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Revue du rhumatisme 75 (2008) S12-S19

Modalits pratiques dutilisation des glucocorticodes chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatode : laboration de recommandations pour la pratique clinique, partir dune analyse systmatique de la littrature et de lopinion d'experts. Use of glucocorticoids in rheumatoid arthritis: recommendations for clinical practice based on data from the literature and experts opinion.
Emmanuelle Dernisa, Adeline Ruyssen-Witrandb, Gal Mouterdec, Jean-Francis Maillefertd, Jacques Tebibe, Alain Cantagrelf, Pascal Claudepierreg, Bruno Fautrelh, Philippe Gaudini, Thao Phamj, Thierry Schaeverbekek, Daniel Wendlingl, Alain Sarauxm et Xavier Le Lotn*
Service de Rhumatologie, CH Le Mans, Le Mans, France ; bService de Rhumatologie, CHU Cochin, AP-HP, Paris, France ; Service dImmuno-rhumatologie, CHU Lapeyronie, Montpellier, France ; dService de Rhumatologie, CHU Dijon, Dijon, France ; e Service de Rhumatologie, CHU Lyon, Lyon, France ; fService de Rhumatologie, CHU Toulouse, Toulouse, France ; gService de Rhumatologie, CHU Henri Mondor, AP-HP, Crteil, France ; hService de Rhumatologie, CHU Piti Salptrire, AP-HP, Paris, France ; iService de Rhumatologie, CHU Grenoble Hpital Sud, Echirolles, France ; jService de Rhumatologie, CHU Conception APHM, Marseille, France ; kService de Rhumatologie, CHU Pellegrin, Bordeaux, France ; lService de Rhumatologie, CHU Jean Minjoz, Besanon, France ; mService de Rhumatologie, CHU La Cavale Blanche, Brest, France ; nService de Rhumatologie, CHU-Hpitaux de Rouen, Rouen, France.
a c

Financement : Le projet a t financ par une subvention de Abbott France.

Rsum Objectif. - Proposer des recommandations concernant lutilisation, en pratique quotidienne, des glucocorticodes (GC) au cours de la polyarthrite Rhumatode (PR) en phase dtat selon une mthodologie base sur la mdecine fonde sur les preuves (EBM vidence based medecine) et lopinion dexperts. Mthode. - En suivant trois tapes : - choix de 5 questions, base de la rdaction des recommandations, par le comit scientifique selon la mthode Delphi ; revue systmatique de la littrature, partir des bases de donnes Medline, Embase, des abstracts des congrs de la Socit Franaise de Rhumatologie (SFR), amricain (ACR) et europen de Rhumatologie (EULAR) ; rdaction puis validation de recommandations par un comit dexperts rhumatologues, partir des lments EBM prsents et de leur exprience, en prcisant le niveau de preuve et le degr daccord pour chacune des recommandations. Rsultats. - Les questions slectionnes portaient sur les modalits pratiques dutilisation de la corticothrapie : place des bolus intraveineux de GC, place des injections intra-articulaires, modalits pratiques dutilisation et de sevrage des GC au cours de la PR. La revue de la littrature a slectionn 93 articles sur titres et rsums. Au final, 50 articles ont t inclus dans lanalyse bibliographique. Huit recommandations relatives lutilisation en pratique courante des GC au cours de la PR ont t valides par un vote final de lensemble des participants : rserver lutilisation des bolus de GC des situations exceptionnelles ; prfrer lutilisation de lhexacetonide de triamcinolone pour les injections intra-articulaires et mettre larticulation au repos pendant une dure de lordre de 24 heures ; prfrer lutilisation dun produit de demi-vie courte, en prise unique lors de l'utilisation per os ; lors du sevrage des GC, informer le malade et le mdecin traitant du risque dinsuffisance surrnalienne. Conclusion. - Des recommandations relatives lutilisation en pratique quotidienne de la corticothrapie au cours de la polyarthrite rhumatode ont t tablies. Elles apportent un lment objectif et consensuel de rponse des questions cliniques pour la pratique quotidienne. 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs. Mots-cls : Polyarthrite rhumatode ; Glucocorticodes ; Recommandations
*Auteur correspondant. Adresse e-mail : Xavier.Le-Loet@chu-rouen.fr 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

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1. Introduction En 1948, la corticothrapie orale a t utilise, pour la premire fois, avec un rsultat spectaculaire comme traitement de la polyarthrite rhumatode (PR). Ce succs a valu RS Hench ainsi quau biologiste EC Kendall le prix Nobel de Mdecine deux ans plus tard. Cette amlioration spectaculaire des patients polyarthritiques sous glucocorticodes (GC) fut suivie dun enthousiasme immdiat. Mais rapidement les prescripteurs et les patients ont t confronts aux effets secondaires de cette classe mdicamenteuse et la dception a vite succd lenthousiasme initial [1]. Cependant, la plupart des cliniciens et des patients reconnaissent lefficacit des GC sur les symptmes articulaires de la PR. Cette ambigut entre les risques et les bnfices de la corticothrapie nous ont fait choisir ce thme pour ces 5esRencontres dExperts en Rhumatologie (RER). Lobjectif de ce travail est donc, en tenant compte des risques encourus et des bnfices escompts, de proposer des recommandations, concernant la prescription des GC au cours de la PR aux rhumatologues, pour leur pratique quotidienne. 2. Mthode Llaboration des recommandations a t ralise en plusieurs tapes avec la collaboration dun comit scientifique compos de rhumatologues hospitalo-universitaires, dun groupe bibliographique et dexperts rhumatologues. Lorganisation gnrale de la procdure dlaboration des recommandations a t prcdemment dcrite [2]. 2.1. Dfinition des thmes par le comit scientifique

freiner latteinte structurale au cours de la polyarthrite rhumatode et, si oui, quelles en sont les consquences pratiques? Est-il utile dimmobiliser une articulation aprs une infiltration, en fonction de la molcule, en fonction de larticulation et si oui comment et pour quelle dure? - Quelles modalits pratiques dutilisation des GC par voie orale: quelle molcule, quel fractionnement des prises, quel horaire de prise? - Comment interrompre une corticothrapie utilise faible dose administre au long cours? 2.3. Revue systmatique de la littrature La stratgie de recherche, la slection des articles et la classification des niveaux de preuve ont t exposes prcdemment [2]. Les mots cls utiliss pour la revue systmatique de la littrature sont repris dans le Tableau I.Les articles publis en anglais, franais et espagnol, ont t inclus dans lanalyse bibliographique aprs interrogation des bases de donnes Medline et Embase. Les rsums des communications des congrs de la Socit Franaise de Rhumatologie, de lEuropean League Against Rheumatism et de lAmerican College of Rheumatology, en 2004, 2005, 2006 et 2007 ont t galement consults. Seules les tudes ayant le plus haut niveau de preuves ont t retenues (mta-analyses, essais contrls randomiss). Les rsultats de la revue systmatique de la littrature ont t prsents au comit scientifique 2 reprises. Aprs slection des tudes et une prsentation commune, les modrateurs du thme (JFM, AS et JT) ont dfini les modalits de prsentation de la revue de la littrature (Tableau1). 2.4. Avis dexperts

Les trois thmes suivants, relatifs lutilisation des GC au cours de la PR ont t retenus par le comit scientifique: - thme A =Indication des glucocorticodes dans la polyarthrite dbutante et la PR tablie[2]; - thme B = Modalits pratiques dutilisation des glucocorticodes; - thme C =Tolrance des glucocorticodes dans la PR [3]. 2.2. Dfinition des questions traiter au sein de chaque thme Au terme du recensement, selon une mthode Delphi, des interrogations des membres du comit scientifique sur les modalits pratiques dutilisation des glucocorticodes dans la PR (XLL, AS, JMF, JT, PC, BF, PG, PG, TP, TS et DW), les 4 questions suivantes ont t retenues pour le thme B: - Quelle est la place des bolus cortisoniques dans la prise en charge de la PR (en fonction du rapport bnfice/risque)? Quelle posologie utiliser ? Quelle frquence de bolus utiliser?; - Les injections intra-articulaires de GC peuvent-elles

Les experts invits participer aux 5es RER taient des rhumatologues franais ayant une expertise particulire dans la prise en charge de la PR. La moiti de ces experts navait

Tableau 1 Liste des mots cl utiliss pour la revue systmatique de la littrature. Mots cls Arthritis, Rheumatoid [MeSH] AND Steroids [MeSH] Injection, intravenous [MeSH] Arthritis, Rheumatoid [MeSH] AND Steroids [MeSH] Arthritis, Rheumatoid [MeSH] AND Steroids [MeSH] Injection, intra articular [MeSH Arthritis, Rheumatoid [MeSH] AND Steroids [MeSH] Substance withdrawal[ MeSH]

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jamais particip llaboration de recommandations selon la mthode des RER. Les rsultats de la revue de la littrature ont t prsents par le responsable de la bibliographie (ED) au cours de 3 ateliers de 90 minutes regroupant environ 25 rhumatologues experts, chacun de ces ateliers tant modr par lun des membres du comit scientifique (JFM, AS, JT). La prsentation de la littrature a t ralise question par question, en faisant apparatre pour chacun des articles prsents, son niveau de preuve. Au terme de chaque atelier, les experts devaient laborer des recommandations en rponse, si possible, aux 4 questions proposes. 2.5. laboration des recommandations La synthse des propositions des trois groupes dexperts (ateliers) a t ralise par les 3 modrateurs et le responsable de la bibliographie. Pour une recommandation donne, un seul libell tait retenu si les propositions issues de chaque atelier taient concordantes. Dans le cas contraire, afin de respecter la diversit des propositions formules, les diffrents libells taient conservs puis proposs au vote lors de la session plnire. Le choix du libell dfinitif de la recommandation tait ainsi ajust puis slectionn par lensemble des experts.

2.6. Force des recommandations et degr daccord La force des recommandations est fonde non seulement sur le niveau de preuves, mais galement sur lapplicabilit des recommandations dans la pratique quotidienne selon les rhumatologues prsents. Le degr daccord des experts avec le libell final tait ensuite mesur, lissue de la session plnire, par un second vote (selon une chelle de Likert de 1 10 - de pas daccord du tout tout fait daccord). 3. Rsultats Ainsi, les huit recommandations, leur force respective, le degr daccord des experts pour chacune delles, sont rapports dans le tableau 2. 3.1. Les 8 recommandations Recommandation 1 : Au cours de la polyarthrite rhumatode, il est souhaitable de rserver lutilisation des bolus de glucocorticodes des situations exceptionnelles (notamment chec dune corticothrapie orale dans des formes trs actives en attente defficacit dun traitement

Tableau 2 Liste des 8 recommandations Modalits pratiques dutilisation des glucocorticodes chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatode avec le degr daccord des experts. Recommandations Au cours de la polyarthrite rhumatode, il est souhaitable de rserver lutilisation des bolus de glucocorticodes des situations exceptionnelles (notamment chec dune corticothrapie orale dans des formes trs actives en attente defficacit dun traitement de fond), en tenant compte du terrain. Au cours de la polyarthrite rhumatode, si lon procde des infiltrations, il est souhaitable dutiliser lhexactonide de triamcinolone plutt quun autre glucocorticode, condition dtre certain que linjection est ralise en intra-articulaire strict (panchement ou imagerie de reprage). Aprs infiltration intra-articulaire par hexactonide de triamcinolone dune arthrite rhumatode, il est souhaitable de mettre larticulation au repos pendant environ 24 h. Aprs infiltration intra-articulaire dun genou rhumatode par hexactonide de triamcinolone, il est souhaitable dimmobiliser larticulation pendant environ 24h. Au cours de la polyarthrite rhumatode, si lon recourt une corticothrapie orale, il est ncessaire dutiliser un produit de demi-vie courte (prednisone ou prednisolone), de prfrence en prise unique. Au cours de la polyarthrite rhumatode, en cas de raideur matinale persistante et importante, il peut tre indiqu de proposer une prise de glucocorticodes le soir. Au cours de la polyarthrite rhumatode, lors du sevrage dune corticothrapie instaure au long cours, il est indispensable dinformer le malade et le mdecin traitant du risque dinsuffisance surrnalienne. Au cours de la polyarthrite rhumatode, lors du sevrage dune corticothrapie instaure au long cours, le test au ttracosactide (Synacthne) et/ou lutilisation de lhydrocortisone peuvent tre indiqus mais ne sont pas obligatoires. Degr daccord des experts (nombre) Grade

7,44 (N=79)

6,34 (N=80)

8,62 (N=78) 5,13 (N=76)

D D

7,56 (N=79)

8,08 (N=79)

6,63 (N=79)

6,44 (N=78)

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de fond), en tenant compte du terrain. Grade D; Niveau daccord =7,44 (n =79). Cette recommandation est fonde sur les tudes comparant les GC intraveineux (bolus) un placebo en termes defficacit symptomatique. Hansen et al. [4] ont tudi 97 PR souffrant depuis en moyenne 9 ans et ayant reu pendant 6 mois soit de la mthylprednisolone (MP) la dose de 15mg/kg/mois, soit un placebo une fois par mois associ un traitement par D pnicillamine ou azathioprine. Lvaluation de lefficacit tait ralise semaines (S) 0, S2, S4, S8, puis 6 mois et 12 mois, selon les critres classiques de suivi [nombre darticulations douloureuses (NAD), nombre darticulations gonfles (NAG), EVA globale du patient et du mdecin]. Dans cette tude, lefficacit est comparable 6 mois et 1 an dans les deux groupes en intention de traiter ou per-protocole. Liebling et al. [5] ont tudi 10 patients polyarthritiques, en cross over, pendant 6 mois, les patients recevaient soit de la MP IV 1g/mois, soit un placebo. Cette tude a montr une amlioration significative du NAD, du drouillage matinal (DM) ainsi que du test de marche en faveur du groupe MP. Leffet thrapeutique tait maintenu pendant 3,5 mois pour le nombre darticulations douloureuses avec un effet clinique global de 2,9 mois en moyenne. Williams et al. [6] ont montr, dans une tude en double aveugle, randomise, chez 20 patients, recevant pendant 6 mois, soit de la MP 1g pendant 3 jours conscutifs, soit un traitement par placebo intraveineux, une amlioration 6 semaines significativement suprieure dans le groupe actif pour le NAD, le DM et lEVA douleur. La rponse au test au ttracosactide tait normale dans les 2 groupes la fin de ltude. Van der Veen et al. [7] ont men un essai comparatif randomis ouvert chez 30 patients atteints de PR, recevant soit mthotrexate (MTX) po +placebo (A) soit MTX +prednisolone po 100mg/j x3 pendant 5jours (B) soit MTX +MP IV 1000mg/j x3 pendant 5jours (C). Cette tude a montr: - 10 jours: une amlioration du NAD dans les 3 groupes et une amlioration du NAG dans les groupes recevant des GC (po et IV); - 12 semaines: une amlioration de la VS et de la CRP dans le groupe A, mais pas damlioration dans le groupe B et une amlioration du NAD et du NAG dans le groupe C. Il nexistait pas de diffrence de tolrance entre les groupes. En terme de toxicit, dans les trois tudes prcdentes, il nest pas observ daugmentation significative du nombre deffets secondaires svres lis aux GC IV. Cependant, Hansen et al. [3] ont rapport les effets secondaires suivants: un flush (16 patients dans le groupe MP versus placebo), des cphales (26 patients versus 7), un got amer (16 patients versus 4), un dsagrment li la perfusion (22 patients versus 3) et une tachycardie (15 patients versus 6). Liebling et al. [5] ont galement rapport une hypotension ou une hypertension artrielle, des dmes transitoires, une pousse inflammatoire articulaire, une stimulation de lapptit dans les jours suivant le bolus. Par ailleurs, 6 infections non svres

ont t observes: 4 dans le groupe placebo et 2 dans le groupe MP pendant les 12 mois de suivi. Williams et al. [6] ont rapport des effets secondaires mineurs (flush, cphales, got amer, malaise rapidement rsolutif). Par ailleurs, des pousses inflammatoires articulaires dans les 2 3 jours suivants le bolus ont galement t rapportes. Aucune de ces tudes contrles ne rapporte daugmentation du taux dinfection svre, ni de mort subite. La revue de la littrature na pas trouv dtude prospective rapportant la tolrance des bolus au cours de la PR. Chibane et al. [8] ont tudi la tolrance des bolus de corticodes (MP de 250mg 1g/j X 3 jours conscutifs) utiliss pour des pathologies oculaires: des effets secondaires mineurs ont t rapports chez 88% des patients. Les effets indsirables graves dans cette tude ouverte taient les suivants: des accidents coronariens aigus chez 2,3% des patients, survenant chez des patients coronariens connus, diabtiques ou hypertendus et des troubles neuropsychiatriques graves dans 2 cas (agressivit et agitation). Une augmentation denviron 150% de la glycmie tait observe chez tous les malades, avec un retour rapide aux valeurs normales chez les non-diabtiques et un dsquilibre du diabte chez les patients diabtiques. propos de la tolrance, l'tude rtrospectives de Baethge et al. [9] a port sur 84 patients souffrant de diffrentes affections rhumatismales. Dans cette tude, 86% des patients ont eu, aprs administration de bolus de GC, des effets indsirables classiques (cf. supra) souvent rsolutifs. De plus, les effets secondaires svres suivants ont t nots: hyperglycmie, hypertension artrielle, infection, des convulsions survenant exclusivement chez des patients souffrant de lupus rythmateux dissmin, un hoquet incoercible et des lsions gastriques. Il est souligner que dans ltude rtrospective de Baethge et al. [9] ou dans ltude prospective de Chibane et al. [8], aucun dcs na t not. Mais, environ 16 cas cliniques (niveau IV) de mort subite ou de collapsus ont t rapports dans la littrature, essentiellement chez des patients greffs, insuffisants rnaux ou souffrant dhmopathie [10]. Le mcanisme de ces dcs tait essentiellement des troubles du rythme, des infarctus du myocarde, ou des troubles de la conduction. Kumari et al. [10] ont effectu une revue des tudes publies concernant la toxicit cardiovasculaire des bolus. Les facteurs favorisant les complications cardio-vasculaires sont la pathologie cardiaque sous-jacente, la notion de troubles lectrolytiques, la co-prescription de mdicaments hypokalimiants, une perfusion trop rapide et une dose de GC suprieure 250mg par jour. La question de la dose de GC utiliser lors des bolus a t souleve par le comit scientifique. Ltude de Ferras et al. [11] a rapport 139 patients recevant soit 5mg/kg, soit 10mg/kg de GC. Lvaluation S0 puis S6 na montr aucune diffrence significative en terme defficacit entre les deux groupes. Iglehard et al. [12] ont compar les mini-bolus (MP 100mg par jour) chez 19 patients des bolus de 1g (17 patients). Cette tude na pas montr de diffrence 3 mois entre les

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2groupes. Les auteurs soulignaient la possibilit dun manque de puissance de leur tude. Radia M.et al. [13] ont tudi 29 patients recevant soit 1g, soit 320mg de MP IV. 6 semaines, aucune diffrence significative na t observe entre les 2groupes. linverse, Shipely et al. [14] ont compar 40mg IV de MP (24 patients) 500mg (22 patients) et 1g (23 patients). Lvaluation 12semaines a montr un nombre de sortie prmature dtude pour inefficacit plus frquent dans le groupe trait faibles doses par rapport au groupe forte dose. Les rsultats de cette tude sont, cependant, interprter avec prcaution en raison du nombre lev de sorties dtude rendant difficile linterprtation aprs 3semaines. En terme de toxicit, il na pas t not deffets secondaires majeurs dans ces 3 tudes. Radia et al. [13] ont not chez 11patients des effets secondaires mineurs dans le groupe forte dose versus aucun cas la posologie de 320mg. Dans ltude de Shipely [14] on notait galement une augmentation du nombre deffets secondaires mineurs en fonction de la dose administre. Recommandation 2 : Au cours de la polyarthrite rhumatode, si lon procde des infiltrations, il est souhaitable dutiliser lhexactonide de triamcinolone plutt quun autre glucocorticode, condition dtre certain que linjection est ralise en intra-articulaire strict (panchement ou imagerie de reprage). Grade D; Niveau daccord =6,34 (n =80). Recommandation 3 : Aprs infiltration intra-articulaire par hexactonide de triamcinolone dune arthrite rhumatode, il est souhaitable de mettre larticulation au repos pendant environ 24heures. Grade D; Niveau daccord =8,62 (n =78). Recommandation 4 : Aprs infiltration intra-articulaire dun genou rhumatode par hexactonide de triamcinolone, il est souhaitable dimmobiliser larticulation pendant environ 24heures. Grade D; Niveau daccord =5,13 (n =76). Les GC intra-articulaires (IA) sont de plusieurs types: produits hydrosolubles (diffusant rapidement dans les tissus), suspensions aqueuses et suspensions microcristallines. Ladministration des GC doit tre ralise en conformit avec les Rsums des Caractristiques des Produits (RCP), en particulier lorsquil existe des limitations dutilisation comme, par exemple, lhexactonide de triamcinolone dont linjection doit tre intra-articulaire stricte. Il na pas t trouv dtude prouvant leffet structural de linjection locale de GC au cours de la PR. Le groupe OMERACT (Outcomes Measures Arthritis Clinical Trials) a effectu une revue systmatique de la littrature pour identifier les meilleurs critres dvaluation des atteintes clinique, fonctionnelle et structurale dune seule articulation [15]. Au cours de larthrite, latteinte pathologique pertinente est lhypertrophie synoviale qui est mieux value par les

ultrasons ou lIRM que par lexamen clinique ou radiographique. Latteinte structurale est, quant elle, mieux value par lIRM notamment aprs injection. De plus, lIRM est reproductible et sensible au changement. Nous avons trouv une tude de niveau 1 correspondant une mta-analyse de la Cochrane Library de 2007 [16]. Cette mtanalyse des essais contrls entre1966 et2004, slectionns selon les critres de qualits de la Cochrane collaboration a revu lefficacit des injections intra-articulaires de GC ainsi que lefficacit de limmobilisation post-infiltration. Cette mta-analyse conclut une efficacit des injections intra-articulaires de GC versus placebo au niveau du genou [16]. En effet, les 5 tudes contrles slectionnes montrent une amlioration significative de la douleur, de la mobilit, du primtre de marche, du drouillage matinal, aprs injection de GC dans le genou. Pour les autres articulations, il nexiste pas de donnes suffisantes. Blyth et al. [17] ont tudi, au cours dun essai comparatif de 300 patients souffrant de PR avec une synovite du genou; trois modalits dinjection IA de GC: hydrocortisone (HC) 100mg (n =30), triamcinolone actate 40mg (Kenacort) (n =150) et hexactonide de triamcinolone 20mg (Hexatrione) (n =120). Les malades taient valus toutes les semaines pendant 12semaines selon les critres classiques (NAD, NAG, EVA douleur). Les auteurs ont not une amlioration de la douleur tous les temps en faveur de la triamcinolone, avec une dure defficacit de 13semaines pour hexactonide de triamcinolone et de 9,5semaines pour le groupe triamcinolone acetate. En ce qui concerne lefficacit du repos ou de limmobilisation aprs injection IA de GC, 2 tudes ont t retenues selon les critres de la Cochrane. Une premire tude de Weitof et al. en 2003 [18] a compar lefficacit du repos versus absence de repos ou dimmobilisation aprs infiltration de GC 10mg dans le poignet. Le poignet tait immobilis par une orthse Elcross Carpus Flexi. Il na pas t montr de diffrence dans les deux groupes en terme defficacit, mais avec une tendance des rcidives plus frquentes de larthrite dans le groupe immobilis [18]. Dans la seconde tude, Chakravarty et al. [19] ont valu limmobilisation aprs infiltration IA. 91 malades polyarthritiques prsentant une arthrite du genoupersistante ont eu une ponction vacuatrice puis une injection dhexactonide de triamcinolone 40mg. Puis, ils taient randomiss en deux groupes: repos strict au lit de 24heures (hospitalisation) versus absence de repos (patient ambulatoire). Ils ont t valus rgulirement (S0, S3, S6 et S12: EVA douleur, test de marche, circonfrence du genou, DM, VS et CRP). Une amlioration significative dans le groupe repos a t note 12 semaines concernant la douleur, la DM, et la circonfrence du genou. Recommandation 5 : Au cours de la polyarthrite rhumatode, si lon recourt une corticothrapie orale, il est ncessaire dutiliser un produit de demi-vie courte (prednisone ou prednisolone), de prfrence en prise unique. Grade D; Niveau daccord =7,56 (n =79).

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Recommandation 6 : Au cours de la polyarthrite rhumatode, en cas de raideur matinale persistante et importante, il peut tre indiqu de proposer une prise de glucocorticodes le soir. Grade D; Niveau daccord =8,08 (n =79). Arvidson et al. [20], ont men une tude comparative, randomise, en simple aveugle, durant 5 jours chez 26 PR en chec dAINS et nafs de GC. Les patients prenaient la corticothrapie soit 2heures du matin (13 malades), soit 7h30 (13 malades). Ils ont t valus selon lindex de Ritchie et de Landsbury, le DM, lEVA douleur 7h30 et lapprciation globale (APG) de leffet du traitement selon le malade, le taux dIL6 et de CRP, la VS, la NFS. Les deux groupes ont t amliors en ce qui concerne le DM mais seul le groupe 2heures du matin a vu samliorer le NAD et le NAG. LAPG du malade tait plus importante dans le groupe dont la prise tait 2heures (3,3 vs 1,6). Da Silva et al. [21] ont men une tude en double-aveugle et en cross over chez 41 PR pendant 2 mois (dure moyenne des GC: 4,4 ans; dose moyenne: 5,8mg avec traitement de fond stable). Le DM tait moindre avec ladministration nocturne ; 16 patients ont prfr ladministration de la nuit et 5 celle du matin; 20 malades taient indiffrents lhoraire dadministration. Kowanko et al. [22] ont effectu une tude en cross over, en double aveugle, pendant 3 mois chez 12 PR dj traites par GC. La dose de prednisone tait inchange et seul lhoraire dadministration tait variable: 8heures, 13heures ou 23heures (avec produit actif un seul temps). la quatrime semaine, les auteurs nont pas trouv de diffrence entre les groupes en ce qui concerne le NAG, le DM et lEVA douleur; par contre la force de prhension tait meilleure si le GC tait pris 13heures. Les auteurs ont not des nycturies plus frquentes si la prise de GC tait nocturne. De Andrade et al. [23] ont men, chez 56 PR, une tude en cross over et en double-aveugle contre-placebo ; placebo 22heures et prednisone 5mg 10heures ou inversement pendant 7jours pendant 2 priodes de 2 semaines. Le degr de DM, les effets secondaires, et la prfrence des malades taient notschaque semaine. 49 malades sur 56 ont t analyss pour le DM: 30 patients montraient des rsultats concordants sur les 2 priodes (28 en faveur de la prise le soir, 2 le matin) et 19 patients montraient soit labsence de prfrence (n =1), soit des rsultats discordants sur les 2priodes (n =18). Fitzcharles et al. [24] ont tudi le taux de russite de la conversion en jour altern de la corticothrapie chez 34 PR: seuls 10/24 ont pu passer un traitement jours alterns. Myles et al. [25] ont tudi 18 malades (11PR) recevant de la prednisone 10mg/j 10heures pendant 8 semaines (dose unique), puis prednisone en deux prises 10heures et 22heures (dose fractionne) pendant 8 semaines, puis retour un dose unique. Lvaluation tait effectue tous les mois: force de prhension entre 9heures et 11heures, cortisolmie 8heures et test au ttracosactide la fin de ltude. Il na pas t montr de diffrence en terme defficacit ou de prfrence

des malades; par contre, la cortisolmie 8heures tait effondre significativement dans le groupe dose fractionne par rapport au groupe dose unique. Les mmes auteurs [26], ont men prcdemment une tude comparative, ouverte, chez 12 patients vierges de GC et chez 7 malades recevant dj une corticothrapie. La prednisone tait administre la dose de 5 10mg/j, en prise unique, 10heures du matin ou en 2 prises. Les auteurs notaient, dans le groupe simple prise, une bonne rponse clinique (EVA douleur, DM, force de prhension) et une rponse normale au test dhypoglycmie provoque; par contre, dans le groupe dose divise, 3/7 avaient une suppression de laxe hypothalamo-hypophysaire. Trs rcemment, Buttgereit F et al. [27] ont men une tude contrle en double aveugle sur 288 PR. Les malades recevaient soit de la prednisone soit de la prednisone LP (libration 4heures aprs la prise) au rveil ou au coucher versus PCB. La dure du DM, les RN, la qualit du sommeil, le DAS 28, le SF 36, la VS, la CRP, lIL6 et lAPG mdecin ont t valus. Les auteurs ont not une amlioration significative dans le groupe prednisone LP sur le DM, critre principal de ltude, ds S 2 et sur lIL 6, sans aucune diffrence pour les autres variables secondaires. Recommandation 7 : Au cours de la polyarthrite rhumatode, lors du sevrage dune corticothrapie instaure au long cours, il est indispensable dinformer le malade et le mdecin traitant du risque dinsuffisance surrnalienne. Grade D; Niveau daccord =6,63 (n =79). Recommandation 8 : Au cours de la polyarthrite rhumatode, lors du sevrage dune corticothrapie instaure au long cours, le test au ttracosactide (Synacthne) et/ ou lutilisation de lhydrocortisone peuvent tre indiqus mais ne sont pas obligatoires. Grade D; Niveau daccord =6,44 (n =78). Ces recommandations sont fondes quasi exclusivement sur lavis des rhumatologues prsents aux RER 2008. Le sevrage de la corticothrapie peut ou doit tre envisag dans deux circonstances principales. La premire est le sevrage dit durgence en cas dagression (intervention chirurgicale, infection) [28]. La seconde lorsque la maladie traite par GC est en rmission. En cas de sevrage durgence et en fonction de la gravit de lagression [29]; il est propos: - interventions minimes (anesthsie locale), infection sans fivre: pas de supplmentation, poursuite du traitement habituel; - interventions mineures (hernie inguinale, procdure chirurgicale <une heure), infection fbrile sans signe de gravit: substitution par 25mg/j dhydrocortisone pendant 24heures; - interventions modres (cholcystectomie, prothse totale de hanche), infection svre: substitution par hydrocortisone entre 50 et 75mg/j pendant 2 jours;

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- interventions lourdes (chirurgie cardiaque, colectomie totale), choc septique: substitution par hydrocortisone entre 100 et 200mg/j pendant 2-3 jours (ou 50mg/ 6heures dbut 2heures avant lintervention). Lorsque la maladie est en rmission, le sevrage en GC doit tre envisag. Bacon PA et al. [30] ont rapport dans une tude ancienne, descriptive, prospective portant sur 38 malades atteints de PR contrle depuis au moins 3 mois (dure moyenne GC 7, 5ans; posologie moyenne: 8,6mg/j) une tentative de sevrage programm raison de 1mg/mois. Lvaluation tait effectue tous les mois: force de prhension, DM, NAD, VS, cortisol, test au ttracosactide et hypoglycmie provoque. la fin de ltude, le sevrage a t complet chez 10 malades, mais a chou chez 23 malades en raison dune pousse de PR. Seul 1 malade a suivi le projet original: la dcroissance moyenne a t de 1mg/3,5 mois. Le sevrage a t plus frquent si la corticothrapie nexcdait pas 5 ans. Plusieurs avis dexperts sont mentionns dans la littrature [29,31,32]. Les auteurs proposent des schmas variables de sevrage. La plupart des auteurs saccordent pour une dcroissance de 10% de la dose tous les 10 15 jours jusqu 10mg/j puis 1mg/mois jusqu 7,5 5mg/j. Ensuite, diffrents schmas sont proposs. Aucune tude comparative de ces schmas na t trouve. Certains prconisent une substitution par hydrocortisone 20mg/j pendant 1 semaine, 15mg/j pendant 1 semaine, 10mg/j pendant 1 semaine puis 5mg/j pendant 1 semaine et arrt. Dautres proposent, hydrocortisone 20mg/j associe une tentative de sevrage jours alterns. Dautres encore proposent dassocier lhydrocortisone 20mg/j lors de la dcroissance de la prednisone en dessous de 5mg/j, puis, lorsque la prednisone a t stoppe, de poursuivre lhydrocortisone 20mg/j seule tant quun test au ttracosactide na pas dmontr sa possibilit darrt. Dautres enfin, comme Bacon et al. [30] prconisent une dcroissance de la prednisone de 1mg, tous les mois, jusqu larrt. Les Rsums des Caractristiques des Produits [33] concernant le sevrage dune corticothrapie peuvent tre utiles. Le suivi et la surveillance de la dcroissance de la corticothrapie sont donc variables: uniquement cliniques pour certains ou cliniques et biologiques pour dautres (cortisolmie des 8heures et/ou test au ttracosactide). Tous les auteurs soulignent le risque dinsuffisance surrnalienne larrt de la corticothrapie et ce, pendant plusieurs mois, voire une anne, tout particulirement en cas de stress (infection, chirurgie). Ces auteurs insistent sur la ncessit dinformer le malade de ce risque. 4. Discussion Ces recommandations pour la pratique quotidienne sont fondes sur une revue de la littrature rcente et sur lavis dexperts, rhumatologues expriments dans la prise en charge

de la polyarthrite rhumatode. Les objectifs de ces recommandations sont de proposer une conduite tenir consensuelle fonde, chaque fois que possible, sur des preuves scientifiques. Cette analyse de la littrature scientifique, assure par un groupe bibliographique sous la responsabilit du comit scientifique, a servi de base de discussion 70 experts runis en sminaire, pendant 48heures. Lavis de ces experts tait particulirement important lorsque la littrature tait insuffisante pour rpondre aux questions poses. En effet, bien que les GC soient utiliss de longue date, les donnes scientifiques quant leur utilisation pratique et quotidienne sont souvent parcellaires et anciennes. Certains lments ont contribu un manque de pertinence des rsultats: qualit mthodologique des essais, effectifs souvent faibles exposant un manque de puissance ventuel. Tous les experts prsents ont pu exprimer leur avis. Au terme de ces rencontres, nous avons attribu chaque recommandation la fois une force, rsultant des donnes de la littrature, et le degr daccord des experts prsents quant au libell propos. Aprs llaboration de ces recommandations, leur diffusion et leur mise en application, sont les prochaines tapes de ce travail afin daider les rhumatologues dans leur pratique quotidienne et en prenant en compte la balance risque/bnfice de ces molcules connues depuis plus dun demi-sicle. 5. Remerciements Les auteurs tiennent remercier Grard Goldfarb et Sbastien Charles de Abbott France pour leur soutien; Janine de Palmas et son quipe de lagence Margaux Orange pour leur assistance; ainsi que les 70 experts ayant apport leurs connaissances et leur exprience de la polyarthrite rhumatode dans ltablissement de ces recommandations: Stanley Ackah-Miezan (Reims); Catherine Beauvais (Vincennes); Jacques Bernard (Toulouse); Grard Besson (Montlimar); Marc Blanc (Grenoble); Philippe Breuillard (Gonesse); Pascal Brochot (Reims); Sylviane Campana (Cannes); Hasna Chami-Stemmann (Nice); Emmanuel Chatelus (Strasbourg); Anne Cherasse (Mcon); Pierre-Yves Chouc (Marseille); Natacha Courvoisier (Paris); Philippe Crozes (Lyon); Alain Daumont (Vienne); Sophie Detemple (Rennes); Frdrick Dtre (Reims); Brigitte Fajadet (Toulouse); Talal Fakih (Verdun); Ren-Marc Flipo (Lille); Pascale Fromont (Troyes); Vincent Gardin (Bonneville); Dana Georgescu (Echirolles); Anne Gerber (Saint-Denis-de-la-Runion); Marie-Christine Goutet-Postel (Beauvais); Djamel Hadjoudj (Fontainebleau); Hassan Jouneh (Grenoble); Robert Juignet (Fontainebleau); Modeste Koumouvi (Carcassonne); Sylvain Lanot (Alenon); Sylvie Le Seaux (Draguignan); France Lecoq dAndr (Paris); Pierre Lgeron (Aubagne); Alain Lejeune (Roubaix); Xavier Lelieur (Dunkerque); Laurence Lequen (Pau); Catherine Leromain-Gaillard (Mulhouse); Florence Levy-Weil (Argenteuil); Sylvie Marchou-Lopez (Crolles); Laurent Marguerie (Berck-sur-Mer); Andr Marini-Portugal (Crteil); Claude Marrequeste (Saint-Gaudens); Antoine

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Martin (Saint-Brieuc); Sylvie Melac-Ducamp (Nevers); Herv Melquiond (Toulon); Isabelle Mennecier (Clermont); Edward Metzger (Saint-Avold); Bertrand Moura (Paris); Mireille Nang (Paris); Henri Nataf (Mantes-la-Jolie); Dominique Ollivier (Caen); Jean Ouaniche (Toulon); Batrice Pallot-Prades (Saint-Etienne); Eric Pansard (Castelnau-le-Lez); Anne Peiffer (Compigne); Patrice Pr (Vandoeuvre-ls-Nancy); Monique Petit-Perrin (Dijon); Peggy Philippe (Lille); Michle PoulainTellier (Poissy); Saad Rouaghe (Maisons-Laffitte); Antoinette Sacchi (Mantes-la-Jolie); Isabelle Samjee (Rennes); Philippe Tauveron (Tours); Armand Tchalim (Narbonne); Huyen Tran-Lambert (Cagnes-sur-Mer); Marie-Jeanne Tricard (Limoges); Jean-Louis Ulmann (Marseille); Eve Van Der Schueren (Nice); Anne Walliser-Lohse (Belfort); Claude Werl (Haguenau). 6. Rfrences
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