Monografía Xarelto - May 2012

MONOGRAFA
Simple proteccin para ms pacientes
Monograa Xarelto
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RESUMEN
Xarelto, el primer inhibidor oral directo del Factor Xa, es una alternativa ecaz y de buena tolerabilidad a los tratamientos tradicionales para la prevencin y el tratamiento del Tromoboembolismo Venoso (TEV) y la prevencin del accidente cerebrovascular (ACV) en pacientes con Fibrilacin Auricular (FA). El amplio programa de ensayos clnicos de Xarelto incluye a ms de 75.000 pacientes. En un anlisis combinado de ms de 12.500 pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo total de cadera o rodilla, la ecacia de Xarelto 10 mg, una vez al da (OD) fue superior a la de enoxaparina en la reduccin de la incidencia del TEV sintomtico ms mortalidad por cualquier causa, y presentaba un perl de seguridad similar. En la indicacin de tromboprolaxis, Xarelto est aprobado en ms de 110 pases en todo el mundo. En pacientes adultos con trombosis venosa profunda (TVP) sintomtica, que recibieron Xarelto (15 mg dos veces al da durante 3 semanas seguidos de 20 mg una vez al da), este frmaco fue tan ecaz como la enoxaparina seguida de un antagonista de la vitamina K para la prevencin de la TVP sintomtica, recurrente. Ambos tratamientos presentaron un perl de seguridad similar. Adems, el tratamiento extendido con Xarelto 20 mg Una vez al da en pacientes que completaron 612 meses de tratamiento del TEV, mostr una ecacia superior y una diferencia no signicativa en sangrados mayores, en comparacin con placebo. Xarelto est aprobado para el tratamiento de adultos con TVP y para la prevencin de recurrencias de TVP o embolismo pulmonar en pacientes adultos con TVP aguda. En pacientes con FA, Xarelto 20 mg Una vez al da demostr ser no inferior a la warfarina en la prevencin de ACV y embolismo sistmico fuera del sistema nervioso central, con una reduccin del riesgo relativo del 21% durante el tratamiento. Las tasas globales de sangrado fueron similares en el tratamiento con Xarelto y con warfarina; cabe destacar que las tasas de hemorragia intracraneal y eventos de sangrado fatal fueron signicativamente inferiores con Xarelto. Los sangrados mayores en tracto gastrointestinal fueron signicativamente ms frecuentes con Xarelto, dando lugar a la mayor parte de los aumentos de transfusiones y disminuciones de la concentracin hemoglobina tambin observadas con Xarelto. Xarelto est aprobado para la prevencin del ACV y embolismo sistmico en pacientes adultos con FA no valvular. Xarelto se administra por va oral, presenta pocas interacciones farmacolgicas y no requiere monitoreo rutinario de la coagulacin.
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ndice
Captulo 1: Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacin
Introduccin 3 TEV, una amenaza grave y signicativa Carga del TEV Fisiopatologa del TEV Factores de riesgo del TEV Estrategias tradicionales para la prevencin y el tratamiento del TEV Guas para la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor Guas para el tratamiento del TEV FA: la arritmia cardaca ms frecuente Carga del ACV relacionado con la FA Fisiopatologa de la FA Factores de riesgo del ACV Estrategias tradicionales para la prevencin del ACV en pacientes con FA Guas para la prevencin del ACV en pacientes con FA 3 4 4 5 7 9 9 10 10 11 12 13 14
Captulo 3: Xarelto: Mejores resultados de prevencin del TEV en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla
Xarelto para la prevencin del TEV despus de ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla Los programas de estudios clnicos ampliados de Fase II han denido la dosis y las pautas Programa RECORD de ensayos clnicos de Fase III Perl de seguridad perfectamente establecido para el uso de Xarelto en ciruga ortopdica 30 31 35 42
Conclusiones 47 Bibliografa 48
Captulo 4: Xarelto: Enfoque de monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP

Tratamiento del TEV en el Siglo XXI Denicin de las pautas de dosicacin de Xarelto en los estudios clnicos de Fase II Programa de ensayos clnicos EINSTEIN de Fase III 50 51 55
Parmetros de seguridad adicionales apoyan el excelente perl de seguridad de Xarelto 60 Conclusiones 61 Bibliografa 62
Captulo 2: Xarelto: perl farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Fator Xa
Xarelto: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa Mecanismo de accin: inhibicin directa del Factor Xa Xarelto un perl farmacocintico y farmacodinmico previsible 22 24 24 Qumica y estructura de Xarelto 23
Captulo 5: Xarelto: Proteccin ecaz frente al ACV en pacientes con FA

Prevencin del ACV en pacientes con FA Programa de ensayos clnicos de Fase II para la denicin de dosis y pautas ROCKET AF: estudio global principal de Fase III ROCKET AF: ecacia probada de Xarelto para la prevencin del ACV en pacientes con FA Conrmacin de la seguridad y tolerabilidad de Xarelto en el ensayo ROCKET AF de Fase III Subanlisis en ROCKET AF: benecios constantes en los subgrupos de pacientes clave 64 65 65 67 69 71
iii
iv
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Captulo 6: Uso de la Xarelto en la prctica clnica

Presentacin 76 Recomendaciones de dosicacin de Xarelto por indicacin
Captulo 1
76
Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacin
Elevada biodisponibilidad oral de Xarelto 78 Doble va de eliminacin de Xarelto 78 Pacientes con insuciencia renal Pacientes con insuciencia heptica Recomendaciones de dosicacin para dosis omitidas Conversiones entre diferentes tratamientos de anticoagulacin Control del sangrado Sospecha de sobredosis Riesgo de sangrado en poblaciones de pacientes especiales No se requiere monitoreo rutinario de la coagulacin Interacciones medicamentosas Advertencias y precauciones especiales adicionales 78 79 80 81 82 83 83 84 85 86
Recomendaciones de dosicacin antes y despus de procedimientos invasivos e intervenciones quirrgicas 80
Contraindicaciones 87 Conclusiones 87 Bibliografa 88
Glosario:
Glosario de abreviaturas Glosario de trminos Ficha tcnica abreviada 90 91 94
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CAPTULO 1 CHAPTER 1
Captulo 1 :
Introduccin
Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales abarcan una serie de patologas debidas a la formacin de un cogulo en el interior del vaso sanguneo, el cual obstruye el ujo sanguneo a lo largo del sistema circulatorio. Dos de los trastornos tromboemblicos ms frecuentes son el Tromboembolismo Venoso (TEV) y el ACV, asocindose este ltimo en el 20% de los casos a la brilacin auricular (FA).1 El TEV comprende la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP). La TVP es la formacin de un cogulo en el interior de una vena profunda (habitualmente en una vena proximal o distal de la pantorrilla). El trombo puede desprenderse parcial o completamente y trasladarse a travs del sistema circulatorio a los pulmones, causando un EP: una patologa grave y con riesgo de muerte. El TEV y sus complicaciones asociadas representan una carga clnica y econmica considerable.26 Dado que aumenta la poblacin de edad avanzada, cabe esperar que, en los prximos aos, incremente considerablemente el nmero de cirugas de reemplazo, por lo que la prevencin posquirrgica ecaz del TEV es clave y fundamental. La FA representa la arritmia cardaca ms frecuente, afectando aproximadamente al 12% de la poblacin general. La prevalencia de la FA aumenta con la edad.7 Las personas con FA tienen predisposicin a la formacin de cogulos en las aurculas cardacas. Estos cogulos pueden trasladarse al cerebro, causando un ACV. En los siguientes 50 aos, se prev que la prevalencia de la FA se duplique como resultado del aumento de la poblacin de edad avanzada.7 Al igual que el TEV , la FA constituye una enorme carga para los sistemas de salud y es causa de una considerable morbimortalidad. No obstante, puede prevenirse, en gran medida, aplicando estrategias ecaces de anticoagulacin.

RESUMEN
El Tromboembolismo Venoso (TEV) es una enfermedad potencialmente mortal pero en su mayora prevenible. El TEV constituye el tercer trastorno cardiovascular agudo ms frecuente y se asocia a una considerable morbilidad y mortalidad. El TEV es una complicacin frecuente y grave despus de la ciruga de reemplazo articular. Se espera que aumente de forma importante el nmero de cirugas de reemplazo articular por el envejecimiento de la poblacin y seguir siendo considerable la necesidad de una prevencin ecaz del TEV despus de la intervencin quirrgica. Adems, de la ciruga, existen otros muchos factores de riesgo del TEV, como el cncer. El TEV puede presentar otras complicaciones signicativas a largo plazo, como el sndrome postrombtico y la hipertensin pulmonar tromboemblica crnica. Por ello, la prevencin y el tratamiento del TEV son imperativos en la prevencin de la enfermedad y las posibles complicaciones subsecuentes. El tratamiento adecuado de los eventos tromboemblicos venosos conlleva costos importantes, incluyendo la terapia inicial, la hospitalizacin y el seguimiento. Estos costos varan segn el pas y los hospitales. El tratamiento adecuado del evento inicial tambin puede reducir el riesgo del TEV recurrente, aunque a menudo no se consigue una anticoagulacin ptima. La brilacin auricular (FA) es la arritmia cardaca ms frecuente y un importante factor de riesgo de predisposicin al ACV. Aproximadamente el 20% de todos los ACV se deben a una FA. La naturaleza del ACV asociado a la FA a menudo es grave. La incidencia de FA incrementa con la edad y se prev que la prevalencia de la FA aumente drsticamente como resultado del envejecimiento de la poblacin en todo el mundo. La prevencin del ACV a largo plazo en pacientes con FA es vital; el tratamiento anticoagulante es un medio muy ecaz en la prevencin del ACV, pero est subutilizado en la prctica clnica. Los tratamientos anticoagulantes tradicionales son ecaces, pero tienen sus limitaciones. Se estn desarrollando nuevos anticoagulantes orales para solucionar estos inconvenientes. Se han desarrollado nuevos anticoagulantes orales para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla; en 2008, Xarelto fue el primer inhibidor oral directo del Factor Xa aprobado para esta indicacin. Se han investigado nuevos anticoagulantes orales para la prevencin del ACV en pacientes adultos con FA no valvular y para el tratamiento de la trombosis venosa aguda, as como para la prevencin de trombosis venosas profundas y embolismo pulmonar; en 2011, Xarelto ha recibido ms aprobaciones para estas patologas tromboemblicas.
2
Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales incluyen el TEV y el ACV relacionado con la FA; estas patologas generan una considerable carga clnica y econmica.
TEV: una amenaza grave y signicativa

Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales son una causa signicativa de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.8 El TEV es el tercer trastorno cardiovascular ms comn (despus de la cardiopata isqumica y el accidente cerebrovascular). El TEV es responsable de aproximadamente el 10% de las muertes ocurridas en hospitales.8,9 Se estima que, en Europa y EE.UU., se producen cada ao ms de 1,6 millones de eventos tromboemblicos venosos sintomticos;26 sin embargo, la mayora de estos eventos no se diagnostica y ocurre tras el alta hospitalaria.10 Incluso tras realizar un tratamiento con xito de un evento tromboemblico venoso inicial, los episodios recurrentes de TEV son frecuentes y pueden causar morbimortalidad. En funcin de las causas del TEV, el riesgo acumulativo de TEV recurrente aumenta del 11% al ao al 29,1% a los 5 aos y al 39,9% a los 10 aos.11 Las complicaciones de la TVP incluyen el sndrome postrombtico (SPT) y la hipertensin pulmonar tromboemblica crnica (HPTC). En el 20% al 50% de los pacientes con TVP, puede desarrollarse un SPT que supone una considerable carga econmica para los sistemas de salud con el correspondiente impacto signicativo en la calidad de vida de los pacientes.1219 El SPT presenta sntomas tpicos como dolor crnico, edema y cambios cutneos en la extremidad afectada,13 mientras que los pacientes con HPTC suelen presentar disnea progresiva al esfuerzo, hemoptisis y/o signos de disfuncin cardaca derecha con astenia fsica, palpitaciones, sncope o edema.20
Se calcula que el TEV representa alrededor de un 10% de todos los fallecimientos que se producen en un hospital.
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CAPTULO 1
Carga del TEV

Estado hipercoagulable
El TEV supone una importante carga para los pacientes y los sistemas de salud. En comparacin con los pacientes con una TVP asintomtica, aquellos con una TVP sintomtica tienen una percepcin de peor salud, alteraciones y limitaciones de sus funciones fsicas y un aumento de dolor. 21 Adems, los pacientes pueden percibir que se reduce su capacidad de trabajo, lo que puede determinar una prdida de sus ingresos. Para los sistemas sanitarios, el costo del TEV es considerable en cuanto al tratamiento inicial, la hospitalizacin y el seguimiento:
Enfermedad maligna Embarazo y periodo periparto Terapia con estrgenos Traumatismos o ciruga de extremidades inferiores, cadera, abdomen o pelvis Enfermedad inflamatoria intestinal Sndrome nefrtico Sepsis Trombofilia
En EE.UU., el costo total estimado en 2004 fue de 3.200-15.500 millones de dlares

anuales; el rango reeja estimaciones de 130.000-550.000 episodios diagnosticados de TVP al ao.22 El costo del diagnstico y tratamiento de un episodio inicial de TVP se estim en 19.767 dlares al ao en 2010,23 y, en 2011, el costo anual del tratamiento de un episodio tromboemblico venoso se estim en 33.000 dlares.24
Lesin de la pared vascular
Traumatismo o ciruga Venopuncin Irritacin qumica Enfermedad o reemplazo de vlvulas cardacas Arterosclerosis Catteres internos
Estasis circulatoria
Fibrilacin auricular Disfuncin ventricular izquierda Inmovilidad o parlisis Insuficiencia venosa o venas varicosas Obstruccin venosa por tumor, obesidad o embarazo
En 2004, el costo total del tratamiento del TEV en el Reino Unido se cifr en 40
millones de libras esterlinas.9
En Francia, el costo anual total estimado del TEV asociada a la ciruga ortopdica
mayor fue de 58 millones de euros, basado en los anlisis realizados en 1999 y 2002.24,25
Fisiopatologa del TEV

El TEV puede desencadenarse por alteraciones en:8,9,26
Figura 1.1. Triada de Virchow: Interaccin entre la estasis circulatoria (anomalas del ujo sanguneo), la lesin de la pared vascular (anomalas de la pared del vaso sanguneo) y el estado hipercoagulable (anomalas de los componentes de coagulacin de la sangre) en el desarrollo de la enfermedad tromboemblica venosa.
Factores de riesgo del TEV

Se han identicado una serie de factores que pueden incrementar el riesgo de TEV. Estos factores de riesgo son, entre otros, factores hereditarios o genticos, as como condiciones adquiridas como la ciruga mayor, el cncer o antecedentes de TEV.3234 En la tabla 1.1, se muestran algunos de los factores que predisponen a los pacientes a la TVP y al consiguiente EP.35 Se emplean los trminos de TEV provocado o factor de riesgo transitorio para describir los factores conocidos que contribuyen a la naturaleza transitoria del riesgo (p.ej., ciruga ortopdica).3638 El trmino de TEV no provocado se emplea para describir un TEV que se produce en ausencia de estos factores conocidos.
Flujo sanguneo Paredes vasculares Componentes sanguneos

Los factores patognicos responsables del TEV se conocen colectivamente como la triada de Virchow (Figura 1.1).2731
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CAPTULO 1
Tabla 1.1.- Factores de riesgo del TEV35
Riesgo de TEV despus de ciruga ortopdica mayor

RIESGO RELATIVO ESTIMADO* 25 10 10 5 50 2.5 18 5200 50 2 10 5 5 5 10 7 5 2 5 3 13
FACTORES DE RIESGO DEL TEV CONDICIONES HEREDITARIAS# Deficiencia de antitrombina Deficiencia de la protena C Deficiencia de la protena S Mutacin del Factor V de Leiden Heterocigoto Homocigoto Mutacin del gen de la protrombina G20210A (heterocigoto) Disfibrinogenemia CONDICIONES ADQUIRIDAS Ciruga o traumatismo mayor Historia de TEV Anticuerpos antifosfolpidos Aumento del nivel de anticuerpos anticardiolipina Inhibidor no especfico (p.ej., anticoagulante lpico)
Los pacientes sometidos a ciruga ortopdica mayor, como la de reemplazo total de cadera (RTC), reemplazo total de rodilla (RTR) y fracturas de cadera, tienen un riesgo considerablemente mayor de desarrollar TEV. Se estima que las tasas de TVP total (incluyendo TVP distal y proximal) ascienden a un 4185% y un 536% despus de ciruga ortopdica mayor, respectivamente, y que la tasa de EP oscila entre el 0,9% y el 28%.39 El uso de tromboprolaxis reduce claramente el riesgo de desarrollar TVP,40,41 aunque muchos pacientes en riesgo no reciben una tromboprolaxis adecuada, en particular en el contexto extrahospitalario.42
La ciruga de reemplazo de articulaciones es un factor de riesgo signicativo del TEV sin prolaxis, el TEV es frecuente y puede dar lugar a un EP mortal.
Estrategias tradicionales para la prevencin y el tratamiento del TVE4348

La heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y los antagonistas de la vitamina K (AVK) han constituido el pilar principal de la terapia anticoagulante en la prolaxis y el tratamiento del TEV. Desde hace poco tiempo, se dispone del anticoagulante parenteral, fondaparinux para la prevencin y el tratamiento del TEV. En pacientes sometidos a ciruga ortopdica mayor, dependiendo del frmaco antitrombtico seleccionado, debe iniciarse la anticoagulacin para la prevencin del TEV antes de la ciruga, en el da de la intervencin o posquirrgicamente. La administracin de anticoagulantes debe continuarse durante al menos 2 semanas y hasta 5 semanas, en funcin del tipo de ciruga. Si bien se ha indicado que la prolaxis con heparina se inicia en el preoperatorio, se han realizado con xito estudios sobre los anticoagulantes nuevos, en los que se administr la primera dosis varias horas despus de la intervencin, una vez establecida la hemostasia.10,49 En pacientes con TEV aguda, sintomtica, el tratamiento suele dividirse en tres fases (Figura 1.2).50 El objetivo de la primera fase (tratamiento inicial) es prevenir la extensin del trombo.38 Durante esta fase, solan administrarse dos frmacos: un anticoagulante parenteral de accin rpida (p. ej., HBPM) utilizado al principio durante varios das en combinacin con un AVK, cuya accin se instaura lentamente, por lo que se retarda la anticoagulacin ptima. El tratamiento adecuado del TEV inicial puede reducir el riesgo de recurrencia.51 Las restantes dos fases son el tratamiento intermedio y el tratamiento de mantenimiento a largo plazo.50 El objetivo del tratamiento intermedio es completar el del episodio agudo, mientras que el propsito del tratamiento a largo plazo es prevenir nuevos episodios de TEV (TEV recurrente).38 Los AVK, como la warfarina, constituyen el pilar principal de los tratamientos intermedios y a largo plazo del TEV, gracias a la comodidad de su administracin oral.38
Cncer Enfermedad clnica importante con hospitalizacin Edad >50 aos >70 aos Embarazo Tratamiento estrognico Anticonceptivos orales Tratamiento de sustitucin hormonal
Tradicionalmente, el tratamiento anticoagulante estndar consista en anticoagulantes parenterales a base de heparina y en antagonistas de la vitamina K.
Moduladores selectivos del receptor de estrgenos Tamoxifeno Raloxifeno Obesidad
*Relative risks are for patients with the specified risk factor, compared with those without the risk factor. # The definition of deficiency of antithrombin, protein C or protein S varies among studies; it is usually defined as a functional or immunological value that is less than the 5th percentile of values in the control population. The estimate of risk varies greatly, depending on the type of surgery, the use and type of prophylaxis and the method of diagnosis. Adapted from Bates et al. (2004)35 with permission. VTE, venous thromboembolism.
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CAPTULO 1
FASES DE LA ENFERMEDAD Aguda Intermedia A largo plazo
Estas limitaciones pueden ser problemticas para los pacientes, y se precisa una importante participacin del profesional de la salud para asegurar la administracin y monitoreo apropiados. En consecuencia, se han desarrollado anticoagulantes orales que inhiben especcamente el Factor Xa o la trombina en la cascada de la coagulacin para solucionar algunas de estas limitaciones. En 2008, Xarelto fue el primer inhibidor oral directo del Factor Xa aprobado para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla y, en 2011, se ha autorizado adems para el tratamiento de la TVP aguda y la prevencin de recurrencias de TVP y EP.
TIPOS E INTENSIDAD DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE CONVENCIONAL HNF, HBPM, Fondaparinux Dosis teraputica parenteral inicial Al menos 5 das AVK INR 2,0 3,0 Mantenimiento precoz de anticoagulacin / prevencin secundaria Al menos 3 meses AVK INR 2,0 3,0 1,5 1,9 Mantenimiento a largo plazo de la anticoagulacin / prevencin secundaria >3 meses/aos/ indefinido *
Guas para la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor

Actualmente las guas de la American College of Chest Physicians (ACCP) recomiendan la tromboprolaxis durante los siguientes periodos de tiempo. Nota: la importancia de las recomendaciones se clasica en fuerte (Grado 1) o dbil (Grado 2). La calidad de la evidencia se clasica en alta (A), moderada (B) o baja (C).10,53
Las guas recomiendan que la tromboprolaxis anticoagulante se administre durante 10 -35 das tras la ciruga de RTC o RTR.
Un mnimo de 10 das despus de ciruga ortopdica mayor (Grado 1A)

Para RTC o RTR: se recomiendan HBPM, fondaparinux o un AVK (todos con Grado 1A)
Figura 1.2. Fases del tratamiento del TEV y uso de anticoagulantes convencionales.38,50 *Con evaluacin peridica del riesgo-benecio individual. AVK, antagonista de la vitamina K; HBPM, heparina de bajo peso molecular; HNF, heparina no fraccionada INR, razn internacional normatizada.
Hasta 35 das despus del RTC (Grado 1A): las opciones recomendadas para la
tromboprolaxis ampliada en RTC incluyen HBPM (Grado 1A), AVK (Grado 1B) o fondaparinux (Grado 1C)
Sugerido hasta 35 das despus del RTR (Grado 2B): las opciones recomendadas para
la tromboprolaxis ampliada en RTR incluyen HBPM (Grado 1C), un AVK (Grado 1C) o fondaparinux (Grado 1C)
Los anticoagulantes tradicionales presentan limitaciones que pueden limitar su uso tanto a corto como a largo plazo.
Limitaciones de los anticoagulantes convencionales La HNF ha de ser administrada por infusin intravenosa o inyeccin subcutnea (s.c.) y se debe monitorear la coagulacin,43 pudiendo ser una experiencia dolorosa para los pacientes. La respuesta anticoagulante puede ser variable y existe el riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) y osteoporosis.43 La HBPM ha sustituido en gran medida a la HNF debido a su menor riesgo de efectos secundarios no hemorrgicos, su mayor biodisponibilidad, una vida media ms prolongada y sus propiedades farmacocinticas favorables; sin embargo, las limitaciones de estos frmacos siguen siendo la administracin parenteral y el riesgo de TIH.43 Fondaparinux, un inhibidor indirecto del Factor Xa, tambin se ve limitado por la necesidad de inyeccin s.c.28 Los AVK presentan una ventana teraputica estrecha, por lo que se precisa un monitoreo estricto de la intensidad de la anticoagulacin.52 Adems, los efectos anticoagulantes de los AVK pueden modicarse signicativamente por interacciones con los alimentos y otros frmacos; tambin se observa una considerable variabilidad entre pacientes.52 Estos factores complican el control del tratamiento con AVK, y si ste no es adecuado puede incrementar el riesgo de hemorragia.52
Guas para el tratamiento del TEV

Actualmente, las guas de la ACCP recomiendan el siguiente uso de HNF, HBPM, fondaparinux o un AVK en el tratamiento del TEV:38
En pacientes con TVP aguda o EP, tratamiento inicial durante al menos 5 das en lugar de
un periodo ms corto y hasta que el rango internacional normatizado (INR) se mantenga >2,0 durante 24 horas (Grado 1C).
En pacientes con TVP secundaria a un factor de riesgo transitorio (reversible), tratamiento

durante 3 meses en lugar de un periodo ms corto (Grado 1A).
En pacientes con TVP no provocada, debe continuarse el tratamiento durante al menos 3

meses (Grado 1A). Despus del tratamiento de 3 meses, todos los pacientes con TVP no provocada deben ser evaluados en cuanto a la relacin de riesgo-benecio del tratamiento a largo plazo (Grado 1C).
Los anticoagulantes tambin ofrecen un tratamiento ecaz para el TEV y su uso reduce el riesgo de manifestacin de TEV y las complicaciones a largo plazo.
Tratamiento a largo plazo de pacientes con un primer TEV no provocado que sea una
8
TVP proximal y en los que no existen factores de riesgo de hemorragia y en los que puede conseguirse un buen monitoreo anticoagulante (Grado 1A).
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CAPTULO 1
FA: la arritmia cardiaca ms frecuente
El tratamiento del ACV supone el 2% de los gastos sanitarios totales en la Unin Europea (UE)58 EL costo anual estimado del ACV en la UE super los 38.000 millones de euros.58
Los costos sanitarios directos supusieron el 49% del total. La prdida de productividad supuso el 23% del total. La atencin informal (costo de la atencin no remunerada de la familia y cuidadores) supuso el 29% del total.
La FA es la arritmia cardaca ms frecuente y su prevalencia incrementar conforme vaya aumentando la poblacin de edad avanzada.
La FA es la arritmia cardiaca ms frecuente, y afecta aproximadamente al 12% de la poblacin general.7 La prevalencia de la FA aumenta con la edad. En un amplio estudio transversal (N=17.974), la prevalencia media de FA fue del 0,1% en individuos <55 aos de edad, del 3,8% en los de 60 aos y ascenda hasta el 9% en personas 80 aos (Figura 1.3).54 Adems, la prevalencia de la FA es signicativamente mayor en hombres que en mujeres tanto globalmente (1,1% frente al 0,8%; p<0,001), como en cada grupo etario.54 Una consecuencia de la FA es el aumento del riesgo de ACV: aproximadamente una quinta parte de todos los ACV estan relacionados con la FA.7 Si bien el ACV es relativamente raro en adultos jvenes, aproximadamente el 25% de los ACV se produce en personas <65 aos de edad.55
Fisiopatologa de la FA
La FA se caracteriza por seales elctricas rpidas desorganizadas que provocan una contraccin auricular muy veloz e irregular (que se conoce como brilacin).59 La Sociedad ESC (European Society of Cardiology) dene el diagnstico de FA como un electrocardiograma (ECG) de supercie que muestra intervalos RR absolutamente irregulares (intervalos entre las ondas R en un ECG) y sin ondas P diferenciadas.7 Cuando las aurculas se contraen de forma rpida, irregular e inecaz, la sangre no se bombea completamente a los ventrculos, producindose una estasis sangunea en las aurculas o sus apndices.60,61 Esto causa una predisposicin a la formacin de cogulos que pueden ser transportados al cerebro a travs del sistema circulatorio, dando lugar a un ACV. La Organizacin Mundial de la Salud dene el ACV como un signo clnico de rpido desarrollo de un trastorno focal (a veces, global) de la funcin cerebral que dura ms de 24 horas o resulta mortal, sin ninguna otra causa aparente distinta a la del origen vascular.62 Los sntomas del ACV incluyen la debilidad sbita o adormecimiento de cara, brazos o piernas (a menudo, afecta a un lado del cuerpo), confusin, dicultad de habla o de comprensin, dicultad para caminar, prdida del equilibrio o coordinacin, mareos, cefalea intensa o lipotimia63. Existen dos tipos principales de ACV: el isqumico y el hemorrgico.
La brilacin auricular da lugar a una estasis de la sangre, que predispone a la formacin de un cogulo. Los cogulos pueden embolizar al cerebro causando un ACV isqumico.
12 10 Prevalencia % 8 6 4 2 0 No.
Mujeres Varones
Mujeres Varones 7.3 5.0 3.0 0.1 0.2 <55 530 1259 0.4 0.9 1.0 1.7 1.7 6569 7074 7579 1572 1886 3.4 5.0 7.2
11.1 10.3 9.1
5559 310 634
6064 566 934
8084 1291 1374
85 1132 759
896 1498 1426 1907 Edad (aos)
Figura 1.3. Prevalencia de brilacin auricular (FA) diagnosticada en el estudio ATRIA (AnTicoagulation y Risk factors In Atrial brillation = Anticoagulacin y factores de riesgo en la brilacin auricular), estraticada por edad y sexo.54 Las barras de error representan los intervalos de conanza del 95%. Las cifras representan el nmero de varones y mujeres con FA en cada categora. Adaptado de Go y cols. (2001) con autorizacin.54
El ACV isqumico se debe a la obstruccin sbita en una arteria que irriga el cerebro y
representa aproximadamente el 85% de todos los ACV.64 El ACV isqumico puede ser trombtico (desarrollndose un cogulo en el cerebro) o emblico (un cogulo formado en otro lugar del organismo se traslada por el torrente sanguneo al cerebro, como el ACV cardioemblico formado en el corazn).65
Carga del ACV relacionado con la FA
Alrededor del 20% de todos los ACV estn relacionados con la FA.
Los ACV son ms graves y tienen un peor pronstico en pacientes con FA que en aquellos con un ritmo sinusal normal.
El ACV asociado a la FA suele ser ms grave y tener un peor pronstico en pacientes con FA que en aquellos con un ritmo sinusal normal y puede dar lugar a una discapacidad a largo plazo o la muerte.56 Adems de los efectos negativos en la vida de los pacientes y sus familias, el ACV se asocia a un mayor costo sanitario tanto para pacientes como para proveedores de salud.
El ACV hemorrgico es causado por una hemorragia cerebral originada en la rotura de un

vaso sanguneo. El ACV hemorrgico supone alrededor del 15% de todos los ACV.64 El ACV en pacientes con FA se asocia a varios mecanismos siopatolgicos subyacentes, incluyendo la estasis sangunea, las anomalas de la pared auricular y las alteraciones de los componentes sanguneos.60
El costo anual del ACV en EE.UU. se estima en 40.900 millones de dlares en 2007.57
El costo clnico directo supuso unos 25.200 millones de dlares de este total.
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Factores de riesgo del ACV

Los factores de riesgo establecidos del ACV incluyen la FA, la hipertensin, la diabetes, la cardiopata y los factores de estilo de vida, como tabaquismo, alcoholismo, mala alimentacin y sedentarismo.66 En la tabla 1.2, se resumen estos factores de riesgo y sus efectos variables en el ACV isqumico y hemorrgico.
Tabla 1.2. Factores de riesgo del ACV66
Esquemas de estraticacin del riesgo de ACV Los esquemas de estraticacin para predecir el riesgo de ACV y tromboembolismo en pacientes con FA se han derivado de factores de riesgo identicados a partir de cohortes de ensayo. Los esquemas incluyen el esquema de los Investigadores de la Fibrilacin Auricular (IFA), el esquema de clasicacin de la Prevencin de ACV y Fibrilacin Auricular (SPAF por sus siglas en ingls), as como el sistema de puntuacin habitualmente utilizado CHADS2.69 Como la comprensin y el uso de los esquemas de estraticacin del riesgo son variables,69 recientemente se ha ampliado y claricado el esquema CHADS2 incluyendo factores de riesgo adicionales, como la enfermedad vascular, el sexo y la edad 6574 aos.70 Posteriormente, en los anlisis de varios estudios se ha validado la escala CHA2DS2 -VASc resultante, basado en los factores de riesgo. Dicho esquema se utiliza en las actuales guas del ESC para la prevencin del ACV.7,70,71 En la tabla 1.3, se muestran los detalles del acrnimo CHA2DS2-VASc y los puntos de asignacin.
Tabla 1.3. Escala CHA2DS2-VASc basado en los factores de riesgo70
FACTOR DE RIESGO
EFECTO EN EL RIESGO DE ACV ACV ISQUMICO ACV HEMORRGICO
PATOLOGAS SUBYACENTES Causas cardacas (p. ej., fibrilacin auricular) Historia de hipertensin Diabetes mellitus Depresin FACTORES DEL ESTILO DE VIDA Tabaquismo Consumo de alcohol de 1-30 bebidas/mes Consumo de alcohol >30 bebidas/mes o excesivo Mala alimentacin (puntuacin de riesgo de la dieta) Aumento de la relacin cintura a cadera Estrs psicosocial Aumento de la concentracin del colesterol de lipoprotenas de alta densidad Aumento del riesgo de ACV Disminucin del riesgo de ACV
CHA2DS2-VASC ATRIBUYE LOS SIGUIENTES PUNTOS A LA PRESENCIA DE FACTORES DE RIESGO: C: Insuficiencia cardiaca congestiva o disfuncin ventricular izquierda H: Hipertensin A: Edad 75 aos D: Diabetes S: ACV, AIT o tromboembolismo V: Vasculopata A: Edad 65-74 aos Sc: Sexo femenino
AIT, Accidente isqumico transitorio.
PUNTOS 1 1 2 1 2 1 1 1
Los principales factores de riesgo de ACV en pacientes con FA son la insuciencia cardaca, la hipertensin, la edad avanzada, la diabetes, la historia de enfermedad vascular y el sexo femenino.
La FA es un importante factor de riesgo del ACV
Los pacientes con FA tienen una probabilidad 5 veces mayor de sufrir un ACV.
Los pacientes con FA tienen una probabilidad cinco veces mayor de padecer un ACV que aquellos sin FA.67 Conforme al estudio Framingham , el riesgo de ACV atribuible a la FA en la poblacin de 8089 aos es de casi un 24%.67 Adems de un mayor riesgo de ACV, en los pacientes con FA, el ACV tambin es ms grave y el pronstico despus del evento es peor que en pacientes sin FA.56 Esto acenta la importancia de la prevencin del ACV en individuos con FA. El aumento de la gravedad del ACV en pacientes con FA puede deberse a que este tipo de ACV es predominantemente cardioemblico.65 Los mbolosms grandes que caracterizan el ACV cardioemblico, quedan atrapados en las arterias ms grandes del cerebro, dando lugar a infartos superciales masivos de la arteria cerebral. Hasta un 50% de todos los ACV cardioemblicos se asocia a la FA.68
Un estudio de registro dans que veric a nivel nacional los datos de pacientes ingresados por FA, conrm que CHA2DS2-VASc predijo mejor que CHADS2 los pacientes con un riesgo elevado, y tambin identic los pacientes con FA no valvular y un riesgo realmente bajo de tromboembolismo.72
Estrategias tradicionales para la prevencin del ACV en pacientes con FA

Independientemente de si se pretende efectuar un tratamiento de la FA para controlar la frecuencia o el ritmo, la necesidad de tratamiento antitrombtico sigue siendo esencial para la prevencin del ACV.73 Las opciones farmacolgicas convencionales para la prevencin del ACV a largo plazo en pacientes con FA incluye anticoagulantes orales, como lo AVK y los inhibidores plaquetarios, como el cido acetilsaliclico (AAS). Actualmente, los AVK y el AAS son los frmacos ms ampliamente utilizados para la prevencin del ACV en pacientes con FA. En ensayos clnicos que comparan directamente el AAS y los AVK en la prevencin del ACV en pacientes con FA, los AVK fueron signicativamente superiores.74,75 Con monitoreo estrecho, los AVK han demostrado ser ecaces en la prevencin del ACV leve y grave, como queda demostrado en un metaanlisis de ensayos publicados, en el que se obtuvo una reduccin del 64% de ACV con el tratamiento con warfarina, en comparacin con el placebo.76,77
Los AVK son de demostrada ecacia en la prevencin del ACV en pacientes con FA, aunque en la prctica clnica, muchos de los pacientes que deberan recibir AVK, no lo hacen, debido a la preocupacin por las hemorragias
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Sin embargo, los AVK tienen limitaciones, como se ha mencionado anteriormente en este captulo. A pesar de su probada ecacia, varios estudios han mostrado que los AVK se subutilizan en este contexto clnico.7880 Uno de los principales motivos de esta sub-utilizacin es el temor a las hemorragias con AVK81 Los anticoagulantes nuevos pueden ofrecer una solucin a este tema y, en 2011, Xarelto obtuvo la aprobacin para el uso en la prevencin del ACV en la FA.
Tabla 1.4. Resumen de las guas ESC 2010 para el manejo de la FA7 y las guas 2011 ACCF/AHA/HRS para la prevencin del ACV en pacientes con FA73
CATEGORA DE RIESGO Y DEFINICIN DE LOS FACTORES DE RIESGO ESC 2100 Un factor de riesgo mayor o 2 factores de riesgo no mayores, clnicamente relevantes (puntuacin CHA2DS2-VASc 2) Factores de riesgo mayor: ACV previo, AIT o tromboembolismo Edad 75 aos Factores de riesgo no mayor, clnicamente relevante: Insuficiencia cardaca o disfuncin del VI moderada a grave (p. ej., fraccin de eyeccin del VI 40%), Hipertensin o diabetes mellitus Sexo femenino, edad 65-74 aos o vasculopata ACQUIRED CONDITIONS Un factor de riesgo no mayor, clnicamente relevante (puntuacin CHA2DS2-VASc = 1)
RECOMENDACIN Anticoagulacin oral p. ej., AVK (INR 2,0-3,0, objetivo 2.5)
Guas para la prevencin del ACV en pacientes con FA
Las guas para la prevencin del ACV recomiendan el uso de esquemas de estraticacin para determinar el tratamiento antitrombtico adecuado en pacientes con FA
A continuacin y en la tabla 1.4, se resumen las actuales guas internacionales, como las de ESC de 2010 7 y las guas recientemente actualizadas en 2011 de ACCF/AHA/ HRS (American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/ Heart Rhythm Society)73 para la prevencin del ACV en la FA. Estas guas instan al uso de esquemas de estraticacin para determinar el tratamiento antitrombtico apropiado en pacientes con FA. Recomiendan que los pacientes con un elevado riesgo de ACV reciban anticoagulacin oral y aquellos con un riesgo moderado de ACV (un factor de riesgo) reciban anticoagulacin oral o AAS, expresando las guas ESC 2010 una preferencia por los anticoagulantes orales.7,73 Asimismo, las guas coinciden en que los pacientes con un riesgo bajo de ACV (sin factores de riesgo) no reciban tratamiento antitrombtico o AAS,7,73 dndose preferencia en las guas ESC 2010 a la opcin de no tratar con antitrombticos.7
Anticoagulacin oral o AAS 75-325 mg al da Opcin preferida: Anticoagulacin oral en lugar de AAS AAS 75-325 mg al da o sin tratamiento antitrombtico Opcin preferida: Sin terapia antitrombtica en lugar de AAS
Sin factores de riesgo (CHA2DS2-VASc = 0)
Conclusiones
Los trastornos tromboemblicos venosos y arteriales suponen una carga considerable para pacientes y sistemas sanitarios. La disponibilidad de estrategias de tratamiento ecaces y la existencia de guas internacionalmente reconocidas y basadas en evidencia para la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor,10 para el tratamiento del TEV y la prevencin de recurrencias del TEV,38 y para la prevencin del ACV en pacientes con FA7,73 ofrecen una plataforma para el manejo de estos trastornos en la prctica clnica y un medio para reducir la carga socioeconmica.
ACCF/AHA/HRS 2011 Un factor de riesgo alto o >1 factor de riesgo moderado Factores de riesgo elevado: ACV, AIT o embolismo Estenosis mitral o prtesis valvular Un factor de riesgo moderado Factores de riesgo moderado: Edad 75 aos Hipertensin Insuficiencia cardaca Diabetes mellitus Disfuncin cardaca Sin factores de riesgo o contraindicaciones de AVK Factores de riesgo menos validados/ ms dbiles: Sexo femenino Edad 65-74 aos Arteriopata coronaria
Warfarina (INR 2,0-3,0, objetivo 2,5)
AAS 81-325 mg/da o Warfarina (INR 2,0-3,0, objetivo 2.5)
AAS 81-325 mg/da
AAS, cido acetilsaliclico; ACCF, American College of Cardiology Foundation; AHA, American Heart Association; AIT, ataque isqumico transitorio; AVK, antagonista de la vitamina K; ESC, Sociedad Europea de Cardiologa; FA, fibrilacin auricular; HRS, Heart Rhythm Society; INR, razn internacional normalizada; VI, ventrculo izquierdo.
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Bibliografa
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Monograa Xarelto
Captulo 2
Xarelto: Perl clnico farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Factor Xa
INICIO
XIIa
factor activo catlisis
factor inactivo transformacin
XIa
X TF VIIa
IXa VIIIa
PROPAGACIN
Xa
Protrombina II II II II II II II IIa
Blanco de Xarelto
Trombina IIa IIa IIa IIa IIa IIa
FORMACIN DEL COGULO
Fibringeno
Fibrina
Monograa Xarelto
Xarelto: perl farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Fator Xa
Captulo 2:
Tabla 2.1. Propiedades claves de Xarelto: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa1-4
Xarelto: perl clnico farmacolgico del primer inhibidor oral directo del Factor Xa
Accin: inhibicin selectiva del Factor Xa Administracin oral

Inicio rpido de la accin: concentracin plasmtica mxima 2-4 horas despus de la toma del comprimido, con una vida media de 5-13 horas (5-9 horas en individuos jvenes; 11-13 horas en la edad avanzada)1,5,6
CAPTULO 2
Xarelto es un inhibidor directo del Factor Xa, activo por va oral.
RESUMEN
El Factor Xa desempea una funcin clave en la cascada de la coagulacin. Xarelto (rivaroxabn) es un inhibidor oral directo del Factor Xa. Xarelto inhibe directamente el Factor Xa libre y unido a brina, as como el Factor Xa en el complejo protrombinasa, dando lugar a la inhibicin de la formacin de trombina. Xarelto no posee ningn efecto directo en la actividad de la trombina, pero regula los niveles de la formacin de trombina a travs de la inhibicin del Factor Xa. Se ha visto que Xarelto posee una farmacocintica y farmacodinamia y puede utilizarse sin ajuste de dosis en pacientes de ambos sexos, pacientes de edad avanzada y pacientes con un peso corporal extremo. Xarelto no necesita monitoreo regular de su efecto anticoagulante.
Sin restricciones dietarias y las interacciones farmacolgicas son mnimas Buena tolerabilidad con un perfil de seguridad favorable Amplia ventana teraputica: pueden administrarse dosis fijas de Xarelto Dosificacin cmoda sin necesidad de control rutinario de la coagulacin Administracin sin ajuste de dosis en pacientes de ambos sexos, pacientes de edad avanzada y pacientes con un peso corporal extremo. Dosis especfica* en pacientes con trastornos renales (CrCl 15-49 ml/min)# Tratamiento anticoagulante muy eficaz confirmado en nueve amplios ensayos de Fase III en diferentes indicaciones
Xarelto: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa

Xarelto el primer anticoagulante oral dirigido al Factor Xa forma parte de una nueva generacin de anticoagulantes. Su administracin oral facilita el uso en los pacientes, y el perl farmacolgico clnico previsible elimina la necesidad de un monitoreo rutinario de la coagulacin.
*En el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y embolismo pulmonar despus de una TVP aguda en adultos con insuficiencia renal moderada (CrCl 30-49 ml/min) a grave (CrCl 15-29 ml/min), la dosis recomendada de Xarelto es de 15 mg, dos veces al da, durante 1 21 das y posteriormente 15 mg, od; para la prevencin de ACV y embolismo sistmico en pacientes adultos con fibrilacin auricular no valvular con uno o ms factores de riesgo, como insuficiencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus, ACV previo o ataque isqumico transitorio con insuficiencia renal moderada (CrCl 30-49 ml/min) a grave (CrCl 1529 ml/min), la dosis recomendada de Xarelto es de 15 mg od. Xarelto ha de utilizarse con precaucin en la poblacin de pacientes con CrCl 15-29 ml/min. #Xarelto no se recomienda en pacientes con CrCl <15 ml/min. CrCl, depuracin de la creatinina; TVP, trombosis venosa profunda; od, una vez al da
Qumica y estructura de Xarelto

Rivaroxabn (Xarelto) es el (S)-enantimero del 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolina-4-ilo)-fenilo]-1,3-oxazolidina-5-ilo}metilo)thiofeno-2-carboxamida y fue el resultado de un programa mdico qumico sistemtico que mejor la potencia de la clase de las oxazolidinonas sin afectar sus propiedades farmacocinticas (Figura 2.1).7
Xarelto se ha aprobado para tres diferentes indicaciones en la Unin Europea.
Basndose en la evaluacin regulatoria de su perl favorable de benecio-riesgo, se ha aprobado Xarelto en las siguientes indicaciones: En base a su favorable perl riesgo-benecio Xarelto recibi aprobacin para las siguientes indicaciones:
Prevencin del TEV: Xarelto 10 mg una vez al da para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla.1 veces al da durante 21 das seguidos de 20 mg una vez al da para el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP tras una TVP aguda en adultos.1
Tratamiento de la TVP y prevencin de recurrencias de TVP y EP: Xarelto 15 mg dos
Prevencin del ACV en FA: Xarelto 20 mg una vez al da para la prevencin del ACV y
el embolismo sistmico en pacientes adultos con FA no valvular con uno o ms factores de riesgo, como la insuciencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus o ACV anterior o ataque isqumico transitorio (AIT).1 En la tabla 2.1, se resumen las caractersticas claves de Xarelto .
O O N O N O H N O S
CI
rivaroxaban
22
Figura 2.1. Rivaroxabn (Xarelto) se une directa y competitivamente a la zona activa del Factor Xa. La estructura cristalina radiolgica revela una unin especca del complejo rivaroxabn con el Factor Xa humano. El ncleo de oxazolidinona est sujeto por dos enlaces hidrgeno y ofrece la forma L necesaria para la unin con el Factor Xa.7
23
Monograa Xarelto
Inhibicin de la actividad del Factor Xa (%)
Mecanismo de accin: inhibicin directa del Factor Xa
80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 100 200 300 400 500 600 Concentracin plasmtica de Xarelto g/l Modelo actual
La funcin principal de la cascada de coagulacin es mantener la integridad vascular Xarelto inhibe directamente tanto el mediante la activacin enzimtica de diferentes factores sanguneos para generar trombina y producir brina, como parte del proceso de la formacin del cogulo Factor Xa libre como el unido a brina, y el sanguneo.8 El Factor Xa es un componente principal de la cascada de la coagulacin, Factor Xa en el complejo cuya funcin es catalizar la conversin de protrombina a trombina (Figura 2.2). de protrombinasa
Se ha visto que Xarelto posee un perl farmacocintico y farmacodinmico previsible.
CAPTULO 2
Xarelto es un inhibidor oral, directo, altamente selectivo y reversible del Factor Xa.3,9 Xarelto acta inhibiendo el Factor Xa, con lo que bloquea la formacin de trombina; sin embargo, no inuye en la actividad de la trombina existente. A diferencia de los inhibidores indirectos del Factor Xa, como fondaparinux, Xarelto no necesita de antitrombina para alcanzar su efecto e inhibe tanto el Factor Xa libre como el unido a la brina, as como el Factor Xa en el complejo de protrombinasa.911
Iniciacin La trombina media la activacin del Factor XII a Factor XIIa. En consecuencia, se activan el Factor XIa, el Factor IXa y el Factor VIIIa, mediando la activacin del Factor X al Factor Xa.
INICIO
XIIa
factor activo catlisis
factor inactivo transformacin
Figura 2.3. Las concentraciones plasmticas de Xarelto correlacionan con la inhibicin de la actividad del Factor Xa (r=0,95). Adaptado de Kubitza y cols. (2005)5 con autorizacin.
XIa
X TF VIIa
El complejo del factor tisular (FT)-Factor VIIa

formado cuando el FT unido a la membrana convierte el Factor VII al Factor VIIa, tambin activa el Factor X.
IXa VIIIa
Xarelto ejerce su efecto anticoagulante bloqueando la formacin de trombina
PROPAGACIN
El Factor Xa convierte pequeas cantidades de

Xa
Blanco de Xarelto
protrombina (Factor II) en trombina (Factor IIa), que activa el Factor V y el Factor VIII (no mostrado).
Otro ejemplo de las propiedades farmacodinmicas previsibles de Xarelto es la correlacin lineal entre la concentracin plasmtica de Xarelto y el tiempo de la protrombina (TP), evaluada mediante un anlisis selectivo tipo Noplastine Plus (una prueba de coagulacin global, ampliamente utilizada en muchos laboratorios clnicos) (Figura 2.4).14 Adems, Xarelto inhibe la formacin mxima de trombina y reduce la formacin total de trombina,15,16 sin inuir en la actividad de la trombina existente.
Xarelto no afecta a la actividad de la trombina existente.
Protrombina II II II II II II II IIa
Trombina IIa IIa IIa IIa IIa IIa
Propagacin Se forma el complejo protrombinasa fosfolpidos, Factor Va, calcio y Factor Xa.
Fibrina
40 Tiempo de la protrombina (s)
FORMACIN DEL COGULO
Este complejo convierte grandes cantidades de

protrombina en trombina que se describe como explosin de trombina.
Fibringeno
30
Formacin del cogulo La trombina convierte fibringeno en fibrina, dando lugar a la formacin del cogulo.
20
Figura 2.2. Cascada de coagulacin.2,12
10
Xarelto posee un perl farmacocintico y farmacodinmico previsible5,13

Xarelto ha demostrado inhibir competitivamente, in vitro, el Factor Xa (Ki de 0,4 nM), con una selectividad por el Factor Xa, 10.000 veces superior en comparacin con las protenas relacionadas en la cascada de la coagulacin.9 La inhibicin de la actividad del Factor Xa se correlaciona con las concentraciones plasmticas de Xarelto (Figura 2.3);5,13 la inhibicin mxima de la actividad del Factor Xa se produce unas 3 horas despus de la toma, lo que corresponde estrechamente con el mximo de las concentraciones plasmticas de Xarelto a las 24 horas.
Modelo actual
0 0 100 200 300 400 Concentracin plasmtica de Xarelto g/l 500 600
Figura 2.4. Concentracin plasmtica de Xarelto frente al tiempo de protrombina (Noplastine Plus) en varones sanos, jvenes. Adaptado de Kubitza y cols. (2005)5 con autorizacin.
24
25
Monograa Xarelto
En la tabla 2.2, se presentan los parmetros farmacocinticos de Xarelto establecidos a partir de mltiples estudios.
Tabla 2.2. Parmetros farmacocinticos de Xarelto
Bibliografa
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PARMETRO
10 MG UNA TOMA AL DA1
XARELTO
20 MG UNA TOMA AL DA1
XARELTO
15 MG CADA 12 HORAS1
XARELTO
3. 4. 5.
CAPTULO 2
Biodisponibilidad
Biodisponibilidad absoluta: 80-100%3
Tiempo hasta la concentracin plasmtica mxima Vida media terminal media Unin a protenas plasmtica Metabolismo
24 horas,13 711 horas 9295%1
Biodisponibilidad oral: 66% en condiciones de ayuno; aumenta en un 39% tomado con alimentos 24 horas,13
ND
6.
24 horas5,13
7.
59 5-9 horas en jvenes, 11-13 horas en edad avanzada1,5,6 9295%1 9295%1
8. 9.
Mecanismos independientes de CYP3A4, CYP2J2 y CYP; adems, Xarelto es un substrato de las protenas transportadoras P-gp y Bcrp1 No hay metabolitos importantes o activos despus de la metabolizacin de Xarelto1 Xarelto no se acumula a ninguna de las dosis aprobadas para el uso teraputico5 Un tercio del frmaco se elimina en forma inalterada y activa en orina: dos tercios del frmaco se degrada metablicamente en el hgado, eliminndose la mitad de ello por va renal y la otra mitad por va hepatobiliar1,17,18
Metabolitos Acumulacin Eliminacin
10.
11. 12. 13. 14.
Bcrp, protena de resistencia al cncer de mama; CYP, citocromo P450; dos veces al da; P-gp, glicoprotena-P; ND, no disponible ; una vez al da.
15.
Conclusiones
16.
Xarelto es un inhibidor oral directo del Factor Xa con una ventana teraputica amplia que no requiere del monitoreo rutinario de la coagulacin. Xarelto presenta una buena biodisponibilidad oral y un perl de seguridad favorable; Xarelto no se acumula a ninguna de las dosis aprobadas para el uso teraputico. Adems, se ha observado que Xarelto posee un perl farmacodinmico y farmacocintico previsible y que existe una correlacin lineal entre la concentracin plasmtica de Xarelto y el TP. Xarelto inhibe la formacin de trombina, pero no afecta a la actividad de la trombina existente.
17.
18.
26
27
Monograa Xarelto
Captulo 3
Xarelto: Prevencin del TEV en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla
Monograa Xarelto
Xarelto: Mejores resultados de prevencin del TEV en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla
Captulo 3:
RESUMEN
alimentos y la estrecha ventana teraputica de los AVK que obliga a una estricta monitorizacin e impide una utilizacin sencilla para los pacientes, sobre todo en el mbito extrahospitalario.5 Una nueva generacin de anticoagulantes orales dirigidos al Factor Xa o la trombina ha completado los ensayos clnicos en el campo de la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor y ha sido aprobada para el uso en esta indicacin. Xarelto, autorizado en 2008, fue el primer inhibidor oral del Factor Xa para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla y se administra como dosis simple de 10 mg una vez al da.6 En este captulo, se resumen los resultados de ocho ensayos clnicos de Fase II y III, que compararon Xarelto con los tratamientos de referencia en la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica mayor.
CAPTULO 3
Los estudios clnicos de Fase II conrmaron que Xarelto presenta un balance positivo de ecacia y seguridad en un rango de dosis de cuatro magnitudes (5-20 mg) y establecieron la administracin oral de un nico comprimido de Xarelto 10 mg una vez al da como la pauta preferida en la prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa (TEV) en adultos despus de ciruga electiva de reemplazo total de cadera (RTC) o de rodilla (RTR). Xarelto ha mostrado un perl de riego- benecio claro y favorable en cuatro estudios consecutivos de Fase III, en los que ms de 6.000 pacientes recibieron Xarelto para la prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTC o RTR. El programa RECORD de Fase III mostr que 10 mg una vez al da de Xarelto fue ms ecaz que la enoxaparina en prevenir el TEV en adultos despus de ciruga electiva de RTC o RTR, cuando cada frmaco se administr durante 5 semanas (RECORD1) o 2 semanas (RECORD 3 y 4), y cuando 10 mg una vez al da de Xarelto administrados durante 5 semanas fueron comparados con una prolaxis a corto plazo con enoxaparina durante 2 semanas seguida de placebo (RECORD2). Xarelto a dosis de 10mg una vez al da, es el nico anticoagulante oral nuevo en haber demostrado ecacia superior a enoxaparina 30 mg dos veces al da, despus de ciruga electiva de RTR (RECORD4). Hasta la fecha, Xarelto, a una dosis de 10 mg una vez al da, es el nico anticoagulante oral nuevo que ha demostrado una reduccin signicativa del TEV sintomtico y la mortalidad por cualquier causa en un anlisis combinado de sus cuatro estudios principales.
Los programas de ensayos clnicos ampliados de Fase II han denido la dosis y rgimen de dosicacin710
En un amplio programa de desarrollo clnico, con cuatro estudios de Fase II sobre la prevencin del TEV despus de ciruga ortopdica, se investig la seguridad y ecacia de Xarelto en comparacin con la enoxaparina, y se estableci el rgimen de dosicacin apropiado para los posteriores estudios de Fase III. Un estudio inicial abierto, de demostracin de concepto en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera (ODIXa-HIP; Inhibicin oral directa del Factor Xa con BAY 597939 para la prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa despus del reemplazo total de cadera) se sigui de tres estudios aleatorizados, doble ciego, de doble simulacin y escalado de dosis (ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE, ODIXa-HIP-OD; Tabla 3.1).710
Tabla 3.1. Resumen de los estudios ODIXa de Fase II para determinar la dosis de Xarelto
ESTUDIO ODIXa-HIP
7
DETALLES Diseo abierto, escalado de dosis, RTC (N=641) 5-9 das Xarelto 5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg dos veces al da o 30 mg una vez al da) frente a enoxaparina s.c. 40 mg una vez al da
Xarelto para la prevencin del TEV despus de ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla
ODIXa-HIP28
Doble ciego, escalado de dosis, RTC (N=722) 5-9 das Xarelto 5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg dos veces al da) frente a enoxaparina s.c. 40 mg una vez al da
El TEV, que comprende la TVP y el EP, es una de las complicaciones ms frecuentes y graves tras la ciruga de reemplazo de articulacin; en ausencia de tromboprolaxis, se estima que las tasas de TVP total y TVP proximal despus de ciruga ortopdica mayor se sitan en el 4185% y el 536%, respectivamente, y que la tasa de EP oscila entre el 0,9% y el 28%.13 El uso rutinario de anticoagulantes despus de la ciruga ortopdica en el hospital reduce la incidencia del TEV- si bien los benecios de la tromboprolaxis son evidentes, a menudo los anticoagulantes se utilizan de forma insuciente o subptima tras las intervenciones quirrgicas, con lo que aumenta el riesgo de los pacientes de sufrir eventos prevenibles como el TEV.4 Las limitaciones asociadas a los anticoagulantes tradicionales son las principales razones de su uso subptimo. Dichas limitaciones incluyen la inyeccin s.c. de HBPM y fondaparinux, as como la instauracin lenta del efecto antitrombtico, las interacciones con frmacos y
30
ODIXa-KNEE9
Doble ciego, escalado de dosis, RTR (N=621) 5-9 das Xarelto 5-60 mg dosis diarias totales (2,5, 5, 10, 20 o 30 mg dos veces al da) frente a enoxaparina s.c. 30 mg dos veces al da
ODIXa-HIP-OD10 Doble ciego, escalado de dosis, RTC (N=873) 5-9 das Xarelto 5-40 mg dosis diarias totales (5, 10, 20, 30 o 40 mg una vez al da) frente a enoxaparina s.c. 40 mg una vez al da
RTC, reemplazo total de cadera; RTR, reemplazo total de rodilla; s.c, subcutneo;
31
Monograa Xarelto
Incidencia de la variable principal de eficacia (%)
El criterio principal de valoracin de ecacia de los estudios ODIXa fue el combinado de TVP, EP objetivamente conrmado y mortalidad por cualquier causa. La evaluacin de los pacientes en cuanto a TVP se efectu con una venografa bilateral estandarizada, 5-9 das despus de la intervencin en los estudios de diseo abierto y dos veces al da, 6-10 das despus de la intervencin en el estudio de Xarelto una vez al da, o antes en caso de que la TVP fuera sintomtica en cualquiera de los estudios. El EP fue conrmado por angiografa pulmonar o gammagrafa de perfusin/ventilacin pulmonar en combinacin con una radiografa torcica o una tomografa axial computarizada. El Comit de Adjudicacin de TEV evalu centralmente todos los eventos sintomticos, incluidos los fallecimientos.710 En todos los estudios de Fase II, el criterio secundario de valoracin de ecacia fue el conjunto de TVP proximal, EP y muerte relacionada con el TEV (TEV mayor). El criterio principal de valoracin de seguridad fue la incidencia de hemorragia posquirrgica mayor. La hemorragia mayor se deni como sangrado que se produce 6 horas despus de la intervencin (4 horas despus de la intervencin en el estudio ODIXa-HIP) o despus de la primera dosis postoperatoria del frmaco de estudio y no ms tarde de 2 das despus de la ltima toma del frmaco de estudio.710 ODIXa-HIP fue un estudio de demostracin de concepto de Xarelto para la prevencin del TEV despus de ciruga de RTC.7 El criterio principal de valoracin de ecacia se observ en el 10,2 23,8% de los pacientes tratados con Xarelto, en comparacin con el 16,8% de los pacientes tratados con enoxaparina, sin efecto aparente dosis dependiente. La tasa de TEV mayor (TVP proximal, EP y muerte relacionada con TEV) se redujo de forma dosis dependiente con Xarelto (p=0,01); la hemorragia postoperatoria mayor aument de forma dosis dependiente y se produjeron en el 0 10,8% de los pacientes con Xarelto en comparacin con el 0% de pacientes con enoxaparina.7 ODIXa-HIP2 fue un estudio de rango de dosis en pacientes sometidos a ciruga de RTC.8 Xarelto mostr una ventana teraputica amplia. El criterio principal de valoracin de ecacia se present en el 6,9 18,2% de los pacientes con Xarelto y el 17,0% de los pacientes con enoxaparina. Se observ una tendencia de dosis signicativa a dosis crecientes de Xarelto; sin embargo, no se dieron diferencias signicativas en la hemorragia posquirrgica mayor con ninguna de las dosis de Xarelto, en comparacin con enoxaparina.8 ODIXa-KNEE fue un estudio de rango de dosis en pacientes sometidos a ciruga de RTR, en el que se investig Xarelto frente a rgimen de dosicacin de EE.UU. de enoxaparina s.c. 30 mg bid.9 Xarelto fue ecaz en el rango de dosis examinado (criterio principal de ecacia 23,3-40,4%) en comparacin con enoxaparina (44,3%). Se observ una tendencia de dosis signicativa a dosis crecientes de Xarelto; sin embargo, no se dieron diferencias signicativas en la hemorragia posquirrgica mayor con ninguna de las dosis de Xarelto, en comparacin con enoxaparina.9 Tanto el estudio ODIXa-HIP2 como el ODIXa-KNEE mostraron que Xarelto oral posee una ventana teraputica amplia con una ecacia y seguridad similares a las de la enoxaparina s.c. en un rango de dosis diaria total de cuatro magnitudes de 5-20 mg.8,9 En un anlisis combinado de los datos de ODIXa-HIP2 y ODIXa-KNEE, tambin se demostr que Xarelto tena una relacin de dosis respuesta plana en cuanto a la ecacia antitrombtica (p=0,39; Figura 3.1). En el anlisis combinado, se produjo hemorragia mayor en el 0,9%, 1,3%, 2,1%, 3,9% y 7,0% de los pacientes con Xarelto 5, 10, 20, 40 y 60 mg al da, respectivamente (p<0,0001), en comparacin con el 1,7% de los pacientes tratados con enoxaparina.11
32
40
TVP, EP, mortalidad por cualquier causa Hemorragia mayor
30
20
10
0 0 5 10 20 30 40 50 Dosis de Xarelto (mg/da) 60 Dosis de enoxaparina (mg/da)
CAPTULO 3
Figura 3.1. Relacin de dosis-respuesta que muestra la incidencia del criterio principal de valoracin de ecacia y principal de valoracin de seguridad en el anlisis combinado de ODIXa-HIP2 y ODIXa-KNEE. Las lneas continuas son curvas de dosis-respuesta de Xarelto, estimadas por regresin logstica, siendo la dosis diaria total la covariable. Las lneas discontinuas representan los intervalos de conanza del 95% superior e inferior. Adaptado de Fisher y cols. (2007) con autorizacin.11 EP, embolismo pulmonar; TVP, trombosis venosa profunda.
En el estudio ODIXa-HIP-OD, se investig Xarelto en comparacin con enoxaparina para la prevencin del TEV en pacientes sometidos a ciruga electiva de RTC. El criterio principal de valoracin de ecacia se produjo menos frecuentemente en todos los grupos de dosis de Xarelto que en los grupos con enoxaparina, aunque estos resultados no fueron signicativos (Figura 3.2A). Asimismo, pudo observarse una relacin de dosis-respuesta en los eventos hemorrgicos mayores; estas diferencias no fueron signicativas entre las dosis individuales de 540 mg una vez al da de Xarelto en comparacin con enoxaparina (Figura 3.2B).10 Los datos del estudio ODIXa-HIP-OD y del modelado de las concentraciones plasmticas de Xarelto en pacientes con caractersticas demogrcas extremas en cuanto a peso corporal, edad y depuracin de creatinina [CrCl]) indicaron que un comprimido de 10 mg de Xarelto una vez al da sera una dosis idnea para pasar al programa de Fase III.12 Las evaluaciones de ecacia, los anlisis de seguridad y las simulaciones de modelado indicaron que la dosis oral de 10 mg una vez al da tena un perl de riesgo - benecio favorable, por lo que se seleccion esta dosis para la posterior evaluacin en el programa de ensayos clnicos RECORD de Fase III.10,13
La dosis de 10 mg de Xarelto mostr un perl de riesgobenecio favorable en el estudio ODIXaHIP-OD de Fase II y se seleccion para la posterior evaluacin en el programa RECORD de Fase III
33
Monograa Xarelto
(A) 40
Incidencia del criterio principal de valoracin de eficacia (%)
Programa RECORD de estudios clnicos de Fase III

TVP, EP, mortalidad por cualquier causa
30
20
p=0.0852
10
El programa de estudios clnicos de Fase III de Xarelto para la prevencin del TEV investig la ecacia y seguridad de 10 mg una vez al da de Xarelto, en comparacin con enoxaparina s.c. en cuatro ensayos en pacientes sometidos a ciruga electiva de RTC o RTR. Los estudios RECORD (Tabla 3.2) fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, con comparador activo y multinacionales que incluyeron un amplio rango de pacientes en cuanto a edad (1893 aos), peso corporal (33,2190,0 kg), etnia y medicacin concomitante.1418 En todos los estudios RECORD, el criterio principal de valoracin de ecacia fue la TEV total (conjunto de cualquier TVP, EP no fatal y mortalidad por cualquier causa).1417 El criterio secundario de valoracin de ecacia fue el TEV mayor (conjunto de TVP proximal, EP no fatal y muerte relacionada con TEV). El criterio principal de valoracin de seguridad en el programa RECORD fue la incidencia de eventos de hemorragia mayor empezando tras la primera toma de Xarelto y hasta 2 das despus de la ltima toma de la medicacin de estudio (en tratamiento). La hemorragia mayor se deni como hemorragia fatal, en un rgano crtico (p. ej., retroperitoneal, intracraneal, intraocular, intraespinal) o con necesidad de reintervencin; o bien hemorragia clnicamente maniesta en una zona extraquirrgica asociada a un descenso de la hemoglobina de 2 g/dl o ms, calculado desde el valor inicial post-operatorio en el da 1, o necesidad de transfusin de dos o ms unidades de sangre completa o concentrados de eritrocitos.
Tabla 3.2. Ms de 12.500 pacientes de 41 pases participaron en los cuatro estudios RECORD aleatorizados, doble ciego, de Fase III.1417
El programa RECORD incluy a ms de 12.500 pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de RTC o RTR
CAPTULO 3
0 0 5 10 20 Dosis de Xarelto (mg/da) 30 40 40 Dosis de enoxaparina (mg/da)
(B)
Incidencia del criterio principal de valoracin de seguridad (%)
40
Hemorragia mayor
30
ESTUDIO
20
DURACIN DEL TRATAMIENTO N DE PACIENTES DESPUS DE LA INTERVENCIN ALEATORIZADOS XARELTO (RTC) (RTC) 31-39 das 31-39 das ENOXAPARINA 3139 das 10-14 das seguidos de placebo oral durante 31-39 das 1014 das 1014 das 4541 2509
10
0 0 5 10 20 Dosis de Xarelto (mg/da) 30 40 40 Dosis de enoxaparina (mg/da)
El criterio principal de valoracin de ecacia en todos los estudios RECORD fue el TEV total: el combinado de cualquier TVP, EP no fatal y mortalidad por cualquier causa
(RTR) (RTR)
1014 das 1014 das
2531 3148
RTC, reemplazo total de cadera; RTR, reemplazo total de rodilla.
Figura 3.2. Incidencia del (A) criterio principal de valoracin de ecacia de TVP, EP y mortalidad por cualquier causa y (B) del criterio principal de valoracin de seguridad de hemorragia postoperatoria mayor en pacientes tratados con Xarelto despus de ciruga electiva de reemplazo total de cadera en el estudio ODIXa-HIP-OD. Las lneas continuas son curvas de dosis-respuesta de Xarelto, estimadas por regresin logstica siendo la dosis diaria total la covariable. Las lneas discontinuas representan los intervalos de conanza del 95% superior e inferior. Adaptado de Eriksson y cols. (2006)10 con autorizacin. EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; TVP, trombosis venosa profunda.
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Monograa Xarelto
Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTC
Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTC Despus de la ciruga de RTC, se recomienda una tromboprolaxis farmacolgica durante al menos 10 das y hasta 35 das.3 RECORD2 fue diseado para evaluar los potenciales benecios de la tromboprolaxis extendida despus de ciruga de RTC. Por ello, RECORD2 compar la dosis de 10 mg una vez al da de Xarelto oral durante 5 semanas (3139 das) con 40 mg od de enoxaparina s.c. a corto plazo (1014 das), seguidos de placebo oral hasta el da 3139 para la prevencin del TEV en adultos sometidos a ciruga electiva de RTC.15 La tromboprolaxis ampliada con 10 mg una vez al da de Xarelto redujo signicativamente el riesgo de TEV total, TEV mayor y TEV sintomtico en comparacin con 40 mg una vez al da de enoxaparina s.c. a corto plazo, seguidos de placebo (Figura 3.4).15 RECORD2 demostr una DRA del:
En RECORD 2, Xarelto de duracin extendida (35 4 das) demostr un 7,6% de DRA en el TEV total y una tasa similar de hemorragia mayor en pacientes sometidos a ciruga de RTC, en comparacin con enoxaparina a corto plazo (10 14 das), seguida de placebo.
RECORD1 compar Xarelto oral 10 mg una vez al da con enoxaparina s.c. 40 mg En RECORD1, una vez al da, administrados durante un periodo de 5 semanas para la prevencin Xarelto demostr del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de RTC.14 La primera una ecacia superior dosis de enoxaparina fue administrada 12 horas antes de la intervencin, seguida con un 2,6% de DRA de una segunda dosis 68 horas despus del cierre de la herida operatoria; Xarelto, en el TEV total en pacientes sometidos administrado como dosis nica, fue iniciado 68 horas despus del cierre de la herida operatoria. A continuacin, se administr cada medicacin de estudio cada 242 horas a ciruga de RTC en durante 5 semanas.14 comparacin con
enoxaparina, con un perl de seguridad similar durante un periodo de 5 semanas.
El tratamiento con Xarelto result en una reduccin signicativa en la incidencia de TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia), que se present en el 1,1% de los pacientes del grupo con Xarelto, en comparacin con el 3,7% de los pacientes en el grupo con enoxaparina.14 En cuanto a Xarelto en comparacin con enoxaparina, RECORD1 demostr una diferencia de riesgo absoluto (ARD) de:
CAPTULO 3
7,3% para el TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia) (p<0,0001) 4,5% para el TEV mayor (p<0,0001) 1,0% para el TEV sintomtico (p=0,004)
(A) 12 10 Incidencia (%) 8 6 4 2 p<0.0001 9.3% (B) 12 10 8 6 4 2 0 TEV total Xarelto 10 mg, una vez al da, empezando 6-8 horas despus de la intervencin Enoxaparina 40mg, iny. s.c., una vez al da, empezando12 h despus de la intervencin y siguiendo con placebo p<0.0001 5.1% ARD 4.5% 0.6% TEV grave
2,6% para TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia) (p<0.001) 1,7% para TEV mayor (p<0.001)
La incidencia del TEV sintomtico fue similar en el grupo con Xarelto (0,3%) en comparacin con el grupo con enoxaparina (0,5%); la diferencia no fue signicativa (Figura 3.3).14
(A) (B) 5 4 Incidencia (%) 3 2 1 0 TEV total p<0.001 3.7% 3 p<0.001 2 DRA 2.6% 1.1% 1 0 2.0% DRA 1.7% 0.2% TEV grave 5 4 Xarelto 10 mg, comprimidos, una vez al da, empezando 6-8 horas despus de la intervencin Enoxaparina 40mg, iny. s.c., od, empezando 12 h despus de la intervencin
ARD 7.3% 2.0%
p=0.004 ARD 1.0% 0.2%
p=0.22 NS 0.5% 0.3%
1.2%
TEV sintomtico
Figura 3.4. Incidencia de (A) TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia), (B) TEV mayor y TEV sintomtico en RECORD2.15 DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; s.c, va subcutnea; od, una vez al da.
TEV sintomtico
Figura 3.3. Incidencia del (A) TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia), (B) TEV mayor y TEV sintomtica en RECORD1.14 DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; NS, no signicativo; s.c, va subcutnea; una vez al da.
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Monograa Xarelto
Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTR El estudio RECORD3 compar Xarelto 10 mg una vez al da, contra enoxaparina subcutanea 40 mg una vez al da, administrados por 10-14 das para la prevencin del tromboembolsmo venoso (TEV) en adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera y rodilla 16. El tratamiento a corto plazo con Xarelto redujo signicativamente la incidencia de TEV total, TEV mayor y TEV sintomtico en comparacin con enoxaparina (Figura 3.5).16 RECORD3 demostr una DRA del:
Prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTR RECORD4 compar la dosis de 10 mg una vez al da de Xarelto oral durante 1014 das con 30 mg dos veces al da de enoxaparina s.c. para la prevencin del TEV en adultos sometidos a ciruga electiva de RTR.17 La administracin de Xarelto se inici 68 horas despus del cierre de la herida operatoria o despus de haberse alcanzado una hemostasia adecuada; administrndose posteriormente cada 242 horas; enoxaparina se administr 1224 horas despus del cierre de la herida operatoria y luego cada 122 horas. Xarelto present una DRA del 3,2% para el TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia; p=0,012) y reducciones (no signicativas) en TEV mayor y TEV sintomtico en comparacin con enoxaparina (Figura 3.6).17 Hasta la fecha, Xarelto es el nico anticoagulante oral que ha demostrado superioridad en la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de RTR en comparacin con el esquema de dosicacin de EE.UU. de 30 mg bid de enoxaparina.17
9,2% para el TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia; p<0,001) 1,6% para el TEV mayor (p=0,01) 1,3% para el TEV sintomtico (p=0,005)
(A) 24 p<0.001 20 18.9% Incidencia (%) 16 12 8 4 0 TEV total DRA 9.2% 9.6% 4 3 2 1 0 TEV grave TEV sintomtico DRA 1.6% 1.0% (B) 5 Xarelto 10mg, comprimidos, una vez al da, empezando 6-8 horas despus de la intervencin Enoxaparina 40mg, iny.s.c., una vez al da, empezando12 h despus de la intervencin p=0.01 2.6% 2.0% DRA 1.3% 0.7% p=0.005
En RECORD 4, Xarelto fue valorado frente a enoxaparina al rgimen de dosicacin de EE.UU., el cual es un 50% superior a la dosis utilizada en Europa (60 mg al da frente a 40 mg al da, respectivamente.
CAPTULO 3
(A) 12 10 Incidencia (%) 8 6 4 2 0 TEV total p=0.012 10.1% DRA 3.2% 6.9%
(B) 5 4 3 2 1 0
Xarelto 10 mg, comprimidos, una vez al da, empezando 6-8 horas despus de la intervencin Enoxaparina 30mg, iny. s.c., dos veces al da, empezando12 h despus de la intervencin p=0.165 NS 2.0% 1.2%
p=0.25 NS
1.2%
0.7%
En RECORD 4, Xarelto mostr un 3,2% de DRA en el TEV total en pacientes sometidos a ciruga de RTR en comparacin con enoxaparina, con un perl de seguridad similar tras una duracin de tratamiento de 10 -14 das.
TEV grave
TEV sintomtico
Figura 3.5. Incidencia de (A) TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia), (B) TEV mayor y TEV sintomtico en RECORD3.16 DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; s.c, va subcutnea; una vez al da.
Figura 3.6. Incidencia del (A) TEV total (criterio principal de valoracin de ecacia), (B) TEV mayor y TEV sintomtico en RECORD4.17 DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; NS, no signicativo; s.c, va subcutnea; una vez al da.
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Monograa Xarelto
En los cuatro estudios RECORD, se ha demostrado la ecacia de Xarelto 10 mg, una vez al da, para la prevencin del TEV tras ciruga electiva de RTC o RTR, en comparacin con la enoxaparina.
Ecacia probada para la prevencin del TEV en los pacientes del programa RECORD En los cuatro estudios RECORD, se produjeron reducciones signicativas en el criterio principal de valoracin de ecacia (TEV total) en pacientes tratados con 10 mg una vez al da de Xarelto en comparacin con pacientes tratados con 40 mg una vez al da 30 mg dos veces al da de enoxaparina s.c. El anlisis combinado de los estudios RECORD13 conrma el perl de seguridad y ecacia de Xarelto En anlisis combinado de RECORD13 incluy datos de 9.581 pacientes y compar 10 mg una vez al da de Xarelto administrados 68 horas despus de la intervencin con inyecciones s.c. de 40 mg una vez al da de enoxaparina, iniciadas la noche anterior a la intervencin.19 El criterio principal de valoracin de ecacia pre especicada fue el conjunto de TEV sintomtico (TVP sintomtica y EP sintomtico no fatal) y la mortalidad por cualquier causa hasta 2 semanas (es decir, la duracin del tratamiento activo que fue comn a ambos grupos de cada uno de los tres estudios).19 El criterio secundario exploratorio de valoracin de ecacia fue la misma combinacin de eventos al nal del periodo de medicacin planicado (5 semanas en RECORD1 y 2, incluyendo el periodo controlado con placebo del grupo con enoxaparina en RECORD2, y 2 semanas en RECORD3) (Figura 3.7).
Pooled primary endpoint Da 1 Xarelto Enoxaparin Xarelto Da 12 Criterio secundario (RECORD 1, RECORD 2 fin de la medicacin programada) Da 35 (3042) Seguimiento Seguimiento Seguimiento Placebo Seguimiento Seguimiento Seguimiento da 42 (4247) Seguimiento Seguimiento
Tabla 3.3. El tratamiento con Xarelto dio lugar a una incidencia signicativamente menor de TEV sintomtico y mortalidad por cualquier causa, en comparacin con enoxaparina a las 2 semanas (criterio principal de valoracin de ecacia) y al nal del periodo programado de medicacin (criterio secundario de valoracin de ecacia).19
VARIABLE
RRR VALOR P Enoxaparina RAZN DE XARELTO 10 mg una vez 40 mg una vez POSIBILIDADES* % al da % (n/N) al da % (n/N) (IC del 95%) 0.8 (39/4692) 1.3 (61/4692) 0.44 (0.230.79) 0.38 (0.220.62) 56 62 0.005 <0.001
Criterio primario de valoracin de eficacia 0.4 (17/4657) Criterio secundario de valoracin de eficacia 0.5 (23/4657)
*Razn de posibilidad en comparacin con la enoxaparina: IC del 95% bilateral que utiliza un enfoque exacto estratificado por estudio. TEV, enfermedad tromboemblica venosa; IC, intervalo de confianza; RRR, reduccin del riesgo relativo en el grupo con Xarelto en comparacin con el grupo de enoxaparina (RRR=1-razn de posibilidades); una vez al da.
CAPTULO 3
Un anlisis de KaplanMeier mostr que las tasas acumulativas de eventos despus de la intervencin fueron menores con Xarelto que con enoxaparina en todos los momentos durante todo el periodo de observacin (Figura 3.8). El programa RECORD mostr que 10 mg una vez al da de Xarelto dio lugar a una reduccin precoz, sostenida y signicativa de la incidencia del TEV sintomtico y muerte, en comparacin con enoxaparina.
Xarelto 10 mg, una vez al da, empezando 6-8 horas despus de la intervencin Enoxaparina 40 mg, iny. s.c., dos veces al da, empezando 12 h despus de la intervencin
Da 65 (6165)
Incidencia acumulativa del TEV sintomtico y mortalidad por cualquier causa (%)
2.0
1.5 Da 14 1.0 Da 1, da de la intervencin
Enoxaparin Xarelto Enoxaparin
En anlisis combinado de RECORD13 incluy alrededor de 9.500 pacientes y aport evidencias claras de la ecacia de Xarelto en la prevencin del TEV sintomtico y la mortalidad por cualquier causa.
0.5
DRA 0.4%
Da 12 (10 14) variable secundaria (RECORD 3 fin de la medicacin programada, das 13-17
0 0 10 20 30 40 50 60 70
Figura 3.7. Tiempos pre especicados para los criterios principales y secundarios de valoracin de ecacia en el anlisis combinado de los estudios RECORD13. El nal de los periodos de medicacin se program del siguiente modo: RECORD1 y RECORD2: 5 semanas, da 35 (das 3042); RECORD3: 2 semanas (das 1317). Adaptado de Eriksson y cols. (2009)19 con autorizacin.
Tiempo despus de la intervencin (das)
40
El anlisis combinado de RECORD13 demostr que 10 mg una vez al da de Xarelto fue consistentemente ms ecaz que la enoxaparina en reducir la incidencia del conjunto del TEV sintomtico y mortalidad por cualquier causa a las 2 semanas (0,4% frente al 0,8%, respectivamente; p=0,005), y al nal del periodo programado de medicacin que inclua la fase de control con placebo en RECORD2 (0,5% frente a 1,3%, respectivamente; p<0,001) (Tabla 3.3).19
Figura 3.8. Incidencia acumulativa del TEV sintomtico y mortalidad por cualquier causa a lo largo de la duracin total del estudio en pacientes con Xarelto y enoxaparina en el estudio combinado de RECORD13 (estimaciones de KaplanMeier). Adaptado de Eriksson y cols. (2009)19* con autorizacin. *Todos los eventos tromboemblicos venosos sintomticos y muertes referidas en los estudios. DRA, diferencia de riesgo absoluto; TEV, tromboembolismo venoso; s.c, va subcutnea; una vez al da.
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Monograa Xarelto
Perl de seguridad muy bien establecido para el uso de Xarelto en ciruga ortopdica
El perl de seguridad de Xarelto se ha evaluado en ms de 8.000 pacientes sometidos a ciruga ortopdica en estudios de Fase II y III.710,1417 Los ensayos clnicos han demostrado que Xarelto posee un perl de seguridad favorable en comparacin con enoxaparina, incluyendo una tasa similar de eventos de hemorragia mayor.1417 Incidencia baja de eventos de hemorragia mayor en los estudios de Fase III
Tabla 3.4. Incidencia de eventos de sangrado en los estudios RECORD1417
VARIABLE DE SANGRADO EVENTOS DE SANGRADO MAYOR
XARELTO 10 mg una vez al da % (n/N) 0.3 (6/2209) <0.1 (1/1228) 0.6 (7/1220) 0.7 (10/1526)
ENOXAPARINA* % (n/N) <0.1 (2/2224) <0.1 (1/1229) 0.5 (6/1239) 0.3 (4/1508)
Los estudios RECORD conrmaron que un nico comprimido oral de Xarelto 10 mg, una vez al da, se acompaa de una tasa baja de sangrado mayor, similar a la registrada con enoxaparina 40 mg s.c. una vez al da, o 30 mg, dos veces al da.
Las tasas de sangrado mayor en todos los ensayos de Fase III fueron bajas (<0,7%) con Xarelto y muy similar a las tasas observadas en los grupos de tratamiento con enoxaparina (Tabla 3.4). En el programa RECORD, se produjeron sangrados mayores en <0,1 0,7% de los pacientes tratados con 10 mg una vez al da de Xarelto y en <0,1 0,5% de los tratados con enoxaparina.1417 En todo el programa RECORD que inclua a ms de 6.000 pacientes tratados con Xarelto, solo se dieron dos eventos de sangrado fatal en los grupos con Xarelto.1417 Un evento fue referido antes de la administracin de la primera dosis oral del frmaco de estudio en RECORD1;14 el segundo evento fatal (RECORD4) se produjo en un paciente con sangrado posquirrgico en el tracto gastrointestinal superior, tomando dos frmacos antiinamatorios no esteroideos (AINE) ms un frmaco con AAS. En la autopsia se encontraron mltiples lceras gstricas benignas.17 El programa RECORD conrm que las tasas de sangrado mayor eran bajas con 10 mg una vez al da de Xarelto y similares a las tasas observadas con 40 mg una vez al da 30 mg dos veces al da de enoxaparina s.c. (Tabla 3.4).1417
EVENTOS DE SANGRADO NO MAYOR CLNICAMENTE RELEVANTE# 2.9 (65/2209) 3.3 (40/1228) 2.7 (33/1220) 2.6 (39/1526) CUALQUIER EVENTO DE SANGRADO 6.0 (133/2209) 6.6 (81/1228) 4.9 (60/1220) 10.5 (160/1526) EVENTOS DE SANGRADO FATAL <0.1 (1/2209) 0 (0/1228) 0 (0/1220) <0.1 (1/1526) 0 (0/2224) 0 (0/1229) 0 (0/1239) 0 (0/1508) 5.9 (131/2224) 5.5 (68/1229) 4.8 (60/1239) 9.4 (142/1508) 2.4 (54/2224) 2.7 (33/1229) 2.3 (28/1239) 2.0 (30/1508) CAPTULO 3
*La enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg una vez al da en RECORD1, 2 y 3. En RECORD4, la dosis fue de 30 mg dos veces al da. #Los eventos de sangrado no mayor, clnicamente relevante se definieron en los protocolos como: sangrado de origen mltiple, hematoma espontneo >25 cm2, hematoma excesivo en herida, epistaxis espontnea que dura >5 minutos, hematuria macroscpica (espontnea o asociada a una intervencin, durando>24 horas), sangrado rectal espontneo (ms de una mancha de sangre en el papel higinico), hemoptisis, hematemesis y sangrado prolongado despus de venopuncin (>5 minutos). Evento manifiesto antes de la primera dosis de Xarelto.
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Monograa Xarelto
Incidencia baja de complicaciones de sangrado e infecciones de la herida operatoria en los estudios de Fase III para la prevencin del TEV En el programa RECORD, no se produjo ningn incremento de la incidencia de complicaciones de sangrado o de infecciones posquirrgicas de la herida operatoria, asociadas con Xarelto. En cada uno de los estudio de Fase III, la incidencia de complicaciones de sangrado de la herida (conjunto de hematoma excesivo de la herida y documentacin de sangrado en la zona quirrgica) en los adultos tratados con Xarelto (1,42,0%) fue similar a la tasa registrada en pacientes del grupo con enoxaparina (1,51,9%, Tabla 3.5). Las tasas de infecciones posquirrgicas relacionadas con la herida operatoria tambin fueron similares en los grupos de tratamiento con Xarelto y enoxaparina (Tabla 3.6).
Tabla 3.5. Incidencia de complicaciones de sangrado de la herida operatoria (conjunto de hematoma excesivo en la herida y documentacin de sangrado en la zona quirrgica) con Xarelto y enoxaparina en los estudios RECORD1417
No se observaron eventos hepticos adversos en los estudios de Fase III para la prevencin del TEV La seguridad heptica se control estrechamente en el programa de ensayos clnicos RECORD como resultado de la retirada previa del inhibidor directo de la trombina, ximelagatran, debido a su hepatotoxicidad. Durante el programa RECORD, se efectu una amplia evaluacin de la funcin heptica; se investigaron los aumentos de los niveles de la alanino aminotransferasa (ALT) >3 veces por encima del Lmite superior de la normalidad.1417
No se dieron indicios de lesiones hepticas inducidas por el frmaco (incluida casos de regla
de Hy) en el programa RECORD.
Se reri una elevacin de ALT >3 LSN en el 1,3 2,0% de los pacientes con Xarelto y en
CAPTULO 3
el 1,7 4,7% de los pacientes con enoxaparina (Tabla 3.7).
ESTUDIO
INCIDENCIA DE COMPLICACIONES DE SANGRADO DE LA HERIDA OPERATORIA ENOXAPARINA* XARELTO 10 mg % (n/N) una vez al da% (n/N) 1.5 (34/2209) 1.6 (20/1228) 2.0 (25/1220) 1.4 (21/1526) 1.7 (38/2224) 1.7 (21/1229) 1.9 (24/1239) 1.5 (22/1508)
Se produjo un aumento de ALT >3 LSN ms bilirrubina >2 LSN en el 0,05 0,17% de los
pacientes con Xarelto y en el 0 0,26% de los pacientes con enoxaparina (Tabla 3.7)
Todos los aumentos de ALT >3 LSN maniestos durante el tratamiento con Xarelto fueron
reversibles.
Todos los aumentos de ALT >3 LSN maniestos durante el tratamiento volvieron a valores normales
al nal del periodo de observacin. Los aumentos ALT >3 LSN y en combinacin con bilirrubina >2 LSN se observaron tanto con los regmenes de Xarelto como con los de enoxaparina.
*La enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg una vez al da en RECORD1, 2 y 3. En RECORD4, la dosis fue de 30 mg dos veces al da.
Tabela 3.7. Incidencia de las elevaciones de los niveles ALT y bilirrubina en los estudios RECORD1417
ELEVACIN DE ENZIMAS HEPTICAS ALT >33 ULN ALT >33 ULN + bilirrubina >23 ULN ALT >33 ULN ALT >33 ULN + bilirrubina >23 ULN ALT >33 ULN ALT >33 ULN + bilirrubina >23 ULN ALT >33 ULN ALT >33 ULN + bilirrubina >23 ULN
XARELTO % (n/N) 2.0 (43/2128) <0.1 (1/2128) 1.6 (19/1167) 0.2 (2/1167) 1.7 (20/1150) 0.2 (2/1150) 1.3 (19/1471) <0.1 (1/1471)
ENOXAPARINA* % (n/N) 2.7 (57/2129) <0.1 (1/2129) 4.7 (55/1164) 0.3 (3/1164) 1.7 (20/1156) 0 (0/1156) 2.6 (38/1451) 0.2 (3/1451)
Tabla 3.6. Tasas de infecciones posquirrgicas relacionadas con la herida operatoria con Xarelto y enoxaparina en los estudios RECORD.1417
ESTUDIO
TASAS DE INFECCIONES POSQUIRRGICAS DE LA HERIDA ENOXAPARINA* XARELTO 10 mg % (n/N) una vez al da% (n/N) 0.4 (8/2209) 0.7 (8/1228) 0.6 (7/1220) 0.3 (4/1526) 0.4 (8/2224) 0.5 (6/1229) 0.9 (11/1239) 0.2 (3/1508)
Se observaron incrementos de los niveles sricos de ALT y bilirrubina en pacientes tratados con Xarelto y enoxaparina; se restablecieron los valores normales despus de nalizar el periodo de seguimiento
*La enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg una vez al da en RECORD1, 2 y 3. En RECORD4, la dosis fue de 30 mg dos veces al da.
*En RECORD 1, 2 y 3, la enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg una vez al da. En RECORD4, la dosis fue de 30 mg dos veces al da. ALT, alanino aminotransferasa; LSN, Lmite superior de la normalidad.
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Monograa Xarelto
Seguridad cardiovascular en los estudios de Fase III para la prevencin del TEV equivalente al tratamiento de referencia existente La incidencia de eventos adversos cardiovasculares (falla cardaca, infarto del miocardio, accidente cerebro vascular (ACV isqumico) fue baja en los estudios RECORD (tabla 3.8) con tasas similares en los grupos de Xarelto y enoxaparina1417.
Tabela 3.8. Pacientes com eventos cardiovasculares nos estudos RECORD1417
Tabla 3.9. Seguridad en pacientes que recibieron 10 mg una vez al da de Xarelto o 40 mg una vez al da de enoxaparina en el combinado de los estudios RECORD13 (poblacin de seguridad, N=9.349)19
VARIABLE
A LAS DOS SEMANAS XARELTO
40 mg 40 mg 10 mg 10 mg una vez al da una vez al da una vez al da una vez al da (N=4657)% (n) (N=4692) % (n) (N=4657) % (n) (N=4692)% (n)
AL FINAL DEL PERIODO PROGRAMADO DE MEDICACIN ENOXAPARINA XARELTO ENOXAPARINA
En el programa RECORD, las tasas de eventos cardiovasculares fueron bajas y similares en Xarelto y enoxaparina durante el tratamiento y el seguimiento.
ESTUDIO
EVENTOS DURANTE EVENTOS DURANTE EL TRATAMIENTO EL SEGUIMIENTO* XARELTO ENOXAPARINA XARELTO ENOXAPARINA# % (n/N) % (n/N) 10 mg una vez 10 mg una vez al da% (n/N) al da% (n/N) 0.2 (5/2209) 0.2 (3/1228) 0.3 (4/1220) 0.1 (2/1526) 0.4 (9/2224) 0.3 (4/1229) 0.2 (3/1239) 0.5 (8/1508) 0.3 (7/2209) 0.4 (5/1228) 0 (0/1220) 0.3 (5/1526) <0.1 (1/2224) 0 (0/1229) 0.5 (6/1239) 0.2 (3/1508)
Sangrado mayor Sangrado no mayor Sangrado no mayor, clnicamente relevante
0.2 (11) 5.1 (239) 2.6 (120)
0.2 (9) 5.0 (233) 2.3 (109) 1.7 (80) 1.0 (49) 0.1 (7)
0.3 (14) 5.6 (261) 3.0 (138) 1.7 (79) 1.7 (80) 0.1 (6)
0.2 (9) 5.3 (250) 2.5 (115) CAPTULO 3 1.8 (83) 1.6 (75) 0.3 (13)
Complicaciones de sangrado de la herida operatoria# 1.6 (75) Infecciones de herida operatoria Muerte 1.1 (52) 0.1 (4)
*Da 42 en RECORD1 y 2; da 17 en RECORD3. #Compuesto de hematoma excesivo de la herida operatoria y documentacin de sangrado en la zona quirrgica.
*Eventos que se produjeron ms de 1 da despus de la ltima toma del frmaco de estudio. #En RECORD 1, 2 y 3, la enoxaparina se administr por va subcutnea a una dosis de 40 mg una vez al da. En RECORD4, la dosis fue de 30 mg dos veces al da.
Conclusiones
El programa RECORD de Fase III demostr que la dosis oral diaria de 10 mg de Xarelto fue ecaz en reducir la TEV total despus de ciruga electiva de RTC o RTR en comparacin con enoxaparina s.c.. Hasta la fecha, Xarelto es el nico anticoagulante oral que ha demostrado un benecio signicativo en la prevencin del TEV despus de ciruga electiva de RTR, en comparacin con el esquema de dosicacin de EE.UU. de 30 mg dos veces al da de enoxaparina. Las tasas de sangrado en el tratamiento con Xarelto son similares a las registradas con enoxaparina, sin indicios de lesiones hepticas o cardiovasculares inducidas por el frmaco.
Xarelto posee un perl de seguridad favorable, que incluye una tasa baja de sangrado mayor.
El anlisis de seguridad de los estudios RECORD13 combinados conrm el perl de seguridad favorable de Xarelto En el anlisis combinado de RECORD13, el criterio principal de valoracin de seguridad fue la incidencia de eventos de sangrado mayor hasta 2 semanas. La incidencia de sangrado mayor a las 2 semanas fue similar en el grupo con Xarelto y con enoxaparina (0,2% en ambos grupos; p=0,662). Al nal del periodo programado de medicacin, se produjeron sangrados mayores con una frecuencia similar en ambos grupos (Tabla 3.9). El posterior anlisis de seguridad de los datos combinados de RECORD13 conrm el perl de seguridad favorable de Xarelto.
Las complicaciones de sangrado de la herida operatoria (conjunto de hematoma excesivo

de la herida y documentacin de sangrado en la zona quirrgica) se produjeron con una frecuencia similar en las pautas de tratamiento de Xarelto y enoxaparina a las 2 semanas (1,6% y 1,7%, respectivamente) y al nal del periodo de medicacin programada (1,7% y 1,8%, respectivamente) (Tabla 3.9)
En el conjunto de datos combinados de los estudios RECORD13, la incidencia de

otros criterios de valoracin de seguridad (incluyendo infecciones de herida operatoria y fallecimientos) fue similar en todo momento, entre el grupo con Xarelto y el de enoxaparina (Tabla 3.9)19
46
47
Monograa Xarelto
Bibliografa
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Captulo 4
Xarelto: Monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP
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Monograa Xarelto
Xarelto: Enfoque de monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP
Captulo 4:
Xarelto: enfoque en monoterapia en el tratamiento de la TVP y prevencin de recurrencias de TVP y EP

RESUMEN
Dos estudios de rango de dosis de Fase II demostraron el concepto de tratamiento de la trombosis venosa profunda con Xarelto en comparacin con el tratamiento estndar. En todos los ensayos de Fase II y III, Xarelto demostr una incidencia baja y similar de eventos de sangrado mayor en comparacin con el tratamiento estndar. Xarelto fue no inferior al tratamiento estndar durante los 3, 6 12 meses de tratamiento en el amplio estudio EINSTEIN DVT de Fase III realizado en pacientes con trombosis venosa profunda aguda y sintomtica. Xarelto fue superior al placebo en la prevencin de la enfermedad tromboemblica venosa recurrente, presentando una reduccin del 82% de los eventos tromboemblicos venosos recurrentes cuando se continu con el tratamiento de Xarelto durante otros 6 12 meses en el estudio EINSTEIN EXT. No se registraron evidencias de lesiones hepticas inducidas por el frmaco con Xarelto ni en el estudio EINSTEIN DVT ni en el EINSTEIN EXT. La incidencia de eventos cardiovasculares en y fuera de tratamiento con Xarelto fue similar al tratamiento de referencia o al placebo. Xarelto demostr un benecio clnico neto superior en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN EXT.
Si bien las opciones de tratamiento tradicional del TEV son ecaces, su administracin resulta complicada. Las heparinas requieren de administracin parenteral, una monitorizacin frecuente de la coagulacin (p. ej., para la HNF), con ajuste de dosis, y pueden asociarse al desarrollo de una TIH rara, pero con riesgo de muerte.2,3 Los AVK son ecaces en una ventana teraputica estrecha, muestran una considerable variabilidad de dosis respuesta en los pacientes y presentan mltiples interacciones alimentarias y farmacolgicas. Por ello, los AVK requieren una monitorizacin frecuente de la coagulacin y ajustes de dosis4 para mantener una intensidad de anticoagulacin apropiada (rango de INR diana). Como resultado, el tratamiento con AVK es ms complicado para los pacientes y ms difcil de controlar en la prctica cotidiana. Adems de la anticoagulacin, las otras estrategias teraputicas del TEV incluyen mtodos quirrgicos, trombectoma guiada por catter o el tratamiento tromboltico.2 Xarelto es un inhibidor oral directo del Factor Xa con un inicio y nalizacin de la accin rpidos, as como una ventana teraputica amplia. Se ha observado que Xarelto posee propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas previsibles;57 por ello, puede administrarse en dosis jas sin necesidad de una monitorizacin rutinaria de la coagulacin. Xarelto se ha investigado en el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP tras TVP aguda en adultos. Los resultados de los ensayos de Fase II y III han demostrado el potencial de Xarelto en monoterapia en el tratamiento agudo de la TVP y la prevencin a largo plazo del TEV recurrente. En este captulo se comentan los resultados de estos estudios.
Denicin de los esquemas de dosicacin de Xarelto en los estudios clnicos de Fase II

El programa de ensayos clnicos de Fase II de Xarelto en el tratamiento de la TVP comprenda dos estudios: ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT. Estudio ODIXa-DVT de rango de dosis ODIXa-DVT fue un estudio de rango de dosis aleatorizado, parcialmente ciego, de demostracin de concepto y Fase II.8 Los pacientes (N=613) con TVP proximal sintomtica se aleatorizaron a una de las cuatro dosis de Xarelto (10, 20 30 mg dos veces al da 40 mg una vez al da) doble ciego, o a un tratamiento estndar de frmaco doble y diseo abierto combinando un AVK con 1 mg/kg dos veces al da de enoxaparina s.c. durante un mnimo de 5 das (hasta que la INR fuera 2,0 3,0 en 2 das consecutivos), para continuar despus con el AVK solo durante el periodo de tratamiento (Figura 4.1).
Enoxaparina (1 mg/kg) Diseo abierto
CAPTULO 4
Hasta la fecha, Xarelto es el primer frmaco que demuestra que puede utilizarse un nico medicamento tanto en el tratamiento inicial como en la prevencin secundaria de la enfermedad tromboemblica venosa.
Tratamiento del TEV en el Siglo XXI

El objetivo ms importante del tratamiento del TEV es resolver la formacin de cogulos para prevenir el TEV recurrente y el EP potencialmente mortal. Los anticoagulantes constituyen los pilares del tratamiento del TEV. Los mtodos teraputicos tradicionales se basan en un enfoque de dos medicamentos administrndose un anticoagulante inyectable (como HBPM, HNF o fondaparinux) durante aproximadamente 57 das, combinado con un AVK.1,2 Como la accin de los AVK se instaura lentamente, al principio se coadministra un anticoagulante inyectable de accin rpida para obtener una anticoagulacin inmediata. La administracin del anticoagulante inyectable se interrumpe cuando la INR del paciente ha llegado a 2,0 durante al menos 24 horas, y la dosis de AVK se ajusta hasta mantener una INR objetivo de 2,5 (rango 2,03,0).2
50
Doble ciego
Da 1
Das 57
Da 21
Da 84
USCC
Xarelto 10 mg dos veces al da 20 mg dos veces al da 30 mg dos veces al da 40 mg una vez al da
Da 114
Figura 4.1. Diseo del estudio ODIXa-DVT. Adaptado de Agnelli y cols. (2007) con autorizacin.8 A, aleatorizacin; AVK, antagonista de la vitamina K; GPP, gammagrafa de perfusin pulmonar; INR, rango internacional normatizado; USCC, ultrasonido de compresin completa; una vez al da.
51
Seguimiento
USCC 613 pacientes + GPP aleatorizados
USCC ms GPP
AVK
INR 2.03.0
Monograa Xarelto
El criterio principal de valoracin de ecacia fue la mejora de la carga trombtica evaluada mediante ultrasonido de compresin completa y gammagrafa de perfusin pulmonar en el da 21 sin extensin sintomtica o recurrencia conrmadas de la TVP, EP sintomtico conrmado o muerte relacionada con TEV.
Estudio de EINSTEIN DVT de rango de dosis EINSTEIN DVT fue un estudio de rango de dosis aleatorizado, parcialmente ciego de Fase II.9 Los pacientes (N=543) con TVP aguda sintomtica fueron aleatorizados a una de las tres dosis de Xarelto (20, 30 40 mg una vez al da) en un diseo doble ciego , o al mtodo de tratamiento con dos frmacos: un AVK con HBPM/heparina durante al menos 5 das (hasta alcanzar una INR >2,0 [objetivo 2,03,0], determinable en dos mediciones a un intervalo de al menos 24 horas), para despus pasar a un AVK solo durante un periodo de 12 semanas (Figura 4.3). El criterio principal de valoracin de ecacia fue el conjunto de TVP recurrente sintomtica, EP sintomtico fatal y no fatal y deterioro asintomtico de la carga trombtica.
HBPM/heparina Diseo abierto USCC 543 pacientes + GPP aleatorizados Doble ciego USCC + GPP AVK INR 2.03.0
Tasa de regresin del trombo sin TEV recurrente (%)
En los ensayos de Fase II, Xarelto mostr una amplia ventana teraputica con una ecacia similar a la del actual tratamiento estndar en un rango de dosis de 3 magnitudes.
Xarelto, administrado a un rango de tres magnitudes de la dosicacin diaria ja, mostr una ecacia similar (53,0%, 59,2%, 56,9% y 43,8% en las dosis de 10, 20 y 30 mg dos veces al da, y 40 mg una vez al da Xarelto, respectivamente), en comparacin con el tratamiento de enoxaparina/AVK (45,9%) en cuanto a la variable principal de ecacia (Figura 4.2).
80 70 60 50 40 30 0 0 20 40 Dosis total de Xarelto (mg/da) 60 Enoxaparina/ AVK Dosis bid de Xarelto Dosis od de Xarelto
En el estudio EINSTEIN DVT, Xarelto fue tan ecaz como el actual tratamiento estndar en la prevencin del TVP sintomtico agudo.
Xarelto 20 mg una vez al da 30 mg una vez al da 40 mg una vez al da Da 1 Da 5
Da 84
CAPTULO 4
Figura 4.2. Tasa de regresin del trombo sin TEV recurrente. En el estudio ODIXa-DVT, se constat una mejora de la puntuacin de trombos sin TEV sintomtico recurrente o muerte relacionada con el TEV en una proporcin de pacientes en el grupo con Xarelto similar a la de los pacientes en el grupo de enoxaparina/ AVK. Las lneas continuas son curvas de dosis-respuesta de Xarelto, estimadas por regresin logstica siendo la dosis diaria total la covariable. Las lneas discontinuas representan los intervalos de conanza del 95% superior e inferior. Los puntos representan las frecuencias observadas. Adaptado de Agnelli y cols. (2007).8 AVK, antagonista de la vitamina K; TEV, tromboembolismo venoso.
Figura 4.3. Diseo de estudio EINSTEIN TVP de Fase III. Adaptado de Bller y cols. (2008).9 A, aleatorizacin; AVK, antagonista de la vitamina K; GPP, gammagrafa de perfusin pulmonar; HBPM, heparina de bajo peso molecular; INR, rango internacional normatizado; USC, ultrasonido de compresin.
Tasa de deterioro (%)
El criterio principal de valoracin de seguridad (incidencia de sangrado mayor de inicio no ms tarde de 2 das despus de la ltima dosis del frmaco en estudio) fue similar a la enoxaparina/AVK. Los restantes eventos de sangrado, como el sangrado no mayor, clnicamente relevante, sangrado menor y cualquier evento de sangrado, se produjeron con tasas de incidencia similares a la de la enoxaparina/AVK (Tabla 4.1).
Tabela 4.1. Incidncia de eventos de sangramento no estudo ODIXa-TVP
Todas las dosis de Xarelto mostraron tasas similares del criterio principal de valoracin de ecacia (6,1%, 5,4% y 6,6% en las dosis de 20, 30 y 40 mg una vez al da de Xarelto, respectivamente) en comparacin con el tratamiento estndar de HBPM/AVK (9,9%) (Figura 4.4); estos datos justican posteriores investigaciones de Xarelto en ensayos clnicos de Fase III para el tratamiento del TEV.
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 20
ODIXa-DVT Sangrado mayor, % (n/N) [95% CI]
XARELTO
10 mg 20 mg dos veces al da dos veces al da
ENOXAPARINA/ 30 mg 40 mg VKA dos veces al da una vez al da
1.7 (2/119) [0.25.9]
1.7 (2/117) [0.26.0] 7.7 (9/117) 9.4 (11/117)
3.3 (4/121) [0.98.3] 9.1 (11/121) 10.7 (13/121)
1.7 (2/121) [0.25.8] 9.9 (12/121)
0 (0/126) [0.02.9] 6.3 (8/126)
Sangrado menor, 3.4 (4/119) % (n/N) Cualquier sangrado, 5.0 (6/119) % (n/N)
30
40
Dosis total de Xarelto (mg/da)
HBPM/ AVK
11.6 (14/121) 6.3 (8/126)
Figura 4.4. Incidencia a los 3 meses de recurrencias del TVP o EP, muerte relacionada con TEV y deterioro de la carga trombtica. Adaptado de Bller y cols. (2008).9 AVK, antagonista de la vitamina K; EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; HBPM, heparina de bajo peso molecular; TVP, trombosis venosa profunda.
Adaptado de Agnelli y cols. (2007).8 AVK, antagonista de la vitamina K; IC, intervalo de confianza.
52
53
Monograa Xarelto
Todos los componentes del endpoint de ecacia primaria fueron similares para las dosis de Xarelto y la terapia estandard con HBPM/AVK (Tabla 4.2).
Tabla 4.2. Componentes del endpoint de eccia primrio en el estudio de fase II EINSTEIN TVP
EINSTEIN TVP
XARELTO
20 mg 30 mg una vez al da una vez al da % (n/N) % (n/N) 40 mg una vez al da % (n/N)
HBPM/AVK % (n/N) 9.9 (10/101) 6.9 (7/101) 0 (0/101) 1.0 (1/101) 6.9 (7/101)* 3.0 (3/101)
Criterio principal de valoracin de eficacia
6.1 (7/115) 2.6 (3/115) 0 (0/115) 0.9 (1/115) 1.7 (2/115) 3.5 (4/115)
5.4 (6/112) 3.6 (4/112) 1.8 (2/112) 0.9 (1/112) 0.9 (1/112) 1.8 (2/112)
6.6 (8/121) 1.7 (2/121) 0.8 (1/121) 0 (0/121) 0.8 (1/121) 5.0 (6/121)
Eventos sintomticos Muerte (relac. con TEV)) EP no fatal TVP recurrente Deterioro asintomtico en USC y/o GPP
Conclusiones de los ensayos de Fase II Los resultados del estudio ODIXa-DVT demostraron que el grupo con la dosicacin de dos veces al da presentaba una mayor regresin del trombo al da 21 sin TEV sintomtico recurrente o muerte relacionada con TEV, en comparacin con el grupo de dosicacin una vez al da. En estudios previos, se obtuvieron indicios de TEV recurrente precoz en pacientes tratados con anticoagulantes y se abog por un periodo intensicado inicial de tratamiento anticoagulante, con lo que se ofreci el fundamento para iniciar la dosicacin de 15 mg dos veces al da de Xarelto durante las primeras 3 semanas de tratamiento.10,11 En los estudios ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT se demostr que la dosis de 20 mg una vez al da Xarelto fue la dosis inferior ecaz asociada a un perl de seguridad comparable al del actual tratamiento estndar (HBPM ms AVK). Los esquemas de 20 mg una vez al da y 15 mg dos veces al da de Xarelto presentaron perles de seguridad similares con un riesgo bajo de sangrado.8 Por ello, para el programa de ensayos clnicos EINSTEIN de Fase III, se seleccion la dosis de 15 mg dos veces al da de Xarelto durante 3 semanas, seguida de 20 mg una vez al da de Xarelto para el tratamiento a largo plazo.
Xarelto tiene un perl de seguridad favorable similar al de la terapia standard acutal para el tratamiento del TEV
*Un paciente present TVP y EP. Adaptado de Bller y cols. (2008).9 AVK, antagonista de la vitamina K; EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; GPP, gammagrafa de perfusin pulmonar; HBPM, heparina de bajo peso molecular; TVP, trombosis venosa profunda; USC, ultrasonido de compresin.
Programa de ensayos clnicos EINSTEIN de Fase III

El programa de Xarelto de Fase III para el tratamiento del TEV comprende tres estudios: EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE y EINSTEIN EXT. Los estudios EINSTEIN DVT12 y EINSTEIN EXT12 han sido publicados; el estudio EINSTEIN PE se ha nalizado y los resultados se presentarn en 2012 (www.clinicaltrials.gov; NCT00439777).
CAPTULO 4
En el estudio EINSTEIN DVT de Fase II, el criterio principal de valoracin de seguridad fue el conjunto de sangrado mayor y no mayor, clnicamente relevante hasta 48 horas despus de interrumpir el tratamiento. El criterio principal de valoracin de seguridad se produjo a una tasa similar con Xarelto y HBPM/AVK. Adems, la incidencia de sangrado mayor o sangrado mayor y no mayor, clnicamente relevantes con todas las dosis de Xarelto fue similar a la observada en el tratamiento con el comparador en todas las dosis examinadas (Tabla 4.3).
Tabla 4.3. Incidencia de eventos de sangrado en el estudio EINSTEIN DVT de Fase II.
EINSTEIN DVT: evaluacin de Xarelto frente al actual tratamiento estndar (enoxaparina/

AVK) en pacientes con TVP proximal sintomtica aguda sin EP sintomtico.
EINSTEIN EXT: evaluacin de Xarelto frente a placebo en pacientes con conrmacin de

TVP sintomtica y EP sintomtico completando 6 o 12 meses de Xarelto o AVK
EINSTEIN PE: evaluacin de Xarelto frente al actual tratamiento estndar (enoxaparina/

HBPM/ AVK 8.8 (12/137) [4.614.8] 1.5 (2/137)
EINSTEIN DVT
20 mg una vez al da
30 mg 40 mg una vez al da una vez al da
XARELTO
AVK) en pacientes con EP agudo sintomtico con o sin TVP sintomtica Estudio EINSTEIN DVT: tratamiento ecaz de la TVP aguda sintomtica EINSTEIN DVT fue diseado como estudio de no inferioridad, aleatorizado, de diseo abierto, de Fase III para evaluar la ecacia y seguridad de un enfoque de monoterapia con Xarelto en comparacin con el tratamiento doble que utiliza enoxaparina/AVK.12 El estudio investig 15 mg dos veces al da de Xarelto durante 3 semanas seguidos de 20 mg una vez al da de Xarelto para los periodos teraputicos predenidos de 3, 6 12 meses, en comparacin con 1 mg/kg dos veces al da de enoxaparina en combinacin con un AVK iniciado a las 48 horas de la aleatorizacin (Figura 4.5).
Da 1 3 semanas Xarelto 15 mg dos veces al da Xarelto 20 mg una vez al da Fin de estudio y seguimiento
Criterio principal de valoracin de seguridad, %(n/N) [IC del 95%]
5.9 (8/135) [2.611.3]
6.0 (8/134) [2.611.4] 1.5 (2/134)
2.2 (3/136) [0.56.3] 0 (0/136)
Sangrado mayor, 0.7 (1/135) % (n/N) Sangrado no mayor, clnicamente relevante, % (n/N) 5.2 (7/135) Cualquier sangrado, 23.0 (31/135) % (n/N)
4.5 (6/134) 21.6 (29/134)
2.2 (3/136) 21.3 (29/136)
7.3 (10/137) 27.7 (38/137)

TVP aguda sintomtica sin EP sintomtico
N=3449
Adaptado de Agnelli y cols. (2007).8 AVK, antagonista de la vitamina K; HBPM, heparina de bajo peso molecular; IC, intervalo de confianza.
Enoxaparina 1 mg/kg dos veces al da por lo menos 5 das plus VKA rango INR 2.5 (INR rango 2.03.0)
54
Figura 4.5. Diseo del estudio EINSTEIN DVT12 A, aleatorizado; AVK, antagonista de la vitamina K; embolismo pulmonar; bid, dos veces al da; INR, rango internacional normatizado; TVP, trombosis venosa profunda; una vez al da; EP, embolismo pulmonar.
55
Monograa Xarelto
El principal objetivo del estudio EINSTEIN DVT fue determinar si Xarelto era al menos tan efectivo como enoxaparina/AVK en el tratamiento de pacientes con TVP aguda sintomtica sin EP sintomtico. El criterio principal de valoracin de ecacia fue el TEV recurrente sintomtico, denido como el combinado de TVP o EP fatal o EP no fatal. La variable principal de seguridad fue la combinacin de sangrado mayor y no mayor clnicamente relevante. EINSTEIN DVT: Ecacia no inferior y seguridad able de Xarelto
La ecacia y seguridad relativa de Xarelto coincidieron con el actual tratamiento estndar en los subgrupos pre especicados, incluyendo la edad, el peso corporal, el sexo y la funcin renal (los pacientes con insuciencia renal grave: CrCl <30 ml/min se excluyeron del estudio). En el estudio EINSTEIN TVP, el benecio clnico neto en cuanto al TEV sintomtico recurrente ms sangrado mayor fue signicativamente en favor de Xarelto en comparacin con enoxaparina/AVK (relacin de riesgo [RR]=0,67; intervalo de conanza del 95% [IC del 95%] 0,470,95; p=0.03) (Tabla 4.4).
Tabela 4.4. Estudio EINSTEIN DVT: Resumen de los hallazgos clnicos de Xarelto.
Tasa acumulativa de eventos (%)
En el estudio EINSTEIN DVT, se produjo una baja incidencia de sangrado mayor con Xarelto, similar a la registrada con el actual tratamiento estndar.
En el estudio EINSTEIN TVP (N=3.449), Xarelto fue igual de efectivo (p < 0,001 para no inferioridad) que enoxaparina/AVK en el tratamiento de la TVP aguda sintomtica (Figura 4.6 y Tabla 4.4). Al nal de las 3 semanas del periodo de tratamiento intensicado (15 mg dos veces al da durante 3 semanas), la variable principal de ecacia del TEV recurrente sintomtico se haba presentado en el 1,2% de los pacientes en el grupo con Xarelto y en el 1,7% de los pacientes en el grupo de tratamiento estndar.
(A) 4 3 2 1
p<0.001 para no inferioridad
EINSTEIN DVT
15 MG DOS VECES AL DA% (N/N) 20 MG UNA VEZ AL DA% (N/N)
XARELTO
ENOXAPARINA/
AVK % (N/N)
Enoxaparina/VKA (n=1.718) Xarelto (n=1.731)
Variable principal de eficacia 2.1 (36/1731) Variable principal de eficacia (3 semanas intensificadas) 2.1 (36/1731) Variable principal de seguridad 8.1 (139/1718) Beneficio clnico neto 2.9 (51/1731)
Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010) con autorizacin.12 AVK, antagonista de la vitamina K.
3.0 (51/1718) 3.0 (51/1718) 8.1 (138/1711) 4.2 (73/1718)
CAPTULO 4
Estudio EINSTEIN EXT: Benecio superior para la prevencin de recurrencias de

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 Tiempo hasta el evento (das) RELACION DE RIESGOS 1.04 1.00 XARELTO SUPERIOR XARELTO NO INFERIOR 2.00 XARELTO INFERIOR 300 330 360
TVP y EP tras TVP aguda EINSTEIN EXT (N=1.197) fue un estudio de superioridad guiado por eventos, doble ciego, aleatorizado, de Fase III, realizado en pacientes con conrmacin de TVP sintomtica y EP sintomtico, que completaron con xito el tratamiento de 612 meses con AVK o Xarelto.12 En ese momento, los mdicos suelen tener que equilibrar el correspondiente riesgo de TEV recurrente, en caso de tener que interrumpir la anticoagulacin, con la carga y el riesgo de continuar con el tratamiento. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 20 mg una vez al da de Xarelto (N=602) o placebo (N=595) durante otros 6 12 meses (Figura 4.7); los pacientes se incluyeron en el estudio si la decisin de continuar o interrumpir el tratamiento se valoraba de igual modo. El criterio principal de valoracin de ecacia fue el TEV sintomtico recurrente (el conjunto de TVP o EP no fatal o fatal) y el criterio principal de valoracin de seguridad, el sangrado mayor.
0.44 0
0.68
p=0.08 para superioridad (bilateral) p<0.001 para no inferioridad (unilateral) Poblacin IDT
(B) Tasa acumulativa de eventos (%)
14 12 10 8 6 4 2 0 0
p=0.77
Enoxaparina/AVK (n=1.711)
Xarelto (n=1.718) Periodo de tratamiento: 6 12 meses N=1.197 Xarelto 20 mg una vez al da Placebo Fin del estudio y seguimiento
30
60
90
120 150 180 210 240 270 Tiempo hasta el evento (das)
300
330
360
Figura 4.6. Incidencia de (A) criterio principal de valoracin de ecacia y (B) el criterio principal de valoracin de seguridad de Xarelto en comparacin con enoxaparina/AVK en el estudio EINSTEIN TVP. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010) con autorizacin.12 AVK, antagonista de la vitamina K; IDT, intencin-de-tratar.
Confirmacin de TVP sintomtica o EP sintomtico con 6 12 meses de tratamiento con Xarelto o AVK
R
Da 1
56
Xarelto present un perl de seguridad similar en comparacin con enoxaparina/AVK; la variable principal de seguridad de sangrado mayor y no mayor clnicamente relevante fue similar (8,1%) en ambos grupos de tratamiento (Tabla 4.4).
Figura 4.7. Diseo del estudio EINSTEIN EXT. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010).12 A, aleatorizacin; AVK, antagonista de la vitamina K; EP, embolismo pulmonar; TVP, trombosis venosa profunda.
57
Monograa Xarelto
EINSTEIN EXT: Resultados de ecacia superior y seguridad comparable.
El tratamiento continuado con Xarelto durante otros 6 12 meses dio lugar a una reduccin signicativa del 82% en la tasa del TEV recurrente.
En general, Xarelto 20 mg una vez al da mostr una reduccin signicativa del TEV sintomtico recurrente en comparacin con placebo para la prevencin del TEV recurrente (1,3% frente al 7,1%; RR=0,18; IC del 95% 0,090,39; p < 0,001) (Tabla 4.5 y Figura 4.8). La reduccin del riesgo relativo de Xarelto en comparacin con el placebo para la prevencin del TEV recurrente fue del 82%.
Tabla 4.5. Resultados clnicos del estudio EINSTEIN EXT: Resumen de los hallazgos de Xarelto
No se dieron diferencias signicativas en el criterio principal de valoracin de seguridad de sangrado mayor entre los grupos de Xarelto y placebo (0,7% frente al 0%; p = 0,11) (Tabla 4.6). El criterio de valoracin del benecio clnico neto (combinado de TEV recurrente sintomtico o sangrado mayor) favoreci signicativamente el tratamiento con Xarelto en comparacin con los pacientes que recibieron placebo (2,0% frente al 7,1%; RR = 0,28; IC del 95% 0,15 0,53; p < 0,001).
Tabela 4.6. Incidencia de los eventos de sangrado en el estudio EINSTEIN EXT
Xarelto mostr un benecio clnico neto superior en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN EXT
EINSTEIN EXT
XARELTO 20 mg una vez al da % (n/N) 1.3 (8/602) 0 (0/602) 0.2 (1/602) 0.3 (2/602) 0.8 (5/602)
PLACEBO % (n/N) 7.1 (42/594)* 0.2 (1/594) 0 (0/594) 2.2 (13/594) 5.2 (31/594)
12
EINSTEIN EXT
20 mg una vez al da % (n/N)
XARELTO
PLACEBO % (n/N)
RELACIN DE RIESGO (IC DEL 95%), VALOR-P ND, p=0.11 5.19 (2.311.7), p<0.001
TEV recurrente EP fatal No puede excluirse EP EP no fatal TVP recurrente
Criterio principal de valoracin de seguridad; sangrado mayor

Primer evento de sangrado mayor o no mayor clnicamente relevante
0.7 (4/598)* 6.0 (36/598) 5.4 (32/598)*
0 (0/590) 1.2 (7/590) 1.2 (7/590)
*Algunos pacientes presentaron ms de un evento. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010).
Sangrado no mayor clnicamente relevante
EP, embolismo pulmonar; TEV, enfermedad tromboemblica venosa; TVP, trombosis venosa profunda.
*Los cuatro pacientes con sangrado mayor (gastrointestinal en tres pacientes y menorrgica en una paciente) y seis de los 32 pacientes con sangrado no mayor clnicamente relevante interrumpieron el tratamiento de forma permanente. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010).12 IC, intervalo de confianza; NDA, no disponible.
CAPTULO 4
Tasa acumulativa de eventos (%)
10 8 6 4 2 0 0
Placebo (N=594)
p<0.001 para la superioridad
Estudio EINSTEIN PE: Xarelto en el tratamiento del EP agudo sintomtico con o sin TVP sintomtica EINSTEIN PE es un estudio nico que evalu Xarelto en pacientes con EP agudo sintomtico con o sin TVP sintomtica. El principal objetivo de EINSTEIN PE fue determinar si Xarelto es al menos tan efectivo como enoxaparina/AVK en el tratamiento de pacientes con EP agudo sintomtico con o sin TVP sintomtica. En breve se publicarn los resultados clnicos.
Xarelto (N=602)
30
60
90
120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tiempo hasta el evento (das)
Figura 4.8. Xarelto fue superior al placebo en la reduccin de la incidencia de enfermedad tromboemblica venosa recurrente en el estudio EINSTEIN EXT. Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010) con autorizacin12
58
59
Monograa Xarelto
Parmetros de seguridad adicionales apoyan el excelente perl de seguridad de Xarelto
Seguridad cardiovascular equivalente al tratamiento de referencia existente La incidencia de los eventos cardiovasculares en pacientes que recibieron Xarelto fue baja. En los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EXT, las tasas fueron similares a las registradas con el tratamiento estndar actual o el placebo, respectivamente (Tabla 4.8).
Tabla 4.8. Incidencia de los eventos cardiovasculares en los estudios EINSTEIN TVP y EINSTEIN EXT.
Con Xarelto, no se observaron indicios de lesiones hepticas inducidas por el frmaco.
No se observaron signos adversos de seguridad heptica en los estudios de Fase III En el programa de estudio EINSTEIN de Fase III, no se observaron indicios de lesiones hepticas inducidas por el frmaco (Tabla 4.7). En EINSTEIN TVP, el nmero de pacientes con un nivel ALT >3 LSN combinado con un nivel de bilirrubina >2 LSN fue similar en los grupos con Xarelto y con el comparador. Adems, en el estudio EINSTEIN EXT, ningn paciente present la combinacin de ALT >3 LSN y bilirrubina >2 LSN.12
Tabla 4.7. Incidencia de los aumentos de enzimas hepticas en los estudios EINSTEIN DVT y EINSTEIN EXT.
EINSTEIN DVT
XARELTO
15 mg dos veces al da 20 mg una vez al da
ENOXAPARINA/VKA
RELACIN DE RIESGO (IC DEL 95%), VALOR P 0.79 (0.361.71) p=0.55
Se produjo una incidencia baja y similar entre pacientes que recibieron Xarelto y los que recibieron el actual tratamiento standard placebo.
En tratamiento, % (n/N) Muerte cardiovascular, n/N Fuera de tratamiento, n/N Muerte cardiovascular, n/N EINSTEIN EXT
0.7 (12/1718) 2/1718 1/1718 0/1718 XARELTO
0.8 (14/1711) 2/1711 4/1711 3/1711 PLACEBO
EINSTEIN DVT
ENOXAPARINA/AVK XARELTO 15 mg dos veces al da % (n/N) 20 mg una vez al da % (n/N) 0 (0/1718) 0.1 (2/1682) 1.5 (25/1680) 0.4 (6/1680) XARELTO 20 mg una vez al da % (n/N)
Insuficiencia heptica ALT >3x ULN + bilirrubina >2x LSN# ALT >3x LSN# ALT >5x LSN# EINSTEIN EXT
<0.1 (1/1711)* 0.2 (4/1648) 3.8 (62/1649) 1.1 (18/1649) PLACEBO % (n/N) 0 (0/586) 0 (0/586) 0.5 (3/586) 0 (0/586) En tratamiento, % (n/N)
20 mg una vez al da
RELACIN DE RIESGO (IC DEL 95%), VALOR-P 0,74 (0,17-3,3) p=0,69
0.5 (3/598) 0/598 2/598 0/598
0.7 (4/590) 0/590 0/590
Muerte cardiovascular, n/N Fuera de tratamiento, n/N Muerte cardiovascular, n/N
CAPTULO 4
0/590
Adaptado de The EINSTEIN Investigators (2010) con autorizacin.12 AVK, antagonista de la vitamina K; bid, dos veces al da; IC, intervalo de confianza.
Insuficiencia heptica ALT >3x LSN + bilirrubina >2x LSN ALT >3x LSN ALT >5x LSN
#
0 (0/591) 0 (0/591) 1.9 (11/591) 0.3 (2/591)
Conclusiones
El enfoque de monoterapia con Xarelto oral, que ofrece ecacia comprobada y seguridad conable sin necesidad de monitorizacin rutinaria de la coagulacin, puede constituir una alternativa mejor al tratamiento doble con HBPM/AVK, en el tratamiento agudo de la TVP y la prevencin a largo plazo del TEV recurrente. Xarelto ofrece una estrategia anticoagulante cmoda para el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP sin necesidad de monitorizar al paciente y con interacciones mnimas con alimentos y frmacos.
*Relacionado con un carcinoma de esfago. Los denominadores son las cifras de pacientes sin valores analticos iniciales de EINSTEIN TVP. Adaptado del material complementario publicado por The EINSTEIN Investigators (2010).12 ALT, alanino aminotransferasa; AVK, antagonista de la vitamina K; LSN, Lmite superior de la normalidad.
60
61
Monograa Xarelto
Bibliografa
1. Bller HR, Sohne M, Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005;3:15541560. 2. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:454S545S. 3. Warkentin TE, Greinacher A, Koster A et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:340S380S. 4. Ansell J, Hirsh J, Hylek E et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:160S198S. 5. Kubitza D, Becka M, Wensing G et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939 an oral, direct Factor Xa inhibitor after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873880. 6. Mueck W, Eriksson BI, Bauer KA et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxabn an oral, direct Factor Xa inhibitor in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet 2008;47:203216. 7. Mueck W, Lensing AW, Agnelli G et al. Rivaroxabn: population pharmacokinetic analyses in patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial brillation treated for stroke prevention. Clin Pharmacokinet 2011;50:675686. 8. Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct Factor Xa inhibitor rivaroxabn (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (oral direct Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis) study. Circulation 2007;116:180187. 9. Bller HR, Lensing AW, Prins MH et al. A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the Factor Xa inhibitor rivaroxabn in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis. The EINSTEIN-DVT Dose-Ranging Study. Blood 2008;112:22422247. 10. Fiessinger JN, Huisman MV, Davidson BL et al. Ximelagatran vs low-molecular-weight heparin and warfarin for the treatment of deep vein thrombosis: a randomized trial. JAMA 2005;293:681689. 11. van Gogh Investigators, Bller HR, Cohen AT et al. Idraparinux versus standard therapy for venous thromboembolic disease. N Engl J Med 2007;357:10941104. 12. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxabn for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:24992510.
Captulo 5
Xarelto: Proteccin efectiva frente al ACV en pacientes con FA
62
Monograa Xarelto
Xarelto: Proteccin muy ecaz frente al ACV en pacientes con FA
Captulo 5:
Xarelto: Proteccin muy efectiva frente al ACV en pacientes con FA

RESUMEN
Xarelto es un inhibidor oral directo del Factor Xa con un rpido inicio y n de la accin. Se ha demostrado que posee propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas previsibles y que puede administrarse en dosis jas sin necesidad de monitorizacin de la coagulacin. Los resultados del estudio global principal de Fase III ofrecen pruebas convincentes de los benecios clnicos de Xarelto para la prevencin del ACV en pacientes con FA.
El estudio global ROCKET AF en pacientes con brilacin auricular no valvular demostr que Xarelto una vez al da fue al menos tan ecaz como la warfarina en la prevencin del ACV o embolismo sistmico. Los benecios protectores de Xarelto fueron constantes en los centros con diferentes grados de control del rango internacional normatizado en el grupo con warfarina. Las tasas de hemorragia fueron comparables en el tratamiento con Xarelto y warfarina. No se dieron indicios de lesiones hepticas inducidas por el frmaco. Xarelto demostr un perl cardiovascular conable sin aumentos de las tasas de infarto de miocardio, muerte de origen vascular o mortalidad por cualquier causa, en comparacin con warfarina. Los anlisis de subgrupo de los datos de ROCKET AF mostraron que los benecios de Xarelto una vez al da fueron constantes independientemente de la edad, peso o sexo de los pacientes. Adems, fue igual de efectivo en pacientes con ACV/ataque isqumico transitorio previos o insuciencia renal moderada (a una dosis de 15 mg una vez al da) que en aquellos que no los presentaban.
Programa de estudios clnicos de Fase II para la denicin de dosis y esquemas de dosis

La seleccin de la dosis de 20 mg una vez al da de Xarelto en el estudio clnico ROCKET AF de Fase III se bas en los resultados de los dos estudios de FASE II que investigaron la ecacia y seguridad de Xarelto en el tratamiento del TEV (ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT),14,15 en los que esta dosis represent el mejor equilibrio entre ecacia y seguridad.16
ROCKET AF: estudio clnico multicntrico de Fase III

El programa de Fase III para Xarelto en la prevencin del ACV en pacientes con FA comprendi el estudio a gran escala ROCKET AF. ROCKET AF: Ensayo riguroso, doble ciego en la prevencin del ACV ROCKET AF (Rivaroxabn Once daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation Estudio clnico de rivaroxabn, una vez al da, por va oral para la inhibicin directa del Factor Xa, en comparacin con el antagonismo de la vitamina K en la prevencin del ACV y embolismo en la brilacin auricular) fue un estudio doble ciego, dirigido por eventos, de no inferioridad realizado en 1.178 centros de 45 pases y que inclua 14.264 pacientes.17 El principal objetivo del estudio fue examinar si Xarelto una vez al da es al menos tan ecaz como la warfarina en la prevencin del ACV o del embolismo sistmico fuera del sistema nervioso central (SNC) en pacientes con FA no valvular, en los que las guas recomiendan la anticoagulacin.
Prevencin del ACV en pacientes con FA

En general, el ACV es responsable de aproximadamente 1,24 millones de muertes al ao en Europa y otros muchos pacientes quedan con discapacidades permanentes. El costo econmico asociado al ACV tambin es importante.2,3 En pacientes con FA, el ujo sanguneo auricular anormal puede dar lugar a la formacin de cogulos, los cuales pueden desplazarse al cerebro, causando un ACV.4,5 La FA incrementa el riesgo de ACV isqumico en unas cinco veces.6,7 La incidencia de ACV relacionado con la FA incrementa constantemente con la edad, suponiendo hasta un tercio de los ACV en pacientes mayores de 80 aos de edad.68 El ACV en pacientes con FA tiende a ser ms grave que el ACV en pacientes sin FA; estos pacientes tambin tienen una mayor probabilidad de morir a consecuencia de un ACV.7,9 La warfarina es muy efectiva en la prevencin del ACV en pacientes con FA. Durante muchos aos, ha constituido el pilar principal del tratamiento, reduciendo el riesgo de ACV en aproximadamente un 64% en comparacin con placebo, y se recomienda en las guas internacionales para proteger a los pacientes con FA. Sin embargo, la warfarina tiene varias limitaciones, incluyendo una ventana teraputica estrecha, numerosas interacciones con alimentos y frmacos y la necesidad de una monitorizacin rutinaria y los consiguientes ajustes de dosis. Debido a estas limitaciones, se sub-utiliza la warfarina en el contexto clnico y muchos pacientes siguen corriendo riesgo de sufrir un ACV debido a una anticoagulacin inadecuada.13
64
ROCKET AF fue un estudio clnico multicntrico, doble ciego, que incluy a ms de 14.000 pacientes con FA de 1.178 centros en 45 pases con un seguimiento medio de 2 aos.
CAPTULO 5
Se estudi una dosis de una vez al da inferior de 15 mg especcamente en Adems de documentar la FA no valvular, todos los pacientes presentaban una historia de pacientes con insuciencia ACV, AIT o embolismo sistmico fuera del SNC, o al menos otros dos factores de riesgo de renal moderada ACV (insuciencia cardaca congestiva o fraccin de eyeccin ventricular izquierda 35%, (CrCl 30 -49 ml/min). hipertensin, edad 75 aos o diabetes mellitus) (Figura 5.1). Los pacientes fueron aleatorizados
a recibir 20 mg una vez al da de Xarelto o warfarina a dosis ajustadas (rango blanco de INR 2,0 3,0) (Figura 5.1). Como aproximadamente una tercera parte del Xarelto administrado se elimina como frmaco activo inalterado a travs de los riones,18 los pacientes con insuciencia renal pueden estar expuestos a concentraciones plasmticas de Xarelto ligeramente superiores a las registradas en casos de funcin renal normal. Por ello, en pacientes con insuciencia renal moderada (CrCl 3049 ml/min) se seleccion una dosis inferior de 15 mg od de Xarelto.
65
Monograa Xarelto
Fin del estudio
2 de los siguientes:* ICC o FEVI 35% Hipertensin Edad 75 aos Diabetes mellitus
Xarelto 20 mg una vez al da N=14,264 (en pacientes con CrCl 30 49 ml/min: Xarelto 15 mg una vez al da)
30 das de seguimiento
Historia de ACV, AIT o embolismo sistmico fuera del SNC O
ROCKET AF: ecacia probada de Xarelto para la prevencin del ACV en pacientes con FA
La edad media de los pacientes en ROCKET AF fue de 73 aos; la puntuacin CHADS2 media fue de 3,5 y el 55% de los pacientes haba sufrido un ACV, un AIT o un embolismo sistmico previos. Los pacientes fueron tratados durante una mediana de 590 das; y seguidos durante una mediana de 707 das.17 Xarelto una vez al da cumpli la variable principal de ecacia y demostr ser no inferior en comparacin con warfarina, observndose una reduccin del 21% del riesgo relativo en tratamiento (Figura 5.2A). En tratamiento se dene como el periodo durante el cual los pacientes reciban el frmaco de estudio hasta los 2 das siguientes a su interrupcin. El criterio compuesto principal de valoracin de ecacia (poblacin por protocolo estando en tratamiento) se present en 188 pacientes que reciban Xarelto (1,7% al ao) y en 241 pacientes con warfarina (2,2% al ao, HR=0.79; IC del 95% 0,66 0,96; p< 0,001 para no inferioridad).17 Se efectu una prueba pre especicada de superioridad en la poblacin de seguridad (es decir, aquellos pacientes que recibieron al menos una dosis de un frmaco en estudio independientemente del cumplimiento del protocolo) en tratamiento,. En este anlisis, se dio una reduccin signicativa de la ocurrencia de ACV y embolismo sistmico con Xarelto (1,7% al ao) en comparacin con warfarina (2,2% al ao), mientras los pacientes reciban el frmaco de estudio (RR=0,79; IC del 95% 0,650,95; p=0,02 para la superioridad).17
(A) Tasa acumulativa de eventos (%)
Warfarina INR objetivo 2,0 3,0 Hasta 41 meses
Figura 5.1. Diseo de estudio ROCKET AF. *Segn el protocolo de estudio, se limit a un 10% la inclusin de pacientes con <3 factores de riesgo sin ACV/ AIT anteriores o embolismo sistmico fuera del SNC. A, aleatorizacin; AIT, ataque isqumico transitorio; CrCl, aclaramiento de la creatinina; FEVI, fraccin de eyeccin fraccin; ICC, insuciencia cardaca congestiva; INR, rango internacional normatizado; SNC, centro nervioso central.
Xarelto administrado una vez al da es por lo menos tan ecaz como la terapia standard con warfarina para la prevencin de accidente cerebrovascular y la embolia sistmica en pacientes con brilacin auricular
El criterio principal de valoracin de ecacia fue el conjunto de todos los ACV (isqumicos o hemorrgicos) y embolismo sistmico fuera del SNC. Los principales criterios secundarios fueron:
Conjunto de ACV, embolismo sistmico fuera del SNC y muerte de origen

vascular
6 5 4 3 2
Conjunto de ACV, embolismo sistmico fuera del SNC, infarto de miocardio y

muerte de origen vascular La variable principal de seguridad fue el conjunto de sangrado mayor y no mayor clnicamente relevante. El sangrado mayor se deni como sangrado clnicamente maniesto asociado a cualquiera de los siguientes:
Por protocolo, en tratamiento RR=0,79 (IC del 95% 0,66 0,96) P < 0,001 (no inferioridad)
Warfarin Xarelto
CAPTULO 5
1 0 0 120 240 360 480 600 Das desde la aleatorizacin 720 840
Muerte Implicacin de una zona anatmica crtica (intracraneal, intraespinal, intraocular,

pericrdica, intraarticular, retroperitoneal o intramuscular con sndrome compartamental)
(B) Tasa acumulativa de eventos (%)
6 5 4 3 2 1 0 0
Descenso de la concentracin de hemoglobina 2 g/dl Transfusin de 2 unidades de sangre completa o concentrados de eritrocitos
El sangrado no mayor clnicamente relevante se deni como sangrado maniesto que no cumple los criterios de sangrado mayor, pero requiere de una intervencin mdica, una visita no programada (presencial o telefnica), interrupcin temporal del frmaco de estudio (es decir, dosicacin demorada), dolor o alteracin de las actividades cotidianas. Todos los restantes episodios de sangrado que no cumplan los criterios de sangrado mayor o no mayor clnicamente relevante se denieron como menores.
Intencin-de-tratar RR=0,88 (IC del 95% 0,74 1,03) Warfarina p<0,001 (no inferioridad) p=0,12 (superioridad)
Warfarin Xarelto
120
240
360 480 600 Das desde la aleatorizacin
720
840
Figura 5.2. Xarelto fue igual de efectivo que la warfarina en reducir la tasa de eventos de ACV y embolismo sistmico en (A) la poblacin por protocolo estando en tratamiento y (B) la poblacin de intencin-de-tratar. Adaptado de Patel y cols. (2011)17 con autorizacin. IC, intervalo de conanza; RR, relacin de riesgo.
67
66
Monograa Xarelto
El examen en la poblacin convencional de intencin-de-tratar (IDT) (que incluye los eventos en y fuera de tratamiento) conrm que Xarelto no fue inferior a la warfarina, pero no lleg a la superioridad (2,1% al ao frente al 2,4% al ao, RR=0,88; IC del 95% 0,74 1,03; p < 0,001 para la no inferioridad, p = 0,12 para la superioridad) (Figura 5.2B).
Los eventos al nal del estudio no mostraron indicios de una hipercoagulabilidad de rebote Al nal del estudio, ms del 90% de los pacientes en los dos grupos que todava reciba el frmaco de estudio, pas al diseo abierto con warfarina. Durante el primer mes tras nalizar el tratamiento, se produjeron 22 eventos primarios en el grupo con Xarelto en comparacin con siete eventos en el grupo con warfarina (p = 0,008). El probable motivo de ello es la forma en que el ciego del estudio se mantuvo cuando los pacientes pasaron del diseo ciego al tratamiento abierto; en pacientes que pasaron de Xarelto a warfarina, se precis una media de 13 das para alcanzar un INR teraputico. Por el contrario, la mayora de los pacientes que pasaban de warfarina en ciego presumiblemente ya presentaban un INR teraputico. Actualmente se dispone de una directriz clnica para pasar de Xarelto a AVK, para minimizar el riesgo de anticoagulacin insuciente durante el periodo de transicin (ver Captulo 6). Cabe destacar que, en ROCKET AF, los investigadores no observaron indicios de una hipercoagulabilidad de rebote cuando se retir el tratamiento de Xarelto.
La ecacia de Xarelto frente a warfarina se mantuvo en todos los centros con grados variables de control de la INR en los pacientes aleatorizados a warfarina.
La ecacia de Xarelto se mantuvo a lo largo de los diferentes niveles del control de la INR, basado en el centro En los pacientes tratados con warfarina, el tiempo en el rango teraputico (TRT) es una medida del periodo de tiempo durante el cual, la INR del paciente se mantiene en el rango objetivo (p. ej., 2,0 3,0), y constituye un indicador de la calidad del control del tratamiento con warfarina. Los pacientes del grupo con warfarina en ROCKET AF presentaron un TRT medio del 55% (mediana 58%). Este valor TRT que es algo inferior que el reportado en otros ensayos contemporneos, reeja el hecho que ROCKET AF incluy pacientes con un riesgo superior en los que es sabido que el control de la INR es ms complicado. Tambin se produjo una amplia variacin geogrca en el nivel del control INR; observndose niveles superiores de control en los centros de EE.UU y Europa Occidental, en comparacin con otras regiones. De forma similar, el tiempo del centro en el rango teraputico (TcRT) es una medida de lo bien que se controla el tratamiento con warfarina en los diferentes centros o lugares participantes. En el pie de la tabla 5.1, se describe la forma en que se calcul el TcRT. Cabe destacar que el anlisis que dividi los centros de estudio en cuartiles dependientes de su TcRT mostr que el benecio de Xarelto para el criterio principal de valoracin de ecacia no vari en los diferentes niveles del control INR basado en el centro (p=0,74 para la interaccin) (Tabla 5.1).
Tabla 5.1. Variable principal de ecacia por cuartiles de TcRT.*# Los valores se presentan como el nmero de pacientes y las tasas de eventos anuales en cada subgrupo. Poblacin de seguridad: N=7061 en el grupo con Xarelto y N=7082 en el grupo con warfarina.
Conrmacin de la seguridad y tolerabilidad de Xarelto en el estudio Fase III ROCKET AF

Tasas globales comparables de sangrado y un menor nmero de los eventos hemorrgicos ms crticos con Xarelto La variable compuesta de eventos de sangrado mayor y no mayor clnicamente relevante fue comparable en los tratamientos con Xarelto (14,9% al ao) y warfarina (14,5% al ao) (Tabla 5.2). Sin embargo, los pacientes que recibieron Xarelto presentaron signicativamente menos eventos de sangrado fatal (p = 0,003) o en un rgano crtico (p = 0,007) que los que recibieron warfarina.
Tabla 5.2. Incidencia anual de eventos de sangrado en el estudio ROCKET AF. Todos los anlisis se basaron en el primer evento en la poblacin de seguridad mientras se encontraba en tratamiento.
TcRT (%)
XARELTO TOTAL (n/N) 45/1735 53/1746 54/1734 37/1676
WARFARINA TOTAL (n/N) 62/1689 63/1807 62/1758 55/1826

TASA DE EVENTOS (%/AO)
TASA DE EVENTOS (%/AO)
XARELTO VS WARFARINA RR (95% IC)
Las tasas de sangrado fueron comparables en Xarelto y warfarina, si bien los sangrados gastrointestinales fueron ms frecuentes en los pacientes tratados con Xarelto
WARFARIN XARELTO %/anual (n/N) %/anual (n/N) Sangrado mayor o no 14.9 (1475/7111) mayor, clnicamente relevante Cualquier sangrado mayor Cada en hemoglobina 2 g/dl Transfusin Sangrado en rgano crtico* Sangrado fatal Hemorragia intracraneal Sangrado no mayor clinicamente relevante 3.6 (395/7111) 2.8 (305/7111) 1.7 (183/7111) 0.8 (91/7111) 0.2 (27/7111) 0.5 (55/7111) 11.8 (1185/7111)
050.6 50.758.5 58.665.7 65.7100.0
1.77 1.94 1.90 1.33
2.53 2.18 2.14 1.80
0.70 (0.481.03) 0.89 (0.621.29) 0.89 (0.621.28) 0.74 (0.491.12)
RIESGO RELATIVO (95% CI)
VALOR DE P0.442
CAPTULO 5
14.5 (1449/7125) 1.03 (0.961.11)
3.5 (386/7125) 2.3 (254/7125) 1.3 (149/7125) 1.2 (133/7125) 0.5 (55/7125) 0.7 (84/7125)
1.04 (0.901.20) 1.22 (1.031.44) 1.25 (1.011.55) 0.69 (0.530.91) 0.50 (0.310.79) 0.67 (0.470.93)
0.576 0.019 0.044 0.007 0.003 0.019 0.345
*Valor p para la interaccin = 0,74. # El TRT se calcul para una INR 2,0 3,0 inclusive. EL TcRT se calcul utilizando el nmero total de valores INR en el rango objetivo, de todos los pacientes con warfarina en un centro, dividido por el nmero total de valores INR de todos los pacientes con warfarina en el centro. IC, intervalo de confianza; INR, rango internacional normatizado; RR, relacin de riesgo; TcRT, tiempo del centro dentro del rango teraputico; TRT, tiempo en el rango teraputico.
Las tasas de sangrado que ms preocupan a los mdicos (sangrado fatal, intracraneal) se redujeron signicativamente con Xarelto en comparacin con warfarina.
11.4 (1151/7125) 1.04 (0.961.13)
*Incluye hemorragia intercraneal.
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Monograa Xarelto
Los pacientes con Xarelto tambin sufrieron signicativamente menos sangrado intracraneal (p=0.019). El sangrado intracraneal tras la anticoagulacin constituye un importante problema para los mdicos; presenta una elevada tasa de casos mortales y es responsable de alrededor del 90% de las muertes asociadas a la warfarina.19 Con Xarelto, la incidencia de sangrado mayor en tracto gastrointestinal (superior, inferior o rectal) fue ms frecuente que con warfarina (3,2% frente al 2,2%, no anualizado; p < 0,001). Este hecho fue responsable de la mayor parte del aumento de transfusiones y los descensos de la concentracin de hemoglobina registrados con Xarelto (Tabla 5.2).
Subanlisis en ROCKET AF: benecios consistentes en los subgrupos de pacientes clave

Cuando se estraticaron las variables de ecacia y seguridad conforme a diferentes factores iniciales (p. ej., edad, sexo, peso corporal, puntuacin CHADS2 tipo de FA, regin geogrca o AVK anteriores o toma de ASA), el efecto teraputico de Xarelto fue consistente entre los subgrupos, en comparacin con warfarina. El ACV previo es un factor de riesgo de recurrencia claramente establecido en pacientes con FA. Un subanlisis de los datos de estos pacientes en ROCKET AF con ACV previo o AIT, constat que la ecacia y seguridad relativas de Xarelto en comparacin con warfarina, coincidan con la poblacin global del estudio (Tabla 5.5).20,21
Tabla 5.5. Variables principales de ecacia y seguridad estraticadas por historia de ACV o AIT20
En los pacientes tratados con Xarelto, no se observaron indicios de lesiones hepticas inducidas por el frmaco Xarelto
No se dieron signos adversos de seguridad heptica en ROCKET AF En el estudio ROCKET AF con Xarelto, no se dieron indicios de lesiones hepticas inducidas por el frmaco. El nmero de pacientes con aumentos de los niveles de enzimas hepticas fue similar con Xarelto y warfarina (Tabla 5.3).
Tabla 5.3. Incidencia de aumentos de las enzimas hepticas en el estudio ROCKET AF (poblacin de seguridad, anlisis en tratamiento)
ROCKET AF demostr que Xarelto posee un perl conable de riesgo-benecio en comparacin con el tratamiento estndar de warfarina para la prevencin del ACV en pacientes con FA.
SIN ACV O AIT PREVIOS
CON ACV O AIT PREVIOS
AUMENTO DE ENZIMAS HEPTICAS XARELTO % (n/N) ALT >3x LSN + bilirrubina >2x LSN (en el mismo da o en los 30 das siguientes)
WARFARINA % (n/N) 0.50 (35/7012)
RR XARELTO WARFARINA RR VALOR P* XARELTO WARFARINA (%/ao) (%/ao) (IC DEL 95%) (%/ao) (%/ao) (IC DEL 95%) ACV O EMBOLISMO SISTMICO FUERA DEL SNC# 0.77 1.4 1.9 (0.581.01) 2.8 1.10 (0.991.21) 0.94 (0.771.16) 0.96 (0.871.07)
0.47 (33/6980)
3.0
0.23
ALT, alanino aminotransferasa; LSN, Lmite superior de la normalidad.
HEMORRAGIA MAYOR Y NO MAYOR CLNICAMENTE RELEVANTE 16.7 15.2 13.3
Las otras variables muestran un perl cardiovascular conable
13.9
0.08
Xarelto presenta un perl cardiovascular conable sin aumento de la tasa de infarto de miocardio.
Xarelto tambin demostr un perl cardiovascular conable. No aumentaron las tasas de infarto de miocardio, muerte de origen vascular o mortalidad por cualquier causa con Xarelto en comparacin con warfarina (Tabla 5.4).
Tabla 5.4. Otras variables (infarto de miocardio, muerte de origen vascular o mortalidad por cualquier causa) por grupo de tratamiento (anlisis de intencin-de-tratar)20
*Interaccin del tratamiento (Xarelto o warfarina) e historia de ACV previo o AIT (s o no). #Anlisis de intencin de tratar(N=6.740 sin ACV previo ni AIT; N = 7.431 con ACV o AIT previo). Poblacin de seguridad, anlisis en- tratamiento (N=6.785 sin ACV anterior ni AIT; N=7.451 con ACV previo o AIT). AIT, ataque isqumico transitorio; IC, intervalo de confianza; RR relacin de riesgos; SNC; sistema nervioso central.
CAPTULO 5
VARIABLES
XARELTO %/ao (n/N)
WARFARINA %/ao (n/N) 1.1 (142/7090) 3.1 (401/7090) 4.9 (632/7090)
RELACIN VALOR P DE RIESGO (IC DEL 95%), 0.91 (0.721.16) 0.94 (0.811.08) 0.92 (0.821.03) 0.464 0.350 0.152
Otro anlisis de subgrupo evalu la ecacia y seguridad de Xarelto en pacientes con insuciencia renal moderada que reciban una dosis baja de Xarelto (15 mg una vez al da) (N=2.950).22 Una vez ms, el perl de ecacia y seguridad de la dosis de 15 mg una vez al da de Xarelto, coincidi con el observado en la poblacin global de ROCKET AF que reciba 20 mg una vez al da.
Infarto de miocardio Muerte de origen vascular

IC, intervalo de confianza
1.0 (130/7081) 2.9 (375/7081)
Mortalidad por cualquier causa 4.5 (582/7081)
La ecacia y seguridad de Xarelto son constantes independientes de factores como edad, sexo, peso corporal, historia de ACV o presencia de insuciencia renal leve o moderada.
*No se precisa de ajuste de dosis en pacientes con insuciencia renal leve (CrCl 5080 ml/min). En pacientes con insuciencia renal moderada (CrCl 3049 ml/min) o grave (CrCl 1529 ml/min), se aplican las siguientes recomendaciones de dosicacin: para la prevencin de ACV y embolismo sistmico en pacientes con FA no valvular, la dosis recomendada de Xarelto es de 15 mg una vez al da Xarelto debe utilizarse con precaucin en pacientes con CrCl 1529 ml/min. No se recomienda el uso en pacientes con CrCl <15 ml/min. 70
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Monograa Xarelto
Conclusiones
En el estudio ROCKET AF, se demostr el benecio clnico de la dosis ja de 20 mg una vez al dade Xarelto en la prevencin de ACV y embolismo sistmico fuera del SNC en pacientes con FA no valvular, y adems Xarelto una vez al da ofrece una alternativa simple y cmoda a la warfarina, sin necesidad de una monitorizacin rutinaria de la coagulacin. La dosis menor, de 15 mg una vez al da, tambin se investig proactivamente en pacientes con insuciencia renal moderada (CrCl 3049 ml/min), ofreciendo indicios claros de su benecio clnico en esta poblacin de pacientes.
Bibliografa
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4. 5.
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CAPTULO 5
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Monograa Xarelto
20. Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Data on e. 21. Hacke W, Hankey G, on behalf of the ROCKET AF Committees. Rivaroxabn versus warfarin in patients with AF and prior cerebrovascular disease: results from the ROCKET-AF trial. Eurostroke. Hamburg, Germany, 2427 May 2011; Oral presentation. 22. Fox KAA, Piccini JP, Wojdyla D et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxabn compared with warfarin in patients with non-valvular atrial brillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011;32:23872394.
Captulo 6
Uso de Xarelto en la prctica clnica
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Monograa Xarelto
Uso de la Xarelto en la prctica clnica
Captulo 6:
Uso de Xarelto en la prctica clnica

Presentacin
Xarelto 10 mg est disponible para administracin oral en forma de comprimidos biconvexos, recubiertos, de 6,6 mm de dimetro y de color rojo claro (gura 8). Cada comprimido contiene 10 mg de rivaroxabn en una formulacin de liberacin inmediata.43
Xarelto 10 mg: comprimido de color rojo claro marcado con la cruz de BAYER en
el anverso y un 10 y un tringulo apuntando hacia abajo en el reverso.
Tratamiento y prevencin de las recurrencias de TVP y EP: En el tratamiento de la TVP y la prevencin de las recurrencias de TVP y EP tras una TVP aguda en adultos, la dosis recomendada del tratamiento inicial de la TVP aguda es de 15 mg dos veces al da de Xarelto durante las 3 primeras semanas despus del diagnstico (das 121). Posteriormente, debe administrarse una dosis de 20 mg una vez al da de Xarelto (da 22+) para el tratamiento continuado y la prevencin de las recurrencias de TVP y EP. En pacientes con insuciencia renal moderada (CrCl 3049 ml/min) o grave (CrCl 1529 ml/min)*, la dosis para el tratamiento continuado y la prevencin de recurrencias de TVP y EP es de 15 mg una vez al da de Xarelto. La duracin del tratamiento debe individualizarse despus de la evaluacin del benecio del tratamiento frente al riesgo de sangrado. Es esencial el cumplimiento del programa de dosicacin (Tabla 6.1). Prevencin del ACV en pacientes con FA: Para la prevencin del ACV y el embolismo sistmico en pacientes adultos con FA no valvular, con uno o ms factores de riesgo (como insuciencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus, ACV previo o AIT), se recomienda Xarelto 20 mg una vez al da (15 mg una vez al da en pacientes con insuciencia renal moderada [CrCl 3049 ml/min] o grave [CrCl 1529 ml/min]*). El tratamiento con Xarelto debe continuarse a largo plazo, siempre que el benecio de la prevencin de ACV y embolismo sistmico supere el riesgo de sangrado. Es esencial el cumplimiento del programa de dosicacin (Tabla 6.1).
DURACIN ESQUEMA DE DOSIFICACIN DOSIS DIARIA MXIMA
En el tratamiento de la TVP y la prevencin de las recurrencias de TVP y EP, la dosis recomendada es de 15 mg dos veces al da de Xarelto durante las 3 primeras semanas (das 121), seguida de 20 mg una vez al da de Xarelto (da 22+).
Xarelto 15 mg: comprimido de color rojo marcado con la cruz de BAYER en el

anverso y un 15 y un tringulo apuntando hacia abajo en el reverso
Xarelto 20 mg: comprimido de color marrn rojizo marcado con la cruz de BAYER en el anverso y un 20 y un tringulo apuntando hacia abajo en el reverso.
PREVENCIN DEL TEV* 5 semanas (ciruga mayor de cadera) 10 mg una vez al da 2 semanas (ciruga mayor de rodilla) 10 mg una vez al da Das 1-21 (3 semanas) Da 22 en adelante Administracin continuada 15 mg dos veces al da 20 mg una vez al da 20 mg una vez al da 10 mg 10 mg 30 mg 20 mg 20 mg
TRATAMIENTO DE LA TVP Y PREVENCIN DE LAS RECURRENCIAS DE TVP Y EP #
Para la prevencin del TEV, Xarelto 10 mg una vez al da va oral se puede administrar, sin necesidad de ajustar la dosis. Se recomienda para un tratamiento de 5 semanas en adultos tras ciruga electiva de reemplazo de cadera y de 2 semanas en adultos tras ciruga electiva de reemplazo de rodilla.
PREVENCIN DE ACV EN PACIENTES CON FAII

Figura 6.1. Aspecto del anverso y reverso de los comprimidos de Xarelto de 10 mg, 15 mg y 20 mg.
*Prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla. # El tratamiento de la TVP y prevencin de las recurrencias de TVP y EP despus de TVP aguda en adultos. El tratamiento inicial se refiere al momento despus del diagnstico de la TVP ; en el programa EINSTEIN, se excluyeron del tratamiento aquellos pacientes que haban recibido HBPM, fondaparinux o HNF durante ms de 48 horas o que haban recibido ms de una nica dosis de AVK antes de la aleatorizacin.2 15 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30-49 ml/min) o grave (CrCl 15-29 ml/min). Xarelto debe utilizarse con precaucin en pacientes con CrCl 15-29 ml/min."Prevencin de ACV y embolismo sistmico en pacientes adultos con FA no valvular con uno o ms factores de riesgo, como insuficiencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus, o ACV anterior o ataque isqumico transitorio. CrCl, aclaramiento de la creatinina; bid, dos veces al da; EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; FA, fibrilacin auricular; HBPM, heparina de bajo peso molecular; HNF, heparina no fraccionada; TVP, trombosis venosa profunda.
Recomendaciones de dosicacin de Xarelto por indicacin1

Prevencin del TEV despus de RTC y RTR: Para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla, se recomienda la administracin oral de Xarelto 10 mg una vez al da, empezando al menos 6 horas y hasta 10 horas despus de la intervencin. Puede tomarse con o sin alimentos. En pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera, se recomienda una duracin del tratamiento de 5 semanas; en pacientes sometidos a ciruga electiva de reemplazo de rodilla, la duracin recomendada del tratamiento es de 2 semanas. Es esencial el cumplimiento del esquema de dosicacin (Tabla 6.1).
Para la prevencin del ACV y el embolismo sistmico en pacientes adultos con FA, se recomienda una dosis de 20 mg una vez al da de Xarelto, siempre que el benecio de la prevencin de ACV y embolismo sistmico supere el riesgo de sangrado.
CAPTULO 6
*Xarelto deve ser usado com cautela em pacientes com CrCl 1529 ml/min.
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Monograa Xarelto
Los comprimidos de 15 mg y 20 mg de Xarelto deben tomarse con alimentos. La administracin de estos frmacos con alimentos ayuda a la absorcin requerida del frmaco, asegurndose as una elevada biodisponibilidad oral.
Tratamiento de la TVP y prevencin de las recurrencias de TVP y EP: Para el tratamiento de la

TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP tras una TVP aguda en adultos, los pacientes deben tratarse con Xarelto 15 mg dos veces al da durante las primeras 3 semanas. Posteriormente, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al da, basada en el modelo farmacocintico.
Xarelto puede ser usado sin necesidad de ajuste de la dosis, independientemente de la edad, sexo o peso corporal.
Con Xarelto no es necesario efectuar ajustes de dosis por edad, sexo o peso corporal. No se dispone de datos sobre el uso de Xarelto en nios (pacientes de 018 aos de edad); por ello, no se recomienda Xarelto en pacientes <18 aos de edad. Xarelto no se ha estudiado en ensayos clnicos en pacientes sometidos a ciruga de fractura de cadera y no se recomienda en estos pacientes. Xarelto no debe administrarse fuera de las indicaciones aprobadas.
Prevencin del ACV en pacientes con FA: Para la prevencin de ACV y embolismo sistmico
en pacientes adultos con FA no valvular, la dosis recomendada es de 15 mg od de Xarelto. Los escasos datos disponibles sobre individuos con insuciencia renal grave (CrCl 1529 ml/min) indican que las concentraciones plasmticas de Xarelto aumentan signicativamente en esta subpoblacin; por ello, Xarelto debe utilizarse con precaucin en estos pacientes (Tabla 6.2). No se recomienda el uso de Xarelto en individuos con CrCl <15 ml/min.5
Tabla 6.2. Esquema de dosicacin de Xarelto en pacientes con insuciencia renal moderada (CrCl 30-49 ml/min) o grave (CrCl 15-29 ml/min)*
Elevada biodisponibilidad oral de Xarelto1

Xarelto se absorbe rpidamente alcanzando la concentracin plasmtica mxima (Cmax) 24 horas despus de la toma de los comprimidos. En la dosis de 10 mg, se calcula que la biodisponibilidad absoluta de Xarelto es del 80100%. La toma con o sin alimentos no inuye en las propiedades farmacocinticas (es decir, el rea bajo la curva de concentracin tiempo [AUC] o Cmax) de la dosis de 10 mg de Xarelto; por ello, puede tomarse la dosis de 10 mg con o sin alimentos. En ayunas, la biodisponibilidad oral de la dosis de 20 mg de Xarelto es del 66%, debido a la menor absorcin. Cuando se toman los comprimidos de 20 mg de Xarelto con alimentos, el AUC media aumenta en un 39% del porcentaje medio del AUC, en comparacin con Xarelto tomado en ayunas. Las dosis de 15 mg y 20 mg de Xarelto han de tomarse con alimentos. La farmacocintica de Xarelto no se ve inuenciada por frmacos que alteran el pH gstrico, como los inhibidores de la bomba de protones.3
INICIO/ DURACIN DEL FUNCIN TRATAMIENTO RENAL NORMAL PREVENCIN DE LA TEV# Inicio 6-10 horas tras la ciruga Da 1-21 Da 22 en adelante 10 mg una vez al da 15 mg dos veces al da 20 mg una vez al da 20 mg una vez al da
ESQUEMA DE DOSIFICACIN CrCl 30-49 ml/min 10 mg una vez al da 15 mg dos veces al da 15 mg una vez al da 15 mg una vez al da CrCl 15-29 ml/min 10 mg una vez al da 15 mg dos veces al da 15 mg una vez al da 15 mg una vez al da CrCl <15 ml/min
No recomendado No recomendado No recomendado
TRATAMIENTO DE LA TVP Y PREVENCIN DE RECURRENCIAS DE TVP Y EP
En pacientes con insuciencia renal moderada (CrCl 3049 ml/min) o grave (CrCl 15-29 ml/min), la dosis de Xarelto recomendada es de 15 mg dos veces al da durante las primeras 3 semanas en el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP, y de 15 mg una vez al da en la prevencin del ACV en pacientes con FA.
Doble va de eliminacin de Xarelto1

Despus de la administracin oral, Xarelto se elimina por va hepatobiliar y renal.4 Dos tercios del frmaco activo experimentan una degradacin a metabolitos inactivos, de los cuales la mitad se elimina por va renal y la otra mitad, por va hepatobiliar. El otro tercio de la dosis se elimina como frmaco inalterado a travs de la orina. Xarelto en forma inalterada es la forma activa del frmaco en plasma humano y no hay presencia de metabolitos mayores u otros metabolitos activos circulantes.
PREVENCIN DE ACV EN PACIENTES CON FA Administracin continuada No recomendado
*Xarelto debe utilizarse con precaucin en pacientes con CrCl 15-29 ml/min. #Prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Tratamiento de la TVP y prevencin de recurrencias de TVP y EP despus de TVP aguda en adultos. Prevencin de ACV y embolismo sistmico en pacientes adultos con FA no valvular con uno o ms factores de riesgo, como insuficiencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus, o ACV previo o ataque isqumico transitorio previo. FA, fibrilacin auricular; bid, dos veces al da; CrCl, depuracin de creatinina; EP, embolismo pulmonar; TEV, tromboembolismo venoso; TVP, trombosis venosa profunda.
Pacientes con insuciencia renal1

Las concentraciones plasmticas de Xarelto se correlacionan inversamente con el CrCl en individuos con insuciencia renal. No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuciencia renal leve (CrCl 5080 ml/min) en ninguna de las indicaciones. En pacientes con insuciencia renal moderada (CrCl 3049 ml/min), se aplican las siguientes recomendaciones de dosicacin de Xarelto:
CAPTULO 6
Pacientes con insuciencia heptica1

Xarelto est contraindicado en pacientes con hepatopata asociada a coagulopata (incluidos pacientes cirrticos con ChildPugh B y C) y riesgo clnicamente relevante de sangrado. En la prevencin del TEV despus de ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla, puede utilizarse Xarelto con precaucin y sin ajuste de dosis en los pacientes con insuciencia heptica moderada (Child Pugh B) si no est asociada a coagulopata.
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Prevencin del TEV: Para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga
electiva de reemplazo de cadera o rodilla, no se precisa ajuste de dosis.
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Puede haber un aumento signicativo de las concentraciones plasmticas de Xarelto en pacientes con insuciencia heptica moderada, lo cual puede dar lugar a un incremento del riesgo de sangrado. Los pacientes con insuciencia heptica moderada mostraron un aumento de la sensibilidad a Xarelto, que puede dar lugar a un gradiente ms acusado de la relacin farmacocintica / farmacodinmica entre la concentracin y el TP. En pacientes cirrticos con insuciencia heptica moderada (Child-Pugh B), el AUC medio de Xarelto aument signicativamente en 2,3 veces y el AUC no jado aument en 2,6 veces en comparacin con los voluntarios sanos. No hay restricciones para el uso de Xarelto en pacientes con insuciencia heptica leve sin coagulopata (Child Pugh A). En estos pacientes, solo se dieron cambios menores en la farmacocintica de Xarelto (un incremento de 1,2 veces del AUC media); estos valores fueron casi equivalentes a los cambios farmacocinticos observados en los voluntarios de control sanos. No se dispone de datos sobre pacientes con insuciencia heptica grave. Los pacientes con hepatopatas signicativas (p. ej., hepatitis aguda, hepatitis activa crnica o cirrosis) fueron excluidos de la participacin en los estudios de Xarelto2,6,7.
Cambios entre diferentes tratamientos de anticoagulacin1

Paso de AVK a Xarelto En pacientes con FA en tratamiento para la prevencin de ACV y embolismo sistmico, debe interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando se alcanza una INR 3,0. En pacientes tratados por una TVP o para la prevencin de recurrencias de TVP y EP, debe interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando se alcanza una INR 2,5 (Figura 6.2). La medicin de la INR no es apropiada para evaluar la actividad anticoagulante de Xarelto y no debe utilizarse para este n. El tratamiento con Xarelto solo no requiere ninguna monitorizacin rutinaria de la coagulacin.
Paso de un AVK a Xarelto Xarelto* Prevencin de ACV y embolismo sistmico; inicio de Xarelto cuando la INR 3,0 Tratamiento de la TVP y para la prevencin de recurrencias de TVP y EP: inicio de Xarelto cuando la INR 2,5
Interrupcin del AVK VKA Prueba del INR (duracin conforme al descenso individual de los niveles plasmticos del AVK)
Recomendaciones de dosicacin para dosis omitidas1

Si se omite una dosis en el momento programado durante la fase de administracin una vez al da de Xarelto, debe tomarse Xarelto 10 mg 20 mg (15 mg en pacientes con insuciencia renal [CrCl 15-49 ml/min]) en el mismo da para asegurar la toma de 10 mg, 15 mg 20 mg al da. Al da siguiente, se continua con la toma de Xarelto segn lo recomendado. No debe doblarse la dosis en el mismo da para compensar la dosis omitida. Si se omite una dosis durante la fase de tratamiento con 15 mg dos veces al da, debe tomarse Xarelto inmediatamente para asegurar una dosis diaria total de 30 mg; en este caso, pueden tomarse de una vez dos comprimidos de 15 mg de Xarelto. Al da siguiente, se continua con la toma de Xarelto 15 mg segn lo recomendado.
DAS
Figura 6.2. Esquema de paso de un AVK a Xarelto. *Ver las recomendaciones de dosicacin para las dosis diarias requeridas. AVK, antagonista de la vitamina K; EP, embolismo pulmonar; INR, rango internacional normalizado; TVP, trombosis venosa profunda.
Recomendaciones de dosicacin antes y despus de procedimientos invasivos e intervenciones quirrgicas1

Si es necesario realizar un procedimiento invasivo o una intervencin quirrgica, debe interrumpirse el tratamiento con Xarelto, de ser posible, al menos 24 horas antes de la intervencin y en funcin de la valoracin clnica del mdico. Si no puede retrasarse el procedimiento, debe evaluarse el aumento del riesgo de sangrado frente a la urgencia de la intervencin. El tratamiento con Xarelto debe reiniciarse tan pronto como sea posible despus del procedimiento invasivo o de la intervencin quirrgica, siempre que lo permita la situacin clnica y se haya establecido una hemostasia adecuada.
Paso de Xarelto a un AVK Durante la conversin del tratamiento, es importante asegurar una anticoagulacin adecuada y minimizar el riesgo de sangrado al mismo tiempo. Cuando se pasa a un tratamiento con AVK, deben administrarse concomitantemente Xarelto y el AVK hasta alcanzar una INR 2,0. Durante los dos primeros das del periodo de conversin, debe utilizarse la dosicacin estndar inicial del AVK, seguida de una dosicacin del AVK dirigida por los resultados de los anlisis del INR. Durante el periodo en el que los pacientes reciben tanto Xarelto como el AVK, no debe determinarse el INR antes de 24 horas despus de la dosis previa, aunque con anterioridad a la siguiente dosis de Xarelto. Debe volverse a analizar una vez ms el INR transcurridas 24 horas despus de la ltima dosis de Xarelto.
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Paso de anticoagulantes parenterales a Xarelto En pacientes que, en ese momento, estn recibiendo un anticoagulante parenteral (p. ej., HBPM), se podr iniciar Xarelto 0-2 horas de suspendida la anticoagulacin parenteral. En el caso de la infusin continua de HNF, debe interrumpirse la infusin en el mismo momento del inicio del tratamiento de Xarelto. 8 Paso de Xarelto a un anticoagulante distinto a los AVK La primera dosis del anticoagulante debe administrarse en lugar de Xarelto en el momento de la siguiente dosis programada de Xarelto.
Riesgo de sangrado en poblaciones de pacientes especiales1

El riesgo de sangrado puede estar aumentado en los siguientes grupos de pacientes debido a un incremento de los niveles plasmticos de Xarelto. Por ello, en los siguientes grupos de pacientes, est contraindicado o no se recomienda el uso de Xarelto. Contraindicacin en:
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia Pacientes con hemorragias activas clnicamente signicativas Pacientes con hepatopata asociada a coagulopata y un riesgo de sangrado clnicamente
relevante, inclusive pacientes cirrticos con ChildPugh B y C. No se recomienda en:
Control del sangrado1

Aunque Xarelto se relaciona con una incidencia de eventos de sangrado mayor, similar a la del tratamiento estndar, pueden producirse sangrados (igual que tras el tratamiento con cualquier anticoagulante) que den lugar a una anemia posthemorrgica. Los pacientes con complicaciones de sangrado pueden presentar un descenso inexplicable de la presin arterial, astenia, palidez, vrtigo, cefalea o edema inexplicado. Debe contemplarse la posibilidad de que se produzca un sangrado al evaluar a aquellos pacientes que reciben terapia anticoagulante. Adems, puede ser importante efectuar exmenes clnicos y pruebas analticas de hemoglobina/ hematocrito para detectar hemorragias ocultas No hay un antdoto especco disponible que antagonice los efectos farmacodinmicos en pacientes que reciben Xarelto. Si se produce un sangrado, debe retrasarse o suspenderse la administracin de Xarelto y debe instituirse el tratamiento sintomtico adecuado de forma individualizada, a partir de la gravedad y la localizacin del sangrado (p. ej., compresin mecnica, intervencin quirrgica, sustitucin de lquidos, soporte hemodinmico y transfusin de componentes sanguneos o sangre completa). Xarelto posee una vida media de 5 13 horas.1,9,10 En caso de un sangrado con riesgo de muerte que no pueda controlarse con el tratamiento sintomtico, puede considerarse la administracin de un agente procoagulante reversible especco, como los concentrados del complejo de protrombina (CCP), CCP activado o factor VIIa recombinante. Sin embargo, actualmente se dispone de muy poca experiencia clnica sobre el uso de estos agentes en pacientes con Xarelto. Los escasos datos clnicos de un estudio de Fase I con CCP y Xarelto en voluntarios sanos indicaron una reversibilidad de los efectos farmacodinmicos de Xarelto (indicada por el TP).Todava ha de determinarse si estos hallazgos pueden trasladarse a situaciones clnicas de sangrado con riesgo de muerte, as como la dosis ptima del CCP para equilibrar el riesgo protrombtico.11 No se recomienda el uso de sulfato de protamina y vitamina K. Adems, no cabe esperar que Xarelto sea dializable debido a su elevado nivel de unin a protenas plasmticas (>90%).
Pacientes con CrCl <15 ml/min Pacientes con antimicticos sistmicos concomitantes (p. ej., ketoconazol, itraconazol,
voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeciencia humana (VIH) (p. ej., ritonavir) Los siguientes pacientes deben controlarse con cuidado en cuanto a signos de complicaciones de sangrado despus del inicio del tratamiento. En caso de cualquier reduccin no explicada de la hemoglobina o de los niveles de presin arterial, debe investigarse la existencia de sangrado. Utilizar con precaucin en:
Pacientes con CrCl 1529 ml/min o pacientes con insuciencia renal moderada (CrCl 3049 ml/
min) que reciben tratamientos concomitantes que puedan incrementar los niveles plasmticos de Xarelto
Pacientes que reciben uconazol concomitante Pacientes con tratamiento concomitante con AINE, AAS, inhibidores de la agregacin
plaquetaria u otros agentes antitrombticos
Pacientes con un aumento del riesgo de sangrado, incluyendo aquellos con trastornos
hemorrgicos congnitos o adquiridos: Hipertensin arterial grave no controlada Enfermedad gastrointestinal ulcerativa activa
CAPTULO 6
lceras gastrointestinales recientes Retinopata vascular Sangrado intracraneal o intracerebral reciente Anomalas vasculares intraespinales o intracerebrales Ciruga cerebral, espinal u oftalmolgica reciente Bronquiectasias o antecedentes de sangrado pulmonar
Sospecha de sobredosis1
Como resultado de la absorcin limitada, cabe esperar un efecto techo sin aumento de las concentraciones plasmticas medias a dosis suprateraputicas de 50 mg de Xarelto. Puede considerarse el uso de carbn activado en el caso de sobredosis con Xarelto.
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No se requiere monitorizacin rutinaria de la coagulacin
Interacciones farmacolgicas
Los estudios de interaccin con Xarelto no han revelado interacciones farmacocinticas o farmacodinmicas clnicamente relevantes con digoxina,19 ranitidina/anticidos,20 atorvastatina,21 midazolam1 u omeprazol.1 Interaccin con inhibidores de CYP3A4 y P-gp1 La coadministracin de Xarelto con inhibidores fuertes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y la glicoprotena P (P-gp) puede incrementar las concentraciones plasmticas de Xarelto y dar lugar a un aumento del riesgo de sangrado. Por ello, no se recomienda el uso de Xarelto en pacientes que reciben un tratamiento sistmico concomitante con antimicticos azlicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa VIH (p. ej., ritonavir) (Tabla 6.3).
Tabela 6.3. Inuencia de inhibidores potentes de CYP3A4 o P-gp en la farmacocintica de Xarelto1
Con Xarelto no se requiere monitorizacin rutinaria de la coagulacin y no debe utilizarse el INR para valorar el efecto farmacodinmico de Xarelto
Se ha demostrado que Xarelto posee una farmacocintica y farmacodinamia previsible y que presenta una amplia ventana teraputica, as como una escasa tendencia a interacciones farmacolgicas con la medicacin habitualmente utilizada.1,9,10,12,13 Por ello, no se requiere monitorizacin rutinaria de la coagulacin con Xarelto. Cabe destacar que, en la prctica clnica, no es necesario alterar las dosis de Xarelto ni el intervalo de dosicacin en respuesta a los cambios en los parmetros de coagulacin; las adaptaciones de la dosis solo son aplicables a pacientes con determinados tipos de insuciencia renal. Se aplican guas especiales para el periodo de transicin al pasar de un tratamiento con AVK a Xarelto. Debe considerarse el efecto de Xarelto en el TP y, por tanto, el INR en las transiciones entre AVK y Xarelto.
Xarelto posee pocas interacciones farmacolgicas clnicamente relevantes
Cuando se pasa del tratamiento con AVK a Xarelto, los valores de INR mostrarn
un aumento falso despus de empezar con Xarelto
Para permitir la aproximacin a la anticoagulacin con AVK en pacientes que

pasan de Xarelto a un AVK, solo debe medirse el INR cuando la concentracin de Xarelto es mnima (24 horas despus de la dosis precedente de Xarelto).
INHIBIDOR DE AUMENTO POR LA COADMINISTRACIN AUC 2.6-fold Cmax 1.7-fold No recomendado No recomendado 2.5-fold 1.6-fold No recomendado No recomendado USO CON XARELTO
Cuando se interrumpe la administracin de Xarelto, debe realizarse el anlisis

able del INR al menos 24 horas despus de la ltima dosis. Xarelto inhibe de forma dosis dependiente la actividad del Factor Xa y la inhibicin se correlaciona estrechamente con la concentracin plasmtica de Xarelto.14 Debido a su modo de accin, Xarelto tambin inuye en las pruebas de coagulacin (como la TP y el INR calculado, el tiempo parcial de tromboplastina activada [TPTa] y el HepTest).1 Si se requiere la evaluacin de la exposicin de Xarelto en determinadas situaciones clnicas (p. ej., sospecha de sobredosis o un contexto de urgencias), existen ensayos cromognicos estandarizados anti-Factor Xa idneos con calibradores y controles de Xarelto. Si bien Xarelto prolonga el TP, existen marcadas variaciones entre los diferentes reactivos, y la INR convencional desarrollada y utilizada para la monitorizacin de los AVK, no es adecuada para la medicin de la intensidad anticoagulante de Xarelto y por lo tanto, no debe utilizarse. En casos en los que se mide el TP, debe utilizarse un ensayo sensible como Noplastine Plus. La Cmax (ng/ml) de Xarelto (24 horas despus de la toma de los comprimidos) puede medirse utilizando una prueba sensible al TP, junto con calibradores y controles, si son necesarios y estn disponibles.1517 Es importante destacar que cualquier evaluacin de las concentraciones plasmticas de Xarelto debe interpretarse en relacin con el momento de la administracin del frmaco, conforme al perl farmacocintico de Xarelto, debido a su vida media relativamente corta.18 Sin embargo, no se recomiendan mediciones rutinarias de los efectos farmacolgicos o las concentraciones plasmticas1.
Ketoconazole (400 mg od) Otros antimicticos azlicos orales (excepto fluconazol) Ritonavir (600 mg bid) CYP3A4 ++ ++ ++ P-gp ++ ++ ++ ++
Otros inhibidores de la proteasa VIH ++
AUC, rea debajo de la curva de concentracin-tiempo de Xarelto; Cmax, concentracin plasmtica mxima de Xarelto; CYP3A4, citocromo P450 3A4; bid, dos veces al da; P-gp, glicoprotena P. +, inhibidor moderado; ++, inhibidor potente
Se considera que uconazol es un inhibidor moderado del CYP3A4. La coadministracin con Xarelto dio lugar a un incremento de 1,4 veces del AUC medio de Xarelto y a un aumento de 1,3 veces de la Cmax; este aumento no se valor como clnicamente relevante. Cabe esperar que las sustancias que inhiben fuertemente solo una de las vas de eliminacin de Xarelto (CYP3A4 o p-gp) aumenten las concentraciones plasmticas de Xarelto en menor medida (Tabla 6.4). Por ejemplo, una dosis de 500 mg dos veces al da de claritromicina (inhibidor potente del CYP3A4 y moderado de la P-gp) dio lugar a un aumento de 1,5 veces del AUC medio y a un aumento de 1,4 veces de la Cmax de Xarelto en comparacin con los controles; estos aumentos no fueron considerados clnicamente relevantes.
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Tabla 6.4. Utilizacin de Xarelto con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 o P-gp1
Contraindicaciones1
Xarelto est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a Xarelto o alguno de sus excipientes, pacientes con sangrado activo clnicamente signicativo, pacientes con disfuncin heptica asociada a coagulopata y un riesgo de sangrado clnicamente relevante, y en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Embarazo: No existen datos sobre la utilizacin de Xarelto en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Debido a la posible toxicidad reproductiva, el riesgo intrnseco de sangrado y la evidencia de que Xarelto atraviesa la placenta, est contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad frtil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con Xarelto. Lactancia: No se dispone de datos sobre el uso de Xarelto en mujeres en periodo de lactancia. Los datos en animales indican que Xarelto se excreta en la leche. Por lo tanto, Xarelto est contraindicado durante la lactancia. Debe tomarse la decisin sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento.
INHIBIDOR DE CYP3A4 Claritromicina (500 mg bid) Eritromicina (500 mg bid) ++ + P-gp + +
AUMENTO A CAUSA DE LA COADMINISTRACIN AUC 1,5 veces 1,3 veces Cmax 1,4 veces 1,3 veces
AUC, rea debajo de la curva de concentracin-tiempo de Xarelto; Cmax, concentracin plasmtica mxima de Xarelto; CYP3A4, citocromo P450 3A4; bid, dos veces al da; P-gp, glicoprotena P. +, inhibidor moderado; ++, inhibidor potente.
Interaccin con inductores del CYP3A4 Los inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitona, carbamacepina, fenobarbital e hiprico) pueden reducir las concentraciones plasmticas de Xarelto y deben coadministrarse con precaucin.1 Interaccin con enoxaparina El uso concomitante de dosis nicas de Xarelto y enoxaparina da lugar a un efecto aditivo en la actividad anti-Factor Xa,1,22 sin efectos en las pruebas de coagulacin (TP, TPTa) en comparacin con Xarelto solo1 y sin efecto en la farmacocintica de Xarelto.22 Debido al aumento del riesgo de sangrado, debe tenerse cuidado si los pacientes reciben tratamientos concomitantes con otros anticoagulantes. Interaccin con AINE, AAS y clopidogrel No se observaron alteraciones farmacocinticas o farmacodinmicas signicativas de Xarelto, administrado con naproxeno (500 mg; no obstante, algunas personas pueden tener una respuesta farmacodinmica ms pronunciada)23 o AAS (100 mg).24 No se observ ninguna interaccin farmacocintica entre clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) y Xarelto.1 Sin embargo, se observ un aumento clnicamente relevante del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes varones sanos que recibieron clopidogrel en combinacin con Xarelto.1,25 Debe tenerse precaucin en paciente que reciben tratamientos concomitantes que inuyen en la hemostasia, como los AINE, el AAS, los inhibidores de la agregacin plaquetaria u otros anticoagulantes adicionales, porque estos medicamentos suelen aumentar el riesgo de sangrado.1
Conclusiones
Xarelto se ha aprobado para la prevencin del TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla, para el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP, as como la prevencin del ACV en pacientes con FA. Xarelto puede utilizarse sin ajuste de dosis independientemente de la edad, sexo o peso corporal.26,27 Con Xarelto no se precisa de monitorizacin rutinaria de la coagulacin. La transicin de/ a Xarelto de/a AVK o anticoagulante parenteral puede controlarse de forma simple y segura. La dosis de 10 mg una vez al da de Xarelto puede administrarse con o sin alimentos, mientras que las dosis de 15 mg bid y 20 mg una vez al da de Xarelto deben tomarse con alimentos para facilitar el aumento de absorcin y biodisponibilidad.1,10,20 Xarelto posee un perl de interaccin farmacolgica favorable. Se ha investigado la seguridad, la tolerabilidad, la farmacodinamia y la farmacocintica de Xarelto con muchos frmacos habitualmente coadministrados , como AAS,24 atorvastatina,21 clopidogrel,25 digoxina,19 enoxaparina22 y naproxeno.23 No se produjeron interacciones clnicamente relevantes con estos agentes, cuando se utilizan en combinacin con Xarelto, si bien tendra que tenerse cuidado cuando se utiliza Xarelto concomitantemente con AINE, AAS e inhibidores de la agregacin plaquetaria, ya que estos frmacos pueden incrementar el riesgo de sangrado. En general, la frecuencia de los eventos de sangrados con Xarelto fue similar en comparacin con los tratamiento de anticoagulacin de referencia.
Advertencias y precauciones especiales adicionales1

Cuando se aplica anestesia epidural o espinal o se realiza una puncin lumbar o epidural, los pacientes tratados con antitrombticos para la prevencin de complicaciones tromboemblicas tienen riesgo de desarrollar un hematoma epidural o espinal, que puede causar parlisis a largo plazo o permanente. Deben efectuarse controles frecuentes en los pacientes en cuanto a la presencia de signos y sntomas de deterioro neurolgico. Si se observa compromiso neurolgico, ser necesario un diagnstico y el tratamiento urgente. Antes de la intervencin neuroaxial, el mdico deber valorar el benecio potencial frente al riesgo en los pacientes con tratamiento anticoagulante No deber retirarse el catter epidural hasta 18 horas despus de la ltima administracin de Xarelto.
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CAPTULO 6
La siguiente dosis de Xarelto no debe ser administrada antes de las 6 horas pos retiro del catter. Si se produce una puncin traumtica, debe retrasarse la administracin de Xarelto durante 24 horas.
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Bibliografa
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Glosario
Glosario de abreviaturas
A AAS ACCF ACCP AHA AINE ALT AUC AVK CCP Cmax CrCl CYP DRA bid ECG EP ESC TEV Aleatorizacin cido acetilsaliclico American College of Cardiology Foundation American College of Chest Physicians American Heart Association Antiinamatorio no esteroideo Alanino aminotransferasa rea debajo de la curva de concentracin tiempo Antagonista de la vitamina K Concentrado del complejo de protrombina Concentracin plasmtica mxima Depuracin de creatinina Citocromo P450 Diferencia de riesgo absoluto dos veces al da Electrocardiograma Embolismo pulmonar Sociedad Europea de Cardiologa Tromboembolismo venoso Fibrilacin auricular Fraccin de eyeccin ventricular izquierda Factor tisular Gammagrafa de perfusin pulmonar Glicoprotena P Heparina de bajo peso molecular Heparina no fraccionada Hipertensin pulmonar tromboemblica crnica Heart Rhythm Society IC ICC IDT INR LSN ND NS RR RRR RTC RTR s.c. SNC SPT TcRT AIT TIH TP TPTa TRT TVP USC USCC od VI VIH Intervalo de conanza Insuciencia cardaca congestiva intencin de tratar Rango internacional normatizado Lmite superior de normalidad No disponible No signicativo Relacin de riesgos Reduccin del riesgo relativo Reemplazo total de cadera Reemplazo total de rodilla Va subcutnea Sistema nervioso central Sndrome postrombtico Tiempo del centro en el rango teraputico Ataque isqumico transitorio Trombocitopenia inducida por heparina Tiempo de protrombina Tiempo parcial de la tromboplastina activada Tiempo en el rango teraputico Trombosis venosa profunda Ultrasonido de compresin Ultrasonido de compresin completa Una vez al da Ventrculo izquierdo Virus de la inmunodeciencia humana
Glosario de trminos
CHADS2 Escala acumulativa basada en puntos, utilizada para determinar el riesgo de ACV en pacientes con FA. Se asigna un punto a cada uno de los siguientes: insuciencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus y dos puntos al ACV /AIT previos (puntuacin mxima 6). CHA2DS2-VASc es una ampliacin de CHADS2, en la que se asigna un punto para la edad de 6574 aos, dos puntos para la edad 75 aos, un punto para la vasculopata y un punto al sexo femenino. La puntuacin mxima de CHA2DS2-VASc es 9. Embolismo sistmico fuera del SNC En ROCKET AF, esto se deni como insuciencia vascular sbita asociada a indicios clnicos o radiolgicos de oclusin arterial en ausencia de otros mecanismos probables (p. ej., traumatismos). Sangrado no mayor, clnicamente relevante En los ensayos RECORD, la hemorragia no mayor clnicamente relevante inclua los eventos como sangrado de mltiples orgenes, hematomas espontneos >25 cm y hematoma excesivo de la herida. En los estudios EINSTEIN y ROCKET AF, el sangrado no mayor clnicamente relevante se deni como sangrado maniesto que no cumpla los criterios de un sangrado mayor, pero precisaba de una intervencin clnica, una consulta no programada con el mdico, la interrupcin transitoria del frmaco de estudio, o provocaba dolor o alteracin de las actividades de la vida cotidiana. En tratamiento En el programa RECORD y ROCKET AF, se considera que un paciente se encontraba en tratamiento, durante el periodo comprendido entre la primera administracin del frmaco en estudio doble ciego y la ltima administracin del frmaco en estudio doble ciego ms 2 das despus de nalizar el estudio o hasta el fallecimiento. Estudio dirigido por eventos Estudio que naliza cuando se ha producido un nmero predenido de eventos, a diferencia de un nmero predenido de pacientes tratados durante un periodo de tiempo predenido. En ROCKET AF, este nmero predenido de eventos fue de 405.. Fuera de tratamiento En ROCKET AF, se evaluaron los eventos ocurridos fuera del tratamiento en los pacientes que interrumpieron prematuramente el frmaco de estudio. En estos pacientes se hizo un seguimiento hasta el nal del estudio a travs de contactos del centro de investigacin cada 12 semanas para valorar los eventos de las variables de ecacia y su estado de salud. La duracin media del seguimiento en los pacientes que interrumpieron permanentemente el frmaco de estudio fue de 117 das. Sangrado mayor En el programa RECORD, el sangrado mayor se deni como sangrado fatal, o que ocurri en un rgano crtico (p. ej., sangrado retroperitoneal, intracraneal, intraocular e intraespinal), o que requiri de reintervencin o sangrado clnicamente maniesto GLOSARIO
FA FEVI FT GPP Gp-P HBPM HNF HPTC HRS
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Monograa Xarelto
Glosario
fuera de la zona quirrgica con un descenso del nivel de hemoglobina 2 g/dl o transfusin de 2 unidades de sangre completa o concentrados de eritrocitos. En los estudios EINSTEIN, el sangrado mayor se deni como sangrado clnicamente maniesto asociado a un descenso de la hemoglobina 2 g/dl, necesidad de transfusin de 2 unidades de eritrocitos, sangrado retroperitoneal o intracraneal, sangrado en zona importante o sangrado que contribua a la muerte. En el estudio ROCKET AF, el sangrado mayor se deni como sangrado clnicamente maniesto asociado a cualquiera de los siguientes: fallecimiento, implicacin de una zona anatmica crtica (intracraneal, espinal, ocular, pericrdica, articular, retroperitoneal o intramuscular con sndrome compartamental), descenso de la concentracin de hemoglobina >2 g/dl, transfusin de 2 unidades de sangre completa o concentrados de hemates o discapacidad permanente. Poblacin de intencin-de-tratar (IDT) El anlisis de la poblacin IDT es el enfoque preferido para evaluar la superioridad de la intervencin frente al comparador en la mayora de los ensayos clnicos. Esto se debe a que se analizan todos los participantes en un ensayo conforme al grupo al que se han aleatorizado, independientemente de si han recibido el tratamiento o han cumplido su tratamiento asignado. De esta forma, se impide cualquier sesgo no intencionado que pueda darse por diferencias, por ejemplo, en las tasas de interrupcin y el consiguiente desequilibrio en las caractersticas de los pacientes o el cumplimiento con la medicacin de estudio. El programa RECORD incorpor un anlisis IDT modicado que incluy a los pacientes sometidos a la intervencin planeada, que haban tomado el frmaco de estudio y en los que se haba evaluado adecuadamente el tromboembolismo. En los estudios EINSTEIN y ROCKET AF, la poblacin IDT estaba compuesta por todos los pacientes aleatorizados con un seguimiento en cuanto a eventos, incluyendo los periodos en y fuera de tratamiento. Poblacin por protocolo En el programa RECORD, la poblacin por protocolo incluy los pacientes del anlisis IDT modicado y los pacientes sometidos a la ciruga planeada, que haban tomado un frmaco en estudio y en los que se haba efectuado una valoracin adecuada del tromboembolismo, siempre que no presentaran violaciones importantes del protocolo. En los estudios EINSTEIN, la poblacin por protocolo inclua todos los pacientes aleatorizados que no presentaban una desviacin importante del protocolo. En ROCKET AF, el anlisis primario se preespecic para ser realizado en la poblacin por protocolo mientras se encontraba en tratamiento, que inclua todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de un frmaco de estudio, que no presentaban una violacin importante del protocolo y en los que se haba hecho un seguimiento de los eventos mientras reciban el frmaco de estudio hasta 2 das despus de la interrupcin.
Poblacin de seguridad En el programa RECORD, la poblacin de seguridad inclua los pacientes que haban recibido al menos una dosis de la medicacin de estudio. En los estudios EINSTEIN, la poblacin de seguridad inclua todos los pacientes que haban sido aleatorizados y recibido al menos una dosis del tratamiento anticoagulante despus de la aleatorizacin (es decir, enoxaparina, warfarina, acenocumarol, Xarelto). En ROCKET AF, la poblacin de seguridad para el anlisis de ecacia y seguridad inclua los pacientes que haban recibido al menos una dosis de uno de los frmacos de estudio y en los que se haba hecho un seguimiento de los eventos, independientemente del cumplimiento del protocolo, mientras reciban el frmaco de estudio asignado hasta los 2 das siguientes a la interrupcin. Si se alcanz la no inferioridad en el anlisis primario, deba realizarse un procedimiento de prueba cerrado en cuanto a la superioridad en la poblacin de seguridad mientras se encontraba en tratamiento. Tiempo del centro dentro del rango teraputico (TcRT) El nmero total de valores INR en el rango blanco de todos los pacientes tratados con warfarina en un centro, dividido por el nmero total de valores INR de todos los pacientes tratados con warfarina en el centro. Este valor promediado ofrece un medio para evaluar la calidad del tratamiento de warfarina (control INR) en los diferentes centros.
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Monograa Xarelto
Glosario
Xarelto 10 mg - Comprimidos recubiertos con pelcula

(Para la prescripcin, consultar la cha tcnica completa) Composicin: Principio activo: 10 mg de rivaroxabn. Excipientes: Celulosa microcristalina, croscarmelosa sdica, lactosa monohidrato, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, macrogol 3350, dixido de titanio (E171), xido de hierro rojo (E172). Indicaciones: Prevencin del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes; sangrado activo, clnicamente signicativa; hepatopata, asociada a coagulopata y a riesgo clnicamente relevante de sangrado; embarazo y lactancia. Advertencias y precauciones: No recomendado en: pacientes en tratamiento sistmico concomitante con inhibidores que compiten claramente por CYP3A4 y gp-P, es decir, antimicticos azlicos o inhibidores de la proteasa del VIH; pacientes con insuciencia renal grave (aclaramiento de la creatinina <15 ml/min) y, por la falta de datos, en pacientes menores de 18 aos de edad o sometidos a ciruga por fractura de cadera. Se requiere monitorizacin cuidadosa en cuanto a signos de sangrado en: pacientes con insuciencia renal grave (aclaramiento de la creatinina 15 - 29 ml/min) o insuciencia renal moderada (aclaramiento de la creatinina 30 - 49 ml/min) que reciben concomitantemente otros medicamentos que incrementan las concentraciones plasmticas de rivaroxabn; pacientes cirrticos con insuciencia heptica moderada (Child Pugh B), no asociada a una coagulopata; pacientes tratados concomitantemente con medicamentos que inuyen en la hemostasia; pacientes con trastornos de sangrado congnitos o adquiridos, hipertensin arterial grave no controlada, enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa, lcera gastrointestinal reciente, retinopata vascular, hemorragia intracraneal o intracerebral reciente, anomalas vasculares intramedulares o intracerebrales, ciruga cerebral, espinal u oftlmica reciente; en pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerativa deber considerarse un tratamiento prolctico adecuado. Empleo con precaucin en: pacientes tratados concomitantemente con inhibidores potentes de CYP3A4 o con uconazol; cuando se emplea anestesia neuroaxial o puncin espinal/epidural). Xarelto contiene lactosa. Efectos adversos: Frecuentes: sangrado posterior al procedimiento, nuseas, ebre, edema perifrico, aumento de la GGT, aumento de las transaminasas. Poco frecuentes: anemia, trombocitemia, mareos, cefalea, taquicardia, hematoma, sangrado del tracto gastrointestinal, sangrado del tracto urogenital, hipotensin, epistaxis, estreimiento, diarrea, dolor abdominal y gastrointestinal, dispepsia, boca seca, vmitos, prurito, erupciones, equimosis, dolor en extremidades, insuciencia renal, edema localizado, disminucin de la fuerza y energa, aumento de la lipasa, amilasa, bilirrubina sangunea, LDH, fosfatasa alcalina; secrecin de las heridas. Raro: dermatitis alrgica, sncope, anomalas en la funcin heptica, urticaria, malestar, aumento de la bilirrubina conjugada. Frecuencia desconocida: hipersensibilidad, hemorragia en rgano crtico, sangrado suprarrenal, sangrado conjuntival, hemoptisis, formacin de pseudoaneurisma tras intervencin percutnea, ictericia, sndrome del compartimiento, insuciencia renal/insuciencia renal aguda secundaria a un sangrado. Clasicacin de suministro: Con receta mdica. Titular de la autorizacin de comercializacin: Bayer Schering Pharma AG, D-13342 Berln, Alemania. Para ms informacin: medInfo@bayerhealthcare.com Versin: EU/4
Xarelto 15 / 20 mg - Comprimidos recubiertos con pelcula

(Para la prescripcin, consultar la cha tcnica completa) Composicin: Principio activo: 15 / 20 mg mg de rivaroxabn. Excipientes: Celulosa microcristalina, croscarmelosa sdica, lactosa monohidrato, hipromelosa, laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, macrogol 3350, dixido de titanio (E171), xido de hierro rojo (E172). Indicaciones: Prevencin de ACV y embolismo sistmico en pacientes adultos con brilacin auricular no valvular con uno o ms factores de riesgo, como insuciencia cardaca congestiva, hipertensin, edad 75 aos, diabetes mellitus, ACV anterior o ataque isqumico transitorio. Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y prevencin de recurrencias de TVP y el embolismo pulmonar (EP) tras una TVP en adultos. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes; sangrado activo, clnicamente signicativa; hepatopata, asociada a coagulopata y riesgo clnicamente relevante de sangrado, incluidos pacientes cirrticos con Child Pugh B y C; embarazo y lactancia. Advertencias y precauciones: No recomendado en: pacientes en tratamiento sistmico concomitante con inhibidores que compiten claramente por el CYP3A4 y la gp-P, es decir, antimicticos azlicos o inhibidores de la proteasa del VIH; pacientes con insuciencia renal grave (aclaramiento de la creatinina <15 ml/min); en el tratamiento del embolismo pulmonar agudo; y, por falta de datos, en pacientes menores de 18 aos de edad, con prtesis de vlvulas cardacas o en tratamiento concomitante con droendarona. Utilizar con precaucin: en pacientes con insuciencia renal grave (aclaramiento de la creatinina 15 - 29 ml/min) o insuciencia renal y tratamiento concomitante con potentes inhibidores del CYP3A4; en pacientes con tratamiento concomitante con frmacos que afecten la hemostasia o con fuertes inductores del CYP3A4; en pacientes con un aumento del riesgo de sangrado. En pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal ulcerativa, debe considerarse la necesidad de realizar un tratamiento prolctico apropiado. Se recomienda un control clnico acorde con la prctica de anticoagulacin durante todo el periodo de tratamiento. Se aplican recomendaciones especcas sobre la dosis en pacientes con insuciencia renal moderada a grave. Xarelto contiene lactosa. Efectos adversos: Frecuentes: anemia, mareos, cefalea, sncope, sangrado ocular, taquicardia, hipotensin, hematoma, epistaxis, sangrado gastrointestinal, dolores gastrointestinales y abdominales, dispepsia, nuseas, estreimiento, diarrea, vmitos, prurito, erupciones, equimosis, dolor en extremidades, sangrado urogenital, ebre, edema perifrico, disminucin de la fuerza y energa, aumento de las transaminasas, sangrado postoperatorio, contusin. Poco frecuentes: trombocitemia, reacciones alrgicas, dermatitis alrgica, sangrado cerebral e intracraneal, hemoptisis, boca seca, anomalas de la funcin heptica, urticaria, hemorragia subcutnea y cutnea, hemartrosis, insuciencia renal, malestar, edema localizado, secrecin de heridas, aumento de: bilirrubina, fosfatasa alcalina, LDH, lipasa, amilasa, GGT. Raros: ictericia, sangrado muscular, aumento de la bilirrubina conjugada. Frecuencia desconocida: Pseudoaneurisma despus de una intervencin percutnea, sndrome compartamental, fallo renal (agudo) secundario a un sangrado. Clasicacin para venta: Con receta mdica. Titular de la autorizacin de comercializacin: Bayer Pharma AG, D-13342 Berln, Alemania. Para ms informacin: MedInfo@bayerhealthcare.com Versin: EU/1
GLOSARIO
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Monograa Xarelto
www.xareltolatinoamerica.com
L.UY.GM.04.2012.0032

Monografía Xarelto - May 2012

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MONOGRAFA

Simple proteccin para ms pacientes

Captulo 4: Xarelto: Enfoque de monoterapia en el tratamiento de la TVP y la prevencin de recurrencias de TVP y EP

Captulo 5: Xarelto: Proteccin ecaz frente al ACV en pacientes con FA

Captulo 6: Uso de la Xarelto en la prctica clnica

Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacin

Recomendaciones de dosicacin antes y despus de procedimientos invasivos e intervenciones quirrgicas 80

Contraindicaciones 87 Conclusiones 87 Bibliografa 88

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En EE.UU., el costo total estimado en 2004 fue de 3.200-15.500 millones de dlares

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Un mnimo de 10 das despus de ciruga ortopdica mayor (Grado 1A)

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En pacientes con TVP no provocada, debe continuarse el tratamiento durante al menos 3

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FA: la arritmia cardiaca ms frecuente

11.1 10.3 9.1

5559 310 634

6064 566 934

8084 1291 1374

896 1498 1426 1907 Edad (aos)

Carga del ACV relacionado con la FA

El ACV hemorrgico es causado por una hemorragia cerebral originada en la rotura de un

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EFECTO EN EL RIESGO DE ACV ACV ISQUMICO ACV HEMORRGICO

La FA es un importante factor de riesgo del ACV

Estrategias tradicionales para la prevencin del ACV en pacientes con FA

Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacin

RECOMENDACIN Anticoagulacin oral p. ej., AVK (INR 2,0-3,0, objetivo 2.5)

Guas para la prevencin del ACV en pacientes con FA

Sin factores de riesgo (CHA2DS2-VASc = 0)

Warfarina (INR 2,0-3,0, objetivo 2,5)

AAS 81-325 mg/da o Warfarina (INR 2,0-3,0, objetivo 2.5)

AAS 81-325 mg/da

Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacin

12. 13. 14. 15.

16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 16

Trastornos tromboemblicos y estrategias de anticoagulacin

factor activo catlisis

factor inactivo transformacin

Trombina IIa IIa IIa IIa IIa IIa

FORMACIN DEL COGULO

Accin: inhibicin selectiva del Factor Xa Administracin oral

Xarelto es un inhibidor directo del Factor Xa, activo por va oral.

Xarelto: el primer inhibidor oral directo del Factor Xa

Qumica y estructura de Xarelto

Xarelto se ha aprobado para tres diferentes indicaciones en la Unin Europea.