Sunteți pe pagina 1din 8

CURS 9 SULFAMIDE

n anul 1908, Gelmo a sintetizat paraaminobenzensulfamida pornind de la colorantul textil rou denumit crisoidin. Pe de alt parte n 1932 Klarer i Mietzsch sintetizeaz sulfamidocrisoidina, pentru ca n 1935 Domag s o utilizeze cu succes ca i chimioterapic, la animale de experien. Ulterior s-a stabilit c sulfamidocrisoidina i datoreaz aciunea paraaminobenzensulfamidei (sulfanilamidei). Apoi prin nlocuirea la gruparea sulfamidic (SO2NH2), cu radicali, s-au obinut alte sulfamide, mai eficace, mai puin toxice i mai solubile n ap. Astzi sunt aproximativ 15.000 de sulfamide, sinteza lor chimic pornind de la anilin (benzil amin). Sulfamidele sunt, n general, pulberi albe ori glbui, inodore, insipide. Nu sunt solubile n ap dect sub form de sruri sodice, sau n mediu alcalin. Ele au caracter amfoter (acid, prin gruparea sulfamidic i bazic, graie gruprii aminice). Cele mai multe sulfamide se absorb uor din intestin, absorbie favorizat de pH-ul alcalin i de cantiti mari de lichide. n cazul administrrii parenterale (de obicei intravenoase) se obine o sulfamidemie nalt i rapid (distribuia sulfamidelor este de tip extracelular; vezi figura de mai jos), dar concentraia seric terapeutic se menine mai puin timp dect n cazul administrrii orale, deoarece i eliminarea este mai rapid.

Reprezentare schematic a ciclului (profilului) farmacocinetic al sulfamidelor Consecutiv absorbiei sulfamidele sufer n organism transformri, cele mai importante fiind combinarea lor cu proteinele serice i acetilarea. Cuplarea sulfamidelor, la nivelul sngelui, cu proteinele plasmatice se face n proporie de 60 90%, uneori i mai mult (n funcie de sulfamid). Fraciunea cuplat nu difuzeaz din snge n esuturi (datorit

moleculei gigantice), eliminndu-se lent din organism, reprezentnd un depozit din care se elibereaz treptat i mereu, fraciuni devenite libere, active fa de microorganisme. Acetilarea sulfamidelor la nivelul ficatului, cu ajutorul coenzimei A, se face la gruparea aminic. Produii acetilai alergogeni se gsesc n cantitate mai mare n urin dect n snge. Acetilarea are unele consecine malefice: derivaii acetilai devin inactivi fa de microorganisme, pe de o parte, iar pe de alt parte, datorit solubilitii sczute a acestor acetilai (mai ales n urina acid) pot conduce la formarea cristalelor de acetil-sulfamid care vor bloca cile renale.
O NH C CH3

SO2NH 2

Acetilarea sulfamidelor la nivelul ficatului Mecanismul de aciune i eficacitatea terapeutic a sulfamidelor const n proprietatea acestora de a mpiedica microorganismele (prin competiie) s utilizeze acidul paraaminobenzoic (APAB, vitamina H1), un metabolit necesar sintezei acidului folic (vitaminei B9). n lipsa acidului folic este grav afectat creterea i nmulirea bacteriilor, ele fiind astfel o prad uoar pentru fagocite. Sulfamidele, dat fiind structura stereochimic forate asemntoare cu a APAB-ului, se substituie acestuia din urm, nelnd bacteriile, cu alte cuvinte ele ptrund n celula microbian n locul APAB-ului. Din fericire pentru bacterii, afinitatea microorganismelor fa de APAB este mult mai mare dect fa de sulfamide; se nelege c pentru a avea loc substituirea sa este necesar o concentraie mai mare de sulfamid dect de APAB. Dac dozele de sulfamide sunt insuficiente, atunci bacteriile devin rezistente, ntruct ajung s-i fabrice singure APAB.
NH2 NH2

N C OO OS O Sulfamide R2

A.P.A.B.

Analogie structural ntre sulfamide si acidul paraaminobenzoic

n ceea ce privete toxicitatea fa de substanele chimioterapice studiate anterior, sulfamidele pot fi considerate ca avnd o toxicitate foarte mic. Astfel, indicele terapeutic la cal este de 40 200, n funcie de sulfamid, deci foarte bun, iar dozele mortale minimale reprezint, cel puin la animalele adulte, 0,2 0,4 % din greutatea corporal. Toxicitatea sulfamidelor poate fi mult diminuat n urma asocierii mai multor sulfamide, lucru care va determina scderea dozei fiecrei sulfamide n parte, creterea solubilitii n urin a acestora, ceea ce face ca riscul cristaluriei i blocajului renal s scad.

Dozele, pro die, se divizeaz n 2 4 reprize. Cele per os sunt cu 30 50 % mai mari dect cele injectabile. n privina spectrului de aciune, sulfamidele sunt bacteriostatice, mai ales fa de coci Gram pozitivi: streptococi, stafilococi, pneumococi; coci Gram negativi: meningococi, gonococi; bacili Gram negativi: colibacili, pasteurele, salmonele, brucele. Inactive sunt fa de leptospire, micoplasme, ricketsii, virusuri i acidorezisteni (bacilul lui Koch). Indicaii: - boli medicale, chirurgicale, obstetricale, parazitare, infecioase; - n unele stri infecioase nespecifice: bronhopneurmonii, pleurezii, peritonite, reticulite, gastroenterite, pericardite, abcese, flegmoane, artrite, mamite, retenii placentare, endometrite, afeciuni ale ongloanelor etc. La ora actual, n medicina veterinar, sulfamidele sunt printre cele mai folosite substane medicamentoase, datorit faptului c au un pre sczut (comparativ cu antibioticele), un spectru antibacterian larg i o eficacitate terapeutic apreciabil n unele boli infecioase. Sulfamidele reprezint singura grup de medicamente la care doza (pro die) se reduce sistematic n cursul tratamentului. Primele doze sunt doze maximale (de atac) tratamentul durnd 3 6 zile cu doze regresive i apoi continundu-se 1 2 zile dup dispariia simptomelor.

Clasificarea sulfamidelor - avnd drept criteriu viteza de epurare/metabolizare: 1. Sulfamide sistemice: - cu aciune scurt: - Sulfatiazol 4 reprize /zi - Neoxazol - Sulfametazina - Suzotril (Trisulfamida) 1 2 reprize/zi - Sulfafenazol - retard (depozit): - Sulfametin - Sulfametoxidiazin (Ultrasol) 1 adm. la 1 2 zile - Ametosulfin (Trisulfamida retard) - ultraretard: - Madribon - Sulfadoxin 1 adm. la 3 4 - Sulfalen 2. Sulfamide enterotrope: - Ftalilsulfatiazol - Sulfaguanidina 1 adm. la o sptmn - Formosulfatiazol 3. Sulfamide cu aplicare local: - Sulfacetamida - Sulfanilamida - Marfanil - semiretard: 4. Sulfamide diverse: - coccidiostatice:

- diuretice:

- Sulfaquinoxalina - Sulfacoccidin - Sulfaveridina - Tetramidan aviar - Coccibio - Darvis T - Ederen

- hipoglicemiante:

- Tolbutamid

5. Sulfamide potenate: Trimetoprim + Sulfametaxazol (co-trimoxazole) Trimetoprim + Sulfadiaz (co-trimazine) Trimetoprim + Sulfadoxin (co-trimoxine) Ormetoprim + Sulfadimetoxine Aceast clasificare are n vedere doar cele mai folosite sulfamide n terapia veterinar. SULFAMIDE SISTEMICE Aici intr sulfamidele cu aciune general, administrate n general injectabil, cel mai adesea pe cale intravenoas. Sulfatiazol Paraaminobenzensulfamidotiazol Norsulfazol Sulfatiazolum Este o pulbere alb sau glbuie, greu solubil n ap, uor solubil n solveni uzuali ai sulfamidelor. Soluiile de sulfatiazol au pH-ul apropiat de 11,5, iritante deci, din care cauz se administreaz intravenos, de 3 4 ori pe zi (are un timp de njumtire redus 6 10 ore). La specia cine injeciile intravenoase produc vomitri. Administrat oral per os, sulfatiazolul se absoarbe rapid i complet la speciile monogastrice, dar greu i parial la poligastrice. Se poate aplica local sub form de pulberi, simple sau compuse, soluii (colire 10%), unguente (10 20%), iar pe plgi sub form de hemopansament sulfamidat (O. Vlduiu). Prezentare comercial: pulbere, tablete a 0,5 g i soluie 20% n fiole de 5, 10, 50 i 250 ml. Sulfametazina Sulfadimetilpirimidina Sulfadimidina Sulfametazinum Pulbere greu solubil, dar sarea sodic (Dimerasol sol. 33%) este uor solubil n ap, dnd soluii alcaline, puin iritante. Soluiile de 33% i 20%, se injecteaz i.v., i.m. i chiar s.c., o dat pe zi. Fiind puin iritant, dar i puin toxic i mai ales foarte eficace, sulfametazina se recomand pentru tineret i sugari. Prezentare comercial: pulbere, soluii 20 i 33% n fiole de 10 ml i flacoane a 50 i 100 ml. Sulfamerazina Suzotril Trisulfamida Plurisulfan Sulfamerazinum Este un amestec, n pri egale (8% din fiecare) de sulfatiazol, sulfametazin i sulfacetamid. n urma asocierii s-a obinut un spectru mai vast, o sulfamidemie nalt, o eliminare ncetinit i atenuarea la maxim a fenomenelor secundare nedorite, n primul rnd a cristaluriei. Soluia de suzotril se injecteaz intravenos sau intramuscular profund, o singur dat pe zi. Prezentare comercial: pulbere, comprimate a 0,5 g, sol. 30 % f x 2 ml. Sulfametoxidiazina Sulfametin Byreno Dulana Sulfametoxidiazinum Este o pulbere cristalin alb glbuie, inodor, solubil n hidroxizii i carbonaii alcalini; este insolubil n ap. Administrat oral se absoarbe uor, combinndu-se apoi, ca i alte sulfamide retard, reversibil, cu proteinele serice, rezultnd astfel un depozit seric de sulfamid (80%), din care aceasta se elibereaz apoi lent i treptat, sub form activ.

Dozele sunt cele clasice, administrarea (i.v. sau i.m.) fcndu-se o dat la 24 de ore (uneori la 48 de ore). Tratamentul dureaz 4 5 zile. Sulfametoxidiazina este o sulfamid retard de calitate. Prezentare comercial: pulbere, comprimate a 0,5 g, soluie injectabil 20%, fl x 100 i 250 ml. Ametosulfin Trisulfamida retard Este o asociere n pri egale a 3 sulfamide: sulfatiazol sodic, sulfacetamid sodic i sulfametin cte 10% din fiecare. Are un spectru antimicrobian larg, se elimin lent din organism, iar n privina toxicitii, aceasta este redus, deci riscurile provocate de compuii acetilai sunt extrem de sczute. Se administreaz strict i.v. sau i.m. profund, n dozele cunoscute, odat la 24 de ore, timp de 4 5 zile. Prezentare comercial: soluie injectabil 30%, fiole de 20 ml. * n afara sulfamidelor retard (depozit) amintite, cu o administrare la 24 48 de ore, mai exist i altele a cror repetare a dozelor se face la 72 96 de ore i chiar mai multe ore (sulfamide ultraretard). Dintre acestea amintim: Sulfadimetoxipirimidina (Madribon, Ultrasulfan); Dimetoxipirimidina (Sulfadoxin); Sulfametoxipirazina (Sulfalen). SULFAMIDE ENTEROTROPE Sunt un grup de sulfamide insolubile n ap i care, dup administrarea oral, se absorb foarte puin din intestin (5%), acionnd local asupra germenilor patogeni. Ca atare, aceste sulfamide enterotrope (ftalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, salicilazosulfapiridina, sulfaquinidina) sunt inactive, dar sub influena microflorei enterice sunt hidrolizate lent n intestinul gros, punnd n libertate sulfatiazolul (substana activ cu proprieti antimicrobiene) i radicalii ftalil i succinil (acidul ftalic i succinic). Salicilazosulfapiridina (sulfasalazina, salazol, salazopirina) este, de asemeni, hidrolizat n intestinul gros n sulfapiridin i acid 5-aminosalicilic, acionnd ca antiinflamatorii. Se recomand n tratamentul colitei i leziunilor ulcerative intestinale la cine. Se administreaz pn la vindecare. Tratamentul cu ftalilsulfatiazol i succinilsulfatiazol, dureaz 3 4 zile, dozele fiind aceleai, pro die (grame s.a./kc); ele se fracioneaz n dou reprize/zi. Prezentare comercial: comprimate a 0,5 g s.a. i suspensie apoas 5% n flacoane de 500 i 1000 ml. SULFAMIDE CU APLICARE LOCAL Sulfanilamida Paraaminibenzensulfamida Sulfamida alb Prontosilul alb Streptocid alb Sulfanilamidum Sulfanilamida se utilizeaz doar n aplicaii locale (mai ales n streptococii, unde este mai activ dect sulfatiazolul), sub form de pulberi i unguente 10%. Prezentare comercial: tuburi de 18 g i borcane cu 400 i 800 g. Sulfacetamida Albucid Sulfacetamidum Este o pulbere alb, greu solubil n ap, ns sarea sa sodic, utilizat n practic, este uor solubil n ap.

Este bine tolerat de organism i d rezultate satisfctoare n tratamentul infeciilor oftalmice. Concentraiile mari sunt neiritante pentru ochi i esuturile din jur (difuzeaz foarte bine prin esuturile oculare cornee, conjunctiv, umoare apoas i iris). Prezentare comercial: pulbere, soluii (colire) 10%, 30% i unguente 10%. Mafenid Marfanil Sulfanilon Alfa-amino-paratoluensulfamida Mafenidum Este o pulbere alb, greu solubil n ap, spre deosebire de sarea sa clorhidric. De fapt, este o homosulfamid (formul chimic asemntoare cu a sulfamidelor, dar cu alt mecanism de aciune, nebazat pe antagonismul cu APAB). Se utilizeaz cu succes n tratamentul local al arsurilor, fiind activ fa de Gram pozitivi i Gram negativi. Aplicarea local a cremelor cu mafenid se face de dou ori pe zi, deoarece se absoarbe foarte repede. n comer mafenid se gsete sub form de crem i borcane a 500 g.

SULFAMIDE POTENATE nc din 1954 este tiut c derivaii diaminopirimidinici (trimetoprim, metoprim, ormetoprim, aditoprim, pirimetamina, diaveridina) poteneaz aciunea antibacterian a sulfamidelor. Mecanismul de aciune al acestor combinaii potenate este dublu. Astfel, n faza I sulfamida se opune utilizrii de ctre microbi a APAB-lui necesar acestora pentru sintetizarea acidului hidrofolic. n faza II poteniatorul blocheaz dehidrofolat reductaza, enzim responsabil de reducerea acidului dihidrofolic n acid tetrahidrofolic activ biochimic, necesar la rndul su sintetizrii proteinelor microbiene (baze purinice, acizi nucleici), fr de care creterea i nmulirea microbilor nu este posibil.

Mecanismul de aciune antibacterian al sulfamidelor

Aceste combinaii sulfamido-diaminopirimidinice au spectru larg, fiind active fa de germenii Gram negativi i Gram pozitivi, incluznd germeni ca: Actinomyces, Bordettella, Clostridium, Corynebacterium, Fusobacterium, Haemophilus, Klebsiella, Pasteurella, Proteus, Salmonella, Shigella, Campilobacter spp., Escherichia coli, streptococii i stafilococii. Mai puin sensibile sunt Brucella, Erysipelotrix, Nocardia, Moraxella spp. Nu sunt active fa de Pseudomonas i Micobacterium spp. Sulfadoxin + Trimetoprim (Borgal, Trifadoxin) Este o combinaie ntre sulfamida ultraretard Sulfadoxin (SDX) i derivatul diaminopirimidinic Trimetoprim (TM), n raport de 5:1 (1 ml soluie apoas conine 200 mg SDX i 40 mg TM). Concentraia total a soluiei este 24%. Se administreaz i.v., i.m., s.c., per os (n infecii ale tubului digestiv), n doz de 3 ml/50 kc (n infecii severe 1 ml/35 kc), de obicei o singur dat. Doza se poate repeta dup 48 de ore dac nu se sesizeaz ameliorri. Prezentare comercial: soluii injectabile 24 % i 48% n flacoane de 100 ml i comprimate a 0,5 g. Sulfametoxazol + Trimetoprim (Sumetrolim) Este o combinaie asemntoare cu precedenta (1 ml soluie 24% conine 40 mg TM i 200 mg Sulfametoxazol) care se administreaz n doz de 10 ml/kc/zi, trei zile consecutiv, la animalele tinere doza poate fi dublat. Se injecteaz i.m. profund (la carnasiere se poate injecta i.v., ncet). Prezentare comercial: flacoane a 100 ml cu dop de cauciuc. Sulfadiazin + Trimetoprim (T.S.O. suspensie) Aceast combinaie conine 80 mg TM i 400 mg de Sulfadiazin per ml. Este bactericid fa de Gram pozitivi i Gram negativi; se recomand la psri, porci i viei, administrndu-se per os n ap nu lapte. Doze: - mamifere: 30 mg s.a/kc = 3 ml/50 kc - psri: 30 mg s.a./kc (sau 20 ml suspensie/50 100 l ap) Tratamentul dureaz la toate speciile 3 4 zile. Trimetoprim + Sulfadiazin (Tribrisen) Compoziie: fiecare 1 g conine trimetoprim 20 mg i Sulfadiazin 100 mg. Aceast combinaie este activ fa de germenii Gram pozitivi i Gram negativi, respectiv Escherichia coli, Streptococcus, Salmonella, Proteus, Bordetella, Staphilococcus i Nocardia. Se administreaz oral (n ap, lapte) 10 g/40 kc, la viei, purcei, mnji i miei, timp de 4 5 zile. Tratamentul cu aceast sulfamid potenat trebuie continuat nc 1 2 zile dup dispariia simptomelor. La cine se administreaz oral per os (tablete) 15 mg/kc, de 2 ori/zi, la pisic 120 mg/animal/zi. Aceast combinaie nu se administreaz mai mult de 14 zile i este contraindicat la cinii cu afeciuni hepatice, tulburri sanguine i care prezint sensiblitate la sulfamide. Prezentare comercial: pachete cu 250 g pulbere; tablete cu 80 mg TM i 400 mg Sulfadiazin i tablete cu 20 mg TM i 100 mg Sulfadiazin.

Sulfaclorpiridazin + Trimetoprim (Consumix plus) Compoziie; 1 g pulbere solubil ce conine Sulfaclorpiridazin sodic 100 g i Trimetoprim 20 mg. Se recomand preventiv i curativ, la psri, porci, viei, n afeciuni gastrointestinale, respiratorii, sindromul MMA, aerosaculite, salpingite, coriz n hran 0,2 g s.a /kc, 5 zile. Prezentare comercial: cutii de carton a 5 kg, 25 kg i pliculee a 10 g.