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Es el estudio cuantitativo de los procesos que experimenta en funcin del tiempo un xenobitico en un organismo vivo.
SUSTANCIA
SUSTANCIA
SUSTANCIA Y/O
METABOLITO
Absorcin es el proceso por el cual las sustancias penetran en el cuerpo, es decir al torrente circulatorio. Factores que afectan la absorcin: La ruta de exposicin La concentracin de la sustancia en el sitio de contacto Las propiedades qumicas y fsicas de la sustancia
Principales vas de exposicin por las que un xenobitico puede entrar al cuerpo:
Tracto gastrointestinal (TGI)- Importante para la exposicin a alimentos y agua contaminados. Va principal para los medicamentos. Tracto respiratorio- Importante para la exposicin a contaminantes ambientales y ocupacionales presentes en el aire. Piel- Importante la exposicin a contaminantes ambientales y ocupacionales
Factores que afectan la absorcin en el TGI: Tipos de clulas del sitio especifico Perodo de tiempo que la sustancia permanece en el sitio PH del estmago o del contenido intestinal
LD 50
30 mg/Kg 12 mg/Kg ingerido con alimentos ingerido en ayunas
Intestino delgado
Absorcin de productos qumicos y nutrientes pH= 5-8 las bases dbiles y cidos dbiles son ionizados y fcilmente absorbidos por difusin pasiva Nutrientes, cidos y bases fuertes, molculas grandes y metales. Ej: Pb, Tl, Pq, son transportados a travs de la pared intestinal por transporte activo.
El alto grado de absorcin de los xenobiticos ingeridos es tambin debido al lento movimiento de las sustancias a travs del TGI. Lo que incrementa el tiempo en que est disponible para su absorcin en la membrana intestinal.
Cuando se habla de molculas que tienen la capacidad de ionizarse, un factor importante en su absorcin a travs de la membrana celular lo constituye el pH del medio donde se encuentra el agente xenobitico. Grado de ionizacin del cido benzoico y la anilina segn el pH del
medio
Una vez que un producto qumico est en el torrente sanguneo puede ser: Excretado Almacenado Biotransformado en diferentes (metabolitos) productos qumicos
Sus metabolitos pueden ser excretados o almacenados El producto qumico o sus metabolitos puede interactuar o puede enlazarse a componentes celulares
Biotransformacin es el proceso por el cual una sustancia cambia de un producto qumico para otro (transformado) por una reaccin qumica dentro del cuerpo.
Reacciones qumicas tienen lugar continuamente en el cuerpo, participando en la construccin de tejido nuevo, desgarramiento de tejido viejo, la conversin de comida para la energa, la eliminacin de materiales de desecho, y la eliminacin de xenobiticos txicos.
Reacciones fase I son generalmente reacciones que modifican el producto qumico aadiendo una estructura funcional.
Reacciones fase II constan de reacciones enzimticas que conjugan el xenobitico modificado con otra sustancia.
Los productos conjugados son molculas mayores que el substrato y generalmente polar en naturaleza (soluble en agua). As, pueden ser fcilmente excretados del cuerpo.
La funcin principal del proceso de Biotransformacin es la transformacin de los agentes xenobiticos para facilitar su remocin a travs del rin y la bilis principalmente. Sin embargo, cuando se modifica la estructura qumica del agente xenobitico, se puede presentar en algunos casos, que se modifique la actividad farmacolgica y en ocasiones hasta un aumento de la toxicidad, lo que se conoce como bioactivacin, como es el caso de las sustancias denominadas procarcinognicas, las cuales requieren del proceso de biotranformacin para manifestar el efecto carcinognico
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis
Fase II
La conjugacin con cido glucurnico es una de las reacciones fase II ms importantes y comunes.
Usualmente disminuye toxicidad. Aunque hay algo de excepciones notables, por ejemplo la produccin de sustancias carcinognicas.
Reacciones
Fase I
Oxidacin Reduccin Hidrlisis
Fase II
Conjugacin sulfato Conjugacin cido glucurnico Conjugacin glutatin Acetilacin Conjugacin aminocido
Rol de la dieta Disminucin en la ingesta de minerales: baja capacidad redox del cit-P450 Disminucin de vitaminas C, E y B disminuye el metabolismo Dieta pobre el protenas: aumenta toxicidad de xenobioticos txicos baja toxicidad de metabolitos activos Alto contenido de lpidos no saturados: baja la concentracin dde cit P450.
Excrecin: Eliminacin o la expulsin del xenobitico y sus metabolitos por rganos excretores especficos. Las rutas principales de excrecin son: orina, heces y aire exhalado. As, los sistemas del rgano primarios involucrados en excrecin son el sistema urinario, sistema gastrointestinal y sistema respiratorio. La eliminacin de sustancias por los riones en la orina es la ruta primaria de excrecin de txicos
La funcin primaria del rin es la excrecin de los desechos del cuerpo y los qumicos dainos, siendo el nefrn la unidad funcional del rin responsable para la excrecin. En la excrecin urinaria estn involucrados tres procesos: filtracin, excrecin, y reabsorcin.
Tiempo de interaccin del agente txico El efecto de un agente txico sobre un sistema biolgico se traduce en una alteracin del equilibrio fisiolgico (homestasis), por lo que una intoxicacin es una enfermedad y como tal debe considerarse bajo un criterio patocrnico, o sea se debe observar la evolucin en funcin del tiempo. Intoxicacin aguda, crnica o subaguda
La intoxicacin aguda se define como la exposicin hacia un agente xenobitico que produce una manifestacin casi inmediata (en ocasiones en minutos) con una sola administracin del txico, que puede llevar al intoxicado a la muerte, o a una recuperacin total o parcial, de la cual pueden quedar o no secuelas o lesiones persistentes. En muchos de los casos de una intoxicacin aguda se presenta un fenmeno de reversibilidad con excepcin de la muerte.
Intoxicacin subaguda, no implica un menor grado de gravedad de la intoxicacin aguda, sino que se presenta una evolucin de la intoxicacin con trastornos subclnicos. Requiere la administracin repetitiva del txico, al inicio no se presentan trastornos visibles; sin embargo, a corto plazo se pueden presentar evidencias de la intoxicacin y algunos toxiclogos consideran que para que se presente sta, se debe exponer el sistema biolgico al txico en un lapso que puede variar de un mes a tres meses.
Intoxicacin crnica se presenta como consecuencia a la repetida exposicin hacia el agente txico. Se produce con cantidades relativamente pequeas del txico, que por s mismo no producen trastornos visibles en un inicio, pero la acumulacin del agente xenobitico en el organismo (normalmente en un rgano o tejido especfico) y con el transcurso del tiempo, se presentan estados patolgicos, y en la mayora de los casos son de carcter irreversible. En este tipo de intoxicacin, los trastornos iniciales permanecen latentes (subclnicos) y son generalmente reversibles; hasta que por alguna causa, como podra ser una disminucin de las condiciones fisiolgicas normales (enfermedad), se puede poner en evidencia la intoxicacin.
Relacin dosis respuesta. Si bien en un principio el carcter txico de una determinada sustancia era definido cualitativamente, no fue sino hasta el desarrollo de la toxicologa cuantitativa, cuando se le asign un carcter cuantitativo al efecto txico de cualquier sustancia qumica. De hecho, la intensidad de la respuesta biolgica es proporcional a la dosis expuesta sobre el organismo; as, se ha podido deducir una correlacin matemtica que describe esta interaccin.
La respuesta biolgica para una poblacin de animales, cuando se ensayan varias dosis, al representar los resultados de dosis administradas en las abscisas y el porcentaje de respuesta en las ordenadas, se obtiene una curva ascendente como la mostrada ; la cual implica, que al incrementar dosis la respuesta inicial es rpida, pero a dosis mayores los incrementos son mas moderados y tienden a ser asintticos.
Factores biolgicos que influyen en la toxicidad Para tener un efecto txico, debe existir una interaccin entre el compuesto y el organismo biolgico. Para esto se requiere el balance entre diferentes factores: a) que se establezca contacto (localizacin) para que sea transportado del exterior al interior b) solubilidad del compuesto
Indices toxicolgicos La toxicologa cuantitativa ha tenido incidencia en los aspectos de evaluacin de los txicos presentes en los alimentos. El factor crtico, no es el valor intrnseco de la toxicidad de un xenobitico, sino el riesgo de uso en condiciones anormales. Riesgo es la posibilidad de que un agente xenobitico pueda producir daos bajo condiciones especficas. Una sustancia altamente txica, cuando se maneja en forma controlada previniendo su absorcin ms all de su margen de seguridad, se dice que se esta manejando con seguridad. Seguridad se refiere a la probabilidad de que el dao no se presente bajo condiciones especficas.
En toxicologa de alimentos lo que se pretende es obtener el mnimo riesgo con el mayor beneficio, originando el concepto de riesgo - beneficio . Dosis donde no se observa efecto adverso. De estudios de toxicidad crnica en animales de laboratorio, se puede obtener la dosis donde no se observa un determinado efecto daino, que se conoce como DSEO (NOAEL) (dosis sin efecto observable). Consiste en la dosis ms alta del agente xenobitico donde no se observa un efecto indeseado, para la especie ms sensible.
DMEO (dosis mnima de efecto observable), LOEL, que corresponde al nivel o dosis ms baja en donde se presenta el efecto monitoreado; DMEAO (dosis mnima con efecto adverso observado), LOAEL, referido como la dosis ms bajo en donde se presenta o manifiesta el efecto no deseado; DSE (dosis sin efecto) denominado como nivel o dosis donde no se presenta el efecto monitoreado.
Este ltimo es el ms similar a la DSEO, ya que si el efecto monitoreado es el efecto adverso ambos seran equivalentes mg/Kg da
Ingesta o dosis diaria admisible (IDA o DDA (mg/Kg da)) IDA corresponde a la cantidad de una sustancia que pueda ser ingerida diariamente por un individuo durante toda su vida, sin que le produzca un dao a la salud. Este nivel o dosis, es fijado sobre la toxicidad aguda y crnica (investigando actualmente efectos mutagnicos, teratognicos y carcinognicos) en animales y tomando preferentemente el valor de la dosis sin efecto observable (DSEO) para la especie ms sensible. Para extrapolar al humano se tiene que tomar en consideracin el factor de seguridad (FS), que generalmente debe considerar la variacin intraespecie e interespecie o sea el valor de 100
Lmite mximo residual. Otro parmetro que esta muy relacionado con los alimentos es el llamado lmite mximo residual (LMR), que es de amplio uso en la aplicacin en plaguicidas. Estos lmites mximos residuales representan el contenido mximo residual de la sustancia analizada que se permite que est presente en un determinado alimento o grupo de alimentos; y son el resultado de estudios experimentales de acuerdo a las Buenas Prcticas Agrcolas (BPA).
Un clculo del LMR por categoras de alimentos, se puede obtener con relativa facilidad, utilizando los factores de multiplicacin (K) en base a los siguientes valores: 185 para verduras, 240 para papa, 400 para frutas 1,200 para ctricos El valor de ingesta promedio del alimento es sumamente variable y depende de un grupo o comunidad humana.
Ocupacin 4 %
Riesgo: probabilidad
Peligro: propiedad de una sustancia qumica
Evaluacin de riesgo
Evaluacin de riesgo
beber
pesticidas aditivos alimentos radiografa preservacin alimentos
viajar avin
manejar armas
cncer cloroformo
cncer Benzopirenos cncer radiaciones
Desarrollo neoplsico
clula neoplsica
reaccin DNA
efectos epigeneticos Alteracin DNA expresin
Promocin
Progresin neoplasma
Carcinognesis
Genotxicos * Inician dao DNA enlace covalente
Cocarcingenos Aumentan los efectos del carcingeno genotxico sumultaneamente aumentan bioactivacin, absorcin, concentracin especie activa. Inhiben la reparacin DNA, exalta conversin lesiones DNA dao permanente
Promotores
Incremento el efecto iniciador administrado subsiguiente * Estimulan la proliferacin celular por citotoxicidad y efectos hormonales
Promotores
No carcingenos per- se Despus del iniciador
Exposicin prolongada
Reversible no aditiva No evidencias No son mutgenos
Extrapolacin
Valores relativos de la actividad microsomal de EA heptica (expxido hidratasa) especie mono cobayo hombre conejo rata ratn Valor 31.5 13.5 13.5 6.2 5.8 1.0
Aril amina
aril amina-OH