Sunteți pe pagina 1din 711

CURS DE FARMACOLOGIE

ANUL II MEDICINA DENTARA

FARMACOLOGIE MEDICINA DENTARA - CURS 1 -

AN UNIV. 2013-2014

FARMACOLOGIA
D.p.v. etimologic denumirea deriv din 2 termeni n limba greac: pharmakon medicament, otrav logos tiin. DEFINIIE: tiin

Farmacologia

este

biomedical, care studiaz medicamentele n relaie cu sistemele i organismele vii.


3

FARMACOLOGIA
Cuprinde 6 ramuri principale. FARMACOCINETICA ------- micarea medicamentelor n organism, respectiv absorbia, distribuia, metabolizarea i eliminarea.

FARMACODINAMIA ------- fenomenele care se produc n urma interaciunii dintre


medicament i organism, respectiv efectele.

FARMACOTOXICOLOGIA -------- manifestrile produse de administrarea greit

sau accidental a medicamentelor i de combatere a efectelor produse, precum i


reaciile adverse ale medicamentelor. FARMACOGRAFIA ------- stabilete regulile de prescriere a medicamentelor.

FARMACOTERAPIA ------ modul de administrare a unui medicament, indicaiile,


contraindicaiile.

FARMACOEPIDEMIOLOGIA ------- msurile de precauie menite s evite sau s diminueze posibilele efecte nedorite ale medicamentelor.

D.p.v. didactic farmacologia se clasific n 2 pri: FARMACOLOGIA GENERAL studiaz aspectele generale ale relaiilor dintre medicament i organism, urmrind evidenierea legilor obiective pe baza crora au loc aceste relaii. Cuprinde noiuni generale de farmacodinamie, farmacocinetic, farmacotoxicologie.

FARMACOLOGIA SPECIAL cuprinde studiul analitic al diferitelor grupe de medicamente, pe aparate i sisteme (conform principiului ATC anatomic, terapeutic, chimic).
5

A. FARMACOLOGIA GENERAL

NOIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT


Definiia medicamentului: orice compus chimic pur sau produs complex, care datorit aciunii exercitate asupra organismului, poate fi folosit pentru diagnosticul, prevenirea, tratamentul i ameliorarea bolilor.

A. FARMACOLOGIA GENERAL
Originea medicamentelor:
vegetal: morfina, atropina, digoxinul; animal: hormoni (insulina porcin, bovin); enzime (tripsina, amilaza); mineral: sulfatul de magneziu -un purgativ; semisintetice: unele antibiotice (ampicilina); sintetice: chimioterapicele, sulfamidele antibacteriene, metode moderne biotehnologice: tehnica ADN-ului recombinant (insulina uman), tehnica hibridomului (anticorpii monoclonali).
7

ASPECTE GENERALE PRIVIND EFECTUL FARMACOLOGIC

Efectul farmacologic - totalitatea modificrilor produse de medicament n starea morfo-funcional a organismului. Pt. producerea efectului M trebuie s ndeplineasc 2 condiii: substana activ s aib proprieti fizico-chimice adecvate pentru a reaciona cu structurile receptive din sistemele biologice; substana activ s ajung n concentraie adecvat la locul

aciunii.
8

ETAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT N ORGANISM


Dup administrare, M parcurge 3 faze (etape), care se desfoar n parte simultan:

Faza biofarmaceutic (galenic) -----eliberarea substanei active din


preparatul medicamentos, respectiv dizolvarea acesteia n lichidele biologice, fcnd-o disponibil pentru absorbia n organism;

Faza farmacocinetic ----- la nivelul ntregului organism, cuprinznd


procesele de absorbie, distribuie, metabolizare i eliminare; Faza farmacodinamic ----- are loc n biofaz (locul de aciune al

medicamentului),
farmacodinamic.

constnd

fixarea

interaciunea

dintre

medicament i structurile receptoare, urmat de producerea efectului


9

TRECEREA MEDICAMENTELOR PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE

Pentru a produce un efect farmacologic medicamentele trebuie s traverseze membranele biologice ale organismului. 1972 Singer & Nicholson structur bifosfolipidic de 80-100 n mozaic fluid;

-matrice pentru farmacoreceptori i alte funcionale i structurale.

enzime, proteine

11

TRECEREA MEDICAMENTELOR PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE

Depinde de:

-factori dependeni de membran


coninutul lipidic, starea fiziologic sau patologic a membranei, prezena porilor, existena unor, sisteme speciale de transport.

-factori dependeni de medicamente


masa molecular, structura chimic constanta de ionizare-pKa.

-factori dependeni de mediul de pe cele dou fee ale membranei


pH-ul, legarea de proteine, vascularizaia,

12

TRECEREA MEDICAMENTELOR PRIN MEMBRANELE BIOLOGICE

Exist 2 modaliti principale: procese de transport pasiv procese de transport activ


a) Filtrarea intervine n cazul moleculelor cu dimensiuni mici i hidrosolubile, astfel ele sunt dizolvate n ap i trec prin pori (8) mpreun cu apa (mecanism diferena de presiune hidrostatic sau osmotic); - moleculele mai mari pot traversa la nivelul capilarelor, care au un diametru mai mare al porilor (60-80) - factor limitant: legarea de proteinele plasmatice
13

1.Procesele de transport pasiv

b) Difuziunea simpl
depinde de: -Liposolubilitate -Gradul de ionizare -Legarea de proteine

- fr consum de energie, n sensul gradientului de

concentraie, de la o concentraie mare la o concentraie mic.

ne Subst. LS - pot difuza pe toat suprafaa membranei,

Subst. HS - numai prin canale preformate sau pori. Medicam. = electrolii slabi (acizi sau baze) sub form ionizat sau neionizat. Forma neionizat: LS ---- traverseaz uor membrana Forma ionizat: HS-----traverseaz cu dificultate membrana
14

15

16

17

3.Difuziunea facilitat ------ n sensul gradientului de concentraie, de la o concentraie mare la o concentraie mic prin intermediul unor molecule transportoare numite crui sau molecule carrier. Se caracterizeaz prin specificitate steric, iar compuii cu structur asemntoare pot concura pentru acelai cru.

18

19

II. Transportul activ

----- decurge cu cheltuial de energie n sens

contrar gradientului de concentraie. Molecula de medicament este preluat de pe o parte a membranei i este transportat pe cealalt parte, putndu-se acumula ntr-un anumit compartiment. Are specificitate steric. Ex: hexozele

i aminoacizii (transportori specifici n SNC), pompa de iod (n tiroid).

20

21

ELEMENTE DE FARMACOCINETIC GENERAL

Farmacocinetica - studiaz modificrile cantitative si calitative, pe care le sufer n timp substanta medicamentoas, n funcie de doz i calea de administrare n procesele de absorbie, distribuie, metabolizare (biotransformare) i eliminare. (ADME)

22

ELEMENTE DE FARMACOCINETIC GENERAL


I.ABSORBIA: ptrunderea medicamentului de la locul de administrare
n circulaia sangvin.
-depinde de:

A)factori eseniali care caracterizeaz medicamentul:


Liposolubilitate Grad de ionizare Legare de proteine

B)Factori legati de organism

Calea de administrare; Mrimea suprafeei de contact cu medicamentul; Circulaia sangvin local; Funcia fiziologic a suprafeei de contact; Modificri patologice (inflamaie, leziuni); Timpul de contact cu membranele absorbante.
23

ELEMENTE DE FARMACOCINETIC GENERAL

Cile de administrare a M: naturale i artificiale. a)CILE NATURALE: digestiv; pulmonar; mucoasele; tegumentele.

24

1.CALEA DIGESTIV (ENTERAL) sau per os (per=pe, oris= gur) adic prin nghiire - cel mai frecvent folosit, comod, avantaj autoadministrare. n stomac e infl. de pH-ul sucului gastric i de prezena alimentelor.
-pH acid al sucului gastric --------- absorbia srurilor de fier. -M cu caracter acid (ASA, FB) se pot absorbi la acest nivel.Bazele slabe (alcaloizii) - nu se absorb. -optim admin. M pe nemncate ( jeun). Dat. ef. iritant se admin. postprandial, sau se folosesc forme enterosolubile. -absorbia unor M poate fi redus sau chiar mpiedicat de unele alimente: de ex.

tetraciclin + preparate lactate ------ formarea de chelai insolubili.

25

-organul specializat pt. absorbie - intestinul subire, dat. circulaiei abundente, S mari (cca 100 mp), vilozitilor intestinale i a proceselor de transport activ.

Se absorb substanele medicamentoase liposolubile i cele neionizate (att


cu caracter slab acid, ct i slab bazic). De la nivelul IS, M ajung prin vena port n ficat......un proces de metabolizare parial - efectul primului pasaj hepatic sau metabolizare presistemic.

26

2.CALEA PULMONAR admin. medicam. prin inhalaie. (S mare, vascularizaie bogat). Se poate folosi pentru efecte locale (antiastmatice, mucolitice) sau pentru efecte sistemice (anestezice generale - gaze, lichide volatile). Molecule mici (1-5 microni), liposolubile.

27

3. MUCOASELE pt. efecte sistemice i locale. Mucoasa bucal - f. bine vascularizat, permite absorbia subst. LS la nivel sublingual, care ajung direct n VCS cu ocolirea ficatului, cu o vitez mare, efect rapid. Nitroglicerina se absoarbe n cca 3'. Se admin. astfel i hormoni dar i granulele sau globulele homeopatice.

Mucoasa rectal se fol. pt.efecte locale sau sistemice. Substanele LS trec n snge
la nivelul vv.hemoroidale i apoi n VCI, cu ocolirea ficatului. Indicat n intoleran gastric, la hepatici, comatoi i copii mici. Dozele mai mari ca pentru calea oral (cu cca 25-30%). Dezavantaje: absorbie variabil (inegal i incomplet) Mucoasa nazal pentru efecte locale dar i pt. absorbia sistemic a unor compui LS (pulberea de retrohipofiz, admin. prin procedeul de prizare). Mucoasa conjunctival - pentru admin. de soluii, unguente pentru efecte locale.

Mucoasa genito-urinar - limitat pentru antiseptice, anestezice locale.


28

4.TEGUMENTELE (calea cutanat) nu sunt o cale uzual de administrare. Se


prefer pt. efecte locale. Medicam. LS se pot absorbi lent, dup fricionare, masare. Dac pielea e lezat sau inflamat prezint o permeabilitate crescut, putnd apare reacii secundare toxice n urma absorbiei! Pt. ef. sistemice - plasturi sau sisteme terapeutice transdermice - TTS (cu hormoni sau NG). Pentru subst. HS abs. cutanat prin intermediul curentului electric - procedeul iontoforez (n afeciunile reumatice).

29

b. CILE ARTIFICIALE (INJECTABILE, PARENTERALE) - prin

strpungerea esuturilor. Absorbie rapid i complet, avantaj n urgene. Dezavantaje: necesit personal calificat, preparatele sterile, apirogene.

1.CILE EXTRAVASCULARE
Calea intradermic vol.redus de soluie (0,02-0,1 ml) pe faa ant. a antebraului, n scop de testare a sensibilitii organismului sau pt. desensibilizare. Calea subcutanat (hipodermic) vol. 1-2 ml sol. sterile, neiritante, izotone, cu pH apropiat de neutralitate n .subcutanat, de unde substana se absoarbe prin capilarele sangvine i limfatice. Inj. pot fi dureroase datorit inervaiei senzitive bogate.

Calea intramuscular muchii au o vascularizaie bogat, absorbie rapid, inervaia


senzitiv redus, mai puin dureroas. Sol. apoase, uleioase, substane iritante cu pH egal sau diferit de al plasmei, n cantitate de 1-10 ml. Se fol. i pt. admin. medicamentelor de depozit (retard). La sugari i copii mici reinere, risc de fibroz muscular i atrofie.
30

2.CILE INTRAVASCULARE
Calea intravenoas - absorbia rapid i complet a medicam., cu apariia prompt a efectului terapeutic. E fol. n urgenele medico-chirurgicale. Se pot da soluii apoase izotone, hipertone, cu pH egal sau diferit de al plasmei. Nu se pot da soluii uleioase, hipotone, emulsii, suspensii, substane hemolitice! Se poate folosi i pt. administrarea unor cantiti mari pe o perioad lung de timp n ritm lent, --- perfuzie.

Calea intraarterial

rar, pt. dirijarea efectului ntr-o zon limitat a

organismului (dg. radiologic n arteriografii sau pt. admin. de citostatice). Riscuri: hemoragie, spasmul arterial, ischemia acut a esuturilor.

31

3. CALEA INTRACARDIAC - pentru resuscitare. 4. SEROASELE (pleura, pericardul, peritoneul) - se fol. limitat, pt.adm. citostatice sau izotopi radioactivi. 5. CALEA INTRAARTICULAR I INTRASINOVIAL - pentru tratamente locale la nivelul articulaiilor. 6. MDUVA OSOAS - n pediatrie pt. obinerea unor efecte sistemice. 7. CALEA RAHIDIAN - administrarea medicam. la nivelul mduvei spinrii. Se poate realiza intrarahidian, n spaiul subarahnoidian la nivelul vertebrelor L2-L3 (ex. rahianestezia) sau peridural, n jurul rdcinilor nervilor spinali (ex.

anestezia epidural).

32

NCETINIREA ABSORBIEI - scop i mijloace


1. prelungirea efectului local i atenuarea/anihilarea celor generale - prin administrarea concomitent a unei subst. vasoconstrictoare. Ex. anestezicele locale (xilin, articain) se asociaz cu adrenalina. 2. pentru realizarea unei aciuni generale prelungite i obinerea preparatelor retard. pe cale injectabil - fol. solveni macromoleculari, a esterilor sau admin.sub form de sol. uleioase, emulsii sau suspensii, care se absorb lent sau cedeaz lent substanele active (ex.Moldamin -n profilaxia RAA);

pe cale oral - fol. de drajeuri cu nveliuri multiple (duplex, triplex), de spansule,


comprimate tip sandwich sau cu matri inert; pe cale subcutanat - aplicarea sub piele de pelete sau comprimate sterile (de ex. cu hormoni, disulfiram); pe cale cutanat - fol. de plasturi cu absorbie transdermic (de ex. cu nitroglicerin, scopolamin).
33

ELEMENTE DE FARMACOCINETIC GENERAL(CONT.)

II. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR


- se realizeaz dup absorbie i este procesul n care are loc transportul medicamentelor n snge i difuziunea n esuturi, cu repartiia n diferitele compartimente lichidiene ale organismului. Se pot deosebi 3 compartimente sau spaii n care are loc distribuia medicamentelor:

- intravascular (medicamentele se distribuie numai n sistemul vascular;


- extracelular (medicamentele se distribuie n snge i lichidul interstiial; - intracelular (medicamentele se distribuie n toat apa organismului;

34

FACTORII CARE INFLUENEAZ DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR

circulaia sangvin - organele cu o vascularizaie bogat (ficat, muchi, rinichi) capteaz o cantitate mare de substane, spre deosebire de organele slab irigate (oase, piele) care capteaz cantiti reduse de medicamente. permeabilitatea capilar i existena unor bariere fiziologice. Capilarele din ficat sunt foarte permeabile, sngele venind n contact aproape direct cu celulele parenchimatoase; n SNC trecerea din snge n esut se face cu greutate deoarece la acest nivel se afl bariera hemato-encefalic (capilarele sangvine sunt nconjurate de celule gliale cu rol de suport i trofic al neuronilor). Astfel, medicamentele LS pot trece cu uurin n creier, iar difuzibilitatea moleculelor HS este foarte mult limitat; bariera placentar este foarte permeabil pentru medicamente, mai ales nspre termen, acestea distribuindu-se i n organismul fetal, cu apariia unor efecte toxice.

35

raportul dintre solubilitatea n ap i lipide - medicamentele LS ptrund uor n esuturile bogate n lipide (creier, esut adipos). legarea de proteinele plasmatice - fraciunea legat este inactiv, nu se elimin i nu se transform. Numai fraciunea liber este activ farmacodinamic. La nivelul proteinelor plasmatice au loc fenomene de interaciune i concuren cu deplasarea medicamentului legat de pe acest sediu, creterea eficacitii lui i chiar apariia de

efecte toxice. De ex. n cazul administrrii de antiinflamatoare nesteroidiene la bolnavi


aflai sub tratament cu anticoagulante orale sau antidiabetice orale, din cauza legrii puternice de proteinele plasmatice ele deplaseaz de pe acest sediu medicamentele menionate, cu creterea proporiei formei libere i apariia de efecte adverse (hemoragii, respectiv hipoglicemie). legarea de proteinele tisulare poate duce la depozitarea unor medicamente n unele esuturi (ex. tetraciclina se poate acumula n oase). La nivel tisular medicamentele pot constitui adevrate situsuri silenioase, de unde n anumite condiii se pot mobiliza, cu apariia unor efecte toxice locale sau determinnd fenomene de intoxicaie cronic (ex. plumbul).
36

REDISTRIBUIA - este procesul invers distribuiei, cnd medicamentul, dup distribuia primar ntr-un esut, ajunge din nou n snge i de aici se redistribuie n alt esut. Acest fenomen are loc n cazul narcoticelor intravenoase, substane liposolubile, care

sunt captate de creier, organ bine vascularizat, bogat n lipide. i produc efectul rapid,
apoi trec n snge i de aici se redistribuie n esutul adipos. ns, cu toate c efectul farmacodinamic (narcoza) dispare, ele rmn n organism i o nou administrare poate duce la depirea capacitii organismului de a metaboliza i elimina medicamentul. De

aceea, este interzis repetarea administrrii n decurs de 24 de ore!

37

ELEMENTE DE FARMACOCINETIC GENERAL

III.METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA) MEDICAMENTELOR


- o modalitate de detoxifiere prin care organismul transform compuii exogeni, printrun lan de reacii biochimice catalizate enzimatic n compui inactivi, cu o hidrosolubilitate mai accentuat, uor de eliminat. Reaciile de biotransformare pot s aib loc n plasm, n ficat, plmni, rinichi. Principalul organ de metabolizare este ficatul.

38

Consecinele metabolizrii medicamentelor


inactivarea substanei;
activarea biologic a substanei - n acest caz se administreaz un pro-drug (compus inactiv) care n organism se transform ntr-un produs activ terapeutic creterea efectului terapeutic;

obinerea unor metabolii activi din punct de vedere farmacodinamic;


obinerea metaboliilor cu alt efect terapeutic; obinerea metaboliilor toxici ; obinerea de compui toxici - cnd se administreaz un compus inactiv care prin metabolizare duce la compus toxic (ex: parationul)

Reaciile de biotransformare se clasific n 2 categorii: Reacii ale fazei I (nonsintetice) Reacii ale fazei a II-a (de conjugare sau sintez) I.Reaciile fazei I sunt cele n care apar sau sunt puse n eviden grupri funcionale care confer polaritate ridicat compusului respectiv (reacii de oxidare, reducere, hidroliz, reacii mixte).
.

40

II.Reaciile fazei a II-a (de sintez sau conjugare) sunt reacii n care metaboliii primari rezultai n reaciile fazei I sunt conjugai cu diferite substraturi endogene, rezultnd metabolii secundari, intens polari, cu hidrosolubilitate mrit, cu capacitate redus de a traversa membranele biologice, care sunt uor eliminabili. Glucuronoconjugarea Glutationconjugarea - are loc pentru paracetamol. Dar n doze mari se ajunge la epuizarea gruprilor SH libere ale glutationului cu

necroz hepatic.

41

TIPURILE I FAZELE REACIILOR DE BIOTRANSFORMARE A MEDICAMENTELOR

42

Procesul metabolic de la nivel microzomial hepatic poate fi influenat de administrarea concomitent a mai multor substane, n urma unor fenomene de interaciune, care sunt inducia enzimatic i inhibiia enzimatic.
A. INDUCIA ENZIMATIC este un proces metabolic care const n stimularea sintezei unor enzime cu rol n metabolizarea medicamentelor, sub aciunea unei substane

exogene numit inductor enzimatic. Astfel, crete viteza de metabolizare a


medicamentelor, scade concentraia plasmatic a acestora cu reducerea eficacitii terapeutice i necesitatea creterii dozei pentru a obine acelai efect terapeutic. Ex. barbiturice, meprobamatul, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina. -Cnd substana inductoare enzimatic grbete i propria metabolizare ----- autoinducie enzimatic (ex. fenobarbitalul). Fumul de igar i unele hidrocarburi pot produce fenomenul de inducie enzimatic, astfel c la fumtori trebuie ajustat doza unor medicamente (ex. teofilina).
43

B. INHIBIIA ENZIMATIC - este un proces care interfer cu activitatea enzimatic


normal prin inhibarea unor reacii enzimatice, datorit mpiedicrii legrii substratului. Acest proces este un fenomen de sens opus induciei enzimatice. Administrarea concomitent a 2 medicamente care folosesc aceeai cale enzimatic sau care se leag de aceleai situsuri de legare determin apariia unor concentraii plasmatice apropiate de doza toxic, prin inhibarea metabolizrii. Ex. cimetidina, eritromicina, fenilbutazona, cloramfenicolul, ketoconazolul

44

45

46

ELEMENTE DE FARMACOCINETIC GENERAL

IV. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR


Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etap farmacocinetic.

Mecanismele implicate sunt proprii fiecrei ci de eliminare i sunt de fapt cele fiziologice
prin care organismul nltur produii de metabolism. Medicamentele se elimin ca atare sau sub forma metaboliilor rezultai prin biotransformare. Eliminarea se face n principal prin rinichi, ficat, plmni, mucoase, tegumente i secreia lactat.

47

1.Eliminarea medicamentelor prin rinichi se face prin 3 procese: filtrare glomerular, secreie i reabsorbie tubular. a.Filtrarea glomerular - un proces pasiv. Trecerea moleculelor n urina primar este n funcie de cantitatea de plasm filtrat i de proporia moleculelor libere din plasm. b.Secreia tubular - un proces activ realizat prin intermediul unor molecule transportoare specializate -crui. Medicamentele pot intra n competiie pentru secreia tubular, modificndu-i eliminarea (ex. probenecidul scade excreia penicilinei G, ambele molecule acide, cu prelungirea efectului penicilinei G n organism).

48

c.Reabsorbia tubular - un proces pasiv, prin care medicamentele trec din urina primar ctre interstiiu i snge. Substanele neionizate sunt LS i deci difuzibile, astfel se reabsorb; cele ionizate nu difuzeaz i rmn n urin. Prin modificarea pH-ului urinar n aa fel nct substana s ionizeze se poate mpiedica procesul de reabsorbie. Astfel, la pH acid crete disocierea substanelor alcaline cu favorizarea eliminrii, iar alcalinizarea urinii crete disocierea substanelor acide i deci eliminarea acestora. Importan n tratamentul intoxicaiilor acute medicamentoase. n intoxicaiile cu aspirin sau fenobarbital se alcalinizeaz urina cu NaHCO3, iar n intoxicaiile cu alcaloizi se acidifiaz urina cu clorur de amoniu sau vitamina C.

49

2.Ficatul este un organ de excreie prin intermediul secreiei biliare. Medicamentele sau metaboliii acestora folosesc mecanisme transportoare active. Medicamente care se elimin prin bil sunt: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclinele, digitoxina, hormonii steroidieni, tubocurarina. Unele medicamente care formeaz metabolii glucuronoconjugai se elimin prin bil n intestin, iar de aici se reabsorb, realiznd

circuitul entero-hepatic.
3.Plmnul este un organ de excreie n general pentru acele substane care s-au administrat inhalator: anestezicele generale volatile sau gazoase. Viteza eliminrii depinde de debitul ventilator, debitul circulator, diferena de presiune parial a substanei

din snge i aerul alveolar.


4.Mucoasele pot constitui uneori ci de excreie pentru unii halogeni (iod, brom), cu apariia unor fenomene locale inflamatorii (conjunctivit, rinit).

50

5.La nivelul tegumentelor medicamentele se pot excreta prin intermediul secreiei sudorale, seboreice sau la nivelul fanerelor. Sub form dizolvat n secreia sudoral pot determina fenomene iritative i inflamaie local, de ex. bromul se excret astfel i determin acnee bromic. 6.Glanda mamar poate constitui prin secreia lactat o modalitate de excreie a unor medicamente. Medicamentele lipofile pot realiza n lapte concentraii chiar mai mari dect cele plasmatice. Fenomenul prezint importan la sugar, deoarece pot apare consecine toxice. De ex. se excret prin lapte glicozidele antrachinonice i cloramfenicolul, care sunt contraindicate n cursul perioadei de alptare.

51

PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICI

52

Biodisponibilitatea (Bd) reprezint fracia din


doza administrat oral care ajunge n circulaia general. Timpul de njumtire (t1/2) este timpul necesar scderii la jumtate a medicamentului n plasm. concentraiei

Farmacocinetica dozelor multiple

n cazul administrrii repetate a medicamentelor conteaz intervalul de timp dintre doze. Cnd intervalul dintre doze este mai mic dect cel necesar epurrii totale (adic de 4 ori timpul de njumtire), substana se acumuleaz. Cnd cantitatea administrat devine egal cu cea epurat se realizeaz o stare de echilibru sau de platou. n jurul acestui platou se produc fluctuaii dup fiecare

administrare.
La administrri repetate apare riscul intoxicaiei prin cumulare material. Dar exist i situaia cnd se produce o cumulare a efectelor n timp sau alobioza (de ex. la alcoolul etilic).

54

BIBLIOGRAFIE

1.CUCUIET S TG.MURE, 2007

FARMACOLOGIE.

EDITURA

UNIVERSITY

PRESS

FARMACOLOGIE MEDICIN DENTAR

AN UNIV. 2013-2014

- CURS 2 -

ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERAL


Mecanismul de aciune al medicamentelor
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz efectul medicamentului, n urma interaciunii cu structura vie. Ea determin relaiile de cauzalitate dintre

medicament i efectul farmacologic prin stabilirea mecanismului de aciune.


Medicamentele pot aciona la nivelul diferitelor aparate i sisteme, la nivel celular i la nivel molecular. 1.Aciunea medicamentelor la nivelul aparatelor i sistemelor organismului medicamentele pot aciona asupra diferitelor aparate i sisteme efectoare, precum i asupra organismului ntreg ca sistem biologic. Astfel, ele pot aciona asupra sistemului nervos vegetativ, sistemului nervos central, la nivelul autacoizilor, etc.
57

ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERAL

2.Aciunea medicamentelor la nivel celular - majoritatea medicamentelor acioneaz la nivel celular asupra unor structuri biologice int. La nivelul membranei celulare medicamentele pot modifica transportul unor ioni, cu fenomene de depolarizare i excitaie sau hiperpolarizare cu inhibiie; funcia unor mecanisme transportoare specifice (de ex. tonicardiacele inhib ATP-aza Na+/K+-dependent; omeprazolul inhib

pompa protonic H+/K+-ATP-aza). La nivelul organitelor pot aciona unele antibiotice


(cloramfenicol, macrolide) care interfer cu sinteza proteic la nivel ribozomial; corticosteroizii stabilizeaz membrana lizozomal, etc. La nivelul nucleului acioneaz medicamentele anticanceroase, hormonii steroizi.

58

3.Aciunea medicamentelor la nivel molecular - la acest nivel medicamentele pot aciona specific i nespecific.

Mecanismele nespecifice sunt fenomene de tip fizic sau fizico-chimic.


Ex.anestezicele generale produc o modificare a strii coloid-osmotice a membranelor neuronale, cu stabilizare membranar i inhibiie.

Mecanismele specifice se realizeaz atunci cnd medicamentul produce


modificri la nivelul unor structuri biologice sau intervine n procese fiziologice. Ex. influenarea unor procese biochimice: blocarea unor canale ionice (blocanii canalelor de calciu); inhibarea sau stimularea activitii enzimatice (de ex. inhibarea activitii enzimei de conversie a angiotensinei).

59

3.Aciunea medicamentelor la nivel molecular Tot specific este i aciunea la nivelul receptorilor farmacologici sau farmacoreceptorilor.

Acetia sunt macromolecule proteice care au capacitatea de a recunoate i lega specific


molecule mici (mediatori, medicamente), formnd complexe, care comand aciuni biologice. Substanele medicamentoase care stimuleaz receptorii se numesc agoniti, iar cele care blocheaz receptorii se numesc antagoniti.

60

FARMACORECEPTORII

SINTEZ: receptorii - proteine care se sintetizeaz n celule (ribozomi); la nivel nuclear exist gene care comand n celule biosinteza aminoacizilor necesari sintezei receptorilor; se transport la nivelul membranei; se internalizeaz n celule ( nu mai pot fi stimulai de mediator sau agonist!); sunt reciclai - au un ciclu de via.(se desfac, se sintetizeaz din nou).

TRANSPORT i REGLARE A FUNCIONRII:

Mecanisme de reglare

Mecanismul ionic:

stare de echilibru dinamic caracterizat prin modificri n densitatea receptorilor la nivel celular n funcie de concentraia ionilor la nivelul receptorilor (exemplu receptorii opioizi); -prin EXCES CRONIC DE AGONIST ( down regulation reglare descendent SCDEREA numrului de receptori), respectiv prin EXCES CRONIC DE ANTAGONIST ( up regulation reglare ascendent - CRETEREA numrului de receptori);

Mecanismul umoral:

hormonii estrogeni nr. de receptori pentru oxitocin;


hormonii tiroidieni nr. de receptori 1-adrenergici;

TIPURI DE DOZE
Exist mai multe tipuri de doze ce caracterizeaz medicamentele: I. Dozele eficiente (DE) sau dozele terapeutice care provoac efecte

farmacodinamice corespunztoare d.p.v. terapeutic. Doza eficient minim - produce


efect numai la indivizii hipersensibili. Doza maxim tolerat sau doza eficient 100 (DE100) - doza care produce efect la toi indivizii. Doza cea mai semnificativ d.p.v. biologic este doza eficient medie (DE50),care provoac efect n 50% din cazuri. n practica medical se lucreaz cu doze uzuale, care sunt dozele eficiente medii pentru odat i pentru 24 de ore. n FR X sunt prevzute dozele terapeutice maxime, adic acele cantiti care pot fi administrate fr risc de intoxicaie. II. Dozele toxice (DT) sunt acele doze mai mari dect cele terapeutice care determin intoxicaii acute medicamentoase (doz toxic minim, medie i maxim). III. Dozele letale (DL) sunt acele doze care produc moartea animalelor de experien. De ex. DL1, DL5, DL99. Cea mai important este doza letal medie (DL50) - doz care produce moartea a 50% din animalele unui lot de experien.
63

FACTORII CARE INFLUENEAZ RELAIA DOZ-EFECT

Efectul medicamentului, ca rspuns la o anumit doz administrat, poate fi influenat de mai muli factori:

factori dependeni de organism factori dependeni de mediu efectul placebo

64

a) Factorii dependeni de organism


specia - este important n cadrul farmacologiei experimentale, deoarece ntre specii pot exista deosebiri importante privind metabolizarea sau receptivitatea fa de medicament. De asemenea, nu exist o suprapunere perfect ntre sistemele biologice de la om i animal. De ex. iepurele este rezistent la atropin, deoarece deine o enzim care inactiveaz substana, care este ns foarte toxic pentru om. vrsta - poate fi cauza unor modificri ale efectelor datorit unor particulariti farmacocinetice, mai ales la vrstele extreme. Astfel, la sugari i copii mici, masa corporal este mai mic, cantitatea de ap mai mare, sistemele enzimatice sunt imature. De aceea se folosesc anumite formule. Exist formule care iau n calcul vrsta, altele greutatea corporal. Cele mai bune sunt nomogramele, de pe care se pot citi direct dozele n funcie de suprafaa corporal.

65

Formula lui Young : DC =DAx V/(V+12), unde DC este doza la copil, DA este doza la adult, V este vrsta copilului (n ani).

Formula lui Clark: DC = DA x G x F /70, unde G este greutatea copilului n kg, F este factorul de corecie a masei corporale (egal cu 2 dac greutatea este cuprins ntre 10-16 kg; egal cu 1,5 dac greutatea este cuprins ntre 16-36 kg i egal cu 1,25 dac greutatea este cuprins ntre 36-56 kg).
Formula lui Fried (pentru sugari): DS = DA x VS/150, unde VS este vrsta sugarului (n luni). La copii distrofici - se folosete un procent calculat din doza corespunztoare a adultului. (%) CD = 2a + b 12, unde a este vrsta copilului (n ani); b este greutatea copilului (n kg); se adaug 12 dac medicamentele sunt bine suportate de copil (ex. barbituricele) i se scade 12 dac copilul prezint o tolerabilitate sczut la medicament (ex. opioidele). La btrni (peste 65 ani) dozele terapeutice trebuie reduse cu cca 25% fa de adult.

66

starea hormonal - poate uneori modifica relaia doz-efect, deoarece hormonii androgeni cresc metabolizarea hepatic a medicamentelor, iar estrogenii scad metabolizarea medicamentelor. factorii ereditari - unele deficite enzimatice congenitale,determin apariia unor reacii paradoxale dup unele medicamente, ca urmare a alterrii proceselor de metabolizare a medicamentelor (aa numite reacii de idiosincrazie). Ex.deficitul congenital de pseudocolinesteraz, care determin apariia apneei prelungite dup administrarea de suxametoniu. strile patologice -de obicei o funcie dereglat este mai sensibil la aciunea unui medicament. De ex. tonicardiacele nu au efect pe miocardul sntos, dar cresc fora de contracie a miocardului insuficient; antipireticele scad febra, dar nu influeneaz temperatura normal. Insuficiena renal duce la acumularea medicamentelor care se elimin renal.
67

b) Factorii dependeni de mediu


alimentaia poate modifica rspunsul biologic. Astfel, n timpul tratamentului cu
unele antihelmintice nu se consum alimente bogate n grsimi, deoarece este favorizat emulsionarea medicamentelor, cu absorbia sistemic i efecte toxice asupra macroorganismului.

temperatura ambiant poate influena eficacitatea unor medicamente. Ex.


antihipertensivele sunt mai eficiente vara datorit vasodilataiei i transpiraiei intense, cu pierdere marcat de ioni de sodiu, dect iarna cnd exist o vasoconstricie reactiv. bioritmurile (cronobiologia) de ex. administrarea glucocorticoizilor se face dimineaa, cnd i secreia endogen de cortizol este maxim, i astfel se previne instalarea unei atrofii a corticosuprarenalei, printr-un mecanism de contrareglare.

68

c) Efectul placebo
Placebo este un termen din limba latin, care tradus nseamn eu voi place. Reprezint un efect favorabil, de natur psihologic, a unei substane sau procedeu terapeutic, fr a

avea legtur cu proprietile farmacodinamice ale substanei sau procedeului folosit.


n farmacologie prin placebo se nelege efectul unui medicament aparent, lipsit de substan medicamentoas, dar cu form identic cu a unui preparat medicamentos. Se consider c cca 35% din populaie sunt placebo reactivi i un asemenea medicament

aparent poate influena la acest segment din populaie un proces patologic.


Mecanismul - eliberarea de endorfine din nevrax, fenomene de ordin psihologic, autosugestia, experiena trecut, reflexele condiionate. Prezint efect placebo antialgicele, anxioliticele, sedativele. Fenomenele organice severe, ex.metastazele sau osteoporoza nu

sufer influene placebo.


Importan - n cadrul psihoterapiei, permind utilizarea unor doze mai mici din medicamentele active i reducerea reaciilor adverse, precum i n studiile clinice de evaluare a unui nou medicament, cnd trebuie ntotdeauna s existe un lot martor sau

control tratat cu placebo, iar efectul obinut dup placebo se scade din efectul substanei de
cercetat.
69

Interaciuni de ordin farmacocinetic

1.Interaciuni n cursul procesului de absorbie


a) Modificarea de pH a sucurilor gastric i intestinal -un pH acid reduce absorbia medicamentelor alcaline, iar un pH alcalin scade absorbia medicamentelor acide.

b) Combinarea n tubul digestiv -prin formarea de chelai sau complexe greu absorbabile (tetraciclina n combinaie cu metale bivalente sau trivalente);
c) Sindroamele de malabsorbie aprute ca urmare a administrrii unor medicamente. Neomicina prin acest mecanism inhib absorbia fierului, vitaminei B12 i a acidului folic. d) ntrzierea golirii stomacului poate scdea absorbia. f)Scderea motilitii intestinale prin parasimpatolitice, antihistaminice H1. g) Creterea motilitii intestinale prin laxative, metoclopramid i neostigmin scade absorbia medicamentelor mai puin solubile.

70

Interaciuni de ordin farmacocinetic

2. Interaciuni la nivelul procesului de distribuie


a) Modificarea fluxului sangvin hepatic poate avea consecine asupra biodisponibilitii medicamentelor metabolizate puternic de ctre ficat. De exemplu, propranololul scade fluxul hepatic cu reducerea metabolizrii lidocainei.

b) Deplasarea de pe proteinele plasmatice se datoreaz concurenei medicamentelor care se leag intens de acest sediu. De ex., aspirina deplaseaz antidiabeticele orale producnd hipoglicemie, iar sulfamidele antibacteriene deplaseaz anticoagulantele orale, cu apariia hemoragiilor.
c) Deplasarea de pe locurile de legare de la nivelul esuturilor poate determina creterea concentraiei plasmatice a unor medicamente. De exemplu, verapamilul i chinidina pot deplasa digoxina.

71

3. Interaciuni la nivelul procesului de metabolizare

a) Inhibiia enzimatic este realizat de unele medicamente care inhib mai ales enzimele microzomiale oxidative hepatice. De exemplu, cimetidina, fenilbutazona,

unele sulfamide, cloramfenicolul,


ketoconazolul, disulfiramul micoreaz metabolizarea fenitoinei, anticoagulantelor orale, teofilinei, diazepamului i

medazepamului.

72

3. Interaciuni la nivelul procesului de metabolizare


a) Inducia enzimatic

Urmtoarele substane au efect inductor


enzimatic: fenobarbitalul, glutetimida, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina. -Fenobarbitalul crete metabolizarea anticoagulantelor orale, propranololului, BCC, glucocorticoizilor.

- Rifampicina crete metabolizarea


anticoagulantelor orale, estrogenilor, tolbutamidei, teofilinei, beta-blocanilor.

73

Interaciuni de ordin farmacocinetic

4. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare


a) Diureticele cresc eliminarea medicamentelor prin modificarea reabsorbiei tubulare, iar forarea diurezei este o metod de tratament n cursul intoxicaiilor acute medicamentoase.

b) Modificarea pH-ului urinar influeneaz reabsorbia tubular a medicamentelor. Astfel,


alcalinizarea urinii crete eliminarea substanelor acide, iar acidifierea urinii crete eliminarea substanelor alcaline.

c)Competiia pentru transportorii activi (carrier) poate reduce eliminarea unor medicamente. De exemplu, asocierea dintre probenecid i penicilina G este util n practica terapeutic, deoarece acesta inhib procesul de eliminare la nivelul secreiei tubulare a antibioticului i-i prelungete prezena n organism.
74

INTERACIUNI DE ORDIN FARMACODINAMIC

1.Sinergismul const n intensificarea unor efecte farmacodinamice ca urmare a asocierii a dou sau mai multe medicamente

E E A B E A B
Sinergismul aditiv (de sumare) apare atunci cnd efectul asocierii este egal cu suma aritmetic a efectelor pariale. Se produce n urma asocierii medicamentelor cu efecte similare, cu mecanisme de aciune asemntoare. Ex. ntre medicamentele analgezice antipiretice aspirina, paracetamol care intr n compoziia unor preparate de tip antinevralgic (Fasconal P, Codamin P, etc). Avantajul - permite reducerea dozei din fiecare ingredient i astfel scderea incidenei efectelor adverse.

75

E A B E A E B
b) Sinergismul supraaditiv (potenializator) se realizeaz atunci cnd efectul global al combinaiei depete cu mult suma efectelor pariale sau asocierea determin

intensificarea unor efecte care se observ numai la unul din medicamentele asociate. Ex.
la asocierea dintre clorpromazin i anestezice generale se observ intensificarea marcat a efectului narcotic, cu prelungirea duratei i profunzimii narcozei. Aceasta permite folosirea unor doze mai mici de anestezic general cu mai puine riscuri toxice. Alte ex. co-trimoxazol (sulfametoxazol + trimetoprim); peniciline cu spectru larg + inhibitori de beta-lactamaz (amoxicilin + acid clavulanic; ampicilin + sulbactam);

alcool + deprimante centrale

INTERACIUNI DE ORDIN FARMACODINAMIC

2.Antagonismul se produce cnd o substan scade, anuleaz sau chiar inverseaz efectul unei alte substane cu care se asociaz. Tipuri: a) fizico-chimic - se realizeaz prin reacii fizice sau chimice. De ex. neutralizarea unui acid cu o baz; folosirea substanelor chelatoare (EDTA, DMP) care leag metale grele; mpiedicarea absorbiei toxicelor prin folosirea adsorbante (crbunele medicinal).

b) fiziologic - se produce ntre dou medicamente care acioneaz pe aceleai structuri


biologice, dar cu mecanisme de aciune contrare. De ex. administrarea concomitent de parasimpatomimetice cu simpatomimetice sau de central-excitante cu central-deprimante.

77

INTERACIUNI DE ORDIN FARMACODINAMIC

c) farmacologic - se produce la nivelul receptorilor farmacologici. Dup mecanism este

de 2 feluri:
-competitiv - apare cnd cele 2 substane administrate concomitent concureaz pentru ocuparea aceluiai sediu de legare de la nivelul receptorului farmacologic. Este reciproc complet, reversibil i specific. Ex. antagonismul dintre morfin i naloxon.

78

INTERACIUNI DE ORDIN FARMACODINAMIC

-necompetitiv - apare cnd medicamentele acioneaz pe diferite puncte de legare ale aceluiai receptor, fr a intra n competiie sau acioneaz ntr-un alt moment al mecanismului de aciune sau pe receptori diferii. Este ireversibil. Ex. antagonizarea efectului acetilcolinei cu papaverin.

79

INTERACIUNI MEDICAMENTE ALIMENTE, ALCOOL, TUTUN

Calciul din preparatele lactate formeaz cu tetraciclina precipitate insolubile numite chelai care mpiedic absorbia digestiv a antibioticului. Alimentele ce conin vitamina K (salata verde, spanacul, conopida, broccoli, soia, mazrea) pot scdea eficacitatea medicamentelor anticoagulante (trombostop, warfarin). Sucul de grepfruit n cantitate mare incetinete aciunea unei enzime implicat n metabolizarea unor medicamente antialergice (terfenadina, clorfeniramina), antibiotice macrolide (claritromicin, eritromicin), benzodiazepine (diazepam, midazolam), blocani ai canalelor calciului (nifedipin, amlodipin), determinnd creterea toxicitii acestora.

80

INTERACIUNI MEDICAMENTE ALIMENTE, ALCOOL, TUTUN

Carnea fript pe carbuni (grtarul) poate genera unele substane inductoare enzimatice, capabile s favorizeze metabolizarea i eliminarea din organism a medicamentelor antiastmatice.

Alcoolul etilic inhib activitatea penicilinelor (penicilina V, ampicilina, amoxicilina, oxacilina),


iar combinaia alcool-sedative creste timpul de reacie putnd genera accidente de circulaie, de munc. Fumul de igar conine o substan inductoare enzimatic numit benzpiren care poate accelera metabolizarea aminofilinei c scderea eficacitii acesteia, fiind necesare doze mai mari la fumtori.

81

ELEMENTE DE FARMACOTOXICOLOGIE GENERAL


Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei care se ocup cu studiul intoxicaiilor medicamentoase i a reaciilor adverse ale medicamentelor.

INTOXICAIILE ACUTE MEDICAMENTOASE


Intoxicaiile acute medicamentoase reprezint o stare patologic determinat de administrarea accidental sau intenionat a unei doze mari de medicament, mult superioare celei terapeutice. Intoxicaiile cronice fac obiectul toxicomaniilor i a dopajului sportiv. Intoxicaiile acute medicamentoase ocup un loc important n patologia uman. Printre medicamentele incriminate curent n aceste intoxicaii sunt benzodiazepinele,

barbituricele, antidepresivele, neurolepticele. Uneori apar intoxicaii cu diverse


asociaii medicamentoase de deprimante ale sistemului nervos central. Tratamentul intoxicaiilor acute const n msuri nespecifice, care urmresc micorarea cantitii de toxic din organism, tratament simptomatic i susinerea funciilor vitale, respectiv msuri specifice care constau n folosirea medicaiei de tip antidot.
82

a) Msurile nespecifice
1. Micorarea cantitii de toxic n organism se poate realiza prin urmtoarele mijloace: - cnd toxicul a fost ingerat se recomand provocarea vomei prin stimularea mecanic a peretelui posterior al faringelui sau prin administrarea de substane emetizante: pulbere de ipeca, pulbere de mutar n ap sau chiar ingestia de ap cldu. CI: n cazul intoxicaiilor cu substane caustice, excitante centrale precum i la comatoi. - se pot efectua splturi gastrice, justificate pn la cel mult 7 ore de la ingestia toxicului. CI n intoxicaia cu caustice i central-excitante. Se poate folosi i crbunele medicinal sau crbunele activat, care are proprieti adsorbante - antidot universal. Are o suprafa foarte mare, de cca 1000 mp/g, putnd mpiedica absorbia digestiv a unui mare numr de substane cu excepia fierului, litiului, cianurilor, acizilor tari, bazelor puternice, solvenilor organici i agenilor corozivi. - se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu). - pentru creterea eliminrii urinare a toxicului se administreaz manitol sau perfuzie cu furosemid. - pentru substanele acide (aspirin, fenobarbital) eliminarea urinar poate crete prin alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru substanele bazice (amfetamin) se acidifiaz urina cu acid

ascorbic (vitamina C).


- n intoxicaii masive se face dializ, iar uneori exsanghinotransfuzie.
83

2. Susinerea funciilor vitale (circulaia i respiraia) se face n servicii de terapie intensiv prin ventilaie mecanic, masaj cardiac extern, administrare de vasoactive simpatomimetice, oxigenoterapie, cu monitorizarea unor parametri ai funciei circulatorii, respiratorii i a unor reflexe. b.Msurile specifice - constau n administrarea de antidoturi - substane capabile s combat specific fenomenele toxice induse de unele medicamente. Ele pot aciona prin antagonism chimic, funcional sau farmacologic. Nalorfina sau naloxona n intoxicaii cu morfin i alte opioide care deprim centrul respirator. Acetilcistein n intoxicaii cu paracetamol.

84

REACIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE

Reaciile adverse provocate de medicamente sunt fenomene neplcute, duntoare, chiar periculoase, care apar la dozele uzuale de medicamente. Frecvena lor n condiii de spitalizare este de cca 15%. Btrnii, copiii i femeile nsrcinate prezint un risc mai mare. Principalele simptome se situeaz n ordinea descrescnd a frecvenei la nivelul pielii,

tubului digestiv, sistemului nervos central, sngelui, aparatului circulator.

85

TIPURI DE REACII ADVERSE


REACII ADVERSE DE TIP TOXIC REACII ADVERSE ASUPRA REPRODUCERII, DE TIP MUTAGEN, CANCERIGEN REACII ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC I INTOLERANA REACII ADVERSE DE TIP ALERGIC TOLERANA, TAHIFILAXIA, REZISTENA DEPENDENA DOPAJUL MEDICAMENTOS (DOPING)
86

1.REACII ADVERSE DE TIP TOXIC


Sunt dependente de doz i de proprietile farmacodinamice ale medicamentului. Se manifest prin tulburri funcionale sau leziuni la nivelul diferitelor aparate i sisteme. Factorii care determin dozele uzuale de medicament s provoace fenomene toxice depind de individ i de medicament. a)factorii legai de individ - reactivitatea biologic individual (prezint risc indivizii hipersensibili, situai n partea stng a curbei lui Gauss); - insuficiena organelor de epurare (ficat, rinichi); - anumite stri patologice de organ sau metabolice (ex. miocardul bolnav sau hipopotasemia favorizeaz aritmiile);

87

1.REACII ADVERSE DE TIP TOXIC

b) factori legai de medicament - indicele terapeutic mic (ex. citostaticele, aminoglicozidele, digoxinul); - folosirea nejustificat a unor ci de administrare cu risc toxic mare (ex. injectarea intravenoas a adrenalinei, aminofilinei); - scheme de administrare inadecvate; -anumite interaciuni farmacologice (de ex. asocierea anticoagulante orale-aspirin poate duce la hemoragii; asocierea antiinflamatoare nesteroidiene-glucocorticoizi prezint un risc marcat de a genera ulcer gastric.

88

Exemple

-evenimente ischemice trombotice CV i cerebrovasculare: Vioxx retras de pe pia n 2004) -agranulocitoz: metamizol

coxibe (rofecoxib -

-ototoxicitate: la nivel cohlear: kanamicina, amikacina, diuretice de ans; la nivel


vestibular: streptomicina, gentamicina, minociclina - leziuni ale cartilajelor de cretere: ac.nalidixic, fluorochinolone

89

II.A.REACIILE ADVERSE ASUPRA REPRODUCERII


Se refer la potenialul farmacotoxicologic al unor medicamente n urma administrrii lor n cursul perioadei de graviditate. n funcie de diferitele stadii ale reproducerii i dezvoltrii ftului, medicamentele pot

influena:
- gametogeneza: aberaii cromozomiale - blastogeneza (spt.1-3): se spune c n primele 2 spt.acioneaz legea tot sau nimic, producnd fie moartea zigotului, fie nici un efect, nascndu-se un copil normal. -embriogeneza (spt.3-8): fie efect letal cu expulzia embrionului, fie efecte teratogene (dismorfogene) adic malformaii ale unor esuturi i organe, pn la monstruoziti incompatibile cu viaa. n cursul embriogenezei exist o sensibilitate maxim, deoarece organele se afl n faza critic de difereniere.

90

- fetogeneza (spt. 9 - luna 9): medicamentele nu pot produce malformaii (excepie pseudohermafroditism, encefalopatie, retard intrauterin). Agresiunea medicamentoas este

de tip funcional, respectiv de tip toxic similar cu efectele de tip toxic de la adult, corelnduse cu doza i cu durata expunerii. - perioada prenatal i obstetrical (travaliu): suferine ale ftului cu consecine grave sau accidente obstetricale: natere prematur, ntrzierea travaliului, perturbarea funciilor la nou-nscut (nchiderea prematur a canalului arterial, risc de sngerare neonatal), afectarea toxic a nou-nscutului prin supradozarea acut a unor substane folosite ca analgezice obstetricale sau sindrom de abstinen la nou-nscut dup administarea ndelungat n trim.III de psihotrope, benzodiazepine, morfinomimetice.

91

FDA a elaborat un sistem de clasificare a riscului utilizrii medicamentelor n sarcin.


Medicamentele sunt mprite n 5 categorii: A, B, C, D, X n care riscul potenial crete progresiv. Categoria A: Se pot utiliza fr restricii n sarcin. Categoria B: Se pot utiliza n sarcin. Categoria C: Se pot utiliza n sarcin numai dup analiza beneficiu-risc: riscul pentru ft trebuie s fie mai mic dect beneficiul pentru mam. Categoria D: Prezint contraindicaie relativ. Categoria X: Prezint contraindicaie absolut la femeia gravid i femeia fertil n partea a 2-a a ciclului.

92

MEDICAMENTE ABSOLUT CONTRAINDICATE LA GRAVIDE DATORIT POTENIALULUI TERATOGEN


CITOSTATICELE - opresc nmulirea celular; produc malformaii cranio-faciale i ale membrelor, anomalii cerebrale cu afectarea inteligenei i vorbirii.
SUBSTANELE HORMONALE I ANTIHORMONALE - steroizii anabolizani produc masculinizarea ftului de sex feminin, estrogenii feminizarea ftului de sex masculin; contraceptivele orale au risc de pseudohermafroditism feminin i azoospermie la ftul masculin. MEDICAMENTELE CU ACIUNE PE SNC: antiepilepticele (ac.valproic are riscul cel mai mare - spina bifida, hidrocefalie; carbamazepina - spina bifida, defecte cranio-faciale, hipoplazia falangelor terminale i a unghiilor, fenitoina - fisuri palatine, malformaii cardiace, ale degetelor, retard postural i mental); antidepresivele triciclice: malformaii ale membrelor, diazepamul: malformaii cranio-faciale. ANTICOAGULANTELE ORALE - produc malformaii cranio-faciale, ale sistemului nervos central. Se nlocuiesc cu heparin. ANTIDIABETICELE ORALE - produc malformaii grave. Se nlocuiesc cu insulin. ANTIHIPERTENSIVE IECA I ANTAGONITI AT-1 (trim 2 i 3); malformaii craniene, ale tubilor renali. DERIVAII VIT.A, RETINOIZI ANTIACNEICI: malformaii CV, SNC (hidrocefalie), craniofaciale. 93

MEDICAMENTE CONTRAINDICATE LA GRAVIDE DATORIT POTENIALULUI FETOTOXIC

1.Medicamente cu aciune pe SNC: opioide, morfin (deprimare respiratorie, sindrom de abstinen la n-n); benzodiazepine tip diazepam (sedare, letargie, sindrom de sevraj, detres respiratorie neonatal). 2.AINS (indometacin) - B primul trimestru i D ultimul trimestru: efecte toxice cardiopulmonare de staz (nchiderea prematur a canalului arterial) 3.Salicilai, ASA: hemoragii n doze mari 4.Antitiroidiene: gu, distiroidie 10. AB i CT: cloramfenicol-sdr.cenuiu, tetraciclin- dentiie anormal, colorat n galben, aminoglicozide - surditate congenital, fluorochinolone - artropatii, sulfonamide - icter nuclear, anemie hemolitic.

94

II.B.REACIILE ADVERSE DE TIP MUTAGEN


Reprezint apariia de mutaii genetice n celulele germinative (ovule,

spermatozoizi) i transmiterea lor la descendeni. Pot duce la modificri permanente ale genotipului, care dup multe generaii

determin alterarea fenotipului.


Substanele care determin efecte mutagene sunt: citostaticele, imunosupresivele, unele antiepileptice, medicamentele antifungice, fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele organofosforice.

95

II. C.REACIILE ADVERSE DE TIP CANCERIGEN


Constau n iniierea sau promovarea procesului neoplazic, fenomen care se poate realiza n perioade foarte lungi de timp (latena pn la 30 de ani) Apar n urma mutaiilor produse la nivelul celulelor somatice. Substanele mai des incriminate sunt citostaticele (n special agenii alchilani), gudroanele, nitrozaminele. Alte exemple: --Cancer de sn i endometru: terapie estrogenic de substituie

-Tumori diverse: vit.B12 (favorizeaz evoluia prin stimularea sintezei de ADN)


-Efect cancerigen pe roztoare: astemizol, loratadina, ondansetron, metronidazol.

96

3.REACIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZIC

Sunt provocate de deficiene enzimatice congenitale, care determin o capacitate redus de a metaboliza medicamentele. Ele au urmtoarele caracteristici: sunt nnscute, caracterizeaz o grup de populaie, sunt independente de doz. Exemple: la bolnavii cu deficit de pseudocolinesteraz administrarea de suxametoniu duce la apnee prelungit; polimorfismul acetiltransferazelor; hemoliza acut prin deficit de G-6-fosfat-dehidrogenaz

n cazul intoleranei nu se cunoate mecanismul de producere (ex. intolerana la aspirin).

97

4.REACIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC


Reaciile alergice induse medicamentos sunt efecte nocive care apar la persoane susceptibile chiar la doze mici, farmacodinamic inactive de medicamente. Frecvena - cca 10% din totalul reaciilor adverse. Ele se produc prin intervenia unor mecanisme imune, dup o sensibilizare prealabil. Riscul cel mai marcat de sensibilizare apare dup aplicare local.

Alergia este specific pentru o anumit substan chimic, dar poate cuprinde i compui
nrudii structural (alergie ncruciat). Pe lng medicamentele propriu-zise, pot fi incriminate ca alergene i diferite impuriti sau substane auxiliare coninute n formele farmaceutice.

98

Aparin reaciilor imediate.

REACIILE ALERGICE DE TIP I SAU ANAFILACTIC

Sunt provocate de cuplarea antigenului, care este medicamentul cu imunoglobulinele Ig E, care acoper suprafaa mastocitelor, producndu-se degranularea mastocitar (creterea permeabilitii capilare cu edeme: labial, palpebral, glotic; vasodilataie cu scderea TA, spasm al musculaturii netede bronice; erupii cutanate urticariforme, pruriginoase). Manifestarea supraacut este ocul anafilactic: dispnee marcat, chiar sufocare prin edem glotic i spasm bronic, prbuirea TA, urticarie. Produc reacii alergice de tip anafilactic: penicilinele, cefalosporinele, anestezicele locale (procaina, xilina). Alte medicamente produc reacii anafilactoide, cu eliberare direct de histamin i alte autacoide, fr o sensibilizare prealabil i intervenia mecanismelor imune: morfina i.v., tubocurarina, dextranii. Un tip particular de reacie anafilactoid este cea provocat de AINS: asfixie prin spasm broniolar, edem laringian i/sau colaps. Reacia este ncruciat pentru

medicamentele aparinnd acestei grupe.

99

REACIILE ALERGICE DE TIP II SAU CITOTOXIC

Se datoreaz formrii de anticorpi de tip Ig G i Ig M, direcionai mpotriva unor constitueni tisulari, devenii antigenici n urma contactului cu substana medicamentoas. Astfel, apare liza sau distrugerea esutului respectiv. Ex. anemie hemolitic produs de primachin, purpura trombocitopenic produs de chinidin, granulocitopenia indus de sulfamide, antitiroidiene. Un tip special sunt reaciile citotoxice autoimune, cu formare de anticorpi fa de antigeni nativi de pe suprafaa unor celule, sub influena unor medicamente (anemia hemolitic produs de metildopa sau lupus eritematos diseminat dup sulfasalazin, chinidin.

100

REACIILE ALERGICE DE TIP III SAU PRIN COMPLEXE IMUNE

Se datoreaz formrii de combinaii complexe ntre antigen i anticorp, care se fixeaz de membranele bazale i vase mici, este activat complementul i apar fenomene

inflamatorii: boala serului (febr, urticarie, adenopatie, artralgii), edem Quincke, tumefieri
articulare, nefrit, vasculite. Medicamente incriminate: penicilinele, sulfamidele. O form sever de vasculit imun este sindromul Stevens Johnson, cauzat de sulfamide, peniciline, fenitoin, barbiturice.

101

REACIILE ALERGICE DE TIP IV SAU MEDIATE CELULAR (NTRZIATE)

Se realizeaz prin intervenia limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfokine la contactul cu antigenul, apoi apar infiltrate cu neutrofile i macrofage.

Se produc fenomene inflamatorii n jurul vaselor, mai ales cutanat.


Ex. dermatita de contact dup neomicin i fotosensibilizarea produs de tetraciclin.

102

5. TOLERANA, TAHIFILAXIA, REZISTENA


Sunt reacii adverse caracterizate printr-o reducere a eficacitii medicamentelor. a) Tolerana reprezint diminuarea progresiv a eficacitii medicamentului n urma

administrrii repetate, meninerea efectului necesitnd creterea dozei. Mecanismul de


producere e cel mai frecvent farmacocinetic (ex. prin inducie enzimatic - la fenobarbital) sau farmacodinamic, prin scderea sensibilitii neuronilor. b) Tahifilaxia este un tip particular de toleran care se instaleaz acut n urma administrrii repetate de medicamente la intervale scurte de timp. Se caracterizeaz prin instalare rapid, reversibilitate dup ntreruperea tratamentului, durat scurt. Mecanismul: epuizarea stocurilor unor ageni fiziologici responsabili de efectul medicamentului (ex.efedrin, nitrai) sau desensibilizarea - down-regulation (n cazul beta2-stimulatoarelor folosite n astmul bronic). c) Rezistena este o scdere a sensibilitii microorganismelor la antibiotice i chimioterapice, medicamentul nemaiproducnd efect antiinfecios.
103

6. DEPENDENA
Apare n urma consumului excesiv de medicament fr justificare terapeutic. Este o stare de intoxicaie cronic a organismului, caracterizat prin necesitatea imperioas de a folosi un anumit medicament. Are urmtoarele caracteristici: Dependena psihic - este dorina invincibil de ordin psihologic de a administra

medicamentul, datorit euforiei pe care acesta o produce.


Dependena fizic - este necesitatea de a continua folosirea medicamentului pentru a evita tulburrile grave ce apar la ntreruperea administrrii lui. Persoana va lua medicamentul, de data aceasta, nu datorit dependenei psihice, ci pentru a evita apariia sindromului de abstinen sau a sevrajului. Acesta este caracteristic pentru fiecare substan. La cteva ore dup oprirea administrrii medicamentului apar fenomene clinice zgomotoase, care reprezint de fapt o imagine n oglind a

efectelor

medicamentului

respectiv:

anxietate,

disforie,

cscat,

hipersecreie

lacrimal, salivar, agitaie, insomnie, dureri musculare, polipnee, tahicardie, hipertensiune arterial, crampe abdominale, vom, diaree, frisoane cu piloerecie, sudoraie excesiv, deshidratare, colaps.
104

Tolerana - este diminuarea progresiv a efectului la repetarea administrrii, respectiv necesitatea creterii dozei pentru a obine efectul scontat. Aceasta apare mai ales pentru fenomenele de ordin subiectiv i mai puin pentru cele periferice. Mecanismele toleranei pot fi de tip farmacocinetic (prin inducie enzimatic) sau farmacodinamic (scderea reactivitii neuronilor i intervenia unor mecanisme adaptative de sens contrar). Intoxicaia cronic - duce la o degradare fizic, psihic, scderea rezistenei la infecii, infecii intercurente cu virusul hepatitei B, HIV. Pericolul social (psihotoxicitatea) - persoana prezint tulburri de comportament,

uneori cu caracter psihotic, recurge la acte antisociale (tlhrie, crim), pentru a-i
procura medicamentul respectiv.

105

Clasificarea dependenei: - major (eufomanie, narcomanie, addicie, toxicomanie) - apare dup stupefiante. - minor (obinuin, habituaie, acutuman) - apare dup laxative.

opioidele (morfin, petidin, fentanyl, heroin); cocaina; amfetaminele (amfetamina, ecstasy); halucinogenele (LSD25, marijuana, haiul); barbituricele + alcool; benzodiazepinele + alcool; solvenii organici (aurolac); nicotina alcoolul etilic

Substanele care determin dependena major:

106

BIBLIOGRAFIE

1.CUCUIET S TG.MURE, 2007

FARMACOLOGIE.

EDITURA

UNIVERSITY

PRESS

2.CRISTEA AN FARMACIE CLINIC, VOL.I, ED.MEDICAL BUCURETI, 2006


3.VARI CE, DOGARU MT MEDICAMENTELE, ALPTAREA.ED.UNIVERSITY PRESS TG.MURE, 2007 SARCINA I

FARMACOLOGIE MEDICINA DENTAR - CURS 3 -

AN UNIV. 2013-2014

FARMACOLOGIA SPECIAL MEDICATIA SNV

MEDICAIA VEGETATIV I NEUROMUSCULAR

n cadrul sistemului nervos vegetativ (parasimpatic i simpatic) funcioneaz doi mediatori: acetilcolina i noradrenalina.

Medicaia SNV se clasific astfel n colinergic i adrenergic.


Medicaia colinergic cuprinde parasimpatomimeticele, parasimpatoliticele, substanele cu aciune ganglionar i curarizantele. Medicaia adrenergic cuprinde simpatomimeticele i simpatoliticele.

110

MEDICAIA VEGETATIV I NEUROMUSCULAR


MEDICAIA COLINERGIC
Receptorii colinergici sunt de 2 tipuri: muscarinici i nicotinici. Receptorii muscarinici sunt de mai multe tipuri (M1...M4). Localizarea lor este la nivelul glandelor exocrine, musculaturii netede viscerale cu excepia sfincterelor, muchiului circular al irisului, aparatului ciliar, cordului, vaselor, sistemului nervos central.

Receptorii nicotinici (N1, N2) se gsesc la nivelul ganglionilor vegetativi


parasimpatici i simpatici, medulosuprarenalei, glomusului carotidian, motorii i sistemului nervos central.
111

plcii

MEDICAIA COLINERGIC
I.PARASIMPATOMIMETICELE
I. PARASIMPATOMIMETICELE - sunt substane care reproduc efectele stimulrii sistemului nervos vegetativ parasimpatic. Efecte: stimularea secreiei glandelor exocrine (mresc secreia salivar, lacrimal, sudoral,

gastric, intestinal, pancreatic, bronic).


stimularea contraciei musculaturii netede viscerale (a tubului digestiv, aparatului genito-urinar i a arborelui bronic), cu excepia sfincterelor. la nivelul ochiului determin contracia musculaturii circulare a irisului cu mioz,

contract muchiul ciliar, se lrgesc spaiile Fontana, care dreneaz umoarea apoas
spre canalul Schlemm i astfel scade presiunea intraocular. la nivelul cordului deprim toate funciile (contractilitatea, frecvena, conducerea), iar la nivelul vaselor determin vasodilataie cu scderea presiunii arteriale.

la nivelul SNC produc greuri, vrsturi, nelinite, iar n doze mari convulsii
epileptiforme.
112

Indicaiile terapeutice:
ileus paralitic,

parez vezical,
atonie gastrointestinal; xerostomie, sindrom Sjogren; glaucom;

intoxicaii cu parasimpatolitice (ca antidot).

Contraindicaii:
astm bronic, ulcer gastric, boli cardiace, ileus mecanic. Clasificarea parasimpatomimeticelor: a.parasimpatomimetice directe b.parasimpatomimetice indirecte
113

a) Parasimpatomimeticele directe
Acioneaz direct asupra receptorilor muscarinici. Sunt active i n condiii de denervare. 1.Carbaminoilcolina (Miostat) are aciune mai intens i de durat mai lung dect acetilcolina. Se folosete ca antiglaucomatos. 2.Betanecol (Urecholine) se folosete n atoniile intestinale sau vezicale postoperatorii. 3.Pilocarpina este un alcaloid extras din frunzele arborelui Pilocarpus jaborandi din America de Sud. Are un efect mai pronunat la nivelul glandelor exocrine. Se folosete n glaucom sub form de unguent sau colir 2%, dar i injectabil pentru stimularea secreiilor exocrine sau ca antidot n intoxicaia cu parasimpatolitice.

114

b) Parasimpatomimeticele indirecte (anticolinesterazice)


Sunt substane care nu acioneaz direct pe receptori, ci produc inhibarea
acetilcolinesterazei, enzima care inactiveaz acetilcolina, astfel c se ajunge la o acumulare a acesteia n fanta sinaptic. Nu acioneaz n condiii de denervare. Unele substane inhib reversibil acetilcolinesteraza (ACE), iar altele ireversibil. 1.Fizostigmina (ezerina) este un alcaloid toxic extras din Physostigma venenosum. Inhib reversibil ACE. Este foarte liposolubil, ptrunde n SNC, determinnd efecte toxice. Se utilizeaz aproape exclusiv local sub form de colir 0,2-0,5% n glaucom.

Parenteral se poate administra n intoxicaia acut cu atropin.

115

2.Neostigmina (Miostin) este un compus de sintez, hidrosolubil care traverseaz greu membranele, fiind mai puin toxic dect fizostigmina. Este un inhibitor reversibil al ACE. Are efectele generale ale PSM, dar prezint o aciune particular la nivelul receptorilor N2 din placa motorie, folosindu-se n miastenia gravis i ca antidot n supradozare de

curarizante antidepolarizante. Doza este de 0,5 -2,5 mg pe cale parenteral i 15-30 mg


pe cale oral. 3.Piridostigmina (Kalymin) se folosete n miastenia gravis. Are efect de durat mai lung dect neostigmina.

116

4.Anticolinesterazicele utilizate n boala Alzheimer - sunt compui reversibili care cresc cantitatea de acetilcolin din creier. Tacrina (Cognex), donezepilul (Aricept) i rivastigmina (Exelon) mbuntesc funcia cognitiv, ntrzie evoluia bolii, amelioreaz starea bolnavilor. 5.Compuii organofosforici sunt inhibitori ireversibili ai acetilcolinesterazei. Se folosesc

n tratamentul glaucomului rezistent la alte medicamente, ca insecticide i substane


toxice de lupt. Paraoxon (Mintacol) se folosete n glaucom, o pictur pe zi. Diizopropilfluorofosfat (Fluostigmin) se indic tot n glaucom, o pictur pe sptmn. Parationul (Verde de Paris), metilparationul, malationul se utilizeaz ca insecticide. Trilonii (sarin, tabun, soman) sunt gaze toxice de lupt.
117

INTOXICAIA CU COMPUI ORGANOFOSFORICI

Toi compuii organofosforici prezint o liposolubilitate marcat, putndu-se absorbi i


prin tegumente intacte, mucoase sau inhalator. Intoxicaia acut este deosebit de periculoas, putnd duce la moarte dac nu se intervine n cel mai scurt timp (cca 6 ore). Se manifest prin criza colinergic, deoarece fiind inhibat ireversibil acetilcolinesteraza se produce o acumulare masiv de acetilcolin n toate sinapsele colinergice. Astfel, cresc abundent toate secreiile exocrine cu sialoree, lcrimare, hipersecreie bronic, vom, defecaie, transpiraii, se produc spasme ale musculaturii netede viscerale cu bronhospasm, colici, vasodilataie, prbuirea tensiunii arteriale, se produc fibrilaii i fasciculaii musculare, apar fenomene centrale tremurturi, convulsii epileptiforme, com. Moartea se produce prin paralizia respiraiei.

118

TRATAMENTUL INTOXICAIEI CU COMPUI ORGANOFOSFORICI

Tratamentul se face prin administrarea unui reactivator de colinesteraz (n primele 6 ore de la producerea intoxicaiei) obidoxim (Toxogonin) 4-8 mg/kgc i.v.; atropin n doze foarte mari: 2-4 mg odat, repetat la 1,5-4 ore; oxigen, anticonvulsivante (diazepam); medicaie pentru susinerea circulaiei i respiraiei.

119

II.PARASIMPATOLITICELE

Parasimpatoliticele sunt medicamente care mpiedic efectele stimulrii sistemului nervos parasimpatic i ale parasimpatomimeticelor la nivelul receptorilor muscarinici.

Se clasific n substane naturale, semisintetice i sintetice.


a.Parasimpatoliticele naturale sunt atropina i scopolamina, alcaloizi din frunzele de Atropa Belladona (mtrguna), Hyosciamus niger (mselaria) i Datura stamonium (laur, ciumfaie). Atropina este principalul alcaloid din Atropa Belladonna.

120

Efectele atropinei:
la nivelul glandelor exocrine are efect antisecretor
la nivelul musculaturii netede viscerale are efect antispastic neurotrop la nivelul ochiului produce relaxarea muchiului circular al irisului cu midriaz i paralizia acomodrii, afectnd vederea de aproape; de asemenea crete presiunea intraocular. Efectul este de lung durat (cca 6-7 zile). la nivelul cordului are efect dezinhibitor n condiiile unei inervaii vagale crescute (produce stimularea contractilitii, creterea frecvenei i mbuntirea conducerii

atrioventriculare). Produce i vasodilataie (n doze mari).


la nivelul SNC are efect antigreos-antivomitiv, antiparkinsonian i de stimulare a centrului respirator bulbar.
121

Indicaiile terapeutice ale atropinei:


n sialoree; n tuberculoz pentru combaterea transpiraiilor profuze n chirurgia oro-maxilo-facial; n boala ulceroas; n colici (abdominal, bilar, renal);

n astmul bronic;
ca premedicaie n anestezia general; n resuscitare; n boala Parkinson;

n rul de micare (kinetoze);


n asociere cu deprimante ale centrului respirator (morfin, hidromorfon); n intoxicaia cu compui organofosforici; sub form de colir n irite, iridociclite i pentru examenul fundului de ochi.
122

Contraindicaiile atropinei:
prostat.

n ileus paralitic, n glaucom, n adenom de

Doza: 0,5 -1 mg odat, maximum 4 mg pe zi. Numai n intoxicaia cu compui


organofosforici se pot da doze foarte mari. Intoxicaia acut cu atropin, care face parte din categoria substanelor toxice (Venena), apare frecvent n mediul rural unde copii mici, nesupravegheai, consum

fructele frumos colorate de mtrgun.


Tabloul clinic seamn foarte mult ce cel al bolilor infecto-contagioase ale copilriei (scarlatin, rujeol, rubeol). Semnele periferice sunt: roea cutanat, erupii, febr, chiar hiperpirexie, disfonie, disfagie (datorit mucoaselor foarte uscate), diagnosticul diferenial fcndu-l midriaza extrem. Copiii mai prezint semne centrale: confuzie, agitaie, delir, convulsii, stare comatoas. Tratamentul vizeaz combaterea hipertermiei (mpachetri reci, antitermice), tratamentul

convulsiilor, iar ca antidot se poate injecta intravenos fizostigmina, dar cu foarte mult
precauie.
123

Scopolamina se gsete mai ales n Datura stramonium. Are n general aceleai efecte cu atropina, dar predomin cele centrale, producnd chiar o deprimare a sistemului nervos central, manifestat prin sedare accentuat, somn fr vise. Se indic n boala Parkinson, kinetoze, premedicaie n anestezia general i n turbare. Se

poate administra subcutanat sau sub form de plasture (Scopoderm TTS).


Un preparat tipizat care conine alcaloizii totali din Atropa Belladonna este Foladon.

124

b) Parasimpatoliticele semisintetice se obin pornind fie de la atropin, fie


de la scopolamin.

1.Homatropina se folosete ca midriatic, avnd o durat de 24 de ore.


2.Bromura de ipratropiu (Atrovent) are efect bronhodilatator. Se administreaz inhalator n crizele de astm bronic, efectele secundare fiind minime, deoarece nu se absoarbe aproape de loc n circulaia general. 3.Bromura de butilscopolamoniu (Scobutil, Buscopan) are proprieti antispastice marcate, mai puin antisecretoare. Nu are efectul sedativ al scopolaminei, deoarece nu ptrunde n SNC. Se indic n colic abdominal, biliar, renal, dismenoree. Poate produce ca efecte adverse hipotensiune arterial i tahicardie. Doza este de 10-20 mg odat, oral, parenteral sau intrarectal. Exist un preparat combinat cu metamizolul, numit Scobutil compus, care are i efect antialgic i antispastic mai puternic. 4.Tropicamida (Mydrum) este folosit pentru refractometrie i examenul fundului de ochi,

avnd o durat de aciune de cca 6 ore.


125

c) Parasimpatoliticele sintetice se obin pe cale industrial, neavnd nici o


legtur structural cu atropina sau scopolamina. 1.Propantelina (Neopepulsan) are efect marcat antisecretor, fiind utilizat n tratamentul gastritei hiperacide i a bolii ulceroase. 2.Oxifenoniul are efect antisecretor gastric i antispastic la nivelul cilor biliare.

3.Pirenzepina (Gastrozepin) este un antisecretor mai selectiv la nivel gastric, avnd


astfel mai puine efecte adverse. Se d de 2 ori pe zi. 4.Alte parasimpatolitice: Trihexifenidil (Romparkin) i biperiden (Akineton) sunt anticolinergice cu efect

central folosite n boala Parkinson.


Flavoxatul (Urispas) i oxibutinina (Driptane) se folosesc n urologie, ca antispastice n incontinena urinar.

126

III.SUBSTANELE CU ACIUNE GANGLIONAR

Sunt substane care acioneaz la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici i parasimpatici. Nicotina acioneaz bifazic (iniial stimuleaz, apoi blocheaz receptorii nicotinici), iar ganglioplegicele produc blocarea ganglionilor vegetativi. Nicotina -un alcaloid lichid extras din frunzele de tutun Nicotiana tabacum. Este o substan liposolubil care se poate absorbi rapid prin mucoase, piele intact i pe cale inhalatorie. Prezint importan toxicologic datorit obiceiului fumatului. Iniial ea stimuleaz receptorii

nicotinici, iar la doze mari i blocheaz. Prima dat sunt stimulai ganglionii vegetativi
parasimpatici cu creterea secreiilor (salivar, gastric), grea, creterea peristaltismului intestinal, vasodilataie, hipotensiune arterial. Apoi sunt stimulai ganglionii vegetativi simpatici cu descrcare de catecolamine, tahicardie, vasoconstricie i creterea TA, efecte metabolice (hiperglicemie, lipoliz). Apoi, este stimulat MSR cu descrcare mai puternic de catecolamine i creterea TA. Prin stimularea receptorilor din glomusul carotidian apare hiperventilaie.
127

n doze mari stimuleaz receptorii de la nivelul plcii motorii cu fibrilaii i fasciculaii musculare. n doze foarte mari stimularea receptorilor din SNC produce convulsii epileptiforme. Moartea apare prin paralizia centrului respirator. Intoxicaia cronic sau tabagismul se manifest prin toleran, dependen fizic.

Dependena produs de fumat este foarte puternic.


Fumatul crete incidena bolilor cardiovasculare, a bolilor tromboembolice, a bronhopneumopatiei obstructive cronice i a cancerului bronhopulmonar (n fumul

de igar exist foarte multe substane cancerigene, gudroane, benzpiren, etc).


Tratamentul se face prin terapie de substituie cu nicotin sub form de plasture sau gum de mestecat (Nicorette), psihoterapie, administrarea unui antidepresiv numit bupropion (Zyban) sau a vareniclinei (Chantix, Champix) care reduce dorina de a fuma, diminu efectele plcute generate de fumat.

Ganglioplegicele

sunt substane care blocheaz ganglionii vegetativi simpatici i

parasimpatici, producnd o adevrat denervare chimic a organelor interne. Astfel se produce constipaie, atonie vezical, retenie urinar, xerostomie, reducerea transpiraiei,

scderea tensiunii arteriale, cu imposibilitatea reglrii acesteia n cmp gravitaional


(colaps ortostatic). Se utilizeaz limitat pentru obinerea unei hipotensiuni arteriale controlate n intervenii chirurgicale foarte sngernde (pe tiroid) sau n urgene hipertensive. Reprezentani: trimetafan (Arfonad), azametoniu, hexametoniu, mecamilamina.

129

IV.CURARIZANTELE

Curarizantele sau relaxantele musculaturii scheletice sunt substane care interfer cu

funcia de neurotransmitor a acetilcolinei la nivelul jonciunii neuromusculare,


producnd relaxarea sau n doz mare paralizia musculaturii striate. Se indic n anesteziologie pentru completarea relaxrii musculaturii scheletice, n ortopedie pentru reducerea fracturilor i luxaiilor, n tetanos, n intoxicaie cu stricnin sau n psihiatrie, n cadrul terapiei electroconvulsivante. Se clasific n 2 categorii (n funcie de structur i mecanismul de aciune):

curarizante antidepolarizante curarizante depolarizante

130

a) Curarizantele antidepolarizante au o molecul voluminoas, fiind numite


pahicurare. Ele se fixeaz pe receptorii N2 din placa motorie i i blocheaz, nepermind
aciunea acetilcolinei. i produc aciunea ntr-o anumit succesiune, grupele musculare fiind afectate n sens descendent. Prima dat sunt cuprini muchii extrinseci ai globilor ocular cu apariia

diplopiei, apoi apare o ptoz palpebral, mimic inexpresiv, cderea capului, afectarea
muchilor membrelor superioare, apoi inferioare. n doze mari sunt paralizai muchi abdominali, intercostali i diafragmul. Antidotul n caz de supradozare este neostigmina (Miostin), un parasimpatomimetic indirect, inhibitor de acetilcolinesteraz. Ca urmare, se acumuleaz acetilcolin, care deplaseaz moleculele de curarizant. Medicamentele care acioneaz sinergic cu aceste curarizante sunt anestezicele

generale inhalatorii (permit scderea dozei acestora) i aminoglicozidele (nu se asociaz


datorit riscului paraliziei muchilor respiratori). Curarizantele se administreaz numai intravenos, de ctre personal calificat (medici anesteziti).
131

1.Tubocurarina este un alcaloid obinut din curara, un amestec de mai muli alcaloizi extras din plante din America de Sud, din genul Chondodendron. Curara era folosit de btinaii din America de Sud ca otrav pentru sgei, pentru paralizia vnatului. Efectul ei se produce n 1 minut, este maxim n 5 minute i dureaz cca 30 minute. Se

administreaz n doz de 0,15 mg/kgc n perfuzie. Poate produce bronhospasm i


hipotensiune arterial prin eliberare de histamin. 2.Galamina (Flaxedil) este un compus sintetic cu durat de 20-30 minute. Poate produce tahicardie i hipertensiune arterial. 3.Pancuroniul (Pavulon) are aciune de 60 minute. Poate produce tahicardie. 4.Vecuroniu (Norcuron) are durat de aciune de 30 minute. Ali compui: atracurium (Tracrium, mivacurium (Mivacron).

132

b) Curarizantele depolarizante

sau leptocurarele au o molecul mai subire,

gracil, acioneaz diferit de antidepolarizante. Iniial produc stimularea receptorilor N2, dar apoi este mpiedicat repolarizarea i se instaleaz paralizia muchilor scheletici. Datorit acestui mod de aciune pot produce febr muscular.

Efectul lor nu se produce ntr-o anumit succesiune, iar n caz de supradozare nu se pot
antagoniza cu neostigmin. Suxametoniul (Myorelaxin, Lysthenon) se folosete pentru facilitarea intubaiei traheale sau pentru reducerea fracturilor. Are o durat de aciune scurt (4-5 min). Poate produce

apnee prelungit la indivizii cu deficit de pseudocolinesteraz, enzima care inactiveaz


suxametoniul. Mai poate determina hipertermie malign n caz de asociere cu anestezice generale halogenate.

133

MEDICAIA ADRENERGIC
Receptorii adrenergici sunt de 2 tipuri: alfa i beta.
Receptorii alfa se mpart n alfa-1, situai la nivelul vaselor, n muchiul radiar al irisului, capsula splenic, sfincterele tubului digestiv i al vezicii urinare, musculatura neted intestinal, i alfa-2, situai n vase i sistemul nervos central. Receptorii beta se clasific n beta-1, aflai la nivelul cordului, esutului adipos i beta-2, n vase, musculatura neted bronic, detrusorul vezicii urinare i miometru. Medicamentele aparinnd acestei grupe sunt:

I.simpatomimeticele II.simpatoliticele

134

I.SIMPATOMIMETICELE

Simpatomimeticele sunt medicamente care reproduc efectele stimulrii sistemului


nervos vegetativ simpatic. n funcie de receptorii pe care acioneaz se clasific n urmtoarele clase: a. alfa i beta stimulatoare b. predominant alfa-stimulatoare c. predominant beta-stimulatoare

135

a) Simpatomimeticele alfa i beta-stimulatoare

1.Adrenalina (epinefrina) se gsete sub form de soluie 1, ambalat n fiole


brune. Este o substan foarte instabil; sub aciunea aerului i a luminii se oxideaz ntrun compus de culoare crmizie, numit adrenocrom, cu efect psihotoxic. Are un efect de durat scurt, t1/2 fiind de cca 2,5 minute. Efecte farmacodinamice: la nivelul cordului - crete contractilitatea, frecvena cardiac, conducerea atrioventricular i excitabilitatea (beta-1). la nivelul vaselor - vasoconstricie puternic la nivelul viscerelor, rinichiului, pielii (alfa-1), dar vasodilataie la nivelul vaselor din muchi, ficat i coronare (beta-2). La doze mari crete att valoarea sistolic a TA (prin aciunea asupra cordului de cretere a

forei de contracie), ct i valoarea diastolic (prin efectul vasoconstrictor).

136

la nivelul musculaturii netede - bronhodilataie, relaxarea uterului gravid (tocoliz), relaxarea detrusorului vezicii urinare, relaxarea musculaturii intestinului (beta-2), dar

contracia sfincterelor (alfa-1). Mai contract muchii radiari ai irisului, cu midriaz activ,
capsula splenic i muchii piloerectori (zbrlirea prului) (alfa -1). efecte asupra metabolismului - stimuleaz glicogenoliza, creterea concentraiei de acizi grai liberi n snge (efecte beta-1). Crete termogeneza.

la nivelul musculaturii scheletice - tremor, creterea vitezei i forei de contracie a


muchilor striai (efecte beta-2); efecte endocrine - creterea secreiei de ACTH i cortizol; efecte central-nervoase - alert, excitaie, anxietate.

137

Indicaii terapeutice:

n stop cardiac - 0,1-0,2 mg (sol. diluat 1:10000) i.v. sau pe sonda endotraheal;
n oc anafilactic - 0,5 mg s.c.; n starea de ru astmatic (status astmaticus) 0,5 mg s.c.; n asociere cu anestezice locale pentru prelungirea efectului lor local i mpiedicarea efectului lor general (conc. de 1/200000-1/20000); ca decongestionant al mucoaselor n aplicaii locale; ca hemostatic n hemoragii mici, epistaxis, hemoroizi;

n glaucom (colir).
Reacii adverse: anxietate, agitaie, paloare, ameeli, cefalee, palpitaii, extrasistole ventriculare, fibrilaie ventricular, hipertensiune arterial cu edem pulmonar acut sau hemoragie cerebral. Contraindicaii: cardiopatie ischemic, hipertiroidie, hipertensiune arterial, asocierea cu beta-blocani neselectivi (risc de HTA sever i hemoragie cerebral), celelalte forme de oc.
138

2.Etilefrina (Thomasin) stimuleaz cordul, crete moderat tensiunea arterial, dar are o durat de aciune mai lung dect adrenalina. Se indic n stri de hipotensiune arterial

cronic.
3.Efedrina este un alcaloid din Ephedra. Are toate efectele adrenalinei, dar mai blnde i de durat mai lung. Are i un puternic efect de trezire. Se indic n hipotensiunea arterial cronic, pentru prevenirea crizelor de bronhospasm, n alergii, pentru decongestionarea mucoaselor n rinite sau conjunctivite, n enurezisul nocturn (produce un somn mai superficial iar prin aciunea la nivelul vezicii urinare crete capacitatea de contenie a acesteia). Doza este de 20-50 mg odat, iar local concentraia este de 1-3%.

Dup administrare de doze mari, la intervale scurte dezvolt tahifilaxie (o form de


toleran). Este contraindicat n HTA, hipertiroidie.

139

b) Simpatomimetice predominant alfa-stimulatoare


1.Noradrenalina acioneaz predominant pe receptorii alfa, dar poate aciona i pe receptorii beta-1. Ca medicament - sub forma preparatului levarterenol bitartrat (Norartrinal). Produce o vasoconstricie n toate ariile vasculare, cu creterea TA. Se

indic n oc cu hipotensiune arterial, (dar n ocul hipovolemic trebuie mai nti refcut
volemia). Se d exclusiv sub form de perfuzie, n funcie de valorile TA. Efecte adverse: cefalee, HTA, edem pulmonar acut, hemoragie cerebral. Dac soluia ajunge paravenos se poate produce necroz local, foarte dureroas. 2.Fenilefrina are aciune vasoconstrictoare. Nu acioneaz pe receptorii beta. 3.Nafazolina se indic n rinite (Rinofug, Bixtonim) i conjunctivite (Proculin). Nu se folosete la copii mici (sub 3 ani) deoarece se poate absorbi sistemic i poate produce apnee reflex. Dup aplicare prelungit poate produce tulburri trofice (rinit atrofic). 5.Oximetazolina i 6.xilometazolina (Olynth) sunt vasoconstrictoare cu aciune prelungit, folosite ca decongestionate nazale. Nu produc tahifilaxie. 7.Tetrazolina (Visine) se folosete n conjunctivite sub form de colir.
140

c) Simpatomimetice predominant beta-stimulatoare

Simpatomimeticele predominant beta-stimulatoare se clasific n 3 subgrupe: c1. beta-stimulatoare neselective c2. beta-2 stimulatoare selective c3. beta-1 stimulatoare selective

141

c1) Beta-stimulatoare neselective

Beta-stimulatoarele neselective acioneaz att pe receptorii beta-1 ct i pe cei beta-2. 1.Izoprenalina sau izoproterenol este un compus de sintez. Pentru efectele pe receptorii beta-1 se indic n oc cardiogen i bloc atrioventricular de gradul III, cu sindrom Adam Stokes. Pentru efectele pe receptorii beta-2 se indic n crizele de astm bronic sub form de comprimate sublinguale (Bronhodilatin) sau aerosoli. Este

contraindicat la astmaticii cu cardiopatie ischemic, deoarece stimuleaz cordul, precum


i la hipertensivi. 2.Orciprenalina (Astmopent) este asemntoare izoprenalinei, dar are efecte mai blnde. Se indic n astmul bronic sub form de spray. Poate produce tahicardie, aritmii.

142

c2) Beta2-stimulatoare selective


Beta2 -stimulatoarele selective au efect bronhodilatator i tocolitic. Se indic n crizele de astm bronic i n iminena de avort sau natere prematur. Produc tremor muscular.

Salbutamol - se folosete n special n astmul bronic, durata de aciune este de 4-6 ore.
n doze mari poate stimula i cordul. Doza este de 4-8 mg de 3-4 ori pe zi. Terbutalina (Bricanyl) sub form de aerosoli, comprimate i fiole. Se poate injecta i n starea de ru astmatic.

Fenoterol (Berotec) are durat de aciune de 6-8 ore.


Salmeterol (Serevent) are durat de aciune mai lung, se administreaz la 12 ore. Se poate da i pentru profilaxia crizelor astmatice. Pirbuterol are durat scurt de aciune. Se folosete n astmul bronic. Formoterolul este asemntor salmeterolului, fiind folosit pentru tratamentul de fond al astmului bronic. Ritodrina se folosete ca tocolitic.
143

c3) Beta1-stimulatoare selective (cardioselective)


Beta1-stimulatoarele selective au efect asupra receptorilor beta-1 din cord. Dopamina este o substan natural. Acioneaz pe receptorii beta-1 din cord, dar i pe receptori specifici, numii receptori dopaminergici. Se administreaz exclusiv parenteral n perfuzie. Se folosete n oc cardiogen, mai ales la bolnavii oligurici, insuficien cardiac congestiv sever. Efectul variaz n funcie de doz. Astfel, n doz mic (1,5-10 microg/kgc/min) stimuleaz receptorii beta-1 din cord, crescnd fora de contracie a miocardului i receptorii dopaminergici de la nivel renal cu vasodilataie la acest nivel, creterea filtrrii glomerulare i a diurezei, efect favorabil n condiii de oc (cardiogen). n doz mai mare (peste 15 microg/kgc/min) produce stimularea receptorilor alfa-1 cu

vasoconstricie i creterea tensiunii arteriale.


Dobutamina (Dobutrex) acioneaz mai selectiv pe receptorii beta-1 din cord. Se folosete n insuficiena cardiac din infarctul miocardic acut sau n insuficiena cardiac congestiv. Ibopamina crete contractilitatea miocardic i fluxul renal. Se poate administra oral i parenteral.
144

II.SIMPATOLITICELE

Sunt medicamente care inhib efectele stimulrii simpaticului sau ale simpatomimeticelor. Se clasific n 3 grupe: a.alfa-blocante

b. beta-blocante
c. neurosimpatolitice

145

a.Simpatoliticele alfa-blocante

Sunt substane care mpiedic efectele alfa ale stimulrii simpaticului i ale simpatomimeticelor. Exist 2 grupe: compui sintetici i alcaloizi din ergot. I.Compuii sintetici pot s acioneze prin blocarea ambelor tipuri de receptori alfa sau selectiv numai pe receptorii alfa-1. 1.Fenoxibenzamina produce o blocare ireversibil a receptorilor alfa. Determin o

vasodilataie arteriolar, care determin o tahicardie reflex. Se folosete n tratamentul


feocromocitomului n asociere cu beta-blocante. 2.Fentolamina (Regitin) produce vasodilataie, tahicardie reflex. Se folosete n feocromocitom.

146

3.Tolazolina este un vasodilatator care se indic n tulburri de circulaie periferic, sindrom Raynaud. Reacii adverse: creterea secreiilor i motilitii intestinale, tahicardie

reflex. Este contraindicat n ulcer, colit, la coronarieni.


4.Prazosin (Minipress) este un alfa-1 blocant selectiv, care produce vasodilataie, cu scderea TA, dar fr a declana tahicardie reflex. Are efecte favorabile asupra lipidogramei, determinnd creterea HDL i scderea trigliceridelor i a LDL. Se folosete n forme avansate de HTA i n insuficiena cardiac congestiv. Poate produce hipotensiune arterial, de aceea se dau iniial doze mici, seara la culcare, n poziie culcat. Doza este de 0,5-1 mg la nceput, crescnd treptat pn la 10 mg/zi. 5.Doxazosin (Cardura) se folosete n hipetrofia benign de prostat i HTA.

147

II.Alcaloizii din ergot


Secara cornut (Claviceps purpureea) este o ciuperc ce paraziteaz secara i alte
graminee. Ea sintetizeaz o serie de amine biogene i alcaloizi. Alcaloizii au urmtoarele aciuni: simpatolitic; asupra sistemului nervos central (stimulare vagal, deprimarea centrilor vasomotori), asupra musculaturii netede vasculare i uterului (efect stimulator).

1.Ergotamina n doze mici contract musculatura neted, provocnd vasoconstricie. Se indic n migren datorit vasoconstriciei cerebrale cu sau fr cofein (Cofedol). Se mai folosete n distonii neurovegetative, asociat cu alcaloizi din Belladonna n preparatul Distonocalm.

Poate produce HTA, vasoconstricie marcat cu tulburri ischemice periferice, gangrena


extremitilor (n doze mari), colici, avort i ruptur de uter dac se administreaz n sarcin. Dihidroergotamina (Cornhidral) este un derivat semisintetic ce se indic n migren, dar i pentru efect venotonic la bolnavii cu varice i n hipotensiunea arterial cronic.

149

2.Ergotoxina este un amestec de 3 alcaloizi: ergocristina, ergocornina i ergocriptina. Prin hidrogenarea moleculei sunt accentuate proprietile alfa-blocante i scad cele

miotonice. Se obine astfel dihidroergotoxina (Ergoceps, Santamin), care produce


vasodilataie. De asemenea, amelioreaz oxigenarea cerebral i metabolismul neuronal. Se indic n ateroscleroz cerebral, tulburri de memorie, atenie i comportament la vrstnici, postaccident vascular cerebral, profilaxia migrenei. Se

administreaz n cure, frecvent sub form de soluie pentru uz intern, la nceput 3x5 pic pe
zi, se crete zilnic doza cu o pictur per administrare, pn la 3x20-40 pic pe zi, n funcie de valorile tensiunii arteriale. Apoi se fac pauze de 10 zile i se poate relua. 3.Ergometrina (Ergomet) are proprieti uterotonice, contractnd miometrul, i nchiznd sinusurile venoase de la acest nivel. Se folosete ca hemostatic uterin postpartum, precum i n meno- i metroragii.

150

b.Simpatoliticele beta-blocante
Simpatoliticele beta-blocante sunt substane care blocheaz competitiv receptorii betaadrenergici, mpiedicnd efectele de tip beta ale stimulrii simpaticului i ale

simpatomimeticelor. Pot fi beta-blocante neselective i selective (acioneaz numai pe


receptorii beta-1). Efectele farmacologice : - la nivelul cordului - deprim toate funciile: scad contractilitatea, reduc debitul cardiac, reduc frecvena cardiac, ncetinesc conducerea atrioventricular, scad excitabilitatea. - la nivelul vaselor - iniial pot produce o oarecare vasoconstricie. -asupra musculaturii netede viscerale - constricie (bronhospasm, contracia miometrului).

- efecte metabolice- inhib lipoliza i parial glicogenoliza hepatic. La diabetici cresc riscul
de hipoglicemie datorit mascrii tahicardiei i altor semne provocate de hipoglicemie. Utilizate timp ndelungat duc la modificarea lipidogramei, n sensul creterii fraciuniilor aterogene VLDL i LDL.

- efecte central nevoase - anxiolitic, reduc emoiile, combat tremorul.

151

Indicaii terapeutice:
n hipertensiunea arterial, mai ales la tineri; n cardiopatia ischemic medicaie de fond prentru prevenirea crizelor de angin pectoral sau dup infarct miocardic pentru scderea riscului de recidiv i prelungirea duratei de via; n aritmii, mai ales supraventriculare; n insuficiena cardiac uoar i medie;

n feocromocitom (mpreun cu alfa-blocante);


n hipertiroidie; n migren pentru prevenirea crizei; n tremor senil;

n glaucom;
pentru prevenirea rupturilor varicelor esofagiene la pacienii cu ciroz hepatic i hipertensiune portal; n atacul de panic i pentru controlul emoiilor la oratori i muzicieni; ca adjuvante n tratamentul manifestrilor din sindromul de abstinen la alcool.
152

Contraindicaii:
insuficien cardiac netratat,

bloc atrioventricular,
bradicardie marcat, astm bronic (cei neselectivi), sarcin (cei neselectivi) boli vasculospastice. Se administreaz cu precauie la diabetici, bolnavi cu BPOC (bronhopneumopatie obstructiv cronic).

ntreruperea brusc a tratamentului cu beta-blocani poate provoca fenomene foarte


periculoase: crize de angin pectoral, infarct miocardic acut, aritmii sau moarte subit (rebound).

153

A.Beta-blocani neselectivi
Propranololul este o substan foarte liposolubil, absorbit aproape complet dup

administrare oral. Dar se metabolizeaz puternic la primul pasaj hepatic. Intravenos se


poate injecta lent sub control ECG. Pindololul are i activitate simpatomimetic intrinsec, scade mai puin frecvena Oxprenololul se folosete n HTA, scade mai puin frecvena cardiac. Timololul se folosete sub form de colir n galucom. Nadololul are durat lung de aciune. cardiac. Se folosete n HTA, cardiopatie ischemic i aritmii.

Carvedilolul (Dilatrend) are i aciune alfa-1 blocant. Se folosete n HTA i


Labetalolul are i aciune alfa-1 blocant; se indic n HTA.

insuficiena cardiac (doze mai mici).

154

B. Beta-blocanii selectivi
Atenololul (Tenormin) este un compus hidrosolubil care nu ptrunde n creier. Se
administreaz n doz unic de 50-100 mg pe zi Metoprololul (Betaloc-zok) se folosete n HTA n doz de 100-200 mg pe zi n 1-2 prize. Bisoprololul (Concor) se d odat pe zi n doz de 5-10 mg pe zi. Esmololul are durat foarte scurt de aciune (t1/2 de 8 minute). Nebivololul are i activitate simpatomimetic; se folosete n HTA. Betaxololul se utilizeaz local n glaucom i sistemic n HTA.

155

c.Neurosimpatoliticele
Sunt medicamente care nu acioneaz pe receptori, ci interfer cu sinteza, stocarea i

eliberarea de catecolamine.
Reserpina - alcaloid, golete stocurile de catecolamine n neuronii adrenergici centrali i periferici. Produce o scdere a tonusului simpatic, cu vasodilataie, scderea debitului cardiac, TA. Efectul se dezvolt lent i se menine mult timp dup ntreruperea administrrii. Se folosete n forme grave, avansate de HTA. Se poate asocia cu vasodilatatoare directe i diuretice n tratamentul HTA (preparate combinate Hipazin, Neocristepin, Brinerdin). Efecte adverse: depresie, ulcer, congestie nazal, disfuncii

sexuale.
Metildopa (Dopegyt) se transform n mediatori fali i stimuleaz unele formaiuni nervoase centrale care controleaz inhibitor sistemul nervos simpatic. Produce vasodilataie, scderea TA, a debitului cardiac. Se folosete n forme avansate de HTA,

hipertensiunea de sarcin i a bolnavilor cu insuficien renal cronic. Doza 250


mg odat, 1 g pe zi. Efecte adverse: anemie hemolitic, sindrom lupic, afectare hepatic.
156

Clonidina - compus foarte liposolubil, care ptrunde n creier i produce stimularea formaiunilor centrale care controleaz inhibitor simpaticul (receptorii alfa-2) cu scderea marcat a tonusului simpatic, debitului cardiac, vasodilataie cu scderea TA. Se folosete n forme avansate de HTA, migren (profilaxia crizelor), tratamentul sindromului de abstinen la opioide, alcool i tutun, durerea din neuropatia diabetic. n doz mare poate produce vasoconstricie prin stimularea i a receptorilor alfa1.Tratamentul nu se oprete brusc, deoarece poate apare rebound. Efecte adverse: sedare, depresie, disfuncii sexuale.

157

BIBLIOGRAFIE

1.CUCUIET S TG.MURE, 2007

FARMACOLOGIE.

EDITURA

UNIVERSITY

PRESS

FARMACOLOGIE MEDICIN DENTAR - CURS 4 -

AN UNIV. 2013-2014

MEDICAIA APARATULUI CARDIOVASCULAR

1.MEDICAIA INSUFICIENEI CARDIACE

Insuficiena cardiac

apare cnd inima nu poate asigura tuturor

organelor un aport de snge conform necesarului, ceea ce duce la apariia fatigabilitii, dispneei sau edemelor. Insuficiena cardiac congestiv poate fi rezultatul final aproape al oricrei afeciuni cardiace. Cele mai frecvente cauze

sunt afeciunile coronariene (infarct miocardic acut, complicaii ale infarctului,


ischemia cronic), afeciunile valvulare, hipertensiunea arterial, cardiomiopatiile. Alte cauze mai rare sunt afeciuni cardiace congenitale, tumori cardiace, afeciuni ale pericardului, infecii sau hipertensiunea pulmonar.

161

Simptomul cardinal al IC - dispneea cu formele ei (de efort, ortopneea, paroxistic nocturn sau n repaus). Alte simptome: fatigabilitate, durere n hipocondrul drept i epigastru, nicturie, simptome cerebrale (confuzie, tulburri de memorie, insomnie, cefalee, anxietate, delirium, etc).

La examenul fizic - raluri pulmonare bazale, edeme cardiace,


cardiomegalie, galopul protodiastolic (zgomotul 3), hepatomegalie de staz, distensia venelor jugulare, caexie cardiac.

162

CLASIFICAREA NYHA A IC
Clasificarea NYHA, propus de New York Heart Association, cuprinde patru clase i este des folosit n practic i n studiile clinice: clasa I: fr limitarea activitii. Activitatea fizic uzual nu determin apariia fatigabilitii, a dispneei sau a palpitaiilor.

clasa II: limitarea uoar a activitii fizice. Aceti pacieni nu


prezint simptome n repaus. Activitatea fizic uzual determin apariia fatigabilitii, a dispneei, a palpitaiilor sau a anginei.

clasa III: limitare marcat a activitii fizice. Dei pacientul este


asimptomatic n repaus, o activitate fizic sub cea uzual determin apariia fatigabilitii, a dispneei, a palpitaiilor sau a anginei.

clasa IV: simptomatic n repaus.


163

MECANISMELE FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE N IC


n IC apar mecanisme compensatorii pentru creterea debitului cardiac: mecanismul Frank-Starling - creterea presarcinii ajut la susinerea funciei miocardice. activarea sistemului simpatic - eliberarea de NA ce crete

contractilitatea miocardului, crete frecvena cardiac i


menine tensiunea arterial prin creterea rezistenei vasculare.

164

activarea sistemului renin - angiotensin aldosteron:


scderea debitului cardiac determin scderea fluxului sanguin renal cu eliberare consecutiv de renin i sintez crescut de angiotensin II (cu creterea RVP) i aldosteron (retenie de sodiu i ap) cu creterea volemiei i a presarcinii. hipertrofie miocardic adaptativ (crete masa esutului contractil); hipertrofie anormale)
165

miocardic

maladaptativ

sau

remodelarea

miocardic (proliferarea esutului conjunctiv sau celule miocardice

Obiectivele :
Pe termen scurt ale tratamentului insuficienei cardiace sunt:
corectarea tulburrilor hemodinamice, ameliorarea simptomatologiei mbuntirea calitii vieii bolnavului.

Pe termen lung se urmrete :


ntrzierea apariiei i progresiei disfunciei ventriculare prelungirea vieii bolnavului.

166

Tratamentul insuficienei cardiace cuprinde: tratamentul bolii de baz; prevenirea i tratamentul factorilor precipitani; controlul strii de insuficien cardiac congestiv, care

se poate realiza prin:


tratament nefarmacologic - msuri generale (educarea pacienilor i a familiei, ntreruperea fumatului, dieta hiposodat, scderea ponderal la cei supraponderali) sau transplantul cardiac. tratament farmacologic.
167

n tratamentul farmacologic modern al insuficienei cardiace se folosesc urmtorii compui: I.Medicamente inotrop pozitive (digitalice i nedigitalice): stimuleaz fora de contracie i amelioreaz deficitul de pomp cardiac II.Compui care scad presarcina: nitraii organici, diureticele III.Vasodilatatoare: inhibitorii enzimei de conversie i blocanii receptorilor AT-1

ai angiotensinei; dihidralazina
IV.Beta-blocanii adrenergici: reduc frecvena cardiac, remodelarea i reaciile adverse date de cantitile mari de catecolamine

168

TONICARDIACELE
Tonicardiacele sau cardiotonicele sunt substane care cresc fora i viteza contraciei miocardice, mresc randamentul cardiac, combat decompensarea cardiac. Reprezint cele mai importante medicamente pentru corectarea tulburrilor hemodinamice prin deficit de pomp cardiac, n special n insuficiena cardiac.

Majoritatea medicamentelor din grupa tonicardiacelor sunt de origine vegetal,


avnd structur glicozidic. Primele medicamente au fost frunzele de Digitalis purpurea, care la sfritul secolului XVIII (1785) au fost studiate de Withering (Scoia). Principalele medicamente din aceast clas se obin din frunzele de Digitalis purpurea i Digitalis lanata, numindu-se de aceea i digitalice. Principiile active responsabile de efectul farmacodinamic se numesc glicozide.
169

Efectele farmacodinamice
Principala aciune const n stimularea contraciei miocardice - aciune inotrop pozitiv. Acest efect se exercit direct asupra fibrei musculare, mai ales n cazul cordului hipodinamic. Se amelioreaz randamentul energetic al cordului, scade consumul de oxigen miocardic. Efectul cronotrop negativ, adic scderea frecvenei cardiace, se datoreaz predominant creterii tonusului vagal. Hemodinamic, acest efect este important.

Sistola decurge mai repede, ciclul cardiac va fi mai lung, diastola se


prelungete, de asemenea perioada de umplere a ventriculilor, cordul va putea arunca n circulaie cantiti mai mari de snge.

Efectul dromotrop negativ, adic ncetinirea conducerii la nivelul nodului


atrioventricular i n fasciculul His se datoreaz n parte stimulrii vagale.
170

Efectul batmotrop pozitiv (creterea excitabilitii miocardice) este de ordin toxic. Apar aritmii heterotope, extrasistole bigeminate, trigeminate. Efectul tonotrop pozitiv este discutabil. Dimensiunile cordului scad n urma medicaiei tonicardiace. Aceasta se datoreaz creterii forei contractile (efect inotrop pozitiv) mai degrab. n caz de intoxicaie se produce o relaxare incomplet a cordului i chiar oprirea lui n contractur sistolic.

Mecanismul de aciune al tonicardiacelor


mrind disponibilul de ioni de calciu n celulele miocardice.

- la nivel

intracelular se constat un sinergism al tonicardiacelor cu ionii de calciu, ele

171

Tabloul clinic al supradozrii.


Indicele terapeutic al tonicardiacelor este mic. Dozele terapeutice sunt apropiate de cele toxice. O doz care la un anumit bolnav este terapeutic, la altul produce

fenomene de supradozare. Fenomenele se pot clasifica n 3 mari sindroame:

Sindromul digestiv

- se caracterizeaz prin inapeten, grea, vom,

semne care apar precoce i se datoreaz excitrii centrului vomei. Mai apar colici

abdominale, consecina pierderilor de potasiu, diaree.

Sindromul central-nervos Sindromul cardiovascular

- ameeli, stare de confuzie, cefalee,

adinamie, discromatopsie (halou verde n jurul obiectelor, scntei n cmpul vizual). - se caracterizeaz prin bradicardie

accentuat (sub 60), tulburri de conducere atrioventriculare (bloc atrioventricular), aritmii, extrasistole bigeminate, trigeminate, tahicardie ventricular ce poate evolua spre fibrilaie ventricular.
172

Tratamentul supradozrii:

n cazuri uoare se oprete

medicaia, iar n cele grave se administreaz atropin pentru combaterea vagotoniei, antiaritmice: fenitoin, xilin, aspartat de potasiu i magneziu (Aspacardin) pentru corectarea hipopotasemiei, chelatoare de calciu

(edetamina, acid edetic) pentru scderea calcemiei, anticorpi antidigitalici.

173

Indicaiile terapeutice:

insuficiena cardiac congestiv, eventual n asociere cu diuretice i la cardiaci nedecompensai, profilactic, n condiii de suprasolicitare: natere, n unele tahiaritmii supraventriculare: fibrilaie atrial, pe care o transform n

vasodilatatoare;

intervenii chirurgicale, febr ridicat;

bradiaritmie, hemodinamic mai avantajoas pentru cord, de asemenea n flutter atrial pe care-l transform n fibrilaie atrial;

n edemul pulmonar acut

174

Contraindicaiile:

supradozarea; hiperexcitabilitatea ventricular (risc de

aritmii); cardiomiopatia obstructiv (prin creterea tonusului ngreuneaz golirea ventricolului); pericardita constrictiv; asocierea cu sruri de calciu i simpatomimetice. POSOLOGIA n decompensarea cardiac administrarea ncepe cu aa numita doz de atac, care se poate continua timp de 3-5 zile pentru preparatele cu aciune lent i durabil sau doar 1-2 zile pentru preparatele cu aciune rapid, realiznd

digitalizarea adic atingerea dozei de saturaie, dup care se continu cu


administrarea dozei de ntreinere, adic nlocuirea cantitii eliminate zilnic.

175

n funcie de proprietile fizico-chimice ale glicozidelor medie.

tonicardiacele se

clasific n 2 grupe: cu aciune lent i durabil; cu aciune rapid i durat

a.Tonicardiace cu aciune lent i durabil


Digitoxina (Digitalin) soluie 1 (1 ml=1 mg=50 picturi). Doza de atac: 0,3-0,4 mg/zi , 3-5 zile; Doza de saturaie: 1,5 mg; Doza de ntreinere: 0,10,15 mg/zi. Digitalis sau Digitalis purpureea folium pulvis titrati - comprimate cu 0,1 g din pulberea titrat din frunzele de degeel rou. Acetildigitoxina (Nidacil)

176

b. Tonicardiace cu aciune rapid i durat medie


Digoxinul, cel mai frecvent utilizat preparat, se gsete condiionat sub form de fiole, comprimate i picturi pentru uz intern. Se administreaz intravenos n urgene (insuficien ventricular stng, tahiaritmii supraventriculare). Digoxina are o biodisponibilitate de 60-80% dup administrare oral. Se leag cca 20% de proteinele plasmatice. Efectul apare repede, dup injectare intravenoas n 15-20. Rata epurrii zilnice este de 20-25%, t1/2 este de 36 ore, persistena

efectului este de 5-6 zile.

Se elimin

sub form nemetabolizat, astfel n

insuficiena renal cronic poate duce la intoxicaii. Posologia: D.atac: 0,5 - 1 mg/zi; D.satur.: 2 mg parenteral/2,5 mg oral; D.ntre.: 0,25 - 0,5 mg/zi.

Lanatozid C se folosete mai ales oral.


Deslanozid se gsete sub form de fiole.
177

2.STIMULATOARELE RITMULUI I CONTRACTILITII MIOCARDICE


O serie de medicamente stimulante ale contraciei miocardice inotrop pozitive au caracteristici farmacodinamice i mecanism de aciune diferite de cele ale digitalicelor. Pe lng efectul inotrop pozitiv au i efect cronotrop i dromotrop pozitiv. Se folosesc n anumite forme acute de insuficien cardiac n anumite tulburri de conducere i bradicardii excesive.

a.Simpatomimeticele

- stimuleaz contracia miocardului i cresc

frecvena btilor inimii, cu mrirea debitului cardiac. Adrenalina, este indicat n caz de resuscitare cardiac, cnd se injecteaz intravenos lent cu pruden n doz de 0,5 mg (la nevoie intracardiac 0,1-0,2 mg). Izoprenalina, beta stimulator neselectiv, este indicat n unele forme de oc cu debit cardiac sczut, n sincopa cardiac, n bradicardii excesive, n caz de bloc atrioventricular complet cu sindrom Adam Stokes.
178

Dopamina este un medicament important care a luat locul izoprenalinei n ocul

cardiogen. n doze mici acioneaz pe receptorii beta-1 din cord, stimulnd contractilitatea
i ducnd la creterea debitului cardiac. De asemenea, stimuleaz receptorii dopaminergici din teritoriul splanhnic i renal, producnd vasodilataie, ameliornd circulaia renal, meninnd filtrarea chiar n condiii de oc. n doze mari efectul se extinde asupra receptorilor alfa, producnd o descrcare de noradrenalin din stocuri, cu creterea tonusului vascular, vasoconstricie periferic i creterea tensiunii arteriale. Prin reglarea vitezei de perfuzie se modific i caracterul efectului. Este un medicament deosebit de util n oc cardiogen, cnd debitul cardiac scade brusc. Dobutamina este un derivat sintetic de dopamin, cu aciune beta1-stimulant electiv. Crete contractilitatea miocardului, provoac tahicardie moderat, favorizeaz conducerea atrioventricular, mrete uor presiunea arterial. Este indicat n cazuri selecionate de insuficien ventricular stng -prin infarct miocardic, la coronarieni. Efedrina se poate folosi uneori, dar predomin efectul vascular, fiind utilizat la bolnavi cu hipotensiune arterial.
179

b. Metilxantinele - teofilina, teobromina. Se folosete mai ales


aminofilina (Miofilin). Stimuleaz slab miocardul, crete circulaia coronarian, dar i mai mult stimuleaz cronotropismul, mrind consumul de oxigen la inimii. La periferie produce vasodilataie, cu scderea rezistenei periferice ce contracareaz creterea debitului cardiac. La doze mari tensiunea arterial poate s scad. Se utilizeaz n stri de insuficien ventricular stng cu dispnee paroxistic nocturn, n cardiomiopatii nedecompensate prin creterea irigaiei sangvine a miocardului. Doza este de 5-6 mg/kgc oral 100-300 mg, i.v. foarte lent 200 500 mg. Provoac iritaie gastric, stri de excitaie, insomnie, la copii chiar convulsii epileptiforme. Injectarea intravenoas impune mult pruden, deoarece au fost semnalate aritmii severe, colaps, chiar moarte subit.

180

c.Glucagonul

- este hormonul pancreatic hiperglicemiant, cu structur peptidic.

Stimuleaz contracia miocardului i mrete frecvena cardiac, crescnd debitul cardiac. Se introduce n perfuzie intravenoas, fiind folosit n ocul cardiogen prin infarct.

Poate provoca grea i vom.

d. Amrinona i milrinona

- au efect inotrop pozitiv intens, cu creterea

debitului cardiac, a frecvenei cardiace, vasodilataie periferic. Se indic n insuficiena cardiac congestiv sever, cazuri refractare la digitalice asociate cu diuretice i vasodilatatoare, dar i n insuficien cardiac acut consecutiv chirurgiei cardiace. Se pot administra oral sau n perfuzie intravenoas. Au aciune proaritmogen.

e.Parasimpatoliticele

se

folosesc

pentru

ameliorarea

tulburrilor

funcionale de conducere, respectiv n bradicardii de origine vagal. Atropina se folosete n prenarcoz pentru inhibarea reflexelor cardioinhibitorii, n caz de vagotonie

marcat.
181

ALTE MEDICAMENTE FOLOSITE N ICC


Inhibitorii enzimei de conversie receptorilor AT-1 ai angiotensinei i blocanii

1.INHIBITORII ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI (IECA)


IECA sunt considerai ca tratamentul de prim intenie al IC de orice severitate,

inclusiv disfuncia asimptomatic a VS.


Efectul benefic se explic nu printr-o aciune direct asupra inimii slbite, ci prin antagonizarea neuroumorale. vasoconstriciei periferice excesive datorat activrii

182

IECA blocheaz competitiv transformarea Agt I n Agt II, scznd concentraia plasmatic i

tisular a Agt II. Mai inhib i degradarea BK, a crei concentraie crete, producnd
vasodilataie. Determin vasodilataie predominant arteriolar cu reducerea postsarcinii, dar nu apare o activare simpatic reflex.

Reduc i presarcina.
Mai au efect antiremodelare patologic, mpiedicnd efectele Agt II asupra proliferrii fibroblastelor cardiace. Au i efect de protecie vascular: efect antiproliferativ la nivelul celulelor musculare

netede vasculare, ce persist i dup ncetarea aciunii vasodilatatoare. Amelioreaz i


disfuncia endotelial existent la pacienii cu IC, crescnd stabilitatea plcii ateromatoase.

183

Eficacitatea IECA:
Prelungesc supravieuirea, amelioreaz dispneea, cresc tolerana la activitate fizic
i scad frecvena spitalizrilor la pacienii cu IC uoar sau moderat. Se pot administra preventiv la pacienii fr IC, dar cu risc crescut de dezvoltare a ei datorit prezenei afeciunilor cardiace sau a factorilor de risc (HTA, CIC, dislipidemie, DZ).

184

Reprezentani:

captopril, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, trandolapril,

fosinopril, perindopril, benazepril, zofenopril, cilazapril.

Reacii adverse:

hipoTA cu caracter ortostatic, mai ales n abuz de diuretice;

hiperkaliemie (agravat de antialdosteronice, beta-blocante sau AINS); insuficien renal moderat (n asociere cu AINS ). Alte efecte adverse: tuse seac, cefalee, rash, grea, diaree, tulburri de gust

(captopril), angioedem, neutropenie.


Se contraindic la bolnavii cu IC i stenoz bilateral de arter renal. Monitorizarea tratamentului: msurarea TA, determinarea electroliilor serici i a creatininei plasmatice.

185

2.ANTAGONITII RECEPTORILOR AT-1 AI ANGIOTENSINEI II


Agt II are efecte nefaste asupra ap. CV pe termen scurt (edeme, vasoconstricie), dar i pe

termen lung (remodelare vascular i miocardic, efect proinflamator).


Efectele negative ale Agt II sunt produse prin receptorii de tip 1 (AT-1). Blocarea lor determin antagonizarea unor efecte negative produse de Agt II. Nu se produce revenirea concentraiei Agt II la valorile anterioare tratamentului cum se

ntmpl n cazul IECA.


Nu influeneaz nivelul plasmatic al NA i nu determin activare reflex simpatic.

186

Reprezentani:
eprosartan.

irbesartan,

losartan,

telmisartan,

candesartan,

valsartan,

Au beneficii similare celor observate la pacieni cu insuficien cardiac tratai cu IECA. Pot fi o alternativ la IECA la pacieni cu IC care nu tolereaz IECA din cauza efectelor adverse, mai ales tusea (sartanii nu inhib degradarea kininelor) sau angioedemul. Se poate face i un tratament combinat cu antagoniti AT1 i IECA.

Reacii adverse:
renale.

hipotensiune, ameeli, hiperpotasemie, afectarea funciei

187

Dihidralazina
-acioneaz prin reducerea postsarcinii, scznd rezistena periferic i pe cea pulmonar. Are i un efect inotrop pozitiv moderat. Scade rezistena vascular i la nivel renal. Se poate combina cu nitrai. Se administreaz oral sau i.v. n urgene.

Reaciile adverse: sindrom lupic, anemie hemolitic autoimun, cefalee.

188

NITRAII ORGANICI N ICC


produc venodilataie, reduc presarcina, ameliornd condiiile hemodinamice de lucru ale cordului, iar la doze mai mari scad i RVP. Produc i coronarodilataie mai ales la nivelul coronarelor subepicardice. Nitroglicerina s.l. scade presarcina n 5 min. i e indicat n atacurile de astm cardiac. Se d i.v. n ritm lent n caz de insuficien cardiac dup IMA sau IVS acut.

se folosete i izosorbid dinitratul.


EA: dezvoltarea toleranei (se fac pauze).

189

DIURETICELE N ICC
mbuntesc performana cardiac n IC prin ameliorarea condiiilor hemodinamice de

lucru ale inimii.


Cresc diureza cu scderea volumului plasmatic i reducerea presarcinii. Nu determin o reducere a DC. Dup tratament cronic scad RVP i postsarcina. Amelioreaz dispneea, edemele i cresc tolerana la efort.

190

se indic diureticele cu cel mai mic potenial toxic: tiazidele n doza cea mai mic necesar pentru a induce diureza, iar n cazuri avansate diureticele de ans. Se pot asocia cu IECA sau beta-blocani. Spironolactona se poate folosi alturi de IECA, beta-blocante sau diuretice n tratamentul IC cl. III sau IV n absena hiperK i a IR. Efect benefic la doze mici (25 mg/zi), datorat conservrii K i Mg (efect antiaritmic) i inhibrii fibrozei miocardice induse de aldosteron. Monitorizarea trat. diuretic - msurarea zilnic a diurezei, greutii, aportului de Na i restricie de lichide. Se face ionograma i se determin creatinina seric.

191

BETA-BLOCANII ADRENERGICI N ICC


Cresc supravieuirea pe termen lung (efectele cele mai spectaculoase fiind la pacienii n cl. III-IV NYHA) prin combaterea efectelor hipercatecolaminemiei din IC. Reduc frecvena cardiac, remodelarea i reaciile adverse date de cantitile mari de

catecolamine. Reduc numrul i durata spitalizrilor, cresc tolerana la efort, amelioreaz


calitatea vieii. Scderea mortalitii se datoreaz reducerii incidenei morii subite prin aritmii ventriculare maligne, efectului antiremodelare ventricular, ameliorrii metabolismului energetic miocardic.

192

Se indic la toi pacienii stabili cu IC sistolic uoar moderat sau sever (clasa II-IV NYHA), de etiologie ischemic sau neischemic aflai sub tratament cu IECA i diuretice. Bolnavii trebuie s aib o retenie hidrosalin minim sau absent i s nu fi prezentat decompensri acute care s necesite tratament inotrop pozitiv i.v.

193

Eficieni: metoprolol, carvedilol, bisoprolol, nebivolol. Tratamentul se ncepe cu doze foarte mici (1/10 din doza de ntreinere), creterea dozei se face progresiv n cteva sptmni sub supraveghere medical atent. Contraindicaii: AB, angin vasospastic Prinzmetal, BAV, bradicardie, IC necontrolat, boli vasculospastice, depresie. Pruden la cei cu diabet, BPOC, la asocierea cu simpatomimetice directe sau adrenalin.

Nu se ntrerupe brusc administrarea lor.


Reacii adverse: retenie hidrosalin, hipotensiune, bradicardie.

194

3.MEDICAIA ANTIARITMIC

Antiaritmicele sunt medicamente utile pentru profilaxia i tratamentul aritmiilor cardiace ectopice. Au eficien mai mare n cazul fibrilaiei atriale, flutterului atrial, extrasistolelor atriale i ventriculare, tahicardiei paroxistice supraventriculare. Clasificarea antiaritmicelor se face conform clasificrii Vaughan Williams n 4 grupe principale, la care se mai adaug o a cincea.

195

Clasa I: membran-stabilizatoarele
Chinidina este primul antiaritmic introdus n terapie. Este izomerul dextrogir al chininei. Scade automatismul, ntrzie conducerea impulsurilor atrioventriculare i intraventriculare (efect dromotrop negativ). Are i efect parasimpatolitic (vagolitic). Poate favoriza restabilirea ritmului sinusal n anumite forme de tahiaritmii, n care concomitent deprim centrii ectopici. La periferie dilat vasele, poate produce hipotensiune marcat. Indicaiile terapeutice: n aritmii ventriculare i supraventriculare: extrasistole, fibrilaie atrial (consolidarea efectelor dup defibrilare electric), flutterul atrial, crizele de tahicardie paroxistic supraventricular sau ventricular.

196

Efecte adverse i contraindicaii:


hipersensibilitate la chinidin.

n bloc atrioventricular, poate declana

aritmii ventriculare fatale; decompensarea cardiac netratat; boala nodului sinusal, n doze mari sau la indivizi sensibili apar efecte central-nervoase: hipoacuzie, tulburri de vedere - ambliopie, cefalee, ameeli; tulburri digestive - grea, vom, diaree; hipersensibilitate alergic - hipotensiune arterial accentuat, purpur, hemoliz, febr.

Sindromul toxic cauzat se numete cinconism.


Are efect inhibitor asupra jonciunii neuromusculare, favoriznd relaxarea fibrelor musculare striate. La nivelul miometrului poate stimula contractilitatea n doze mici, de aceea este contraindicat n graviditate.

197

Procainamida este un anestezic local mai slab ca procaina. Se folosete n aritmii acute (intervenii pe cord, cateterism cardiac). Efecte adverse: alergie, sindrom lupic prin mecanism imunopatogen, hipotensiune arterial, confuzie, creterea excitabilitii.

Disopiramida are proprieti asemntoare chinidinei. Este mai bine suportat. Are efectul
parasimpatolitic cel mai marcat (de dezinhibare a nodului sinusal). Are efect inotrop negativ. Ajmalina este un alcaloid din Rauwolfia serpentina. Are o durat scurt de aciune. Se utilizeaz numai parenteral.

198

Lidocaina (Xilina) se indic n tahiaritmii ventriculare, accese de tahicardie, extrasistole, inclusiv cele din infarctul miocardic acut, n chirurgia cardiovascular, cateterism, intoxicaia digitalic. Efectele adverse: hipersensibilitate alergic, dezorientare, convulsii n doze mari, hipotensiune arterial. E contraindicat n caz de hipersensibilitate alergic, tulburri de conducere mai grave, hipotensiune arterial. Curativ se administreaz i.v. n bolus sau n

perfuzie. Preventiv se injecteaz intramuscular, sau n cazuri mai uoare se administreaz


oral. Fenitoina are proprieti asemntoare, dar efect mai lung. Este indicat n aritmii cauzate de

supradozarea de digitalice.
Mexiletina (Mexitil) este un antiaritmic cu o durat de aciune mai lung, se administreaz oral n doz de 200-400 mg de 3 ori pe zi. Este indicat n aritmiile ventriculare din cadrul bolii coronariene sau produse de digitalice. Poate provoca grea, vom, ameeli, hipotensiune arterial, bradicardie, convulsii. Flecainida se folosete n cazuri refractare la alte antiaritmice. La fel propafenona, care are i efect anticalcic.
199

Clasa a II-a: Beta-blocanii adrenergici


mpiedic fenomenele cardiostimulatoare provocate de inervaia simpatic i catecolamine. Sunt indicate n tahicardii sinusale, tahiaritmii supraventriculare, aritmii diverse, de origine simpatocatecolaminergic: n emoii, efort, hipertiroidie. Ca reacii adverse pot provoca bradicardie, bloc, deprimarea conducerii miocardice mergnd pn

la decompensare. Astmul bronic reprezint o contraindicaie. Propranololul are i o


oarecare aciune membran-stabilizatoare minor. Acebutololul, atenololul, metoprololul sunt beta-blocante care au cardioselectivitate, dar folosirea la bolnavii astmatici impune totui pruden.

200

Clasa a III-a: A Amiodaronei


Amiodarona (Cordarone) este un compus iodat de sintez cu proprieti antiaritmice i antianginoase. Are o durat de aciune foarte lung, acumulndu-se n organism, t1/2 fiind de 4-8 sptmni. Este indicat n aritmii rebele la alte tratamente. Utilizarea ndelungat fr pauze poate determina apariia de depozite corneene pigmentare i hipotiroidie.

201

Clasa a IV-a: Blocanii canalelor calciului (BCC)


Acioneaz prin inhibarea influxului ionilor de calciu, respectiv blocarea canalelor de calciu din sarcolem. Exist trei clase importante de blocani ai canalelor de calciu. Verapamilul (Isoptin) are efect inotrop, cronotrop i dromotrop negativ. La periferie

scade rezistena periferic la nivel arterial i arteriolar, producnd vasodilataie. Aceast


scdere a rezistenei periferice duce la scderea tensiunii arteriale, ceea ce determin o activare a reflexelor cardiostimulatoare, care contracareaz aciunea deprimant direct a medicamentului asupra frecvenei cardiace, conductibilitii i contractilitii miocardice, deci efectele cardiodepresive sunt n parte diminuate.Ca efecte adverse produce tulburri n caz de insuficien ventricular, tulburri de conducere de gradul II i III. Nu se recomand asocierea cu beta-blocani deoarece se accentueaz efectul cardiodepresiv.

Diltiazemul este un compus asemntor cu efect vasodilatator mai marcat.

202

V. Alte substane antiaritmice:

tonicardiacele se folosesc n

tahicardii supraventriculare datorit creterii tonusului vagal.

Ionii de potasiu i magneziu au efect antiaritmic n anumite tipuri de aritmii


(dismetabolice). Adenozina (Fosfobion) are efect inhibitor la nivel supraventricular i al conducerii

atrioventriculare.

203

4.MEDICAIA CARDIOPATIEI ISCHEMICE


Antianginoasele sunt medicamente capabile se calmeze durerea sau s evite apariia crizelor de angin pectoral. n timpul crizei anginoase apare un dezechilibru ntre consumul de oxigen i aportul de oxigen. Medicamentele antianginoase restabilesc acest echilibru. Medicamentele antianginoase acioneaz prin:

ameliorarea aportului de snge n coronare


scderea consumului de oxigen

204

a.NITRAII ORGANICI I SUBSTANELE ASEMNTOARE


Nitraii organici produc vasodilataie mai ales n jumtatea superioar a corpului, interesnd ndeosebi venele i mai puin arteriolele; munca inimii este uurat, diminueaz consumul de oxigen al miocardului. Intervine, de asemenea, o aciune coronarodilatatoare avantajoas, deoarece intereseaz vasele mari coronariene. Cele mai sensibile vase la aciunea nitrailor sunt venele i venulele, ducnd astfel la scderea ntoarcerii venoase. n doze mari se poate produce prin scderea rezistenei periferice hipotensiune arterial marcat, care poate declana tahicardie reflex. De asemenea, sunt relaxate bronhiile, tubul digestiv, dar mai slab. Poate fi combtut i spasmul sfincterului Oddi. Mecanismul efectului antianginos se explic astfel: prin scderea ntoarcerii venoase

ca urmare a dilatrii vaselor de capacitan este redus presarcina. Ca urmare a scderii


rezistenei periferice n urma dilatrii arteriolelor scade postsarcina. Astfel scade travaliul cardiac i se reduce consumul de oxigen. Se amelioreaz distribuia sngelui n favoarea zonelor ischemice subendocardice, prin dilatarea coronarelor crete fluxul sangvin, spasmele sunt ndeprtate.
205

Nitroglicerina este un lichid uleios volatil.


Se administreaz sublingual n criz n doz unitar de 0,5 mg sub form de comprimate, soluie alcoolic 1%, din care bolnavul ia odat 3 picturi sau aerosol din care se administreaz un puff -0,4 mg. Efectul se instaleaz ntr-un minut i este maxim la 10 minute, dureaz cca 30 minute. Dup nghiire sufer o metabolizare intens presistemic i efectul nu apare prompt. Se poate administra i intern, efectul meninndu-se cca 4 ore. Exist i forme retard

care permit administrarea a dou doze pe zi. Pe aceast cale nitroglicerina se folosete
pentru tratamentul de fond al anginei pectorale. Se mai poate folosi sub form de unguente aplicate pe piele sau plasturi (TTS), cu efect prelungit indicate tot pentru tratamentul de fond al anginei pectorale i n insuficiena cardiac. Se mai poate introduce n perfuzie intravenoas, mai ales n insuficiena cardiac. Efectele adverse: vasodilataie cutanat, cldur, roea, cefalee pulsatil (datorit vasodilataiei craniene). Administrarea ndelungat transcutanat sub form de plasture duce la instalarea toleranei, adic la scderea eficacitii terapeutice, dar dispare dup o pauz de 8-10 ore. Dac durerea anginoas nu cedeaz n 30 minute este vorba fie 206 de durere de alt origine, fie de instalarea unui infarct miocardic acut.

Nitrai cu aciune prelungit


crizelor.

- se folosesc mai ales pentru prevenirea

Izosorbid dinitratul (Isodinit) se administreaz oral, sublingual sau prin nghiire, efectul durnd 2-4 ore. Doza pe cale sublingual este de 5-10 mg, iar pentru nghiire de 10-20 mg odat. Se folosete mai ales pentru prevenirea

crizelor. n ficat se metabolizeaz ntr-un metabolit activ, care se scindeaz mai


lent: izosorbid mononitrat, care se folosete i ca atare. Pentaeritritil tetranitrat (Nitropector) se administreaz oral prin nghiire n

doz de 20-40 mg odat, pentru prevenirea crizelor anginoase.

207

Molsidomina (Corvaton) are proprieti farmacodinamice asemntoare nitrailor


organici. Provoac venodilataie cu diminuarea ntoarcerii venoase, micorarea tensiunii parietale a ventriculului stng i reducerea consecutiv a consumului de oxigen al miocardului. Produce dilatarea coronarelor, relaxeaz coronarele spastice i favorizeaz aprovizionarea cu snge oxigenat a zonelor ischemice. Nu produce toleran. Se administreaz oral, n doz de 1-4 mg de 2-4 ori pe zi. Se poate administra i sub form retard, iar n urgene intravenos. Este indicat pentru profilaxia de durat a crizelor anginoase, n insuficiena cardiac congestiv sever. Efecte adverse: cefalee, scderea tensiunii arteriale, vertij, prurit. Trimetazidina (Preductal) se folosete pentru profilaxia crizelor de angin pectoral, ameeli de origine vascular, etc. Amelioreaz metabolismul energetic al celulei expuse la hipoxie. Se administreaz oral cte 20 mg odat, doza se poate repeta de 2-3 ori pe zi. Exist i sub form de preparat retard Preductal MR de 35 mg.
208

b. BLOCANII CANALELOR DE CALCIU (BCC)

- Influeneaz

activitatea cordului i a vaselor. La nivelul inimii exercit efect inotrop negativ.La nivelul vaselor produc vasodilataie, mai ales n sistemul arterial (arterele i arteriolele, inclusiv coronarele). Datorit vasodilataiei periferice scade TA, care va determina o accelerare a activitii cardiace pe cale reflex prin inervaia simpatic. Aceast aciune reflex compenseaz activitatea cardioinhibitoare. Mecanismul efectului antianginos se realizeaz prin dilatarea coronarelor, scderea rezistenei vasculare, combaterea spasmelor, creterea fluxului coronarian. Sunt combtute crizele de angor stabile i cele vasospastice.

209

INDICAIILE BCCa

n angina pectoral stabil angina vasospastic Prinzmetal (medicaie de elecie) angina instabil, infarct miocardic acut la pacienii la care nu se pot da beta-blocani angina pectoral asociat cu HTA angina pectoral asociat cu tahiaritmii supraventriculare (verapamilul),

angina pectoral asociat cu arteriopatii periferice


cardiomiopatie hipertrofic sindrom Raynaud.

Nifedipina (Adalat, Corinfar) produce vasodilataie arteriolar intens, cu micorarea postsarcinii i uurarea muncii inimii. Dilat i vasele coronare. La anumii bolnavi tahicardia reflex poate agrava ischemia miocardic. Din punct de vedere al farmacocineticii este un

compus liposolubil; se poate administra sublingual n doz de 5-10 mg pentru urgene. Se


administreaz n trei prize pe zi n doz de 10-20 mg odat. Se prefer formele retard deoarece cele obinuite produc stimulare simpatic reflex cu creterea consumului de oxigen miocardic i declanarea de artimii. Mai produce ca urmare a vasodilataiei arteriolare cefalee, ameeli, bufeuri de cldur, edeme maleolare. Amlodipina (Norvasc) nrudit chimic cu nifedipina are un efect lent i prelungit, fiind mai bine suportat (nu provoac tahicardie reflex). Se poate administra n doz de 5-10 mg ntr-o singur priz pe zi. Felodipina (Plendil) n doz unic, bine suportat. Se mai pot folosi nicardipina, nisoldipina, nitrendipina. Verapamilul (Isoptin) este un antiaritmic i antianginos eficace. Este contraindicat n insuficiena cardiac netratat, infarct miocardic acut. Nu se asociaz cu beta-blocani

adrenergici.
Diltiazemul are efecte cardiodepresive i vasodilatatoare apropiate ca intensitate.
211

c.CORONARODILATATOARELE

SELECTIVE

dilat

coronarele fr vasodilataie marcat. Presiunea de perfuzie rmne eficient, mresc fluxul global. Nu amelioreaz distribuia sngelui n favoarea zonelor ischemice. Este posibil fenomenul de furt. Nu se pot folosi n criz, ci doar ca tratament de fond. Dipiridamolul crete fluxul sanguin n coronare. Se folosete n cure n tratamentul cardiopatiei ischemice, pentru prevenirea infarctului miocardic. Are i aciune antiagregant plachetar, fiind eficace n prevenirea trombozei coronariene. Se administreaz n doz de 25-75 mg odat, de 3 ori pe zi. Carbocromenul are aciune de lung durat, intensific eficacitatea substanelor

vasodilatatoare endogene. Crete fluxul global, nu influeneaz distribuia sngelui.

212

d.BETA-BLOCANII ADRENERGICI

- acioneaz prin scderea

consumului de oxigen miocardic, datorit inhibrii inervaiei simpatoadrenergice la nivelul

inimii i ca urmare a efectului inotrop i cronotrop negativ. Nu dilat coronarele, nu cresc


fluxul sangvin. Se folosesc n cur, pentru prevenirea crizelor. Nu se preteaz pentru angina spastic, dar corespund pentru angina stabil. Se pot asocia cu alte antianginoase ca nitrai, nifedipin. Administrate n perioada postinfarct acut miocardic realizeaz o protecie miocardic, micornd mortalitatea cardiac i riscul apariiei unui nou infarct. Este periculoas ntreruperea brusc a tratamentului prelungit, fiind posibil apariia unei hipersensibiliti a miocardului la catecolamine ca urmare a

denervrii chimice cronice, realizat prin blocarea receptorilor beta adrenergici.


Propranololul, cel mai utilizat beta-blocant, se administreaz oral n doz de 40-60 mg de 2-4 ori pe zi. Atenololul este un beta-blocant selectiv care are mai puine efecte adverse centrale deoarece nu este liposolubil. Metoprololul este tot un beta-blocant selectiv, care scade mortalitatea postinfarct. Doza 50-100 mg de 2 ori pe zi. Bisoprololul este selectiv i reduce riscul apariiei i progresiei insuficienei cardiace. Carvedilolul (Dilatrend) este un beta-blocant neselectiv i alfa-1 blocant.
213

De multe ori monoterapia nu este suficient n tratamentul cardiopatiei ischemice. Cea mai frecvent combinaie este nitrai + beta-blocani. Seara se administreaz beta-blocani cu durat lung de aciune (atenolol, metoprolol) i se poate ntrerupe administrarea nitrailor, pentru evitarea toleranei. Se produce potenarea efectului antinaginos cu reducerea dozelor i a efectelor adverse, de asemenea se produce antagonizarea unor efecte adverse: beta blocanii combat cefaleea i tahicardia reflex indus de nitrai, iar nitraii combat deprimarea cardiac produs de beta-blocani. Dezavantajul este o scdere prea marcat a tensiunii arteriale.

214

Asocierea nitrailor cu blocanii canalelor de calciu este rar folosit datorit aciunii vasodilatatoare a ambelor clase. Se pot asocia nitrai, fie cu diltiazem, fie cu verapamil. Combinaia beta-blocant + blocant de calciu este frecvent folosit pentru efecte complementare. Se asociaz beta-blocani cu dihiodropiridine, dar nu

cu verapamil datorit bradicardiei severe i posibilitii declanrii insuficienei


cardiace. Tripla terapie: nitrai + betablocani + blocani ai canalelor de calciu se folosete la bolnavii cu angin pectoral sever, dar din cauza efectelor adverse greu controlabile aceti bolnavi pot beneficia de intervenie chirurgical.

215

5. VASODILATATOARE PERIFERICE (ANTIISCHEMICE)


Sunt medicamente care se folosesc n sindroame ischemice periferice datorate ngustrii lumenului vascular prin leziuni organice sau funcionale de natur aterosclerotic sau inflamatoare. n funcie de localizarea acestor procese patologice deosebim urmtoarele sindroame clinice: la nivelul membrelor superioare (sindromul Raynaud), la nivelul membrelor inferioare (claudicaia

intermitent), la nivel cerebral, la nivelul circulaiei retiniene, la nivelul urechii


interne (manifestate prin vjituri, vertij, hipoacuzie, tulburri de echilibru). Medicamentele din aceast clas dilat mai mult arterele sntoase dect pe

cele cu leziuni organice, astfel c se poate nregistra un furt de snge, care


agraveaz tulburrile de circulaie n zonele ischemice.
216

Vasodilatatoarele neurotrope
Alfa blocante-adrenergice - tolazolina se folosete n caz de claudicaie intermitent. DH-Ergotoxina se folosete n tulburri de circulaie cerebral avnd i aciune metabolic ntre celulele gliale i neuronal. Beta-2-stimulatoare adrenergice: bametan i izoxsuprin se folosesc n ischemii periferice, mai ales la nivelul muchilor striai, deoarece dilat arterele muchilor. Anestezicele locale se pot folosi sub form de perfuzii deoarece mpiedic reflexele vasoconstrictoare (blocaj simpatic), combat spasmele arteriale renale i la nivelul membrelor.
217

Vasodilatatoarele musculotrope (directe)


pe fibra muscular neted.

acioneaz direct

Metilxantinele - teofilina, teobromina i cafeina - au efect central excitant, bronhodilatator i vasodilatator. Se folosesc mai ales derivai de teofilin cum ar fi pentifilina, mai ales n oftalmologie, sub form de cur.n asociere cu acidul nicotinic se

gsete n preparatul Cosaldon. Un alt derivat este pentoxifilina, utilizat n sindroamele


ischemice periferice, care are un efect reologic marcat, crescnd flexibilitatea eritrocitelor, uurnd trecerea lor prin capilare, ameliornd microcirculaia sngelui. i mrind fluiditatea

218

Acidul nicotinic (vitamina PP) acioneaz prin vasodilataie direct asupra arteriolelor,
mai marcat la nivel cutanat. Produce vasodilataie i la nivel retinian, folosindu-se n oftalmologie. Doze mai mari dilat vasele viscerale ducnd la scderea tensiunii arteriale, care declaneaz reflex tahicardie. Are i aciune hipolipemiant, efect fibrinolitic. Efecte

adverse: ameeli, hipotensiune arterial, bufeuri de caldur.


Xantinolnicotinatul (Complamin) este o asociaie a acidului nicotinic cu o metilxantin, folosit n ischemii ale membrelor, cerebrale, etc. Nicergolinul (Sermion) este o asociere ntre acidul nicotinic i un compus din ergot care se folosete n sindroame ischemice cerebrale pentru ameliorarea metabolismului.

219

Blocanii canalelor calciului care acioneaz mai ales la nivel vascular periferic. n sindromul Raynaud se folosete nifedipina, n alte situaii se poate utiliza nimodipina. Exist compui cu aciune mai puin selectiv cum ar fi cinarizina (Stugeron) care are efect mai ales la nivelul vaselor, are i efect antiagregant plachetar slab, aciune reologic, efect antihistaminic i uor sedativ. Flunarizina are efect asemntor, mai pronunat. Naftidrofuril (Dusodril) are efect vasodilatator periferic i cerebral. Compui fiziologici cu efect vasodilatator. Kalicreina (Vadicrein) este enzima kalidinogenaza care scindeaz din kalidinogen kalidina, care are efect vasodilatator marcat. Se folosete n sindromul Raynaud pe cale

parenteral.
Fosfobionul conine ATP sodic sub form de injecii, are efect vasodilatator i inhibitor cardiac.
220

Alcaloizii din Vinca minor: vincamina i vinpocetina (Cavinton) se folosesc mai ales n sindroame ischemice cerebrale, avnd probabil i efecte metabolice. Papaverina este un alcaloid din Opiu cu efect spasmolitic pe musculatura neted i

aciune vasodilatatoare slab. Se utilizeaz n tulburrile circulatorii cerebrale i


periferice. Se mai folosete extractul de Ginkgo Biloba (Tanakan) care crete rezistena capilar, tonusul venos, are efect antiagregant plachetar, de asemenea este un psihostimulator, ameliornd metabolismul energetic neuronal.

221

MEDICAIA ANTIHIPERTENSIV
Hipertensiunea arterial este definit ca o cretere persistent a tensiunii arteriale sistolice i diastolice peste valorile de 140/90 mmHg. Este cea mai frecvent dintre bolile cardiovasculare din ara noastr, fiind o important problem de sntate public. HTA persistent duce la leziuni vasculare ireversibile la nivel renal, cardiac i

cerebral.

222

STADIALIZAREA HTA (CONFORM GHIDULUI SOCIETII EUROPENE DE HIPERTENSIUNE 2003)

I.SIMPATOLITICE CENTRALE I PERIFERICE

II.VASODILATATOARE DIRECTE

SNC
DEBITUL CARDIAC SISTEMUL VEGETATIV SIMPATIC

REZ.VASC. PERIF.

SISTEMUL RAA

ANGIOTENSINA II

ALDO
H2O, Na

III. ANTIANGIOTENSINICE

IV.DIURETICE

TRATAMENTUL FARMACOLOGIC AL HTA

Medicaia antihipertensiv intervine prin 4 mecanisme principale: inhibarea activitii sistemului nervos simpatic (simpatolitice)

vasodilataie prin mecanism direct musculotrop


inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei i a efectelor angiotensinei II creterea eliminrii urinare de sodiu (diuretice saluretice).

Medicamentele antihipertensive scad presiunea arterial prin mecanismele prezentate anterior. Dar n cazul monoterapiei mecanismele care nu sunt afectate intervin compensator, tinznd s creasc tensiunea i cu timpul micornd eficacitatea

terapeutic. Astfel, este favorizat retenia hidrosalin, se poate produce o


cretere a secreiei de renin, pot apare reflexe simpatice cardiostimulatoare i vasomotorii. n mod obinuit tratamentul antihipertensiv se face asociind dou sau mai multe medicamente cu mecanisme de aciune diferite care acioneaz sinergic mpiedicnd, n acelai timp reaciile compensatorii dezavantajoase. Aceasta permite folosirea de doze relativ mici, cu eficacitate crescut i risc mic de reacii adverse.
226

A.Inhibitoare ale simpaticului (SIMPATOLITICE)


a.prin aciune central Clonidina (Catapresan, Haemiton) acioneaz prin stimularea receptorilor alfa-2 adrenergici presinaptici de la nivelul unor formaiuni adrenergice centrale, mecanism prin care este mediat feed back-ul negativ ale eliberrii de noradrenalin. Aceasta determin scderea tonusului simpatic periferic i favorizeaz reflexele vagale cardioinhibitorii. Prin scderea tonusului simpatic va scdea rezistena vascular periferic, frecvena cardiac, n oarecare msur debitul cardiac, scade secreia de renin. Ca mecanism compensator se nregistreaz retenia de sodiu, care va duce la creterea volumului plasmatic. La doze mari se pot activa i receptorii postsinaptici, cu creterea tonusului vascular. La oprirea tratamentului valorile tensiunii arteriale revin rapid la cele anterioare sau chiar poate apare un puseu hipertensiv (efect rebound).

Este un compus cu liposolubilitate marcat, care ptrunde bine n SNC i astfel predomin efectul antihipertensiv. Se folosete n fazele avansate, severe de boal, n asociere cu diuretice (care combat retenia de sodiu). Tratamentul se ncepe cu doze de 75 100 micrograme, crescnd pn la 300 micrograme pe zi. Nu se asociaz cu alfablocante, beta-blocante, deoarece acestea scad eficacitatea aciunii centrale a clonidinei. Reaciile adverse sunt uscciunea gurii, sedare, somnolen, constipaie.

Agonitii receptorilor imidazolinici

- moxonidina (Physiotens) i

rilmenidina (Tenaxum) nu au efecte centrale i nu produc efect sedativ la dozele terapeutice. Au durat mai lung de aciune i se dau ntr-o singur priz pe zi.

228

Alfa-metildopa

(Dopegyt) acioneaz prin formarea de mediatori fali (alfa-

metilnoradrenalin i alfa-metiladrenalin), care totodat stimuleaz formaiunile receptoare alfa-2 adrenergice centrale, responsabile de inhibarea simpaticului periferic. Este sczut rezistena vascular periferic, secreia de renin; debitul cardiac este mai

puin influenat. Compensator crete retenia de sodiu i volumul plasmatic.


Efectul se instaleaz mai lent, dispare treptat dup oprirea tratamentului. Menine eficient irigaia sangvin a rinichiului,fiind indicat n hipertensiunea bolnavilor cu insuficien renal, iar n hipertensiunea gravidelor prezint avantaj meninerea irigaiei uteroplacentare. Se d n doz de 250 mg odat, 0,5-1 g pe zi. Se asociaz cu diuretice i vasodilatatoare. Poate provoca somnolen, depresie, constipaie. n doze mai mari apar leziuni hepatice, anemie hemolitic autoimun, sindrom lupic.

229

b.prin aciune periferic


Reserpina (Hiposerpil, Raunervil) este un alcaloid din plante din genul Rauwolfia.

Acioneaz la nivelul terminaiilor simpatice, mpiedicnd recaptarea catecolaminelor


(noradrenalin, dopamin, serotonin) n veziculele de depozit, diminund disponibilul de mediator chimic. Are i efect central deprimant, fiind folosit ca neuroleptic. Efectul se instaleaz lent, fiind maxim dup cca 2 sptmni de tratament i se menine ndelungat (cteva sptmni de la oprirea tratamentului). Se produce scderea rezistenei periferice, scderea ntoarcerii venoase, bradicardie, diminuarea debitului cardiac, scderea secreiei de renin. Compensator se accentueaz retenia de sodiu i crete

volumul plasmatic. Se folosete n asociere cu vasodilatatoare directe sau diuretice, cnd


doza poate fi sczut. Astfel de asocieri se gsesc n preparatul Neocristepin (care conine reserpin, DH-ergocristin i un diuretic). Reaciile adverse: sedare, somnolen, congestie nazal. E contraindicat la bolnavii cu

ulcer, colit ulceroas, stri depresive.


230

c. Blocantele alfa-adrenergice.
Prazosinul (Minipress) este un blocant selectiv al receptorilor alfa-1 postsinaptici de la nivelul musculaturii netede vasculare. El nu afecteaz receptorii alfa-2 de pe membrana presinaptic, ceea ce are drept consecin inhibarea eliberrii ulterioare a mediatorului.

Meninerea capacitii funcionale a receptorilor alfa-2 explic lipsa relativ a tahicardiei.


Compensator se poate produce creterea volumului plasmatic i retenie de sodiu. Sunt dilatate mai ales arteriolele. Este un antihipertensiv de treapta a doua. Are un efect favorabil asupra lipoproteinelor plasmatice, scznd fraciunea aterogen a acestora. Se

administreaz n doz de 0,5 mg care se crete treptat (din 5 n 5 zile) pn la 5-10 mg


pe zi. La nceputul tratamentului poate apare colaps. Se poate asocia cu vasodilatatoare directe, beta-blocante, diuretice.

231

d. Blocantele beta-adrenergice
adrenergice centrale.

i exercit efectul prin aciunea

deprimant cardiac, inhibarea secreiei de renin i prin blocarea unor formaiuni betaSe folosesc n toate formele de hipertensiune arterial, att ca medicamente de debut, dar obinuit n asociere cu diuretice, vasodilatatoare directe, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Se obin rezultate bune mai ales n HTA labil, la tineri cu tonus simpatic crescut, cu sindrom hiperkinetic sau cu nivel crescut de catecolamine i renin n snge. Se mai folosesc n HTA nsoit de tahiaritmii, cardiopatie ischemic i hipertiroidie, crizele hipertensive ale feocromocitomului. Tratamentul nu se ntrerupe brusc, pentru evitarea efectului rebound, mai ales n HTA nsoit de cardiopatie ischemic. Sunt contraindicate la astmatici, n caz de insuficien cardiac netratat, tulburri de conducere atrioventricular, bradicardie marcat, afeciuni vasculospastice.

Reprezentani: neselectivi (propranolol, oxprenolol) i selectivi (metoprolol, atenolol)


232

B. VASODILATATOARELE DIRECTE (MUSCULOTROPE)


arteriolare Dihidralazina (Hipopresol) dilat direct arteriolele (la nivel renal, coronarian, splanhnic, cerebral) i determin scderea rezistenei vasculare periferice. Ca urmare a scderii tensiunii arteriale diastolice se declaneaz tahicardie, creterea debitului cardiac, care va compensa efectul antihipertensiv. Este util asocierea cu beta-blocani (mpiedic stimularea cordului) i neurosimpatolitice. Se utilizeaz n forme avansate de HTA. Deoarece produce vasodilataie i menine fluxul sangvin tisular la valori bune se recomand la hipertensivii cu insuficien renal, de asemenea n hipertensiunea gravidic. Reaciile adverse: cefalee, ameeli, tahicardie, palpitaii, edeme, crampe musculare, rar polinevrite, anemie, leucopenie, sindrom lupoid. Diazoxidul produce vasodilataie arteriolar rapid energic. Se d i.v. n crize hipertensive. Efectul dureaz cteva ore. Poate duce la hiperglicemie, diminund secreia de insulin.

Blocanii canalelor de calciu (BCCa) sunt medicamente arteriolodilatatoare.


Se folosesc frecvent dihidropiridinele (nifedipina, amlodipina),care au efect predominat vasodilatator, dar i verapamilul i diltiazemul, care au mai ales efecte la nivelul cordului (de tip deprimant). Dihidropiridinele se indic mai ales la vrstnici, la hipertensivi cu patologie asociat

(cardiopatie

ischemic,

arteriopatii

obliterante,

astm

bronic,

diabet

zaharat,

hipercolesterolemie). Prezint avantaj la coronarieni, au aciune antiaterosclerotic i anticalcinotic, diminueaz hipertrofia cardiac. Nifedipina (Adalat, Corinfar) se folosete sub form de preparat retard. Se poate asocia cu diuretice, beta-blocani. Are i efect saluretic. Alte substane sunt amlodipina (Norvasc), felodipina (Plendil) care au o durat lung de aciune, administrndu-se ntr-o singur priz pe zi. Verapamilul nu se asociaz cu beta-blocani, datorit sumrii efectelor cardiodeprimante.
234

Efecte adverse ale BCCa:


cefalee (mai ales DHP), roea cutanat, bufeuri de cldur, bradicardie (la verapamil, diltiazem),

precipitarea sau agravarea insuficienei cardiace (la verapamil i diltiazem).


agravarea anginei (prin tahicardia reflex, de ex.la nifedipin) edemul gleznelor (la DHP) constipaie (la verapamil)

235

Venodilatatoare marcate Nitroprusiatul de sodiu se d numai i.v. sub form de perfuzie n crize hipertensive complicate cu insuficien ventricular i edem pulmonar acut. Efectul este foarte scurt cteva minute. Nu se recomand repetarea frecvent a tratamentului, deoarece prin descompunere se elibereaz n organism radicali CN, care se transform n sulfocianur (SCN), aceasta putndu-se acumula n organism i avnd efecte toxice.

236

C. ANTIANGIOTENSINICELE
n aceast grup se ncadreaz inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, care mpiedic formarea angiotensinei II i antagoniti ai receptorilor angiotensinei II. Cei mai importani compui sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA).

237

SISTEMUL RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERON (SRAA)


FICAT

Angiotensinogen

renina Angiotensina I
ECA

RINICHI

VASE

Angiotensina II
ALDOSTERON

CORTICOSUPRARENALA

MEDICAMENTE CARE ACIONEAZ ASUPRA SRAA


INHIBITORII ENZIMEI DE CONVERSIE (IECA)
ANGIOTENSINOGEN RENINA BRADIKININ ANGIOTENSINA I

ECA
PEPTIDE INACTIVE ANGIOTENSINA II ANTAGONITII RECEPTORILOR TIP 1 AI ANGIOTENSINEI II (AT-1)

ALDOSTERON
-VASODILATAIE....SCADE POSTSARCINA, SCADE PRESARCINA,+ EF.BRADIKININEI -SCADE VOLEMIA

Angiotensina II are roluri multiple n reglarea hemodinamic i hidrosalin. Prin aciunea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei se produc urmtoarele efecte

importante: este inhibat efectul direct, vasoconstrictor al angiotensinei II, astfel c se


produce vasodilataie arteriolar i venoas, cu scderea presiunii arteriale, este inhibat facilitarea inervaiei simpatice. Angiotensina II fiind agentul stimulator al secreiei de aldosteron, responsabil de retenia de sodiu, prin inhibarea angiotensinei II se va favoriza eliminarea de ioni de sodiu la nivel urinar. ECA este identic cu enzima care inactiveaz bradikinina - o kinin cu efect puternic

vasodilatator. Astfel prin inhibarea ECA, bradikinina


produce efectul su vasodilatator.

nu mai este inactivat i se

Angiotensina faciliteaz hipertrofia celulelor musculare din miocard i peretele vascular i tratamentul ndelungat cu IECA va scdea hipertrofia miocardic, respectiv ngroarea pereilor vasculari.

Au aciune antihipertensiv marcat, find folosite mai ales n forme avansate ale bolii. Se pot asocia cu simpatolitice (beta-blocani, dopegyt), vasodilatatoare directe (dihidralazin), diuretice, ns ntre acestea i IECA exist un sinergism marcat i se poate ajunge la o scdere prea marcat a TA. Captoprilul (Tensiomin) este utilizat att ca monoterapie ct i n diferite asociaii. Enalaprilul (Renitec) acioneaz ca un pro-drug. Dup scindare elibereaz metabolitul activ - enalaprilat. Are efect de durat mai lung, putndu-se administra ntr-o singur priz pe zi, de asemenea are mai puine efecte adverse. Lisinoprilul este asemntor; exist la ora actual cca 20 de compui din acest grup

(fosinopril, quinapril, trandolapril, etc).


Efecte adverse comune: tusea i edemul angioneurotic (atribuite bradikininei), hiperpotasemia (nu se asociaz cu spironolactona), leucopenia, afectarea rinichiului, tulburri digestive, gust metalic, fenomene cutanate. Se contraindic la gravide. Antagonitii receptorilor pentru angiotensin: Losartanul (Cozaar) are proprieti antihipertensive asemntoare captoprilului, dar spre deosebire de inhibitorii enzimei de conversie nu provoac tuse i edem angioneurotic. Ali compui irbesartan, valsartan, telmisartan, candesartan.
241

D. DIURETICE FOLOSITE CA ANTIHIPERTENSIVE


Se folosesc diureticele saluretice, acelea care elimin o cantitate mai mare de sodiu. Mecanismul aciunii antihipertensive se explic prin eliminarea la nceput a ionilor de sodiu, consecutiv scznd volumul plasmatic, debitul cardiac i valorile tensiunii arteriale. La bolnavii cu HTA exist o tendin de reinere a ionilor de sodiu n peretele vascular. Diureticele elimin i sodiul intracelular. Se pot folosi ca medicaie de debut n formele uoare. Frecvent se asociaz cu alte antihipertensive pentru a combate retenia de sodiu i creterea volemiei, care sunt mecanisme compensatoare ntlnite la administrarea antihipertensivelor din alte grupe. Efectele adverse: dezechilibre electrolitice (hipopotasemie) i modificarea nefavorabil a lipidogramei, n sensul creterii LDL i VLDL n detrimentul HDL. Monoterapia cu diuretice

nu

se

practic

datorit

acestor

fenomene

metabolice

nedorite.

Se

folosesc

hidroclorotiazida (Nefrix) care se administreaz oral 25 mg de 1-2 ori pe zi, indapamida (Tertensif) oral n doz de 2,5 mg/zi, furosemidul - mai ales la hipertensivii cu insuficien renal i pe cale intravenoas n urgene hipertensive.
242

DIURETICELE
Diureticele sunt substane care stimuleaz procesul de formare a urinii prin creterea eliminrii de ap i electrolii. Exist dou grupe principale de diuretice n funcie de coninutul n electrolii al urinei eliminate: -diuretice saluretice care elimin o cantitate mare de urin bogat n sare; -diuretice apoase care elimin o urin diluat, srac n electrolii. Diureticele nu sunt medicamente ale bolilor renale, ci ale dezechilibrelor metabolismului sodiului, fiind folosite n tratamentul edemelor, hipertensiunii

arteriale.

243

Aciunea diureticelor se produce prin interferarea a 3 procese la nivel renal: filtrarea


glomerular, reabsorbia i secreia tubular. Filtrarea glomerular poate fi modificat prin aciunea diureticelor prin mecanisme extrarenale - creterea presiunii de filtrare datorit creterii presiunii arteriale, prin creterea presiunii coloidosmotice - sau prin mecanisme renale - vasodilataia sistemului vascular aferent i mrirea suprafeei de filtrare. Dar cu toate c cca 99% din ultrafiltrat se reabsoarbe, creterea filtrrii reprezint un factor indispensabil pentru creterea efectului diuretic n alte segmente ale nefronului. La nivelul tubului contort proximal 2/3 din ultrafiltrat se reabsoarbe (ioni de sodiu, potasiu, substane organice) prrin mecanisme active. La acest nivel acioneaz carboanhidraza, o enzim care catalizeaz formarea acidului carbonic. Acesta disociaz n ioni H + i HCO3 -. Prin acest mecanism se faciliteaz secreia ionilor de H+ i reabsorbia ionilor HCO3 - i Na+. Multe diuretice pot modifica funcia acestui segment prin inhibarea carboanhidrazei.

Ramura ascendent a ansei lui Henle (poriunea intramedular) este locul unde se
reabsorb activ ionii de Na+, Cl -, K+ fr ap. La acest nivel permeabilitatea pentru ap este foarte mic, concentraia clorurii de sodiu scade progresiv, i se ajunge la diluarea urinii. Concentraia NaCl crete n lichidul interstiial, astfel c interstiiul medular devine hipertonic fa de poriunea ascendent a ansei lui Henle, unde se produce diluarea urinii Acest mecanism asigur hipertonicitatea osmotic a medularei, mecanism implicat n procesul de concentrare a urinei de la nivelul poriunii descendente a ansei lui Henle. La

nivelul ansei lui Henle se absoarbe cca 25% din ultrafiltrat. Diureticele care acioneaz la
acest nivel se numesc diuretice de ans i sunt cele mai puternice.

Segmentul urmtor al nefronului situat n cortical este segmentul de diluie, locul unde se reabsorb ioni de sodiu i clor i se realizeaz diluarea urinii. Acesta este locul aciunii tiazidelor. La nivelul tubului contort distal i colector medicaia diuretic acioneaz prin interferarea cu dou mecanisme hormonale: aldosteronul, care favorizeaz schimbul dintre ionii de sodiu din ultrafiltrat cu ionii de potasiu i hidrogen care se secret prin

membrana celulei renale; prin interferarea acestui mecanism se realizeaz o eliminare


sporit de ioni de sodiu (antialdosteronicele); al doilea mecanism influenat este al hormonului antidiuretic (ADH) care acioneaz la nivelul receptorilor din tubii colectori, fcndu-i permeabili pentru ap i intervenind n concentrarea urinii, iar prin interferarea efectului su se realizeaz creterea diurezei.

Reabsorbia NaCl din nefron: furosemidul micoreaz reabsorbia izoosmotic i reabsorbia srii fr ap n ansa Henle ascendent (1,2); tiazidele micoreaz reabsorbia srii fr ap n segmentul de diluie al ansei Henle (3); spironolactona mpiedic reabsorbia Na prin schimb cu K i H (4), acetazolamida inhib carboanhidraza, limitnd disponibilul de ioni de hidrogen pentru secreie, respectiv mpiedicnd reabsorbia tubular a bicarbonatului de sodiu (5). (Stroescu,1999)

DIURETICELE
Clasificarea diureticelor saluretice n funcie de eficacitate: Eficacitatea diureticelor saluretice se exprim prin procentul de ioni de sodiu care nu este

reabsorbit din ultrafiltrat, sau capacitatea natriuretic.


a) Cu eficacitate nalt diureticele de ans, de ex. furosemidul care elimin cca 1530% din sodiul din ultrafiltrat. b)Cu eficacitate moderat - tiazidele i compui cu aciune asemntoare (clortalidona, indapamida, clopamida)- care elimin cca 5-10% din sodiul din ultrafiltrat. c) Cu eficacitate joas diureticele care economisesc potasiul elimin cca 5 % din sodiul din ultrafiltrat. Tot aici intr i inhibitorii de carboanhidraz, care elimin cca 1-4% din ionii de sodiu din ultrafiltrat.

248

Tiazidele sunt diuretice cu aciune de intensitate moderat. Au structur de sulfamide ciclizate. Farmacodinamie: acioneaz la nivelul segmentului de diluie i n poriunea incipient a tubului contort distal unde inhib reabsorbia activ de ioni de Na i Cl. Interfer i cu procesul de diluare a urinii, crescnd concentraia acesteia. Pot elimina cca 5-10% din sodiul din ultrafiltrat. Crete i eliminarea de ioni de K, HCO3, Mg. Scade eliminarea de Ca. Fenomenele de contrareglare - creterea secreiei de renin i prin ngustarea vasului

DIURETICE TIAZIDICE SI COMP.ASEMANATORI

aferent scderea filtrrii glomerulare i astfel limitarea eficacitii terapeutice. De aceea


se contraindic n insuficiena renal cronic.

249

HIDROCLOROTIAZIDA (Nefrix) se administreaz oral. Efectul dureaz 12 ore. Indicaii terapeutice: n edeme (cardiace, nefrotice, cirotice); HTA; diabet insipid nefrogen; n hipercalciurie idiopatic. Doza: 25-100 mg pe zi (n HTA 25 mg pe zi, iar n edeme 50 mg pe zi). La nceput se poate administra zilnic, dar apoi se d intermitent (3 zile pe sptmn). Efecte adverse i contraindicaii: alergie (ncruciat cu cea la sulfamide), tulburri electrolitice: hipopotasemie, pierdere de magneziu (dup tratamente ndelungate), hiponatremie, hipovolemie, efecte metabolice (hiperuricemie, hiperglicemie, crete fraciunile aterogene ale lipidelor plasmatice VLDL i LDL i scade fraciunea

antiaterogen HDL), poate produce acuze gastrice. Nu se folosete la bolnavii cu


insuficien renal datorit scderii filtrrii glomerulare.

250

-elimin 510% din Na+ din UF

HIDROCLOROTIAZIDA (NEFRIX)

INFLUENAREA ELECTROLIILOR -risc de hipoNaemie

Na+

K+

-risc de hipoK-emie autolimitarea efectului -risc de aritmii -efect favorabil n diabet insipid
nefrogen

Ca++

-scade eliminarea urinar de Ca++ efect favorabil n hipercalciurie idiopatic

Mg++

-interfer cu diluarea urinii

EFECTE METABOLICE Crete glicemia Crete uricemia REACII ALERGICE


Crete fraciunea aterogen a lipidelor (VLDL, LDL)

Politiazida, ciclopentiazida, clorotiazida sunt tiazide cu durat mai lung de aciune


(peste 24 ore). Indapamida (Tertensif) i clortalidona sunt diuretice asemntoare ca mecanism, cu durat lung de aciune care se folosesc n special ca antihipertensive.

Indapamida are i efect vasodilatator propriu i prezint mai puine efecte adverse
(lipsesc cele pe metab.glucidic, lipidic, produce hiperuricemie mai slab).

- au efect diuretic intens, rapid i de durat relativ scurt. Sunt acizi organici care se secret activ la nivel tubular.

Diuretice cu plafon ridicat

1.FUROSEMIDUL (Furantril)
Farmacodinamie: acioneaz la nivelul mai multor segmente, cel mai important fiind
ramura ascendent a ansei lui Henle, unde inhib reabsorbia activ a ionilor de Na i Cl. Eficacitatea maxim a eliminrii ionilor de sodiu este de 15-30% din sodiul din ultrafiltrat. Elimin i K, Mg, Ca. Nu modific echilibrul acido-bazic. Are efect favorabil asupra hemodinamicii renale, crete irigaia glomerular i filtrarea glomerular. Are i efecte vasculare extrarenale, producnd relaxarea venelor i scznd ntoarcerea venoas (efect favorabil n edemul pulmonar).

253

FUROSEMIDUL
-elimin 1530% din Na+ din UF Na+ -risc de hipoNaemie -risc de hipoK-emie autolimitarea efectului Ca++

INFLUENAREA ELECTROLIILOR
-efect favorabil n hipercalcemie

K+

Mg++

EFECTE METABOLICE similare tiazidelor -risc de tromboze datorit hemoconcentraiei REACII ALERGICE

-colaps

-ototoxicitate

Indicaii terapeutice: n edeme grave, refractare la alte diuretice, pentru efectul rapid n

edeme acute (edemul pulmonar acut, edemul cerebral acut, hipertensiune intracranian),
n crizele de HTA, n insuficiena renal acut, oligoanurie, n intoxicaii pentru diurez forat, n hipercalcemii deoarece crete eliminarea calciului prin urin. Doza pe cale oral este de 40-80 mg, iar pe cale i.v, i.m de 20-40 mg. n insuficiena renal acut pn la 1 g pe zi n perfuzie. Efecte adverse: hipovolemie, colaps la vrstnici, tulburri aterosclerotici; electrolitice: accidente tromboembolice datorit hemoconcentraiei; hipopotasemie,

hipomagneziemie, hiponatremie; reacii alergice; ototoxicitate moderat, tulburri metabolice (hiperuricemie i hiperglicemie) mai puin comparativ cu tiazidele. 2.Acidul etacrinic este asemntor farmacologic cu furosemidul, inhib reabsorbia srii fr ap n poriunea ascendent a ansei lui Henle, se folosete mai rar,

administrndu-se n doz de 20 200 mg. Prezint ototoxicitate mai accentuat.


255

Cteva caracteristici importante terapeutic ale diureticelor cu aciune moderat (hidroclorotiazid i alte tiazide) i a celor cu aciune intens (furosemid, acid etacrinic) (Stroescu,1999)

C)Diureticele care economisesc potasiul (antialdosteronicele)

Antagonizeaz competitiv aciunea aldosteronului la nivelul tubului distal sau au aciune

contrar hormonului mineralocorticoid (antagoniti funcionali). Efectul diuretic este util n


edeme cu hiperaldosteronism (cirotice, nefrotice).

a)SPIRONOLACTONA (Aldactone)
Farmacodinamie: este un antagonist competitiv al aldosteronului, cu structur steroidic.
Efectul nu se produce dect n prezena aldosteronului i intensitatea efectului variaz cu secreia de aldosteron. Poate elimina 1-4 % din ionii de Na din ultrafiltrat. Datorit inhibrii schimbului cationic, concomitent e sczut eliminarea de K i H.

257

Indicaii terapeutice: n edeme cu hipersecreie de aldosteron (cirotice, nefrotice); n alte tipuri de edeme alturi de tiazide, furosemid pentru contracararea pierderii de K; n tratamentul de durat al HTA, hiperaldosteronism primar (boala Conn). Doza: 25-50-100 mg pe zi. Tratamentul se ncepe cu doz mai mare i se scade treptat. Efectul diuretic apare dup o perioad de laten de cca 2-4 zile (pentru deplasarea ALDO de pe receptori). Efecte adverse: hiperpotasemie (e contraindicat n insuficiena renal); efecte hormonale:

ginecomastie, galactoree la brbai, tulburri de ciclu menstrual, hirsutism la femei.

b)Antagonitii funcionali ai aldosteronului


Amiloridul are aciune mai rapid.

inhib secreia de ioni de

potasiu i reabsorbia de ioni de sodiu - amiloridul si triamterenul. Triamterenul i produce efectul mai lent. Poate provoca hiperkaliemie, grea, vom, anemie megaloblastic. Se contraindic n sarcin.
258

D. Inhibitorii de carboanhidraz
Principalul reprezentant e acetazolamida (Ederen).

Farmacodinamie: carboanhidraza (CAH) este o enzim care are un rol fiziologic


important, cataliznd urmtorul proces: CO2 + H2O --- H2CO3; H2CO3 ---H+ + HCO3-. Astfel intervine n meninerea pH-ului gastric, la nivelul celulelor epiteliale de la nivel ciliar (secreia de umoare apoas), la nivelul urechii interne (secreia de endolimf), la nivelul plexului coroid, eritrocitelor, pancreasului i intestinului. La nivelul rinichiului ionii de H se secret la nivelul tubului contort proximal i distal, fcnd schimb cu ionii de Na, care trec n lichidul extracelular, mpreun cu ionii HCO3. Scade eliminarea de ioni de Na prin schimb cu ionii de H, cu acidifierea urinii. Inhibarea acestor procese se face prin acetazolamid, ca urmare a inhibrii CAH. Prin inhibarea CAH este sczut secreia de ioni de H i scade reabsorbia ionilor de Na. Se produce alcalinizarea urinii i crete secreia de ioni de Na la nivel urinar.

Dezavantaje: pH-ul urinar crete, tendin la acidoz metabolic, apare o cretere a


kaliurezei, astfel c apar pierderi importante de potasiu.
259

Indicaii terapeutice: n oftalmologie n tratamentul glaucomului (scade secreia de umoare apoas), n ORL n tratamentul vertijului (sindromul Meniere) datorit scderii secreiei de endolimf, n gastroenterologie pentru scderea secreiei acide i n neurologie ca adjuvant n tratamentul epilepsiei. Se mai folosete n caz de ru de altitudine, mai ales la peste 3000 m dup o ascensiune rapid. Doza: oral 250 mg odat (se administreaz n asociere cu bicarbonat de potasiu i citrat de sodiu). Poate produce hipopotasemie (tulburri nervoase, parestezii, somnolen). Este contraindicat la bolnavii hepatici, la care tendina la acidoz este periculoas.

260

E.Diureticele osmotice acioneaz prin creterea presiunii osmotice, se


elimin prin filtrare glomerular, nu se reabsorb la nivel tubular i atrag cantiti sporite de ap. Manitolul, un polialcool derivat de manoz, nu se absoarbe digestiv i se

Alte diuretice

administreaz numai n perfuzie i.v.sub form de soluie hiperton 10-20%. n


torentul sangvin crete presiunea osmotic i atrage apa din interstiii. Se folosete n edem cerebral acut, hipertensiune intracranian, criz de glaucom,

intoxicaii acute cu substane care se elimin prin urin (barbiturice, aspirin).


Se indic i n IRA. Nu se d n decompensarea cardiac datorit pericolului EPA. Ureea are un efect asemntor, se absoarbe bine digestiv, folosindu-se n glaucom, hipertensiune intracranian. Se contraindic n insuficien hepatic i renal avansat.
261

F.Diureticele acidifiante se folosesc rar; ele acioneaz prin acidifierea


mediului intern. Clorura de amoniu este un diuretic slab, care atrage eliminarea unei cantiti sporite de ap; se folosete i pentru acidifierea urinii. Este contraindicat n leziuni hepatice i n insuficiena renal.

G.Metilxantinele (teofilina, teobromina i cafeina) au un efect diuretic


slab, acionnd prin vasodilataie renal, mresc suprafaa de filtrare i interfer cu reabsorbia ionilor de sodiu. Nu produc dereglri electrolitice. Se

folosesc ca adjuvante.

H.Ceaiurile diuretice acioneaz printr-o hidremie trectoare, deteminnd


astfel o scdere a secreiei de ADH prin acionarea osmoreceptorilor. Se

folosesc n afeciuni inflamatorii, calculoz, pentru splarea cilor urinare de


concremente mici. Se utilizeaz amestecuri de plante sub denumirea de ceai diuretic. Ex. cozile de ciree, mtasea porumbului, seminele de pepeni verzi, etc.
262

FARMACOLOGIE MEDICIN DENTAR - CURS 5 -

AN UNIV. 2013-2014

1. Medicaia hemostazei i coagulrii 2.Substituenii de plasm 3. Medicaia antianemic

MEDICAIA SNGELUI

1.MEDICAIA HEMOSTAZEI I COAGULRII

n condiii patologice pot s apar 2 procese: stri de hipercoagulabilitate (ce duc la tromboz intravascular) i sindroame hemoragipare, datorit insuficienei proceselor de coagulare. n primul caz se folosesc medicamente antitrombotice, iar n al doilea caz se intervine cu medicamente hemostatice.

HEMOSTAZA FIZIOLOGIC

PROCESUL DE COAGULARE (SINTETIZAT)

I. ANTITROMBOTICE

A. Anticoagulante B. Fibrinolitice C. Antiagregante plachetare

A. ANTICOAGULANTELE

a. Heparina i heparinoizii

b. Anticoagulantele orale (antivitaminele K)


c. Substanele fixatoare de calciu

a. Heparina i heparinoizii
1. Heparina (heparina standard)
- iniial s-a extras din ficat (de aici denumirea), dar actualmente se obine din plmn animal - este o mucopolizaharid acid, cu GM 12.000-20.000, foarte bogat n acid sulfuric (cca 40%)

- se dozeaz n U.I. (1 mg heparin standard = 100-120 U.I.)


FCIN: se descompune n tubul digestiv, de aceea pentru efecte sistemice trebuie administrat parenteral (i.v. sau s.c., niciodat i.m. deoarece pot apare

hematoame masive). Se mai poate folosi i local.


Se depolimerizeaz n ficat. Dup doze mai mari, se poate elimina sub form activ. Efectul apare imediat i dureaz 4-8 ore.

FDIN: Efectul anticoagulant se exercit in vivo i in vitro, avnd o aciune direct asupra factorilor de coagulare. Se cupleaz cu antitrombina 3. Mecanismul de aciune: 1. mpiedic aciunea trombinei de a transforma fibrinogenul n fibrin (aciune antitrombinic)

2. mpiedic formarea trombinei din protrombin


3. mpiedic activarea factorului X. 4. inhib procesul autocatalitic al coagulrii (retroaciunea trombinei de accelerare a

procesului de coagulare)
5. n doze mari favorizeaz fibrinoliza. Efectul terapeutic se poate msura prin prelungirea timpului de coagulare la 150200% (de 1,5-2,5 ori) fa de normal. Astfel, sunt mpiedicate trombozele.

Alte efecte: -efect chilolitic (transformarea chilomicronilor n lipide mai fin dispersate, mai stabile, cu clarificarea plasmei opalescente).Se poate indica n dislipidemiile de tip I, avnd efect antiaterogen. - efect antiinflamator i slab vasodilatator

Indicaii: tromboze arteriale acute (IMA), embolii pulmonare, embolii arteriale,

tromboflebite profunde, n chirurgia cardiovascular, ca antiaterogen.


Efecte adverse: - complicaii hemoragice, mai ales din leziuni preexistente (ulcer gastric);

- trombocitopenie
- rareori reacii alergice, oc anafilactic - alopecie - osteoporoz dup utilizare ndelungat Ca antidot n caz de supradozare se administreaz protamina sulfat (are caracter bazic). CI: diateze hemoragice, asocierea cu antiagregante plachetare, cu anticoagulante orale.

Preparate: 1. Heparina f 5000 UI, 1 f la 4 ore, doza 25000-30000 UI/zi 2. Calciparine sarea de calciu, se d s.c. de 2 ori pe zi

3. Unguent sau gel (Lioton) local n hematoame, flebite superficiale

Heparinele cu mas molecular mic s-au izolat din heparina


standard, au efect lent i de lung durat, folosindu-se pentru profilaxia

trombozelor venoase i a emboliilor n chirurgia ortopedic, la pacieni


hemodializai. Riscul de hemoragii e mic. Se dau s.c. Ex. enoxaparina (Clexane), nadroparina (Fraxiparine), dalteparina (Fragmine).

Heparinoizii sunt compui macromoleculari asemntori heparinei. La noi n ar se comercializeaz preparatul Lasonil unguent, care conine heparinoid i

hialuronidaz. E folosit n tromboflebite superficiale, hematoame, contuzii


musculare. Hirudina este extras din saliva lipitorilor, se leag direct cu afinitate mare de

trombin.

b. Anticoagulantele orale (antivitaminele K)

D.p.v. chimic sunt 2 grupe:


a. derivai de oxicumarin: dicumarol, acenocumarol (Trombostop), warfarina b. derivai de indandion FCIN: oxicumarinele se absorb bine din tubul digestiv, au un timp de laten de cteva zile, iar efectul dispare lent n 2-10 zile. Durata lung de aciune se explic prin legarea de proteinele plasmatice n proporie de 90-95%. Se metabolizeaz n ficat.

FDIN: au efect numai in vivo, interfernd cu aciunea vitaminei K la nivelul ficatului, de sintez a factorilor de coagulare II, VII, IX i X, cel mai important efect fiind inhibarea sintezei de protrombin (factorul II). Urmrirea eficacitii terapeutice se face prin controlul indicelui de protrombin (IP) sau a timpului Quick. Mai nou se folosete determinarea INR (international normalized ratio) adic un raport al timpului de protrombin al pacientului i timpul de protrombin de referin. INR are obinuit valoarea 1, dar trebuie s creasc la 2.03.0 pentru o anticoagulare eficient. INR se determin la nceput zilnic, apoi la 2-3 zile, sptmnal, apoi la 2-3 sptmni, etc.

n caz de supradozare apar hemoragii: hematoame spontane, epistaxis, gingivoragii,


hematurie macroscopic. Antidotul este vitamina K1.

Factorii de coagulare (II, VII, IX, X) inactivi

Factorii de coagulare (II, VII, IX, X) activi

ANTICOAGULANTE ORALE (ANTIVITAMINE K)

Interaciuni: legndu-se n proporii mari de albuminele plasmatice, substanele care au afinitate pentru aceleai sedii le pot deplasa intensificndu-le aciunea (ex. AINS). dozele mari de barbiturice prin efectul enzimoinductor accelereaz

metabolizarea lor, reducndu-le efectul.


antibioticele cu spectru larg scad sinteza vitaminei K (urmare a dismicrobismului) intensificnd efectul anticoagulantelor orale. consumul alimentelor cu coninut ridicat de vitamina K (broccoli, conopid, varz, varz de Bruxelles, spanac, ceai verde) prin antagonism farmacodinamic determin o ineficacitate a tratamentului cu anticoagulante orale (nu se asociaz !).

Indicaii: tromboze venoase, tromboze coronariene, embolie recurent (preventiv la bolnavii cu fibrilaie atrial) CI: ulcer gastro-duodenal, stri hemoragipare, apoplexie (hemoragie cerebral), intervenii chirugicale, extracii dentare (3-5 zile nainte i dup), sarcin (efect teratogen).

Reprezentani:
1. Acenocumarol (Trombostop) compr. Efectul apare dup 48 ore, persist cca 1-3 zile. Doza la nceput 10-20 mg/zi, apoi doza de ntreinere 2-8 mg/zi. 2. Warfarina (Coumadin) are durat mai lung (debut dup 72 ore, persist 5 zile).

3. Fenprocumon (Marcumar) are aciune prelungit, efectul dispare n 10 zile.

c.Substanele fixatoare ale ionilor de calciu

i realizeaz efectul calciul ionizat.

prin precipitare sau prin complexare i astfel dispare

Oxalatul de sodiu se folosete pentru sngele prelevat pentru examinrile de laborator; e toxic pentru organism, putnd produce hipocalcemii periculoase. EDTA se folosete in vitro. Citratul de sodiu n soluie de 3-3,5 % se folosete pentru conservarea sngelui.

B. FIBRINOLITICELE

Reprezint o medicaie eroic n tromboze masive (embolie pulmonar grav, infarct miocardic, embolii arteriale), cnd se urmrete tromboliza. Tratamentul se face ct mai precoce n primele ore (pn la 20 de ore de la producerea accidentului). Costul e foarte ridicat. Se administreaz numai n perfuzie. Acioneaz ca activatoare ale fibrinolizei. Efecte adverse: hemoragii grave, n special intracraniene.

Antidotul n caz de supradozare e fibrinogenul.

Urokinaza

Plasminogen

Plasmin
Enzim proteolitic cu efect fibrinolitic - det.transformarea fibrinei n peptide solubile

Activatorii plasminei

Streptokinaza
Proactivatorii plasminei
284

Urokinaza se obine din urin, plmn, prostat. Este un activator direct al


plasminei. Streptokinaza are origine bacterian. Acioneaz indirect, prin activatorii endogeni (transform proactivatorii plasminei n activatori). Alteplaza (rtPA) activatorul tisular al plasminogenului obinut prin inginerie genetic.

Acioneaz n faza iniial a trombozei, mpiedicnd agregarea trombocitelor pe suprafaa leziunii i eliberarea factorilor plachetari. Se indic pentru prevenirea trombozelor arteriale (coronarian, cerebral). Prostaciclina (PGI2) este un compus fiziologic. Se folosesc analogii sintetici n perfuzie (Iloprost). Acidul acetilsalicilic sau aspirina are aciune antiagregant plachetar de lung durat. Inhib ciclooxigenaza i astfel sinteza de tromboxan A2 (TXA2). Efectul se produce la doze mici: 75-100 mg pe zi (Aspenter).

C. ANTIAGREGANTELE PLACHETARE

Dipiridamolul se administreaz oral. Are i efect coronarodilatator.Inhib


fosfodiesteraza, enzima care degradeaz AMPc, astfel determin creterea AMPc.

Ticlopidina (Ticlid) se utilizeaz pentru prevenirea trombozelor cerebrale.


Clopidogrel (Plavix) se indic dup intervenii de chirurgie cardiovascular (bypass-uri, stent-uri), n prevenirea IMA, accidentului vascular cerebral.

CASCADA ACIDULUI ARAHIDONIC

II. HEMOSTATICE

Se utilizeaz n diateze hemoragice, hemoragii capilare, chirurgicale, etc. Exist 3 grupe: a.Cu aciune vascular b.Procoagulante c.Antifibrinolitice

a. Hemostatice cu aciune vascular


Se folosesc n microangiopatii diabetice, aterosclerotice. VASOCONSTRICTOARE LOCALE: adrenalina - conc. 1/200.000 -1/20.000;

substane astringente: clorura de zinc 10-20%, clorura de fier 10-25%, apa


oxigenat 1-3%. VASOCONSTRICTOARE SISTEMICE 1.Adrenostazin (adrenocrom semicarbazon) este un derivat oxidat al adrenalinei. Determin ngustarea capilarelor, creterea rezistenei capilare, scderea timpului de sngerare. Durata de aciune e de 6 ore. Se indic n fragilitate capilar, naintea interveniilor chirurgicale ORL (oral, injectabil). Se poate folosi i local.

2. FLAVONOIZII sunt substane de origine vegetal, care intr n categoria vitaminelor P. Se indic n stri careniale, microangiopatii, hemoragii

retiniene, capilare, peteii.


Rutosid scade permeabilitatea capilar. Se asociaz pentru efect sinergic cu vitamina C n preparatul Tarosin. Troxerutin (Venoruton) are efect antiexsudativ, fiind folosit n edeme posttraumatice i n insuficiena venoas cronic, varice, avnd i un efect venotonic. 3. SUBSTANE DE SINTEZ: dobesilat (Doxium) oral i etamsilat (Dicynone) injectabil.

b. Hemostatice cu efect procoagulant

- favorizeaz coagularea 1. VITAMINELE K Vitamina K1 (fitomenadiona) se gsete n plante (varz, broccoli, spanac). Vitamina K2 este sintetizat de flora intestinal. Vitamina K3 (metilnaftochinona) este un compus de sintez. Acioneaz la nivelul ficatului, activnd unii factori ai coagulrii (II,VII, IX, X).

Se indic pentru tratamentul i profilaxia hemoragiilor provocate prin deficit de vitamin K: n cazul unei flore intestinale insuficiente sau dup un tratament cu antibiotice cu spectru larg la nou nscut n cazul unui aport insuficient de la mam n insuficien hepatic (nu pot sintetiza protrombina), n intervenii chirurgicale la hepatici n supradozare de ACO (anticoagulante orale).

Vit.K1 este liposolubil, pentru absorbie necesit bil. ns e miscibil cu apa i se poate da i i.v. Vit.K3 este i ea liposolubil. Prin esterificare se poate transforma n forma hidrosolubil, ce se d i.v. Doza: 10-20 mg, la sugari 1-10 mg, n supradozare de anticoagulante orale 10100 mg. CI: nu se administreaz vit.K3 la sugari, deoarece poate agrava icterul nuclear, i la cei cu deficit de G6-PDH (glucozo-6-fosfatdehidrogenaz), deoarece poate

determina accidente hemolitice.

2. FACTORII DE COAGULARE

a) cu aciune general
Hemocoagulaza (Venostat) - enzim din veninul unor specii de erpi, care are aciune tromboplastinic i trombinic. Se d parenteral n stri hemoragipare (scade timpul de sngerare i timpul de coagulare). Fibrinogenul uman - se d n perfuzie n hipofibrinogenemii sau supradozare de medicamente fibrinolitice. Globulina antihemofilic (factorul VIII) se d i.v. la hemofilici.

b) cu aciune local
trombina uman liofilizat sub form de pulbere sau dizolvat n ser, favorizeaz coagularea la nivelul leziunilor sngernde. Se folosete n epistaxis, hemoragii amigdaliene, sub form de aerosoli n hemoptizii, per os n caz de hematemez. fibrina uman sub form de burete mbibat cu soluie de trombin se aplic pe plgile chirurgicale sngernde cnd nu este posibil ligatura, resorbindu-se complet. bureii de gelatin (Gelaspon) au efect asemntor.

c. Antifibrinolitice
Sunt hemostatice folosite n stri de hiperfibrinoliz (de ex. n intervenii chirurgicale urologice, ginecologice, n cancere, n infecii grave cu producie de endotoxine). 1. Inhibitori de proteaze mpiedic aciunea plasminei. Aprotinina (Trasylol) se extrage din plmni. Se indic n hiperfibrinoliz. Mai scade kalidina din plasm cu efect vasodilatator, fiind indicat n oc endotoxinic. De asemenea, are aciune antitripsinic, putndu-se folosi n

pancreatita acut.
Tachocomb - burete de colagen nvelit cu fibrinogen uman, trombin, aprotinin se folosete pe plgi, fistule biliare, limfatice, n hemoragii ORL.

2. Antiactivatorii inhib transformarea plasminogenului n plasmin activ. Ac. epsilon-aminocaproic se d i.v. iniial n doz de 5 g, apoi 1 g la 24 h,

doza pe zi 30 g.Se poate utiliza i local postextracii dentare.


Ac. tranexamic (Exacyl) soluie buvabil i fiole pentru injecii, n hemoragii postamigdalectomie, postadenoidectomie. Ac.paraaminometilbenzoic (Gumbix) - f. compr. Se folosete n chirurgia prostatei, obstetric-ginecologie, etc.

Aprotinina

Plasminogen

Plasmin
Enzim proteolitic cu efect fibrinolitic - det.transformarea fibrinei n peptide solubile

Ac.aminocaproic Ac. tranexamic Ac.aminometilbenzoic

Activatorii plasminei

298

2.SUBSTITUENII DE PLASM

n tratamentul strilor de hipovolemie se pot folosi soluii cristaloide, care difuzeaz uor prin peretele vascular, mrind volumul masei circulante numai pentru o perioad scurt (20-30'). Corespund mai mult pentru combaterea deshidratrii, a exicozei.

De ex. serul fiziologic (soluie NaCl 0,9%, soluie izoton); soluie Ringer
(izoton, izoionic cu plasma); soluie de glucoz 5% (izoton). Mai adecvate ns pentru combaterea hipovolemiei sunt soluiile coloidale sau soluiile macromoleculare.

Soluii macromoleculare
Sunt soluii ale unor substane macromoleculare inerte farmacologic, care introduse n circulaie determin expansiunea volumului lichidului intravascular de unde denumirea de plasma expanders, refcnd volemia. Exist compui naturali: plasma (congelat, liofilizat) i derivatele

(ex.albumina). Albumina uman n soluie


acioneaz prin aport de proteine i reface volemia.

izoton 5% acioneaz ca

substituent de plasm n condiii de hipovolemie.Soluia hiperton 25%

Compuii macromoleculari de sintez sunt de 3 categorii: dextrani, amidonul,


polimeri polipeptidici pe baz de gelatin.

Dextranii
Sunt polizaharide formate prin unirea unui numr mare de molecule de glucoz.Se prepar biosintetic sub aciunea unor bacterii asupra zaharozei.

Se folosesc Dextranul 40 i Dextranul 70, cu GM relativ n jur de 40 000, respectiv 70 000, n


soluii cu vscozitate i presiune osmotic asemntoare plasmei. Soluiile de dextrani administrate n colapsul hipovolemic mresc volumul circulant - efect de volum - i, consecutiv, cresc presiunea arterial ctre normal, mresc debitul cardiac i ntoarcerea venoas, reduc rezistena periferic. Datorit aciunii osmotice, reduc vscozitatea sngelui. Dextranul 40 determin desfacerea pachetelor de hematii agregate - efect antisludging. n caz de oc, acest efect, alturi de

dilatarea pasiv a capilarelor poate contribui la ameliorarea microcirculaiei i favorizeaz


oxigenarea tisular. Influenarea favorabil a reologiei sngelui este util de asemenea pentru profilaxia tromboemboliilor postoperatorii, ca i n condiii de circulaie extracorporeal. Inhib funciile plachetare i pot prelungi timpul de sngerare. Diminueaz procesul de formare a

agregatelor plachetare, scznd hipercoagulabilitatea sngelui.


Metabolizarea se realizeaz n sistemul reticuloendotelial.

Dextranul 40 (Rheomacrodex) soluie 10% i Dextranul 70 (Macrodex) soluie


6% de administreaz n perfuzie i.v. ntr-un volum de 500-1500 ml. Indicaii: n ocul hipovolemic, ca mijloc terapeutic de urgen i temporar, pentru pierderi de plasm sau snge de ordinul a 1000-1500 ml.Pentru pierderi mai mari este necesar suplimentarea de snge; pentru profilaxia trombozelor dup interveniile chirurgicale ginecologice i ortopedice. Efecte adverse: suprancrcarea circulaiei; edem pulmonar; dificulti n determinarea grupelor sanguine i a VSH-ului; reacii alergice (erupii

cutanate, prurit, reacie anfilactoid - prin eliberare direct de histamin, oc


anafilactic).

Hidroxietilamidonul (HAES) se folosete pentru tratamentul i profilaxia hipovolemiei i ocului (hemoragic, traumatic, septic, termic).Poate produce reacii anafilactice. Polimeri peptidici pe baz de gelatin - cresc volemia, efectul dureaz 24 ore, nu sunt imunogenici, nu produc anticorpi, nu interfer cu coagularea sau grupele sanguine. Preparate: Haemaccel, Gelofusine, Plasmagel, sol. perfuzabil 3,5%. Prezint incompatibilitate cu snge sau plasm.

3.MEDICAIA ANTIANEMIC

Se folosete n tratamentul anemiilor careniale. Aceast grup cuprinde fierul, care corecteaz anemiile feriprive, vitamina B12 i acidul folic, care corecteaz anemiile megaloblastice datorite deficitului celor dou vitamine, ca i diferii factori de cretere hematopoietici-eritropoietina. n anemiile aplastice se folosesc i steroizi anabolizani, iar n anemii imunopatogene corticosteroizi.

MEDICAIA ANEMIEI FERIPRIVE


Fierul este un compus cu efect terapeutic numai ca medicaie de substituie n anemiile feriprive. E indispensabil pentru organism, intrnd n compoziia Hgb i a unor enzime.

n cursul tratamentului cu fier se urmrete combaterea anemiei, combaterea


tulburrilor trofice; refacerea depozitelor de Fe din organism. Combaterea anemiei este constatat prin: dispariia semnelor subiective; apariia crizei reticulocitare (maxim dup 5-10 zile), adic se produce creterea numrului elementelor tinere; normalizarea cantitii de hemoglobin, creterea valorii globulare i a numrului hematiilor. Refacerea fierului din mduv, ficat necesit 2-4 luni; astfel, tratamentul trebuie s aib durat corespunztoare. Compuii de fier se pot administra fie oral, fie parenteral.

a.Medicaia oral - este cel mai mult folosit, fiind calea fiziologic de absorbie
a fierului. Se utilizeaz sruri feroase (Fe2+), care se absorb mai bine i sunt mai puin iritante dect cele ferice. Pentru a evita iritaia gastric se recomand nceperea tratamentului cu doze mai mici, care se cresc progresiv. Factorii care influeneaz absorbia: pH-ul gastric favorizeaz meninerea formei ionizate, prezena unor substane reductoare (acid ascorbic, glucoz), prezena altor vitamine: vitamina H favorizeaz absorbia fierului; carnea favorizeaz absorbia Fe, vegetalele scad absorbia. Absorbia cea mai bun are loc pe stomacul gol; majoritatea compuilor de Fe

sunt iritani ns i administrarea se face dup mas.


Absorbia depinde i de deficitul de fier din organism.

Glubifer drajeuri ce conin glutamat feros.


Ferglurom fiole buvabile ce conin gluconat feros. Ferro-Gradumet comprimate enterosolubile de sulfat feros, care cedeaz treptat fierul.Se administreaz 1 comprimat pe zi, dimineaa. Tardyferon drajeuri de sulfat feros care cedeaz treptat fierul. Ferronat sirop ce conine fumarat feros. Ferrum Hausman sirop i fier polimaltozat fiole buvabile conin un complex de hidroxid fier trivalent polimaltozat. Efecte adverse: aciunea iritant asupra mucoasei intestinale cu apariia inapetenei, greurilor, durerilor epigastrice; de aceea se administreaz dup

mesele principale. Formele lichide coloreaz smalul dentar. Datorit fixrii


hidrogenului sulfurat (stimulent fiziologic al peristaltismului) deseori se produce constipaie.

b.Medicaia parenteral - e indicat n situaii de excepie, cnd nu este oportun administrarea oral (deficit de absorbie, ulcer gastric, boli inflamatorii ale intestinului, intoleran la fierul oral, bolnavi necooperani). Se dau numai compui de fier ce elibereaz treptat ionii de fier (complexe coloidale neionizate). Injectarea i.m. se face conform tehnicii injeciei n Z. Dextriferon conine fier polimaltozat, un complex polizaharidic al fierului. Jectofer este un complex feric cu sorbitol i acid citric. Se administreaz i.m. profund. Oxid feric zaharat (Venofer) este un complex hidroxid feric-sucroz.

Efecte adverse: aciune iritant local puternic; tulburri vaso-motorii- colaps,


ischemii, spasme ale musculaturii netede; supradozarea hemosideroz. poate provoca

Intoxicaia acut cu fier se realizeaz pe cale oral, provocnd gastroenterit

acut, afectarea ficatului i fenomene toxice sistemice prin absorbia fierului,


tulburri hemodinamice (colaps, lipotimie, etc). Ca antidot specific se folosete deferoxamina (Desferal), care este un chelator specific al fierului.

MEDICAIA ANEMIEI MEGALOBLASTICE

Cobalaminele sau vitamina B12 i acidul folic sunt vitamine din complexul B, indispensabile pentru sinteza normal a ADN, pentru mitoza i maturaia celular. Vitamina B12 (cianocobalamina i hidroxicobalamina). Absorbia digestiv depinde de prezena factorului intrinsec Castle, secretat de celulele parietale din mucoasa gastric. Deficitul de vitamin B12 apare datorit incapacitii mucoasei gastrice de a sintetiza factorul intrinsec n anemia pernicioas

(Biermer) sau la bolnavii gastrectomizai.


Avitaminoza se manifest prin anemie megaloblastic i leziuni neurologice caracteristice. Vitamina B12 se d parenteral, s.c., i.m. Dup absorbie se depoziteaz n ficat.

Vitamina B12 e esenial pentru replicarea ADN, stimuleaz formarea fosfolipidelor, mielinei. Are i efect anabolizant proteic. Se mai indic n afeciuni neurologice: polinevrite, mielite, n cetoze nediabetice. Nu se d n procese de proliferare maligne. Cura ncepe cu 1000 gamma de hidroxicobalamin (vitamina B12) n anemia

Biermer la nceput zilnic, apoi lunar, toat durata vieii.

Acidul folic e esenial pentru sinteza ADN, deci pentru multiplicarea i maturarea celular. Exist anumite stri n care apare o nevoie crescut de acid folic n organism: tulburri de absorbie; n timpul sarcinii i alptrii; n ciroza hepatic; la alcoolici; la bolnavii cu anemie hemolitic sau cancer rapid evolutiv; tratament

ndelungat cu fenobarbital, fenitoin i primidon.


Se d pe cale oral, dozele necesare fiind de 5-10-20 mg/zi.

MEDICAIA HIPOLIPEMIANT

Hiperlipidemiile reprezint o cauz important pentru apariia aterosclerozei i a bolilor

asociate: cardiopatie ischemic, accidente vasculare cerebrale i arteriopatii obliterante,


iar aceste boli sunt principala cauz de mortalitate i morbiditate n rile dezvoltate. Dislipidemiile sunt boli multifactoriale, n determinismul lor intricndu-se factorii genetici i cei de mediu (obezitate, sedentarism, diet bogat n grsimi saturate i colesterol). Disclipidemii primare factori genetici. Dislipidemii secundare la cei cu diabet zaharat, sindrom nefrotic, hipotiroidie. Hipolipemiantele sunt medicamente care reduc nivelul plasmatic crescut al lipidelor i lipoproteinelor, readucndu-le la valori normale.

Statinele inhib prima etap enzimatic a sintezei colesterolului.


Reprezentani: lovastatina (Mevacor); simvastatina (Zocor, Zeplan); pravastatina (Lipostat), atorvastatina (Sortis), rosuvastatina (Crestor).

Se administreaz oral, seara.


Pot produce hepatotoxicitate i miopatie (manifestat prin dureri musculare intense, slbiciune muscular, sindrom pseudogripal, rar se complic cu insuficien renal i

deces).
Sunt contraindicate n sarcin.

Fibraii scad trigliceridele plasmatice prin stimularea lipoproteinlipazei, cresc excreia colesterolului n fecale. Au i efect antitrombotic i antiagregant plachetar. Reprezentani: clofibrat, fenofibrat (Lipanthyl); bezafibrat (Bezalip), gemfibrozil (Innogem), ciprofibrat (Lipanor). Se administreaz oral, pe stomacul gol. Pot produce grea, vrsturi, litiaz biliar deoarece cresc eliminarea biliar a colesterolului; miozit, rar miopatie.

Rinile schimbtoare de ioni leag acizii biliari i srurile bilare din intestinul subire,
ca urmare crete conversia colesterolului n acizi biliari la nivelul hepatocitului. Reprezentani: colestiramina, colestipol, probucol.

Se administreaz oral, pot produce tulburri digestive, constipaie, flatulen i


perturbarea absorbiei vitaminelor liposolubile i a altor medicamente.

Acidul nicotinic sau niacina este o vitamin hidrosolubil din complexul B, care produce scderea tuturor lipidelor serice (inhib lipoliza n esutul adipos). Efectul apare la doze mai mari dect cele n care e folosit ca vitamin. Se administreaz oral. Se contraindic n ulcer. Poate produce roea cutanat intens, prurit, grea, dureri abdominale,

hepatotoxicitate. Un derivat cu mai puine efecte adverse este acipimox (Olbetam).

Inhibitorii captrii colesterolului inhib absorbia intestinal a colesterolului la nivelul

enterocitelor.
Ezetimib (Ezetrol) se administreaz oral, nainte sau dup mas. Poate produce cefalee, diaree, astenie, mialgii. Nu se asociaz cu colestiramina.

Biosinteza hepatic
excreie biliar

Absorbia intestinal

FICAT
50% absorbie

INTESTIN

50% eliminare

Statine

Ezetimib

MEDICAIA APARATULUI DIGESTIV

322

I.EUPEPTICELE I ACIDIFIANTELE a. EUPEPTICELE cresc pofta de mncare.


1.Amarele stimuleaz reflex secreia salivar i gastric. Se administreaz naintea meselor principale cu 20-30 minute. uleiuri volatile din coaja de portocale alcaloizi (strichnina, chinina); drogurile aromatice (condimente : ardei iute, hrean, mutar - stimuleaz secreia gastro-

intestinal printr-o aciune iritant). Alte aromatice: chimion, anason - au efect antispastic,
combat meteorismul. 2.Farmaconi: histamina pentru probe funcionale gastrice cofeina Insulina - stimuleaz intens secreia gastric prin creterea tonusului vagal.
323

b.MEDICAMENTELE ACIDIFIANTE se utilizeaz n caz de hipo- sau


anaciditate gastric. Acidul clorhidric diluat (10%) se administreaz oral sub form de picturi: 30-40-60 picturi ntr-o jumtate de pahar cu ap, ce se consum n timpul meselor principale. Se suge cu paiul pentru a nu ataca smalul dentar.

Acidul citric se folosete n pediatrie. Combate i proliferarea microbilor.

324

II. ENZIMELE (FERMENII)


ENZIMELE PANCREATICE: tripsina, amilaza, lipaza
Se indic n dispepsii, insuficien pancreatic, pancreatite cronice, excese alimentare, meteorism. Se gsesc n Triferment drajeuri, Digestin capsule, Kreon capsule sau n alte

preparate, care mai pot conine hemicelulaz sau bil de bou (Digestal Forte,
Festal, Panzcebil, Zymogen); Se administreaz la mese sau la scurt timp dup mesele principale. Se nghit

ntregi.
Alte enzime: bromelina, papaina.

325

ENZIME UTILIZATE N AFARA TUBULUI DIGESTIV:


Alfa-chimotripsina i tripsina se utilizeaz sub form de pulbere liofilizat n tratamentul plgilor, ulcerelor acoperite de esut necrotic, realiznd astfel o curire biologic i chimic.Prin deblocarea barierei de fibrin au efect antiinflamator. Favorizeaz vindecarea, ajut la combaterea infeciilor.

Se pot folosi n inflamaii endodontice, pe ulcere, plgi stomatologice.


O alt utilizare este n bronite sub form de aerosoli, pot lichefia mucusul consistent, dizolv exsudatul fibrinos. Hialuronidaza mrete permeabilitatea substanei fundamentale a esutului conjunctiv. Favorizeaz ptrunderea substanelor medicamentoase n esuturi (ex.heparina mpreun cu hialuronidaza n preparatul Lasonil).

326

III. ANTIULCEROASELE
Medicamentele antiulceroase combat agresiunea clorhidro-peptic sau favorizeaz aprarea mucoasei gastroduodenale.

A.ANTIACIDE, NEUTRALIZANTE I PANSAMENTE


Se folosesc n caz de hiperaciditate gastric, gastrit hiperacid i n tratamentul ulcerului gastro-duodenal. Sunt capabile s neutralizeze acidul clorhidric sau s scad aciditatea gastric. Antiacidele sistemice sau alcalinizante alcalinizeaz mucoasa stomacal, se absorb n organism i produc alcalinizarea urinii (bicarbonatul de sodiu). Antiacidele neutralizante acioneaz numai local printr-o reacie chimic de

neutralizare.
Pansamentele adsorb acidul clorhidric, formnd un gel adeziv cu efect protector la nivelul mucoasei.
327

Bicarbonatul de sodiu are efect prompt, intens dar trector, alcalinizant local
i sistemic. n doz mare poate stimula secreia gastric acid, iar dup administrare prelungit favorizeaz formarea calculilor renali.

Carbonatul de calciu se asociaz cu alte antiacide, pentru a se evita dozele


prea mari care pot produce constipaie. Compuii de magneziu: Oxidul de magneziu formeaz n ap hidroxid de magneziu. Ionii de magneziu se elibereaz sub form de clorur de magneziu cu efect laxativ. Trisilicatul de magneziu determin formarea unui gel adeziv, cu efect protector i tampon pe mucoasa gastric.

328

Compuii de aluminiu: hidroxidul de aluminiu are aciune lent i slab.


Aluminiul trivalent inhib motilitatea gastrointestinal, ntrziind golirea stomacului i provocnd constipaie. Silicatul de aluminiu hidratat (bentonita) formeaz o soluie coloidal pe suprafaa mucoasei gastrice, cu efect protector.

Combinaii de antiacide: Dicarbocalm, Rennie, Almagel, Maalox,


Malucol, Novalox, Epicogel, Ulcerotrat, Gelusil, Talcid sub form de

comprimate pentru supt, comprimate masticabile, suspensie oral, plicuri cu


pulbere pentru suspensie, etc.

329

B.ANTISECRETOARE
a. Parasimpatoliticele
determin inhibarea secreiei bazale de acid clorhidric cu 40-50%; de asemenea, diminueaz tonusul i peristaltismul gastric, cu

ntrzierea golirii stomacului i prelungirea efectului antiacidelor. ntrzierea golirii


stomacului este benefic n ulcerul duodenal, dar duntoare n ulcerul gastric. Ex. atropina, propantelina. Pirenzepina (Gastrozepin) are aciune antisecretoare gastric foarte selectiv, prezentnd astfel mai puine efecte adverse.

330

b. Blocante H2-histaminergice sunt inhibitoare puternice ale secreiei


gastrice, care se dau optim seara la culcare. 1.Cimetidina este inhibitor enzimatic, are aciune antiandrogenic datorit afinitii pe

receptorii androgeni, producnd ginecomastie, galactoree.


2.Ranitidina (Zantac) se d n doz de 150 mg ziua si 300 mg seara la culcare. Pentru profilaxia recurenelor se administreaz n doza de 150 mg pe zi. E mai bine suportat dect cimetidina. Rar poate produce leucopenie, trombocitopenie la obezi, efecte antiandrogenice (oligospermie) slabe. 3.Nizatidina (Axid) se absoarbe foarte bine digestiv, are durat de aciune nocturn lung; se d i injectabil. 4.Famotidina (Quamatel) este un compus cu poten mare, care nu produce inhibiie enzimatic, nu are efecte adverse de tip antiandrogenic.

331

c. Inhibitorii pompei de protoni


1.Omeprazolul (Losec, Omeran) este un inhibitor foarte activ al secreiei gastrice acide. Este indicat n tratamentul ulcerului duodenal, esofagitei de reflux, de prim alegere n sindromul Zollinger-Ellison. Produce grea, fotosensibilizare, oc anafilactic.

2.Esomeprazolul (Nexium) este izomerul S al omeprazolului, care se folosete pentru


eradicarea infeciei cu Helicobacter pylori.

332

C.CITOPROTECTOARE
1.Sucralfatul are aciune antipeptic, formeaz un complex cu proteinele din nia ulceroas, realiznd un strat protector fa de factorii agresivi. Nu se asociaz cu antiacide, deoarece el devine activ numai n mediu acid. Poate produce constipaie, mpiedic absorbia digestiv a tetraciclinei i ciprofloxacinei.

333

2.Prostaglandinele: misoprostol (Cytotec), derivat de PGE1 este un protector al


mucoasei gastrice. Determin creterea secreiei de mucus, stimuleaz circulaia gastric, favorizeaz regenerarea celulelor mucoasei gastrice. Are i efect antisecretor. Se folosete i n profilaxia ulcerului i gastropatiei provocate de antiinflamatoarele

nesteroidiene (AINS).

3.Subcitratul de bismut coloidal

(De Nol) realizeaz pe suprafaa leziunii

ulceroase un depozit cristalin aderent, protejnd-o de agresiune. Efectul antiulceros este

atribuit n principal ns aciunii antibacteriene fa de Helicobacter pylori, ct i inhibrii


proteazei secretat de germen.

334

D.ANTIULCEROASE ANTIHELICOBACTER PYLORI


Helicobacter pylori este un bacil gram negativ implicat n patogenia bolii ulceroase.

Secret mai multe enzime, cum ar fi proteaza care reduce protecia mucoasei fa de
agresiunea secreiei acide i ureaza care metabolizeaz ureea la amoniac, care creaz un pH alcalin, ce ntreine continuu o secreie gastric acid. Pentru eradicarea infeciei este necesar o polichimioterapie. Se pot folosi: subcitratul de bismut coloidal (De nol), metronidazol, tinidazol, tetraciclin, amoxicilin, claritromicin, precum i antisecretoare (ranitidin, omeprazol, esomeprazol). O schem de tratament cu durat de 10-14 zile asociaz omeprazol + De nol + amoxicilin + metronidazol.

335

IV.VOMITIVE I ANTIVOMITIVE
Vomitivele se utilizeaz rar pentru evacuarea coninutului stomacal n intoxicaii acute. Per os se folosete pulberea de Ipeca (conine un alcaloid emetina), iar parenteral apomorfina - care stimuleaz zona chemoreceptoare bulbar. Antivomitivele - au o frecvent utilizare ca medicaie simptomatic n vrsturi incoercibile cu dereglri electrolitice, deshidratare.

1.Parasimpatoliticele: scopolamina are i efect sedativ. E util n voma provocat


de rul de micare, sub form de plasture (Scopoderm TTS).

2.Unele neuroleptice:

n vrsturile incoercibile: clorpromazina (Plegomazin).

Proclorperazina (Emetiral) oral, rectal sau i.m., folosit i la copii.Tietilperazina (Torecan) ca antivertiginos n iritaii vestibulare.

3.Antihistaminicele H1 blocante

mpotriva greurilor i vomei din rul de

micare, n boala Meniere. Ex. prometazina (Romergan), difenhidramina.


336

4. Alte antivomitive
Metoclopramidul are aciune central antivomitiv (mecanism antidopaminergic) i

periferic de contracie a cardiei, relaxare a pilorului i creterea peristaltismului intestinal. Se


folosete n boala ulceroas, ca prokinetic, iar n doze mari e eficace n voma sever produs de citostatice. Domperidon (Motilium) un metabolit al metoclopramidului, are efect antiemetic de

intensitate medie.
Ondansetronul (Zofran) este un antiemetic prin mecanism antiserotoninergic (antagonist 5-HT3) eficace fa de voma intens produs de citostatice i de radiaii. Piridoxina (Vitamina B6) n vrsturile provocate de sarcin i boala de iradiaie. Se mai pot folosi anestezice locale, buturi carbogazoase, ceai de ment rece.

337

V. LAXATIVELE I PURGATIVELE
Grbesc tranzitul intestinal i/sau mresc coninutul n ap al materiilor fecale.

Laxativele au un efect mai blnd, de uurare a defecaiei,de obicei fr modificarea


consistenei acestora, iar nmuierea materiilor fecale. Indicaii: n constipaii acute, cronice, n intoxicaii acute, dup o cur cu antihelmintice, pentru evitarea presei abdominale la bolnavii operai, cu hernie, hemoroizi, fisuri ano-

purgativele

au un efect energic, rapid, producnd

rectale, naintea unei intervenii chirurgicale la nivelul tubului digestiv pentru golirea
colonului. CI: la bolnavii cu apendicit, n ileus mecanic, n abdomen acut. Se dau cu precauie la copiii mici (risc de deshidratare), gravide (pot stimula motilitatea uterin cu pericol de

avort), la batrni (pot produce colaps). Nu se dau la sugari.


338

a.PURGATIVELE IRITANTE
chemoreceptorilor din mucoasa intestinal.

- stimuleaz peristaltismul prin iritarea

1.Substane cu aciune n IS: uleiul de ricin - se hidrolizeaz n duoden sub


aciunea lipazei, punnd n libertate acidul ricinoleic. Are efect rapid, n cca 1-3 ore, fiind indicat n intoxicaii. Se d n doz de 15-30 g (1-2 linguri). RA: colici intestinale. 2. Substanele active numai n colon i produc efectul dup cca 8 ore. Purgativele antrachinonice: conin ca principii active glicozide, care sufer n intestin un proces de reducere, transformndu-se n substane iritante. Se gsesc n Frangula (scoara de cruin), Aloe, Senna, Rhei (rubarba). Se elimin prin lapte i pot provoca uneori diaree la sugari. Cruinul intr n preparatele Carbocif, Cortelax, Normoponderol, iar senna n Regulax, Rixative, Tisasen. Substane sintetice: fenolftaleina (Ciocolax), bisacodilul (Dulcolax) i sodiu picosulfat (Dulcopic).

Sulful elementar - sub aciunea bacteriilor din colon se transform n H2S, care
stimuleaz persistaltismul. Intr n preparatul Carbocif.
339

b.PURGATIVELE OSMOTICE (SALINE)

- sunt sruri care se

absorb n mic msur, reinnd apa prin osmoz. Provoac eliminarea de scaune lichide la 1-3 ore de la administrare. Se folosesc pentru evacuarea rapid a intestinului. Sulfatul de magneziu (sarea amar) se d n doz de 15-30 g (1-2 linguri), dizolvat cu mult ap, la fel i sulfatul de sodiu (sarea Glauber). Pot produce deshidratare. Lactuloza (Duphalac) este o dizaharid, ce fermenteaz n acid acetic i lactic se d n encefalopatia hepatic. Macrogolii sunt polietilenglicoli cu lan lung, chimic ineri, care nu se absorb din tubul digestiv, intrnd n preparatele Forlax, Fortrans, alturi de amestecuri de electrolii pentru a nu tulbura echilibrul ionic. Se dau 3-4 plicuri pe zi, dizolvate ntr-un pahar cu ap. Hexitoli: manitol, sorbitol.

340

c.LAXATIVELE DE VOLUM
volumul, stimulnd ca urmare peristaltismul.

- asorb apa prin imbibiie, mrindu-i

Coloizii hidrofili: agar-agar-ul, mucilagul de Carrageen (Galcorin). Fibre vegetale nedigerabile: triticum (Diom Fibra) adic tra de gru, psyllium obinut din pstaia seminelor de Ispaghula (intr n preparatul Mucofalk-orange sau Mucofalk-apple); o serie de alimente: pinea integral, smochinele, curmalele.

d.LAXATIVELE LUBREFIANTE
progresiei coninutului intestinal.

acioneaz

prin

favorizarea

Docusatul (Sintolax) este un compus sintetic cu proprieti tensioactive, cu efect slab. Uleiul de parafin este un compus inert, care nu se absoarbe, nmoaie scaunul, fiind eficace n constipaia de tip spastic. Doza este de 1-2 linguri, dup mesele principale. Nu se asociaz cu docusatul, deoarece acesta i favorizeaz absorbia, cu formarea de

parafinoame.

e.SUBSTANE CU ACIUNE RECTAL


glicerin (pentru aduli i pentru copii).

- acioneaz prin iritarea


341

mucoasei rectale i declanarea reflexului de defecaie. Se folosesc supozitoarele de

VI.MEDICAIA ANTIDIAREIC
a.MEDICAMENTE CARE SCAD PERISTALTISMUL INTESTINAL
Parasimpatoliticele: atropina, scobutilul.Opioidele: codeina, dionina. Opioide cu aciune

periferic: loperamida (Imodium) - nu produce dependen.

b.SUBSTANE

CARE

ACIONEAZ

LA

NIVELUL

MUCOASEI

INTESTINALE (ASTRINGENTE) - materiile tanante acioneaz prin precipitarea


proteinelor extracelulare. Se pot folosi ceaiuri medicinale (de afine i din plante care conin compui cu caracter antibiotic, antiseptic: coada racului, tevia stnilor).

c.ADSORBANTE I PROTECTOARE - adsorb compui toxici din coninutul


intestinal sau protejeaz mucoasa. Crbunele medicinal (Carbomix) adsoarbe substane bazice, acide, toxine, gaze. Diosmectita (Smecta) crete vscozitatea gelului mucos de pe suprafaa mucoasei digestive i are efect citoprotector. Subsalicilatul de bismut (Pink bismuth tablets) are efect antisecretor, antiinflamator, antimicrobian. Se mai pot folosi substanele mucilaginoase: polizaharide, pectine (din mere, morcovi, gutui).
342

VII.COLAGOGELE
Sunt stimulatoare ale scurgerii bilei, crescnd fluxul biliar.

Efectele se realizeaz prin 2 mecanisme: efect coleretic, cnd cresc secreia bilei la
nivelul celulei hepatice; efect colecistokinetic prin contracia vezicii biliare, respectiv a cilor biliare, bila este evacuat din vezica biliar i din coledoc. Indicaii: n staz biliar, diskinezii biliare; n infecii ale cilor biliare; n dispepsii. Contraindicaii: n icter mecanic, colici biliare, hepatit acut. Acizii biliari i sruri. Acizii provin din bil de bou uscat i purificat. Colebilul (Oxbil) conine bil de bou i se d n timpul meselor principale. Acidul dehidrocolic (Fiobilin) provoac o secreie biliar abundent, apoas. Droguri vegetale: anghinarea, cicoarea, ppdia se gsesc n preparate ca Anghirol, Hepatobil, Instamixt, cu aciune coleretic. Substane sintetice: salicilaii i carbicolul.

Substane predominant colecistokinetice: sulfatul de Mg i uleiul de msline.


343

FARMACOLOGIE
MEDICIN DENTAR, ANUL II
-CURS 6 -

AN UNIV. 2013-2014

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR

I.ANTITUSIVELE
a. CU ACIUNE CENTRAL
OPIOIDE:
Codeina (Codeina fosforic) deprim centrul tusei, dar influeneaz alcaloid din Opiu, asemntoare structural mai puin centrul respirator. Nu se d la copii mici (sub 5 ani). Dionina se utilizeaz i ca antidispenic. Noscapina (Tusan) este un papaverinei, avnd i efect spasmolitic, bronhodilatator.

COMPUI SINTETICI: clofedanol (Calmotusin) se gsete sub form de


soluie administrat n picturi. Are i efect anestezic local i anticolinergic la periferie. E bine tolerat la copii i sugari.Oxeladina (Paxeladine) este un eupneic, care nu deprim

deloc centrul respirator, folosindu-se la copii mici. Ali compui: dextrometorfanul


(Tussin) la copii peste 2 ani, butamiratul (Sinecod).
346

b. CU ACIUNE PERIFERIC
scznd sensibilitatea acestora.

acioneaz asupra receptorilor tusigeni,

Substanele mucilaginoase - sunt obinute din plante, avnd caracter polizaharidic. Acoper mucoasa faringian cu o pelicul protectoare, calmnd receptorii. Ex. ceaiul din

flori de tei.
Anestezice locale - sunt substane cu efect endoanestezic, care circul n snge i scad sensibilitatea receptorilor tusigeni.Ex. benzonatatul - un poliglicol nrudit cu procaina

347

II.EXPECTORANTELE
Favorizeaz ndeprtarea secreiilor de pe mucoasa cilor respiratorii sau a unor produse patologice de la acest nivel. Se indic n afeciuni bronhopulmonare cu sput vscoas, bronite acute, cronice, mucoviscidoz.

Se clasific n 2 grupe, n funcie de mecanismul de aciune:

secretostimulatoare

care favorizeaz secreia fluid, seroas, ce

determin dizolvarea mucusului patologic vscos.

mucolitice (secretolitice)
aderent, cu eliberarea cililor vibratili.

care duc la lichefierea mucusului consistent,

348

a.EXPECTORANTE

SECRETOSIMULATOARE

produc

stimularea activitii glandelor seroase din mucoasa bronic. Unele, dup administrare oral irit receptorii emeticosensibili din mucoasa gastric, crescnd pe cale reflex vagal secreia glandelor bronice, iar altele se absorb, eliminndu-se prin mucoasa cilor respiratorii, acionnd direct asupra celulelor secretorii. Droguri vegetale expectorante - acioneaz reflex. sub form de infuzie, 0,5 g /150 g ap, 3-5 linguri pe zi. La doze mai mari produce grea, vrsturi. Rdcina de Primula (Primulae radix) conine saponine, care scad tensiunea superficial, producnd spum. Infuzie 4 g/150 g ap, 3-5 linguri pe zi.

Rdcina de Ipeca (Ipecacuanhae radix) conine un alcaloid numit emetin. Se folosete

SRURI Clorura de amoniu -acioneaz direct i reflex, se administreaz sub form de poiune. Are i efect acidifiant asupra mediului intern. Intr n compoziia Siropului expectorant.E contraindicat n insuficiena hepatic.

Iodurile (de potasiu, de sodiu, de amoniu) stimuleaz direct i reflex secreia bronic,
fiind indicat n bronite cronice, astm bronic. Se folosete sub form de poiuni cu glicerol.CI la bolnavii cu tuberculoz (pot produce hemoptizie), bronite acute, la cei cu hipersensibilitate la iod. Poate produce grea, vom, erupii cutanate. COMPUII DE GUAIACOL: au aciune direct asupra glandelor bronice. Guaifenezina (Trecid) are efect secretolitic n doz mic, iar n doze mari are efect miorelaxant central. Guaiacolsulfonatul de K (Sirogal) se folosete mai ales n pediatrie.

ULEIURILE VOLATILE se pot administra inhalator sau pe cale intern. Se elimin n


parte prin glande i cu aerul expirat, avnd un efect iritant local, care poate exacerba procesul inflamator, grbind procesul de vindecare. Au aciune antiseptic, iar unele spasmolitic. Se utilizeaz n bronit cronic, broniectazie.

Uleiul de cimbrior (Aetheroleum Thymi) stimuleaz micarea cililor,fiind folosit sub form
de ceaiuri sau inhalaii. Alte uleiuri volatile folosite inhalator: uleiul de ment, de eucalipt, de pin, de ment.
350

b. Expectorante mucolitice
formeaz mucusul, favoriznd fluidificarea secreiilor.

- acioneaz asupra secreiei mucoase,

desfcnd diferitele tipuri de legturi care determin agregarea macromoleculelor care

Bromhexina (Brofimen) acioneaz att sistemic ct i prin inhalaii. Dezagreg


mucopolizaharidele, scznd vscozitatea mucusului. E puin toxic, bine tolerat, putndu-se da i la copii. Crete conc.de Ig. Ambroxolul (Mucosolvan) lichefiaz mucusul bronic vscos, favorizeaz expectoraia, dar i ptrunderea anumitor antibiotice n secreiile bronice. Acetilcisteina (ACC-200, ACC-600, Fluimucil) lizeaz mucusul prin ruperea legturilor disulfidice din mucopolizaharide, este indicat n infecii respiratorii acute i cronice, mucoviscidoz, pe cale oral, sub form de aerosoli i instilaii traheale. Erdosteina (Erdomed) e folosit n tratamentul bronhopneumopatiei obstructive cronice, oral i sub form de inhalaii. Carbocisteina (Humex expectorant) se poate administra i la sugari.

Enzimele proteolitice: tripsina, chimotripsina i dornaza alfa (Pulmozyme) se


administreaz inhalator sub form de aerosoli. Vscozitatea mucusului poate s scad i prin simpla hidratare, inhalaii cu vapori de ap i/sau bicarbonat de Na.
351

III.MEDICAIA ANTIASTMATIC

Se folosete n tratamentul astmului bronic i n alte tipuri de bronhospasm: bronite

spastice, bronhopneumopatie obstructiv cronic.


Astmul bronic se caracterizeaz prin crize de dispnee paroxistic expiratorie, datorit unui spam al musculaturii bronice, a unui edem al mucoasei i a unei hipersecreii bronice (dopuri de mucus obstrueaz cile aeriene mici).

352

1.BRONHODILATATOARELE
a.Simpatomimeticele bronhodilatatoare
Ele opresc sau evit criza astmatic. Stimularea beta-1 adrenergic poate cauza tahicardie, aritmii, ischemie miocardic. Stimularea beta-2 adrenergic a fibrelor musculare striate explic tremorul neplcut al degetelor. Agitaia, anxietatea se datoreaz stimulrii adrenergice centrale.

353

Beta-2 stimulatoarele selective se administreaz sub form de aerosoli sau pe cale oral. Salbutamol (Ventolin) e cel mai folosit n criza de astm bronic. Terbutalina (Bricanyl) aerosoli, fiole, comprimate. Dup inhalare efectul apare rapid i

dureaz 4-6 ore.


Fenoterol (Berotec) are durat ceva mai lung de aciune (6-8 ore). Salmeterol (Serevent) are o aciune de lung durat (8-12 ore),fiind folosit numai pentru profilaxia crizelor.

354

Beta stimulatoarele neselective: izoprenalina (Bronhodilatin) sub form de comprimate


sublinguale de 10 mg sau aerosoli 0,5%, are ns multe efecte adverse: aritmii, palpitaii, angin pectoral, tremor. E contraindicat la astmatici cu cardiopatie ischemic, n tahicardie. Orciprenalina (Astmopent) aerosoli are o aciune mai blnd. Simpatomimetice alfa i beta stimulatoare: adrenalina, folosit sub form de injecie subcutanat n doz de 0,5 mg n criza de ru astmatic. Efedrina are aciune mai slab, de durat lung, fiind folosit ca medicaie de fond, pentru prevenirea crizelor.

355

b.Parasimpatoliticele
folosesc ca medicaie de fond.

combat spasmul, dar pot ngroa secreiile. Se

Bromura de ipratropiu (Atrovent) este un compus de sintez, bronhodilatator, cu efect lent i durabil. Se administreaz sub form de aerosoli, de 3-4 ori pe zi.

356

c.Bronhodilatatoarele directe (musculotrope)


ore interval i sub form solubil, aminofilina (Miofilin) fiole i compr.

teofilina este un alcaloid din frunzele de ceai (Thea sinensis), nrudit cu cafeina. Se gsete sub form de preparat retard teofilina retard (Teotard)- capsule care se administreaz la 12 Aminofilina are efect bronhodilatator de intensitate moderat. Stimuleaz respiraia,crete fora contractil a miocardului, produce vasodilataie. La nivelul musculaturii striate (diafragm,

muchii respiratori ajuttori) este crescut fora de contracie.


Se utilizeaz la cei la care simpatomimeticele sunt contraindicate (coronarieni, hipertensivi). Se d oral, i.v. sau intrarectal. Se injecteaz lent (n 10-20 minute) 5 mg/kgc pentru a nu provoca aritmii. Injectarea intravenoas rapid poate fi cauz de colaps, aritmii severe, chiar moarte subit. Este contraindicat asocierea cu simpatomimetice beta-stimulatoare neselective (pot apare aritmii grave).
357

2. ANTIALERGICE I ANTIINFLAMATOARE
a.Antialergice
Inhibitoarele degranulrii mastocitare produc stabilizarea mastocitelor
sensibilizate, cu mpiedicarea eliberrii mediatorilor bronhoconstriciei, inflamaiei i anafilaxiei. Se folosesc n tratamentul de fond al astmului bronic alergic, nefiind eficiente n criz. Cromoglicatul disodic (Intal) se d sub form de pulbere cu turboinhalerul, nebulizri sau spray. Ketotifenul (Frenasma, Zaditen) este un antihistaminic H1 i inhibitor al degranulrii mastocitare. Se d oral, mai ales la copii.

358

Antagonitii receptorilor pentru leucotriene:

se indic n

forme medii la bolnavii care nu folosesc glucocorticoizi inhalatori. Nu se folosesc

n tratamentul crizei de astm. Montelukastul (Singulair) se folosete n


tratamentul de fond n astmul cronic, astm sensibil la aspirin.

359

b.Glucocorticoizii n astmul bronic


Preparatele injectabile intravenos sunt indicate n crizele de astm severe, n starea de ru astmatic. Ex.hidrocortizonul hemisuccinat (100-500 mg injectate lent la fiecare 2-8 ore). Terapia trebuie s fie de scurt durat (2-3 zile) pentru a nu provoca reacii

adverse.
Preparatele sistemice care se injecteaz intramuscular se folosesc ca alternativ la terapia per os: metilprednisolonul acetat suspensie injectat i.m. la 4 sptmni.

360

Glucocorticoizii orali

se folosesc n astmul sever care nu rspunde la

beta-stimulatoare i n astmul corticodependent. Se administreaz pe perioade scurte pentru a preveni insuficiena corticosuprarenalei. Ex. prednisonul.

361

Glucocorticoizii inhalatori au eficacitate crescut i efecte adverse


reduse. Preparate: beclometazona dipropionat (Becotide, Beclomet) aerosoli; fluticasona (Flixotide inhaler) aerosoli i pulbere pentru inhalaii. Se indic n forme medii i severe de astm bronic pentru profilaxia crizelor. Se

contraindic n tuberculoza pulmonar.


Nu se folosesc n criza de astm bronic i n astmul sever corticodependent. Reaciile adverse: candidoz bucal (se previne prin cltirea cavitii bucale cu soluie de bicarbonat de sodiu dup inhalare); disfonie, reducerea densitii osoase la femei.

362

ANESTEZICELE LOCALE

Anestezicele locale (AL) sunt substane care aplicate sau introduse n imediata apropiere a formaiunilor nervoase, ntr-un teritoriu circumscris, suprim excitabilitatea i conductibilitatea elementelor nervoase cu care ajung in contact, mpiedicnd procesul de excitaie-conducere, fr lezarea fibrelor nervoase. Aciunea lor este temporar i complet reversibil.

363

O insensibilitate relativ asemntoare se mai poate produce ns i prin alte mijloace (fizice sau chimice). O modalitate este prin refrigerarea esuturilor. n acest scop se folosete clorura de etil

(kelen) care este un lichid volatil cu punct de fierbere 12 o C, care se aplic sub form de
jet pe teritoriul care urmeaz s fie anesteziat. Se evapor rapid, ducnd la rcirea accentuat a zonei respective. Astfel se realizeaz o anestezie de cteva minute, superficial, suficient pentru mici incizii. Unele substane chimice aplicate local produc la nceput o excitaie, urmat de un oarecare grad de anestezie (alcoolul etilic). Fenolul poate produce tulburri ireversibile prin lezarea formaiunilor senzitive din tegumente. Eugenolul produce aciune anestezic slab, incomplet. Spre deosebire de acestea, anestezicele locale acioneaz selectiv pe elementele nervoase, au efect temporar, reversibil i nu lezeaz celulele.

Nucleu aromatic (lipofil)

Grupare ester sau amid

Grupare amino (hidrofil)

Sub

aspectul

structurii

chimice,

anestezicele

locale

reprezint o grup destul de omogen. Molecula anestezicelor locale cuprinde 3 pri: o parte hidrofil (gruparea aminic), legat printr-un lan scurt de

atomi de carbon (6-7) de o parte lipofil (ciclu aromatic).


Cele dou pri (hidrofil i lipofil) formeaz dou tipuri de legturi, ester i amid.

Sub aspect fizico-chimic, majoritatea anestezicelor locale sunt compui cu caracter bazic. Se regul se gsesc sub form de sruri cu acidul clorhidric (clorhidrai), uor solubile n ap. Aceste soluii se pot injecta esuturi, unde sufer disociere i respectiv ionizare (N teriar

sau secundar se transform n N cuaternar). Forma neionizat este liposolubil i traverseaz


uor membranele, iar forma ionizat ptrunde greu prin elementele nervoase. Aceast transformare depinde de pH-ul mediului i de pKa (constanta de disociere) a substanei respective. Anestezicele locale au pKa cuprins ntre 7,5 i 9. n esuturile normale pH-ul este de cca 7,3. Dup aplicare sau injectare, soluiile ionizeaz parial, dar rmne o cantitate, dei mic, totui suficient n stare neionizat (lipofil), care poate ptrunde n elementele nervoase i i poate exercita efectul. n esuturile inflamate pH-ul scade i procesul de ionizare este foarte accentuat, reducnduse marcat proporia formei lipofile, astfel substana nu poate ptrunde n elementele nervoase i efectul scade considerabil sau nu apare.
366

MECANISMUL DE ACIUNE
Anestezicele locale stabilizeaz membrana fibrelor nervoase, crescnd pragul excitabilitii i micornd procesul de depolarizare. Aciunea se datorete diminurii permeabilitii membranare pentru ionii de Na+, cu scderea influxului ionilor de Na+. Exist 2 ipoteze ale mecanismului de aciune: a) Moleculele lipofile de AL se dizolv n structurile lipidice ale membranele neuronale, modificnd conformaia macromoleculelor lipoproteice, exercitnd o presiune dinspre exterior asupra canalelor de Na+, comprimndu-le i mpiedicnd astfel influxul ionilor de Na+.

b)Dup ce moleculele lipofile de AL traverseaz membrana neuronal, n interiorul celulei


sufer o protonizare i blocheaz poriunea interioar a canalelor de Na+, legndu-se de nite receptori specifici. Aceste 2 posibiliti explic mpiedicarea propagrii potenialului de aciune.
367

EC

EC

IC EC

a)

IC

EC

IC b)

EC
+ +

+ +

Na+

IC
Situaia n esutul inflamat (pH acid)

Acest mecanism se petrece n toate elementele nervoase cu care ajung n contact. Diferitele tipuri de fibre prezint ns o susceptibilitate diferit, depinznd de diametrul

fibrelor (cele mai sensibile sunt fibrele subiri, cu diametru mic) i de dezvoltarea tecii
de mielin (cele nemielinizate sunt mai sensibile). ntr-un nerv mixt sensibilitatea descrete n urmtoarea ordine:

fibrele vegetative simpatice postganglionare de tip C (nemielinizate) cu funcie


vasoconstrictoare. fibrele senzitive de tip C (nemielinizate) care conduc sensibilitatea dureroas. fibrele de tip B (slab mielinizate) sunt fibrele vegetative simpatice preganglionare. fibrele de tip Adelta (slab mielinizate), care transmit sensibilitatea dureroas, termic i tactil. fibrele Agamma (moderat mielinizate) care transmit sensibilitatea la presiune (proprioceptiv). fibrele Abeta (moderat mielinizate) care transmit sensibilitatea la presiune. fibrele Aalfa (cu mielinizare masiv) sunt fibrele somatomotorii (cele mai rezistente).

n cadrul unui nerv fibrele sunt anesteziate de la suprafa spre profunzime (anestezia progreseaz de la teritoriile proximale la cele distale), dar revenirea din anestezie se face

n ordine invers, deoarece vasul sanguin se afl n centrul nervului.


n cazul unui nerv mixt, fibrele motorii sunt situate n general la suprafa, iar cele senzitive spre centru i de aceea se instaleaz nti blocul motor, apoi blocul senzitiv. Anestezia fibrelor motorii apare la doze mari i este uneori util n chirurgie, dar n

general e nedorit i chiar periculoas (paralizia muchilor).


Anestezia fibrelor vegetative simpatice poate produce vasodilataie local cu grbirea absorbiei i scurtarea efectului anestezic local, precum i vasodilataie general, cu hipotensiune arterial periculoas (n rahianestezie). Mucoasele sunt afectate, datorit anesteziei terminaiilor nervoase senzitive. Pielea intact nu este n general strbtut de AL. Pielea lezat, inflamat, hiperemiat poate fi traversat de AL.

Fibre Aalfa motorii (+)

Fibre Adelta senzoriale (++)

Fibre C senzoriale si postganglionare (++++)

ALTE EFECTE (POSTRESORBTIVE): central-nervoase, vegetative i


cardiace.
a) la nivelul SNC - absorbindu-se de la locul de aplicare, ele pot produce fenomene de excitaie, urmate de deprimare, uneori o stare confuzional (asemntoare ebrietii), com i n final paralizia centrilor respiratori. b) la nivelul SNV - produc un rspuns vasodilatator, hipotensor, avnd i o oarecare aciune antispastic la nivelul musculaturii netede. c) la nivelul cordului - produc deprimarea miocardului prin inhibarea

excitabilitii. n supradozare, deprimarea miocardului poate fi sever. Dar


acest efect se valorific terapeutic n tratamentul aritmiilor cardiace.

374

AL

Na+

PA

Nervi periferici

- stabilizare membranar,vege tative (simpatolitic, spasmolitic)

- efect bifazic +/-

SNC

Cord

- deprimare cond.AV, risc de oprire cardiac

Simptomele intoxicaiei - apar n caz de supradozare sau n caz de injectare accidental intravenoas. Se manifest prin senzaie de amoreal perioral i a limbii, rcire a extremitilor,

cefalee frontal i senzaie de cap gol. SNC iniial este stimulat apare hiperexcitabilitate,
tremurturi, delir i convulsii. Apoi apare o stare de deprimare a SNC cu ataxie, confuzie, deprimarea respiraiei i com. Moartea survine prin paralizia respiraiei. Tratamentul se face cu diazepam i succinilcolin. Pentru prelungirea efectului local i mpiedicarea sau ntrzierea efectelor postresorbitve se practic asocierea cu substane vasoconstrictoare, de ex. adrenalin n concentraie de 1/200.000 1/20.000, noradrenalin, fenilefrin sau felipresin. Adrenalina asociat n scop vasoconstrictor poate provoca nelinite, transpiraii, tahicardie, dureri anginoase, fenomene ischemice locale (mai ales n teritoriile cu circulaie terminal nas, urechi). Asocierea cu adrenalina este contraindicat la cei cu aritmii, HTA, hipertiroidie.
376

Felipresina este un polipeptid asemntor hormonului natural vasopresin. Ca vasoconstrictor are aciune mai redus dect a adrenalinei, i nu produce hipoxie tisular. Are toxicitate redus, nu d fenomene de ischemie cardiac. Astfel, are avantajul c se poate utiliza i la pacienii cu tireotoxicoze (hipertiroidie), precum i la cei tratai cu antidepresive triciclice.

Are efect ocitocic, de aceea nu se va folosi la gravide, influennd circulaia placentar i


tonusul uterin. Se combin cu prilocaina, fiind mai eficient dect n combinaie cu xilina. Nu prezint contraindicaii de utilizare la pacienii sntoi, i, este vasoconstrictorul de elecie la bolnavii cardio-vasculari. n doze mari determin vasoconstricie coronarian i tahicardie.

EFECTELE ADVERSE
Reaciile alergice sunt relativ frecvente pentru compuii de tip ester. Pot apare prurit, erupii urticariene, dispnee, crize astmatice, chiar oc anafilactic. Anestezicele amidice pot produce un accident deosebit de grav - hipertermie malign, ce apare prin mecanism idiosincrazic. Creterea brutal a calciului determin rigiditate muscular, acidoz metabolic i hipertermie. Mortalitatea este de 50%. Tratamentul specific const n injectarea i.v. de dantrolen 1mg/kgc. Mortalitatea prin anestezicele locale folosite n practica stomatologic este de 1/40.000.000.

UTILIZRI TERAPEUTICE
pentru combaterea sau prevenirea durerilor: anestezia operatorie ntr-o zon

circumscris, ce permite realizarea de intervenii chirurgicale mici, de scurt


durat; n efectuarea unor manevre endoscopice

pentru anestezia terapeutic (privarea temporar a unor structuri periferice de


controlul nervos n scopul suprimrii unor reflexe patologice): blocajele nervoase n traumatisme, afeciuni articulare; combaterea spasmelor arteriale n sindroame ischemice periferice; pentru efecte sistemice (postresorbtive).

379

TIPURI DE ANESTEZIE LOCAL


anestezia de suprafa (de contact), cnd substana este aplicat pe mucoase i

plgi, acioneaz n primul rnd asupra terminaiilor nervoase; este utilizat n ORL,
oftalmologie, dermatologie, gastroenterologie, urologie, etc. anestezia de infiltraie, cnd anestezicul este injectat n esuturi, strat cu strat, n soluie diluat, n volum relativ mare, acionnd asupra tuturor elementelor nervoase n

zona respectiv.
anestezia de conducere, realizat prin injectarea soluiei anestezice n vecintatea unui trunchi sau plex nervos (anestezie troncular, plexal); n acest caz AL realizeaz bloc nervos, cu insensibilizarea regiunii situate distal de locul administrrii.

anestezia epidural (peridural), n spaiul epidural n jurul nervilor rahidieni, de la


anestezia rahidian (rahianestezie) cnd substana se injecteaz n spatiul

ieirea din dura mater, la gurile de conjugare, n regiunea lombar. subarahnoidian, n lichidul cefalorahidian,printre vertebrele lombare 3 i 4.
380

FARMACOCINETICA
AL se absorb n general proporional cu concentraia soluiilor folosite (riscul toxicitii sistemice este mai mare pentru soluiile concentrate) i cu potena vasodilatatoare. AL se leag n proporie variabil de proteinele plasmatice, amidele mai mult dect esterii.

Se distribuie preferenial n esuturile bogat vascularizate (creier, plmni, miocard, ficat,


rinichi) de unde sunt treptat redistribuite spre esutul adipos i muscular. Strbat uor bariera hematoencefalic i placenta. Compuii esterici sunt metabolizai rapid prin hidroliz de ctre esterazele plasmatice, ceea ce determin o durat relativ scurt a anesteziei i o toxicitate redus. Compuii amidici sunt metabolizai mai lent de ctre enzimele microzomiale hepatice. Aceasta contribuie la durata mai mare a efectului i explic toxicitatea mai mare. AL se elimin renal, cele esterice integral ca metabolii, cele amidice 90% ca metabolii i 10% nemodificate.

Clasificarea- n funcie de poten i durata de aciune


a) Compui cu poten mare i durat lung (3 h sau peste) - Cincocaina - Tetracaina -Etidocaina - Bupivacaina b) Compui cu poten i durat medie (1-2 h)

- Lidocaina
- Prilocaina - Mepivacaina c) Compui cu poten mic i durat scurt (20-30 min) - Procaina -Clorprocaina d) Anestezice de contact: ambucaina, proximetacaina, chinisocaina, pramocaina

Se preteaz pentru toate formele de anestezie local, cu excepia anesteziei de suprafa. Concentraiile: 0,5-1% pentru infiltraie, 1-2% pentru conducere, 4% n stomatologie,8% pentru rahianestezie.

Doza maxim: (conform Farmacopeei Romne): 0,6 g/zi.


Efectul anestezic este de scurt durat (30-60') pentru c se absoarbe rapid din cauza vasodilataiei. De obicei se asociaz cu adrenalina. FCIN: se metabolizeaz sub influena unei esteraze nespecifice. Hidroliza i scade

toxicitatea, metaboliii fiind inactivi.


Alte aciuni: la nivel central are efect sedativ i analgezic asemntor aspirinei, la periferie mai are efect spasmolitic, slab ganglioplegic, iar postresorbtiv aciune trofic asupra esuturilor.

Indicaii: 1. anestezia chirugical (mai rar astzi) 2. anestezia terapeutic: n spasme vasculare (are i efect endoanestezic), contracturi

musculare, insuficien renal acut (injecii i.v.lente sau perfuzie).


3. pentru efecte generale postresorbtive. C.I. Parhon i Ana Aslan au pus n eviden efectul eutrofic al procainei, introducnd-o n tratamentul tulburarilor trofice din senescen. Explicaia acestei utilizri se presupune a fi efectul de stabilizare membranar a celulelor, iar pe de alt parte rolul vitaminic al PABA (vitamina H) i aciunile metabolice i central-nervoase ale dietilaminoetanolului, un compus asemntor nootropelor (crete vigilitatea). n geriatrie se folosesc preparatele Gerovital H3 i Aslavital, oral sau i.m., sub form de cure. Efecte adverse:frecvent reacii alergice de tip anafilactic (dispnee, bronhospasm). n caz de supradozare hipoTA, colaps, dezorientare, convulsii, deprimarea direct a cordului. mpiedic aciunea bacteriostatic a sulfamidelor antibacteriene (acestea sunt

antagonizate n prezena PABA).


Nu se asociaz cu neostigmina i suxametoniul.

Prof.dr. Ana Aslan

2.Clorprocaina (Nescaine) are proprieti asemntoare procainei. Aciunea este mai rapid, dar de aceeai durat, potena este mai mare, toxicitatea este mai mic. Se folosete pentru infiltraii 1% i anestezie epidural 2%. Poate prezenta efecte adverse datorate unor conservani (ex. edetat calcic-...

lombalgii)
3.Tetracaina (Dicaina) are toxicitate mare. Se folosete ca anestezic de suprafa n bronhologie i O.R.L. n concentraie de 0,1-1%. Doza maxim 0,1 g. 4.Benzocaina (Anestezina) este insolubil n ap. Se folosete numai ca baz pur, ca sare ar avea efect prea acid. Este netoxic. Are un efect anestezic slab.Se poate utiliza numai pentru anestezia de suprafa, pe mucoase, plgi i ulcere, sub forma de pulbere, emulsie, unguent n concentraii de 1-10%, sau sub form de supozitoare (n caz de fisuri anale) i comprimate pentru supt n dureri epigastrice (doza unitar 0,3 g).
387

Se preteaz pentru toate tipurile de anestezie.


Se folosete n soluie n concentraie de 0,5 -1% pentru infiltraii, 1-2% pentru anestezia de

conducere, 2% n stomatologie, 2-4% pentru anestezia de suprafa a mucoaselor, 4-5%


pentru rahianestezie. Se asociaz frecvent cu adrenalina. Intr n preparate compuse de uz stomatologic: Stomacain spray i Dentocalmin. Se mai gsete alturi de prilocain n preparatele EMLA plasture i EMLA cream (EMLA Eutectic Mixture of Local Anesthetics) care se utilizeaz pentru anestezia topic a pielii pentru proceduri cum ar fi: inseria de catetere, puncia venoasa, tratamente injectabile; proceduri chirurgicale superficiale.

Doza maxim pe zi :400 mg.


Efecte adverse: somnolen, ameeli. n caz de supradozare produce hipoTA, convulsii, deprimare cardiac i respiratorie.Precauii la hepatici, la cei cu convulsii n antecedente, la cei aflai sub tratament cu propranolol (crete toxicitatea).

Alte utilizri: are efect antiaritmic cardiac, valorificat n aritmii ectopice. ns, este
contraindicat n tulburri de conducere atrio-ventricular, n insuficiena cardiac.
389

2.Cincocaina (Dibucaine) are aciune rapid i durabil (3-4 ore). Potena i toxicitatea sunt mai mari. Se folosete rar pentru anestezia de contact i rahianestezie.

3.Mepivacaina (Mepivastesin) este asemntoare chimic i farmacologic cu xilina. Efectul


anestezic se instaleaz mai lent, dar este de durat mai lung (pn la 1-3 ore). Este mai bine suportat. Are avantajul c nu este necesar asocierea cu adrenalina. n stomatologie se folosete n conc.de 2% cu vasoconstrictor sau 3% fr vasoconstrictor. Pentru infiltraie

se folosete n concentraie de 1%, iar pentru rahianestezie 3%.Doza pentru odat nu


trebuie s depeasc 300 mg.Se contraindic n obstetric i la copii sub o lun. 4.Bupivacaina (Marcaine) are poten mare i durat de aciune foarte lung (4-8 ore), care cu adrenalina se poate prelungi pn la 24 de ore. Potena mare i durata lung de aciune se datoreaz liposolubilitii marcate i legrii intense de proteinele membranare. Prezint toxicitate cardiac mai mare fa de celelalte anestezice locale. Se utilizeaz n concentraie de 0,5% simpl i 0,25% n combinaie cu adrenalin. 5. Levobupivacaina (Chirocaine) este izomerul levogir al bupivacainei, care are toxicitate cardiac mai redus.
390

6.Articaina (Ultracain, Ubistesin) n concentraie 4% simpl sau n combinaie cu adrenalina. Produce anestezie cu o durat de 45 minute. Se folosete n stomatologie.

7.Ropivacaina (Naropin) are aciune proprie vasoconstrictoare si nu necesit asociere


cu adrenalina. Toxicitatea sistemic i cardiotoxicitatea sunt mai reduse dect la bupivacain. 8.Prilocaina este asemntoare xilinei, se folosete pentru suprafa, infiltraie i

conducere. Anestezia se instaleaz mai lent, dar este mai prelungit (1-2 ore). Se
folosesc concentraii de 0,5-1% pentru infiltraii i 1% pentru nervi.Dozele mari pot provoca methemoglobinemie. 9.Etidocaina este un derivat de lidocain cu aciune rapid, intens i de durat (4-8 ore). Se folosete n conc.de 0,5% pentru infiltraie i 1% pentru nervi.
391

Cocaina este un alcaloid natural, extras din frunzele arbustului Erythroxylon coca, cu structur
esteric (benzoat de metil-ecgonin).Se utilizeaz sub form de sare clorhidric (Cocaini hydrochloridum).Se absoarbe bine prin mucoase, nu ns prin pielea intact.Se caracterizeaz prin aciunea anestezic local, simpatomimetic i central excitant. Aplicat pe mucoase cocaina produce o insensibilizare, cu o durat de 1-2h. Este singurul anestezic local dotat cu efect vasoconstrictor. Datorit vasoconstriciei locale apare albirea mucoaselor. Instilat n sacul conjunctival, produce anestezia complet a corneei i conjunctivei, midriaz, scderea capacitii de acomodare, abolirea reflexului de clipire. Efectele vasoconstrictor i midriatic sunt aciuni simpatomimetice ale cocainei. Dup absorbie, cocaina are efecte simpaticotone generale: HTA, tahicardie, spasme vasculare, hiperglicemie. Poteneaz efectul simpatomimeticelor cu aciune direct.Mecanismul de aciune const n inhibarea recaptrii catecolaminelor n terminaiile nervoase.

Cocaina absorbit exercit i efecte central-excitante, urmate de deprimare. Determin o stimulare psiho-motorie, nltur senzaia de oboseal si foame, produce euforie, logoree, halucinaii cu viziuni colorate. n doze mari produce vom, convulsii epileptiforme i moarte prin paralizia centrului respirator. E o substan stupefiant, fa de care se instaleaz la nceput dependena psihic puternic i ulterior celelalte simptome ale dependenei majore (cocainomanie se prizeaz nazal i n timp apare o perforaie a septului nazal, datorit efectului vasoconstrictor local puternic.Sindromul de abstinen e moderat: oboseal, depresie, hiperfagie).

Utilizri terapeutice: se folosete exclusiv pentru anestezia de suprafa (la injectare produce
necroz), n ORL, oftalmologie i stomatologie, aplicat pe suprafee mici.n ORL se utilizeaz soluii n concentraii de 5-10% iar n oftalmologie i stomatologie soluii n concentraii de 15%.Durata de aciune: 1/2h - 1h.

MEDICAIA SNC

I.ANESTEZICELE GENERALE

Anestezicele generale sau narcoticele sunt substane care provoac


deprimarea funciilor SNC manifestat, pentru dozele terapeutice, prin somn

narcotic din care bolnavul nu poate fi trezit, analgezie, suprimarea reflexelor


viscerale, relaxarea musculaturii striate i abolirea micrilor voluntare. Funciile vitale (circulaia i respiraia) sunt pstrate la parametri corespunztori. La doze terapeutice efectul este reversibil - narcoz chirurgical, dar n caz de supradozare apar modificri ireversibile - narcoza biologic - cu moarte.

395

Mecanismul de aciune - nu este suficient cunoscut.


Aciunea primar, mai ales pentru anestezicele inhalatorii este probabil de natur fizic. Pentru asemenea aciune pledeaz structura chimic foarte diferit a anestezicelor ca i relaia doz-efect de tip liniar, care sugereaz o aciune nespecific. Teoria lui Meyer i Overton (teoria lipoidic) explic legtura dintre solubilitatea n lipide i proprietile anestezice. Anestezicele acioneaz probabil, asupra membranei neuronale modificnd fluiditatea membranar i implicit dimensiunea porilor membranari cu consecin asupra schimburilor ionice. Biochimic, n timpul anesteziei generale, s-a evideniat deprimarea proceselor oxidative i a formrii fosfailor macroergici. n nevrax, o susceptibilitate mare prezint structurile polisinaptice. Anestezicele blocheaz iniial formaiunea reticulat, pierderea contienei se datoreaz deprimrii conducerii n

sistemul reticulat activator ascendent. n continuare sunt deprimate diencefalul, apoi


talamusul, mduva spinrii, bulbul fiind ocolit. Anestezicele generale inhib procesul de eliberare a mediatorilor chimici din terminaiile presinaptice, concomitent cu diminuarea reactivitii structurilor postsinaptice.Influeneaz mai puin conducerea axonal aceasta fiind influenat numai n narcoz profund.

Reflexe motorii

Durere, suferin

Reflexe autonome (vegetative)

Nocicepie

Stimuli dureroi

Din punct de vedere clinic exist 3 perioade ale anesteziei generale: perioada de inducie, perioada de anestezie chirurgical perioada de trezire. Din punct de vedere farmacodinamic sunt 4 faze:

faza de analgezie,
faza de excitaie, faza de narcoz chirurgical propriu-zis faza toxic.

A. Perioada de inducie

este caracterizat prin fenomene de excitaie, datorate

nlturrii unor mecanisme frenatoare. Deprimarea central este slab, circulaia i respiraia nu sunt afectate negativ, reflexul de clipire este prezent, bolnavul poate nghii. Pregtirea preoperatorie prin hipnotice i sedative reduce excitaia. n cadrul induciei pot fi separate 2 faze: 1. faza de analgezie iniial (rausch) se manifest prin deprimarea progresiv a contienei, bolnavul rmnnd prezent n mediu (rspunde la ntrebri).Percepia

senzorial este pstrat, dar sensibilitatea dureroas este mult redus.Analgezia este
satisfctoare pentru protoxidul de azot i eter, slab pentru halotan i lipsete n cazul narcoticelor tiobarbiturice. 2. faza de excitaie (delir) ncepe o dat cu pierderea contienei. Apar fenomene

delirante i agitaie motorie automat. Ea se datoreaz accenturii dezinhibrii


subcorticale.Respiraia este neregulat, presiunea arterial uor crescut, pulsul frecvent.Pupilele pot fi dilatate. Uneori, pot apare vrsturi, mai rar incontinen.Durata acestei faze este bine s fie ct mai scurt.Prin premedicaie corespunztoare i folosirea de substane anestezice, pentru inducie i meninere, perioada de excitaie poate fi scurtat mult.

B. Perioada de anestezie general propriu-zis

este caracterizat de

somnul narcotic (anestezic) din care bolnavul nu poate fi trezit prin stimuli externi. Analgezia este bun, percepiile senzoriale sunt abolite. n aceast perioad evoluia narcozei se poate face n 4 grade: a) somnul superficial cnd bolnavul se linitete, respiraia este regulat i ampl, pupila se ngusteaz, dispare treptat reflexul palpebral, conjunctival i cel de deglutiie. b) somn profund: mioza persist, ochii sunt fici, dispar reflexele laringiene, cutanate, peritoneale i cel corneean; respiraia este profund, pulsul i tensiunea arterial sunt aproape normale. Tonusul muscular scade mai nti la membre apoi la muchi abdominali i

perineali.
c) continuarea fazei de somn profund ce poate s evolueze ctre faza pretoxic. Aceast stare se caracterizeaz prin pierderea tonusului muscular, amplitudinea respiraiei scade i se dezvolt paralizia progresiv a muchilor intercostali; pulsul se accelereaz, tensiunea arterial scade. Pupila se dilat i reflexul fotomotor se stinge la sfritul acestei faze. d) faza de alarm se caracterizeaz prin midriaz maxim, diminuarea marcat a respiraiei, tahicardie, puls slab, hipotensiune urmate de:prbuirea circulaiei,oprirea respiraiei, moarte.

C. Perioada de trezire se face prin parcurgerea etapelor menionate, dar


n sens invers i fenomenele de excitaie sunt mult mai slabe.

MONOANESTEZIE (cu eter


dietilic)

Pentru pierderea contienei: halotan sau propofol


-pentru stabilizare vegetativ atropina

Reducerea sensibilitii dureroase Pierderea cunotinei pentru relaxare muscular pancuroniu

Relaxare muscular -pentru anlagezie: protoxid de azot sau fentanyl

Paralizia centrilor vitali

BALANCED ANESTHESIA

Accidentele narcozei:
-n faza de inducie poate apare apnee reflex prin spasm laringian, apnee toxic prin cderea limbii -accidente circulatorii: hipotensiune arterial -vom cu aspirarea secreiilor i pneumonie chimic (sindrom Mendhelson) -ileus paralitic -accidente metabolice acidoz, hiperglicemie -poikilotermie (tendina de a prelua temperatura mediului ambiant) -unele sunt inflamabile sau explozibile -pot fi toxice pentru organele parenchimatoase (ficat, rinichi, cord).

Prevenirea unor accidente ale narcozei se face prin asa numita


premedicaie sau preanestezie.

Se administreaz n primul rnd atropin pentru scderea secreiilor,


reducerea greurilor i a vomei, combaterea vagotoniei sau a tonusului parasimpatic crescut din timpul anesteziei generale. Se mai administreaz apoi substane central deprimante pentru a scdea hiperexcitabilitatea SNC: anxiolitice (diazepam); neuroleptice (clorpromazin), prometazin (Romergan). Pentru a reduce durerea se utilizeaz analgezice foarte puternice (opioide) :

morfin, petidin (Mialgin), piritramid sau metadon (Sintalgon).

405

Condiii fundamentale pentru narcotice


-s aib zon maniabil (zon narcotic) larg, adic diferena ntre concentraia narcotic i cea toxic s fie mare; - s fie lipsite de efecte toxice - narcoza s fie uor controlabil - s nu fie inflamabile i explozibile - s fie ct mai stabile

Farmacocinetica anestezicelor generale


Anestezicele generale inhalatorii sunt lichide foarte volatile sau gaze, care se administreaz pe cale respiratorie, n circuit deschis, sau aparate de anestezie n circuit semi-nchis sau nchis. Absorbia: rapid prin alveolele pulmonare. Depinde de: presiunea parial a narcoticului n aerul inhalat, presiunea atmosferic, ventilaia pulmonar, difuzibilitatea prin membrana alveolo-capilar, solubilitatea n snge (coeficient de partaj gaz/snge). Narcoticele uor solubile n snge acioneaz mai lent pentru c la nceput satureaz sngele i ulterior realizeaz tensiunea de vapori suficient pentru

difuziune ctre alte esuturi. Durata induciei depinde de aceast proprietate.

Distribuia: depinde de doi factori: coninutul n lipide din esuturi i circulaia sangvin local. Creierul, care este un organ bine vascularizat i bogat n lipide capteaz cel mai repede narcoticul. Metabolizarea: n general nu sufer transformri metabolice semnificative, eliminndu-se cu precdere pe cale pulmonar. Rata eliminrii narcoticului este determinat de: ventilaia pulmonar, debitul circulator, punctul de fierbere a substanei (cu ct acesta este mai sczut cu att

ea este mai volatil), solubilitatea n esuturi, diferena dintre presiunea parial


a narcoticului n plasm i aerul alveolar.

Structura chimic i clasificarea anestezicelor generale


Din punct de vedere chimic reprezint o grup heterogen cuprinznd
substane de diferite structuri: - gaze (protoxid de azot ) - hidrocarburi alifatice - derivai halogenai ai hidrocarburilor alifatice (halotan) - eteri, derivai halogenai ai eterilor - heterocicli (barbiturice) Narcoticele se clasific dup calea de administrare n: narcotice inhalatorii care se mpart n: a) lichide volatile b) gaze narcotice injectabile (intravenoase)

I.ANESTEZICELE GENERALE INHALATORII a)Lichide volatile


Eterul etilic (eterul dietilic)
a fost primul narcotic utilizat. Este un lichid
incolor cu miros ptrunztor, iritant care nu necesit aparatur special. Este inflamabil i explozibil. Punctul de fierbere este 35oC, sub influena luminii i a aerului se transform n

peroxizi toxici. Se pstreaz n flacoane brune nchise ermetic i nvelite cu hrtie neagr. Nu
se folosesc flacoane deschise de mai mult de 6 ore. Eterul este uor solubil n snge. Narcoza se instaleaz dup o perioad de inducie lung cu fenomene de excitaie zgomotoase. Trezirea din narcoz este lung (30-40 min), cu grea,

vom. Inhalarea vaporilor produce salivaie, hipersecreie n cile respiratorii, grea, vom.
Principala complicaie este bronhopneumonia. Nu este toxic pentru ficat i organe parenchimatoase (cord). Relaxarea muscular este destul de bun, produce simpaticotonie.Zona maniabil este larg, concentraia terapeutic e de 3-5 vol% (120 mg%

n snge), iar cea toxic de 7-9 vol% (180 mg% n snge).


410

Halotanul

(Fluotan, Narcotan) este o hidrocarbur halogenat, fluorat, lichid

volatil, neinflamabil, neexplozibil. Are punct de fierbere 50oC. Are aciune narcotic de 4-5 ori mai intens dect eterul, perioada de inducie este scurt 5-7 min, fr fenomene de excitaie, trezirea fiind uoar. Concentraia narcotic este de 1,5-2 vol% n aerul inspirat.

Analgezia este moderat, relaxarea muscular trebuie completat prin curarizante.


Halotanul nu are efect iritant respirator, nu crete secreiile traheobronice, nu produce bronhospasm (se poate folosi i la bolnavii astmatici). Este cardiotoxic i hepatotoxic. Produce hipotensiune arterial. Musculatura uterin este deprimat, de aceea nu se folosete n obstetric risc de hemoragii masive. Un accident rar este hipertermia malign, de natur idiosincrazic care const in creterea marcat a temperaturii i rigiditate muscular. Asocierea suxametoniului este

factor favorizant. Evoluia poate fi letal.

411

Metoxifluranul

(Penthrane) un eter halogenat, este un anestezic foarte activ.

Inducia este de lung durat fapt pentru care se prefer injectarea iniial de tiopental.

Analgezia este de bun calitate, dar pentru relaxarea musculaturii se asociaz


curarizantele. Deprimarea respiratorie este mai puternic dect pentru halotan. Revenirea din anestezie se face lent, deoarece fiind foarte liposolubil anestezicul se acumuleaz n esutul adipos. Anestezicul este nefrotoxic-probabil datorit fluorurii care se formeaz prin metabolizare.

Enfluranul

(Ethrane) este un eter neinflamabil. Are efect asemntor halotanului,

producnd ns relaxare neuromuscular ca i eterul. Determin inducie rapid i

excitaie minim. Trezirea este rapid. Poate produce deprimare respiratorie i


cardiovascular, creterea secreiilor traheobronice. Ca efect advers produce excitaie motorie, chiar convulsii.

412

Isofluranul

(Forane) este un izomer al enfluranului, fiind cel mai folosit anestezic

general. Este un lichid volatil incolor cu miros de usturoi, neinflamabil i neexplozibil. Are inducie i revenire rapide. Produce relaxare muscular suficient. Nu deprim

miocardul i nu-l sensibilizeaz la aciunea catecolaminelor, nu este nefrotoxic i


hepatotoxic, nu crete presiunea intracranian, fiind preferat n neurochirurgie.

Sevofluranul

(Sevorane) un compus mai nou, nu irit mucoasa respiratorie.

Toxicitatea renal i hepatic sunt reduse.

413

b) Gaze
Protoxidul de azot
(N2O) este un gaz cu punct de fierbere 89oC ambalat n cilindtri de oel sub presiune (54 atm). Se administreaz prin tehnici cu circuit nchis.

Nu irit mucoasele, nu este toxic pentru organele parenchimatoase, este puin stresant
pentru organism. Timpul de inducie este scurt, trezirea este rapid. Excitaia este resimit de bolnav ca un fenomen plcut cu crize de rs, motiv pentru care este numit i gaz ilariant. Are i efect analgezic marcat. Dar este un narcotic slab, nu produce relaxare muscular eficient. Se folosete n narcoza combinat cu O2 n amestec: 65-85 % N2O i 35-15% O2, dar i ca analgezic n obstetric, schimbarea pansamentelor la ari, stri terminale. De obicei se folosete baronarcoza (cu presiune mai mare dect cea atmosferic 1,25 atm).

Ciclopropanul este un gaz explozibil, toxic pentru cord. Se folosete rar.


414

II. NARCOTICELE INTRAVENOASE


Se folosesc pentru inducerea anesteziei sau pentru realizarea unei deprimri a SNC n
completare cu analgezice, neuroleptice, curarizante sau anestezice inhalatorii. Compuii sunt barbiturice cu aciune ultrascurt i alte structuri.

a) Barbituricele cu aciune ultrascurt

- sunt compui liposolubili, care se

folosesc sub form de sruri solubile n ap ce se dizolv extemporaneu. Narcoza apare repede n 10-30 secunde, cu fenomene de excitaie abia schiate. Efectul narcotic dureaz 20-30 minute, nu au efect analgezic, pot produce chiar hiperalgezie. Dup trezire

pot determina buimceal. Relaxarea muscular este trectoare i slab. Pot crete
reflectivitatea laringian i traheobronic, iar n doze mai mari deprim reflexele respiratorii i miocardul. De aceea se face o atropinizare prealabil. n supradozare pot produce paralizia centrului respirator. Se folosesc n intervenii mici, n narcoze combinate. Sufer fenomenul de redistribuie, de aceea nu se repet injectarea ntr-un interval de 24 de ore. Reprezentani: tiopental (Penthotal) conc. 2,5%, hexobarbital, tiobutabarbital, metohexital. Se injecteaz i.v. lent.
415

SNC

SNC

SNC

I.V.

COMPARTIMENT PERIFERIC (.ADIPOS)

COMPARTIMENT PERIFERIC (.ADIPOS)

COMPARTIMENT PERIFERIC (.ADIPOS)

FENOMENUL DE REDISTRIBUIE AL NARCOTICELOR I.V.

b) alte structuri
Hidroxidiona produce un somn cu durat de 30-60'. Este bine tolerat la btrni. Local este iritant, putnd produce tromboflebit. Propanidid (Epontol) - aciunea apare n 30 sec, dureaz 3-5 min. Poate

provoca hiperpnee, creterea tensiunii arteriale.


Propofol (Diprivan) - inducia n 30 sec, durata anesteziei cca 4 min. Poate deprima respiraia, scade TA i determin convulsii.

417

Ketamina (Calypsol) - are i efect analgezic puternic. Trezirea se face n 3-15 min de la injectarea iv, dar analgezia se menine cca 40 min. Deprimarea central

nervoas este denumit anestezie disociativ, cu desprindere de mediu, somn


superficial i analgezie marcat. Poate produce halucinaii, delir, creterea TA, creterea presiunii intracraniene. n doze mici se folosete mai nou ca analgezic, mai ales n analgezia preventiv. Diazepamul este un compus benzodiazepinic, care nu are aciune analgezic. Poate deprima respiraia. Se injecteaz lent n doz de 0,5 mg/kgc i.v. Midazolamul (Dormicum) - are un efect rapid, produce narcoz cu durata 45 min pentru endoscopie. Nu este iritant local.

418

Neuroleptanalgezia este o form special de anestezie intravenoas n


care bolnavul este contient, indiferent psihic, stabilizat vegetativ i nu simte durerea. Se realizeaz prin combinarea unui analgezic foarte puternic (de 100 de ori mai puternic ca morfina) - fentanyl cu un neuroleptic (substan central deprimant) - droperidol n proporie de 1 la 50. Se folosete la btrni, tarai, dar nu la gravide n cezarian deoarece poate

deprima centrul respirator al nou-nscutului.


Este contraindicat la parkinsonieni. Poate fi continuat cu administrarea de alte narcotice (de ex cu protoxid de azot

i O2 n proporie de 3:1), realiznd aa numita neuroleptanestezie.

419

II. HIPNOTICELE, SEDATIVELE, ANXIOLITICELE

Efectul hipnotic sau somnifer - inducerea sau prelungirea duratei somnului. Efectul sedativ linitire, deprimare SNC, scderea performanelor psihomotorii, somnolen. Efectul anxiolitic - scderea anxietii, a panicii, a fricii nejustificate. Un numr mare de medicamente sunt ncadrate n aceste clase, dar efectele lor sunt adesea intricate i greu de delimitat.

420

1.HIPNOTICELE
Hipnoticele
sunt medicamente care grbesc adormirea, cresc durata

total a somnului, reduc numrul de treziri. Modific de obicei fazele somnului fiziologic. Acesta cuprinde, conform aspectului electroencefalografic (EEG), somnul cu unde lente (cca 75% din total) i somnul cu unde rapide (REM rapid eyes movements) (cca 25% din total), cnd au loc micri rapide ale

globilor oculari i se produc visele, ce confer un caracter odihnitor somnului.


Hipnoticele se indic n tratamentul insomniilor acute, situaionale (schimbarea fusului orar, internare n spital) i uneori n cele cronice, persistente. n doze mici (1/3-1/5 din doza hipnotic) se folosesc ca i sedative (scad excitabilitatea central i vegetativ). Unele se mai pot administra pentru efect narcotic (i.v.), dar i pentru efect anticonvulsivant, antiepileptic.

Efecte adverse: reduc performanele pshice, produc somnolen, sedare, buimceal la trezire, confuzie. Folosirea ndelungat deregleaz somnul fiziologic. Oprirea brusc a administrrii poate crete masiv proporia somnului cu vise, aprnd chiar comaruri. Folosirea cronic de doze mari poate duce la o gndire dificil, scade nelegerea, memoria, apare o vorbire lent i neclar, iritabilitate.

Pot produce toleran.


Unele somnifere (barbituricele, benzodiazepinele) pot determina chiar dependen major, cu sindrom de abstinen la ntreruperea administrrii. Efectul este potenat de alcoolul etilic. Sunt contraindicate la conductorii auto. Hipnoticele se clasific n 2 grupe: barbiturice i nebarbiturice.
423

I)Barbituricele
Acidul barbituric este un compus heterociclic, format din condensarea ureei cu ac.malonic, barbituricele fiind derivai de maloniluree. Derivaii acidului barbituric sunt acizi organici slabi. Cu Na formeaz sruri hidrosolubile, cu pH alcalin, care irit esuturile.

424

Farmacocinetica: se absorb deja din stomac (fiind acizi slabi), se distribuie n organism, se acumuleaz n sistemul nervos, esutul adipos. Catena lateral se hidrolizeaz sub influena enzimelor microzomiale hepatice i se conjug cu

acidul glucuronic. Compuii care se metabolizeaz n msur mai mic vor avea
un efect mai lung. Eliminarea se face renal, dar se reabsorb tubular ntr-o anumit msur, efect ce poate fi redus prin alcalinizarea urinii.

425

Mecanismul de aciune
Produc somn prin deprimarea formaiunii reticulate mezo-diencefalice, a hipotalamusului, talamusului, i a scoarei cerebrale. La acest nivel interfereaz cu eliberarea unor neuromediatori (acetilcolina). De asemenea, au efect membranstabilizator. La nivel molecular barbituricele faciliteaz i prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA (un neurotransmitor). Se fixeaz la nivelul receptorului GABA pe alt sediu dect al GABA i benzodiazepinelor, inducnd modificri conformaionale ale acestuia, care favorizeaz starea deschis a canalului de clor, cu hiperpolarizare i inhibiie consecutiv. n doze mari pot activa direct

canalul de clor. De asemenea, mai antagonizeaz aciunea glutamatului,


neurotransmitor cu caracter excitator.

GABA
PA

. .. . . .

Cl-

BARBITURICE

HIPERPOLARIZARE

Cl-

INHIBIIE

n funcie de doz au efect hipnotic la doze mari i sedativ n doz de 1/3 - 1/5 din doza hipnotic. n funcie de durata de aciune se clasific n 4 subgrupe: cu durat lung,

medie, scurt i ultrascurt.

428

Cu durat lung de aciune


Fenobarbitalul produce somn cu durata 8-12 ore. Doza hipnotic este 100 mg. n doz de 15-30 mg este sedativ, intrnd i n preparatul Extraveral. Are i efect antiepileptic-anticonvulsivant, fiind folosit att pentru prevenirea crizelor sub

form de cur, ct i n criza de ru epileptic pe cale intramuscular (Atenie!


Preparatul romnesc nu se poate injecta intravenos, deoarece datorit solventului propilenglicol poate provoca embolie i moarte).

429

E i inductor enzimatic - stimuleaz la nivel hepatic sinteza de enzime care metabolizeaz medicamente, utilizndu-se la nou nscui cu icter fiziologic prelungit, pentru a stimula formarea de bilirubin direct. Dar, acest efect enzimoinductor eficacitii). Intoxicaia acut apare n tentativele de suicid, dozele fiind de 10-20 de ori mai mari, iar doza letal este de cca 30 ori mai mare dect cea terapeutic. Apare o este responsabil i de instalarea toleranei (scderea

com profund, tulburri circulatorii, hipoTA, deprimarea centrului respirator.


Tratamentul este cel obinuit al intoxicaiilor, dar se face diurez forat i alcalinizarea urinii care determin ionizarea fenobarbitalului i mpiedicarea

reabsorbiei. Este nevoie de susinerea funciilor vitale (oxigen, cardiotonice,


plasm), antibiotice pentru prevenirea bronhopenumoniei, excitante centrale pentru combaterea deprimrii centrului respirator (bemegrid Ahypnon).
430

Intoxicaia cronic: apare, de obicei, dup tratament ndelungat cu doze mari


(400-800 mg/zi) i se caracterizeaz prin: stare confusiv, tulburri afective, nistagmus, dizartrie, ataxie, hiporeflexie. Bolnavul poate prezenta dependen fizic i psihic; sindromul de abstinen este uneori grav (mai ales pentru compuii cu aciune de durat scurt).Datorit deprimrii fazelor REM poate urma o contrareglare fiziologic cu apariia de insomnii i comaruri. Tratamentul se face prin oprirea medicaiei n mod treptat i nu brusc pentru a preveni sindromul de abstinen, care uneori poate declana convulsii.

Cu durat medie de aciune


Distonocalm.

- amobarbitalul produce un somn

de cca 6 ore. Doza 100-200 mg. n doz mai mic intr n preparatul

Cu durat scurt de aciune


somn de cca 4 ore. Doza 100 -200 mg.

- ciclobarbitalul produce un

Cu durat ultrascurt
(tiopental).

sunt de fapt narcoticele intravenoase

432

II) Benzodiazepinele

- se pot folosi n tratamentul insomniilor, dei

utilizarea lor preponderent este ca anxiolitice. Nitrazepamul induce un somn asemntor cu cel fiziologic cu o durat de 6-8 ore. Pstreaz somnul rapid. Este bine tolerat la btrni. Doza este 2,5 -5 mg odat. Flunitrazepam (Rohypnol) n doz 1-2 mg. Diazepam n doz de 10 - 30 mg seara la culcare. Midazolam (Dormicum) 7,5- 15 mg cu 15-20 minute nainte de culcare. Produce

un somn de cca 4 ore.

433

III) Alte structuri


Zolpidem (Stilnox) crete durata i amelioreaz calitatea somnului. Doza 10 mg la culcare; este bine suportat. Nu produce farmacodependen. Zopiclone (Imovane) scade numrul de treziri. Doza 7,5 mg seara la culcare. Poate produce uscciunea gurii. Glutetimida seamn cu barbituricele. Are efect rapid de durat scurt. Produce erupii cutanate, vom. Cloralhidratul se d oral sub form de poiune sau rectal sub form de clism. Doza 1-2 g. E toxic pentru miocard. Triclofos tricloretanol fosfat, sub form de sirop. E bine tolerat, la nivel gastric i general. Efectul se instaleaz rapid, durata 6 ore.

Bromizoval (Bromoval) - 300 mg ca sedativ, 600 mg ca hipnotic.


Prometazina (Romergan) este un antialergic, care are ns un puternic efect central deprimant. Se poate folosi singur sau in asociere cu alte hipnotice n insomnii rebele.
434

2.SEDATIVELE GENERALE
Sunt medicamente care produc linitire, somnolen, fr a produce ns somn. Se folosesc n nevroze, stri de hiperexcitabilitate sau chiar n tratamentul unor boli psihoorganice: ulcer gastroduodenal, HTA. Se pot folosi n scop sedativ i urmtoarele substane: barbituricele n doz de 1/3 1/5 din doza hipnotic; benzodiazepinele (diazepam, oxazepam). Bromurile (de Na, K, NH4, Ca) se dau pe cale oral sub form de poiuni sau injectabil. Scad performanele, reduc instinctul sexual. Sunt destul de toxice, produc fenomene iritative la nivelul tegumentelor - acnee bromic, tulburri de vorbire i de gndire. Iridoidele sunt compui din plante. Produc linitire, fr a fi toxice. Sunt eficiente n

special n nevroza cardiac nepturi, palpitaii. Se gsesc n urmtoarele plante:


Valeriana, Leonurus, Crataegus, Humulus lupulus. Preparate: Extraveral (are i fenobarbital), Extraveral L, Sedinstant.
435

3.ANXIOLITICELE
Tulburrile anxioase cuprind urmtoarele entiti: Tulburarea anxioas generalizat (o stare permanent de anxietate excesiv fr nici un motiv evident) Atacul de panic (atacuri brute de fric terifiant nsoite de simptome somatice ca transpiraii, tahicardie, dureri toracice anginoase, tremurturi) Fobiile (aversiune puternic fa de anumite obiecte i situaii: erpi, spaii deschise,

zbor cu avionul, interaciuni sociale)


Tulburarea de stres posttraumatic (anxietatea declanat de rememorarea unei experiene stresante trecute)

Tulburarea

obsesiv-compulsiv

(comportament

iraional,

de

ex.

frica

de

contaminare cu microbi ce duce la splarea frecvent a minilor).

I.BENZODIAZEPINELE
Sunt compui cu structur chimic comun -nucleul benzodiazepinic-, pe care se gsesc diferite grupri chimice. Primul reprezentant a fost introdus n terapie n anul 1960. Au 4 efecte importante: sedato-hipnotic (linitire, inducerea somnului);

anxiolitic - calmarea anxietii, fricii;


miorelaxant central - relaxarea musculaturii striate; antiepileptic-anticonvulsivant hipocalcemie, epilepsie, etc. combaterea convulsiilor din intoxicaii,

437

La depirea dozelor terapeutice pot produce narcoz i apoi com.Din acest punct de vedere seamn cu barbituricele dar, se deosebesc prin faptul c au o margine de siguran mult mai mare i sunt mai puin toxice dect barbituricele (doza letal e de 50 de ori mai mare dect doza terapeutic). n doze mari produc paralizia centrului

respirator.
Efectele adverse: deprimarea performanelor psihomotorii, slbiciune, vertij, uneori mai ales la btrni pot apare reacii paradoxale: anxietate, iritabilitate, agitaie motorie (chiar convulsii), stri confuzionale. Au efect teratogen dac se administreaz la gravide n primul trimestru de sarcin. Pot duce la dezvoltarea dependenei, care seamn cu tipul de dependen barbiturat-alcool. n cursul administrrii repetate se poate tolerana. Contraindicaii: oferi, dispeceri, cei care mnuiesc maini de nalt precizie, miastenia gravis datorit aciunii miorelaxante, se evit asocierea cu buturi alcoolice, gravide n primul trimestru.
438

instala

Mecanism de aciune:
Efectul tranchilizant al BZD se datoreaz deprimrii SR mezencefalice i influenrii sistemului limbic i conexiunilor sale cu hipotalamusul i scoara cerebral. Biochimic, tranchilizantele faciliteaz aciunea inhibitorie a GABA, asupra unor receptori specifici din creier. BZD se fixeaz pe un sediu de legare specific, aflat pe suprafaa glicoproteinei receptoare, facilitnd deschiderea canalelor de clor i hiperpolarizarea membranelor celulare.n acest mod, BZD faciliteaz efectele GABA. Flumazenilul un antagonist benzodiazepinic - este folosit pentru combaterea

deprimrii centrale produs de dozele mari de BZD agoniste (tranchilizante).

GABA
PA

. .. . . .

Cl-

BENZODIAZEPINE

HIPERPOLARIZARE

Cl-

INHIBIIE

Farmacocinetica:
BZD se absorb n general bine n intestin. Se leag n proporie mare 85-95 % de
proteinele plasmatice. Se distribuie iniial n substana cenuie din creier, apoi n cea alb i esutul adipos. Strbat bariera placentar i apar n secreia lactat. Se metabolizeaz prioritar n ficat, n special prin N-dezalchilare, eventual prin glucuronoconjugare (oxazepam, lorazepam). Eliminarea produilor de metabolizare se face majoritar pe cale renal. O mic parte se elimin prin secreia biliar i reintr n ciclul enterohepatic. Timpul de njumtire plasmatic variaz cu medicamentul. Unele BZD au t1/2

comparativ scurt (3-10 ore), altele au t1/2 mediu (10-40 ore) sau lung (30-90 ore), lund
n considerare i eventualii metabolii activi. Cinetica BZD este complicat. Sunt importante att procesul de distribuie, i redistribuie ct i cel de epurare metabolic. Trebuie s in seama de t1/2 al medicamentului

administrat i de derivaii activi care pot rezulta din metabolizare. Administrarea repetat
determin acumularea compuilor cu t1/2 lung i metabolii activi.

Indicaii terapeutice BZD tranchilizante sunt indicate n afeciuni neuropsihice, nsoite de anxietate,

n afeciuni cu manifestri psiho-somatice sau psiho-vegetative. Administrate la


nevrotici sau n afeciuni nsoite de tensiune psihic i anxietate, nltur att anxietatea ct i simptomele conexe acesteia: emotivitate, astenie, insomnie,

palpitaii, tulburri digestive funcionale. Se mai folosesc n pregtirea


preanestezic i ngrijirea postoperatorie, n pregtirea manevrelor endoscopice, n alcoolismul acut. Se pot administra i n cazul porfiriilor. De asemenea, se mai indic pentru combaterea contracturilor musculare, n epilepsie i pentru combaterea convulsiilor.

Diazepam (Valium) are toate cele 4 efecte comune egal i bine reprezentate. Este practic metabolizat n totalitate n ficat, transformndu-se n nordiazepam (principalul metabolit), apoi n oxazepam, ambii activi biologic. T1/2 e de 43 ore, n medie, pentru diazepam, ajungnd pn la 90 ore pentru metaboliii activi. La administrare prea ndelungat se poate produce acumulare. Se indic n nevroze, hiperemotivitate, insomnii nevrotice, pregtire preoperatorie, tratamentul adjuvant al HTA, ulcerului, lombosciatic, iminen de avort sau natere prematur ca tocolitic. Pentru efect anxiolitic se administreaz n doz de 2 mg odat, de 3 ori pe zi. Pentru efect hipnotic i miorelaxant se administreaz n doz de 10 mg odat, 30-

40 mg pe zi. Fiolele se injecteaz i.v. foarte lent sau i.m. n status epilepticus, alte convulsii.
Fiolele nu se amestec cu nici un alt medicament n sering sau perfuzie.

443

Clordiazepoxid (Napoton) se folosete ca anxiolitic n nevroze, miorelaxant, combate hiperemotivitatea. Oxazepam se folosete ca anxiolitic, hipnoinductor, miorelaxant. Clonazepam (Rivotril) este o BZD cu proprieti anticonvulsivante - antiepileptice i miorelaxante.Are poten mare. Produce somnolen, dizartrie, ataxie.

Medazepam (Rudotel, Ansilan, Glorium) se indic n nevroze; nu deprim puternic


SNC, fiind un anxiolitic de zi, deoarece un produce somnolen. Are i o aciune proprie de scdere a secreiei gastrice acide, fiind folosit i n tratamentul adjuvant al ulcerului, de asemenea n HTA. Alprazolam (Xanax) are efect anxiolitic i proprieti antidepresive. Este indicat n nevroze, hiperemotivitate, depresii nsoite de agitaie. Nu produce somnolen. Doza 0,25 - 0,5 mg odat.
444

II. ALTE STRUCTURI


Meprobamatul are efect anxiolitic, miorelaxant central, slab hipnotic. Este indicat n

nevroze,

hiperemotivitate,

afeciuni

ale

aparatului

locomotor

caracterizate

prin

spasticitate. Doza este de 400 mg odat, 1600 mg pe zi. Ca efecte nedorite produce scderea performanelor psihomotorii, toleran, dependen, slbiciune muscular n doze mari (cedarea articulaiei genunchiului). Este contraindicat n miastenia gravis, graviditate, oferi. Hidroxizina (Atarax) are efect anxiolitic, antiemetic, antihistaminic (antialergic), aciune antispastic pe musculatura neted. Se folosete n nevroze i la bolnavii tarai. Se poate da i la copii; se poate administra i injectabil. Buspirona (Stressigal) are efect tranchilizant datorit interaciunii cu receptorii 5-HT1A, ca agonist serotoninergic.Se administreaz pe cale oral n doz de 5 mg o dat.

445

FARMACOLOGIE MEDICIN DENTAR - CURS 7-

AN UNIV. 2013-2014

III. PSIHOTROPELE

447

NEUROLEPTICELE (TRANCHILIZANTELE MAJORE)

Neurolepticele sau antipsihoticele sunt medicamente folosite n bolile psihice. Psihozele (schizofrenia, paranoia) sunt tulburri de ordin calitativ ale proceselor psihice, n care bolnavul nu este contient de boala sa. n patogenia psihozelor apare o hiperfuncie dopaminergic i serotoninergic. Simptomele schizofreniei: pozitive (iluzii, halucinaii, distorsiuni ale gndirii, tulburri ale gndirii, comportament agitat i bizar, salat de cuvinte) i negative (afectivitate plat, srcie a gndirii, scdere a emoiilor, imobilitate, retragere social). De asemenea, pot prezenta tulburri de atenie i ale memoriei de scurt durat.
idei delirante de persecuie si urmrire
delir de otrvire delir de relaie fenomene de furt al gndurilor
448

DA

Simptome pozitive: iluzii,


halucinaii, distorsiuni ale gndirii, comportament agitat i bizar, salat de cuvinte

Simptome negative:

afectivitate plat, srcie a gndirii, scdere a emoiilor, imobilitate, retragere social

5-HT

NEUROLEPTICE SEDATIVE

NEUROLEPTICE INCISIVE

Efectele neurolepticelor sunt de 3 tipuri: Efect antipsihotic se datoreaz aciunii deprimante psihomotorii i se caracterizeaz prin restructurarea proceselor de gndire, producnd remisiuni n psihoze, dar dup un

timp de laten de cca 3 sptmni de la nceperea tratamentului, putnd apare


recderi dup ncetarea tratamentului. La indivizii normali aciunea deprimant psihomotorie se manifest prin scderea iniiativei, scderea dinamogenezei, scderea afectivitii (indiferen psihic), scderea vigilitii (somnolen dup doze mari). Efecte neurovegetative apar la nivel central i periferic. Pot produce hipotensiune ortostatic, creterea frecvenei cardiace, efect antivomitiv, uscciunea gurii i a mucoaselor, constipaie, scderea motilitii intestinale, ngreunarea miciunii, tendin la poikilotermie, scderea secreiei de gonadotrofine, perturbarea ciclului menstrual, galactoree. Efecte extrapiramidale: parkinsonism medicamentos caracterizat prin rigiditate, diskinezie, tremor, spasme tonice (torticolis, grimase faciale).

Mecanism de aciune:

efectele psihice, motorii, vegetative i endocrine ale

neurolepticelor se datoreaz probabil aciunii inhibitorii asupra unor sisteme dopaminergice din creier (blocarea post- i presinaptic a tipurilor de receptori

dopaminergici D1, D2, i D3).


Efectul antipsihotic este consecina blocrii dopaminergice n sistemul limbic i structurile temporale i prefrontale conexe (receptorii D2). Tulburrile motorii apar ca urmare a interferrii sistemului dopaminergic nigro-striat, cu nlturarea controlului inhibitor asupra unor neuroni colinergici din corpii striai. Sindromul vegetativ i endocrin se datoreaz parial, aciunii blocante dopaminergice la nivelul hipotalamusului. Mai interfereaz cu procesele de neurotransmisie n sinapsele adrenergice, colinergice histaminergice i serotoninergice (aciune multifocal). Diminuarea vigilitii i hipotensiunea arterial apar ca urmare a blocrii receptorilor adrenergici. Prin mecanism anticolinergic se explic tahicardia, efectul antisecretor i inhibarea

motilitii gastro-intestinale.Prin mecanisme antiserotoninice centrale i periferice se


produce efectul linititor i vasodilatator. Prin blocarea receptorilor histaminici H1 se produce un efect sedativ.

DA

NL

R R R

SISTEM LIMBIC -efect antipsihotic SISTEM NIGROSTRIAT-efecte extrapiramidale HIPOTALAMUS efecte vegetative i endocrine SISTEM ADRENERGIC - sedare, hipoTA

NL

NL

NA

ACH

SISTEM COLINERGIC - efect antisecretor, Constipaie, tahicardie

5-HT

SISTEM SEROTONINERGIC - sedare, vasodilataie

Clasificarea neurolepticelor
farmacodinamice) se face n:

(din punct de vedere al aciunii

neuroleptice sedative - care au un efect linititor, se dau n psihoze agitate, produc ca efecte adverse somnolen, hipotensiune arterial. neuroleptice incisive - care au efect dezinhibitor, activator la bolnavii cu psihoze inhibate, cu negativism, halucinaii. Nu produc somnolen, nici hipotensiune arterial, dar pot provoca efecte extrapiramidale.

453

FENOTIAZINE
Nucleul fenotiazinic este o structur triciclic format din 2 inele benzenice legate printr-un
atom de sulf i unul de azot. Pe atomul de azot (R1) se gsete un substituent alifatic, piperidinic sau piperazinic important pentru proprietile farmacodinamice. Fenotiazinele tip clorpromazin (derivai propilaminici) au efect sedativ, deprimant psihomotor pronunat, efecte vegetative intense, iar tulburrile extrapiramidale apar numai la administrare prelungit. Fenotiazinele tip tioridazin (derivai piperidinici) au efect sedativ, anticolinergic, iar cele tip flufenazin (derivai piperazinici) au efect sedativ slab, antipsihotic intens i antiemetic. Clorpromazina (Clordelazin drajeuri, Plegomazin fiole) este un neuroleptic sedativ. Pe lng utilizarea n psihiatrie (n doze mari), se mai folosete ca medicaie simptomatic n tratamentul vrsturilor incoercibile, a sughiului rebel, a colicilor, n neurologie n coree, anesteziologie, prenarcoz, pentru potenarea efectului anestezicelor, pentru prevenirea ocului traumatic la politraumatizai, pentru potenarea efectului antipireticelor n hiperpirexie. Doza folosit ca simptomatic este de 25-50 mg pe zi. Efecte adverse: somnolen, hipotensiune arterial (atenie la injectarea preparatului deoarece se poate produce colaps), icter, alergie, fotosensibilizare, leucopenie.
454

Levomepromazina (Nozinan) are cea mai puternic aciune sedativ dintre toate neurolepticele, de aceea produce somnolen marcat i determin scderea puternic a

tensiunii arteriale. Are i efect analgezic propriu i anxiolitic, motiv pentru care se poate
folosi i n nevroze n doz de 2-5 mg odat. Tioridazin efect sedativ, se folosete n tulburri de comportament. Poate determina depunerea de pigmeni la nivelul retinei i corneei.

Proclorperazina (Emetiral) are caracter incisiv, dar pentru efect antipsihotic necesit doze
mari care produc rapid fenomene extrapiramidale, de aceea se folosete doar n scop simptomatic ca antivomitiv la aduli i copii. Flufenazina (Moditen) are caracter incisiv, fiind antihalucinator i antimaniacal. Are i efect antiemetic, dar produce efecte extrapiramidale intense. Se poate administra sub form de preparat retard (de depozit) ca injecii intramusculare (una la 3 sptmni).

455

TIOXANTENE
Au efecte asemntoare cu fenotiazinele, dar efectul antipsihotic este mai intens. Efectele adverse vegetative sunt mai slabe. Clorprotixenul este sedativ, flupentixolul este antipsihotic polivalent anxiolitic i n doze mari sedativ, tiotixenul este incisiv.

BUTIROFENONE
Au efect incisiv, polivalent - antihalucinator i antimaniacal intens, antiautistic moderat. Produc tulburri extrapiramidale foarte intense, efectul sedativ este slab. Droperidolul se

folosete alturi de fentanyl n neuroleptanalgezie. Haloperidolul (Haldol) are caracter


incisiv, efect antihalucinator, antimaniacal. n doz mic are efect sedativ. Are i efect antiemetic, analgezic propriu i anxiolitic. Scade pofta de mncare. Doza antipsihotic este de 2-20 mg/zi, iar doza sedativ 1-2 mg/zi. Poate produce parkinsonism

medicamentos.

DIFENILBUTILPIPERIDINE
Au efect antihalucinator intens, antiautistic i antimaniacal moderat. Produc efecte vegetative anticolinergice foarte slabe i extrapiramidale moderate. Ex. pimozid.
456

NEUROLEPTICE ATIPICE
Sunt antagoniti pe receptorii serotoninergici 5-HT2. Au eficacitate pe simptomele negative ale schizofreniei, prezentnd un risc minim de tulburri motorii neurologice. Ex. olanzapin (Zyprexa), risperidona (Rispolept)

Reserpina

(Raunervil) este un neurosimpatolitic, ce golete stocurile de catecolamine la

nivel central i periferic. Se poate folosi n psihozele agitate, fiind un neuroleptic de rezerv. Crete secreiile i motilitatea tubului digestiv, poate produce depresie, cu tendin la

sinucidere.

457

ANTIDEPRESIVELE
Depresiile sunt afeciuni caracterizate prin tulburri ale afectivitii, manifestndu-se prin tristee, disperare, tendine de autoacuzare, negativism verbal, alimentar, comportamental, tentative de suicid. Clasificarea depresiilor: dup cauz -endogene (psihotic) -exogene (reactiv, nevrotic) ex. de doliu.

-de involuie (senile)


dup tabloul clinic -depresii anxioase caracterizate prin agitaie, anxietate, insomnie. -depresii inhibate caracterizate prin negativism.

458

Din punct de vedere farmacodinamic antidepresivele se clasific n: antidepresive sedative folosite in depresii anxioase antidepresive activatoare, folosite n depresii inhibate n afar de aciunea antidepresiv multe antidepresive au efect propriu analgezic, dovedit n studii clinice. Ca analgezice sunt foarte eficiente mai ales n durerile cronice, neuropatice: durerea canceroas, polineuropatie diabetic, nevralgia postherpetic, dureri postamputaie etc.

459

1.ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE

Antidepresivele triciclice (ADTc) sunt asemntoare structural cu fenotiazinele. D.p.d.v. farmacodinamic, compuii triciclici clasici, pe lng proprietatea antidepresiv au efecte sedative i anxiolitice sau efecte stimulante, efecte anticolinergice, provoac hTA ortostatic i pot afecta toxic inima.

Mecanismul de aciune: efectul antidepresiv se explic prin inhibarea recaptrii unor mediatori chimici noradrenalin (NA), dopamin, serotonin - n terminaiile nervoase presinaptice, cu creterea concentraiei acestora n fanta sinaptic, mai ales n sistemul limbic. O component important a mecanismului de aciune o reprezint inhibarea recaptrii NA, efect ce explic mecanismul de aciune a substanelor cu caracter activator. Un efect asemntor se produce i fa de serotonin, mecanismul fiind

marcat la substanele cu caracter sedativ. Ca urmare a excesului de mediatori

se

produce fenomenul de "down-regulation" al receptorilor, cu scderea marcat a receptorilor -adrenergici i serotoninergici.Efectul antidepresiv este marcat dup o cur de 2-3 sptmni, presupunndu-se c n realizarea efectului antidepresiv, scderea numrului de receptori este componenta important. Pe lng creterea concentraiei de monoamine n sinapse, antidepresivele au i o oarecare aciune blocant asupra receptorilor adrenergici postsinaptici, efectul depinznd de doz. Aa se explic modificrile tensionale cu hipoTA sau HTA - funcie de doz i de reactivitatea organismului. Aciunea blocant este marcat i pe receptorii colinergici postsinaptici.

Farmacocinetica: se absorb relativ bine digestiv, se metabolizeaz n proporii variabile

la primul pasaj hepatic, ating concentraia plasmatic maxim dup 2-6 ore funcie de
substan.Se leag n proporie mare de proteinele plasmatice (90%). Distribuia este mare, preponderent n esuturi bine vascularizate.Concentraia tisular depete mult concentraia plasmatic, fixndu-se de structurile membranare n diferite esuturi.Metabolizarea se face la nivel hepatic prin N-demetilare, N-oxidare, hidroxilare urmat de glucuronoconjugare.Unii metabolii sunt biologic activi. Compuii demetilai au n general caracter activator marcat.T1/2 este lung, 20-80 ore, permind administrarea unei singure doze pe zi.

Se

indic

depresii,

dureri

cronice

rebele

(cancer,

neuropatie

diabetic,

postherpetic); atac de panic, agorafobie, fobia colar. Tratamentul cu antidepresive triciclice se face de obicei pe cale oral n 2-3 prize, ultima doz fiind administrat la distan de culcare. Se ncepe tratamentul cu doze mici, care se cresc progresiv pn la doza eficace. Efectul antidepresiv se instaleaz de obicei n 2-

3 sptmni. Odat cu instalarea efectului se reduc dozele la 1/3-1/4 din doza de atac.
Cu aceast doz de ntreinere se continu tratamentul luni de zile. Dup vindecare dozele se reduc treptat pn la oprirea tratamentului. Reaciile adverse: uscciunea mucoaselor, constipaie, retenie urinar, hipotensiune

ortostatic, efecte cardiotoxice, tulburri de conducere, tahicardie, tremor, convulsii. Se


contraindic n glaucom, adenom de prostat, cardiaci. Imipramina (Antideprin) amelioreaz dispoziia bolnavilor depresivi. Desipramina are caracter activator. Amitriptilina are efect sedativ, dar i efect anticolinergic. Nortriptilina are efect activator. Doxepina este de tip sedativ, se folosete i local n dermatozele pruriginoase. Maprotilina (Ludiomil) are efect sedativ.
464

2.ANTIDEPRESIVELE ATIPICE
tip cardiotoxic.

sunt compui mai noi, fr efecte de

O grup important sunt inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS). Reprezentani: fluoxetin (Prozac), fluvoxamin (Fevarin), paroxetin (Seroxat), sertralin (Zoloft), citalopram (Celexa), escitalopram (Cipralex). Toate au eficacitate i

efecte secundare similare, n ciuda diferenelor de structur. Avantajele utilizrii lor:


incidena mai sczut a efectelor adverse, sunt mai sigure n caz de supradoz, nu impun restricii alimentare. Efecte adverse: anorexie, scdere ponderal, tulburri gastro-intestinale, grea, cefalee, insomnie sau sedare, sindrom serotoninergic n asociere cu IMAO, scderea libidoului, disfuncie sexual. Fluoxetina (Prozac) provoac stimulare, are efecte adverse mai reduse. Totui produce

i euforie, fiind folosit i ca o substan de abuz. Poate crete agresivitatea, produce


violen.
465

Ali compui cu mecanism de aciune complex sunt: venlafaxina (Effectin ER) - un inhibitor selectiv al recaptrii serotoninei i noradrenalinei; mirtazapina (Remeron) nu afecteaz recaptarea monoaminelor, prezentnd avantajul

c reaciile de tip serotoninergic (agitaia psihomotorie, greaa i voma) sunt reduse;


duloxetina (Cymbalta) este un inhibitor puternic al recaptrii noradrenalinei i serotoninei i mai puin al recaptrii dopaminei. Este aprobat de FDA pentru tratamentul durerii neuropatice, n special a neuropatiei diabetice. bupropionul (Wellbutrin, Zyban) este un inhibitor selectiv al recaptrii noradrenalinei i dopaminei, care se indic n depresia major, pentru ntreruperea fumatului, n sindromul de deficit de atenie.

466

3.INHIBITORII MONOAMINOXIDAZEI (IMAO)


Inhibitorii MAO inhib enzima care intervine n metabolizarea monoaminelor n creier i astfel cresc disponibilul de neurotransmitori, avnd consecine antidepresive. Este, de

asemenea, mpiedicat dezaminarea tiraminei i a altor simpatomimetice, cu favorizarea


reaciilor hipertensive la acestea. Substanele inhib ireversibil ambele forme ale enzimei: MAO-A (pe sistemul adrenergic) i MAO-B (mai selectiv pe sistemul dopaminergic). Tranilcipromina, nialamida, iproniazida sunt compui inhibitori neselectivi ai monoaminoxidazei.Sunt medicamente de rezerv, rar utilizate. Nu se asociaz cu celelalte antidepresive sau cu alimente cu coninut bogat n tiramin (brnz fermentat,

vin rou), deoarece se inhib metabolizarea tiraminei i pot apare crize hipertensive,
hemoragie cerebral (cheese effect). Un compus inhibitor selectiv al MAO tip A este moclobemida, mai bine suportat.
467

ANTIMANIACALELE
Mania este o stare opus depresiei caracterizat prin euforie, cretere a activitii psihice i motorii: fug de idei, logoree, idei delirante, grandomanie. Bolnavul nu-i recunoate boala. Frecvent starea de manie alterneaz la distane de luni de zile cu starea de depresie, n cadrul psihozei maniaco-depresive. Pentru tratamentul maniei de elecie se folosete litiul, sub form de carbonat sau aspartat de litiu, per os. Acesta normalizeaz dispoziia, combate fuga de idei i hiperactivitatea. Folosit

sub form de cur, litiul poate preveni apariia episoadelor maniacale sau depresive, sau cel
puin, diminu intensitatea lor. Mecanismul de aciune nu este nc precizat. Litiul modific transportul de Na+ n membrana neuronal. Se pare c interfer cu sisteme mesagere secunde la nivel celular, respectiv cu sistemul fosfatidil-inozitidic (formarea de inozitoltrifosfat).E foarte toxic, produce tremor, afectarea tiroidei, perturbarea funcei renale, pn la diabet insipid nefrogen. Se recomand monitorizarea tratamentului. Efect antimaniacal au i unele neuroleptice (vezi anterior). n psihoza maniaco-depresiv se folosesc n afar de litiu stabilizatoarele dispoziiei cum ar fi unele antiepileptice (carbamazepina i acidul valproic).

IV.MEDICAIA EXCITANT A SNC


Excitantele sistemului nervos central acioneaz la nivel psihic, asupra centrilor vegetativi
bulbari i asupra funciilor motorii. Cuprinde urmtoarele grupe de medicamente: a) Nootrope b) Grupa amfetaminei

c) Cafeina
d) Analeptice de sintez e) Stricnina f) Psihotomimeticele

469

1.NOOTROPELE (NEUROTROPELE)
Nootropele sunt medicamente care cresc vigilitatea (noos - trezire, vigilitate). Ele amelioreaz metabolismnul neuronal i performanele psihomotorii n cazul n care creierul sufer din cauza unor noxe (toxice, metabolice). Se indic n tulburri de circulaie cerebral, ateroscleroz cerebral, post-traumatisme craniocerebrale, n intoxicaii cronice, surmenaj intelectual, neurastenie, tulburri de dezvoltare i comportament ale copiilor. Sunt substane netoxice, bine tolerate, care nu produc dependen. Efectul se instaleaz lent, de aceea trebuie administrate sub form de cure prelungite, n 2-3 prize pe zi, ultima administrare fcndu-se la orele 16, deoarece pot provoca insomnie. Mecanism de aciune:

- ameliorarea captrii glucozei i a utilizrii ei n neuroni;


- stimularea sintezei de ATP i de fosfolipide; -stimularea sintezei de neuromediatori, mai ales de acetilcolin.

470

Meclofenoxatul se d n doz de 100-200 mg odat. Crete sinteza de acetilcolin. Piritinol (Encephabol, Enerbol) favorizeaz sinteza proteinelor neuronale. Piracetam (Nootropil, Pyramen) favorizeaz sinteza fosfolipidelor membranare i a ATP-ului. Doza este de 400 mg odat, 1600 mg pe zi. n stri comatoase se poate administra parenteral pentru trezirea bolnavilor. Ali compui: acidul glutamic (Glutarom), meclosulfonatul (Romener).

471

2.GRUPA AMFETAMINEI
Amfetamina (Benzedrina) este o amin cu efect central excitant. La nivel psihic are un efect de trezire, combate somnolena, oboseala, crete capacitatea de efort, asocierile de idei devin mai rapide, cresc performanele psihomotorii, intrnd n categoria substanelor

dopante. Dup administrare ndelungat produce epuizare, insomnii rebele. Produce i


euforie, care duce la instalarea dependenei majore, deci este un stupefiant. Mecanismul de aciune: favorizeaz eliberarea de noradrenalin i dopamin n SNC i interfereaz cu recaptarea lor, crescnd concentraia acestora la nivelul sinapselor i receptorilor din SNC. Aceste efecte se produc n formaia reticulat mezencefalic (este stimulat SRAA cu apariia efectului de trezire), la nivel hipotalamic i n scoara cerebral. Alte efecte sunt de tip simpatomimetic cu tahicardie, creterea tensiunii arteriale, creterea metabolismului bazal, al consumului de oxigen, scderea poftei de mncare. Este o substan cu un regim special care se indic n narcolepsie (somnul patologic), sindromul deficitului de atenie la copii, unele forme de epilepsie la copii. Produce

dependen, scderea nevoii de somn, epuizare, halucinaii i obsesii.

472

Pornind de la amfetamin s-au obinut o serie de medicamente anorexigene (care scad pofta de mncare) i se folosesc n obezitate. Amfepramona (Regenon) are efecte psihostimulante i simpatomimetice reduse, fiind folosit sub supraveghere medical, deoarece totui are un risc mic de a produce

dependen.
Sibutramina (Reductil) este similar cu amfepramona. Fenfluramina stimuleaz centrul saietii, i dexfenfluramina forma dextrogir a fenfluraminei, au fost scoase din circulaie datorit riscului de hipertensiune pulmonar i valvulopatii.

473

3.CAFEINA
Cafeina este un alcaloid extras din boabele de cafea (Coffea arabica). Din punct de vedere chimic este o trimetilxantin, nrudit cu teofilina extras din frunzele de ceai (Thea sinensis) i teobromina obinut din seminele arborelui de cacao (Theobroma cacao), care sunt

dimetilxantine.
Produce trei tipuri de aciuni: la nivelul scoarei cerebrale, la nivelul centrilor vitali bulbari i efecte periferice. La nivelul scoarei cerebrale are efect psihostimulator, crete vigilitatea, uureaz munca intelectual, favorizeaz asocierile de idei, dar nu are efect euforizant i nu

produce dependen ca amfetamina.


La nivel bulbar are efect analeptic, adic de stimulare a centrului respirator cu creterea amplitudinii i frecvenei respiraiilor i de stimulare a centrului vasomotor, cu vasoconstricie n anumite arii vasculare, putnd readuce la normal o tensiune arterial sczut. La nivel periferic produce stimularea cordului cu tahicardie, stimularea motilitii i a secreiilor gastrointestinale, creterea forei de contracie a muchilor striai, stimularea uoar a diurezei, vasodilataie la nivelul vaselor din muchi (din cauza acestui efect direct

tensiunea arterial nu crete peste valorile normale).

474

Mecanism de aciune: inhib fosfodiesteraza (enzima responsabil de inactivarea

adenilatului ciclic), cu creterea concentraiei de AMPc n celule, cu efect vasodilatator i de


cretere a secreiei gastrointestinale.La concentraii apropiate de cele terapeutice, cafeina i teofilina antagonizeaz competitiv aciunile adenozinei (metabolit fiziologic cu funcii multiple).La nivelul receptorilor purinergici (neuronali i din musculatura neted), metilxantinele interfereaz cu liganzii endogeni fiind antagoniti adenozinici. Mai elibereaz ioni de Ca++ din stocurile intracelulare (reticulul sarcoplasmic), ceea ce explic favorizarea contraciei muchilor striai.

Se indic n tratamentul hipotensiunii arteriale cronice, n com alcoolic, intoxicaie acut


cu central deprimante, n asociere cu analgezice antipiretice pentru a le intensifica efectul (preparate de tip antinevralgic), ca butur stimulatoare (cafea, ceai, cola), ca prob funcional pentru stimularea secreiei gastrice acide. Se gsete sub form de fiole n combinaie n pri egale cu benzoatul de sodiu (fiole de 250 mg). ntr-o ceac de cafea se gsete o cantitate de 50-150 mg de cafein. Ca efecte adverse produce anxietate, fug de idei, grea, vom, palpitaii, tahicardie, i numai n doze foarte mari convulsii epileptiforme.
475

4.ANALEPTICELE DE SINTEZ
Sunt un grup restrns de substane sintetice care stimuleaz centrii vitali bulbari, fiind
utilizate pentru tratamentul hipotensiunii arteriale cronice, dar mai ales n intoxicaii cu deprimante ale centrului respirator (barbiturice, benzodiazepine, anestezice generale). n doze mari unele pot provoca convulsii epileptiforme.

Pentetrazolul stimuleaz centrul vasomotor, dar astzi se folosete experimental pentru


studiul anticonvulsivantelor. Bemegrida (Ahypnon) se folosete ca antidot n intoxicaia cu central-deprimante. Pimeclona (Karion) stimuleaz direct i reflex centrul respirator. Doxapram grbete trezirea din narcoz.

476

5.STRICNINA
Este un alcaloid extras din Strychnos nux vomica. Mecanismul de aciune: interfereaz cu aciunea unui agent neurotransmitor cu caracter inhibitor: glicina. Prin antagonizarea glicinei, stimuleaz transmisia n toate sinapsele, efectul fiind marcat la nivel medular, bulbar i n ariile senzitivo-senzoriale ale scoarei cerebrale. Are efect n special la nivelul centrilor motori medulari, stimulnd reflectivitatea, reflexele devin mai vii, crete tonusul muscular. Mai are i efect analeptic i de stimulare a ariilor senzitivo-senzoriale ale analizatorilor vizual i auditiv. Se indic pentru stimularea inervaiei n pareze i paralizii n doze progresiv crescnde. n caz de intoxicaii apar convulsii tonice-tetanice, reflexe, la stimuli tactili, vizuali, auditivi, opistotonus i moarte prin paralizia respiraiei. Se administreaz subcutanat n doze de 1-4 mg pe zi. Este i o substan foarte amar, putndu-se folosi pentru stimularea apetitului.

477

6.PSIHOTOMIMETICELE
Psihotomimeticele (psihedelice sau halucinogene) sunt substane care afecteaz funciile mentale, altereaz percepia astfel nct imaginile, sunetele apar distorsionate, deformate i chiar fantastice. Apar stri dream-like, halucinaii vizuale, auditive, tactile, olfactive, gndire ilogic, iluzii paranoide, tendin la omucidere sau sinucidere.

Clasificare:
asemntoare neurotransmitorilor: LSD (din ergot), psilocibina (din fungi), mescalina (din cactusul mexican), MDMA (ecstasy) e asemntoare amfetaminei. alte structuri: cannabis, fenciclidina

LSD (1943) este un derivat alcidului lisergic, produce efect de disociere, gndire
dezordonat. Poate precipita atacurile de schizofrenie.

V.ANTIEPILEPTICE I ANTICONVULSIVANTE

Epilepsia - boal neurologic caracterizat prin descrcri repetitive ale unor focare neuronale patologice, manifestat prin alterri stereotipe ale comportamentului sub form de crize.

Convulsiile - contracii violente i repetate ale muchilor striai localizate sau


generalizate, datorate descrcrii necontrolate ale unui numr mare de impulsuri din neuronii cerebrali. Convulsiile pot fi clonice - contracii brute, ritmice scurte, cu pstrarea coordonrii ntre

muchii agoniti i antagoniti i tonice -contracii violente ale ntregii musculaturi, att a
muchilor agoniti ct i antagoniti.

479

Epilepsia are mai multe forme difereniate dup manifestrile clinice i EEG. Astfel, pot fi
crize pariale (motorii; senzitivo-senzoriale i automatisme - somnambulism) i crize generalizate: grand mal (cu pierderea cunotinei i convulsii TC) i petit mal sau absene (fr pierderea cunotinei, dar cu suspendarea unor funcii psihice 5-15 sec).

Exist i crize psihomotorii (deja vu, jamais vu).


Complicaia cea mai grav a crizelor epileptice este starea de ru epileptic (status epilepticus) carcaterizat prin crize subintrante, care se repet la intervale scurte i dureaz timp ndelungat. ntre crize bolnavul nu-i mai recapt contiena, coma devine

tot mai profund, apar modificri cardio-respiratorii grave, hipertemie i bolnavul poate
deceda.

480

Medicamentele antiepileptice se clasific n mai multe grupe:

a) active n crize pariale i grand mal generalizate


Fenobarbitalul sub form de cur 100-200 mg odat, 400 mg pe zi. n status epilepticus se injecteaz intramuscular (!). Mecanismul de aciune: faciliteaz aciunea inhibitorie a

GABA.

Efecte

adverse:

osteomalacie

(datorit

inactivrii

vitaminei

D),

anemie

megaloblastic (prin scderea absorbiei de acid folic), toleran (datorit efectului inductor enzimatic). Primidon este un precursor la fenobarbitalului.

Fenitoina este medicament de elecie n convulsiile tonicoclonice la aduli i copii. Se mai


utilizeaz ca analgezic n nevralgia de trigemen i ca antiaritmic n intoxicaie cu digitalice. Mecanismul de aciune: are efect membranstabilizator, blocnd influxul de Na+, depolarizarea i rspndirea excitaiei. Aa se explic i efectul antiaritmic cardiac.Produce

ameeli, tulburri de vedere, confuzie, ataxie, hiperplazie gingival, osteomalacie.


Carbamazepina (Taver, Tegretol, Finlepsin) se folosete n cazuri de mare ru epileptic, epilepsia psiho-motorie, nevralgia de trigemen, dureri din tabes, diabet insipid hipofizar, sughi rebel. Poate produce ameeli, somnolen, ataxie, greuri, edeme, anemie. Are i efect inductor enzimatic.
481

b) active n crize minore - etosuximida (Suxilep). Produce tulburri digestive,


hematologice, astenie, somnolen.

c) cu spectru larg
Acidul valproic (Convulex, Depakine) se folosete n micul i marele ru, convulsii febrile la copii. Mecanismul de aciune: facilitarea inhibiiei GABA-ergice, ducnd la

creterea cantitii de GABA n sinapsele inhibitoare i facilitarea aciunii post-sinaptice a


acestuia. Poate produce hepatotoxicitate, peteii, somnolen, tulburri digestive. Are i efect teratogen, producnd spina bifida. Clonazepamul (Rivotril) se d n micul ru dar i n starea de ru epileptic intravenos. Poate produce sedare, ameeli, ataxie.

d) adjuvante de rezerv: lamotrigin, gabapentin (Neurontin), vigabatrin.


n afar de efectul anticonvulsivant multe antiepileptice au efect analgezic, fiind utilizate

n calitate de coanalgezice n dureri canceroase intense, nevralgia postherpetic,


plexopatia brahial sau lombosacral neoplazic, ca adjuvante ale opioidelor, atunci cnd durerea nu mai rspunde la antidepresive, nevralgia trigeminal. De ex. carbamazepina, fenitoina, gabapentinul i levetiracetamul.
482

n convulsii

simptomatice

(hipocalcemice, hipoglicemice, febrile, posttraumatice,

eclampsie gravidic, n intoxicaii acute) se utilizeaz fie diazepam i.v. 5-10 mg odat, maximum 100 mg pe zi, fie clonazepam i.v. 0,5 mg la copil, 1 mg la adult, fie fenobarbital i.m. 1-3 fiole pe zi.

VI.ANTIPARKINSONIENE
Se folosesc n boala Parkinson i tulburri motorii de tip extrapiramidal. Boala Parkinson este idiopatic, iar sindromul Parkinson poate fi secundar aterosclerotic, posttraumatic la boxeri, dup intoxicaie cu CO, medicamentos (dup tratamente cu neuroleptice incisive). La baz stau leziunile neuronilor dopaminergici din substana neagr, care determin

scderea cantitii de dopamin n corpul striat, ca urmare se exagereaz controlul


colinergic excitator. Se manifest prin hipo- sau akinezie, rigiditate muscular, tremor, sialoree, hipersecreie seboreic. Medicamentele sunt de 2 tipuri: dopaminergice i anticolinergice.

484

a)DOPAMINERGICE- cresc cantitatea de dopamin n corpul striat


L-Dopa (levodopa) este un precursor de dopamin. Corecteaz hipokinezia, rigiditatea tremorul. La periferie se transform n DA i NA i doar o mic parte ajunge n SNC. De aceea ar trebui date doze foarte mari, care produc efecte adverse: hipotensiune, grea. Se asociaz cu inhibitori de dopa-decarboxilaz, care pstreaz L-Dopa nemetabolizat n periferie, i astfel aceasta ajunge n totalitate n creier i se transform n dopamin (ex. carbidopa i benserazid). Preparate combinate: Nacom, Sinemet, Zimox, Madopar. Amantadina (Viregyt) este un antiviral folosit n infecia cu virus gripal.Crete eliberarea de dopamin din neuronii dopaminergici. Selegilina (Jumex) inhib degradarea dopaminei prin inhibarea MAO tip B. Bromocriptina (Parlodel) este un alcaloid din ergot, care stimuleaz receptorii dopaminergici. Mai are efect inhibitor asupra secreiei de prolactin, fiind folosit pentru ablactaie i n hiperprolactinemii.

b)ANTICOLINERGICE
(rigiditatea,
trihexifenidil

- inhib efectele de tip colinergic din parkinsonism

hipersecreiile).
(Romparkin),

Se

utilizeaz

mai

mult
i

anticolinergicele
clorfenoxamina

centrale:
(este un
485

biperiden

(Akineton)

antihistaminic H1- blocant cu efect anticolinergic).

VII.MIORELAXANTELE CENTRALE
Sunt medicamente care relaxeaz musculatura scheletic, avnd efect decontracturant.

Se administreaz n boli neurologice caracterizate prin spasticitate (scleroza multipl,


postaccident vascular cerebral, pareze, paralizii), lombosciatic, entorse, luxaii, spondiloze. Se asociaz uneori cu antiinflamatoare nesteroidiene pentru un efect sporit. Sunt contraindicate la oferi, dispeceri i n miastenia gravis. Clorzoxazona se administreaz n doz de 250 mg odat de 3 ori pe zi. Tolperisona (Mydocalm, Muscalm) n parenteral. doz de 50-150 mg pe zi. Se poate da i

Guaifenezina (Trecid) este un expectorant secretostimulator, care n doz de 3 ori mai


mare este miorelaxant. Baclofen (Lioresal) este medicament de elecie n scleroza multipl. Are i efect analgezic. Ali compui: tizanidina (Sirdalud), tetrazepam (Myolastan) i unele anxiolitice (diazepam, oxazepam, meprobamat).
486

MEDICAIA ANALGEZIC I ANTIINFLAMATOARE

487

ANALGEZICELE
Durerea este o senzaie cu caracter de suferin, provocat de stimuli nocivi. Este iniiat de stimularea unor receptori nociceptivi specializai nociceptori - i se transmite ctre

mduv, prin fibre aferente nociceptive (fibre subiri mielinizate de tip A delta i fibre
nemielinizate de tip C). Analgezicele sunt medicamente care printr-o aciune central-nervoas, diminu sau suprim selectiv senzaia de durere, fr s altereze alte tipuri de sensibilitate i fr s

produc pierderea contienei.


D.p.d.v. terapeutic, analgezicele reprezint o medicaie simptomatic de mare utilitate. Ele se asociaz ns deseori cu alte medicaii, care influeneaz cauza durerii. Se clasific n 2 clase:

1.analgezice opioide (puternice)


2. analgezice neopioide (analgezice antipiretice i antiinflamatoare).
488

I.ANALGEZICELE OPIOIDE

Denumirea de opioide provine de la opiu care este un produs brut obinut din capsulele de mac alb (Papaver somniferum). Prin incizarea capsulelor de mac se exprim un latex alb, care la contactul cu aerul se ntrete i se brunific, rezultnd turtele de opiu. Opiul conine mai muli alcaloizi, clasificai dup structura chimic n 2 grupe: fenantrenici (morfina, codeina, tebaina) izochinolinici (papaverina, noscapina)

489

Mecanismul analgeziei opioidelor se datoreaz interaciunii acestora cu receptori specifici, numii "receptori opioizi", care sunt receptori naturali ai unor substane endogene numite "morfin-like" sau "peptide opioide": endorfine, enkefaline i dinorfine. Ele provin din proteine

precursoare: proendorfine (proopiomelanocortina), proenkefaline i prodinorfine, precursori


localizai n special n lobul anterior i intermediar hipofizari, nucleul arcuat, nucleul tractului solitar i nucleul comisural. Opioidele se comport ca agoniti endorfinici.Ele au afinitate pentru receptorii opioizi, pe care i acioneaz. Structura molecular spaial a opioidelor exogene, permite fixarea pe receptori i acionarea lor n acelai mod ca peptidele opioide. Mici modificri n structura opioidelor le pot transforma n antagoniti, care au afinitate dar nu au activitate intrinsec (ex.naloxona). Receptorii opioizi sunt de mai multe tipuri:

miu , k kappa , delta, etc.

Fac parte din categoria receptorilor cuplai cu proteine G. Acionarea receptorilor opioizi determin inhibarea activitii unei adenilatciclaze membranare specifice, cu scderea

cantitii de AMPc n neuroni. Ca urmare se produce o reducere a influxului de ioni de Ca++.


Pe de alt parte este crescut efluxul de ioni de K+, cu hiperpolarizare i inhibiie.

Prin activarea receptorilor pre- i postsinaptici de ctre morfin i alte opioide, se modific funcia substanelor neurotransmitoare. Prin mecanism presinaptic scade eliberarea de acetilcolin (n intestin), iar eliberarea substanei P n cornul posterior din mduv este inhibat. n SNC, eliberarea serotoninei este facilitat, la fel, eliberarea de noradrenalin n sistemul reticulo-spinal descendent. Postsinaptic opioidele modific excitabilitatea neuronilor i funcia lor bioelectric prin scderea descrcrilor (hipocamp, nivel spinal). Influenarea neurotransmisiei prin opioide are anumite puncte de predilecie n SNC, acolo unde densitatea receptorilor este mare i cantitatea de opioide fiziologice este mrit. Focarul principal al aciunii opioidelor este substana gelatinoas din cornul

posterior al mduvei (cu celule peptidergice i receptori opioizi n cantitate mare); alte ci
importante sunt: substana cenuie periapeductal din mezencefal, structuri subcorticale ce fac legtura cu mduva (locus ceruleus, nucleii raphe-ului), talamusul, hipotalamusul, sistemul limbic i cortexul frontal.

Mecanismul de aciune la nivel molecular al opioidelor (adaptat dup Brody Human Pharmacology, 1994)

Receptorii opioizi sunt cuplai cu proteine G. Prin activarea Gi, este inhibat adenilatciclaza, cu scderea AMPc. -nchiderea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente, la nivelul terminaiilor nervoase presinaptice, cu scderea eliberrii de neurotransmitori (ACH, NA, serotonin, glutamat, substana P). -deschiderea canalelor de K+, cu hiperpolarizare (inhibiie) la nivelul neuronilor postsinaptici.

Sistemul de control descendent inhibitor al durerii (dup Rang et al 2003, Pharmacology)

EFECTE FUNCIONALE ASOCIATE CU ACTIVAREA RECEPTORILOR OPIOIZI

CLASIFICAREA ANALGEZICELOR OPIOIDE

Analgezicele opioide reprezint o familie de compui care sunt: derivai naturali ai opiului (derivaii fenantrenici: morfin, codein), derivai derivai semisintetici sintetici (dionina, hidrocodon, metadon, oxicodon, propoxifen,

hidromorfon, oximorfon, buprenorfin)


(petidin, fentanyl, pentazocina).

495

n funcie de afinitatea pentru receptorii opioizi, analgezicele opioide sunt

clasificate astfel:
agoniti puri (morfina, hidromorfon, codeina, fentanil, petidin, metadon) - au afinitate crescut pentru receptorii i n general

afinitate mai sczut pentru receptorii i


agoniti pariali (buprenorfin) agoniti - antagoniti (butorfanol, pentazocin) - agoniti pe receptorii i antagoniti pe receptorii antagoniti (naloxon, naltrexon)

496

Morfina este cel mai important alcaloid din opiu, prototipul analgezicelor opioide.

Efectele centrale ale morfinei:


Efect analgezic puternic
- ridic pragul percepiei senzaiei dureroase i nltur senzaia de chin i suferin provocat de durerea puternic.

Efect euforizant

- cu apariia unei stri de bine, de satisfacie, de plcere care

duce la instalarea dependenei majore (addicie). La unii indivizi produce disforie.

Deprimarea centrului respirator bulbar


frecvenei respiraiilor, hipoxie n doze mari.

cu scderea amplitudinii i

Greuri i vrsturi n doz mic, dar deprimarea centrului vomei n doz mare. Deprimarea centrului tusei. Mioz - ngustarea pupilei. Efecte vegetative - hiperglicemie, bradicardie. Efecte metabolice - scderea metabolismului bazal, reducerea capacitii de termoreglare, combaterea frisoanelor. Efecte endocrine - scderea secreiei de gonadotrofine, de ADH i creterea secreiei de prolactin.
498

Efectele periferice ale morfinei:


Efect constipant - datorit scderii peristaltismului intestinal, inhibrii reflexului de defecaie, creterii reabsorbiei de ap la nivel intestinal, creterii tonusului sfincterului anal.

Creterea tonusului sfincterului Oddi cu staz biliar.


Creterea tonusului sfincterului urinar cu disurie. Scderea tonusului miometrului (risc de ntrziere a travaliului) Eliberarea de histamin cu bronhospasm, erupii cutanate, scderea tensiunii arteriale Creterea tonusului musculaturii striate.

499

Indicaiile:
pentru efect analgezic n:
dureri puternice care nu mai rspund la alte analgezice,
cancere n fazele terminale, durerea din infarctul miocardic acut, durerea din arteriopatia gangrenoas, postoperator, traumatisme majore, cu excepia celui cranio-cerebral.

pentru efect antidispneic cardiac n edemul pulmonar acut.


500

Contraindicaiile:
la copii mici (sub 2 ani), la btrni datorit deprimrii centrului respirator; n insuficien respiratorie central i periferic, obstructiv i restrictiv; n durerea din pancreatita acut; n durerea din abdomenul acut chirurgical, pn la stabilirea diagnosticului. Morfina este un stupefiant care se elibereaz numai pe formularul special, prevzut de Legea 339/2005.

501

Preparatele:
Morfin fiole de 20 mg,

Morfin cu atropin, fiole,


Sevredol comprimate orale care se administreaz din 4 n 4 ore (cu eliberare imediat), MST Continus - comprimate retard care se dau n 2 prize pe zi. Se administreaz oral, injectabil s.c., i.m, i.v., intratecal, prin autoadministrare PCA patient controlled analgesia.

502

n caz de supradozare acut se administreaz ca antidot antagoniti de opioide,

substane care blocheaz receptorii pe care acioneaz morfina, combtnd deprimarea


respiratorie, care este principalul pericol n cazul utilizrii morfinei. Acetia sunt: nalorfina, naloxona i naltrexona. Dac se administreaz antagoniti de opioide la morfinomani pot declana sindrom de abstinen. Utilizarea abuziv a morfinei duce la instalarea dependenei majore sau a addiciei. Aceasta se trateaz numai n clinici de psihiatrie, folosind anxiolitice, sedative, substitueni mai puin toxici (metadon), terapie de aversiune (antagoniti de opioide n

doze mici), psihoterapie.

503

DERIVAI NATURALI I SEMISINTETICI AI MORFINEI


Codeina este metilmorfina, un alcaloid natural. Are efect antitusiv, analgezic (de intensitate medie) i antidiareic. Se indic n tuse iritativ neproductiv, dureri de intensitate moderat (n asociere cu ASA sau alt analgezic-antipiretic), diaree acut. Nu se d n insuficien respiratorie marcat; la copiii sub 5 ani; Figureaz pe lista substanelor dopante. RA: constipaie, grea, ameeli, disforie, somnolen; dozele mari deprim respiraia, iar la copiii mici poate provoca convulsii; potenialul de dependen este relativ mic. Dionina este un derivat semisintetic (etilmorfin). Are un efect analgezic mai puternic dect codeina, dar mai slab dect morfina. Are i efect antitusiv i antidispneic cardiac, iar local se folosete sub form de colir pentru epitelizarea leziunilor corneene.

Hidromorfona e un derivat semisintetic al morfinei. Are un potenial analgezic mai

mare dect morfina, de cca 2-4 ori. Se indic n dureri moderate i severe (boli neoplazice, infarct miocardic, intervenii chirurgicale). Se d cu precauie la copii i n timpul travaliului. Exist i preparate asociate cu atropin sau scopolamin, care prin aciunea parasimpaticolitic lizeaz spasmele pe musculatura neted i n special pe pilor, tract digestiv n general, spasmele sfincterului Oddi i sfincterului vezical.
504

Oximorfona este tot un derivat semisintetic al morfinei, cu aciune analgezic de 5Oxicodona este un derivat semisintetic, asemntor chimic i farmacologic cu

10 ori mai puternic. Este stupefiant. morfina. Se administreaz oral, mai ales n asociere cu analgezice-antipiretice (aspirin, paracetamol) pentru calmarea durerilor de intensitate moderat. Potenialul de a dezvolta dependen este similar cu al morfinei, dar riscul este mai mic pentru administrarea ocazional.

Dihidrocodeina (DHC-Continus) este un derivat semisintetic, folosit ca analgezic n

durere moderat-sever, antitusiv. Sub form retard se administreaz la 12 ore interval (60, 90 sau 120 mg).

505

OPIOIDE SINTETICE CU PROFIL ASEMNTOR MORFINEI


Petidina (Mialgin) este un derivat de sintez. Efectul analgezic este de 5-10 ori mai redus ca al morfinei, nu are efect antitusiv. Are efect de tip parasimpatolitic, antispastic, efectul constipant este redus, nu modific contraciile uterine n timpul travaliului.

Se indic n dureri puternice n colici (asociat cu antispastice), infarct miocardic acut,


cancer, dureri postoperatorii, pregtirea anesteziei generale i a interveniilor chirurgicale, analgezia obstetrical, edemul pulmonar acut. Reacii adverse: slbiciune, ameeli, sudoraie, uscciunea gurii, uneori grea i vom,

rareori hipotensiune ortostatic, deprimare respiratorie, constipaie, retenie de urin.


Dozele mari pot provoca fenomene de excitaie central (n special datorit norpetidinei, metabolit activ, rezultat prin demetilare la nivelul ficatului). Poate produce dependen, dar tolerana apare mai lent; sindromul de abstinen apare mai repede, este de durat mai scurt, iar fenomenele vegetative sunt mai slabe. Spre deosebire de morfin, produce midriaz.
506

Metadona (Sintalgon) este un analgezic foarte puternic, cu poten mai mare dect a
morfinei. Ca i morfina deprim respiraia, dar nu produce tulburri gastrointestinale ca: greuri, vrsturi sau constipaie. ntreruperea tratamentului (n caz de administrare prelungit) este mai puin dramatic pentru bolnav dect dup morfin, producnd un

sindrom de abstinen mai blnd i fiind indicat i n cura de dezintoxicare a


morfinomanilor. Are un timp de njumtire lung, de 34 de ore. Se indic n dureri traumatice; dureri reumatice (lumbago, sciatic); dureri neoplazice, infarct miocardic, edem pulmonar acut. Se va administra cu pruden n analgezii obstetricale (poate produce apnee fetal).

507

Fentanylul este cel mai puternic analgezic (de 80100 de ori mai puternic dect morfina). Durata efectului analgezic dup administrarea i.v. a 0,1 mg este de 30 de minute. Se poate administra i.v., epidural, intratecal i transdermal sub form de plasturi. Se indic ca analgezic major adiional n anestezia general sau local, n neuroleptanalgezie, mpreun cu droperidol, ca premedicaie anestezic, pentru

inducerea anesteziei i meninerea anesteziei generale sau locale.


Plasturii (Duragesic) sunt indicai n tratamentul durerii cronice din cancer care necesit terapie continu cu opioizi, fiind aplicai timp de 72 de ore, dup care se nlocuiesc cu un alt plasture, aplicat n alt loc. Se mai gsete i sub form de preparate sublinguale de tip oralet, coninnd fentanyl citrat -OTFC (oral transmucos fentanyl citrat). Contraindicaii: operaie cezarian, nainte de extragerea ftului; n caz de depresie central respiratorie, de cretere a presiunii intracraniene. Reacii adverse: deprimarea respiraiei, apnee, rigiditate muscular, bradicardie, hipotensiune, grea, ameeli, rar reacii alergice. Nu produce eliberare de histamin. Din aceeai clas mai fac parte sufentanilul, alfentanilul i remifentanilul.
508

Dextropropoxifen (Darvon) se folosete n combaterea durerilor de intensitate uoar i moderat. Reacii adverse: ameeal, sedare, grea i vrsturi, constipaie.

Tramadol (Mabron, Tramal) este un analgezic cu aciune dubl, att asupra receptorilor
opioizi, ct i pe sistemul descendent monoaminergic (inhib recaptarea neuronal de noradrenalin i serotonin). Are un potenial redus de deprimare a respiraiei i de instalare a dependenei majore. Este eficient n dureri acute i cronice, mai ales de tip neuropatic. Are i efect antiinflamator i de tip anestezic local. Se folosete n chirurgie, obstetric, ortopedie, oncologie, cardiologie, reumatologie. Reacii adverse: transpiraie, dezorientare, grea, vrsturi, uscciunea gurii. Pruden n sarcin, lactaie.

509

OPIOIDE SINTETICE AGONITI-ANTAGONITI


Aceti compui se comport ca agoniti pe un tip de receptori i antagoniti pe un alt tip de receptori, majoritatea fiind agoniti pe receptorii kappa. De regul, au activitate

analgezic plafonat, efectul de deprimare al respiraiei este, de asemenea, plafonat,


adic deprimarea respiraiei crete pn la o anumit limit, dup care efectul nu mai crete. Potenialul de a dezvolta dependen este limitat. Administrate la bolnavii cu dependen la morfin, declaneaz sindromul de abstinen, deoarece se comport antagonist sau agonist parial la nivelul receptorilor miu.

510

Pentazocina (Fortral)

se comport ca agonist pe receptorii kappa i antagonist pe

receptorii miu. Are efect analgezic moderat, fiind folosit pentru calmarea durerilor moderate sau severe, acute sau cronice, n traumatisme, dup intervenii chirurgicale, n colici (renal, biliar); ca medicaie preanestezic i pentru suplimentarea anesteziei chirurgicale. Mai are aciune agonist pe receptorii sigma, producnd disforie i halucinaii (efecte psihotomimetice). Reacii adverse: grea, vom, ameeli, sedare, cefalee, sudoraie, comaruri, insomnie, iritabilitate, tahicardie, erupii cutanate alergice. Poate declana sindromul de

abstinen la morfinomani.
Se contraindic n traumatisme craniene, hipertensiune intracranian, stri convulsive, pruden sau se evit n timpul sarcinii (cu excepia travaliului); nu se administreaz n perioada de alptare i la copiii mai mici de 12 ani. Figureaz pe lista substanelor dopante (interzise la sportivi).

511

Butorfanolul (Moradol) este agonist pe receptorii kappa i antagonist slab pe receptorii miu. Are un efect analgezic puternic, folosit n analgezie postoperatorie, pentru combaterea durerilor n afeciunile maligne i dureri posttraumatice, ca premedicaie pentru anestezia general, colic renal, arsuri. Poate produce sedare, grea, transpiraii, letargie, confuzie. Nalbufina (Nubain) se comport asemntor pentazocinei, fiind agonist pe receptorii kappa i antagonist pe receptorii miu. E un analgezic foarte puternic folosit preoperator n obstetric, ginecologie, tumori maligne. Produce sedare, transpiraii reci, grea,

confuzie mental, reacii alergice cutanate.


Buprenorfina (Temgesic) se comport ca agonist parial la nivelul receptorilor miu i antagonist pe receptorii kappa. Are aciune intens i durabil. Se folosete n cancere, traumatisme, colici, durerea din infarctul miocardic acut. Se poate da i sublingual, intratecal.

512

ANTAGONITII DE OPIOIDE
Se folosesc ca medicaie antidot n caz de supradozare de opioide care deprim centrul

respirator.
Administrate la morfinomani declaneaz sindrom de abstinen. Nalorfina are i proprieti analgezice proprii, administrndu-se n doz 5-10 mg intravenos. Naloxona (Narcanti) este un antagonist pur, fr aciune proprie. Se injecteaz i.v., i.m. sau s.c. n doz de 0,4 mg la aduli, 0,01 mg/kgc la copii. Poate produce tremurturi, transpiraii, reacii de hipersensibilitate. Un alt reprezentant este naltrexona.

513

FARMACOLOGIE MEDICIN DENTAR


- CURS 8 -

AN UNIV. 2013-2014

II. ANALGEZICELE NEOPIOIDE (ANALGEZICE ANTIPIRETICE SI ANTIINFLAMATOARE)


Sunt medicamente care prezint aceste 3 tipuri de efecte: analgezic, antipiretic i
antiinflamator.

Efectul analgezic

este mai slab dect al opiodelor, realizndu-se printr-o cretere a

pragului percepiei senzaiei dureroase, dar fr a influena reacia psihoafectiv la durere. Aciunea analgezic se datoreaz inhibrii sintezei prostaglandinelor la nivelul SNC. La nivel periferic este posibil inhibarea alturi de prostaglandine i a sintezei i aciunii altor compui ce acioneaz pe receptorii durerii, inhibndu-se astfel transmiterea senzaiei

dureroase.
Aceste substane se folosesc frecvent n combinaii, datorit unui sinergism aditiv, intrnd n compoziia aa- numitor preparate de tip antinevralgic. Se indic n nevralgii, dentalgii, cefalee, mialgii, artralgii, etc.
515

Efectul antipiretic

reprezint scderea temperaturii crescute n mod patologic (a febrei).

Se explic prin inhibarea sintezei prostaglandinelor la nivelul centrului termoreglator din hipotalamus, rezultnd o vasodilataie periferic, cu pierdere accentuat de cldur.

Efectul antiinflamator reprezint combaterea simptomelor inflamaiilor acute (roea,


cldur local, tumefiere).

516

Mecanismul de aciune

este fundamental diferit de al analgezicelor opioide, ele

producnd inhibarea enzimei ciclooxigenaz, care acioneaz asupra acidului arahidonic, determinnd sintez de prostaglandine, prostacicline i tromboxani. Dar, enzima ciclooxigenaz prezint cel puin 2 izoforme. COX-1 este enzima constitutiv, cu rol benefic n sinteza de prostaglandine protectoare

la nivelul mucoasei gastrice, a celor care intervin n reglarea circulaiei renale, n


declanarea travaliului (PGF-2alfa), a prostaciclinei care are efect antiagregant plachetar i bronhodilatator, a tromboxanilor (TXA2) cu rol n agregarea plachetelor. COX-2 este enzima inductibil, care nu se gsete n esuturile normale, indus n cursul fenomenelor patologice. Ea este responsabil de sinteza de prostaglandine cu rol n apariia inflamaiilor acute, a febrei, pentru hipersensibilizarea nociceptorilor i apariia durerii.
517

Majoritatea analgezicelor antipiretice i antiinflamatoare inhib ambele forme ale enzimei COX (ciclooxigenaza). Astfel prin inhibarea COX-2 se explic apariia efectelor analgezic, antipiretic i

antiinflamator, iar prin inhibarea COX-1 apariia unor efecte adverse ale acestor
compui, cum ar fi aciunea iritant la nivelul mucoasei gastrice, chiar ulcer gastric prin inhibarea sintezei de prostaglandine protectoare, perturbarea circulaiei renale, reacii de tip anafilactoid prin inhibarea sintezei de prostaglandine E2 i prostacicline (PGI2) cu efect bronhodilatator i totodat prin creterea sintezei de leucotriene, cu aciune bronhoconstrictoare; cea mai frecvent form de manifestare a reaciilor de tip anafilactoid sunt crizele de dispnee expiratorie - de ex. astmul indus de aspirin. Astzi exist i compui inhibitori selectivi ai enzimei COX-2 n special coxibele, dar i nimesulidul sau meloxicamul - nalt selectivi, ns pentru aceste substane care practic prezint un potenial sczut de a induce reacii adverse gastrointestinale, au aprut tot mai multe date privind riscul de cretere a incidenei trombozelor arteriale, ceea ce a

dus n 2004 la retragerea de pe pia a unui preparat - rofecoxib (Vioxx).

518

CASCADA ACIDULUI ARAHIDONIC

EFECTELE INHIBITORILOR NESELECTIVI AI COX I ALE INHIBITORILOR SELECTIVI COX 2 (dup Brodys Human Pharmacology, 2005)

EFECTELE ADVERSE INDUSE DE AINS INHIB.NESELECTIVI AI COX (dup Lullmann et al, 2000)

ACID ARAHIDONIC

ACID ARAHIDONIC

COX-1 din plachete

INHIB. NESELECTIVI AI COX

COX-2 din cel. endoteliale

INHIB. NESELECTIVI AI COX I INHIB.COX-2

TROMBOXAN A2 (TXA2)
-determin agregare plachetar i vasoconstricie

PROSTACICLINA (PGI2)
-inhib agregarea plachetar i produce vasodilataie

a) DERIVAII DE ANILIN
Fenacetina datorit riscului apariiei nefritei interstiiale, cu insuficien renal s-a nlocuit
cu metabolitul ei, paracetamolul. Paracetamolul (Panadol, Eferalgan, Acetaminophen) are aciune analgezic i antipiretic. Nu are efect antiinflamator. Se absoarbe rapid i aproape complet din tractul gastrointestinal dup administrare oral. Difuzeaz n toate esuturile organismului, legarea de proteinele plasmatice este slab, se metabolizeaz n ficat i se excret renal. 4% se metabolizeaz ntr-un produs toxic, ceea ce face ca la doze masive de paracetamol sau la o administrare pe timp ndelungat, s apar necroz hepatic (tratamentul cu N-acetilcistein ca antidot). Se indic pentru combaterea simptomatic a febrei; tratamentul simptomatic al durerilor de intensitate medie (cefalee, nevralgii dentare, dureri sciatice, artralgii nereumatismale,

dismenoree, postintervenii chirurgicale, entorse, fracturi i luxaii).


CI: la bolnavii cu insuficien hepatic, hepatit viral, insuficien renal grav, alcoolism i hipersensibilitate la paracetamol. RA: erupii cutanate, urticarie, euforie, dependen fizic. Se va evita administrarea n timpul sarcinii, mai ales n primele 3 luni. Se poate folosi pe toat perioada alptrii. 524

b) DERIVAII DE PIRAZOLON
Noraminofenazona (Metamizol, Analgin, Algocalmin) este analgezic i antipiretic. Efectul

analgezic este important, iar efectul antipiretic este intens la administrare intravenoas.
Nu are efect antiinflamator. Prezint o aciune antispastic de tip musculotrop. Se indic n algii de diverse cauze: nevralgii, dureri dentare i de sfera O.R.L., dureri artrozice, mialgii, sindrom febril. Intr n compoziia preparatelor combinate: Scobutil compus, Piafen i Quarelin. n caz de febr mare, n mediul spitalicesc se poate administra 1 fiol i.v., n cazul n care nu exist antecedente de alergie la compus. Produce ca reacii adverse agranulocitoz, anemie sau trombopenie, reacii alergice cutanate de diferite intensiti, uneori oc anafilactic, rar insuficien renal sau nefropatie interstiial. Se contraindic n caz de alergie, leucopenie, granulocitopenie, afeciuni hepatice, renale.

Propifenazona are efecte asemntoare aminofenazonei, fr a avea risc cancerigen.


Se administreaz n doz de 150-300 mg de 3 ori pe zi, oral sau rectal.
525

c) DERIVAII DE ACID SALICILIC


Acidul acetilsalicilic (Aspirina, Europirin, Upsarin) este analgezic, antipiretic, antiinflamator i antiagregant plachetar. Efectele variaz n funcie de doz. n doz de 1,53 g pe zi are efect analgezic i antipiretic (indicat n nevralgii, mialgii, dureri dentare, febr din boli infecioase cu excepia gripei i varicelei); n doz de 4-6 g pe zi este antiinflamator (folosit n reumatism articular acut, puseele de acutizare ale poliartritei reumatoide), iar n doz de 0,05-0,1 g pe zi are efect antiagregant plachetar Aspenter (pentru profilaxia trombozelor arteriale coronarian, postangioplastie coronarian, implantare de stent-uri; profilaxia trombozei cerebrale stroke). Administrat profilactic tot

n doz mic reduce incidena cancerului colorectal.


Se absoarbe rapid dup administrare oral, se distribuie n toate esuturile organismului i se leag de proteinele plasmatice n proporie de 80-90%. (Atenie la interaciuni cu anticoagulante orale i antidiabetice orale le crete eficacitatea i toxicitatea !) RA: tulburri digestive, microhemoragii digestive, creterea tendinei la sngerare, bronhospasm, reacii alergice diverse (erupii cutanate, rareori reacie anafilactoid grav cu asfixie sau colaps); nefropatie cronic, sindrom Reye (encefalopatie i necroz
526 hepatic dac se administreaz mai ales la copii infectai cu virus gripal sau varicelo-

zosterian).

n caz de supradozare apar tulburri digestive, hipertermie cu hipersudoraie, polipnee urmat de hipoventilaie, tulburri neuropsihice asemntoare beiei (ameeli, tulburri de auz i vedere, convulsii), care la doze mari evolueaz spre com, tulburri cardiace, deshidratare, oc i acidoz. Se fac mpachetri reci, splturi stomacale, alcalinizarea urinii (perfuzie cu bicarbonat de sodiu). Crete riscul de hemoragii gastrointestinale n cazul unui tratament concomitent cu corticosteroizi. Salicilatul de sodiu se folosete n doz mare n reumatismul articular acut. Salicilamida intr n preparate de tip antinevralgic.

Salicilatul de metil este un lichid uleios, volatil cu miros caracteristic, care intr n
compoziia preparatului revulsiv Saliform, folosit local n afeciuni reumatice.

d) ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)


Sunt substane care au efect analgezic-antipiretic mai slab, dar au un efect antiinflamator

pronunat.
Se leag puternic de proteinele plasmatice, producnd interaciuni de ordin farmacocinetic cu anticoagulantele orale i antidiabeticele orale (le cresc efectul i toxicitatea). Majoritatea produc tulburri digestive (grea, ulcer, hemoragie digestiv) i reacii de tip anafilactoid (bronhospasm, colaps, erupii cutanate). Inhibitorii selectivi ai enzimei COX2 sunt mai bine tolerai gastric, dar unii cresc riscul de producere a accidentelor coronariene.

528

Fenilbutazona are efect predominant antiinflamator-antireumatic. Este indicat n


afeciuni reumatice ca poliartrita reumatoid, spondilita reumatoid, artroze, spondiloze, afeciuni de uzur ale aparatului locomotor, criz gutoas (efect uricozuric), tromboflebite, anexite, metroanexite. Farmacocinetica: se absoarbe bine i repede din intestin, dar absorbia de la locul injectrii i.m. este lent (se fixeaz local de proteine). Se leag n proporie mare - 97-98 % - de proteinele plasmatice i poate deplasa alte medicamente - anticoagulante orale, sulfamide antidiabetice, sulfamide antibacteriene -, crora le crete efectul i toxicitatea.Metabolizarea decurge ncet, t1/2 plasmatic fiind de cca 3 zile (72 ore) - pericol de cumulare. Are proprieti inductoare enzimatice favoriznd metabolizarea unor medicamente. Se

elimin foarte lent, ca atare i sub form de metabolii, prin filtrare glomerular, dar se
reabsoarbe tubular n cea mai mare parte.

529

Efecte nedorite: fenilbutazona produce efecte nedorite la 25-40 % dintre bolnavi,


oblignd oprirea tratamentului. Fenomenul cel mai suprtor este iritaia gastric, consecina deprimrii sintezei de mucus gastric i a stimulrii secreiei acide. Se manifest prin arsuri (pirozis), dureri epigastrice, grea, vom, activarea ulcerului gastro-duodenal i favorizarea complicaiilor sale (hemoragie digestiv, perforaii).Uneori se produce retenie hidro-salin. Pot apare edeme, este favorizat decompensarea cordului n insuficien cardiac. Mai poate surveni necroz tubular renal, necroza hepatic, dermatite, agranulocitoz.Datorit frecvenei i gravitii efectelor adverse, tratamentul cu fenilbutazon se face cu precauiune. Contraindicaii: la ulceroi, cardiaci, hipertensivi, renali, hepatici, n boli de snge la epileptici, la persoanele alergice, n graviditate.

Se administreaz obinuit pe cale oral, n doz de atac de 10 mg/kgc / zi i 3


mg/kgc/zi, doz de ntreinere.Se poate da i pe cale rectal (supozitoare), n injecii i.m. profunde i sub form de unguente.

530

Indometacinul are o aciune antiinflamatoare, antipiretic i analgezic energic. Se indic n poliartrit cronic evolutiv, spondilartrit ankilopoietic, artroze (coxartroza), gut, tendinite, sinovite, bursite, lombosciatic, dismenoree (inhib marcat sinteza de PGF2alfa). Ca reacii adverse produce tulburri gastrointestinale, ulcer cu perforaie i sngerare,

reacii de sensibilizare, hipoacuzie, vjituri n urechi, modificri n sfera SNC (episoade


psihotice, stri depresive, confuzie mintal, cefalee), edeme, hipertensiune arterial. Este contraindicat la copii sub 14 ani, la mame care alpteaz, la pacieni cu leziuni gastrointestinale acute sau n antecedente, la cei cu alergii.

531

Diclofenacul (Voltaren, Rewodina) are un efect intens antiinflamator, analgezic i antipiretic. Se absoarbe rapid i aproape total digestiv, se leag de proteinele plasmatice n proporie de 99%. Se indic n reumatism inflamator cronic (poliartrit reumatoid, spondilartrit anchilozant), unele artroze dureroase i invalidante; tratament de scurt durat al puseelor acute de reumatism abarticular (umr dureros acut, tendinite), artroze, lombalgii;

dismenoree; tratament adjuvant n inflamaiile ORL i colica ureteral, postintervenii


chirurgicale. Reacii adverse: tulburri digestive, foarte rar ulcer, hemoragii digestive sau perforaie ulceroas. Rar insomnie, iritabilitate, ameeal sau cefalee; foarte rar: tulburri hepatice, hipersensibilitate cutanat. Contraindicaii: ulcer gastric sau duodenal n evoluie, hipersensibilitate, insuficien hepatic i renal sever. Se va evita administrarea n primele dou trimestre de sarcin (risc teratogen). Diclofenac Duo este un preparat retard sub form de spansule, se d odat pe zi ! Intr i n preparatul combinat Arthrotec ce mai conine misoprostol, un analog sintetic al PGE1, cu rol de protecie a mucoasei gastrice. Se contraindic n sarcin, deoarece

poate declana travaliul (datorit prostaglandinei!).

532

Ibuprofenul (Paduden, Nurofen) are efect antiinflamator, analgezic i antipiretic cu eficacitate asemntoare acidului acetilsalicilic. Se indic n reumatism articular inflamator sau degenerativ, reumatism extraarticular, stri inflamatorii severe i prelungite n sfera O.R.L., patologia respiratorie, vascular, n ginecologie, n cancerologie; dureri dentare, dureri postoperatorii uoare sau moderate; dismenoree. Doza de atac este de 1200-1600 mg pe zi, doza de ntreinere 600-800 mg

pe zi.
Se poate administra i la copii preparatul Nurofen n scop analgezic i antipiretic. Poate produce tulburri digestive, erupii cutanate alergice, edeme, rareori creterea valorilor transaminazelor, leucopenie, trombocitopenie, reacii anafilactoide grave.

533

Ketoprofenul (Profenid) este antiinflamator, antialgic i antipiretic. Se folosete pentru tratamentul simptomatic al reumatismului cronic inflamator i degenerativ, al reumatismului abarticular, al artritelor i artrozelor, al lombalgiilor. Se contraindic n caz de alergie, ulcer, sarcin, alptare, insuficien hepatic sau renal sever. Gelul (Fastum gel) este folosit n inflamaii i traumatisme musculare, articulare, ligamentare, flebite. Piroxicamul (Feldene) are efect antiinflamator, analgezic, antipiretic i uricozuric. Are activitate terapeutic ridicat n doze sczute, tolerabilitate mai bun dect a altor AINS. Se indic n afeciuni reumatismale cu caracter inflamator sau degenerativ, articulare sau abarticulare, o priz pe zi. suferine musculoscheletice acute, durere de diferite etiologii

(posttraumatic, postoperatorie, postpartum); guta acut; dismenoree primar. Se d ntr-

534

Meloxicam (Movalis) inhib mai selectiv COX2, fa de COX1, determinnd o inciden sczut a efectelor secundare gastrointestinale (perforaii, ulceraii i sngerri). Se indic n tratamentul simptomatic al artritei reumatoide, osteoartritelor dureroase (artroze, boli degenerative ale articulaiilor); alte stri inflamatorii. Contraindicat n caz de hipersensibilitate, ulcer peptic activ, insuficien hepatic sau renal sever, copii sub 15

ani, sarcin sau alptare.


Nimesulid (Mesid, Aulin) este tot un inhibitor selectiv la enzimei COX2 indicat n stri inflamatorii care afecteaz sistemul osos i articulaiile. Nu trebuie administrat n caz hemoragii gastro-intestinale sau ulcer gastroduodenal n faz activ. Ocazional d pirozis, erupii cutanate de tip alergic, foarte rar cefalee, vertij, somnolen. Celecoxib (Celebrex) este inhibitor nalt selectiv al enzimei COX2. Se d n 1-2 prize pe zi. Ali coxibi sunt: parecoxib, valdecoxib, etoricoxib care se folosesc n boala artrozic,

poliartrita reumatoid, fiind bine tolerai la nivel digestiv deoarece inhib selectiv enzima
COX2. Inhibitorii COX2 pot produce hipertensiune arterial i edeme.
535

MEDICAIA ANTIALERGIC
Histamina este o amin biogen care se depoziteaz n mastocite (n numr mare n tubul digestiv, plmni i tegumente. Are i rol de neurotransmitor n SNC la nivelul SRAA, avnd implicaii n reacia de trezire, controlul ingestiei de ap i alimente, termoreglare. Mai intervine n stimularea secreiei gastrice acide (prin receptorii H2). Rolul fiziopatologic - n reacia atg-atc de tip I (anafilactic); de asemenea n leziuni mecanice (strivire), n arsuri, radiaii ionizante se elibereaz histamin.

Efecte mediate prin intermediul receptorilor H1:


stimuleaz musculatura neted visceral, producnd bronhoconstricie, contracia musculaturii intestinale aciuni cardiovasculare - dilat capilarele, crete permeabilitatea lor ducnd la extravazarea plasmei n interstiiu (edeme). la nivel cutanat produce erupii urticariene i prurit. Indicaiile terapeutice: n scop diagnostic pentru evidenierea unei anaciditi
536

histaminorefractare; n afeciuni reumatice local prin iontoforez (produce hiperemie); pentru desensibilizare nespecific n unele boli alergice.

Antihistaminicele

sunt antagoniti competitivi ai histaminei, substane sintetice

care blocheaz receptorii histaminici. Antihistaminicele H1 sunt cele care au efect antialergic. Cele H2 blocante se folosesc ca antiscretoare gastrice n boala ulceroas.

Antihistaminicele H1 blocante se indic n diferite forme de alergie urticarie, rinit


alergic, boala serului, edem Quincke (edem angioneurotic). n astmul bronic, oc anafilactic efectele sunt slabe. Alte efecte: deprim SNC producnd somnolen, chiar somn, efect antivomitiv, antiparkinsonian, anticolinergic periferic. n funcie de efectul central deprimant se mpart n 2 grupe: de generaia I (cu efect sedativ) i de generaia a II-a (fr efect central-deprimant).

538

Gen. I:
Prometazina (Romergan) are efect deprimant central marcat, produce somn. Este un antihistaminic de noapte. Se indic pentru efect antialergic dar i ca somnifer, pentru potenarea aciunii narcoticelor, hipnoticelor, ca antivomitiv, premedicaie n anestezia general. Se contraindic la oferi, dispeceri. Produce hipotensiune arterial. Cloropiramina (Nilfan) antihistaminic eficace, efect sedativ slab. Se poate administra i ziua

(antihistaminic de zi).
Clorfeniramina este antihistaminic de zi, cu poten mare. Clorfenoxamina are un pronunat efect anticolinergic, fiind indicat i n tratamentul bolii Parkinson. Clemastin (Tavegyl) este un antihistaminic energic. Se utilizeaz i ziua. Are efect prelungit, poten mare. Intoxicaia cu antihistaminice se manifest prin somnolen, convulsii la copii, leziuni

renale.
539

Gen. a II-a nu au efect central deprimant.


Ex. oxatomida efect prelungit, astemizol, terfenadina, loratadina (Claritine), desloratadina (Aerius), fexofenadina (Telfast), cetirizina, azelastina (Allergodil) - local n rinite, conjunctivite alergice). Se contraindic asocierea astemizolului i terfenadinei cu unii inhibitori enzimatici (eritromicin, ketoconazol sau suc de grepfruit), deoarece devin foarte toxice pentru cord, producnd aritmii, uneori fatale.

Antiserotoninicele
Serotonina poate fi implicat n unele tipuri de reacii alergice. Antiserotoninicele blocheaz receptorii serotoninici. Prezint efect antialergic ciproheptadina (Peritol), care se gsete

sub form de comprimate i sirop. Are i efect antihistaminic H1, central deprimant i de
stimulare a apetitului.
540

CORTICOSTEROIZII I ACTH-UL

Corticosteroizii sunt hormoni secretai de corticosuprarenal (CSR) i se pot clasifica n urmtoarele grupe: mineralocorticoizi - secretai de zona glomerular,

glucocorticoizi - secretai de zona fasciculat,


steroizi (cu efecte androgenice) - secretai de zona reticular.

541

1.MINERALOCORTICOIZII

Principalul hormon este aldosteronul, care stimuleaz reabsorbia de Na (mpreun cu apa) si secreia de K la nivelul tubilor distali. La bolnavii cu insuficien corticosuprarenal se indic ca medicaie de substituie. n boala Addison se administreaz de obicei in asociere cu glucocorticoizi. Ca medicament se folosete un precursor. Fiolele de Mincortid conin 10 mg acetat de dezoxicorticosteron microcristalin (DOCA). Se injecteaz i.m. zilnic 1 f, apoi la 2-3 zile.

542

2.GLUCOCORTICOIZII

Cortizonii sau glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenali sau analogi de sintez cu

efect antiinflamator marcat i aciuni importante n metabolismul glucoproteic.


Corticosuprarenala adapteaz capacitatea de rezisten a organismului la modificri ale mediului extern, la apariia unor stimuli nocivi, agresiuni (emoionale sau traumatice), fiind indispensabil pentru supravieuire n asemenea condiii.

Glucocorticoizii sunt eseniali pentru meninerea homeostaziei n condiii de criz i


care necesit resurse suplimentare pentru meninerea constantelor biologice.

543

EFECTELE GLUCOCORTICOIZILOR
A.EFECTE FARMACODINAMICE
secreia fiziologic de cortizol). Aciunea antiinflamatoare inhib att fenomenele exsudative, acute ct i cele cronice, proliferative ale inflamaiei indiferent de cauza acesteia. Scad VSH-ul i febra. au aciune asupra unor procese patologice:

efect antiinflamator, antialergic, imunosupresor (apar numai la doze mari care depesc

Aciunea antialergic - suprim sau atenueaz att reaciile de hipersensibilitate


imediate, ct i cele ntrziate, de tip celular. Efectul imunosupresiv st la baza utilizrii lor n tratamentul bolilor imunopatologice, dar determin i scderea capacitii de aprare fa de infecii.

544

B. EFECTE METABOLICE
Aciunea asupra metabolismului glucidic, proteic i lipidic - stimuleaz gluconeogeneza din aminoacizi, scad utilizarea glucozei n esuturile periferice. Cresc cantitatea de glicogen hepatic, glicemia i scad tolerana la glucide. La doze mari poate apare diabet steroidic. Scade anabolismul i se accentueaz catabolismul proteic, crendu-se un bilan azotat negativ. n mai multe esuturi, mai ales limfatic, conjunctiv,

osos i muscular apar fenomene atrofice. n domeniul metabolismului lipidic, produc


lipoliza, ridicnd nivelul acizilor grai liberi n plasma sangvin; grsimile se depun cu predilecie n anumite regiuni, distribuindu-se dup tipul cushingoid (fa de lun plin). Majoritatea derivailor cortizonici mresc i pofta de mncare.

Metabolismul

electrolitic

toi

glucocorticoizii

naturali

au

efecte

de

tip

mineralocorticoid, mrind reabsorbia de Na i excreia de K la nivelul tubilor renali. Se poate produce pierdere de potasiu i hipokaliemie, retenie hidrosalin, edeme, creterea tensiunii arteriale.

Eliminarea renal de Ca i fosfai de asemenea crete, favoriznd formarea de calculi


renali. Concomitent avnd aciune de tip contrar vitaminei D, scad absorbia intestinal de calciu.
545

C. EFECTE ASUPRA DIFERITELOR ORGANE I SISTEME


Efectele cardiovasculare, antitoxic i antioc - printr-o aciune permisiv favorizeaz aciunile cardiovasculare ale catecolaminelor, sprijinind astfel meninerea debitului cardiac, a tonusului vascular, a integritii capilarelor i a microcirculaiei, de unde i rezistena sporit a organismului n condiii de stress. n doze foarte mari protejeaz integritatea membranei celulare i a organitelor intracelulare fa de toxine, tulburrile de circulaie i hipoxie; astfel atenueaz tulburrile metabolismului celular i ntrzie autoliza. La nivelul muchilor scheletici - adinamie, oboseal, scderea forei contractile datorit

spolierii de K. Se poate produce atrofia esutului muscular (miopatie cortizonic), mai


evident la nivelul muchilor oldului i coapsei. n sistemul osos scade sinteza de matrice osteoid i fixarea calciului. Tratamentul prelungit cortizonic poate produce osteoporoz, fracturi spontane, mai ales la bolnavii vrstnici, imobilizai la pat.

546

Inhib sinteza prostaglandinelor din mucoasa gastric care au rol protector la acest nivel, se pot forma ulcere gastrice, nsoite relativ frecvent de hemoragie i uneori chiar de perforaie. La nivelul sistemului nervos central cortizonii produc deseori un efect excitant uor, cu

insomnie, nervozitate, uneori chiar euforie. Mai rar pot apare stri psihotice.
Asupra sistemului sangvin se produce o cretere a eritrocitelor, a trombocitelor, a granulocitelor neutrofile i scderea numrului de eozinofile, limfocite circulante, monocite i bazofile. n graviditate, doze mari au efect teratogen, la copii n perioada de cretere pot produce ncetinirea creterii. La nivelul ficatului au efect protector datorit gluconeogenezei, crescnd depozitul de glicogen i sinteza proteinelor enzimatice la nivelul ficatului.

547

D. EFECTE NEUROENDOCRINE
lung durat cu cortizonice poate

- sunt rezultatul unei aciunii feed-back hipofuncia corticosuprarenalei -

negativ la nivel hipotalamo-hipofizar: scad sinteza de ACTH, TSH, LH, STH. Medicaia de
induce hipocorticismul secundar iatrogen, chiar atrofia de CSR. Aceast reacie poate s apar la oprirea brusc a medicaiei.

548

Mecanismul de aciune al glucocorticoizilor

este complex. Ei acioneaz primar la nivelul

unor receptori intracelulari specifici, care aparin superfamiliei de receptori steroidici, care controleaz
transcripia genic. Complexul glucocorticoid-receptor trece n nucleu i se fixeaz de ADN, unde acioneaz ca factor de transcripie, reglnd activitatea ARN polimerazei, enzim responsabil de iniierea transcripiei i formarea de ARN mesager. Reglarea pozitiv a unor gene de ctre glucocorticoizi

determin sinteza de proteine enzimatice i alte proteine importante pentru metabolismul celular.
Lipocortina (sau anexina 1) controleaz inhibitor funcia fosfolipazei A2, enzim responsabil de iniierea cascadei metabolice a acidului arahidonic, cu formarea de eicosanoide - prostaglandine i leucotriene - i de sinteza PAF. Acetia sunt metabolii proinflamatori, mpiedicarea formrii lor determinnd atenuarea

inflamaiei. Complexul glucocorticoid - receptor provoac, de asemenea, creterea expresiei unor


nucleaze care desfac ADN-ul, ceea ce ar putea contribui la apoptoza celulelor limfatice. Reglarea negativ a unor gene intervine de asemenea n mecanismul aciunii antiinflamatorii i imunosupresive a glucocorticoizilor (de ex.inhibarea COX-2).

Etapele care au loc n cadrul aciunii glucocorticoizilor la nivel molecular sunt: etapa de legare a
moleculelor de glucococorticoizi de receptorii specifici intracelulari, etapa legrii receptorului activat de ADN, etapa de reglare a transcripiei genice. De aceea corticoterapia necesit un timp de laten pentru instalarea efectului. n doz foarte mare exercit aciune membran-stabilizatoare, interfernd cu liza

membranelor celulare i lizozomale prevenind eliberarea hidrolazelor, mediatorilor alergiei din mastocite
i favoriznd meninerea structurii membranelor celulare n condiii neprielnice.

NUCLEU

GC

PROTEINE

ADN

ARNm

LIPOCORTINA

CITOSOL

GLUCOCORTICOIZI

FOSFOLIPIDE MEMBRANARE

LIPOCORTINA

PL-A2
ACID ARAHIDONIC LOX

COX
PROSTAGLANDINE

LEUCOTRIENE
PROSTACICLINE

TROMBOXANI

INDICAII TERAPEUTICE:
Medicaia de substituie n tratamentul insuficienei CSR, cu sau fr
mineralocorticoizi. Ca medicamente antiinflamatoare sunt indicate n bolile reumatice: reumatismul poliarticular acut, mai ales dac este asociat cu cardit, poliartrita reumatoid (PR) n puseuri acute, n alte forme de reumatism ca bursite, sinovite, tendinite, periartrite acute, etc. n alergii: formele grave ale reaciei alergice - ocul anafilactic, astmul bronic alergic, edemul glotic n asociere cu adrenalin i antihistaminice. n unele colagenoze, lupus eritematos diseminat, cu excepia sclerodermiei. n dermatologie n afeciuni inflamatorii cronice cum sunt eczemele, dermatite generalizate, etc.n pemfigus se administreaz sistemic.

553

n inflamaii la nivelul esuturilor friabile: n oftalmologie, n neurologie pentru tratamentul meningitelor, encefalitelor, polinevritelor, edemului cerebral.

Ca medicaie imunosupresiv att n bolile autoimune, ct i pentru protejarea grefelor


i transplantelor de organe, prevenirea fenomenului de rejecie. n afeciuni hematologice de tip autoimun: trombocitopenii, leucopenii, anemii hemolitice. n procese limfoproliferative maligne (leucemia limfatic, limfoame) ca medicaie adjuvant. n infecii grave, oc septic n asociere cu antibiotice i chimioterapice, avnd avantajul aciunii antiinflamatoare. n sindromul nefrotic n cazuri refractare la diuretice corticosteroizii pot restabili funcia renal i efectul diureticelor. n forme grave de hepatit cronic agresiv, insuficien hepatic acut datorit

creterii rezervei de glicogen hepatic aceast medicaie este bine venit.


554

Efecte adverse i contraindicaii, msuri de prevenire a efectelor adverse:


-Retenia hidrosalin - edeme, mai ales la preparatele naturale; se recomand pacientului un regim hiposodat. La hipertensivi retenia de sodiu duce la creterea tensiunii arteriale, hipertensiunea arterial reprezentnd o contraindicaie relativ. -Creterea eliminrilor de potasiu, scderea stocului de K+, ceea ce impune asocierea la tratament a KCl 1-2 g/zi pentru prevenirea hipopotasemiei;

-Tendina la hiperglicemie, chiar instalarea diabetului steroidic. De aceea se


recomand un regim alimentar hipoglucidic, iar la diabetici i medicaie antidiabetic. -Creterea catabolismului proteic, care se poate corecta printr-un regim hiperproteic i administrarea de steroizi anabolizani.

555

-Osteoporoza, chiar fracturi spontane, care poate constitui o contraindicaie pentru tratament. -Hipercorticismul secundar (sindromul Cushing); -Hipocorticism secundar endogen (iatrogen), care poate apare la oprirea tratamentului datorit efectului feed-back negativ asupra axului hipotalamo-hipofizocorticosuprarenalian. Reactivitatea corticosuprarenalei scade considerabil; n cazul unui stress operator, infecios se poate declana insuficiena. Prevenirea se face prin administrarea glucocorticoizilor n perioada de secreie fiziologic maxim (dimineaa).

Oprirea tratamentului nu se face brusc, ci treptat, diminund doza cu 20 - 25%, din 5 n 5


zile (sau din 6 n 6 zile).

556

-Acuze gastrice, ulcer gastric care constituie o contraindicaie absolut. Simptomele subiective, pirozisul se pot atenua cu medicaie antiacid. -Psihoza cortizonic -contraindicaie absolut pentru continuarea tratamentului; insomnia se poate atenua prin medicaie sedativ. -La copii nu este recomandabil s se fac tratamente prea ndelungate, deoarece pot

produce tulburri de cretere;


-La gravide cantitatea administrat s nu depeasc cantitatea fiziologic secretat de corticosuprarenal, doze mari pot avea efect teratogen. -La nivelul ochiului poate apare cataract la administrarea ndelungat, iar glaucomul

impune oprirea tratamentului.


-Creterea eliminrii urinare de calciu poate duce la apariia calculozei renale.

557

COMPUI I PREPARATE
Cortizonul - este folosit ca medicaie de substituie n insuficiena corticosuprarenal.
Se poate administra oral i parenteral (i.m.); este inactiv local. Doza de atac de 200-300400 mg pe zi, doza de ntreinere de 25 - 50 mg. Hidrocortizonul (Cortizol) este principalul hormon fiziologic. Exist sub forma a trei tipuri de preparate : Hidrocortizonul acetat suspensie, fiole cu 25 mg/ml, se folosete pentru efectul antiinflamator sub form de suspensie apoas n injecii locale (intraarticular, infiltraii periarticulare i intramuscular). Hidrocortizonul acetat unguent n concentraii de 1- 2,5 %, se folosete pentru aplicaii locale n O.R.L, stomatologie, oftalmologie, dermatologie. Hidrocortizon hemisuccinat este un ester hidrosolubil. Se introduce intravenos, n injecii sau perfuzii, fiind de elecie n urgene. Se indic n strile de oc (oc anafilactic, oc toxico-septic), edem laringian, insuficien respiratorie acut, criza de ru astmatic, edem pulmonar toxic, edem Quincke, criz addisonian. Dozele recomandate n strile de oc la adult ntre 200 mg pn la 1 g/zi, n perfuzie, timp de 2-3 zile.
559

Prednisonul este obinut prin semisintez. Are efect antiinflamator de 4 ori mai mare dect hidrocortizonul, iar efectul mineralocorticoid este slab. Durata de aciune este ceva

mai lung. n terapie se administreaz pe cale oral, fiind ineficace local. Este larg folosit
pentru efectele antiinflamator, antialergic i imunosupresor. Tratamentul se ncepe cu doze de atac de 30-60-100 mg pe zi, reducndu-se progresiv doza (cu 25% din 5 n 5 zile), pn la doza de ntreinere de 5 - 15 mg pe zi, care se poate administra pe o perioad lung. Prednisolonul (Supercortizol) are proprieti asemntoare prednisonului, fiind utilizat n special pentru efectul antiinflamator. Are i efect local. Metilprednisolonul are aceleai proprieti ca prednisolonul. Se administreaz pe cale oral, parenteral n injecii i.v. i i.m. Se gsete i sub form de preparate retard. Triamcinolonul (Volon) are efect antiinflamator puternic, fiind lipsit de efecte mineralocorticoide. Se folosete ca antiinflamator i antialergic. Are activitate local

marcat. Efecte secundare: osteoporoz i miopatie cortizonic. Triamcinolonul


acetonid se gsete sub form de preparate dermatologice, creme, loiuni.
560

Dexametazona (Superprednol) este cel mai activ antiinflamator, antialergic (de 25 de ori mai activ ca hidrocortizonul). Nu produce retenie hidrosalin. Are aciune de lung durat. Principala aciune secundar o constituie inhibiia puternic a secreiei de ACTH. Nu se utilizeaz pentru tratamente de lung durat. Dozele de atac sunt ntre 2-10 mg pe zi, oral sau parenteral, i dozele de ntreinere 0,5 -1,5 mg pe zi. Este indicat n edem cerebral.

Betametazona (Celestone) este un izomer al dexametazonei, are proprieti similare i se


folosete n aceleai scopuri i aceleai doze. Se poate utiliza i sub form de preparate retard (Diprophos suspensie). Preparate cu aciune local antiinflamatoare, antialergic i antipruriginoas intens: flumetazona (Locacorten), fluocinolona, fluocortolona (Ultralan) se utilizeaz sub form de creme i unguente pentru aplicaii pe tegumente datorit liposolubilitii marcate. Pot interfera cu vindecarea plgilor, influennd negativ formarea esutului de granulaie. Se contraindic aplicarea n micoze i dermatite veziculare provocate de virusuri (herpes i varicelo-zosteriann)- pericol de generalizare a infeciei datorit efectului imunodeprimant. Preparatele inhalatorii: fluticasona, budesonid se administreaz n tratamentul de fond al astmului bronic, aciunea sistemic fiind aproape absent. Este necesar cltirea

cavitii bucale dup inhalare, pentru a preveni candidoza bucal.

561

ACTH ul I TETRACOSACTIDUL

Corticotrofina sau ACTH-ul este un hormon secretat de hipofiza anterioar, fiind alctuit din 39 de aminoacizi. Se poate folosi cu aceleai indicaii ca i n cazul medicaiei cortizonice. Anumite efecte secundare ale ACTH-ului sunt atenuate, mai ales cele metabolice, fa de cortizoni. De asemenea, oprirea creterii la copii nu apare aa de marcat. Se prefer oc anafilactic. Tetracosactid (Cortrosyn) este o peptid de sintez, care nu produce alergie. n pediatrie, neurologie, pentru efect antiinflamator i antialergic. ACTH-ul are proprieti imunogene, dezvoltnd uneori hipersensibilitate alergic, chiar

562

FARMACOLOGIE MEDICIN DENTAR


- CURS 9-

AN UNIV. 2013-2014

MEDICAIA ANTIINFECIOAS

MEDICAIA ANTIINFECIOAS
Reprezint terapia etiotrop fa de agenii infecioi, substanele putndu-se clasifica n dou grupe mari, n funcie de toxicitatea lor fa de organismul gazd. Antisepticele i dezinfectantele au aciune nespecific, avnd efecte toxice aproximativ egale fa de agenii patogeni i celulele organismului gazd. Se utilizeaz numai pentru dezinfecia mediului, instrumentarului (efect dezinfectant), sau pentru aplicare extern la nivelul tegumentului sau mucoaselor (efect antiseptic). Antibioticele (AB) i chimioterapicele (CT) sunt ageni cu activitate selectiv, care introduse n organism exercit efecte toxice specifice fa de anumite microorganisme,

fungi, parazii, avnd ns efecte toxice mai reduse sau absente fa de celulele
organismului gazd. Diferena ntre antibiotice i chimioterapice const n originea lor diferit. n timp ce antibioticele sunt produse de diferite specii de microorganisme (bacterii, fungi, actinomicete), chimioterapicele sunt obinute prin sintez chimic. n prezent mai multe antibiotice se obin prin sintez sau semisintez, diferena ntre cele dou tipuri de substane tinznd s dispar.

MEDICAIA ANTIINFECIOAS

Clasificarea acestor substane se face funcie de germenii pe care acioneaz n medicamente:

- antibacteriene
- antifungice - antiprotozoarice - antihelmintice - antivirale

ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE


Mecanism patogeni. Substanele bactericide produc distrugerea germenilor necesitnd astfel o participare mai redus a mijloacelor naturale de aprare ale organismului. Ele sunt indicate n infecii grave, supraacute sau cnd mecanismele imunitare sunt reduse (nou-nscui, btrni, infecii cronice) sau deprimate prin radioterapie, corticoterapie, citostatice. Substanele bacteriostatice inhib multiplicarea germenilor i i fac vulnerabili la forele de aprare ale organismului.Ele sunt indicate n infeciile uoare sau medii i trebuie de aciune: produc efect de tip bactericid sau bacteriostatic pe agenii

evitate n situaiile n care mijloacele de aprare ale organismului sunt deficitare.


Aceste efecte - bactericid, bacteriostatic - depind de antibiotic, respectiv de mecanismul su de aciune, de concentraia sa la locul infeciei, de felul infeciei, de tipul de germene (faza de dezvoltare, condiii de via).

Mecanisme generale de aciune


1. La nivelul peretelui celulei bacteriene, prin inhibarea sintezei acestuia.Astfel acioneaz penicilinele, cefalosporinele, bacitracina.Ele sunt active numai n faza de

multiplicare a germenilor, cnd celulele fiice rezultate din diviziune i sintetizeaz un


nou perete. 2. La nivelul membranei citoplasmatice a celulei bacteriene prin alterarea structurii i funciei acesteia, cu creterea excesiv a permeabilitii i pierderea de metabolii

eseniali.Astfel acioneaz polimixinele, unele antifungice i parial aminoglicozidele.


3. Asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice astfel: a. Inhibarea sau degradarea sintezei proteice la nivel ribozomal; astfel acioneaz tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina. b. Inhibarea sintezei proteice la nivelul nucleului celulei bacteriene, blocnd ARNpolimeraza, cu scderea sintezei acizilor nucleici (rifampicina). c.Inhibarea sintezei de ADN, prin inhibarea ADN-girazei (acidul nalidixic i

fluorochinolonele).
d. Antagonismul competitiv fa de un metabolit esenial, indispensabil activitii metabolice normale a celulei bacteriene.Astfel acioneaz sulfamidele prin inhibarea sintezei de acid folic.

Clasificarea principalelor antibiotice antimicrobiene


n funcie de structura lor chimic, antibioticele pot fi clasificate n urmtoarele grupe: betalactamine: peniciline,cefalosporine,monobactami,carbapenemi; macrolide (eritromicina, claritromicina, spiramicina) i lincosamide (lincomicina i clindamicina); aminoglicozide: streptomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina;

antibiotice cu spectru larg: tetraciclinele i cloramfenicolul.


polipeptide: polimixinele, bacitracina;

ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE


A.ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE
A.1.PENICILINELE - obinute prin extracie din culturi de mucegaiuri Penicillium sau
prin semisintez. Ele exercit efect bactericid, au toxicitate redus, proprieti alergizante, avnd o larg utlilizare terapeutic.

Benzilpenicilina (Penicilina G) -sare de Na i K. Se prezint ca o pulbere alb


cristalin, foarte solubil n ap, care se dizolv n momentul ntrebuinrii cu ser fiziologic Se dozeaz n uniti internaionale - U.I. Se administreaz parenteral (niciodat s.c., ci numai i.m. i i.v - i n perfuzii, dozele mari). Absorbia e rapid dup injectare i.m. Difuzeaz bine n spaiul extracelular, t1/2 e de 30-40 minute; traverseaz uor placenta, dar ptrunde greu n seroase, l.c.r. Bariera hematoencefalic are permeabilitate mic. Rinichiul este principalul organ de excreie

(70% se elimin sub form activ).


570

Activitatea antimicrobian: este un antibiotic bactericid, care acioneaz prin inhibarea sintezei peretelui rigid al celulei bacteriene. Penicilina acioneaz numai n cursul

nmulirii germenilor, dar nu n stare de repaus.


Spectrul antibacterian, relativ ngust cuprinde: coci gram-pozitiv i negativ: Streptococul beta-hemolitic, pneumococi, meningococi, gonococi, dei la cei din urm se semnaleaz cazuri de rezisten. Stafilococul auriu secretor de penicilinaz este rezistent. Mai puin sensibili sunt enterococii (Streptococcus faecalis); bacili gram pozitiv: bacilul crbunos, clostridiile - C.tetani, perfringens, botulinum;

Corynebacterium diphteriae;
spirochete: Treponema palidum, leptospirele, Borelia ali germeni: Actinomyces israeli; Erysipelothrix; Listeria. Bacilii gram negativ au rezisten natural la benzilpenicilin.

571

Posologia - t1/2 scurt impune pentru obinerea unui nivel eficient administrarea dozei repartizat n 4-6 prize. n funcie de sensibilitatea germenilor exist mai multe tipuri de doze: n infecii obinuite cu germeni obinuii: 2-4 milioane U.I. pe zi; n infecii cu germeni mai puin sensibili: 4-10 milioane U.I. pe zi; n meningite sunt necesare aceleai doze sau chiar mai mari pentru asigurarea difuziunii n l.c.r.;

n cazuri grave se administreaz 20-60 milioane U.I pe zi (megadoze) i.v. i n perfuzii


intravenoase (combinate). Injeciile intramusculare sunt iritante, de aceea concentraia soluiei injectate nu trebuie s fie mai mare de 200.000 U.I. / ml.

Asocieri: cu antibiotice aminoglicozidice: streptomicin, gentamicin, kanamicin


nregistrndu-se un sinergism marcat, penicilina G uurnd ptrunderea aminoglicozidului n celula bacterian i aciunea la nivel bacterian. Nu se asociaz cu antibiotice bacteriostatice (tetracicline, cloramfenicol).
572

Efectele secundare: dei are toxicitate redus, n comparaie cu alte antibiotice, la doze
uriae apare neurotoxicitatea, cu creterea excitabilitii SNC, chiar apariia de convulsii epileptiforme. Rareori poate apare nefrotoxicitate, dup perfuzii cu doze foarte mari. Principala reacie advers la penicilina G rmne alergia, manifestat fie sub forma reaciei imediate (oc anafilactic, urticarie, edem angioneurotic) sau tardive cu febr, simptome ale bolii serului, erupii de diferite tipuri. Alergizarea poate fi iatrogen, prin adminstrarea penicilinei pe tegumente, producnduse sensibilizarea. Sensibilizarea se produce i prin contacte cu mucegaiuri alimentare, din locuin, consum de lapte nefiert. Aceast hipersensibilitate e ncruciat i la derivaii semisintetici (la toate penicilinele). Frecvena complicaiilor alergice impune anamnez sau testarea hipersensibilitii prin

reacii intradermice.
n caz de hipersensibilizare se intervine cu hidrocortizon hemisuccinat, adrenalin, antihistaminice.
573

PREPARATE RETARD:

Procainpenicilina este un ester al penicilinei cu procaina, insolubil n ap. Se administreaz ca suspensie pe cale i.m. Preparatul tipizat se numete Efitard, coninnd n proporie de 3:1 procainpenicilin i benzilpenicilin. Benzilpenicilina realizeaz concentraia plasmatic n timp scurt, iar procainpenicilina menine concentraia plasmatic eficient 12-24 de ore. Se d i.m. de 1-2 ori pe zi. Se folosete n dermato venerologie n tratamentul sifilisului i gonoreei. Benzatinpenicilina (Moldamin) acioneaz mai lent i mai durabil. Se folosete n sifilis (se d la cteva zile) i mai ales pentru profilaxia de lung durat a recidivelor i complicaiilor infeciilor streptococice (ex. glomerulonefrit) i pentru prevenirea recderilor n RAA, adminstrndu-se la intervale de 3-4 sptmni, timp de mai muli ani. Se d i.m. profund 1,2 - 2,4 milioane U.I. odat la 7 - 14 zile. Se dizolv numai cu ap distilat. CI:copiii sub 3 ani, la care masa muscular este slab dezvoltat i prin injectare se pot produce fibroze, atrofii, cicatrizri cheloide musculare.
574

Fenoximetilpenicilina (Penicilina V, Ospen) este o penicilin acidorezistent, activ pe cale oral. Spectrul este identic cu al penicilinei G, ns din cauza concentraiilor serice relativ mici se indic n infecii uoare cu germeni foarte sensibili (cu streptococ hemolitic

- sinuzite, otite).Se administreaz sub form de comprimate, n doze de 2-4 milioane U.I.
pe zi, n 3-4 prize, nainte de mas cu o or pentru o absorbie mai bun. Efecte adverse: tulburri gastrointestinale (grea, diaree), reaciile de sensibilizare fiind mai rare dect la penicilinele injectabile.

PENICILINE SEMISINTETICE
a.) Peniciline penicilinazorezistente au spectru asemntor penicilinei G, fiind ns mai puin active dect aceasta pe germenii sensibili i au avantajul c sunt rezistente la penicilinaz, fiind indicate n infeciile cu stafilococi penicilinazosecretori. Principalele reacii adverse sunt de natur alergic. Oxacilina este o penicilin acido- i penicilinazorezistent, ce se d n infecii stafilococice (acnee, furunculoz, osteomielit, septicemii). Doza pe zi: 2-4 g, n cazuri severe pn la 6 g pe zi, administrndu-se fracionat la intervale de 4-6 ore. Asocieri favorabile: cu kanamicina sau gentamicina.
575

b.) Peniciline cu spectru larg

asupra unor bacili Gram negativi. Ampicilina este stabil n mediu acid, putndu-se da i oral. Nu este rezistent la penicilinaz. Acioneaz asupra germenilor sensibili la penicilina G, streptococul viridans i enterococii fiind chiar mai sensibili; este activ i fa de bacili Gram negativi ca: H.

- au efecte antibacteriene care se extind i

influenzae, E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. Se leag puin de proteina


plasmatic, forma circulant liber difuznd bine n esuturi. T1/2 este mai lung: 60-90'. Se elimin mai ales sub form activ pe cale renal, ns cantiti apreciabile trec i n bil. Este indicat n infecii respiratorii i meningeale cu Haemophylus

influenzae, n tusea convulsiv, endocardite, infecii biliare i urinare, salmoneloz, febr


tifoid, dizenterie. Doza uzual la adult este de 2-4 g/zi, oral sau i.m. la 6 ore; n infecii severe se administreaz i.m., i.v lent sau n perfuzii 4-12 g/zi, n 4 prize. n meningite poate fi injectat intrarahidian.

Efectele adverse sunt de natur alergic, erupii cutanate, accidentele alergice majore au
aceeai frecven ca la penicilina G. Se poate combina cu aminoglicozide.
576

Amoxicilina (Amoxil, Ospamox) este derivatul hidroxilat al ampicilinei. Are avantajul c se absoarbe mai bine digestiv, avnd o Bd de 80% neinfluenat de prezena alimentelor. Se elimin pe cale renal i n forma activ. Spectrul antimicrobian, indicaiile, reaciile adverse i contraindicaiile sunt identice cu ale ampicilinei. Doza este de 1,5 - 3 g pe zi , n trei prize la adult. Carbenicilina se administreaz parenteral, este foarte activ fa de bacilul piocianic (Pseudomonas aeruginosa), Proteus indol pozitiv, Enterobacter. Carindacilina (Geopen) are o stabilitate mai mare n mediul acid, administrndu-se

i pe cale oral n infecii cu germeni Gram negativi.


Piperacilina este o penicilin cu spectru de activitate mai larg dect carbenicilina, fiind activ pe bacilii Gram negativi, inclusiv Pseudomonas, Serratia, Enterobacter, Klebsiella, ca i pe germenii anaerobi din genul bacteroides.

577

c.)Preparate lactamaz

combinate

cu

inhibitori

de

beta-

Amoxicilina n combinaie cu acid clavulanic (Augmentin, Amoxiklav) e activ n infecii cu germeni productori de penicilinaz, avnd avantajul spectrului mai larg dect al

penicilinelor. Este indicat n infecii ale tractului respirator superior i inferior, infecii ale
tractului genitourinar, infecii ale pielii i esuturilor moi, infecii osteoarticulare, infecii dentare. Ritmul administrrii este de 2-3 ori pe zi, cte un comprimat la adult i copil peste 12 ani, iar la copii mici de 3 ori pe zi sub form de suspensie. Exist i preparate

pentru administrare intravenoas.


Alte combinaii: ampicilin cu sulbactam (Unasyn), piperacilin plus tazobactam (Tazocin).

578

A.2.CEFALOSPORINELE
Sunt antibiotice cu structur beta-lactamic, derivai ai acidului 7-amino-cefalosporanic.

Au efect bactericid, acionnd ca i penicilinele, prin inhibarea sintezei peretelui rigid al


celulei bacteriene. Se pot folosi ca antibiotice de rezerv ale penicilinelor (n cazuri de rezisten i alergie) i pe de alt parte n infecii cu germeni gram negativ. Funcie de proprietile farmacocinetice i de spectrul de aciune exist patru generaii.

Generaia I:

acioneaz asupra majoritii cocilor Gram pozitiv, inclusiv

stafilococul auriu penicilinazo-pozitiv, coci gram negativi, unii bacili gram pozitiv i bacili gram negativ (analog ampicilinei) dar acionnd n plus i pe Klebsiella. Cefalotina, cefazolina i cefapirina se administreaz parenteral i.m i i.v, se folosesc mai ales n infecii respiratorii i urinare, dozele fiind de 0,5-1 g odat, 2-4 g/zi. Cefalexina (Ospexin) este stabil n mediu acid i se administreaz pe cale oral n doz de 0,5 g de 4 ori pe zi n infecii ale cilor respiratorii (cu Haemophylus influenzae) i infecii urinare.
579

Cefalosporinele din generaia a II-a

au spectru ceva mai larg,

cuprinznd i unele specii de Proteus indol pozitiv, Providencia i Bacteroides fragilis.


Cefamandolul (Mandokef) are eficacitate crescut fa de coci i bacili Gram negativ, n special Haemophylus i Proteus. Cefuroxima (Zinacef, Zinnat) este asemntoare cefamandolului, se poate administra parenteral i oral. Cefoxitina are efect marcat pe bacili anaerobi Gram negativ - Bacteroides fragilis, folosindu-se n peritonite, infecii ginecologice n doz de 1 g odat de 4 ori pe zi. Cefaclorul (Ceclor) se administreaz oral n infecii ORL, respiratorii, urinare.

580

Generaia a III-a

cuprinde antibiotice mai active fa da bacilii Gram negativ,

inclusiv Pseudomonas aeruginosa, avnd o difuzibilitate bun n l.c.r. Trebuie folosite


cu mult discernmnt, fiind antibiotice cu indicaii restrnse i foarte scumpe. Sunt indicate n cazuri selecionate de septicemie, meningite cu bacili Gram negativ, infecii ginecologice avort septic, infecii nosocomiale (intraspitaliceti). Cefoperazona acioneaz marcat asupra bacilului piocianic, se excret masiv prin bil i poate fi folosit n infecii biliare.Se administreaz de dou ori pe zi parenteral. Ceftriaxona (Rocephin) acioneaz pe bacili G negativ, difuzeaz n l.c.r., se

administreaz 1 g de dou ori pe zi i.m sau i.v.


Un alt reprezentant este cefotaxima folosit n infecii grave. Cefpiroma este activ fa de Pseudomonas aeruginosa. Se injecteaz i.v. la 12 ore.

581

Generaia a IV-a
lactamaze.

cuprinde substane cu spectru antibacterian larg i

probabilitatea mai mic de rezisten a bacteriilor, ndeosebi a celor care secret betaCefepima se d i.v, la interval de 12 ore, n infecii foarte grave, la bolnavii imunocompromii.

582

A.3.CARBAPENEMII, MONOBACTAMII, TRIBACTAMII


CARBAPENEMII
sunt antibiotice beta-lactamice, cu spectru antibacterian foarte cuprinztor, a cror molecul este rezistent fa de cele mai multe beta-lactamaze. Imipenemul intr n compoziia unui preparat numit Tienam care se administreaz i.m sau n perfuzie. Se folosete n infecii nosocomiale unde sunt suspectate bacterii gram negativ multirezistente, asociaii de bacterii anaerobe i aerobe sau Pseudomonas

aeruginosa. Sunt sensibili i stafilococii rezisteni la penicilin.Se poate asocia cu


aminoglicozide.Poate produce convulsii (mai ales n caz de insuficien renal), erupii cutanate, alergie. Meropenemul are un spectru foarte larg i se poate administra fr cilastatin. Se administreaz tot parenteral.
583

MONOBACTAMII - molecula este invulnerabil la majoritatea betalactamazelor


secretate de bacterii gram negativ. Aztreonamul (Azactam) acioneaz pe bacili gram negativ aerobi, inclusiv piocianic. Este bactericid, fiind indicat n septicemii, infecii urinare, pelvine, intraabdominale i

respiratorii cu bacili gram negativ, fiind o alternativ a aminoglicozidelor. Nu este eficace


oral, se inactiveaz n prezena florei. Ca reacii adverse produce erupii cutanate, tulburri digestive, rar alergie. Prin folosirea abuziv poate dezvolta tulpini rezistente de Pseudomonas aeruginosa.

584

TRIBACTAMII

- reprezint o a treia grup major de betalactamine, avnd o

structur chimic alctuit din trei nuclee condensate. Sanfetrinemul are un spectru ultralarg, fiind activ pe bacteriile gram-pozitiv i gramnegativ (inclusiv piocianic), aerobe i anaerobe. Este rezistent la aciunea betalactamazelor din toate clasele, precum i la dihidropeptidaza 1 renal. Exercit un efect bactericid rapid.

585

B.MACROLIDE, LINCOSAMIDE I ANTIBIOTICE DE REZERV CU SPECTRU ASEMNTOR


B.1.ERITROMICINA I ALTE MACROLIDE
Macrolidele cuprind n structur un inel alifatic lactonic de dimensiuni mari. Inelul lactonic cuprinde 12-16 atomi de carbon. Eritromicina este un compus uor bazic, instabil la pH acid i se folosete sub form de esteri stabili ce favorizeaz absorbia din intestin sau ca baz n forme medicamentoase enterosolubile. Dup absorbie intestinal este scindat n eritromicina baz care este rspunztoare de aciunea terapeutic; difuzeaz n esuturi destul de bine, nu ptrunde n l.c.r i nici n nevrax nu atinge concentraii eficiente. Ptrunde i n macrofage, PMN, acionnd i asupra germenilor fagocitai. Pentru o absorbie intestinal mai bun se administreaz naintea meselor. Se elimin n parte urinar i n proporie mai mare pe cale biliar. In

parte este inactivat la nivel hepatic; t1/2 90-100 minute. Se administreaz din 6 n 6 ore.
586

Activitatea antimicrobian: are proprieti bacteriostatice sau bactericide, funcie de doz. Acioneaz prin inhibarea sintezei proteice la nivel ribozomal prin fixarea sa de subunitatea 50 S a ribozomilor; deoarece aici se pot fixa i alte antibiotice poate s apar concuren i chiar antagonism (cu lincomicina, clindamicina, cloramfenicolul). Rezistena la eritromicin apare lent.

Spectrul antimicrobian este asemntor cu al penicilinelor cu spectru larg; se poate folosi ca


antibiotic de rezerv al penicilinelor. Acioneaz asupra cocilor gram pozitiv i gram negativ, bacililor gram pozitiv (bacilul difteric, clostridiii, bacilul antracis), Treponemei pallidum, bacililor gram negativ (H.influenzae, Legionella, Campylobacter), chlamydii, ricketsii i mycoplasme. Efectele adverse: greuri, vrsturi, diaree; accentuate cnd se administreaz pe stomacul gol. Ocazional reacii alergice (erupii cutanate, febr). Au fost semnalate cazuri de hepatit

colestatic n cazul estolatului i de hipoacuzie tranzitorie n cazul lactobionatului.


Indicaiile: infecii respiratorii, urinare, biliare. n difterie de prim alegere pentru eradicarea bacilului la purttori i profilactic. Se folosete frecvent n pediatrie. Posologie: oral sub forma esterilor stabili (Eritromicina propionat, estolat, etilsuccinat, stearat), n doze de 1-3 g pe

zi , n 4 prize.

587

Spiramicina (Rovamycine) este mai rezistent la acidul clorhidric dect eritromicina, dar mai puin eficace. Roxitromicina (Rulid) este stabil la acidul clorhidric i se absoarbe bine din intestin, realiznd concentraii plasmatice de 4 ori mai mari dect eritromicina.Se administreaz de 2 ori pe zi la intervale de 12 ore. Este contraindicat n insuficiena hepatic.

Claritromicina (Klacid) este un derivat de eritromicin mai activ dect aceasta fa de


stafilococi, streptococi, Helicobacter i muli anaerobi. Are o biodisponibilitate oral superioar eritromicinei, absorbia putnd fi crescut cnd se administreaz la mese. Se administreaz de 2 ori pe zi la mese. Este relativ mai bine suportat dect eritromicina.

588

Azitromicina (Sumamed) este o azalid, o subclas a macrolidelor. Zmax (azithromycin extended release) suspensie oral ce eliberare prelungit (2 g priz unic -efectul dureaz 7-10 zile) Se indic n tratamentul infeciilor uoare-moderate ale cailor respiratorii superioare:

faringite/amigdalite bacteriene, sinuzite i otite medii.


- n infecii ale cilor respiratorii inferioare: bronita bacterian, pneumonia interstiial i alveolar. - n infecii ale pielii i esuturilor moi: erizipel, impetigo. - n boli cu transmitere sexual: uretrite/cervicite necomplicate, - n infectii gastrice si duodenale cauzate de Helicobacter pylori. Reactii adverse: usoare sau moderate i reversibile odat cu ntreruperea tratamentului : tulburari gastrointestinale: grea, vrsturi, diaree, dureri gastrice, flatulen. Pot aparea creteri reversibile ale transaminazelor hepatice. S-au raportat simptome reversibile la nivelul SNC: cefalee, ameteli, parestezii, agitatie, nervozitate.
589

B.2.LINCOSAMIDE
Lincomicina este un antibiotic natural, care se absoarbe clindamicina. Mecanism de aciune: se fixeaz de subunitile ribozomale 50 S i inhib sinteza proteic, fiind bacteriostatic sau bactericid, funcie de microorganism i de doz. Spectrul antibacterian: majoritatea bacteriilor gram pozitiv, cu activitate sporit asupra stafilococului auriu i majoritatea anaerobilor patogeni (Clostridii, Fusobacterium fusiforme, Bacteroides fragilis). Au o difuziune foarte bun n esuturi, realiznd concentraii mari intracelular (leucocite) i n esutul osos, fiind foarte utile n infecii stafilococice grave (osteomielite). Toxicitatea este relativ redus, ns prin dismicrobism incomplet din tractul gastrointestinal, fiind mai puin activ i provocnd mai frecvent reacii adverse dect

intestinal

poate

favoriza

suprainfecii

cu

Clostridium

dificile

apariia

colitei

pseudomembranoase.

590

B.3.ANTIBIOTIC ANTISTAFILOCOCIC DE REZERV


Vancomicina este un antibiotic de rezerv, bactericid care se administreaz intravenos pentru aciunea sistemic.Este utilizat n infecii cu stafilococi rezisteni la peniciline, oxacilin, n infecii grave cu germeni gram pozitiv. Este un antibiotic destul de toxic (ototoxic), poate elibera histamin din esuturi, producnd hipotensiune arterial.

591

OXAZOLIDINONE
LINEZOLID (Zyvox) e activ pe bacteriile Gram pozitiv: stafilococi, streptococi, enterococi, anaerobi gram-pozitiv, Corynebacterium, Listeria monocytogenes.

E un agent bacteriostatic, cu excepia streptococilor pentru care e bactericid.


Nu prezint rezisten ncruciat cu alte clase de antibiotice. Se indic n pneumonia nosocomial; pneumonia comunitar, infecii ale pielii, complicate i necomplicate.

Trebuie pstrat ca rezerv pt. tratamentul infeciilor cauzate de bacterii gram-pozitiv


multirezistente. Toxicitatea e de ordin hematologic neuropatie periferic, neuropatie optic. - mai ales trombocitopenia. Neutropenia de asemenea poate apare.sdr.serotoninic, rar erupii buloase ca n sdr. Stevens-Johnson,

592

C.AMINOGLICOZIDELE
Sunt antibiotice bactericide. Acioneaz prin dereglarea sintezei proteice bacteriene, legndu-se de subunitile ribozomale bacteriene 30S. Astfel se explic sinergismul aciunii cu antibioticele care inhib sinteza peretelui bacterian i frecvena asocierii cu antibioticele beta-lactamice.

Exist 3 generaii de aminoglicozide, care difer prin spectrul antibacterian, rezistena


bacterian i toxicitate. Prima generaie cuprinde streptomicina, kanamicina i neomicina; tot n aceast generaie sunt incluse spectinomicina (utilizat pentru tratamentul gonoreei) i paromomicina (activ ca antimicrobian). Generaia a 2-a cuprinde gentamicina, tobramicina, larg folosite n infecii cu germeni Gram negativi. Din generaia a 3-a fac parte amikacina i netilmicina, pentru care rezistena microbian este mai puin important i toxicitatea mai mic.
593

Au caracter bazic, fiind hidrosolubile nu se absorb din tubul digestiv. Pot fi ns folosite n infecii intestinale. Pentru efecte sistemice se administreaz parenteral, i.m sau i.v. Difuzeaz numai n

lichidul extracelular, nu intr n celule, nici la nivelul l.c.r. sau S.N.C. n meningite
administrarea se face intrarahidian. Nu se descompun n organism. Eliminarea se face sub form activ, prin filtrare glomerular. Cnd filtrarea glomerular scade, timpul de njumtire se prelungete; de aceea, n insuficiena renal, este necesar reducerea dozelor pentru a se evita fenomenele de intoxicaie. Spectrul de aciune e relativ larg: streptococi (hemolitic i viridans), enterococi, stafilococi, Neisseria (gonoreae, meningitidis); bacili Gram negativi: E.coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, H. influenzae, P. aeruginosa, Brucella, Pasteurella, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella, Shigella.
594

Toxicitatea aminoglicozidelor este considerabil, fiind legat n special de neuro- i

nefrotoxicitate.
Neurotoxicitatea se manifest prin lezarea perechii VIII de nervi cranieni i apariia de leziuni cohleare i vestibulare. Ototoxicitatea e ireversibil, ducnd la surditate. Leziunile vestibulare se manifest prin greuri, ataxie, nistagmus, dar sunt reversibile. Fenomenele nefrotoxice se datoresc acumulrii aminoglicozidelor n corticala renal. Potenialul nefrotoxic difer funcie de compus: gentamicina, kanamicina, neomicina sunt mai nefrotoxice dect streptomicina. Datorit toxicitii asemntoare a acestor

antibiotice nu se combin niciodat ntre ele. Se evit asocierea cu alte nefrotoxice.


Efectul pseudocurarizant cu blocarea transmisiei neuro-musculare (inhibarea eliberrii ACH din terminaiile presinaptice). Asocierea medicamentelor curarizante (n intervenii chirurgicale), miastenia gravis, hipocalcemia accentueaz riscul apariiei acestui efect.

Rezistena la aminoglicozide este unidirecional, n sensul c dezvoltarea rezistenei


fa de un antibiotic nu se extinde i la ali derivai descoperii mai trziu; de ex.germenii rezisteni la streptomicin nu sunt rezisteni la kanamicin, gentamicin. n cazul apariiei rezistenei la gentamicin se folosesc tobramicina sau amikacina (aceasta fiind antibiotic de rezerv).
595

Streptomicina se folosete azi mai poate utiliza n

mult ca antituberculos n asociere cu

tuberculostatice; se poate combina cu penicilina n infecii penicilino-rezistente. Se mai bruceloz, pest, tularemie (n combinaie cu tetraciclina). Se

administreaz i.m. n doz de 1g pe zi, n 2 prize (la 12 ore). Se contraindic la gravide


datorit efectelor fetotoxice (lezarea perechii VIII). Efectele asupra ftului n perioada perinatal sunt identice cu cele provocate la organismul adult (ototoxicitatea). Kanamicina este mai toxic dect streptomicina, se administreaz mai rar pe cale

sistemic. Este indicat n caz de rezisten la streptomicin, n infecii grave cu germeni


gram negativi. n infecii stafilococice se asociaz cu oxacilina. Se poate administra uneori oral la copii n enterocolite. Se poate aplica i local sub form de unguente.

596

Gentamicina este antibioticul aminoglicozidic cel mai utilizat datorit activitii antimicrobiene intense i toxicitii ceva mai reduse dect a kanamicinei. Acioneaz pe

Klebsiella, Haemophillus, Enterobacter. Este indicat n infecii grave cu germeni


rezisteni la alte antibiotice - meningite, endocardit, infecii respiratorii, urinare, hepatobiliare, arsuri ntinse infectate. n infecii urinare se folosete ca atare sau n asociere cu alte antibiotice. Oto- i nefrotoxicitatea sunt prezente, fiind favorizate de concentraii mari, tratamente prelungite. Alte reacii adverse: erupii cutanate, purpur, febr, bloc neuromuscular. Tobramicina (Brulamycin) are acelai spectru de activitate i aceleai indicaii

terapeutice ca i gentamicina, fiind mai activ pe tulpinile de Pseudomonas i ceva mai


puin nefrotoxic. Amikacina, un derivat semisintetic, are caracteristici farmacocinetice asemntoare cu kanamicina, este mai activ pe piocianic dect tobramicina. Se folosete ca antibiotic de rezerv n caz de rezisten la gentamicin i tobramicin, iar dezvolta rezisten este mic.
597

potenialul ei

de a

Neomicina (Negamicin) nu este utilizat sistemic datorit toxicitii. Se administreaz oral n enterocolite, naintea interveniilor chirurgicale pe colon pentru sterilizare, insuficien hepatic pentru reducerea florei intestinale, scznd formarea de amine biogene previne autointoxicaia amoniacal. n tratamente prelungite se pot produce tulburri ale florei intestinale cu manifestri clinice de malabsorbie prin aciune asupra mucoasei. Local se asociaz cu bacitracina (Baneocin i Neobasept) sau polimixina B.

598

D.ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG


-cuprinde tetraciclinele i cloramfenicolul, avnd efect bacteriostatic.

D.1.TETRACICLINELE
Tetraciclinele au un nucleu de baz format din 4 cicluri condensate liniar. Tetraciclina este un compus stabil, de culoare galben. Se absoarbe incomplet din tubul digestiv. Absorbia este sczut prin complexare cu anumii ioni bivaleni (Ca, Mg) i trivaleni (Fe, Al), formndu-se chelai neresorbabili. Din acest motiv nu se asociaz cu lapte i produse lactate, medicamente antiacide coninnd aceste metale, preparate cu fier. Distribuia este bun, se leag de proteinele plasmatice 30%, se leag de proteinele

tisulare, ptrunde intracelular, iar n l.c.r. ajunge n concentraii de 10-20%. Datorit


proprietii de a forma chelai se poate depune n oase, smalul dentar. Se elimin pe cale renal, biliar. Timpul de njumtire este lung, cca 9 ore, avnd tendin la cumulare.

599

Acioneaz prin legarea specific

de subunitatea ribozomal 30S cu inhibarea

consecutiv a sintezei proteice bacteriene, avnd efect bacteriostatic. Spectrul este foarte larg cuprinznd coci, bacili gram pozitiv, gram negativ; vibrionul holeric; ricketsii; mycoplasme, Chlamydia trachomatis; spirochete, protozoare

(Entamoeba hystolitica, Trichomonas vaginalis), oxiuri.


Este indicat n infecii puin sensibile sau insensibile la alte antibiotice: tifosul exantematic, holer, psitacoz, pneumonie cu micoplasme, trahom, pest, leptospiroz. Se asociaz cu streptomicina n bruceloz, pest i cu sulfamide n trahom. Efecte adverse: pirozis, grea, diaree, anorexie, colici, disbioza (dismicrobismul), putnd produce suprainfecii, cu Candida albicans i fenomene de hipovitaminoz K i complex B. Depunndu-se n oasele i dinii ftului i copilului mic poate cauza tulburri de cretere, de dezvoltare a oaselor i dinilor, colorarea brun i hipoplazia smalului. Se contraindic din a 4-a lun de graviditate, iar pn la vrsta de 8 ani nu trebuie folosit dect n caz de indicaie vital. La unii bolnavi induce fotosensibilizare,

care impune evitarea expunerii bolnavilor la soare. Local se aplic sub form de unguent
3%. Uneori poate apare sensibilizare la aplicarea local.

600

Doxiciclina (Vibramycin) un derivat semisintetic, este mai avantajoas dect tetraciclina, fiind mai liposolubil, prezint o absorbie intestinal mai rapid i complet, mai puin influenat de alimente, n special de lapte i eliminare considerabil mai lent, avnd un timp de njumtire de 20-22 ore, se elimin n cea mai mare parte prin scaun sub form inactiv, deci fenomenele de disbioz sunt mai reduse. Eliminarea urinar este mai limitat, ceea ce permite administrarea la pacienii cu insuficien renal. Aciunea asupra

germenilor este mai intens, ptrunde mai activ n celule, realizeaz concentraii mari
n esutul i secreiile bronice. Se utilizeaz mai ales n episoadele acute ale bronitelor cronice i n pneumoniile atipice. Se administreaz oral, 100 mg la 12 ore n prima zi (4 mg/kgc/zi la copii), apoi 100 mg odat pe zi (2 mg/kgc/zi la copii).

601

Minociclina se absoarbe complet din tubul digestiv, fr a fi influenat de alimente, lapte, cationi bivaleni sau trivaleni. Are liposolubilitate de 25 de ori mai mare dect tetraciclina, de aceea are difuziune foarte bun n esuturi. Realizeaz concentraii mari n secreiile traheobronice, secreii sinusale, amigdale, lichid prostatic. Se folosete n infecii stafilococice grave, pneumonii, profilaxia infeciilor meningococice, acnee rebel (ptrunde n derm). Efecte adverse: comune TC, dar n plus are toxicitate vestibular, la sugar bombarea

fontanelei, la aduli HIC (hipertensiune intracranian). La administrare prelungit


determin pigmentarea pieli, unghiilor, sclerei.

602

Tigeciclina (TYGACIL) este un antibiotic bacteriostatic din grupa glicilciclinelor. Nu e afectat de cele 2 mecanisme majore ale rezistenei tetraciclinelor. Se d n perfuzie

intravenoas.
E indicat peste vrsta de 18 ani pentru tratamentul infeciilor complicate ale pielii i structurilor pielii cauzate de E. coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes i Bacteroides fragilis. De asemenea,

n infeciile intraabdominale complicate cauzate de E. coli, Klebsiella pneumoniae,


Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens. Efecte adverse: inflamaie i durere la locul injeciei, oc septic, reacii alergice, frisoane, vasodilataie, anorexie, icter, somnolen, prelungirea timpului de protrombin, trombocitopenie, vaginit.

603

D.2.CLORAMFENICOLUL un antibiotic cu spectru larg obinut n prezent


prin sintez. Cu toate c prezint multe aspecte utile terapeutice, este considerat un antibiotic de rezerv datorit toxicitii sale mari. Caracteristicile farmacocinetice sunt foarte avantajoase. Se absoarbe rapid din intestin n proporie de 90%, difuzeaz bine n majoritatea esuturilor, ptrunde i intracelular,

precum i n l.c.r. i nevrax, realiznd concentraii n l.c.r de 50% din concentraia


plasmatic, iar n cazul inflamaiilor meningeene concentraiile din l.c.r. sunt egale cu cele sangvine. Se inactiveaz complet la nivelul ficatului prin glucuronoconjugare. Se elimin renal, biliar sub form inactiv. Aciunea bacteriostatic de datorete inhibrii sintezei proteice bacteriene, fixndu-se la nivelul subunitii ribozomale 50S, oprind formarea lanurilor peptidice. Spectrul de activitate: majoritatea bacteriilor gram pozitiv i negativ, ricketsii, chlamydii,

spirochete, mycoplasme, i majoritatea germenilor anaerobi - clostridii, Bacteroides.


Se utilizeaz n infecii intestinale, fiind un antibiotic de elecie n febra tifoid, n alte salmoneloze, infecii urinare recidivante cu germeni rezisteni la alte antibiotice, infecii ale meningelui, abces cerebral, infecii cu anaerobi gram negativ,

ricketsioze, etc.

604

Se folosete limitat datorit toxicitii.


Reacia advers cea mai grav este inhibarea hematopoezei. Aceasta poate fi de natur toxic, fiind datorat unei inhibri a ncorporrii Fe, apare n cursul administrrii, e dependent de doz i de regul reversibil la ncetarea tratamentului. De aceea, doza total pe cur este limitat la 25 g la adult i 700 mg/kgc la copii. Dup 5-6 zile de tratament se face o hemogram. Mai periculoas e inhibiia medular marcat, de obicei ireversibil, ce apare dup un timp de laten de cteva sptmni sau luni de la ncetarea tratamentului: anemie aplastic,

leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie, prin mecanism idiosincrazic.

605

Tulburrile digestive ce constau n grea, anorexie, vrsturi, colici, diaree sunt mai reduse dect la tetraciclin. Mai grave sunt tulburrile produse prin dismicrobism - candidoza localizat sau generalizat. La nou nscui apare un accident toxic grav, cunoscut sub numele de "sindrom cenuiu". El se datoreaz insuficienei hepatice funcionale care duce la metabolizarea deficitar a cloramfenicolului, cu acumulare de metabolii toxici i se manifest prin hipotermie, hipotonie

muscular, tulburri ale circulaiei periferice, colaps, tulburri respiratorii, tulburri digestive,
colorarea n cenuiu a tegumentului. Moartea poate surveni n decurs de 24 de ore de la apariia primelor simptome dac tratamentul nu se ntrerupe imediat. Cloramfenicolul scade sinteza proteic i la nivelul organismului gazd, la nivelul enzimelor microzomale hepatice, avnd un efect inhibitor enzimatic, i astfel crete nivelul plasmatic al anticoagulantelor, antiepilepticelor, sulfamidelor. Se d obinuit oral, n doz de 1,5 - 3 g pe zi, la 6 ore. Preparatul injectabil se administreaz i.m sau i.v n infecii severe cnd administrarea oral nu este posibil (stri comatoase, vrsturi incoercibile). Exist i colir 1%.
606

E.ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE
Sunt un grup de antibiotice nrudite structural, elaborate prin sintez bacterian. Sunt

neuro - i nefrotoxice.
Bacitracina are aciune bactericid pe majoritatea germenilor gram pozitiv (inclusiv stafilococi penicilinazo-rezisteni), coci gram negativ. Aciunea se datoreaz inhibrii sintezei peretelui microbian i activitii membranare.E indicat n aplicaii locale n plgi traumatice i chirurgicale infectate, eczeme, ulcere cutanate infectate. Se asociaz cu neomicin n preparatul Baneocin unguent i Neobasept pulbere.

607

Polimixinele sunt mai multe dintre care mai importante sunt Polimixina B i E. Ca mecanism de aciune lizeaz membrana citoplasmatic a celulei bacteriene, avnd efect bactericid. Molecula antibioticului are o extremitate cu caracter lipofil i alta cu caracter hidrofil i se orienteaz transversal cu extremitatea lipofil spre interior i cu cea hidrofil spre exterior, dislocnd straturile proteice din structura membranei proteice i determinnd ruperea sa, cu

pierderea de metabolii eseniali i moartea celulei.


Polimixina B are aciune bactericid fa de majoritatea bacililor gram- negativ: Salmonella, Shigella, Pasteurela, Klebsiella i multe tulpini de Pseudomonas, cu excepia Proteusului. Se folosete local n infecii ale pielii i mucoaselor. Este foarte toxic.

Polimixina E sau Colistin (Colimicin) se absoarbe foarte puin din tubul digestiv, fiind un
compus bazic. Se elimin pe cale renal, fiind eficace n infeciile urinare. Nu ptrunde n l.c.r. nici la administrare parenteral, de aceea n meningite se d intrarahidian. Se folosete pe cale oral n infecii intestinale, enterocolite, dizenterie i pe cale parenteral pentru infecii

sistemice.Are o toxicitate mai mic dect polimixina B, dar nu se asociaz cu alte


medicamente nefrotoxice, ca aminoglicozidele. Nu se asociaz cu curarizantele, deoarece interfer cu transmisia neuromuscular i acest efect advers nu poate fi combtut cu neostigmin, ci doar cu ioni de calciu. Alte antibiotice polipeptidice sunt capreomicina i viomicina folosite n tratamentul 608 tuberculozei.

FARMACOLOGIE MEDICIN DENTAR


- CURS 10 -

AN UNIV. 2012-2013

MEDICAIA ANTITUBERCULOAS
Medicaia antituberculoas cuprinde chimioterapice de sintez i antibiotice. Datorit particularitilor mycobacteriilor, tratamentul trebuie s asocieze mai multe chimioterapice - polichimioterapie, s se fac sub supraveghere strict medical i s fie ndelungat (de la 6 luni la 2 ani). Tratamentul tuberculozei este reglementat de Programul naional antituberculos, care prevede medicaie i servicii medicale gratuite.

Medicamentele folosite n tratamentul tuberculozei sunt clasificate n dou grupe mari:


antituberculoase majore, primare sau de prim alegere i antituberculoasele minore, de rezerv sau de releu, utile la bolnavi cu intoleran la medicamentele majore sau n situaii de rezisten a germenilor la acestea. Majoritatea schemelor terapeutice prevd administrarea zilnic a medicaiei n primele 23 luni, urmat n urmtoarele 4 sau 6 luni, de administrare intermitent (de 3 ori pe sptmn) a dou sau trei chimioterapice.

610

Polichimioterapia are rolul de a eradica infecia i mutanii rezisteni, face ca rezistena

s apar mai trziu, iar sinergismul permite utilizarea unor doze mai mici cu inciden mai
redus a reaciilor adverse. Reaciile adverse considerabile i tratamentul ndelungat impune grij medicamentelor i supravegherea continu a bolnavilor. n alegerea

ANTIBIOTICE ANTITUBERCULOASE
Streptomicina se folosete la nceputul tratamentului asociat cu 1-2 medicamente. Rifampicina (Sinerdol) este un antibiotic obinut prin semisintez din rifamicin, produs de Streptomyces mediteranei. Este colorat n rou, se absoarbe bine din tubul digestiv, difuzeaz bine n esuturi, chiar i n l.c.r. Se elimin mai ales biliar i renal. La nivel hepatic este metabolizat parial prin dezacetilare. Are timp de njumtire de 2-4 ore. Fiind un compus colorat n rou poate colora secreiile (saliv, sput, secreii lacrimale i sudorale) i urina n rou- portocaliu.

Activitatea antimicrobian este bactericid, acionnd prin inhibarea sintezei proteice


bacteriene prin blocarea selectiv a ARN polimerazei, blocnd iniierea procesului de formare a ARN. Are aciune mai slab asupra organismului gazd, exercitnd un efect imunosupresiv, dar fr importan terapeutic. Aciunea nu este selectiv asupra bacilului Koch, mai acionnd pe micobacterii atipice, stafilococi rezisteni la alte antibiotice, Neisseria, bacili gram - negativ: E.coli, Klebsiella, Proteus. Dar importana n tratamentul tuberculozei este aa de marcat nct nu se prea folosete n alte infecii. n tratamentul tuberculozei se administreaz oral n doz de 10 mg/kgc/zi, zilnic sau 3 zile pe sptmn.
612

Efectele adverse: cuprind acuze gastrice, grea, vom, diaree,


ficatului, cu leziuni parenchimatoase, chiar icter

afectarea toxic a

(este contraindicat n afeciuni

hepatice), tulburri hematopoetice (mai rar) - leucopenie, trombocitopenie, anemie; accidente alergice. Cea mai grav manifestare este insuficiena renal acut cu anurie, care necesit dializ, un accident cu caracter imunoalergic, care apare de obicei la reluarea tratamentului. Este contraindicat la gravide. Rifabutinul este un derivat al rifampicinei, care acioneaz mai ales asupra micobacteriilor atipice, fiind util n unele forme de tuberculoz rezistente la rifampicin. Cicloserina (Tebemicin) este un antibiotic de releu , obinut pe cale sintetic. Nu este selectiv, acioneaz i pe ali germeni gram negativ, putndu-se folosi uneori n infeciile urinare. Are efecte adverse la nivel SNC: cefalee, creterea excitabilitii, fenomene

psihice. Se administreaz oral n doz de 0,5 - 1 g/zi .


Viomicina i capreomicina sunt cauza toxicitii. 2 antibiotice polipeptidice care se folosesc rar din

CHIMIOTERAPICE ANTITUBERCULOASE
Izoniazida sau hidrazida acidului izonicotinic (HIN) este principalul antituberculos datorit activitii intense, caracteristicilor farmacocinetice favorabile i efectelor adverse reduse. Este o substan sintetic cunoscut din 1912 i introdus ca medicament antituberculos din 1952. Acioneaz selectiv pe micobacterii, bactericid numai asupra germenilor n faza de multiplicare, bacteriostatic asupra bacililor n repaus. Mecanismul de aciune nu este precizat, se presupune c ar inhiba sinteza unor acizi grai cu lan lung, precursori ai acidului micolic, component major a peretelui mycobacteriilor. Rezistena apare relativ alte antituberculoase. repede i este favorizat de concentraiile reduse de izoniazid, dar este mpiedicat sau mult ntrziat de asocierea obligatorie cu

Se absoarbe bine din intestin, se leag de proteinele plasmatice 50%, difuzeaz bine n
esuturi, determinnd concentraii active n n l.c.r., lichid pleural i ascitic. Realizeaz concentraii egale intra - i extracelulare i ptrunde bine n materialul cazeos. Epurarea se face prin metabolizare hepatic i eliminare urinar.
614

Metabolizarea hepatic const n acetilare, care prezint variaii importante determinate


genetic. O parte a populaiei este caracterizat printr-o activitate redus a acetiltransferazei. La aceti "acetilatori leni" t1/2 este de 2-4 ore. Spre deosebire de acetia la "acetilatorii rapizi" , caracterizai printr-o activitate superioar a enzimei, t1/2 este de 1-1,5 ore. Acetilatorii leni

prezint un risc

de acumulare n prezena insuficienei renale. Principala complicaie a

tratamentului const n afectarea toxic a ficatului, mai frecvent la cei cu leziuni hepatice preexistente i la vrstnici.Folosirea izoniazidei n tratamentul tuberculozei nu se datorete numai efectului etiotrop adupra bacilului Koch, dar i unor efecte organotrope. Astfel crete pofta de mncare i favorizeaz asimilaia i creterea n greutate, efect benefic la aceti bolnavi. Efectul nedorit al aciunii central-excitante este apariia insomniei, creterea excitabilitii motorii, n supradozare putnd apare convulsii epileptiforme. La nivelul sistemului

nervos periferic produce

polinevrite, datorit unei carene de vitamin B6 prin creterea

eliminrii urinare a piridoxinei. De aceea se suplimenteaz tratamentul cu piridoxin. De asemenea, mai pot apare fenomene de hipotensiune arterial, constipaie, ngreunarea miciunii. n utilizarea izoniazidei mai trebuie luate n considerare unele interaciuni medicamentoase care pot modifica activitatea sa. Astfel, asocierea cu rifampicina crete riscul hepatotoxicitii datorit efectului inductor enzimatic al acesteia.

Este folosit n toate formele de tuberculoz pulmonar i extrapulmonar, ct i profilactic la pacienii cu risc crescut. Se administreaz oral n doz de 5 mg/kgc/zi pentru administrare zilnic i 10 mg/kgc/zi pentru tratamentul intermitent (3 zile pe sptmn). La contaci se practic chimioprofilaxia, administrndu-se ca monoterapie n doz de 5 mg/kgc/zi. Exist i preparat injectabil, care se poate administra n perfuzii, n leziuni tuberculoase, n fistule. Etambutolul este un compus de sintez, are activitate marcat i toxicitate redus. Are o structur relativ simpl, fiind un compus alifatic. Se absoarbe bine digestiv ,de aceea se administreaz oral, difuzeaz bine n esuturi.T1/2 este de 3-4 ore. Prezint aciune toxic electiv asupra bacilului Koch i asupra unor micobacterii atipice. Nu este activ asupra altor

specii bacteriene. Aciunea sa este bacteriostatic, fiind activ numai asupra germenilor n faz
de multiplicare, att extracelulari ct i intracelulari. Este bine tolerat, dar poate produce tulburri de vedere datorit nevritei optice retrobulbare, manifestat prin scotom central, ngustarea cmpurilor vizuale. Profilaxia tulburrilor vizuale se face prin control oftalmologic nainte de nceperea tratamentului i n cursul tratamentului. Mai poate produce anorexie, tulburri digestive, cefalee, parestezii ale extremitilor. Doza este de 25-30 mg/kgc/zi n funcie de schema de tratament (7/7 sau 3/7).

Pirazinamida este un antituberculos major, cu efect bactericid, realiznd sterilizarea leziunilor tuberculoase. Se absoarbe bine oral, ptrunde i n l.c.r. Se administreaz oral n doze de 30-40 mg/kgc/zi, n funcie de schema de tratament (7/7 sau 3/7). Efectele adverse sunt frecvente, cel mai important fiind hepatotoxicitatea; mai produce acuze digestive, reacii alergice cutanate, fotosensibilizare, creterea acidului uric n snge. Etionamida este un antituberculos minor. Provoac frecvent tulburri digestive; poate

afecta toxic ficatul; uneori produce tulburri psihice i neurologice, reacii alergice,
ginecomastie. PAS - acidul p-aminosalicilic a fost primul medicament introdus n tratamentul tuberculozei. Este bacteriostatic, prin inhibarea sintezei de acid folic; are activitate mai slab, folosindu-se mai rar. Produce tulburri gastrointestinale, grea, dureri, diaree. Se folosete n perfuzie n asociere cu alte medicamente sau local n leziuni.

617

CHIMIOTERAPICELE ANTIBACTERIENE
SULFAMIDELE ANTIBACTERIENE
Sulfamidele au fost primele chimioterapice antibacteriene introduse n terapie, folosindu-

se din 1935.
Au drept nucleu de baz para-aminobenzensulfonamida. Gruparea amino (N4) din poziia para fa de gruparea sulfonamidic este esenial pentru activitatea antimicrobian, acilarea acestei grupri ducnd la inactivarea moleculei. Substituirea la gruparea amido (N1) crete activitatea, mai ales n cazul radicalilor heterociclici aromatici.Majoritatea sulfamidelor se obin prin substituirea la gruparea amido i se denumesc prin radicalul substituit precedat de prefixul sulfa.

618

Efectul sulfamidelor este bacteriostatic, interfernd cu sinteza bacterian de acid folic datorit analogiei structurale cu acidul paraaminobenzoic (PABA). Sunt sensibile acele microorganisme care necesit PABA pentru sinteza acidului folic. Consecutiv este inhibat ncorporarea acidului n acid dihidropteroic, precursor al acidului folic,

indispensabil pentru sinteza unor nucleotizi purinici i pirimidinici i n final a acizilor


nucleici. Aciunea antibacterian a sulfamidelor este inhibat n prezena puroiului i a esuturilor, datorit prezenei unei cantiti mari de nucleotizi purinici i pirimidinici. Spectrul antibacterian cuprinde majoritatea germenilor gram pozitiv i muli germeni

gram negativ, actinomicete, chlamidii, fungi, unele protozoare (Toxoplasma).


Se utilizeaz terapeutic mai ales n infecii urinare, sunt active n nocardioz, trahom, limfogranulomatoz venerian, meningite cu germeni sensibili, toxoplasmoz. n infecia cu Nocardia se poate asocia cu streptomicina sau ampicilina. n tratamentul malariei se pot asocia cu pirimetamina.

Din punct de vedere farmacocinetic au proprieti favorabile. Majoritatea se absorb bine digestiv. Se distribuie n lichidele organismului, unele ptrund intracelular, strbat batriera hematoencefalic, de aceea se pot utiliza n meningite. Se leag reversibil i n diverse grade de proteinele plasmatice. Se metabolizeaz prin acetilare, compuii rezultai neavnd efect antibacterian. Excreia se face pe cale renal prin filtrare i secreie, se concentreaz n urin. Solubilitatea lor la pH acid sau neutru este mic. De aceea n aceste condiii poate apare precipitarea cristalelor de sulfamide n tubii renali, cu apariia de leziuni, cristalurie. Pentru a preveni aceast complicaie se recomand un aport mrit de lichide pentru a asigura o diurez de 1200-1500 ml/zi, eventual alcalinizarea urinii,

care permite dizolvarea sulfamidelor.

Viteza eliminrii variaz n limite largi. Astfel exist trei grupe importante de sulfamide cu aciune sistemic n funcie de valoarea timpului de njumtire : a) Compui cu eliminare rapid t1/2 : 4-8 h;

b) Compui semiretard t1/2 : 10-20 h;


c) Compui cu aciune prelungit : t1/2 : 24- 60 h. Posologia variaz n funcie de aceste proprieti. Efectele adverse: tulburri gastrointestinale (grea, vrsturi, diaree); reacii de hipersensibilizare alergic (erupii cutanate, fotosensibilizare, oc anafilactic, edem angioneurotic, sindrom Stevens Johnson, sindrom Lyell);

leziuni renale (cristalurie, oligurie, anurie);


reacii hematologice (agranulocitoz, trombocitopenie, anemie hemolitic); icter nuclear la nou nscui prin deplasarea bilirubinei de pe albumina plasmatic i ptrunderea acesteia n SNC (de aceea se evit perinatal, mai ales cele cu legare masiv de proteinele plasmatice);

efecte neurologice (nevrite periferice, insomnie, cefalee).

I. Sulfamide cu aciune sistemic i durat scurt:


Sulfafurazol (Neoxazol) are o absorbie digestiv bun, difuzeaz n toate esuturile, se elimin renal n proporie mic sub forma acetilat. Este indicat n infecii urinare sau sistemice - meningite cu germeni sensibili. Se administreaz oral , la nceput 2 g odat, apoi 1 g din 6 n 6 ore. In prima zi se dau deci 8 g, iar apoi 4-6 g/zi. T1/2 este de 5 ore. Exist i preparat injectabil intramuscular. Se dizolv n ap la pH 9-10. La copii doza este de 100-150 mg/kgc/zi. Sulfadiazina ptrunde bine n l.c.r.Se folosete n meningite. II. Sulfamide cu aciune sistemic de durat medie: au t1/2 mai lung datorit reabsorbiei i redifuziunii la nivelul tubilor renali i legrii mai pronunate de proteinele plasmatice.

Sulfafenazol are t1/2 10 -15 ore. Se administreaz la nceput 2 g pe zi, apoi 1 g pe zi.
Sulfametoxazol are t1/2 de cca 12 ore. Este ultilizat n combinaie cu trimetoprimul n preparatul compus cotrimoxazol.

III. Sulfamide cu aciune cu aciune sistemic i eliminare lent: au T1/2 peste 24 de ore. Sulfametoxipiridazina (Sulfametin) are T1/2 de 35 de ore, aciune de lung durat, se administreaz ntr-o singur priz pe zi. In prima zi se d 1 g, apoi 0,5 g pe zi , n priz unic.Nu produce efecte secundare digestive. Reaciile alergice, dac apar au o durat

lung.Efectul este bacteriostatic, deci nu vindec complet.


Sulfadoxina se folosete n tratamentul malariei. Are T1/2 de 60 de ore. IV. Sulfamide cu aciune intestinal: deoarece se absorb foarte puin din intestin acioneaz local i se utilizeaz n infecii intestinale, n enterocolite. Ftalilsulfatiazol se administreaz n doz de 4-8 g pe zi n infecii intestinale. Salazosulfapiridina sau sulfasalazina (Salazopirina) se folosete n colita ulceroas, enterocolit hemoragic i purulent,rectocolita ulcerohemoragic, acionnd prin efect antibacterian dar i antiinflamator prin acidul 5'-aminosalicilic, care se elibereaz din compusul respectiv n colon. Acest preparat se mai folosete i n tratamentul poliartritei reumatoide. Doza este de 4-6 g pe zi.

V. Sulfamide utilizate local Sulfacetamida sub form de sare sodic, este hidrosolubil la pH neutru i se folosete ca

soluie 10-30 % n conjunctivite i infecii oculare cu germeni sensibili.


Sulfadiazina argentic crem 1% pentru profilaxia i tratamentul infeciilor plgilor, acionnd att prin sulfamid ct i prin argintul pe care-l elibereaz lent. Mafenidul (Sulfamylon) are un spectru antibacterian asemntor sulfamidelor i n plus mai cuprinde germeni anaerobi , fiind singurul preparat a crui aciune nu este inhibat n prezena puroiului.Se utilizeaz sub form de colir 5% i crem 10% pentru profoilaxia infeciilor arsurilor, n infecii chirurgicale cu anaerobi gram pozitiv.

VI. Preparate compuse cu trimetoprim


Trimetoprimul este un chimioterapic bacteriostatic asemntor cu pirimetamina (un antimalaric) care are spectru de activitate antibacterian similar cu sulfamidele. Inhib transformarea acidului dihidrofolic n acid tetrahidrofolic prin blocarea unei enzime

dihidrofolat-reductaza. Asocierea cu sulfamidele realizeaz inhibiia secvenial a aceluiai


proces metabolic microbian, sulfamidele inhibnd sinteza acidului folic, iar trimetoprimul activarea acidului folic, efectul combinaiei fiind bactericid, iar spectrul mai larg dect pentru fiecare component n parte.

Preparatul cotrimoxazol (Biseptol, Septrin, Bactrin,Tagremin) se prezint sub form


de comprimate coninnd n proporie de 5:1 o sulfamid cu aciune de durat medie sulfametoxazolul i trimetoprim (400 mg sulfametoxazol i 80 mg de trimetoprim). Se absoarbe bine digestiv, ptrunde i n l.c.r., are un T1/2 de 12 ore, administrndu-se n 2 prize pe zi. Posologia: la nceputul tratamentului se poate administra de 2 ori cte 3 comprimate pe zi, apoi de 2 ori 1- 2 comprimate pe zi. La copii doza este de 1/4 din doza adultului.

Este indicat n special n infecii respiratorii i urinare, infecii biliare, enterite.


Este contraindicat n graviditate,la nou-nscut, bolnavi cu anemie megaloblastic (deoarece inhib dihidrofolat reductaza), la bolnavii alergici.

G.CHINOLONELE ANTIBACTERIENE, ANTISEPTICELE URINARE I INTESTINALE


G.1.CHINOLONELE au efect bactericid.
Sunt derivai de chinolin, medicamente care acioneaz prin inhibiia ADN-girazei, o topoizomeraz care modific structura spaial a catenei de ADN prin rsucirea acesteia. Astfel, chinolonele inhib aceast modificare indispensabil pentru transcripie i repararea

ADN, procesele vitale sunt inhibate i astfel efectul este bactericid. Celulele organismului
gazd sunt mai puin sensibile, selectivitate mare prezentnd microorganismele. Derivaii de chinolon se mpart n dou categorii: a) Acidul nalidixic i alte chinolone b) Fluorochinolonele care au proprieti farmacologice deosebite.
626

a) Acidul nalidixic (Negram) este un derivat 4-amino- chinolinic activ mai ales fa de germenii gram negativ, exceptnd Pseudomonas. Ca mecanism de aciune inhib sinteza microbian de ADN, prin inhibarea ADN girazei,

o topoizomeraz.
Se absoarbe bine din tubul digestiv,se leag n msur mare de proteinele plasmatice, nu difuzeaz n esuturi, are t1/2 de 1,5 ore. Se elimin repede pe cale urinar, 50% sub form activ i se concentreaz n urin, fiind eficace n infecii urinare: cistite, pielite, cistopielite. Rezistena apare repede, de aceea este nevoie ca dup administrare ndelungat s se testeze sensibilitatea prin uroculturi. Se folosete n infecii urinare acute i recurente, necomplicate cu organisme coliforme, administrndu-se n cazuri acute n doze de 1 g odat de 4 ori pe zi timp de o sptmn.n infecii subacute se d de 2 ori cte 1 g pe zi, iar n cele cronice de 2 ori 0,5 g pe zi , pentru o perioad mai lung. Poate produce tulburri digestive, reacii alergice, tulburri neurologice, insomnie, tulburri de vedere (discromatopsii), reacii psihotice,tendin la convulsii (la epileptici).

Este contraindicat la psihotici, la epileptici, n primul trimestru de sarcin, n cursul


alptrii, la copii mici i la persoanele cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz.

b) Fluorochinolonele sau chinolonele din a II-a generaie sau floxacinele se caracterizeaz prin existena la atomul de carbon 6 n locul gruprii metil a unui atom de

fluor, ceea ce le confer proprieti farmacologice favorabile. Acioneaz tot prin inhibiia
ADN - girazei, avnd efect bactericid. Spectrul este mai larg, acionnd pe E.coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Shigella, Salmonella, Haemophyllus, Legionella, Helicobacter pylori (agentul etiologic al ulcerului), Chlamidii, Mycoplasme, Pseudomonas, dar i pe germeni gram pozitiv: stafilococ i asupra gonococului. Potena acestor medicamente este mai crescut. Din punct de vedere farmacocinetic se distribuie n organism, ptrund n toate esuturile, realiznd concentraii mari n esuturi chiar i intracelular, respectiv n diferite secreii. Acest fapt explic utilitatea n infecii sistemice: infecii respiratorii, osteomielit, infecii chirurgicale, infecii urinare i intestinale. Prezint avantajul unui volum de distribuie mare, traversarea barierei hematoencefalice realiznd concentraii bune n l.c.r., fiind utile

inclusiv n meningite.
Reprezentanii se deosebesc ntre ei din punct de vedere al potenei i proprietilor farmacocinetice.

Norfloxacina (Nolicin) are o biodisponibilitate oral de 35-50 %. Se metabolizeaz n

proporie de 20%, restul se elimin pe cale urinar , sub form activ.T 1/2 este de 4 ore. Se
utilizeaz n infecii urinare: cistite, pielonefrite n doz de 0,4 g de 2 ori pe zi. Pefloxacina este un derivat asemntor, avnd o biodisponibilitate oral mai bun (95%), dar se metabolizeaz n proporie mai mare. Prezint eliminare renal i biliar. T1/2 este de 8-11 ore, d concentraii mari n esuturi i secreii, ptrunde n spaiul intracelular i n l.c.r. Se folosete n infecii respiratorii, urinare, abdominale n doz de 0,4 g de 2 ori pe zi. Ciprofloxacina (Ciprinol) are o biodisponibilitate de 75%, se metabolizeaz n proporie de 20-30%, are t
1/2

de 3-4 ore. Se administreaz n doz de 0,5 g de 2 ori pe zi n infecii

urinare, intestinale i sistemice. Are efect remanent n esuturi. Ofloxacina (Tarivid) are o biodisponibilitate foarte bun de peste 90%, se metabolizeaz puin n organism (cca 3%), se elimin ca atare pe cale renal. T1/2 este de 5-7 ore. Se

administreaz n infecii cu diferite localizri n doz de 0,2 g de 2 ori pe zi .


Efectele adverse al fluorochinolonelor: tulburri gastrice, creterea excitabilitii SNC prin interferarea cu sinteza GABA, inhib aciunea GABA. Sunt contraindicate n graviditate, la epileptici, la copii sub 16 ani, la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat -dehidrogenaz.

ALTE ANTISEPTICE I CHIMIOTERAPICE URINARE I


INTESTINALE
Antiseptice urinare
Derivaii de nitrofuran. Din punct de vedere al mecanismului de aciune sunt situai la limita
dintre chimioterapice i antibiotice. Sunt utilizai ca antiseptice urinare sau intestinale. Mecanismul de aciune: au efect bacteriostatic care la concentraii mari devine bactericid. Acioneaz n celula microbian la nivelul unei nitroreductaze cu formare de radicali liberi, cu reactivitate mare, care se leag de ADN, mpiedicnd funcia acestuia n nmulirea microorganismelor. Au afinitate numai pentru celula microbian, nu i pentru celulele organismului gazd.

Nitrofurantoina are absorbie digestiv bun i se leag de proteinele plasmatice n proporie


mare; nu difuzeaz n esuturi, se elimin n mare parte sub form neschimbat prin rinichi, realiznd concentraii urinare suficiente pentru a inhiba germenii patogeni ntlnii obinuit n infeciile urinare. T1/2 este de 30-40 de minute.
630

Se indic n cistite, pielite, cistopielite, chiar cnd s-a dezvoltat rezistena la sulfamide i antibiotice. Rezistena la nitrofurantoin este mai rar.

Spectrul de aciune include :


- bacili Gram negativ : E.coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter; -coci : Stafilococi, Enterococi; - Trichomonas vaginalis.

Se administreaz oral n doze de 100 mg odat, de 3-4 ori pe zi, timp de 1-2 sptmni.
Are efecte adverse gastrice (grea, vom, anorexie, colici , diaree), accidente hemolitice (la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat -dehidrogenaz), neurotoxice i poate produce fibroz pulmonar cnd eliminarea prin rinichi este sczut. Nu se administreaz n sarcin, alptare, la nou-nscut.

Metenamina este un compus solid, inactiv ca atare dar hidrolizat la pH acid, formnd formaldehid acid. Administrat oral se absoarbe bine digestiv. Se elimin nemodificat prin urin. In condiiile unui pH urinar acid (pH 5-6) se scindeaz i elibereaz formaldehid, substana responsabil de efectul antiseptic urinar. Deoarece tranzitul prin cile urinare superioare este rapid, aciunea bactericid este limitat la vezica urinar.

Este indicat pentru tratamentul cronic supresiv al infeciilor tractului urinar (cu condiia
ca pH-ul urinii s fie de 5,5 sau mai mic); este avantajoas ndeosebi atunci cnd germenii prezint rezisten multipl i n infeciile cu fungi. Are aciune iritant pe mucoase; nu se folosete n infecii acute. Doza uzual la adult

este de 0,5 - 1 g de 3-4 ori pe zi.


Albastru de metilen are efect antiseptic urinar.Doza este de 0,1 - 0,3 g oral. Se elimin urinar, nemodificat, activ. Terizidona din punct de vedere chimic rezult prin condensarea a 2 molecule de cicloserin. n asociere cu un colorant, fenazopiridina, care coloreaz urina n rou, intr n compoziia preparatului Urovalidin, cu efect antiseptic urinar.

Antiseptice intestinale

Furazolidonul este un derivat de nitrofuran, care se d oral n afeciuni digestive cu germeni sensibili (Gram negativ, Shigella), boala diareic acut a sugarului, colit ulceroas, giardioz. Doza la adult e 100 mg odat, de 4 ori pe zi, iar la copil 5 mg/kgc/zi.

Efectele adverse sunt asemntoare cu cele ale nitrofurantoinei, iar n cazul asocierii cu
alcoolul d reacii de tip disulfiram (intoleran la alcool, prin acumulare de acetaldehid n organism). Nifuroxazid (Antinal, Ercefuryl) este un derivat de nitrofuran care nu se absoarbe din

intestin. Este un antiseptic intestinal, activ pe majoritatea germenilor implicai n infecii


intestinale ( E.coli, Salmonella, Shigella, Proteus). Este indicat n diarei acute presupuse de cauz bacterian. Poate produce reacii alergice cutanate, tulburri digestive. Este contraindicat la nou-nscui i copii sub 1 an; interacioneaz cu alcoolul; de evitat n sarcin. Doza la aduli este de 800 mg pe zi, n 2-4 prize zilnice. Durata tratamentului este n medie de 7 zile; se va face rehidratarea bolnavilor dup necesiti.

633

Clorquinaldolul (Saprosan) exercit efect bactericid, antifungic i are i aciune antiprotozoaric. Se administreaz oral sub form de drajeuri n tratamentul

enterocolitelor banale, estivale, infeciilor intestinale micotice, amoebiene. Este un


eubiotic - nu distruge flora microbian saprofit. Doza la adult este de 100 - 200 mg odat, de 3-4 ori pe zi, iar la copil 10 mg/kgc/zi. Este bine tolerat, dar nu se administreaz mai mult de 3 sptmni deoarece devine neurotoxic i produce neuropatie mielooptic subacut. Se poate folosi i n aplicaii locale (este keratoplastic) sub form de pulbere 3% pe plgi infectate, eczeme infectate, foliculit, furunculoz, micoze cutanate, leziuni de decubit.

Clioquinolul (Vioform, Cifoform) conine clor i iod n molecul. Exercit aciune


antiprotozoaric mai puternic dect clorchinaldolul, se poate utiliza n amibiaz. Se poate administra extern extern asociat cu corticosteroizi, iar pe cale intern n tratamentul infeciilor bacteriene i protozoarice intestinale. Doza este de 250 de mg odat, repetat

de 3-4 ori pe zi. Efectele adverse sunt

asemntoare cu ale saprosanului, n plus

datorit coninutului de iod pot apare probleme la persoanele cu hipersensibilitate la iod, este contraindicat la hipertiroidieni; poate modifica rezultatele iodocaptrii.

ANTIMICOTICE (ANTIFUNGICE)
Sunt substane active fa de diferite ciuperci patogene , avnd un spectru ngust sau

larg; multe au toxicitate mare i sunt folosite doar local. Infeciile micotice pot apare
datorit dismicrobismului care apare dup tratamentul cu antibiotice cu spectru larg sau n caz de imunodepresie patologic sau postmedicamentoas. n unele micoze locale pot fi folosite unele antiseptice care nu difuzeaz i acioneaz numai local.Frecvent sunt folosite iodul, acidul salicilic, hexilresorcinolul, clorquinaldolul, clorhexidina, dequaliniu, violetul de genian. Antimicoticele propriu-zise sunt medicamente care acioneaz mai selectiv. Pot avea efect fungicid i fungistatic. Exist derivai care se aplic doar local i derivai care acioneaz sistemic (n micoze viscerale). Ele sunt clasificate n funcie de structura chimic i mecanismul de aciune n 5 grupe: azoli; antibiotice polienice, alte antibiotice, antimetabolii, alte structuri.
635

I. Azolii

au o structur heterociclic cu nucleu imidazolic sau triazolic. Acioneaz prin

interferarea cu sinteza ergosterolilor (compui steroidici din membrana celulei fungice); prin blocarea sintezei de ergosterol produc alterarea profund a structurii i funciei membranei celulei fungice, avnd un efect fungicid. Majoritatea se folosesc local, dar exist i compui cu toxicitate redus sistemic care sunt activi i local. Clotrimazol (Canesten) se gsete sub form de crem, soluie pentru uz extern - 1%, comprimate vaginale - 0,1g, ovule, pudr. Se aplic pe tegumente, mucoase, eventual pe plgi. Este un fungicid cu spectru larg de aciune: Candida albicans (care apare la imunodeprimai, diabetici); dermatofite: Epidermophyton, Trichophyton, Microsporum; Blastomyces, Coccidioides; Hystoplasma. Nu poate fi folosit n infecii sistemice. Este

bine tolerat de esuturi. Uneori are efect iritant (senzaii locale de arsur sau usturime).
Are i aciune antibacterian fa de cocii piogeni i antitricomonazic. Miconazol (Micotop) se folosete predominent local sub form de soluie, crem - 2% i ovule. Spectrul de aciune este asemntor clotrimazolului. Econazol (Amicel) se gsete sub form de crem i spum extern - 1%. Nu se absoarbe prin piele i mucoasa vaginal.
636

Ketoconazol (Nizoral) se gsete sub form de comprimate de 200 mg, ovule, crem i ampon - 2%. Se folosete sistemic, avnd ns i efect local. Are un spectru de aciune larg, putnd fi folosit n infecii micotice profunde. Se folosete n candidoze generalizate, infecii cu dermatofii, Blastomyces, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides,

Hystoplasma. Se absoarbe bine din tubul digestiv mai ales cnd secreia de acid
clorhidric este abundent. n hipoclorhidrie i n combinaii cu antiacide absorbia este sczut. Difuzeaz bine n esuturi, dar n l.c.r. realizeaz concentraii mai reduse. Se administreaz oral, dup mncare, n doz de 200 mg odat, de 2 ori pe zi, la nceputul

tratamentului, apoi ntr-o singur priz pe zi. Tratamentul poate dura 2-3 sptmni.
Ca reacii adverse se nregistreaz ginecomastie datorit interferrii cu sinteza steroizilor fiziologici (testosteron), afectare hepatic (interfereaz cu metabolizarea altor medicamente), tulburri gastro-intestinale, erupii cutanate i prurit.

637

Fluconazol (Diflucan) este un derivat triazolic. Se prezint sub form de capsule de 50


mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg, pulbere pentru suspensie oral, soluie intravenoas. Se folosete n criptococoze (inclusiv meningita criptococic), mai ales la pacieni cu SIDA, candidoze sistemice, candidoze ale mucoaselor, dermatomicoze. Are o absorbie

digestiv bun, neinfluenat de alimente; se distribuie bine n toate esuturile i umorile,


inclusiv n l.c.r. Ca reacii adverse se nregistreaz tulburri gastro-intestinale, rash, colestaz, rar citoliz hepatic. Este contraindicat n sarcin i alptare. E mai bine suportat dect ketoconazolul, neavnd efectele endocrine ale acestuia.

638

Intraconazol (Orungal) este un derivat de triazol cu spectru larg activ pe cale oral. Antiacidele i antisecretoarele gastrice i pot scdea Bd dup administrare oral. Nu inhib sinteza de androgeni. Nu difuzeaz n l.c.r. Reacii adverse: grea, vom, ameeli, reacii alergice, hipertrigliceridemie, cderea prului, sdr. Stevens Johnson (rar), creterea enzimelor hepatice. Se folsete n aspergiloz, meningit criptococic, dermatofiii, pitiriazis (3 luni).

639

II. Antibioticele polienice au o structur macrociclic, cu numeroase duble legturi


conjugate. Acioneaz prin fixarea lor de ergosterolul din structura membranei celulare i formarea de canale (pori) artificiale prin care celula pierde elemente eseniale (ioni, macromolecule, substane fiziologice). Efectul este fungicid. Nistatin (Stamicin) se gsete sub form de pulbere pentru suspensie oral, suspensie pentru uz intern, drajeuri, unguente, ovule. Se folosete n special local deoarece se absoarbe n mic msur digestiv. Se indc n micoze cutanate, orale, ale cilor respiratorii, intestinale, vaginale, mai ales cu Candida albicans.

Natamicin (Pimafucin) se d local, avnd aceleai indicaii cu nistatina.


Amfotericina (Amfotericin B) este o polien puin solubil, care poate fi administrat parenteral sub form de injecie intravenoas foarte lent sau perfuzie. Este activ n micoze viscerale grave - candidoz visceral i alte blastomicoze profunde, coccidiomicoze, sporotricoz, histoplasmoz. Efectele adverse: insuficien renal, insuficien hepatic cu icter, anemie, trombocitopenie, leucopenie, grea, vom, frisoane, febr, cefalee, hipokaliemie, aritmii cardiace.
640

III. Alte antibiotice


Griseofulvina este puin solubil, absorbindu-se digestiv lent i incomplet. n organism se distribuie n esuturi; prezint o acumulare n tegumente, n celulele aflate n curs de keratinizare. Are efect fungistatic, interfernd cu formarea fusului mitotic, fixndu-se de tubulin, ns interfereaz i cu sinteza proteinelor. Spectrul su de aciune include dermatofiii: Tricophyton, Epidermophyton, Microsporum. Este indicat n micoze ale pielii capului, onicomicoze, epidermofiii. Se administreaz timp ndelungat: n micoze

cutanate 2-6 sptmni; n micoze ale unghiilor de la mini: 2-3 luni; n micoze ale
unghiilor de la picioare: 4-6 luni. Este contraindicat la gravide, n porfirie (deoarece are efect enzimoinductor puternic, accelernd metabolizarea altor medicamente). Ca reacii adverse poate produce tulburri digestive (grea, vom, colici abdominale, diaree,

leziuni hepatice), fenomene alergice, fotosensibilizare.


641

IV. Antimetaboliii Flucitozina (Ancotil) din punct de vedere chimic este 5-fluor-citozina.n celula fungic se transform n 5-fluor-uracil, care este un antimetabolit citostatic ce se transform n nucleotidul corespunztor i inhib sinteza de ADN. Nu manifest efecte generale asupra organismului dect la doze mari. Are absorbie digestiv bun, se distribuie n majoritatea esuturilor, inclusiv n l.c.r, se elimin renal sub form activ. Acioneaz pe Candida, Cryptococcus neoformans, mai puin pe Aspergillus. Se administreaz oral, iar n forme grave injectabil, intravenos, bolus i perfuzie. Se poate aplica i local, n micoze cutanate. Ca reacii adverse n doze mari este hepatotoxic, deprim mduva hematopoietic iar n

administrare oral produce greuri, vom, diaree.


Este absolut contraindicat n graviditate.

642

E. Alte structuri

Natamicin (Pimafucin) comprimate pentru supt, ovule, crem. Se absoarbe puin din
tubul digestiv fiind folosit local. Tolnaftat (Miconaft) este un antifungic activ fa de dermatofii i pitiriazis versicolor. Se administreaz topic n unguente, soluie i pudr 1%. Se aplic de 2-3 ori pe zi.

Ciclopirox (Batrafen) este un antifungic local, cu spectru larg, activ fa de dermatofii,


Candida. Se aplic local, de 2 ori pe zi, ca soluie sau crem 1%; se gsete i sub form de lac de unghii 8%. Naftifin (Exoderil) este foarte activ fa de dermatofii. Se administreaz sub form de crem i soluie extern 1%, cte 2 aplicaii pe zi. Terbinafin (Lamisil) administrat oral, se concentreaz n piele (i n sebum) i unghii, la niveluri care asigur aciunea fungicid. Se indic n infecii fungice ale pielii i unghiilor

produse de dermatofii, n candidoze. Se gsete sub form de comprimate i crem 1%.


Poate produce simptome gastro-intestinale, reacii cutanate. Se evit administrarea la gravide i la femeile care alpteaz.
643

ANTIPROTOZOARICE
I.ANTIMALARICELE
acioneaz asupra agenilor patogeni ai malariei: Plasmodium vivax, Pl.falciparum, Pl.malariae, Pl. ovale. Dei paludismul a fost eradicat n ara noastr, aceste medicamente au importan pentru ntreinerea eradicrii malariei, prin combaterea infeciilor de "import", n terapia altor parazitoze; n colagenoze i poliartrita reumatoid. n funcie de faza de dezvoltare a plasmodiului asupra creia acioneaz, antimalaricele pot avea urmtoarele

efecte principale:
schizontocid hematic - omoar formele asexuate intraeritrocitare, suprimnd accesele de febr provocate de acestea. Astfel ele combat sau previn manifestarea clinic a bolii (terapie i profilaxie supresiv). schizontocid tisular - acioneaz asupra fazei de dezvoltare exoeritrocitar a plasmodiilor, care are loc n special n ficat. Ele realizeaz profilaxia cauzal a bolii. gametocid - distrug formele sexuate ale plasmodiului sau inhib dezvoltarea ulterioar a gametociilor n nari. Astfel ele mpiedic rspndirea bolii, realiznd 644 profilaxia epidemiologic.

Clorochina are efect schizontocid hematic, acionnd pe toate cele 4 specii de Plasmodium. Substana se acumuleaz n concentraii mari n eritrocitele parazitate. n

afara aciunii antimalarice, clorochina are dup administrare ndelungat proprieti


antiinflamatorii, reprezentnd una din modalitile de tratament de fond al poliartritei reumatoide. Are tendin mare de acumulare. Tratamentul antimalaric este suficient s se administreze 3 zile. Pentru profilaxia supresiv se recomand admnistrarea oral de 300 mg clorochin baz o dat pe sptmn, n timpul sejurului n zona endemic i 4-8 sptmni dup plecare. Efectele adverse: tulburri gastrointestinale, erupii cutanate depigmentate, prurit, depunere de pigmeni la periferia corneei i retinei, fenomene neuropsihice (ameeli, cefalee, dezorientare), afectarea hematopoezei la cei cu deficit de glucozo-6-fosfat-dehidrogenaz. Este contraindicat n graviditate. Hidroxiclorochina se folosete mai mult ca antiinflamator n tratamentul de fond al poliartritei reumatoide.

Meflochina are efect schizontocid hematic, fiind eficace fa de Pl.falciparum


polifarmacorezistent. Primachina are aciune exoeritrocitar, gametocid.Ca efecte adverse au fost semnalate: methemoglobinemie, hemoliz (la cei cu deficit de G-6-fosfat-dehidrogenaz).
645

Chinina este antimalaric cu aciune schizontocid hematic; nu afecteaz formele exoeritrocitare. n afar de aciunea antimalaric, chinina are i alte efecte:efect antimiotonic, fiind util n miotonia congenital, la nivelul uterului, n doze mici stimuleaz contraciile i n doze mari le deprim; are efect anestezic local; irit mucoasa gastric i datorit gustului amar poate fi folosit ca tonic amar, crescnd pofta de mncare; are aciune analgetic i antipiretic slabe; la doze mari deprim inima i scade presiunea arterial; are efect teratogen. Ca reacii adverse produce un sindrom toxic, cinconismul: tulburri de auz (vjituri, hipoacuzie), tulburri de vedere, hipotensiune arterial, colaps,

grea, vom, diaree. La pacienii cu deficit de G-6-fosfat-dehidrogenaz produce anemie


hemolitic. E contraindicat la bolnavii cu idiosincrazie, alergici. Pirimetamina inhib sinteza de acid folic. E schizontocid intraeritrocitar i exoeritrocitar. mpiedic dezvoltarea gameilor la nari, putnd fi folosit pentru profilaxie. Asociaia pirimetamin-sulfadoxin (fansidar) e folosit pentru cazuri rezistente la pirimetamin. Se mai utilizeaz n asociere cu sulfametin n tratamentul toxoplasmozei. Proguanilul (Paludrine) se folosete pentru profilaxia malariei cu Pl.falciparum.
646

II.MEDICAIA ANTITRICHOMONAZIC, ANTILAMBLIAZIC

ANTIAMIBIAN,

Metronidazolul (Flagyl, Klion) n celule este activat printr-un proces de reducere enzimatic formndu-se compui intremediari reactivi labili, care acioneaz bactericid prin afectarea ADN. Intoxic specific unele protozoare: Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis. Acioneaz bactericid fa de bacilii gram-negativ anaerobi: Bacteroides fragilis, Helicobacter, fa de coci gram pozitiv anaerobi i fa de majoritatea clostridiilor. O indicaie particular o constituie infeciile cu Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal. Relativ frecvent apare anorexie, grea, un gust neplcut metalic, mai rar vom, diaree, cefalee, erupii cutanate banale. Dozele mari i tratamentele ndelungate pot provoca tulburri neurologice de natur toxic: slbiciune, nevrit periferic cu parestezii, vertij, ataxie, crize epileptice. Ingestia pe timpul tratamentului a buturilor

alcoolice determin reacii de tip disulfiram. Dozele foarte mari administrate timp ndelungat
la animale de laborator au aciune cancerigen, dar asemenea fenomene nu au fost observate n timpul utilizrii clinice. Medicamentul e contraindicat n cursul graviditii,
647

alptrii, la pacieni cu afeciuni neurologice i hematologice.

Tinidazolul (Fasigyn) are proprieti asemntoare metronidazolului.n tricomonaz i giardioz este suficient o doz unic de 2 g. Se poate administra i n infeciile cu anaerobi oral sau n cazuri grave n perfuzie intravenoas. Ornidazolul (Tiberal) are aciune pe anaerobi, Trichomonas, Giardia, Entamoeba.

648

FARMACOLOGIE MEDICIN DENTAR


- CURS 11-

AN UNIV. 2013-2014

ANTISEPTICELE SI DEZINFECTANTELE
a.SUBSTANELE OXIDANTE
elibereaz oxigenul atomic (n stare nscnd) care reacioneaz cu substanele organice i le descompune, realiznd efectul antiseptic. Peroxidul de hidrogen (apa oxigenat) n concentraie de 1-3 %. n esuturi exist o enzim numit catalaz, care descompune H2O2 n H2O i [O]. Oxigenul atomic eliberat

n stare nscnd reacioneaz cu substanele organice pe care le descompune, avnd


efect antiseptic; are i efect dezodorizant al plgilor prin ndeprtarea substanelor organice. Produce i curirea mecanic prin efervescen. Mai are efect decolorant; hemostatic, favoriznd coagularea; n concentraii mari e caustic (ex.n concentraie de 35% se numete Perhidrol).n stomatologie e folosete pentru irigarea canalelor, splturi n gingivita ulcerativ. Dup utilizarea ndelungat pentru asepsia cavitii bucale poate produce hipertrofia papilelor linguale. Permanganatul de potasiu are efect antiseptic de lung durat, dezodorizant, astringent, nu e decolorant. Poate colora esturile, iar la contactul cristalelor cu pielea are efect caustic. Se folosete n conc. de 0,2-0,5 . Efectul e mai intens n mediul acid, putndu-se asocia cu acidul boric.
650

b.HALOGENII

acioneaz prin eliberarea oxigenului atomic din ap (oxidani

indireci) i prin denaturarea proteinelor.

Clorul intr n compoziia compuilor anorganici (hipocloriii) i organici (cloraminele).


Cloramina B reacioneaz cu apa, formnd treptat hipoclorit de sodiu i clor activ. Are efect bactericid, dezodorizant, dezinfectant. Se folosete ca antiseptic n concentraii de 15 , iar ca dezinfectant n concentraii de 1-3%.

Iodul e un compus liposolubil i volatil, cu efect bactericid, virulicid, amoebicid i fungicid.


Se utilizeaz sub form de Tinctur de iod (2% I2 i KI pt. prevenirea formrii acidului iodhidric) pentru dezinfecia pielii. Pe mucoase se aplic soluia Lugol (soluie apoas de I2 1% i KI 2%). Iodoformul este un derivat organic ce conine iod fixat de o macromolecul, care elibereaz treptat iod elementar. Se folosete n stomatologie pentru tratamentul plgilor. Intr i n compoziia preparatului Septozol, complexat cu un surfactant neionic, care se folosete ca antiseptic pentru piele, mucoase i ca dezinfectant. Polividon

iodat este un complex al iodului cu polivinilpirolidona. Intr n peparatul Betadine - soluie,


spun chirurgical, unguent, supozitoare, geluri vaginale. Este un antiseptic cu spectru larg antimicrobian recomandat pentru dezinfecia pielii i mucoaselor, inclusiv pentru pregtirea preoperatorie a bolnavului i personalului medical.
651

c.COMPUII DE METALE GRELE


proteinelor.

acioneaz prin denaturarea

Compuii de Hg sunt compui anorganici cu toxicitate mare, ducnd la intoxicaii grave. Oxidul galben de Hg se folosete ca unguent n concentraie de 1-2%, n oftalmologie, dermatologie. Derivaii organo-mercurici au o toxicitate mai redus i o activitate mai intens, de ex.fenilmercuriboratul (Fenosept) care are efect bacteriostatic i antifungic. n

soluie apoas are efect antiseptic i dezinfectant. Se aplic i pe mucoase (se indic n
gingivite, stomatite, faringite). Argintul i derivaii si sunt substane cu efect astringent, antiseptic i bactericid. Nitratul de argint se folosete sub form de soluie apoas i de unguent. n concentraii cuprinse ntre 1-1% favorizeaz epitelizarea plgilor; n concentraie de 1% are efect astringent; n concentraii mai mari 10% are efect caustic. Proteinatul de Ag (Protargol) este o soluie coloidal de argint care se folosete n concentraie de 1-2 pe mucoase. Zincul i cuprul sunt ageni antiseptici mai slabi, utilizai n oftalmologie, stomatologie. Sulfatul de Zn este slab antiseptic (1-2), astringent i caustic(n concentraii mari).
652 Clorura de Zn este mai coroziv, astringent i cauterizant, fiind utilizat n stomatologie.

d. ALCOOLI I ALDEHIDE
Alcoolul etilic acioneaz n concentraie de 70%. Are efect rcoritor, antipruriginos, datorit unui slab efect anestezic, efect astringent, efect degresant i iritant pe mucoase. Nu distruge sporii bacterieni. Formaldehida este un gaz, care se utilizeaz sub form de soluie apoas 35%, numit formol. Are efect antiseptic i astringent, reacioneaz chimic cu proteinele i formeaz compui stabili, imputrescibili. Are efect mumifiant, folosindu-se pentru conservarea pieselor anatomice. Scade secreia sudoral. n concentraie de 1-5% se folosete ca antiseptic, iar n concentraie de 5-10% se folosete ca antihidrotic (scade transpiraia).

653

e. FENOLII: Fenolul este un compus liposolubil, denatureaz proteinele. Are efect antiseptic, anestezic local, antipruriginos, mumifiant. Se folosete n stomatologie. Compuii fenolici

(polifenoli): resorcinolul este solubil n ap, folosindu-se n dermatologie sub form de


comprese ca antiseptic, cheratolitic, antipruriginos. Uleiurile volatile: Eugenolul este componenta principal a uleiului de cuioare, are aciune antiseptic, anestezic local; se folosete n stomatologie. Timolul se gsete n cimbru. Are efect antibacterian, antifungic i intr n compoziia unor ape de gur, paste de dini . Mentolul are efect antiseptic mai slab, stimuleaz termoreceptorii pentru rece i are efect rcoritor.

f. ACIZII:
Acidul boric este un acid slab, folosit pentru splturi oculare n concentraie de 1-3%. Boraxul (tetraboratul de sodiu) 10% n soluie glicerinat (glicerina boraxat) se folosete n candidoza bucal. Acidul salicilic se folosete sub form de soluie alcoolic, unguente, paste. Are efect antiseptic, antifungic, cheratolitic (n conc. mai mari de 2%), cheratoplastic (n concentraii mai mici). Acidul benzoic i esterii lui (benzilbenzoatul - Balsamul de Peru - se folosete pentru epitelizarea plgilor i ca scabicid).
654

g. DETERGENII

au proprieti tensioactive. Detergenii cationici sunt baze

cuaternare de amoniu. Bromocetul este cel mai cunoscut. Se folosete pe tegumente avnd efect de curire, degresare, antibacterian, antimicotic. Irit mucoasele, de aceea se evit aplicarea pe mucoasa conjunctival.

h. COMPUII ORGANICI:

Dequaliniul se aplic pe plgi, mucoase n

concentraie de 4-5.. Clorhexidina este un antiseptic activ, care nu elibereaz clor. Se folosete n conc. 0,1-1 pe piele, mucoase, plgi. Ambazona (Faringosept) se

folosete ca antiseptic al mucoasei bucale, faringiene sub form de comprimate pentru


supt.

i. COLORANII:

Etacridina (Rivanol) are culoare galben, folosindu-se pentru

tratamentul plgilor supurate (soluie 1). Albastrul de metilen se folosete pentru badijonarea cavitii bucale, faringiene, dar i pe cale intern n infecii urinare. Violetul de genian (metilrozanilina, pioctanina) se folosete n concentraie de 1-2% pe plgi i mucoase, avnd efect antibacterian i antimicotic.
655

ANTISEPTICE SPECIFICE BUCO-FARINGIENE


Hexetidina (Hexoral), clorhexidina, cetrimid (Citrolin), benzidamina (Tantum verde). Hexetidina (HEXORAL) spray 200 mg/100 ml. Este antibacterian, antifungic. Spectrul de activitate este larg. Are o foarte bun aderen la mucoase, iar resorbia este practic nul. Se indic n infecii ale zonei oro-faringiene, inclusiv cele dentare cu germeni sensibili. Dup ntrebuinare ndelungat apare o iritaie local.Tratamentul se aplic de 2 ori/zi de preferat dimineaa i seara, dup mese i toaleta local.

Clorhexidina este eficient mpotriva unei varieti mari de bacterii gram-negativ i grampozitiv, fungi, dermatofii i virusuri lipofile. Se leag puternic de tegumente, mucoase i alte esuturi i de aceea se absoarbe foarte puin. Se gsete n numeroase ape de gur (Corsodyl, Lacalut, Ossidenta), dar i sub form de tablete pentru supt: Hexoraletten. Benzidamina (TANTUM VERDE) - comprimate pentru supt 3 mg, spray. Este antiinflamator, antiseptic, analgezic local cu bun penetrare n esuturile oro-faringiene. Se indic n inflamaii oro-faringiene: faringit, amigdalit, gingivit, stomatit, parodontopatii, leziuni ale

mucoasei bucale de diferite etiologii (proteze, iradieri, manevre stomatologice).


656

CITROLIN este o ap de gur antiseptic pentru gargar cu proprieti antiinflamatoare i anestezice locale. Cetrimidul este un antiseptic cuaternar de amoniu ce induce o

aciune bactericid efectiv pe gram-pozitivi i unii gram-negativi fr a cauza iritaia


mucoasei bucale sau gingivale. Lidocaina clorhidrat este un anestezic local cu durata de aciune lung i prompt. Se indic n infecii ale gtului i orofaringite; amigdalite acute; post-amigdalectomie; gingivite; stomatite; post-extracii dentare, pentru irigarea canalului dentar i a alveolei dentare.

657

MEDICAIA CU ACIUNE LOCAL ASUPRA ESUTURILOR


Se utilizeaz local, pe tegumente, plgi i mucoase. I. SUBSTANE CU ACIUNE IRITANT: produc hiperemie, roea, nclzire local, exsudaie de plasm.

- condimente: capsaicina (din ardei), mutarul.


- uleiuri volatile: camfor - amoniacul (n unguentele antireumatice) II. SUBSTANE PROTECTOARE: atenueaz fenomenele iritante. 1. Substanele mucilaginoase: sunt compui macromoleculari hidrofili (polizaharide, proteine), care formeaz mpreun cu apa soluii coloidale vscoase. Formeaz un strat protector pe suprafaa mucoaselor, atenund inflamaia. De asemenea, pot

mpiedica/reduce absorbia substanelor, pot masca aciunea iritant sau gustul neplcut,
pot tampona aciditatea. Se folosesc n stomatite, faringite, nvelind mucoasele, reducnd jena la deglutiie.

Ex. guma arabic + 2 pri ap formeaz Mucilagul de gum arabic (se foloseste n poiuni ca edulcorant) - infuzie din rdcin i frunze de Althea off. 1-2% - pectinele (n mere crude i rase) - reduc inflamaiile n enterocolite acute. - amidonurile - mueelul - are efect antiinflamator accentuat, datorit coninutului de azulene. Reduce hiperemia i exsudaia. Se administreaz sub form de infuzii, comprese, splturi,

gargarisme, cure de but.


Romazulan - preparat tipizat cu azulene. Se folosete diluat 1-10%. 2. Emolientele: se aplic pe suprafaa tegumentelor, le fac mai moi, flexibile. mbib stratul cornos, prevenind crpturile. Se utilizeaz ca baze de unguente. Cele hidrofobe mpiedic evaporarea transpiraiei, produc staz de cldur, accentueaz inflamaia, cele hidrofile favorizeaz evaporarea apei, cedarea de cldur i au efect rcoritor.

3.Adsorbantele pot fi utilizate ca protectoare. Sunt pulberi inerte, fin dispersate, insolubile n ap. Acioneaz prin mecanisme fizice (ader de suprafaa pe care se aplic -de ex.pudre) sau prin adsorbie pot fixa pe suprafa diferite substane active i mpiedic absorbia lor n organism. Se folosesc pentru tratarea plgilor, pentru uscarea leziunilor zemuinde, au efect sicativ, fixeaz toxinele bacteriene. -la nivelul tegumentelor inflamate au efect calmant, antiinflamator slab. -la nivelul tractului gastro-intestinal se pot utiliza ca antidiareice, astringente (n enterocolite, toxiinfecii alimentare) i ca antiacide n hiperaciditate.

Crbunele medicinal 1 gram are o suprafa de cteva sute de m2. Este un


adsorbant universal. Se utilizeaz n intoxicaii acute, enterocolite. Bolus alba (caolina) este silicatul de aluminiu. Se poate administra ca adsorbant i protector. Talcul (silicatul de magneziu hidratat) se folosete preponderent extern, are i efect sicativ.

III. ASTRINGENTE Aplicate la nivelul plgilor i mucoaselor produc densificare, condensarea stratului superficial, determinnd precipitarea proteinelor extracelulare i a altor mase coloidale (mucus, plasm).Pe suprafaa esuturilor formeaz din mucus, detritusuri, bacterii un strat subire, numit film, care se contract, rezultnd o suprafa rugoas, iar n cavitatea bucal genereaz senzaia de astringen. Stratul se poate detaa, eliminnd toxinele i microorganismele sau poate rmne la locul formrii, exercitnd un efect protector. Au efect antiinflamator local, scznd hiperemia, congestia, valorificndu-se n inflamaia subacut (n cea acut ar avea efect prea iritant). Se pot utiliza pentru reducerea transpiraiei i secreiei plgilor. Au efect hemostatic local, folosindu-se n hemoragii

capilare. Se mai indic n enterite pentru efect constipant.


a) taninurile sunt substane vegetale. Acidul tanic 1-2-10% se folosete pentru badijonare pe mucoase, eroziuni, ragade, n gingivite pentru combaterea hiperemiei. n stomatologie se folosete Tinctura Ratanhiae (ac.tanic 20%). Tinctura Ratanhiae este un extract din Krameria triandra, un arbust originar din America de sud, coastele Anzilor cordilieri. Intr n apa de gur Ossidenta. Pentru efect constipant se folosesc ceaiurile antidiareice (din afine).

b) Compuii de metale grele 1.Acetotartratul de aluminiu sol. Burow 5% se administreaz pe tegumente, n traumatismele aparatului locomotor. 2. Compuii de zinc: Oxidul de zinc (ZnO) acioneaz ca adeziv i adsorbant, are efect sicativ. Se utilizeaz n dermatologie, stomatologie sub form de praf, past. Sulfatul de zinc (ZnSO4) 0,2% sub form de colir n conjunctivite. Clorura de zinc (ZnCl2) are efect antringent, caustic. n

concentraie de 8-10% se folosete pentru badijonare n gingivite, ulcere, afte, iar peste 30%
are efect caustic. 3. Triclorura de fier (FeCl3) 5-25% are efect hemostatic local. 4. Azotatul de argint (AgNO3) 0,1-1% are efect antiseptic, astringent, iar n concentraie mare este caustic. 5. Compuii de bismut se prezint sub form de pulberi greu solubile. Au efect protector, sicativ, favorizeaz epitelizarea. Subcarbonatul i subnitratul de bismut au efect antiulceros, subsalicilatul de bismut se folosete n enterite (0,2-0,3 g/zi) Pink bismuth tablets, subgalatul de bismut (Dermatol) extern pe plgi. c)Ali compui: apa oxigenat (H2O2), permanganatul de potasiu (KMnO4), etanolul, formaldehida.

IV. CAUSTICELE - distrug esuturile prin precipitarea proteinelor din citoplasma celular. Se utilizeaz cu scopul ndeprtrii esuturilor patologice (hipergranulaie, hiperplazii, proliferri patologice, veruci, condiloame). a) Compuii de metale grele 1. AgNO3 n concentraie de 30-50% sub form de creioane. Formeaz un precipitat dens, care se nnegrete. Se folosete pentru distrugerea esutului de granulaie n

exces, pentru impregnarea dentinei.


2. ZnCl2 n concentraie de 30-40% determin formarea unor cruste albe. Se folosete pentru impregnarea dentinei, n parodontopatiile marginale, gingivita hemoragic. Ambele se pot utiliza i n hiperstezii dentinare. b) Acizii - produc necroz de coagulare, mai superficial, cu demarcarea net spre esuturile intacte. 1. Acidul tricloracetic are efect astringent n conc. de 1%, iar peste 15-50% are efect caustic. Se folosete n hiperplaziile gingivale. 2. Acidul clorhidric se folosete n concentraie de 10-30% pentru dilatarea canalului radicular. n concentraie de 0,3% se indic pentru decalcificarea esutului dentar.

c) Bazele produc necroz de colicvaie, cu dizolvarea proteinelor. Necroza este lipsit de demarcaie net, duce frecvent la perforaie, stricturi. Se utilizeaz rar.

Tratamentul intoxicaiei cu caustice - nu se fac splturi gastrice (exist riscul


perforaiei). n intoxicaia cu acizi se ncearc neutralizarea cu baze slabe. n intoxicaia cu baze se folosesc acizi slabi (soluie de oet, zeam de lmie). Se mai pot administra lapte, albu de ou, mucilagii, mult ap.

MEDICAIA ENDOCRINOMETABOLIC I UTERIN

1.MEDICAIA ANTIDIABETIC
A.INSULINA
- este hormonul hipoglicemiant secretat de celulele beta ale insulelor Langerhans i a fost descoperit de Nicolae Paulescu (1921) i separat de echipa lui Banting i Best (Canada). Este un hormon polipeptidic format din 51 de aminoacizi. Preparatul medicamentos se obine prin extracie din pancreasul de bovine, porcine, ovine, dar n ultimii ani insulina uman (Human Insulin-H.I.) se obine pe scar mai restrns prin intervenie genetic, prin metode biotehnologice (E.coli) i prin semisintez din insulina porcin

(nlocuirea aminoacidului prin care difer). Doza se exprim n uniti


internaionale U.I. Preparatele aflate n circulaie sunt soluii ale insulinei ce conin 40 U.I./ml soluie.

666

Exist esuturi care nu necesit intervenia insulinei n metabolismul glucozei

(celulele nervoase). Dar exist trei organe importante care necesit insulina:
ficatul, musculatura striat i esutul adipos. Principalele aciuni metabolice ale insulinei: asigurarea utilizrii tisulare a glucozei prin uurarea ptrunderii sale n celulele musculare i adipocite; la nivel hepatic favorizeaz glicogenogeneza, inhib gluconeogeneza i glicogenoliza; la nivelul muchilor striai favorizeaz utilizarea glucozei prin glicogenoliz i glicoliz, acionnd sinergic cu efortul fizic. n esutul adipos favorizeaz ptrunderea glucozei n celule, sinteza de trigliceride; scade lipoliza, scade nivelul de acizi grai liberi din plasma sangvin, previne formarea corpilor cetonici. Metabolismul proteic este influenat printr-un efect anticatabolic i

anabolizant proteic. La nivelul metabolismului mineral favorizeaz ptrunderea


activ a ionilor de potasiu n celule n schimb cu ioni de sodiu, cu scderea concentraiei ionilor de potasiu extracelular, favorizarea ptrunderii ionilor de Mg2+ i a PO43- n celule.
667

Indicaiile insulinei: ca medicament de substituie n diabetul de tip I; n coma diabetic cetoacidozic; n toate cazurile de cetoacidoz (i n diabetul de tip II); n diabet n perioada de graviditate; n caz de intervenii chirurgicale, traumatisme, infecii la diabetici;. Alte utilizri: curele de ngrare, cnd se administreaz naintea meselor principale o doz de 10-20 U.I. - prin mecanism vagal este stimulat secreia gastric, crete pofta de mncare, se mbuntete digestia i asimilarea; se mai poate

administra n perfuzie mpreun cu glucide pentru creterea stocului de glicogen hepatic,


cu creterea rezistenei celulei hepatice. Activitatea fizic crete eficacitatea insulinei prin creterea efectului la nivelul muchilor. Stresul crete necesarul de insulin. Alcoolul favorizeaz efectul hipoglicemiant al insulinei. Pentru fiecare bolnav posologia se stabilete individual. Doza necesar variaz ntre 30100-120 U.I./zi. Dar exist cazuri refractare cnd doza crete la sute de U.I. pe zi. Repartiia dozelor n cursul zilei se face n funcie de mesele principale, dup fiecare mas sau de 2 ori pe zi. Este important s se evite oscilaiile mari ale glicemiei.
668

Farmacocinetica: administrarea insulinei nu se face oral, ci numai parenteral, de obicei subcutanat. Suspensiile se administreaz intramuscular, iar soluiile intravenos (n urgene). Administrat i.v. are un t1/2 de 10 minute, iar efectul unei doze dureaz 5-8 ore.

Se poate administra n 3 prize pe zi (uneori n 2 prize).


n funcie de sursa de obinere: insulina mixt; insulina monospecie (P) i insulina uman (H).n funcie de gradul de puritate: preparate de insulin obinuite (regular) i preparate cu puritate mai mare (insulina HP, MC). n funcie de desfurarea n timp a aciunii: insuline cu aciune prompt i insuline retard (suspensii ce se administreaz s.c sau i.m.). Acestea din urm pot fi preparate cu aciune intermediar (moderat prelungit) la care efectul se instaleaz n 1-2 ore i dureaz 1220 de ore i preparate cu aciune lung, efectul instalndu-se n 6-8 ore i durnd 20-36 de ore. Preparatele de insulin cu zinc: insulina semilent sau amorf cu durat moderat prelungit (efectul dureaz 18 ore); insulina ultralent sau cristalin (efectul dureaz 36 de ore); insulina lent (conine 70% insulin cristalin i 30% insulin amorf)- efectul

dureaz 24 de ore.
Alte preparate de insulin cu proteine: protamin-insulina, protamin-zinc-insulina, globin zinc-insulina, isofan-insulina.
669

Mai exist mixturi de insuline: 75/25 mix: 75% NPH (intermediar) i 25% Lispro (cu aciune rapid) 70/30 mix: 70% NPH i 30% Regular (cu aciune scurt) 50/50 mix: 50% NPH i 50% Regular

Efectele adverse: stri de hipoglicemie (n caz de supradozare sau aport insuficient de glucide). Simptomele hipoglicemiei sunt urmtoarele: senzaie de foame, transpiraii profuze, tremurturi, palpitaii, fenomene neuropsihice (scderea capacitii de concentrare a ateniei, pierderea contienei, convulsii epileptiforme). Betablocantele mascheaz semnele simpatoadrenergice ale hipoglicemiei. Alte efecte adverse: hipopotasemia; hipomagneziemia, lipodistrofia la locul administrrii (atrofia esutului adipos i induraie local) - de aceea se schimb periodic locul injectrii; reacii alergice locale, mai rar generale (datorit formrii de anticorpi antiinsulinici).

671

B.ANTIDIABETICELE ORALE
Sunt compui de sintez activi pe cale oral, care sunt eficieni n forme uoare sau medii de diabet de tip II, cnd boala nu poate fi controlat numai prin diet i injectarea insulinei nu este indispensabil. a.Sulfamidele antidiabetice sau derivaii de sulfoniluree au efect hipoglicemiant

la diabetici i indivizi normali. Nu scad glicemia la animalele pancreatectomizate,


efectul lor necesitnd prezena unei secreii de insulin. Mecanismul de aciune cuprinde o component pancreatic - mobilizarea insulinei stocate n celulele beta, creterea secreiei de insulin n aceste celule. Tratamentul ndelungat are o aciune trofic asupra celulelor beta. Efecte extrapancreatice ale aciunii: creterea receptivitii celulelor receptoare fa de insulin prin creterea numrului de receptori insulinici.

672

Se folosesc n diabetul de tip II, dar sunt contraindicate n com diabetic,

condiii de cetoacidoz, n graviditate.


Reacii adverse: tulburri digestive, erupii cutanate, icter colestatic. Riscul reaciilor hipoglicemice este crescut prin asocierea lor cu anticoagulante orale, care deplaseaz sulfamidele antidiabetice de pe proteinele plasmatice. Propranololul poteneaz efectul hipoglicemiant, datorit mascrii reaciilor vegetative determinate de hipoglicemie. Ex. tolbutamidul, clorpropamida (Diabinese), glibenclamidul (Maninil), gliclazida (Diaprel), glipizida (Minidiab).

673

b. Biguanidele au efect hipoglicemiant la diabetici, dar nu produc


hipoglicemie la indivizii normali. Mecanismul lor de aciune este condiionat
de pstrarea unei funcionaliti limit a pancreasului, se exercit extrapancreatic i const, n principal, n promovarea efectelor tisulare a insulinei. Scad absorbia intestinal de glucoz i lipide, accentueaz captarea i utilizarea glucozei la nivelul muchilor. Se folosesc n diabetul de tip II, mai ales la obezi, deoarece scad pofta de mncare, absorbia intestinal a lipidelor i glucidelor i favorizeaz pierderea n greutate. Nu se administreaz n timpul sarcinii. Metformina (Meguan) poate produce gust metalic, anorexie, jen abdominal. Exist i un preparat retard de metformin (Glucophage retard) care se d la

interval de 12 ore.
Buformin (Diabiten) are o poten mai mare.
674

C.ALTE MEDICAMENTE FOLOSITE N DIABETUL ZAHARAT


Acarboza (Glucobay) este o oligozaharid de origine microbian care inhib alfaglucozidaza din peretele intestinal i scade degradarea polizaharidelor n

monozaharide absorbabile. Astfel, reduce hiperglicemia postprandial, fiind indicat


n DZ de tip II. Se d oral. Poate produce dureri abdominale i diaree. Rosiglitazon (Avandia) i pioglitazon (Actos) sunt medicamente care scad rezistena la insulin n esutul adipos, muchii striai i ficat. Se indic n DZ de tip II n asociere cu metformin la diabeticii obezi sau cu o sulfoniluree la ceilali. Nu se asociaz cu insulina. Se administreaz oral. Inhibitorii aldoreductazei (tolrestat, epalrestat) mpiedic transformarea glucozei

n sorbitol, care n exces este responsabil de apariia complicaiilor diabetului:


nefropatie, neuropatie, retinopatie. Se indic pentru tratamentul neuropatiei diabetice. Repaglinid (Novonorm) stimuleaz eliberarea insulinei din pancreas. Se indic n DZ de tip II, cu glicemie controlat prin diet. Este contraindicat n diabetul de tip675 I, cetoacidoz, sarcin.

2.HORMONII TIROIDIENI I MEDICAIA ANTITIROIDIAN


a.HORMONII TIROIDIENI se folosesc n scop substitutiv n hipofuncie: hipotiroidia congenital (aplazie) cu urmri foarte grave - cretinism, nanism i

n care caz medicaia trebuie nceput precoce, dup natere pentru a asigura
dezvoltarea ulterioar; mixedem (hipofuncia la adult), hipotiroidia iatrogen (dup ablaie chirurgical prea radical sau dup radioterapie cu I131 n doz mare).

676

Hormonii tiroidieni sunt tiroxina (T4) i triiodotironina (T3). Acetia se formeaz n

glanda tiroid, circul n snge, iar la periferie se produce transformarea tiroxinei


n triiodotironin. Biosinteza hormonilor tiroidieni se produce sub influena stimulatoare a TSH.

Hormonii tiroidieni sunt indispensabili pentru cretere i dezvoltare somatic


i psihic, au aciune calorigen, cresc metabolismul bazal, cresc consumul de oxigen i producerea de cldur; acioneaz asupra metabolismului intermediar- glucidic (produc hiperglicemie prin creterea glicogenolizei), lipidic (scad nivelul colesterolului, accentueaz catabolismul lipidic), proteic (n doze mari cresc catabolismul, cresc cantitatea de metabolii azotai eliminai, realizndu-se un bilan azotat negativ). Au efecte cardiovasculare: tahicardie, aritmii, creterea debitului cardiac. Exercit i efecte central nervoase: creterea reflectivitii, creterea excitabilitii centrale (nervozitate, insomnie).
677

Liotironina (Tiroton) se folosete larg, efectul apare dup un timp de laten de 24 de ore, i dureaz 5-6 zile dup oprirea tratamentului. Tiroxina (Euthyrox) se absoarbe mai slab digestiv, efectul apare mai tardiv, se dezvolt maxim n 5 zile i dureaz 2-3 sptmni dup ncetarea tratamentului. Tiroida sub form de drajeuri conine pulbere din esut glandular uscat.

678

b.MEDICAIA ANTITIROIDIAN
tiroidieni. Exist dou grupe de derivai:

inhib

sinteza

hormonilor

metiltiouracilul

derivaii

de

metilmercaptoimidazol

(tiamazol

carbimazol).

Inhib

hormonogeneza

ncepnd cu etapa a doua (oxidarea iodurii). Prin inhibarea sintezei hormonilor tiroidieni este sczut efectul feed-back negativ al hormonilor tiroidieni, i astfel crete cantitatea de TSH n organism, avnd ca efect tumefierea glandei prin hiperplazia celulelor glandulare (efect guogen) i creterea vascularizaiei glandei. Exoftalmia poate s se accentueze n urma stimulrii de ctre hormonul tireotrop. Tioamidele se folosesc n boala Basedow (hiperfuncie imunopatogen), n tireotoxicoz, adenom tiroidian cu hiperfuncie. Se administreaz oral, se absorb bine digestiv. Ca efecte adverse produc acuze digestive, tulburri hematopoetice (produc leucopenie, agranulocitoz, anemie aplastic i de aceea se impune controlul hemogramei). Se pot asocia cu administrarea iodului.
679

c.PREPARATELE CU IOD

- iodul are efecte diferite asupra funciei

tiroidiene n funcie de doz i starea funcional a glandei: n cantiti mici, de 0,1-0,3 mg/zi se folosete ca medicament de substituie (1 comprimat are 1 mg de iodur de potasiu) n hipofuncia tiroidian cnd aportul de iod este deficitar, pentru refacerea hormonogenezei. Se poate preveni gua endemic (DET distrofia endemic tireopat) prin folosirea srii de buctrie iodate. n cantiti mai mari, de 6-10 mg pe zi are efect inhibitor asupra funciei glandei tiroide, scade secreia de hormoni tiroidieni, scade efectul hormonilor tiroidieni la nivelul

glandei, scade eliberarea hormonilor din gland.


Se administreaz soluia Lugol (5%I2, 10% KI n 100 ml ap) la nceput 3 picturi pe zi, crescnd zilnic cu cte o pictur pn la doza optim (10-150 mg/zi). Efectul inhibitor este temporar, este maxim dup 2-3 sptmni, apoi scade. Aceast medicaie se folosete pentru pregtirea preoperatorie.
680

3.MEDICAIA ANTIDIURETIC
Este folosit n tratamentul diabetului insipid.Vasopresina sau hormonul antidiuretic (ADH) este o nonapeptid secretat de neurohipofiz. Efectele vasopresinei se datoresc acionrii unor receptori specifici receptori V- aparinnd la 2 subtipuri: V1 i V2. Receptorii V1 se gsesc n musculatura vaselor, n intestin, n vezica biliar. Ei mediaz aciunea vasoconstrictoare prin activarea fosfolipazei C, cu stimularea consecutiv a sistemului mesager secund fosfatidilinozitol/calciu (se produce astfel vasoconstricie, stimularea peristaltismului intestinal, contracia vezicii biliare).

Receptorii V2 se gsesc la nivelul celulelor tubilor colectori din rinichi; activarea lor
determin stimularea adenilat ciclazei, cu mrirea consecutiv a disponibilului de AMPc din celul.Efectul este acela de cretere a permeabilitii pentru ap a tubilor colectori, cu favorizarea reabsorbiei apei din tubii colectori.Receptorii de tip V2 au o receptivitate mai mare pentru vasopresin dect cei de tip V1. Vasopresina administrat n doz mic are efect antidiuretic iar administrat n doz mare are efect vasopresor.
681

Pulberea de retrohipofiz se administreaz n prize nazale pentru tratamentul diabetului insipid.

Vasopresina se folosete obinuit n suspensie uleioas, injectat i.m. Se mai indic i ca


medicament hemostatic, deoarece este responsabil i de eliberarea factorilor procoagulani VIII i von Willebrand (deficitari la hemofilici).

Desmopresina (Adiuretin), un analog al vasopresinei, este actualmente considerat ca


medicament de elecie n tratamentul diabetului insipid central. Are efect antidiuretic selectiv, intens i de lung durat. Se instileaz nazal. Terlipresina (Remestyp) este un derivat sintetic al vasopresinei cu aciune

vasoconstrictoare, folosit ca hemostatic n sngerri din varice esofagiene, intraoperatorii sau postoperatorii. Felipresina este cel mai puternic vasoconstrictor local. Se folosete ca hemostatic local precum i n combinaie cu anestezicele locale.
682

Alte medicamente pot fi utile n cazuri selecionate de diabet insipid, acionnd la nivelul rinichiului, independent de vasopresin, dar n acelai sens cu aceasta, favoriznd aciunea renal a vasopresinei sau stimulnd secreia hormonului de ctre neurohipofiz. Hidroclorotiazida (Nefrix) determin concentrarea urinii, micornd reabsorbia srii din

segmentul cortical, al poriunii ascendente a ansei Henle, cu mpiedicarea consecutiv a


procesului de diluare a urinii. Este singurul medicament eficace n diabetul insipid nefrogen, cu excepia celui provocat de litiu deoarece i crete acestuia toxicitatea. Clorpropamida incomplet. (Diabinese), o sulfamid antidiabetic, stimuleaz secreia de

vasopresin i favorizeaz aciunea ei la nivel renal. Este util n diabetul insipid central

683

4.STEROIZII ANABOLIZANI
Steroizii anabolizani sunt compui obinui prin semisintez, care au aciune anabolizant accentuat i virilizant moderat. D.p.v. biochimic efectele se caracterizeaz prin creterea sintezei proteice din aminoacizi predominnd anabolismul (bilan azotat pozitiv); celulele fixeaz i cantiti mai mari de substane anorganice: K, Ca, P, Na.

684

Efectele n organism: amelioreaz starea general de nutriie a organismului n caexie, la bolnavii cronici, n convalescen; favorizeaz regenerarea esuturilor, vindecarea plgilor, dup arsuri, operaii mari, traumatisme; la nivelul diferitelor esuturi au efecte trofice: efect miotrofic-creterea masei musculare, efect

valorificat n distrofii musculare (sau ca substane de dopaj la sportivi).


Osteogeneza este stimulat, favorizeaz formarea calusului; ns la copii determin osificarea cartilagiilor epifizare cu oprirea creterii; stimuleaz

hematopoieza, fiind utilizate n anumite anemii (aplastice).


Efecte hormonale: determin o retroaciune negativ asupra hormonilor gonadotropi, efect valorificat n: cancerul mamar, tulburri de climacteriu. Se contraindic n graviditate deoarece determin efecte virilizante asupra ftului de sex feminin; n cancerul prostatic, deoarece stimuleaz dezvoltarea cancerului; precauie la administrarea la copii, deoarece determin oprirea creterii i pubertate precoce; la femei apar fenomene de virilizare, acnee, hirsutism, se impune precauie la administrarea la cntree deoarece produc schimbarea vocii; hepatotoxicitate (carcinom hepatic).
685

Metandienon (Naposim) se administreaz oral. Poate provoca: icter colestatic, uneori hepatoame. Se contraindic la hepatici. Derivai de nandrolon au aciune progestativ i antiestrogenic. Se administreaz i.m. sub form de esteri. Nandrolonul fenilpropionat

(Norbetalon) se administreaz 1 fiol odat pe sptmn. Nandrolonul


decanoat (Decanofort, Deca-Durabolin) este un preparat cu efect prelungit (pn la 3 sptmni).

686

5.MEDICAIA CONTRACIILOR UTERINE


I.OCITOCICELE I UTEROTONICELE
Ocitocicele sunt medicamente care stimuleaz musculatura neted uterin. Ele cresc predominant contraciile fazice, ritmice ale uterului, fiind utilizate ndeosebi pentru inducerea i susinerea travaliului. Uterotonicele sunt medicamente care cresc tonusul musculaturii uterine, fiind utilizate n special pentru prevenirea sau oprirea unor hemoragii.

687

A.OCITOCICELE
1.Oxitocina este un hormon neurohipofizar obinut azi prin sintez (Oxitocin
S, Syntocinon). Se administreaz parenteral pentru efect energic, injectabil sau

n perfuzie. Pentru efecte blnde se folosete sub form de spray bucal, nazal
sau comprimate sublinguale. Timpul de njumtire este de 4-5'. n doze mici stimuleaz contraciile ritmice, iar n doz mare are efect tonic. Celulele

mioepiteliale din glanda mamar sunt stimulate, fiind favorizat ejecia laptelui,
prin contracia acestor celule. Se indic n obstetric-ginecologie n perioada de dilatare, pentru declanarea contraciilor sau stimularea lor; n faza de expulzie a ftului pentru ritmicitate; n faza placentar (dup decolare) cnd apar hemoragii se administreaz n doz mare, n faza a IV-a (leuzie) se poate administra pentru grbirea involuiei uterului i favorizarea alptrii. n ginecologie se poate folosi dup chiuretaj. CI: n distocii de bazin, tulburri de prezentare a ftului- se pot produce rupturi uterine); n toxicoza gravidic cu hipertensiune arterial.
688

2.Prostaglandinele

aparinnd seriei E i F au aciune ocitocic. Ele

provoac contracii uterine fazice puternice pe tot parcursul sarcinii, n trimestrul I, dar mai ales n trimestrele II i III, avnd drept urmare avortul sau naterea. Prostaglandinele E2 i F2alfa sunt folosite ca ocitocice.Ele sunt indicate pentru provocarea avortului terapeutic, ndeosebi n trimestrul II de sarcin; de asemenea se pot indica pentru inducerea travaliului la termen, respectiv pot fi utile pentru tonifierea uterului i profilaxia metroragiilor post partum. Preparate: prostaglandina E2 (Dinoproston, Minprostin E2) i prostaglandina F-2alfa (Dinoprost, Enzoprost).

689

B.UTEROTONICELE

se folosesc n special ca hemostatice uterine n

hemoragii postpartum, postabortum, meno- i metroragii, precum i pentru favorizarea involuiei uterului postpartum. Cele mai importante sunt alcaloizii din ergot: ergometrina (Ergomet) n doz de 0,5 mg soluie injectabil, i.m. i metilergometrina n doz de 0,2 mg soluie injectabil, i.m.

Se pot folosi i n obstetric, dar numai n faza a doua (de expulzie) dup ieirea
umerilor copilului, fiind interzise n faza de dilatare. Pot provoca ruptura uterului, creterea presiunii arteriale, pot favoriza spasmele

vasculare.

690

II.TOCOLITICELE
Sunt medicamente care provoac relaxare uterin i mpiedic contraciile miometrului. Se folosesc pentru prevenirea naterilor premature, respectiv n caz de iminen de avort. Simpatomimeticele beta-stimulatoare sunt indicate ca tocolitice, datorit aciunii pe receptorii beta 2 adrenergici. Cele mai folosite sunt cele beta-2 stimulatoare selective, deoarece au un risc de reacii adverse cardiace, de tip beta 1 relativ

mic. n urgene se pot introduce n perfuzie intravenoas, iar pentru efect de


ntreinere oral, rectal, intramuscular sau inhalator. Reaciile adverse sunt tahicardie, palpitaii, tremor, anxietate. Reprezentani: salbutamol, fenoterol,

terbutalin, ritodrin.

691

Alte tocolitice - sulfatul de magneziu folosit n principal pentru combaterea convulsiilor din eclampsie, este un tocolitic eficace atunci cnd se administreaz n doze mari. Alcoolul etilic n concentraie de 10% n perfuzie intravenoas poate preveni naterea prematur. Se mai folosesc antiinflamatoarele nesteroidiene (acidul acetilsalicilic, indometacinul, ibuprofenul) care deprim motilitatea uterin ca urmare a inhibrii sintezei de prostaglandine utero-stimulante. Se indic pentru prevenirea naterii premature, dar i pentru calmarea simptomelor din dismenoree. Uneori se folosesc combinaii de medicamente central-deprimate (diazepam,

prometazin, clorpromazin) sub form de cockteiluri litice.

692

FARMACOLOGIE MEDICIN DENTAR


- CURS 12 -

AN UNIV. 2013-2014

MEDICAIA CITOSTATIC

Chimioterapicele anticanceroase, cunoscute i sub denumirea de ageni oncostatici,


medicamente antineoplazice, medicamente antitumorale, citotoxice, citostatice sunt substane capabile s blocheze proliferarea celular n procese proliferative maligne; efectul citotoxic nseamn omorrea celulei maligne. Principala aciune a acestor substane este cea antitumoral. ns, n organism pot interfera i procese fiziologice (cu oprirea acestora), ceea ce determin apariia efectelor secundare. Zona terapeutic a acestor medicamente este ngust.

Aciunea antitumoral, respectiv citotoxicitatea poate fi explicat prin: alterarea moleculelor de ADN preformate (precum i a proceselor de replicare, transcripie i traducere);

stabilizarea complexului topoizomeraz-ADN (cu inhibarea enzimei, mpiedicarea


interferarea biosintezei nucleotidelor precursoare i a acizilor nucleici; afectarea moleculelor de tubulin (cu mpiedicarea formrii fusului mitotic i blocarea

funciei ADN);

diviziunii celulare).

Efectul citotoxicelor depinde de faza ciclului celular n care substanele i produc aciunea: citotoxicele care i exercit aciunea pe tot parcursul ciclului celular se numesc independente de faz;

citotoxicele care afecteaz celulele ndeosebi ntr-o anumit faz a diviziunii celulare

sunt denumite dependente de faz. Astfel, substanele fazodependente au aciune mai intens n faza proliferativ i nu au aciune n starea 0 (stare n care susceptibilitatea celulelor este redus). Caracteristicile proliferative ale celulelor tumorale sunt importante pentru rspunsul la chimioterapice. Deoarece aciunea citotoxic a agenilor oncostatici este condiionat de

nmulirea celular, tumorile canceroase ca i alte esuturi cu proliferare intens sunt


ndeosebi sensibile; compartimentul cel mai vulnerabil cuprinde celulele proliferative clonogene, celulele difereniate nefiind practic afectate. Aceasta explic de ce eficacitatea este mai mare cnd masa tumoral este mic (i marea majoritate a celulelor prolifereaz

continuu) iar tumorile voluminoase (cu celule numeroase difereniate sau n afara ciclului)
sunt relativ rezistente. Astfel, n cazul tumorilor voluminoase, intervenia chirurgical sau iradierea ce micoreaz considerabil masa tumoral chimioterapiei. pot crete eficacitatea

Un alt factor important de care trebuie s se in seama n cursul tratamentului cu


chimioterapice este acela c proliferarea celular este asincron. Sincronizarea n practic se obine prin asociaii de chimioterapice cu mecanisme diferite de aciune relativ la ciclul celular i care prescrise ntr-o anumit secven pot potena efectul citotoxic. La nceputul tratamentului se urmrete inducerea remisiunii (prin omorrea unui numr ct mai mare de celule patologice), urmtoarea etap fiind consolidarea remisiunii (se poate obine chiar o remisiune de durat, n care se continu cu un tratament de ntreinere care cu ajutorul rezistenei imune, umoral sau celular, poate realiza vindecarea). Remisiunea obinut prin agenii oncostatici este un fenomen clinic, respectiv se obine atenuarea simptomelor clinice, i nu unul de biologie celular deoarece o singur celul clonogen malign este capabil s genereze boala canceroas.

La aciunea citotoxic a agenilor oncostatici sunt expuse nu numai celulele canceroase, ci i esuturile normale care prolifereaz rapid (mduva hematopoetic, sistemul limfatic, epiteliul digestiv, foliculii piloi, epiteliul germinativ al gonadelor, structurile embrionare), de aici rezultnd i o multitudine de efecte secundare, care se pot manifesta ca o boal a ntregului organismboala citostatic: mielosupresia cu leucopenie, trombocitopenie, anemie; de aceea, curele cu anticanceroase se fac intermitent cu doze mari o perioad de timp dup care este necesar o pauz ce permite procesul de refacere a unor celule normale i a aprrii imunologice; cderea prului (alopecia); inhibarea proliferrii mucoasei digestive (a stratului germinativ), cu apariia de ulceraii, stomatite, enterite; grea, vom; spermatogeneza i ovogeneza pot fi perturbate att cantitativ ct i prin producere de mutaii (malformaii). n graviditate au efect teratogen. Prin aciunea mutagen au efect cancerigen n anumite condiii; efecte metabolice: hiperuricemia, uricozuria, datorit omorrii masive a celulelor; efectul imunodepresiv poate fi att nedorit, cu scderea capacitii de aprare antitumoral (favoriznd astfel proliferarea celulelor maligne i metastazarea), cu apariia de infecii (n special virotice, dar i bacteriene, micotice sau parazitare) dar poate fi i dorit (alturi de corticosteroizi putnd fi utili pentru meninerea homogrefelor i a altor esuturi transplantate, precum i n unele boli autoimune).

Clasificarea citostaticelor:
Citostaticele se mpart n urmtoarele grupe: 1. Antimetabolii. 2. Substane alchilante.

3. Antibiotice anticanceroase.
4. Alcaloizi antimitotici. 5. Hormoni i antagoniti hormonali n tumorile hormonodependente. 6. Substane radioactive: izotopi ce acioneaz prin radiaii ionizante.

Aceast grup cuprinde substane ce interfereaz n special cu sinteza ADN, aciunea lor

ANTIMETABOLII

citotoxic se produce n faza S a ciclului celular (faz de sintez a ADN).Se mpart n 3


subgrupe: a. Antagoniti ai acidului folic: Metotrexatul (Antifolan) este un analog al acidului folic, cu afinitate mare pentru enzima

dihidrofolatreductaza pe care o inhib competitiv (astfel enzima nu mai poate reduce acidul
dihidrofolic n acid tetrahidrofolic, forma activ a vitaminei), consecutiv mpiedicnd i toate reaciile la care particip acidul folic (reacii de biosintez); foarte important este inhibarea sintezei de acid timidilic din acid uridilic (timidina fiind o baz pirimidinic specific ADN-

ului), ns sunt inhibate i sintezele de guanilat i adenilat.


Administrarea se face oral sau parenteral (injecii i.m., perfuzii i.v., i-arterial).Doza se exprim n mg/m2. Se indic n: leucemii acute (leucemii limfatice acute); coriocarcinom; alte tumori solide (cu diferite localizri: O.R.L. etc), n asociere cu alte citostatice; ca imunodepresiv la bolnavii cu transplant de mduv, n diferite boli autoimune. Efecte adverse: inhib hematopoeza; ulceraii digestive; hepatotoxic mai ales la administrarea oral. Toxicitatea acut a metotrexatului poate fi combtut prin leucovorin.

b. Analogi ai bazelor purinice, pirimidinice Acetia inhib sinteza nucleotizilor fiziologici, respectiv a acizilor nucleici prin ncorporarea n structura acizilor nucleici n locul bazelor naturale, producnd denaturarea informaiei genetice. Mercaptopurina (Purinethol) este o substan stabil, care se administreaz

oral.Acioneaz ca antimetabolit al adeninei, inhibnd formarea de adenilat, guanilat din


acidul inozitinic.Substana se transform n acid tioinozinic concurnd astfel cu compuii fiziologici.Se indic n: leucemii limfatice acute; coriocarcinom, ca medicaie de ntreinere; ca imunodepresor.

Azatioprina (Imuran) este un derivat al mercaptopurinei, folosit mai ales ca


imunodepresor. 5-Fluoruracil este un antimetabolit pirimidinic, ce se transform n organism n nucleotidul corespunztor. Are toxicitate mare. Se folosete ca adjuvant (n asocieri). Se

indic n cancere solide (gastric, colorectal, hepatic, de sn, ovarian, al vezicii urinare,
pancreatic, de col uterin). Este greu suportat. Citarabina (Citozin Arabinozid) este un analog al citidinei (nucleozidul citozinei, baz pirimidinic) ce are ca glucid arabinoz n loc de riboz.Se indic n leucemii mieloide

acute.

c. Compui asemntori antimetaboliilor Hidroxicarbamida sau hidroxiureea interfereaz cu transformarea ribonucleotizilor n dezoxiribonucleotizi i, consecutiv cu formarea de ADN.Indicaia principal este leucemia

granulocitar cronic.
L-Asparaginaza este o enzim care descompune L-asparagina n acid aspartic i amoniac.Consecutiv, unele celule neoplazice, ndeosebi limfoblatii leucemiei acute a copiilor, incapabile s sintetizeze L-asparagina, prezint fenomene toxice i mor datorit

deficitului acestui aminoacid constituent esenial al proteinelor.Indicaia major a


asparaginazei este leucemia acut limfoblastic a copiilor.

SUBSTANE ALCHILANTE
Agenii alchilani sunt compui care cuprind grupri alchil foarte reactive.Radicalii alchil se pot lega covalent de atomii de azot aparinnd bazelor purinice i pirimidinice. O

importan biologic deosebit o are fenomenul de bioalchilare a macromoleculelor de


ADN, cu formarea de puni intracatenare sau intercatenare, avnd drept consecin blocarea funciilor ADN-ului (replicarea, transcripia, traducerea). Aceste alchilri ale bazelor purinice sau pirimidinice pot determina lezarea acizilor

nucleici (rupturi, pierderi de baze), cu tulburarea mesajului genetic i apariia de mutaii.


Citotoxicitatea agenilor alchilani se exercit pe tot parcursul ciclului celular, fiind independent de faz. Efectul acestor ageni seamn cu cel al substanelor radiante, de aceea se mai numesc radiomimetice; pot provoca grea, vom, precum radiaiile.

a. Beta cloretilamine sau derivai de azotiperite Clormetina sau azotiperita este primul medicament citostatic sintetizat.Are efect toxic local puternic, distruge esuturile, de aceea se administreaz numai pe cale i.v.n organism se transform n ioni de etilen imoniu care se leag de ADN.Se folosete n boala Hodgkin, n asocieri. Efecte adverse: reacii acute de grea i vom;administrat incorect poate provoca tromboflebit iar injectat paravenos determin o inflamaie local sever;iritant pentru esuturi; hipotensiune arterial. Melfalan (Levofalan) este o azotiperit cu un substituent fenilalaninic la atomul de azot.Este un derivat stabil ce se administreaz obinuit oral (ns se poate administra i i.v.), avnd o toxicitate mai mic.Se utilizeaz larg terapeutic n mielomul multiplu, sarcoame. Clorambucil (Leukeran) este o azotiperit cu un substituent acid fenilbutiric la atomul de azot.Este stabil, mai puin toxic ceea ce l face avantajos n folosirea pe cale oral, n condiii cronice.Indicaiile majore sunt: leucemia limfatic cronic, boala Hodgkin i limfoamele nehodgkiniene. Ciclofosfamida este agentul alchilant cel mai folosit terapeutic, administrndu-se unic sau n asociaii polichimioterapice. Este un pro-drug ce se transform n organism sub aciunea sistemului citocrom P450 n forma sa activ. Se poate administra oral sau parenteral.Pe lng efectele secundare de grea, vom, toxicitate mieloid are i un efect secundar caracteristic i anume cistita hemoragic (datorit aciunii iritante a unor metabolii ce se elimin urinar-ex.acroleina). Indicaiile principale sunt limfoamele nehodgkiniene i boala Hodgkin, mielomul multiplu, carcinoame (pulmonar microcelular, de col uterin, mamar), tumori solide, etc. Se poate folosi i ca imunosupresiv.

b. Etilenimine Thio-Tepa (Girostan) se administreaz injectabil (i.v. sau intracavitar - n pleur, pericard, peritoneu). Este folosit n cancerul de ovar, de vezic, de sn i boala Hodgkin.Are toxicitate medular mare (deprim puternic hematopoieza). c. Sulfonoxizi Busulfan (Citosulfan) este un compus stabil ce se administreaz oral. Este de elecie n leucemia granulocitar cronic. ns poate determina o mielosupresie prelungit ce poate fi cauz de pancitopenie, de aceea se administreaz n cure. d. Derivai de nitrozouree Lomustin (Nipalkin) sau CCNU este un compus alchilant cu liposolubilitate marcat.Se indic ndeosebi pentru tratamentul tumorilor cerebrale.Este puternic mielotoxic.Se administreaz oral. Streptozocina este un antibiotic cu mecanism de aciune asemntor nitrozoureelor, ns are o oarecare selectivitate pe celulele normale i tumorale de la nivelul insulelor Langerhans.Se indic n tratamentul insulinoamelor. e. Derivai triazenici Dacarbazina se indic n tratamentul tumorilor solide: sarcoame, melanom malign. Procarbazina (Natulan), derivat de hidrazin asemntor se indic n boala Hodgkin, mai ales n scheme polichimioterapeutice. f. Compuii de platin.Cisplatin se poate folosi ca medicaie unic sau n combinaii n tumori solide (ovar, testicul, vezic urinar, ORL).

Sunt compui naturali, cu afinitate pentru ADN, realiznd fie: intercalri ntre spiralele de ADN

ANTIBIOTICE ANTICANCEROASE

complexe cu ADN, modificnd structura ADN preformat, devenind astfel imposibil

reduplicarea i transcripia. a. Antraciclinele sunt cele mai importante antibiotice anticanceroase, au culoare roie. Daunorubicina este relativ toxic. Doxorubicina (Adriamycin, Adriblastin), cu toxicitate mare, se folosete larg. Epirubicina (Farmorubicina) se folosete injectabil (i.v., perfuzii). Se leag de ADN, iar n organism formeaz radicali liberi cu efect citotoxic. Se folosete n hemoblastoze, leucemii, tumori solide ca agent unic sau n asocieri. Efecte adverse: deprim hematopoeza (de aceea doza maxim tolerat este limitat), cardiotoxic (efect advers caracteristic); dac doza ajunge la un anumit nivel apar aritmii, scderea contractilitii i insuficien cardiac ireversibil (datorit radicalilor liberi formai). b. Bleomicina se leag de ADN prin intercalare; acioneaz n faza G2 a ciclului celular.Are aciune asupra celulelor din stratul spinocelular al epiteliilor.Se indic n cancere cutanate, de ci urinare (datorit aciunii pe celulele scuamoase).Nu determin scderea hematopoiezei. Principalul efect secundar este fibroza pulmonar.

c.Actinomicine Dactinomicina este toxic i folosit rar. Se indic n cancere testiculare (seminom), unde poate avea rezultate bune. d. Inhibitorii topoizomerazelor nu sunt antibiotice anticanceroase, ns au fost introdui aici deoarece au aciune asemntoare cu antibioticele; citotoxicitatea lor se datoreaz inhibrii fie topoizomerazei II (Etopozida,Tenipozida),fie topoizomerazei I (Irinotecanul, Topotecanul). Etopozida acioneaz citotoxic datorit inhibrii topoizomerazei II.Poate fi util n cancerul pulmonar cu celule mici dar i n cancerul testicular, de sn, boala Hodgkin, hemoblastoze. Tenipozida dei acioneaz prin acelai mecanism de aciune ca etopozida are spectrul activitii antitumorale diferit. Se indic n limfoamele maligne, tumorile cerebrale maligne, cancerul de vezic urinar.

ALCALOIZI ANTIMITOTICI
Sunt o grup de chimioterapice anticanceroase care i datoresc efectul fixrii de tubulin, blocnd formarea fusului mitotic i, astfel, mitoza este blocat n metafaz.n

afara efectului citotoxic determin i sincronizarea ciclului celular favoriznd astfel


creterea sensibilitii fa de chimioterapicele care acioneaz dependent de ciclu. a. Colchicina datorit toxicitii nu se mai folosete. b. Alcaloizii din Vinca rosea Vincristin se indic n leucemii limfatice acute, boala Hodgkin, limfoame nehodgkiniene, tumori solide (n asociere).Este mai puin toxic pentru mduva hematopoietic dect vinblastina, principalul efect advers fiind neurotoxicitatea. Vinblastin se indic mai ales n boala Hodgkin, limfoame nehodgkiniene.Produce deprimarea mduvei hematopoietice, leucopenia fiind principalul factor limitant al posologiei.

HORMONI I ANTAGONITI HORMONALI


Sunt utili n tumori hormonodependente, avnd aciune selectiv asupra acestora, fr afectarea hematopoiezei. a.Glucocorticoizii (Prednison) datorit citotoxicitii elective fa de limfocite se pot utiliza n diferite cancere limfatice.Astfel, prednisonul se poate folosi n: leucemia acut limfoblastic,

leucemia limfatic cronic.


b. Estrogenii (mai ales cei de sintez) sunt utili n cancerul de prostat avansat; datorit efectului antagonist blocheaz tumora primitiv i metastazarea. Se pot folosi astfel: Dietilstilbestrol (Distilben), Clanisen (care se depune n esutul adipos i rmne n

organism timp ndelungat.


Fosfestrolul (Honvan) este indicat n tratamentul cancerului de prostat. c. Antiestrogenii se indic n cancerul mamar ce conine receptori de estrogeni ce stimuleaz proliferarea (n special sunt eficace n perioada post-menopauz cnd 75% din

tumori conin receptori estrogenici).Tamoxifen se fixeaz de receptorii pentru estrogeni din


citosol pe care i blocheaz.Se administreaz oral.

Aminoglutetimida are o eficacitate asemntoare tamoxifenului n cancerul mamar


metastatic la femeie n post-menopauz, mai ales n caz de metstaze osoase. Efectul se datorete inhibrii specifice a aromatazei, enzima ce catalizeaz sinteza estrogenilor la nivelul unor esuturi periferice (mai ales esutul adipos). Aminoglutetimida scade i sinteza de corticosteroizi, de aceea tratamentul trebuie completat i cu cortizonice. d. Androgenii n doze mari pot fi utili n cancerul mamar la femei, cu metastaze. e. Antiandrogenii (Cyproteron i Flutamid) sunt indicai pentru tratamentul cancerului de prostat metastatic. f. Progestativele (Hidroxiprogesteron, Medroxiprogesteron) n doze mari pot fi eficace n cancerul endometrial avansat. g. Analogi agoniti ai gonadorelinei (hormonul de eliberare a gonadotropinelor) unii

obinui prin sintez de felul leuprorelinei i goserelinei au poten i durat a


efectului mai mare dect hormonul natural. Ei inhib secreia de gonadotropin hipofizar i determin supresia steroidogenezei testiculare. Se utilizeaz n cancerul de prostat metastatic.Efectul e reversibil dup ncetarea administrrii.

IZOTOPII RADIOACTIVI

I131 are o perioad de njumtire de 8 zile, administrat oral n doze foarte mici se

acumuleaz n tiroid unde emite radiaii beta i gama. Radiaiile beta, puin penetrabile
realizeaz iradierea local util n hipertiroidie i unele forme de cancer tiroidian. Se administreaz oral, n doz unic sub form de iodur de potasiu. Utilizarea radioiodului implic riscuri, incidena hipofunciei fiind de cca 30%.

P32 se utilizeaz sistemic, ca fosfat.Se depune n oase.Iradiaz esutul osos i mduva


hematopoietic, fiind util n mieloame, policitemie (poliglobulie), sarcoame.