HOSPITAL NACIONAL ARZOBISPO LOAYZA LIMA PER

Diciembre 2014

Presentacin de un caso clnico de linfoma no Hodgkin de clulas T HTLV1 con clnica e imgenes similar a Mieloma mltiple no secretor Dos entidades molecularmente con la va de sealizacin NF-kB similar pero de inmunofenotipos y pronsticos diferentes.
Autor: Dr Rolig Aliaga 1 Coautores: Dr Franco Doimi 2 , Julio Grados, Carlos Orrego, Mercy Jhong, Alejandra La Torre , Candy Sifuentes, Italo Rodriguez, kattie Flores , Maria del Carmen Castro, Luis Orosco, Ulisa Aliaga, Vctor Valencia 1.- Onclogo Clnico Jefe del servicio de Oncologa Mdica del Hospital Nacional Arzobispo Loayza. Profesor de Oncologa de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos, UPSJB, USMP. 2.- Patlogo Onclogo- staff centro Oncoesperanza . RESUMEN El presente caso es de una paciente mujer de 33 aos de los andes del pas que acude con una clnica de 12 meses con dolor seo mltiple, baja de peso 8 kg, baja de apetito , lesiones nodulares en regin cuero cabelludo occipital , parietotemporal derecha , esternales , por imgenes lesiones lticas expansivas mltiples en crneo ,humeros, fmur ,huesos plvicos, vertebras , esternales No adenopatas , finalmente presenta paraplejia por compresin medular. Por laboratorio hipercalcemia no pico monoclonal de gammapatia. Se toma muestra de lesin esternal con estudio de inmunohistoqumica CD3 + , CD20 - , CD30 -, CD38-, Ki 67 :75% y con prueba en suero de HTLV1 Reactivo se concluye como diagnostico Linfoma no Hodgkin de clulas T HTLV1 y esta entidad estara dentro del 18-20% de los linfomas que reportan en el los sndromes linfoproliferativos de leucemia linfoma clulas T del adulto (LLTA) Conclusin : Creemos que este caso de LNH HTLV1 es interesante por la forma clnica e imgenes de presentacin muy parecidos al Mieloma Mltiple no secretor y que por una revisin actual compartiran en la parte molecular la misma va sealizacin NF- kB activada para su proliferacin maligna pero que son celularmente de inmunofenotipos diferente y pronostico diferente . Mal pronstico para el LNH Cel T HTLV1 pero que es candidato para evaluar respuestas a tratamiento con Bortezomib . Palabras Claves: LNH HTLV1, Mieloma Mltiple no secretor , factor nuclear kB ( NF-kB). CASO CLINICO El presente caso es de una paciente mujer de 33 aos, raza mestiza, ama de casa natural de los Andes del Pas Ancash, madre de 2 hijos los tuvo por cesrea. Tiempo de enfermedad actual 12 meses, forma de inicio: insidioso Curso: Progresivo. Doce meses antes de su ingreso (MAI) paciente refiere que inicia cuadro de dolor en miembros inferiores de leve intensidad, predominio a nivel articular (rodillas) tipo opresivo, que calma parcialmente con analgsicos y luego dolor aparentemente seo en caderas y hombros. 10 MAI evidencia dolor dorso lumbar de leve intensidad, 4 MAI se agrega dolor torcico anterior, de intensidad moderada, tipo pesadez, que calma con analgsicos. 3 MAI persiste dolor torcico y se asocia debilidad generalizada .Dolor en miembro superior derecho se intensifica. 2MAI dolor de cadera derecha y dorso lumbar se intensifican, que le imposibilita de ambulacin y llega a postrarla.

Funciones biolgicas: Apetito disminuido, baja de peso 8 kg en 3 meses. Al Examen: Funciones Vitales: FC: 92x min ,FR: 20xmin PA: 120/80 mm Hg Peso Aprox 42 kg Talla : 1.50 mt. Piel: Lesiones descamativas en abdomen, brazos y piernas con liquenificacin acartonadas en dorsos de pies. No adenopatas. Sistema Osteomioarticular: dolor a la movilizacin de cadera derecha e izquierda, dolor a la digitopresin en L4-L5 . Se evidencian 3 tumoraciones de 2x2,5 cm a nivel de esternn de consistencia blanda , no dolorosa a la palpacin . Funcin motora y fuerza muscular muy disminuida en miembros inferiores .Babinsky (-) , ROT disminuidos en miembros inferiores (2/4) . 20 das post hospitalizada paciente cursa con parapleja. Pruebas de laboratorio : Hb 11,7 gr/ dl , Leucocitos : 9,200 xmm3 ( segmentados 70%, Linfocitos24%) plaquetas: 340,000 x mm3 , ANA Patrn Moteado 1/40, Complemento C3 : 122, Complemento C4:31 , Calcio : 18,2 , DHL : 1396 , Protenas totales: 7,81 gr/dl, Albumina: 3,85 gr/dl ,Globulina : 3,96 gr/dl, B2 microglobulina: 5.54 ,Protenas de Bence Jones en Orina: Negativo ,Proteinograma electrofortico : Normal Inmunofijacin: normal Aspirado de medula sea : fibrosis medular Imgenes: Radiografa de crneo, Trax, Cadera y columna Vertebral: Se evidencia Mltiples lesiones osteolticas, aplastamiento de vertebras a nivel dorso-lumbar. ( Fig 1a,b,c,d flechas)

Fig 1a.- Rx de crneo lesiones lticas mltiples.

Fig 1 b.- Lesiones lticas en hmero.

Fig 1 c.- Observe lesiones lticas en fmur y la lesin ltica amplia En hueso iliaco. (Flecha).

Fig 1d.- Lesiones en vertebra por aplastamiento (Flecha).

Fig.-2 a.

Fig.- 2 b.

TEM : Se evidencian mltiples lesiones osteolticas y expansivas de ambos iliacos, sacro, cadera y cuerpos vertebrales. Derrame pleural con atelectasia pasiva basal izquierda y atelectasia triangular basal derecha. Fig. 2a, b, c y d ( Flechas)

Fig.- 2 c

Fig.-2 d.

Fig. - 3 a.

Fig.-3b

En la evolucin se evidencian tumoraciones en trax anterior ( 3) de consistencia blanda de 4 x 5 cm , parrilla costal (2) de aprox 2 x 2,5cm y en regin parieto temporal y occipital . Aprox 3x 3cm. Fig. 3 a,b ( flechas).

Fig.- 3 c.- Observe a mayor aumento las lesiones Nodulares esternales Flechas Se toma Biopsia por aspiracin de la lesin (flecha ms grande). Fig. 3.d.- Observe la Cito patologa con coloracin de Wright donde se puede observar clulas atpicas linfoplasmocitario (flechas) a descartar entre Linfoma Vs Mieloma .

Bueno hasta este momento pensbamos que versus Linfoma No Hodgkin.

el diagnostico podra ser Mieloma Mltiple no secretor

El coagulo Obtenido por aspiracin se procesa como tejido y este es el estudio histopatolgico

Fig. 4 a.- Coloracin HE observe la proliferacin

Fig.4 b.- Inmunohistoqumica CD20 -

linfoide atpica.

Fig. 4 c.- CD 3 : Positivo .

Se realizo otras inmunohistoquimicas CD30: Negativo, CD38: Negativo y Ki 67: + 75%

Se realizo la prueba serolgica en la paciente de HTLV1: Reactivo. Con todas estas pruebas nuestro Diagnostico final es LINFOMA NO HODGKIN DE CLULAS T HTLV 1 Con alta fraccin de crecimiento. DISCUSIN La leucemia/linfoma de clulas T del adulto es considerada una alteracin Linfoproliferativa maligna causada por el virus HTLV-1(1). La principal clula afectada es el linfocito T, especialmente las clulas CD4. El virus HTLV-1 se encuentra principalmente en Japn (donde es endmico), frica, Malasia, el Caribe y Suramrica (Per, Colombia, Brasil , Chile y Argentina)(2). El Per es endmico para este virus. El retrovirus est asociado al desarrollo del ATLL y varios reportes peruanos lo han descrito [3,4,5]. Las formas ms frecuentes de transmisin del virus son: perinatal, principalmente a travs de la lactancia materna, parenteral y por va sexual(6). El nmero estimado de personas infectadas en el mundo por este virus es de 10 a 20 millones, pero la mayora son portadores asintomticos; slo el 5% de los portadores desarrollan leucemia luego de un perodo prolongado de latencia (20 a 30 aos)(7).La edad media de Presentacin es de 55 aos, con una proporcin hombre a mujer de 1,4:1( 8).Las manifestaciones clnicas ms frecuentes relacionadas con el HTLV-1 son: leucemia/linfoma de clulas T del adulto, paraparesia espstica tropical, artropatas, neumopatas, uvetis y, alteraciones dermatolgicas como xerosis, dermatitis seborreica, escabiosis, foliculitis decalvans, dermatitis infecciosa y prurigo(2). Con respecto a la leucemia/linfoma de clulas T del adulto, se puede presentar de cuatro formas: linfoma, aguda, crnica y latente. Algunos casos de la variante latente tienen una histologa tipo Hodgkin en los ganglios, con clulas tipo CRS y cl gigantes con ncleo lobulado, CD30 y CD15 +, y VEB -. Generalmente progresa a linfoma/leucemia de clulas T del adulto rpidamente. ATLL es una entidad con tendencia a provocar infiltraciones a mltiples rganos. Un estudio de 47 pacientes autopsiados con ATLL demostr que las clulas tumorales infiltraron: el bazo (85,1%), medula sea (72,3%), pulmones (72,3%) y tracto gastrointestinal (70,2%). Del tracto gastrointestinal, el estomago fue el ms involucrado (40,4%), seguido del colon (38,3%) y el intestino delgado (34,0%) [9]. La forma aguda es la ms frecuente de todas las variantes; se presenta en 55 a 77% de los pacientes y, las formas crnicas y cutneas, en el 25% restante. La forma aguda de la enfermedad se caracteriza por fiebre, tos, linfoadenopatas perifricas y en las cavidades corporales, hepatoesplenomegalia (50% de los casos), leucocitosis, hipercalcemia (hasta en 70% de los casos) y se asocia a lesiones lticas y mal pronstico, anemia y trombocitopenia leve. En esta forma de presentacin es caracterstica la ausencia de compromiso de la mdula sea (10). La forma crnica se caracteriza por sntomas ms leves y un curso ms prolongado; la presentacin ms frecuente es con linfadenopatas, compromiso cutneo y pulmonar, hepatoesplenomegalia y linfocitosis crnica, con ms de 10% de clulas leucmicas circulantes. En la forma latente hay escasas clulas leucmicas en la sangre perifrica (menos de 5%) y se puede presentar con manifestaciones cutneas, como ppulas, ndulos y eritema. El compromiso de los ganglios linfticos y la esplenomegalia son mnimos y usualmente no se detecta hipercalcemia(10). El ATLL tipo linfoma, el cual se caracteriza principalmente por la presencia de adenopatas, hipercalcemia (hasta en el 80% de los pacientes), compromiso de la mdula sea y manifestaciones cutneas; estas ltimas pueden presentarse antes de las manifestaciones anteriormente enunciadas o coincidir con ellas, y se encuentran hasta en 42 a 77% de los pacientes. No hay lesiones tpicas y algunos autores las dividen en manifestaciones especficas e inespecficas. Nuestro caso clnico pertenece al tipo de linfoma de ATLL consideramos que presento con una clnica atpica no tenia adenopatas lo que predominaba en nuestra paciente era el mltiple proceso expansivo ltico seo difuso muy similar al Mieloma Mltiple no secretor. Dentro de la linfomagnesis del ATL hay evidencias que dentro del mecanismo de gnesis del virus HTLV1 hay una relacin entre la protena Tax viral y la protena de sealizacin oncogentica NF - kB conocida

en la activacin de algunas neoplasias dentro de ellas el Mieloma Mltiple y si bien es cierto pueden compartir esta misma va de de sealizacin molecular con Linfoma ATLL son celularmente, fenotpicamente y con pronsticos diferentes . Ya que sobre el tratamiento estndar actual para Linfoma ATLL el pronstico es pobre con pocos meses de sobrevida para estos pacientes consideramos importante poder aplicar frmacos que acten sobre la va de NF- kB como los inhibidores de proteosomas tipo Bortezomib que se usa en Mieloma Mltiple. (11)

Fig 5.a- Va de sealizacin NF. kB activado Fig 5.b.- Cascada como el HTLV1 va Por la Protena Tax del HTLV1 . Tax hace que las protenas InNF.Kb I Ingresen por los proteosomas y se Activen las protenas NF-kB.

REFERENCIAS

1. Masahiro A, Motoki K, Katsumi O, Hiroshi I, Hiroaki K,Mitsuru S. New entity, definition and diagnostic criteria of cutaneous adult T-cell leukemia/lymphoma: Human T- lymphotropic virus type 1 proviral DNA load can distinguish between cutaneous and smoldering types. J Dermatol. 2008;35:270-5.

2. Gutirrez M, Celestino A, Queiroz A, Cuzzi T, Piero J, de Almeida J. Adult T-cell leukemia/lymphoma associated with HTLV-1 infection in a Brazilian adolescent. Rev Inst Med Trop S Paulo. 2001;43:283-6. 3.- Carrasco A., Beltrn B et al. Clinical and phenotypic characterristics of adult T-cell Leukemia/LymphomaReport of 36 cases in Lima Per . Proceeding Book EHA 2001,Poster . 4.- Pimentel P, Beltrn B , Carrasco A. Clinical characteristics of Lymphomatous form of Adult T cell Lymphoma- Leukemia Per . Proceedings Book ASCO 2005 , abstract 6728. 5.- Beltran B, Carrasco A Clinical outcomes in Adult T Leukemia/ Lymphoma. Report of 55 cases from Per. Proceeding Book ASH 2005 , abstract 479 6. Richard F, Jarret A, Williams F. Global epidemic of human T cell limphotropic virus type 1 (HTLV1). J Emerg Med.2000;18:109-19. 7. Bittencourt A, Barbosa H, Grac M, Farre V. Adul T-cell leukemia/lymphoma (ATL) presenting in the skin: Clinical, histological and inmunohistochemical features of 52 cases. Acta Oncol. 2009;48:598-604.

8. Takashi U. Human T cell leukemia virus type 1 (HTLV1) and human diseases. Annu Rev Immunol. 1997;15:15-37. 9.- Suzumiya J, Marutsukak,Nabeshima K et al. Autopsy Leuikemia / Lymphoma in Miyazaki Prefecture , Japan .Leuk Lymphoma 1993; 11: 281-286.

10. Nicot C. Current views in HTLV-I-associated adult T-cell leukemia/lymphoma. Am J Hematol. 2005;78:232-9.Lucas C, Gillis K, Ness J, Hammers Y, Crawford D, Kelly D, et al. Adult T-cell leukemia/lymphoma in an adolescent presenting with skin lesions. Pediatr Dermatol. 2008;3:373-7.

11.- Zhaoxia Qu . , Gutian Xiao et al. Journal Viruses 2011,3, 714-749

Dr Rolig Aliaga correo : oncorolig@yahoo.es.