Modul Farmacoterapie II Specialitate Farmacie clinica Coordonator curs: SL Dr Veronica Bild

ANALGEZICE ANTIPIRETICE (si AINS)

Baze fiziopatologice si farmacologice

Fiziopatologia termoreglarii Homeostazia termica Este rezultanta echilibrului dintre procesele de: termogeneza (producere de caldura) 3000 cal/24 h la adult termoliza (pierdere de caldura) 3000 cal/24 h la adult Reglarea temperaturii corpului are la baza un act reflex ce implica: receptorii termici cutanati (Ruffini pentru cald, Krause petru rece) cai nervoas e aferente centrii termoreglatori cai nervoase eferente mecanisme efectoare (met abolism energetic tisular, transpiratie, tahipnee; reglarea diametrului vascular cutanat, radiatie, convectie, conductie) Centrii termoreglatori controleaza: termogeneza (centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior) termoliza (centru l simpatic din hipotalamusul anterior) Tulburarile termoreglarii hipotermia (prin racire excesiva, intoxicatii) hipertermia (prin incalzire exces iva); forme: soc caloric, soc solar.

Febra (pirexia) Reprezinta: cresterea temperaturii corpului datorita functionarii centrilor termoreglatori l a un nivel superior celui normal fiziologic (dar cu pastrarea echilibrului dintr e termogeneza si termoliza) reactie nespecifica de aparare a organismului fata d e un agent nociv pericol pentru desfasurarea normala a proceselor biologice (apa rat cardiovascular, SNC) cand este prea mare Tipuri de febra in functie de cauza: infectioasa de resorbtie de deshidratare toxica (proteine, pirogeni, substante c himice)

Mecanism de producere Febra: se datoreste modificarii patologice a mecanismului termoreglator poate fi provoc ata de infectii sau alte procese patologice (leziuni tisulare, tulburari imunolo gice, unele neoplazii) este un mecanism chimic fiind datorata unor substante piro gene (exo sau endogene). pirogenii bacterieni (structura polizaharidica) sau alti pirogeni exogeni patrun si in organism elibereaza din tesuturi (indeosebi din leucocite si din celulele sintemului mononuclear fagocitar) un pirogen endogen (Interleukina-1, IL-1) care actioneaza la nivelul hipotalamusului. Aici induce formarea si eliberarea de pr ostaglandine (PGE2) care deregleaza centrul termoreglator, in consecinta produca nd cresterea temperaturii un epifenomen (fenomen de insotire) al altor procese cu rol adaptativ are benefi cii (controversate), dar poate fi cu certitudine nociva intr-o serie de situatii clinice (copii -> convulsii) simptomele de insotire (cefalee, mialgii, stare de rau) sunt adesea cauza de dis comfort

 DEFINITIE Analgezicele-antipiretice sunt medicamente care diminua sau suprima durerea si c ombat febra. Sunt un grup de medicamente cu structura chimica variata care au dr ept caracteristica asocierea in proportie diferita a urmatoarelor actiuni princi pale: analgezica, antipiretica si antiinflamatoare.

Clasificare In functie de structura chimica Derivati de acid salicilic Acid acetilsalicilic acetilsalicilat de lizina salicilamida diflunisal be (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol) fenazona aminofenazona noraminofen azona (metamizol) propifenazona salipirina ?? Derivati de pirazolona Derivati de p-aminofenol fenacetina paracetamol (acetaminofen) - Derivati de chinolina glafenina

In functie de eficacitatea relativa (in ordine descrescatoare) analgezica: metamizol, acid acetilsalicilic, paracetamol antipiretica: aminofena zona, acid acetilsalicilic, paracetamol antiinflamatoare: acid acetilsalicilic, aminofenazona antispastica musculotropa: metamizol, propifenazona

Farmacodinamie actiunile farmacodinamice principale (utile in terapeutica), de intensitate vari abila in functie de grupa chimica, sunt: analgezica antipiretica antiinflamatoar e antispastica (pe musculatura neteda, musculotropa) nu au actiune sedativa sau euforizanta

 Actiunea analgezica este de intensitate moderata (intensitate slabmedie), inferioara analgezicelor o pioide in conditii de farmacodinamie clinica sunt eficace in special fata de dur erile somatice, indeosebi de natura inflamatoare (ex. in bolile reumatismale), c a si in cazul unor dureri viscerale (cefalee, dismenoree, dureri postoperatorii) durerea pornita de la viscerele cavitare este mai putin influentata de acest ti p de medicamente prezinta avantajul lipsei pericolului de farmacodependenta

 Mecanism de actiune periferic analgezic si antiinflamator prin inhibarea biosintezei de prostaglandi ne (PG) implicate in nociceptie si inflamatie, inhiband enzima cu rol important in formarea lor, ciclooxigenaza PG au rol hiperalgeziant, sensibilizand terminatiile nociceptive la actiunea sub stantelor algogene (bradikinina, 5-HT) prostaglandinele (PGE2 si PGI2) cresc sen sibilitatea terminatiilor nervoase nociceptive (nociceptorilor) precum si eliber area de substanta P, provocand hiperalgezie eficacitatea analgezicelor-antipiretice este mai mare in durerile somatice (nevr algii, artralgii)

 Actiunea antipiretica antipireticele reduc febra nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normala) Mecanism de actiune readuc la normal nivelul functional ridicat al centrilor termoreglatori (vasodil atatie periferica, sudoratie etc) la nivel celular si molecular, inhibarea biosi ntezei de PGE2 cu efect de ridicare a nivelului functional al centrului termoreg lator hipotalamic; Actiunea antiinflamatoare va fi prezentata la AINS Actiunea antispastica Mecanis m: musculotrop (de tip papaverina alcaloid din opiu cu structura izochinolinica) .

Farmacotoxicologie Nu produc euforie, toleranta, farmacodependenta, toxicomanie, deprimare respirat orie Sensibilizarea si reactiile alergice sunt incrucisate in grupele analgezice lor-antipiretice si AINS Efectele secundare sunt specifice fiecarei grupe chimic e

Farmacoterapie analgezicele-antipiretice au cateva tipuri de indicatii terapeutice bazate pe ac tiunile: analgezica, antipiretica, antiinflamatoare, antispastica: Medicamente de prima alegere: acid acetilsalicilic si paracetamol (cu care pot f i tratate cel putin 80% din cazurile cu tulburari ce intra in sfera indicatiilor lor); restul cazurilor (inclusiv cele care prezinta contraindicatiile pentru ac este doua substante) pot fi tratate cu: Medicamente de alternativa: propifenazon a, fenazona, aminofenazona pentru tipurile de indicatii folosite, medicamentele pot fi utilizate fie singure (suferinte in general usoare), fie asociate (tulbur ari mai accentuate). utilizare sub forma de asocieri: Analgezice neopioide din d iferite grupe chimice, pentru sinergism de aditie, dar cu reducerea dozelor si d eci a RA specifice Analgezice neopioide + codeina (potentarea analgeziei) fenoba rbital (efect sedativ) cafeina (vasoconstrictor in circulatia cerebrala, util in cefalee vasculara)

Indicatii a. Indicatii pentru actiunea analgezica (potentata de actiunea antiinflamatoare) : nevralgii (dentara, intercostala, sciatica, etc), artralgii (artrite, artroze. e tc), mialgii afectiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi) dureri postoperat orii moderate cefalee b. Indicatii pentru actiunile analgezica antipiretica - antiinflamatoare infectii virale acute ale cailor aeriene superioare cu febra (medicatie simptoma tic-patogenica in formele usoare si medii, necomplicate) in febrele infectioase se vor asocia medicatiei specifice (antibiotice si chimioterapice de sinteza), d oar in caz de febra mare cu repercursiuni asupra aparatului cardio-vascular si S NC colici (renale, biliare) dismenoree c. Indicatii pentru actiunile analgezica si antispastica

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS) Baze fiziopatologice Inflamatia este un proces biologic complex reprezentat de f enomene homeostatice de reactie a organismului fata de agresiuni de origine neim unitara (fizice, chimice, infectioase) sau imunitara (autoimunitate, alergie, et c.) Considerat cel mai vechi aspect al raspunsului imun (d.p.d.v. filogenetic) e ste o reactie de aparare, esentiala pentru supravietuirea organismului (in preze nta agentilor patogeni si a leziunilor tisulare) dar, in unele cazuri, scapata d e sub un control riguros, devine un fenomen patologic, o adevarata boala

 Farmacocinetica diversitatea chimica a AINS are drept consecinta o gama larga de caracteristici farmacocinetice totusi, din acest punct de vedere, AINS poseda u nele proprietati generale comune: aproape toti compusii sunt acizi organici slabi cele mai multe sunt bine absorbi te digestiv iar alimentele nu se le modifica substantial biodisponibilitatea cel e mai multe AINS sunt metabolizate hepatic in proportie ridicata, excretia renal a fiind cea mai importanta cale de eliminare toate AINS pot fi gasite in lichidu l sinovial dupa administrari repetate

 Farmacodinamie AINS prezinta urmatoarele actiuni: actiune antiinflamatoare relativ mai redusa fata de antiinflamatoarele steroidie ne, care variaza in intensitate intre diferitele substante actiunea analgezica c omparabila cu cea a AAS sau a paracetamolului actiunea antipiretica nu este util a terapeutic actiunea antiagreganta plachetara prezenta la AAS, indometacina, fe nilbutazona inhibarea contractiilor uterine (actiune tocolitica) AAS, indometaci na, fenilbutazona

 Mecanism de actiune mecanismul actiunii antiinflamatoare a AINS, incomplet cunos cut, cuprinde: a. diminuarea biosintezei de PG prin inhibarea ciclooxigenazei (COX-1, COX-2) re prezinta un mecanism extrem de important (schema) AINS clasice inhiba ambele tip uri de COX Inhibarea COX-2 explica efectele: antiinflamator, analgezic si antipi retic Inhibarea COX-1 explica o serie de RA de felul legarii mucoasei gastrointe stinale sau afectarii toxice a rinichiului Inhibitorii selectivi si specifici de COX-2 au proprietati antiinflamatoare si analgezice cu risc mai mic de RA obisn uite la AINS clasice b. variate AINS au, posibil, mecanisme aditionale de actiune: inhibarea celulelor inflamatorii (cum ar fi PMN neutrofile) cu diminuarea formar ii de endoperoxizi si radicali liberi diminuarea formarii si actiunii moleculelo r de adeziune de catre celulele epiteliale, leucocite, plachete inhibarea chemot axiei celulelor inflamatorii inhibarea si a lipooxigenazei (indometacin, diclofe nac, ketoprofen) s.a.

 Farmacotoxicologie Reactii adverse digestive disconfort gastric greturi, voma, diaree ulcer gastro- duodenal hemoragie digest iva din acest p.d.v. AINS se pot clasifica: cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona cu risc intermediar: piroxicam , ketoprofen, naproxen, diclofenac cu cel mai mic risc: ibuprofen alergice: rinite, urticarie, eruptii, edem angioneurotic, astm bronsic respirato rii: tuse, (febra), eozinofilie (cu infiltrate pulmonare, la alergici) nervoase: cefalee, ameteli, stari confuzionale, halucinatii, tulburari auditive (tinitus) hematologice: anemie, trombocitopenie, anemie hemolitica (in caz de deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza), exceptional, aplazie medulara, agranulocitoza, risc trombotic pentru coxibe hepatotoxice (rare) retentie hidrosalina, insuficie nta renala acuta reversibila (rar) accidente severe (rareori): sindroame: Steven -Johnson, Reye

 Farmacoterapie AINS reprezinta medicatia utila in grade variate in tratamentul tuturor afectiun ilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare) S-au dovedit utile, de asemenea, in dureri postoperatorii, dureri neoplazice Recomandari si preacutii sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru tratamentul initial, la dozel e cele mai mici nu se utilizeaza asocieri de AINS inhibitorii selectivi de COX-2 nu se folosesc de rutina (in poliartrita reumatoida, artroze), ci numai cand su nt clar indicati (bolnavi cu risc crescut de RA gastrointestinale)

ANALGEZICE OPIOIDE

BAZE FIZIOPATOLOGICE n transmiterea i perceperea impulsurilor nociceptive, n algezie i analgezie sunt imp licate dou mari categorii de sisteme: Sistemul opioid endogen (analgezic) n corelaie cu sistemul substanei P (algezic) i p eptidele antiopioide Sistemul monoaminergic spinal (adrenergic i serotoninergic)

SISTEMUL OPIOID ENDOGEN Funcii fiziologice: Antinocicepie analgezie (fizic i psihic), ridic pragul percepiei durerii i pragul i la durere; Euforie (senzaie de bine) Modularea eliberrii neuromediatorilor activ atori (P-ergici, adrenergici, serotoninergici, dopaminergici) Comportamentul de stres (alturi de sistemul adrenergic i cel corticosteroid) Ingestie de alimente La nivel spinal inhib eliberarea n fanta sinaptic a substanei P, algic, prin mecanism d enumit control de poart (gate control). In periferie neuromediatorii opioizi sunt sec retai de celulele imune i inflamatorii i acioneaz la nivelul terminaiilor nervoase afe rente, modulnd nocicepia prin: Inhibarea eliberrii locale de neuropeptide proinflamatoare excitatorii (substana P ) Reducerea excitabilitii terminaiilor nervoase pentru durere

NEUROMODULATORII (NEUROMEDIATORI CU FUNCII MODULATOARE) Sunt numii opioide endogene, sunt neuropeptide active biologic aparinnd la patru ti puri: Endorfine (a, b, g, d) sunt polipeptide Dinorfine (A, B) sunt polipetide Enkefaline ( -enkefalina i leu-enkefalina) sunt pentapeptide Endomorfine (1,2) sunt tetrapepti de Acestea nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice deoarece nu difuzeaz prin b ariera hematoencefalic Rezult prin scindri enzimatice succesive de la percursori in activi cu structur proteic: proopiomelanocortina (POMC), prodinorfina i proenkefali na Stocarea se face n vezicule presinaptice Metabolizarea are loc n fanta presinap tic sub aciunea unor enzime proteolitice Localizare: neuronii cerebrali, hipofiz, md uva spinrii, medulosuprarenal, tub digestiv

RECEPTORII OPIOIZI Tipuri de receptori: Miu (1-3), kappa (k1-2), delta (d1-2), (specifici pentru opioide) Sigma (s) (nespecif ici) Agoniti selectivi farmacologici miu (): morfin, metadon, fentanil, sufentanil Kappa (k): pentazocin

EFECTELE ACTIVRII RECEPTORILOR OPIOIZI miu (): Analgezie supraspinal, creterea eliberrii de prolactin (1), deprimarea centrului resp irator (3), scderea motilitii gastrointestinale (2), alimentaie, sedare, mioz, euforie farmacodependen (fizic) imunodepresie (3), hiperalgezie (1, 2) Kappa (k) Analgezie supraspinal i spinal, mioz, sedare, diurez, disforie, efecte psihotomimetic e

Delta (d) analgezie supraspinal i spinal, comportament de nvare recompens, hipotensiune midria isforie, efecte psihotomimetice

 Neuropeptidele endogene anti-opioide Dinorfina, nociceptin (N), colecistokinina (CCK), vasopresina, ocitocina. Aceste a sunt eliberate ca reacie la administrarea unui opioid exogen i regleaz efectul an algezic al acestuia

 Analgezicele opioide (sau morfinomimetice) sunt medicamente care au aciune de sup rimare a durerii (aciune analgezic intens), nsoit frecvent de calmarea anxietii, seda euforie, prezentnd potenial de a dezvolta farmacodependen Clasificare Opioidele (morfinomimeticele) au structuri chimice aparent diferite, dar pot s se orienteze spaial pentru a forma cicluri de tip morfinic, specific steric pentru receptorii opioizi.

CLASIFICARE N FUNCIE DE PROVENIEN Naturale (alcaloizi din opiu) Morfina codeina Semisintetice (derivai ai alcaloizilor din opiu): oximorfona, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeina, codetilina; Sintetice: Sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida, levorfanol, metadon a, dextromoramida, dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol

CLASIFICARE N FUNCIE DE EFICACITATE I POTENA ANALGEZIC, DE TIPUL DE ACIUNE AGONIST-ANA TAGONIST I DE RECEPTOR Agoniti totali puternici ( i k): sufentanil, fentanil, piritr amid, levorfanol, metadona, dextromoramida, hidromorfona, oximorfona, morfina; A goniti totali medii i slabi ( i k): hidrocodona, oxicodona, petidina, tilidina, dext ropropoxifen, dihidrocodeina, codeina Agoniti parial () antagoniti (k): buprenorfina Agoniti parial (k) antagoniti (): pentazocina, nalbufina, butorfanol, nalorfina An agoniti ( i k) (antidoi): naloxon, naltrexon, nalmefen Mecanism complex (opioid i mon oaminergic): tramadol

FARMACOCINETIC Absorbia: Pe ci parenterale (injectabile) este nalt (s.c., i.m.) i foarte nalt spi epidural, intratecal) Pe ci naturale (p.o. sublingual, transnazal i transcutanat) este n funcie de gradul de lipofilie al analgezicelor. De ex. morfina, fiind n categoria analgezicelor opioide cu lipofilia cea mai mic s e absoarbe p.o. lent i neregulat astfel c raportul dozelor eficace p.o./s.c este d e 60/10 mg (potena relativ este subunitar, cca 20%). n consecin, pentru morfin calea o. este rezervat preparatelor retard, adresate durerii cronice

 Calea sublingual, datorit suprafeei foarte reduse de absorbie, impune dou condiii: lipofilie nalt i poten nalt (doze active mici)

Aceste condiii sunt realizate de fentanil, metadon, buprenorfin Efectul primului pa saj hepatic este relativ puternic pentru majoritatea analgezicelor opioide. De a ceea dozele sunt mult mai ridicate n administrarea p.o. comparativ cu calea paren teral Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la unele analgezice opioide: c odein, oxicodon, metadon, levorfanol i n consecin potena relativ a cii p.o. Fa de nteral este mai ridicat (cca 60%)

 Biodisponibilitatea per os este redus datorit efectului intens al primului pasaj h epatic care este dependent de starea funciei enzimatice hepatice. ATENIE! CI la copiii sub 2 ani, datorit sistemelor enzimatice microzomiale hepatice (SOMH i glucuronoconjugaze) aflate n cursul procesului de maturare

 Biodisponibilitatea p.o. este mai mic (i marcat la o variabilitate individual larg) d atorit efectului ridicat al primului pasaj hepatic n cazul compuilor cu radicali hi droxili liberi (tip morfin) (deoarece aceti radicali pot fi biotransformai rapid) Biodisponibilitatea p.o. este mai ridicat (50-60%) (i fr mari variaii individuale) da torit efectului primului pasaj hepatic mai sczut, n cazul compuilor coninnd hidroxilul esterificat deoarece acetia nu pot fi glucuronoconjugai dect dup dezalchilare (de e x. codeina, hidrocodona, oxicodona, codetilina) Biodispnibilitata p.o. este mai mare de 60% n cazul compuilor biotransformai lent ( de ex. metadona, 70-95%)

 Biodisponibilitatea pe cale sublingual este mai bun (i fr variaii mari interindividua e) comparativ cu calea p.o. Datorit evitrii primului pasaj hepatic (de ex buprenor fina are o biodisponibilitate de 50% pe cale sublingual, fa de 15% p.o., de aceea b uprenorfina este utilizat frecvent pe cale sublingual Biodispnibilitatea pe cale intrarectal este mai ridicat (5070%) fa de calea p.o., de asemenea datorit evitrii posibile a primului pasaj hepatic Biodisponibilitatea pe cale transnazal poate fi comparat cu cea pe cale parenteral (datorit vasculariaziei foarte bogate (ex. butorfanol)

 Transportul n snge sub forma legat de proteinele plasmatice se face n procente mici i medii (morfin, petidin, pentazocin) i n procent mare pentru metadona (90%) Difuziunea i distribuirea sunt n funcie de gradul de lipofilie Difuziunea prin plac ent este semnificativ, cu RA la ft, nou-nscut i sindrom de abstinen (sevraj) la nou-n i mamelor toxicomane Epurarea este majoritar hepatic. Eliminarea metaboliilor gluc uronoconjugai are loc urinar i biliar. T1/2 este mediu (2-6 ore) cu durat de aciune analgezic medie (2-7 ore) (excepie metadona T1/2 lung 10-40 ore; cu durat de aciune lung (6-48 ore) (i risc de acumulare)

FARMACODINAMIE

Mecanismul aciunii analgezice de tip opioid (morfinomimetic) Analgezicele opioide sunt agoniti ai receptorilor opioizi: Totali ( i k) cu eficacitate maxim (grupa agoniti puternici, tip morfin) i submaximal grupa de agoniti medii i slabi, tip petidin i codein); Pariali n general cu eficicac te submaximal: (grupa de agoniti k - antagoniti tip pentazocin i grupa de agoniti tagoniti k, tip buprenorfin)

 Agonitii pariali se comport ca agoniti cnd sunt singuri (n absena morfinei) i pot d sindromul de abstinen la morfinomani Medicamentele antidot, utilizate n intoxicaia acut cu analgezice opioide (pentru combaterea deprimrii respiratorii) sunt antagon iti . Antagonitii pot fi: Antagoniti totali i k (naloxon, naltrexon), fr aciune analgezic Antagoniti i alorfina), cu aciune analgezic slab

ACIUNILE FARMACODINAMICE ALE ANALGEZICELOR OPIOIDE Analgezicele opioide pot prezenta urmtoarele categorii de aciuni farmacodinamice, de intensitate variabil n funcie de substan: Aciunea analgezic mpiedicarea transmisiei, impulsurilor nociceptive (pe cile spino-talamice i talamocorticale) mpiedicarea perceperii durerii, la nivel talamic i cortical Creterea pra gurilor de percepere a durerii i de reacie la durere, cu nlturarea reaciei psihice, v egetative i somatice Eficacitate n durerea somatic i visceral

 SNC Aciune analgezic Inhibiie cu sedare i somnolen, poteneaz aciunea analgezic; dim tea de concentrare, munca intelectual i fizic; Deprimarea centrului respirator bulb ar (scderea sensibilitii centrului la CO2), semnificativ pentru agonitii miu (2) Depr marea centrului tusei, efect antitusiv util Stimularea centrului vomei (din aria postrema)

Aparat respirator Deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului respirator); la doze mici, fre cvena; la doze mari frecvena i amplitudinea (agoniti 2) Bronhoconstricie prin elibera e de histamin Aciune antitusiv (prin deprimarea centrului tusei) Ochi Mioz prin constricia muchilor circulari ai irisului (mecanism colinergic i opioiderg ic i k

 Aparat digestiv Greuri vrsturi (prin stimularea centrului vomei) Creterea tonusului muchilor netezi i tubului digestiv i scderea peristaltismului Scderea secreiilor digestive Contracia sfincterelor (piloric, anal) Consecina este scderea tranzitului intestinal i consti paie Efect antidiareic, util n terapia sindroamelor diareice Contracia sfincterului Oddi, creterea tensiunii n arborele biliar Aparat excretor renal Creterea tonusului sfincterului vezicii urinare, detrusorului i ureterelor cu tend in de retenie urinar

Aparat genital Creterea tonusului uterului gravid, cu ntrzierea relaxrii i reducerii frecvenei contr ciilor Aparat cardiovascular Efecte reduse: tendin de hipoTA (agoniti delta tip morfin)

FARMACOTOXICOLOGIE Potenial de farmacodependen (toxicomanogen) ridicat la agonitii 1 Cile implicate n toxicomanie Cile opoid-ergice (1) Cile dopaminergice ale plcerii: opioizii

Dependena psihic este consecina activrii cilor dopaminergice mezolimbice Tolerana d it (mecanism de reglare down), instalat pentru unele dintre efecte (analgezie, depri mare respiratorie, emez, vagotonie), dar nu i pentru altele (constipaie, mioz) Depen dena psihic i fizic cu sindrom de abstinen este produs de agoniti . Dependen fiz oduc agonitii kappa (tip pentazocin)

 Sindromul de abstinen (de sevraj) Mecanism: consecin a unei heteroreglri up, cu sensibilizarea i externalizarea unui nu ridicat de receptori adrenergici i P-ergici, n sinapsele activatoare modulate de heterosinapsele opioid-adrenergice i opiod P-ergice, unde acioneaz opiodul Efectele majoritare sunt de tip adrenergic (midriaz, tahicardie, HTA, transpiraie masiv, fr isoane cu piloerecie, agitaie) i P-ergic (mialgii puternice, crampe abdominale) Sdr . de abstinen poate s apar la nou-nscut i sugar, n cazul mamelor toxicomane Tratamentul intoxicaiei cronice (farmacodependenei, toxicomaniei) se efectueaz n spi tale de psihiatrie, prin reducerea treptat a dozei i nlocuirea cu opioide cu potenia l toxicomanogen mai redus (metadon, petidin, propoxifen), apoi prin reducerea trep tat a substituentului. Mai pot fi utilizate analgezice agoniti a2 presinaptici (clon idina)

 Efecte secundare Deprimarea respiraiei (deprimarea centrului respirator bulbar, prin agoniti miu-2) , mai intens la administrarea pe cale injectabil; la gravide, nainte de expulzie, ntr zie, apariia respiraiei la nou-nscut; Greuri, vrsturi (stimularea centrului vomei); nstipaie, retenie urinar, oligurie hipoTA, bradicardie Efecte de psihostimulare, pn a delir i convulsii Imunodepresie (3) Reacii alergice (prurit urticarie) Sunt consecina eliberrii de histamin (morfin i analogi) structurali, precum codeina, buprenorfina, butorfanol.

 Supradozarea i intoxicaia acut Frecvent la toxicomani Simptome: Mioz accentuat (excepie petidina i n hipoxie accentuat) Respiraie de tip C pn la apnee; cianoz hipoTA, fr oc Retenie urinar Coma Exitus prin paralizia centrulu espirator Antidot: Antagonitii miu (nalorfin, naloxon, naltrexon) care combat deprimarea respiratorie

Farmacoterapie si farmacografie Indicatii durere acuta foarte intensa (postoperator, traumatisme, infarct miocardic) (cai injectabile) durere cronica intensa (neoplasm) (per os, inj. intrarahidian) in o bstetrica, (i.v.) in chirurgie (epidural) cai de administrare: per os, sublingual, intrarectal, i.m. s.c. i.v. spinal (epidural, intratecal), e pidermic, intranazal calea spinala (riscuri mari): durere neuropata severa (in asociere cu un anestezic local) durere canceroasa in tensa, ce necesita doze mari.

AUTACOIZI SI ANTAGONISTI AI ACESTORA

I. HISTAMINA SI ANTIHISTAMINICELE 1. HISTAMINA unul dintre cei mai importanti mediatori ai alergiei si inflamatiei, avand si fu nctie de neuromediator. amina biogena prezenta intr-o varietate de tesuturi anim ale si vegetale (histos=tesut). molecula hidrofila larg raspandita in regnul anima l, virusuri, bacterii, plante (urzica).

 Sinteza, depozitare, metabolizare Histamina se sintetizeaza prin decarboxilarea aminoacidului histidina, sub influ enta enzimei histidindecarboxilaza (enzima dependenta de piridoxal fosfat). Cea mai mare cantitate de histamina se afla sub forma legata, biologic inactiva, pre formata si depozitata in granulele citoplasmatice ale mastocitelor in tesuturi s i ale bazofilelor in sange. Eliberarea continutului granulelor din mastocit poat e fi indusa de o varietate mare de stimuli, prin cresterea Ca2+ intracelular:

Factori imunologici Factori chimici Factori fizici Reactia Ag-Ac IgE de tip I Citokine IL-1, IL-3, IL-8 -Subst P

Morfina Endorfine D-tubocurarina Subst 48/80 Dextran Polimixina B Substante de contras Caldura Frig Lumina solara Traumatisme Grataj Arsuri

 Histamina intervine si in raspunsul inflamator acut, unde in tesutul inflamat pr oduce vasodilatatie locala si extravazarea de plasma ce contine mediatori ai inf lamatiei acute (complementul, proteina C-reactiva), anticorpi si celule inflamat orii (neutrofile, eozinofile, bazofile, monocite si limfocite) Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de receptori histaminici cu trei subtipuri: H1, H2, H3 :

H1-localizare Endoteliu vascular Creier Retina Ficat Limfocite Muschi netezi mastocite H1 (activitati mediate) Contractia musculaturii netede cresterea permeabilitatii v asculare prurit generarea de PG H2-localizare Mucoasa gastrica Miocard Creier Adipocite Bazofile Musculatura neteda va sculara H2 (activitati mediate) cresterea secretiei gastrice acide cresterea secre tiei de mucus in caile aeriene inhibarea eliberarii de histamina din bazofile H3-localizare SNC Tract gastrointestinal Aparat respirator Aparat cardiovascular H3 (activitati mediate) inhibarea sintezei de histamina inhibarea neurotransmisiei sinaptice (modularea NA, DA)

Socul histaminic apare la administrarea de doze mari de histamina: scaderea presiunii arteriale (progresiva si profunda), tahicardie, bronhoconstri ctie, tulburari gastro-intestinale (cobaiul este foarte sensibil)

2. ANTIHISTAMINICELE Sunt antagonisti competitivi ai histaminei care blocheaza r eceptorii histaminergici (datorita asemanarii structurale cu histamina) impiedic and fixarea acesteia pe receptori. Corespunzator primelor doua tipuri de recepto ri histaminergici, exista doua grupe de antihistaminice H1 si H2.

Antihistaminicele H1 Antihistaminicele H1 (antihistaminicele clasice) sunt compusi de sinteza care bl ocheaza receptorii histaminergici de tip H1, impiedicand aparitia efectelor cara cteristice ale histaminei. Structura chimica a antihistaminicelor blocante H1 cuprinde si gruparea etilamin o (libera sau incadrata intr-un ciclu) prezenta si in molecula histaminei.

Farmacodinamie Antihistaminicele H1 au doua tipuri de efecte: Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1 Efecte necorelate cu blocarea recept orilor H1 (efecte proprii)

a. Efecte corelate cu blocarea receptorilor H1 Apar numai in conditiile existentei in organism a unei cantitati de histamina li bera care produce efectele ei evidente Antihistaminicele H1 inhiba intens actiun ea histaminei asupra muschilor netezi viscerali impiedicand spasmul bronsic, int estinal, uterin Efectul antihistaminic are drept consecinta protectia partiala s au totala fata de unele simptome ale reactiilor alergige de tip anafilactic de t ip I, care implica eliberarea de histamina

b. Efecte necorelate cu blocarea receptorilor H1 Actiuni anticolinergice: efecte secundare anticolinergice ce constau in: uscaciunea gurii si mucoaselor nasului si gatului un beneficiu in rinoreea neale rgica, pot cauza retentie urinara si tulburari de vedere. Aceste efecte anticoli nergice ar explica eficacitatea unor antagonisti H1 in suprimarea simptomelor pa rkinsoniene, datorate unor medicamente antipsihotice

 Anestezie locala: unii antagonisti H1 au efect anestezic local, stabilizand membranele excitabile neuronale prin blocarea canalelor de sodiu ca si procaina si lidocaina. Sunt si analgezice, sugerand astfel implicarea cailor centrale histaminergice in nocicep tie

 Sedarea: majoritatea antihistaminicelor din prima generatie au efect sedativ, ceea ce fac e ca unele dintre acestea (difenhidramina, prometazina) sa fie utilizate pentru favorizarea aparitiei somnului, fiind numite si antihistaminice de noapte. Acest ea potenteaza efectul deprimant central al bauturilor alcoolice, tranchilizantel or. nu se recomanda in tratament ambulator in timpul zilei, la soferi sau la cei care care manipuleaza masini.

 Actiunea antivomitiva: Unii antagonisti H1 (difenhidramina, prometazina) previn raul de miscare (sunt p utin eficace curativ intr-o situatie deja prezenta). Au si actiune antivomitiva deoarece receptorii H1 sunt implicati in patogenia raului de miscare si a vomei.

Farmacoterapie Indicatii prevenirea sau tratamentul simptomelor reactiilor alergice din rinitele si conju nctivitele alergice din cadrul febrei de fan, polinozei, situatii cand rinoreea, lacrimarea, pruritul ocular dispar si se atenueaza tusea si stranutul. Dermatoz ele alergice, indeosebi in urticaria acuta controleaza pruritul, fiind eficace i n dermatita atopica si de contact (desi glucocorticoizii topici sunt mai valoros i) Intepaturi de insecte, atingerea unor plante, fenomenele histaminice provocat e de medicamentele histaminoeliberatoare Prevenirea raului de miscare, trebuie a dministrate cu o ora inainte de a se produce

Farmacotoxicologie Sedarea efectul cu cea mai mare incidenta la antagonistii H1 de prima generatie, dar car e nu mai este prezent la cei din generatia a 2-a. Uneori acest efect este dorit alteori poate interfera nedorit activitatile zilnice ale pacientului. Mai putin comune sunt excitatia si convulsiile la copii, hipotensiunea posturala si reacti i alergice in special dupa aplicarea topica. Alte efecte adverse asupra sistemul ui nervos: activarea focarului epileptogen, euforie, iritabilitate, tremor.

 Aritmii cardiace supradozare cu blocantii H1mai noi, in special astemizol, terfenadina care pot f i cauzate si de interactiunea cu inhibitorii enzimatici. Rar pot provoca o aritm ie grava, tahicardia ventriculara polimorfa (torsada varfurilor).

 Intoxicatia acuta cu antihistaminice H1: efecte excitante centrale, halucinatii, incoordonare motorie, convulsii, midriaz a, tahicardie sinusala, retentie urinara, uscaciunea gurii, febra simptome asema natoare cu cele din intoxicatia cu atropina. Se poate termina cu coma profunda, colaps cardio-respirator si exitus in 2-18 ore. Tratamentul este simptomatic si de sustinere.

a. Antihistaminice H1 de prima generatie (clasice) Clorfeniramina efect sedativ moderat ce persista a doua zi, dupa administrarea in seara precede nta. Clorfenoxamina efecte sedative marcate, miorelaxant central, antiparkinsonian. Contraindicat in glaucom, adenom de prostata, conducatori auto. Se vor evita bauturile alcoolice si asocierea cu alte deprimante centrale. Cloropiramina actiune sedativa relativ redusa (antihistaminic de zi).

b. Antihistaminice H1 de a doua generatie Astemizol se leaga puternic de proteinele plasmatice trece greu prin bariera hematoencefal ica. Este supus metabolizarii hepatice (izoforma CYP3A4) astfel incat inhibitori semnificativi ai acestuia (ketoconazol, eritromicina sau sucul de grapefruit) p ot creste concentratia plasmatica de astemizol sau metaboliti care pot avea semn ificatie clinica; Ocazional s-au observant efecte secundare cardiac ca torsada v arfurilor;

Terfenadina Se absoarbe rapid dupa administrare orala (nefiind afectata de alimente). Cand s e asociaza cu un inhibitor enzimatic se acumuleaza in ser si tesutul cardiac cee a ce poate contribui la aparitia unor aritmii ventriculare caracteristice- torsa da varfurilor. se recomanda in rinite alergice, urticarie, dermite alergice cand suprima prompt simptomele induse de histamine. este lipsita de efecte sedative si anticolinergice la dozele terapeutice uzuale

Cetirizina se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal, se metabolizeaza puti n; se administreaza o doza pe zi in rinita alergica, urticarie cronica idiopatic a, intepaturi de insecte Loratadina este bine absorbita oral eliminarea nu este semnificativ scazuta la subiectii cu lezare renala se administreaza o doza pe zi in rinita sezoniera alergica, dermatozele alergice nu are efect sedativ, nu s-a u raportat efecte adverse cardiace. Alte antihistaminice: azelastina, elastina, levocabastina, acrivastina.

II. Serotonina (5-HT); agonisti serotoninici si antiserotoninice Serotonina (5-HT) (enteramina) amina biogena care se formeaza in organism din triptofan biosintetizandu-se si d epozitandu-se in SNC, celulele mucoasei gastrointestinale, mastocite si plachete le sanguine.

PROCESE FIZIOLOGICE Dispozitie Somn Activitate sexuala Apetit Temperatura corpul ui Durere Voma PROCESE PATOLOGICE Alergii Inflamatii Migrena

a. Agonisti serotoninici Reprezentanti sumatriptan, naratriptan, zilmitriptan, rizatriptan (triptani) agonisti selectivi ai autoreceptorilor presinaptici 5-HT1 cu restabilirea fluxul ui sanguin intracranian normal si diminuarea fenomenelor inflamatorii de care es te responsabila 5-HT reprezinta medicatia majora in crizele rebele de migrena. A vantajul terapeutic este reprezentat de combaterea fenomenelor de greata si voma CI- Cardiopatie ischemica si antecedente de infarct miocardic acut (IMA), dator ita potentialului de a produce spasm coronarian Interactiuni NU se asociaza cu a ntimigrenoase din ergot din cauza potentarii vasoconstrictiei si aparitiei accid entelor ischemice

b. Antagonisti serotoninici (antiserotoninice) Antagonizeaza specific actiunile serotoninei la nivel de receptori. Tratamentul profilactic al migrenei, pentru blocarea efectelor periferice ale serotoninei in boli alergice si ca antiemetice (antivomitive). Reprezentanti: metisergida, cip roheptadina, oxetoron, ondansetron, s.a.

III. Kininele substante cu structura polipeptidica care se formeaza in sange si tesuturi din p recursori inactivi (kininogene) sub influenta unor enzime endogene (activatori). Rol fiziopatologic: durere, inflamatie. Kalidinogenaza enzima proteolitica ce p roduce formarea unei kinine kalidina (din precursorul kalidinogen), cu efect vas odilatator Indicatii: vasodilatator periferic in tulburari circulatorii si periferice (stadii initiale ). Adm. exclusiv i.m.

IV. Angiotensina si angiotensinele Angiotensina Polipeptid care se formeaza dintr-o globulina plasmatica angiotensi nogen sub influenta reninei si a enzimei de conversie:

 Renina: enzima proteolitica biosintetizata si eliberata de aparatul juxtaglomerular rena l catalizeaza transformarea angiotensinogenului in angiotensina I inactiva ECA Enzima de conversie a angiotensinei I (=kinaza II, prezinta pe suprafata endotel iului vascular) catalizeaza transformarea rapida a angiotensinei I in angiotensi nei II.

 Angiotensina II: cel mai puternic vasoconstrictor endogen Activeaza receptorii specifici AT-1 si provoaca: vasoconstrictie stimularea eliberarii de catecolamine, stimularea sintezei de al dosteron, modularea secretiei de renina prin feed-back negativ, antreneaza crest erea celulara in peretii arteriali si ai ventriculului stang, cu tendinta la hip ertrofie (remodelare) 1. Angiotensinamida: - vasoconstrictor mai puternic ca NA; - antihipotensiv indicat in colaps, soc cardiogen

 Antiangiotensinele sunt: fie inhibitori ai formarii angiotensinei (captopril) fie antagonisti competitivi ai acesteia la nivel de receptori utilizate ca antihipertensive

I. Inhibitoare ale ECA (IECA) Substante active (ca atare): tip captopril (captopril, lisinopril) Prodroguri (b ioactivate in organism): tip enalapril. Au efect prelungit -> adm 1 data/zi

Mecanism de actiune IECA inhiba specific enzima de conversie a angiotensinei (EC A), impiedicand astfel transformarea angiotensinei I (decapeptid) in angiotensin a II (octapeptid activ vasoconstrictor).

II. Antagonisti ai angiotensinei II (antagonisti AT-1) Reprezentanti: saralazina , sartani: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan Indicatii HTA esentiala (indicatiile IECA), in caz de tuse dupa IECA Avantaj du rata lunga de actiune, cu administrare 1 doza/zi

MEDICAMENTE CU ACTIUNE IN BOLI METABOLICE I. MEDICAMENTE HIPOLIPEMINTE Tipuri de lipide: trigliceridele, fosfolipidele si colesterolul 5 clase de lipoproteine: chilomicroni, lipoproteine cu densitate foarte scazuta(VLDL) lipoproteine cu den sitate scazuta (LDL) lipoproteine cu densitate intermediara (IDL) lipoproteine c u densitate crescuta (HDL). Chilomicronii si VLDL transporta trigliceride, IDL si LDL transporta colesterol reesterificat iar HDL transporta colesterol esterificat.

 Trigliceridele, LDL - aterogenici, se depun in peretii vaselor, contribuind la d ezvoltarea aterosclerozei si aparitia bolii coronariene. HDL - antiaterogen, ca urmare a mobilizarii depozitelor de colesterol de la nivelul vaselor.

 Dislipidemiile (hiperlipoproteinemiile) tulburari de transport a lipidelor, cara cterizate prin cresterea concentratiei plasmatice a unuia sau mai multor fractii lipoproteice, datorita alterarii sintezei sau/si degradarii lor.

 Definitie: Medicamentele hipolipemiante (normolipemiante) sunt substante care scad nivelul plasmatic al diferitelor fractiui lipoproteice, combat ateroscleroza si reduc mo rtalitatea prin boala coronariana.

A. Rasini fixatoare de acizi biliari 1. Colestiramina rasina schimbatoare de ion i cu greutate moleculara mare neabsorbabila digestiv care fixeaza acizii biliari din intestin sub forma unui complex insolubil, inhiband circuitul lor enterohep atic si multiplicand (de 3-10ori) eliminarea acestora prin materii fecale. este responsabila de aparitia multor interactiuni medicamentoase, de aceea alte medic amente trebuie administrate cu cel putin o ora inainte sau la 4 ore dupa ingerar ea colestiraminei

B. Acidul nicotinic compus cu activitate hipolipidemianta semnificativa dar cu u tilizarea limitata ca urmare a tolerabilitatii clinice scazute la majoritatea pa cientilor. vitamina hidrosolubila, care, adm. in doze mari, inhiba puternic lipo liza in tesutul adipos, producand reducerea sintezei hepatice de VLDL si LDL, sc azand apoi atat concentratia plasmatica a trigliceridelor, cat si cea a colester olului. ene. efecte edverse: fenomene vasomotorii, iritatie gastro-intestinala, hepatotoxicitate, cresterea glicemiei si acid uric etc

C. Fibratii Reprezentanti: clofibrat, fenofibrat, benzafibrat, ciprofibrat, gemf ibrozil scad in principal nivelul plasmatic al trigliceridelor prin stimularea a ctivitatii lipoprotein lipazei (enzima responsabila de hidroliza trigliceridelor din chilomicroni si VLDL, grabind astfel indepartarea acestor lipoproteine din plasma. efectul hipocolesterolemiant modest. se administreaza p.o. cu 30 min ina intea mesei Interact: prin deplasarea de pe locurile de legare pe proteinele pla smatice fibratii potenteaza efectul farmacologic al anticoagulantelor cumarinice , sulfamidelor antidiabetice si fenitoinei.

D. Inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine) substante de origine naturala a caro r actiune principala consta in reducerea sintezei de colesterol ca urmare a inhi barii enzimei 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzimei A reductazei (HMG-CoA reductaza ). Reprezentanti: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvas tatina, rosuvastatina. statinele inhiba competitiv HMG-CoA reductaza ce catalize aza conversia HMG-CoA in acid mevalonic, etapa limitativa in sinteza de colester ol. au un efect benefic asupra proceselor aterosclerotice coronariene ce implica functia endoteliala stabilizarea placii de aterom si trombogeneza.

MEDICAMENTE ANTIGUTOASE Guta: boala metabolica datorita tulburarii metabolismului nucleoproteinelor, fie cu fo rmare exagerata de acid uric, fie cu eliminare insuficienta a acestuia. caracter izata prin crize de artrita acuta cu un exces de acid uric in sange si depunerea cristalelor de acid uric in articulatii, cu declansarea reactiei inflamatorii. Clinic : Criza de guta (accesul acut); Guta cronica

A. Medicamente active in criza de guta medicamente cu actiune antiiinflamatoare, eficiente in criza de guta care au ca efect stoparea cat mai activa a atacului de guta si prevenirea aparitiei sale a. Colchicina blocheaza activitatea polimorfonuclearele neutrofile, inhiband pol imerizarea tubulinei, o proteina ce intra in componenta microtubulilor celulari implicati in multe functii ale polimorfonuclearelor (diapedeza si fagocitoza). A stfel impiedica acumularea acestor celule in jurul cristalelor de urati si inhib and procesul inflamator. b. Unele AINS (indometacin, ibuprofen, diclofenac, piroxicam) reprezinta o alter nativa terapeutica a colchicinei in criza de guta.

B. Medicamente hipouricemiante a. Agenti uricoinhibitori: inhiba formarea acidul ui uric in organism: alopurinol si acid orotic; 1. Alopurinol compus de sinteza analog al hipoxantinei (precursor al acidului uric) al carui efect hipouricemian t se datoreaza inhibarii xantinoxidazei b. Compusi uricozurici (uricoeliminatori ): cresc eliminarea urinara a acidului uric prin inhibarea reabsorbtiei sale in tubul proximal renal Reprezentanti: probenecid, sulfinpiazona, benzbromazona c. Uricolitice: 1. Uratoxidaza preparata din Aspergillus flavus, enzima proteolitic a care reduce in mod rapid si prelungit uricemia, prin transformarea acidului ur ic in alantoina solubila, usor de eliminat urinar. se utilizeaza in tratamentul de urgenta al hiperuricemiei severe din hemopatii maligne tratate cu citostatice , guta severa.

Ptologie virala

INTRODUCERE 1930 virus simian, Africa Centrala 1959 virus mutant HIV1 Ipoteze Congo (primul caz) tardiv demonstrat din probele de sange conservat New York Cit y caz neobisnuit Pneumocystis carinii (subiect 49 ani, deces)

 1960 HIV-2, fragmete virale, Africa de Vest (maimute) 1966 America, (12 ani 1969 St Louis, (subiect adolescent, deces) (testare dupa 18 ani a probelor conse rvate)

??)

 1977 Medic danez Grethe Rask moare de SIDA contractata n Africa. prostituat (San Franci sco), d natere la primul din cei trei copii (mai trziu diagnosticat cu SIDA, mama d ecedeaza in 1987). 1978 deces la subiect expui la boal n GuineeaBissau, n 1966 (HIV-2).

EPIDEMIOLOGIE 1981 comunitatea medicala recunoaste SIDA - entitate distincta Descrisa la un gr up de homosexuali (SUA) Deficit imunitar Penumonia PCP (5 cazuri) Sarcom Kaposi Apare terminologia de sindrom de deficienta umana dobandita Cauza Virusul imunodificientei umane HIV-1 (retrovirus) (1984) HIV-2 (retrovirus)

 Posibilitati de transmitere Contact sexual (anal, vaginal) Contact cu sange sau produse de sange contaminat Comportamente cu risk Sex ano-rectal Utilizarea acelor contaminate cu sange de catre cei care folosesc droguri injectabile, hemofilici Heterosexuali si de la femei fertile catre copi i lor in crestere (transmisie verticala)

 1996 tari dezvoltate (stabilizare), tarile subdezvolate 1990-2000 UK nr. dg HIV prin transmitere heteroxexuala > nr. dg celor depistate intre homosex uali

 Tratamentele nu au fost incununate de succes Combinatii puternice de agenti antiretrovirali cunoscute terapia antiretrovirala foarte activa (HAART) Suprima replicarea HIV Intarzie instalarea HIV Prelungesc rata de suupravietuire Toxicitatea crescuta pe temen lung

 SCOP Manifestari clinice si epidemiolgie Strategii terapeutice rerefitoare la inhibar ea virusului Managementul infectiilor oportuniste asociate cu HIV

ETIOLOGIE Lentivirine (retrovirus) HIV1 - MA-J (maine), N (new), O (outlier), HIV2 -6 lini i filogenetice A-E Forme recombinate circulante Zoonoze-maimute (SIV virusul def icientei simiene) SIV-cpz-similaritate HIV-1

Metode de detectie HIV si markeri Test ELISA - anticorpi anti HIV Test sensibil (99%) si specific (99%) Rezultate Fals pozitive Multipare Hepatita B, Haemophylus influenzae, vaccin anatirabic Transfuzii multi ple Hemodializa cronica Rezultate fals negative pacienti nou infectati sau test realizat timpuriu Timp producere anticorpi 3-4 saptamani de la expunere initiala

 Over-the-counter - Home acces Test urinar CALPIT Rezultatele ELISA se repeta in duplicat ELISA reactiv si test de confirmare pozitiva (Western Bloot, test de im uno-fluorescenta) infectie HIV stabilizata Repetare dupa 30 zile + determinare a incarcarii virale

 Test de incarcare virala masurare ARN viral in plasma nr de copii de ARN viral/ml 100000 copii/ml 10000 c opii 1 log10 Raspuns clinic > 0,5 log10 Numararea de celule CD4 Limfocite CD4 500-1600/mcl limfocite CD4 infectii oportuniste, cancere

Transmisia HIV Transmitere sexuala anala si vaginala (sperma secretie cervicala) 01-3% sex ano-rectal/contact sexual 01-02% sexul vaginal/contact sexual Sexul or al date controversate Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat este intr-un stadiu avansat al bolii Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile Sangerare vaginala in timpul sexului Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori Gonoreea chlamidia , trichomoniaza > 2-4 ori Barbati circumcisi rata mai mica de infectie Inseminar e artificiala cu sperma infectata

 Probabilitatea de infectie cand partenerul infectat este intr-un stadiu avansat al bolii Parteneri sexuali utilizatori de droguri injectabile Sangerare vaginala in timpu l sexului Zonele ulcerative (herpes, sifilis)> 4 ori Gonoreea chlamidia, trichomoniaza > 2-4 ori Barbati circumcisi rata mai mica de infectie Inseminare artificiala cu sperma infectata

 Preventia Prezervative Reducerea comportamentului cu risc inalt (promiscuitatii) Tratamentul bolilor cu transmitere sexuale Abstinenta incurajata intre adolesce nti Vaccinuri antiHIV, microbicide vaginale topice ar putea limita infectia

Transmiterea parenterala Expunerea la sange contaminat: Transplant de de organ (1% din rapoarte) Transfuzii, (1/493.000) Ace contaminate injectii iv (principala cauza de transmitere (25 % cazuri SUA)

Lucratorii din spitale risk ocupational mic dar clar definit Inteparea cu un ac transcutan (redusa) Leziuni profunde, cu un instrument contam inat vizibil cu sange

 Transmisia verticala In timpul sau in apropierea nasterii Risc: 25% in lipsa hranirii la san si terap ie antivirala Factori de risc Ruptura prelungita de membrane Infectii genitale in timpul sarcinii Travaliu pre matur/travaliu pe cale vaginala Scaderea greutatii la nastere, sub 2500 g Folosi rea de droguri ilicite in timpul sarcinii Incarcare virala materna mare

 Hranirea la san - 16,2% (primele 6 luni) Hrana artificiala - 44 %, supravietuire mai mare dupa 2 ani

PATOGENEZA Strategiile terapeutice reprezinta puncte din timpul replicarii HIV Gp160 permit e HIV sa se fixeze pe receptorii CD4 (T helper, monocite, macrofage, microglii) Gp120, - cuplarea intiala a virusului cu celula Receptorii de chemokine (CGR5, CXGR4) Virusul R5 (tropism macrofage) implicat in HIV transmis sexuala Virusul X4 (celulaT) stadii tardive ale bolii Amestec de R 5 si X4 tropism dual Defecte genetice de receptori par a proteja indivzii la apa ritia SIDA GP41

 Fuziunea si internalizarea virusului - GP41 Decapsidare replicare - transcriere ARN-ADN (AND polimeraza dependenta de ARN = reverstranscriptaza) ADN-final migre aza in nucleu Fidelitatea reverstranscriptazei nu este buna Integraza HIV in cro mozomul gazda (Integrarea este aleatorie)

 AND-polimeraza gazdei transcrie AND- proviral integrat transcris la ARN mesager Transcriptia si translatia se efectuzeaza sub influenta unor proteine Asamblarea noilor particule de viron graduat prin coalescenta particulelor HIV sub bistrat ul lipidic al celulei gazda Virionul inmugureste prin membrana plasmatica obtina nd caracteristicile membranei bistratului lipidic Maturarea virionului (proteaza HIV)

 HIV-1 turn-over foarte mare cca 10 miliarde noi virusuri/zi Majoritatea (99%) sunt in celulele infectate de novo Celulele infectate sunt dis truse Liza celulara de catre virionul in curs de inmugurire Mediata prin Limfocite T c itotoxice Formarea de sincitii Celulele neinfectate se fixeza pe celulele infectate celule gigant multinucleare X4 progresie mai rapida Distrugerea celuleleor CD4 duce la functia imuna compro misa caracteristica acestei boli

Prezentare clinica Sindrom retroviral acut, boala de tip mononucleozic Simptome: 2 saptamani 15% ca zuri spitalizare Incarcare virala mare, prognostic rezervat CD4 evolutie in curs

181 barbati /11 ani In primii 5 ani 8 % < 4530 copii/ml progresare a bolii mortalitate 5 %

26% 4500-13000copii/ml mortalitate 10% 62 % > 270000 copii/ml mortalitate 49 %

 Simptomatologie adulti Febra faringita, mialgii, rush maculopapular pe trunchi Pierdere in greutate Men ingita aseptica Diare, greata, varsaturi

Simptomatologie copii Asimptomatici Limfadenopatie hepatomegalie Splenomegalie Crestere deficitara Pierdere i ate Greutate scazuta la nastere fara explicatii Febra de origine neprecizata Ane mie Functie mononucleara alterata Nivel CD4 mult diferit fata de adulti Infectii bacteriene (salmonela) mai frecvente la copii Pneumonite limfocitare fa ra PC Convulsii cu instalare tardiva Lipsa caracteristicilor de dezvoltare neuro psifica Encefalopataii Candidoza orala cronica Sunt excusi copii cu citomegalovi roza dobandita perinatal

TRATAMENT FARMACOLOGIC Supresie maximala a replicarii HIV Scaderea incarcarii virale Cresterea limfocit elor CD4 Sacderea mortalitatii si morbiditatii

 1997 principii ce servesc drept ghid Trialuri clinice Opinii stiintifice

 Replicarea curenta a HIV produce leziuni la nivelul sistemului imun. Infectia cu HIV este daunatoare Supravietuirea pe termen lung fara disfunctii imune este ne obisnuita

 Nivelele de ARN plasmatic indica magnitudinea replicarii HIV si asocierea distru gerii de CD4 Numaratoarea de CD4 indica nivelul de leziuni imune produs Acestea sunt necesare pentru a determina riscul de progresie a bolii

 Ratele de progresie difera intre indivizi, schemele de tratament sunt individual izate nr de med antiretrovirale sunt limitate; orice fel de modificare a terapie i creste rezistenta

TRATAMENT Este recomandat pentru toate persoanele infectate cu HIV CD4 ARN plasmatic HIV indiferent de numaratoarea de CD4

 Posibilitati Inhibarea replicarii virale Vaccinarea (nu exista strategii optime de vaccinare) Restaurarea sistmului imun cu imunomodulatoare (Il-2 CD4)

Agenti antiretrovirali Inhibarea intrarii Inhibitori de revers transcriptazza (derivati bazate pe purin a si pirimidina) Nucleotide NRTI analogi ai timidinei: stavudina, zidovudina Analogi de citozina m3 citabina, lam ivudina Derivat de inozin: didanozina Analog de guanozina: abacavir Derivati de adenozina: tenofovir Non-NRTI Nevirapin Efavirenz Inhibitori de proteaza Indanavir lopinavir

Tratamentul HIV - Scheme de tratament recomandate Inhibitori de nucleozid revers transcriptaza (NNRTI) prima alegere efavirenz+ zidovudina (exceptie femeile insarcinate) Efavirenz + e mtricitabina+zidovudina (exceptie femeile insarcinate) alternativa Efavirenz + d idanozina (exceptie femeile insarcinate) Nevirapine +(lamivudin sauemtricitabin) +zidovudin (stavudin sau didanozin)

Inhibitori de prima alegere lamivudina + r/ritonavir + alternativa

proteaz Lopinavir/ritonavir + lamivudina+zidovudina Amprenavir/ritonavir + zidovudina (stavudina) Atanazavir + lamivudina+zidovudina Lopinavi emtricitabina+zidovudina

TRIPLA TERAPIE Abaclavir + lamivudina+ zidovudin Abaclavir + lamivudina+ zidovudin

Interactiuni Tipuri de interactiuni Scaderea concentratiei de medicament Amprenavir, efavirenz, nevirapin si tiprana vir inductori enzimatici Delavirdine si inhibitorii de proteaza-inhibitori enzim atici Ritonavir inhibitor cit P450 3A, utilizat ca stimulator famacocinetic pent ru alte IP Lopinavir coformulat cu ritonavir

TRATAMENTUL IN SARCINA Adresarea problemelor specifice Prevenirea transmisiei verticale

 Protocolul ACTG 076 reduce semnificativ transmisia Zidovudina antepartum 100 mg/ de 5 ori /zi Perfuzie continua de zidovudina in ti mpul travaliului (2 mg/kg/iv/ ora urmat de 1 mg/kg/ora si in travaliu) Nou-nascu ti - Zidovudina 2 mg/kg/oral de 4 ori /zi 6 saptamani Rata de transmisie scade d e la 25,5% la 8,3% RA - Hb cazuta la sugari ce dispare dupa 12 saptamani

PROFILAXIA POSTEXPUNERE Se adrseaza lucratorilor din sanatate Este un regim triplu cu 2 NRTI si un IP la expunerile transcutane semnificative Regim dublu 2 NRTI pentru expuneri mucoase si cutanate Durata optima minimum 4 s aptamani cu initiere la 1-2 ore de la expunere

EVALUAREA REZULTATULUI TERAPEUTIC Pacientii se monitorizeaza la intervale de 3 luni: numaratoare de CD4, ARN-HIV plsmatic evaluare clinica

 Modificarea terapiei apare in doua indicatii: Toxicitate semnificativa Esecul tratamentului Reducere mai mica de 1log10 de ARN-HIV dupa o luna de terapie sau imposibilitate a de a obtine supresie maximala a replicarii HIV in 4-6 luni Scaderea persistent a a numaratorii de CD4, revenirea la valorile pretratament, Crestere a ARN-HIV d e 0,3 pana la 0,5 log10 de la minim Progresie clinica de obicei aparitia unei in fectii oportuniste

Complicatiie infectioase Consecinta replicarii HIV - nr celulelor CD4 Infectiile oportuniste (IO) consecin ta deprimarii sistemului imunitar Majoritatea IO sunt produse de microorganisme comune in mediu Riscul de contractare a unei IO direct dependent de numaratoarea de CD4 ex persoanele cu 50 celule/microl, risc de 6 ori mai mare decat cele cu mai mult de 200 celule CD4/microl

Infectii fungice Pneumonia cu Pneumocystis carinii (PCP) Cea mai comuna cauza de morbiditate si mortalitate Debut insidios Tuse seaca Dis nee de efort, incapacitate de inspir profund Imunosupresie marcata

TRATAMENT Prima alegere: cotrimoxazol in doza mare oral in cazuri usoare, iv in cazuri severe Alternativa: boala usoara Trimetoprim oral 10/15 mg/zi in doua doze + dapsona 100 mg/zi

 Boala severa: Clindamicin 600 mg de 4 ori/zi iv Si primaquina 4 mg/kg zi Pentamidina 4mg/kg/zi/iv, 600 mg nebulizata in primele 3 zile Atovaquone oral 750 mg de 2 ori/zi

 Terapie adjuvanta: prednisolon 75 mg/zi/5 zile 50 mg/zi/5 zile, 25 mg/zi/5 zile

 Profilaxie: Cotrimoxazol 960 mg/zi de 3 ori/saptamana Pentamidina nebulizat 30 mg/luna, sau 150 mg la 2 saptamani Dapsona 100 mg/zi

 Candidoza orofaringiana Placi albe pe mucoasa orala Placi eritematoase Cheilita angulara Disfagie si odi nofagie

TRATAMENT Local Nistatin suspensie sau Acadele - amfotericina combinat cu gel cu miconazol Sistemic pentru cazuri severe Fluconzol 50 mg/zi sau itraconazol 200 mg 1-2 ori/zi

 Criptococoza Cryptococcus neoformans Infectie diiseminata cu implicare meningeala Febra Cefalee far afotofobie sau re doarea cefei

TRATAMENT Amfotericina B iv cu flucitozina 100 mg/kg/zi oral sau iv Durata 2 saptamani Se continua fluconazol 400 mg/zi/oral timp de 10 saptamani

Infectii cu protozoare Toxoplasmoza Toxoplasma gondii Boala a SNC Febra Confuzii Cefalee Convulsii

TRATAMENT Prima alegere Sulfadiazina, pirimetamina, acid folinic Alternativa clinidamicina, pirimetamina, atovacon si eventual claritromicina doxiciclina Edem cerebral sau covulsii: terapie corticosteroizi anticonvulsivante

 Criptosporidioza Cryptosporidium parvum indivizi normali diaree Imunocompromisi, infectii presistente cu durerii abdominale scadere in greutate diaree severa

 TRATAMENT Control cu suplimente nutritive Hidratare adecvata Loperamid 16 mg zi Codeina do za maxime, si chiar morfina Antibiotice: rezultate nesatisfacatoare Utilizarea o ctreotdidului in nutritie parenterala este controversata Terapia optima rol func tia imunologica cu terapie antiretrovirala

Infectii bacteriene Penumonia recurenta (streptococus), Boala diareica (Salmonela, Shigella Campilob acter) Tratament: Similar indivizilor normali

Infectiile cu micobaterii Micobacteriile Risc crescut de reactivare a bolii latente Imbolnavire de novo cu TB Progresie r apida a bolii clinice TB Progresie rapida a bolii HIV

 TRATAMENT Ghidurie conventionale pentru pacientii imunitate normala Profilaxia secundara s i primara este controversata

 Mycobacterium avium intracellulare Manifestare frecventa a bolii HIV de termen final, scaderea supravieturii Febra Hepato-splenomegalie Scadere in greutate diaree

 TRTAMENT Azitromicina si etambutol, rifabutin Chinolone, amikacina Control simptomatic: Corticoizi

Infectii virale Cytomegalus virus 90% - homosexuali Imunosupresie reactivare Retina si tractul gastrointetsinal ma i susceptibile Vedere incetosata, scotoame Retinita netratata- orbire

 TRATAMENT Gancicovir prin cateter venos central timp de o ora Foscarnet in caz de esec cu gancilovir Cidofovir saptamanal timp de 2 saptamani Oligonucletide antisens fomivirsen intravitros si un prodrog al gamciclovirului care se numeste valganci clovir

Neoplazii Sarcom Kaposi Cea mai frecventa neoplazie la pacientii cu HIV Se datoreaza unei infectii cu vi rusul herpetic uman 8 (HHV 8). Leziuni cutanate cu papule violacee unice sau mul tiple cazuri severe edeme, ulceratii si infectii

TRATAMENT Leziuni usoare tratamentul bolii cauzale Lezuni majore radioterapie si chimioterapie intralezionala cu vincristina Tratament sistemic combinat Vincristina cu Bleomicin Doxorubicin cu Daunorubicin Cazuri dificile Etoposid si Paclitaxel

 Limfoame Cel mai frecvent limfom cu celule B inalt diferentiate Pot afecta orice organ da r specific pentru SIDA este afectare SNC care este rarisim al apacienti non HiV TRATAMENT: cicofosfamida, Doxorubicina, vincristina si prednisolon Prognostic: rezervat

Manifestari neurologice Encefalopatia HIV complexul dementei SIDA datorat infectiei direct a SNC cu HIV Se caracterizeaza prin disfunctii cognitive profunde si amnezie TRATAMENT terapie NRTI si Abacavir care penetreaza in SNC

Co-infectia HIV cu Hepatita B, C Progresia hepatitei accelerata de catre HIV pentru Hepatita C incetinita pentru Hepatita B TRATAMENTUL antihepatitic este mai putin eficient in cazul coinfectiei Lamivudina si tenofovir actioneaza atat pentru HIV cat si pentru HepB Ribavirin (HepC) antagonizeaza zidovudina si stavudina in vitro

Infectia cu HIV la femei Incarcarea virala si numaratoarea de CD4 trebuie interpretate diferit Progresia bolii poate fi diferita fata de brabati Manifestarile ginecologice HIV si screen ingul cervical nu trebuie neglijate Sarcina si contraceptia

BALANTA BENEFICI/RISC Interactiuni - CO orale sau injectabile de preferat metode de bariera pentru protectie trebuie Trebuie de luat in calcul teratogenitatea compusilor toxicitatii la mama si la c opil Terapie cu agentii antiretrovirali pentru reducerea transmisiei verticale R iscul transmisiei virusului rezistent la nou-nascut.

Ingrijirea pacientilor in faza terminala Ingijirie la domiciliu sau spital Pacientii pot continua cu terapii active sau p rofilactice pana in etapa finala Decizia de a opri tratamentul cu antiretroviral e se face de comun acord cu pacientul Insuficienta imunologica si progresia boli i continua impune diverse calitati in ceea ce priveste ingrijirea terminala

Ingrijirea pacientilor SIDA tulburare multisistemica Managementul copiilor difera mult de al adultiilor Toate persoanele infectate trebuie sa: Primieasca informatii adecvate care sa le permita propriile decizii de sanatate Toti pacientii trebuie monitoriztai regulat Trebuie sa primeasca consilierea ade cavata in ceea ce priveste prevenirea transmisiei si reinfectiei

 Necesitatile de ingrijire farmaceutica pacientii in varsta, pacientii cu transplant pot fi pe incluse sub acronimul PAN DA P - Polipharmacy A Adverse drug reactions N New drugs D Drug interactions A herence

 Complianta pacientului este cruciala pentru rezultatul terapeutic (necsara 95% p entru nelbinavir) Succesul virologic a fost corelat cu un rezultat clinic mai bu n, mai putine internari Complianta scade cu cresterea numarului de medicamente, mai ales la pacientii cu tulburari nervoase, cognitive Farmacistul rol important in abordurile terapeutice

Bibbliografie: Di Piro si col.: Pharmacotherapy. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2005. Goodman-Gilman: The pharmacological basis of therapeutics. Editu ra McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2001. Hall G.D., Reiss B.S.: Appleton and La nge's Review of Pharmacy. Sixth ed., 2003. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Pharmacology, Churchill , Livingstone, Elsevier, 2007 *Acest material se adreseaza rezidentilor in specialitatea farmacie clinica si r eprezinta o selectie din bibliografia anexata