Ministerul Sntii Comisia Consultativ de Obstetric i Ginecologie

Colegiul Medicilor din Romnia Comisia de Obstetric i Ginecologie

Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia

Institutul pentru Ocrotirea Mamei i Copilului "Alfred Rusescu" Bucureti

Tocoliza

SERIA GHIDURI CLINICE PENTRU OBSTETRIC I GINECOLOGIE Ghidul 11/Revizia 0 12.12.2010

Publicat de Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia i Colegiul Medicilor din Romnia Editor: Andreea Vultur Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia; Colegiul Medicilor din Romnia, 2010. Grupul de Coordonare a procesului de elaborare a ghidurilor ncurajeaz schimbul liber i punerea la dispoziie n comun a informaiilor i dovezilor cuprinse n acest ghid, precum i adaptarea lor la condiiile locale. Orice parte din acest ghid poate fi copiat, reprodus sau distribuit, fr permisiunea autorilor sau editorilor, cu respectarea urmtoarelor condiii: (a) materialul s nu fie copiat, reprodus, distribuit sau adaptat n scopuri comerciale; (b) persoanele sau instituiile care doresc s copieze, reproduc sau distribuie materialul, s informeze Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia; Colegiul Medicilor din Romnia; i (c) Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia; Colegiul Medicilor din Romnia s fie menionate ca surs a acestor informaii n toate copiile, reproducerile sau distribuiile materialului. Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Sntii prin Ordinul 1524/2009 cu modificrile i completrile ulterioare i avizat favorabil de Colegiul Medicilor din Romnia i de Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia. Precizri Ghidurile clinice pentru Obstetric i Ginecologie sunt elaborate sistematic la nivel naional cu scopul de a asista personalul medical pentru a lua decizii n ngrijirea pacientelor cu afeciuni ginecologice i obstetricale. Ele prezint recomandri de bun practic medical clinic bazate pe dovezi publicate, pentru a fi luate n considerare de ctre medicii obstetricieni/ginecologi i de alte specialiti, precum i de celelalte cadre medicale implicate n ngri jirea pacientelor cu afeciuni ginecologice i obstetricale. Dei ghidurile reprezint o fundamentare a bunei practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, ele nu intenioneaz s nlocuiasc raionamentul practicianului n fiecare caz individual. Decizia medical este un proces integrativ care trebuie s ia n considerare circumstanele individuale i opiunea pacientei, precum i resursele, caracterele specifice i limitrile instituiilor de practic medical. Se ateapt ca fiecare practician care aplic recomandrile n scopul diagnosticrii, definirii unui plan terapeutic sau de urmrire, sau al efecturii unei proceduri clinice particulare s utilizeze propriul raionament medical independent n contextul circumstanial clinic indiv idual, pentru a decide orice ngrijire sau tratament al pacientei n funcie de particularitile acesteia, opiunile diagnostice i curative disponibile. Instituiile i persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informaia coninut n ghid s fie corect, redat cu acuratee i susinut de dovezi. Dat fiind posibilitatea erorii umane i/sau progresele cunotinelor medicale, ele nu pot i nu garanteaz c informaia coninut n ghid este n totalitate corect i complet. Recomandrile din acest ghid clinic sunt bazate pe un consens al autorilor privitor la abordrile terapeutice acceptate n momentul actual. n absena dovezilor publicate, ele sunt bazate pe consensul experilor din cadrul specialitii. Totui, ele nu reprezint n mod necesar punctele de vedere i opiniile tuturor clinicienilor i nu le reflecta in mod obligatoriu pe cele ale Grupului Coordonator. Ghidurile clinice nu sunt gndite ca directive pentru un singur curs al diagnosticului, managementului, tratamentului sau urmririi unui caz, sau ca o modalitate definitiv de ngrijire a pacientei. Variaii ale practicii medicale pot fi necesare pe baza circumstanelor individuale i opiunii pacientei, precum i resurselor i limitrilor specifice instituiei sau ti pului de practic medical. Acolo unde recomandrile acestor ghiduri sunt modificate, abaterile semnificative de la ghiduri trebuie documentate n ntregime n protocoale i documente medicale, iar motivele modificrilor trebuie justificate detaliat. Instituiile i persoanele care au elaborat acest ghid i declin responsabilitatea legal pentru orice inacuratee, informaie perceput eronat, pentru eficacitatea clinic sau succesul oricrui regim terapeutic detaliat n acest ghid, pentru modalitatea de utilizare sau aplicare sau pentru deciziile finale ale personalului medical rezultate din utilizarea sau aplicarea lor. De asemenea, ele nu i asum responsabilitatea nici pentru informaiile referitoare la produsele farmaceutice menionate n acest ghid. n fiecare caz specific, utilizatorii ghidurilor trebuie s verifice literatura de specialitate specific prin intermediul surselor independente i s confirme c informaia coninut n recomandri, n special dozele medicamentelor, este corect. Orice referire la un produs comercial, proces sau serviciu specific prin utilizarea numelui comercial, al mrcii sau al productorului, nu constituie sau implic o promovare, recomandare sau favorizare din partea Grupului de Coordonare, a Grupului Tehnic de Elaborare, a coordonatorului sau editorului ghidului fa de altele similare care nu sunt menionate n document. Nici o recomandare din acest ghid nu poate fi utilizat n scop publicitar sau n scopul promovrii unui produs. Toate ghidurile clinice sunt supuse unui proces de revizuire i actualizare continu. Cea mai recent versiune a acestui ghid poate fi accesat prin Internet la adresa www.sogr.ro sau www.ghiduriclinice.ro. Tiprit la R.A. Monitorul Oficial Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei Tocoliza / coord.: prof. dr. Bogdan Marinescu; ed. dr. Andreea Vultur. Bucuresti : Oscar Print, 2011 ISBN 978-973-668-281-0

I. II. 618.2

Marinescu, Bogdan (coord.) Vultur, Andreea (ed.)

Cuprins
1 2 3 Introducere .................................................................................................................................................... 1 Scop ............................................................................................................................................................... 1 Metodologie de elaborare............................................................................................................................. 2 3.1 Etapele procesului de elaborare .......................................................................................................... 2 3.2 Principii ................................................................................................................................................ 2 3.3 Data reviziei ......................................................................................................................................... 2 Structur ........................................................................................................................................................ 2 Evaluare i diagnostic .................................................................................................................................. 3 5.1 Indicaiile i condiiile de iniiere a tocolizei .......................................................................................... 3 5.2 Contraindicaiile tocolizei ..................................................................................................................... 4 Conduita ........................................................................................................................................................ 5 6.1 Clasificarea tocoliticelor ....................................................................................................................... 5 6.2 Alegerea tocoliticului ............................................................................................................................ 6 6.3 Tocoliza de ntreinere ......................................................................................................................... 8 Urmrire i monitorizare............................................................................................................................... 8 Aspecte administrative ................................................................................................................................. 9 Bibliografie .................................................................................................................................................... 9 Anexe ........................................................................................................................................................... 12 10.1 10.2 10.3 Anexa 1. Lista participanilor la ntlnirea de Consens de la Bucureti, 10 12 decembrie 2010 .... 13 Anexa 2. Grade de recomandare i nivele ale dovezilor ................................................................... 14 Anexa 3. Administrarea terapiei tocolitice ......................................................................................... 15

4 5

7 8 9 10

ii

Grupul de Coordonare a elaborrii ghidurilor

Comisia Consultativ de Obstetric i Ginecologie a Ministerului Sntii Prof. Dr. Szab Bla Comisia de Obstetric i Ginecologie a Colegiului Medicilor din Romnia Prof. Dr. Vlad Tica Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia Prof. Dr. Bogdan Marinescu Institutul pentru Ocrotirea Mamei i Copilului "Alfred Rusescu" Bucureti Prof. Dr. Gabriel Bnceanu Institutul Est European de Sntate a Reproducerii Dr. Mihai Horga

Membrii Grupului Tehnic de Elaborare a ghidului

Coordonator Profesor Dr. Bogdan Marinescu Scriitor Dr. Andreea Vultur Membri Dr. Dorina Codreanu Dr. Mircea Preda

Mulumiri
Mulumiri experilor care au revizuit ghidul: Profesor Dr. Gabriel Bnceanu Profesor Dr. Dimitrie Mugur Nanu Mulumim Fondului ONU pentru Populaie pentru sprijinul tehnic i financiar acordat procesului dezvoltrii ghidurilor clinice pentru obstetric i ginecologie. Mulumim Dr. Alexandru Epure pentru coordonarea i integrarea activitilor de dez voltare a ghidurilor clinice pentru obstetric i ginecologie.

iii

Abrevieri
AGREE AINS ATI AV BCF bpm cm CU FDA g GTE HELLP HTA HTP i.v. L mcg mEq mg Mg min ml Mm Hg Mmol Nr. OMS ONU Pg Pic/ min RCIU RPM TA UNFPA VG Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (Revizia Ghidurilor pentru Cercetare i Evaluare) Antiinflamatorii nonsteroidiene anestezie terapie intensiv Alura ventricular Bti cardiace fetale Bati pe minut Beta Centimetru Contracii uterine Food and Drug administration Grame Grupului Tehnic de Elaborare (a ghidurilor clinice) (Sindrom) Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets. Hipertensiune arterial Hipertensiune pulmonar Intravenos Litru Micrograme Miliechivaleni Miligrame Magneziu Minut Mililitru Milimetri coloan de mercur Milimol Numr Organizaia Mondial a Sntii Organizaia Naiunilor Unite Prostaglandine Picturi pe minut Retard de cretere intrauterin Rupere prematur de membrane Tensiune arterial United Nations Population Fund (Fondul ONU pentru Populaie) Vrst gestaional

iv

1 INTRODUCERE
Naterea prematur reprezint cel mai important factor de prognostic negativ pentru evoluia ulterioar a unui ft, att n ceea ce privete supravieuirea, ct i calitatea vieii. Dei naterea prematur este definit drept naterea nainte de 37 de sptmni de amenoree ncheiate, cea mai mare mortalitate i morbiditate este nregistrat la (1) feii nscui nainte de 34 de sptmni. Prevenirea i tratamentul travaliului prematur devin as tfel importante (2) pentru a preveni efectele adverse asupra ftului. Incidena naterii premature n rile dezvoltate este ntre 8 -10%. n cazul instalrii travaliului prematur tocoliza reprezint o soluie de a obine beneficii pe termen scurt. Tocoliza reprezint demersul medicului de inhibare a contraciilor uterine cu scopul ntrzierii travaliului. Tocoliza realizat cu succes nseamn reducerea contraciilor uterine la aproximativ 4-6 contracii pe or fr a se mai nregistra modificri la nivelul colului uterin. Pentru multe paciente aflate n travaliu prematur tocoliza poate s nu reprezinte o soluie. Travaliul poate fi mult prea avansat, de exemplu, sau prelungirea sarcinii ar putea deveni periculoas datorit infeciei intrauterine sau datorit decolrii placentare. De asemenea, trebuie luate ntotdeauna n considerare efectele adverse asupra mamei. Tocoliza trebuie indicat de medic n dou situaii: n cazul travaliului prematur n scopul mbuntirii prognosticului fetal, n msura n care ntrzierea naterii se face cu scopul administrrii de corticosteroizi sau n vederea transferului mamei ctre un centru de gradul II sau III. n hipertonia uterin (tocoliza acut) n scopul prevenirii complicaiilor (suferina fetal i ruptura uterin) sau pentru a facilita manevra de versiune extern n sarcina la termen. Ghidul de fa nu va face referire la acestea din urm, scopul ghidului fiind acela de a rezuma dovezile existente n ceea ce privete eficiena utilizrii tocoliticelor pentru prevenirea naterii premature, precum i acela de a ndruma medicul n practica zilnic.

2 SCOP
Scopul acestui ghid este de a standardiza procedura de tocoliz pentru a scdea morbiditatea i mortalitatea fetal datorate naterii premature. Ghidul clinic pentru tema Tocoliza se adreseaz personalului de specialitate obstetric -ginecologie, precum i medicilor de familie ai cror paciente doresc s procreeze, dar i personalului medical din alte specialiti ce se confrunt cu problematica abordat (neonatologie, ATI, neurologie pediatric). Prezentul ghid clinic pentru obstetric i ginecologie este elaborat pentru satisfacerea urmtoarelor deziderate: creterea calitaii unui serviciu medical, a unei proceduri medicale referirea la o problem cu mare impact pentru starea de sntate sau pentru un indicator specific reducerea variaiilor n practica medical (cele care nu sunt necesare) reducerea unui risc sau eliminarea unei incertitudini terapeutice aplicarea evidenelor n practica medical; diseminarea unor nouti stiinifice integrarea unor servicii sau proceduri (chiar interdisciplinare) creterea ncrederii personalului medical n rezultatul unui act medical ghidul constituie un instrument de consens ntre clinicieni ghidul protejeaz practicianul din punctu l de vedere al malpraxisului ghidul asigur continuitatea ntre serviciile oferite de medici i de asistente ghidul permite structurarea documentaiei medicale ghidul permite oferirea unei baze de informaie pentru analize i comparaii

armonizarea practicii medicale romneti cu principiile medicale internaional acceptate Acest ghid clinic pentru obstetric i ginecologie este conceput pentru aplicare la nivel naional. Ghidul clinic precizeaz standardele, principiile i aspectele fundamentale ale manag ementului particularizat unui caz concret clinic, care trebuie respectate de practicieni, indiferent de nivelul unitii sanitare n care activeaz. Se prevede ca acest ghid s fie adaptat la nivelul seciilor de obstetric i ginecologie sub forma unor pr otocoale. Ghidurile clinice sunt mai rigide dect protocoalele, ele fiind realizate la nivel naional de grupuri tehnice de elaborare respectnd nivele de dovezi tiinifice, trie a afirmaiilor, grade de recomandare. Protocoalele reprezint modalitatea de aplicare a ghidurilor clinice naionale n context local i specific exact ntr -o situaie clinic anume ce anume trebuie fcut, de ctre cine i cnd. Ele permit un grad mai mare de flexibilitate i reflect circumstanele i variaiile locale datorate diferitelor tipuri de ngrijire clinic la un anumit nivel .

Pagina 1

3 METODOLOGIE DE ELABORARE
3.1 Etapele procesului de elaborare Ca urmare a solicitrii Ministerului Sntii de a sprijini procesul de elaborare a ghidurilor clinice pentru obstetric-ginecologie, Fondul ONU pentru Populaie (UNFPA) a organizat n 8 septembrie 2006 la Casa ONU o ntlnire a instituiilor implicate n elaborarea ghidurilor clinice pentru obstetric -ginecologie. A fost prezentat contextul general n care se desfoar procesul de redactare al ghidurilor i implicarea diferitelor instituii. n cadrul ntlnirii, s-a decis constituirea Grupului de Coordonare a procesului de elaborare al ghidurilor. A fost de asemenea prezentat metodologia de lucru pentru redactarea ghidurilor, a fost prezentat un plan de lucru i au fost agreate responsabilitile pentru fiecare instituie implicat. A fost aprobat lista de subiecte ale ghidurilor clinice pentru obstetric-ginecologie i pentru fiecare ghid au fost aprobai coordonatorii Grupurilor Tehni c de Elaborare (GTE) pentru fiecare subiect. n data de 14 octombrie 2006, n cadrul Congresului Societii de Obstetric i Ginecologie din Romnia a avut loc o sesiune n cadrul creia au fost prezentate, discutate n plen i agreate principiile, metodol ogia de elaborare i formatului ghidurilor. Pentru fiecare ghid, coordonatorul a nominalizat componena Grupului Tehnic de Elaborare, incluznd un scriitor i o echip de redactare, precum i un numr de experi externi pentru recenzia ghidului. Facilitarea i integrarea procesului de elaborare a tuturor ghidurilor a fost efectuat de un integrator. Toate persoanele implicate n redactarea sau evaluarea ghidurilor au semnat Declaraii de Interese. Scriitorii ghidurilor au fost instruii asupra metodologiei redactrii ghidurilor conform medicinii bazate pe dovezi, dup care au elaborat prima versiune a ghidului, n colaborare cu membrii GTE i sub conducerea coordonatorului ghidului. Dup verificarea ei din punctul de vedere al principiilor, structurii i fo rmatului acceptat pentru ghiduri i formatarea ei a rezultat versiunea 2 a ghidului, care a fost trimis pentru revizia extern la experii selectai. Coordonatorul i Grupul Tehnic de Elaborare au luat n considerare i ncorporat dup caz comentariile i propunerile de modificare fcute de recenzorii externi i au redactat versiunea 3 a ghidului. Aceast versiune a fost prezentat i supus discuiei detaliate punct cu punct n cadrul un ei ntlniri de Consens care a avut loc la Bucureti n perioada 10 12 decembrie 2010. Participanii la ntlnirea de Consens sunt prezentai n Anexa 1. Ghidurile au fost dezbtute punct cu punct i au fost agreate prin consens din punct de vedere al coninutului tehnic, gradrii recomandrilor i formulrii. Evaluarea final a ghidului a fost efectuat utiliznd instrumentul Agree elaborat de Organizaia Mondial a Sntii (OMS). Ghidul a fost aprobat formal de ctre Comisia Consultativ de Obstetric i Ginecologie a Ministerului Sntii, Comisia de Obstetric i Ginecologie a Colegiul Medicilor din Romnia i Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia. 3.2 Principii

Acest ghid clinic a fost conceput cu respectarea principiilor de elaborare a Ghidurilor clinice pentru obstetric i ginecologie aprobate de Grupul de Coordonare al elaborrii ghidurilor i de Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia. Fiecare recomandare s-a ncercat a fi bazat pe dovezi tiinifice, iar pentru fiecare afirmaie a fost furnizat o explicaie bazat pe nivelul dovezilor i a fost precizat puterea tiinific (acolo unde exist date). Pentru fiecare afirmaie a fost precizat alturat tria afirmaiei (Standard, Recomandare sau Opiune) conform definiiilor din Anexa 2. Pe parcursul ghidului, prin termenul de medic se va nelege medicul de specialitate obstetric i ginecologie, cruia i este dedicat n principal ghidul clinic. Acolo unde s -a considerat necesar, specialitatea medicului a fost enunat n clar, pentru a fi evitate confuziile de atribuire a responsabilit ii actului medical. 3.3 Data reviziei

Acest ghid clinic va fi revizuit n 2013 sau n momentul n care apar dovezi tiinifice noi care modific recomandrile fcute.

4 STRUCTUR
Acest ghid clinic pentru obstetric i ginecologie este structurat n 4 capitole specifice temei abordate: Evaluare (aprecierea riscului) i diagnostic Conduita (prevenie i tratament) Urmrire i monitorizare Aspecte administrative

Pagina 2

5 EVALUARE I DIAGNOSTIC
5.1 Standard Indicaiile i condiiile de iniiere a tocolizei E

n momentul nceperii terapiei tocolitice medicul trebuie s exclud urmtoarele dou situaii: mascarea unei patologii subiacente cum ar fi infecia supra-diagnosticarea travaliului prematur

Argumentare

Patologia subiacent nerecunoscut poate determina complicaii materne i fetale iar supra-diagnosticarea travaliului prematur duce la utilizarea nejustificat a tocoliticelor cu consecinele acestora.

Standard

Medicul trebuie s stabileasc clinic diagnosticul de travaliu prematur la o gravid cu vrsta gestaional ntre 26 i 37 de sptmni de amenoree n prezena ambelor condiii enunate mai jos: contracii uterine evideniate de ctre medic cu o durat de cel puin 30 de secunde ce apar de cel puin 4 ori ntr-un interval de 20 de minute sau/i modificri de col (scurtarea i/ sau dilatarea colului)

Argumentare

Suspiciunea de travaliu prematur trebuie verificat cu atenie deoareace numai n funcie (1) de acest lucru decizia de a interveni va fi luat corect.

Standard

Starea de bine materno-fetal trebuie confirmat de ctre medic din punct de vedere anamnestic, clinic i paraclinic.

Recomandare

Se recomand medicului s iniieze tocoliza n absena membranelor amniocoriale rupte ntre 26 i 37 SA.

Recomandare

Se recomand medicului s iniieze tocoliza n prezena membranelor amniocoriale rupte ntre 26 i 34 SA.

Opiune Argumentare

ntre 35-37 sptmni de amenoree medicul poate indica utilizarea unui plan de tratament individual (ft relativ maturat pulmonar). Administrarea de corticosteroizi antenatal nainte de 34 sptamni de amenoree se asociaz cu o reducere semnificativ statistic a sindromului de detres respiratorie a nou nscutului (OR 0.36,95% CI 0.27-0.48). Administrarea dup 34 sptmni de amenoree nu s-a dovedit a avea semnificaie statistic din punctul de vedere al sindromului de (2) detres respiratorie a nou-nascutului, dei exist studii care arat oarecare beneficii.

A Ia

Recomandare

Pentru a selecta gravidele care nu sunt n travaliu prematur, ca diagnostic diferenial, se recomand medicului s utilizeze msurarea ecografic transvaginal a colului i determinarea fibronectinei fetale din fundul de sac vaginal posterior. Cele dou teste au o bun valoare predictiv negativ. Dac fibronectina fetal este negativ i la msurarea cu transductorul vaginal lungimea colului este peste 2.5 cm riscul de travaliu prematur este mic i nu trebuie instituit (4) tocoliza.
(1, 3)

Argumentare

Ia

Standard

Medicul trebuie s utilizeze terapia tocolitic dac cele cteva zile ctigate vor fi utilizate pentru corticoterapie cu scopul maturrii pulmonare fetale sau pentru transferul gravidei (5) ctre o unitate de gradul II sau III.

Pagina 3

Argumentare

Exist n prezent cel puin 17 studii clinice randomizate cupr inznd un total de 2284 de (6) paciente luate n studiu comparndu-se tocoliza cu lipsa tratamentului sau placebo . Multe studii au inclus i terapia de meninere a tocolizei numai dac i dup ce contraciile au ncetat. Unele studii au exclus pacientele cu membrane rupte dar n alte studii acestea au fost incluse. Cel mai evaluat tocolitic a fost ritodrinium. Acesta are predominant efecte 2-mimetice, relaxnd musculatura n muchiul uterin, arteriole i bronhii. Alte tocolitice evaluate au fost isoxuprinum-ul, terbutalinum-ul, megnesii sulfas, indometacinum-ul i atosibanul. Utilizarea tocoliticelor a fost asociat cu reducerea procentului de nateri n 24 de ore (OR 0.47; 95% CI 0.29 -0.77), 48 de ore (OR 0.57; 95% CI 0.38-0.83) i 7 zile (OR 0.60; 95% CI 0.38-0.95). Efectul a fost semnificativ statistic pentru beta-agoniti, indometacinum i atosiban, dar nu i pentru magnesii sulfas. Exist un singur studiu ce compar utilizarea trinitratului de glicerin cu placebo (33 de (7). paciente), dar mult prea mic pentru a trage nite concluzii Exist de asemenea studii ce (8) compar atosibanul cu placebo . Concluziile acestor studii sunt consistente cu cele prezentate mai sus. Nu exist studii placebo -controlate pentru blocanii canalelor de calciu.

Ia

Ib

Standard

Atunci cnd diagnosticul de travaliu prematur a fost stabilit, medicul trebuie s stabileasc condiiile de instituire a tocolizei, adic: s stabileasc viabilitatea fetal s determine vrsta gestaional cu ct mai mare exactitate s exclud suferina fetal prin monitorizare cardiotocografic pe o durat de cel puin 30 de minute n caz de ruptur prematur de membrane s recolteze produs biologic pentru culturi cervicale pentru examen bacteriologic, culturi i antibiogram (vezi ghidul RPM) s evalueze starea mamei din punct de vedere clinic i paraclinic: istoric, examen clinic i paraclinic

5.2 Standard

Contraindicaiile tocolizei E

Inainte de iniierea tocolizei medicul trebuie s evalueze urmtoarele contraindicaii ale acesteia: Contraindicaii absolute: HTA indus de sarcin form sever (preeclampsie, eclampsie, sindrom HELLP) moarte fetal in utero corioamniotit decolare de placent malformaii fetale incompatibile cu viaa extrauterin metroragie important suferin fetal acut diagnosticat ecografic sau prin monitorizare cardiotocografic sarcina peste 37 sptmni complete de amenoree

alergie cunoscut la tocoliticul ales Contraindicaii relative: travaliu avansat (col ters; dilatatia orificiului uterin peste 5 cm) urmtoarele boli materne: Argumentare HTA matern form medie boal cardiac matern hipertiroidism matern diabet zaharat dezechilibrat

Continuarea cursului sarcinii la gravidele cu preeclampsie, eclampsie sau sindrom HELLP) prezint riscuri crescute de morbiditate i mortalitate matern. Continuarea cursului sarcinii dup moartea fetal in utero prezint un risc crescut de complicaii infecioase materne.

Pagina 4

Continuarea cursului sarcinii n caz de corioamniotit prezint un risc crescut de complicaii infecioase fetale i de metroragie n postpartum. Decolarea de placent se soldeaz cu suferin fetal acut i chiar moarte fetal. Continuarea cursului sarcinii n situaia n care ftul prezint o malformaie incompatibil cu viaa extrauterin prezint un risc crescut pentru complicaii materne i nu aduce nici un beneficiu pentru ft. Continuarea cursului sarcinii n cazul apariiei unei hemoragii importante prezint riscuri crescute de morbiditate i mortalitate matern. Continuarea cursului sarcinii n cazul apariiei suferinei fetale prezint un risc crescut de moarte fetal in utero. Nu exist nici un beneficiu documentat al tocolizei pentru ftul la termen n condiiile n care reaciile adverse materne nu sunt de neglijat. Administrarea oricrui medicament pentru care sunt documentate antecedente alergice predispune la reacii anafilactice potenial amenintoare de via. Tocoliticele prezint efecte adverse aa nct terapia tocolitic este indicat doar dup examinarea atent a riscurilor i beneficiilor poteniale. n cazul sarcinilor cu ft considerat neviabil (VG sub 23 sptmni complete de amenoree) terapia tocolitic nu este n general indicat deoarece potenialul acestora de prelungire a duratei sarcinii este limitat i ftul are anse foarte mici de supravieuire. n cazul sarcinilor cu VG peste 34 sptmni complete de amenoree riscul mortalitii i morbiditii neonatale este redus i terapia tocolitic nu este indicat de rutin datorit potenialelor complicaii materne. n cazul feilor cu RCIU exist un echilibru fragil ntre riscul de afectare sever sau deces in utero i riscul prematuritii iar administrarea tocoliticelor este permis doar atunci cnd examinarea ecografic Doppler a arterelor ombilicale arat flux diastolic prezent, pentru a ntrzia naterea pn la obinerea efectului corticosteroizilor administrai la mam. (9) Eficiena tocoliticelor n travaliul avansat este redus , dar administrarea acestora poate fi luat n considerare pentru ctigarea timpului necesar transferului grav idei ntr-o unitate de nivel superior. Datorit potenial frecventelor complicaii materne determinate de efectele secundare cardiovasculare i metabolice ale majoritii tocoliticelor, administrarea acestora trebuie luat n considerare cu deosebit pruden n cazul existenei oricrei patologii materne (asociat sarcinii sau indus de sarcin) a crei evoluie este agravat de administrarea tocoliticelor. E

Standard Argumentare

Medicul trebuie s respecte contraindicaiile absolute ale tocolizei enumerate anter ior. Nerespectarea acestor contraindicaii determin creterea morbiditii materne fr obinerea de beneficii fetale.

6 CONDUITA
6.1 Recomandare Clasificarea tocoliticelor A

Se recomand ca medicul s indice una dintre urmtoarele cate gorii de tocolitice: 2-simpatomimetice blocani ai canalelor de calciu antagoniti ai receptorilor de oxitocin sulfat de magneziu inhibitori ai sintezei de prostaglandine donori de oxid nitric

Argumentare

Fiecare dintre aceste categorii i-a dovedit eficiena n realizarea tocolizei n cadrul (2) studiilor clinice randomizate.

Ib

Pagina 5

6.2 Standard

Alegerea tocoliticului A

De prim intenie medicul trebuie s utilizeze ca medicaie tocolitic una din urmtoarele clase de medicamente: blocani ai canalelor de calciu (nifedipinum), blocani ai receptorilor de oxitocin (atosiban) sau 2-simpatomimetice (conform Anexei 3) Atosibanul sau nifedipinum-ul par a fi preferate ntruct au efecte adverse mai puine i eficacitate comparabil. Atosibanul este liceniat pentru utilizarea sa n acest scop pe (1) cnd nifedipinum-ul nu. 2-simpatomimeticele au o frecven destul de mare de efecte adverse neplcute pentru gravid i uneori severe. Efectele adverse ale 2-simpatomimeticelor comparativ cu lipsa tratamentului sau placebo includ palpitaii (48% la -agoniti versus 5% la cazurile control), tremor (39% versus 4%), grea (20% versus 12%), cefalee (23% versus 6%) i dureri precordiale (2). (10% versus 1%) Au fost raportate i efecte adverse severe (un numr mic de decese materne la pacientele care urmau acest tratament). Edemul pulmonar reprezint de asemenea o complicaie sever, asociat de obicei cu o hidratare intensiv. A fost raportat (2) n cadrul unui studiu clinic un singur caz de edem pulmonar la 852 de paciente intrate n studiu. Pentru alte clase de tocolitice (magnesii sulfas, indometacinum sau atosiban) (2). au fost raporate mai puine efecte adverse i cu o frecven mai mic de apariie De exemplu, pentru magnesii sulfas 7% din paciente au ntrerupt tratamentul comparativ cu niciuna pentru placebo i niciuna din paciente nu a ntrerupt tratamentul cu indometacinum. Pentru atosiban, singurul efect advers documentat este greaa (11% fa (3) de 5% pentru placebo). Atosibanul a fost comparat cu trei -mimetice diferite (ritodrinum, salbutamolum-ul i (4-6) terbutalinum) ntr-un studiu multicentric cuprinznd 733 de paciente. Studiul a demonstrat c exist o mic diferen ntre medicamente n ceea ce privete ntrzierea naterii. La pacientele la care a fost administrat atosiban 317/361 (88%) nu nscuser la 48 de ore de la administrare, comparativ cu 330/372 (89%) la care a fost administrat un -mimetic ( RR 0.99; 95% CI 0.94-1.04), n timp ce, la 7 zile, 287/361 (80%) nu nscuser nc comparativ cu 288/ 372 (77%) (RR 1.03; 95% CI 0.20-1.40). Atosibanul a fost asociat ns cu mai puine efecte adverse dect -mimeticele, cum ar fi dureri precordiale (1% pentru atosiban comparativ cu 5% pentru -mimetice), palpitaii (2% versus 16%), tahicardie (6% versus 76%), hipotensiune (3% versus 6%), dispnee ( 0.3% versus 7%), grea (12% versus 16%), vrsturi (7% versus 22%) i cefalee (10% versus (6). 19%). A existat un singur caz de edem pulmonar la grupul cu atosiban ( la o pacient care primise salbutamolum pentru apte zile), i dou cazuri la grupul cu -mimetice. Ritodrinum a fost comparat cu atosibanul, nifedipinumul, nitroglicerinum i indometacinumul n cteva studii randomizate. Exist dou studii clinice comparnd (7-8) nifedipinul versus -mimetice care au ajuns la concluzii similare. n ambele studii nu exist suficiente date pentru a concluziona asupra mortalitii neonatale. Nifedipinumul a fost asociat cu o ans mai mare de a nu se produce naterea n 48 de ore, un risc mai mic de sindrom de detres respiratorie sau admisie n secia de terapie intensiv i mai puine efecte adverse materne dect -mimeticul, respectiv ritodrinum. Exist un singur (8) studiu unde s-au raportat mai puine cazuri de ntreruperi ale tratamentului d atorate efectelor adverse n cazul nifedipinumului comparativ cu -mimetice (0% versus 7%). Un alt studiu a raportat mai puine efecte adverse la pacientele aflate sub terapie cu (7) nifedipinum dect cele aflate sub terapie cu ritodrinum (16% versus 45%) O metaanaliz Cochrane recent (11 trialuri i 870 de paciente) a analizat blocanii canalelor de ( 9) calciu comparativ cu ali ageni tocolitici, n pricipal -mimetice. Studiul a demonstrat de asemenea c utilizarea blocantelor canalelor de calciu se asociaz cu scderea numrului de paciente ce nasc n interval de 48 de ore (RR 0.73; 95% CI 0.54 -0.98) precum i a celor ce nasc n decurs de apte zile (RR 0.76; 95% CI 0.59 -0.99). Cu toate acestea, utilizarea tocoliticului nu s-a asociat i cu scderea numrului de nateri nainte de 34 de sptmni de amenoree ( RR 0.84; 95% CI 0.70 -1.02) sau nainte de 37 de sptmni de amenoree ( RR 0.91; 95% CI 0.79 -1.06) i nu s-a nregistrat nici un efect semnificativ asupra mortalitii perinatale ( RR 1.39; 95% CI 0.60-3.24). Blocanii canalelor de calciu par s se asocieze cu reducerea riscului de detres respiratorie ( RR 0.64; CI 0.45-0.91) i a icterului neonatal ( RR 0.73; 95% CI 0.57 -0.93), comparativ cu alte tocolitice. n cazul utilizrii nifedipinumului exist studii unde a fost sugerat un risc (10) teoretic de afectare a circulaiei fetale sau placentare. Dei acest lucru nu a fost confirmat cu date clinice, se consider n prezent c sunt necesare mai multe date n ceea ce privete sigurana administrrii sale, att pe termen scurt ct i pe termen lung. Un alt studiu recent a comparat donorii de oxid nitric (n principal nitroglicerinum) cu ali (11) ageni tocolitici: ritodrinum, magnesii sulfas i beta-blocani (4 trialuri, 433 de paciente).

Argumentri

Ia

Ia

Ia

Ib

Pagina 6

Dei nu exist date suficiente pentru a trasa o concluzie clar despre eficacitatea comparativ a cestor ageni, donorii de oxid nitric par s se asocieze cu mai puine efecte adverse materne. Trei studii clinice (209 paciente) au comparat indometacinumul cu -mimetice . Nu exist date suficiente pentru a trage o concluzie clar despre diferenele care ar exista n ceea ce privete eficacitatea, dar indometacinumul pare a avea mai puine efecte adverse dect -mimeticele. Exist ns unele suspiciuni legate de eventuale riscuri pentru ft n ceea ce privete administrarea de indometacinum: nchiderea prematur a canalului arterial, vasoconstricie cerebral i renal, enterocolit necrozant toate legate de (15,16) administrarea de doze mari i expunere prelungit. Antiinflamatoarele nonsteroidiene nu se recomand astfel n practica curent pn nu vor fi disponibile date noi. Concluzionnd, dac pacienta necesit terapie tocolitic, ritodrinum -ul nu pare s mai reprezinte medicaia de prim alegere. Alternativele de genul atosiban sau nifedipinum par s aib eficacitate comparabil n ceea ce privete ntrzierea naterii cu cteva zile i mai puine efecte adverse materne. Rmne nc incert dac exist avantaje (1) substaniale i n ceea ce privete prognosticul fetal sau neonatal.
(12-14)

Ib

Ia

Standard

In cazul n care opteaz pentru administrarea blocantelor de calciu per os medicul trebuie s le indice sub form de nifedipinum, comprimate de 10 mg conform protocoalelor detaliate n Anexa 3. Blocantele canalelor de calciu au mai puine efecte adverse dect 2-simpatomimeticele i, dup ultimele studii, aceeai poten terapeutic cu acestea, fiind n ultimul timp tot (9) mai mult preferate

Argumentare

Ia

Standard Argumentare

n cazul n care opteaz pentru administrarea 2-simpatomimeticelor medicul trebuie s le indice conform protocoalelor detaliate n Anexa 3. 2-simpatomimeticele sunt eficiente n prelungirea sarcinii cu 48 ore, n acest fel fiind de folos n obinerea timpului necesar pentru exercitarea efectului de maturare pulmonar (29) fetal al corticosteroizilor administrai la mam

A Ia

Standard Argumentare

Medicul trebuie s previn pacienta despre apariia efectelor adverse ale 2simpatomimeticelor, mai ales a palpitaiilor. 2-simpatomimeticele au o frecven destul de mare de efecte adverse neplcute pentru gravid i uneori severe. Efectele adverse ale 2-simpatomimeticelor comparativ cu lipsa tratamentului sau placebo includ palpitaii (48% la -agoniti versus 5% la cazurile control), tremor (39% versus 4%), grea (20% versus 12%), cefalee (23% versus 6%) i dureri precordiale (10% versus 1%). Au fost raportate i efecte adverse severe (un numr mic de decese materne la pacientele care urmau acest tratament). Edemul pulmonar reprezint de asemenea o complicaie sever, asociat de obicei cu o hidratare intensiv. A fost raportat n cadrul unui studiu clinic un singur caz de edem pulmonar la 852 de (2, 5) paciente intrate n studiu

A Ia

Standard Argumentare

In cazul n care opteaz pentru administrarea antagonitilor de oxitocin (Atosiban), medicul trebuie s l indice conform protocoalelor detaliate n Anexa 3. Atosibanul a fost comparat cu trei -mimetice diferite (ritodrinum, salbutamolum-ul i (5, 6) terbutalinum) ntr-un studiu multicentric cuprinznd 733 de paciente. Studiul a demonstrat c nu exist diferene statistic semnificative ntre medicamente n ceea ce privete ntrzierea naterii, dar antagoniii de oxitocinum au foarte puine efecte adverse (22) comparativ cu 2-simpatomimeticele. Pentru atosiban, singurul efect advers (3) documentat este greaa (11% fa de 5% pentru placebo).

A Ia

Recomandare

Se recomand medicului s indice administrarea de inhibitori ai sintezei prostaglandinelor, sub form de indometacinum, supozitoare, ca terapie tocolitic alternativ conform protocoalelor din Anexa 3. Inhibitorii sintezei PG sunt eficieni n realizarea tocolizei, avnd puine efecte adverse (23) materne.

Argumentare

Ia

Pagina 7

Standard Argumentare

Medicul trebuie s nu indice administrarea inhibitorilor sintezei PG la vrste gestaionale de la i peste 32 sptmni de amenoree. Sunt strict contraindicai pentru c determin nchiderea prematur a canalului arterial la (15, 16) ft.

B III

Recomandare Argumentare

I se recomand medicului s nu indice de rutin utilizarea de magnesii sulfas, n scop tocolitic. Magnesii sulfas s-a dovedit ineficient n prelungirea duratei sarcinii.
(24)

A Ia

Opiune Argumentare

Medicul poate indica donorii de oxid nitric (nitroglicerinium gliceril-trinitrat, isosorbid) ca ageni tocolitici. Uzul lor este limitat de compliana redus a pacientelor datorit efectel or adverse (cefalee, hipotensiune), iar la ora actual nu exist suficiente studii care s susin (25) utilizarea acestora.

A Ia

6.3 Recomandare Argumentare

Tocoliza de ntreinere A

Se recomand medicului s nu administreze medicaie tocolitic de ntreinere, de rutin. Datele oferite pn acum de analize sistematice cu privire la utilizarea sau nu a (17) mimeticelor per os (220 de paciente) , a terapiei cu magneziu per os (100 de paciente) (18) (19) sau a oricrui tip de tocoliz de ntreinere nu au oferit date clare cu privire la eficacitatea acestora n ceea ce privete prevenirea naterii premature sau n ceea ce privete consecinele acesteia dup ameninarea de natere prematur. Exist n plus un (20) studiu care a comparat atosibanul subcutanat cu placebo. Dei atosibanul a ntrziat urmtorul episod de travaliu prematur, nu exist date suficiente cu privire la ali parametri de prognostic. Nu exist suficiente date pentru a concluziona dac este sau nu util tocoliza de ntreinere dup episodul de travaliu prematur. Din aceste motive terapia de ntreinere nu se recomand de rutin.

Ia

7 URMRIRE I MONITORIZARE
Standard Medicul trebuie s monitorizeze cu atenie att gravida ct i ftul pe tot parcursul administrrii tocoliticului: monitorizare clinic i cardiotocografic pn la amendarea contraciilor termometrizare de 4 ori pe zi TA, AV i CU dup cum urmeaz: La interval de 30 min (primele 2-4 ore), apoi E

La interval de 2 ore (primele 24 ore), apoi La interval de 6 ore Argumentare Metoda de monitorizare mai sus menionat reprezint o experien de buna practic (1) medical recomandat i aprobat de Colegiul Britanic de Obstetric i Ginecologie. E

Standard

n funcie de tocoliticul ales medicul trebuie s monitorizeze atent apariia i agravarea efectelor adverse specifice fiecrui tocolitic n parte (vezi Anexa 3)

Pagina 8

Standard

n cazul utilizrii Magnesii Sulfas ca tocolitic medicul va monitoriza urmtoarele: semne vitale materne (TA, AV, Frecven respiraii): La fiecare 15 min n primele 2 ore La fiecare 30 min n urmtoarele 2 ore Apoi la fiecare 60 min pe tot parcursul perfuziei cu Magnesii Sulfas

BCF continuu nivelul magneziului seric n funcie de doz, la minim 2 ore la fiecare 60 min pe tot parcursul perfuziei cu Magnesii Sulfas: intrrile i eliminri de lichide proteinele urinare reflexele osteo-tendinoase prezena cefaleei, tulburrilor vizuale sau durerilor epigastrice E

Opiune

Dac episodul ameninrii de natere prematur a fost depit, medicul poate s aib n vedere externarea n urmtoarele condiii: col scurtat sarcin unic acces facil la spital suport social la domiciliu (transport la orice or, telefon) activitate zilnic limitat complian bun

8 ASPECTE ADMINISTRATIVE
Standard Fiecare unitate medical public sau privat care utilizeaz tocolitice i va redacta protocoale proprii bazate pe prezentele standarde. E

Standard

Tocoliza trebuie iniiat doar n spital i doar de ctre medicul familiarizat cu implicaiile i potenialele ei complicaii.

9 BIBLIOGRAFIE
Introducere 1. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Tocolytic drugs for women in preterm labour. Clinical Guideline No.1 (B) October 2002 2. EnkinM, Keirse MJNC, Neilson J, Crowther C, Duley LMM, Hodnett E, et al. Guide to Effective Care in rd Pregnancy and Childbirth. 3 ed. Oxford: Oxford University Press; 2000. Evaluare i diagnostic 1. Gian Carlo Di Renzo, Lluis Cabero Roura and the European Association of Perinatal Medicine-Study Group on Preterm Birth. Guidelines for the management of spontaneous preterm labor. J. Perinat. Med. 34 (2006) 359-366. Sinclair JC. Meta-analysis of randomized controlled trials of antenatal corticosteroid for the prevention of respiratory distress syndrome: discussion. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:335-44. Goepfert AR, RL Goldenberg, B Mercer, J Iams, P Meis, A Moawad, E Thom, JP VanDorsten, SN Caritis, G Thurnau, M Miodovnik, M Dombrowski, JM Roberts, D McNellis: The preterm prediction study: quantitative fetal fibronectin values and the prediction of spontaneous preterm birth. The National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units network. Am J Obstet Gynecol 183 (2000) 1480. SOGC Clinical Practice Guidelines 102. Ultrasound cervical assessment in predicting preterm birth. J SOGC 23 (2001) 418. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Tocolytic drugs for women in preterm labour. Clinical Guideline No.1 (B) October 2002. Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolytics for preterm labour: a systematic review. Obstet Gynecol 1999; 94:869-77.

2. 3.

4. 5. 6.

Pagina 9

7.

Smith GN, Walker MC, Mc Grath MJ. Randomized double-blind, placebo controlled pilot study assessing nitroglycerin as a tocolytic. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106:739-9. 8. Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor B, et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labour: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1173-83. 9. Gabbe: Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies, 5th ed. Diagnosis of Preterm Labor. 10. The Royal Womens Hospital Clinical Practice Guidelines. Labour: Preterm Tocolysis. 2006 www.rwh.org.au 11. Clinical Guidelines King Edward Memorial Hospital Perth Western Australia. Preterm labour. 2005. Guideline No B 2.5 12. Berghella V, JE Tolosa, K Kuhlman, S Weiner, RJ Bolognese, RJ Wapner: Cervical ultrasonography compared with manual examination as a predictor of preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 177 (1997) 723 13. Ultrasound Cervical Lentgh for the Prediction of Preterm Labor: http://www.icsi.org/knowledge/detail.asp?catID=107&itemID=956 14. Peaceman AM, WW Andrews, JM Thorp, SP Cliver, A Lukes, JD Iams, L Coultrip, N Eriksen, RH Holbrook, J Elliott, C Ingardia, M Pietrantoni: Fetal fibronectin as a predictor of preterm birth in patients with symptoms: a multicenter trial. Am J Obstet Gynecol 177(1997)13 Conduit 1. 2. 3. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Tocolytic drugs for women in preterm labour. Clinical Guideline No.1 (B) October 2002. Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolytics for preterm labour: a systematic review. Obstet Gynecol 1999; 94:869-77. Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor B, et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labour: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1173-83. Worldwide Atosiban versus Bea-agonists Study Group. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. BJOG 2001; 108: 133-42. Moutquin JM, Sherman D, Cohen H, Mohide PT, Hochner-Celnikier D, Fejgin M, et al. Double blind, randomized, controlled trial of atosiban and ritodrine in the treatment of preterm labour: a multicentric effectiveness and safety study. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1191-9. French/ Australian Atosiban Investigators Group. Treatment of preterm labour with the oxytocin antagonist atosiban: a double-blind, randomized controlled comparison with salbutamol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 98: 177-85. Oei SG, Mol BW, de Kleine MJ, Brolmann HA. Nifedipine versus ritodrine for suppression of preterm labour: a meta-analysis. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78: 783-8. Tsatsaris V, Papatsonis D, Goffinet F, Dekker G, Carbonne B. Tocolysis with nifedipine or beta-adrenergic agonists: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2001; 97: 840-7. King JF, Flenady VJ, Papatsonnis DNM, Dekker GA, Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2002; (3). Harake B, Gilbert RD, Ashwal S, Power GG. Nifedipine: effects on fetal and maternal haemodynamics in pregnant sheep. Am J Obstet Gynecol 1987; 157: 1003-8. Duckitt K, Thornton S. Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2002; (3). Morales Wj, Smith SG, Angel JL, OBrien Wf, Knuppel RA. Efficacy and safety of indomethacin versus ritodrine in the management of preterm labour: a randomized study. Obstet Gynecol 1989; 74: 567-72. Besiger RE, Niebyl JR, Keyes WG, Johnson TR. Randomized comparative trial of indomethacin and ritodrine for the long-term treatment of preterm labour. Am J Obstet Gynecol 1991; 164: 981-6. Kurki T, Eronen M, Lumme R, Ylikorkala O. A randomized double-dummy comparison between indomethacin and nylidrin in threatened preterm labour. Obstet Gynecol 1991; 78: 1093-7. Eronen M, Pesonen E, Kurki T, Ylikorkala O, Hallman M. The effects of indomethacin and a betasympathomimetic agent on the fetal ductus arteriosus during treatment of premature labour: a randomized double-blind study. Am J Obstet Gynecol 1991: 164: 141-6. Norton ME, Merrill J, Cooper BA, Keller JA, Clyman RI. Neonatal complications after the administration of indomethacin for preterm labour. N Engl J Med 1993 329: 1602-7. Macones GA, Berlin M, Berlin JA. Efficacy of oral beta-agonist maintenance therapy in preterm labour: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 313-7. Crowther CA, Moore V. Magnesium for preventing preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Databases Syst Rev 2001; (1).

4. 5.

6.

7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

16. 17. 18.

Pagina 10

19. Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM, Gaudier FL, Delke I. Efficacy of maintenance therapy after acute tocolysis: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1999; 181: 484-90. 20. Valenzuela GJ, Sanchez-Ramos L, Romero R, Silver HM, Koltun WD, Millar L, et al. Maintenance treatment of preterm labour with the oxytocin antagonist atosiban. The Atosiban PTL-098 Study Group. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 1184-90. 21. King, J.F., Flenady, V.J., Papatsonis, D.N.M., Dekker, G.A., Carbonne, B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labor ( Cochrane Review ). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. no.: CD002255. 22. Coomarasamy, A., Knox, E.M., Gee, H., Khan, K.S. Oxytocin antagonists for tocolysis in preterm labour a systematic review. 21/11/2002 23. King, J., Flenady, V., Cole, S., Thornton, S. Cyclo-oxygenaze (COX) inhibitors for treating preterm labour ( Cochrane Review ). The Cochrane Library, Issue 3, 2006 24. Crowther, C.A., Hiller, J.E., Doyle, L.W. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour ( Cochrane Review ). The Cochrane Library, Issue 3, 2006. 25. Duckkit, K., Thornton, S. Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour ( Cochrane Review ). The Cochrane Library, Issue 3, 2006 26. Papatsonis D, Flenady V, Liley H. Maintenance therapy with oxytocin antagonists for inhibiting preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 1. Art. No.: CD005938. DOI: 10.1002/14651858.CD005938. 27. Dodd JM, Crowther CA, Dare MR, Middleton P. Oral betamimetics for maintenance therapy after threatened preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD003927. DOI: 10.1002/14651858.CD003927. 28. Naik Gaunekar N, Crowther CA. Maintenance therapy with calcium channel blockers for preventing preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD004071. DOI: 10.1002/14651858.CD004071. 29. Anotayanonth S, Subhedar NV, Neilson JP, Harigopal S. Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 4. Art. No.: CD004352. DOI: 10.1002/14651858.CD004352.pub2 Urmrire i monitorizare The Royal Womens Hospital. Labour: Preterm Tocolysis. Clinical Practice Guidelines; last updated 09Aug-2006 Anexe 1. 1. 2. 3. Tocolytic drugs for women in preterm labour Royal College of Obstetricians and Gynecologists Obstetrics & Gynecology: October 1999 Volume 94 Issue 4 p 572-576 Maternal and Fetal Cardiovascular Effects of Transdermal Glyceryl Trinitrate and Intravenous Ritodrine; Black, Rebecca S. MB BChir; Less, Cristoph; Thompson, Catherine PhD; Pickles, Andrew PhD; Campbell, Stuart

Pagina 11

10 ANEXE
Anexa 1. Lista participanilor la ntlnirea de Consens de la Bucureti, 10 12 decembrie 2010 Anexa 2. Grade de recomandare i nivele ale dovezilor Anexa 3. Administrarea terapiei tocolitice

Pagina 12

10.1

Anexa 1. Lista participanilor la ntlnirea de Consens de la Bucureti, 10 12 decembrie 2010

Prof. Dr. Virgil Ancr, Clinica ObstetricGinecologie, Spitalul Clinic de Urgenta "Sf. Pantelimon" Bucureti Dr. Stelian Bafani, Clinica Obstetric-Ginecologie I, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Constana Prof. Dr. Gabriel Bnceanu, IOMC, Maternitatea "Polizu" Bucureti Dr. Metin Beghim, Clinica Obstetric-Ginecologie I, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Constana Conf. Dr. Elena Iolanda Blidaru, Clinica ObstetricGinecologie II, Maternitatea Cuza Voda Iai Prof Dr. tefan Buureanu, Clinica ObstetricGinecologie III, Maternitatea Elena-Doamna" Iai Dr. Gabriela Caracostea, Clinica ObstetricGinecologie I, Spitalul Judeean Universitar de Urgen Cluj-Napoca Dr. Bogdan Clinescu, IOMC, Maternitatea "Polizu" Bucureti Prof. Dr. Petru Chitulea, Spitalul Clinic de Obstetrica-Ginecologie Oradea Dr. Dorina Codreanu, Spitalul Clinic de ObstetricGinecologie "Panait Srbu" Bucureti Dr. Anca Teodora Constantin, Ministerul Sntii SL Dr. Gheorghe Cruciat, Clinica ObstetricGinecologie I, Spitalul Judeean Universitar de Urgen Cluj-Napoca Ana Derumeaux, UNFPA Dr. Gabriela Dumitru, IOMC, Maternitatea "Polizu" Bucureti Dr. Alexandru Epure, Clinica ObstetricGinecologie, Spitalul Clinic Caritas "Acad. N. Cajal" Bucureti Prof. Dr. Mihai Georgescu Brila, Clinica Obstetrica Ginecologie II, Spitalul Universitar Craiova Conf. Dr. Dorin Grigora, Clinica ObstetricGinecologie I, Spitalul Clinic de Obstetric i Ginecologie "Dr. Dumitru Popescu" Timioara Dr. Mihai Horga, Institutul Est European de Sntate a Reproducerii Prof. Dr. Vasile Valeric Horhoianu, Clinica Obstetric-Ginecologie, Spitalul Universitar Bucureti Dr. Raluca Ioan, IOMC, Maternitatea "Polizu" Bucureti Dr. Cristian Anton Irimie, Ministerul Sntii Alexandru Costin Ispas, Clinica ObstetricGinecologie, Spitalul Clinic Caritas "Acad. N. Cajal" Bucureti

Prof. Dr. Bogdan Marinescu, Spitalul Clinic de Obstetric-Ginecologie "Panait Srbu" Bucureti Dr. Claudia Mehedinu, Clinica ObstetricGinecologie, Spitalul Clinic Caritas "Acad. N. Cajal" Bucureti Dr. Doina Mihilescu, Clinica ObstetricGinecologie, Spitalul Universitar de Urgen "Elias" Bucureti Prof. Dr. Dimitrie Nanu, Clinica ObstetricGinecologie, Spitalul Clinic Caritas "Acad. N. Cajal" Bucureti Prof. Dr. Liliana Novac, Clinica ObstetricGinecologie I, Spitalul Clinic Municipal "Filantropia" Craiova Conf. Dr. Anca Ptracu, Clinica ObstetricGinecologie II, Spitalul Clinic Municipal "Filantropia" Craiova Dr. Mircea Gabriel Preda, Spitalul Clinic de Obstetric-Ginecologie "Panait Srbu" Bucureti Prof. Dr. Zenovia Florentina Pricop, Clinica Obstetric-Ginecologie III Elena-Doamna" Iai Conf. Dr. Lucian Pucaiu, Clinica ObstetricGinecologie I, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Trgu-Mure Conf. Dr. Manuela Cristina Russu, Clinica Obstetric-Ginecologie, Spitalul "Dr. I. Cantacuzino" Bucureti Prof. Dr. Florin Stamatian, Clinica ObstetricGinecologie I, Spitalul Judeean Universitar de Urgen Cluj-Napoca Conf. Dr. Anca Stnescu, Maternitatea "Bucur", Spitalul Clinic de Urgenta Sf Ioan Bucuresti Prof. Dr. Silvia Stoicescu, IOMC, Maternitatea "Polizu" Bucureti Conf. Dr. Nicolae Suciu, IOMC, Maternitatea "Polizu" Bucureti Prof. Dr. Bla Szab, Clinica Obstetric-Ginecologie I, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Trgu-Mure Dr. Alma tefnescu, IOMC, Maternitatea "Polizu" Bucureti Dr. Roxana ucu, Clinica Obstetric-Ginecologie, Spitalul Clinic Caritas "Acad. N. Cajal" Bucureti Prof. Dr. Vlad Tica, Clinica Obstetric-Ginecologie I, Spitalul Clinic Judeean de Urgen Constana Dr. Andreea Vultur, Spitalul Clinic de ObstetricGinecologie "Panait Srbu" Bucureti

Pagina 13

10.2

Anexa 2. Grade de recomandare i nivele ale dovezilor

Tabel 1. Clasificarea triei aplicate gradelor de recomandare Standard Recomandare Opiune Standardele sunt norme care trebuie aplicate rigid i trebuie urmate n cvasitotalitatea cazurilor, excepiile fiind rare i greu de justificat. Recomandrile prezint un grad sczut de flexibilitate, nu au fora standardelor, iar atunci cnd nu sunt aplicate, acest lucru trebuie justificat raional, logic i documentat. Opiunile sunt neutre din punct de vedere a alegerii unei conduite, indicnd faptul c mai multe tipuri de intervenii sunt posibile i c diferii medici pot lua decizii diferite. Ele pot contribui la procesul de instruire i nu necesit justificare.

Tabel 2. Clasificarea puterii tiinifice gradelor de recomandare Grad A Grad B Grad C Necesit cel puin un studiu randomizat i controlat ca parte a unei liste de studii de calitate publicate pe tema acestei recomandri (nivele de dovezi Ia sau Ib). Necesit existena unor studii clinice bine controlate, dar nu randomizate, publicate pe tema acestei recomandri (nivele de dovezi IIa, IIb sau III). Necesit dovezi obinute din rapoarte sau opinii ale unor comitete de experi sau din experiena clinic a unor experi recunoscui ca autoritate n domeniu (nivele de dovezi IV). Indic lipsa unor studii clinice de bun calitate aplicabile direct acestei recomandri. Recomandri de bun practic bazate pe experiena clinic a grupului tehnic de elaborare a acestui ghid.

Grad E

Tabel 3. Clasificarea nivelelor de dovezi Nivel Ia Nivel Ib Nivel IIa Nivel IIb Nivel III Nivel IV Dovezi obinute din meta-analiza unor studii randomizate i controlate Dovezi obinute din cel puin un studiu randomizat i controlat, bine conceput Dovezi obinute din cel puin un studiu clinic controlat, fr randomizare, bine concepute Dovezi obinute din cel puin un studiu quasi-experimental bine conceput, preferabil de la mai multe centre sau echipe de cercetare Dovezi obinute de la studii descriptive, bine concepute Dovezi obinute de la comitete de experi sau experien clinic a unor experi recunoscui ca autoritate n domeniu

Pagina 14

10.3

Anexa 3. Administrarea terapiei tocolitice

ATOSIBAN-nu are DCI (Tractocile, Antocin) Indicaii Flacon 37.5 mg/5ml sau 6.75 mg/0.9 ml Indicat pentru ntrzierea iminenei de natere prematur la gravidele adulte cu: - contracii uterine regulate, cu durata de cel puin 30 secunde, cu o frecven de 4 n 30 minute - dilataie cervical de 1 pn la 3 cm ( 0-3 cm la nulipare) i tergere a colului uterin de 50% - vrsta 18 ani - vrsta sarcinii cuprins ntre 24 i 33 de sptmni complete de amenoree - frecven normal a btilor cardiace fetale - 6.75 mg atosiban n bolus i.v. administrat in bolus n interval de 1 minut, apoi - perfuzie de ncrcare cu un ritm de 18 mg/or(300 mcg atosiban/ min) timp de 3 ore, apoi - perfuzie de ntreinere cu un ritm de 6 mg/ or (100 mcg atosiban/ min) pn la 48 ore Doza total administrat n decursul unui ciclu terapeutic complet nu trebuie s depeasc 330,75 mg. Cel mult 3 repetari ale ciclului terapeutic Interaciuni Sarcin i alptare Atenie! nu date insuficiente Efecte adverse - grea - cefalee - ameeli - tahicardie - posibila hemoragie in postpartum Necesita cardiotocografie n timpul administrrii Precauie la insuficiena hepatic i renal Cntrire beneficiu tocoliz versus risc corioamniotit la suspiciunea de membrane rupte. vrsta gestaional mai mic de 24 sau mai mare de 33 de sptmni complete de amenoree ruptur prematur de membrane la > 30 sptmni de amenoree frecven anormal a btilor cardiace fetale hemoragie uterin ante-partum, care impune natere imediat eclampsie sau preeclampsie sever, care impune natere imediat moarte fetal intrauterin suspiciune de infecie intrauterin placent praevia dezlipire de placent orice alt afeciune a mamei sau ftului, n condiiile creia meninerea sarcinii prezint risc crescut hipersensibilitate cunoscut la substana activ sau la oricare dintre excipieni

Doza pentru aduli

Contraindicaii

Pagina 15

NIFEDIPINUM Indicaii Tablete de 10mg, 20mg Capsule de 10mg, 20mg Tablete 20mg retard Indicat pentru ntrzierea iminenei de natere prematur la gravidele adulte Tocoliza acut : - Iniial sublingual: 10 mg la fiecare 15 min n prima or, pn la oprirea contraciilor (1) Tocoliza de ntreinere : - 60-160 mg/zi nifedipinum cu eliberare lent n funcie de prezena i intensitatea contraciilor uterine - alergie la Nifedipinum - cardiopatii severe (HTP, tahiaritmie) - puls peste 120bpm - TA < 90mmHg sistolica - frecven respiratorie > 30/min - frecven cardiac > 170/min - cefalee agravat - vom persistent - durere precordial/ dispnee - concomitena folosirii: 1. salbutamolum-ului, mai ales i.v. 2. MgSO4 3. antihipertensivelor 4. nitrailor - efectul hipotensor poate fi potenat de alte antihipertensive - administrarea simultan a digoxinum poate crete nivelul plasmatic al acesteia - cimetidinum crete nivelul plasmatic al nifedipinei - rifampicinum crete eficacitatea nifedipinei - sucul de grapefruit administrat concomitent inhib metabolismul nifedipinum -ului determinnd concentraii crescute ale acesteia Sarcin i alptare Atenie! categoria C Efecte adverse: - tahicardie, palpitaii, hiperemie facial - cefalee, ameli - grea, vrsturi Atenie la: AV > 120/min TA sistolic < 90 mmHg Respiraii > 30/ min Senzaie de lips de aer Cefalee progresiv Vom persistent Precordialgii Progresia travaliului
(1)

Doza pentru aduli

Contraindicaii

Interaciuni

Pagina 16

HEXOPRENALINUM (GYNIPRAL) Indicaii Doza pentru aduli Indicat pentru ntrzierea iminenei de natere prematur la gravidele adulte Fiol de 5 ml soluie injectabil concentrat coninnd 0.025 mg sulfat de hexoprenalinum Tocoliza acut: 10 mcg diluat cu ser fiziologic sau soluie glucozat pn la 10 ml se administreaz i.v. timp de 5-10 min. n continuare, dac este necesar, se administreaz prin perfuzie 0.3 mcg/min. Tocoliza masiv: se va ncepe tratamentul cu 10 mcg ca doz de atac, i.v. lent, urmat de o perfuzie de 0.3 mcg/min. O alt alternativ este administrarea unei perfuzii de 0.3 mcg/min de fr o injectare prealabil a dozei de atac. Administrarea ca perfuzie (20 picturi = 1 ml, calculat pentru trusele de perfuzie obinuite). Concentrat pentru prepararea perfuziei (n 500 ml ser fiziologic sau soluie glucoz 5%). Doza: 0.3 mcg/min Nr. Fiole Nr. Picturi 1 (25 mcg) 120 pic/ min 2 (50 mcg) 60 pic/ min 3 (75 mcg) 40 pic/ min 4 (100 mcg) 30 pic/ min Tocoliza pe termen lung: doza recomandat este de 0.075 mcg/ min. Concentrat pentru prepararea de perfuzie (n 500 ml ser fiziologic izoton cu sngele sau soluie 5% glucoz; doza: 0.075 mcg/ min Nr. Fiole Nr. Picturi 1 (25 mcg) 30 pic/ min 2 (50 mcg) 15 pic/ min Observaie: dozele menionate mai sus sunt doar instruciuni generale, tocoliza necesitnd o adaptare individual pentru fiecare pacient tratat. - aceleai ca pentru nifedipinum Contraindicaii speciale: - hipertiroidism -afeciuni cardiace (aritmii tahicardice, miocardite, stenoz aortic subvalvular hipertrofic, defecte de valv mitral) - afeciuni severe hepatice i renale - glaucomul cu unghi nchis - bocanii receptorilor beta neselectivi reduc sau anuleaz aciunea Gynipralum -ului - metilxantinele (ca teofilina) intensific aciunea Gynipralum-ului - efectul hipoglicemiant al medicamentelor antidiabetice este redus de Gynipralum - administrarea concomitent a altor medicamente cu activitate simpatomimetic cum sunt anumite medicamente pentru circulaie sau ageni antiasmatici trebuie evitat deoarece aceasta poate produce efecte de supradozare - nu trebuie folosit concomitent cu alcaloizii ergotaminici - nu trebuie administrat concomitent cu preparate care conin calciu sau vitamina D, cu dihidrotahisterol sau cu mineralocorticoizi Catgoria ? (neclasificat de FDA) Efecte adverse - edem pulmonar - durere precordial - ischemie miocardic - hipotensiune - aritmii - insuficien cardiac - hipopotasemie - hiperglicemie - dispnee - grea, vrsturi - febr - moarte fetal/ matern - taicardie fetal - hipotensiune fetal - hiperinsulinemie fetal

Contraindicaii

Interaciuni

Sarcin i alptare Atene!

Pagina 17

TERBUTALINUM Indicaii Doza pentru aduli Aceleai ca i pentru hexoprenalinum Fiol de 1 ml soluie injectabil coninnd 1 mg de terbutalinum - 5 fiole n 500 ml soluie glucozat 5%, 10 picturi/ min - se crete doza cu cte 10 picturi/ min la fiecare 20min pn la 80 picturi/ min sau pn la amendarea contraciilor - se menine doza eficace timp de 12-24 ore dup care se reduce gradual cu cte 10 picturi/ minut pn la suprimare Aceleai ca i pentru hexoprenalinum Aceleai ca i pentru hexoprenalinum Categoria B Aceleai ca i pentru hexoprenalinum

Contraindicaii Interaciuni Sarcin i alptare Atenie

RITODRINUM Indicaii Doza pentru aduli Aceleai ca i pentru hexoprenalinum - 150 mg ritodrinum n 500 ml soluie glucozat 5% (0.3 mg/ml) - doza de start: 50 mcg/ min; se crete doza cu 50 mcg/ min la fiecare 10 minute pn la ncetarea contraciilor, pn la apariia efectelor adverse sau pn la doza maxim de 350 mcg/ min - dup ncetarea contraciilor se scade doza cu 50 mcg la fiecare 30 min pn la obinerea celei mai mici doze eficiente Contraindicaii Interaciuni Sarcin i alptare Atenie Aceleai ca i pentru hexoprenalinum Aceleai ca i pentru hexoprenalinum Categoria B Aceleai ca i pentru hexoprenalinum

SALBUTAMOLUM Indicaii Doza pentru aduli Aceleai ca i pentru hexoprenalinum Fiol de 5ml ce conine 5mg de salbutamolum - 5mg de salbutamolum se adaug n 100ml de soluie de clorur de sodiu 0.9% pentru a obine o soluie de 50 mcg/ ml - se utilizeaz administrarea cu ajutorul injectomatului: salbutamol 50 mcg/ ml la o rat de perfuzie de 12 ml/ or (=10 mcg/ min) i se crete doza cu 4 ml/ or (= 3.3 mcg/ min) la fiecare 30 min pn la ncetarea contraciilor, sau pn cnd pulsul matern atinge 120 bpm, sau pn la un maxim de 36 ml/ or (30 mcg/ min) Aceleai ca i pentru hexoprenalinum Aceleai ca i pentru hexoprenalinum Categoria C Aceleai ca i pentru hexoprenalinum

Contraindicaii Interaciuni Sarcin i alptare Atenie

Pagina 18

INDOMETACINUM Indicaii Doza pentru aduli Supozitoare coninnd 50 mg Indicat pentru ntrzierea iminenei de natere prematur la gravidele adulte - 100 mg intrarectal la 12 ore - 4 supozitoare sunt de obicei suficiente - doza maxim admis este de 400 mg ntr-un interval de 48 de ore Materne: - leziuni preexistente gastrointestinal - alergie cunoscut la aspirin sau alte AINS - tulburri de coagulare sau terapie trombolitic - disfuncie hepatic sau renal Fetale: - vrst gestaional peste 32 de sptmni de amenore e - oligohidramnios preexistent Indometacinum-ul accentueaz efectele anticoagulantelor cumarinice (interaciuni de deplasare); diminu efectele anticonvulsivantelor, antiparkinsonienelor, efectul antihipertensiv al beta-adrenoliticelor, captoprilulum-ului, furosemidum, tiazidelor, prazosinum-ului. Probenecidum-ul accentueaz i prelungete efectul indometacinum-ului; asocierea cu litiu determin creterea litemiei i a efectelor toxice determinate de aceasta; cu amine simpatomimetice d hipertensiune sever. Categoria C Efecte adverse: - cefalee (relativ frecvent) - ameeli - anorexie - iritaie rectal i reacii alergice - cazuri izolate de hepatit, glomerulonefrit i reacii hematologice

Contraindicaii

Interaciuni

Sarcin i alptare Atenie!

Pagina 19

MAGNESII SULFAS (SULFATUL DE MAGNEZIU) Indicaii Doza pentru aduli Fiole coninnd 2 g sulfat de magneziu/ 2 ml Indicat pentru ntrzierea iminenei de natere prematur la gravidele adulte - doza de ncrcare: 4g sulfat de Mg n 100 ml sol Ringer lactat pe parcursul a 2 0 min - ulterior se cresc dozele cu 0.5g la fiecare 15 min pn la o doz maxim de 4g/or pn cnd pacienta mai prezint maxim 1 contracie la 10 min sau se atinge doza maxim - doza maxim ( 4g/ or) se poate menine pn la 48 ore - doza terapeutic n snge este de 2-3 mmol/ L sau 4-6 mEq/ L - reacie alergic - boala Addison - hepatit - miastenia gravis - insuficien renal sever - deprimare respiratorie - bloc atrio-ventricular - leziuni miocardice, hipotensiune arterial - poteneaz efectul curarizantelor - pruden n asocierea cu barbiturice i alte hipnotice sau anestezice generale (risc crescut de deprimare central) Sarcin i alptare Atenie! Categoria B Precauii/ Interaciuni: - toxicitate potenat n caz de disfuncie renal - precauie la pacieni digitalizai - frecvent scade alura ventricular - poate fi potenat de nifedipinum, iar administrate mpreun accentueaz blocada neuromuscular - poteneaz efectele hipnoticelor i sedativelor - accentueaz efectul toxic al -mimeticelor Semnele de intoxicaie: - scderea reflexelor osteotendinoase - sedare, stare confuzional - dispnee - hiperemie facial, transpiraii - hipotensiune - colaps cardio-circulator - stop cardiac Se anun medicul de urgen dac apar: - respiraii < 16/min - diurez < 30 ml/or - trombocitopenie - traseu BCF anormal

Contraindicaii

Interaciuni

Pagina 20

TRINITRATUL DE GLICERIN (NITROGLICERINUM) Indicaii Doza pentru aduli Sistem transdermic cu eliberare 0.4 mg/ or Indicat pentru ntrzierea iminenei de natere prematur la gravidele adulte - se administreaz nainte 500 ml soluie Ringer timp de 30 -60 min pentru a preveni eventualul efect hipotensor masiv - plasture de 10mg trinitrat de glicerin aplicat transdermic cu repetarea dozei la 1 (2) or dac persist contraciile (doza maxim: 20mg n 24 ore) - insuficien cardiac - glaucom - tromboz coronarian acut - hipotensiune postural - hipertensiune intracranian - idiosincrazie la Nitroglicerinum - stri de oc i colaps - anemii grave. - nu sunt citate interaciuni cu alte medicamente Categoria C Efecte adverse - cefalee - hipotensiune accentuat - congestia feei, bufeuri de cldur - senzaie de sufocare - uneori grea, vrsturi - sudoraie - slbiciune, ameeli

Contraindicaii

Interaciuni Sarcin i alptare Atenie!

Pagina 21