7. Glucogénesis, glucolisis y gluconeogénesis en el feto y en el neonato.

Mónica Alexandra Gutiérrez Ortigoza

7.1. Metabolismo de los carbohidratos en el feto.

La glucosa, el lactato y los aminoácidos son los principales substratos para

el metabolismo y el crecimiento fetal. La glucosa de la circulación materna se
transfiere al feto por difusión facilitada a través de la placenta, la
concentración de glucosa en el feto es aproximadamente dos terceras partes de la
concentración plasmática de glucosa en la madre.
Las enzimas gluconeogénicas están presentes en el feto aproximadamente desde
la décima semana de gestación. La producción neta de glucosa en el feto ha sido
detectada en corderos durante estrés crónico (hipoglicemia materna crónica) y se
ha observado en esos casos que la glucosa es producida por gluconeogénesis o
glucogenolisis.
La glucosa utilizada por el feto está disponible para el metabolismo oxidativo
fetal y es una fuente de carbono para almacenar glucógeno y para la síntesis de
otros compuestos orgánicos. Bajo condiciones normales, del 60% al 70% de la
glucosa utilizada por el feto es oxidada a dióxido de carbono.
Varios factores regulan el metabolismo de glucosa fetal. La glucosa umbilical
tomada es afectada por el gradiente de concentración de glucosa materna/fetal y
puede alterarse cuando el flujo sanguíneo del útero se reduce severamente. La
concentración de insulina materna y fetal, no parecen regular el consumo de
glucosa placentaria y la transferencia de glucosa placenta-feto. Algunos estudios
sugieren que el metabolismo de la glucosa placentaria es controlado por cambios en
la concentración de glucosa fetal.
La insulina está presente en el páncreas del feto humano desde la octava
semana de gestación, como la insulina no atraviesa la placenta, el incremento de
los niveles de insulina en el último trimestre de gestación puede reflejar un
incremento de la liberación pancreática fetal. Las concentraciones de insulina
fetal afectan el metabolismo de la glucosa fetal pero es probablemente más
importante como factor de crecimiento. El páncreas fetal parece ser menos
sensible a los cambios de concentración de glucosa que el páncreas de adulto. La
secreción de insulina se aumenta por la hiperglicemia fetal aguda, este efecto se
intensifica sí se incrementa concomitantemente la transferencia de aminoácidos al
feto. Un incremento agudo en la concentración de insulina incrementa la
utilización de glucosa fetal y la rata de oxidación de glucosa sin incrementar el
consumo total de oxigeno fetal. Esto implica que la rata de oxidación de otros
substratos como aminoácidos se ve reducida haciendo más disponible substratos para
el metabolismo no oxidativo. El incremento de la disponibilidad de substratos
promueve la formación de tejidos y el crecimiento.
El glucagón está presente desde el comienzo del segundo trimestre, aunque en
un feto normal y con concentraciones de glucosa materna normales no parece tener
una función reguladora significativa. Por ejemplo Devaskar y colaboradores
reportaron que la utilización de glucosa fetal no se altera por cambios agudos en
la concentración de glucagón fetal. La hipoglicemia aguda no induce la secreción
de glucagón, aunque el incremento de la concentración de glucagón fetal se mide en
respuesta a hipoglicemia fetal crónica después de ayuno materno. Uno de los
mecanismos responsables de la producción de glucosa fetal, son las concentraciones
elevadas de glucagón que inducen la síntesis de enzimas gluconeogénicas,
respondiendo a la hipoglicemia crónica.
El glucógeno es principal forma de almacenamiento de carbohidratos en el
feto. La síntesis de glucógeno empieza al comienzo de la novena semana de
gestación en el embrión humano, la mayor cantidad de glucógeno se acumula durante
último 30% de la gestación, en varias especies se observa este patrón. Los
niveles de glucógeno en pulmón y músculo cardiaco declinan suavemente cuando el
feto ser acerca al termino. La disminución del almacenamiento pulmonar puede
reflejar el requerimiento de energía en procesos de desarrollo tales como la
síntesis de surfactante. El almacenamiento de glucógeno cardiaco puede servir como
fuente de energía durante periodos de estrés, por ejemplo la sobrevivencia después
de asfixia puede relacionarse con el contenido de glucógeno cardiaco.
Los contenidos de glucógeno hepático y muscular alcanzan al final de la
gestación de 3 a 5 veces los niveles de un adulto y forman un importante pool de
almacenamiento de energía para el feto y para el recién nacido. La alta relación
insulina/glucagón presente en el feto estimula preferencialmente la síntesis de
glucógeno y suprime la glucogenolisis por medio de un sistema regulador
multienzimático. La síntesis de glucógeno hepático se controla por los niveles de
las formas activas de las enzimas:

Glucógeno sintetasa
Glucógeno fosforilasa
El cortisol y la glucosa también activan la glucógeno sintetasa e inactivan la
glucógeno fosforilasa. Un incremento de los niveles de cortisol fetal y una
adecuada concentración de insulina parecen ser necesarias para inducir el
incremento de la relación de síntesis de glucógeno durante el último trimestre de
la gestación. La hipoglicemia por sí sola no cambia la cantidad de sintetasa
activa presente, altas concentraciones de glucagón o catecolaminas estimulan la
fosforilación de las enzimas, resultando en la inactivación de la sintetasa, la
activación de la fosforilasa y la subsecuente glucogenolisis. Así cuando el feto
está estresado, por ejemplo, durante la hipoxia o hipoglicemia crónica la
glucogenolisis puede ser estimulada y la glucogenesis inhibida.

7.2. Cambios en el metabolismo de carbohidratos después del nacimiento.

La glucolisis y gluconeogénesis en la etapa perinatal puede abordarse desde
parámetros diferentes:

Cambios hormonales y enzimáticos

Flujos metabólicos
Regulación de la expresión génica
Patologías asociadas
En el momento del nacimiento, se interrumpe el suministro de glucosa por la
placenta y la glucosa sanguínea cae, como respuesta a esto se presentan varios
cambios hormonales y metabólicos para mantener la homeostasis de la glucosa. El
glucagón comienza a aumentar, con un pico máximo en las dos primeras horas de vida
y por ende cambia la relación insulina/glucagón.
Alta insulina/glucagón Aumenta glucagón

Aumenta catecolamina

Baja insulina/glucagón

Parto

El aumento de glucagón y catecolaminas altera la relación de las dos formas

activas de glucógeno sintetasa y glucógeno fosforilasa, estimulando la
glucogenolisis hepática. El cambio de la relación insulina glucagón induce
síntesis y activación de enzimas gluconeogénicas.
CAMBIOS ENZIMÁTICOS GLUCOLISIS

ENZIMAS GLUCOLITICAS: En el hígado hay cuatro enzimas que catalizan la

fosforilación de hexosas.

GLUCOCINASA
HEXOCINASA
FRUCTOCINASA
GALACTOCINASA
Estudios realizados han demostrado que las enzimas mencionadas presentan
cambios significativos durante el periodo neonatal y tienen un papel importante en
el control de las vías metabólicas que utilizan hexosas.

Hexocinasa.
La actividad en el hígado fetal es 500% más elevada que en adultos. La
actividad va disminuyendo durante los últimos cinco días de gestación, llegando a
los valores del adulto aproximadamente a los 21 días después del nacimiento, lo
anterior coincide con la aparición de actividad de la glucocinasa.

En el hígado fetal hay dos tipos de hexocinasa:

Tipo I: Está en el hígado en las células hematopoyéticas durante el desarrollo.

Tipo III: Está enzima es inhibida por glucosa 6 fosfato y glucosa.
En la glucolisis fetal, la hexocinasa juega un papel importante en la
regulación ya que ausencia de glucocinasa y fructocinasa controla la acumulación
de glucógeno en hígado fetal.

Fructocinasa.
Esta ausente en hígado fetal de rata, conejo y cobayo, desarrollándose solo
después del nacimiento aproximadamente entre los días 7 y 10.

Galactocinasa.
La actividad de esta enzima se aumenta después del nacimiento. El hígado
neonatal tiene mayor capacidad para utilizar y oxidar galactosa que el hígado
fetal y el hígado del adulto. A sí mismo el hígado neonatal metaboliza galactosa
mas rápidamente que glucosa. Se han realizado estudios en varios sistemas
animales para comprobar la existencia de dos isoenzimas: Neonatal
Adulta
Pero los resultados muestran que no hay variaciones electroforéticas entre las
dos.

Glucocinasa.
No hay actividad de glucocinasa en hígado fetal, su actividad aparece sólo
después del nacimiento, mientras los niveles de galactocinasa tienen su pico
máximo después del nacimiento, los niveles de glucocinasa neonatal son bajos y en
la etapa del destete alcanzan su pico, coincidiendo con la ingestión de una dieta
sólida rica en glúcidos.
Se ha demostrado que en neonatos alimentados con dietas ricas en carbohidratos
se induce rápidamente glucocinasa postnatal.
Se pensó que la galactosa podría actuar como inhibidor de la expresión de
glucocinasa, durante la lactancia, pero estudios realizados en neonatos
alimentados con niveles de galactosa tres veces superior a la de la dieta normal
no se observo dicho efecto inhibidor.
La insulina se necesita para la inducción de la enzima. En la lactancia las
concentraciones plasmáticas de insulina son bajas y las de glucagón son altas.
Cuando se induce la actividad de glucocinasa por glucosa o por dietas ricas en
carbohidratos, hay aumento en la concentración de insulina, disminuyendo el cAMP.
Se ha podido establecer que para inducir la actividad de la glucocinasa se
necesita tanto la insulina como la glucosa. En estudios realizados en hepatocitos
neonatales se analizó la regulación hormonal de la activación de la glucocinasa y
se logró demostrar que cada uno por separado no inducía la actividad de la enzima.
Para que se active, el efecto de la glucosa debe ser anterior al de la insulina.
Cuando se coloco insulina previa a la glucosa no se logró activar óptimamente la
enzima.
Existen otras enzimas involucradas en el metabolismo de la glucosa, como la
fosfofructocinasa y la piruvato cinasa. Estas dos tiene un patrón de activación
muy similar al de la hexocinasa, ya que disminuyen vertiginosamente cinco días
antes del nacimiento y durante la lactancia sus actividades decrecen hasta
alcanzar los niveles del adulto en el destete.

Fosfofructocinasa.
La enzima fetal parece ser la misma del adulto. Es fosforilable a través de
glucagón.

Piruvato cinasa.
Existen dos isoenzimas en el hígado fetal.

Tipo M. Forma mayoritaria en hígado fetal. No es regulable por fosforilacíon, ni

control alostérico. Disminuye en la lactancia.
Tipo L. Forma mayoritaria del adulto, se regula por fosforilación y control
alostérico. Aumenta en la lactancia hasta alcanzar los niveles normales del
adulto.
Otras enzimas de la glucolisis como: fosfoglucosa isomerasa, gliceraldehido
deshidrogenasa y triosafosfato isomerasa, aumentan en el momento del nacimiento,
disminuyendo en la lactancia.

Lactato deshidrogenasa.
La actividad es menor en higado fetal que en adulto. Durante la lactancia la
enzima experimenta su mayor actividad, alcanzando niveles normales con el destete
del individuo.
Esta enzima cataliza reversiblemente la conversión de lactato a piruvato y se
encuentra distribuida en todos los órganos del cuerpo. Las isoenzimas de la LDH
están compuestas por dos subunidades: H y M.
Cada isoenzima tiene cuatro subunidades en diferentes combinaciones:

LDH1 HHHH
LDH2 HHHM
LDH3 HHMM
LDH4 HMMM
LDH5 MMMM
En el adulto la principal isoenzima en higado es la LDH5, mientras en higado
fetal la forma mayoritaria es la LDH4, manteniéndose así hasta el destete, cuando
se produce la inversión en la proporción de estas dos isoenzimas.
El higado fetal sufre cambios en la oxigenación durante la ultima fase de
desarrollo fetal, hay una perfecta correlación entre el aumento de LDH4 y mayor
disponibilidad de oxigeno, así como entre la disminución de LDH5 y menor
disponibilidad de oxigeno. Lo que demuestra que hay cambios en la proporción
relativa de isoenzimas dentro de un mismo tejido en función de disponibilidad de
oxigeno. La síntesis de unidades H es dependiente de oxigeno.
CAMBIOS FLUJO GLUCOLITICO Los hepatocitos tienen baja capacidad respiratoria y
está aumenta gradualmente durante el desarrollo neonatal hasta alcanzar los
niveles del adulto. La baja capacidad respiratoria se debe al bajo numero de
mitocondrias por célula hepática y a las menores actividades oxidativas del ciclo
de Krebs, cadena transportadora de electrones y fosforilación oxidativa en el
feto. La glucolisis anaerobia disminuye en el hígado a medida que madura el feto
y la máxima inhibición se da entre las 8 a 24 primeras horas e vida. El descenso
de la vía anaerobia esta relacionado con la disminución de hexocinasa,
fosfofructocinasa y piruvato cinasa: Este hecho también esta asociado con la
aparición de la actividad de glucosa 6 fosfatasa en el hígado después del
nacimiento y con el desarrollo del metabolismo oxidativo en mitocondria.
La fructosa 2-6 difosfato estimula la fosfructocinasa-1 (PFK-1) e inhibe la
fructosa difosfatasa (FDAasa). Las concentraciones de fructosa–6 difosfato en el
feto y en el neonato son menores a las del adulto. Durante la etapa fetal son
mayores que durante la lactancia.
 En el período fetal, el flujo glucolítico esta aumentado, las concentraciones
de fructosa 2-6 difosfato son bajas y la actividad de fosfofructocinasa-2 (FPK-2)
está aumentada en relación con el adulto. La explicación a este contradictorio
resultado es que durante la vida fetal, al final de la gestación, hay anoxia
parcial en el hígado fetal y estimula el flujo glucolítico donde la fructosa 2-6
difosfato no juega un papel importante en la vía glucolítica.
El flujo glucolítico en hepáticos de rata de 20 días de vida intrauterina, no
se afecta por el cambio de anaerobiosis a aerobiosis. Este es independiente de
oxigeno, aunque sí se observa un cambio en la relación ATP/AMP, aumentado el
primero y disminuyendo el segundo. La disminución de la relación en anaerobiosis
podría ser el resultado del aumento de la actividad de fosfofructocinasa y se da
aumento del flujo glucolítico. Pero no se observa cambios en el flujo
glucolítico, lo que descarta la posibilidad de que la fosfofructocinasa y la
piruvato cinasa regulen la glucolisis fetal.

7.3. Interrelaciones madre-feto.

La principal forma de obtención de energía de los tejidos fetales es la

glucolisis. El resultado del aumento de glucolisis es la una alta producción de
lactato El 90% tiene como producto final el lactato y sólo el 10% da origen a
acetil-CoA. El aumento de la disponibilidad de lactato como sustrato
gluconeogénico se acompaña por aumento en la capacidad gluconeogénica de la rata
gestante, la cual es casi el doble de la encontrada en ratas vírgenes. El último
día de la gestación la actividad de fosfoenolpiruvato carboxilasa, de
fructosadifosfatasa y LDH son mayores que las encontradas en ratas vírgenes.
Durante el último periodo de gestación se produce el ciclo de cori entre la
masa fetal y el higado de la gestante. La aparición del ciclo está mediada por:

Disponibilidad de lactato en los tejidos fetales y en la placenta.

Hipoglicemia originada en la última fase d la gestación, causada por la demanda de
glucosa para el crecimiento fetal.
La disminución de insulina y que permite la inducción hepática de
fosfoenolpiruvato carboxicinasa.

7.4. Homeostasis de la glucosa.

Las dos reservas energéticas acumuladas por los fetos son el glucógeno y los
triglicéridos.
El glucógeno se acumula en el higado y en músculo. El glucógeno hepático
suministra glucosa a los tejidos neonatales, por que tiene glucosa 6 fosfatasa.
El músculo no tiene esa enzima y únicamente a porta lactato para su utilización.
Las reservas de triglicéridos varían dependiendo de las especies, los recién
nacidos tiene poca reserva de grasa.

El cambio de vida intrauterina a extrauterina se divide en dos etapas:

Prelactancia: Desde la interrupción del aporte de nutrientes por la placenta hasta

la lactancia. Duran aproximadamente las seis primeras horas de vida y la fuente
fundamental de energía son los precursores no lipídicos. La etapa de Prelactancia
se puede dividir en otras dos etapas:

Las dos primeras horas de vida: utilización de glucosa circulante, inducción de

hipoglicemia, movilización de glucógeno muscular.
Entre la segunda y la sexta hora de vida: Inducción de glucogenolisis hepática y
de glucogenesis, para restablecer la glicemia normal a las tres horas de vida.
Lactancia: Lactancia del neonato hasta el destete, prevalece la alimentación
grasa. Al cesar el suministro de sustratos por la circulación materna, la
glucosa circulante del neonato cae y se produce una hipoglicemia postnatal.
 La inducción de glucogenolisis hepática y gluconeogénesis no se instaura
inmendiatamente despues del nacimiento. La inducción del proceso glucogenolítico
en higado se retasa de una a dos horas, el proceso gluconeogénico se encuentra
limitado por ausencia de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, comienza a
desarrollarse, pero no contribuye a la producción de glucosa hasta la tercera hora
de vida.
En las dos primeras horas de vida las concentraciones plasmáticas de lactato
presentan un dramático descenso, por estar siendo metabolizado. Durante las
primeras horas de vida el destino metabólico del lactato es la oxidación por el
ciclo de Krebs y no la vía gluconeogénica.
El lactato se oxida por el cerebro fetal y neonatal, debido a la hipoglicemia.
La homeostasis del recién nacido esta dada por:
La utilización de lactato como sustrato alternativo a la glucosa durante las
primeras horas de vida.
La movilización de la reserva de glucógeno muscular como fuente de lactato para
utilizarlo en los tejidos neonatales.
Despues de transcurridas las dos primeras horas de vida, se restablece la
glicemia normal en el recién nacido, gracias a la inducción de glucogenolisis
hepática.
CAMBIOS GLUCONEOGENESIS NEONATAL

7.5. Cambios enzimaticos y hormonales.

La alta capacidad gluconeogénica del higado neonatal se debe en las
actividades de las enzimas importantes de esta vía durante el desarrollo neonatal
de la rata. La piruvato carboxilasa, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, la
fructosa bifosfatasa y la glucosa 6 fosfatasa son superiores o similares a las del
adulto en ayuno.
La acción hormonal juega un papel decisivo en la inducción de estas hormonas
despues del parto. La administración de insulina al nacimiento inhibe el
desarrollo de glucosa 6 fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxicinasa. Cuando se
administra glucagón dentro del útero aumenta la actividad de estas dos enzimas.
La actividad de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa despues del parto se debe a
la inducción de la síntesis de la enzima. El mRNA que codifica para esta enzima
aparece por primera vez en el higado neonatal.
Las hormonas que estas implicadas en la inducción postnatal de
fosfoenolpiruvato carboxicinasa en el nacimiento son: glucagón, epinefrina,
glucocorticoides e insulina. Despues del nacimiento se presenta aumento de las
concentraciones plasmáticas de catecolaminas y glucagón y hay disminución de
insulina, lo anterior induce la síntesis de fosfoenolpiruvato carboxicinasa.

7.6. Sustratos gluconeogenicos.

Estudios realizados con lactato radioactivo mostraban que la incorporación de

lactato a glucosa es superior en los primeros días de vida a la del adulto.
El lactato es el principal sustrato gluconeogénico durante el primer día de
vida. La fuente de lactato para la gluconeogénesis es el glucógeno extrahepático.
La gluconeogénesis neonatal a partir de lactato es superior que la de los adultos.
La gluconeogénesis a partir de aminoácidos no se aumenta, ya que el metabolismo de
los aminoácidos se dirige preferencialmente hacia la síntesis de proteínas.
En personas adultas la alanina es el aminoácido gluconeogénico, por su
conversión en piruvato abriendo la vía gluconeogénica, este aminoácido es el
mayoritario en el pool libre de aminoácidos de la leche.
Otro sustrato gluconeogénico es el glicerol, su utilización gluconeogénica se
da gracias a la glicerol cinasa que esta presente durante la lactancia. La
ingestión de glicerol aumenta la concentración plasmática de glucosa en neonatos.
Las concentraciones plásticas de glicerol en la etapa neonatal están por encima
del valor adulto y las actividades de las enzimas gluconeogénicas en higado y
riñón están también aumentadas en ese periodo, por ello el glicerol es un potente
sustrato gluconeogénico.

7.7. Desordenes en el metabolismo de carbohidratos.

La mayoría de los desordenes neonatales del metabolismo de los carbohidratos

son el resultado del daño en la homeostasis de la glucosa. La homeostasis normal
depende de un balance entre la glucosa hepática y la utilización de glucosa
periférica.

Hay circunstancias en las que se aumenta la utilización de glucosa periférica:

Hipoxia: Metabolismo anaerobio es menos eficiente que el aeróbico.

Hiperinsulinemia: Aumenta la incorporación de glucosa por tejidos insulino-
sensibles.
Estrés por frío: Aumenta la rata metabólica.

HIPOGLICEMIA
La hipoglicemia neonatal se define como concentraciones de glucosa sanguínea
en las primeras 72 horas de vida por debajo de 35 mg/dl en niños a termino y menor
de 25mg/dl en niños prematuros.
Los neonatos prematuros durante la etapa de prelactancia presentan
hipoglicemias severas y prolongadas, por lo que esto constituye un factor de
morbilidad perinatal que esta asociado a disfunciones neurológicas. Los recién
nacidos prematuros son neonatos de alto riesgo y se debe corregir terapéuticamente
la hipoglicemia postnatal.
Las causas de hipoglicemia postnatal en prematuros son:

Hay menores reservas de glucógeno en higado.

Mayores velocidades de utilización de glucosa circulante.
Menores velocidades de producción de glucosa.
La menor capacidad gluconeogénica en prematuros se debe a menor actividad
postnatal de fosfoenolpiruvato carboxicinasa.
La mayoría de los infantes son asintomáticos. Cuando hay signos de
hipoglicemia estos no son muy específicos y son extremadamente variables. Los
hallazgos generalmente encontrados son: llanto anormal, hipotermia, convulsiones,
hipotonia, irritabilidad, letárgia. Las alteraciones cardio-respiratorias
incluyen: cianosis, taquipnea, apnea.
La administración de glucagón en el momento del nacimiento evita que se de la
hipoglicemia en recién nacidos prematuros. En neonatos prematuros la
normoglicemia conseguida mediante glucagón, se logra por gran estimulación del
proceso gluconeogénico, como resultado de una mayor inducción de la
fosfoenolpiruvato carboxicinasa. El tratamiento con glucagón evita el riesgo de
producir una hiperglicemia al tratar la hipoglicemia neonatal con infusión de
glucosa. Para prevenir la hipoglicemia no se debe hacer terapia con
corticosteroides porque se produce un aumento en el catabolismo proteico.

HIPERGLICEMIA
El criterio para diagnosticar hiperglicemia neonatal es la presencia de
concentraciones de glucosa sanguínea por encima de 125 mg/dl. Es usualmente
asintomática y se diagnostica por concentraciones elevadas de glucosa en sangre y
presencia de glucosuria. Varios factores pueden contribuir al desarrollo de
intolerancia a la glucosa en los infantes, como bajos niveles de glucocinasa,
elevación de catecolaminas y glucocorticoides por enfermedad pulmonar o infección.
La mayoría de los desordenes del metabolismo de los carbohidratos con altos
niveles de glucosa son resultado de errores innatos del metabolismo entre los
cuales están: intolerancia a la fructosa y galactosemia entre otros.

REFERENCIAS
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