /omoci"otos del polimor*ismo del "en MCKC X&&, ;5,KnK,5 R"[m4, & , ;5,5nK,4 R"[m4, , 4H,3nK,5 R"[m4, p]5,4K3Y X@i"ura K$;5$Y$
4. RESULTADOS
297
34 33 IMC (Kg/m2) 32 31 30 29 28 27 26 GG
P interaccin rs6454674*rs17782313=0,035
P=0,245 P=0,011
GT
TT
GG
GT
TT
rs6454674_CNR1
TT (rs17782313_MC4R)
TC+CC (rs17782313_MC4R)
Figura ;(9<( %alor medio del =MC XR"[m4Y se"n el "enotipo de los polimor*ismos rsBK3K:BK del "en C>C6 1 rs6::<4;6; del "en MCKC en la poblacin estudiada$
9/6 ,studio de la secuenciacin de los e ones del !en AD+P#@

Para el estudio de nuevos polimor*ismos en el "en AD=P?+ se procedi al anlisis de las secuencias de los tres e!ones presentes en este "en, 0unto con las re"iones *lanqueantes para cada uno de ellos$ 7n el presente traba0o se anali)aron las secuencias de ;; pacientes que /ab(an mostrado unas concentraciones e!tremas de adiponectina en plasma, 66 de los cuales presentaban unos valores por encima del ran"o de concentracin de adiponectina Xniveles superiores a ;5 f"[m#Y, 1 65 presentaban unos valores por deba0o del ran"o de concentracin Xun valor in*erior a 3 f"[m#Y$ Posteriormente se anali)aron las secuencias mediante la visuali)acin de los cromato"ramas, 1 la alineacin de las mismas mediante el pro"rama Multalin, para llevar a cabo una comparacin las secuencias de todos los AD>s seleccionados para cada uno de los ; e!ones del "en, 0unto con sus re"iones *lanqueantes$ 7n este anlisis de las secuencias se detect ; variaciones "en'ticas en las muestras estudiadas$ De entre ellas dos se situaban en la re"in del e!n 4 1 una en la re"in del e!n ;, para el primer e!n no encontramos variaciones en nin"uno de los ;; casos$ ras la comprobacin de estas variaciones en base de datos sobre la secuencia del "enoma /umano X7nsembl 1 PubMedY se observ como las tres se trataban de variaciones 1a descritas$ As( pues, las variaciones encontradas eran las si"uientes,
rs-?9===.9, situada en el e!tremo del intrn 6, en la re"in *lanqueante del e!n
4$ Corresponde al cambio de una por una C, sin producir nin"una modi*icacin al situarse en una re"in intrnica X@i"ura K$;6$AY$ 7ste polimor*ismo lo presentaban 3 de las muestras estudiadas$
rs33;-?==, situada en el e!n 4$ Se produce el cambio de una
por una &, cambiando el triplete && por el triplete &&&, correspondiendo en ambos casos al aminocido "licina, por lo que es un mutacin sinnima X@i"ura K$;6$8Y$ Se trata de un polimor*ismo que previamente se /ab(a incluido en el presente estudio$ 7sta variacin la presentaban K de las muestras anali)adas$
rs-?9==?;9" situada en el e!n ;$ Se produce el cambio de una
por una C, por lo que el triplete CAC se cambia por el AC, pasando a traducirse de una /istidina a una tirosina, por lo que esta variacin produce un cambio de aminocido X@i"ura K$;6$CY$ Se trata del polimor*ismo 2666N, que tambi'n se /ab(a incluido inicialmente en el presente estudio, precisamente por el /ec/o de tratarse de una mutacin no silenciosa$ 7ste cambio nucleot(dico lo mostraban 4 de las ;; muestras anali)adas$
4. RESULTADOS
299
$ rs6:;BBB3;
&$ rs44K6:BB
C$ rs6:;BB:K;
Figura ;(9-( 7studio de nuevos polimor*ismos en los tres e!ones del "en AD=P?+$ A$ Secuencia de un individuo portador de la mutacin rs6:;BBB3; en /eteroci"osis$ 8$ Secuencia de un individuo portador de la mutacin rs44K6:BB en /eteroci"osis$ C$ Secuencia de un individuo portador de la mutacin rs6:;BB:K; tambi'n en /eteroci"osis$
;/ D+SCUS+0*
#a obesidad es una en*ermedad metablica resultado del desequilibrio entre la in"esta 1 el "asto ener"'tico, con el consecuente aumento de la cantidad de "rasa corporal X#oos CA et al, 455;Y$ 7ste aumento de "rasa corporal produce un desequilibrio en la produccin de las sustancias bioactivas producidas por el te0ido adiposo, las adipocitoquinas, implicadas en diversas complicaciones cl(nicas asociadas con la obesidad como la DM 4, la /ipertensin o las en*ermedades cardiovasculares$ #as investi"aciones de las ltimas d'cadas /an permitido un notable aumento en la compresin de los mecanismos moleculares que re"ulan la /omeostasis de la ener"(a, poniendo de mani*iesto la importancia de los *actores ambientales, como el control de la in"esta 1 el aumento de la actividad *(sica, en la modulacin de las reservas ener"'ticas$ 7n cambio, la variabilidad individual en la respuesta a estos *actores ambientales re*le0a la in*luencia de la car"a "en'tica en la re"ulacin de la ener"(a X8ouc/ard C, 455:Y, demostrando la e!istencia de una relacin sin'r"ica entre los "enes, la conducta 1 el medio ambiente en el desarrollo de la obesidad$ De a/( estriba la importancia del estudio de las interacciones "enMambiente en el desarrollo de las en*ermedades de ori"en multi*actorial como es el caso de la obesidad$ De este modo, en el presente traba0o se anali) en poblacin mediterrnea de elevado ries"o cardiovascular los niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 1 su modulacin se"n el estilo de vida, as( como la in*luencia de determinadas variantes "en'ticas en el desarrollo de la obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular, 1 la variaciones *enot(picas e!presadas en *uncin de las interacciones "enMambiente 1 "enM"en$ 7n este cap(tulo se reali)a, en primer lu"ar, la discusin de los resultados obtenidos con las caracter(sticas "enerales de la poblacin estudiada, as( como los *actores ambientales o del estilo de vida$ Posteriormente, se aborda la modulacin de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n las caracter(sticas de la poblacin 1 del estilo de vida$ @inalmente, se trata cada uno de los "enes anali)ados 1 las interacciones "enMambiente 1 "enM"en obtenidas$
;/. Discusin de las caracter%sticas !enerales de la poblacin estudiada 2 de caracter%sticas relacionadas con el desarrollo de obesidad
7n el presente traba0o se anali)aron las caracter(sticas basales de los participantes del estudio PC7D=M7D reclutados en el nodo de %alencia$ 7stos participantes se caracteri)an por presentar un elevado ries"o cardiovascular al tratarse de individuos de edad avan)ada, bien diab'ticos o con tres o ms de los si"uientes criterios, dislipemia, N A, sobrepeso, antecedentes *amiliares de cardiopat(a preco) o tabaquismo$ Por ello, /emos de considerar que en esta poblacin, la prevalencia de diab'ticos, obesos, /ipercolesterol'micos e /ipertensos es elevada con respecto a poblacin "eneral X#a/o) C et al, 455:\ &abriel C et al, 455<\ 8ertomeu % et al, 455<Y$ #as en*ermedades cardiovasculares son una de las principales causas de muerte en /ombres 1 mu0eres ma1ores de B3 aDos, por ello, su prevencin es una de las prioridades en salud pblica X /om et al, 455BY$ #a /ipercolesterolemia, asociada con unos niveles elevados de C , es considerada uno de los *actores implicados en el desarrollo de en*ermedades cardiovasculares X&rund1 SM et al, 6HHH XaY, &rund1 SM et al, 6HHH XbYY$ 7n poblacin espaDola, se /a detectado que la concentracin de C incrementa con la edad, especialmente en mu0eres$ Adems, se /a observado que tanto en la concentracin de C como en la prevalencia de /ipercolesterolemia con la edad se invierten las di*erencias entre se!os XSure) C et al, 6HH<\ &abriel C et al, 455<Y$ ambi'n se /a indicado que los niveles de C aumentan /asta los B3 aDos apro!imadamente, aunque, posteriormente estos niveles se estabili)an$ 7n cambio, la concentracin de c9ND# no incrementa con la edad, sin embar"o, se observan ma1ores concentraciones en mu0eres X&abriel C et al, 455<Y$ 7n el presente estudio se observaron di*erencias en la prevalencia de /ipercolesterolemia se"n el se!o, siendo ms prevalente en mu0eres$ Adems, las mu0eres mostraron ma1or concentracin de C , c9#D#, sin embar"o, tambi'n presentaron ma1ores niveles de c9ND#$ Paralelamente, tambi'n se detect ma1or prevalencia de N A en mu0eres que en /ombres, aunque los valores de PAS 1 PAD no mostraron di*erencias estad(sticamente si"ni*icativas se"n el se!o$ 7studio previos llevados a cabo con poblacin espaDola indicaron que la incidencia de N A incrementaba con el avance de la edad, especialmente en mu0eres X8el)a MA et al, 6HH:\ Sure) C et al, 6HH<Y$ De manera consistente, ms recientemente se /a observado que la prevalencia de N A se"n el se!o es similar en individuos con una edad entre K39BK aDos, en cambio, se detecta una ma1or prevalencia de N A en mu0eres respecto a los /ombres en personas ma1ores de B3 aDos X&abriel C et al, 455<Y$
5. DISCUSIN
303
7n cambio, en la poblacin estudiada la prevalencia de DM 4 *ue ma1or en /ombres que en mu0eres$ Adems, se observ ma1or concentracin de "lucosa de manera estad(sticamente si"ni*icativa en /ombres que en mu0eres$ Paralelamente con estos resultados, estudios reali)ados con poblacin espaDola tambi'n observaron en /ombres ma1or prevalencia de DM 4 1 de niveles de "lucosa alterados X&oda1 A, 4554\ &abriel C et al, 455<Y$ Por otro lado, en relacin a los datos antropom'tricos en la poblacin estudiada, las mu0eres presentaron ma1or =MC$ 7n cambio, al anali)ar las prevalencias se"n el "rado de obesidad, el sobrepeso *ue ms *recuente en /ombre, pero las mu0eres presentaron ma1or prevalencia de obesidad$ ambi'n se /a observado previamente en poblacin espaDola un incremento de la prevalencia de obesidad con la edad, acentundose las di*erencias se"n el se!o en individuos ma1ores de B3 aDos, siendo las mu0eres las que mostraban ma1or =MC 1 prevalencia de la obesidad X&abriel C et al, 455<, &uti'rre)9@isac A# et al, 455KY$ Adems, en poblacin del norte de 7spaDa se /a observado como la prevalencia del sobrepeso es ma1or en /ombres en todas las edades, mientras que en mu0eres a partir de los B3 aDos presentan ma1or prevalencia de obesidad XA"uilera9 Pubi)arreta 7 et al, 455<Y$ Aunque, a pesar de estas di*erencias en la prevalencia de la obesidad, los /ombres presentaron ma1or per(metro de cintura que las mu0eres$ 7n este sentido, en otros estudios se /a mostrado que en /ombres la "rasa abdominal 1 el per(metro de cintura suele ser ma1or que en mu0eres XCarr MC et al, 4556Y$ Paralelamente, en la poblacin estudiada la prevalencia entre obesos 1 no obesos *ue similar, observando que los obesos presentan un per*il lip(dico concordante con el descrito en la literatura caracteri)ado por menor concentracin de c9ND# e /ipertri"liceridemia X@ranssen C et al, 455<Y$ Adems, los obesos mostraron ma1or per(metro de la cintura asociado con un ma1or ries"o atero"'nico XSillett SC et al, 6HH3XbY\ Coldit) &A et al, 6HH3Y, li"ado con el per*il lip(dico indicado, 1 ma1ores niveles de presin arterial tanto sistlica como diastlica$ Diversos estudios /an detectado una estrec/a relacin entre la obesidad 1 el incrementeo de la presin arterial XNall A7 et al, 455;\ Poirier P et al, 455BY, a"udi)ndose este e*ecto cuando la obesidad es abdominal XMuller DC et al, 6HH;\ Na1as/i et al, 455;Y$ Por otro lado, no se detectaron di*erencias se"n el se!o en los niveles de marcadores de in*lamacin$ Se /a observado que los marcadores de in*lamacin estn relacionados con el =MC, el per(metro de la cintura 1 el (ndice cintura9cadera en ambos se!os XPana"iotaRos D8 et al, 4553XbYY$ Aunque, se /a su"erido que a pesar de observarse estas asociaciones en ambos se!os pueden ser ms *uertes en mu0eres X /orand 8 et al, 455BXaYY$ #a obesidad se /a asociado con una respuesta
in*lamatoria crnica que da lu"ar a la induccin de varios marcadores biol"icos de in*lamacin XNotamisli"il &S et al, 6HH;, Samad @ et al, 6HHB, Samad @ et al, 6HH:\ @ried SR et al, 6HH<\ 8astard AP et al, 4554\ Sartip1 P et al, 455;Y$ 7n concreto, los niveles de =#9B se /an mostrado ms elevados en individuos con sobrepeso 1 obesidad, adems se correlacionan con el =MC, el per(metro de la cintura 1 el (ndice cintura9cadera X /orand 8 et al, 455BXbYY$ Cespecto a la PCC se /a relacionado con el incremento de peso e =MC 0unto con otras medidas de adiposidad 1 con la resistencia a la insulina, considerndose un *actor de ries"o cardiovascular independiente X c/erno* A et al, 4554\ &arant198o"acRa 8 et al, 4553Y$ Adems, tanto la obesidad como la resistencia a la insulina se /an asociado con un aumento de la concentracin de la concentracin de otros marcadores de ad/esin X=CAM96 1 %CAM96Y XPiccardi P et al, 4554\ &arant198o"acRa 8 et al, 4553\ Couillard C et al, 4553Y$ Sin embar"o, en el presente estudio no se detectaron di*erencias en los niveles de marcadores de in*lamacin entre obesos 1 no obesos, esta *alta de asociacin puede ser debida al ba0o nmero de muestras determinadas$ 7n relacin al nivel de estudios, entre los participantes e!iste una ma1or prevalencia de individuos con un ba0o nivel de estudios, con di*erencias se"n el se!o, siendo las mu0eres las que presentan un menor nivel educativo, obsevndose i"ualmente esta tendencia en el estudio reali)ado por #pe)9Sure) A et al X455<Y llevado a cabo i"ualmente en poblacin espaDola de edad avan)ada$ 7n *uncin de la obesidad, la ma1or(a de los estudios epidemiol"icos sobre obesidad /an observado una asociacin inversa entre la obesidad 1 el nivel cultural XAranceta9 8artrina A et al, 4553XaYY, siendo concordante esta asociacin con nuestros resultados, donde los obesos presentaron menor nivel educativo *rente a los no obesos$ 7n re*erencia al /bito tabquico, se /a indicado que el consumo de tabaco es ms elevado en /ombres que en mu0eres, e!cepto en individuos adolescentes con edades comprendidas entre 6B94K aDos X8ellido Casado A et al, 4556\ @ernnde) A et al, 455;\ &abriel C et al, 455<Y$ 7n el presente estudio la prevalencia de individuos *umadores *ue del 64,3a, *rente a un B3,4a de individuos no *umadores entre los participantes incluidos$ Adems, se detectaron di*erencias si"ni*icativas en el /bito tabquico se"n el se!o, siendo *umadores el 4B,;a de los /ombres 1 solo el K,Ka de las mu0eres$ Se"n la 7ncuesta >acional de Salud de 455B, la prevalencia de *umadores con edades comprendidos entre B39:K aDos, intervalo donde se encuentra la media de edad de la poblacin estudiada, *ue del 45,Ba en /ombres 1 del K,3a en mu0eres XMinisterio de Sanidad 1 Consumo, 455BY, concordando con los resultados observados en esta poblacin$ ambi'n se /a observado que el consumo de tabaco disminu1e con la edad X&abriel C et al, 455<\ Ministerio de Sanidad 1 Consumo, 455BY, de /ec/o en nuestra poblacin los *umadores son ms 0venes que los no *umadores$ Adems, en diversos estudios
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entre los *umadores se /a detectado una menor prevalencia de individuos obesos XQoster A et al, 455:\ 1rovolas S et al, 4566\ 7scribano9&arc(a S et al, 4566Y, de manera paralela a la prevalencia observada en nuestro estudio X6K,4a no obesos vs 65,Ha obesosY$ 7l consumo de tabaco puede reducir la sensacin de apetito X@ilo)o* C et al, 455KY, en cambio, los *umadores tienden a acumular otras /bitos, como una mala alimentacin o una ba0a actividad *(sica, que conducen a un incremento de peso XC/iolero A et al, 455BY$ De a/( que e!ista controversia en la relacin entre el peso corporal 1 la cantidad de ci"arrillos consumidos al dia$ Paralelamente, los individuos *umadores adems de presentar menor =MC, tambi'n mostraron ma1ores niveles de PAD 1 & 1 menores de c9ND#, con respecto a los no *umadores, detectndose estas mismas asociaciones en estudios previos X#a/o) C et al, 455:\ #avi S et al, 455:\ Ca/man MM et al, 455:Y$ Por otro lado, en la consideracin de la reali)acin de actividad *(sica se /a de considerar que en adultos con edades comprendidas entre los 359BK aDos que presentan diversas condiciones patol"icas o en individuos ma1ores de B3 aDos, la intesidad de e0ercicio recomendada para disminuir el ries"o de en*ermedades crnicas, as( como de eventos cardiovasculares o mortalidad es menor que la intensidad recomendada para adultos menores de B3 aDos que presentan un estado saludable X>elson M7 et al, 455:\ NasRell S# et al, 455:Y$ Por ello, la consideracin de persona no sedentaria en este "rupo de poblacin var(a respecto a la de poblacin adulta menor de B3 aDos con un buen estado de salud$ As(, considerando como sedentarismo el /ec/o de no cumplir con las recomendaciones de la merican (ollege of %port Medicine 1 la ANA para individuos de avan)ada edad X>elson M7 et al, 455:Y, en la poblacin estudiada el 4:,4a presentaban un estilo de vida sedentario$ Adems, en *uncin del se!o se detectaron di*erencias si"ni*icativas, siendo las mu0eres las que mostraron ma1or prevalencia de individuos sedentarios *rente a los /ombres X;5,Ba vs 46,KaY, di*erencias tambi'n detectadas en estudios previos reali)ados en distintas poblaciones X7aton C8 et al, 6HHK\ Dom(n"ue)9 8er0n M@ et al, 6HH<\ Perula de orres #A et al, 6HH<\ 7li)ondo9Armendri) AA et al, 4553\ US Department o* Nealt/ and Numan Services, 4565Y$ 7l e*ecto bene*icioso de la actividad *(sica tambi'n se /a detectado en el presente estudio 1a que los individuos no sedentarios presentaron menor =MC, per(metro de cintura, as( como un menor ries"o de obesidad$ 7sta relacin inversa con el ries"o de obesidad tambi'n /a sido detectado en poblacin espaDola con edad similar a la de la poblacin anali)ada en este estudio XCea9Calvo # et al, 455<Y$ Paralelamente, los no sedentarios tambi'n mostraron un me0or per*il bioqu(mico con menor concentracin plasmtica de "lucosa 1 de & 1 ma1ores niveles de c9ND#, con respecto a los sedentarios$ Consistente con estos resultados, estudios previos /an detectado estas asociaciones respecto a los niveles de "lucosa 1 otros parmetros relacionados con DM 4 X /ompson PD et al, 4556\ Seinstein AC et al, 455KY, as(
como con la concentracin de & 1 c9ND# X#eon AS et al, 4555\ #eon AS et al, 4556Y, Con respecto a la ad/erencia a la DM, la ma1or prevalencia de individuos obtuvieron una puntuacin comprendida entre :9H puntos sobre un total de 6K$ #a prevalencia de individuos que consumen una dieta con ba0o "rado de ad/erencia a la DM *ue del 35a, 1a que se reali) un punto de corte en la media del total de puntos obtenidos en el cuestionario de ad/rencia a la DM para clasi*icar a los participantes se"n una ba0a o alta ad/erencia a la DM$ >o se detectaron di*erencias entre /ombres 1 mu0eres con respecto a la ad/erencia a la DM, en cambio, si se observ que los no obesos presentaban ma1or "rado de ad/erencia a la DM$ Paralelamente, se detect que los individuos con una alta ad/erencia a la DM presentaban menor =MC, per(metro de la cintura 1 un menor ries"o de obesidad$ A pesar de e!istir resultados contradictorios en la literatura cient(*ica sobre el e*ecto de la DM sobre la obesidad, cada ve) son ms crecientes las investi"aciones que avalan el bene*icio de una alimentacin tipo mediterrnea sobre el sobrepeso 1 la obesidad XSc/roder N et al, 455K\ S/ubair MM et al, 4553\ Pana"iotaRos D8 et al, 455BXbY\ M'nde) MA et al, 455B\ Pana"iotaRos D8 et al, 455:XbYY$ Adems, los individuos con alta ad/erencia a la DM tambi'n presentaron ma1ores niveles de c9ND#, resultados que tambi'n se /an observado en estudios anteriores X7struc/ C et al, 455B\ Andreoli A et al, 455<Y$ Por todo lo indicado, los di*erentes *actores ambientales /an mostrado una in*luencia en el ries"o de obesidad o parmetros antropom'tricos relacionados, as( como en otros @CC%, principalmente en los niveles de c9ND#$
;/3/ Discusin del per1il de adipocito&uinas 2 A'*, de la poblacin estudiada 2 su asociacin con obesidad 2 otros 1actores de ries!o cardiovascular
anto la adiponectina como la leptina son adipocitoquinas envueltas en diversos procesos metablicos$ #a leptina aumenta la o!idacin de los A& en el msculo, re"ula la in"esta de carbo/idratos, el balance ener"'tico 1 el peso corporal XSimpson QA et al, 455<Y$ Por otro lado, la adiponectina aumenta la sensibilidad a la insulina X#ara9Castro C et al, 455BY 1 presenta propiedades antiin*lamatorias 1 antiatero"'nicas XA0uGon QM et al, 4553Y$ 7l enve0ecimiento esta asociado con un aumento de la "rasa corporal 1 los niveles de leptina, caracteri)ada por una asociacin ne"ativa con la adiponectina 1 la distribucin de la "rasa corporal X suc/ida A et al, 455KY$
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Diversos estudios /an observado la e!istencia de un dimo*ismos se!ual en la concentracin de adiponectina 1 leptina, siendo las mu0eres las que presentan niveles ms elevados XSaad M@ et al, 6HH:\ 2amamoto 2 et al, 4554, C/andran M et al, 455;\ Pardo =M et al, 455KY$ #as di*erencias de "'nero en los niveles de adiponectina se /an observado desde el inicio de la pubertad 1 parecen estar vinculadas con los niveles s'ricos de andr"enos X8ottner A et al, 455KY$ Adems, la testosterona reduce selectivamente la adiponectina de elevado peso molecular al in/ibir su secrecin por parte de los adipocitos XPa"e S et al, 4553\ Se*tel AD et al, 4553Y$ ambi'n se /a observado que el descenso en los niveles de SN8& estn relacionados con una disminucin en la produccin de adiponectina XC/u MC et al, 455BY$ 7n cambio, un estudio reciente /a indicado que las di*erencias se"n el se!o en los niveles circulantes de adiponectina en adultos de edad avan)ada no pueden ser e!plicadas por las variaciones de las /ormonas se!uales X#au"/lin &A et al, 455:Y$ Cespecto a las di*erencias de concentracin de leptina se"n el se!o se /a observado que la supresin de andr"enos aumenta los niveles de leptina en /ombres sanos, independientemente de la "rasa corporal X7lbers AM et al, 6HH:\ Nislop MS et al, 6HHHY$ 7l /ec/o de que los niveles de leptina son siempre ma1ores en mu0eres, incluso tras corre"ir por la "rasa corporal, su"iere que la interaccin entre el te0ido adiposo 1 el sistema reproductivo es modulado por las /ormonas se!uales de distinta manera en /ombres 1 mu0eres XCasabiell F et al, 4556Y$ 7stas observaciones son de "ran importancia para la compresin de las di*erencias entre /ombres 1 mu0eres en la re"ulacin de la in"esta ener"'tica, la "anancia de peso 1 la distribucin de la "rasa XCesmini 7 et al, 455<Y$ 7n el presente estudio, las mu0eres tambi'n /an mostrado ma1or concentracin de ambas adipocitoquinas, as( como ma1ores niveles de A&>7, resultados tambi'n observados en estudios previos XCarter S# et al, 4556\ Ste**ensen CN et al, 4554\ Moro C et al, 455:Y$ 7n el estudio reali)ado por Norton N el al X455HY se observ que las mu0eres presentan una ma1or sensibilidad lipol(ticas a la accin de las catecolaminas permitiendo un incremento en la movili)acin de los l(pidos, e!plicando estas di*erencias en los niveles de A&>7 se"n el "'nero$ Al contrario que el resto de adipocitoquinas conocidas, la adiponectina se encuentra disminuida en pacientes obesos XArita 2 et al, 6HHH\ S/e1er C et al, 4556Y, mostrando una inversa relacin con parmetros antropom'tricos relacionados con la obesidad XMarques9%idal P et al, 455H\ C/an" #C et al, 455HY$ 7n este traba0o, los obesos presentaron menor concentracin de adiponectina tras a0ustar por se!o 1 edad$ Paralelamente se detect una asociacin inversa con el peso 1 el per(metro de la cintura, manteni'ndose en el caso de la cintura tras a0ustar por se!o 1 edad$ #a adiponectina muestra una *uerte asociacin inversa con la adiposidad abdominal, aunque no esta claro el mecanismo metablico se /a propuesta la implicacin del >@9W, dado que se correlaciona de manera inversa con la adiponectina 1 positivamente con el per(metro de la cintura X#i/n AS et al,
4553Y$ 7n mu0eres se detect las di*erencias en la concentracin de adiponectina se"n la obesidad, adems en mu0eres las adiponectina se correlacion de manera ne"ativa con el per(metro de la cintura 1 el =MC$ MileGic) A et al X4565Y observ resultados similares en su estudio reali)ado en mu0eres postmenopusicas$ As( mismo, la adiponectinemia result ms elevada en pacientes no diab'ticos que en los diab'ticos$ 7sta reduccin de la concentracin s'rica de adiponectina en su0etos diab'ticos /a sido ampliamente re*erida en estudios previos XNotta Q et al, 4555\ Duntas #N et al, 455K\ Matsu)aGa 2 et al, 455KY$ #i S et al X455HY reali)aron un metanlisis de estudios prospectivos con una duracin m(nima de un aDo, los resultados mostraron que elevadas concentraciones de adiponectina se asocian con un menor ries"o de DM 4 en diversas poblaciones, con una relacin dosis9respuesta$ 7stas asociaciones radican en el /ec/o de que la adiponectina 0ue"a un papel clave en el control de la /omeostasis de la ener"(a mediante la re"ulacin de la "lucosa 1 el metabolismo de los cidos "rasos en te0idos peri*'ricos como el msculo 1 el /("ado X8er" AN et al, 4554\ @u 2 et al, 4553Y$ 7n el presente estudio, se"n el se!o, la in*luencia de la DM 4 en la adiponectina *ue observada de manera si"ni*icativa en mu0eres$ Aunto con estos resultados, la adioponectina mostr una asociacin inversa con los niveles de "lucosa, observndose en mu0eres, as( como en individuos con sobrepeso 1 obesidad$ 7studios previos /an su"erido que la asociacin entre adiponectina 1 el ries"o de DM 4 es ms *uerte en mu0eres que en /ombres XSni0der M8 et al, 455BY, 1 en obesos que en personas con normopeso XSannamet/ee S& et al, 455:Y, siendo concordantes estas asociaciones con los resultados detectados$ Por otro lado, respecto al per*il lip(dico la adiponectina se /a asociado de manera ne"ativa con tri"lic'ridos 1 positivamente con c9ND#$ 7stas asociaciones /an sido ampliamente documentadas en la literatura cient(*ica X2amamoto 2 et al$, 4554\ 2an" SS et al, 4554\ 8aratta C et al ,455K\ C/an" #C et al, 455HY$ 7sto puede ser debido a que la adiponectina activa a los PPAC9W, /ec/o que podr(a e!plicar el ne!o de unin entre la adiponectina 1 el aumento de los niveles de c9 ND# XCzt' M et al, 4553Y, 1a que los PPAC9W estimulan la e!presin de la Apo A6, la cual es la apolipoprote(na que se una al ND# naciente$ Ambas correlaciones se observaron en ambos se!os, en cambio, as( como la asociacin entre la adiponectina 1 c9ND# se mostr independientemente del "rado de obesidad, los tri"lic'ridos se asociaron unicamente en individuos con sobrepeso 1 obesidad$ Concordantes con nuestros resultados son los observados por Qantart)is Q et al XaYX455BY reali)ados en poblacin caucsica, su"iriendo que los individuos obesos suelen presentar ma1or concentracin de "rasa visceral asociada con un descenso en la concentracin de adiponectina, lo que permitir(a el deven"o de un per*il metablico ms des*avorable$
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7n cambio, no se /a observado una asociacin entre presin arterial 1 adiponectinemia, cuando otros estudios s( que /an encontrado una correlacin ne"ativa entre ambas XAdamc)aR M, et al$, 455;Y$ Coincidentes con los resultados observados en este traba0o son los procedentes del estudio italiano reali)ado por Cesari 1 colaboradores XCesari M, et al$, 455BY en el que investi"aron la asociacin de los niveles de adiponectina plasmtica con /ipertensin arterial, resistencia a la insulina 1 en*ermedades coronarias, en una poblacin de K55 pacientes no diab'ticos pero con alteraciones coronarias, sin obtener una clara relacin entre los valores de adiponectina 1 presin arterial$ 7n cambio, se /a observado que los individuos /ipertensos presentaban ma1ores niveles de adiponectina, incluso tras a0ustar por se!o, edad e =MC$ Pero, al reali)ar el anlisis estrati*icado por se!o no se encontr asociacin entre adiponectina e /ipertensin en nin"n "'nero$ #a asociacin entre adiponectina e /ipertensin /a sido anali)ada en diversos estudios obteniendo resultados contradictorios$ Mallamaci @ et al X4554Y observ un incremento de la concentracin plasmtica de adiponectina en pacientes /ipertensin que presentaban *uncin renal alterada, pero en el traba0o reali)ado por Adamc)aR M et al X455;Y los individuos /ipertensos mostraron menor concentracin de adiponectina$ Por otro lado, @uru/as/i M et al X455;Y indicaron que solo individuos /ipertensos con resistencia a la insulina muestran menores niveles de adiponectina$ Aunque en estos estudios no se anali) la asociacin entre adioponectina e /ipertensin se"n el "'nero$ Por otro lado, la leptina acta como seDal de saciedad re"ulando el apetito 1 el consumo ener"'tico XMar"etic S et al, 4554Y$ Sin embar"o, los niveles de leptina circulante se encuentran elevados en personas obesas, su"iriendo la /iptesis de que estos pacientes pueden ser resistentes a la accin de la leptina XCaro A@ et al, 6HHBY$ 7n el presente estudio los individuos obesos presentaron de manera si"ni*icativa, incluso tras a0ustar por *actores de con*usin, ma1or concentracin de leptina plasmtica, observndose esta misma tendencia en ambos "'neros$ Paralelamente, la concentracin de leptina mostr una *uerte asociacin positiva con peso, =MC 1 per(metro de la cintura, manteni'ndose incluso tras a0ustar por se!o 1 edad, i"ualmente se detectaron estas asociaciones tanto en /ombres como en mu0eres$ Similares asociaciones entre leptina 1 datos antropom'tricos relacionados con obesidad *ueron observados, en un estudio comparativo entre indios asiticos inmi"rates con caucsicos detectndo estas asociaciones en ambos se!os en las 4 'tnias XSmit/ A et al, 455BY$ 7n *uncin del "rado de obesidad, el per(metro de la cintura se correlacion de manera positiva con la leptina tras a0ustar por se!o 1 edad de manera indistinta del "rado de obesidad, siendo ms *uerte en individuos obesos$ #a resistencia a la accin de la leptina podr(a promover la obesidad a trav's de la reduccin del "asto ener"'tico 1 una perdida de la capacidad para disminuir la in"esta de alimentos X2ou et al, 455<Y, a"udi)ndose al presentar ma1or "rado de obesidad$
De manera paralela, a pesar de e!istir evidencia cient(*ica que su"iere que la leptina tambi'n puede interactuar directamente con la insulina en el metabolismo de la "lucosa XNarris C8, 4555Y, e!isten resultados contradictorios sobre el e*ecto de los niveles de leptina circulante 1 el ries"o de DM 4 XSc/midt M= et al, 455B\\ Sannamet/ee S& et al, 455:\ Sni0der M8 et al, 455:\ #e1 SN et al, 455<\ Sels/ P et al, 455HY$ 7n el presente estudio, los individuos con DM 4 presentaron menor concentracin de leptina, sin ser si"ni*icativas estas di*erencias al a0ustar por *actores de con*usin$ ampoco se observ asociacin en /ombres o mu0eres tras reali)ar los anlisis estrati*icado por se!o$ Similares a estos resultados son los observados por #ieb S et al X455HY en un estudio reali)ado tambi'n en individuos de edad avan)ada, participantes del estudio @ramin"/am, donde en el modelo no a0ustado los individuos con DM 4 presentaban ma1ores niveles de leptina, pero tras a0ustar por =MC las di*erencias perdieron la si"ni*icacin$ #os resultados de este estudio tambi'n muestran una d'bil correlacin inversa entre leptina 1 "lucosa, sin alcan)ar la si"ni*icacin tras a0ustar por se!o 1 edad$ Adems, en el anlisis estrati*icado por se!o no se detect asociacin entre leptina 1 "lucosa$ 7n cambio, en *uncin del "rado de obesidad, solo en obesos la leptina mostr una correlacin inversa con los niveles de "lucosa$ Diversos estudios /an detectado esta asociacin inversa entre leptina 1 "lucosa XMori1a M et al, 6HHH\ &upta A et al, 4565Y$ Paralelamente, Clement Q et al X6HH:Y detectaron en individuos con obesidad mrbida una asociacin ne"ativa entre leptina 1 "lucosa$ &ran parte de la asociacin entre los niveles de leptina 1 el ries"o de DM 4 se podr(a e!plicar a trav's de su implicacin en la obesidad 1 la resistencia a la insulina, sin embar"o, dado estas asociaciones inversas son necesarios estudios prospectivos para dilucidar la relacin entre leptina 1 DM 4$ 7n cambio, aunque los niveles de leptina no se di*erenciaron entre /ipercolesterol'micos 1 los que no presentaban esta patolo"(a, si se detect una d'bil asociacin con parmetros lip(dicos$ Co/en P et al X455KY propusieron que la leptina reprime espec(*icamente el "en que codi*ica para la estearoil9Coa9 desaturasa XSCD96Y, una en)ima implicada en el metabolismo de los tri"lic'ridos 1 los c9ND# en el /("ado, e!plicando la asociacin entre leptina 1 el metabolismo del colesterol$ 7n la poblacin de estudio, la leptina se correlacion de manera positiva con tri"lic'ridos 1 c9ND#, aunque la asociacin entre leptina 1 c9ND# pas a ser inversa tras a0ustar por se!o 1 edad, aunque estas asociaciones no se mantuvieron al incluir el =MC entre las variables de con*usin$ 7sta misma tendencia se observ en mu0eres, pero sin alcan)ar la si"ni*icacin con los niveles de c9ND#, 1 perdi'ndose la asociacin con tri"lic'ridos tras incluir nuevamente el =MC entre als variables de con*usin$ Adems, en *uncin de la obesidad los niveles de c9ND# se asocian con los de leptina en individuos con sobrepeso 1 obesidad, sin ser si"ni*ictivas tras a0ustar por las variables de con*usin$ Diversos estudios /an detectado de manera similar asociaciones d'biles entre la leptina 1
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parmetros lip(dicos, desapareciendo tras a0ustar por =MC X8aratta C et al, 455K\ &anna"'92ared MN et al, 455BY$ 7stos resultados indican la in*luencia de la adiposidad corporal en la asociacin entre leptina 1 el metabolismo lip(dico, aunque todav(a no estn claros los mecanismos re"uladores$ Adems, la leptina tambi'n se /a propuesto como uno de los posibles intermediarios que vinculan el te0ido adiposo 1 el desarrollo de N A XAeppesen A et al 4565Y$ Diversos estudios prospectivos /an encontrado asociacin entre los niveles de leptina 1 el desarrollo de N A$ &alleti @ et al X455<Y en un estudio reali)ado con K<H /ombres normotensos, con una media de edad de 35n: aDos 1 con relativa elevada prevalencia de sobrepeso 1 obesidad, observaron que el incremento de los niveles de leptina respecto del inicio del estudio *ueron asociados con un incremento del ries"o a desarrollar N A independientemente de la edad, =MC, presin arterial o resistencia a la insulina$ Por otro lado, Qramer CQ et al X4565Y reali)aron un estudio con B64 individuos normotensos, con una media de edad de BBn66 aDos pero con relativa ba0a prevalencia de sobrepeso 1 obesidad, observando que los niveles de leptina predec(an la incidencia de N A despu's de a0ustar por edad, =MC, presin arterial, colesterol, *rmacos 1 otras en*ermedades cardiovasculares$ 7n cambio, en el estudio reali)ado por @ranRs PS et al X4553Y, en el que inclu1eron :K< individuos normotensos de edad media participantes del -Medical Cesearc/ Council 7l1 Stud1., no encontraron asociacin entre los niveles de leptina 1 la incidencia de /ipertensin, siendo a0ustados todos los resultados por =MC$ 7n el presente estudio los individuos con N A presentaron ma1or concentracin de leptina que los no /ipertensos, manteni'ndose si"ni*icativas estas di*erencias tras a0ustar por se!o 1 edad, pero perdi'ndose al aDadir el =MC entre las variables de con*usin$ 7n el anlisis estrati*icado por se!os esta tendencia se detect solo en mu0eres, donde se mantuvo si"ni*icativa en ambos modelos de anlisis a0ustados$ Paralelamente, en estudios previos se /a detectado asociacin entre leptina 1 presin arterial solo en /ombres XMasuo Q et al, 4555\ aRi)aGa N et al, 4556\ &alleti @ et al, 455<Y, otros solo en mu0eres X#ind"arde @ et al, 4556\ Ma D et al, 455HY, mientras que al"unos autores /an observado esta asociacin en ambos se!os XSuter PM et al, 6HH<\ Nu @8 et al, 4556\ As*er" C et al, 4565Y$ Sin embar"o, el mecanismos preciso que vincula la leptina 1 la N A todav(a no estn concretados, por ello, los resultados deber ser interpretados con cuatela$ 7studios previos /an mostrado que la leptina estimula el sistema renina9an"iotensina XSnitRer S et al, 6HH:\ Qarlson C et al, 6HH<Y 1 el sistema simptico XStenvinRel P, 4555Y, pudiendo a*ectar el nivel de presin arterial en los seres /umanos XQ/oR/ar QQ et al, 4565Y$ Por lo tanto, es posible que el e*ecto miti"ado de la leptina predispon"a a la /ipertensin X>arRieGic) Q et al, 6HHH\ NanRinson A#, 455HY$ 7n este estudio, la leptina se correlacion tanto con PAS como con PAD, alcan)ando la si"ni*icacin solo con los niveles de PAD, manteni'ndose tras a0ustar por se!o 1 edad, aunque no *ue si"ni*icativa al incluir el =MC$ 7sta misma correlacin se
detect tanto en /ombres como en mu0eres$ 7n cambio, en *uncin de la obesidad, solo en individuos normopeso los niveles de leptina se asociaron de manera si"ni*icativa con los de PAD, incluso tras a0ustar por se!o 1 edad$ 7n un estudio reciente reali)ado con participantes del >NA>7S === se observ la asociacin entre leptina e /ipertensin tanto en individuos con sobrepeso 1 obesidad como en normopeso, su"iriendo la participancin de otros mecanismos de la obesidad, como la in*lamacin, como una posible e!plicacin a esta asociacin en normopesos XS/anRar A et al, 4565Y$ Cespecto a los cidos "rasos se /a observado que sus niveles circulantes son proporcionales al almacenamiento de "rasa corporal XArner P, 4556\ 8oden & et al, 455<Y$ 7studios transversales /an demostrado consistentemente una correlacin positiva entre los niveles de A&>7 1 la obesidad XArner P, 4556\ 8oden & et al, 455<Y$ Concordantes con estos estudios son los observados en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular, donde los individuos obesos presentaron ma1or concentracin de A&>7, siendo si"ni*icativa esta asociacin incluso tras a0ustar por *actores de con*usin$ ="ualmente, se detectaron estas di*erencias tanto en /ombres como en mu0eres, conservando tambi'n la si"ni*icacin en ambos se!os al a0ustar por edad$ Paralelo a estos resultados, los niveles de A&>7 se correlacionaron de manera positiva con el peso, el =MC 1 el per(metro de la cintura, manteniendo la si"ni*icacin al a0ustar por se!o 1 edad$ ambi'n se detectaron estas correlaciones en ambos se!os, incluso tras a0ustar por edad en mu0eres$ 7n *uncin de la obesidad, se observ que solo en obesos el per(metro de la cintura se correlacion de manera si"ni*icativa con los niveles de A&>7, mostrando la vinculacin entre los niveles de A&>7 1 la obesidad$ #os niveles plasmticos de A&>7 son "eneralmente elevados en individuos obesos debido al aumento del te0ido adiposo, que conlleva un aumento de la liberacin de A&>7, adems, este /ec/o in/ibe a su ve) la accin anti9lipol(tica de la insulina, produciendo un ma1or incremento de la tasa de liberacin de A&>7 a la circulacin X8oden & et al, 455<Y$ Adems, el aumento de A&>7 en la obesidad puede propocionar un v(nculo entre el aumento de masas "rasa 1 el desarrollo de resistencia a la insulina, intolerancia a la "lucosa 1 dis*uncin de las c'lulas V pancreticas, promoviendo la aparicin de DM 4 XPanRoG AS et al, 455KY$ Diversos estudios prospectivos /an detectado un incremento en la intolerancia a la "lucosa 1[o DM 4 en individuos con niveles elevados de A&>7 en a1unas, aplicando modelos a0ustados por di*erentes variables metablicas XC/arles MA et al, 6HH:\ PanRoG AS et al, 455KY$ Cecientemente, =lh1asova D et al X4565Y en su traba0o reali)ado con una co/orte de 6B43 individuos americanos entre K5 1 BH aDos participantes del estudio =CAS, observaron que tras a0ustar por variables demo"r*icas los niveles de A&>7 se asociaban con ma1or ries"o de DM 4, sin alcan)ar la si"ni*icacin$ 7n cambio, al
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incluir entre las variables con*usoras el resultado del test de tolerancia a la "lucosa observaron una asociacin inversa entre los niveles de A&>7 1 el ries"o de DM 4$ 7n el presente estudio, los niveles de A&>7 *ueron si"ni*icativamente ms elevados en individuos con DM 4, manteni'ndose esta asociacin tras a0ustar por se!o 1 edad, 1 tras incluir el =MC entre las variables de con*usin$ 7stas di*erencias tambi'n se detectaron tras estrati*icar por se!o$ Adems, los A&>7 mostraron una *uerte correlacin con los niveles de "lucosa, manteni'ndose en los modelos a0ustados por variables con*usoras, detectndose i"ualmente esta asociacin independientemente del se!o o del "rado de obesidad, aunque alcan)ando ma1or si"ni*icacin en individuos con sobrepeso 1 obesidad$ >uestros resultados apo1an los resultados obtenidos en estudios previos donde se avala la in*luencia de los niveles de A&>7 circulantes en el ries"o a desarrollar DM 4, siendo esta asociacin ms *uerte al aumentar el "rado de obesidad, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular$ Paralelamente, se /a observado que el incremento de A&>7 circulantes puede incrementar la disponibilidad intracelular de tri"lic'ridos 1 estimular la secrecin de part(culas %#D# X#apointe A et al, 455HY$ 7n este traba0o, los A&>7 tambi'n mostraron una correlacin positiva con los niveles de colesterol 1 tri"lic'ridos, siendo si"ni*icativa tras a0ustar por se!o 1 edad, como al incluir el =MC$ ambi'n se detect una asociacin inversa entre los niveles de A&>7 1 c9ND#, conservando la si"ni*icacin solo en el modelo a0ustado por se!o 1 edad$ 7stas correlaciones *ueron detectadas i"ualmente en /ombres 1 mu0eres, salvo que la asociacin inversa entre c9ND# 1 A&>7 solo alcan) la si"ni*icacin en mu0eres, conservndose al a0ustar por edad$ 7n cambio, la relacin entre los niveles de A&>7 1 parmetros lip(dicos *ue ms dependiente del "rado de obesidad, 1a que solo los individuos con sobrepeso 1 obesidad mostraron la asociacin entre A&>7 1 tri"lic'ridos incluso al a0ustar por se!o 1 edad$ #os niveles de colesterol se asociaron con los de A&>7 solo en obesos, conservando tambi'n la si"ni*icacin al a0ustar por se!o 1 edad$ #os niveles de c9ND# no se asociaron con los de A&>7 al estrati*icar se"n el "rado de obesidad$ #a asociacin entre los niveles de A&>7 1 tri"lic'ridos /a sido detectada en diversos estudios XC/arles MA et al, 6HH:\ Pirro M et al, 4554, PanRoG AS et al, 455KY$ Puesto que la "rasa visceral presenta ma1or accin lipol(tica, el incremento de estos depsitos de "rasa puede estar asociado con un incremento de A&>7$ Adems, el aumento de "rasa visceral esta relacionado con un deterioro del per*il metablico, con incremento de los niveles de tri"lic'ridos 1 descenso de los de c9ND# XPic/e M7 et al, 4553Y, cu1o ne!o de unin podr(a ser el incremento de los niveles de A&>7 X#apointe A et al, 455HY, concordando con las correlaciones detectadas en este estudio, dado que solo en individuos obesos tambi'n se detect una correlacin entre el per(metro de la cintura 1 los niveles de A&>7, pudiendo estar vinculado con la asociacin entre los niveles de A&>7 1 los parmetros lip(dicos$
Adems, la resistencia a la insulina por los cidos "rasos libres tambi'n reduce la produccin endotelial de >? a trav's de la activacin de la PQC dependiente de la activacin de la >ADPN9o!idasa, la de*iciencia de >? disminu1e la vasodilatacin promoviendo el ries"o de /ipertensin X8oden &, 455<Y$ Diversos estudios /an mostrado que un incremento en los niveles de A&>7 conduce al aumento de presin arterial XSteinber" N? et al, 4555\ Sto0il0Rovic MP et al, 4556\ #opes N@ et al, 455;Y$ 7n cambio, en este estudio no se observaron di*erencias en los niveles de A&>7 entre individuos /ipertensos 1 los que no presentaban esta patolo"(a$ ampoco se observaron di*erencias al reali)ar el anlisis estrati*icado por se!o$ Aunque si se detect que los niveles de A&>7 mostraban una d'bil asociacin tanto con PAS como con PAD, manteni'ndose tras a0ustar por se!o 1 edad, pero sin ser si"ni*icativa al incluir el =MC entre las variables de con*usin$ 7stas asociaciones entre PAS 1 PAD con los niveles de A&>7 se detectaron en /ombres, aunque no mantuvieron la si"ni*icacin tras a0ustar por *actores de con*usin$ Sin embar"o, no se detectaron di*erencias al estrati*icar se"n el "rado de obesidad$ Paralamente a nuestros resultados, en los estudios reali)ados in vivo por Steinber" N? et al X6HH:Y 1 por de Qreut)enber" S% et al X4555Y observaron que tras una in1eccin de una dosis de l(pidos 1 /eparina se produce un incremento en los niveles de A&>7 con pequeDos cambios en los niveles de presin arterial, sin alcan)ar la si"ni*icacin$ Puesto que uno de los mecanismos que vinculan el incremento de A&>7 con el aumento de presin arterial podr(a ser el incremento del estr's o!idativo, se /a su"erido que el consumo elevado de antio!idantes podr(a reducir el incremento de presin arterial X7"an 8M et al, 4556Y$ 7sta relacin podr(a e!plicar la *alta de asociacin entre A&>7 1 presin arterial en los estudios previamente citados XSara*idis PA et al, 455:Y, puesto que en ambos casos los participantes se"u(an una dieta equilibrada previamente a las determinaciones$ 7n el presente estudio al tratarse de poblacin mediterrnea con una ad/rencia de H sobre 6K puntos a la dieta mediterrnea, rica en antio!idantes, podr(a e!plicar la *alta de asociacin entre A&>7 1 presin arterial en este estudio, aunque no se detect di*erencias en la concentracin de A&>7 entre individuos con ba0a 1 alta ad/erencia, por lo que son precisos ms estudios que indiquen el mecanismo directo de cone!in entre el estr's o!idativo 1 el desarrollo de N A asociado con los niveles de A&>7$ Por otro lado, la concentracin de ambas adipocitoquinas 1 de A&>7 son dependientes de la cantidad de te0ido adiposo que presente el individuo, aunque sus niveles circulantes en plasma se asocien de manera distinta con parmetros antropom'tricos 1 bioqu(micos, como se /an indicado anteriormente$ 7n el estudio reali)ado por Qisseba/ AN et al X4555Y para la identi*icacin de re"iones del "enoma vinculadas con el desarrollo de *enotipos caracter(sticos del s(ndrome metablico revel que tanto la re"in cromosmica ;q4:, donde esta locali)ado el "en que codi*ica para la adiponectina X aRa/as/i M et al, 4555Y, como la re"in
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6:p64, la cual esta *uertemente asociada con la concentracin de leptina en plasma, estn vinculadas con la mani*estacin del s(ndrome metablico$ Por ello, diversos estudios /an anali)ado la relacin e!istente entre ambas adiopcitoquinas$ Matsubara M et al X4554Y reali)aron un estudio transversal con ;3; mu0eres no diab'ticas con un amplio ran"o de valores de =MC detectando una correlacin inversa entre adiponectina 1 leptina, siendo ms *uerte esta correlacin tras a0ustar por =MC$ 7n cambio, Matsuda 2 et al X4553Y en otro estudio transversal reali)ado con individuos 0aponeses no diab'ticos menores de :5 aDos, la correlacin entre adiponectina 1 leptina no alcan) la si"ni*icacin, pero al reali)ar los anlisis estrati*icado por se!o, en /ombres se observ una asociacin inversa entre ambas adipocitoquinas, sin alcan)ar la si"ni*icacin en mu0eres$ 7n el presente traba0o, la adiponectina se asoci con la leptina, aunque esta asociacin perdi la si"ni*icacin al a0ustar por *actores de con*usin$ ampoco se detect asociacin entre ambas adipocitoquinas ni al estrati*icar por se!o, ni en *uncin de la obesidad$ #a /iperleptinemia o la resistencia a la leptina puede contribuir al descenso de la produccin de adiponectina en el te0ido adiposo, aunque son necesarios estudios que a1uden a clari*icar este mecanismo 1 los distintos *actores implicados XMatsubara M et al, 4554Y, dado que esta asociacin no esta *uertemente consolidada en todos los estudios$ Adems, la adiponectina aumenta la e!presin "'nica de sustancias relacionadas con el metabolismo de las "rasas, como el CD;B, la Acil9CoA9 o!idasa 1 la UCP94 en el msculo, por ello causa la disminucin de tri"lic'ridos 1 el contenido de cidos "rasos libres X2amauc/i et al, 4556\ @ruebis A et al, 4556Y$ 7n esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular la adiponectina se asoci d'bilmente 1 de manera inversa con los niveles de A&>7 tras a0ustar por se!o 1 edad, quedndose en el l(mite al incluir el =MC entre las variables de con*usin$ 7sta asociacin se detect de manera similar en mu0eres$ 7n cambio, en *uncin del "rado de obesidad, aunque se observ una correlacin inversa no se alcan) la si"ni*icacin en nin"uno de los "rupos de individuos se"n su ran"o de =MC$ Carpentier AC et al X4565Y en su estudio reali)ado con individuos caucsicos con sobrepeso 1 obesidad no encontraron asociacin entre adiponectina total o de elevado peso molecular e intolerancia a los A&>7$ Sin embar"o, #avoie @ et al X455HY observaron una asociacin inversa entre los niveles circulantes de adiponectina 1 los de A&>7 tras una in1eccin de /eparina ms l(pidos en /ombres sanos, su"iriendo que esta asociacin podr(a depender del e*ecto del incremento de la masa "rasa$ Aunque en el presente estudio no se encontr asociacin entre adiponectina 1 A&>7 ni en normopeso, ni en individuos con sobrepeso, ni en obesos, por lo que son necesarios estudios con ma1or tamaDo poblacional que muestren la asociacin entre ambos parmetros$
Paralelamente, Abate > et al X455KY en un estudio comparativo de los niveles de adiponetina, leptina 1 A&>7 entre indios asiticos con caucsicos detectaron una asociacin positiva entre leptina 1 A&>7$ 7n este traba0o tambi'n se /a observado una asociacin positiva entre los niveles de leptina 1 los de A&>7, incluso tras a0ustar por se!o 1 edad 1 quedndose en el l(mite al incluir el =MC entre las variables de con*usin$ ="ualmente, esta asociacin se detect tanto en /ombres como en mu0eres, sin alcan)ar tampoco la si"ni*icacin en nin"n se!o en el modelo a0ustado que inclu(a el =MC$ 7n cambio, en *uncin del "rado de obesidad, esta asociacin se mostr ms *uerte 1 si"ni*icativa solo en individuos obesos, indicando la in*luencia del peso en esta asociacin$ 7n individuos no obesos la leptina me0ora la sensibilidad a la insulina mediante la reduccin de los niveles de l(pidos en c'lulas del msculo esquel'tico, del /("ado 1 pancreticas XConti et al, 455BY$ 7sto es debido a que la leptina estimula la o!idacin de los cidos "rasos a trav's de la AMPQ XMinoRos/i 2 et al, 455KY$ Sin embar"o, en individuos obesos el aumento de la concentracin plasmtica de leptina esta asociado a una resistencia a la misma, la cual se /a asociado con la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad, cu1o v(nculo puede ser el e*ecto peri*'rico de la leptina en el metabolismo de los cidos "rasos XAbate > et al, 455KY$ 7n conclusin, los niveles de adiponectina se /an correlacionado con un per*il antropom'trico 1 metablico ms *avorable$ 7n cambio, el aumento de los niveles de leptina 1 A&>7 se /an asociado con un incremento en los niveles de parmetros relacionados con un ma1or ries"o cardiovascular, entre los que destacan el =MC, el per(metro de la cintura 1 el incremento de la concentracin de tri"lic'ridos en ambos casos, detectndose una asociacin ms *uerte entre estos parmetros al incrementar el "rado de obesidad de los individuos$ 7n consecuencia, las adipocitoquinas 1 los niveles de A&>7 podr(an proporcionar una diana terapeutica dada sus asociaciones con distintos parmetros de ries"o cardiovascular, por lo que el desarrollo de investi"aciones en este campo podr(an permitir el desarrollo de estrate"ias para me0orar el impacto de estos *actores$
;/6 Discusin de la asociacin entre 1actores ambientales con los niveles de adipocito&uinas 2 de A'*, en la poblacin estudiada
#os niveles de adipocitoquinas 1 cidos "rasos estan modulados por la cantidad 1 distribucin de te0ido adiposo, aunque *actores ambientales inciden en la re"ulacin de las adipocitoquinas 1 en la re"ulacin del metabolismo de los cidos "rasos$
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7ntre los distintos *actores ambientales, el consumo de tabaco tiene un "ran impacto en la salud pblica, estableciendose como un *actor de ries"o para las en*ermedades cardiovasculares, 1 el cese del consumo de tabaco es una de las estrate"ias para la prevencin de la en*ermedad coronaria X=Gas/ima 2 et al, 4553Y$ Sin embar"o, *umar 1 especialmente el componente principal del tabaco, la nicotina, pueden disminuir el apetito 1 prevenir el aumento de peso, mientras que de0ar de *umar, a menudo, induce /iper*a"ia e incremento del peso XMi1ata & et al, 6HHHY$ Adems, el "asto ener"'tico es ma1or entre los *umadores XNo*stetter A et al, 6H<BY$ 7n cambio, el consumo de tabaco 1 su cese altera el metabolismo lip(dico XNellerstein MQ et al, 6HHKY, disminu1endo, entre otros aspectos, los niveles de c9ND# como se /a observado en esta poblacin$ Adems, *umar estimula la liplisis in vivo, este e*ecto se /a atribuido a la nicotina la cual esta involucrada en la liberacin de catecolaminas$ #a nicotina tambi'n tiene un e*ecto directo sobre el te0ido adiposo XC/a0eR9S/aul et al, 6HHK\ Andersson R et al, 4556Y$ 7l consumo de tabaco puede in*luir en las citoquinas, 1a que causa un aumento en plasma de mol'culas de ad/esin intercelular96 X=CAMY X8lann AD et al, 6HH:Y 1 una disminucin de los niveles de adiponectina X=Gas/ima 2 et al, 4553\ Matsu)aGa 2, 455BY, lo que inducir(a dis*uncin endotelial$ anto el per!ido de /idr"eno 1 la nicotina suprimen la e!presin de adiponectina en los adipocitos X=Gas/ima 2 et al, 4553Y$ Adems, *umar puede re"ular la concentracin de adiponectina a trav's de la liplisis X=Gas/ima 2 et al, 4553Y, as( como incrementar la concentracin plasmtica de cidos "rasos libres 1 de catecolaminas X&rassi & et al, 4555Y, estas ltimas pueden in/ibir la e!presin 1 secrecin de leptina XCarulli # et al, 6HHHY$ 7n este traba0o se /a observado que los individuos que no /an *umado nunca presentan ma1ores niveles de adiponectina, leptina e incluso de A&>7, en cambio estas di*erencias se pierden al a0ustar por *actores de con*usin$ 7n el anlisis estrati*icado por se!o, en /ombres, 1a que son los que presentan ma1or prevalencia de *umadores X4B,;a en /ombres 1 K,Ka en mu0eresY, los niveles de adiponectina 1 leptina *ueron ma1ores entre los individuos que no /ab(an *umado nunca, aunque sin detectarse una tendencia en la concentracin de leptina desde los nunca *umadores a los e!9*umadores 1 *umadores, 1 sin observarse di*erencias si"ni*icativas en la concentracin de A&>7 se"n el /bito tabquico$ Mi1a)aRi el al X455;Y anali) la relacin entre el consumo de tabaco 1 la adiponectina en individuos con en*ermedad coronaria, detectando un descenso en la concentracin de adiponectina entre los *umadores, aunque esta relacin *ue evaluada sin a0ustar por *actores de con*usin 1 sin considerar las di*erencias de adiponectina se"n el se!o$ Posteriormente, =Gas/ima 2 et al X4553Y en un estudio reali)ado con ;;6 /ombres, observ, de manera similar a los resultados de este estudio, un descenso en la concentracin de adiponectina desde los nunca *umadores, a los e!9*umadores 1 /asta los *umadores en el momento del estudio$ Abbasi @ et al X455BY observ
que la concentracin de adiponectina era in*erior en individuos *umadores, independientemente del e*ecto del "'nero o el =MC e incluso de la resistencia a la insulina$ Por otro lado, en el estudio reali)ado por Ceseland A7 et al X4553Y los *umadores ten(an niveles ms ba0os de leptina en comparacin con los no *umadores, detectando un descenso si"ni*icativo en la concentracin de leptina incluso tras *umar un solo ci"arillo$ 7n cambio, di*erentes ensa1os cl(nicos /an obtenido resultados con*lictivos al anali)ar el e*ecto del consumo de tabaco 1 de la nicotina en los niveles plasmticos de leptina XNod"e AM et al, 6HH:XbY\ 7liasson 8 et al, 6HHH\ PerRins QA et al, 4554\ Qlein #C et al, 455KY, proponiendo Ceseland 1 colaboradores que esta *alta de concordancia puede ser debida a di*erencias en el diseDo del estudio, la poblacin, la duracin del mismo, la dosis o la v(a de administracin$ Cespecto a los niveles de A&>7 se"n el consumo de tabaco, estudios previos no /an detectado di*erencias en la concentracin de los mismos se"n el /bito tabquico, indicando que las di*erencias observadas puede que no sean debidas directamente del consumo de tabaco XCarlsson M et al, 4555Y$ #a reali)acin de e0ercicio *(sico e0erce un papel protector *rente a en*ermedades cardiovasculares 1 metablicas dado que puede modular directa o indirectamente los niveles circulantes de adipocitoquinas al inducir cambios metablicos 1 endocrinos X8urleson MA et al, 6HH<Y 1 modula el *lu0o de ener"(a X esc/ PA et al, 6HH<Y$ 7n esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular no se observaron di*erencias en los niveles de adiponectina entre individuos sedentarios 1 no sedentarios, en cambio, los no sedentarios mostraron menor concentracin de leptina *rente a los sedentarios, sin mantener la si"ni*icacin tras a0ustar por *actores de con*usin$ 7n un estudio previo reali)ado en individuos de edad avan)ada, inactivos 1 con sobrepeso para evaluar la respuesta en los niveles de adiponectina 1 leptina tras un periodo de reali)acin de e0ercicios de distinta intensidad, observaron que los niveles de leptina disminu(an en todos los tipos de entrenamiento, independientemente de su intensidad, mientras que los niveles de adiponectina incrementaban, aunque solo en aquellos que reali)aron un entrenamiento de alta intensidad, estando asociadas estas variaciones en la concentracin de ambas adipocitoquinas con la variacin de =MC X@atouros =& et al, 4553Y$ Adems, en el presente traba0o, al reali)ar los anlisis en *uncin de la obesidad, se observ que en individuos no obesos un estilo de vida sedentario no in*lu1e en la concentracin de leptina, en cambio, entre los obesos los individuos sedentarios presentaron ma1ores niveles de leptina *rente a los no sedentarios, aunque sin alcan)ar la si"ni*icacin al a0ustar por *actores de con*usin$ Paralelo con nuestros resultados, PolaR A et a l X455BY en un estudio reali)ado en mu0eres obesas sedentarias premenopausicas se observ que tras un pro"rama de 64 semanas con reali)acin de e0ercicios aerbicos se produc(a una disminucin en los niveles de leptina, sin producirse cambios en los niveles de adiponectina, =#9B o >@9W$ 7n cambio, en un estudio transversal reali)ado con ;4<H individuos donde
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el nivel de actividad *(sica *ue evaluado mediante cuestionario, la reali)acin e0ercici *(sico se asoci con un me0or per*il de *actores in*lamatorios 1 adipocitoquinas, con un descenso en los niveles de prote(na C reactiva 1 incremento de adiponectina al aumentar el nivel de actividad *(sica X2u P et 455HY$
de de un al,
Por otro lado, los individuos que reali)an e0ercicio *(sico tienen ma1or capacidad para movili)ar 1 almacenar A&>7 XComi0n AA et al, 6HH;Y$ 7l e0ercicio aumenta la capacidad del msculo para e!traer A&>7 de la san"re 1 o!idarlos XSasserman DN et al, 6HHBY$ 7n este traba0o los individuos sedentarios presentaron ma1ores niveles plasmticos que los no sedentarios, manteni'ndose la si"ni*icacin tras a0ustar por se!o 1 edad, pero sin ser si"ni*icativa al incluir el =MC entre las variables de con*usin$ 7n *uncin de la obesidad, se observ que un estilo de vida sedentario in*lu1 en los niveles de A&>7 entre los no obesos sin detectarse di*erencias entre los obesos$ Concordante con nuestros resultados son los observados en un estudio reali)ado para determinar el e*ecto del e0ercicio de resistencia sobre el "asto ener"'tico 1 la re"ulacin de la liplisis, donde inclu1eron /ombres sedentarios tanto del"ados como obesos, observando que tras 35 minutos de reali)acin de e0ercicios los niveles de A&>7 disminu1eron solo en los individuos del"ados sin detectarse di*erencias entre los obesos X?rmsbee MA et al, 455HY$ Adems, un patrn alimenticio caracter(stico de la DM tambi'n se /a asociado con variaciones en los niveles de adipocitoquinas 1 A&>7$ 7n este sentido, se /a observado que el se"uimiento de una dieta tipo mediterrnea combinada con la reali)acin de e0ercicio incrementa los niveles de adiponectina en mu0eres obesas postmenopusicas, incluso tras a0ustar por el descenso de peso X7sposito Q et al, 455;XaYY$ ="ualmente, en un estudio reali)ado con mu0eres diab'ticas la ad/erencia a la DM se asoci positivamente con los niveles de adiponectina XMant)oros CS et al, 455BY$ 7sta misma asociacin se observ en un estudio reciente reali)ado en poblacin sana, con independencia de caracter(sticas antropom'tricas, cl(nicas o del estilo de vida X@ra"opouloua 7 et al, 4565Y$ 7stos datos apo1an la idea de que se"uir una dieta tipo mediterrnea puede incrementar la concentracin de adiponectina, la cual puede acutar como potencial mediador de los e*ectos bene*iciosos de esta dieta sobre la morbilidad 1 la mortalidad X ric/opoulou A et al, 455;\ ric/opoulou A et al, 4553XbYY$ Aunto con la modulacin de los niveles de adiponectina, tambi'n se /a detectado que tras tres meses de se"uimiento de un estilo de vida basado en una dieta tipo mediterrnea 1 e0ercicio se produc0o un descenso entre el 65 1 el 6Ka de los niveles de leptina en individuos obesos no diab'ticos Xde #uis DA et al, 455:Y$ Nermsdor** NN et al X455HY observ que el se"uimiento de una dieta /ipocalrica basada en un patrn de DM durante < semanas redu0o la concentracin de leptina un 6Ka$
#a DM es caracteri)ada por un patrn espec(*ico de cidos "rasos, con un consumo reducido de A&S 1 un alto contenido de A&M, puesto que su *uente principal de "rasa es el aceite de oliva XPere)9Aimene) @ et al, 4553\ MacRenbacR AP, 455:Y$ 7n este sentido, estudios reali)ados con /ombres sanos observaron un descenso en la concentracin de A&>7 en el periodo postpandrial tras una in"esta de alimento con "ran contenido de A&M XCoc/e NM et al, 6HH<\ AacRson Q& et al, 6HHHY$ Sin embar"o, otros estudios no encontraron cambios en la concentracin de A&>7 tras el consumo de alimentos ricos en A&S o A&M XQoutsari C et al, 455K\ 81sted A et al, 4553Y o tras un periodo de intervencin diet'tica XCivellesse AA et al, 455<Y$ 7n este estudio transversal reali)ado en individuos de elevado ries"o cardiovascular, en *uncin de su "rado de ad/erencia a la DM solo los niveles de leptina *ueron disminuidas con una ma1or ad/erencia, aunque sin alcan)ar la si"ni*icacin, sin detectarse un impato de la ad/erencia a la DM sobres los niveles de adiponectina 1 A&>7 en esta poblacin de edad avan)ada con ries"o cardiovascular$ Posteriormente, al anali)ar el e*ecto de los distintos componentes caracter(stico de la dieta mediterrnea sobre la concentracin de adipocitoquinas 1 A&>7 se /a observado que el consumo de le"umbres disminu1e la concentracin de leptina plasmtica, manteniendo la si"ni*icacin tras a0ustar por se!o 1 edad, pero al incluir el =MC entre las variables de con*usin se pierde la si"ni*icacin$ Sin embar"o, no se detectaron di*erencias en la concentracin de adiponectina o AC>7 se"n el consumo de le"umbres$ 7studios previos tambi'n /an observado una relacin inversa entre la concentracin de leptina 1 el consumo de le"umbres XMuraRami Q$ et al, 455:\ P/an" P et al, 4566Y$ 7n este sentido, MuraRami Q et al X455:Y detect un descenso en la concentracin de leptina al aumentar la *recuencia de consumo del "rupo que inclu(a le"umbres 1 *rutos secos, como tambi'n encontraron di*erencias se"n el consumo de verduras, independientemente de potenciales *actores de con*usin incluido el =MC$ 7n el presente estudio, tambi'n el consumo de *rutos secos se relacion con una disminucin de la concentracin de leptina, aunque estas di*erencias no se mantuvieron al incluir el =MC entre los *actores de con*usin$ MuraRami Q et al X455:Y indic que el alto contenido en *ibra de estos alimentos podr(a ser el macronutriente responsable de esta inversa relacin, 1a que la asociacin entre leptina 1 el consumo de le"umbres 1 verduras desaparece al a0ustar por la in"esta de *ibra$ 7stos autores indican que a pesar de no conocerse si los *actores alimenticios in*lu1en directa o indirectamente en los niveles circulantes de leptina, una posibilidad podr(a ser debida a un descenso en la produccin de leptina asociada con el consumo de *ibra, verduras o le"umbres, tambi'n podr(a ser debido a un aumento de la sensibilidad de la misma, lo que a su ve) puede estar
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relacionado con una disminucin en su produccin$ 7n un estudio ms reciente tambi'n se observo que la *ibra es el nico nutriente que mostr una consistente relacin inversa con la leptina en ambos se!os X>aRamura 2$ et al, 4565Y, sin embar"o esta asociacin no se mostr independiente del =MC, de manera similar a los resultados obtenidos en el presente estudio$ Por otro lado, otros estudios tambi'n /an observado que el consumo de cereales X+i # et al, 4553XbYY, como tambi'n los cereales inte"rales 1 los productos lcteos ba0os en "rasa se asocian con un incremento de adiponectina X2annaQoulia M$ et al, 455<Y$ Adems, se /a su"erido que la asociacin entre la concentracin de adiponectina 1 el se"uimiento de un patrn alimenticio tipo mediterrneo puede atribuirse al consumo de *rutos secos 1 cereales inte"rales XMant)oros CS et al, 455BY$ Ambos alimentos son una *uente de *ibra que tambi'n se /an asociado con bene*icios en el per*il metablico 1 con ma1or ries"o cardiovascular XMcQeoG >M et al, 4554\ McQeoGn >M et al 455K\ +i # et al, 4553XaYY$ Sin embar"o, la asociacin entre el patrn diet'tico 1 la concentracin de adiponectina no puede ser atribuido nicamente al consumo de *ibra$ #os *rutos secos tambi'n son ricos en A&P 1 A&M, como tambi'n poseen vitamina 7 1 poli*enoles antio!idantes, *itoesteroles 1 otros compuestos *itoqu(micos XQris97t/erton PM et al, 6HHH\ Sabat' A et al 455B\ Salas9Salvad A et al, 455BY$ Por otro lado, los cereales inte"rales adems de *ibra, contienen minerales Xma"nesio, potasio, )inc, /ierro, selenioY, vitaminas del comple0o 8 1 vitamina 7, compuestos *enlicos 1 *itoestr"enos X2annaRoulia M et al, 455<Y$ Adems Mant)oos ? et al X455BY observ que la asociacin entre adiponectina 1 el patrn alimenticio se manten(a tras a0ustar por el contenido de *ibra procedente del consumo de cereales, ve"etales 1 *ruta$ Por ello sus e*ectos bene*iciosos sobre la salud se /an atribuido a las *unciones biol"icas de uno o ms de estos compuestos X2annaQoulia M et al, 455<Y$ 7n el presente estudio, aunque no se detectaron di*erencias se"n el consumo de *rutos secos, se observ que los individuos que presentaban un ma1or consumo de *ruta a la semana poseen ma1or concentracin de adiponectina plasmtica, incluso tras a0ustar por *actores de con*usin$ Mant)oros CS et al X455BY tambi'n encontr asociaciones entre adiponectina 1 el consumo de *rutas, aunque no se mantuvo la si"ni*icacin tras a0ustar por mltiples *actores de con*usin$ #as *rutas, as( como los ve"etales, poseen *ibra, potasio, ma"nesio, prote(nas ve"etales 1 otros compuestos con capacidad antio!idante, cu1o consumo se /a relacionado con una reduccin de marcadores de in*lamacin 1 de estr's o!idativo X7sposito Q et al, 455;XbY\ >atal 8 et al 4553\ Cru0ieras A8 et al, 455B\ Nermsdor** NN et al 4565Y$ As(, en el presente estudio el consumo de *rutas se asocia con ma1or concentracin de adiponectina, la cual se /a propuesto que posee propiedades
antiin*lamatorias 1 antiatero"'nicas X?uc/i > et al,6HHH\ ?uc/i > et al 4555\ 2oRota et al, 4555, ?Ramoto 2 et al, 4555Y$ Por otro lado, se /a detectado en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular un descenso en la concentracin de A&>7 con el incremento de consumo de verduras 1 *rutos secos$ 7n este sentido, en un estudio reali)ado con individuos centenarios sanos con un elevado consumo de verduras se observ que presentaban menor concentracin en suero de cidos "rasos libres en comparacin con individuos de otras edades XPaolisso & et al, 6HH<Y$ Ms recientemente, se /a observado que una dieta con alta capacidad antio!idante se asocia de manera inversa con la concentracin de cidos "rasos libres XPuc/an 8 et al, 4565Y$ ambi'n, se /a indicado que la *ermentacin en el intestino de la *ibra insoluble produce una disminucin de la liplisis en el te0ido adiposo, lo que reduce los niveles circulantes de A&>7 XMarinan"eli CP et al, 4565Y$ Adems, un suplemento de ma"nesio en la comida se /a asociado con un descenso en la concentracin de A&>7 tras 4 /oras de la in"esta, su"iriendo que el suplemento de ma"nesio puede a*ectar a la absorcin de las "rasas XQis/imoto 2 et al 4565Y$ De manera que los compuestos antio!idantes, la *ibra 1 el ma"nesio se encuentran presentes en los *rutos secos 1 las verduras con las que se /a asociado con una reduccin de los A&>7 plasmticos en el presente estudio$ Por otro lado, diversos estudios epidemiol"icos /an su"erido que el consumo moderado de alco/ol proporciona una ma1or supervivencia 1 menor ries"o de eventos cardiovasculares *rente a individuos abstemios, su"iriendo tambi'n que, entre las di*erentes bebidas, es el vino el que e0erce ma1or proteccin contra la en*ermedad coronaria en comparacin con el licor o la cerve)a X7struc/ C et al, 4565Y$ 7ntre los e*ectos bene*iciosos de la in"esta de bebidas alco/licas *ermentadas contra la ateroscleriosis parte se /an atribuido a sus e*ectos antio!idantes 1 antiin*lamatorios X7struc/ C et al, 455K\ 7struc/ C et al, 4566Y as( como sus acciones sobre la *uncin vascular X7struc/ C et al, 4565Y$ 7n el presente estudio, la concentracin de leptina 1 A&>7 disminu1e con el incremento de consumo de vino, incluso tras a0ustar por *actores de con*usin en el caso de la concentracin de A&>7$ A pesar de que se /an observado discrepancia sobre el e*ecto a lar"o pla)o del consumo de alco/ol sobre la leptina X>icols AM et al, 4556\ Cot/ MA et al, 455;\ Calissendor** A et al, 455KY, diversos estudios /an detectado un descenso en la concentracin de leptina con el consumo moderado de alco/ol XCaben A et al, 455;\ >aRamura 2 et al, 4565\ Ma1er ? et al, 4565Y$ Sin embar"o >aRamura 2 et al X4565Y indic que la asociacin entre ambos parmetros se mostr dependiente del =MC en mu0eres, estando en concordancia estos resultados con los de este estudio 1a que se pierde la asociacin tras a0ustar por *actores de con*usin, incluidos el se!o 1 el =MC$ Por ello ser(a interesante que otros estudios anali)aran el e*ecto del consumo del alco/ol sobre la leptina, as(
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como la in*luencia de diversos *actores de con*usin en la modulacin de esta relacin$ Cespecto a la in*luencia en la concentracin de los A&>7, aunque se /a observado que el consumo de pequeDas cantidades de alco/ol X63943"Y no muestra un e*ecto en la concentracin de A&>7 ni en individuos sanos XCaben A et al, 455;Y ni en individuos con diabetes XC/ristiansen C et al, 6HHKY, ni en individuos con resistencia a la insulina, aunque se observo un descenso en la concentracin de A&>7 tras el consumo de alco/ol en individuos con sensibilidad a la insulina X&reen*ield AC et al, 4553Y$ Sin embar"o la in"esta de ma1ores cantidades X;3935 "Y /an mostrado una reduccin en los niveles postprandiales de A&>7 X@ieldin" 8A et al, 4555\ Suter PM et al, 4556Y$ 7n conclusin, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular se /a observado que *actores ambientales como el consumo de tabaco, la actividad *(sica 1 distintos alimentos caracter(sticos de la DM in*lu1en en la modulacin de la concentracin de adiponectina, leptina 1 A&>7$ 7n concreto, el consumo de tabaco se /a asociado con un descenso de la concentracin de adiponectina en /ombres$ Adems u estilo de vida sedentario se /a relacionado con un incremento en la concentracin de A&>7, siendo este e*ecto ms in*lu1ente en individuos no obesos$ 7n cambio entre los obesos un estilo de vida sedentario se asoci con ma1or concentracin de leptina$ Se"n la ad/erencia a la DM no se /an encontrado di*erencias en la concentracin de estos parmetros, en cambio, la *recuencia de consumo de diversos alimentos caracter(sticos de la misma /an mostrado una modulacin en la concentracin de adiponectina 1 A&>7, aunque en el caso de la leptina, el e*ecto del consumo de ciertos alimentos sobre su concentracin se /a mostrado dependiente principalmente de la in*luencia del =MC$ Con ello, un estilo de vida ms saludable *avorece la re"ulacin en la concentracin de adiponectina, lectina 1 A&>7$
;/9 Discusin de la asociacin de los polimor1ismos anali$ados con obesidad 2 otros 1actores de ries!o cardiovascular 2 de las interacciones !enKambiente
;/9/. Polimor1imos de !enes de adipocito&uinas 2 sus receptores
;/9/./. Polimor1ismos en el !en AD+P#@
7l "en de la adioponectina, denominado AD=P?+, abarca una re"in "enmica de 6B Qb ubicado en el cromosoma ;q4:, siendo considerada como un locus susceptible de DM 4 XNe"ele CA et al, 6HHH\ %ionnet > et al, 4555\ Mori 2
et al, 4554Y, s(ndrome metablico XQisseba/ AN et al, 4555\ @rancRe S et al, 4556Y, 1 en*ermedad coronaria XC/iodini 8D et al, 455;Y$ 7l "en AD=P?+ inclu1e tres e!ones 1 es considerado un "en altamente polimr*ico$ 7n los ltimos aDos se /an testado diversos polimor*ismos ubicados en distintas re"iones del "en as( como la combinacin de di*erentes /aplotipos 1 sus asociaciones con los niveles de adiponectina, obesidad, DM 4 1 *enotipos relacionados en distintas poblaciones$ 7n este sentido, diversos estudios /an observado una *uerte asociacin entre la concentracin de adiponectina 1 los polimor*ismos rs6:;553;H X966;H6, &cAY 1 rs6:;BB3B<, X%asseur @ et al, 4554\ %asseur @ et al, 4553\ Pollin = et al, 4553\ 8ouatia9>a0i > et al, 455B\ Neid =M et al, 4565Y$ Por otro lado, los polimor*ismos rs44K6:BB XjK3, c&Y, rs63564HH Xj4:B, &c Y 1 rs6:;BB:K; X2666N, cCY se /an asociado con concentracin de adiponectina, obesidad, DM 4 1 en*ermedad coronaria, aunque con resultados contradictorios entre los distintos estudios X%asseur @ et al, 455B\ 2an" SS et al, 455B\ &able DC et al, 455B\ &able DC et al, 455:\ Nivert M@ et al, 455<Y$ #as *recuencias al'licas de los polimor*ismos anali)ados en este estudios son similares a las detectadas en poblacin europea X%asseur @ et al, 4554\ &able DC et al, 455:\ C/iodini 8D et al, 4565\ Neid =M et al, 4565Y$ Adems, estudios reali)ados en poblacin espaDola con los polimor*ismos rs6:;553;H X966;H6, &cAY, rs44K6:BB XjK3, c&Y 1 rs63564HH Xj4:B, &c Y tambi'n son acordes con las *recuencias obtenidas en este traba0o XP're)9Mart(ne) P et al, 455<\ Ca)quin C et al, 4565Y 7n cambio, se /a observado que la prevalencia de estos ; polimor*ismos es ms reducida en a*ricanos9americanos XSoo A& et al, 455BY, adems, tambi'n se /an detectado di*erencias en las *recuencias al'licas 1 "enot(picas entre caucsicos 1 0aponeses X%asseur @ et al, 4554Y, proponi'ndose que pueden e!istir di*erencias 'tnicas en la estructura del "en de la adiponectina dadas estas variaciones XURRola ? et al, 4553Y$ Adems, en el presente estudio se observ un desequilibrio de li"amiento mu1 d'bil entre los polimor*ismos rs6:;553;H 1 el rs6:;BB3B<, situados en el re"in promotora 1 en el intrn 6 respectivamente$ ambi'n se observ que el polimor*ismos rs6:;553;H presentaban un d'bil desequilibrio de li"amiento con el rs63564HH, en cambio el rs63564HH mostr un desequilibrio levemente ms *uerte con el rs44K6:BB, siendo estos resultados similares a los observados en otros estudios en poblacin europea X%asseur @ et al, 4553\ S)opa M et al, 455HY$ Adems, se /a propuesto que el locus del "en de la adiponectina posee una alta diversidad /aplot(pica puesto que presenta un elevada tasa de recombinacin X&ibson @ et al, 455KY$ Aunque en el presente estudio solo /emos detectado un bloque en el "en AD=P?+, estudios en los que se /a anali)ado una ma1or re"in del "en de la adiponectina /an su"erido que este "en esta distribuido en dos bloques /aplot(picos, con la posible e!istencia de un punto caliente de recombinacin entre los dos bloques /aplot(picos XNeid =M et al, 455BY, que puede permitir la elevada tasa de recombinacin$
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Diversos estudios /an indicado que los niveles circulantes de adiponectina estan disminuidos en individuos con obesidad 1 DM 4 XArita 2, et al, 6HHH\ Notta Q et al, 4555\ S/e1er C, et al, 4556\ Duntas #N et al, 455K\ Matsu)aGa 2 et al, 455K , Marques9%idal P et al, 455H\ C/an" #C et al, 455H\ #i S et al, 455HY, as( como se encuentra inversamente relacionados con la concentracin de tri"lic'ridos 1 "lucosa 1 positivamente con los de c9ND# X2amamoto 2 et al$, 4554\ 2an" SS et al, 4554\ 8aratta C et al ,455K\ C/an" #C et al, 455HY, resultados tambi'n constatados en este estudio$ Se /a estimado que una parte sustancial de la variabilidad de la concentracin de adiponectina es debida a *actores "en'ticos XComu))ie A& et al, 4556\ %asseur @ et al, 4554\ #indsa1 CS et al, 455;\ C/uan" #M et al, 455K\ Men)a"/i C et al, 455K\ Pollin = et al, 4553\ %o)arova de Courten 8 et al, 4553\ &uo F et al, 455BY$ 7n el estudio reali)ado por Neid =M et al X455BY llevado a cabo con 6:55 individuos sanos caucsicos /an mostrado como polimor*ismos situados en distintas re"iones del "en AD=P?+ se /an asociado con variaciones en los niveles circulantes de adiponectina$ 7ntre los distintos polimor*ismos estudiados en la re"in del promotor diversos estudios /an indicado que los portadores de alelo A del polimor*ismos rs6:;553;H presentan ma1ores niveles de adiponectina *rente a los /omoci"otos && XMen)a"/i C et al, 455:\ SarodomGic/it D et al, 455HY$ 7n el presente traba0o se /a con*irmado esta asociacin en poblacin de elevado ries"o cardiovascular, independientemente del se!o o del "rado de obesidad de los individuos$ Se /a postulado que el incremento en la concentracin de adiponectina en presencia de este alelo puede ser debida a un aumento de la actividad del promotor del "en de la adiponectina producido probablemente por el despla)amiento de un *actor de transcripcin con propiedades in/ibitorias X8ouatia9>a0i > et al, 455BY$ 7stos resultados estn en concordancia con los obtenidos por otros autores que observaron que la deleccin de la re"in del promotor en la cual esta ubicado el polimor*ismo rs6:;553;H se /a asociado con un incremento de la tasa de transcripcin del "en XQita A et al, 4553Y$ Paralelamente, en un reciente estudio de &SA en el que se inclu(an KB3H individuos europeos indicaron que el polimor*ismo rs6:;BB3B<, ubicado en el intrn 6, es el que mostr ma1or asociacin con los niveles de adiponectina, e!plicando el ;,<a de la variacin XNeid =M et al, 4565Y$ Aunque tambi'n observaron estos autores que este polimor*ismo no estaba incluido en nin"n elemento re"ulador o sitio de unin de un *actor de transcripcin, indicando que es probable que no se trate de la variante *uncional pero que 'sta debe situarse en sus pro!imidades$ 7n cambio, en el presente estudio no se detect la in*luencia de este polimor*ismo sobre la concentracin de adiponectina$ Adems, dado que los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs6:;BB3B< mostraron un d'bil desequilibrio de li"amiento al comparar las di*erencias en la concentracin de adiponectina se"n el /aplotipo doble salva0e *rente al doble portador del alelo mutado de ambos polimor*ismos no se observaron di*erencias, a pesar del *uerte impacto observado
para el polimor*ismo rs6:;553;H sobre los niveles de adiponectina de manera independiente$ Adems, 0unto con estos polimor*ismos tambi'n se /an encontrado asociaciones entre los niveles de adiponectina 1 variantes distribuidas en otras re"iones del "en$ As(, diversos estudios /an observado asociacin entre las variantes al'licas de los polimor*ismos rs63564HH 1 rs44K6:BB con la adiponectina X%asseur @ et al, 4554\ Men)a"/i C et al 4554\ Men)a"/i C et al 455K\ 8ert/ier M et al, 4553Y, aunque en otros estudios no se /a lle"ado a observar di*erencias se"n el "enotipo de estos polimor*ismos con la adiponectina X8acci S et al, 455K\ @umeron @ et al, 455KY$ 7n el metanlisis reali)ado por Men)a"/i C et al X455:Y el polimor*ismo rs44K6:BB no mostr asociacin con los niveles de adiponectina, en cambio, el rs63564HH si que in*lu1 en la concentracin adiponectina, produci'ndose un incremento de 'sta desde los /omoci"otos && /acia los /eteroci"otos 1 los /omoci"otos $ 7n el presente estudio los niveles de adiponectina no mostraron variacin se"n el "enotipo del polimor*ismo rs44K6:BB considerando el total de la poblacin, aunque se detect una interaccin entre el polimor*ismo 1 el se!o para la determinacin de la concentracin de adiponectina, de modo que solo en /ombres los portadores del alelo & presentaron menor concentracin *rente a los /omoci"otos de manera estad(sticamente si"ni*icativa, en cambio, en mu0eres las portadoras del alelo & mostraron ma1or concentracin de adiponectina que las /omoci"otas , aunque no se alcan) la si"ni*icacin$ 7n un estudio reciente tambi'n se /a observado una asociacin entre este polimor*ismo 1 la adiponectina solo en /ombres, aunque en este caso los /omoci"otos presentaron menor concentracin de adiponectina XSiitonen > et al, 4566Y$ Sin embar"o, en dic/o estudio el nmero de individuos portadores del alelo & era mu1 reducido Xn];Y$ Por ello, son necesarios ms estudio para dilucidar el e*ecto del polimor*ismo rs44K6:BB se"n el se!o$ Sin embar"o, con el polimor*ismo rs63564HH se observ un incremento en la concentracin de adiponectina de los /omoci"otos && a los /omoci"otos $ Paralelamente, &on)le)9Snc/e) A# et al X4553Y en un estudio reali)ado en poblacin espaDola para anali)ar la asociacin entre los polimor*ismos rs44K6:BB 1 rs63564HH con caracter(sticas del s(ndrome metablico, tambi'n detectaron solo variacin en la concentracin de adiponectina se"n el "enotipo del polimor*ismo rs63564HH, siendo los /omoci"otos && tambi'n los que presentaron menores niveles$ Por otro lado, en el presente estudio los niveles de adiponectina no mostraron di*erencias en *uncin del /aplotipo *ormado entre ambos polimor*ismos, a pesar de /aberse detectado en estudios previos que el /aplotipo /omoci"oto salva0e para ambos polimor*ismos se asocia con menores niveles de adiponectina XAan" 2 et al,
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4553\ Melistas # et al, 455HY$ Sin embar"o, dada la d'bil asociacin observada entre los polimor*ismos rs63564HH 1 rs44K6:BB sobre los niveles de adiponectina se /a su"erido la posibilidad de que parte del e*ecto observado con estos polimor*ismos puede ser debido a que se encuentran en desequilibrio de li"amiento con la variante *uncional X&able DC et al, 455BY$ Se /a observado que el polimor*ismo rs63564HH se encuentra tanto en leve como en *uerte desequilibrio de li"amiento con diversos polimor*ismos situados de la re"in ;h U C, la cual 0ue"a un papel *undamental en el control de la e!presin de los "enes mediante la unin de prote(nas que re"ulan la transcripcin XConne 8 et al, 4555Y$ 7n particular, el polimor*ismo j456H situado en la re"in ;h U C se /a considerado un *uerte candidato como variante *uncional, aunque tambi'n se /a indicado que el posible e*ecto de estos polimor*ismos puede ser debido a un desequilibrio de li"amiento con polimor*ismos situados en la re"in promotora X&able DC et al, 455BY$ 7n este sentido, en este estudio se /a observado un d'bil desequilibrio de li"amiento entre los polimor*ismos rs63564HH 1 rs6:;553;H, situado en el promotor este ltimo, ambos asociados de manera si"ni*icativa con la concentracin de adiponectina$ Adems, se detect un e*ecto sin'r"ico entre ambos polimor*ismos sobre los niveles de adiponectina 1a que los portadores del alelo A del rs6:;553;H mostraron un incremento del 6K,<a en la concentracin de adiponectina respecto de los /omoci"otos &&, en el caso del rs63564HH el incremento *ue del 6B,3a de los /omoci"otos a los /omoci"otos &&, en cambio, los portadores del /aplotipo *ormado por los portadores del alelo A del rs6:;553;H 1 los /omoci"otos del rs63564HH mostraron un incremento del 4:,:a respecto del /aplotipo &&[&&$ Sin embar"o, Men)a"/i C et al X455:Y tras los resultados del metanlisis con distintos polimor*ismos del "en AD=P?+ indica que la variabilidad de este "en e!plica solo entre el 49<a de la variacin en la concentracin de adiponectina, 1 dado que entre el ;59:5a puede e!plicarse por *actores "en'ticos proponen que es posible que otro loci e0er)a ma1or in*luencia en la modulacin de la concentracin de adiponectina$ De /ec/o, se /an observado variaciones "en'ticas en otras re"iones del cromosoma ;q4: distintas del "en AD=P?+ X&uo F et al, 455BY, e incluso variaciones en re"iones di*erentes al ;q4:, entre las cuales se /an observado re"iones en el 6Kq6; asociadas con variaciones en los niveles de adiponectina XComu))ie A& et al, 4556\ Men)a"/i C et al, 455KY$ Paralelamente, la concentracin plasmtica de adiponectina produce una reduccin de los niveles de =#9B, entre otras citoquinas proin*lamatorias XCot/enbac/er D et al, 4553Y$ 7studios previos /an anali)ado la asociacin entre polimor*ismos el "en AD=P?+ con marcadores de in*lamacin$ Aan" 2 et al X4553Y detect en individuos no diab'ticos de ori"en Roreano una asociacin entre el polimor*ismo rs63564HH 1 un potente marcador de estr's o!idativo, el P&@4W, sin
embar"o, no detect asociacin entre los polimor*ismos rs63564HH 1 rs44K6:BB con la concentracin de PCC$ Paralelamente, SarodomGic/it D et al X455HY al anali)ar la asociacin entre el polimor*ismo rs6:;553;H 1 los niveles de =#9B en poblacin americana los resultados no alcan)aron la si"ni*icacin$ 7n cambio, en el presente estudio los portadores del alelo A del polimor*ismo rs6:;553;H presentaron menor concentracin de =#9B, mientras que los portadores del alelo C del rs6:;BB:K; mostraron ma1or concentracin$ Sin embar"o, dada la ba0a prevalencia de ambas variantes "en'ticas 0unto con el ba0o nmero de muestras determinadas para los niveles de =#9B, sern necesarios ms estudios con ma1or nmero de muestras en poblacin con elevado ries"o cardiovascular para con*irmar la in*luencia de estas variantes "en'ticas sobre la concentracin de =#9B o si estos resultados son debidos al a)ar$ Por otro lado, niveles disminuidos de adiponectina se /an asociado con un incremento de peso, por ello cabe esperar que los mismos polimor*ismos que in*lu1en en la concentracin de adiponectina 0ue"uen un papel *undamental en el desarrollo de la obesidad$ As(, se /a observado que los portadores A del polimor*ismo rs6:;553;H tienen si"ni*icativamente menos peso, =MC 1 per(metro de la cintura XSarodomGic/it D et al, 455HY, como ma1or proteccin *rente a la "anancia de peso X&o1enec/ea 7 et al, 455HY$ Adems, en individuos /ispanos el alelo A se asoci con menor "rasa visceral, aunque sin observarse di*erencias en el =MC, per(metro de la cintura o (ndice cintura9cadera XSutton 8S et al, 4553Y$ 7n cambio, en un estudio reali)ado con niDos italianos obesos los portadores del alelo A presentaron ma1or concentracin de adiponectina 1 a su ve) ma1or =MC 1 prevalencia de obesidad XMorandi A et al, 4565Y$ Por otro lado, tambi'n e!iste controversia en la literatura en la asociacin de los polimor*ismos rs63564HH 1 rs44K6:BB con obesidad o parmetros relacionados$ As(, 8ecRers S et al X455HY en un estudio reali)ado para anali)ar las distintas variantes del "en AD=P?+ involucradas en el desarrollo de la obesidad, solo el polimor*ismo rs44K6:BB mostr asociacin con la tendencia a la obesidad en una poblacin de mu0eres, siendo el alelo & el que con*er(a menor ries"o de obesidad, de manera paralela a los resultados obtenidos en el ->urses Nealt/1 Stud1. XNu @8 et al, 455KXbYY$ Adems, en poblacin /ispana los /omoci"otos && presentaron menor =MC *rente a los otros "enotipos XSutton 8S et al, 4553Y, 1 este alelo & se asoci con menor per(metro de la cintura en mu0eres sui)as XURRola ? et al, 455;Y$ 7n cambio, en un estudio prospectivo reali)ado en poblacin *rancesa el alelo & se asoci con ma1or =MC X@umeron @ et al, 455KY resultados tambi'n observados en poblacin 0aponesa X%o)arova de Courten 8 et al, 4553Y 1 alemana XStumvoll M et al, 4554Y$
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Cespecto al polimor*ismo rs63564HH, @ilippi 7 et al X455KY observ en poblacin italiana que el alelo & se asociaba con ma1or concentracin de adiponectina, presentando tambi'n estos individuos menor =MC$ ?tros estudios /an observado asociacin entre el alelo & 1 menor =MC XURRola ? et al, 455;Y 1 menor "rasa visceral XURRola ? et al, 4553Y$ Adems, en un estudio reali)ado con 6K;< individuos de edad avan)ada, el alelo & del rs63564HH se asoci con menor ries"o de obesidad X2an" SS et al, 455:Y$ 7n cambio, en otros estudios se /a observado que este mismo alelo se asocia con ma1or =MC XMen)a"/i C et al, 4554\ >aRatani Q et al, 4553Y$ 7n esta poblacin de edad avan)ada los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH son los que mostraron una ma1or in*luencia sobre parmetros antropom'tricos relacionados con la obesidad$ #os individuos portadores del alelo A del polimor*ismo rs6:;553;H presentaron ma1or peso, per(metro de la cintura e =MC *rente a los /omoci"otos &&$ Cespecto a polimor*ismo rs63564HH, los individuos mostraron ma1or peso, per(metro de la cintura e =MC respecto a los /eteroci"otos 1 /omoci"otos &&$ 7n ambos polimor*ismos los resultados se mantuvieron si"ni*icativos o en el l(mite de la si"ni*icacin tras a0ustar por niveles de adiponectina, en cambio, estas asociaciones no se mantuvieron tras a0ustar por *actores de con*usin, salvo las di*erencias en el per(metro de la cintura 1 el peso se"n el "enotipo del rs63564HH$ Paralelamente, el /aplotipo *ormado por los portadores A del rs6:;553;H 1 los individuos /omoci"otos del rs63564HH mostraron ma1or peso, per(metro de la cintura e =MC que el /aplotipo doble /omoci"oto &&, observndose un ma1or impacto de este /aplotipo sobre dic/os parmetros que al considerar cada polimor*ismo de manera independiente$ ambi'n el /aplotipo *ormado por los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs6:;BB3B< se asoci a los portadores A de ambos polimor*ismos con ma1or =MC, aunque sin alcan)ar la si"ni*icacin tras a0ustar por la concentracin de adiponectina, ni por *actores de con*usin$ Dadas las discrepancias en los resultados obtenidos en los distintos estudios, aDadido al /ec/o, como ocurre en este estudio, que tras a0ustar por potenciales *actores de con*usin estas asociaciones de0an de ser si"ni*icativas es posible que las asociaciones detectadas con estos polimor*ismos puedan ser moduladas por la in*luencia de *actores ambientales$ 7n este sentido, la reali)acin de actividad *(sica se /a observado que in*lu1e en los niveles de adiponectina, detectndose ma1ores niveles entre los individuos que reali)an e0ercicio *(sico X2u P et al, 455HY$ As(, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular se encontr una interaccin entre el polimor*ismo rs44K6:BB 1 la actividad *(sica modulando el peso de los individuos Xp interaccin rs44K6:BBMactividad *(sica]5,5K6Y$ De modo que los individuos /omoci"otos
presentan ma1or peso *rente a los portadores & solo entre los individuos con un estilo de vida sedentario$ 7sta modulacin del e*ecto del polimor*ismo sobre el peso se"n la reali)acin de actividad *(sica no se /a evaluado en estudios previos, 1 podr(a e!plicar parte de las discrepancias detectadas entre los estudios se"n las caracter(sticas de los individuos incluidos$ As( pues, son necesarios ms estudios que evaluen esta interaccin para poder corroborar este e*ecto$ Adems del e*ecto de la actividad *(sica, el tipo de dieta as( como distintos componentes de la misma se /an visto que tambi'n pueden modular la concentracin de adiponectina$ 7n este conte!to, recientemente se /a detectado que el e*ecto del rs6:;553;H sobre el ries"o de obesidad puede estar modulado por el tipo de dieta XSarodomGic/it D et al, 455HY$ 7stos autores detectaron una interaccin entre el polimor*ismo rs6:;553;H 1 el consumo de A&M tanto para el =MC Xp interaccin]5,546Y como para el ries"o de obesidad Xp interaccin]5,5;KY, donde los individuos portadores del alelo A con una in"esta de A&M superior o i"ual al 6;a presentaban menor =MC 1 menor ries"o de obesidad respecto de los /omoci"otos &&, sin detectarse estas di*erencias entre los que ten(an una in"esta de A&M in*erior$ 7n esta l(nea, en el presente traba0o se detect una modulacin del e*ecto del plimor*ismo rs6:;553;H sobre el peso 1 la concentracin de adiponectina en *uncin de la dieta$ As( pues, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular los portadores del alelo A mostraron ma1or peso que los /omoci"otos && solo entre los individuos que consum(an una dieta con ba0o "rado de ad/rencia a la dieta mediterrnea, patrn diet'tico caracteri)ado por una elevada cantidad de A&M 1 A&P 1 ba0a cantidad de A&S XSillett SC et al, 6HH3XaYY$ Sin embar"o, los individuos portadores del alelo A que consumen una dieta con alta ad/erencia a la DM mostraron un peso similar con "enotipo &&$ Aunque sin lle"ar a alcan)ar la si"ni*icacin la interaccin entre el polimor*ismo 1 la ad/erencia a la DM Xp interaccin rs6:;553;HMDM]5,655Y$ Sin embar"o, el componente determinante en la interaccin con el polimor*ismo *ue el consumo de le"umbres, alimento con alto contenido en prote(nas ve"etales, cido *lico, *itosteroles e iso*lavonas 0unto con cantidades considerables de *ibra XMrque)9Sandoval @ et al, 455<Y$ #os niveles de adiponectina tambi'n se /an asociado con el contenido de *ibra de la dieta X+i # et al, 4553XbY\ +i # et al, 455BY$ De este modo, los portadores del alelo A con un consumo de le"umbres de ; veces o ms a la semana presentaban menor peso 1 ma1or concentracin de adiponectina *rente a los que ten(an un consumo in*erior de le"umbres Xpeso, p interaccin rs6:;553;HMconsumo de le"umbres]5,55:\ adiponectina, p interaccin rs6:;553;HMconsumo de le"umbres]5,554Y$ Por otro lado, se /a detectado una modulacin de la concentracin de adiponectina se"n el "enotipo del polimor*ismo rs63564HH en *uncin del se"uimiento de una dieta ba0a en *ibra X>talla = et al, 455HY as( como del
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se"uimiento de una dieta ba0a en calor(as XS/in MA et al, 455BY$ Adems, recientemente en poblacin espaDola tambi'n se /a observado que los e*ectos de los polimor*ismos rs44K6:BB 1 rs63564HH sobre la "anancia de peso parecen revertir en individuos con un se"uimiento de una dieta tipo mediterrnea XCa)quin C et al, 4565Y$ Sin embar"o, en el presente estudio no se /a detectado una modulacin de los e*ectos de estos polimor*ismos en *uncin de la ad/rencia a la DM o de la *recuencia de consumo de sus componentes ms caracter(sicticos$ 7n cambio, la modulacin en *uncin del consumo de le"umbres se mostr, adems de con el polimor*ismo rs6:;553;H de manera independiente, tambi'n se observ con el /aplotipo *ormado por los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH en su e*ecto sobre el peso, per(metro de la cintura, =MC 1 adiponectina$ De manera que los individuos con el /aplotipo *ormado por los portadores A del rs6:;553;H 1 los /omoci"otos del rs63564HH son ms susceptibles al consumo de le"umbres, presentando menor peso, per(metro de la cintura e =MC as( como ma1or concentracin de adiponectina si presentaban un consumo de le"umbres superior o i"ual a ; veces por semana *rente a los que presentaban un consumo in*erior Xpeso, p interaccin rs6:;553;HMconsumo de le"umbres]5,54H\ per(metro de la cintura, p interaccin rs6:;553;HMconsumo de le"umbres]5,55K\ =MC, p interaccin rs6:;553;HMconsumo de le"umbres]5,53;\ adiponectina, p interaccin rs6:;553;HMconsumo de le"umbres]5,56<Y$ Adems, un consumo in*erior a ; veces por semana con*iere ma1or ries"o de obesidad a los que presentan el /aplotipo portadores A[ *rente al /aplotipo /omoci"oto &&[&&$ De todos modos, son necesarios ms estudios que den consistencia a estas interacciones 1 que pon"an de mani*iesto el componente nutritivo que e0erce un ma1or impacto en la asociacin de los polimor*ismos del "en AD=P?+ con parmetros antropom'tricos relacionados con la obesidad 1 con la concentracin de adiponectina$ Por otro lado, el e*ecto de distintos polimor*ismos del "en AD=P?+ sobre la sensibilidad a la insulina 1 la DM 4 /a sido detectado en diversos estudios, aunque paralelamente con los resultados de asociacin con obesidad, tambi'n e!iste controversia entre los distintos estudios sobres los polimor*ismos e incluso sobre que alelo estan involucrados$ 7n un reciente metanlisis reali)ado para anali)ar la asociacin entre polimor*ismos situados en la re"in del promotor 1 sus pro!imidades con el ries"o de DM 4 se observ que el polimor*ismo rs6:;553;H presenta una ba0a in*luencia en el ries"o a desarrollar DM 4 en poblacin europea X&on" M et al, 4565Y$ 7n el caso del polimor*ismo rs44K6:BB el alelo se asoci con DM 4 en individuos sanos de ori"en taiGan's X2an" SS et al, 455;Y, 1 se /a observado que los /omoci"otos presentan ma1or resistencia a la insulina que los portadores & en mu0eres "rie"as XMelistas # et al, 455HY$ Sin embar"o, de manera contradictoria el alelo minoritario & se /a asociado con el desarrollo de
DM 4 en individuos *inlandeses participantes del estudio 9innis" Diabetes /revention %tudy XDPSY XSiitonen > et al, 4566Y 1 en los participantes del estudio internacional S ?P9>=DDM XPac/arova A et a l, 4553Y$ 7ste alelo tambi'n se /a relacionado con /iper"licemia en un estudio prospectivo reali)ado en poblacin *rancesa X@umeron @ et al, 455KY$ Con el polimor*ismo rs63564HH tambi'n se observan di*erencias entre los estudios al indicar el alelo de ries"o$ As( en poblacin Roreana 1 en /ombres 0aponeses el alelo se asoci con menor resistencia a la insulina XNara Q et al, 4554\ 2an" 2 et al, 4553Y$ 7n cambio, en el estudio reali)ado con mu0eres "rie"as las portadoras del alelo presentaron ma1or resistencia a la insulina respecto a las && XMelistas # et al, 455HY$ ambi'n, en poblacin taiGanesas de edad avan)ada el alelo se asoci con DM 4 X2an" S et al, 455:Y, 1 entre los participantes del estudios S ?P9>=DDM el "enotipo se relacion con ma1or ries"o de DM 4 *rente a los && XPac/arova A et a l, 4553Y$ Sin embar"o, en el metanlisis reali)ado por Men)a"/i C et al X455:Y nin"uno de estos dos polimor*ismos ni el situado en la re"in promotora, el rs6:;553;H, se asociaron con DM 4$ 7n el presente estudio, entre estos tres polimor*ismos en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular se observ que solo en el caso del polimor*ismo rs63564HH los portadores del alelo presentaban ma1or ries"o de DM 4, de manera similar a lo detectado por 2an" S et al X455:Y en poblacin de edad avan)ada, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin tras a0ustar por se!o 1 edad$ Adems, se observ una interaccin "enMse!o con el polimor*ismos rs44K6:BB sobre los niveles de A&>7 XPinteraccion rs44K6:BBMse!o]5,54HY, de manera paralela a la interaccin detectada con los niveles de adiponectina, detectndose en este caso en mu0eres que las /omoci"otas presentan ma1ores niveles de A&>7 *rente a las portadoras del alelo &$ 7n este sentido, los niveles de adiponectina se correlacionan de manera inversa con los de A&>7, como tambi'n se /a observado en este estudio, as( el descenso de adiponectina produce un incremento de A&>7, con la consecuente in/ibicin de la captacin de "lucosa, induccin de la resistencia a la insulina 1 estimulacin de la "luconeo"'nesis, cu1o ltimo resultado es el incremento de "lucosa en plasma 1 aumento del ries"o de DM 4 XS/en" el al, 455<Y$ Puesto que en el estudio reali)ado con mu0eres "rie"as se observa, de manera concordate con nuestros resultados, que las /omoci"otas poseen ms resistencia a la insulina, es posible que e!istan di*erencias en la modulacin del e*ecto del polimor*ismo se"n el se!o, /ec/o que podr(a e!plicar las discrepancias en la determinacin del alelo de ries"o con la DM 4 o caracter(sticas relacionadas, aunque son necesarios ms estudios que evaluen la in*luencia del se!o en estas determinaciones$
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Por otro lado, en el caso del polimor*ismo rs6:;BB:K; los portadores del alelo minoritario C si presentaron ma1or concentracin de "lucosa 1 ries"o de DM 4, quedndose tambi'n en el l(mite de la si"ni*icacin tras a0ustar por se!o 1 edad X?C]4,55 =CH3a X5,H<9K,5:Y p]5,53BY$ 7studios previos /an detectado la asociacin entre esta variante 1 la DM 4 X%asseur @ et al, 4554\ Nivert M@ et al, 455<Y o con caracter(sticas relacionadas con la misma XURRola ? et al, 4553Y$ 7l polimor*ismo se encuentra situado en una re"in del "en mu1 conservada, situada entre el dominio col"eno 1 el "lobular$ Se /a postulado que tal cambio puede alterar la or"ani)acin espacial 1 *uncin de la prote(na al obstaculi)ar la *ormacin de /omotr(meros por el dominio col"eno X%asseur @ et al, 4554Y$ Sin embar"o, la muta"'nesis diri"ida en la secuencia /a demostrado que el cambio de aminocido que produce esta variacin no altera la *ormacin de adiponectina de alto peso molecular XSaRi N et al, 455;Y$ Por ello, se cree que puede in*luir en el empalme alternativo del mensa0ero, alterando la *uncionalidad de la prote(na 1 con ello disminu1endo su *uncin en la sensibilidad a la insulina XNivert M@ et al, 455<Y$ Sin embar"o, otros estudios no /an detectado asociacin entre el rs6:;BB:K; 1 la DM 4 o parmetros relacionados XNeid =M et al, 455B\ Siitonen > et al, 4566Y$ Adems, en el presente estudio el rs6:;BB:K; mostr ma1or impacto entre los individuos no obesos, donde los portadores del alelo C presentaban ma1or concentracin de "lucosa, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin, 1 paralelamente ma1or concentracin de leptina$ 7n el estudio de Nivert et al X455<Y reali)ado con la co/orte del estudio @ramin"/am tambi'n se detect ma1or in*luencia del alelo C sobre la "lucosa en no obesos$ De manera paralela, se /a su"erido que la leptina puede interactuar directamente con la insulina en el metabolismo de la "lucosa XNarris C8, 4555Y$ Sin embar"o, e!isten resultados contradictorios sobre el e*ecto de los niveles de leptina circulante 1 el ries"o de DM 4 XSc/midt M= et al, 455B\\ Sannamet/ee S& et al, 455:\ Sni0der M8 et al, 455:\ #e1 SN et al, 455<\ Sels/ P et al, 455HY, por lo que caracter(sticas "en'ticas e incluso el "rado de obesidad pueden in*luir en esta asociacin$ De este modo, ser(a interesante que *uturos estudios anali)aran la in*luencia de este polimor*ismo sobre la DM 4, as( como el e*ecto que produce sobre parmetros relacionadas con la misma se"n las caracter(sticas de la poblacin$ Por todo ello, la *alta de consistencia en los resultados puede ser debida al /ec/o de que diversos *actores "en'ticos 1 ambientales in*lu1en en los niveles de "lucosa 1 el ries"o de desarrollar DM 4 que pueden contribuir a la variabilidad del e*ecto de los distintos polimor*ismos$ 7n este sentido, en el presente estudio se /a puesto de mani*iesto el e*ecto protector que e0erce la reali)acin de actividad *(sica en la asociacin detectada
entre el rs6:;BB:K; con los niveles de "lucosa Xp interaccin rs6:;BB:K;Mactividad *(sica]5,54KY$ De esto modo, se /a observado que solo en individuos sedentarios los portadores C presentan ma1or concentracin de "lucosa *rente a los /omoci"otos $ #a reali)acin de actividad *(sica de intensidad moderada, como caminar a paso re"ular con cierta incidencia, puede reducir sustancialmente el ries"o de DM 4 XAeon C2 et al, 455:Y$ As(, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular se observ que la in*luencia del polimor*ismo sobre los niveles de "lucosa se anula entre los no sedentarios$ Adems, tambi'n se /a detectado que el uso de aceite de oliva como principal "rasa para cocinar tambi'n modula el e*ecto del polimor*ismo sobre los niveles de "lucosa Xp interaccin rs6:;BB:K;Mconsumo de aceite de oliva]5,5;BY$ #os e*ectos bene*iciosos del aceite de oliva *rente al ries"o de en*ermedades cardiovasculares se /an atribuido a su elevado contenido en A&M 1 a otros componentes minoriatarios con propiedades bioactivas X#pe)9Miranda A et al, 4565Y$ Se /a observado que tras la in"esta de una comida con alto contenido de A&M procedentes del aceite de oliva se me0ora el per*il lip(dico 1 la /omeostasis de la "lucosa ms que tras una comida rica en A&S XPania"ua AA et al, 455:\ #ope) S et al, 455<Y$ Adems, se /an propuesto las dietas ricas en A&M como una alternativa a las dietas ba0as en "rasa en la terapia nutricional *rente a la DM 4 XCos 7 et al, 455;Y$ 7n este traba0o, no se detectaron di*erencias entre los portadores C 1 los /omoci"otos en la concentracin de "lucosa en individuos que utili)aban el aceite de oliva como principal "rasa para cocinar$ Sin embar"o, si se observaron di*erencias se"n el "enotipo en individuos que no usaban este tipo de aceite de manera principal$ >o se /an encontrado estudios previos que anali)aran la modulacin de este polimor*ismo por la interaccin con *actores ambientales, por lo que es importante que *uturas investi"aciones se centren en ello, tanto con este polimor*ismo como con el resto del "en AD=P?+ para tratar de e!plicar las di*erencias entre estudios$ 7n conclusin, en poblacin mediterrnea de elevado ries"o cardiovascular los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH /an mostrado una *uerte asociacin con la concentracin de adiponectina$ 7l /aplotipo *ormado por ambos polimor*ismos, pese a mostrar un d'bil desequilibrio de li"amiento presenta ma1or in*luencia tanto en la concentracin de adiponectina como con parmetros antropom'tricos, aunque su e*ecto esta *uetemente modulado por el consumo de le"umbres$ #os e*ectos del polimor*ismo rs44K6:BB sobre la concentracin de adiponectina 1 de A&>7 mostr una dependencia se"n el se!o$ Adems, los portadores del alelo C del rs6:;BB:K; presentan ma1ores niveles de "lucosa, aunque su accin depende tanto del "rado de obesidad como de la interaccin con *actores ambientales$
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;/9/./3 Polimor1ismo rs====OGL del !en AD+P#-.

#a adiponectina 1 sus receptores constitu1en un componente intre"ral del mecanismo de mantenimiento de la /omeostasis de la ener"(a en los te0idos peri*'ricos XPsilopana"ioti A et al, 455HY$ De este modo, variaciones en los "enes de los receptores de la adiponectina se /an asociado con *enotipos relacionados con la obesidad 1 la DM 4 XSan" N et al, 455K\ Damcott CM et al, 4553\ Ste*an > et al, 4553\ Siitonen > et al, 455BY$ 7n este traba0o se /a estudiado el polimor*ismo rsBBBB5<H del "en AD=P?C6, locali)ado en la re"in del promotor, a <35; nucletidos del codn de inicio$ #as *recuencias obtenidas en la poblacin estudiada para el alelo A es similar a la observada en otras poblaciones europeas XSte*an > et al, 4553\ Siitonen > et al, 455B\ Qim A et al, 455HY 1 en poblacin me0icana9americana XCic/ardson DQ et al, 455BY$ Sin embar"o, este alelo presenta una *recuencia muc/o ms disminuida en poblacin 0aponesa9americana X5,5;6Y X?Ri Q et al, 455HY aunque al"o ms disminuida en a*ricanos9americanos X5,6B95,45Y XSan" N et al, 455KY$ 7l AD=P?C6 esta altamente e!presado en el te0ido adiposo en /umanos, aunque su e!presin se /a visto disminuida en individuos obesos e incrementa tras la perdida de peso XQim MA et al, 455BY, lo que indica que su e!presin puede in*luir en el desarrollo del sobrepeso 1 la obesidad$ 7n contraste con estos resultados diversos estudios /an encontrado asociacin entre variaciones en el "en AD=P?C6 1 el =MC XSiitonen > et al, 455B\ Cic/ardson DQ et al, 455BY$ 7n concreto, entre los participantes del 9innis" Diabetes /revention %tudy el polimor*ismos rsBBBB5<H se encontr en completo desequilibrio de li"amiento con otro polimor*ismo situado en el intrn 6 Xrs65H453;KY el cual se asoci con diversas medidas relacionadas con la obesidad XSiitonen > et al, 455BY$ Sin embar"o, en el estudio 5ld 5lder mis" no se encontr asociacin con el =MC con nin"uno de los anali)ados del "en AD=P?C6, entre los que estaba incluido el rsBBBB5<H XDamcott CM et al, 4553Y$ 7n este traba0o reali)ado con poblacin de elevado ries"o cardiovascular tampoco se encontr asociacin con obesidad o parmetros relacionados$ Adems, en un reciente estudio reali)ado en poblacin europea para anali)ar la capacidad ol*atoria se"n el "enotipo de este polimor*ismo, indicaron que los portadores del alelo A presentaban un deterioro del ol*ato, su"iriendo que la seDali)acin de la adiponectina puede e0ercer una importante *uncin en la capacidad ol*atoria 1 con ello en la re"ulacin del apetito, aunque paralelo a nuestros resultados, no detectaron di*erencias en el =MC se"n el "enotipo X&ut/o** M et al, 4565Y$ Por otro lado, la asociacin entre la DM 4 o la sensibilidad a la insulina con polimor*ismos situados en el receptor 6 de la adiponectina /a sido establecida en
di*erentes estudios XSte*an > et al, 4553, Damcott CM et al, 4553\ Qantart)is Q et al, 455BXbY\ Qim A et al, 455HY$ 7n este sentido, Ste*an > et al X4553Y en un estudio reali)ado con individuos sanos de procedencia alemana observaron que los portadores del alelo A presentaban ma1or resistencia a la insulina$ De manera similar, entre los participantes del 9innis" Diabetes /revention %tudy el polimor*ismo ubicado en desequilibrio de li"amiento rsBBBB5<H tambi'n se asoci con un incremento en los niveles de insulina tras 4 /oras del ?&, sin embar"o no se relacion con el ries"o de DM 4 XSiitonen > et al, 455BY$ Adems, en la poblacin del 5ld 5lder mis" no encontraron asociacin con la DM 4 entre polimor*ismos situados en la re"in del promotor, entre los que se encontraba el rsBBBB5<H, pero si con los que se locali)aban en re"iones intrnicas, su"iriendo que la asociacin con la DM 4 puede estar ms vinculada con estas re"iones ms que con variaciones en el promotor XDamcott CM et al, 4553Y$ 7n este sentido, otros autores no /an encontrado asociacin entre el rsBBBB5<H 1 la DM 4 o la sensibilidad a la insulina en poblacin europea XCollins SC et al, 455:Y, en individuos caucsicos o a*ricanos9americanos XSan" N et al, 455KY ni en poblacin 0aponesa XNara Q et al, 4553Y$ 7n el presente estudio tampoco se encontraron di*erencias se"n el "enotipo del rsBBBB5<H ni con los niveles de "lucosa ni con DM 4$ Paralelamente con estos resultados, en el estudio reali)ado en poblacin del noroeste de 7spaDa para e!aminar la prevalencia de *actores de ries"o cardiovascular en el que anali)aron la asociacin entre polimor*ismos de ambos receptores de la adiponectina con la *uncin /eptica, no detectaron di*erencias se"n el "enotipo del rsBBBB5<H X#pe)98erme0o A et al, 455<Y$ As( pues, podr(a ocurrir que las discrepancias entre estudios, tanto en la asociacin con la obesidad como con la DM 4, podr(an deberse a di*erencias entre las poblaciones$ 7n este sentido, Qantart)is Q et al XbYX455BY observaron que la asociacin entre el rsBBBB5<H 1 la resistencia a la insulina solo se detectaba en individuos obesos$ Adems, en el 9innis" Diabetes /revention %tudy la asociacin con el incremento de insulina tras el &? se observ en /ombres, su"iriendo que el e*ecto del polimor*ismo rsBBBB5<H sobre la resistencia a la insulina e incluso el peso corporal puede depender del se!o XSiitonen > et al, 455BY$ 7n cambio, tanto en el presente estudio como en el reali)ado por Collins SC et al X455:Y no se /an detectado interacciones entre este polimor*ismo 1 el se!o o el "rado de obesidad en la determinacin de parmetros relacionados con la obesidad o la DM 4$ Por otro lado, estudios de intervencin /an observado un incremento en la e!presin de ambos receptores de la adiponectina tanto tras el se"uimiento de unas pautas diet'ticas XQim MA et al, 455B\ Casmussen MS et al, 455BY como de la reali)acin de actividad *(sica X8lk/er M et al, 455:Y$ ambi'n, en el estudio reali)ado por Ste*an 1 colaboradores mostraron que los individuos /omoci"otos
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&& para el polimor*ismo 9<35; del "en AD=P?C6 presentaban menor contenido de l(pidos /epticos respecto de los su0etos portadores de alelo A tras aumentar la activdad *(sica 0unto con intervencin diet'tica XSte*an > et al, 4553Y$ 7n este traba0o no se /an encontrado interacciones "enMambiente que modulen los e*ectos del rsBBBB5<H sobre *enotipos relacionados con obesidad 1 DM 4$ Por ello, debido a la *alta de consistencia en los resultados de los estudios, ser(a interesante que *uturas investi"aciones anali)aran la in*luencia de las caracter(sticas de la poblacin como de *actores ambientales en los e*ectos de este polimor*ismo$ 7n conclusin, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular el polimor*ismo rsBBBB5<H no parece tener e*ecto sobre el ries"o de obesidad o de DM 4$ ampoco se detectaron di*erencias se"n el "enotipo de este polimor*imos se"n las caracter(sticas de la poblacin o en *uncin de la in*luencia de *actores ambientales en la poblacin estudiada$ Por ello, son necesarios ms estudios que indiquen la implicacin del rsBBBB5<H en el ries"o de obesidad 1 DM 4$
;/9/./6 Polimor1ismo rs>>LLO6L del !en ",P

7l polimor*ismo rs:6HH5;H X943K< &cAY del "en de la leptina se /a asociado con variaciones de la concentracin de leptina como con el "rado de obesidad, aunque estas asociaciones entre los distintos estudios resultan con*lictivos$ #a *recuencia del alelo A en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular es levemente in*erior a la obesidad en poblacin mediterranea espaDola XPortoles ? et al, 455BY aunque similar a poblacin del centro de 7spaDa XCiestra P et al, 4565Y como en poblacin caucsica europea XMamms ? et al, 4555, #e Stun** C et al, 4555Y 1 de America del >orte XSRibola C@ et al, 455KY$ Sin embar"o, en poblacin 0aponesa del alelo A presenta una prevalencia ms elevada respecto del resto de poblaciones XNama0ina > et al, 4554Y 7n esta poblacin de elevado rie"o cardiovascular se encontr una asociacin entre el polimor*ismo rs::HH5;H 1 la concentracin plasmtica de leptina en /ombres, de modo que los portadores del alelo A presentaban ma1or concentracin de leptina$ Sin embar"o, no se detect una interaccin estad(sticamente si"ni*icativa "enMse!o$ As(, la asociacin entre el polimor*ismo rs::HH5;H 1 la concentracin de la leptina /a sido ampliamente e!aminada$ 7n el estudio inicial llevado a cabo en poblacin *rancesa para anali)ar los posibles e*ectos de variaciones en la re"ion 3h del "en de la leptina, detectaron que el alelo A del rs::HH5;H se asociaba con concentraciones mas altas de leptina, aunque tras un periodo de 4,3 meses con intervencin dietetica, estas di*erencias se"n el "enotipo se quedaban en el l(mite de la si"ni*icacin XMamms ? et al, 6HH<Y$ Posteriormente, en un si"uiente estudio reali)ado en poblacin *rancesa el "enotipo
AA se asoci con un incremento en la concentracin plasmtica de leptina en /ombre, pero no en el caso de mu0eres XMamms ? et al, 4555Y Sin embar"o, en un estudio reali)ado en Suecia con mu0eres no obesas, se observ que el alelo A de este polimor*ismo esta asociado con un incremento en la concentracin de mAC> de la leptina 1 con un incremento en la tasa de secrecin de leptina por el te0ido adiposo$ XNo**sted A et al, 4554Y$ 7n cambio, otros estudios no /an encontrado asociacin entre este polimor*ismo 1 variaciones en la concentracin de leptina XSan" > et al, 455BY$ As( como tambi'n se /an detectado asociaciones inversas donde los portadores del alelo A presentaban menor concentracin de leptina XPoitou C et al, 4553\ Ninu1 NM et al\ 455<\ Constantin A et al, 4565Y$ 7sta asociacin inversa entre el alelo A 1 la concentracin de leptina tambi'n se detect en poblacin espaDola, aunque este estudio se llevo a cabo con individuos con una media de edad 6Kn65 aDos XCiestra P et al 4565Y cu1as di*erencias respecto a nuestros resultados pueden ser debidas a di*erencia en la poblacin de estudio al tratarse en este caso de poblaciones de edad avan)ada con ries"o cardiovascular$ 7n este sentido 2iannaRouris > et al X455;Y detect una asociacin entre el alelo & 1 el aumento de la concentracin de leptina a traves de una interaccin con el se!o 1 la "rasa corporal, donde las niDas obesas con el "enotipo AA muestran una concentracin de leptina entre un 45 ^ 43a mas ba0a se"n la masa "rasa que otros "enotipos$ Adems, estudios donde el alelo A se /a asociado con menor concentracin de leptina se /an llevado a cabo en individuos *ranceses con obesidad mrbida XPoitou C et al, 4553Y en niDas obesas X#e Stun** C et al, 4555Y 1 en mu0eres obesas brasileDas XNinu1 NM et al, 455<Y$ De manera paralela en este estudio se observ una interaccin "enMobesidad en la determinacin de la concentracin de leptina$ 7n este caso, aunque no se obtuvieran di*erencias si"ni*icativas en obesos, los /omoci"otos AA presentaron menor concentracin$ Mientras que en individuos no obesos la ma1or concentracin de leptina se observ entre los individuos con el "enotipo AA, con di*erencia si"ni*icativa incluso tras a0ustar por *actores de con*usin$ #a interaccion "enMobesidad sobre la concentracin de leptina estrati*icada se"n el se!o no se anali) debido a la perdida de poder estad(stico al reducirse el tamaDo de los "rupos a comparar$ Sin embar"o, estos resultados aportan evidencia cient(*ica sobre la modulacin tanto por el se!o como por el "rado de obesidad de los e*ectos del polimor*ismo sobre la concentracin de leptina$
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7n esta sentido, se /a indicado que la concentracin de leptina circulante es altamente correlacionada con la "rasa corporal$ 7n cambio, la asociacin entre el polimor*ismo del "en de la leptina con obesidad o *enotipos relacionados /an reportado resultados controvertidos$ 7n concreto, el polimor*ismo rs::HH5;H no se /a asociado con obesidad, ni se /an detectado di*erencias en las *recuencias "enot(picas entre obesos 1 no obesos en esta poblacin de elevado de ries"o cardiovascular, tampoco se /an detectado di*erencias si"ni*icativas con peso, =MC o per(metro de la cintura se"n el "enotipo del polimor*ismo, indicando que este polimor*ismo no es un marcador relevante de obesidad o *enotipos relacionados con la misma en la poblacin estudiada$ 7n cambio, en estudios previos el alelo & se asoci con ma1or =MC en poblacin *rancesa con sobrepeso XMamms ? et al, 4555Y, en mu0eres brasileDas se asoci con ma1or ries"o de obesidad 1 ma1or =MC XNinu1 NM et al, 455<Y 1 en poblacin taiGanesas el "enotipo && se asoci con ma1or per(metro de cintura solo entre los obesos 1 con ma1or ries"o de obesidad e!trema XSan" > et al, 455BY, resultados tambi'n observados en poblacin procedente de Pensilvania X#i SD et al, 6HHHY$ ambi'n se detect ma1or =MC 1 per(metro de cintura entre los portadores del alelo & en poblacin adolescente espaDola, con ma1or prevalencia de este alelo entre los individuos con sobrepeso 1 obesidad *rente a los normopeso XCiestra P et al, 4565Y$ Sin embar"o, otros estudios no /an detectado relacin entre este polimor*ismo 1 el ries"o de obesidad o *enotipos relacionados XMattevi %S et al, 4554\ Constantin A et al, 4565Y, e incluso en un estudio reali)ado en poblacin mediterrnea espaDola XPortol's ? et al, 455BY, concordante con los resultados de este estudio$ Aunque las discrepancias entre los distintos estudios no estn todav(a esclarecidos, modi*icaciones del e*ecto del polimor*ismo podr(a atribuirse a di*erencias en las caracter(sticas *isiol"icas de las poblaciones$ Adems, se /a su"erido que el polimor*ismo rs::HH5;H se encuentra en un sitio espec(*ico que puede modi*icar la transcripcin del "en de la leptina, planteando incluso la posibilidad de una interaccin entre este polimor*ismo 1 elementos de respuesta a estr"enos en el promotor del "en de la leptina X2iannaRouris > et al, 455;Y$ Aunque tambi'n este polimor*ismo podr(a encontrarse en desequilibrio de li"amiento con otros polimor*ismos realmente responsables de estos e*ectos$ Por lo que son necesarios ms estudios que consideren los di*erentes *enotipos de los participantes as( como la asociacin de este polimor*ismo con otras variantes$ Por otro lado, tambi'n se /a observado una respuesta di*erencial a una dieta ba0a en calor(as se"n el "enotipo del polimor*ismo 943K< del "en de la leptina XMamms ? et al, 6HH<Y$ 7n el presente estudio no se /an detectado di*erencias se"n el "enotipo de este polimor*ismo 1 la ad/erencia a la DM o en *uncin de la *recuencia de consumo de alimentos caracter(sticos de la misma$ Sin embar"o, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular se /a detectado una interaccin
"enMactividad *(sica en la modulacin del peso se"n el "enotipo del polimor*ismo Xp interaccin]5,5;KY$ #a reali)acin de actividad *(sica produce un descenso en el valor de =MC, as( como tambi'n se asocia con una tendencia al descenso en la concentracin de leptina X@atouros =? et al, 4553\ NuusRonen A et al, 4565Y$ 7n un reciente estudio de intervencin con actividad *(sica reali)ado en /ombres con una media de edad de 6Hn6 aDos observaron un descenso en el =MC en los ; "enotipos de este polimor*ismo tras 3 1 < semanas de entrenamiento *(sico, especialmente en los individuos con el "enotipo /omoci"oto && XNuusRonen A et al, 4565Y$ 7n el presente estudio, los individuos /eteroci"otos 1 /omoci"otos AA no sedentarios presentaron menor peso respecto de los no sedentarios, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin entre los /omoci"otos AA$ Sin embar"o, la reali)acin de actividad *(sica no in*lu1 en el peso entre los /omoci"otos &&$ 7stas di*erencias con nuestros resultados puedes ser debidas a que en el presente estudio se trata de poblacin de elevado ries"o cardiovascular, por lo que pueden e!istir otros *actores que impiden demostrar el e*ecto de la actividad *(sica en los /omoci"otos &&$ As( pues, ser(a interesante que *uturos estudios evaluaran tambi'n las interacciones "enMambiente con este polimor*ismo 1a que pueden contribuir tambi'n a las discrepancias en los resultados de las distintas investi"aciones$ 7n conclusin, el e*ecto del polimor*ismo sobre la concentracin de leptina se /a mostrado modulado por el se!o 1 por el "rado de obesidad en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular$ Adems, la reali)acin de actividad *(sica tambi'n in*lu1e en el e*ecto que e0erce el polimor*ismo sobre el peso$ Posteriores estudios son necesarios para con*irmar la in*luencia de caracter(sticas *isiol"icas 1 ambientales sobre el polimor*ismo 943K< del "en de la leptina$
;/9/./9 Polimor1ismo rs..6>.O. del !en -",P

#os e*ectos de la leptina sobre la saciedad 1 el balance ener"'tico estan mediadas a trav's de su receptor a nivel del /ipotlamo X=ssue > et al, 6HH3\ @rk/becR &, 455BY$ Por ello, la e!istencia de polimor*ismos en el "en C#7P se /a su"erido que pueden estar involucrados en la *isiopatolo"(a de la obesidad /umana X2iannaRouris > et al, 4556Y$ 7l polimor*ismo rs66;:656 X+44;CY del "en C#7P /a sido ampliamente estudiado presentando "ran variabilidad en su *recuencia se"n la distribucin "eo"r*ica$ 7n esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular la *recuencia del alelo C es similar a la observada en otros estudios reali)ados en pa(ses mediterrneos X5,;49 5,;<Y X2iannaRouris > et al, 4556\ Portol's ? et al, 455BY$ 7n cambio, en )onas del centro 1 norte de 7uropa la *recuencia del alelo C presenta un leve incremento X5,KK95,K<Y X&otoda el al, 6HH:\ Sauters M et al, 4556\ Mamms ? et al, 4556\ van Cossum C et al, 4554Y$ 7n poblacin norteamericana se /an observado
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di*erencias entre etnias, mostrando ma1or *recuencia entre individuos de ra)a ne"ra *rente a los caucsicos X5,36 vs 5,KBY XC/a"non 2C et al, 4555Y$ Sin embar"o, la *recuencia de este alelo C es considerablemente ma1or en poblacin asitica XMatsuoRa > et al, 6HH:\ 7ndo Q et al, 4555\ Qo/ AM et al, 4554Y$ 7l posible e*ecto de variaciones en el "en C#7P sobre la e!presin de la leptina /a sido evaluado en diversos estudios$ 7n este sentido, C/an"non 2C et al X4555Y observ en /ombres caucsicos que los portadores del alelo C del polimor*ismo rs66;:656 presentaban un incremento de Kn"[m# en la concentracin de leptina *rente a los no portadores$ Posteriormente, 2iannaRouris > et al X4556Y detect en poblacin mediterrnea que los individuos /omoci"otos CC mostraban ma1or concentracin de leptina, quedndose estas di*erencias se"n el "enotipo en el l(mite de la si"ni*icacin$ Paralelamente, van Cossum C et al X455;Y al evaluar los e*ectos de distintos polimor*ismos en el "en C#7P entre individuos que presentaron ma1or *acilidad de "anancia de peso *rente a aquellos que mantuvieron su peso ms estable tras un se"uimiento de ms de B aDos, observaron que entre los individuos con ma1or *acilidad de "ananciade peso, los portadores C mostraron una concentracin de leptina circulante un 45a ma1or *rente a los no portadores$ Ms recientemente, en poblacin europea el alelo C se relacion con un per*il metablico de ma1or ries"o al asociarse con ma1or concentracin de leptina, tri"lic'ridos 1 presin arterial 1 menor c9ND# XConstantin A et al, 4565Y$ Sin embar"o, se /an detectado resultados opuestos en estudios llevados a cabo en poblacin me0icana X&u()ar9Mendo)a AM et al, 4553Y, en individuos obesos en un estudio reali)ado con poblacin tunesina X8en Ali S et al, 455HY e incluso en mu0eres postmenopusicas de ori"en caucsico X+uinton >D et al, 4556Y$ Adems, en otros estudios se /a indicado que este polimor*ismo no in*lu1e en la determinacin de la concentracin de leptina XQim SM et al, 455<\ SauRRo M et al, 4565Y$ 7n el presente estudio el polimor*ismo rs66;:656 no mostr asociacin con la concentracin de leptina$ 7n cambio, se muestra como un *actor de ries"o para la obesidad, siendo los portadores C los que presentan ma1or ries"o tras a0ustar por se!o 1 edad X?C]6,;5 =CH3a X6,5696,BHY p]5,5K;Y, sin detectarse /etero"eneidad se"n el se!o$ De manera similar a los resultados de asociacin entre el polimor*ismo 1 la concentracin de leptina, la asociacin con obesidad presentan discordancia entre los distintos estudios$ As(, en el estudio reali)ado por C/a"non 2C et al X4555Y observaron que en /ombres caucsicos portadores del alelo C 0unto con el incremento de leptinemia tambi'n presentaron ma1or =MC 1 porcenta0e de masa "rasa *rente a los no portadores$ ambi'n en el estudio reali)ado en poblacin mediterrnea indicaron que el 3a de la variabilidad en la composicin corporal detectada en su poblacin puede ser debida a la presencia del alelo C X2iannaRouris > et al, 4556Y$ ambi'n, Mattevi %S et al X4554Y observaron en
poblacin brasileDa ma1or *recuencia del "enotipo CC en /ombres con obesidad central$ Posteriormente, en /ombres de ori"en caucsico tambi'n se observ una *uerte asociacin entre el alelo C 1 el ries"o de obesidad 1 *enotipos relacionados XMasuo Q et al, 455<Y$ 7n el presente estudio las di*erencias se"n el "enotipo en el =MC se observaron tambi'n solo en /ombres$ Di*erentes estudios, incluido este, /an demostrado un marcado dimor*ismo se!ual en las concentraciones de leptina XSaad M@ et al, 6HH:\ Pardo =M et al, 455KY, cu1as di*erencias pueden ser debidas a variaciones en las /ormonas se!uales$ #os receptores para estas /ormonas se e!presan en el ncleo del /ipotlamo, considerndose *uertes candidatos a modular la sensibilidad del S>C de las seDales mediadas por la leptina XCosenbaum M et al 6HHHY, pudiendo e!plicar as( al"unas de las di*erencias de "'nero observadas en al"unas variantes "en'ticas XMattevi %S et al, 4554Y$ Sin embar"o, el alelo C tambi'n se /a relacionado con un incremento de la adioposidad en mu0eres postmenorpusicas europeas X@airbrot/er U# et al, 455:Y$ Adems, van Cossum C el al X455;Y indic que el e*ecto del polimor*ismo sobre la "anancia de peso es limitada$ Por otro lado, otros autores obtienen resultados opuestos como en el estudio real)ado por +uinton >D et al X4556Y en mu0eres postmenopsicas donde en este caso las portadoras del alelo + presentaron ma1or =MC 1 adiposidad$ ambi'n se observ esta tendencia en poblacin me0icana X&u()ar9Mendo)a AM et al, 4553Y 1 en /ombres obesos de poblacin tunesina X8en Ali S et al, 455HY$ As( como tambi'n se /a detectado una *alta de asociacin entre el polimor*ismo rs66;:656 1 la obesidad en di*erentes poblaciones caucsicas XMer"en N et al 455:\ Constatin A et al, 4565Y$ Adems, los resultados de previos metanlisis no /an con*irmado la asociacin entre polimor*ismos situados en el "en C#7P con *enotipos relacionados con la obesidad XNeo M et al, 4556\ Neo M et al, 4554\ Paracc/ini % et al, 4553Y$ 7l polimor*ismo rs66;:656 X+44;CY produce el cambio de una "lutamina X+Y a una ar"inina XCY "enerando un cambio de car"a de neutra a positiva en la prote(na, la cual se su"eri inicialmente que podr(a alterar la *uncionalidad del receptor XC/an"non 2C et al, 4555Y$ 7ste polimor*ismo se encuentra ubicado en la re"in e!tracelular del receptor de la leptina, en un bucle situado en el primer dominio /omlo"o a receptores de citoquinas$ Pero ms recientemente se /a su"erido que este cambio no a*ecta a la capacidad de seDali)acin del receptor, 1a que estudios in vitro re*le0an la activacin de S A ; para la trasmisin de la seDal tanto en presencia o no de la mutacin, indicando que este polimor*ismo presenta poca probabilidad de in*luir en el ries"o de obesidad en /umanos XStrati"opoulos & et al, 455HY$
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Con ello, las di*erencias entre los distintos estudios pueden ser debidas a variaciones en las *recuencias al'licas como a di*erencias en su se"re"acin con otras variantes se"n la poblacin$ Aunque di*erencias en la de*inicin de obesidad o del diseDo estad(stico tambi'n pueden contribuir a esta variabilidad$ Por otro lado, dado que la obesidad es una en*ermedad comple0a en la que intervienen varios "enes, posibles interacciones entre ellos e incluso con *actores ambientales pueden enmascarar el e*ecto de los polimor*ismos, por lo que *uturas investi"aciones deber(an tener en cuenta estas consideraciones XParacc/ini % et al, 4553Y$ 7n este sentido, en poblacin brasileDa de descendencia europea la asociacin entre el polimor*ismo rs66;:656 1 el =MC *ue ms *uerte en individuos no *umadores que en el total de la muestra estudiada XMattevi %S et al, 4554Y$ Sin embar"o, en el presente estudio no se detect una interaccin entre el polimor*ismo 1 el /bito tabquico debido probablemente a la ba0a prevalencia de individuos *umadores, tan solo el 64,3a$ 7n conclusin, el alelo C del polimor*ismo rs66;:656 X+44;CY es un marcador de ries"o de obesidad en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular, sin presentar /etero"eneidad se"n el se!o$ 7n cambio, el e*ecto del polimor*ismo sobre el =MC *ue ms determinante en /ombres$ Sin embar"o, el "enotipo del polimor*ismo rs66;:656 no in*lu1 en la determinacin de la concentracin de leptina plasmtica$
;/9/3 Polimor1imos en !enes relacionados con la in!esta ener!(tica

;/9/3/. Polimor1ismo rs9=G9=>> del !en '<-"
7n el presente traba0o se /a anali)ado el polimor*ismo rsKB<KB:: X#euH5&lnY situada en el e!n K del "en &NC#$ 7sta variante presenta una prevalencia mu1 ba0a en la poblacin, con una *recuencia al'lica del alelo A de 5,5KB,$ 7sta *recuencia es similar a la observada en otros estudios reali)ados en poblacin europea XSiec)oreR S et al, 4565Y, incluida la co/orte del estudio 7P=C que inclu1e individuos de 65 pa(ses europeos XDossus # et al, 455<Y$ Sin embar"o, en otros estudios reali)ados tambi'n con poblacin europea el alelo *ue considerado el menos prevalente, con una *recuencia de 5,5B95,5< XNinne1 A et al, 4554\ &ueor"uiev M et al, 455HY$ Por otro lado, se /a observada una *recuencia similar del alelo A a la observada en este estudio en poblacin canadiense XMartin &C et al, 455<Y$
#a "/relina acta como /ormona endocrina en el tracto "astrointestinal 1 en el cerebro interviniendo en la re"ulacin de la in"esta 1 el balance ener"'tico X sc/bp M et al, 4555\ Sren AM et al, 4556Y$ Por ello, un *allo en su re"ulacin puede ser crucial en la etiolo"(a de la obesidad X7isenstein A et al, 455;Y$ De /ec/o, variaciones "en'ticas con ba0a prevalencia ubicados en la re"in codi*icante del "en de la "/relina se /an vinculado con el desarrollo de la obesidad XURRola ? et al, 4556Y$ 7n el presente estudio el alelo de menor prevalencia del polimor*ismo rsKB<KB:: se /a mostrado como un *actor protector *rente al ries"o de obesidad, incluso tras a0ustar por se!o 1 edad$ 7ste polimor*ismo *ue identi*icado por primera ve) por Ninne1 A et al X4554Y en poblacin adolescente europea donde tras el anlisis del "enotipo consideraron que se produc(a un cambio de &ln a #eu, de manera que el alelo menos *recuente era el alelo $ 7n este sentido, observaron una menor prevalencia del alelo menor en niDos 1 adolescentes con obesidad e!trema, aunque esta misma tendencia *ue observada en individuos adultos nomopeso 1 entre estudiantes que presentaban un peso in*erior a lo normal$ ras este /alla)"o diversos estudios se /an sucedido en varias poblaciones$ As(, en una co/orte *rancesa que inclu(a 4B; *amilias con miembros obesos, el polimor*ismo rsKB<KB:: se asoci con obesidad, aunque en este caso el alelo se consideraba tambi'n el alelo minoritario, por lo que el alelo A se asoci con ma1or =MC, en cambio, estos resultados no *ueron replicados en una co/orte alemana *ormada por individuos con un temprano desarrollo de obesidad e!trema X&ueor"uiev M et al, 455HY$ Paralelamente, otros estudios no /an encontrado relacin entre esta variante "en'tica 1 el rie"o de obesidad tanto en poblacin europea X%iven)a D et al, 455K\ Dossus # et al, 455<Y como en poblacin caucasica americana descendiente de poblacin europea XSteinle >= et al, 4553Y$ 7l mecanismo biol"ico que vincula el rsKB<KB:: con parmetros relacionados con la obesidad se desconocen$ 7l "en de la "/relina da lu"ar a un p'ptido pre9pro"/relina que tras su*rir modi*icaciones postraducionales puede ori"inar dos /ormonas "astrointestinales\ la "/relina 1 otra de menor tamaDo, la obestatina XP/an" A% et al, 4553Y$ 7l polimor*ismo rsKB<KB:: se encuentra en una re"in conservada en la obestatina, cu1os e*ectos se /a postulado que pueden ser opuestos a los de la "/relina, considerndose inicialmente la obestatina como un p'ptido anore!i"'nico XP/an" A% et al, 4553\ #a"and &A et al, 455:\ &reen 8D et al, 455:Y, aunque estos e*ectos no estan todav(a claramente dilucidados X&ourcerol & et al, 455:\ Nolst 8 et al, 455:\ Samson SQ et al, 455:Y$ Por ello, ser(a interesante pro*undi)ar en el estudio del mecanismo de accin de ambas /ormonas, as( como del posible e*ecto del rsKB<KB:: en su *uncionalidad para tratar de dilucidar su vinculacin con la obesidad, 1 la variante implicada o si el alelo de menor prevalencia var(a se"n determinadas poblaciones, como tambi'n a1udar a
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determinar si estas asociaciones son debidas al a)ar dada la ba0a prevalencia de dic/a variante "en'tica$ Por otro lado, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular los portadores del alelo A mostraron ma1or concentracin de c9ND# tras a0ustar por *actores de con*usin, siendo esta asociacin ms *uerte en mu0eres, aunque no se detect una interaccion estad(sticamente si"ni*icativa con el se!o$ 7n este caso, las di*erencias se"n el se!o pueden ser debidas a un menor tamaDo de muestra en los /ombres 0unto con la ba0a prevalencia de la variante "en'tica$ 7n este sentido, estudios previos /an encontrado que la concentracin de "/relina en plasma se correlaciona de manera positiva con el c9ND# XPurnell A+ et al, 455;\ Po1RRo SM et al, 455;Y$ 7n otros estudios se detect una unin espec(*ica entre la "/relina 1 el c9ND# X8eaumont >A et al, 455;Y, su"iriendo la posibilidad de que el c9ND# actue como transportador de la "/relina en la circulacin XPurnell A+ et al, 455;Y$ ?tros estudios /an corroborado la modulacin de la concentracin de c9ND# por polimor*ismos situados en el "en &NC# XC/oi NA et al, 455B\ Martin &C et al, 455<\ NubaceR AA et al, 455:Y$ Martin &C et al X455<Y detect en poblacin canadiense una asociacin entre el polimor*ismo rsKB<KB:: con los niveles de c9ND#, aunque estos resultados se quedaron en el l(mite de la si"ni*icacin$ Por otro lado, la relacin entre el rsKB<KB:: 1 la concentracin de c9ND# se mostr in*luenciada por el /bito tabquico, 1a que solo entre los no *umadores los portadores A presentaban ma1or concentracin de c9ND#, siendo resistentes los individuos *umadores a los e*ectos del rsKB<KB:: sobre el c9ND#$ Sin embar"o, la interaccin "enMtabaco no *ue si"ni*icativa, debido problablemente a la ba0a prevalencia tanto de la *recuencia el alelo minoritario como de *umadores en la muestra estudiada$ 7n cambio, si se observ una modulacin del =MC en *uncin de la interaccin "enMtabaco de manera si"ni*icativa Xp interaccin rsKB<KB::Mconsumo de tabaco]5,5;:Y$ De este modo, se observ que los portadores del alelo A presentaban menor =MC 1 menor ries"o de obesidad solo en el caso de los no *umadores, sin encontrarse este e*ecto entre los *umadores$ >o se /an /allado estudios previos que consideren la modulacin de los e*ectos del polimor*ismo rsKB<KB:: por el consumo de tabaco, por ello, estudios adicionales se requieren para con*irmar tales interacciones$ 7n conclusin, el polimor*ismo rsKB<KB:: se /a asociado con un menor ries"o de obesidad entre los portadores del alelo minoritario A, as( como con un incremento en la concentracin de c9ND#, siendo ms *uerte esta asociacin en mu0eres$ Adems, dic/o e*ecto sobre la obesidad 1 el c9ND# se /a mostrado modulado por el /bito tabquico$ Sern necesarios *uturos estudios que con*irmen
la modulacion de los e*ectos de esta variante sobre la obesidad 1 la concentracin de c9ND# se"n el consumo de tabaco$
;/9/3/3 Polimor1ismo rs;>3.=L del !en '<S7l "en &NSC est locali)ado en un locus del cromosoma ;q4B9q4H que se /a vinculado con di*erentes *enotipos presentes en el s(ndrome metablico X8aessler A et al, 4553Y$ 7l receptor de la "/relina 0unto con su li"ando end"eno, la "/relina, proporcionan una seDal que estimula el apetito, contrarestando un "ran nmero de seDales in/ibitorias mediadas por la leptina, la insulina 1 el P22 XCummin"s D7 et al, 455;\ 8ara))oni C et al, 455;Y$ Adems, durante el a1uno se /a demostrado que se produce un incremento en la e!presin de &NSC, indicando que este /ec/o puede conducir a un aumento de la seDali)acin del receptor 1, por lo tanto, en una ma1or sensacin de apetito XQim MS et al, 455;Y$ Por ello, variaciones "en'ticas en el "en &NSC pueden modi*icar la e!presin del mismo, produciendo alteraciones en la re"ulacin del apetito$ 7n este traba0o se /a estudiado el polimor*ismo rs3:46BH del "en &NSC, locali)ado en el e!n 6, siendo una de las variantes con resultados controvertidos en la literatura$ #a *recuencia del alelo A en la poblacin anali)ada en este estudio si"ue el mismo patrn que el observado en otros estudios llevados a cabo en poblacin europea X5,4:95,;6Y XSan" NA et al, 455K\ 8aessler A et al, 4553\ &arcia 7A et al, 455<Y 1 en *amilias caucsicas norteamericanas X5,4HY X8aesssler A et al, 4553Y$ Aunque en el estudio reali)ado por &ueor"uiev M et al X455HY tambi'n en poblacin europea la *recuencia del alelo A *ue levemente in*erior X5,45Y$ #a asociacin entre polimor*ismos 1 /aplotipos de la re"in del "en &NSC 1 la obesidad /umana /a sido evaluada en diversos estudios$ 8aessler A et al X4553Y observ que el polimor*ismo rs3:46BH se encuentra incluido en un bloque de desequilibrio de li"amiento asociado con obesidad en poblacin caucsica americana *ormada por 6:< *amilias con miembros con obesidad, con*irmndose en el mismo estudio esta asociacin en poblacin "eneral *ormada por individuos caucsicos europeos$ 7sta asociacin *ue replicada en una co/orte *rancesa que inclu(a 4B; *amilias con miembros obesos, aunque no se corrobor esta asociacin en poblacin alemana *ormada por individuos con un temprano desarrollo de obesidad e!trema X&ueor"uiev M et al, 455HY$ 7n contraposicin, San" NA et al X455KY no obtuvieron evidencia de asociacin entre polimor*ismos del "en &NSC, entre los cuales estaba incluido el rs3:46BH, 1 la re"ulacin del peso corporal en una poblacin *ormada por niDos 1 adolescentes de ori"en alemn$ Posteriormente, otros estudios /an indicado la *alta de asociacin entre distintos polimor*ismos del "en &NSC, incluido el rs3:46BH,
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con *enotipos relacionados con la obesidad en distintas poblaciones europeas X&arcia 7A et al, 455<, &0esin" AP et al, 4565Y$ 7n la l(nea de estos resultados, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular el polimor*ismo rs3:46BH del "en &NSC no se /a mostrado como indicador de ries"o de obesidad, ni se /a asociado con *enotipos relacionados con la misma$ #a *alta de concordancia en los resultados se desconoce, se /a especulado que dada la *alta de con*irmacin por parte de otros estudios es posible que esta relacin podr(a /aber sido debido al a)ar o que esta asociacin pueda ser modi*icada por *actores ambientales o "en'ticos, 1a que variaciones en el "en de la "/relina X&NC#Y pueden contribuir al ries"o de obesidad directamente o por la interaccin con variantes del "en &NSC X&arcia 7A et al, 455<Y$ 7n conclusin, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular el polimor*ismo rs3:46BH del "en &NSC no se /a asociado con el ries"o de obesidad, tampoco se /an observado variaciones se"n el "enotipo con parmetros relacionados con la obesidad$
;/9/3/6 Polimor1ismo rs.O;GO9= del !en PCC

#a *recuencia del alelo C del polimor*ismo rs653<5KB X :4CY observada en la poblacin estudiada es similar a la obtenida en poblacin europea XNun" CC et al 455K\ oreRov SS et al, 4553\ #avebratt C et al, 455B\ Siddiq A et al, 455:\ Du N et al, 4566Y, 1 en poblacin canadiense XA/ituv > et al, 455BY$ Sin embar"o, en A*rica Subsa/ariana la *recuencia de este alelo es in*erior, incluso en Asia se /a observado que el alelo C presenta una *recuencia completamente invertida XS/i/ PA et al, 455HY$ 7l polimor*ismo rs653<5KB se encuentra locali)ado en una posicin mu1 pr!ima al punto de proteol(sis de la preprote(na P22, ubicado en el e!tremo C9 terminal XCerd9Ceverter AM et al, 4555Y$ 7l proceso proteol(tico del p'ptido P22 permite la e!istencia de dos *ormas end"enas de esta prote(na en el torrente circulatorio$ 7n un estudio reali)ado en /umanos se observ que ambas *ormas no presentaban los mismos e*ectos, 1a que mientras la administracin del P22;9;B produc(a una sensacin de saciedad, la toma de la *orma P2269;B no proporcion cambios en la sensacin de apetito XSlot/ 8 et al, 455:Y$ Por ello sus e*ectos sobre el ries"o de obesidad 1 *actores relacionados /a sido ob0eto de estudio en diversos traba0os$ As( pues, el alelo que codi*ica para la Ar", la C, se /a observado de manera ms prevalente en individuos diab'ticos, adems de asociarse con intolerancia a la "lucosa 1 sobrepeso en poblacin del norte de 7uropa X oreRov SS et al, 4553Y$ 7ste polimor*ismo tambi'n se /a relacionado con di*erencias en la "anancia de
peso se"n el "enotipo en poblacin control, *ormada principalmente por individuos que no muestran una *cil "anancia de peso, aunque sin alcan)ar la si"ni*icacin al a0ustar por *actores de con*usin XDu N et al, 4566Y$ Sin embar"o, otros estudios llevados a cabo tambi'n en poblacin europea /an detectado una ausencia de asociacin del polimor*ismo rs653<5KB con parmetros relacionados con la obesidad XNun" CC et al, 455K\ #avebratt C et al, 455B\ Siddiq A et al, 455:Y$ Adems, se /a indicado la probabilidad de que este polimor*ismos se encuentre en un punto de procesado de la prote(na, sin embar"o, se /a observado un e*ecto similar para ambos alelos XCarte"ni # et al, 455;Y$ De manera paralela, en el presente estudio no se /a encontrado asociacin entre este polimor*ismo 1 el ries"o de obesidad o DM 4, en poblacin de elevado ries"o cardiovascular$ Por otro lado, las discrepancias encontradas en la asociacin del polimor*ismo rs653<5KB con parmetros relacionados con la obesidad tambi'n pueden ser debidas a la in*luencia de *actores ambientales$ As(, en el presente estudio se /a observado como el consumo de *rutos secos in*lu1e en el e*ecto del polimor*ismo sobre la determinacin del =MC$ 7n un estudio previo se evalu la modulacin "en'tica del polimor*ismo rs653<5KB en la perdida de peso en respuesta a dietas ba0as en "rasa o carbo/idratos, sin detectarse un e*ecto de este polimor*ismo en dic/a modulacin XSeip C# et al, 455<Y$ 7n el presente estudio el rs653<5KB tampoco mostr di*erencias en parmetros relacionados con la obesidad se"n la di*erente ad/erencia a la DM$ Sin embar"o, entre los componentes ms caracter(sticos de la DM se observ una interaccin con el consumo de *rutos secos Xp interaccin rs653<5KBM*rutos secos]5,5;<Y$ 7!ite abundante evidencia cient(*ica que indica que los *rutos secos a pesar de su alto valor calrico, un consumo moderado a penas produce cambios en el peso e incluso pueden lle"ar a asociarse de manera inversa con la adiposidad XNu @8 et al, 6HH<\ &arc(a9#orda P et al, 455;\ Casas9A"ustenc/ P et al, 4565Y$ 7sto puede ser atribuido a un e*ecto saciante por parte de los *rutos secos, as( como una menor absorcin de las "rasas X&arc(a9 #orda P et al, 455;Y$ Paralelamente, se /a observado que el consumo de *rutos secos induce la liberacin de /ormonas que suprimen el apetito, detectndose esta tendencia en el P22, aunque sin alcan)ar la si"ni*icacin estad(stica XPasman SA et al, 455<Y$ 7n este sentido, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular un consumo de ms de ; veces por semana de *rutos secos se asoci entre los portadores con un descenso en el =MC 1 un menor ries"o de obesidad, quedndose estos resultados en el l(mite de la si"ni*icacin$ Por ello, son necesarios ms estudios que e!aminen la modulacin de los e*ectos del rs653<5KB no solo se"n un patrn diet'tico, sino tambi'n se"n el consumo de alimentos espec(*icos e incluso nutrientes sobre la sensacin de saciedad 1 su consecuente asociacin con la obesidad$
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7n conclusin, en poblacin mediterrnea el polimor*ismo rs653<5KB no se /a asociado con el ries"o de obesidad o DM 4 ni con *enotipos relacionados con ambas patolo"(as$ 7n cambio, se /a observado una modulacin de los e*ectos del polimor*ismo sobre el =MC se"n el consumo de *rutos secos, cu1a asociacin con el ries"o de obesidad entre los consumidores de *rutos secos se qued en el l(mite de la si"ni*icacin, por lo que ser(a interesante que *uturos estudios anali)aran la modulacin de los e*ectos del polimor*ismo se"n el consumo de determinados alimentos o nutrientes$
;/9/3/9 Polimor1ismo rs.>>G36.6 del !en MC97n este estudio se /a anali)ado el polimor*ismo rs6::<4;6; situado a 6<<Qb del "en MCKC$ 7l alelo C presenta una *recuencia similar a la observada en poblacin europea X#oss CA et al, 455<\ +i # et al, 455<\ Naupt A et al, 455H\ Qrin" S= et al, 4565Y$ 7n individuos europeos9americanos se /a detectado una *recuencia dentro del mismo ran"o, sin embar"o, en a*ricanos9americanos el alelo C presenta una *recuencia levemente superior X#iu & et al, 4565Y$ Cecientemente, estudios de &SA destinados la identi*icacin de variaciones "en'ticas que in*lu1en en el desarrollo de la obesidad, identi*icaron al polimor*ismo rs6::<4;6;, entre otros, como un *uerte determinante del ries"o de obesidad, siendo el alelo minoritario C el alelo de ries"o X#oos CA et al 455<\ C/ambers AC et al, 455<Y$ ras estos /alla)"os, numerosos estudios independientes se /an sucedido indicando la asociacin entre este polimor*ismo 1 la obesidad 1 *enotipos relacionados con la misma, tales como el peso, el per(metro de la cintura 1 el =MC en diversas poblaciones X+i # et al, 455<\ Naupt A et al, 455H\ #iu & et al, 4565\ 8ecRers S et al, 4566Y$ A pesar de no conocerse el mecanismo biol"ico que sub1ace la vinculacin entre el rs6::<4;6; con la obesidad, se /a postulado que al situarse en una re"in donde esta ubicado el "en MCKC, el cual esta envuelto en la re"ulacin del consumo de ener"(a 1 del apetito X ao 2F et al, 4553Y, puede estar implicado en la modulacin de su e!presin XPobel DP et al, 455HY$ 7n el presente estudio, los portadores C mostraron ma1or peso, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin la asociacin con el ries"o de obesidad$ 7ste /ec/o podr(a deberse a que este estudio se /a reali)ado en poblacin de edad avan)ada con alto ries"o cardiovascular, 1a que estudios previos mostraron que la asociacin de este polimor*ismo con el ries"o de obesidad o *enotipos relacionados se debilita con la edad XCauc/i S et al, 455H\ Nard1 C et al, 4565Y$ Adems, diversos estudios /an mostrado una interaccin "enMse!o en la determinacin de los *enotipos relacionados con la obesidad$ Sin embar"o, los resultados son inconsistentes 1a que en poblacin sueca 1 en europea9americana la asociacin se /a detectado en
mu0eres XCenstrbm et al, 455H\ #iu & et al, 4565Y, mientras que en poblacin *rancesa se /a observado en /ombres XCauc/i S et al, 455HY$ 7n esta poblacin no se /a detectado /etero"eneidad se"n el se!o, por lo que ser(a interesante que *uturas investi"aciones trataran de dilucidar si el se!o modula la asociacin entre el polimor*ismo 1 la obesidad$ Adems, en este estudio los portadores C tambi'n mostraron ma1or concentracin de tri"lic'ridos 1 de A&>7 circulantes$ ?tros estudios /an observado una asociacin entre variantes del "en de la MCKC con alteraciones en la concentracin de tri"lic'ridos X8ronner & et al, 455BY$ 7sta relacin puede ser debida a que el desarrollo de la obesidad se /a relacionado con un incremento en la concentracin tanto de tri"lic'ridos como de A&>7 XCarr MC et al, 455K\ 8oden & et al, 455<Y$ Por lo que esta alteracin en el metabolismo lip(dico puede ser vinculada con la in*luencia del MCKC en la re"ulacin de la /omeostasis de la ener"(a X&ar*ield AS et al, 455HY$ Por otro lado, el rs6::<4;6; tambi'n se /a vinculado con el desarrollo de la resistencia a la insulina 1 la DM 4 X#oss CA et al, 455<\ +i # et al, 455<Y, aunque esta asociacin no /a sido con*irmada en otros estudios XNaupt A et al, 455H, #iu & et al, 455HY$ 7n este sentido, se /a propuesto que el e*ecto diabeto"'nico de este polimor*ismo puede estar mediado a trav's de su vinculacin con la obesidad, 1a que el aumento de peso se asocia con un aumento de la resistencia a la insulina 1 consecuentemente con la aparicin de diabetes XPobel DP et al, 455H\ Cauc/i S et al, 455HY$ 7n esta poblacin no se /a encontrado asociacin con DM 4, aunque el incremento de A&>7 entre los portadores C puede ser un indicador del e*ecto del rs6::<4;6; sobre el desarrollo de DM 4 vinculado con la obesidad, 1a que el aumento de cidos "rasos se asocia con la aparicin de resistencia a la insulina XPanRoG AS et al, 455KY$ Por otro lado, diversos estudios /an anali)ado la modulacin de los e*ectos del polimor*ismo por *actores ambientales$ Sin embar"o, aunque se /a indicado que este alelo puede modular el patrn alimenticio en individuos europeos XStut)man @ et al, 455HY, no se /an detectado interacciones sin"ni*icativas entre la in"esta alimentaria o la actividad *(sica con el polimor*ismo en la determinacin de *enotipos relacionados con la obesidad o la DM 4 X+i # et al, 455<\ Cauc/i S et al, 455H\ Naupt A et al, 455HY$ Sin embar"o, en el presente estudio se /a observado una modulacin del e*ecto del rs6::<4;6; en la concentracin de A&>7 se"n la *recuencia de consumo de le"umbres Xp interaccin rs6::<4;6;Mconsumo de le"umbres]5,55:Y$ Concretamente, los individuos portadores del alelo C presentaban ma1ores niveles de A&>7 plasmticos si su consumo de le"umbres era in*erior a ; veces por semana, sin detectarse di*erencias se"n el "enotipo entre los que ten(an un consumo ms elevado$ #as le"umbres presentan un ba0o (ndice
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"lic'mico 1 un alto contenido en *ibra X%ille"as C et al, 455<Y$ Se /a observado que una asociacin inversa entre la *recuencia de consumo de le"umbres 1 la concentracin de "lucosa, en poblacin europea X@esRens 7A et al, 6HH3Y 1 en individuos de edad avan)ada tambi'n de poblacin europea X@esRens 7A et al, 6HH6Y$ Adems, e!iste evidencia que indica que el consumo de le"umbres 1 cereales reduce la sensibilidad a la insulina 1 la /iperinsulinemia, relacionadas ambas con los niveles de A&>7 plasmticos, en pacientes con en*ermedad arterio9 coronaria con 1 sin diabetes XAan" 2 et al, 4556Y$ Adems, la in*luencia del "enotipo en la concentracin de A&>7 tambi'n se /a visto modulada por el /bito tabquico, detectndose una interaccin "enMtabaco Xp interaccin rs6::<4;6;Mtabaco]5,55HY$ 7n este caso, solo en individuos *umadores se observaron di*erencias se"n el "enotipo en la concentracin de A&>7, mostrando los /omoci"otos menor concentracin respecto a los portadores del alelo C, sin detectarse estas di*erencias entre los no *umadores$ De manera inversa al consumo de le"umbres, *umar puede incrementar la resistencia a la insulina XC/iolero A et al, 455<Y, siendo dependiente el aumento de la resistencia a la insulina con el aumento del consumo de tabaco X@acc/ini @S et al, 6HH4Y$ Adems, los individuos *umadores tambi'n presentan ma1or ries"o de DM 4 X7liasson 8, 455;\ Silli C et al, 455:Y$ Por ello, el e*ecto del polimor*ismo rs6::<4;6; sobre parmetros relacionados con el desarrollo de DM 4 puede estar mediado por *actores ambientales que podr(an e!plicar la *alta de asociacin del polimor*ismo con el ries"o de DM 4 en diversos estudios$ Sin embar"o, es necesario que otras investi"aciones con*irmen la interaccin entre el rs6::<4;6; 1 el consumo de le"umbres 1 tabaco u otros *actores ambientales relacionados con el desarrollo de resistencia a la insulina en la modulacin de los e*ectos del polimor*ismo$ 7n conclusin, el polimor*ismo rs6::<4;6; locali)ado en una re"in en la que se encuentra el "en MCKC se /a asociado con =MC 1 con la concentracin de tri"lic'ridos 1 A&>7 plasmticos, en esta poblacin de edad avan)ada con elevado ries"o cardiovascular$ Sin embar"o, la asociacin con el ries"o de obesidad se /a observado al"o ms limitada$ Por otro lado, el e*ecto del polimor*ismo rs6::<4;6; sobre la concentracin de A&>7 se /a observado que esta modulada por el consumo de le"umbres 1 por el /bito tabquico$
;/9/3/; Polimor1ismos del !en C*-.

7l receptor C86 del sistema endocannabinoide esta codi*icado por el "en C>C6$ 7n /umanos, anta"onistas del C86 inducen a una perdida de peso, reducen la in"esta de alimentos 1 me0oran el per*il lip(dico X%an &aal #@ et al, 4553\ Despres AP et al, 4553\ Pi9Sun1er @F et al, 455BY$ Por ello, se indic que
variaciones "en'ticas en el C>C6 podr(an tener un e*ecto sobre la adiposidad$ 7n este sentido, di*erentes estudios /an su"erido que e!iste asociacin entre varios polimor*ismos del C>C6 1 obesidad en diversas poblaciones X&a))erro P et al, 455:\ Peeters A et al, 455:\ Cusso P et al, 455:\ Mkller D et al, 455:Y$ 7n el presente traba0o se /an anali)ado el posible e*ecto de los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular$ #as *recuencias del alelo & del polimor*ismo rs<5B;<6 observada en esta poblacin muestra el mismo patrn que el obtenido en distintas poblaciones europeas X8en)inou M et al, 455<\ @rost M et al, 4565Y$ ="ualmente, para el alelo & del polimor*ismo rs<5B;<6 se /a obtenido una *recuencia similar a la observada en poblacin con ori"en principalmente europeo X@en" + et al, 4565Y$ Adems, en el presente estudio se /a observado que ambos polimor*ismos presentan un *uerte desequilibrio de li"amiento, de manera consistente con un estudio previo en poblacin europea que indica que ambos polimor*ismos se encuentran en el mismo bloque /aplot(pico X8en)inou M et al, 455<Y$ 7n esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular los individuos /omoci"otos && para ambos polimor*imos presentaron ma1or =MC que los individuos /eteroci"otos u /omoci"otos para el alelo ms prevalente, alcan)ando la si"ni*icacin para el rs<5B;<6 incluso tras a0ustar por *actores de con*usin$ 7n este sentido, 8en)inou M et al X455<Y detect que el alelo & del polimor*ismos rs<5B;<6 se asociaba con ma1or ries"o de obesidad en un estudio de casos 1 controles en poblacin *rancesa$ 7n este mismo estudio, se observo que el alelo & se asociaba con un incremento del =MC tanto en poblacin obesa de ori"en sui)o, como en poblacin "eneral danesa$ Adems, diversos estudios /an indicado que ambos polimor*ismos se /an asociado con distintos e*ectos metablicos XDinu =C et al, 455HY$ De /ec/o, en el presente estudio tambi'n se /a observado que los individuos /omoci"otos && muestran ma1or concentracin de leptina plasmtica respecto a los portadores del "enotipo /eteroci"oto u /omoci"oto para el alelo ms prevalente, detectndose esta asociacin de manera si"ni*icativa para ambos polimor*ismos$ 7n un estudio previo tambi'n se observ como entre variantes el "en C>C6 mostraban una nominal asociacin Xpi5,53Y con los niveles de leptina, tras a0ustar por se!o, edad e =MC, aunque no se conservaron tras multiples a0ustes XSc/leinit) D et al, 4565Y$ 7n este sentido, se /a observado que los endocannabinoides aumentan el consumo de alimentos a trav's de su interaccin con el sistema de leptina 1 los circuitos neuronales re"uladores del apetito XDi Mar)o % et al, 4556\ Ao 2N et al, 4553Y$ Adems, se /a observado que en ratones de*icientes para el "en C>C6 muestran una resistencia a la "anancia de peso tras el se"uimiento con dietas /ipocalricas, 0unto con un descenso en los niveles de
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leptina e insulina XCavinet C et al, 455KY$ Adems, la /iperactivacin del receptor C86 a nivel de los te0idos peri*'ricos puede estar relacionado con el desarrollo de ciertas condiciones *isiopatol"icas adversas XQunos & et al, 455HY$ Por ello, ser(a interesante que *uturas investi"aciones anali)aran el e*ecto de estos polimor*ismos en la actividad *uncional del receptor C86 1 su relevancia con *enotipos relacionados con la obesidad$ Adems, se /a observado una interaccin entre ambos polimor*ismos 1 el se!o en la determinacin del peso 1 la concentracin de leptina, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin la interaccin con el polimor*ismo rsBK3KB:K para el peso Xpeso, p interaccin rs<5B;<6Mse!o]5,553, p interaccin rsBK3KB:KMse!o]5,5H3\ leptina, p interaccin rs<5B;<6Mse!o]5,54K, p interaccin rsBK3KB:KMse!o]5,55BY$ As( en esta poblacin se observa un ma1or e*ecto de estos polimor*ismos en mu0eres, donde las /omoci"otas && presentan ma1or peso 1 concentracin de leptina respecto a los otros "enotipos en ambos polimor*ismos, observndose una tendencia opuesta en /ombres, aunque sin alcan)ar la si"ni*icacin estad(stica$ 7n este sentido, el polirmor*ismo rs<5B;<6 no mostr asociacin con =MC en una poblacin de /ombres daneses, 1 en *uncin de la distribucin de la "rasas solo mostr una asociacin, aunque sin tendencia, con la "rasa visceral, pero no se detectaron di*erencias se"n el "enotipo con la "rasa intermuscular, indicando una di*erente asociacin de variantes del C>C6 en *uncin de la distribucin de la "rasa corporal X@rost M et al, 4565Y$ Adems, e!iste un dimor*ismo se!ual tanto en la distribucin de la "rasa corporal XSells AC, 455:Y como en los niveles de leptina XSaad M@ et al, 6HH:\ Pardo =M et al, 455KY$ Sin embar"o, son necesarios ms estudios para con*irmar si los e*ectos de ambos polimor*ismos estan modulados por el se!o, o son debidos al a)ar o a las caracter(sticas de la poblacin estudiada$ Por otro lado, el /aplotipo *ormado por los /omci"otos && de ambos polimor*ismos *rente al /aplitpo *ormado por los individuos /omoci"otos AA del rs<5B;<6 1 los /omoci"otos del rsBK3KB:K tambi'n mostraron ma1or =MC 1 leptina$ 8en)inou M et al X455<Y no pudo distin"uir entre el e*ecto que los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K e0ercen sobre la obesidad$ Sin embar"o, en esta poblacin al comparar los /omoci"otos && *rente a los /omoci"otos de alelo ms prevalente para cada uno de los polimor*imos rs<5B;<6X&& vs AAY 1 rsBK3KB:K X&& vs Y respectivamente, se observa un e*ecto similar en ambos polimor*ismos en el aumento del =MC, sin embar"o, el rsBK3B:K e0erce un ma1or e*ecto en el incremento de la concentracin de leptina se"n el "enotipo Xrs<5B;<6, =MC ;,:a 1 leptina ;6,5a, rsBK3KB:K, =MC;,Ba 1 leptina ;;,5aY$ Adems, al anali)ar estas di*erencias se"n el /aplotipo de ambos polimor*ismos se potencia ms este incremento tanto en el =MC como en la concentracin de leptina, que el que produce cada polimor*ismo de manera indepediente$
Adems, se /a observado que el e*ecto de ambos polimor*ismos sobre el =MC 1 la concentracin de leptina se encuentra modulado por el consumo de verduras u /ortali)as obteni'ndose una interaccin si"ni*icativa en todos los casos salvo la interaccin del rsBK3KB:K para la determinacin del =MC, que se mostr en el l(mite de la si"ni*icacin X=MC, p interaccin rs<5B;<6Mconsumo de verduras u /ortali)asi5,556, p interaccin rsBK3KB:KMconsumo de verduras u /ortali)as ]5,5B5\ leptina, p interaccin rs<5B;<6Mconsumo de verduras u /ortali)asi5,556, p interaccin rsBK3KB:KMconsumo de verduras u /ortali)as]5,56;Y$ Concretamente, se observ que los individuos /omoci"otos && para ambos polimor*ismos presentaban ma1or =MC 1 concentracin de leptina plasmtica de manera estad(sticamente si"ni*icativa cuando su consumo de verduras 1 /ortali)as al dia era menor de dos veces al dia$ Sin embar"o, no se detectaron di*erencias en el =MC o la leptina en aquellos individuos cu1o consumo de verduras 1 /ortali)as era ms elevado$ #as verduras, as( como las *rutas, poseen una ba0a densidad ener"'tica debido a su alto contenido en a"ua 1 ba0a cantidad de ener"(a XDreGnoGsRi A et al, 455KXbYY$ Adems, presentan un alto contenido en *ibra, relacionada con la reduccin del apetito 1 el aumento de la saciedad XColls 8A et al, 455KY, como tambi'n poseen *lavonoides, compuestos *otoqu(micos que pueden presentar e*ectos contra la obesidad XNu"/es #A et al, 455<Y$ Diversos estudios /an indicado que el consumo de verduras, o de verduras combinado con *rutas, se asocian con una menor "anancia de peso XQa/n NS et al, 6HH:\ Ne Q et al, 455K\ %ioque A et al, 455<\ 8ui0sse 8 et al, 455HY$ Adems, un consumo de verduras, a pesar de no encontrarse di*erencias en este estudio, se /a observado que se asocia de manera inversa con la concentracin de leptina, 1 esta relacin puede ser debida a su alto contenido en *ibra XMuraRami Q et al, 455:Y$ 7n conclusin, los /omoci"otos && de los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsB3KB:K /an mostrado asociacin con *enotipos relacionados con la obesidad, observndose estas asociaciones de *orma ms marcada en mu0eres$ Adems, el /aplotipo *ormado por ambos polimor*ismos presenta un ma1or incremento en el =MC 1 la concentracin de leptina que el e*ecto independiente producido por cada polimor*ismo$ ambi'n se /a detectado una modulacin de los e*ectos de los polimor*ismos sobre el =MC 1 la leptina se"n el consumo de verduras 1 /ortali)as$ 7studios e!perimentales que a1uden a entender el e*ecto de estos polimor*ismos sobre la *uncionalidad del receptor C86 pueden contribuir al desarrollo de nuevas dianas para la prevencin 1 tratamiento de la obesidad, incluso con el uso de recomendaciones diet'ticas espec(*icas$
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;/9/3/= Polimor1ismo rsL3;L9= del !en DD*:

7l *actor 8D>@, adems de su vinculacin con transtornos mentales, tambi'n se /a identi*icado como un componente del control /ipotalmico para la re"ulacin del peso corporal 1 la /omeostasis de la ener"(a XSisse 87 et al, 455;Y$ 7n este sentido, estudios de &SA /an identi*icado la re"in donde se encuentra ubicado el "en 8D>@ como un loci susceptible para la obesidad, con la identi*icacin de distintos polimor*ismos asociados con la misma X /orlei*sson & et al, 455H\ Siller CA et al, 455HY$ 7n el presente traba0o se /a anali)ado el polimor*ismo rsH43HKB$ #a *recuencia obtenida para el alelo se encuentra en el ran"o de valores observados en poblacin europea 1 americana X /orlei*sson & et al, 455HY$ Sin embar"o, en poblacin asiatica este alelo /a mostrado una *recuencia mu1 disminuida respecto del resto de poblaciones X5,5KY X>" MC et al, 4565Y$ Posteriores estudios /an anali)ado la asociacin entre el polimor*ismo rsH43HKB 1 di*erentes medidas relacionadas con la obesidad, observando un incremento en el =MC, peso 1 per(metro de la cintura entre los portadores del alelo en distintas poblaciones europeas X8auer @ et al, 455H\ #i S et al, 4565Y, as( como un ma1or ries"o de obesidad 1 sobrepeso X#i S et al, 4565Y$ Sin embar"o, en este estudio no se observaron di*erencias en parmetros relacionados con la obesidad, ni en el ries"o de obesidad se"n el "enotipo$ 7n este sentido, e!iste inconsistencia en los resultados entre los niveles de 8D>@ 1 el ries"o de DM 4 1 obesidad en /umanos XSuGa M et al, 455B\ Qrabbe QS et al, 455:Y$ Sin embar"o, se /a detectado que los niveles de 8D>@ estan correlacionados positivamente con los de tri"lic'ridos, "lucosa 1 resistencia a la insulina X#evin"er = et al, 455<Y$ Adems, se /a observado en individuos de media 1 avan)ada edad que los niveles de 8D>@ estan asociados con diversos indicadores metablicos de ries"o cardiovascular X&olden 7 et al, 4565Y$ As( pues, ms estudios en poblacin de elevado ries"o cardiovascular son necesarios para indicar la posible in*luencia del polimor*ismo rsH43HKB del "en 8D>@ sobre la obesidad, o si esta *alta de asociacin con obesidad a sido debida al a)ar o incluso a la in*luencia de *actores ambientales$ 7n este sentido, se /a detectado una interaccin entre el polimor*ismo rsH43HKB 1 el consumo de tabaco que determina el per(metro de la cintura Xp interaccin rsH43HKBMtabaco]5,56KY$ Se observ que en individuos *umadores, los portadores presentan ma1or per(metro de la cintura respecto a los /omoci"otos &&, sin observarse di*erencias entre los no *umadores$ >o se /an encontrado estudios previos que anali)aran esta interaccin, sin embar"o, variantes en el "en 8D>@ se /an asociado con una ma1or disposicin al consumo de tabaco en poblacin caucsica X#au" U7 et al, 455:Y$ Adems, en un estudio reali)ado para
evaluar los e*ectos del tabaco en los niveles de 8D>@, se /a observado que los *umadores presentan menores niveles, produci'ndose un incremento tras 4 meses de abandono del tabaco XQim S et al, 455:Y$ Se desconoce el posible e*ecto del polimor*ismo rsH43HKB en la concentracin de 8D>@, aunque los niveles disminuidos en individuos *umadores podr(an /acer ms latente su modulacin$ De todos modos, son necesarios ms estudios que den consistencia a esta interaccin, para con*irmar las di*erencias en el e*ecto del polimor*ismo se"n el consumo de tabaco$ Por otro lado, en este estudio se encontr una asociacin entre los portadores 1 un aumento de los niveles de PAD, as( como un incremento en el ries"o de N A$ >o se /an encontrado estudios previos que anali)aran la in*luencia de este polimor*ismo en el ries"o de N A$ Sin embar"o, otros estudios /an detectado asociacin entre la presin arterial 1 variantes del "en 8D>@ XNon" QS et al, 4565Y$ 7l 8D>@ 1 el receptor tirosina quinasa 8 X rR 8Y estan distribuidos por el tronco del nucleo cerebral pudiendo re"ular la presin arterial XQato/9Semba C et al, 6HH:\ 2an + et al, 6HH:Y$ De /ec/o, se /a observado que niveles elevados en plasma de 8D>@ se asocian con un incremento de presin arterial X&olden 7 et al, 4565Y$ Aunque tambi'n ser(a interesante que este e*ecto en el ries"o de N A se"n el "enotipo del polimor*ismo rsH43HKB *uera corroborado en otros estudios con poblacin de elevado ries"o cardiovascular$ 7n conclusin, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular el polimor*ismo rsH43HKB no se /a mostrado como un marcador del ries"o de obesidad, aunque se /a detectado una interaccin con el consumo de tabaco, encontrndose una asociacin con el per(metro de la cintura solo en individuos *umadores$ Sin embar"o, se /a mostrado por primera ve) una asociacin con el ries"o de /ipertensin$ Sern necesarios *uturos estudios que con*irmen estas observaciones en poblaciones con similares caracter(sticas que contribu1an a dilucidar los comple0os mecanismos en los que esta involucrado el 8D>@$
;/9/3/> Polimor1ismo rs3GGO9.. del !en *PC37l >P24C es un receptor con : dominios transmenbrana acoplado a una prote(na & a trav's de la cual transmite su seDal XMisra S et al, 455KY$ Se encuentra altamente e!presado en el sistema nervioso central, con "ran representacin en el ncleo arcuato del /ipotlamo, siendo uno de los ms importantes centros re"uladores del apetito X8rober"er C et al, 6HH:Y$ Diversos estudios /an anali)ado la asociacin entre polimor*ismos del "en >P24C con obesidad, en el presente estudio se /a anali)ado el polimor*ismo rs4<<5K66$
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7ste polimor*ismo *ue anali)ado en la co/orte del estudio @ramin"/am, sin /allarse otras re*erencias en la literatura cient(*ica que e!aminaran esta misma variante$ De modo que para poder establecer una ma1or comparacin entre las *recuencias obtenidas en el presente estudio con las observadas en otras poblaciones se re*erenciaron las disponibles en la base de datos Napmap X/ttp,[[/apmap$or"Y$ De esta manera, la *recuencia del alelo & obtenida en esta poblacin mediterrnea es similar a la indicada en poblacin europea en la base de datos del pro1ecto NapMap$ Sin embar"o, el alelo & presenta una *recuencia ms elevada en poblacin a*ricana que en europea, en cambio en asiticos, tanto en poblacin c/ina como 0aponesa, la *recuencia de este alelo es apro!imadamente una tercera parte de la europea$ 7n el estudio @ramin"/am reali)aron un anlisis del &SA entre polimor*ismos contenidos en un c/ip "enmico X655Qa**1metri!Y 1 su asociacin con diversas medidas de adiposidad X@o! CS et al, 455:XaYY$ 7ntre la "ran variedad de polimor*ismos que mostraron asociacin con estas medidas, el rs4<<5K666 se asoci tanto con =MC como con el per(metro de la cintura$ 7n esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular, esta asociacin *ue detectada solo en individuos obesos, donde los portadores & presentaron ma1or =MC *rente a los /omoci"otos , quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin tras a0ustar por *actores de con*usin$ 7n este sentido, en el estudio de intervencin 'nter:: reali)ado con poblacin europea para la prevencin de en*ermedades cardiovasculares tambi'n observaron como otra variante locali)ada en la re"in 3h del "en >P24C mostraba solo asociacin con =MC entre el "rupo de individuos con =MC ma1or o i"ual 4<R"[m4, mientras que no se alcan) la si"ni*icacin en el "rupo de individuos con =MC in*erior X oreRov SS et al, 455BY$ 7l /ec/o de que variantes del "en >P24C presenten ma1or in*luencia en individuos obesos en ciertas poblaciones podr(a deberse a la e!istencia de una modulacin de los e*ectos del polimor*ismo por *actores ambientales$ 7n este sentido, en esta poblacin se /a detectado una interaccin entre el polimor*ismo rs4<<5K66 1 el consumo de carne ro0a 1 derivados crnicos en la determinacin del =MC Xp interaccin rs4<<5K66Mconsumo de carne ro0a 1 derivados crnicos]5,545Y$ De modo que los portadores & presentaban ma1or =MC solo si mostraban un consumo diario de carnes ro0as o sus derivados crnicos, sin encontrarse di*erencias con un menor consumo$ 7n este sentido, el consumo elevado de carnes ro0as se /a asociado con un incremento del =MC, as( como con un elevado ries"o de s(ndrome metablico, e!plicando esta asociacin debido a su alto contenido en colesterol 1 A&S XA)adbaR/t # et al, 455HY$ Paralelamente, en un estudio reali)ado en animales se /a mostrada que una semana de alimentacin con una dieta rica en A&S dio lu"ar a un descenso del 35a 1 el 45a de la e!presin del >P2 en el ncleo arcuato del /ipotlamo en comparacin con una dieta ba0a en "rasa o una dieta rica en A&P, respectivamente XSan" N et al, 4554Y$ Adems en modelos animales se /a
observado que el >P24C re"ula la produccin de >P2, A"CP, P?MC 1 CAC 1 los cambios de produccin estn asociados con di*erencias en la in"esta alimentar(a XSainsbur1 A et al, 4554Y$ Por lo que di*erencias en el patrn alimenticio se"n las poblaciones puede modular los e*ectos del polimor*ismo$ De /ec/o, se /a observado que en pa(ses como los 77$UU$ la principal *uente alimentar(a de A&S proviene en parte del alto consumo de carnes ro0as XUS Department o* Nealt/ and Numan Services, 4553Y$ 7n cambio en los paises del sur de 7uropa se caracteri)an por el patrn diet'tico de la DM con un menor consumo de carne ro0a *rente a la carne de pollo, pavo o cone0o 1a que poseen menor aporte "raso XMata P et al, 6HHK\ Pla) P're) = et al, 4555Y$ De todos modos, ser(a interesante que *uturos estudios dieran consistencia a esta interaccin indicando la posible modulacin del e*ecto del polimor*ismo en el =MC se"n el contenido "raso de los alimentos$ Por otro lado, en esta poblacin se /a encontrado una asociacin entre el polimor*ismo rs4<<5K66 con parmetros lip(dicos, de modo que los portadores & presentaron ma1ores niveles de colesterol 1 c9#D#$ >o se /a encontrado estudios previos que e!aminaran esta relacin con el polimor*ismo rs4<<5K66, sin embar"o, se /a observado como otros polimor*ismos situados en este "en tambi'n in*lu1en en el per*il lip(dico$ As(, en un estudio reali)ado en /ombres sanos de Suecia se detect asociacin entre el polimor*ismo 3<3 cC 1 los niveles plasmticos de tri"lic'ridos, aunque esta relacin *ue dependiente del =MC X#avebratt C et al, 455BY$ 7n cambio, esta mismo polimor*ismo se asoci con un incremento de A&>7 en /ombres de poblacin in"lesa, independientemente del e*ecto del polimor*ismo sobre el =MC XNun" CC et al, 455KY 7n esta poblacin la asociacin entre el polimor*ismo 1 los niveles de colesterol 1 c9#D# se mantuvo incluso tras a0ustar por *actores de con*usin, entre el que estaba incluido el =MC$ 7l mecanismo biol"ico que e!plica la modulacin del per*il lip(dico por medio de polimor*ismos ubicados en el "en >P24C no se conoce /asta el momento$ Se /a observado en un estudio reali)ado con animales de e!perimentacin que el sistema >P29>P24C esta involucrado en el *omento de la proli*eracin 1 di*erenciacin de adipocitos, as( como en el proceso de an"io"'nesis del te0ido adiposo, tras ser sometidos los animales a estr's 1 a una dieta rica en "rasa XQuo #7 et al, 455:Y 7l incremento de te0ido adiposo, especialmente el visceral, esta asociado con un per*il metablico de ries"o, al incrementar la tri"lic'ridos, el colesterol, la presin arterial 1 la "lucosa X@o! CS et al, 455:XbYY$ Adems, en otro estudio reali)ado con ratones ob[ob la ausencia de >P24C produce un descenso en los niveles de colesterol entre otros parmetros X>avei/an P et al, 4554Y$ Por lo que polimor*ismos que a*ecten a la capacidad *uncional de este receptor pueden provocar alteraciones tanto en parmetros antropom'tricos como lip(dicos, aunque son necesarios ms estudios que
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con*irmen la in*luencia sobre estos *actores, as( como la determinacin del polimor*ismo marcador de estos e*ectos$ 7n conclusin el polimor*ismo se /a asociado con un incremento del =MC solo en individuos obesos en esta poblacin mediterrnea de elevado ries"o cardiovascular$ Adems, los e*ectos del polimor*ismo sobre el =MC /an sido *uertemente modulados por el consumo de carnes ro0as 1 sus derivados carnicos$ Por otro lado, este polimor*ismo /a mostrado una tendencia /acia un per*il metablico ms des*avorable$
;/9/6 Polimor1imos en !enes relacionados con la DMT3

;/9/6/. Polimor1ismos rs;3.L del !en EC*F..2 rs>;>..O del !en ADCCG
7n esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular los polimor*ismos rs346H X74;QY del "en QC>A66 1 el rs:3:665 del "en A8CC< no se /an mostrado como marcadores de ries"o de diabetes, aunque ambos polimor*ismos /an mostrado asociacin con PAD, tras a0ustar por *actores de con*usin$ 7n el presente traba0o la *recuencia del alelo Q del polimor*ismo 74;Q cu1a prevalencia si"ue el mismo patrn que el alelo & del polimor*ismo del "en A8CC< en este estudio, es similar a la detectada en poblacin caucasica tanto europea X&lo1n A# et al, 455;\ /orsb1 PM et al, 455HY como americana X@lores A# et al, 455:Y$ Si embar"o, en individuos a*ricanos9americanos se /a observado una *recuencia del alelo Q si"ni*icativamente menor comparada con caucsicos X5,5<Y X@lores AC et al 455:Y$ 7n poblacin 0aponesa la *recuencia del alelo Q del polimor*ismo 74;Q si"ue tambi'n una tendencia similar a la descrita en poblaciones caucsicas, con un leve incremento en la *recuencia del alelo & del polimor*ismo rs:3:665 del "en A8CC< X5,;H^5,K6Y X2oRoi > et al 455BY respecto al descrito en esta poblacin X5,;:Y$ Ambos polimor*ismos se encontraron en elevado desequilibrio de li"amiento, coincidiendo con lo descrito en poblacin europea XSiller CA et al, 455:Y, en poblacin americana de distintas etnias X@lores AC et al, 455:Y, as( como en individuos 0aponeses X2oRoi > et al, 455BY$ #os "enes QC>A66 1 A8CC< residen ad1acentes en el cromosoma 66p 63$6, codi*icando para el canal recti*icador interno de potasio XRir B$4Y 1 para el receptor de sul*onilureas XSUC6Y respectivamente$ 7stos productos *orman un comple0o con cuatro subunidades de cada uno, dando lu"ar a los canales de potasio dependientes de A P XA"uilar98r1an # et al, 6HHHY$ 7n las c'lulas V pancreticas estos canales controlan la secrecin de insulina, por ello, variaciones que a*ecta a su *uncionalidad estn asociadas con el desarrollo del DM 4$ X@lores AC et al, 455KY$
7n este sentido, estudios in vitro /an indicado que el alelo Q del polimor*ismo 74;Q produce un incremento de la actividad de las c'lulas V pancreticas, aumentando el umbral de concentracin A P para la liberacin de insulina XSc/Gansec/er C et al, 4554Y$ Sin embar"o, el e*ecto biol"ico del polimor*ismo rs:<:665 es menos conocido, aunque se /a observado que los individuos /omoci"otos para el alelo & de este polimor*ismo presentan una ma1or respuesta al tratamiento antidiab'tico con "licla)ina X@en" 2 et al, 455<Y$ Por ello, diversos estudios /an /allado asociaciones entre estos polimor*ismos 1 la DM 4 XAlts/uler D et al, 4555\ Ceci A@ et al, 4555\ &lo1n A# et al, 455;\ 8arroso # et al, 455;\ @lore) AC et al, 455KY, detentndose asociaciones ms robustas para el polimor*ismo del "en QC>A66, aunque, se /a indicado que dado el desequilibrio de li"amento que presentaban ambos polimor*ismos es di*(cil discernir el e*ecto "en'tico que muestran por separado X@lore) AC et al, 455KY$ Sin embar"o estos resultados no /an sido replicados en todos los estudios$ 7n este sentido, >ielsen 7M et al X455;Y no /all asociacin entre el polimor*ismo 74;Q con diabetes en poblacin europea, aunque los portadores del alelo Q presentaban menor secrecin de insulina$ Adems, en el metaanlisis reali)ado con poblaciones caucsicas, en este mismo estudio, el "enotipo QQ se asoci con DM 4$ De manera paralela, van Dam CM et al X4553Y en un subestudio con poblacin europea el polimor*ismo 74;Q tampoco se asoci con DM 4, aunque en el metanlisis reali)ado si se relacion tanto con DM 4 como con intolerancia a la "lucosa$ 7n esta poblacin, no se /a encontrado asociacin con DM 4 ni en cada polimor*ismo por separado, ni en *uncin del /aplotipo *ormado por ambos polimor*ismos$ 7sta *alta de asociacin puede ser debida a la necesidad de un tamaDo muestral ma1or para identi*icar el e*ecto de estos polimor*ismos, 1a que en los estudios reali)ados por >ielsen 7M 1 %an Dam CM solo se detect tras la reali)acin del metanlisis$ Aunque tambi'n puede sub1acer el /ec/o de tratarse de poblacin de edad avan)ada, puesto que i"ualmente >ielsen 7M 1 van Dam CM reali)aron los subestudios con poblacin de edad media avan)ada$ Adems estudios reali)ados en poblacin 0aponesa X2oRoi > et al, 455BY 1 en poblacin europea X /orsb1 PM et al, 455HY de edad avan)ada no encontraron asociacin entre el polimor*ismo 74;Q 1 la DM 4$ Por otro lado, la re"in 66p63$6 en la que se encuentra ubicado el locus del "en SUC6 se /a identi*icado como una re"in vinculada con variaciones en la *recuencia card(aca en reposo en individuos blancos pre/ipertensos, indicando un posible e*ecto pleitrpico de esta re"in sobre la *recuencia cardiaca en reposo 1 la presin arterial XAn P et al, 455BY$ De /ec/o estudios previos en poblacin europea /an detectado asociacin entre una variante del "en SUC6 XAr"64:;Ar"Y e N A en individuos diab'ticos que presentaban obesidad XCeisA@ et al, 4555Y, as( como en
5. DISCUSIN
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individuos con intolerancia a la "lucosa XNart #M et al, 6HHHY$ 7n ambos estudios, el alelo que se asoci con DM 4 *ue el opuesto al asociado con /ipertensin$ 7n el presente estudio, tambi'n los alelos no vinculados con la DM 4 se asociaron con ma1ores niveles de PAD tanto en el polimor*ismo 74;Q del "en QC>A66 como en el rs:3:665 del "en A8CC<, alcan)ando la si"ni*icacin en este ultimo tras a0ustar por *actores de con*usin, sin detectarse /etero"eneidad en estos resultados entre individuos diab'ticos 1 no diab'ticos$ >o se /an /allado estudios con estos polimor*ismos que anali)aran estas asociaciones en poblacin caucsica$ Sin embar"o, en poblacin 0aponesa /an observado variaciones en los niveles de presin arterial se"n el "enotipo del polimor*ismo 74;Q, aunque el alelo asociado con un ma1or incremento var(a entre los estudios XQoRubo 2 et al, 455B\ SaRamoto 2 et al, 455:Y$ Aunque el mecanismo biol"ico que sub1ace esta asociacin no esta dilucidado, se /a indicado como un posible e*ecto secundario de la asociacin con DM 4, dada la (ntima relacin e!istente en el desarrollo de ambas patolo"(as XSaRamoto 2 et al, 455:Y$ Aunque dada la inversa asociacin del alelo implicado tambi'n puede ser debido a un e*ecto independiente$ 7n este sentido, los canales de potasio dependientes de A P se e!presan en diversos tipos celulares, como el msculo 1 c'lulas neuronales XSeino S et al, 455;Y$ 7stos canales en el msculo card(aco estn implicados en la actividad el'ctrica, contraccin muscular, 1 adaptacin al estr's XPin"man #% et al, 4554\ Qane &C et al 4553Y cu1o aumento de actividad por variaciones "en'ticas puede dar lu"ar a una respuesta desmesurada a *actores ambientales que a su ve) pueden aumentar la presin arterial XSaRamoto 2 et al, 455:Y$ ambi'n variaciones "en'ticas que alteran la actividad de estos canales en el S>C, pueden modular el S> simptico, cu1a activacin se cree que esta asociada con el aumento de presin arterial 1 el desarrollo de la /ipertensin , adems la alteracin de estos canales tambi'n puede a*ectar a la secrecin de otras /ormonas distintas a la insulina, implicadas en el control de la presin arterial XSaRamoto 2 et al, 455:Y$ 7n conclusin, los polimor*ismos rs346H del "en QC>A66 1 el rs:3:665 del "en A8CC< no se asociaron con DM 4 en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular$ Sin embar"o, ambos polimor*ismos mostraron asociacin con PAD, manteniendo la si"ni*icacin tras a0ustar por *actores de con*usin para el polimor*ismo rs:3:665, 1 detetndose ma1ores niveles de PAD entre los portadores del alelo no relacionado con DM 4 en cada polimor*ismo respectivamente$
;/9/6/3 Polimor1ismo rs.O999LG del !en ,*PP.

7n el presente estudio se /a investi"ado la asociacin del polimor*ismo rs65KKKH< XQ646+Y del "en 7>PP6 con el ries"o de DM 4 1 *enotipos relacionados con poblacin mediterrnea de elevado ries"o cardiovascular$ #a *recuencia del alelo + es de 5,6<4, siendo levemente superior a la obtenida en otros estudios reali)ados en poblacin espaDola X5,6K95,63Y X&on)le)9Snc/e) A# et al 455;\ &on)le)9Snc/e) A# et al 455<Y$ #as *recuencias observadas para este alelo en poblacin europea oscila entre 5,6495,6: X&rarup > et al 455B\ Me1re D et al 455:\ Mkssi" Q et al 4565Y, encontrndose en ese ran"o la indicada en poblacin caucsica americana XStolerman 7S et al 455<Y$ Sin embar"o la *recuencia del alelo + es ms elevada en /ispanos X5,44Y 1 presenta un "ran incremento en a*ricanos9 americanos X5,:< apro!imadamenteY XC/andalia M et al 455:Y$ 7l "en 7>PP6, tambi'n conocido como PC96, codi*ica para una prote(na que interacciona con la subunidad W del receptor de la insulina con la consecuente in/ibicin de la seDal 1a que reduce la auto*os*orilacin de la subunidad V XMaddu! 8A et al, 4555Y$ Cespecto al polimor*ismo Q646+, e!perimentos in vitro /an indicado que el cambio de lisina a "lutamina que produce este polimor*ismo incrementa la a*inidad de la prote(na por el receptor de la insulina, acentuando con ello la in/ibicin del mismo comparado con la prote(na con la secuencia salva0e XCostan)o 8% et al, 4556Y$ 7n este sentido, el polimor*ismo rs65KKKH< se /a asociado con resistencia a la insulina XPi))uti A et al, 6HHH\ &u N@ et al, 4555\ @rittitta # et al, 4556\ Qubas)eR A et al, 455;\ Qubas)eR A et al, 455K\ Stolerman 7S et al, 455<Y, diabetes XQubas)eR A et al, 455K\ Abate > et al, 4553\ 8acci S et al, 4553\ Siller CA et al, 455:Y, sobrepeso 1 obesidad X&rarup > et al, 455B\ San C et al, 455BY$ 7n distintos estudios reali)ados en diversas poblaciones se observ que este polimor*ismo *orma parte de un /aplotipo el cual se /a asociado con obesidad 1 DM 4 tanto en niDos como en adultos XMe1re D et al, 4553Y$ 7n cambio en otros estudios se /a detectado una *alta de asociacin con estos *enotipos$ As(, en poblacin danesa no se encontr nin"una asociacin con DM 4 X&rarup > et al, 455BY, como tampoco se encontr relacin con obesidad o DM 4 en poblacin americana 1 europea X#1on N> et al, 455B\ Seedon M> et al 455BY$ Adems, en el metaanlisis reali)ado por McAteer A8 et al X455<Y se observ que el polimor*ismo Q646+ con*iere un modesto incremento del ries"o de diabetes, 1 este ries"o parece estar modulado por el =MC$ 7n esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular este polimor*ismo no mostr asociacin con niveles de "lucosa o ries"o de DM 4, en cambio, los individuos portadores del alelo + presentaron ma1or per(metro de la cintura$ Paralelo a nuestros resultados son los observados en otros estudios llevados a cabo en poblacin espaDola, donde observaron que el
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polimor*ismo Q646+ no mostr un si"ni*icativo impacto sobre la sensibilidad a la insulina X&on)le)9Snc/e) A# et al 455;Y$ 7n cambio, en otro estudio reali)ado por los mismos autores, el alelo + se asoci con un incremento del =MC 1 el per(metro de la cintura entre los individuos que presentaban s(ndrome metablico, comparable con los resultados del presente estudio, al tratarse de poblacin con elevado ries"o cardiovascular X&on)le)9Snc/e) A# et al, 455<Y$ Por otro lado, se /a propuesto que dadas las discrepancias detectadas en el e*ecto del alelo + sobre los distintos ras"os metablicos, las di*erencias entre los estudios pueden ser debidas a la in*luencia de *actores ambientales o variantes "en'ticas locali)adas en otros "enes que modulan su e*ecto X8aratta C et al, 455;Y$ 7n este sentido, se /a observado en esta poblacin de edad avan)ada que la actividad *(sica e0erce una *uerte in*luencia en los e*ectos del polimor*ismo sobre la concentracin de "lucosa 1 el peso, detectndose una interaccin si"ni*icativa en ambos casos X&lucosa, p interaccin Q646+Mactividad *(sica]5,56:\ Peso, p interaccin Q646+Mactividad *(sicai5,556Y$ Dos estudios previos /an e!aminado la modulacin de los e*ectos del polimor*ismo tras un periodo de intervencin$ As(, en el estudio Diabetes /revention /rogram observaron que al inicio del estudio los individuos ++ presentaban ma1or nivel de "lucosa 1 /emo"lobina "licosilada, sin embar"o, tras un aDo de intervencin con dieta 1 actividad *(sica se reduce el incremento del ries"o a desarrollar diabetes asociada al "enotipo del polimor*ismo Q646+ XMoore A@ et al, 455HY$ Sin embar"o, en el estudio reali)ado por Mkssi" @ et al X4565Y, se observan resultados opuestos$ 7n este caso, al inici de la intervencin el polimor*ismo Q646+ no se asoci con medidas de obesidad o ras"os relacionados con el desarrollo de DM 4$ 7n cambio, tras H meses con se"uimiento de una dieta reducida en "rasas saturadas 1 un incremento de actividad *(sica aerbica los /omoci"otos + presentaron un deterioro en la sensibilidad a la insulina, mientras que los QQ incrementaron su sensibilidad$ 7n el presente estudio no se /a podido evaluar el e*ecto con0unto de la actividad *(sica 1 del se"uimiento de una dieta tipo mediterrnea se"n el "enotipo del polimor*ismo Q646+ puesto que podr(a perderse poder estad(stico dada la ba0a prevalencia de los sub"rupos$ Sin embar"o, se /a observado que los /omoci"otos QQ no sedentarios presentaron menor concentracin de "lucosa en comparacin con los individuos sedentarios, sin detectarse di*erencias entre los portadores + se"n la reali)acin de actividad *(sica$ Adems, los /omoci"otos QQ no sedentarios tambi'n presentaron menor peso que los sedentarios$ Por lo que los e*ectos bene*iciosos de la reali)acin de actividad *(sica sobre la me0ora de la sensibilidad a la insulina XNardin" AN et al, 4556Y 1 el descenso en la concentracin de "lucosa X8oule >& et al, 4556Y 1 la "rasa corporal XSalRer QP et al 6HHHY pueden /acerse mas visibles se"n el
"enotipo del polimor*ismo rs65KKKH<$ Sin embar"o, puesto que /a1 pocos estudios que analicen la modulacin del polimor*ismo Q646+ por *actores ambientales ser(a preciso que se con*irmara 'sta 1 otras interacciones que podr(an e!plicar la discordancia de los resultados entre los distintos estudios$ Por otro lado, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular tambi'n se observ que los portadores + presentaban ma1ores niveles de PAS, incluso tras a0ustar por *actores de con*usin, aunque no se alcan) la si"ni*icacin en la asociacin con PAD$ 7stos resultados son consistentes con los obtenidos en estudios previos$ 7n este sentido, &u N@ et al X4555Y detect que los portadores del "enotipo +Q presentaban ma1or concentracin de "lucosa 1 PAS que los /omoci"otos QQ, indicando que el "en 7>PP6 podr(a estar involucrado en la re"ulacin de la "lucosa 1 la insulina tanto como de la presin arterial$ Abate > et al X4553Y tambi'n detect asociacin entre el polimor*ismo Q646+ 1 PAS en diabeticos de poblacin asitica$ Adems, 8acci S et al X455HY e!amin la vinculacin entre el polimor*ismo Q646+, asociado con resistencia a la insulina 1 DM 4, con presin arterial 1 el pulso card(aco en individuos caucsicos con independencia de la presencia de la DM 4$ 7stos autores observaron que el alelo + se asociaba con un incremento del pulso 1 de la PAS, pero no con PAD en una de las poblaciones anali)adas, as( como en el metanlisis reali)ado con todas ellas$ Por ello, se /a propuesto que la asociacin del polimor*ismo Q646+ con la presin arterial 1 la /ipertensin se puede producir por su e*ecto en la resistencia a la insulina, como tambi'n debido a su papel en)imtico en la re"ulacin de la seDal a trav's de receptores purin'r"icos que puede ser importante en el desarrollo de la /ipertensin XQubas)eRa et al, 455KY$ 7n conclusin aunque no se /a observado asociacin entre el polimor*ismo rs65KKKH< con DM 4 u obesidad, se /a detectado una di*erente respuesta se"n el "enotipo de este polimor*ismo en la determinacin de la concentracin de la "lucosa 1 del peso en *uncin de la actividad *(sica$ Adems /a mostrado un *uerte impacto sobre los niveles de PAS en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular$
;/9/6/6 Polimor1ismos rs>L=.;G. situado en la re!in TSPA*GI"'-;

#a *recuencia observada en esta poblacin de elevado rie"o cardiovascular para el alelo minoritario C es similar a la observada en poblacin del centro de 7uropa XStai"er M et al, 455<Y$ Sin embar"o, en estudios reali)ados en poblaciones del norte de 7uropa, la *recuencia del alelo C es levemente in*erior X&rarup > et al 455<, 8rito 7C et al, 455HY$ 7n poblacin caucsica americana la *recuencia del alelo C es similar a la detectada en este estudio XAn P et al, 455HY, aunque en
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poblacin 0aponesa este alelo tambi'n /a mostrado una menor prevalenc(a X aRenc/i @ et al, 455HY 7l polimor*ismo rs:HB63<6 se encuentra en una re"in inter"'nica entre los "enes SPA>< 1 #&C3, siendo una de las recientes variaciones "en'ticas asociadas con DM 4 identi*icadas en un metanlisis que inclu(a ; estudios de &SA con un total de 65$64< individuos de descendencia europea, con una replicacin de los anlisis en una muestra independiente de 3B$H:3 participantes XPeo""ini 7 et al, 455<Y siendo el alelo C el de ries"o$ Posteriormente, diversos estudios /an detectado asociacin entre este polimor*ismo con *enotipos intermedios relacionados con un posible desarrollo de DM 4, como la tasa de liberacin de insulina o los niveles de "lucosa tras 4 /oras del ?& X&rarup > et al, 455<\8rito 7C et al 455HY$ 7l mecanismo biol"ico responsable de los e*ectos de este polimor*ismo en su asociacin con el ries"o de DM 4 no se conoce de manera clara$ Sin embar"o, en un estudio en ratas observaron que tras el se"uimiento de una dieta rica en "rasas 1 alto contenido en carbo/idratos, altamente diabeto"'nica, las c'lulas de los islotes pancreticos de los animales incrementaban apro!imadamente K veces la e!presin del SPA><, sin detectarse variacin en el #&C3, indicando la posibilidad de que el SPA>< este ms relacionado con el desarrollo de DM 4 que el #&C3 XDre0a et al, 4565Y$ Adems el "en SPA>< codi*ica para una "licoprote(na de la super*icie celular, la cual se /a observado en l(neas celulares cancer("enas que *orma comple0os con las inte"rinas para la re"ulacin de la movilidad celular X&esieric/ S et al, 4553Y$ Se /a mostrado que la unin de la inte"rina9B a la laminina a*ecta ne"ativamente a las c'lulas pancreticas XQilRenn1 DM et al, 455<Y, por lo cual se /a indicado la posibilidad de que variaciones en el "en SPA>< in*lu1an en la *uncin de las c'lulas pancreticas X&rarup > et al, 455<Y$ Sin embar"o, #an"o N et al X455<Y observ en poblacin escocesa que la asociacin de este polimor*ismo con DM 4 se quedaba en el l(mite de la si"ni*icacin$ De manera paralela, en el presente estudio la asociacin entre portadores C 1 DM 4 tambi'n se mostr en el l(mite de la si"ni*icacin$ Adems, otros estudios no /an detectado relacin entre el polimor*ismo rs:HB63<6 con DM 4 o con secrecin o sensibilidad a la insulina en diversas poblaciones XAn P et al, 455H\ 8oes"ard S et al, 455H\ aRenc/i @ et al, 455HY$ Dada la variabilidad de los resultados en los estudios independientes, en el presente traba0o se anali) la posible in*luencia del se!o o de *actores ambientales en la modulacin del e*ecto del polimor*ismo sobre el ries"o de DM 4, aunque no se detectaron interacciones si"ni*icativas con estos *actores, por lo cual son necesarios mas estudios independientes que analicen la posible asociacin de este
polimor*ismo con DM 4 1 con *enotipos relacionados con el posible desarrollo de la misma$ Por otro lado, pocos estudios /an e!aminado la posible asociacin de este polimor*ismo con parmetros relacionados con obesidad$ Dos estudios en poblacin europea no encontraron in*luencia del polimor*ismo rs:HB63<6 sobre di*erentes medidas de adiposidad como el =MC 1 el per(metro de la cintura X&rarup > et al, 455<\ Stai"er N et al, 455<Y$ Sin embar"o StanRaRova A et al, X455HY detectaron una asociacin nominal Xp]5,5;6Y entre este polimor*ismo 1 el =MC en /ombres *inlandeses no diab'ticos$ 7n esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular el polimor*ismo rs:HB63<6 /a mostrado una *uerte in*luencia en la determinacin del peso 1 el =MC, siendo los individuos /eteroci"otos 1 los /omoci"otos para el alelo de ries"o C los que presentaron menores valores de ambos parmetros, incluso tras a0ustar por diversos *actores de con*usin$ 7n consistencia con estos resultados, en un estudio reali)ado para evaluar los e*ectos del polimor*ismo asociados a DM 4 1 obesidad con la "anancia de peso durante el embara)o, se observ en mu0eres caucsicas como las portadoras de dos copias del alelo de ries"o presentaban menor ries"o de un e!cesivo incremento de peso XStuebe AM et al, 4565Y$ Adems, tambien se /a observado que la ablacin "en'tica del SPA>< en ratas resulta en una reduccin X963,BaY del peso solo en mac/os alimentados con dieta normal 1 con una resistencia a la "anancia de peso en animales alimentados con dieta elevada en "rasa 1 carbo/idratos$ Sin embar"o, no detectaron di*erencias entre los niveles de "lucosa e insulina$ ambi'n observaron que en ratas, el ASPA>< presenta una elevada e!presin en te0idos di"estivos, aunque se encuentra prcticamente ausente en el pncreas, sin embar"o, en /umanos presenta una e!presin sustancial en ambos, indicando que estas di*erencias en las e!presiones pueden conllevar di*erentes *unciones en este or"anismo$ Por lo que ser(a interesante que *uturas investi"aciones individuales estudiaran la asociacin del polimor*ismo con *enotipos relacionados con la obesidad para con*irmar su asociacin en /umanos$ 7n conclusin, la asociacin del polimor*ismo rs:HB63<6 situado en una re"in inter"'nica pr!imo al SPA>< con DM 4 se /a mostrado en el l(mite de la si"ni*icacin, sin detectarse modulacin por se!o o *actores ambientales$ Sin embar"o, se observ una *uerte in*luencia del polimor*ismo rs:HB63<6 con =MC 1 peso$
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367
;/9/9 Polimor1imos en !enes relacionados con el metabolismo lip%dico

;/9/9/. Polimor1ismos del !en CD6=
7l CD;B es una "licoprote(na inte"ral de membrana, e!presada en distintos tipos celulares XQlein 87 et al, 4554\ MaliR S et al, 455KY, que presenta "ran variedad de *unciones implicadas en el trasporte de l(pidos, resistencia a la insulina, in*lamacin 1 arteriosclerosis XDu""irala C et al, 4555\ Qlein 87 et al, 4554\ @ord 7S et al, 4554\ Ar1a C et al, 4554\ An P et al, 4553\ MaliR S et al, 455KY$ Por ello variaciones en el "en CD;B se /an relacionado con una alteracin de estas *unciones$ 7n el presente traba0o se /an anali)ado los polimor*ismos rs6:B6BB: X9;66< &cAY 1 el rs4636H6B X944B:K cCY del "en CD;B$ #a *recuencia del alelo A del rs6:B6BB: obtenida en esta poblacin X5,3:;Y es ms elevada que la observada en otras poblaciones europeas X5,369 5,3;Y XMa Q et al, 455K\ Madden A et al, 455<\ #ecompte S et al, 4566Y$ Adems se /a indicado que en poblacin caucsica el alelo & es el alelo minoritario, *rente al alelo A en poblacin a*ricana9americana X#ove9&re"or1 # et al, 4565Y$ Por otro lado, la *recuencia del alelo C del rs4636H6B tambi'n es ms ba0a X5,;KY que la observada en una subpoblacin de individuos espaDoles con sobrepeso 1 obesidad X5,;<Y X&o1enec/ea 7 et al, 455<Y, as( como en otras poblaciones europeas X&o1enec/ea 7 et al, 455<\ eupaer D et al, 455<Y$ ambi'n se /a detectado en esta poblacin un d'bil desequilibrio de li"amiento entre ambos polimor*ismos$ >o se /an encontrado estudios previos que anali)aran el patrn de se"re"acin de ambos polimor*ismos con0untamente$ Sin embar"o, el polimor*ismo rs4636H6B X944B:KY se /a encontrado en *uerte desequilibrio de li"amiento con el polimor*ismo rs;;6;: el cual *orma parte de un bloque /aplot(pico que inclu1e el rs6:B6BB: XMa F et al, 455<Y$ 7l receptor CD;B *acilita el transporte de los cidos "rasos de cadena lar"a en el msculo 1 el te0ido adiposo X=bra/imi A et al, 6HHBY, por lo que su alteracin puede producir variaciones en la concentracin de cidos "rasos$ 7n este sentido, Ma F et al X455KY anali) la asociacin entre distintos polimor*ismos del "en CD;B con niveles de cidos "rasos libres 1 el ries"o de en*ermedad arterio9 coronaria en poblacin caucasica no diab'tica$ 7stos autores observaron que en /ombres los portadores del alelo & del polimor*ismo rs6:B6BB: presentaban ma1ores niveles de cidos "rasos libres respecto a los /omoci"otos AA$ 7n cambio, en el presente estudio respecto a la concentracin de A&>7 *ue en mu0eres donde las /omoci"otas && mostraron ma1or concentracin respecto a las /eteroci"otas u /omoci"otas AA$ Ma F et al X455KY indic que estas di*erencias se"n el "'nero podr(an ser debidas a las di*erencias en el metabolismos de los cidos "rasos libres, re*le0ado en parte por las di*erencias /ormonales 1 de
distribuciones de la "rasa se"n el se!o$ A di*erencia del presente estudio, estos autores encontraron que la correlacin entre la concentracin de cidos "rasos libres 1 el peso 1 el per(metro de la cintura es ms debil en mu0eres, mientras que en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular *ue ms d'bil en /ombres$ 7ste /ec/o podr(a e!plicar que en cada estudio la asociacin entre el polimor*ismo rs6:B6BB: 1 los niveles de cidos "rasos se observara en "'neros distintos$ Adems modi*icaciones en la e!presin del "en CD;B o del contenido proteico se /an relacionado con resistencia a la insulina, probablemente ocasionado por la alteracin en el transporte de los cidos "rasos XCorpelei0n 7 et al, 455BY, 1a que esta alteracin puede contribuir al almacenamiento de tri"lic'ridos intramiocelulares en el msculo esquel'tico, que pueden producir resistencia a la insulina 1 DM 4 XSc/mit)9Pei**er C, 4555Y$ Con ello, en un estudio reali)ado con *amilias *rancesas identi*icaron la asociacin entre una mutacin rara Xp#;B5FY del "en CD;B con un /istorial de DM 4, adems el alelo mutado tambi'n se asoci con un descenso en la concentracin de adiponectina X#eprTtre @ et al, 455KXaYY, considerando la adiponectina como un marcador de sensibilidad a la insulina XSe1er C et al, 4556\ %asseur @ et al, 4554Y$ 7stos mismos autores tambi'n detectaron asociacin entre un polimor*ismo situado en la re"in del promotor del CD;B X96:< A[CY con la concentracin de adiponectina, su"iriendo que variaciones en el "en del CD;B pueden estar asociadas con di*erencias en los niveles de adiponectina en /umanos relacionado con la modulacion de la sensibilidad a la insulina X#eprTtre @ et al, 455KXbYY aunque este e*ecto no incremente el ries"o de DM 4$ ?tros polimor*ismos de este "en tambi'n se /an asociado con DM 4 en poblacin europea XCorpelei0n 7 et al, 455BY$ 7n el presente estudio nin"uno de los polimor*ismos mostr di*erencias directamente se"n el "enotipo en la concentracin de adiponectina, en cambio, aunque el polimor*ismo rs4636H6B no se asoci con DM 4, el polimor*ismo rs6:B6BB: se qued en el limite de la si"ni*icacin, siendo los portadores & los que presentaron ma1or ries"o de DM 4$ 7n el caso de las mu0eres la asociacin entre el polimor*ismo rs6:B6BB: 1 DM 4 tambi'n se qued en el l(mite de la si"ni*icacin$ 7n el estudio de 8aner"ee M et al X4565Y con poblacin del norte de la =ndia, el polimor*ismo rs6:B6BB: *ue tambi'n relacionado con DM 4, auque en este caso observaron que el "enotipo /eteroci"oto mostraba ma1or prevalencia entre los diab'ticos que entre los controles$ Adems, a di*erencia del presente estudio indicaron que el alelo A puede contribuir al incremento del ries"o de diabetes, sin embar"o en esta poblaci de la =ndia el alelo A *ue el menos prevalente, mientras que en el presente estudio el alelo A del polimor*ismo rs6:B6BB: *ue ms *recuente que el alelo &, por lo que estas di*erencias al'licas podrian e!plicar las di*erencias en la determinacin del alelo de ries"o$
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Por otro lado, el CD;B tambi'n se une a lipoprote(nas nativas XCalvo D et al, 6HH<\ Cornnell1 MA et al, 6HHHY 1 acta en la absorcin de 'steres de colesterol, 1 *acilita la captacin de c9#D# 1 c9ND# o!idados X>ic/olson AC et al, 455K\ /orne C@ et al 455:Y$ Adems, se /a observado que interviene en el aumento de la captacin de tri"lic'ridos en el msculo esquel'tico, especialmente en individuos obesos 1 diab'ticos X8onen A et al, 455KY$ Ma F et al X455KY observ que el /aplotipo en el que estaba incluido el alelo & del polimor*ismo rs6:B6BB: adems de asociarse con ma1or concentracin de cidos "rasos libres, tambi'n se asoci con un incremento en los niveles de tri"lic'ridos, postulando que este /aplotipo se asocia con al"n "rado de de*iciencia del CD;B en el msculo esquel'tico, donde es altamente e!presado$ Sin embar"o, >oel S7 et al X4565Y no encontr asociacin entre el polimor*ismos rs6:B6BB: con niveles de c9ND# o tri"lic'ridos en poblacin /ispana reclutada en 8oston$ 7n esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular no se encontr asociacin directa entre estos polimor*ismos 1 la concentracin de tri"lic'ridos o c9ND#, aunque se observaron di*erencias en la concentracin de c9 #D#, pero sin mostrar una tendencia se"n el "enotipo$ ampoco se encontraron di*erencias en la concentracin de A&>7 o c9#D# se"n el /aplotipo *ormado por ambos polimor*ismos$ 7n cambio, se /a observado una *uerte modulacin de los e*ectos de ambos polimor*ismos se"n la dieta$ 7n este sentido, &o1enec/ea 7 et al X455<Y observ en mu0eres del Ceino Unido un descenso en la concentracin de c9#D# entre los /omoci"otos CC del rs4636H6B *rente a los portadores del alelo sin observarse estas di*erencias en una poblacin de individuos espaDoles con sobrepeso 1 obesidad$ Sin embar"o, tras B meses de intervencin con una dieta ba0a en calor(as en la poblacin espaDola de dic/o estudio se observ que el alelo C se asoci con un descenso de la concentracin de colesterol 1 c9#D# 1 un incremento de c9ND#$ Adems, Madden A et al X455<Y observ que solo los /omoci"otos && del polimor*ismo rs6:B6BB: presentaban un descenso de la concentracin de tri"lic'ridos tras doce semanas de tratamiento con un suplemento enriquecido con aceite de pescado$ 7n el presente estudio no se encontraron di*erencias de los e*ectos del polimor*ismo rs4636H6B entre individuos que si"uen una dieta con una alta o ba0a ad/erencia a la DM$ Sin embar"o, en concordancia con los resultados observados por Madden A et al X455<Y en el presente estudio los individuos /omoci"otos && del rs6:B6BB: *ueron ms susceptibles al e*ecto del consumo de pescado o marisco en la determinacin de la concentracin de tri"lic'ridos, adiponectina 1 A&>7, observndose una interaccin si"ni*icativa en todos los casos X ri"lic'ridos, p interaccin rs6:B6BB:Mconsumo de pescado]5,56H\ A&>7, p interaccin rs6:B6BB:Mconsumo de pescado]5,54B\ Adiponectina, p interaccin rs6:B6BB:Mconsumo de pescado]5,55<Y$ De este modo, los individuos
/omoci"otos && que consumen tres veces o ms a la semana pescado presentan menor concentracin de tri"lic'ridos 1 de A&>7, as( como ma1or concentracin de adiponectina respecto a los individuos con el mismo "enotipo pero que consumen pescado con menor *recuencia$ Sin embar"o, no se observaron di*erencias en estos parmetros en los individuos /eteroci"otos u /omoci"otos AA en *uncin del consumo de pescado$ 7l aceite de pescado es rico en n9; A&P, principalmente 7PA 1 DNA, 1 sus e*ectos sobre el descenso de l(pidos pueden ser re"ulados a trav's de rutas bioqu(micas moduladas por los PPACW, para los cuales los n9; A&P son a"onistas XMadden A et al, 455<Y$ #a activacin de los PPACW decrece la s(ntesis de tri"lic'ridos XSon" S et al, 6H<3Y, e incrementa la V9 o!idacin mitocondrial 1 la o!idacin en los pero!isomas XNalminsRi MA et al, 6HH6\ &ronn M et al, 6HH4\ Sillumsen > et al, 6HH;\ Aump D8 et al, 6HHBY$ Adems se /a observado que el 7PA incrementa la e!presin del CD;B en cultivos de c'lulas /umanas del msculo esquel'tico XAas % et al, 455BY$ Por ello, Madden A et al X455<Y su"irieron que tanto el 7PA como el DNA, los cuales estn altamente presentes en el pescado, pueden suplir la de*iciencia de actividad del CD;B "enerada por ciertos polimor*ismos, a trav's de su papel como a"onistas de los PPAC$ 7n conclusin, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular se /a observado una ma1or in*luencia del polimor*ismo rs6:B6BB: sobre la concentracin de A&>7 en mu0eres, siendo las /omoci"otas && las que presentan ma1or concentracin, observndose adems una modesta asociacin entre este polimor*ismo 1 el ries"o de DM 4, tanto en la poblacin total como solo en mu0eres$ Paralelamente, no se observ modulacin de los e*ectos del polimor*ismo rs4636H6B se"n la ad/erencia a la DM, en cambio, el consumo de pescado se mostr como un *uerte modulador de la concentracin de tri"lic'ridos, A&>7 1 adiponectina entre los individuos /omoci"otos && del polimor*ismo rs6:B6BB:$
;/9/9/3 Polimor1ismos del !en M"J+P"

7n el presente estudio, llevado a cabo con poblacin mediterrnea de elevado ries"o cardiovascular se /a observado que el polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P# 1 el polimor*ismo rs6:6K3:;< son potentes determinantes "en'ticos de la concentracin plasmtica de tri"lic'ridos$ #a *recuencia del alelo C del polimor*ismo rs;<64;6B detectada en este estudio es similar a la observada en poblacin europea XQooner A et al, 455<\ Pol"r > et al, 4565Y$ 7n cambio, el alelo C del polimor*ismo rs6:6K3:;< muestra una prevalencia ma1or a la obtenida en otros estudios en poblacin europea X5,<39 5,<:Y XQat/iresan S et al, 455<\ Pol"r > et al, 4565Y$ Adems, ambos polimor*ismos presentan un *uerte desequilibrio de li"amiento en esta poblacin$
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>o se /an encontrado estudios previos que anali)aran el patrn de se"re"acin de estos polimor*ismos, sin embar"o, el polimor*ismo rs6:6K3:;< esta en un intervalo que se encuentra en desequilibrio de li"amiento con "ran parte de la re"in que codi*ica para el "en M#F=P# 1 las asociaciones observadas con ambos polimor*imos /an permitidos especular la posibilidad de que se encuentre en desequilibrio de li"amiento en europeos XPol"r > et al, 4565\ >aRa1ama Q et al, 455HY$ #a asociacin entre los alelos ma1oritarios C de los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< con una ma1or concentracin de tri"lic'ridos se /a mostrado de manera consistente en diversos estudios llevados a cabo con poblaciones de di*erentes "rupos 'tnicos XQooner AS et al, 455<\ Siller C et al, 455<\ Qat/iresan S et al, 455<\ #anRtree M et al, 455H\ >aRa1ama Q et al, 455H\ Murra1 A et al, 455HY$ Sin embar"o, %rabliR M et al X455<Y no encontr relacin entre el polimor*ismos rs;<64;6B con la concentracin de tri"lic'ridos en poblacin del centro de 7uropa$ ampoco Pol"r > et al X4565Y demostr en poblacin /n"ara di*erencias se"n el "enotipo de ambos polimor*ismos en la concentracin de tri"lic'ridos, colesterol o ries"o de ictus$ 7stos autores indicaron la posibilidad de la in*luencia de *actores "en'ticos o ambientales en la variabilidad de la asociacin de estos polimor*ismos$ Sin embar"o, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular no se detect /etero"eneidad en el e*ecto de los polimor*ismos sobre la concentracin de tri"lic'ridos en *uncin de la dieta, el consumo de tabaco o la reali)acin de actividad *(sica$ Por otro lado, el /aplotipo *ormado por los /omoci"otos CC para ambos polimor*ismos mostr ma1or concentracin de tri"lic'ridos que los portadores del alelo minoritario de ambos polimor*ismos$ Adems, al comparar las di*erencia de concentracin de tri"lic'ridos entre los /omoci"otos CC *rente a los portadores del alelo minoritario de los polimor*ismos rs;<64;6B XCC vs portadores &Y 1 del rs6:6K3:;< XCC vs portadores Y, se observa que el polimor*ismo rs;<64;6B produce un ma1or incremento en la concentracin de tri"lic'ridos que el rs6:6K3:;< XK,; vs 4,4a, respectivamenteY$ Adems, el e*ecto del rs;<64;6B es i"ual al detectado al comparar el /aplotipo /omoci"oto CC para ambos polimor*ismos *rente al *ormado por los portadores del alelo minoritario de ambos XK,;aY$ Por lo que, en esta poblacin es el polimor*imo rs;<64;6B el que e0erce el impacto en la concentracin de tri"lic'ridos, al encontrarse en *uerte desequilibrio de li"amiento con el rs6:6K3:;<$ 7n este sentido, Qooner AS et al X455<Y entre los cuatro polimor*ismos de la re"in del "en M#F=P# con los que encontr asociacin con tri"lic'ridos Xrs6453B5;K, rs6:6K3:;4, rs;<64;6B 1 rs:HH6B5Y tambi'n *ue el rs;<64;6B el que mostr una asociacin ms *uertemente si"ni*icativa$
7l M#F=P# es un *actor de transcripcin implicado en la utili)acin de la "lucosa 1 el almacenamiento de ener"(a XU1eda Q et al, 455B\ Ma # et al, 455BY$ 7l *lu0o de "lucosa en los /epatocitos conduce a la traslocacin del M#F=P# al ncleo, all( dimeri)a con M#F e incrementa la transcripcin de "enes implicados en la "luclisis, la lipo"'nesis, s(ntesis de tri"lic'ridos 1 secrecin de #D#$ Por ello, se /a su"erido que el polimor*ismo rs;<64;6B reduce la *uncin del M#F=P#, porque son los portadores del alelo minoritario los que presentan menor concentracin de tri"lic'ridos XQooner AS et al, 455<Y$ Adems, se /a observado que los ratones nulos para el M#F=P# presentan ba0os niveles de tri"lic'ridos XU1eda Q et al, 455BY$ Por otro lado, ambos polimor*ismos as( como el /aplotipo *ormado por ellos dos se /an asociado con *enotipos relacionados con la obesidad como el peso, el per(metro de la cintura e incluso la concentracin de adiponectina, aunque estas asociaciones se pierden tras a0ustar por *actores de con*usin$ Adems, las di*erencias de concentracin de adiponectina se"n el "enotipo del rs;<64;6B pierden la si"ni*icacin tras incluir los tri"lic'ridos entre las variables de con*usin, poniendo de mani*iesto que el e*ecto del polimor*ismo rs;<64;6B sobre la concentracin de adiponectina depende de su in*luencia en la concentracin de tri"lic'ridos en esta poblacin$ Sin embar"o, se /a observado una asociacin entre el polimor*ismo rs;<64;6B 1 el =MC en *uncin de la ad/erencia a la DM$ As( pues, los individuos /omoci"otos CC mostraron ma1or =MC que los portadores & solo si presentaban una ba0a ad/erencia a la DM, incluso tras a0ustar por tri"lic'ridos$ De i"ual manera, los /omoci"otos CC presentaron ma1or ries"o de obesidad que los portadores &, quedndose estos resultados en el l(mite de la si"ni*icacin$ Sin embar"o, entre los individuos que mostraban una alta ad/erencia a la DM no se detectaron di*erencias en el =MC se"n el "enotipo$ Adems, se detect que el componente de la DM determinante en la asociacin con el =MC *ue el consumo de le"umbres$ De modo, que los /omoci"otos CC con un consumo de le"umbres in*erior a ; veces por semana presentaron ma1or =MC 1 ries"o de obesidad, quedndose en el borde de la si"ni*icacin tras incluir los incluir los tri"lic'ridos entre los *actores de con*usin$ >o se detectaron estas di*erencias entre los individuos con un consumo de le"umbres i"ual o superior a ; veces por semana$ 7n este sentido, se /a observado que en ratones ob[ob con el "en M#F=P# in/ibido se produce una reduccin de los e*ectos del s(ndrome metablico, tales como la obesidad 1 la intolerancia a la "lucosa X=i)uRa 2 et al, 455<Y$ 7l patrn de DM se /a asociado con e*ectos bene*iciosos sobre el s(ndrome metablico, as( como con sus componentes individuales como parmetros antropom'tricos relacionados con la obesidad, per*il
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lip(dico 1 "lucosa XQastorini CM et al, 4565Y$ Adems, en poblacin espaDola la ad/erencia a la DM se /a asociado inversamente con el =MC 1 con obesidad XSc/rbder N et al, 455KY$ Paralelamente, en otro estudio reali)ado con poblacin espaDola tambi'n se observ que la ad/erencia a la DM se asociaba con menor ries"o de s(ndrome metablico, 1 entre sus componentes el consumo de le"umbres *ue asociado con menor prevalencia del mismo X8abio > et al, 4565Y$ Adems, diversos estudios /an detectado una relacin inversa entre el consumo de le"umbres 1 *enotipos relacionaos con la obesidad XSilliams D et al, 4555\ Naveman9>ies A et al, 4556\ >eGb1 P et al, 455K\ A)adbaR/t # et al, 4553Y$ Por ello, ser(a interesante que *uturos estudios anali)aran tambi'n si el posible e*ecto de este polimor*ismo sobre el ries"o de obesidad se encuentra modulado por el consumo de le"umbres o por al"uno de sus nutrientes, 1 si su e*ecto es independiente de su asociacin con la concentracin de tri"lic'ridos$ 7n conclusin, se /a observado una *uerte in*luencia de los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< sobre la concentracin de tri"lic'ridos en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular, siendo los /omoci"otos CC para ambos polimor*ismos los que presentan ma1or concentracin$ Adems, el /aplotipo *ormado por ambos polimor*ismos tambi'n se asoci con la concentracin de tri"lic'ridos, aunque el polimor*ismo rs;<64;6B es el que /a mostrado un ma1or impacto en la determinacin de la concentracin$ Por otro lado, se /a detectado una in*luencia del polimor*ismo rs;<64;6B sobre el =MC 1 el ries"o de obesidad modulada por la ad/erencia a la DM, 1 en concreto por el consumo de le"umbres$ Aunque ser(a interesante que otros estudios con*irmaran estas asociaciones$
;/9/9/6 Polimor1ismo rs6>;9=G= del !en MCM=

7l "en MCMB se encuentra ubicado en una re"in ad1acente al "en #C , mostrando re"iones re"uladoras para la e!presin de dic/o "en X7natta/ >S et al, 4554Y$ Por ello, e*ectos si"ni*icantes en el "en MCMB pueden modi*icar su *uncin re"uladora sobre el #C XMa # et al, 4565Y$ 7n el presente estudio se /a anali)ado el polimor*ismo rs;:3KB<B ubicado en el intrn 63 del "en MCMB$ #a *recuencia del alelo & es similar a la detectada en poblacin *rancesa, siendo ms disminuida en poblacin italiana$ 7n cambio, en poblacin del norte de 7uropa de ori"en *inlandes la *rencuencia de este alelo es ms elevada a la observada en el sur X7natta/ >S et al, 455:Y$ 7l producto del "en de la lactasa contribu1e al metabolismo de los carbo/idratos a trav's de la di"estin de la lactasa XQettunen A et al, 4565Y$ 7n los adultos se produce un descenso en la actvidad de la lactasa, sin embar"o, se /an detectado individuos que presentan una persistencia en su actividad$ 7studios
moleculares /an permitido la identi*icacin de variaciones espec(*icas en re"iones re"uladoras del "en #C ubicadas en el MCMB que conducen a una persistencia de al lactasa XQettunen A et al, 4565Y$ Por ello, el consumo de productos lcteos puede depender de la persistencia en la actividad de la lactasa 1 esta modulacin se /a indicado que puede tener un impacto sobre la obesidad o *enotipos relacionados con la misma XQettunen A et al, 4565, Corella D et al, 4565Y$ 7n este sentido, en el presente estudio se /a observado una tendencia de los /omoci"otos AA a los /omoci"otos && en el incremento del peso, el per(metro de la cintura 1 el =MC, alcan)ando la si"ni*icacin en el caso del =MC, aunque no se mantuvo tras a0ustar por *actores de con*usin$ Sin embar"o, los /omoci"otos && 1 los /eteroci"otos presentaban de manera si"ni*icativa ma1or prevalencia de individuos obesos *rente a los no obesos$ Adems los individuos portadores del alelo & mostraron ma1or ries"o de obesidad *rente a los /omoci"otos AA$ >o se /an /allado estudios previos en otras poblaciones que anali)aran la asociacin de este polimor*ismo con parmetros relacionados con la obesidad$ Aunque en el estudio de &SA reali)ado por Neard9Costa ># et al X455HY para la identi*icacin de variantes que in*lu1en en la obesidad abdominal en la co/orte CNAC&7 X(o"orts for $eart and ging 4esearc" EpidemiologyY encontraron asociacin con distintos polimor*ismos de la re"in del "en #C $ ambi'n, en un metanlisis reciente llevado a cabo con ;6:45 individuos de < poblaciones europeas en el que anali)aron el polimor*ismo del "en MCMB relacionado con la persistencia a la lactasa XrsKH<<4;3Y se observ ma1or =MC entre los portadores del alelo asociado con dic/a persistencia XQettunen A et al, 4565Y$ 7n un estudio previo con esta poblacin mediterrnea de elevado ries"o cardiovascular tambi'n se encontr asociacin entre el polimor*ismo rsKH<<4;3 con diversos *enotipos relacionados con la obesidad, siendo tambi'n los portadores del alelo asociado con la persistencia a la lactasa los que presentaron ma1or ries"o de obesidad XCorella D et al, 4565Y$ Adems, en esta misma poblacin tambi'n se /a observado que el polimor*ismo rsKH<<4;3 presenta un parcial desequilibrio de li"amiento con el polimor*ismo rs;:3KB<B XArre"ui M et al, 4565Y, ob0eto de estudio del presente traba0o$ Por otro lado, no se detectaron di*erencias en la *recuencia de consumo de productos lcteos se"n el "enotipo del rs;:3KB<B en esta poblacin$ ampoco se detectaron di*erencias en el estudio previo reali)ado con el polimor*ismo rsKH<<4;3 XCorella D et al, 4565Y$ #a *alta de asociacin con el consumo de lcteos puede sub1acer en el /ec/o de tratarse de poblacin de edad avan)ada, que puede presentar ma1or consumo de lcteos por recomendaciones m'dicas para a1udar en la prevencin 1 tratamiento de la osteoporosis XCorella D et al, 4565Y$ Adems, otros estudios /an detectado di*erencias en la asociacin entre el polimor*ismo
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relacionado con la persistencia a la lactasa 1 el consumo de productos lcteos en *uncin de la edad 1 el se!o X&u"atsc/Ra M et al, 4553\ #e/timlRi et al, 455B\ orniainen S et al, 455:\ &u"atsc/Ra M et al, 455:\ Sacerdote C et al, 455:\ #e/timlRi et al, 455<\ #aaRsonen MM et al, 455H\ Smit/ &D et al, 455H\ Almon C et al, 4565Y$ 7n este sentido, en *uncin del se!o en esta poblacin se /a detectado una interaccin "enMse!o en la determinacin del consumo de productos lcteos Xp interaccin rs;:3KB<BMconsumo de lacteos]5,543Y$ De manera que en mu0eres, las /omoci"otas AA muestran un menor consumo respecto de las que presentan el "enotipo /eteroci"oto u /omoci"oto &&, sin detectarse estas di*erencias en /ombres$ Una posible e!plicacin podr(a ser el /ec/o de las di*erencias en la sensibilidad a los s(ntomas "astrointestinales se"n el se!o, siendo ma1or en mu0eres X%esa N et al, 6HH<Y$ =ncluso otra posible e!plicacin podr(a sub1acer en posibles di*erencias en el consumo de lcteos entre "'neros, 0unto con el /ec/o de que los s(ntomas "astrointestinales no suponen un problema /asta que no se alcan)a un consumo de 64 "ramos de lactasa al d(a XSilt A et al, 4565Y$ Paralelamente, se /a observado que el polimor*ismo rs;:3KB<B muestra un e*ecto sobre el ries"o de obesidad en *uncin de la *recuencia de consumo de lcteos$ As(, en individuos con un consumo in*erior a 45,3 veces por semana no se encontraron di*erencias con parmetros relacionados con la obesidad, en cambio, entre los que presentaron un consumo superior los portadores del alelo & del rs;:3KB<B mostraron ma1or =MC, quedndose estos resultados en el l(mite de la si"ni*icacin, as( como ma1or ries"o de obesidad de manera si"ni*icativa, incluso tras a0ustar por se!o 1 edad$ Una tendencia similar *ue observada tambi'n en esta poblacin con el polimor*ismo rsKH<<4;3, siendo la primera ve) que se describe la modulacin de los e*ectos de los polimor*ismos rsKH<<4;3 1 rs;:3KB<B sobre el ries"o de obesidad 1 *enotipos relacionados se"n el consumo de lcteos$ 7l mecanismo biol"ico que e!plica la asociacin entre variantes del "en MCMB con parmetros relacionados con la obesidad no esta esclarecido$ Aunque, diversos estudios /an detectado di*erencias en la microbiota intestinal e!istente en individuos obesos 1 los no obesos X urnbau"/ PA et la, 455B\ Armou"om @ et al, 455H\ San) 2 et al, 4565Y$ Adems, tambi'n se /an observado di*erencias en el contenido de bi*idobacterias 1 lactobacilos entre los que muestran una persistencia de la lactasa *rente a los que no XS)ila"1i A et al, 4565Y$ Por ello, es posible que los cambios en la microbiota intestinal se"n la persistencia a la lactasa pueden estar involucrados con variaciones en la e!traccin calrica de los alimentos in"eridos, 1 su posible asociacin con obesidad, debido a la di*erente capacidad de *ermentacin de la lactasa XCorella D et al, 4565Y, cu1os e*ectos pueden verse acentados por el consumo de productos lcteos$ Sin embar"o, son necesarios otros estudios que con*irmen esta asociacin con obesidad 1 su modulacin se"n la *recuencia de consumo de lcteos en otras poblaciones, as( como la identi*icacin
de la variante causal de estos e*ectos o si estos polimor*ismos e0ercen una accin sin'r"ica en la re"ulacin de la e!presin del "en #C $ 7n conclusin, el polimor*ismo rs;:3KB<B se /a mostrado como un marcador de ries"o de obesidad, siendo el alelo & el asociado con un incremento del ries"o en esta poblacin mediterrnea de elevado ries"o cardiovascular$ Adems, esta asociacin se /a detectado que se encuentra altamente moduladad se"n la *recuencia de consumo de productos lcteos, observndose un ma1or impacto entre los que presentan un consumo ms elevado sobre el ries"o de obesidad$
;/9/9/9 Polimor1ismo rs>.3O..G del !en *-.<6

Cecientes estudios /an indicado que variaciones en el "en >C6N; se /an asociado con di*erencias en la concentracin de c9ND# en adultos XCobitaille A et al, 455:\ #e"r1 % et al, 455<\ Sabatti C et al, 455HY$ 7n el presente traba0o se /a anali)ado el e*ecto del polimor*ismo rs:64566< de dic/o "en en poblacin mediterrnea$ 7n dic/a poblacin la *recuencia obsevada para el alelo C es levemente in*erior a la observada en poblacin caucsica europea X5,4695,4:Y X#anRtree M8 et al, 455HY$ Sin embar"o, en poblacin del norte de @inlandia este alelo presenta una ma1or prevalencia X5,K4Y XSabatti C et al, 455HY$ 7n poblacin del sur asitico tambi'n se /a observado que la *recuencia de este alelo es de 5,K5 X#anRtree M8 et al, 455HY$ 7n este sentido, Sabatti C et al X455HY en un estudio de &SA reali)ado con la 2ort"ern 9inland ;irt" (o"ort <::= X>@8C6HHBY, cu1os participantes /an nacido todos en ese aDo 1 presentan unos antecedentes "en'ticos 1 e!posicin ambiental relativamente /omo"enea, identi*icaron por primera ve) la asociacin, entre obesos, del polimor*ismo rs:64566< con la concentracin de c9ND#, donde el alelo C se relaciona con un incremento de dic/a concentracin$ Posteriormente, se replic esta misma asociacin en una poblacin multi'tnica *ormada por individuos con or("enes europeos, del sur de Asia 1 de C/ina X#anRtree M8 et al, 455HY$ >o se /an encontrado estudios individuales previos que e!aminaran dic/a asociacin$ >o obstante, en el presente estudio los portadores del alelo C tambi'n presentaron ma1or concentnracin de c9ND# tras a0ustar por *actores de con*usin, aportando evidencia cient(*ica de la asociacin de este polimor*ismo sobre la concentracin de c9ND# en poblacin mediterrnea de elevado ries"o cardiovascular$ Aunque, son necesarios estudios *uncionales que a1uden a entender el posible e*ecto de este polimor*ismo sobre el >C6N;$ Sin embar"o, estudios llevados a cabo con ratones /an demostrado que el incremento de la actividad de la prote(na #FCW, codi*icada por el "en >C6N;, produce un aumento de los niveles de c9ND# as( como una in/ibicin de la
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absorcin intestinal de colesterol X#und 7& et al, 455;\ #evin > et al, 4553Y$ 7l #FCW pertenece a la super*amilia de receptores nucleares, los receptores F /epticos, encontrndose altamente e!presado en el /("ado, te0ido adiposo, intestino 1 en los macr*a"os XQalaan1 >2 et al, 455BY, siendo un *actor de transcripocin clave que re"ula la e!presin de "enes implicados en el metabolismo del colesterol, entre los que se encuentran A8CA6, #P# 1 C7 P, altamente implicados en la re"ulacin del c9ND# XClee SM et al, 455HY$ Por ello, polimor*ismos en este "en que a*ecten a su *uncionalidad, tanto por e!ceso como por de*ecto, pueden ocasionar variaciones en la concentnracin de c9ND#$ Aunque, en esta poblacin mediterrnea la asociacin entre el polimor*ismo rs:64566< 1 la concentracin de c9ND# se /a mostrado dependiente de la ad/erencia a la DM, 1 entre sus componentes se /a observado que el consumo de aceite de oliva es el que e0erce una ma1or in*luencia en esta modulacin$ 7n un estudio previo se observ como otras variantes de este "en modulan la relacin entre la in"esta de colesterol 1 el per*il lip(dico XCobitaille A et al, 455:Y$ 7n el presente estudio los individuos portadores del alelo C presentaron ma1or concentracin de c9ND# que los /omoci"otos solo si presentaban una ba0a ad/erencia a la DM, sin detectarse di*erencias se"n el "enotipo entre los individuos con una alta ad/erencia$ 7l patrn de DM se caracteri)a por una amplia variedad de alimentos cardiosaludables, con un ba0o contenido en A&S 1 colesterol, 1 con un aporte de "rasa *ormada por A&M procedente del aceite de oliva 1 A&P procedentes del pescado, entre otros XCos 7 et al, 455<Y$ Diversos estudios /an indicado un e*ecto bene*icioso de la ad/erencia a la DM sobre la concentracin de c9ND# en comparacin con la ba0a ad/erencia a la DM XC/r1so/oou C et al, 455K\ Mant)oros CS et al, 455B\ )ima > et al, 455:Y$ 7n este sentido, en el estudio piloto del estudio PC7D=M7D tras ; meses de se"uimiento de los participantes distribuidos en ; "rupos distintos de intervencin\ dieta ba0a en "rasa o DM con suplementacin de *rutos secos o aceite de oliva, se observ un incremento en la concentracin de c9ND# entre los individuos pertenecientes a ambos "rupos de intervencin de DM, especialmente en los que recibieron una suplementacin de aceite de oliva X7struc/ C et al, 455BY$ Adems, se /a indicado que el alto contenido de A&M del aceite de oliva e0erce e*ectos bene*iciosos sobre el ries"o cardiovascular, sin embar"o, e!iste evidencia de que sus componentes minoritarios tambi'n in*lu1en sobre sus propiedades bene*iciosas X#pe)9Miranda A et al, 4565Y$ De /ec/o, en el estudio 7UC?#=%7 se mostr que el consumo de aceite de oliva con un alto contenido de componentes *enlicos proporciona un ma1or bene*icio sobre el incremento de la concentracin de c9ND# 1 la reduccin del daDo o!idativo XCovas M= et al, 455BY$ As(, en el presente estudio se /a observado que la di*erencia en la concentracin de c9ND# se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:64566< solo se detecta en
individuos con un consumo de aceite de oliva in*erior a K cuc/aradas al dia, sin detectarse este e*ecto entre los que poseen un consumo superior, quedndose en el l(mite de la si"ni*icacin el valor de la interaccin en la modulacin de la concentracin de c9ND# Xp interaccin rs:64566<Mconsumo de aceite de oliva]5,5H5Y$ 7n conclusin, en el presente estudio se aDade evidencia de la asociacin del polimor*ismo rs:64566< sobre la concentracin de c9ND#, tras a0ustar por *actores de con*usin, 1a que el e*ecto del polimor*ismo es menos latente en individuos con una alta ad/erencia a la DM, 1 en concreto con un elevado consumo de aceite de oliva, puesto que ambos *actores ambientales estan relacionados por s( solos con un aumento de la concentracin de c9ND#$
;/; Discusin del e1ecto de combinaciones !enot%picas entre polimor1ismos sobre par5metros relacionados con la obesidad 2 otros 1actores de rie!o cardiovascular
7n esta seccin se muestra la discusin del e*ecto de la combinacin "enot(pica de los polimor*ismos rs6::<4;6; del "en MCKC 1 el rs;<64;6B del "en M#F=P# sobre la concentracin de tri"lic'ridos, 1 la combinacin "enot(pica entre el polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; 1 la variante "en'tica rsKB<KB:: del "en &NSC sobre la concentracin de colesterol ND#$ #os polimor*ismos rs6::<4;6; 1 rs;<64;6B de los "enes MCKC 1 M#F=P#, respectivamente, /an mostrado asociacin con la concentracin de tri"lic'ridos en esta poblacin del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia$ 7n este sentido, los portadores del alelo C del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC mostraron ma1or concentracin de tri"lic'ridos que los /omoci"otos , con un incremento del 4,6a$ Cespecto al polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P#, el aumento en la concentracin de tri"lic'ridos de los portadores & a los /omoci"otos CC *ue del K,;a, siendo esta di*erencia en la concentracin se"n el "enotipo del polimor*ismo del "en M#F=P# prcticamente el doble de la detectada para el polimor*ismo del "en MCKC$ Al estudiar la asociacin con la concentracin de tri"lic'ridos entre la combinacin "enot(pica *ormada por los "enotipos asociados con menor concentracin X [Portadores &Y *rente a los portadores del "enotipo relacionados con un incremento de tri"lic'ridos XPortadores C[CCY, se detecto una di*erencia del 3,5a, siendo superior a la observada para cada polimor*ismo de manera independiente$ >o se detect una interaccin "enM"en estad(sticamente si"ni*icativa entre los polimor*ismos rs6::<4;6; del "en MCKC 1
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el rs;<64;6B del "en M#F=P# en la determinacin de la concentracin de tri"lic'ridos Xp interaccin rs64:<4;6;Mrs;<64;6B]5,4:5Y$ Diversos estudios /an detectado la asociacin entre polimor*ismos del "en M#F=P# con la concentracin de tri"lic'ridos XQooner AS$ et al, 455<\ Siller C$ et al, 455<\ Qat/iresan S$ et al, 455<\ #anRtrec M$ et al, 455H\ >aRa1ama Q$ et al, 455H\ Murra1 A$ et al, 455HY$ Sin embar"o otros estudios no /an /allado esta asociacin X%rabliR M$ et al, 455<\ Pol"ar >$ et al, 4565Y$ Paralelamente otras variantes del "en de la MCKC se /an asociado con la concentracin de tri"lic'ridos X8ronner & et al, 455BY$7ste e*ecto puede ser debido a que ambos "enes estn implicados en el balance de ener"(a$ As(, el MCKC se encuentra implicado en la re"ulacin de la in"esta ener"'tica, aunque tambi'n esta relacionado con el control del "asto de ener"(a$ X8alt/asar > et al, 4553\ &ar*ield AS$ 7t al, 455HY$ Cespecto al M#F=P# se /a observado que esta relacionado con el almacenamiento de ener"(a XU1eda R$ 7 A#, 455B\ Ma #$ et al, 455BY, as( como con la transcriptacin de "enes implicados con la s(ntesis de tri"lic'ridos, entre otros$ Sin embar"o, son necesarios ms estudios que analicen la asociacin entre ambos "enes$ Por otro lado, se detectaron di*erencias en la concentracin de c9ND# se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:64566< del "en >C=N; 1 de la variante "en'tica rsKB<KB:: del "en &NC#$ As(, los portadores C del rs:64566< del >C=N; *rente a los /omoci"otos mostraron un aumento del ;,Ha en la concentracin de c9 ND#$ 7n cambio, dic/o incremento *ue superior en el caso de la variante "en'tica rsKB<KB:: del &NC#, donde los portadores A mostraron un aumento del 3,;a de c9ND# respecto a los /omoci"otos $ Aunque las di*erencias en ambos polimro*imos no *ueron estad(sticamente si"ni*icativas en los anlisis en crudo, alcan)aron la si"ni*icacin tras a0ustar con *actores de con*usin$ Adems, el anlisis de la combinacin de "enotipos de ambas variaciones "en'ticas mostr un e*ecto ma1or, 1a que los individuos portadores de los alelos minoritarios de cada una de las variacioens Xportadores C[portadores AY mostraron un incremento del 6;,3a en la concentracin de c9ND#$ >o se observ una interaccin "enM"en estad(sticamente si"ni*icativa entre estas variaciones "en'ticas en la determinacin de la concentracin de c9ND# Xp interaccin rs:64566<MrsKB<KB::]5,;65Y$ 7n este sentido, se /a identi*icado que la "/relina puede actuar como re"ulador de la activacin de los PPAC9d a trav's de su receptor en los macr*a"os XDemers A$ et al, 455HY$ #a activacin del PPAC9d induce la e!presin del #FCW, XC/aGla A$ et al, 4556Y, codi*icado por el "en >C=N;, el cual, como se /a indicado en el apartado de la discusin del polimor*ismo del "en >C=N;, es un *actor de transcripcin implicado en la re"ulacin de "enes relacionados con el metabolismo del c9ND#, como el A8CA6, #P# 1 C7 P XClee SM et al, 45HY$ Por ello, ambos polimor*ismos pueden tener un e*ecto sin'r"ico en la modulacin de la
concentracin de c9ND#$ Aunque son necesarios ms estudios que analicen el e*ecto combinado de polimor*ismos en estos "enes sobre el c9ND#$ 7n conclusin, el polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P# /a mostrado un ma1or impacto sobre la concentracin de tri"lic'ridos que el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC, sin embar"o el e*ecto de ambos polimor*ismos se /a mostrado potenciado en los individuos portadores de los alelos de ambos polimor*ismos asociados con un ma1or incremento$ De manera paralela, la variante "en'tica rsKB<KB:: del "en &NC# mostr un ma1or e*ecto sobre la concentracin de c9ND# que el rs:64566< del "en >C=N;, aunque la combinacin de ambos "enotipos present un ma1or incremento en la concentracin de c9ND# que el mostrado por cada polimor*ismo de manera independiente$
;/= Discusin de las interacciones !enK!en

7n este apartado se presenta la discusin entre el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC 1 el rs3:46BH del "en &NSC sobre el per(metro de la cintura, 1 la interaccin entre los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 con el rs6::<4;6; del "en MCKC sobre el =MC$
;/=/. Discusin de la interaccin entre el rs.>>G36.6 del !en MC9- 2 el rs;>3.=L del !en '<S- sobre el per%metro de la cintura
Como se /a indicado en los apartados de discusin de los polimor*ismos rs6::<4;6; del "en MCKC 1 rs3:46BH del "en &NSC, la asociacin entre el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC con obesidad 1 *enotipos relacionados /a sido consistentemente observada en diversos estudios X+i #$ et al, 455<\ Nampt A et al, 455H\ #iu & et al, 4565\ 8ecRers S$ et al, 4566Y$ Sin embar"o, la relacin entre variantes del "en &NSC, incluido el rs3:46BH, con *enotipos relacionados con la obesidad es controvertida$ De /ec/o, &arc(a 7A et al X455<Y indic que la *alta de consistencia entre los estudios podr(a ser debida a asociaciones al a)ar o incluso a la interaccin con *actores ambientales o "en'ticos$ 7n este sentido, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular del estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia se /a detectado una interaccin "enM"en entre el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC 1 el rs3:46BH del "en &NSC en la modulacin del per(metro de la cintura Xp interaccin rs6::<4;6;Mrs3:46BH]5,55;Y$ De este modo, se observ que la asociacin del polimor*ismo rs3:46BH sobre el per(metro de la cintura depend(a del "enotipo del polimor*ismo rs6::<4;6; del
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"en MCKC$ As(, los portadores del alelo A del rs3:46BH del &NSC mostraron ma1or per(metro de la cintura solo en individuos portadores del alelo C del rs6::<4;6; del "en MCKC$ Sin embar"o, no se detectaron di*erencias entre los /omoci"otos && del rs3:46BH del &NSC se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC$ >o se /an detectado estudios previos que describieran una interaccin entre estos polimor*ismos$ Aunque, una e!plicacin podr(a sub1acer ba0o el /ec/o de que la accin de la "/relina sobre el balance ener"'tico esta mediado, en parte, a trav's de sus e*ectos sobre los centros re"uladores del apetito, como es el sistema de la melanocortina XDe8oer MD et al, 455B\ De8oer MD et al, 4565Y$ #a unin de la "/relina al &NSC en el nucleo arcuato 1 ventromedial estimula el aumento de la e!presin 1 liberacin de p'ptidos ore!i"'nicos como el A"CP 1 el >P2 XC/en N2 et al, 455KY 1 el descenso de la e!presin de p'ptidos anor'!i"'nicos, como la P?MC, la cual es procesada proteol(ticamente para "enerar la /ormona W estimulante de melanocitos XW9MNSY XCoGle1 MA et al, 455;Y$ 7stos e*ectos *inalmente inducen un descenso en la seDali)acin del MCKC 1 un incremento de la del receptor 26 XDe8oer MD et al, 4566Y, siendo el resultado un incremento en la in"esta alimenticia 1 una disminucin de la tasa metablica basal XMarRs D# et al, 4556\ #aviano A$ et al, 455<Y Aunque sean necesarios *uturos estudios que indiquen como los polimor*ismos rs3:46BH del "en &NSC 1 el rs6::<4;6; del "en MCKC pueden a*ectar a la *uncionalidad de sus productos 1 con*irmar si ambos pueden interaccionar contribu1endo a un desorden en el balance ener"'tico$ 7n conclusin, se /a detectado en esta poblacin mediterrnea de elevado ries"o cardiovascular que el e*ecto de los portadores A del polimor*ismo rs 3:46BH del "en &NSC sobre el per(metro de la cintura depende del "enotipo del polimor*ismo rs 6::<4;6; del "en MCKC$
;/=/3 Discusin de la interaccin entre los polimor1ismos rsGO=6G. 2 rs=9;9=>9 del !en C*-. 2 el rs.>>G36.6 del !en MC9- sobre el +MC
7!iste evidencia cient(*ica que indica que el alelo C del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC se asocia con un ma1or ries"o de obesidad X#aos CA et al, 455<\ C/ambers AC$ 7t al, 455<Y as( como con *enotipos relacionados con la misma X+i # et al, 455<\ Nampt A$ et al, 455H\ #iu &$ et al, 4565\ 8ecRers S$ et al, 4566Y resultados tambi'n observados en el presente estudio mostrado en la discusin de este polimor*ismo$ Paralelamente, los polimor*ismos rs<4B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 se /an relacionado con diversos e*ectos metablicos XDinu =C et al, 455HY$ Aunque, en el presente estudio la asociacin entre estas variantes del "en C>C6 1 el =MC solo alcan) la si"ni*icacin en el caso rs<5B;<6$
Sin embar"o, se /a observado que la relacin entre el polimor*ismo rsBK3KB:K en el =MC se encuentra modulada por una interaccin "enM"en con el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC Xp interaccin rsBK3KB:KMrs6::<4;6;]5,5;3Y$ 7n este sentido, se detect que en individuos portadores del alelo C del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC los portadores del "enotipo /omoci"oto && del rsBK3KB:K mostraron ma1or =MC respecto a los /eteroci"otos u /omoci"otos , de manera estad(sticamente si"ni*icativa$ 7n cambio, en individuos /omoci"otos del polimor*ismo del "en MCKC no se detectaron di*erencias se"n el "enotipo del rsBK3KB:K del C>C6 en el =MC$ 7sta interaccin podr(a e!plicar la *alta de asociacin de este polimor*ismo con *enotipos relacionados con obesidad en esta poblacin$ Sin embar"o, en el caso del polimor*ismo rs<5B;<6 los /omoci"otos && tambi'n mostraron ma1or =MC entre los portadores & del rs6::<4;6; del "en MCKC pero no se observ una interaccin estad(sticamente si"ni*icativa entre los polimor*ismos rs6::<4;6; del "en MCKC 1 el rs<5B;<6 del "en C>C6, para la determinacin del =MC Xp interaccin rs6::<4;6;Mrs<5B;<6]5,K3BY$ #a re"ulacin de la /omeostasis de la ener"(a es un comple0o proceso en donde diversos mecanismos *isiol"icos estn implicados XAandaceR CA et al, 455KY inclu1endo la interaccin entre receptores C86 1 MCKC X%ert1 A> et al, 455KY$ 7n este sentido %ert1 A> et al X455KY demostr por primera ve) una interaccin entre el sistema melacortina 1 el sistema canabinoide en la re"ulacin de la in"esta de alimentos$ 7stos autores su"irieron que en el papel que desempeDa el sistema melanocortina en la re"ulacin de la in"esta alimentaria se encuentra implicado el receptor 6 del sistema cannabinoide, codi*icado por el C>C6$ Sin embar"o, Sinna1a/ P et al X455<Y indic que los e*ectos de los cannabinoides sobre el balance ener"'tico son independientes de la *uncin /ipotolmica del sistema melanocortina$ 7stos autores indicaron que las di*erencias observadas respecto al estudio de %ert1 A> et al X455KY pueden ser debidas a di*erencias en los sistemas utili)ados para bloquear o activar el MCKC o el sistema canabinoide respectivamente, as( como el uso de especies de animales di*erentes para la investi"acin$ Por ello, son necesarios otros estudios que analicen la posible interaccin entre ambos sistemas en la re"ulacin de la in"esta ener"'tica, as( como el posible e*ecto de polimor*ismos en los receptores de la melacortina 1 del sistema canabinoide$ 7n conclusin, no se /a encontrado modulacin de la asociacin del polimor*ismo rs<5B;<6 con el =MC por el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en de la MCKC, en cambio, en el caso del rsBK3KB:K, el "enotipo del polimor*ismo rs6::<4;6; in*lu1e en la determinacin de su asociacin con el =MC en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular$
5. DISCUSIN
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;/> Discusin de la secuenciacin de los e ones del !en AD+P#@

7l "en AD=P?+, el cual codi*ica para la /ormona del te0ido adiposo\ la adiponectina, es un "en altamente polimr*ico XQ1riaRov et al, 455<Y$ Diversas variantes "en'ticas del "en AD=P?+ /an mostrado asociacin con los niveles de concentracin de adiponectina 1 con distintos *actores de ries"o cardiovascular en poblaciones diversas$ Sin embar"o, e!isten resultados contradictorios en estas asociaciones XQ1riaRov et al, 455<Y, como se /a indicado en el apartado de la discusin de los polimor*ismos del "en AD=P?+$ #a *alta de consistencia en estos /alla)"os /ace /incapi' en la necesidad de caracteri)ar variantes "en'ticas en el "en AD=P?+, as( como en sus re"iones pr!imas XMen"a)/i C et al, 455:Y$ 7n este sentido, en el presente estudio se anali) la secuencia de los ; e!ones del "en AD=P?+ en individuos que /ab(an mostrado concentraciones e!tremas de adiponectina Xc a ;5f"[m# 1 i3 f"[m#Y para tratar de identi*icar nuevas variantes en esta re"in$ 7ntre las muestras anali)adas se detectaron 4 polimor*ismos 1 una variante "en'tica en /eteroci"osis, las cuales estaban 1a previamente identi*icadas$ 7ntre estos polimor*ismos se encontraba el rs6:;BBB3; situado en el intrn 6 del "en AD=P?+ X&U N@ et al, 455HY, para el cual no se /an /allado estudios previos que indiquen la asociacin de este polimor*ismo con concentracin de adiponectina o con caracter(sticas antropom'tricas, bioqu(micas o cl(nicas$ ambi'n se identi*icaron el polimor*ismo rs44K6:BB 1 la variante "en'tica rs6:;BB:K;, previamente incluidos entre los seleccionados para anali)ar en el presente traba0o$ #a asociacin entre el polimor*ismo rs44K6:BB 1 la concentracin de adiponectina, as( como con obesidad 1 DM 4 es controvertida X%asseur @ et al, 4554\ 2an" SS et al, 455;\ Nu @8 et al, 455KXbY\ @umeren @ et al, 455K\ Sutton 8S et al, 4553\ Pollin = et al, 4553\ Men)a"/i C et al, 455:\ Nivert M@ et al, 455<\ Siitonen > et al, 4566Y$ Cespecto al rs6:;BB:K;, el ma1or impacto de esta variante "en'tica /a sido su asociacin con DM 4 o caracter(sticas relacionadas X%asseur @ et al 4554\ Nivert MC et al 455<\ URRola ? et al, 4553Y, aunque al"unos estudios no /an detectado distintas asociaciones XNeid =M et al, 455B\ Siitonen > et al, 4566Y$ Distintos polimor*ismos distribuidos en di*erentes re"iones del "en AD=P?+ /an mostrado asociacin con la concentracin de adiponectina, sin embar"o, se /a detectado una *uerte in*luencia en la concentracin de adiponectina por polimor*ismos situados en la re"in del promotor X#aumen N et al 455HY, as( como una variante situada en el intrn 6 XNeid =M et al, 4565Y, siendo polimor*ismos que presentan ma1oritariamente una ba0a prevalencia$ ambi'n, recientemente se /a identi*icado en el "en AD=P?+ una variante X&K3CY con una ba0a prevalencia X6,6aY, que puede e!plicar apro!imadamente el 6:a de la variacin en los niveles de adiponectina plasmtica en poblacin americana de ori"en /ispano X8oGden
DS et al, 4565Y$ As(, el /ec/o de tratarse de polimor*ismos con ba0a prevalencia /ace que se di*iculte su identi*icacin$ Por lo tanto, son necesarios estudios que realicen una caracteri)acin completa del "en AD=P?+ con un elevado tamaDo muestral, as( como la identi*icacin de variantes en "enes adicionales implicados en la re"ulacin de los niveles de adiponectina que no estn situados en el locus del AD=P?+ XMen)a"/i C et al, 455:\ Neid =M et al, 4565Y$ 7n conclusin, en esta poblacin de elevado ries"o cardiovascular no se /an detectado nuevas variantes en el "en de la adiponectina$ Sin embar"o, dada la variabilidad en la asociacin entre distintos polimor*ismos del "en AD=P?+ con la concentracin de adiponectina 1 con distintos *actores de ries"o cardiovascular ser(a interesante que *uturos estudios caracteri)aran polimor*ismos situados tanto en el locus AD=P?+ como en otras re"iones que pueden modular la concentracin de adiponectina$
=/ C#*C"US+#*,S
#os resultados obtenidos nos permiten lle"ar a las si"uientes conclusiones, 6$ 7n esta poblacin mediterrnea de elevado ries"o cardiovascular, un nivel ba0o de estudios se asocia a una ma1or prevalencia de obesidad$ Del mismo modo, el sedentarismo 1 una ba0a ad/erencia a la Dieta Mediterrnea tambi'n se asocian con una ma1or prevalencia de obesidad$ 4$ #as concentraciones de adipocitoquinas plasmticas presentan un amplio intervalo en esta poblacin de alto ries"o cardiovascular, identi*icando al"unos *actores consistentemente asociados con las mismas$ As(, /emos encontrado di*erencias importantes en *uncin del se!o, peso, diabetes 1 concentraciones plasmticas de l(pidos$ 7n "eneral, la concentracin plasmtica de adiponectina se relaciona con un per*il lip(dico ms *avorable 1 una menor presencia de *actores de ries"o cardiovascular, salvo de /ipertensin$ 7n cambio, las concentraciones de leptina 1 A&>7 se muestran aumentadas en individuos con ma1or peso 1 un per*il de ries"o cardiovascular ms des*avorable, siendo ms evidente esta asociacin en individuos obesos$ ;$ Nemos identi*icado al"unos *actores ambientales que modulan las concentraciones de adipocitoquinas 1 A&>7 en esta poblacin$ As(, la reali)acin de actividad *(sica e0erce una importante disminucin en la modulacin de la concentracin de A&>7$ Adems, el consumo de alimentos caracter(sticos de la Dieta Mediterrnea *avorece el incremento de la concentracin de adiponectina mientras que disminu1e la de leptina 1 A&>7$ K$ 7l anlisis de polimor*ismos situados en "enes de adipocitoquinas 1 sus receptores, en "enes relacionados con la in"esta ener"'tica, en "enes relacionados con la DM 4 1 en "enes relacionados con el metabolismo lip(dico /a revelado la "ran variabilidad en la prevalencia de las distintas variantes "en'ticas en esta poblacin$ As(, los polimor*ismos menos prevalentes *ueron el rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ 1 el rsKB<KB:: del "en &NC#$ 7n cambio, los polimor*ismos rs::HH5;H del "en #7P 1 el rs;:3KB<B del "en MCMB *ueron los que mostraron una ma1or prevalencia, situndose los dems en valores intermedios$ Por otra parte, se detect un *uerte desequilibrio de li"amiento entre los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6, entre el rs346H
del "en QC>A66 1 rs:3:665 del "en A8CC< 1 entre el rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< de la re"in del "en M#F=P#$ 7l anlisis de los e!ones del "en AD=P?+ mediante secuenciacin directa /a resultado en la deteccin de variantes "en'ticas que 1a estaban previamente descritas 1 no /emos podido por tanto reali)ar el cribado de nuevas variantes en la poblacin$ 3$ Al"unas de las variantes "en'ticas estudiadas /an mostrado importantes asociaciones si"ni*icativas con los *enotipos de inter's$ Destacamos las asociaciones entre polimor*ismos de distintos "enes con la concentracin de adipocitoquinas 1 de A&>7$ 7ntre ellos resaltamos la asociacin entre los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH del "en AD=P?+ 1 del /aplotipo *ormado por ambos con la adiponectinemia, su"iriendo la posible modulacin de estos parmetros a trav's de distintas rutas re"uladoras$ ambi'n se /an mostrado asociaciones con *enotipos relacionados con la obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular entre las que destacan las asociaciones del polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ con "lucosa, el rs6::<4;6; del "en MCKC con peso, niveles de tri"lic'ridos 1 A&>7 1 la asociacin de los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< de la re"in del M#F=P# con tri"lic'ridos, e i"ualmente el /aplotipo *ormado por ambos$ B$ Paralelamente, en esta poblacin con un marcado ries"o cardiovascular diversos polimor*ismos /an mostrado una elevada relevancia en el ries"o de obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular, siendo las asociaciones ms relevantes las detectadas entre el polimor*ismo rs66;:656 del "en C#7P con obesidad, previamente descrita en otras poblaciones, aunque con variaciones respecto al alelo responsable, 1 entre el rs;:3KB@ con /ipertensin descritas por primera ve)$ :$ Se /an detectado interacciones "enM"en en la determinacin de *actores relacionados con la obesidad entre los polimor*ismos rs6::<4;6; del "en MCKC 1 rs3:46BH del "en &NSC sobre el per(metro de la cintura 1 entre los polimor*ismos rsBK3KB:K del "en C>C6 1 rs6::<4;6; del "en MCKC sobre el =MC$ 7stas interacciones muestran que el impacto de una variante "en'tica sobre un *enotipo tambi'n puede depender de la presencia de otra variante en otro "en distinto, indicando una posible relacin entre ambos o de su e*ecto$ Del mismo modo, /emos encontrado varias interacciones "enMambiente, de manera que los e*ectos de determinadas variantes "en'ticas son modulados por distintos *actores ambientales$ 7ntre estas interacciones destacamos las si"uientes, la interaccin con tabaco del polimor*ismo rsKB<KB:: del "en &NC# sobre el =MC, las interacciones con actividad *(sica del polimor*ismo rs65KKKH< del "en 7>PP6 sobre el peso 1 la "lucosa 1 las interacciones con
6. CONCLUSIONES
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dieta del polimor*ismo rs6:;553;H del "en AD=P?+ 1 el consumo de le"umbres sobre el peso 1 la adiponectina, del polimor*ismo rs4<<5K66 del "en >P24C 1 el consumo de carnes ro0as 1 productos crnicos sobre el =MC 1 la interaccin entre el polimor*ismo rs6:B6BB: en el "en CD;B con el consumo de pescado[marisco sobre la concentracin de tri"lic'ridos, adiponectina 1 A&>7$ #a deteccin de estas modulaciones constitu1e una evidencia de la importancia de la consideracin tanto de *actores "en'ticos como ambientales en el estudio de la obesidad 1 otros *actores de ries"o cardiovascular$
>/ D+D"+#'-A:)A
7n este Cap(tulo se /an incluido todas las re*erencias consultadas a lo lar"o de esta tesis se"n el orden al*ab'tico,
Aas %, CoRlin"9Andersen MN, Qase 7 , /oresen &N, Custan AC$ 7icosapentaenoic acid X45,3 n9;Y increases *att1 acid and "lucose uptaRe in cultured /uman sReletal muscle cells$ A #ipid Ces$ 455B\K:,;BB9:K$ Aas/eim 7 , No*so D, N0elmesaet/ A, 8irReland Q=, 8o/mer cross9sectional stud1$ Am A Clin >utr$ 455<\<:,;B49H$ $ %itamin status in morbidl1 obese patients, a
Abate >, &ar" A, Pes/ocR CM, Stra19&undersen A, &rund1 SM$ Celations/ips o* "enerali)ed and re"ional adiposit1 to insulin sensitivit1 in men$ A Clin =nvest$ 6HH3\HB,<<9H<$ Abate >, C/andalia M, Snell P&, &rund1 SM$ Adipose tissue metabolites and insulin resistance in nondiabetic Asian =ndian men$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 455K\<H,4:35^3 Abate >, C/andalia M, Sati0a P, Adams9Nuet 8, &rund1 SM, Sandeep S, Cad/a %, Deepa C, Mo/an %$ 7>PP6[PC96 Q646+ pol1morp/ism and "enetic susceptibilit1 to t1pe 4 diabetes$ Diabetes$ 4553\3K,645:96;$ Abbasi @, @arin NM, #amendola C, Mc#au"/lin , Sc/Gart) 7A, Ceaven &M, Ceaven PD$ /e relations/ip betGeen plasma adiponectin concentration and insulin resistance is altered in smoRers$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 455B\H6,35549:$ Aberle A, @litsc/ A, 8ecR >A, Mann ?, 8usc/ P, Peitsmeier P, 8eil @U$ &enetic variation ma1 in*luence obesit1 onl1 under conditions o* diet, anal1sis o* t/ree candidate "enes$ Mol &enet Metab$ 455<\H3,6<<9H6$ Adamc)aR M, SieceR A, @una/as/i , C/udeR A, QoRot @, Matsu)aGa 2$ Decreased plasma adiponectin concentration in patients Git/ essential /1pertension$ Am A N1pertens$ 455;\6B,:493$ A"encia espaDola de se"uridad alimentaria XA7SAY, 7strate"ia >A?S$ 7strate"ia para la >utricin, Actividad @(sica 1 Prevencin de la ?besidad$ Ministerio de Sanidad 1 Consumo\ Madrid\ 4553$ A"uilar98r1an #, 8r1an A$ Molecular biolo"1 o* adenosine trip/osp/ate9sensitive potassium c/annels$ 7ndocr Cev$ 6HHH\ 45,6569;3 A"uilera9Pubi)arreta 7, U"arte9Miota , MuDo) Cac/o P, %ara9&on)le) #, San) de Castro S\ &rupo CA>N A8C=A$ Prevalence o* overGei"/t and obesit1 in Cantabria$ &ac Sanit$ 455<\44,KB69K$ A/ima CS, ?sei S2$ #eptin si"nalin"$ P/1siol 8e/av$ 455K\<6,44;9K6$ A/ima CS, AntGi DA$ 8rain re"ulation o* appetite and satiet1$ 7ndocrinol Metab Clin >ort/ Am$ 455<\;:,<669 4;$ A/ituv >, Qavaslar >, Sc/acRGit) S, Ustas)eGsRa A, Collier AM, N'bert S, Doelle N, Dent C, Pennacc/io #A, McP/erson C$ A P22 +B4P variant linRed to /uman obesit1$ Num Mol &enet$ 455B\63,;<:9H6$

A0uGon QM, SpurlocR M7$ Adiponectin in/ibits #PS9induced >@9Rappa8 activation and =#9B production and increases PPAC"amma4 e!pression in adipoc1tes$ Am A P/1siol Ce"ul=nte"r Comp P/1siol$ 4553\4<<,C6445^43$ ARbartabartoori M, #ean M7, NanRe1 CC$ /e associations betGeen current recommendation *or p/1sical activit1 and cardiovascular risRs associated Git/ obesit1$ 7ur A Clin >utr$ 455<\B4,69H$ Alarcon9A"uilar @A, Alman)a9Pere) A, 8lancas &, An"eles S, &arcia9Macedo C, Coman C, Cru) M$ &l1cine re"ulates t/e production o* pro9in*lammator1 c1toRines in lean and monosodium "lutamate9obese mice$ 7ur A P/armacol$ 455<\3HH,6349<$ Alberti Q&, Pimmet PP$ De*inition, dia"nosis and classi*ication o* diabetes mellitus and its complications$ Part 6$ Dia"nosis and classi*ication o* diabetes mellitus provisional report o* a SN? consultation$ Diabet Med$ 6HH<\63,3;H93;$ Al*enas CC, Mattes CD$ 7**ect o* *at sources on satiet1$ ?bes Ces$ 455;\66,6<;9:$ Almon C, Alvare)9#eon 77, 7n"*eldt P, Serra9Ma0em #, Ma"nuson A, >ilsson Q$ Associations betGeen lactase persistence and t/e metabolic s1ndrome in a cross9sectional stud1 in t/e Canar1 =slands$ 7ur A >utr$ 4565\KH,6K69 B$ Altsc/ul S@, Madden #, Sc/l**er AA, P/an" A, P/an" P, Miller S, #ipman DA$ &apped 8#AS 8#AS , a neG "eneration o* protein database searc/ pro"rams$ >ucleic Acids Ces$ 6HH:\43,;;<H9K54$ and PS=9
Alts/uler D, Nirsc//orn A>, QlannemarR M, #ind"ren CM, %o/l MC, >emes/ A, #ane CC, Sc/a**ner S@, 8olR S, 8reGer C, uomi , &audet D, Nudson A, Dal1 M, &roop #, #ander 7S$ /e common PPAC"amma Pro64Ala pol1morp/ism is associated Git/ decreased risR o* t1pe 4 diabetes$ >at &enet$ 4555\4B,:B9<5$ An P, Cice , CanRinen , #eon AS, SRinner AS, Silmore AN, 8ouc/ard C, Cao DC$ &enome9Gide scan to identi*1 quantitative trait loci *or baseline restin" /eart rate and its response to endurance e!ercise trainin", t/e N7C= A&7 @amil1 Stud1$ =nt A Sports Med$ 455B\4:,;69B$ An P, @reedman 8=, Nanis C#, C/en 2D, Seder A8, Sc/orR >A, 8oerGinRle 7, Province MA, Nsiun" CA, Su F, +uertermous , Cao DC$ &enome9Gide linRa"e scans *or *astin" "lucose, insulin, and insulin resistance in t/e >ational Neart, #un", and 8lood =nstitute @amil1 8lood Pressure Pro"ram, evidence o* linRa"es to c/romosome :q;B and 6Hq6; *rom meta9anal1sis$ Diabetes$ 4553\3K,H5H96K$ An P, @eitosa M, QetRar S, Adelman A, #in S, 8orecRi =, Province M$ 7pistatic interactions o* CDQ>489 C@:#4 *or risR o* t1pe 4 diabetes and o* CDQ>489AAP@6 *or tri"l1ceride[/i"/9densit1 lipoprotein ratio lon"itudinal c/an"e, evidence *rom t/e @ramin"/am Neart Stud1$ 8MC Proc$ 455H\;,S:6$ Andreason >C, 8lacR DS XedsY$ Mood disorders$ =n, =ntroductor1 e!tbooR o* Ps1c/iatr1$ 4nd ed$ Sas/in"ton, DC, American Ps1c/iatric Press, =nc$ 6HH3\4K:^<<$ Andersson Q, Arner P$ S1stemic nicotine stimulates /uman adipose tissue lipol1sis t/rou"/ local c/oliner"ic and catec/olaminer"ic receptors$ =nt A ?bes Celat Metab Disord$$ 4556\43,6443^;4$ Andreoli A, #auro S, Di Daniele >, Sor"e C, Celi M, %olpe S#$ 7**ect o* a moderatel1 /1poener"etic Mediterranean diet and e!ercise pro"ram on bod1 cell mass and cardiovascular risR *actors in obese Gomen$ 7ur A Clin >utr$ 455<\B4,<H49:$ Aparici M, @ernnde) &on)le) A#, Ale"r(a 7$ Somatometr(a 1 per*il lip(dico en *umadores$ Modi*icaciones tras el abandono del tabaco$ Med Clin X8arcY$ 6HH6\H:,<B9<$ Apovian CM, 8i"ornia S, Mott M, Me1ers MC, Ulloor A, &a"ua M, McDonnell M, Ness D, Aosep/ #, &oRce >$ Adipose macrop/a"e in*iltration is associated Git/ insulin resistance and vascular endot/elial d1s*unction in obese sub0ects$ Arterioscler /romb %asc 8iol$ 455<\4<,6B3K9H$
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As/ton SD, >anc/a/al Q, Sood DA$ 8od1 mass inde! and metabolic risR *actors *or coronar1 /eart disease in Gomen$ 7ur Neart A$ 4556\44,KB^33$ Astrup A and @iner >$ Cede*inin" t1pe 4 diabetes, Zdiabesit1Z or Zobesit1 dependent diabetes mellitusq$ ?bes Cev$ 4555\6,3:9H$ A)adbaR/t #, Mirmiran P, S/iva >, A)i)i @$ &eneral obesit1 and central adiposit1 in a representative sample o* e/ranian adults, prevalence and determinants$ =nt A %itam >utr Ces$ 4553\:3,4H:9;5K$ A)adbaR/t #, 7smaill)ade/ A$ Ced meat intaRe is associated Git/ metabolic s1ndrome and t/e plasma C9reactive protein concentration in Gomen$ A >utr$ 455H\6;H,;;39H$ 8abio >, 8ull M, 8asora A, Mart(ne)9&on)le) MA, @ernnde)98allart A, Mrque)9Sandoval @, Molina C, Salas9 Salvad A\ >ureta9PC7D=M7D =nvesti"ators$ Ad/erence to t/e Mediterranean diet and risR o* metabolic s1ndrome and its components$ >utr Metab Cardiovasc Dis$ 455H\6H,3B;9:5$ 8acci S, Men)a"/i C, 7rcolino , Ma F, Causeo A, Salvemini #, %i"na C, @anelli C, Di Mario U, Doria A, risc/itta %$ /e j4:B &[ sin"le nucleotide pol1morp/ism o* t/e adiponectin "ene is associated Git/ coronar1 arter1 disease in t1pe 4 diabetic patients$ Diabetes Care$ 455K\4:,4563945$ 8acci S, #udovico ?, Prudente S, P/an" 292, Di Paola C, Man"iacotti D, Causeo A, >olan D, Du**1 A, @ini &, Salvemini #, Amico C, %i"na C, Pelle"rini @, Men)a"/i C, Doria A, risc/itta %$ /e Q646+ pol1morp/ism o* t/e 7>PP6[PC96 "ene is associated Git/ insulin resistance[at/ero"enic p/enot1pes, includin" earlier onset o* t1pe 4 diabetes and m1ocardial in*arction$ Diabetes$ 4553\3K,;54693$ 8acci S, Di Paola C, Men)a"/i C, Di @ulvio P, Di Silvestre S, Pelle"rini @, 8aratta C, Marucci A, Mastroianno S, @ini &, @ormoso &, Consoli A, Perticone @, @rittitta #, Pandol*i A, risc/itta %$ 7>PP6 +646 variant, increased pulse pressure and reduced insulin si"nalin", and nitric o!ide s1nt/ase activit1 in endot/elial cells$ Arterioscler /romb %asc 8iol$ 455H\4H,6B:<9<;$ 8adman MQ, @lier AS$ /e "ut and ener"1 balance, %isceral allies in t/e obesit1 Gars$ Science$ 4553\;5:,6H5H9 6H6K$ 8ado A, #evasseur S, Attoub S, Qermor"ant S, #ai"neau AP, 8ortolu))i M>, Moi)o #, #e/1 , &uerre9Millo M, #e Marc/and98rustel 2, #eGin MA$ /e stomac/ is a source o* leptin$ >ature$ 6HH<\;HK,:H59;$ 8aessler A, Nasino** MA, @isc/er M, Cein/ard S, Sonnenber" &7, ?livier M, 7rdmann A, Sc/unRert N, Doerin" A, Aacob NA, Comu))ie A&, Qisseba/ AN, QGiteR A7$ &enetic linRa"e and association o* t/e "roGt/ /ormone secreta"o"ue receptor X"/relin receptorY "ene in /uman obesit1$ Diabetes$ 4553\3K,43H9B:$ 8aessler A, @isc/er M, Ma1er 8, Qoe/ler M, Siedmann S, StarR Q, Doerin" A, 7rdmann A, Cie""er &, Sc/unRert N, QGiteR A7, Nen"stenber" C$ 7pistatic interaction betGeen /aplot1pes o* t/e "/relin li"and and receptor "enes in*luence susceptibilit1 to m1ocardial in*arction and coronar1 arter1 disease$ Num Mol &enet$ 455:\6B, <<:^<HH$ 8aRRer AN, %an Dielen @M, &reve AS, Adam AA, 8uurman SA$ Preadipoc1te number in omental and subcutaneous adipose tissue o* obese individuals$ ?bes Ces$ 455K \64,K<<9KH<$ 8aldin" DA$ A tutorial on statistical met/ods *or population association studies$ >at Cev &enet$ 455B\:,:<69H6$ 8alt/asar >, Dal"aard # , #ee C7, 2u A, @una/as/i N, Silliams , @erreira M, an" %, Mc&overn CA, Qenn1 CD, C/ristiansen #M, 7delstein 7, C/oi 8, 8oss ?, Asc/Renasi C, P/an" C2, Mount0o1 Q, Qis/i , 7lmquist AQ, #oGell 88$ Diver"ence o* melanocortin pat/Ga1s in t/e control o* *ood intaRe and ener"1 e!penditure$ Cell$ 4553\64;,KH;9353$ 8ane"as AC, Codr("ue)9Artale0o @, Cuilope #M, &raciani A, #uque M, de la Cru)9 roca AA, &arc(a9Cobles C, amar"o A, Ce19Calero A$ N1pertension ma"nitude and mana"ement in t/e elderl1 population o* Spain$ A N1pertens$ 4554\45,463:9BK$
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8auer @, 7lbers CC, Adan CA, #oos CA, ?nland9Moret >C, &robbee D7, van %liet9?staptc/ouR A%, Si0men"a C, van der Sc/ouG 2 $ ?besit1 "enes identi*ied in "enome9Gide association studies are associated Git/ adiposit1 measures and potentiall1 Git/ nutrient9speci*ic *ood pre*erence$ Am A Clin >utr$ 455H\H5,H369H$ 8autista9CastaDo =, Molina9Cabrillana A, Monto1a9Alonso AA, Serra9Ma0em #$ %ariables predictive o* ad/erence to diet and p/1sical activit1 recommendations in t/e treatment o* obesit1 and overGei"/t, in a "roup o* Spanis/ sub0ects$ =nt ?bes Celat Metab Disord$ 455K\4<,BH:9:53$ 8a1s N, Abate >, C/andalia M$ Adiposopat/1, sicR *at causes /i"/ blood su"ar, /i"/ blood pressure and d1slipidemia$ @uture Cardiol$ 4553\6,;H93H$ 8eaumont >A, SRinner %?, an M, Cames/ 8S, 81rne DA, MacColl &S, Qeen A>, 8oulou! PM, MiR/ailidis DP, 8rucRdor*er QC, %anderpump MP, Srai QS$ &/relin can bind to a species o* /i"/ densit1 lipoprotein associated Git/ parao!onase$ A 8iol C/em$ 455;\4:<,<<::^<5 8ecRers S, Peeters A%, de @reitas @, Mertens =#, %er/ulst S#, Naent0ens D, Desa"er Q>, %an &aal #@, %an Nul S$ Association stud1 and mutation anal1sis o* adiponectin s/oGs association o* variants in APM6 Git/ comple! obesit1 in Gomen$ Ann Num &enet$ 455H\:;,KH49356$ 8ecRers S, Pe"ers D, de @reitas @, Mertens =#, %an &aal #@, %an Nul S$ Association stud1 o* MCKC Git/ comple! obesit1 and replication o* t/e rs6::<4;6; association si"nal$ Mol &enet Metab$ 4566\65;,:693$ 8eer98orst S, Morabia A, Nercber" S, %iteR ?, 8ernstein MS, &alan P, &alasso C, &iampaoli S, Nouterman S, McCrum 7, Panico S, Panno))o @, Pre)iosi P, Cibas #, Serra9Ma0em #, %ersc/uren SM, 2arnell A, >ort/rid"e M7$ ?besit1 and ot/er /ealt/ determinants across 7urope, t/e 7UCA#=M pro0ect$ A 7pidemiol Communit1 Nealt/$ 4555\3K,K4K9;5$ 8ela/sen C, C"uibi M$ Population /ealt/ and Mediterranean diet in sout/ern Mediterranean countries$ Public Nealt/ >utr$ 455B\H,66;593$ 8ell C&, Salle1 AA, @ro"uel P$ /e "enetics o* /uman obesit1$ >at Cev &enet$ 4553\B,4469;K$ 8ellido Casado A, Mart(n 7scudero AC, DueDas #aita A, Mena Mart( @A, Ar)ua Mouronte D, Simal 8lanco @$ Nbito tabquico en una poblacin "eneral, descripcin de la prevalencia, "rado de consolidacin 1 *ase de abandono$ Arc/ 8ronconeumol$ 4556\;:,:39<5$ 8el)a MA, +uiro"a A, 8eland @, Pun)une"ui M%$ #a /ipertensin en las personas ancianas, prevalencia, conocimiento, tratamiento 1 control$ Aten Primaria$ 6HH:\6H,;B:9:6$ 8en Ali S, Qallel A, Sediri 2, @tou/i 8, @eRi M, Slimene N, Aemaa C, Qaabac/i >$ #7PC p$+44;C Pol1morp/ism in*luences plasma leptin levels and bod1 mass inde! in unisian obese patients$ Arc/ Med Ces$ 455H\K5,6<B9H5$ 8ensa|d A, om' D, &iet)en D, 7ven P, Morens C, &ausseres >, @romentin &$ Protein is more potent t/an carbo/1drate *or reducin" appetite in rats$ P/1siol 8e/av$ 4554\:3,3::9<4$ 8en)inou M, C/vre AC, Sard QA, #ecoeur C, Dina C, #obbens S, Durand 7, Delplanque A, Norber @@, Neude 8, 8alRau 8, 8orc/9Ao/nsen Q, Aer"ensen , Nansen , Pedersen ?, Me1re D, @ro"uel P$ 7ndocannabinoid receptor 6 "ene variations increase risR *or obesit1 and modulate bod1 mass inde! in 7uropean populations$ Num Mol &enet$ 455<\6:,6H6B946$ 8erdasco A$ 7valuacin del estado nutricional del adulto mediante la antropometr(a$ Cevista Cubana Aliment >utr 4554\6B,6KB934 8er" AN, Combs P, Sc/erer P7$ ACCP;5[adiponectin, an adipoRine re"ulatin" "lucose and lipid metabolism$ rends 7ndocrinol Metab$ 4554\6;,<K^H 8er" AN, Sc/erer P7$ Adipose tissue, in*lammation, and cardiovascular disease$ Circ Ces$ 4553\HB,H;H9KH$
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8oden &$ =nteraction betGeen *ree *att1 acids and "lucose metabolism$ Curr ?pin Clin >utr Metab Care$ 4554\3,3K393KH$ 8oden &, Sar"rad Q, NomRo C, Mo))oli M, Stein P$ 7**ect o* a loGcarbo/1drate diet on appetite, blood "lucose levels, and insulin resistance in obese patients Git/ t1pe 4 diabetes$ Ann =ntern Med$ 4553\6K4,K5;9K66$ 8oden &$ ?besit1 and *ree *att1 acids$ 7ndocrinol Metab Clin >ort/ Am$ 455<\;:,B;39KB$ 8odnar #M, >ess C8, Nar"er &@, Coberts AM$ =n*lammation and tri"l1cerides partiall1 mediate t/e e**ect o* prepre"nanc1 bod1 mass inde! on t/e risR o* preeclampsia$ Am A 7pidemiol$ 4553\6B4,66H<945B$ 8oes"aard S, &0esin" AP, &rarup >, Cutanen A, Aansson PA, Nribal M#, Sesti &, @ritsc/e A, Ste*an >, Stai"er N, Nlrin" N, Smit/ U, #aaRso M, Pedersen ?, Nansen \ 7U&7>74 Consortium$ %ariant near ADAM SH RnoGn to associate Git/ t1pe 4 diabetes is related to insulin resistance in o**sprin" o* t1pe 4 diabetes patients9 7U&7>74 stud1$ P#oS ?ne$ 455H\K,:4;B$ 8onen A, Parolin M#, Steinber" &C, Calles97scandon A, andon >>, &lat) A@, #uiRen AA, Nei"en/auser &A, D1cR DA$ riac1l"l1cerol accumulation in /uman obesit1 and t1pe 4 diabetes is associated Git/ increased rates o* sReletal muscle *att1 acid transport and increased sarcolemmal @A [CD;B$ @AS78 A$ 455K\6<,66KK9B$ 8onet M#, Cibot A, Palou A$ Citocinas 1 control metablico$ Cev 7sp ?bes$ 455H\:, 449K 8orra0o 7$ Aspectos actuales de la obesidad$ An 7sp Pediatr$ 4554\ 3B,6S966S$ 8orrs AM, @ernnde) 7, Sc/oa**ino A, %illalb( AC, &arc(a M, Salt 7$ Prevalencia del consumo de tabaco en 7spaDa entre 6HK3 1 6HH3, Ceconstruccin a partir de las 7ncuestas >acionales de Salud$ Med Clin X8arcY 455;\645,6K9B$ 8ottner A, Qrat)sc/ A, Muller &, Qapellen M, 8lu/er S, Qeller 7, 8lu/er M, Qiess S$ &ender di**erences o* adiponectin levels develop durin" t/e pro"ression o* pubert1 and are related to serum andro"en levels$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 455K\<H,K53;^B6$ 8ouatia9>a0i >, Me1re D, #obbens S, Seron Q, @umeron @, 8alRau 8, Neude 8, Aouret 8, Sc/erer P7, Dina C, Seill A, @ro"uel P$ ACDC[Adiponectin pol1morp/isms are associated Git/ severe c/ild/ood and adult obesit1$ Diabetes$ 455B\33,3K3^35$ 8ouc/ard C$ &enetic determinants o* re"ional *at distribution$ Num Ceprod$ 6HH:\64,693 XaY$ 8ouc/ard C$ &enetics o* /uman obesit1, recent results *rom linRa"e studies$ A >utr$ 6HH:\64:,6<<S96<HS XbY$ 8ouc/ard C$ /e biolo"ical predisposition to obesit1, be1ond t/e t/ri*t1 "enot1pe scenario$ =nt A ?bes X#ondY$ 455:\;6,6;;:9H$ 8ou"oulia M, riantos A, QoliaRos &$ Plasma interleuRin9B levels, "lutat/ione pero!idase and isoprostane in obese Gomen be*ore and a*ter Gei"/t loss$ Association Git/ cardiovascular risR *actors$ Normones$ 455B\3,6H49H$ 8oule >&, Naddad 7, Qenn1 &P, Sells &A, Si"al CA$ 7**ects o* e!ercise on "l1cemic control and bod1 mass in t1pe 4 diabetes mellitus, a meta9anal1sis o* controlled clinical trials$ AAMA$ 4556\4<B,646<94:$ 8ouloumie A, Marumo , #a*ontan M, 8usse C$ #eptin induces o!idative stress in /uman endot/elial cells$ @AS78 A$ 6HHH\ 6;,64;69;<$ 8ou)a A, 8ellido D, Codr("ue) 8, Pita S, Carreira A$ 7stimacin de la "rasa abdominal visceral 1 subcutnea en pacientes obesos a trav's de acuaciones de re"resin antropom'tricas$ Cev 7sp ?bes$ 455<\B,6K;9B4$ 8oGden DS, An SS, Palmer >D, 8roGn SM, >orris AM, Na**ner SM, NaGRins &A, &uo F, Cotter A=, C/en 2D, Sa"enRnec/t #7, #an"e*eld CD$ Molecular basis o* a linRa"e peaR, e!ome sequencin" and *amil19based anal1sis identi*1 a rare "enetic variant in t/e AD=P?+ "ene in t/e =CAS @amil1 Stud1$ Num Mol &enet$ 4565\6H,K664945$
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8urleson MA, ?8r1ant NS, Stone MN, Collins MA, riplett9Mc8ride $ 7**ect o* Gei"/t trainin" e!ercise and treadmill e!ercise on post e!ercise o!1"en consumption$ Med Sci Sports 7!erc$ 6HH<\ ;5,36<^44$ 8urniat S, Cole A, #issau =, PosRitt 7 XedsY$ C/ild and adolescent obesit1$ Causes and consequences$ Prevention and mana"ement$ Cambrid"e Universit1 Press, Cambrid"e, #ondon\ 4554$ 8use A8, &insber" N>, 8aRris &#, ClarR >&, Costa @, 7cRel C, @onseca %, &erstein NC, &rund1 S, >esto CS, Pi"none MP, Plut)R1 A, Porte D, Cedber" C, Stit)el Q@, Stone >A$ Primar1 prevention o* cardiovascular diseases in people Git/ diabetes mellitus$ Diabetes Care$ 455:\;5,6B49:4$ 8utter*ield DA$ Am1loid beta9peptide X69K4Y9induced o!idative stress and neuroto!icit1, implications *or neurode"eneration in Al)/eimers disease brain$ A revieG$ @ree Cadic Ces$ 4554\;B,6;5:96;$ 8uttriss, A, >u"ent A$$ #=P&7>7, an inte"rated approac/ to tacRlin" t/e metabolic s1ndrome$ Proc >utr Soc$ 4553\BK,;K3^;K:$ 81sted A, Nolmer &, #und P, Sandstrom 8, /olstrup $ 7**ect o* dietar1 *att1 acids on t/e postprandial *att1 acid composition o* triac1l"l1cerol9ric/ lipoproteins in /ealt/1 male sub0ects$ 7ur A Clin >utr$ 4553\3H,4K^;K$ Caballero 8$ /e "lobal epidemic o* obesit1, an overvieG$ 7pidemiol Cev$ 455:\4H,693$ Cabrero A, Cubero M, #laver(as &, #a"una AC, %)que) CM$ ?ri"inales$ #a leptina reduce los valores de AC>m del receptor activado en macr*a"os /umanos$ Clin =nvest Arterioscl$ 4554\ 6K,$B:9:;$ Cai &, Cole SA, 8utte >@, %oru"anti %S, Comu))ie A&$ &enome9Gide scan revealed "enetic loci *or ener"1 metabolism in Nispanic c/ildren and adolescents$ =nt A ?bes X#ondY$ 455<\ ;4,3:H^<3 Calissendor** A, 8rismar Q, Cb0dmarR S$ =s decreased leptin secretion a*ter alco/ol in"estion catec/olamine9 mediatedq$ Alco/ol Alco/ol$ 455K\;H,4<69B$ Calle 77, Codr("ue) C, Salter9 /umbond Q, /un MA$ ?verGei"/t, obesit1, and mortalit1 *rom cancer in a prospectivel1 studied co/ort o* US adults$ > 7n"l A Med 455;\;K<, 6B439;<$ Calvo D, &me)9Coronado D, Sure) 2, #asuncin MA, %e"a MA$Numan CD;B is a /i"/ a**init1 receptor *or t/e native lipoproteins ND#, #D#, and %#D#$ A #ipid Ces$ 6HH<\;H,:::9<<$ Campbell PA, Carlson M&, >ur0/an >$ @at metabolism in /uman obesit1$ Am A P/1siol 6HHK\4BB,B559B53$ Camp*ield #A, Smit/ @A, &uise) 2, Devos C, 8urn P$ Cecombinant mouse ?8 protein, evidence *or a perip/eral si"nal linRin" adiposit1 and central neural netGorRs$ Science$ 6HH3\4BH,3KB^3KH$ Cannon 8, >eder"aard A$ 8roGn adipose tissue, *unction and p/1siolo"ical si"ni*icance$ P/1siol Cev$ 455K\<K,4::9;3H$ Cao &2, Considine C%, #1nn C8$ #eptin receptors in t/e adrenal medulla o* t/e rat$ Am A P/1siol$ 6HH:\4:;,7KK<934$ Caramori &, AdcocR =$ &ene9environment interactions in t/e development o* c/ronic obstructive pulmonar1 disease$ Curr$ ?pin$ Aller"1 Clin$ =mmunol$ 455B\B, ;4;^<$ Carba0al A, Cuadrado C, >De) C, 8eltrn 8, oledano &, Moreiras ?$ 7studio CA>S@A=C X==Y =n"esta de cidos "rasos ^cis 1 trans9 con la dieta total en 7spaDa$ Clin =nvest Arterioscler$ 4555\64,43B94B4$ Carlsson M, Sessman 2, Alm"ren P, &roop #$ Ni"/ levels o* nonesteri*ied *att1 acids are associated Git/ increased *amilial risR o* cardiovascular disease$ Arterioscler /romb %asc 8iol$ 4555\45,63<<^HK$ Caro A@, Sin/a MQ, Qolac)1nsRi AS, P/an" P#, Considine C%$ #eptin, t/e tale o* an obesit1 "ene$ Diabetes$ 6HHB\K3,6K339B4$
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Czt' M, Mauri"e P, 8er"eron A, Alm'ras >, rembla1 A, #emieu! =, Despr's AP$ Adiponectinemia in visceral obesit1, impact on "lucose tolerance and plasma lipoprotein and lipid levels in men$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 4553\H5,6K;K9H$ Czt' M, Matias =, #emieu! =, Petrosino S, Alm'ras >, Despr's AP, Di Mar)o %$ Circulatin" endocannabinoid levels, abdominal adiposit1 and related cardiometabolic risR *actors in obese men$ =nt A ?bes X#ondY$ 455:\;6,BH49 H$ Couillard C, Cuel &, Arc/er SC, Pomerleau S, 8er"eron A, Couture P, #amarc/e 8, 8er"eron >$ Circulatin" levels o* o!idative stress marRers and endot/elial ad/esion molecules in men Git/ abdominal obesit1$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 4553\H5,BK3K9H$ Covas M=, >11ssbnen Q, Poulsen N7, QaiRRonen A, Pun*t NA, QieseGetter N, &addi A, de la orre C, Mursu A, 8lumler N, >ascetti S, Salonen A , @it M, %irtanen A, Marru"at A\ 7UC?#=%7 Stud1 &roup$ /e e**ect o* pol1p/enols in olive oil on /eart disease risR *actors, a randomi)ed trial$ Ann =ntern Med$ 455B\6K3,;;;9K6$ CoGle1 MA, Smit/ C&, Diano S, sc/bp M, Pronc/uR >, &rove Q#, Strasbur"er CA, 8idlin"maier M, 7sterman M, Neiman M#, &arcia9Se"ura #M, >illni 7A, Mende) P, #oG MA, Soton1i P, @riedman AM, #iu N, Pinto S, Colmers S@, Cone CD, Norvat/ #$ /e distribution and mec/anism o* action o* "/relin in t/e C>S demonstrates a novel /1pot/alamic circuit re"ulatin" ener"1 /omeostasis$ >euron$ 455;\;:,BKH9B6$ Cru0eiras A8, Parra MD, Codr("ue) MC, Mart(ne) de Morentin 87, Mart(ne) AA$ A role *or *ruit content in ener"19restricted diets in improvin" antio!idant status in obese Gomen durin" Gei"/t loss$ >utrition$ 455B\44,3H;9H$ Cummin"s D7, Sei"le DS, @ra1o CS, 8reen PA, Ma MQ, Dellin"er 7P, Purnell A+$ Plasma "/relin levels a*ter diet9induced Gei"/t loss or "astric b1pass sur"er1$ > 7n"l A Med$ 4554\;KB,6B4;9;5$ Cummin"s D7, @oster Q7$ &/relin9leptin tan"o in bod19Gei"/t re"ulation$ &astroenterolo"1$ 455;\64K,63;4^3$ Cummin"s D7, ?verduin A$ &astrointestinal re"ulation o* *ood intaRe$ A Clin =nvest$ 455:\66:,6;94;$ Curat CA, Miranville A, Sen"enes C, Die/l M, onus C, 8usse C, 8ouloumie A$ @rom blood monoc1tes to adipose tissue9resident macrop/a"es, induction o* diapedesis b1 /uman mature adipoc1tes$ Diabetes$ 455K\3;,64<39H4$ Cusatis DC, S/annon 8M$ =n*luences on adolescent eatin" be/avior$ A Adolesc Nealt/$ 6HHB\6<,4:9;K$ DZAlessio DA, Qie**er A, aborsR1 &A, Ar$, Navel PA$ Activation o* t/e paras1mpat/etic nervous s1stem is necessar1 *or normal meal9induced insulin secretion in r/esus macaques$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 4556\<B,643;9 H$ Damcott CM, SacR P, S/uldiner AC$ /e "enetics o* obesit1$ 7ndocrinol Metab Clin >ort/ Am$ 455;\;4,:B69<B$ Damcott CM, ?tt SN, Pollin =, Cein/art #A, San" A, ?Connell AC, Mitc/ell 8D, S/uldiner AC$ &enetic variation in adiponectin receptor 6 and adiponectin receptor 4 is associated Git/ t1pe 4 diabetes in t/e ?ld ?rder Amis/$ Diabetes$ 4553\3K,44K3^35$ Daniels SC, Arnett DQ, 7cRel CN, &iddin" SS, Na1man ##, Quman1iRa S, Cobinson >, Scott 8A, St Aeor S, Silliams C#$ ?verGei"/t in c/ildren and adolescents, pat/op/1siolo"1, consequences, prevention, and treatment$ Circulation 4553\666,6HHH94564$ DaGber C, Moore @7, Mann &%$ Coronar1 /eart disease in t/e @ramin"/am Stud1$ Am A Public Nealt/$ 6H3:\K:,K94K$ De Castro Mesa C, Se"ovia Aim'ne) M, San) Alcolea =, #pe) de Castro @$ &anancia ponderal tras el abandono del /bito tabquico$ Aten Primaria$ 455;\;4,KH39B$
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Despr's AP, &ola1 A, S0bstrbm #\ Cimonabant in ?besit19#ipids Stud1 &roup$ 7**ects o* rimonabant on metabolic risR *actors in overGei"/t patients Git/ d1slipidemia$ > 7n"l A Med$ 4553\;3;,46469;K$ Despr's AP, #emieu! =$ Abdominal obesit1 and metabolic s1ndrome$ >ature$ 455B\KKK,<<6^:$ Di Castelnuovo A, Cotondo S, =acovierllo #, Donati M8, de &aetano &$ Meta9anal1sis o* Gine and beer consumption in relation to vascular risR$ Circulation$ 4554\6H3,4<;B9KK$

Di Mar)o %, &opara0u SQ, San" #, #iu A, 8atRai S, Aarai P, @e))a @, Miura &=, Palmiter CD, Su"iura , Qunos &$ #eptinre"ulated endocannabinoids are involved in maintainin" *ood intaRe$ >ature$ 4556\K65,<44^<43$ Di Mar)o %$ /e endocannabinoid s1stem in obesit1 and t1pe 4 diabetes$ Diabetolo"ia$ 455<\36,6;3B9B:$ Di Mar)o %, Czt' M, Matias =, #emieu! =, Arsenault 8A, Cartier A, Piscitelli @, Petrosino S, Alm'ras >, Despr's AP$ C/an"es in plasma endocannabinoid levels in viscerall1 obese men *olloGin" a 6 1ear li*est1le modi*ication pro"ramme and Gaist circum*erence reduction, associations Git/ c/an"es in metabolic risR *actors$ Diabetolo"ia$ 455H\34,46;9:$ DidenRo %%$ D>A probes usin" *luorescence resonance ener"1 trans*er X@C7 Y, desi"ns and applications$ 8iotec/niques$ 4556\;6,665B946$ Diet) SN, Cobinson >$ Use o* t/e bod1 mass inde! X8M=Y as a measure o* overGei"/t in c/ildren and adolescents$ A Pediatr$ 6HH<\6;4,6H69;$ Dinu =C, Popa S, 8cu M, Moa 7, Moa M$ /e implication o* C>C6 "eneZs pol1morp/isms in t/e modulation o* endocannabinoid s1stem e**ects$ Com A =ntern Med$ 455H\K:,H96<$ Doi 2, Qubo M, >inomi1a , 2onemoto Q, =Gase M, Arima N, Nata A, ani)aRi 2, =ida M, Qi1o/ara 2$ =mpact o* QirB$4 74;Q pol1morp/ism on t/e development o* t1pe 4 diabetes in a "eneral Aapanese population, t/e Nisa1ama Stud1$ Diabetes$ 455:\3B,4<4H^;;$ Dom(n"ue)98er0n M@, 8orrell C, >ebot M, Plasencia A$ #a actividad *(sica de ocio 1 su asociacin con variables sociodemo"r*icas 1 otros comportamientos relacionados con la salud$ &ac Sanit$ 6HH<\64,6559H$ Don" C, San" S, #i SD, #i D, P/ao N, Price CA$ =nteractin" "enetic loci on c/romosomes 45 and 65 in*luence e!treme /uman obesit1$ Am A Num &enet$ 455;\:4,66394K$ Don" C, #i SD, #i D, Price CA$ =nteraction betGeen obesit19susceptibilit1 loci in c/romosome re"ions 4p439p4K and 6;q6;9q46$ 7ur A Num &enet$ 4553\6;,6549<$ Dorn AM, Sc/isterman 7@, SinRelstein S Ar, revisan M$ 8od1 mass inde! and mortalit1 in a "eneral population sample o* men and Gomen$ /e 8u**alo Nealt/ Stud1$ Am A 7pidemiol$ 6HH:\6KB,H6H^;6$ Dossus #, McQa1 AD, Can)ian @, SilRenin" S, Cinaldi S, 8iess1 C, ?lsen A, 0enneland A, AaRobsen MU, ?vervad Q, Clavel9C/apelon @, 8outron9Cuault MC, @ournier A, #inseisen A, #uRanova A, 8oein" N, @is/er 7, ric/opoulou A, &eor"ila C, ric/opoulos D, Palli D, Qro"/ %, umino C, %ineis P, +uirs AC, Sala >, Mart(ne)9&arc(a C, Dorronsoro M, C/irlaque MD, 8arricarte A, van Dui0n/oven @A, 8ueno9de9Mesquita N8, van &ils CN, Peeters PN, Nallmans &, #enner P, 8in"/am S, Q/aG Q , Qe1 A, ravis CC, @errari P, Aenab M, Ciboli 7, QaaRs C$ Pol1morp/isms o* "enes codin" *or "/relin and its receptor in relation to ant/ropometr1, circulatin" levels o* =&@9= and =&@8P9;, and breast cancer risR, a case9control stud1 nested Git/in t/e 7uropean Prospective =nvesti"ation into Cancer and >utrition X7P=CY$ Carcino"enesis$ 455<\4H,6;B59B$ Doucet 7, #aviolette M, =mbeault P, Str1c/ar =, Cabasa9#/oret C, Prud/omme D$ otal peptide22is a correlate o* postprandial ener"1 e!penditure but not o* appetite or ener"1 intaRe in /ealt/1 Gomen$ Metabolism$ 455<\3:,6K3<^BK$ Do1le A , Nelsin SA, Nilleboe N7, @ormel P@, Qorns C@$ A prospective stud1 o* cardiovascular disease in Alban1, report o* t/ree 1ears e!perience, isc/emic /eart disease$ Am A Public Nealt/$ 6H3:\K:,439;4$ Dre0a , Aovanovic P, Casc/e A, Qlu"e C, NerGi" C, un" 2C, Aoost N&, 2eo &S, Al9Nasani N$ Diet9induced "ene e!pression o* isolated pancreatic islets *rom a pol1"enic mouse model o* t/e metabolic s1ndrome$ Diabetolo"ia$ 4565\3;,;5H945$ DrenicR 7A, 8ale &S, Selt)er @, Ao/nson D&$ 7!cessive mortalit1 and causes o* deat/ in morbidl1 obese men$ AAMA$ 6H<5\4K;,KK;^3$
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7lbers CC, ?nland9Moret >C, @ranRe #, >ie/o** A&, van der Sc/ouG 2 , Si0men"a C$ A strate"1 to searc/ *or common obesit1 and t1pe 4 diabetes "enes$ rends 7ndocrinol Metab$ 455:\6<,6H94B$ 7lbers AM, Assc/eman N, Seidell AC, @ro lic/ M, Meinders A7, &ooren #A$ Ceversal o* t/e se! di**erence in serum leptin levels upon cross9se! /ormone administration in transse!uals$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 6HH:\<4,;4B:^:5$ 7l9&/arbaG1 AN, Adler9Sailes DC, Mirc/ MC, /eim QC, Can)en/o*er #, ano*sR19Qra** M, 2anovsRi AA$ Serum brain9derived neurotrop/ic *actor concentrations in lean and overGei"/t c/ildren and adolescents$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 455B\H6,;3K<934$ 7liasson 8, Smit/ U$ #eptin levels in smoRers and lon"9term users o* nicotine "um$ 7ur A Clin =nvest$ 6HHH\4H,6K3934$ 7liasson 8$ Ci"arette smoRin" and diabetes$ Pro" Cardiovasc Dis$ 455;\K3,K53^6;$ 7li)ondo9Armendri) AA, &uill'n &rima @, A"uina"a ?ntoso =$ Prevalencia de actividad *(sica 1 su relacin con variables sociodemo"r*icas 1 estilos de vida en la poblacin de 6< a B3 aDos de Pamplona$ Cev 7sp Salud Publica$ 4553\:H,33H9B:$ 7llaGa1 A, Anderson A, Macint1re S$ Does area o* residence a**ect bod1 si)e and s/apeq$ =nt A ?bes Celat Metab Disord$ 6HH:\46,;5K9<$ 7natta/ >S, Sa/i , Savila/ti 7, erGilli"er AD, #eena Peltonen #, Aarvela =$ =denti*ication o* a variant associated Git/ adult9t1pe /1polactasia$ >at &enet$ 4554\;5,4;;9:$ 7natta/ >S, rudeau A, Pimeno** %, Maiuri #, Auricc/io S, &reco #, Cossi M, #ent)e M, Seo AQ, Ca/"o)ar S, Q/alil =, Ali*ran"is M, >ata/ S, &roop #, S/aat >, Qo)lov A, %ersc/ubsRa1a &, Comas D, 8ula1eva Q, Me/di S+, erGilli"er AD, Sa/i , Savila/ti 7, Perola M, Sa0antila A, Alrvell =, Peltonen #$ 7vidence o* still9on"oin" conver"ence evolution o* t/e lactase persistence 96;H65 alleles in /umans$ Am A Num &enet$ 455:\<6,B63943$ 7ndo Q, 2ana"i N, Nirano C, Nama"uc/i N, suc/i1a S, omura S$ Association o* rpBKAr" pol1morp/ism o* t/e beta;9adrener"ic receptor "ene and no association o* &ln44;Ar" pol1morp/ism o* t/e leptin receptor "ene in Aapanese sc/oolc/ildren Git/ obesit1$ =nt A ?bes Celat Metab Disord$ 4555\4K,KK;9H$ 7n"eland A, 80or"e , Selmer CM, 7pidemiolo"1$ 455;\6K,4H;9H$ verdal A$ Nei"/t and bod1 mass inde! in relation to total mortalit1$
7n"eli S, 8b/nRe A, @eldpausc/ M, &or)elniaR Q, AanRe A, 8tRai S, Pac/er P, Narve19S/ite A, #u*t @C, S/arma AM, Aordan A$ Activation o* t/e perip/eral endocannabinoid s1stem in /uman obesit1$ Diabetes$ 4553\3K,4<;<9K;$ 7n"strbm &, StavenoG #, Nedblad 8, #ind P, 1d'n P, Aan)on #, #ind"lrde @$ =n*lammation9sensitive plasma proteins and incidence o* m1ocardial in*arction in men Git/ loG cardiovascular risR$ Arterioscler /romb %asc 8iol$ 455;\4;,44K:936$ 7scribano &arc(a S, %e"a Alonso A , #o)ano Alonso A, Alamo San) C, #leras MuDo) S, Castrode)a San) A, &il Costa M\ Stud1 o* Cardiovascular CisR in Castile and #eon, Spain$ ?besit1 in Castile and #eon, Spain, epidemiolo"1 and association Git/ ot/er cardiovascular risR *actors$ Cev 7sp Cardiol$ 4566\BK,B;9B$ 7sposito Q, Pontillo A, Di Palo C, &iu"liano &, Masella M, Mar*ella C, &iu"liano D$ 7**ect o* Gei"/t loss and li*est1le c/an"es on vascular in*lammator1 marRers in obese Gomen, a randomi)ed trial$ AAMA$ 455;\4<H,6:HH^ 6<5K XaY$ 7sposito Q, >appo @, &iu"liano @, &iu"liano &, Mar*ella C, &iu"liano D$ 7**ect o* dietar1 antio!idants on postprandial endot/elial d1s*unction induced b1 a /i"/9*at meal in /ealt/1 sub0ects$ Am A Clin >utr$ 455;\::,6;H9 K; XbY$
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@en" +, Aian" #, 8er" C#, AntoniR M, MacQinne1 7, &unnell9Santoro A, McCart1 CA, SilRe CA$ A common C>C6 Xcannabinoid receptor 6Y /aplot1pe attenuates t/e decrease in ND# c/olesterol t/at t1picall1 accompanies Gei"/t "ain$ P#oS ?ne$ 4565\3,63::H$ @en" 2, Mao &, Cen F, Fin" N, an" &, #i +, #i F, Sun #, 2an" A, Ma S, San" F, Fu F$ Ser6;BHAla variant in sul*on1lurea receptor "ene A8CC< is associated Git/ antidiabetic e**icac1 o* "licla)ide in C/inese t1pe 4 diabeticpatients$ Diabetes Care$ 455<\;6,6H;H^KK$ @ernnde) A, Sc/ia**ino A, &arc(a M, Salto 7, %illalb( AC, 8orras AM$ Prevalencia del consumo de tabaco en 7spaDa entre 6HK3 1 6HH3$ Ceconstruccin a partir de las 7ncuestas >acionales de Salud$ Med Clin X8arcY$ 455;\645,6K9B$ @ernnde) de la Puebla CA, @uentes @, P're)9Martine) P, Snc/e) 7, Pania"ua AA, #pe)9Miranda A, P're)9 Aim'ne) @$ A reduction in dietar1 saturated *at decreases bod1 *at content in overGei"/t, /1perc/olesterolemic males$ >utr Metab Cardiovasc Dis$ 455;\6;,4:;9:$ @ernnde)98allart AD, PiDol A#, Pa)pe =, Corella D, Carrasco P, oledo 7, Pere)98auer M, Mart(ne)9&on)le) MA, Salas9Salvad A, Mart(n9Moreno AM$ Celative validit1 o* a semi9quantitative *ood9*requenc1 questionnaire in an elderl1 Mediterranean population o* Spain$ 8r A >utr$ 4565\65;,6<5<96B$ @ernnde)9Ceal AM, %a1reda M, Casamit0ana C, Sae) M, Cicart S$ 8od1 mass inde! X8M=Y and percent *at mass$ A 8M= c 4:$3 R"[m4 could be indicative o* obesit1 in t/e Spanis/ population$ Med Clin X8arcY$ 4556\66:,B<69K$ @ern1/ou"/ M7, Nausman &A, &uan ##, ?Rine 7, Moore SS, Dodson M%$ Mature adipoc1tes ma1 be a source o* stem cells *or tissue en"ineerin"$ 8ioc/em 8iop/1s Ces Commun$ 455<\;B<,K339:$ @errara A, 8arrett9Connor 7, S/an A$ otal, #D#, and ND# c/olesterol decrease Git/ a"e in older men and Gomen$ /e Canc/o 8ernardo Stud1 6H<K^6HHK$ Circulation$ 6HH:\HB,;:^K;$ @errara #A, Caimondi AS, d7piscopo #, &uidas #, Dello Cuso A, Marotta $ ?live oil and reduced need *or anti/1pertensive medications$ Arc/ =ntern Med$ 4555\6B5,<;:9K4$ @erretti &, 8acc/etti , Moroni C, Savino S, #iu))i A, 8al)ola @, 8icc/ie"a %$ Parao!onase activit1 in /i"/9 densit1 lipoproteins, a comparison betGeen /ealt/1 and obese *emales$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 4553\H5,6:4<9 ;;$ @erro9#u))i A, Aames SP, Qa*atos A$ /e /i"/9*at &reeR diet, a recipe *or allq$ 7ur A Clin >utr$ 4554\ 3B,:HB9 <5H$ @esRens 7A, 8oGles CN, Qrom/out D$ Carbo/1drate intaRe and bod1 mass inde! in relation to t/e risR o* "lucose intolerance in an elderl1 population$ Am A Clin >utr$ 6HH6\3K,6;B^K5$ @esRens 7A, %irtanen SM, Clslnen #, uomile/to A, Sten"rd A, PeRRanen A, >issinen A, Qrom/out D$ Dietar1 *actors determinin" diabetes and impaired "lucose tolerance$ A 4591ear *olloG9up o* t/e @innis/ and Dutc/ co/orts o* t/e Seven Countries Stud1$ Diabetes Care$ 6HH3\6<,665K964$ @ield A7, CoaRle1 7N, Must A, Spadano A#, #aird >, Diet) SN, Cimm 7, Coldit) &A$ =mpact o* overGei"/t on t/e risR o* developin" common c/ronic diseases durin" a 6591ear period$ Arc/ =ntern Med$ 4556\6B6,63<6^B$ @ieldin" 8A, Ceid &, &rad1 M, Nump/re1s SM, 7vans Q, @ra1n Q>$ 7t/anol Git/ a mi!ed meal increases postprandial triac1l"l1cerol but decreases postprandial non9esteri*ied *att1 acid concentrations$ 8r A >utr$ 4555\<;,3H:9B5K$ @i"ensc/au 2, Qnutsen &, S/a/a)e1di S, Ao/ansen ?, Sveinb0brnsson 8$ Numan articular c/ondroc1tes e!press *unctional leptin receptors$ 8ioc/em 8iop/1s Ces Commun$ 4556\4<:,6H59:$ @ilippi 7, Sentinelli @, risc/itta %, Comeo S, Arca M, #eonetti @, Di Mario U, 8aroni M&$ Association o* t/e /uman adiponectin "ene and insulin resistance$ 7ur A Num &enet$ 455K\64,6HH9453$
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Aan" 2, Qo/ SA, Qim ?2, Qim 8Q, C/oi D, N1un 2A, Qim NA, C/ae AS, #ee AN$ 7**ect o* t/e 434Ac& pol1morp/ism o* t/e l1mp/oto!in9alp/a "ene on in*lammator1 marRers o* response to ci"arette smoRin" in Qorean /ealt/1 men$ Clin C/im Acta$ 455:\;::,4469:$ AanoGsRi 8A, Sill1 PA, Devi C, @alcR AC, Man"elsdor* DA$ An o!1sterol si"nallin" pat/Ga1 mediated b1 t/e nuclear receptor #FC alp/a$ >ature$ 6HHB\;<;,:4<9;6$ Aanssen =, Ne1ms*ield S8, San" PM, Coss C$ SReletal muscle mass and distribution in KB< men and Gomen a"ed 6<^<< 1r$ A Appl P/1siol$ 4555\<H, <6^<<$ Aebb S$ ?besit1, causes and consequences$ SomenZs Nealt/ Medicine$ 455K\6,;<9K6$ AenRins9Qruc/ten A7, 8ennaars97iden A, Coss AC, S/en SA, Qraemer @8, 8ernlo/r DA$ @att1 acid9bindin" protein9/ormone9sensitive lipase interaction$ @att1 acid dependence on bindin"$ A 8iol C/em$ 455;\4:<,K:B;B9K;$ Aeon C2, #oRRen CP, Nu @8, van Dam CM$ P/1sical activit1 o* moderate intensit1 and risR o* t1pe 4 diabetes, a s1stematic revieG$ Diabetes Care$ 455:\;5,:KK934$ Aeppesen A, As*er" C$ Positive relations/ip betGeen plasma leptin levels and /1pertension *rom an epidemiolo"ical perspective$ N1pertension$ 4565\3B,3:;9K$ Aia SP, Fian" QS, C/en #, #u AF, Su 2M$ 7pidemiolo"ical stud1 on obesit1 and its comorbidities in urban C/inese older t/an 45 1ears o* a"e in S/an"/ai, C/ina$ ?bes Cev$ 4554\;,63:9B3$ Aimene)9Sanc/e) &, C/ilds 8, %alle D$ Numan disease "enes$ >ature$ 4556\K5H,<3;9<;3$ Ao 2N, C/en 2A, C/ua SC Ar, alma"e DA, Cole #S$ =nte"ration o* endocannabinoid and leptin si"nalin" in an appetite9related neural circuit$ >euron$ 4553\K<,65339BB$ Ao 2N, alma"e DA, Cole #S$ >icotinic receptor9mediated e**ects on appetite and *ood intaRe$ A >eurobiol$ 4554\3;,B6<9;4$ Ao/an AuGer!, 8art Staels$ #eptin CevieG Article$ #ancet$ 6HH<\;36,:;:9K4$ Ao/nson CQ$ 7ner"(a$ 7n, Ma/an Q, 7scott9Stump S XedsY$ >utricin 1 dietoterapia de Qrause$ Mc&raG Nill =nteramericana, M'!ico, 4556\459;4$ Aoint >ational Committee$ /e Si!t/ Ceport o* t/e Aoint >ational Committee on Prevention, Detection, 7valuation and reatment o* Ni"/ 8lood Pressure XA>C %=Y$ Arc/ =ntern Med$ 6HH:\63:,4K6;9K3$ Aump D8, ClarRe SD, /elen A, #iimatta M, Cen 8, 8adin M$ Dietar1 pol1unsaturated *att1 acid re"ulation o* "ene transcription$ Pro" #ipid Ces$ 6HHB\;3,44:9K6$ QadoGaRi , 2amauc/ $ Adiponectin and adiponectin receptors$ 7ndocr Cev$ 4553\4B,K;H^36$ QadoGaRi , 2amauc/i $ Adiponectin and adiponectin receptors$ 7ndocr Cev$ 4553\4B,K;H^36 QadoGaRi , 2amauc/i , Qubota >, Nara Q, UeRi Q, obe Q$ Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and t/e metabolic s1ndrome$ A$ Clin$ =nvest$455B\66B, 6:<K^H4$ Qa"an A, Qannel S8, DaGber C, CevotsRie >$ /e coronar1 pro*ile$ Ann > 2Acad Sci$ 6HB;\ H:, <<;9HK$ Qa/an S7$ /e relative contributions o* insulin resistance and beta9cell d1s*unction to t/e pat/op/1siolo"1 o* t1pe 4 diabetes$ Diabetolo"ia$ 455;\KB,;96H$ Qa/n NS, at/am #M, Codri"ue) C, Calle 77, /un MA, Neat/ CS Ar$ Stable be/aviors associated Git/ adultsZ 6591ear c/an"e in bod1 mass inde! and liReli/ood o* "ain at t/e Gaist$ Am A Public Nealt/$ 6HH:\<:,:K:93K$
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Qo/ AM, Qim DA, Non" AS, ParR A2, #ee QU, Qim S2, Qim &S$ 7stro"en receptor alp/a "ene pol1morp/isms Pvu == and Fba = in*luence association betGeen leptin receptor "ene pol1morp/ism X&ln44;Ar"Y and bone mineral densit1 in 1oun" men$ 7ur A 7ndocrinol$ 4554\6K:,:::9<;$ Qo0ima M, Nosoda N, Date 2, >aRa)ato M, Matsuo N, Qan"aGa Q$ &/relin is a "roGt/9/ormone9releasin" ac1lated peptide *rom stomac/$ >ature$ 6HHH\K54,B3B9B5$ QoRubo 2, omoiRe N, anaRa C, 8anno M, ?Ruda , =namoto >, Qamide Q, QaGano 2, Mi1ata $ Association o* si!t19one non9s1non1mous pol1morp/isms in *ort19one /1pertension candidate "enes Git/ blood pressure variation and /1pertension$ N1pertens Ces$ 455B\4H,B669H$ Qola 8, @arRas =, C/rist9Crain M,Sittmann &, #olli @, Amin @, Narve19S/ite A, #iposits P, Qunos &, &rossman A8, @eRete C, Qorbonits M$ /e ore!i"enic e**ect o* "/relin is mediated t/rou"/ central activation o* t/e endo"enous cannabinoid s1stem$ P#oS ?>7$ 455<\;, e6:H:$ Qooner AS, C/ambers AC, A"uilar9Salinas CA, Ninds DA, N1de C#, Sarnes &C, &me) P're) @A, @ra)er QA, 7lliott P, Scott A, Milos PM, Co! DC, /ompson A@$ &enome9Gide scan identi*ies variation in M#F=P# associated Git/ plasma tri"l1cerides$ >at &enet$ 455<\K5,6KH936$ Qorbonits M, rainer PA, #ittle AA, 7dGards C, Qopelman P&, 8esser &M, Svec @, &rossman A8$ #eptin levels do not c/an"e acutel1 Git/ *ood administration in normal or obese sub0ects, but are ne"ativel1 correlated Git/ pituitar19adrenal activit1$ Clin 7ndocrinol X?!*Y$ 6HH\KB,:369:3:$ Qos Q, Narte A#, da Silva >@, onc/ev A, C/aldaRov &, Aames S, Snead DC, No""art 8, ?ZNare AP, Mc ernan P&, Qumar S$ Adiponectin and resistin in /uman cerebrospinal *luid and e!pression o* adiponectin receptors in t/e /uman /1pot/alamus$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 455:\H4,664H9;B$ Qoster A, Pennin! 8, >eGman A, %isser M, van &ool C, Narris , van 7i0R A, Qempen &, 8rac/ AS, SimonsicR 7, Nouston D, 1lavsR1 @, Cubin S, Qritc/evsR1 S$ #i*est1le *actors and incident mobilit1 limitation in obese and non9obese older adults$ ?besit1$ 455:\63,;6449;4$ Qoster AC, Permutt MA, >ic/ols C&$ Diabetes and insulin secretion, t/e A P9sensitive Qj c/annel XQ A PY connection$ Diabetes$ 4553\3K,;5B39:4$ Qoutsari C, Pa"ana A, )oras =, Sidossis #S, Matalas A#$ &ender in*luence on plasma triac1l"l1cerol response to meals Git/ di**erent monounsaturated and saturated *att1 acid content$ 7ur A Clin >utr$ 455K\3<,KH3^354$ Qrabbe QS, >ielsen AC, Qro"/9Madsen C, Plom"aard P, Casmussen P, 7riRstrup C, @isc/er CP, #inde"aard 8, Petersen AM, audor* S, Sec/er >N, Pile"aard N, 8ruuns"aard N, Pedersen 8Q$ 8rain9derived neurotrop/ic *actor X8D>@Y and t1pe 4 diabetes$ Diabetolo"ia$ 455:\35,K;69<$ Qramer CQ, von Mu/len D, 8arrett9Connor 7$ Does leptin predict incident /1pertension in older adultsq Clin 7ndocrinol$ 4565\:;,456^3$ Qrin" S=, Nolst C, oubro S, Astrup A, Nansen , Pedersen ?, Serensen =$ Common variants near MCKC in relation to bod1 *at, bod1 *at distribution, metabolic traits and ener"1 e!penditure$ nt A ?bes X#ondY$ 4565\;K,6<49 H$ Qrist97t/erton PM, *or t/e >utrition Committee$ ANA Science Advisor1$ Monounsaturated *att1 acids and risR o* cardiovascular disease$ Circulation$ 6HHH\655,643;^<$ Qrude N, 8iebermann N, #ucR S, Norn C, 8rabant &, &ruters A$ Severe earl19onset obesit1, adrenal insu**icienc1 and red /air pi"mentation caused b1 P?MC mutations in /umans$ >at &enet$ 6HH<\H,339:$ Qubas)eR A, Pi/la0amlRi A, Qar/apll P, %au/Ronen =, #aaRso M$ /e Q646+ pol1morp/ism o* t/e PC96 "ene is associated Git/ insulin resistance but not Git/ d1slipidemia$ Diabetes Care$ 455;\4B,KBK9:$
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#an" U7, Sander , #o/o** @S, NellGe" C, 8a0bou0 M, Sinterer &, &allinat A$ Association o* t/e metBB allele o* brain9derived neurotrop/ic *actor X8D>@Y Git/ smoRin"$ Ps1c/op/armacolo"1 X8erlY$ 455:\6H5,K;;9H$ #an"o N\ UQ 1pe 4 Diabetes &enetics Consortium, Palmer C>, Morris AD, Pe""ini 7, Nattersle1 A , McCart/1 M=, @ra1lin" M, Seedon M>$ Assessin" t/e combined impact o* 6< common "enetic variants o* modest e**ect si)es on t1pe 4 diabetes risR$ Diabetes$ 455<\3:,;64H9;3$ #anRtree M8, Anand SS, 2usu* S, Ne"ele CA\ SNAC7 =nvesti"ators$ Ceplication o* "enetic associations Git/ plasma lipoprotein traits in a multiet/nic sample$ A #ipid Ces$ 455H\35,6K<:9HB$ #apointe A, Pic/' M7, Seisna"el SA, 8er"eron A, #emieu! S$ Associations betGeen circulatin" *ree *att1 acids, visceral adipose tissue accumulation, and insulin sensitivit1 in postmenopausal Gomen$ Metabolism$ 455H\3<,6<5^3$ #ara9Castro C, #uo >, Sallace P, Qlein C#, &arve1 S $ Adiponectin multimeric comple!es and t/e metabolic s1ndrome trait cluster$ Diabetes$ 455B\33,4KH^3H$ #arsen #@, Aespersen A, MarcRmann P$ 6HHH Are olive oil diets antit/romboticq Diets enric/ed Git/ eit/er olive, rapeseed or sun*loGer oil a**ect postprandial *actor %== di**erentl1$ Am A Clin >utr$ 6HHH\:5,H:B9<4$ #au DCS, D/illon 8, 2an N, S)mitRo P7, %erma S$ AdipoRines, molecular linRs betGeen obesit1 and at/erosclerosis$ Am A P/1siol Neart Circ P/1siol$ 4553\4<<,45;69K6$ #au"erette @, Passill19De"race P, Patris 8, >iot =, @ebbraio M, Montma1eur AP, 8esnard P$ CD;B involvement in orosensor1 detection o* dietar1 lipids, spontaneous *at pre*erence, and di"estive secretions$ A Clin =nvest$ 4553\663,;6::9<K$ #au"/lin &A, 8arrett9Connor 7, Ma1 S$ Se!9speci*ic determinants o* serum adiponectin in older adults, t/e role o* endo"enous se! /ormones$ =nt A ?bes$ 455:\;6,K3:^B3$ #aumen N, Sanin"on" AD, Neid =M, Ness A, Nerder C, Claussnit)er M, 8aumert A, #amina C, Cat/mann S, Sedlmeier 7M, Qlopp >, /orand 8, Sic/mann N7, =lli" , Nauner N$ @unctional c/aracteri)ation o* promoter variants o* t/e adiponectin "ene complemented b1 epidemiolo"ical data$ Diabetes$ 455H\3<,H<K9H6$ #avebratt C, Alpman A, Persson 8, Arner P, No**stedt A$ Common neuropeptide 24 receptor "ene variant is protective a"ainst obesit1 amon" SGedis/ men$ =nt A ?bes X#ondY$ 455B\;5,K3;^H #avi S, Prasad A, 2an" 7N, Mat/eG %, Simari CD, Ci/al CS, #erman #?, #erman A$ SmoRin" is associated Git/ epicardial coronar1 endot/elial d1s*unction and elevated G/ite blood cell count in patients Git/ c/est pain and earl1 coronar1 arter1 disease$ Circulation$ 455:\663,4B469:$ #aviano A, =nui A, MarRs D#, Me"uid MM, Pic/ard C, Cossi @anelli @, Seelaender M$ >eural control o* t/e anore!ia9cac/e!ia s1ndrome$ Am A P/1siol 7ndocrinol Metab$ 455<\4H3,65559<$ #avoie @, @risc/ @, 8rassard P, >ormand9#au)ire @, C1r D, &a"non C, Drouin C, 8aillar"eon AP, Carpentier AC$ Celations/ip betGeen total and /i"/ molecular Gei"/t adiponectin levels and plasma nonesteri*ied *att1 acid tolerance durin" en/anced intravascular triac1l"l1cerol lipol1sis in men$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 455H\HK,HH<9 655K$ #aGrence , &ilro1 DS$ C/ronic in*lammation, a *ailure o* resolutionq$ =nt A 7!p Pat/ol$ 455:\<<,<39HK$ #a)arevic &, Antic S, CvetRovic , %la/ovic P, asic =, Ste*anovic %$ A p/1sical activit1 pro"ramme and its e**ects on insulin resistance and o!idative de*ense in obese male patients Git/ t1pe 4 diabetes mellitus$ Diabetes Metab$ 455B\;4,3<;9H5$ #e Cou! CS, 8atter/am C#, A1lGin SA, Patterson M, 8or" CM, S1nne QA, Qent A, %incent CP, &ardiner A, &/atei MA, 8loom SC$ Attenuated peptide 22 release in obese sub0ects is associated Git/ reduced satiet1$ 7ndocrinolo"1$ 455B\6K:,;^<$
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#evin"er =, &oodman C, Matt/eGs %, Nare D#, Aerums &, &arn/am A, Seli" S$ 8D>@, metabolic risR *actors, and resistance trainin" in middle9a"ed individuals$ Med Sci Sports 7!erc$ 455<\K5,3;39K6$ #eGinsR1 CN, Aensen &, Meller A, Stensballe A, ?lsen A, roelsen A $ 96;H65 D>A variant associated Git/ lactase persistence interacts Git/ ?ct96 and stimulates lactase promoter activit1 in vitro$ Num Mol &enet$ 4553\6K,;HK393;$ #eGis &@, Carpentier A, Adeli Q, &iacca A$ Disordered *at stora"e and mobili)ation in t/e pat/o"enesis o* insulin resistance and t1pe 4 diabetes$ 7ndocr Cev$ 4554\4;,45694H$ #e1 SN, Narris S8, Connell1 PS, MamaReesicR M, &ittelso/n A, Ne"ele CA, CetnaRaran C, Pinman 8, Nanle1 AA$ AdipoRines and incident t1pe 4 diabetes in an Abori"inal Canadian corrected population, t/e Sand1 #aRe Nealt/ and Diabetes Pro0ect$ Diabetes Care$ 455<\;6,6K65^3$ #e1va @, AnRer SD, 7"erer Q, Stevenson AC, Qo! SA, Coats AA$ N1perleptinaemia in c/ronic /eart *ailure$ Celations/ips Git/ insulin$ 7ur Neart A$ 6HH<\6H,63K:936$ #i N2, C/iu 2@, NGu CM, S/eu SN, Nun" 2A, @u0imoto S, +uertermous , Curb AD, ai 2, C/uan" #M$ /e ne"ative correlation betGeen plasma adiponectin and blood pressure depends on obesit1, a *amil19based association stud1 in SAPPN=Ce$ Am A N1pertens$ 455<\46,K:69B$ #i S, S/in AA, Din" 7#, van Dam CM$ Adiponectin levels and risR o* t1pe 4 diabetes, a s1stematic revieG and meta9anal1sis$ AAMA$ 455H\;54,6:H^<<$ #i S, P/ao AN, #uan A, #uben C>, CodGell SA, Q/aG Q , ?n" QQ, Sare/am >A, #oos CA$ Cumulative e**ects and predictive value o* common obesit19susceptibilit1 variants identi*ied b1 "enome9Gide association studies$ Am A Clin >utr$ 4565\H6,6<K9H5$ #i SD, Ceed DC, #ee AN, Fu S, QilRer C#, Sodam 8C, Price CA$ Sequence variants in t/e 3Z *lanRin" re"ion o* t/e leptin "ene are associated Git/ obesit1 in Gomen$ Ann Num &enet$ 6HHH\B;,44:9;K$ #iddle CA, &old*ine =D, Cosen MS, aplit) CA, Silliams AA$ C/olec1stoRinin bioactivit1 in /uman plasma$ Molecular *orms, responses to *eedin", and relations/ip to "allbladder contraction$ A Clin =nvest$ 6H<3\ :3,66KK9 6634$ #ieb S, Sullivan #M, Narris 8, Coubeno** C, 8en0amin 7A, #ev1 D, @o! CS, San" A, Silson PS, Qannel S8, %asan CS$ Plasma leptin levels and incidence o* /eart *ailure, cardiovascular disease, and total mortalit1 in elderl1 individuals$ Diabetes Care$ 455H\;4,B649B$ #i/n AS, Pedersen S8, Cic/elsen 8$ Adiponectin, action, re"ulation and association to insulin sensitivit1$ ?bes Cev$ 4553\B,6;^46$ #in NC, P/ao F , San" #, Son"N$ @at9induced ileal braRe in t/e do" depends on peptide 22$ &astroenterolo"1$ 6HHB\665,6KH6^3$ #ind"arde @, Soderber" S, ?lsson , 7rcilla M8, Correa #C, A/ren 8$ ?verGei"/t is associated Git/ loGer serum leptin in Peruvian =ndian t/an in Caucasian Gomen, a dissociation contributin" to loG blood pressureq$ Metabolism$ 4556\35,;43^H$ #indsa1 CS, @una/as/i , QraRo** A, Matsu)aGa 2, anaRa S, Qobes S, 8ennett PN, ataranni PA, QnoGler SC, Nanson C#$ &enome9Gide linRa"e anal1sis o* serum adiponectin in t/e Pima =ndian population$ Diabetes$ 455;\34,4K6H943$ #iu &, P/u N, #a"ou %, &utin 8, 8arbeau P, reiber @A, Don" 2, Snieder N$ Common variants near melanocortin K receptor are associated Git/ "eneral and visceral adiposit1 in 7uropean9 and A*rican9American 1out/$ A Pediatr$ 4565\63B,3H<9B53$
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#pe)9Alarcn M&, Codr("ue)9Cru) M$ 7pidemiolo"(a 1 "en'tica del sobrepeso 1 la obesidad$ Perspectiva de M'!ico en el conte!to mundial$ 8ol Med Nosp =n*ant M'! 455<\B3,K469K;5$ #pe)9@ontana CM, Mart(ne)9&on)le) MA, Mart(ne) AA$ ?besidad, metabolismo ener"'tico 1 medida de la actividad *(sica$ Cev 7sp ?bes$ 455;\6,4H9;B$ #pe)9Miranda A, P're)9Aim'ne) @, Cos 7, De Caterina C, 8adimn #, Covas M=, 7scric/ 7, ?rdovs AM, Sori"uer @, Abi C, de la #astra CA, 8attino M, Corella D, C/amorro9+uirs A, Del"ado9#ista A, &iu"liano D, 7sposito Q, 7struc/ C, @ernande)9Ceal AM, &a*orio AA, #a %ecc/ia C, #airon D, #pe)9Se"ura @, Mata P, Men'nde) AA, Muriana @A, ?sada A, Pana"iotaRos D8, Pania"ua AA, P're)9Martine) P, Perona A, Peinado MA, Pineda9Prie"o M, Poulsen N7, +uiles A#, Cam(re)9 ortosa MC, Cuano A, Serra9Ma0em #, Sol C, Solanas M, Sol*ri))i %, de la orre9@ornell C, ric/opoulou A, Uceda M, %illalba9Montoro AM, %illar9?rti) AC, %isioli @, 2iannaRouris >$ ?live oil and /ealt/, summar1 o* t/e == international con*erence on olive oil and /ealt/ consensus report, Aa'n and Crdoba XSpainY 455<$ >utr Metab Cardiovasc Dis$ 4565\45,4<K9HK$ #ord &M, Matarese &, NoGard AQ, 8aRer CA, 8loom SC, #ec/ler C=$ #eptin modulates t/e response and reverses starvation9induced immunosuppression$ >ature$ 6HH<\;HK,<H:^H56$ 9cell immune
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MaliR S, Son" >D, @ranRlin SS, Qamat/ %, #Z=talien &A, Pio AC, Silliams &C$ =mpact o* t/e metabolic s1ndrome on mortalit1 *rom coronar1 /eart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults$ Circulation$ 455K\665,64K3935$ MaliR %S, Nu @8$ Popular Gei"/t9loss diets, *rom evidence to practice$ >at Clin Pract Cardiovasc Med$ 455:\K,;K9K6$ Mallamaci @, Poccali C, Cu))ola @, ripepi &, Cutrupi S, Parlon"o S, anaRa S, ?uc/i >, Qi/ara S, @una/as/i , Matsu)aGa 2$ Adiponectin in essential /1pertension$ A >ep/rol$ 4554\63,35:^66$ Mamms ?, 8etoulle D, Aubert C, &iraud %, u)et S, Petiet A, Colas9#in/art >, @umeron @$ >ovel pol1morp/isms in t/e 3Z re"ion o* t/e #7P "ene, association Git/ leptin levels and response to loG9calorie diet in /uman obesit1$ Diabetes$ 6HH<\K:,K<:9H$ Mamms ?, Aubert C, 8etoulle D, P'an @, Nerbet/ 8, %isviRis S, Siest &, @umeron @$ #7PC "ene pol1morp/isms, associations Git/ overGei"/t, *at mass and response to diet in Gomen$ 7ur A Clin =nvest$ 4556\;6,;H<9K5K$ Mamms ?, 8etoulle D, Aubert C, Nerbet/ 8, Siest &, @umeron @$ Association o* t/e &943K<A pol1morp/ism in t/e 3Z re"ion o* t/e #7P "ene Git/ overGei"/t$ Ann Num &enet$ 4555\BK,;H69K$ Mancini M, Stamler A$ Diet *or preventin" cardiovascular diseases, li"/t *rom Ancel Qe1s, distin"uis/ed centenarian scientist$ >utr Metab Cardiovasc Dis$ 455K\6K,349:$ Manson A7, Coldit) &A, Stamp*er MA, Sillett SC, Cosner 8, Monson CC, Spei)er @7, NenneRens CN$ A prospective stud1 o* obesit1 and risR o* coronar1 /eart disease in Gomen$ > 7n"l A Med$ 6HH5\;44,<<49H$ Mant)oros CS, Silliams CA, Manson A7, Mei"s A8, Nu @8$ Ad/erence to t/e Mediterranean dietar1 pattern is positivel1 associated Git/ plasma adiponectin concentrations in diabetic Gomen$ Am A Clin >utr$ 455B\<K,;4<^;3$ Mao F, QiRani CQ, Cio0as CA, #an"lais P, San" #, Camos @A, @an" +, C/rist9Coberts C2, Non" A2, Qim C2, #iu @, Don" #+$ APP#6 binds to adiponectin receptors and mediates adiponectin si"nallin" and *unction$ >at Cell 8iol$ 455B\<,36B94;$ Marcus MA, Murp/1 #, Pi9Sun1er @F, Albu A8$ =nsulin sensitivit1 and serum tri"l1ceride level in obese G/ite and blacR Gomen, relations/ip to visceral and truncal suctutaneous *at$ Metabolism$ 6HHH\K<,6HK9H$ Mar"etic S, &a))ola C, Pe"" &&, Nill CA$ #eptin, a revieG o* its perip/eral actions and interactions$ =nt A ?bes Celat Metab Disord$ 4554\4B,6K5:9;;$ Marinan"eli CP, Aones PA$ Plant sterols, marine9derived ome"a9; *att1 acids and ot/er *unctional in"redients, a neG *rontier *or treatin" /1perlipidemia$ >utr Metab X#ondY$ 4565\:,:B$ Mar(n9&uerrero AC, &utierre)9@isac A#, &uallar9Castilln P, 8ane"as AC, Ce"idor 7, Codr("ue)9Artale0o @$ Prevalencia de obesidad en inmi"rantes en madrid. Med Clin XbarcY$ 4565\6;K,K<;93$ MarR A#, Correia M#, Ca/mouni Q, Na1nes S&$ Selective leptin resistance, a neG concept in leptin p/1siolo"1 Git/ cardiovascular implications$ A N1pertens$ 4554\ 45,64K3935$ MarRs D#, #in" >, Cone CD$Cole o* t/e central melanocortin s1stem in cac/e!ia$ Cancer Ces$ 4556\B6,6K;49<$ Marmot M$ Social determinants o* /ealt/, *rom observation to polic1$ Med A Aust$ 4555\6:4,;:H^<4$ Marques9%idal P, 8oc/ud M, Paccaud @, Mooser %, Saeber &, %ollenGeider P$ Distribution o* plasma levels o* adiponectin and leptin in an adult Caucasian population$ Clin 7ndocrinol X?!*Y$ 4565\:4,;<9KB$ Mrque)9Sandoval @, 8ull M, %i)manos 8, Casas9A"ustenc/ P, Salas9Salvad A$ Un patrn de alimentacin saludable, la dieta mediterrnea tradicional$ Antropo$ 455<\6B,66944$
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Mar)ullo P, %erti 8, Savia &, SalRer &7, &u))aloni &, a"lia*erri M, Di 8lasio A, #iu))i A$ /e relations/ip betGeen active "/relin levels and /uman obesit1 involves alterations in restin" ener"1 e!penditure$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 455K\<H,H;B9H$ Masuo Q, MiRami N, =to/ M, ?"i/ara , ucR M#$ S1mpat/etic activit1 and bod1 mass inde! contribute to blood pressure levels$ N1pertens Ces$ 4555\4;,;5;^65$ Masuo Q, Stra)nicR1 >7, #ambert &S, Qatsu1a , Su"imoto Q, CaRu"i N, Socratous @, Nastin"s A, #ambert 7A, ?"i/ara , 7sler MD$ #eptin9receptor pol1morp/isms relate to obesit1 t/rou"/ blunted leptin9mediated s1mpat/etic nerve activation in a Caucasian male population$ N1pertens Ces$ 455<\;6,65H;9655$ Masu)aRi N, ?"aGa 2, Sa"aGa >, Nosoda Q, Matsumoto , Mise N, >is/imura N, 2os/imasa 2, anaRa =, Mori , >aRao Q$ >onadipose tissue production o* leptin, leptin as a novel placenta9derived /ormone in /umans$ >at Med$ 6HH:\;,654H9;;$ Mata P, De ?1a M, P're)9Aim'ne) @, Cos 7$ Dieta 1 en*ermedades cardiovasculares$ Cecomendaciones de la Sociedad 7spaDola de Arteriosclerosis$ Clin =nvest Arterioscler$ 6HHK\B,K;9B6$ Matsubara M, MaruoRa S, Qata1ose S$ =nverse relations/ip betGeen plasma adiponectin and leptin concentrations in normal9Gei"/t and obese Gomen$ 7ur A 7ndocrinol$ 4554\6K:,6:;9<5$ Matsuda 2, anioRa , 2os/ioRa , >a"ano , Niroi , 2os/iRaGa Q, ?Rabe Q, >a"amine =, aRasaRa 2$ &ender di**erences in association o* plasma adiponectin Git/ obesit1 re*lect resultant insulin resistance in non9 diabetic Aapanese patients Git/ sc/i)op/renia$ Ps1c/iatr1 Clin >eurosci$ 4553\3H,4BB9:;$ MatsuoRa >, ?"aGa 2, Nosoda Q, Matsuda A, Masu)aRi N, Mi1aGaRi , A)uma >, >atsui Q, >is/imura N, 2os/imasa 2, >is/i S, /ompson D8, >aRao Q$ Numan leptin receptor "ene in obese Aapanese sub0ects, evidence a"ainst eit/er obesit19causin" mutations or association o* sequence variants Git/ obesit1$ Diabetolo"ia$ 6HH:\K5,645K965$ Matsu)aRi N, DaitoRu N, Natta M, anaRa Q, @uRami)u A$ =nsulininduced p/osp/or1lation o* @QNC X@o!o6Y tar"ets to proteasomal de"radation$ Proc >atl Acad Sci USA$ 455;\655,664<3^H5$ Matsu)aGa 2, @una/as/i , Qi/ara S, S/imomura =$ Adiponectin and metabolic s1ndrome$ Arterioscler /romb %asc 8iol$ 455K\4K,4H9;;$ Matsu)aGa 2$ /e metabolic s1ndrome and adipoc1toRines$ @78S #ett$ 455B\3<5,4H6:946$ Mattevi %S, Pembr)usRi %M, Nut) MN$ Association anal1sis o* "enes involved in t/e leptin9si"nalin" pat/Ga1 Git/ obesit1 in 8ra)il$ =nt A ?bes Celat Metab Disord$ 4554\4B,66:H9<3$ Ma1er ? Ar, @ilipovsR A, &alovcov M, 8rut/ans A, NrbRov A, %r)alov A, C(*Rov C, Simon A$ An inverse association betGeen serum leptin concentration and reported alco/ol intaRe in patients Git/ mani*est vascular disease$ 7ur A Clin >utr$ 4565\BK,6;359:$ McAteer A8, Prudente S, 8acci S, #1on N>, Nirsc//orn A>, risc/itta %, @lore) AC\ 7>PP6 Consortium$ /e 7>PP6 Q646+ pol1morp/ism is associated Git/ t1pe 4 diabetes in 7uropean populations, evidence *rom an updated meta9anal1sis in K4,5K4 sub0ects$ Diabetes$ 455<\3:,66439;5$ McCrimmon CA, S/aG M, @an F, C/en" N, Din" 2, %ella MC, P/ou #, Mc>a1 7C, S/erGin CS$ Qe1 role *or AMP9activated protein Rinase in t/e ventromedial /1pot/alamus in re"ulatin" counterre"ulator1 /ormone responses to acute /1po"l1cemia$ Diabetes$ 455<\3:,KKK935$ McQeoGn >M, Mei"s A8, #iu S, Salt)man 7, Silson PS, Aacques P@$ Carbo/1drate nutrition, insulin resistance, and t/e prevalence o* t/e metabolic s1ndrome in t/e @ramin"/am ?**sprin" Co/ort$ Diabetes Care$ 455K\4:,3;<9 KB$
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Me1re D, 8ouatia9>a0i >, %atin %, %eslot A, Samson C, ic/et A, Marre M, 8alRau 8, @ro"uel P$ 7>PP6 Q646+ pol1morp/ism and obesit1, /1per"l1caemia and t1pe 4 diabetes in t/e prospective D7S=C Stud1$ Diabetolo"ia$ 455:\35,45H59B$ Mic/alsen A, #e/mann >, Pit/an C, Qnoblauc/ > , Moebus S, Qannenber" @, 8inder #, 8udde , Dobos &A$ Mediterranean diet /as no e**ect on marRers o* in*lammation and metabolic risR *actors in patients Git/ coronar1 arter1 disease$ 7ur A Clin >utr$ 455B\B5,K:<9<3$ Milan &, &ran)otto M, Scarda A, Calca"no A, Pa"ano C, @ederspil &, %ettor C$ Cesistin and adiponectin e!pression in visceral *at o* obese rats, e**ect o* Gei"/t loss$ ?bes Ces$ 4554\65,65H3965;$ MileGic) A, Aedr)e0uR D, Duna0sRa Q, #GoG @$ Saist circum*erence and serum adiponectin levels in obese and non9obese postmenopausal Gomen$ Maturitas$ 4565\B3,4:493$ Miller QQ, 8iller 8M, #ipman A&, 8radGin &, Ci*ai >, QlibansRi A$ runcal adiposit1, relative "roGt/ /ormone de*icienc1, and cardiovascular risR$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 4553\H5,:B<9:K$ Miner A#$ /e adipoc1te as an endocrine cell$ A Anim Sci$ 455K\ <4,H;39HK6$ Ministerio de Sanidad 1 Consumo$ 7ncuesta >acional de Salud de 7spaDa 455B$Disponible en /ttp,[[GGG$msc$es[ esda7studios[estadisticas[encuesta>acional[encuesta455B$/tm MinoRos/i 2, Qim 28, Peroni ?D, et al$ #eptin stimulates *att19acid o!idation b1 activatin" AMP activated protein Rinase$ >ature$ 4554\K63,;;H^K;$ Mira"lia del &iudice 7, Santoro >, Cirillo &, Caimondo P, &randone A, DZAniello A, Di >ardo M, Perrone #$ Molecular screenin" o* t/e "/relin "ene in =talian obese c/ildren, t/e #eu:4Met variant is associated Git/ an earlier onset o* obesit1$ =nt A ?bes Celat Metab Disord$ 455K\4<,KK:935$ Misra A, Sasir AS, %iRram >Q$ Saist circum*erence criteria *or t/e dia"nosis o* abdominal obesit1 are not applicable uni*orml1 to all populations and et/nic "roups$ >utrition$ 4553\46,HBH9:B$ Misra S, Murt/1 QS, P/ou N, &rider AC$Coe!pression o* 26, 24, and 2K receptors in smoot/ muscle coupled to distinct si"nalin" pat/Ga1s$ A P/armacol 7!p /er$ 455K\;66,663K9B4$ Mi1ata &, Me"uid MM, @etissov S?, orelli &@, Qim NA$ >icotineZs e**ect on /1pot/alamic neurotransmitters and appetite re"ulation$ Sur"er1$ 6HHH\64B,4339B;$ Mi)uno M, Qleopoulos SP, 8er"en N , Coberts A#, Priest CA, Mobbs C%$ N1pot/alamic pro9opiomelanocortin mC>A is reduced b1 *astin" and corrected in ob[ob and db[db mice, but is stimulated b1 leptin$ Diabetes$ 6HH<\K:,4HK9:$ Mo**att CA, ?Gens S&$ Cessation *rom ci"arette smoRin", c/an"es in bod1 Gei"/t, bod1 composition, restin" metabolism, and ener"1 consumption$ Metabolism$ 6HH6\K5,KB39:5$ MoRdad AN, @ord 7S, 8oGman 8A, Diet) SN, %inicor @, 8ales %S, MarRs AS$ Prevalence o* obesit1, diabetes, and obesit19related /ealt/ risR *actors, 4556$ AAMA$ 455;\4<H,:B9H$ Monta"ue C , @arooqi =S, S/ite/ead AP, Soos MA, Cau N, Sare/am >A, SeGter CP, Di"b1 A7, Mo/ammed S>, Nurst AA, C/eet/am CN, 7arle1 AC, 8arnett AN, Prins A8, ?Ca/ill1 S$ Con"enital leptin de*icienc1 is associated Git/ severe earl1onset obesit1 in /umans$ >ature 6HH:\;<:,H5;9<$ Monta"ue C , ?ZCa/ill1 S$ 4555\KH,<<;9<$ /e perils o* portliness, causes and consequences o* visceral adiposit1$ Diabetes$
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P'russe #, CanRinen , Puberi A, C/a"non 2C, Seisna"el SA, Ar"1ropoulos &, Salts 8, Sn1der 77, 8ouc/ard C$ /e /uman obesit1 "ene map, t/e 455K update$ ?bes Ces$ 4553\6;,;<6^KH5$ Pic/' M7, Seisna"el SA, Corneau #, >adeau A, 8er"eron A, #emieu! S$ Contribution o* abdominal visceral obesit1 and insulin resistance to t/e cardiovascular risR pro*ile o* postmenopausal Gomen$ Diabetes$ 4553\3K,::59 :$ Piernas C, Nernnde)9Morante AA, Canteras M, Pamora S, &araulet M$ >eG computed tomo"rap/19derived indices to predict cardiovascular and insulin9resistance risRs in overGei"/t[obese patients$ 7ur A Clin >utr$ 455H\B;,<<:9H:$ Piers #S, SalRer QP, Stone1 CM, Soares MA, ?Dea Q$ Substitution o* saturated Git/ monounsaturated *at in a K9 GeeR diet a**ects bod1 Gei"/t and composition o* overGei"/t and obese men$ 8r A >utr$ 455;\H5,:6:94:$ Pi0l N, #an"endonR A&, 8ur""raa* A, @rolic/ M, Co/en A@, %eld/uis AD, Meinders A7$ Altered neurore"ulation o* &N secretion in viscerall1 obese premenopausal Gomen$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 4556\<B,335H963$ Pironi #, Stan"/ellini %, Mi"lioli M, Corinaldesi C, De &ior"io C, Cu""eri 7, osetti C, Po""ioli &, Morselli #abate AM, Monetti >, &o))etti &, 8arbara #, &o %#S$ @at9induced ileal braRe in /umans, a dose9dependent p/enomenon correlated to t/e plasma levels o* peptide 22$ &astroenterolo"1$ 6HH;\653,:;;^H$ Pirro M, Maurie"e P, c/erno* A, Cantin 8, Da"enais &C, Despres AP, #amarc/e 8, Plasma *ree *att1 acid levels and t/e risR o* isc/emic /eart disease in men, prospective results *rom t/e +uebec Cardiovascular Stud1$ At/erosclerosis$ 4554\6B5,;::^<K$ Pi9Sun1er @F, Aronne #A, Nes/mati NM, Devin A, CosenstocR A\ C=?9>ort/ America Stud1 &roup$ 7**ect o* rimonabant, a cannabinoid96 receptor blocRer, on Gei"/t and cardiometabolic risR *actors in overGei"/t or obese patients, C=?9>ort/ America, a randomi)ed controlled trial$ AAMA$ 455B\4H3,:B69:3$ Pi9Sun1er @F$ Medical /a)ards o* obesit1$ Ann =ntern Med$ 6HH;\66H,B33^B5$ Pittas A&, Aosep/ >A, &reenber" AS$ Adipoc1toRines and insulin resistance$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 455K\<H,KK:934$ Pi))uti A, @rittitta #, Ar"iolas A, 8aratta C, &old*ine =, 8o))ali M, 7rcolino , Scarlato &, =acoviello #, %i"neri C, assi %, risc/itta %$ A pol1morp/ism XQ646+Y o* t/e /uman "l1coprotein PC96 "ene codin" re"ion is stron"l1 associated Git/ insulin resistance$ Diabetes$ 6HHH\K<,6<<69K$ Pla)a P're) =, %illar Alvare) @, Mata #pe) P, P're) Aim'ne) @, Maique) &aln A, Casasnovas #en"uas AA, 8ane"as 8ane"as AC, oms Abadal #, Codr("ue) Artale0o @, &il #pe) 7$ Control o* c/olesterolemia in Spain, 4555$ A tool *or cardiovascular prevention$ Cev 7sp Cardiol$ 4555\3;,<639;:$ Plum #, Sc/ubert M, 8runin" AC$ /e role o* insulin receptor si"nalin" in t/e brain$ rends 7ndocrinol Metab$ 4553\6B,3H9B3$ Pocai A, #am Q, &utierre)9Auare) C, et al$ N1pot/alamic QXA PY c/annels control /epatic "lucose production$ >ature$ 4553\ K;K,654B9;6$ Pociot @, McDermott M@$ &enetics o* t1pe 6 diabetes mellitus$ &enes and =mmunit1$ 4554\;,4;39KH$ Poirier P, &iles D, 8ra1 &A, Non" 2, Stern AS, Pi9Sun1er @F, 7cRel CN\ American Neart Association\ ?besit1 Committee o* t/e Council on >utrition, P/1sical Activit1, and Metabolism$ ?besit1 and cardiovascular disease, pat/op/1siolo"1, evaluation, and e**ect o* Gei"/t loss, an update o* t/e 6HH: American Neart Association Scienti*ic Statement on ?besit1 and Neart Disease *rom t/e ?besit1 Committee o* t/e Council on >utrition, P/1sical Activit1, and Metabolism$ Circulation$ 455B\66;,<H<9H6<$ Poirier P, &iles D, 8ra1 &A, Non" 2, Stern AS, Pi9Sun1er @F, 7cRel CN\ American Neart Association\ ?besit1 Committee o* t/e Council on >utrition, P/1sical Activit1, and Metabolism$ ?besit1 and cardiovascular disease, pat/op/1siolo"1, evaluation, and e**ect o* Gei"/t loss, an update o* t/e 6HH: American Neart Association
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+i #, Cimm 7, #iu S, Ci*ai >, Nu @8$ Dietar1 "l1cemic inde!, "l1cemic load, cereal *iber, and plasma adiponectin concentration in diabetic men$ Diabetes Care$ 4553\4<,65449<XbY$ +i #, Mei"s A8, #iu S, Manson A7, Mant)oros C, Nu @8$ Dietar1 *ibers and "l1cemic load, obesit1, and plasma adiponectin levels in Gomen Git/ t1pe 4 diabetes$ Diabetes Care$ 455B\4H,635693$ +i #, Qra*t P, Nunter DA, Nu @8$ /e common obesit1 variant near MCKC "ene is associated Git/ /i"/er intaRes o* total ener"1 and dietar1 *at, Gei"/t c/an"e, and diabetes risR in Gomen$ Num Mol &enet$ 455<\6:,;354^<$ +uiles A, %ioque A$ %alide) de los datos antropom'tricos declarados para la determinacin de la prevalencia de obesidad$ Med Clin X8arcY 6HHB\65B,:439H$ +uinton >D, #ee AA, Coss CA, 7astell C, 8laRemore A=$ A sin"le nucleotide pol1morp/ism XS>PY in t/e leptin receptor is associated Git/ 8M=, *at mass and leptin levels in postmenopausal Caucasian Gomen$ Num &enet$ 4556\65<,4;;9B$ Caab S$ Alimentlre *aRtoren in der entste/un" von arteriosRlerose und /1pertonie$ Med Qlin$ 6H;4\4<,K<:9346$ Caben A, A"er/olm9#arsen #, @lint A, Nolst AA, Astrup A$ Meals Git/ similar ener"1 densities but ric/ in protein, *at, carbo/1drate, or alco/ol /ave di**erent e**ects on ener"1 e!penditure and substrate metabolism but not on appetite and ener"1 intaRe$ Am A Clin >utr$ 455;\::,H69655$ Ca"uso CA, Q1le U, QossovsR1 MP, Co1nette C, Paoloni9&iacobino A, Nans D, &enton #, Pic/ard C$ A ;91ear lon"itudinal stud1 on bod1 composition c/an"es in t/e elderl1, role o* p/1sical e!ercise$ Clin >utr$ 455B\43,3:;9 <5$ Ca/man MM, #a/er =$ Structural and *unctional alteration o* blood vessels caused b1 ci"arette smoRin", an overvieG o* molecular mec/anisms$ Curr %asc P/armacol$ 455:\3,4:B9H4$ Ca/mouni Q, Na1nes S&$ #eptin and t/e cardiovascular s1stem$ Cecent Pro" Norm Ces$ 455K\ 3H,4439KK$ Ca/mouni Q, Correia M#&, Na1nes S&, MarR A#$ ?besit1?associated /1pertension. >eG insi"/ts into mec/anisms. N1pertension$ 4553\K3,H96K$ Cai0 #$ >itric o!ide in t/e pat/o"enesis o* cardiac disease$ A Clin N1pertens$ 455B\<,;59H$ CainGater D#, Almas1 #, 8lan"ero A, Cole SA, %ande8er" A#, MacCluer AS, Ni!son A7$ A "enome searc/ identi*ies ma0or quantitative trait loci on /uman c/romosomes ; and K t/at in*luence c/olesterol concentrations in small #D# particles$ Arterioscler /romb %asc 8iol$ 6HHH\6H,:::9<;$ Can"anat/an &, Unal C, PoRrovsRa1a =, 2ao98oren"asser A, P/anavan/ 8, #ecRa9C)erniR 8, Casouli >, Qern PA$ /e lipo"enic en)1mes D&A 6, @AS, #P# in adipose tissue, e**ects o* obesit1, insulin resistance and PD treatment$ A #ipid Ces$ 455B\K:,4KKK94K35$ CanRinen , 8ouc/ard C$ &ene9p/1sical activit1 interactions, overvieG o* /uman studies$ ?besit1$ 455<\6B,SK:^ S35$ CanRinen , Perusse #, Seisna"el SA, Sn1der 77, C/a"non 2C, 8ouc/ard C$ /e /uman obesit1 "ene map, t/e 4556 update$ ?bes Ces$ 4554\65,6HB94K;$ CanRinen , Puberi A, C/a"non 2C, Seisna"el SA, Ar"1ropoulos &, Salts 8, P'russe #, 8ouc/ard C$ /e /uman obesit1 "ene map, t/e 4553 update$ ?besit1 XSilver Sprin"Y$ 455B\6K,34H9BKK$ Casmussen MS, #i/n AS, Pedersen S8, 8ruun AM, Casmussen M, Cic/elsen 8$ Adiponectin receptors in /uman adipose tissue, e**ects o* obesit1, Gei"/t loss, and *at depots$ ?besit1 XSilver Sprin"Y$ 455B\6K,4<9;3$
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San" N, Storlien #N, Nuan" F@$ 7**ects o* dietar1 *at t1pes on bod1 *atness, leptin, and ACC leptin receptor, >P2, and A"CP mC>A e!pression$ Am A P/1siol 7ndocrinol Metab$ 4554\4<4,76;349H$ San" N, P/an" N, Aia 2, P/an" P, Crai" C, San" F, 7lbein SC$ Adiponectin receptor 6 "ene XAD=P?C6Y as a candidate *or t1pe 4 diabetes and insulin resistance$ Diabetes$ 455K\3;,46;49B$ San" NA, &eller @, Demp*le A, Sc/luble >, @riedel S, #ic/tner P, @ontenla9Norro @, Sud1 S, Na"emann S, &ortner #, Nuse Q, Cemsc/midt N, 8ettecRen , Meitin"er , Sc/l*er N, Nebebrand A, Ninne1 A$ &/relin receptor "ene, identi*ication o* several sequence variants in e!tremel1 obese c/ildren and adolescents, /ealt/1 normal9Gei"/t and underGei"/t students, and c/ildren Git/ s/ort normal stature$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 455K\<H,63:9B4$ San" A, #iu C, NaGRins M, 8ar)ilai >, Cossetti #$ A nutrient9sensin" pat/Ga1 re"ulates leptin "ene e!pression in muscle and *at$ >ature$ 6HH<\;H;,B<K9<$ San" A, 8an MC, Pou &2, Cao N, #in , Qenned1 8A, Anand S, 2usu* S, Nu** MS, Polle! C#, Ne"ele CA$ Pol1"enic determinants o* severe /1pertri"l1ceridemia$ Num Mol &enet$ 455<\6:,4<HK9H$ San" >, Nuan" MC, C/an" S , Qo AM, sai 7M, #iu CS, #ee CN, Qo 2C$ &943K<A pol1morp/ism o* t/e leptin "ene is correlated Git/ e!treme obesit1 in aiGanese abori"ines$ ?besit1 XSilver Sprin"Y$ 455B\6K,6<;9:$ San" S2, 8arratt 8, Cla1ton D&, odd AA$ &enome9Gide association studies, t/eoretical and practical concerns$ >at Cev &enet$ 4553\B,65H96<$ San" 2, Fu A, Qni"/t C, Fu #2, Cooper &A$ N1dro!1lation and "l1cos1lation o* t/e *our conserved l1sine residues in t/e colla"enous domain o* adiponectin$ Potential role in t/e modulation o* its insulin9sensiti)in" activit1$ A 8iol C/em$ 4554\4::,6H3469H$ Sannamet/ee S&, #oGe &D?, Cumle1 A, C/err1 #, S/incup PN, Sattar >$ AdipoRines and risR o* t1pe 4 diabetes in older men$ Diabetes Care$ 455:\;5,645593$ Sarden CN, 2i >, @isler A$ 7pistasis amon" "enes is a universal p/enomenon in obesit1, evidence *rom rodent models. >utrition$ 455K;45,:K 9 ::$ SarodomGic/it D, S/en A, Arnett DQ, sai M2, Qaba"ambe 7Q, PeacocR AM, Ni!son A7, StraRa CA, Province MA, An P, #ai C+, Parnell #D, 8orecRi =8, ?rdovas AM$ AD=P?+ pol1morp/isms, monounsaturated *att1 acids, and obesit1 risR, t/e &?#D> stud1$ ?besit1 XSilver Sprin"Y$ 455H\6:,3659:$ Sasserman DN, C/errin"ton AD$ Ce"ulation o* e!tramuscular *uel sources durin" e!ercise$ =n NandbooR o* P/1siolo"1$ CoGell #8, S/ep/erd A , XedsY$ Columbia, MD, 8ermedica Production, 6HHB$ Sat)l 8, Qullin" S7, Mbseneder A, 8art/ SS, 8ub A$ A K9GR intervention Git/ /i"/ intaRe o* carotenoid9ric/ ve"etables and *ruit reduces plasma C9reactive protein in /ealt/1, nonsmoRin" men$ Am A Clin >utr$ 4553\<4,65349<$ Sauters M, Mertens =, C/a"non M, CanRinen , Considine C%, C/a"non 2C, %an &aal #@, 8ouc/ard C$ Pol1morp/isms in t/e leptin receptor "ene, bod1 composition and *at distribution in overGei"/t and obese Gomen$ =nt A ?bes Celat Metab Disord 4556\43,:6K945$ Seedon M>, S/ields 8, Nitman &, SalRer M, McCart/1 M=, Nattersle1 A , @ra1lin" M$ >o evidence o* association o* 7>PP6 variants Git/ t1pe 4 diabetes or obesit1 in a stud1 o* <,5<H U$Q$ Caucasians$ Diabetes$ 455B\33,;6:39H$ SeiRard C, Qk/n C, &oldammer , @re1er &, Sc/Gerin M$ /e bovine PPAC&C6A "ene, molecular c/aracteri)ation and association o* an S>P Git/ variation o* milR *at s1nt/esis$ P/1siol &enomics$ 4553\46,696;$
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Connell AM, Cooper C, Smit/ &D, Dennison 7M, Deod/ar P, 7lliott P, 7rdos MC, 7strada Q, 7vans DM, &iannin1 #, &ie"er C, &illson CA, &uiducci C, NacRett C, Nadle1 D, Nall AS, Navulinna AS, Nebebrand A, No*man A, =somaa 8, Aacobs Q8, Ao/nson , Aousila/ti P, Aovanovic P, Q/aG Q , Qra*t P, QuoRRanen M, Quusisto A, #aitinen A, #aRatta 7&, #uan A, #uben C>, Man"ino M, McArdle S#, Meitin"er , Mulas A, Munroe P8, >arisu >, >ess AC, >ort/stone Q, ?ZCa/ill1 S, Purmann C, Cees M&, Cidderstrle M, Cin" SM, Civadeneira @, CuoRonen A, Sand/u MS, Saramies A, Scott #A, Scuteri A, Silander Q, Sims MA, Son" Q, Step/ens A, Stevens S, Strin"/am NM, un" 2C, %alle , %an Dui0n CM, %imalesGaran QS, %ollenGeider P, Saeber &, Sallace C, Satanabe CM, SaterGort/ DM, SatRins >\ Sellcome rust Case Control Consortium, Sitteman AC, Pe""ini 7, P/ai &, PilliRens MC, Alts/uler D, Caul*ield MA, C/anocR SA, @arooqi =S, @errucci #, &uralniR AM, Nattersle1 A , Nu @8, Aarvelin MC, #aaRso M, Mooser %, ?n" QQ, ?uGe/and SN, Salomaa %, Samani >A, Spector D, uomi , uomile/to A, Uda M, Uitterlinden A&, Sare/am >A, DelouRas P, @ra1lin" M, &roop #C, Na1es C8, Nunter DA, Mo/lRe Q#, Peltonen #, Sc/lessin"er D, Strac/an DP, Sic/mann N7, McCart/1 M=, 8oe/nRe M, 8arroso =, Abecasis &C, Nirsc//orn A>\ &enetic =nvesti"ation o* A>t/ropometric raits Consortium$ Si! neG loci associated Git/ bod1 mass inde! /i"/li"/t a neuronal in*luence on bod1 Gei"/t re"ulation$ >at &enet$ 455H\K6,439;K$ Sillett SC, #eibel C#$ Dietar1 *at is not a ma0or determinant o* bod1 *at$ Am A Med$ 4554\66;,K:S93HS$ Sillett SC, SacRs @, ric/opoulou A, Dresc/er &, @erro9#u))i A, Nelsin" 7, ric/opoulos D$ Mediterranean diet p1ramid, a cultural model *or /ealt/1 eatin"$ Am A Clin >utr$ 6HH3\B6,6K54S96K5BSXaY$ Sillett SC, Manson A7, Stamp*er MA, Coldit) &A, Cosner 8, Spei)er @7, NenneRens CN$ Sei"/t, Gei"/t c/an"e, and coronar1 /eart disease in Gomen, risR Git/in t/e -normal. Gei"/t ran"e$ AAMA$6HH3\4:;,KB693XbY$ Silli C, 8odenmann P, &/ali SA, @aris PD, Cornu) A$ Active smoRin" and t/e risR o* t1pe 4 diabetes, a s1stematic revieG and meta9anal1sis$ AAMA$ 455:\4H<,4B3K^BK$ Silliams CM, QirR/am C$ Anandamide induces overeatin", mediation b1 central cannabinoid XC86Y receptors$ Ps1c/op/armacolo"1 X8erlY$ 6HHH\ 6K;,;63^;6:$ Silliams D7, Prevost A , S/ic/eloG MA, Co! 8D, Da1 >7, Sare/am >A$ A cross9sectional stud1 o* dietar1 patterns Git/ "lucose intolerance and ot/er *eatures o* t/e metabolic s1ndrome$ 8r A >utr$ 4555\<;,43:9BB$ Silliams MA, Nunter &C, QeRes9S)abo , Sn1der S, reut/ MS, Ce"ional *at distribution in Gomen and risR o* cardiovascular disease$ Am A Clin >utr$ 6HH:\B3,<339B5$ Silliamson D@, Madans A, Anda C@, Qleinman AC, &iovino &A, 81ers $ SmoRin" cessation and severit1 o* Gei"/t "ain in a national co/ort$ > 7n"l A Med$ 6HH6\;4K,:;H9K3$ Silliamson D@, Madans A, PamuR 7, @le"al QM, QendricR AS, Serdula MQ$ A prospective stud1 o* c/ildbearin" and 6591ear Gei"/t "ain in US G/ite Gomen 43 to K3 1ears o* a"e$ =nt A ?bes Celat Metab Disord$ 6HHK\6<,3B69H$ Sillumsen >, SRorve A, Ne!eber" S, Custan AC, 8er"e CQ$ /e /1potri"l1ceridemic e**ect o* eicosapentaenoic acid in rats is re*lected in increased mitoc/ondrial *att1 acid o!idation *olloGed b1 diminis/ed lipo"enesis$ #ipids$ 6HH;\4<,B<;9H5$ Silson PS, DA"ostino C8, Sullivan #, Parise N, Qannel S8$ ?verGei"/t and obesit1 as determinants o* cardiovascular risR, t/e @ramin"/am e!perience$ Arc/ =ntern Med$ 4554\6B4,6<B:^6<:4$ Silt A, S/auRat A, S/amli1an , a1lor 8C, MacDonald C, acRlind A, CutRs =, Sc/Gar)enber" SA, Qane C#, #evitt M$ #actose intolerance and /ealt/$ 7vid Cep ec/nol Assess X@ull CepY$ 4565\6H4,69K65$ Sisse 87, Sc/Gart) MS$ /e sRinn1 on neurotrop/ins$ >at >eurosci$ 455;\B,B339B$ Sol* NQ, uomile/to A, Quulasmaa Q, DomarRiene S, Cepaitis P, Molarius A, Sans S, Dobson A, Qeil U, C1GiR S$ 8lood pressure levels in t/e K6 populations o* t/e SN? M?>=CA Pro0ect$ A Num N1pertens$ 6HH:\66,:;;9K4$
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Sol*9Maier Q, Cooper CS, 8ane"as AC, &iampaoli S, Nense NS, Ao**res M, Qastarinen M, Poulter >, Primatesta P, Codr("ue)9Artale0o @, Ste"ma1r 8, /amm M, uomile/to A, %anu))o D, %escio @$ N1pertension Prevalence and 8lood Pressure #evels in B 7uropean Countries, Canada, and t/e United States$ AAMA$ 455;\4<H,4;B;9H$ SolR P, Qara , Somers %Q$ Sleep9disordered breat/in" and cardiovascular disease$ Circulation$ 455;\65<,H964$ Son" S, Ceardon M, >estel P$ Ceduced tri"l1ceride *ormation *rom lon"9c/ain pol1enoic *att1 acids in rat /epatoc1tes$ Metabolism$ 6H<3\;K,H5593$ Soo A&, Dolan #M, DeRa C, Qaus/al CD, S/en 2, Pal P, Daniels SC, Martin #A$ =nteractions betGeen nonconti"uous /aplot1pes in t/e adiponectin "ene ACDC are associated Git/ plasma adiponectin$ Diabetes$ 455B\33,34;9H$ Soods SC, Seele1 CA, Portre DA, Sc/Gart) MS$ Si"nals t/at re"ulate *ood intaRe and ener"1 /omeostasis$ Science$ 6HH<\ 4<5,6;:<96;<4$ Soods SC, DZAlessio DA$ Central control o* bod1 Gei"/t and appetite$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 455<\H;,S;:935$ Sortle1 Q7, C/an" &+, Dav1dova P, #eiboGit) S@$ Peptides t/at re"ulate *ood intaRe, ore!in "ene e!pression is increased durin" states o* /1pertri"l1ceridemia$ Am A P/1siol Ce"ul$ =nte"r Comp P/1siol$ 455;\ 4<K, C6K3K9 C6KB3$ Sren AM, Small CA, Abbott CC, D/illo SS, Seal #A, Co/en MA, 8atter/am C#, a/eri S, Stanle1 SA, &/atei MA, 8loom SC$ &/relin causes /1perp/a"ia and obesit1 in rats$ Diabetes$ 4556\ 35,43K59:$ Sren AM, Small CA, Sard N#, Murp/1 Q&, DaRin C#, a/eri S, Qenned1 AC, Coberts &N, Mor"an D&, &/atei MA, 8loom SC$ /e novel /1pot/alamic peptide "/relin stimulates *ood intaRe and "roGt/ /ormone secretion$ 7ndocrinolo"1$ 4555\6K6,K;439<$ Sri"/t A, Qenned1 Step/enson A, San" C, McDoGell M, Ao/nson C$ macronutrients{United States, 6H:6^4555$ MMSC$ 455K\3;,<594$ rends in intaRe o* ener"1 and
S1nne Q, ParR AA, Small CA, Meeran Q, &/atei MA, @rost &S, 8loom SC 455B ?!1ntomodulin increases ener"1 e!penditure in addition to decreasin" ener"1 intaRe in overGei"/t and obese /umans, a randomised controlled trial$ =nt A ?bes X#ondY$ 455B\;5,6:4H^;B$ S1nne Q, Stanle1 S, Mc&oGan 8, 8loom S$ Appetite control$ A 7ndocrinol$ 4553\6<K,4H69;6<$ S1nne Q, 8loom SC$ /e role o* o!1ntomodulin and peptide t1rosine9t1rosine XP22Y in appetite control$ >at Clin Pract 7ndocrinol Metab$ 455B\4,B64^45$ Fu AS, Qaelin C8, aReda Q, ARira S, Sc/Gart) MS, 8ars/ &S$ P=;Q inte"rates t/e action o* insulin and leptin on /1pot/alamic neurons$ A Clin =nvest$ 4553\663,H369<$ Fu 8, &ouldin" 7N, Pan" Q, Cepoi D, Cone CD, Aones QC, ecott #N, Ceic/ardt #@$ 8rain9derived neurotrop/ic *actor re"ulates ener"1 balance doGnstream o* melanocortin9K receptor$ >at >eurosci$ 455;\B,:;B9:K4$ F1daRis AM, Case CC, Aones PN, Noo"eveen CC, #iu M2, Smit/ 7?, >elson QS, 8allant1ne CM$ Adiponectin, in*lammation, and t/e e!pression o* t/e metabolic s1ndrome in obese individuals, t/e impact o* rapid Gei"/t loss t/rou"/ caloric restriction$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 455K\<H,4BH:9:5;$ 2amada M, Son" #@, Qodama Q, SasaRi N, S/imaoRa Q, 2amaRido M$ #on"itudinal trends in total serum c/olesterol levels in a Aapanese co/ort, 6H3<^6H<B$ A Clin 7pidemiol$ 6HH:\ 35, K43^;K$ 2ama"is/i S=, 7delstein D, Du F#, Qaneda 2, &u)mn M, 8roGnlee M$ #eptin induces mitoc/ondrial supero!ide production and monoc1te c/emoattractant protein96 e!pression in aortic endot/elial cells b1 increasin" *att1 acid o!idation via protein Rinase A$ A 8iol C/em$ 4556\4:B,435HB9655$

2amamoto M, ?tani M, Aia DM, et al$ Di**erential mec/anism and site o* action o* CCQ on t/e pancreatic secretion and "roGt/ in rats$ Am A P/1siol &astrointest #iver P/1siol$ 455;\4<3,&B<69:$ 2amamoto 2, Nirose N, Saito =, omita M, ani1ama M, Matsubara Q, ?Ra)aRi 2, =s/ii , >is/iRai Q, Saruta $ Correlation o* t/e adipoc1te9derived protein adiponectin Git/ insulin resistance inde! and serum /i"/9densit1 lipoprotein9c/olesterol, independent o* bod1 mass inde!, in t/e Aapanese population$ Clin Sci X#ondY$ 4554\65;,6;:9K4$ 2amauc/i , Qamon A, SaRi N, erauc/i 2, Qubota >, Nara Q, Mori 2, =de , MuraRami Q, subo1ama9 QasaoRa >, 7)aRi ?, ARanuma 2, &avrilova ?, %inson C, Ceitman M#, Qa"ec/iRa N, S/udo Q, 2oda M, >aRano 2, obe Q, >a"ai C, Qimura S, omita M, @ro"uel P, QadoGaRi $ /e *at9derived /ormone adiponectin reverses insulin resistance associated Git/ bot/ lipoatrop/1 and obesit1$ >at Med$ 4556\:,HK69B$ 2amauc/i , Qamon A, MinoRos/i 2, =to 2, SaRi N, Uc/ida S, 2amas/ita S, >oda M, Qita S, UeRi Q, 7to Q, ARanuma 2, @ro"uel P, @ou*elle @, @erre P, Carlin" D, Qimura S, >a"ai C, Qa/n 88, QadoGaRi $ Adiponectin stimulates "lucose utili)ation and *att19acid o!idation b1 activatin" AMP9activated protein Rinase$ >at Med$ 4554\<,64<<9H3$ 2amauc/i , Qamon A, =to 2, suc/ida A, 2oRomi)o , Qita S, Su"i1ama , Mi1a"is/i M, Nara Q, sunoda M, MuraRami Q, ?/teRi , Uc/ida S, aReRaGa S, SaRi N, suno >N, S/ibata 2, erauc/i 2, @ro"uel P, obe Q, Qo1asu S, aira Q, Qitamura , S/imi)u , >a"ai C, QadoGaRi $ Clonin" o* adiponectin receptors t/at mediate antidiabetic metabolic e**ects$ >ature$ 455;\K4;,:B49H$ 2an +, CadeRe MA, Mat/eson CC, alven/eimo A, Selc/er AA, @einstein SC$ =mmunoc1toc/emical locali)ation o* trR8 in t/e central nervous s1stem o* t/e adult rat$ A Comp >eurol$ 6HH:\;:<,6;3^3:$ 2an" S, Qell1 , Ne A$ &enetic epidemiolo"1 o* obesit1$ 7pidemiol Cev$ 455:\4H,KH^B6$ 2an" SS, #ee SA, @una/as/i , anaRa S, Matsu)aGa 2, C/ao C#, C/en C#, ai 2, C/uan" #M$ Plasma adiponectin levels in overGei"/t and obese Asians$ ?bes Ces$ 4554\65,665K965$ 2an" SS, sou P#, #ee SA, sen" D#, C/en C#, Pen" CC, #ee QC, C/en MA, Nuan" CA, ai 2, C/uan" #M$ Allele9speci*ic di**erential e!pression o* a common adiponectin "ene pol1morp/ism related to obesit1$ A Mol Med$ 455;\<6,K4<9;K$ 2an" SS, C/uan" #M$ Numan "enetics o* adiponectin in t/e metabolic s1ndrome$ A Mol Med$ 455B\<K,664^646$ 2an" SS, 2an" 2C, C/en C#, Su =#, #u A2, #u @N, ai 2, C/an" CA$ Adiponectin S>P4:B is associated Git/ obesit1, t/e metabolic s1ndrome, and diabetes in t/e elderl1$ Am A Clin >utr$ 455:\<B,35H96;$ 2annaRoulia M, 2iannaRouris >, Melistas #, Qonto"ianni MD, Mala"aris =, Mant)oros CS$ A dietar1 pattern c/aracteri)ed b1 /i"/ consumption o* G/ole9"rain cereals and loG9*at dair1 products and loG consumption o* re*ined cereals is positivel1 associated Git/ plasma adiponectin levels in /ealt/1 Gomen$ Metabolism$ 455<\3:,<4K9;5$ 2eo &S, @arooqi =S, Aminian S, Nalsall DA, Stan/ope C&, ?Ca/ill1 S$ A *rames/i*t mutation in MCKC associated Git/ dominantl1 in/erited /uman obesit1$ >at &enet$ 6HH<\45,666964$ 2iannaRouris >, Melistas #, 2annaRoulia M, Mun"al Q, Mant)oros CS$ /e943K<&[A pol1morp/ism in t/e /uman leptin "ene promoter re"ion is associated Git/ plasma *ree leptin levels\ interaction Git/ adiposit1 and "ender in /ealt/1 sub0ects$ Normones XAt/ensY$ 455;\4,44H9;B$ 2iannaRouris >, 2annaRoulia M, Melistas #, C/an A#, Qlimis9Pacas D, Mant)oros CS$ /e +44;C pol1morp/ism o* t/e leptin receptor "ene is si"ni*icantl1 associated Git/ obesit1 and predicts a small percenta"e o* bod1 Gei"/t and bod1 composition variabilit1$ A Clin 7ndocrinol Metab$ 4556\<B,KK;K9H$ 2oRoi >, Qanamori M, NoriRaGa 2, aReda A, SanRe , @uruta N, >an0o Q, Mori N, Qasu"a M, Nara Q, QadoGaRi , ani)aGa 2, ?Ra 2, =Gami 2, ?/"aGara N, 2amada 2, Seino 2, 2ano N, Co! >A, Seino S$
7. BIBLIOGRAFA
473
Association studies o* variants in t/e "enes involved in pancreatic beta9cell *unction in t1pe 4 diabetes in Aapanese sub0ects$ Diabetes$ 455B\33,4;:H9<B$ 2oRota , ?ritani Q, aRa/as/i =, =s/iRaGa A, Matsu1ama A, ?uc/i >, Qi/ara S, @una/as/i , enner AA, omi1ama 2, Matsu)aGa 2$ Adiponectin, a neG member o* t/e *amil1 o* soluble de*ense colla"ens, ne"ativel1 re"ulates t/e "roGt/ o* m1elomonoc1tic pro"enitors and t/e *unctions o* macrop/a"es$ 8lood$ 4555\HB,6:4;9;4$ 2oon MA, #ee &2, C/un" AA, A/n 2N, Non" SN, Qim A8$ Adiponectin increases *att1 acid o!idation in sReletal muscle cells b1 sequential activation o* AMP9activated protein Rinase, p;< mito"en9activated protein Rinase, and pero!isome proli*erator9activated receptor$ Diabetes$ 455B\33,43B4^:5$ 2ou , >icRlas 8A, Din" A, Pennin! 8S, &oodpaster 8N, 8auer DC, 1lavsR1 @A, Narris 8, Qritc/evsR1 S8$ @or t/e /ealt/, a"in" and bod1 composition stud1$ /e metabolic s1ndrome is associated Git/ circulatin" adipoRines in older adults across a Gide ran"e o* adiposit1$ A &erontol Med Sci$ 455<\B;,K6K9H$ 2u 8P, C/un" N2$ Adaptive mec/anisms to o!idative stress durin" a"in"$ Mec/ A"ein" Dev$ 455B\64:,K;B9K;$ 2u P, 2e F, San" A, +i +, @ranco ?N, Cennie Q#, Pan A, #i N, #iu 2, Nu @8, #in F$ Associations o* p/1sical activit1 Git/ in*lammator1 *actors, adipoc1toRines, and metabolic s1ndrome in middle9a"ed and older c/inese people$ Circulation$ 455H\66H,4HBH9::$ 2udRin AS$ Adipose tissue, insulin action and vascular disease, in*lammator1 si"nals$ =nt A ?bes$ 455;\4:,4394<$ Pac/arova A, C/iasson A#, #aaRso M\ S ?P9>=DDM Stud1 &roup$ /e common pol1morp/isms Xsin"le nucleotide pol1morp/ism S>P jK3 and S>P j4:BY o* t/e adiponectin "ene predict t/e conversion *rom impaired "lucose tolerance to t1pe 4 diabetes, t/e S ?P9>=DDM trial$ Diabetes$ 4553\3K,<H;9H$ Pambn D, Sabat' A, MuDo) S, Campero 8, Casals 7, Merlos M, #a"una AC, Cos 7$ Substitutin" Galnuts *or monounsaturated *at improves t/e serum lipid pro*ile o* /1perc/olesterolemic men and Gomen$ A randomi)ed crossover trial$ Ann =ntern Med$ 4555\6;4,3;<9KB$ Pec/ner C, Strauss A, @ranR S, Sa"ner 7, No*mann S, QratR1 D, Niden M, #evaR9@ranR S$ /e role o* lipoprotein lipase in adipose tissue development and metabolism$ =nt A ?bes Celat Metab Disord$ 4555\4K,S3;9B$ Pe""ini 7, Scott #A, Sa!ena C, %oi"/t 8@, Marc/ini A#, Nu , de 8aRRer P=, Abecasis &C, Alm"ren P, Andersen &, Ardlie Q, 8ostrbm Q8, 8er"man C>, 8onn1castle ##, 8orc/9Ao/nsen Q, 8urtt >P, C/en N, C/ines PS, Dal1 MA, Deod/ar P, Din" CA, Done1 AS, Duren S#, 7lliott QS, 7rdos MC, @ra1lin" M, @reat/1 CM, &iannin1 #, &rallert N, &rarup >, &roves CA, &uiducci C, Nansen , Nerder C, Nitman &A, Nu"/es 7, =somaa 8, AacRson AU, Aer"ensen , Qon" A, Qubalan)a Q, Quruvilla @&, Quusisto A, #an"enber" C, #an"o N, #aurit)en , #i 2, #ind"ren CM, #1ssenRo %, Marvelle A@, Meisin"er C, Midt/0ell Q, Mo/lRe Q#, MorRen MA, Morris AD, >arisu >, >ilsson P, ?Gen QC, Palmer C>, Pa1ne @, Perr1 AC, Pettersen 7, Platou C, ProRopenRo =, +i #, +in #, Ca1ner >S, Cees M, Coi! AA, SandbaeR A, S/ields 8, S0b"ren M, Steint/orsdottir %, Strin"/am NM, SGi*t AA, /orlei*sson &, /orsteinsdottir U, impson >A, uomi , uomile/to A, SalRer M, Satanabe CM, Seedon M>, Siller CA\ Sellcome rust Case Control Consortium, =lli" , Nveem Q, Nu @8, #aaRso M, Ste*ansson Q, Pedersen ?, Sare/am >A, 8arroso =, Nattersle1 A , Collins @S, &roop #, McCart/1 M=, 8oe/nRe M, Alts/uler D$ Meta9anal1sis o* "enome9Gide association data and lar"e9scale replication identi*ies additional susceptibilit1 loci *or t1pe 4 diabetes$ >at &enet$ 455<\K5,B;<9K3$ P/an" 2, Proenca C, Ma**ei M, 8arone #, #eopold #, @riedman AM$ Positional clonin" o* t/e mouse obese "ene and its /uman /omolo"ue$ >ature$ 6HHK\;:4,K439K;4$ P/an" A%, Cen P&, Avsian9Qretc/mer ?, #uo CS, Cauc/ C, Qlein C, Qlein C, Nsue/ AA$ ?bestatin, a peptide encoded b1 t/e "/relin "ene, opposes "/relinZs e**ects on *ood intaRe$ Science$ 4553\;65,HHB^H$ P/an" P, #an)a 7, Coss AC, Albert PS, Colburn >N, Covine MA, 8a"s/aG D, Ulbrec/t AS, Nartman A$ A /i"/9 le"ume loG9"l1cemic inde! diet reduces *astin" plasma leptin in middle9a"ed insulin9resistant and 9sensitive men$ 7ur A Clin >utr$ 4566\B3,K639<$

P/ao AP, Nuan A>, &upta S, Pal C, Sa/u A$ A p/osp/atid1linositol ;9Rinase p/osp/odiesterase ;89c1clic AMP pat/Ga1 in /1pot/alamic action o* leptin on *eedin"$ >at >eurosci$ 4554\ 3,:4:^<$ P/ao C, Da/lman9Sri"/t Q$ #iver F receptor in c/olesterol metabolism$ A 7ndocrinol$ 4565\45K,4;;9K5$ P/ao 2@, @en" DD, C/en C$ Contribution o* adipoc1te9derived *actors to betacell d1s*unction in diabetes$ =nt A 8ioc/em Cell 8iol$ 455B\;<,<5K^6H$ P/u S, Ne1ms*ield S8, o1os/ima N, San" P, Pietrobelli A, Nes/Ra S$ Cace9et/nicit19speci*ic Gaist circum*erence cuto**s *or identi*1in" cardiovascular disease risR *actors$ Am A Clin >utr$ 4553\<6,K5H^63$ Piccardi P, >appo @, &iu"liano &, 7sposito Q, Mar*ella C, Cio**i M, DZAndrea @, Molinari AM, &iu"liano D$ Ceduction o* in*lammator1 c1toRine concentrations and improvement o* endot/elial *unctions in obese Gomen a*ter Gei"/t loss over one 1ear$ Circulation$ 4554\653,<5K9H$ Pie"ler ?, +uilliot D, &uerci 8, Drouin P$ Macronutriments, masse "rasse, *lu! dZacides "ras et insulinosensibilit'$ Diabetes Metabol$ 4556\4:,4B69:5$ Pin"man #%, Nod"son DM, 8ast PN, Qane &C, Pere)9 er)ic C, &umina CA, Pucar D, 8ienen"raeber M, D)e0a PP, MiRi , Seino S, AleRseev A7, er)ic A$ QirB$4 is required *or adaptation to stress$ Proc >atl Acad Sci U S A$ 4554\HH,6;4:<9<;$ Pobel DP, Andreasen CN, &rarup >, 7iber" N, Serensen =, SandbaeR A, #aurit)en , 8orc/9Ao/nsen Q, Aer"ensen , Pedersen ?, Nansen $ %ariants near MCKC are associated Git/ obesit1 and in*luence obesit19related quantitative traits in a population o* middle9a"ed people, studies o* 6K,HK5 Danes$ Diabetes$ 455H\3<,:3:9BK$ Pondervan Q , Cardon #C$ &enet$ 455K\3,<H9655$ /e comple! interpla1 amon" *actors t/at in*luence allelic association$ Mat Cev
G/ )*D+C, D, :+'U-AS
@i"ura 6$6$ Distribucin "eo"r*ica de la prevalencia de sobrepeso en el mundo X&lobal Database on 8od1 Mass =nde!, ?MS, 4565$ /ttp,[[apps$G/o$int[bmi[inde!$0sp XbYY $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4: @i"ura 6$4$ Distribucin "eo"r*ica de la prevalencia de obesidad en 7uropa A$ en /ombres 1 8 en mu0eres obtenido a partir de estudios reali)ados en cada uno de los pa(ses en los ltimos quince aDos X8er"/b*er A et al, 455<Y$$$$$$$$$$$ 4< @i"ura 6$;$ Prevalencia de obesidad XaY 1 por las distintas reas de la "eo"ra*(a espaDola en *uncin del se!o, proporcionado por el estudio D?C=CA XAranceta A et al, 455KY$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ;5 @i"ura 6$K$ Cepresentacin esquemtica de los procesos de lipo"'nesis 1 lipo"enolisis$ X%)que)9%ela M7 et al, 455<Y $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ ;< @i"ura 6$3$ Cepresentacin esquemtica de las multiples adipocitoquinas secretadas por el te0ido adiposo blanco 1 la implicacin que presentan con en*ermedades in*lamatorias o autoinmunes X&me) C et al, 455HY$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ K5 @i"ura 6$B$ 7structura propuesta para los receptores de la adiponectina, AD=P?C6 1 AD=P?C4, respectivamente XQadoGaRi et al, 455BY $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ K< @i"ura 6$:$ Cepresentacin esquemtica de la accin de la adiponectina en el /("ado, msculo esquel'tico, arterias coronarias 1 sobre el control /ipotalmico de la in"esta 1 el "asto ener"'tico X8onet M# et al, 455HY $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 36 @i"ura 6$<$ Cepresentacin esquemtica de las di*erentes seDales que in*lu1en en la re"ulacin del apetito XSoods SC et al, 455<Y $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 3< @i"ura 6$H$ Cepresentacin esquemtica de cmo *umar podr(a sumarse a varios mecanismos que vinculan la obesidad con la en*ermedad cardiovascular$ Ambos, obesidad abdominal 1 tabaco se asocian con resistencia a la insulina, estr's o!idativo 1 aumento de di*erentes adipocitoquinas, todo lo cual conduce a la dis*uncin endotelial$ #as *lec/as ro0as indican el e*ecto de *umar X%an &aal #@ et al, 455BY$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ B; @i"ura 6$65$ Pirmide nutricional propuesta por USDA en 4553$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ B: @i"ura 6$66$ Pirmide de la Alimentacin Saludable XS7>C, 455KY $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ B< @i"ura 6$64$ Pirmide de Dieta Mediterrnea radicional Iptima XSillett S et al, 6HH3XaYY $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ :4
@i"ura 6$6;$ Al"unos de los "enes involucrados en la re"ulacin del peso corporal en *uncin del proceso en el que se /an visto relacionados XMart( A et al, 455KY$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ :H @i"ura 6$6K$ Cepresentacin de las principales complicaciones cl(nicas asociadas con la obesidad XModi*icado de Aebb S, 455KY $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ H5 @i"ura 6$63$ Cepresentacin esquemtica de la interaccin "enMambiente en la obesidad XMarti A et al, 455KY $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 65; @i"ura 6$6B$ Cepresentacin del ob0etivo de estudio de la nutri"en'tica 1 la nutri"enmica XMutc/ DM et al, 4553Y $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 65: @i"ura ;$6$ =denti*icador de los participantes incluido en cada cuestionario$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 66H @i"ura ;$4$ Cepresentacin esquemtica del "en de la adiponectina XAD=P?+Y, se muestran la posicin de cada uno de los polimor*ismos ob0eto de estudio de este "en, as( como una pequeDa re"in de la secuencia *lanqueante, con la secuencia salva0e Xbase subra1adaY 1 la secuencia mutada $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6;K @i"ura ;$;$ 7n esta *i"ura se muestra como la sonda con la secuencia complementaria al D>A molde se une de manera espec(*ica 1 durante la elon"acin la polimerasa e0erce su actividad 3he!onucleasa permitiendo la liberacin del *luorocromo 1 consecuentemente la emisin de *luorescencia$ Modi*icado del aqMan S>P &enot1pin" Assa1s Protocol$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6K5 @i"ura ;$K$ A la i)quierda se muestra los instrumentos que componen la plata*orma :H55N @ast Ceal9 iem PCC$ A al derec/a los "r*icos que proporciona el pro"rama SDS 4$; en AY para la deteccin cuantitativa XarribaY en la PCC, 1 8Y para la deteccin cualitativa Xaba0oY en la discriminacin al'lica de *luorescencia$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6K6 @i"ura ;$3$ =nstrumentos que componen la plata*orma aqMan ?penarra1 &enot1pin"$ De i)quierda a derec/a, ?rdenador con so*tGare S>P ?penArra1 &enot1pin", ?penArra1 > =ma"er, dispensador para car"ar las matrices, sellador de matrices 1 termociclador para matrices de ?penArra1$ $$$$$$$$$$$$$$$ 6K; @i"ura ;$B$ Matri) de ?penArra1 compuesta por K< submatrices <!< 1 ;5:4 micropocillos$ Cada pocillo tiene una parte /idro*(lica para atraer la me)cla de AD> 1 MasterMi! 1 una parte /idro*bica que la repele$ Se introducen ;; n# de volumen *inal de reaccin en cada micropocillo$ 7n esta matri) se pueden "enotipar BK polimor*ismos de K< muestras de AD>$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6KB @i"ura K$6$ Prevalencia del ran"o de obesidad en *uncin del se!o $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6B5 @i"ura K$4$ Cepresentacin del ries"o de obesidad X?CY asociado a la ad/erencia a la Dieta Mediterrnea en la muestra estudiada tras a0ustar por se!o 1 edad, 1 se"n el se!o tras a0ustar por edad$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6B3 @i"ura K$;$ %alores medios de adiponectina plasmtica en la poblacin estudiada en *uncin de padecer o no obesidad, DM 4, la /ipercolesterolemia e N A $$$$$ 6<4
8. NDICE DE FIGURAS
477
@i"ura K$K$ %alores medios de leptina plasmtica en la poblacin estudiada en *uncin de padecer o no obesidad, DM 4, la /ipercolesterolemia e N A$ $$$$$$$$$$$$$$$$$ 6<; @i"ura K$3$ %alores medios de A&>7 plasmticos en la poblacin estudiada en *uncin de padecer o no obesidad, DM 4, la /ipercolesterolemia e N A$ $$$$$$$$$$$$$$$$$ 6<K @i"ura K$B$ Media de concentracin de adiponectina Xa la i)quierdaY 1 de A&>7 Xa la derec/aY en /ombres 1 mu0eres se"n el "enotipo del polimor*ismo rs44K6:BB del "en AD=P?+$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6H3 @i"ura K$:$ Media de concentracin de "lucosa Xa la i)quierdaY 1 de leptina Xa la derec/aY en obesos 1 no obesos se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6H< @i"ura K$<$ &r*ico de desequilibrio de li"amiento entre los polimor*ismos rs6:;553;H, rs6:;BB3B<, rs63564HH, rs44K6:BB 1 rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ 1 tabla con los parmetros medidos para el desequilibrio de li"amiento entre polimor*ismos $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 455 @i"ura K$H$ 7*ecto del "enotipo portadores del alelo mutado A *rente a los /omoci"otos salva0es del rs6:;553;H 1 del /omoci"oto mutados *rente al salva0e del rs63564HH 1 del /aplotipo de estos "enotipos sobre el peso, =MC, cintura 1 los niveles plasmticos de adiponectina en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$ 45; @i"ura K$65$ Media de concentracin de leptina en /ombres 1 mu0eres se"n el "enotipo del polimor*ismo rs::HH5;H del "en #7P $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 45H @i"ura K$66$ Media de concentracin de leptina en no obesos 1 obesos se"n el "enotipo del polimor*ismo rs::HH5;H del "en #7P $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 465 @i"ura K$64$ Media de concentracin de leptina 1 peso en /ombres 1 mu0eres se"n el "enotipo del polimor*ismo rs<5B;<6 del "en C>C6 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 44< @i"ura K$6;$ Media de concentracin de leptina 1 peso en /ombres 1 mu0eres se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBK3KB:K del "en C>C6 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 44H @i"ura K$6K$ &r*ico de desequilibrio de li"amiento entre los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 1 tabla con los parmetros medidos para el desequilibrio de li"amiento entre polimor*ismos $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;5 @i"ura K$63$ 7*ecto del "enotipo /omoci"oto mutado *rente al /omoci"oto salva0e 1 del /aplotipo de estos "enotipos sobre el =MC 1 los niveles plasmticos de leptina, de los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del C>C6 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;4 @i"ura K$6B$ &r*ico de desequilibrio de li"amiento entre los polimor*ismos rs346H del "en QC>A66 1 el rs:3:665 del "en A8CC< 1 tabla con los parmetros medidos para el desequilibrio de li"amiento entre polimor*ismos $$$$$$$$$$$$$$$$$ 4K; @i"ura K$6:$ Media de concentracin de A&>7 en /ombres 1 en mu0eres se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:B6BB: del "en CD;B $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 433
@i"ura K$6<$ &r*ico de desequilibrio de li"amiento entre los polimor*ismos rs6:B6BB: 1 rs4636H6B del "en CD;B 1 tabla con los parmetros medidos para el desequilibrio de li"amiento entre polimor*ismos $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 433 @i"ura K$6H$ &r*ico de desequilibrio de li"amiento entre los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< 1 tabla con los parmetros medidos para el desequilibrio de li"amiento entre polimor*ismos$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4B6 @i"ura K$45$ 7*ecto del "enotipo /omoci"oto salva0e *rente al portador del alelo mutado 1 del /aplotipo de estos "enotipos sobre el peso, la cintura, los niveles plasmticos de adiponectina 1 tri"lic'ridos de los polimor*ismos rs6:6K3:;< 1 rs;<64;6B en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4B; @i"ura K$46$ Media de concentracin de c9ND# Xi)quierdaY 1 de =MC Xderec/aY entre individuos *umadores 1 no *umadores se"n el "enotipo del polimor*ismo rsKB<KB:: en la poblacin estudiada $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4BH @i"ura K$44$ Media de peso en individuos sedentarios 1 no sedentarios se"n el "enotipo del polimor*ismo rs::HH5;H en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4:K @i"ura K$4;$ Media de peso Xi)quierdaY 1 de concentracin de "lucosa Xderec/aY en individuos sedentarios 1 no sedentarios se"n el "enotipo del polimor*ismo rs65KKKH< en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4:3 @i"ura K$4K$ Media de =MC en individuos que consumen *rutos secos ; o ms veces o menos de ; veces a la semana se"n el "enotipo del polimor*ismo rs653<5KB en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4<6 @i"ura K$43$ Media de concentracin de =MC 1 leptina en individuos que consumen menos de 4 veces o 4 o ms veces al d(a verduras u /ortali)as se"n el "enotipo del polimor*ismo rs<5B;<6 del "en C>C6 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4<; @i"ura K$4B$ Media de concentracin de =MC 1 leptina en individuos que consumen menos de 4 veces o 4 o ms veces al d(a verduras u /ortali)as se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBK3KB:K del "en C>C6 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4<K @i"ura K$4:$ %alores de =MC en individuos que consumen productos lcteos con las *recuencias y64,3 veces por semana, 6;,5945,5 veces por semana 1 _45,3 veces por semana se"n el polimor*ismo rs;:3KB<B del "en MCMB $$$$$$$$$$$$ 4H5 @i"ura K$4<$ %alor medio del per(metro de la cintura XcmY se"n el "enotipo de los polimor*ismos rs3:46BH del "en &NSC 1 rs6::<4;6; del "en MCKC en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4H3 @i"ura K$4H$ %alor medio del =MC XR"[m4Y se"n el "enotipo de los polimor*ismos rs<5B;<6 del "en C>C6 1 rs6::<4;6; del "en MCKC en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4HB @i"ura K$;5$ %alor medio del =MC XR"[m4Y se"n el "enotipo de los polimor*ismos rsBK3K:BK del "en C>C6 1 rs6::<4;6; del "en MCKC en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4H:
8. NDICE DE FIGURAS
479
@i"ura K$;6$ 7studio de nuevos polimor*ismos en los tres e!ones del "en AD=P?+$ A$ Secuencia de un individuo portador de la mutacin rs6:;BBB3; en /eteroci"osis$ 8$ Secuencia de un individuo portador de la mutacin rs44K6:BB en /eteroci"osis$ C$ Secuencia de un individuo portador de la mutacin rs6:;BB:K; tambi'n en /eteroci"osis$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4HH
481
)*D+C, D, TAD"AS
abla 6$6$ Criterios para de*inir la obesidad se"n la ?MS en *uncin del =MC X?MS, 6HH<Y$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 46 abla 6$4$ Criterios para clasi*icar el sobrepeso 1 la obesidad se"n la S77D? en *uncin del =MC XS77D?, 4555Y $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 46 abla ;$6$ >mero de participantes incluidos en el estudio PC7D=M7D del nodo de %alencia en cada provincia de la Comunidad %alenciana$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 645 abla ;$4$ Secuencia de oli"onucletidos, temperatura de anillamiento, ciclos de ampli*icacin, 1 tamaDo de los *ra"mentos de AD> ampli*icados mediante PCC$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6;: abla ;$;$ 7n)imas utili)adas, secuencia de corte 1 *ra"mentos obtenidos tras la di"estin del producto de ampli*icacin para el cribado de las variantes en los "enes de inter's $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6;< abla ;$K$ Ce*erencia de las aqMan S>P &enot1pin" Assa1 de Applied 8ios1stems para cada polimor*ismo "enotipado con :H55N @ast Ceal9 iem PCC$$$$$$$$$ 6K4 abla ;$3$ Condiciones de ampli*icacin en el :H55N @ast Ceal9 ime PCC $$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6K4 abla ;$B$ Porcenta0e de resultados concordantes de cada "enotipo 1 en "eneral al comparar los resultados obtenidos mediante las plata*ormas :H55N 1 ?penArra1 de los polimor*ismos rs6;553;H del "en AD=P?+, rs65KKKH< del "en 7>PP6 1 rs346H del "en QC>A66$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6KK abla ;$:$ Ce*erencia de las aqMan S>P &enot1pin" Assa1 de Applied 8ios1stems para cada polimor*ismo "enotipado con aqMan ?penarra1 &enot1pin" $$$$$ 6K3 abla ;$<$ #istado de primers utili)ados en este traba0o para la ampli*icacin de los tres e!ones del "en de la adiponectina, v de anillamiento 1 tamaDo del ampli*icado$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6K< abla K$6$ Caracter(sticas antropom'tricas 1 bioqu(micas de la poblacin estudiada 1 en comparacin por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 63B abla K$4$ Caracter(sticas cl(nicas de la poblacin estudiada 1 en comparacin por se!o$ 63: abla K$;$ Caracter(sticas antropom'tricas 1 bioqu(micas de la poblacin estudiada en relacin a la obesidad $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 63<
abla K$K$ %alores de porcenta0e de individuos se"n en nivel de estudios en la poblacin estudiada 1 en *uncin del se!o 1 la obesidad$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6B5 abla K$3$ %alores de porcenta0e de individuos se"n su consumo de tabaco en la poblacin estudiada 1 en *uncin del se!o 1 la obesidad$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6B6 abla K$B$ Di*erencias en parmetros antropom'tricos, niveles plasmticos de l(pidos 1 tensin arterial entre *umadores 1 no *umadores en la poblacin estudiada$$$ 6B4 abla K$:$ Di*erencias en parmetros antropom'tricos, niveles plasmticos de l(pidos 1 tensin arterial entre sedentarios 1 no sedentarios en la poblacin estudiada$ 6B; abla K$<$ Di*erencias en parmetros antropom'tricos, niveles plasmticos de l(pidos 1 tensin arterial entre individuos que consumen una dieta con elevado o ba0o "rado de ad/erencia a la DM en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6BB abla K$H$ >iveles medios de adiponectina, leptina 1 A&>7 en la poblacin estudiada 1 en comparacin con el se!o $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6B: abla K$65$ Coe*iciente de correlacin entre adiponectina, leptina 1 A&>7 con parmetros antropom'tricas 1 bioqu(micos en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$ 6B< abla K$66$ Coe*iciente de correlacin entre adiponectina 1 parmetros antropom'tricos 1 bioqu(micos de la poblacin estudiada se"n el se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6BH abla K$64$ Coe*iciente de correlacin entre leptina 1 parmetros antropom'tricos 1 bioqu(micos de la poblacin estudiada se"n el se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6:5 abla K$6;$ Coe*iciente de correlacin entre A&>7 1 parmetros antropom'tricos 1 bioqu(micos de la poblacin estudiada se"n el se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6:6 abla K$6K$ Coe*iciente de correlacin entre adiponectina 1 per(metro de la cintura 1 parmetros bioqu(micos de la poblacin estudiada se"n el "rado de obesidad $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6:4 abla K$63$ Coe*iciente de correlacin entre leptina 1 per(metro de la cintura 1 parmetros bioqu(micos de la poblacin estudiada se"n el "rado de obesidad $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6:; abla K$6B$ Coe*iciente de correlacin entre A&>7 1 per(metro de la cintura 1 parmetros bioqu(micos de la poblacin estudiada se"n el "rado de obesidad $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6:K abla K$6:$ %alores medios de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n la in*luencia de *actores ambientales en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6:B abla K$6<$ %alores medios de concentracin de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n la *recuencia de consumo de lcteos 1 aceite de oliva vir"en en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6:< abla K$6H$ %alores medios de concentracin de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n la *recuencia de consumo de carnes ro0as, pescados 1 le"umbres en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6:H
9: NDICE DE TABLAS
483
abla K$45$ %alores medios de concentracin de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n la *recuencia de consumo de verduras, *rutas, reposter(a comercial, *rutos secos 1 vino en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6<5 abla K$46$ @recuencias "enot(picas de los polimor*ismos rs6:;553;H, rs6:;BB3B<, rs63564HH, rs44K6:BB 1 rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada 1 se"n el se!o$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 67 1 marcadore de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM96, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;553;H del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6<: abla K$4;$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;553;H del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6<< abla K$4K$ %alores de concentracin de adiponectina se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;553;H del "en AD=P?+ en *uncin del se!o 1 la obesidad en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6<H abla K$43$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM96, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;BB3B< del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6H5 abla K$4B$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;BB3B< del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6H6 abla K$4:$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM96, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs63564HH del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6H4 abla K$4<$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs63564HH del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6H; abla K$4H$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM96, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs44K6:BB del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6HK abla K$;5$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs44K6:BB del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6HK abla K$;6$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6HB
abla K$;4$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6H: abla K$;;$ Anlisis del ries"o de obesidad 1 diabetes se"n el "enotipo de los di*erentes polimor*ismos anali)ados del "en AD=P?+ en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 6HH abla K$;K$ %alores medios de peso, =MC, cintura 1 adiponectina se"n el /aplotipo *ormado por el doble /omoci"oto salva0e && *rente al /aplotipo mutado portadores A de los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs6:;BB3B< en la poblacin estudiada $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 456 abla K$;3$ %alores medios de peso, =MC, cintura 1 adiponectina se"n el /aplotipo *ormado por el doble /omoci"oto salva0e && *rente al /aplotipo mutado portadores A9 de los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH en la poblacin estudiada $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 454 abla K$;B$ %alores medios de peso, =MC, cintura, adiponectina 1 "lucosa se"n el /aplotipo *ormado por el doble /omoci"oto salva0e && *rente al /aplotipo de los portadores de los alelos mutados de los polimor*ismos rs63564HH X Y 1 rs44K6:BB X&Y en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 45K abla K$;:$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rsBBBB5<H del "en AD=P?C6 en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 45K abla K$;<$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM96, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBBBB5<H del "en AD=P?C6 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 453 abla K$;H$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 de "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBBBB5<H del "en AD=P?C6 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 45B abla K$K5$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs::HH5;H del "en #7P en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 45: abla K$K6$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin XPCC, =CAM96, %CAM96, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs::HH5;H del "en #7P en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 45: abla K$K4$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs::HH5;H del "en #7P en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 45< abla K$K;$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs66;:656 del "en C#7P en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 465 abla K$KK$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina, A&>7 1 marcadores de in*lamacin XPCC, =CAM96,
9: NDICE DE TABLAS
485
%CAM96, =#9BY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs66;:656 del "en C#7P en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 466 abla K$K3$ Anlisis del ries"o de obesidad se"n el "enotipo del polimor*ismo rs66;:656 del "en C#7P $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 464 abla K$KB$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs66;:656 del "en C#7P en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 464 abla K$K:$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rsKB<KB:: del "en &NC# en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 46K abla K$K<$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rsKB<KB:: del "en &NC# en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 46K abla K$KH$ Anlisis del ries"o de obesidad se"n el "enotipo del polimor*ismo rsKB<KB:: del "en &NC# $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 463 abla K$35$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rsKB<KB:: del "en &NC# en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 46B abla K$36$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs3:46BH del "en &NSC en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 46: abla K$34$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs3:46BH del "en &NSC en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 46< abla K$3;$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del rs3:46BH del "en &NSC en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 46< abla K$3K$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs653<5KB del "en P22 en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 46H abla K$33$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs653<5KB del "en P22 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 46H abla K$3B$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs653<5KB del "en P22 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 445 abla K$3:$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 446 abla K$3<$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 444
abla K$3H$ Anlisis del ries"o de obesidad se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 444 abla K$B5$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del rs6::<4;6; del "en MCKC en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 44; abla K$B6$ @recuencias "enot(picas de los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 44K abla K$B4$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs<5B;<6 del "en C>C6 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 443 abla K$B;$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBK3KB:K del "en C>C6 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 443 abla K$BK$ Anlisis del ries"o de obesidad se"n el "enotipo de los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 44B abla K$B3$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs<5B;<6 del "en C>C6 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 44: abla K$BB$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rsBK3KB:K del "en C>C6 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 44: abla K$B:$ %alores medios de =MC 1 leptina plasmtica se"n el /aplotipo salva0e 1 mutado de los polimor*ismos rs<5B;<6 1 rsBK3KB:K del "en C>C6 en la poblacin estudiada $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;6 abla K$B<$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rsH43HKB del "en 8D>@ en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;4 abla K$BH$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rsH43HKB del "en 8D>@ en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;; abla K$:5$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del rsH43HKB del "en 8D>@ en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;K abla K$:6$ Anlisis del ries"o de obesidad e /ipertensin se"n el "enotipo del polimor*ismo rsH43HKB del "en 8D>@$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;3 abla K$:4$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs4<<5K66 del "en >P24C en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;3 abla K$:;$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs4<<5K66 del "en >P24C en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;B
9: NDICE DE TABLAS
487
abla K$:K$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del rs4<<5K66 del "en >P24C en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;: abla K$:3$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo 74;Q, rs346H del "en QC>A66 en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;< abla K$:B$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs346H del "en QC>A66 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;H abla K$::$ >iveles plasmticos de colesterol total, tri"lic'ridos, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs346H del "en QC>A66 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4;H abla K$:<$ Anlisis del ries"o de DM 4 e /ipertensin se"n el "enotipo del polimor*ismo rs346H del "en QC>A66$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4K5 abla K$:H$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs:3:665 del "en A8CC< en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4K6 abla K$<5$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:3:665 del "en A8CC< en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4K6 abla K$<6$ >iveles plasmticos de colesterol total, tri"lic'ridos, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:3:665 del "en A8CC< en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4K4 abla K$<4$ Anlisis del ries"o de DM 4 e /ipertensin se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:3:665 del "en A8CC<$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4K; abla K$<;$ %alores medios de PAS 1 PAD se"n el /aplotipo *ormado por el /aplotipo doble /omoci"oto por el /aplotipo *ormado por los portadores de los alelos mutados de los polimor*ismos rs346H 1 rs:3:665 en la poblacin estudiada 4KK abla K$<K$ Anlisis del ries"o de DM 4 e /ipertensin se"n el /aplotipo *ormado por los portadores de los alelos mutados *rente al /aplotipo doble /omoci"oto salva0e de los polimor*ismos rs346H 1 rs:3:665 en la poblacin estudiada$$$ 4K3 abla K$<3$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs65KKKH< del "en 7>PP6 en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4K3 abla K$<B$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs65KKKH< del "en 7>PP6 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4KB abla K$<:$ >iveles plasmticos de colesterol total, tri"lic'ridos, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del rs65KKKH< del "en 7>PP6 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4K: abla K$<<$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs:HB63<6 del "en SPA><[#&C3 en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4K<
abla K$<H$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:HB63<6 del "en SPA><[#&C3 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4K< abla K$H5$ >iveles plasmticos de colesterol total, tri"lic'ridos, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:HB63<6 del "en SPA><[#&C3 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4KH abla K$H6$ Anlisis del ries"o de DM 4 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:HB63<6 del "en SPA><[#&C3$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 435 abla K$H4$ @recuencias "enot(picas de los polimor*ismos rs6:B6BB: 1 rs4636H6B del "en CD;B en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 436 abla K$H;$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:B6BB: del "en CD;B en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 436 abla K$HK$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs4636H6B del "en CD;B en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 434 abla K$H3$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:B6BB: del "en CD;B en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 43; abla K$HB$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y, "lucosa 1 de presin arterial XPAS, PADY se"n el "enotipo del polimor*ismo rs4636H6B del "en CD;B en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 43; abla K$H:$ Anlisis del ries"o de DM 4 se"n el "enotipo de los polimor*ismos rs6:B6BB: 1 rs4636H6B del "en CD;B$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 43K abla K$H<$ %alores medios de A&>7 1 c9#D# se"n el /aplotipo *ormado por los /omoci"otos de ma1or prevalencia XAA 1 Y *rente al /aplotipo *ormado por los /omoci"otos de menor prevalencia X&& 1 CCY de los polimor*ismos rs6:66BB: 1 rs4636H6B del "en CD;B respectivamente en la poblacin estudiada $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 43B abla K$HH$ @recuencias "enot(picas de los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< del "en M#F=P# en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 43: abla K$655$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P# en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 43< abla K$656$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs6:6K3:;< del "en M#F=P# en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 43< abla K$654$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del rs;<64;6B del "en M#F=P# en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$ 43H
9: NDICE DE TABLAS
489
abla K$65;$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del rs6:6K3:;< del "en M#F=P# en la poblacin estudiada$ $$$$$$ 43H abla K$65K$ Anlisis del ries"o de obesidad e /ipercolesterolemia se"n el "enotipo de los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< del "en M#F=P#$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4B5 abla K$653$ %alores medios de peso, cintura, adiponectina 1 tri"lic'ridos se"n el /aplotipo *ormado por el doble /omoci"oto salva0e *rente a los portadores de los alelos mutados de los polimor*ismos rs;<64;6B 1 rs6:6K3:;< en la poblacin estudiada $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4B4 abla K$65B$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs;:3KB<B del "en MCMB en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4B; abla K$65:$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs;:3KB<B del "en MCMB en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4BK abla K$65<$ Anlisis del ries"o de obesidad se"n el "enotipo del polimor*ismo rs;:3KBiveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del polimor*ismo rs;:3KB<B del "en MCMB en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4B3 abla K$665$ @recuencias "enot(picas del polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; en la poblacin total 1 comparando por se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4BB abla K$666$ %ariables antropom'tricas Xedad, peso, =MC, cinturaY, niveles de adiponectina, leptina 1 A&>7 se"n el "enotipo del polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4BB abla K$664$ >iveles plasmticos de l(pidos XC , c9#D#, c9ND#, &Y 1 "lucosa se"n el "enotipo del rs:64566< del "en >C6N; en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$ 4B: abla K$66;$ Cies"o de obesidad asociado al polimor*ismo rsKB<KB:: del "en de &NC# en individuos *umadores 1 no *umadores en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$ 4BH abla K$66K$ =nteraccin entre el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC 1 consumo de tabaco sobre los niveles de A&>7 en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4:5 abla K$663$ =nteraccin entre el polimor*ismo rsH43HKB del "en 8D>@ 1 consumo de tabaco sobre el per(metro de la cintua en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4:6 abla K$66B$ =nteraccin entre el polimor*ismo rs44K6:BB del "en AD=P?+ 1 la actividad *(sica sobre el peso en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4:4 abla K$66:$ =nteraccin entre el polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ 1 la actividad *(sica sobre la concentracin de "lucosa en la poblacin estudiada$4:; abla K$66<$ =nteraccin entre el polimor*ismo rs6:;553;H del "en AD=P?+ 1 la ad/rencia a la DM sobre el peso en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4:B
abla K$66H$ =nteraccin entre el polimor*ismo rs6:;553;H del "en AD=P?+ 1 el consumo de le"umbres sobre el peso 1 la concentracin de adiponectina en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4:: abla K$645$ =nteraccin entre el /aplotipo de los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH del "en AD=P?+ 1 el consumo de le"umbres sobre el peso, =MC, per(metro de la cintura 1 la concentracin de adiponectina en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4:< abla K$646$ Cies"o de obesidad asociado el /aplotipo de los polimor*ismos rs6:;553;H 1 rs63564HH del "en AD=P?+ se"n la *recuencia de consumo de le"umbres en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4:H abla K$644$ =nteraccin entre el polimor*ismo rs6:;BB:K; del "en AD=P?+ 1 el uso de aceite de oliva principalmente para cocinar sobre la concentracin de "lucosa en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4<5 abla K$64;$ Cies"o de obesidad asociado al polimor*ismo rs653<5KB del "en P22 en individuos se"n la *recuencia de consumo de *rutos secos en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4<6 abla K$64K$ =nteraccin entre el polimor*ismo rs6::<4;6; del "en MCKC 1 el consumo de le"umbres sobre la concentracin de A&>7 en la poblacin estudiada$ $$$ 4<4 abla K$643$ =nteraccin entre el polimor*ismo rs4<<5K66 del "en >P24C 1 el consumo de carnes ro0as, /ambur"uesas, salc/ic/as o embutidos sobre el =MC en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4<3 abla K$64B$ =nteraccin entre el polimor*ismo rs6:B6BB: del "en CD;B 1 el consumo de pescado o marisco sobre la concentracin de tri"lic'ridos, A&>7 1 adiponectina en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4<B abla K$64:$ =nteraccin entre el polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P# 1 la ad/erencia a la DM sobre el =MC en la poblacin estudiada$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4<: abla K$64<$ Cies"o de obesidad asociado al polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P# en individuos se"n la ad/rencia a la DM en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$ 4<: abla K$64H$ =nteraccin entre el polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P# 1 el consumo de le"umbres sobre el =MC en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4<< abla K$6;5$ Cies"o de obesidad asociado al polimor*ismo rs;<64;6B del "en M#F=P# se"n el consumo de le"umbres en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4<< abla K$6;6$ Media de consumo de productos lteos en la poblacin estudiada 1 en comparacin por se!o $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4<H abla K$6;4$ @recuencia de consumo de productos lcteos se"n el "enotipo del polimor*ismos rs;:3KB<B del "en MCMB en la poblacin estudiada 1 en *uncin del se!o$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4<H abla K$6;;$ Cies"o de obesidad asociado al polimor*ismo rs;:3KBC6N; 1 la ad/erencia a la DM sobre la concentracin de c9ND# en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4H6 abla K$6;3$ =nteraccin entre el polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; 1 el consumo de aceite de oliva sobre la concentracin de c9ND# en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4H4 abla K$6;B$ 7*ecto del "enotipo asociado con ma1or concentracin sobre el relacionado con menor concentracin de los polimor*ismos rs6::<4;6; del "en MCKC 1 rs;<64;6B del "en M#F=P# 1 de la combinacin de estos "enotipos sobre la concentracin de tri"lic'ridos, en poblacin estudiada$ $$$ 4H; abla K$6;:$ 7*ecto del "enotipo asociado con ma1or concentracin sobre el relacionado con menor concentracin del polimor*ismo rs:64566< del "en >C6N; 1 la variante "en'tica rsKB<KB:: del "en &NC# 1 de la combinacin de estos "enotipos sobre la concentracin de c9ND#, en la poblacin estudiada$ $$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$ 4HK

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DEPARTAMENT DE MEDICINA PREVENTIVA I SALUT PBLICA, CINCIES DE L ALIMENTACI, TOXICOLOGIA I MEDICINA LEGAL

CAROLINA ORTEGA AZORN

UNIVERSITAT DE VALNCIA Servei de Publicacions 2011

Copyright: Servei de Publicacions Carolina Ortega Azorn

Carolina #rte!a A$or%n

Dolores Corella Pi&uer Marisa 'uill(n Dom%n!ue$

Dolores Corella Piquer

Marisa &uill'n Dom(n"ue)

Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

12 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

3$3 D=SCUS=I> D7# 7@7C ? D7 C?M8=>AC=?>7S &7>? LP=CAS 7> C7 P?#=M?C@=SM?S

#as abreviaturas utili)adas en esta tesis son las si"uientes,

20 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

././. De1inicin 2 clasi1icacin de la obesidad

18,5-24,9 25-29,9 30-34,9 35-39,90 40

<18,5 18,5-24,9 25-26,9 27-29,9 30-34,9 35-39,9 40-49,9 50

22 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

24 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

././3 ,pidemiolo!%a de la obesidad

26 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

28 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

30 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./3 ,l te4ido adiposo

32 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./3/. Tipos de te4ido adiposo

./3/./. Te4ido adiposo pardo

34 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./3/./3 Te4ido adiposo blanco

./3/./3/. Te4ido adiposo subcut5neo

./3/./3/3 Te4ido adiposo visceral

36 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./3/3 ,l te4ido adiposo como r!ano de almacenamiento

38 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

7n la @i"ura 6$K se esquemati)an los procesos de lipo"'nesis 1 lipo"enolisis$

./3/3/6 7cidos !rasos libres

./3/6 ,l te4ido adiposo como r!ano endocrino

40 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

42 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./3/6/./. -eceptor de la leptina

44 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./3/6/./3 Mecanismos de accin de la leptina

46 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

48 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./3/6/3/. -eceptores de la adiponectina

./3/6/3/3 Mecanismos de accin de la adiponectina

50 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

52 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./6 -e!ulacin del balance ener!(tico corporal

./6/. -e!ulacin de la in!esta

./6/./. -e!ulacin a corto pla$o

54 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./6/././. Se8ales emitidas por el tracto !astrointestinal

56 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./6/././3 Se8ales emitidas por los nutrientes

./6/./3 -e!ulacin a lar!o pla$o

58 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./6/3 -e!ulacin del !asto ener!(tico

./9 :actores relacionados con el desarrollo de la obesidad

60 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./9/. :actores sociodemo!r51icos

./9/./3 *ivel socioeconmico 2 cultural

./9/./6 Distribucin !eo!r51ica 2 etnia

62 Tesis Doctoral, C Ortega-Azorn

./9/3 :actores ambientales o del estilo de vida