Ovario biolgica frente a la edad cronolgica: implicaciones para la tecnologa de reproduccin asistida

Carlo Alviggi , 1 Pedro Humaidan , 2 Colin M Howles , 3 Donald Tredway , 4 y Stephen G Hillier 5
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Abstracto
Fondo

Las mujeres han sido capaces de retrasar la maternidad, ya un mtodo anticonceptivo eficaz estuvo disponible en 1960. Sin embargo, la fertilidad disminuye con el aumento de la edad materna. Una lenta pero constante disminucin de la fecundidad que se observa en las mujeres de edades comprendidas entre los 30 y 35 aos, que es seguido por un declive acelerado entre las mujeres mayores de 35 aos.Una combinacin de procrear retardada y reduccin de la fecundidad con la edad se ha traducido en un aumento del nmero y la proporcin de mujeres de mayor que o igual a 35 aos de edad que buscan tecnologa de reproduccin asistida (ART) de tratamiento.
Mtodos

Bsquedas bibliogrficas complementado con el conocimiento de los autores.

Resultados

A pesar de los grandes avances en la tecnologa mdica, no existe actualmente ninguna estrategia de tratamiento antirretroviral que puede compensar plenamente la disminucin natural de la fertilidad con la edad femenina. Aunque la edad cronolgica es el predictor ms importante de la respuesta ovrica a la hormona folculo-estimulante, la tasa de envejecimiento reproductivo y la sensibilidad ovrica a las gonadotrofinas vara considerablemente entre los individuos. Tanto los factores genticos y ambientales contribuyen al agotamiento de la piscina oocito ovrico y la reduccin en la calidad de los ovocitos. As, la edad biolgica y cronolgica de ovario no siempre son equivalentes. Adems, la edad biolgica es ms importante que la edad cronolgica en la prediccin del resultado de ART. En los pacientes mayores presentan cada vez ms para el tratamiento antirretroviral, ser ms importante para evaluar crticamente el pronstico, el abogado de manera adecuada y optimizar las estrategias de tratamiento.Varios marcadores genticos y biomarcadores (por ejemplo, anti-hormona Mlleriana y el recuento de folculos antrales) estn emergiendo que puede identificar a las mujeres con envejecimiento acelerado de ovario biolgica. Las estrategias potenciales para mejorar la respuesta

de ovario incluyen el uso de la hormona luteinizante (LH) y la hormona de crecimiento (GH). Cuando los niveles endgenos de LH son fuertemente reprimidos por liberadora de gonadotrofina anlogos de la hormona, la suplementacin de LH puede ayudar a optimizar los resultados del tratamiento para las mujeres con ovarios biolgicamente ms viejos. GH exgena puede mejorar el desarrollo de los ovocitos y contrarrestar el declive relacionado con la edad de la calidad de los ovocitos. Los efectos de la GH puede ser mediada por la insulina como factor de crecimiento-I, que acta sinrgicamente con hormona estimulante del folculo en la granulosa y clulas de la teca.
Conclusin

Los pacientes con ovarios biolgicamente ms pueden beneficiarse de un enfoque especfico basado en las caractersticas individuales del paciente. Entre las terapias adyuvantes ms prometedoras para mejorar los resultados del tratamiento antirretroviral en mujeres en edad reproductiva avanzada son la administracin exgena de LH o GH.
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Fondo
En los ltimos aos, la edad media de los pacientes que buscan tratamiento para la infertilidad ha aumentado [ 1 ]. Desde el desarrollo de un mtodo anticonceptivo eficaz en la dcada de 1960, las mujeres han sido capaces de retrasar la maternidad [ 2 , 3 ], y la edad materna promedio se increment en aproximadamente 5 aos entre los perodos 1965-1969 y 1995-1999 [ 3 ]. La tendencia hacia el parto diferido tambin ha aumentado de manera constante desde la tecnologa de reproduccin asistida (TRA) Tratamientos para la infertilidad se hizo disponible en 1980 [ 4 , 5 ] (Fig. (Fig. 11 ).

Figura 1 La edad media al primer parto en las mujeres europeas entre 1980 y 2005 . Reproducido con permiso del T. Sobotka (com. commun.). Despus de aproximadamente 30 aos de edad, la fertilidad disminuye con la edad, con una disminucin lenta pero constante de la fertilidad en las mujeres con edades comprendidas entre 30 y 35 aos, que es seguido por un declive acelerado [ 6 , 7 ]. Los datos de la 16 a principios de los aos 19 th siglo muestran que las mujeres que se casaron a finales eran ms propensos a morir sin hijos, mujeres que se casaron cuando ms de 35 aos de edad tenan el doble de probabilidades de morir sin hijos en comparacin con las que se casaron cuando mayores de 30 aos -

34 aos [ 8 ]. Por lo tanto, retrasa la maternidad reduce las posibilidades de lograr un embarazo espontneo [ 6 ]. Una combinacin de la maternidad tarda y redujo la fecundidad natural con el aumento de edad se ha traducido en un aumento constante en el nmero y la proporcin de mujeres de edad 35 aos que buscan tratamiento antirretroviral [ 9 ]. Desafortunadamente, los resultados del tratamiento con ART tambin negativamente afectada por la edad avanzada del paciente, y se est convirtiendo cada vez ms importante para optimizar los resultados del tratamiento para estos pacientes de mayor edad [ 10 ]. Aunque la edad cronolgica es el predictor ms importante de la respuesta ovrica a la hormona estimulante del folculo (FSH), la tasa de envejecimiento reproductivo vara considerablemente entre los individuos. Tanto los factores genticos y ambientales contribuyen al envejecimiento ovrico biolgica.As, la edad cronolgica y biolgica no siempre son equivalentes. Se revisan aqu los principales mecanismos de desarrollo y endocrinos del envejecimiento ovrico que subyacen a la variabilidad entre la edad cronolgica y la biolgica. Tambin se discutir el efecto del envejecimiento ovrico biolgica en los resultados del tratamiento antirretroviral y considerar posibles estrategias de tratamiento para las personas de avanzada edad reproductiva biolgica.
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Mtodos
Las bsquedas electrnicas se realizaron a travs de la literatura en PubMed utilizando combinaciones de las siguientes palabras clave para identificar artculos pertinentes: "AFC", "edad", "AMH", "arte", "reproduccin asistida", "ambiental", "foliculognesis", "FSH" , 'gentico', gonadotropina ',' GH ',' infertilidad ',' LH ',' ovognesis "y" ovario ". Todo tipo de artculos publicados en el idioma Ingls se les permita y eran ilimitadas por fecha de publicacin. Las publicaciones resultantes fueron examinados para determinar su relevancia para el alcance de la revisin (es decir, los factores genticos y ambientales que pueden influir en el envejecimiento de los ovarios, el efecto del envejecimiento ovrico biolgica en los resultados del arte, y las posibles estrategias de tratamiento para mujeres de la tercera edad reproductiva biolgica) y se completar con otras publicaciones clave que fueron conocidos por los autores.
La funcin ovrica: ovognesis y foliculognesis

Las diferentes etapas de la foliculognesis se ilustran en la figura. Fig.22 [ 11 ]. Al nacer, los ovarios contienen un stock de aproximadamente 1-2 millones de ovocitos que estn detenidos en la profase meitica primero [ 12 ]. Los ovocitos en la primera profase meitica sufrir atresia o reanudar la meiosis despus de la activacin de un inductor de la ovulacin hormona luteinizante (LH) para formar el gameto haploide para la fertilizacin. De hecho, casi todos (99,9%) de los ovocitos

presentes al nacer sufren atresia a travs de los mecanismos de apoptosis [ 13 ]. En efecto, el nmero total de ovocitos viables presentes en los ovarios en el inicio de la pubertad es una pequea fraccin de la presente en el nacimiento.

Figura 2 Historia de vida de ovario folculos dotacin y mantenimiento, contratacin inicial, la maduracin, el reclutamiento o la atresia cclico, la ovulacin y el agotamiento . Reproducido con el permiso de McGee y Hsueh. La contratacin inicial y cclicos de los folculos ovricos. ... El ciclo de vida de los folculos preovulatorios se puede dividir en tres fases sucesivas: iniciacin, que se produce desde el nacimiento hasta la vejez y es independiente del apoyo gonadotrpica; FSH dependiente de progresin, lo que requiere la estimulacin tnico por la FSH, LH y la maduracin de responder, que se produce cuando inducidos FSH-genes caer bajo el control de LH, que conduce a la secrecin de estrgeno y de la ovulacin [ 14 , 15 ]. Estos procesos aseguran que el "derecho" nmero de folculos que se encuentran disponibles en el "derecho" etapa de desarrollo, en el momento correcto en el ciclo menstrual.

Las primeras etapas

Las primeras etapas del crecimiento folicular se caracteriza por la ampliacin de ovocitos, la proliferacin de clulas de la granulosa (formando varias capas alrededor del ovocito) y el desarrollo de la teca interna. A partir de la primera infancia, la proporcin del nmero total de folculos primordiales sanas que procede a un mayor desarrollo se mantiene constante a lo largo de la vida reproductiva de una mujer. Por lo tanto, como el nmero de ovocitos presentes en los ovarios disminuye, el nmero absoluto de folculos en desarrollo disminuye progresivamente con la edad [ 16 ]. Los mecanismos responsables de iniciar el crecimiento folicular son independientes de las gonadotropinas y puede tener su origen en el propio ovocito [ 17 ]. Cuando un folculo primordial crece, el ovocito aumenta de tamao y las clulas aplanadas que lo rodea se cuboidal y proliferan para formar la capa de clulas de la granulosa; la estructura entonces se llama un "primaria" folculo. Todos los folculos primarios que se desarrollan antes de la pubertad estn destinados a sufrir atresia porque el apoyo gonadotropina necesaria para promover el crecimiento preovulatorio completo est ausente hasta poco despus de este evento [ 18 ]. Clulas de la granulosa en folculos sanos primarios continan dividindose para producir dos o ms capas mientras que la zona pelcida del ovocito se forma alrededor de la ampliacin. Fuera de la membrana basal, una capa de clulas diferencia del

estroma y se convierte en la teca interna. La estructura que ahora se llama un folculo preantral.

Las etapas intermedias

Al cabo de unos tres capas de clulas de la granulosa se han formado en los folculos preantral, espacios llenos de lquido aparecen entre las clulas de la granulosa y poco a poco confluyen para formar un antro muy grande. Formacin de antro es gonadotrofina dependiente. En los seres humanos, esta fase de crecimiento dura hasta folculos son de aproximadamente 2-4 mm de dimetro. Saludables folculos antrales estn a punto de entrar en la fase terminal de desarrollo preovulatorio. Sin embargo, para hacerlo, necesitan estimulacin apropiada, gonadotropina cclica. Por lo tanto, todos los folculos antrales que se desarrollan antes de la pubertad se convertir en atrsicos.

Ovulacin
Por lo general, un folculo preovulatorio se desarrolla durante cada ciclo menstrual, aumentando en dimetro desde aproximadamente 5 mm en el inicio del ciclo a ms de 20 mm en la ovulacin despus de 2 semanas. Durante los ltimos 6 das ms o menos de desarrollo, cada vez que un folculo segrega estrgeno e inhibina (INH), los marcadores biolgicos clsicos del desarrollo folicular preovulatorio.Estas hormonas conducen a la descarga de la oleada de LH a mitad de ciclo de la glndula pituitaria, que a su vez desencadena la reanudacin de la maduracin meitica de ovocitos y la ovulacin.
Los mecanismos de envejecimiento ovrico

Prdida folicular y la menopausia

A medida que una mujer envejece, su fecundidad disminuye a causa de la prdida de los folculos del ovario [ 19 ] y una reduccin asociada de la calidad de los ovocitos [ 20 ]. La reduccin en la calidad de los ovocitos est en lnea con el aumento de la incidencia de abortos involuntarios y las aberraciones cromosmicas que ocurren despus de la edad de 35 aos [ 21 ]. El nmero de folculos en los descensos de ovario humano a una tasa que es bi-exponencial. La tasa de prdida folculo ms del doble cuando los nmeros estn por debajo del nivel crtico de 25.000, lo cual ocurre en aproximadamente 37,5 aos de edad [ 22 ]. Se ha sugerido que un nmero de umbral de los folculos se requiere para mantener un ciclo menstrual normal [ 23 ]. El perodo peri-menopausia se caracteriza por la creciente irregularidad en la duracin del ciclo. La transicin de la peri-menopausia a la menopausia se completa cuando quedan aproximadamente 1000 folculos en los ovarios, lo que ocurre a una edad promedio de 51 aos. El tiempo necesario para llegar a este punto desde el umbral crtico de 25.000 folculos parece ser bastante constante, en alrededor de 13 aos [ 24 ].

Varios aos antes de los ciclos menstruales cesan, el inicio del crecimiento folicular comienza a acelerar, la aceleracin de la prdida de la poblacin folicular residual [ 25 ], lo que ocurre en aproximadamente 35 aos de edad. Este efecto est asociado con un aumento gradual de los niveles circulantes de FSH.

El papel central de la FSH en la terminacin de la foliculognesis

FSH orquesta la terminacin de la foliculognesis en los ovarios humanos. El aumento en los niveles circulantes de FSH en plasma parece ser debido principalmente a la secrecin reducida de crecimiento folicular y los factores de diferenciacin relacionadas con factor de crecimiento transformante-b que afectan negativamente a la liberacin de FSH por la glndula pituitaria. Hormona del INH y anti-Mlleriana (AMH) son producidos por folculos ovricos inmaduros y ayudan a regular la secrecin de FSH por la glndula pituitaria [ 26 , 27 ]. Como se disminuye el nmero de folculos inmaduros con la edad, el control de retroalimentacin negativa sobre la secrecin de FSH es relajado, y los niveles basales de FSH circulantes de origen. Los altos niveles de FSH promover la maduracin inadecuada de las clulas de la granulosa de los residuales preantral (INH B-secrecin) folculos que contienen los vulos que no han completado su gonadotrofina independiente de la fase de crecimiento. Estos folculos eventualmente se convierten en atrticos, presumiblemente debido a la maduracin asincrnica de sus componentes germinales y somticas. El proceso se amplifica como los niveles de FSH continan aumentando, hasta que el estradiol y la INH Alevels tambin caen a finales de los peri-menopausia y dejan de ciclos menstruales. Los altos niveles de FSH tambin se creen para apoyar la reduccin gradual de la fase folicular del ciclo menstrual con la edad, y el aumento de la incidencia de gemelos dicigticos [ 28 ].
La variabilidad en la edad reproductiva

La variabilidad en el envejecimiento ovrico

El tamao de la poblacin inicial de ovocitos, la proporcin que sufre atresia y la tasa de iniciacin de crecimiento de los folculos estn determinados genticamente variables [ 16 , 29 ]. Por lo tanto, la edad en que se produce la menopausia vara entre los individuos, y est determinada principalmente por factores genticos. El perodo peri-menopausia, desde el inicio de la irregularidad del ciclo de la menopausia, se informa que es de aproximadamente 6 aos, independientemente de la edad de la menopausia [ 30 ]. Del mismo modo, el inicio de la subfertilidad para cada mujer en particular se cree que comienzan en un intervalo relativamente fijado antes de la menopausia. Esto es corroborado por los datos de los estudios de arte: las mujeres que no responden a la estimulacin ovrica tienden a llegar a la menopausia ms temprano [31 - 34 ]. Mujeres que responden mal a la estimulacin ovrica puede ser en una etapa entre la disminucin acelerada y la prdida completa de la fertilidad.

Los estudios epidemiolgicos muestran que el 10% de las mujeres en la poblacin general son la menopausia a la edad de 45 aos [ 35 , 36 ]. Suponiendo un intervalo de tiempo de 13 aos entre el declive acelerado de los folculos ovricos y la prdida completa de la fertilidad, una mujer que llega a la menopausia a la edad de 45 aos pueden haber iniciado un descenso en la cantidad y calidad folicular en aproximadamente 32 aos de edad (aunque el mantenimiento de los ciclos menstruales regulares hara conscientes de esta posibilidad). Por lo tanto, el 10% de las mujeres pueden estar en riesgo de reduccin de la fecundidad inexplicable durante su tercera dcada. Estas mujeres pueden tener una mala respuesta a la estimulacin ovrica, y podra ser descrito como principios de "envejecimiento ovrico biolgico".

La variabilidad en el envejecimiento se refleja en los niveles de gonadotropinas

Los niveles de FSH comienza a aumentar mucho antes de la aparicin de irregularidades en el ciclo menstrual, y continuar aumentando a partir de entonces [ 37 , 38 ]. Los niveles de FSH y LH aumentando de manera constante durante el perodo de agotamiento del folculo durante el perodo peri-menopausia, pero la dinmica detallados implicados se entiende incompleta. El suero de la concentracin de LH por lo general empieza a aumentar despus de la subida en la concentracin de FSH, pero en algunos casos este efecto no se observ en absoluto [ 39 - 41 ]. Ferrell et al. llev a cabo un estudio prospectivo de 5 aos con el fin de investigar los cambios relacionados con la edad en la LH y FSH, en un grupo de 156 mujeres dentro de un rango de edad de 25-58 aos al inicio del estudio [ 42 ]. Los participantes proporcionaron muestras diarias de orina durante 6 meses al ao durante cinco aos consecutivos. Estas muestras se analizaron para las distribuciones agregadas con la edad, trayectorias individuales con la edad, y la variacin en estimaciones especficas por edad dentro y entre las mujeres. El estudio confirm que los dos niveles de FSH y LH aumentan con la edad, pero el tiempo y la magnitud de estos cambios fueron diferentes para cada hormona y vari entre los individuos. Tanto la FSH y LH aumentado dramticamente durante los ltimos peri-menopusicas etapas. Los niveles de FSH se increment de normal a alto dentro de un marco de tiempo relativamente corto en los aos perimenopausia (<5 aos). Aunque el aumento ms rpido de los niveles de FSH conjuntas e individuales se produjo despus de los 45 aos, un creciente nivel de FSH se observ incluso en mujeres jvenes. Sin embargo, las estimaciones globales de los niveles de LH FSH o puede inducir a error, ya que representan una mezcla de diferentes tendencias se observan en los individuos, que tienen una amplia variedad de niveles de diferentes edades, y la tasa de aumento tambin difiere entre los individuos. Figura Figura 33 ilustra que el aumento de FSH en suero empez a las concentraciones de FSH diferentes para cada mujer. Por lo tanto, los resultados de Ferrell et al. [ 42 ] ilustran el tipo de inters variable de envejecimiento ovrico

entre los individuos se refleja en los niveles de gonadotropina. Por otra parte, independientemente de la edad cronolgica, el envejecimiento de ovario afecta a la fecundidad y la calidad de los ovocitos [ 43 ] y puede influir negativamente en el resultado de la terapia antirretroviral.

Figura 3 Algunas mujeres experimentan la menopausia prematura, mientras que otras concebir de forma natural en sus cuarenta y tantos aos . Reproducido con el permiso de Ferrell et al. Seguimiento de envejecimiento reproductivo en un estudio prospectivo de 5 aos: cambios globales e individuales en luteinizante ...
Los factores que influyen en la velocidad de envejecimiento ovrico

Tanto los factores genticos y ambientales influyen en la tasa de envejecimiento del ovario y de la sensibilidad ovrica a las gonadotrofinas.

Las influencias genticas sobre la edad biolgica y la sensibilidad ovrica a las gonadotropinas
Est bien establecido que las variaciones genticas pueden afectar a la respuesta ovrica a las gonadotropinas y el envejecimiento de ovario y la menopausia prematura incluso. Por ejemplo, X frgil asociada a la insuficiencia ovrica primaria afecta a una proporcin de mujeres portadoras de una versin mutada del gen FMR1 gen [ 44 ]. Se ha sugerido que ciertos polimorfismos de nucletido nico tambin afecta a la sensibilidad a las gonadotropinas y el envejecimiento de ovario [ 45 ]. Un ejemplo extremo de la relevancia de una causa gentica de la sensibilidad reducida de gonadotropina de ovario con el envejecimiento biolgico acelerado es proporcionado por la FSH-receptor haplo-insuficiente knock-out ratn (FSH-R + / -); estos animales por consiguiente, tienen insensibilidad de ovario debido a una nmero reducido de receptores de FSH [ 46 ]. FSH-R + / - ratones alcanzan la madurez reproductiva antes, pero tienen menor tamao de las camadas que sus homlogos de tipo salvaje [ 47 ]. No hay diferencia en el nmero total de folculos en los ovarios de 3-meses de edad FSH-R + / - versus los ratones de tipo salvaje. Sin embargo, los ovarios de 7 meses de edad, FSH-R + / - ratones contienen un nmero significativamente menor que en los ovocitos de controles de tipo salvaje y las gonadotrofinas sricas son ms altas [ 47 ]. Adems, se ha demostrado que los ovocitos obtenidos de mujeres de edad puede tener reservas inadecuadas de energa debidas a la edad relacionadas con efectos acumulados sobre su ADN mitocondrial [ 48 ]. Estos se produce un dficit en la disfuncin mitocondrial y un posible aumento de la frecuencia de la no disfuncin,

anormalidades en la separacin de cromtidas. Estos eventos probablemente contribuyen al aumento relacionado con la edad en la aneuploida ovocito y el consiguiente riesgo elevado de tener un feto con una anomala cromosmica [ 49 , 50 ]. Otro estudio sugiere que mosaicismo catica en humanos embriones de preimplantacin se correlaciona con un bajo potencial de membrana mitocondrial, y este mecanismo de programas del destino de desarrollo de embriones [ 51 ]. La importancia de las caractersticas genticas en la determinacin de ciclo ovrico y morfologa ovrica con respecto al receptor de FSH tambin se ha descrito [ 52 ]. Las mujeres con el receptor de FSH Ser680 / Ser 680 genotipo, que comprende aproximadamente el 20% de la poblacin femenina, mostr un aumento significativo de la duracin total del ciclo menstrual y la hora de la lutelisis a la ovulacin en comparacin con los sujetos control (Asn 680 / Asn 680 de tipo salvaje del receptor ). Adems, a pesar de ser normo-ovulatorio, las mujeres con la Ser 680 polimorfismo muestran un nivel de FSH en suero significativamente mayor en comparacin con el control de la poblacin [ 52 ]. Por consiguiente, este genotipo se asocia con un umbral de ovario superior a la FSH y mujeres con la Ser 680 polimorfismo se ha informado que tienen una menor respuesta ovrica a la estimulacin con FSH durante ART [ 53 ]. Aunque mucha investigacin en la resistencia ovrica a las gonadotropinas y el envejecimiento de ovario se ha centrado en los receptores de gonadotropina, tambin es importante considerar las gonadotropinas mismos y otros sistemas. Una variante comn del gen de la LH (Trp 8 y Arg Ile 15 Thr de la subunidad beta) codifica una protena con alterada in vitro y in vivo la actividad [ 54 ], que por lo tanto puede ser menos eficaz a apoyar FSH estimula el crecimiento folicular mltiple , resultando en una respuesta ovrica subptima a regmenes de estimulacin estndar y en el consumo de drogas ms alto [ 55 ]. Un aumento de la prevalencia del gen de la LH, la variante de la subunidad beta se ha informado en pacientes japoneses con fallo ovrico prematuro [ 56 ] y en pacientes con infertilidad japoneses [ 57 ]. Por lo tanto, las mujeres con esta variante del gen exgeno podran beneficiarse de la administracin de suplementos de LH durante la estimulacin ovrica. Un posible vnculo entre la edad de ovario y el homlogo del gen supresor de tumores, la fosfatasa y tensina (PTEN) se ha sugerido. En un modelo de ratn knock-out PTEN, todos los folculos ovricos primordiales se activaron antes de tiempo [ 58 ]. Adems, aunque la lipoprotena de baja densidad de receptores relacionados con la protena 5 ( LRP5 ) de genes se considera que est asociada principalmente con el metabolismo seo a travs de la sealizacin de Wnt, polimorfismos de genes han sido asociados con una marcada variacin en los niveles circulantes de FSH normales en mujeres post-menopusicas [ 59 ].

Las influencias ambientales sobre la fecundidad, la edad biolgica y la sensibilidad ovrica a las gonadotropinas

Los datos de tres estudios epidemiolgicos sobre el efecto de los determinantes biolgicos y de comportamiento de la fecundidad en Bangladesh durante 1975-1989 [ 60 ], 1981-1991 [ 61 ] y 1993-1994 [ 62 ] han demostrado que cuando las mujeres se estratificaron segn la edad no haba una disminucin progresiva de la tasa de fecundidad, incluso entre los pacientes ms jvenes. Dos estudios informaron que no hubo un efecto significativo de la educacin de la mujer, el empleo femenino [ 61 ] y el acceso a los medios de comunicacin (radio) en el uso de anticonceptivos y un posterior descenso de la fecundidad que las mujeres se volvieron ms conscientes de los mtodos de planificacin familiar y anticoncepcin vistos ms positivamente [ 62 ]. Infecundidad lactancia tambin se inform como un importante factor de reduccin de la fertilidad en esta poblacin, aunque este factor se juzg que se mantiene constante mientras que el efecto de reduccin de la fertilidad de la anticoncepcin se prev que aumente [ 60 ]. Los factores ambientales pueden acortar la vida til funcional de los ovarios de la mujer. La dieta puede jugar un papel en la aparicin de la menopausia temprana [ 63 ]. Fumar cigarrillos es uno de los factores ms comunes e importantes que se ha encontrado para reducir la reserva ovrica [ 64 ]. Los compuestos de tabaco ejercen un efecto perjudicial sobre la maduracin del folculo [ 65 ] y aumentar el dao del folculo y la insuficiencia ovrica prematura [ 66 ]. Los ovarios son extremadamente sensibles a los regmenes agresivos de quimioterapia o radioterapia para el tratamiento del cncer [ 67 ] y las mujeres que reciben agentes alquilantes como la ciclofosfamida y clorambucil son un riesgo particularmente alto de la disfuncin gonadal [ 68 ]. Aunque los mecanismos exactos involucrados se conocen por completo, los estudios histolgicos ovricos han mostrado que las tiendas de los folculos se agotan y atrofia ovrica se produce despus de la quimioterapia o la radioterapia [ 67 , 69 - 72 ].

El efecto de la coexistencia de patologa de la sensibilidad ovrica a las gonadotrofinas

Hay una asociacin entre la endometriosis y la infertilidad (30-50% de los pacientes con endometriosis son infrtiles) pero las lesiones del endometrio visibles contribuyen slo una pequea proporcin de la reduccin de la fecundidad de estas mujeres [ 73 ]. Los datos sugieren que los efectos adversos de la endometriosis no slo se relaciona con anormalidades de la anatoma reproductiva, sino ms bien actuar para impedir el desarrollo de ovocitos [ 74 ]. Un meta-anlisis de los datos de dos ensayos aleatorios mostraron que la escisin laparoscpica o ablacin de las lesiones puede mejorar la fertilidad de las mujeres con endometriosis leve o moderada [ 75 ]. Tambin hay pruebas de respuesta reducida a las gonadotropinas despus de cistectoma laparoscpica de ovario [ 76 ], lo que sugiere que el tratamiento quirrgico de la endometriosis puede disminuir an ms la reserva ovrica de una mujer. Por lo tanto, se ha sugerido que la ciruga de ovario debe llevarse a cabo slo

para el tratamiento de grandes quistes del endometrio o para tratar el dolor que es refractaria al tratamiento mdico o excluir malignidad [ 77 ].
Impacto de la edad cronolgica en comparacin con los resultados del tratamiento biolgico en ARTE

Aunque los tratamientos de ART ya estn disponibles para los pacientes que experimentan problemas de fertilidad, la probabilidad de resultados positivos disminuye al aumentar la edad femenina. Pobre respuesta ovrica a la estimulacin es ms comn en las mujeres de edad 35 aos como los ovarios se vuelven menos sensibles a la FSH con la edad [ 78 ]. La probabilidad de implantacin del embrin y de nacidos vivos con xito despus in vitro fertilizacin (FIV) tambin disminuye progresivamente en las mujeres mayores de 35 aos [ 79 , 80 ] (Fig. (Fig. 4).4 ). Sin embargo, el resultado para los pacientes que utilizan vulos de donantes se mantiene relativamente constante con la edad, lo que demuestra que los malos resultados en las mujeres mayores se relacionan con los ovocitos y no a factores uterinos [ 81 ].

Figura 4 Embarazo y tasas de nacidos vivos despus de ART disminucin con la edad . Con base en datos del SART. As, la edad ovrica biolgica puede ser ms importante para el pronstico del tratamiento de fertilidad de la edad cronolgica de ovario [ 43 ]. Como una mayor proporcin de pacientes de edad avanzada presentan para ART, ser cada vez ms importante para evaluar crticamente su pronstico con el fin de asesorarlos adecuadamente y optimizar estrategias de tratamiento. El uso de biomarcadores y marcadores genticos pueden permitir la estimacin de la edad ovrica biolgica de los pacientes individuales. Esta informacin podra ayudar mucho en informar a los pacientes y optimizar su gestin.

Edad ovrica Biolgica y la respuesta ovrica

Como se describi anteriormente, la menopausia marca el agotamiento de los folculos por debajo de un umbral crtico de aproximadamente 1000, y la edad en que se produce la menopausia es muy variable [24 ]. Edad ovrica biolgica, segn la evaluacin de la respuesta ovrica a la FSH durante el arte, puede ser utilizado para predecir el tiempo de la menopausia (Fig. (Fig.5).5 ). Un estudio de cohorte retrospectivo mostr que un bajo nmero de ovocitos residual, como se refleja en un bajo nmero de ovocitos (0-3) recuperaron en un primer momento el tratamiento de FIV, es un importante predictor del riesgo de una transicin a la menopausia temprana [ 82 ]. La respuesta ovrica a las gonadotropinas puede, por

lo tanto, ser importante para el asesoramiento y gestin adecuada de los pacientes sometidos a tratamiento antirretroviral.

Figura 5 Pobre respuesta es indicativo de mayor edad biolgica . In vitro fertilizacin pobre respuesta a la hormona folculo estimulante se asocia con una edad ms temprana de la menopausia . de Boer et al. Aumento del riesgo de transicin temprana menopausia y la menopausia natural despus de ...

Edad ovrica Biolgica y las tasas de embarazo

Edad ovrica biolgica segn la evaluacin de los niveles de FSH es un factor pronstico importante para las tasas de embarazo FIV relacionados (Fig. (Fig. 6).6 ). Los estudios han demostrado que los niveles elevados de FSH basal estn asociados con una mala respuesta a la estimulacin ovrica, que puede ser debido al reducido nmero de ovocitos y puede conducir a tasas ms bajas ARTE embarazo [ 83 - 86 ].Akande et al. estudi la capacidad de los oocitos fecundados para implantar con xito en relacin con la edad ovrica como se indica por los niveles de FSH basales. Los autores informaron que el envejecimiento de ovario afecta a la fecundidad y la calidad ovocitaria, y puede ocurrir independientemente de la edad cronolgica [ 43 ].

La figura 6 Reduccin de la tasa de nacidos vivos por embrin transferido en contra tanto de la edad cronolgica y creciente aumento de FSH basal en un ciclo menstrual espontneo previo . Akande et al. El envejecimiento biolgico en comparacin cronolgica de los ovocitos, que se distingue por ...
Estrategias ARTE manejo de los pacientes con envejecimiento ovrico biolgica

A pesar de los grandes avances en la tecnologa mdica, no existe actualmente ninguna estrategia de tratamiento antirretroviral que puede compensar plenamente la disminucin natural de la fertilidad con la edad [ 2 ]. Por ejemplo, el simple uso de una dosis alta (300 UI) de FSH durante la ART no va a mejorar las tasas de embarazo entre las mujeres con una pobre respuesta esperada (recuento de folculos antrales [AFC] [5.2 mm] <5) [ 87 ]. Varias terapias adyuvantes para mejorar los resultados de TAR en mujeres de edad reproductiva avanzada se han sugerido, tales como la administracin de LH exgena o la hormona de crecimiento

(GH). Varios biomarcadores potencialmente tiles tambin estn surgiendo que se pueden identificar a las mujeres con la aceleracin del envejecimiento ovrico biolgica. Los pacientes con ovarios biolgicamente ms pueden beneficiarse de un enfoque especfico basado en las caractersticas individuales para maximizar las posibilidades de que el bajo nmero de folculos sanos en desarrollo con xito.

Evaluacin de la edad biolgica mediante biomarcadores

Aunque el diagnstico de la enfermedad y el valor clnico de las pruebas actualmente disponibles de la reserva ovrica es modesto [ 88 ], ha habido mucho inters en el uso de los niveles hormonales basales (FSH en suero, AMH, INH B) o el AFC antes de la estimulacin. La sensibilidad decreciente de los ovarios con FSH con la edad se refleja en el aumento de los niveles basales de FSH en suero, que proporcionan un marcador sustituto crudo de edad ovrica biolgica cuando se combina con la edad cronolgica. El AFC representa un marcador mejor que cualquiera edad cronolgica o FSH basal para evaluar la edad biolgica de ovario, y puede ser utilizado para seleccionar los pacientes mayores que tienen un buen pronstico para la fertilizacin in vitro [ 89 ]. Los pacientes mayores sometidas a estimulacin ovrica para FIV generalmente tienen menores AFCs que los pacientes ms jvenes. Un alto AFC da una paciente de edad avanzada un mejor pronstico para el resultado del tratamiento de FIV [ 90 - 92 ].Sin embargo, diferentes caractersticas genticas con respecto al receptor de FSH puede significar que el uso de AFC como una nica evaluacin de pronstico FIV pueden ser confundidos en algunas mujeres.Las mujeres con el receptor de FSH Ser 680 / Ser 680 genotipo muestran un incremento significativamente mayor en la AFC durante la fase folicular temprana en comparacin con el Asn 680 / Asn 680 (wild-type) genotipo, y Ser 680 / Ser 680 genotipos demostrar resistencia ovrica con FSH [ 52]. Debido a su produccin por los folculos ovricos inmaduros, AMH e INH tambin son prometedores biomarcadores de envejecimiento ovrico [ 93 , 94 ]. Los primeros valores de fase folicular AMH en suero se correlaciona con el nmero de folculos antrales [ 94 - 96 ] y oocitos recuperados [ 97 , 98 ] y de nacidos vivos despus de la estimulacin ovrica [ 99 ]. Niveles de AMH tambin disminuyen progresivamente durante los 5 aos previos a la menopausia [ 100 ]. Base de los niveles de AMH se han utilizado con xito para individualizar la estimulacin ovrica [ 101 ].Un estudio reciente demostr que el uso de una estrategia de tratamiento mixto de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), largo o protocolos de antagonistas (en lugar de simplemente ajustando la dosis de FSH) dio lugar a buenas tasas de embarazo clnico [ 101 ]. Es importante destacar que se ha demostrado que el uso de un rgimen de antagonista de la GnRH en mujeres con reduce los niveles circulantes de AMH (1 a 4,9 pmol / l) se asoci con una tendencia hacia el aumento de las tasas de embarazo clnico, y cancelaciones de ciclo reducidos y carga de tratamiento en comparacin con otro estudio poblaciones [ 101 ].

LH suplementacin
El "dos clulas - dos gonadotrofina" modelo destac el papel de la LH en la produccin de andrgenos y la liberacin a travs de la foliculognesis, y fund el concepto de que las clulas de la granulosa y teca son distintos compartimentos foliculares reguladas por la FSH y LH, respectivamente [ 15 , 102 ]. Este modelo clsico ha sido revisado para tener en cuenta la induccin de la expresin de clulas de la granulosa del receptor de LH por la FSH durante las etapas avanzadas del desarrollo folicular antral [ 15, 103 - 105 ]. Por lo tanto, LH regula e integra tanto granulosa y teca funcin celular durante el desarrollo preovulatorio tarde. FSH y LH cooperan para inducir la produccin local de factores de crecimiento, que son necesarios para la regulacin paracrina de la maduracin folicular (FSH LH aunque sustituye para mantener la funcin de clulas granulosas durante el intermedio de las etapas finales de la foliculognesis) [ 106 , 107 ]. Se ha propuesto que una falta de cualquiera de gonadotropina puede ser contrarrestado por los niveles superiores de la otra. En efecto, la actividad de FSH puede ser totalmente sustituido por LH vez clulas de la granulosa expresar un nmero adecuado de receptores de LH [ 104 , 108 ]. A la inversa, el aumento de la dosis de FSH exgena durante la estimulacin ovrica controlada puede superar el agonista de GnRH mediada por la reduccin de la LH en muchas mujeres. Esta hiptesis explica por qu una baja concentracin de LH o actividad (por debajo de un umbral subcrtico) puede conducir a la alteracin de la sealizacin paracrina granulosa y un requisito correspondientemente mayor para la FSH. Adems, esta teora dio lugar a una sugerencia de que las mujeres con resistencia ovrica a la FSH exgena, tales como aquellos con ovarios biolgicamente mayores, pueden beneficiarse de los suplementos LH. Aunque algunos estudios no han podido demostrar un efecto de la suplementacin de LH en mujeres de edad avanzada ( 35 aos [ 109 , 110 ] o 40 aos [ 111 ]), la evidencia de un efecto beneficioso de la suplementacin de LH se va acumulando. En un estudio prospectivo aleatorizado con un largo GnRH baja regulacin protocolo, la implantacin significativamente ms bajos y las tasas de embarazo fueron observados en mujeres de 35 aos que en los 35 aos de edad <cuando slo humana recombinante (rh) FSH se utiliza para la estimulacin ovrica ( P <0,03 y P <0,05, respectivamente), sin embargo, no hay diferencias relacionadas con la edad se encontraron en las mujeres que recibieron suplementacin con r-hLH [ 112 ]. Por otra parte, la tasa de implantacin en mujeres de 35 aos que recibieron r-hLH fue significativamente mayor que en aquellos que no lo hicieron ( P <0,05) [ 112 ]. Del mismo modo, la tasa de embarazo clnico en los pacientes de edad 35 aos en su ciclo de ART primero fue significativamente mayor si recibieron r-hLH que si no [ 113 ]. En un ensayo controlado aleatorio (con un antagonista de la GnRH), la suplementacin de LH se asoci con una mejora significativa en las tasas de implantacin en mujeres de 36-39 aos que la estimulacin con FSH solo (26,7% vs 18,9%; P = 0,03), pero este efecto no se observ en los pacientes ms jvenes

[114 ]. Otro efecto positivo de la suplementacin de LH se inform en un estudio de mujeres con edad> 37 aos en riesgo de una pobre respuesta ovrica (FSH> 7,6 UI / l) que recibieron un antagonista de GnRH del protocolo flexible con r-hLH suplementacin, lo que result en una significativa mayor nmero de ovocitos maduros que hizo un agonista GnRH protocolo corto estndar [ 115 ]. Estudios recientes han tratado de definir poblaciones especficas de pacientes que ms se beneficiaran de la suplementacin de LH. El mayor beneficio de la LH en el arte ha sido visto en las mujeres con sensibilidad reducida a la estimulacin de gonadotropina [ 116 - 121 ], el cual, podra ser la hiptesis, son las mujeres con ovarios biolgicamente ms viejos. Estos primeros datos estn respaldados por una revisin sistemtica Cochrane en la que se demostr una estimacin agrupada significativamente mayor de embarazos en curso en un subanlisis de los datos de respuesta deficiente que recibieron suplementos de r-hLH [ 116 ]. LH podra mejorar los resultados del tratamiento despus de ART sin afectar el nmero de ovocitos, por ejemplo a travs de los efectos beneficiosos de la LH en ovocitos a travs de rutas indirectas tales como clulas del cumulus [ 122 ]. Clulas del cumulus juegan un papel vital en la maduracin de ovocitos durante la foliculognesis. La accin directa de LH puede proteger las clulas del cumulus de la apoptosis, de manera que puedan seguir apoyando el desarrollo de ovocitos hasta la ovulacin, y asegurar que el ovocito puede sostener la fecundacin y las primeras fases de la embriognesis [ 122 ]. Teniendo en cuenta la evidencia contradictoria y debate, ms ensayos controlados aleatorios son necesarios para explorar a fondo la utilidad potencial de la suplementacin de LH en los protocolos de FIV.

Suplementacin con GH
transcritos de ARNm para el receptor de GH se expresan en oocitos humanos y en todo el desarrollo pre-implantacin embrionaria [ 123 , 124 ]. En efecto, la GH humana (hGH) receptores estn presentes en las clulas del cumulus, y tanto vescula inmaduro germinal (GV) y maduras ovocitos en metafase de la fase II [ 124 ]. Las bajas concentraciones de hGH en el lquido folicular se asocian con el fracaso total de la fertilizacin, el fracaso de escisin y morfologa del embrin pobres [ 125 ]. Es probable que la GH juega un papel en las etapas finales de la maduracin de ovocitos humanos y la embriognesis temprana como lo hace para varias especies de mamferos otros [ 124 ]. hGH estimula la maduracin citoplasmtica y pueden tener un papel positivo en el aumento del nmero total de clulas en el embrin y en la disminucin de la apoptosis [ 126 ], como se describe en la especie bovina [ 127 ].Adems, la GH se inform para regular al alza la sntesis de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-I, que acta para amplificar los efectos de FSH en clulas de la teca y de la granulosa [ 128 ]. Estas observaciones sugieren un posible papel de la hGH en in vitro durante la maduracin de ovocitos ART. Los primeros estudios han confirmado que la adicin

de hGH al medio de cultivo mejora in vitrode maduracin de oocitos de la GV inmaduros [ 129 , 130 ]. Por lo tanto, la in vitro uso de hGH puede ofrecer una oportunidad para rescatar ciclos en los que se recuperan de una alta proporcin de ovocitos inmaduros [ 130 ]. El uso de la hGH en la gestin de la subfertilidad femenina fue reportado por primera vez a principios de 1990 [ 131 , 132 ] y desde entonces su uso clnico ha sido motivo de controversia. Aunque hay considerable in vitro datos que muestran la importancia de la familia IGF-IGFBP (IGF-I, IGF-II y sus protenas de unin) para el desarrollo folicular [ 133 , 134 ], estudios posteriores no han demostrado una ventaja teraputica [ 135 - 141 ]. Curiosamente, los estudios recientes han demostrado resultados ms prometedores. En un ensayo aleatorizado de 100 mujeres con edad> 40 aos, coestimulacin con hGH (8 UI al da) provoc plasma significativamente ms altos y los niveles de estradiol intrafoliculares y el embarazo clnico y las tasas de nacidos vivos, que hizo un protocolo de estimulacin ovrica estndar [ 142 ] . Estos datos sugieren que la hGH puede mejorar las posibilidades de desarrollo de los ovocitos y contrarrestar el declive relacionado con la edad de la calidad de los ovocitos [ 142 ]. Kucuk et al. reportaron un aumento significativo en el nmero de oocitos recuperados en respuesta deficiente que reciben GH co-tratamiento con un protocolo de agonista de la GnRH largo [ 128 ]. Una reciente revisin sistemtica y meta-anlisis sobre el uso de la hGH en pacientes con respuesta deficiente a la estimulacin ovrica conclusin de que hay una cierta evidencia para apoyar un efecto beneficioso de la GH sobre las tasas de embarazo [ 143 ].Cuatro estudios controlados con placebo de pacientes con respuesta deficiente se identificaron [ 131 , 136, 139 , 144 ] y los datos de 82 pacientes se agruparon. La adicin de GH a los protocolos de estimulacin ovrica ha demostrado aumentar significativamente las tasas de nacidos vivos (OR 5,22, 95% intervalo de confianza 1.09-24.99; P = 0,04).
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Conclusin
Edad ovrica biolgica es ms importante que la edad cronolgica para predecir el resultado de la terapia antirretroviral. Un nmero cada vez mayor de pacientes de mayor edad se presenta ahora para el tratamiento antirretroviral, y se deben hacer esfuerzos para evaluar crticamente la edad de cada paciente ovario biolgica a fin de asesorarlos adecuadamente en relacin con el pronstico y optimizar el tratamiento individual. Cuando los niveles endgenos de LH son fuertemente reprimidos por los anlogos de GnRH, LH suplementacin puede ayudar a optimizar los resultados del tratamiento para las mujeres con ovarios biolgicamente ms viejos. Las posibles influencias genticas sobre la sensibilidad ovrica gonadotropina discutidos aqu son interesantes, y han fomentado un enfoque basado en la biologa de sistemas para mejorar an ms nuestra comprensin de la funcin gonadal y el envejecimiento. Dicha investigacin mdica traslacional podra perfeccionar el uso de las terapias actuales, la produccin de

valiosos modelos predictivos para guiar el uso de los tratamientos actuales, y en ltima instancia puede conducir a una serie de nuevos tratamientos.
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Conflicto de intereses
CA, SH y PH se han declarado no tener ningn conflicto de inters. CMH es un empleado de Merck Serono SA - Geneva, Suiza (una filial de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). DT era un empleado de EMD Serono, Inc., Boston, MA, EE.UU. (una filial de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania), cuando el manuscrito estaba en desarrollo.
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Autores de las contribuciones

Todos los autores participaron en el diseo, redaccin y revisin de este manuscrito y han aprobado la versin final para su presentacin.
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Agradecimientos
Los autores asumen la plena responsabilidad por el contenido de este examen y agradecer a Julian M Jenkins por su contribucin durante su tiempo con Merck Serono SA - Geneva. Los autores tambin agradecen Testamentos y Hannah Joanna Brown de Caudex Mdica (apoyada por Merck Serono SA - Geneva, Switzerland [una filial de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania]) por su ayuda en la preparacin del manuscrito.
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Biological versus chronological ovarian age: implications for assisted reproductive technology
Carlo Alviggi,
1

Peter Humaidan,2 Colin M Howles,3 Donald Tredway,4 and Stephen G Hillier5

Author information Article notes Copyright and License information This article has been cited by other articles in PMC.

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Abstract
Background

Women have been able to delay childbearing since effective contraception became available in the 1960s. However, fertility decreases with increasing maternal age. A slow but steady decrease in fertility is observed in women aged between 30 and 35 years, which is followed by an accelerated decline among women aged over 35 years. A combination of delayed childbearing and reduced fecundity with increasing age has resulted in an increased number and proportion of women of greater than

or equal to 35 years of age seeking assisted reproductive technology (ART) treatment.

Methods

Literature searches supplemented with the authors' knowledge.

Results

Despite major advances in medical technology, there is currently no ART treatment strategy that can fully compensate for the natural decline in fertility with increasing female age. Although chronological age is the most important predictor of ovarian response to follicle-stimulating hormone, the rate of reproductive ageing and ovarian sensitivity to gonadotrophins varies considerably among individuals. Both environmental and genetic factors contribute to depletion of the ovarian oocyte pool and reduction in oocyte quality. Thus, biological and chronological ovarian age are not always equivalent. Furthermore, biological age is more important than chronological age in predicting the outcome of ART. As older patients present increasingly for ART treatment, it will become more important to critically assess prognosis, counsel appropriately and optimize treatment strategies. Several genetic markers and biomarkers (such as anti-Mllerian hormone and the antral follicle count) are emerging that can identify women with accelerated biological ovarian ageing. Potential strategies for improving ovarian response include the use of luteinizing hormone (LH) and growth hormone (GH). When endogenous LH levels are heavily suppressed by gonadotrophin-releasing hormone analogues, LH supplementation may help to optimize treatment outcomes for women with biologically older ovaries. Exogenous GH may improve oocyte development and counteract the age-related decline of oocyte quality. The effects of GH may be mediated by insulin-like growth factor-I, which works synergistically with folliclestimulating hormone on granulosa and theca cells.
Conclusion

Patients with biologically older ovaries may benefit from a tailored approach based on individual patient characteristics. Among the most promising adjuvant therapies for improving ART outcomes in women of advanced reproductive age are the administration of exogenous LH or GH.
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Background
Over recent years, the average age of patients seeking infertility treatment has increased [1]. Since the development of effective contraception in the 1960s, women have been able to delay childbearing [2,3], and the average maternal age increased by approximately 5 years between the periods 1965-1969 and 1995-1999 [3]. The tendency towards deferred childbirth has also risen steadily since assisted

reproductive technology (ART) treatments for infertility became available in 1980 [4,5] (Fig. (Fig.11).

Figure 1 Mean age at first childbirth in European women between 1980 and 2005. Reproduced with permission from T. Sobotka (pers. commun.). After approximately 30 years of age, fertility decreases with increasing age, with a slow but steady decline in fertility in women aged between 30 and 35 years, which is followed by an accelerated decline [6,7]. Data from the 16th to the early 19th century show that women who married late were more likely to die childless; women who married when more than 35 years of age had twice the chance of dying childless compared with those who married when aged 30-34 years [8]. Thus, delayed childbearing reduces the chance of achieving a spontaneous pregnancy [6]. A combination of delayed childbearing and reduced natural fecundity with increasing age has resulted in a steady increase in the number and proportion of women aged 35 years who are seeking ART treatment [9]. Unfortunately, the outcomes of treatment with ART are also adversely affected by advanced patient age, and it is becoming increasingly important to optimize treatment outcomes for these older patients [10]. Although chronological age is the most important predictor of ovarian response to follicle-stimulating hormone (FSH), the rate of reproductive ageing varies considerably among individuals. Both environmental and genetic factors contribute to biological ovarian ageing. Thus, chronological and biological age are not always equivalent. We review here the principal developmental and endocrine mechanisms of ovarian ageing that underlie the variability between chronological and biological age. We will also discuss the effect of biological ovarian ageing on ART treatment outcomes and consider potential treatment strategies for those of advanced biological reproductive age.

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Methods
Electronic literature searches were performed via PubMed using combinations of the following keywords to identify relevant articles: 'AFC', 'age', 'AMH', 'ART', 'assisted reproduction', 'environmental', 'folliculogenesis', 'FSH', 'genetic', gonadotrophin', 'GH', 'infertility', 'LH', 'oogenesis' and 'ovarian'. All types of articles published in the English language were permitted and were unlimited by date of publication. The resulting publications were examined for relevance to the scope of the review (namely genetic and environmental factors that may influence ovarian ageing, the effect of biological ovarian ageing on ART outcomes, and potential treatment strategies for women of advanced biological reproductive age) and supplemented with other key publications that were known to the authors.
Ovarian function: folliculogenesis and oogenesis

The different stages of folliculogenesis are illustrated in Fig. Fig.22 [11]. At birth, the ovaries contain a stock of approximately 1-2 million oocytes that are arrested at the first meiotic prophase [12]. Oocytes at the first meiotic prophase undergo atresia or resume meiosis after activation by an ovulation-inducing luteinizing hormone (LH) surge to form the haploid gamete for fertilization. In fact, almost all (99.9%) of the oocytes present at birth undergo atresia via apoptotic mechanisms [13]. Indeed, the total number of viable oocytes present in the ovaries at the onset of puberty is a small fraction of that present at birth.

Figure 2 Life history of ovarian follicles endowment and maintenance, initial recruitment, maturation, atresia or cyclic recruitment, ovulation, and exhaustion. Reproduced with permission from McGee and Hsueh. Initial and cyclic recruitment of ovarian follicles. ... The life-cycle of preovulatory follicles can be broken down into three successive phases: initiation, which occurs from birth to old age and is independent of

gonadotrophic support; FSH-dependent progression, which requires tonic stimulation by FSH; and LH-responsive maturation, which occurs when FSHinduced genes fall under LH control, leading to oestrogen secretion and ovulation [14,15]. These processes ensure that the 'right' number of follicles are available at the 'right' stage of development, at the 'right' time in the menstrual cycle.

Early stages
Early stages of follicular growth are characterized by oocyte enlargement, granulosa cell proliferation (forming multiple layers around the oocyte) and development of the theca interna. From early infancy onwards, the proportion of the total number of healthy primordial follicles that proceeds to further development remains constant throughout a woman's reproductive life. Therefore, as the number of oocytes present in the ovaries decreases, the absolute number of developing follicles progressively declines with age [16]. The mechanisms responsible for initiating follicular growth are independent of gonadotrophins and may originate in the oocyte itself [17]. When a primordial follicle grows, the oocyte increases in size and the flattened cells surrounding it become cuboidal and proliferate to form the granulosa cell layer; the structure is then called a 'primary' follicle. All primary follicles that develop before puberty are destined to undergo atresia because the gonadotrophin support needed to promote full preovulatory growth is absent until shortly after this event [18]. Granulosa cells in healthy primary follicles continue to divide to produce two or more layers while the zona pellucida forms around the enlarging oocyte. Outside the basement membrane, a layer of cells differentiates from the stroma and becomes the theca interna. The structure is now called a preantral follicle.

Intermediate stages
When approximately three layers of granulosa cells have formed in preantral follicles, fluid-filled spaces appear between the granulosa cells and gradually become confluent to form a single large antrum. Antrum formation is gonadotrophin-dependent. In humans, this growth stage lasts until follicles are approximately 2-4 mm in diameter. Healthy antral follicles are on the brink of entering the terminal stages of preovulatory development. However, to do so, they require appropriate, cyclical gonadotrophin stimulation. Thus, all antral follicles that develop before puberty will become atretic.

Ovulation
Usually one preovulatory follicle develops during each menstrual cycle, increasing in diameter from approximately 5 mm at the beginning of the cycle to more than 20 mm at ovulation 2 weeks later. During its last 6 days or so of development, a follicle increasingly secretes oestrogen and inhibin (INH), the classic biomarkers of preovulatory follicular development. These hormones lead to discharge of the mid-

cycle LH surge from the pituitary gland, which in turn triggers resumption of oocyte meiotic maturation and ovulation.
The mechanisms of ovarian ageing

Follicular loss and the menopause

As a woman ages, her fecundity declines because of the loss of follicles from the ovary [19] and an associated reduction in oocyte quality [20]. The reduction in oocyte quality is in line with the increased incidence of miscarriages and chromosomal aberrations that occur after the age of 35 years [21]. The number of follicles in the human ovary declines at a rate that is bi-exponential. The rate of follicle loss more than doubles when the numbers fall below the critical level of 25,000; which occurs at approximately 37.5 years of age [22]. It has been suggested that a threshold number of follicles is required to maintain a regular menstrual cycle [23]. The peri-menopausal period is characterized by increasing irregularity in cycle length. The transition from peri-menopause to menopause is complete when approximately 1000 follicles remain in the ovaries; this occurs at an average age of 51 years. The time taken to reach this point from the critical threshold of 25,000 follicles seems to be fairly constant, at approximately 13 years [24]. Several years before menstrual cycles cease, initiation of follicular growth begins to accelerate, speeding up the loss of the residual follicular stock [25]; this occurs at approximately 35 years of age. This effect is associated with a gradual increase in circulating levels of FSH.

The central role of FSH in termination of folliculogenesis

FSH orchestrates the termination of folliculogenesis in human ovaries. The increase in circulating plasma FSH levels appears to be due mainly to reduced secretion of follicular growth and differentiation factors related to transforming growth factor-b that negatively affect the release of FSH from the pituitary gland. INH and anti-Mllerian hormone (AMH) are produced by immature ovarian follicles and help to regulate secretion of FSH by the pituitary gland [26,27]. As the number of immature follicles declines with age, negative feedback control on FSH secretion is relaxed, and basal circulating levels of FSH rise. High levels of FSH promote inappropriate maturation of the granulosa cells of the residual preantral (INH B-secreting) follicles containing ova that have not completed their gonadotrophin-independent growth phase. These follicles eventually become atretic, presumably because of the asynchronous maturation of their germinal and somatic components. The process is amplified as FSH levels continue to rise, until oestradiol and INH A levels also fall in the late peri-menopause, and menstrual cycles cease. The high FSH levels are also believed to underpin the gradual shortening of the follicular phase of the menstrual cycle with age, and the increased incidence of dizygotic twins [28].

Variability in reproductive ageing

Variability in ovarian ageing

The size of the initial oocyte stock, the proportion that undergoes atresia and the rate of initiation of growth of follicles are genetically determined variables [16,29]. Thus, the age at which the menopause occurs varies among individuals, and is determined mainly by genetic factors. The peri-menopausal period, from the onset of cycle irregularity to menopause, is reported to be approximately 6 years, regardless of the age at menopause [30]. Similarly, the onset of subfertility for each individual woman is believed to begin at a relatively fixed interval prior to the menopause. This is corroborated by data from ART studies: women who respond poorly to ovarian stimulation tend to reach the menopause earlier [31-34]. Women who respond poorly to ovarian stimulation may be at a stage between the accelerated decline and complete loss of fertility. Epidemiological studies show that 10% of women in the general population are menopausal by the age of 45 years [35,36]. Assuming a time interval of 13 years between the accelerated decline of ovarian follicles and complete loss of fertility, a woman who reaches the menopause at the age of 45 years may have begun a decline in follicle quantity and quality at approximately 32 years of age (although the maintenance of regular menstrual cycles would make her unaware of this possibility). Therefore, 10% of women may be at risk of unexplained reduced fecundity during their third decade. These women may have a poor response to ovarian stimulation, and could be described as having early 'biological ovarian ageing'.

Variability in ageing reflected by levels of gonadotrophins

FSH levels begin to increase long before the onset of menstrual cycle irregularity, and continue to rise thereafter [37,38]. Levels of both FSH and LH rise steadily during the period of follicle depletion during the peri-menopausal period, but the detailed dynamics involved are incompletely understood. The serum LH concentration usually starts to increase after the rise in FSH concentration, but in some cases this effect is not observed at all [39-41]. Ferrell et al. conducted a 5-year prospective study in order to investigate agerelated changes in LH and FSH, in a group of 156 women within an age range of 2558 years at the beginning of the study [42]. The participants provided daily urine samples for 6 months per year in five consecutive years. These samples were analysed for aggregate distributions with age, individual trajectories with age, and variance in age-specific estimates within and between women. The study confirmed that both FSH and LH levels increase with age, but the timing and magnitude of these changes were different for each hormone and varied among individuals. Both FSH and LH increased dramatically during the later perimenopausal stages. FSH levels increased from normal to high within a relatively short time frame in the peri-menopausal years (<5 years). Although the most rapid

increase in aggregate and individual FSH levels occurred after the age of 45, an increasing level of FSH was observed even in young women. However, any aggregate estimates of FSH or LH levels may be misleading as they represent a mixture of different trends seen in individuals, who have widely varying levels at different ages, and the rate of increase also differs among individuals. Figure Figure33illustrates that the serum FSH rise started at different FSH concentrations for each woman. Thus, the findings of Ferrell et al. [42] illustrate the variable rate of ovarian ageing among individuals reflected in gonadotrophin levels. Moreover, independent of chronological age, ovarian ageing affects both oocyte fecundity and quality [43] and can negatively impact on the outcome of ART.

Figure 3 Some women undergo premature menopause whereas others conceive naturally in their late forties. Reproduced with permission from Ferrell et al. Monitoring reproductive aging in a 5-year prospective study: aggregate and individual changes in luteinizing ...
Factors that influence the rate of ovarian ageing

Both genetic and environmental factors influence the rate of ovarian ageing and ovarian sensitivity to gonadotrophins.

Genetic influences on biological ovarian age and sensitivity to gonadotrophins

It is well established that genetic variations may affect ovarian response to gonadotrophins and ovarian ageing and even premature menopause. For instance, fragile X-associated primary ovarian insufficiency affects a proportion of female carriers of a mutated version of the FMR1 gene [44]. It has been suggested that certain single nucleotide polymorphisms also affect sensitivity to gonadotrophins and ovarian ageing [45]. An extreme example of the relevance of a genetic cause of reduced ovarian gonadotrophin sensitivity to accelerated biological ageing is provided by the FSH-

receptor haplo-insufficient knock-out mouse (FSH-R+/-); these animals consequently have ovarian insensitivity due to a reduced number of FSH receptors [46]. FSH-R+/- mice reach reproductive maturity earlier but have smaller litter sizes than their wild-type counterparts [47]. There is no difference in the total number of follicles in the ovaries of 3-month-old FSH-R+/- versus wild-type mice. However, the ovaries of 7-month-old FSH-R+/- mice contain significantly fewer oocytes than wild-type controls, and serum gonadotrophins are higher [47]. Additionally, it has been demonstrated that oocytes obtained from older women may have inadequate reserves of energy due to age-related accumulated effects on their mitochondrial DNA [48]. Such a deficit results in mitochondrial dysfunction and a potential increase in the frequency of non-dysfunction, abnormalities in chromatid separation. These events probably contribute to the age-related increase in oocyte aneuploidy and the subsequent raised risk of having a foetus with a chromosome abnormality [49,50]. Another study suggests that chaotic mosaicism in human pre-implantation embryos is correlated with a low mitochondrial membrane potential, and this mechanism programs the developmental fate of embryos [51]. The importance of genetic characteristics in determining ovarian cycle and ovarian morphology with respect to the FSH receptor has also been described [52]. Women with the FSH receptor Ser680/Ser680genotype, comprising approximately 20% of the female population, showed a significant increase in total menstrual cycle length and time from luteolysis to ovulation compared with control subjects (Asn680/Asn680 wild-type receptor). In addition, despite being normo-ovulatory, women with the Ser680 polymorphism displayed a significantly higher serum FSH level compared with the control population [52]. Consequently, this genotype is associated with a higher ovarian threshold to FSH and women with the Ser680 polymorphism have been reported to have a lower ovarian response to FSH stimulation during ART [53]. Although much research into ovarian resistance to gonadotrophins and ovarian ageing has focused on the gonadotrophin receptors, it is also important to consider the gonadotrophins themselves and other systems. A common variant of the LH gene (Trp8Arg and Ile15Thr of the beta subunit) encodes a protein with altered in vitro and in vivo activity [54], which thus may be less effective at supporting FSHstimulated multi-follicular growth, resulting in a suboptimal ovarian response to standard stimulation regimens and in higher drug consumption [55]. An increased prevalence of the LH gene, beta subunit variant has been reported in Japanese patients with premature ovarian failure [56] and in Japanese infertility patients [57]. Therefore, women with this gene variant could benefit from exogenous LH supplementation during ovarian stimulation. A possible link between ovarian age and the tumour suppressor gene, phosphatase and tensin homologue (PTEN) has been suggested. In a PTEN knock-out mouse model, all primordial ovarian follicles were activated prematurely [58]. In addition, although the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) gene is considered to be primarily associated with bone metabolism via Wnt signalling,

gene polymorphisms have been associated with a marked variation in circulating FSH levels in normal post-menopausal women [59].

Environmental influences on fecundity, biological ovarian age and sensitivity to gonadotrophins

Data from three epidemiological studies on the effect of biological and behavioural determinants of fertility in Bangladesh during 1975-1989 [60], 1981-1991 [61] and 1993-1994 [62] have shown that when women were stratified according to age there was a progressive decrease in fecundity rate, even among younger patients. Two studies reported that there was a significant effect of female education, female employment [61] and access to media (radio) on contraceptive use and a subsequent decline in fertility as women became more aware of family planning methods and viewed contraception more positively [62]. Lactational infecundity was also reported as a significant fertility-reducing factor in this population, although this factor was judged to remain constant while the fertility-reducing effect of contraception was predicted to increase [60]. Environmental factors may shorten the functional lifespan of a woman's ovaries. Diet may play a role in the occurrence of early menopause [63]. Cigarette smoking is one of the most common and important factors that has been found to reduce ovarian reserve [64]. Compounds in tobacco exert a deleterious effect on follicle maturation [65] and enhance follicle damage and premature ovarian failure [66]. The ovaries are extremely sensitive to aggressive chemotherapy or radiotherapy regimens for the treatment of cancer [67] and women receiving alkylating agents such as cyclophosphamide and chlorambucil are at particularly high risk of gonadal dysfunction [68]. Although the precise mechanisms involved are incompletely understood, ovarian histology studies have shown that follicle stores are depleted and ovarian atrophy occurs after chemotherapy or radiotherapy treatment [67,6972].

The effect of co-existing pathology on ovarian sensitivity to gonadotrophins

There is an association between endometriosis and infertility (30-50% of patients with endometriosis are infertile) but the visible endometriotic lesions contribute only a small proportion of the reduced fecundity of these women [73]. Data suggest that the adverse effects of endometriosis are not only related to abnormalities of reproductive anatomy but rather act to impair oocyte development [74]. A metaanalysis of data from two randomized trials showed that laparoscopic excision or ablation of lesions may improve the fertility of women with mild or moderate endometriosis [75]. There is also evidence of reduced responsiveness to gonadotrophins following laparoscopic ovarian cystectomy [76], suggesting that surgical treatment of endometriosis may further decrease a woman's ovarian reserve. Thus, it has been suggested that ovarian surgery should be undertaken only for the treatment of large

endometriotic cysts or to treat pain that is refractory to medical treatment or exclude malignancy [77].
Impact of chronological versus biological age on ART treatment outcomes

Although ART treatments are now available for patients experiencing fertility problems, the likelihood of successful outcomes decreases with increasing female age. Poor ovarian response to stimulation is more common in women aged 35 years as the ovaries become less sensitive to FSH with increasing age [78]. The probability of embryo implantation and successful live birth after in vitro fertilization (IVF) also declines progressively in women over the age of 35 years [79,80] (Fig. (Fig.4).4). However, the outcome for patients using donor eggs remains relatively constant with increasing age, demonstrating that poor outcomes in older women relate to oocyte rather than to uterine factors [81].

Figure 4 Pregnancy and live birth rates following ART decline with increasing age. Based on SART data. Thus, biological ovarian age may be more important for the prognosis of fertility treatment than chronological ovarian age [43]. As a greater proportion of older patients present for ART, it will become increasingly important to critically assess their prognosis in order to counsel them appropriately and optimize treatment strategies. The use of biomarkers and genetic markers may allow estimation of the biological ovarian age of individual patients. This information could assist greatly in informing patients and optimizing their management.

Biological ovarian age and ovarian response

As previously described, the menopause marks the depletion of follicles to below a critical threshold of approximately 1000, and the age at which menopause occurs is

highly variable [24]. Biological ovarian age, as assessed by ovarian response to FSH during ART, can be used to predict the time to menopause (Fig. (Fig.5).5). A retrospective cohort study showed that a low residual number of oocytes, as reflected by a low number of oocytes (0-3) retrieved at first IVF treatment, is an important predictor of the risk of an early menopausal transition [82]. Ovarian response to gonadotrophins may, therefore, be important for appropriate counselling and management of patients undergoing ART.

Figure 5 Poor response is indicative of older biological age. In vitrofertilization poor response to follicle-stimulating hormone is associated with earlier age of menopause. de Boer et al. Increased risk of early menopausal transition and natural menopause after ...

Biological ovarian age and pregnancy rates

Biological ovarian age as assessed by FSH levels is an important prognostic factor for IVF-related pregnancy rates (Fig. (Fig.6).6). Studies have shown that elevated basal FSH levels are associated with a poor response to ovarian stimulation, which may be due to reduced oocyte numbers and can lead to lower ART pregnancy rates [83-86]. Akande et al. studied the ability of fertilized oocytes to implant successfully in relation to ovarian age as indicated by basal FSH levels. The authors reported that ovarian ageing affects both oocyte fecundity and quality, and can occur independently of chronological age [43].

Figure 6 Reduction in the rate of live births per embryo transferred against both increasing chronological age and increasing basal FSH in a prior spontaneous menstrual cycle. Akande et al. Biological versus chronological ageing of oocytes, distinguishable by ...
ART management strategies for patients with biological ovarian ageing

Despite major advances in medical technology, there is currently no ART treatment strategy that can fully compensate for the natural decline of fertility with increasing age [2]. For example, simply using a high dose (300 IU) of FSH during ART will not improve pregnancy rates among women with an expected poor response (antral follicle count [AFC] [2-5 mm] < 5) [87]. Various adjuvant therapies for improving ART outcomes in women of advanced reproductive age have been suggested, such as the administration of exogenous LH or growth hormone (GH). Several potentially useful biomarkers are also emerging that can identify women with accelerated biological ovarian ageing. Patients with biologically older ovaries may benefit from a tailored approach based on individual characteristics to maximize the chances of the low numbers of healthy follicles developing successfully.

Assessment of biological age using biomarkers

Although the diagnostic accuracy and clinical value of currently available tests of ovarian reserve is modest [88], there has been much interest in the use of basal hormone levels (serum FSH, AMH, INH B) or the AFC prior to stimulation. The decreasing sensitivity of the ovaries to FSH with age is reflected by rising basal serum FSH levels, which provide a crude surrogate marker of biological ovarian age when paired with the chronological age. The AFC represents a better marker than either chronological age or basal FSH for assessing the ovarian biological age, and may be used to select older patients who have a good prognosis for IVF [89]. Older patients undergoing ovarian stimulation for IVF generally have lower AFCs than younger patients. A high AFC gives an older patient a better prognosis for IVF treatment outcome [90-92]. However, different genetic characteristics with respect to the FSH receptor may mean that using AFC as a sole assessment of IVF prognosis may be confounded in some women. Women

with the FSH receptor Ser680/Ser680 genotype show a significantly greater increase in AFC during the early follicular phase compared with the Asn680/Asn680 (wild-type) genotype, and Ser680/Ser680 genotypes demonstrate ovarian resistance to FSH [52]. Because of their production by immature ovarian follicles, AMH and INH are also promising biomarkers of ovarian ageing [93,94]. Early follicular phase serum AMH levels correlate with the number of antral follicles [94-96] and oocytes retrieved [97,98] and live birth after ovarian stimulation [99]. AMH levels also decline progressively during the 5 years prior to the menopause [100]. Baseline AMH levels have been used successfully to individualize ovarian stimulation [101]. A recent study demonstrated that using a mixed treatment strategy of gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) long agonist or antagonist protocols (rather than simply adjusting the FSH dose) resulted in good clinical pregnancy rates [101]. Importantly, it was shown that the use of a GnRH antagonist regimen for women with reduced circulating AMH levels (1-4.9 pmol/l) was associated with a trend towards increased clinical pregnancy rates, and reduced cycle cancellations and treatment burden compared with other study populations [101].

LH supplementation
The 'two cell - two gonadotrophin' model highlighted the role of LH in androgen production and release throughout folliculogenesis, and founded the concept that granulosa and theca cells are distinct follicular compartments regulated by FSH and LH, respectively [15,102]. This classic model has since been revised to take account of the induction of granulosa cell LH receptor expression by FSH during advanced stages of antral follicular development [15,103-105]. Thus, LH regulates and integrates both granulosa and theca cell function during late preovulatory development. FSH and LH cooperate to induce the local production of growth factors, which are required for the paracrine regulation of follicular maturation (although LH supersedes FSH to sustain granulosa cell function during intermediate-late stages of folliculogenesis) [106,107]. It has been proposed that a lack of either gonadotrophin may be counteracted by higher levels of the other. Indeed, FSH activity can be totally substituted by LH once granulosa cells express adequate numbers of LH receptors [104,108]. Conversely, increasing the dose of exogenous FSH during controlled ovarian stimulation can overcome GnRH-agonist mediated reduction of LH in many women. This hypothesis explains why a low LH concentration or activity (below a subcritical threshold) may lead to impaired granulosa paracrine signalling and a correspondingly higher requirement for FSH. Furthermore, this theory gave rise to a suggestion that women with ovarian resistance to exogenous FSH, such as those with biologically older ovaries, may benefit from LH supplementation. Although some studies have failed to show an effect of LH supplementation in older women

(35 years [109,110] or 40 years [111]), evidence of a beneficial effect of LH supplementation is gradually accumulating. In a prospective randomized study using a long GnRH down-regulation protocol, significantly lower implantation and pregnancy rates were observed in women aged 35 years than in those aged <35 years when only recombinant human (r-h)FSH was used for ovarian stimulation (P < 0.03 and P < 0.05, respectively); however, no age-related differences were found in women who received supplementation with rhLH [112]. Moreover, the implantation rate among women aged 35 years who received r-hLH was significantly higher than in those who did not (P < 0.05) [112]. Similarly, the clinical pregnancy rate among patients aged 35 years at their first ART cycle was significantly higher if they received r-hLH than if they did not [113]. In a randomized controlled trial (using a GnRH antagonist), LH supplementation was associated with a significant improvement in implantation rates in women aged 36-39 years than stimulation with only FSH (26.7% vs 18.9%; P = 0.03), but this effect was not observed in younger patients [114]. Another positive effect of LH supplementation was reported in a study of women aged >37 years at risk of a poor ovarian response (FSH > 7.6 IU/l) who received a flexible GnRH antagonist protocol with r-hLH supplementation, which resulted in a significantly greater number of mature oocytes than did a standard GnRH agonist short protocol [115]. Recent studies have attempted to define specific patient populations that would benefit most from LH supplementation. The greatest benefit of LH in ART has been seen in women with reduced responsiveness to gonadotrophin stimulation [116121], which, it could be hypothesized, are those with biologically older ovaries. These early data are supported by a Cochrane systematic review in which a significantly higher pooled estimate of ongoing pregnancy was demonstrated in a sub-analysis of data from poor responders who received r-hLH supplementation [116]. LH could improve treatment outcomes following ART without affecting oocyte numbers, for example via beneficial effects of LH on oocytes via indirect routes such as cumulus cells [122]. Cumulus cells play a vital role in the maturation of oocytes during folliculogenesis. The direct action of LH may protect cumulus cells from apoptosis, so that they can continue to support the developing oocyte until ovulation, and ensure that the oocyte can sustain fertilization and early phases of embryogenesis [122]. Given the conflicting evidence and debate, more randomized-controlled trials are required to fully explore the potential utility of LH supplementation in IVF protocols.

GH supplementation
mRNA transcripts for the GH receptor are expressed in human oocytes and throughout pre-implantation embryonic development [123,124]. Indeed, human GH (hGH) receptors are present in cumulus cells, and both immature germinal vesicle (GV) and mature metaphase II stage oocytes [124]. Low concentrations of

hGH in follicular fluid are associated with total fertilization failure, cleavage failure and poor embryo morphology [125]. It is likely that GH plays a role in the final stages of human oocyte maturation and early embryogenesis as it does for several other mammalian species [124]. hGH stimulates cytoplasmic maturation and may have a positive role in increasing total cell number in the embryo and in decreasing apoptosis [126], as described in bovine species [127]. In addition, GH is reported to upregulate the synthesis of insulin-like growth factor (IGF)-I, which acts to amplify the effects of FSH on granulosa and theca cells [128]. These observations suggested a possible role for hGH in in vitro oocyte maturation during ART. Early studies have confirmed that the addition of hGH to culture medium improves in vitro maturation of immature GV oocytes [129,130]. Thus, the in vitro use of hGH may offer an opportunity to rescue cycles in which a high proportion of immature oocytes are retrieved [130]. The use of hGH in the management of female subfertility was first reported in the early 1990s [131,132] and since then its clinical use has been controversial. Although there are substantial in vitro data showing the critical importance of the IGF-IGFBP family (IGF-I, IGF-II and their binding proteins) to follicular development [133,134], subsequent studies failed to demonstrate a therapeutic advantage [135-141]. Interestingly, recent studies have shown more promising results. In a randomized trial of 100 women aged >40 years, co-stimulation with hGH (8 IU daily) led to significantly higher plasma and intrafollicular oestradiol levels, and clinical pregnancy and live birth rates, than did a standard ovarian stimulation protocol [142]. These data suggest that hGH may improve the potential for oocyte development and counteract the age-related decline of oocyte quality [142]. Kucuk et al. reported a significant increase in the number of oocytes recovered in poor responders receiving GH co-treatment with a GnRH agonist long protocol [128]. A recent systematic review and meta-analysis on the use of hGH in poor responders to ovarian stimulation concluded that there is some evidence to support a beneficial effect of GH on pregnancy rates [143]. Four placebo-controlled studies of poor responders were identified [131,136,139,144] and data from 82 patients were pooled. The addition of GH to ovarian stimulation protocols was shown to significantly increase live birth rates (odds ratio 5.22, 95% confidence interval 1.0924.99; P = 0.04).
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Conclusion
Biological ovarian age is more important than chronological age in predicting the outcome of ART. An increasing number of older patients are now presenting for ART treatment, and efforts should be made to critically assess each patient's biological ovarian age in order to counsel them appropriately regarding prognosis, and optimize individual treatment. When endogenous LH levels are heavily suppressed by GnRH analogues, LH supplementation may help to optimize

treatment outcomes for women with biologically older ovaries. The potential genetic influences on ovarian gonadotrophin sensitivity discussed here are intriguing, and have encouraged an approach based on systems biology to further improve our understanding of gonadal function and ageing. Such translational medical research could refine the use of current therapies, producing valuable predictive models to guide use of current treatments, and may ultimately lead to a range of new therapies.
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Competing interests
CA, SH and PH have declared no conflicts of interest. CMH is an employee of Merck Serono S.A. - Geneva, Switzerland (an affiliate of Merck KGaA, Darmstadt, Germany). DT was an employee of EMD Serono, Inc., Rockland, MA, USA (an affiliate of Merck KGaA, Darmstadt, Germany) when the manuscript was in development.
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Authors' contributions
All authors were involved with the design, writing and reviewing of this manuscript and have approved the final version for submission.
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Acknowledgements
The authors take full responsibility for the content of this review and wish to thank Julian M Jenkins for his contribution during his time with Merck Serono S.A. Geneva. The authors also thank Hannah Wills and Joanna Brown of Caudex Medical (supported by Merck Serono S.A. - Geneva, Switzerland [an affiliate of Merck KGaA, Darmstadt, Germany]) for their assistance in the preparation of the manuscript.
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