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03/04/2009 - Par Marie-Cline Jacquier, Futura-Sciences

Maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est une maladie neurodgnrative due la perte de neurones dopaminergiques du cerveau. Des traitements mdicamenteux ainsi qu'un recours la chirurgie sont possibles.

Chapitre 1/9 - Maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est la deuxime maladie neurodgnrative aprs la maladie d'Alzheimer. Elle se dclare gnralement autour de 60 ans, mais 10 % des cas se rvlent avant 50 ans, et environ 2 % des personnes de plus de 65 ans en sont atteintes en France. Elle a t dcrite pour la premire fois en 1817 par un mdecin de Londres, le Docteur James Parkinson.

De nouveaux traitements (mdicaments, chirurgie) permettent aujourdhui de faire face la maladie. Dnition de cette affection (symptmes, causes) et prsentation des thrapies actuelles et venir utilises par les spcialistes de Parkinson.

Chapitre 2/9 - Symptmes de la maladie de Parkinson

Les symptmes de la maladie de Parkinson se mettent en place sur des mois, voire des annes. Ils amneront progressivement au diagnostic de la maladie.

Premires victimes de la maladie : les muscles

La maladie affecte essentiellement les mouvements musculaires. Elle se manifeste par : des tremblements dans une main ou un pied. D'une amplitude de 5 mm environ, le tremblement se rpte 3 5 fois par seconde. Dans le cas de la main, on parle d'un "mouvement d'miettement" : la personne semble rouler une boulette entre le pouce d'un ct, l'index et le majeur de l'autre. des raideurs musculaires aux bras et aux jambes. Ces raideurs s'accompagnent parfois de douleurs qui peuvent tre confondues avec des douleurs articulaires, notamment au niveau de l'paule. une lenteur des mouvements (bradykinsie). Le rythme de la marche ralentit. La personne montre moins de dextrit dans certaines tches, comme boutonner et dboutonner un vtement. Lorsque le mouvement

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devient impossible, on parle d'akynsie. des troubles de l'quilibre. Le patient est victime de chutes. A cause de sa lenteur et de la raideur de ses membres, il a perdu des rflexes qui l'amneraient se redresser aprs un dsquilibre.

Profil d'un malade d'Alzheimer. Ce dessin a t ralis en 1886 par un neurologue, Sir William Richard Gowers, pour illustrer son livre, "A manual of Diseases of Nervous system". Domaine public. Wikimedia Commons/NASA. Wikimedia Commons/NASA

Chapitre 3/9 - Diagnostic de la maladie de Parkinson

Le diagnostic de la maladie de Parkinson est simple lorsque le malade prsente des tremblements au repos, un ralentissement des mouvements et une raideur d'un ct du corps. Mais il arrive que des malades de Parkinson ne prsentent pas de tremblement. Par ailleurs, certaines maladies conduisent un tremblement de type parkinsonien ; on les appelle "syndromes parkinsoniens". Mme pour un expert, il peut tre dicile de distinguer une maladie de Parkinson d'un syndrome parkinsonien. Le diagnostic se base sur l'examen neurologique du patient. Aprs un interrogatoire prcis sur les symptmes constats, le mdecin observe la dmarche et les tremblements ventuels. Il value aussi le langage, les mouvements des yeux et les rflexes.

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Scanner

Une IRM ou un scanner peut tre ralis an d'exclure d'autres causes possibles des symptmes, comme un accident vasculaire crbral. Grce de nouvelles mthodes d'imagerie mdicale (TEP la uorodopa, par exemple), il est possible de mesurer la capacit du cerveau produire de la dopamine. Ce neurotransmetteur voit sa quantit diminuer chez les parkinsoniens. Mais cette technique ne peut tre utilise en routine, car tous les hpitaux ne sont pas quips de ce type de matriel.

Chapitre 4/9 - Caractristiques de la maladie au niveau du cerveau

La maladie de Parkinson est due des lsions crbrales localises dans la substance noire (ou locus niger). Parmi les neurones touchs se trouvent notamment les neurones dopaminergiques, c'est--dire ceux qui utilisent la dopamine comme neurotransmetteur. D'autres neurones sont aects : certains utilisent l'actylcholine, d'autres la 5-hydroxytryptamine. Si une autopsie est ralise aprs le dcs d'un parkinsonien, on peut raliser des prparations microscopiques de la substance noire. En plus d'observer la perte de neurones dopaminergiques, on peut galement voir la prsence de "corps de Lewy" dans des neurones survivants. Les corps de Lewy sont constitus de mlanges de protines, comprenant l'ubiquitine et l'alpha-synucline.

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Localisation du locus niger (substance noire) du cerveau. Source : La maladie de Parkinson, site du laboratoire GSK. Crdits photos/illustrations : Laboratoire GlaxoSmithKline - www.gsk.fr

Des signes d'inammation de la substance noire peuvent tre observs dans le cerveau des malades de Parkinson. Cette inammation, qui contribue la dgradation cellulaire, serait une raction des anomalies prsentes dans la substance noire.

Chapitre 5/9 - Causes de la maladie de Parkinson La perte des neurones dopaminergiques de la substance noire peut avoir plusieurs causes. 1 - Causes gntiques

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Les gnes impliqus dans la maladie de Parkinson.

Environ 10 % des cas de Parkinson sont familiaux. 13 rgions chromosomiques notes PARK1 PARK13 sont impliques dans la maladie. Certains gnes ont t caractriss : - le gne de l'alpha-synucline (SNCA). C'est le premier gne identifi en 1997 dans une famille italoamricaine et quatre familles grecques. Chez ces familles qui possdent une version (ou allle) mute du gne, la maladie apparat ds la quarantaine et volue rapidement. L'allle mut est dominant (un seul allle mut transmis par le pre ou la mre suffit pour conduire la maladie), le gne LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) codant pour la dardarine (de "dardara" = tremblement, en basque). La mutation de ce gne conduit elle aussi une transmission dominante de la maladie. Il code pour une protine ayant des domaines enzymatiques (un domaine RAS/GTPase et un domaine tyrosine kinase) mais dont les substrats sont inconnus, le gne de la parkine. Ce gne a t identifi chez des malades japonais qui ont dvelopp la maladie ds l'adolescence. Des mutations de ce gne ont ensuite t trouves chez d'autres patients, ailleurs dans le monde, et plus gs. Les mutations du gne de la parkine sont rcessives (le malade a reu un allle mut de son pre et un allle mut de sa mre), mais plus courantes que celles de l'alpha-synucline. Environ 50% des formes familiales de la maladie de Parkinson seraient dues des mutations de la parkine. Il faut savoir que la parkine est une enzyme jouant un rle dans le systme ubiquitine-protasome (systme qui permet l'limination de protines anormales dans la cellule), le gne de l'UCH-L1 (Ubiquitin Carboxy-terminal esterase L1). UCH-L1 est une enzyme de recyclage de l'ubiquitine. Une dficience de UCH-L1 conduirait une absence de dgradation des protines, et leur accumulation dans la cellule, le gne DJ-1. DJ-1 est une protine ubiquitaire qui interviendrait dans la rponse au stress. Elle aurait un rle antioxydant, le gne PINK1 (pour "PTEN-induced kinase-1", PTEN = Phosphatase and TENsine). Ce gne code pour une kinase mitochondriale dont la fonction exacte est inconnue, le gne ATP13A2. La fonction de ce gne est inconnue, le gne GIGYF2. En 2008, le laboratoire de Neurologie et thrapeutique exprimentale de l'universit Pierre et Marie Curie, associ des chercheurs italiens et amricains, a montr la prsence de mutations de ce gne chez des familles de parkinsoniens franais et italiens.

Fonctionnement du systme ubiquitine-protasome. L'ubiquitine (UB) se lie la protine dgrader (en vert). La dgradation a lieu dans un systme

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multiprotique appel protasome. De l'nergie est utilise sous forme d'ATP hydrolyse en ADP.Source : Weizmann Institute of Science (site: http://www.weizmann.ac.il).

Bien que plusieurs gnes impliqus dans la maladie de Parkinson aient ainsi t caractriss, les tests gntiques sont peu pratiqus. Selon le Professeur Alexis Brice, chef de service du dpartement de Gntique et Cytogntique l'hpital de la Piti Salptrire Paris : "On ne peut pas parler de dpistage pour cette maladie car les tests gntiques ne sont envisags que dans des situations particulires". Par exemple, dans de rares cas o la maladie se dclare chez un sujet jeune (moins de 35 ans), on peut envisager de rechercher la prsence d'un allle mut de la parkine.

2 - Causes environnementales
Comme la majorit des cas de Parkinson se dclarent en l'absence d'antcdents familiaux, l'hypothse de l'existence de causes environnementales a t envisage. Plusieurs facteurs ont t tudis. Les pesticides Des symptmes parkinsoniens seraient induits par une exposition l'herbicide paraquat et au fongicide maneb. Des travailleurs ayant t exposs ces deux produits ont un risque augment de dvelopper une maladie neurodgnrative. Ces deux neurotoxines conduisent la perte de neurones dopaminergiques. La MPTP Au dbut des annes 80, des toxicomanes qui ont utilis une hrone synthtique contamine en MPTP (mthylphnylttradropyridine) ont dvelopp une maladie de Parkinson en quelques semaines. Dans le cerveau, la MPTP est convertie en une substance appele MPP+ qui est absorbe par les neurones dopaminergiques. Le MPP+ se concentre dans les mitochondries et aecte la production d'nergie. Le MPP+ conduit la fabrication de radicaux libres qui favorisent la dgradation de certains composants de la cellule. Cependant, les personnes qui ont dvelopp une maladie de Parkinson suite l'absorption de MPTP reprsentent une minorit des toxicomanes exposs cette drogue. Par consquent, il est possible que ces malades aient une susceptibilit gntique cette maladie. La maladie de Parkinson pourrait donc se dvelopper chez des personnes portant certains gnes et exposs certains facteurs environnementaux. L'tude des consquences de l'absorption de MPTP a permis d'laborer un scnario de dclenchement de la maladie de Parkinson : en raison de la trop grande quantit de radicaux libres, les neurones dopaminergiques seraient soumis un stress oxydatif qui les conduirait la mort.

Chapitre 6/9 - Traitement de la maladie de Parkinson

La prise en charge des parkinsoniens fait intervenir plusieurs personnels de sant (kinsithrapeute, orthophoniste, neurologue...). Des traitements mdicamenteux et chirurgicaux sont possibles.

1 - Traitements mdicamenteux
Certains mdicaments visent remplacer la dopamine manquante dans le cerveau : la lvodopa ou L-dopa. Prcurseur de la dopamine, elle est absorbe par les neurones dopaminergiques qui la transforment en dopamine. La plupart des molcules de lvodopa ingres sont dgrades dans l'intestin par 2 enzymes : la COMT (Catchol-O-Mthyl Transfrase) et l'aminoacide aromatique. Les comprims de lvodopa contiennent un inhibiteur de la COMT comme l'entacapone ou le tolcapone. Au dbut du traitement, le patient voit une amlioration rapide de ses symptmes. Mais progressivement, les prises de lvodopa deviennent de moins en moins efficaces : on parle d'puisement thrapeutique ou d'chappement thrapeutique. La L-dopa conduit des effets secondaires comme nauses, somnolence, tourdissements et dyskinsies (mouvements

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involontaires). Une association avec de la carbidopa peut tre utilise : la carbidopa bloque la conversion de la L-dopa en dopamine l'extrieur du cerveau.

L-dopa (prcurseur de la dopamine)

Dopamine

Structures molculaires de la L-dopa et de la dopamine. Domaine public. commons.wikimedia.org/wiki/Neurotransmetteur

les agonistes dopaminergiques (apomorphine, bromocriptine...). Ces mdicaments ont un effet comparable la L-dopa mais leur mode d'action est diffrent. Ils se fixent sur les rcepteurs dopaminergiques du cerveau et remplacent donc la dopamine manquante. Les agonistes dopaminergiques causent moins de dyskinsies que la L-dopa, les anticholinergiques (orphnadrine). Ils servent bloquer les rcepteurs d'actylcholine des neurones qui l'utilisent comme neurotransmetteur, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAOB) : slgiline et rasagiline. La MAOB est une enzyme qui dtruit la dopamine. Ces inhibiteurs sont utiliss en association avec la L-dopa ou les agonistes dopaminergiques.

2 - Les interventions chirurgicales

T ous les malades de Parkinson ne sont pas concerns par la chirurgie, car pour beaucoup le traitement mdicamenteux sut. Chez certains patients o des fonctions suprieures sont altres (avec des troubles de l'quilibre), le traitement chirurgical peut s'avrer inecace. La chirurgie est gnralement propose aux malades qui ont dvelopp la maladie avant 60 ans et qui au bout de plusieurs annes de traitement chappent au traitement mdicamenteux. Ces patients risquent de se trouver trs handicaps. Cependant, le recours la chirurgie s'est amlior au cours du temps. Plusieurs interventions existent : la pallidectomie et la thalamotomie. Ces interventions consistent dtruire une partie du pallidum ou du thalamus, l'aide d'une sonde introduite dans le cerveau, la stimulation crbrale profonde. Un fil est introduit dans le pallidum ou le noyau sous-thalamique. Il est reli un stimulateur plac sous la peau, au niveau de l'paule. Le stimulateur produit un courant lectrique.

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L'intervention chirurgicale est complexe et ncessite une grande prcision. En effet, une erreur d'un millimtre dans le positionnement de l'lectrode peut conduire un chec.

Principe de la stimulation crbrale profonde. Source : La maladie de Parkinson, site du laboratoire GSK. photos/illustrations : Laboratoire GlaxoSmithKline - www.gsk.fr

3 - Les traitements du futur

Plusieurs pistes de recherche sont envisages, et font lobjet dtudes afin de traiter la maladie : les greffes de cellules. Des travaux sont en cours pour mettre au point une technique de greffe de cellules dans le cerveau de parkinsoniens. Ces cellules pourraient provenir soit du patient soit de ftus avorts, les facteurs de croissance. Ces molcules prsentes dans l'organisme permettent le dveloppement et la diffrenciation des cellules. Le GDNF (facteur neurotrophique driv des gliocytes) est un facteur de croissance qui protgerait les neurones dopaminergiques, la thrapie gnique. Des tentatives ont t effectues chez l'Homme. Elles ont consist injecter le gne de la GAD (Glutamic Acid Decarboxylase) dans le noyau sous-thalamique. L'objectif est de stimuler la progression de GABA, un neurotransmetteur inhibiteur, afin de diminuer la suractivit de ce noyau chez les malades de Parkinson.

Chapitre 7/9 - L'volution de la maladie de Parkinson

Un parkinsonien peut-il mener une vie professionnelle normale ? Un parkinsonien peut continuer travailler normalement si les symptmes ne sont pas trop importants. Une activit (professionnelle ou autre) est conseille car elle favorise l'optimisme du malade. Cependant, si les conditions de travail

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sont stressantes, les symptmes de la maladie risquent de s'aggraver. Les parkinsoniens peuvent continuer conduire leur voiture. Comme certains traitements conduisent une somnolence, il convient de ne pas prendre le volant si des signes d'endormissement se font sentir. Comment la maladie volue-t-elle au cours du temps ? L'volution de la maladie varie d'une personne une autre. Le patrimoine gntique, l'tat de sant gnral et le mental du patient inuencent l'volution de la maladie. Certains patients voient passer des annes sans modication majeure alors que pour d'autres la maladie volue plus rapidement. Une bonne hygine de vie et une attitude positive favorisent un bon tat de sant.

Depuis l'introduction de la L-dopa, la maladie de Parkinson aecte peu l'esprance de vie des patients. On distingue 3 tapes dans l'volution de la maladie d'un parkinsonien trait avec de la L-dopa : une premire priode de 3 8 ans o le patient mne une vie quasi-normale et o les traitements sont les plus ecaces ; puis une priode o les akinsies et les dyskinsies apparaissent ; et enfin, une phase o la L-dopa n'agit plus. Comment aider un parkinsonien au quotidien ? L'exercice physique est important, il faut inciter le malade marcher plusieurs fois par jour. Les habitudes du malade (loisirs, activits diverses...) doivent tre conserves au maximum. Le logement d'un parkinsonien doit tre adapt : accs facile, absence d'escaliers ou d'objets encombrants, tapis antidrapants, prsence de barres d'appui... Les vtements du malade doivent tre faciles d'utilisation et ses chaussures confortables.

Chapitre 8/9 - Focus recherche : le rle du fer dans la maladie de Parkinson

En novembre 2008, le laboratoire de "Neurologie et Thrapeutique exprimentale" de l'universit Pierre et Marie Curie a publi de nouveaux rsultats sur le rle du fer dans la maladie de Parkinson. Le transporteur du Fer DMT1 a t particulirement tudi. Etienne Hirsch, directeur de recherche au CNRS, rpond quelques questions sur ces rsultats.

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Quel est le rle du fer dans la maladie de Parkinson ? "Le fer est un oxydant puissant et il stimule la production de radicaux libres. Ces radicaux libres attaquent les constituants cellulaires que sont les lipides, les protines et les acides nucliques. De fait, ces constituants cellulaires sont altrs par les radicaux libres dans la maladie de Parkinson. Ces eets sont observs lorsque le fer est prsent en trop grande quantit, ce qui est le cas dans la maladie de Parkinson. Par contre, une carence en fer n'est pas bonne non plus car le cerveau a besoin de fer pour fonctionner normalement. Il faut donc une quantit de fer bien rgule dans le cerveau." Quel pourrait tre le rle du transporteur DMT1 dans la maladie de Parkinson ? "Le rle de DMT1 est de faire pntrer le fer dans les neurones. Dans notre travail nous montrons que ce transporteur est surexprim dans les neurones qui meurent dans la maladie de Parkinson et dans lesquels il y a trop de fer. Dans les modles de la maladie chez la souris ou le rat, nous montrons que le blocage de ce transporteur protge les neurones". Vos travaux permettent-ils d'envisager de nouvelles thrapies ? "Nos travaux montrent que DMT1 pourrait tre une cible thrapeutique pour bloquer l'augmentation des taux de fer et la mort neuronale. C'est maintenant aux chimistes de trouver des molcules qui pourraient avoir le mme eet que les mutations spontanes que l'on observe chez les souris microcytiques et les rats Belgrade. Ces 2 types d'animaux ont des mutations dans le transporteur du Fer DMT1 et transportent moins bien le fer".

Chapitre 9/9 - Pour en savoir plus 1 - Sites Internet et instituts

Association France Parkinson http://www.franceparkinson.fr/ Rseau Parkinson Sud-Est http://www.reseauparkinson-sudest.org Socit Parkinson du Qubec http://www.parkinsonquebec.ca/

2 - Ouvrages et revues

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Comprendre le Parkinson, T. Schapira, Modus Vivendi, 2008. La maladie de Parkinson, L. Defvre et M. Vrin, Elsevier Masson, 2006. Maladie de Parkinson, une maladie aux multiples visages, dossier de la revue "Recherche et Sant" dit par la Fondation pour la Recherche Mdicale, n113, 2008.

3 - Articles
Dgnrescence, rgnrescence : un espoir thrapeutique pour la maladie de Parkinson, C. Wider, P.R. Burkhard, A. Sajadi, F.J.G. Vingerhoets, 2006, Revue mdicale suisse n64. Divalent metal transporter 1 (DMT1) contributes to neurodegeneration in animal models of Parkinson's disease, J. Salazar, N. Mena, S. Hunot, A. Prigent, D. Alvarez-Fischer, M. Arredondo, C. Duyckaerts, V. Sazdovitch, L. Zhao, L. M. Garrick, M. T. Nunez, M. D. Garrick, R. Raisman-Vozari, et E. Hirsch, novembre 2008, PNAS. Gntique et maladie de Parkinson, C. Wider, ZK Wszolek, J. Ghika, J. Bogousslavsky et F. Vingerhoets, Archives suisses de neurologie et de psychiatrie, 2004. Mutations in the GIGYF2 (TNRC15) gene at the PARK11 locus in familial Parkinson disease, C. Lautier, S. Goldwurm, A. Drr, B. Giovannone, W.G. Tsiaras, G. Pezzoli, A. Brice et R.J. Smith, American Journal of Human Genetics, avril 2008, pages 822-833. Maladie de Parkinson : importance dune nouvelle forme gntique dans les pays dAfrique du Nord, 2006, INSERM information presse (http://www.ifrns.chups.jussieu.fr/production/index.html#6). Maladie de Parkinson : traitement de stimulation crbrale profonde, L'information des CHU et de la confrence des directeurs gnraux des CHRU , juin 2006, CHU de Rennes. Paraquat and maneb induced neurotoxicity, B. Thrash, S. Uthayathas, S.S.Karuppagounder, V. Suppiramaniam, M. Dhanasekaran M., Proc West Pharmacol Soc, 2007, pages 31-42. Parkinson's disease, de B. Thomas et F. Beal, 2007, Human Molecular Genetics, pages 183-194. Protein degradation and human diseases: the ubiquitin connection, E. Reinstein et A. Ciechanover, Annals of Internal Medecine, 2006, pages 676-684. The role of ubiquitin C-terminal-hydrolase L1 in neurodegenerative disorders, B. Gong et E. Leznik, Drug News Perspectives, juillet-aot 2007, pages 365-370.

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