Sunteți pe pagina 1din 46

Preparate parenterale

Catedra de Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie

Preparate parenterale
1657-prima injectie la animal 1855-prima injectie subcutanata cu ac hipodermic 1926-National Formulary 1933-liofilizare la materiale biologice 1944-descoperirea etilenoxidului 1946-Organization of Parenteral Drug Association 1961-dezvoltarea conceptului de flux de aer laminar 1965-dezvoltarea alimentatiei parenterale totale (TPN)

Dezvoltarea medicamentelor parenterale


1970=>sisteme noi de eliberare: plasturi, implante, iontoforeza, eliberare tintita 1980=>conceptul de analgezie controlata 1982: insulina si produsi de biotehnologie Pompe de infuzie

Monografii
Parenteralia (Preparate parenterale): preparatele injectabile, preparatele perfuzabile, preparate (solutii sterile) care se dilueaza in scopul administrarii prin injectare sau perfuzare, pulberi pentru injectare sau perfuzare i implante.

Tipuri de preparate
Preparatele injectabile = solutii, emulsii sau suspensii sterile. Se prepara prin dizolvarea, emulsionarea sau suspendarea substantelor active i, eventual, a excipientilor in apa pentru preparate injectabile, intr-un lichid steril neapos adecvat sau intr-un amestec al acestor 2 vehicule.

Tipuri de preparate
Concentratele pentru solutii injectabile sau perfuzabile sunt solutii sterile destinate injectarii sau perfuzarii dupa o prealabila diluare. Sunt diluate la volumul prevazut cu un lichid adecvat, inainte de administrare. Dupa diluare, acestea trebuie sa corespunda prevederilor pentru preparatele injectabile sau perfuzabile.

Tipuri de preparate
Pulberile pentru solutii injectabile sau perfuzabile sunt substante solide, sterile, conditionate in recipiente individuale; prin dizolvare, respectiv suspendare intr-un volum prevazut de lichid steril, formeaza solutii limpezi i practic lipsite de particule in suspensie sau suspensii omogene. Produse conditionate, care contin substante liofilizate destinate uzului parenteral.

F.R. - Prevederi generale


Materia prima (substante medicamentoase, vehicule, substante auxiliare, materiale de conditionare) precum i tehnica de lucru aleasa trebuie sa confere medicamentelor parenterale urmatoarele: conditii de calitate : puritate microbiologica (sterilitate), biologica (apirogenitate), mecanica (limpiditate) stabilitate fizico-chimica a substantei medicamentoase, stabilitate fizica a formei farmaceutice (emulsii, suspensii injectabile), inocuitate (toleranta locala/generala) i eficacitate. FR X: "la preparare toate operatiunile se efectueaza intr-un ciclu continuu".

Cai de administrare parenterala


Intradermica (ID) Subcutanata (SC, SQ, Hypo, Sub-Q) Intramusculara (IM) Intravenoasa (IV) Intra-arteriala Intracardiaca Intraarticulara Intraspinala

Cai de administrare parenterala

Avantaje
Eliberare rapida a medicamentelor Alternativa pentru calea orala Administrare orala inaccesibila Efect local Actiune prelungita (steroizi intraarticular) Asigurarea balantei hidroelectrolitice TPN

Dezavantaje
Administrare-Personal specializat Disconfort Dificultatea neutralizarii efectului Exigente =>Fabricare/ambalare Costuri Dispozitive de administrare

Parenterale - caracteristici
Sterile Limpezi=> USP : <50 particule/ml de max 10 micrometri; <5 particule/ml de max 25 micrometri Apirogene=> test -monitorizarea temperaturii -Limulus amoebocyte lysate (Limulus polyphemus)

Mecanisme de absorbtie a SM administrate pe cale i.m. sau s.c.


SM cu GM mica (<3000)=>difuzie pasiva, filtrare prin porii hidrofili (0,2% din suprafata endoteliului vascular)(molecule nedisociate, CP lipide/apa) Macromolecule (toxine, coloizi, MM liposolubile) =>absorbtie pe cale limfatica Particule solide, picaturi de lichide nepolare=>pinocitoza

Mecanisme de absorbtie a SM administrate pe cale i.m. sau s.c.

difuzie pasiva
dQ dt = DA dc dx

dQ D * A * CP = (Cdepozit Csange ) dt
dQ/dt=viteza de penetrare Q=cantitatea de substanta care traverseaza tesutul t=timpul D=coeficientul de difuzie a SM in membrana A=marimea suprafetei membranei absorbante dc/dx=gradientul concentratiei SM prin membrana dx=grosimea membranei

Factori care influenteaza biodisponibilitatea medicamentelor administrate i.m. si s.c.


Particularitati anatomo-fiziologice -tesut subcutanat: vascularizat, debit sanguin redus
-tesut muscular: vascularizatie bogata -fibre nervoase

-permeabilitatea capilarelor sanguine, -fluxul sanguin -vascozitatea tesutului la locul injectarii

Factori care influenteaza biodisponibilitatea medicamentelor administrate i.m. si s.c.


Proprietatile fizico-chimice ale SM -solubilitatea in lichidele biologice la locul administrarii - solubilitatea in lipide sau coeficientul de repartitie lipide/apa -pKa al SM -pH-ul vehiculului -viteza de dizolvare a SM solide din forma farmaceutica -SM in suspensie (marimea particulelor; forma polimorfa) -ingrediente =>interactiuni cu SM

Factori care influenteaza biodisponibilitatea medicamentelor administrate i.m. si s.c.


Factori farmaceutici si fizico-chimici -viteza de patrundere in sange=> viteza de eliberarea SM din forma farmaceutica si viteza de transfer prin membranele biologice -etapa limitanta de viteza = eliberarea SM din forma farmaceutica (solutie, suspensie, implant).

Factori care influenteaza biodisponibilitatea medicamentelor administrate i.m. si s.c.


1.Solutii apoase (transportul prin solutie, membrana)(difuzie) -concentratie -vascozitatea mediului -volumul solutiei

Factori care influenteaza biodisponibilitatea medicamentelor administrate i.m. si s.c.


2.Suspensii apoase (transportul prin solutie, membrana)(difuzie) -dizolvarea SM S=suprafata particulelor in suspensie dc S * D (Cs C ) = h=grosimea stratului de solutie saturata inn jurul particulelor Cs=solubilitatea SM in apa dt h
C=concentratia SM in mediul de dizolvare la timpul t

-cresterea marimii cristalelor

Factori care influenteaza biodisponibilitatea medicamentelor administrate i.m. si s.c.


3.Solutii uleioase -difuzia la interfata ulei/apa=>vascozitate, concentratie, volumul injectat -dizolvarea si difuzia in lichidul biologic -transportul prin membrana

Factori care influenteaza biodisponibilitatea medicamentelor administrate i.m. si s.c.


4.Emulsii U/A, A/U a.Emulsii U/A : grosimea stratului de difuzie <, suprafata de separatie > -transportul prin membrana

Factori care influenteaza biodisponibilitatea medicamentelor administrate i.m. si s.c.


Emulsii U/A, A/U b.Emulsii A/U : -solubilitatea SM

Factori care influenteaza biodisponibilitatea medicamentelor administrate i.m. si s.c.


5.Suspensii uleioase -cedarea SM: -dizolvarea SM in ulei -difuzia prin faza uleioasa -repartitia intre faza uleioasa a formei farmaceutice si faza apoasa a lichidului biologic -traversarea membranei.

Factori care influenteaza biodisponibilitatea medicamentelor administrate i.m. si s.c.


6.Implant
W=greutatea solidului la timpul t =densitatea aparenta a solidului D0=diametrul initial al discului /sferei h0=inaltimea initiala a discului K=constanta vitezei de absorbtie t=durata implantarii

W= disc

(D

Kt

) (h
2

Kt

W=

6 sfera : = densitatea

(D

Kt

D 0 = diametrul K = cons tan ta

Durerea
Imediata:
-iritatie locala (tonicitate, pH, actiune chimica, particule in suspensie -trauma mecanica -sensibilitatea crescuta a tesutului

Tardiva
-infectie -iritare aseptica, necroza -reactie antigenica -reactie de pirogene -spasm muscular dureros

Materii prime
Substantele medicamentoase Vehicule Adjuvanti Recipiente

Norme de calitate

Materii prime
Proprietati fizico-chimice=>cerinta indispensabila=>stabile, eficiente

Substantele medicamentoase

Concentratia dorita de SM=> solubilitatea SM si viteza de dizolvare (structura cristalului, granulometrie) =>cunoasterea proprietatilor de cristalizare=>forma cristalului, marimea, distributia pe clase granulometrice, gradul de cristalinitate si de agregare al particulelor =>se respecta prevederile referitoare la pH, vitezele de adaugare a componentelor, concentratia si puritatea solventului, temperatura, viteza de amestecare. Particule bogate in energie Forme polimorfe metastabile, anhidre sau hidratate, starea amorfa.

Materii prime
Substantele medicamentoase
Natura chimica a compusului bioactiv: -saruri solubile: saruri de novobiocina, sulfatiazol, atropina, codeina, derivati barbiturici -analogi: modificari de schelet si / sau introducere sau eliminare de substituienti (oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina) -derivati hidroxialchilici ai teofilinei -resturi polihidroxialchilice (desoxicorticosterona) -esteri: hemisuccinat de hidrocortizona, fosfat de dexametazona.

Materii prime
Substantele medicamentoase
SM suspendata: pastrarea caracteristicilor fizice convenabile ale particulelor -comportamentul fata de umiditatea relativa: =>substante eflorescente =>higroscopice Se vor utiliza doar substante de calitatea ceruta; se prefera SM fara apa de cristalizare Impuritati: =>pro injectiones

Materii prime Vehicule


Apa=> solutii, emulsii, suspensii, dizolvarea/suspendarea pulberilor Definitie: apa pentru preparate injectabile =>apa utilizat la prepararea medicamentelor cu administrare parental, care utilizeaz apa ca solvent (ap vrac pentru preparate injectabile), =>la dizolvarea sau diluarea substanelor sau preparatelor pentru administrare parental (ap sterilizat pentru preparate injectabile).

Materii prime
Vehicule
-distilarea apei in conditii de preparare si pastrare care sa asigure puritatea fizica, chimica, microbiologica si biologica -conditii de calitate : FR Domeniul de pH: 5-7 Continutul total de substante solide: 0,001% Absenta: Cl-, SO42-, Ca2+, NH4+, NO3-, NO2Metale grele, produse organice oxidate - limitare Aspect: lichid limpede i incolor. Endotoxine bacteriene : mai puin de 0,25 UI/ml

Pirogene Endotoxine bacteriene


Lipopolizaharide prezente in membrana bacteriilor GramGM mare Fragment lipidic, lipida A; lanturi laterale cu fragmente de oligozaharide, specificitate antigenica -cauzeaza febra, dureri musculare, soc =>prevenire: incalzire la 250C, 45 minute =>sursa: materiile prime

Vehicule pentru injectabile

Solventi miscibili cu apa


-fractiune din vehicul in formulare -cresterea solubilitatii SM si/sau reducerea hidrolizei -alcool etilic -PEG lichid -propilenglicol

Vehicule pentru injectabile

Solventi miscibili cu apa=>exemple


-alcool etilic (Alcohol USP)(Lanoxin-B.W.) -PEG 300 NF (Robaxin-Robins) -propilenglicol (Valium Roche) -glicerin USP (Regular Iletin-Lilly)

Vehicule pentru injectabile Solventi neaposi


-ulei de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum neutralisatum) -ulei de sesam, seminte de bumbac (Depo-TestosteroneUpjohn) -ulei de soia (Intralipid) -oleat de etil -miristat de izopropil

Substante auxiliare
Agenti antibacterieni
-previn multiplicarea microorganismelor -concentratii limitate: -nitrat de fenilmercur, tiomersal 0,01% -clorura de benzetoniu si benzalconiu 0,01% -fenol, cresol 0,5% -clorbutanol 0,5% -eficienta variaza cu formularea (legarea ac. para hidroxibenzoic cu MM) -refrigerarea incetineste dezvoltarea microorganismelor dar nu o previne

Substante auxiliare
Agenti antibacterieni
-determinarea eficientei: a.inocularea unui numar cunoscut de microorganisme (Candida albicans, Aspergillus niger, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus) b.incubare la 32C c.adecvat <=crestere nesemnificativa

Substante auxiliare
Agenti antioxidanti
-previn oxidarea: oxidare preferentiala, blocare Solubili in apa: acid ascorbic, sulfit, bisulfit, metabisulfit de sodiu Solubili in ulei: BHT, BHA Indepartarea aerului

Substante auxiliare
Sisteme tampon
-mentin pH-ul Asigura stabilitatea pH-ul fiziologic Domeniu de eficienta, concentratie, efect chimic Exemple:
-acid citric/citrat de sodiu -acid acetic/acetat de sodiu -acid benzoic benzoat de sodiu -acid tartric/tartrat de sodiu -fosfat disodic/fosfat monosodic -bicarbonat de sodiu.

Substante auxiliare
Substante izotonizante
-reduc durerea la injectare -pot include sistemele tampon Clorura de sodiu Clorura de potasiu Manitol Dextroza Sorbitol Lactoza (Adriamicina-Adria)

Substante auxiliare

Alte substante auxiliare


1.agenti de crestere a vascozitatii: -CMCNa (Bicilin L.A. Wyeth) -gelatina (Acthar Gel Armor) -PVP (Crysticillin Squibb) -MC

Substante auxiliare
2.Agenti surfactanti (solubilizanti, umectanti, emulgatori)
-fosfolipide din galbenusul de ou (Intralipid) -Polysorbat 20, 60, 80, -lecitina (Bicilin L.A. Wyeth) -Pluronic F68 (experimental) -PEG 400 Castor Oil (Aquaphyton MSD)(MonistatJanssen)

Substante auxiliare

3.Agenti chelatanti
-EDTA 4.Gaze inerte -N2 (sol. Inj. sulfat de gentamicina) -CO2 (bicarbonat de sodiu) 5.Imbunatatirea efectului local (vasoconstrictor)

Substante auxiliare

6.Agenti care cresc toleranta la administrare


-anestezice locale -agenti antiinflamatori -antiagreganti -vasoconstrictoare -cresterea permeabilitatii tisulare

Conditionare-Ambalare
Recipiente unidoza Recipiente multidoza Tipuri de sticla -Tip I borosilicat -Tip II sodica cu tratament al suprafetei -Tip III sodica cu alcalinitate limitata
-NP Dopuri de cauciuc Etichetare: nume, concentratie, cale de administrare, conditii de pastrare, lot, producator

S-ar putea să vă placă și