SULFAS

SULFAS ANTIBACTERIANAS: HISTRICO

1908 Gelmo: sntese da primeira sulfa (sulfanilamida); Resultado no publicado na poca 1909 Holien (I.G. Farbenindustrie): patenteia a sulfanilamida como possvel agente antibacteriano;

1930s Gerhard Dogmagk (Bayer): Prontosil rubrum (corante vermelho) era ativo contra infeces estafiloccicas em ratos (in vivo), porm, inativo in vitro; 1936 Trfoul e Bovet: demonstram que a urina de ratos tratados com o corante era ativa in vitro; Descoberta de que o corante (pr-frmaco) sofria uma reduo in vivo para se transformar no metablito ativo = sulfanilamida
1938 PRMIO NOBEL DE MEDICINA
NH2 N H2N
Prontosil rubrum sulfanilamida PROTTIPO DA CLASSE

SO2NH2
azorredutase

SO2NH2 H2N

Sulfonamidas e trimetoprima

Amplo espectro interompe a sntese do cido tetrahidroflico inibe a sntese do cido flico. No afeta as clulas animais porque estas no sintetizam cido flico, obtendo-o dos alimentos. As bactrias sintetizam seu prprio cido flico, e este processo interrompido pelas sulfas.

sulfanilamida

ANTIBACTERIANOS

H2N

SO2NH2
N

prottipo da classe das sulfonamidas

N O H2N SO2NH

H2N

SO2NH N

sulfadiazina

sulfametoxazol
OMe

N H2N SO2NH N
H2N SO2NH N N

sulfamerazina
COOH

sulfadimetoxina

O
N N

N H

SO2NH

COCH3

H2N

SO2NH

OMe

ftalilsulfacetamida

sulfametoxipiridazina

ESTRUTURA BASICA DAS SULFAS

H
Nitrognio anlico Nitrognio sulfonamdico

SO2NH2 H2N
Anilina Grupo sulfanilamida

Relao estrutura atividade

O grupo amino em para essencial e no deve ser substititudo.

O anel aromtico e o grupo sulfonamida so essenciais.

O anel aromtico deve ser para substituido.

O nitrognio do grupo sulfonamida deve ser secundrio.

O nico stio que pode ser variado R . A variao de R afeta a solubilidade da sulfa e reduz a sua toxicidade

Mecanismo de ao
citoplasma

COOH
CIDO TETRAIDROFLICO DNA
TIMIDINA

SO2NH2 H2N

H2N
PABA

sulfanilamida

Inibidor enzimtico* competitivo do PABA

cpsula

parede celular
membrana citoplasmtica

DNA

RNA

ribossomos

SNTESE PROTICA

Bloqueio da sntese de folato (cido folico) e, conseqentemente, do DNA, bloqueando todas as funes vitais da clula que so dependentes do DNA.

clios flagelo

EFEITO BACTERIOSTTICO

*as sulfonamidas so melhor classificadas como antimetablitos, que so os frmacos que antagonizam um metablito essencial ao organismo vivo.

A INIBIO ENZIMTICA COMPETITIVA

BLOQUEIO DA LIGAO AO SUBSTRATO

Similaridade estrutural
SUBSTRATO / INIBIDOR

competio pelo stio ativo

concentrao-dependente

ANTIBACTERIANOS

ANTIMETABLITO

Semelhana estrutural

frmaco que antagoniza um metablito essencial

PABA

sulfanilamida

As sulfas competem com o PABA (cido paraminobenzico) pelo centro ativo da enzima (diidropteroato sintase) que converte o PABA em cido flico, que indispensvel para a reproduo das bactrias As sulfas so comumente associadas com um medicamento que tambm bacteriosttico chamado de trimetoprima.
A trimetropima inibe a enzima seqencial da sntese do folato, a enzima dihidrofolato redutase, conseqentemente tambm vai inibir a sntese de bases purinas importante para a replicao, duplicao do DNA.

As sulfonamidas so anlogos

estruturais

do

cido

para-

aminobenzico (PABA) e por causa disso competem com o

mesmo pelo stio ativo da

Ac. flico enzima bacteriana sintetase de dihidroperoato. Essa enzima

catalisa uma etapa fundamental

para sintetizar o cido flico, que utilizado para a sntese de

precursores de DNA e RNA em

bactrias. Ou seja, a

sulfonamida interrompe o ciclo

de reproduo bacteriana.

pro frmaco que na luz intestinal liberam sulfa ao local

Grupo altamente hidrofilico Difucilta absoro intestial Saida desse grupo no intestino deixa o grupo NH2 livre
Lig quebrada Grupo amino livre para agir

Poro hidrossolvel

Sulfas intestinais
NH H2N SO2NH NH2
O HO O NH SO2NH CH3 O

sulfaguanidina
O NH HO O SO2NH

ftalilsulfacetamida

N S
O NH SO2NH S N

succinilsulfatiazol

ftalilsulfatiazol
pouco absorvidas por via oral formas latentes com
transportadores hidroflicos agem na luz intestinal ativadas por amidases bacterianas

HO
N HO O OH N=N SO2NH

salazosulfapiridina

DIRECIONAMENTO DE AO DE ANTIBACTERIANOS SULFAS

Ajuste da relao hidro-lipofilia para reduo da absoro gastrintestinal ao na luz intestinal

S S O H2N S O N H N O OH O H N O S O N H N

sulfatiazol

succinilsulfatiazol

DIRECIONAMENTO DE AO DE SULFAS
S H N O OH O O O S O N H N S

pH bsico (intestinos)
O

H N

O S O O N H

Forma ionizada: reduo da absoro pelas membranas

Direcionamento da ao para o lmen intestinal

O pr-frmaco succinilsulfatiazol (pKa 4,5) utilizado como antissptico intestinal ionizado nas condies levemente alcalinas do intestino e hidrolisado enzimaticamente para liberar a sulfa ativa (sulfatiazol, pKa 7,1).

sulfanilamida

INTERAES DE SULFAS E PABA

Stio cataltico da diidropteroato sintase

PABA

COM
ENZIMA

DIIDROPTEROATO
SINTASE Stio cataltico da diidropteroato sintase

TOXICIDADE RENAL DAS SULFAS ANTIBACTERIANAS

As sulfas so cidos fracos e formam sais (Na+) no nitrognio amdico (N').
N S O O N H
sulfatiazol METABLITO menor hidrossolubilidade

pKa = 7,1

N S

N S
O prton sulfonamdico do sulfatiazol no muito cido (pKa elevado)

N O
acetilase

NH O
pH urinrio

N O-

No pH urinrio, permanece mais sob a forma no ionizada (insolvel no meio aquoso da urina)

H2N
sulfatiazol FORMA MOLECULAR baixa hidrossolubilidade

H2N
sulfatiazol FORMA NO IONIZADA

Formao de cristais

pKa = 6,5

N O O N H
sulfadiazina METABLITO menor hidrossolubilidade

N N O
acetilase

N O S

N NH O
pH urinrio

N O S N O-

Substituio por outro anel, mais retirador de eltrons torna o prton sulfonamdico do sulfatiazol mais cido (diminuio do pKa)

No pH urinrio, permanece aumenta numero de formas no ionizadas (hidrossolvel)

H2N
sulfadiazina FORMA MOLECULAR baixa hidrossolubilidade

H2N
sulfadiazina FORMA IONIZADA hidrossolvel

eliminao pela urina

Sulfas bem absorvidas

Sulfametoxazol Ao curta (T =11h)

Maior hidrossolubilidade em relao s sulfas de ao curta e longa Rpida absoro e rpida excreo Infeces sistmicas Suspenso rapidamente efeitos colaterais graves

Sulfadiazina Ao mdia (T = 17h)

Rpida absoro Lenta excreo- = + lipossolvel

Ao longa 179h (7,5 DIAS)

Grupos metoxila maior lipofilicidade Maior ligao protenas plasmtica Maior tempo permanncia no organismo
Rapida absoro e excreao lenta Mantm nveis nveis sanguneos por perodos longos