Depresia si ritmurile

Rezumat
 
Cadru: tulburarile afective periodice evolueaza in episoade mai mult sau mai putin spontane cu
sau fara pattern sezonier. Importanta jucata de ritmurile endogene si exogene in depresie se
bazeaza pe observatiile clinice care arata: 1) o fluctuatie diurna a intensitatii depresiei cu un
maximum de intensitate matinal, 2) ritmicitatea sezoniera cu aparitia depresiei in anotimpurile
reci si cu luminozitate redusa (toamna si iarna) la unii pacienti, 3) perturbarea ritmurilor
endocrine (depresia rezistenta la tratament cu perturbarea axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene si
hipotalamo-hipofizocorticosuprarenaliene). Metoda: lucrarea isi propune sa analizeze datele
existente ce sustin implicarea ritmurilor endogene si exogene in etiopatogenia depresiei si sa le
integreze in cadrul mai larg al teoriilor etiopatogenice cunoscute (ipoteza distorsiunilor
cognitive, a kindling-ului si a excitotoxicitatii hormonilor de stres asupra creierului). Rezultate:
doua ipoteze bazate pe implicarea ritmurilor endogene si exogene incearca sa explice
etiopatogenia tulburarilor afective periodice (ipoteza trigger-ilor interni pentru tulburarea
depresiva recurenta si ipoteza trigger-ilor externi sau a zeitgeber-ilor sociali pentru tulburarea
afectiva bipolara). Concluzii: cunoasterea influentei pe care o are perturbarea ritmurilor
endogene si exogene in etiologia si intretinerea proceselor psihopatologice in tulburarile afective
periodice are importanta atat din perspectiva terapeutica, dar mai ales profilactica.
Cuvinte-cheie: tulburare depresiva recurenta, tulburare afectiva bipolara, ritmuri endogene,
sincronizatori, nucleu suprachiasmatic, melatonina
 
Background: the natural course of affective disorders presents several episodes with a more or
less spontaneous onset, with or without seasonal pattern. The importance played by endogenous
and exogenous rhythms in depression was pointed out by clinical observations such as: 1) diurnal
fluctuation in depression intensity with a maximum in early morning, 2) seasonal pattern of
depression occurring mainly in autumn and winter in some patients, 3) the disturbance of the
endocrine secretions (treatment resistant depression with disturbance of hypothalamicpituitary-
thyroid axis and hypothalamic-pituitary- cortico suprarenal axis). Method: the paper analyses the
existing data that evoke the role played by endogenous and exogenous rhythms in the etiology of
depression, and integrates them into the broader background of the known etiologic theories
(cognitive distortions, kindling and corticoid excito-toxicity in the brain). Results: two
hypotheses based on the role played by the endogenous and exogenous rhythms try to explain the
etiology of affective disorders (the internal trigger theory for the recurrent depression and the
external trigger theory or social zeitgeber theory for bipolar disorder). Conclusions: the role
played by the disturbed endogenous and exogenous rhythms in the etiology and maintenance of
psychopathologic processes in affective disorders is important for therapeutic and prophylactic
reasons.
Keywords: recurrent depression, bipolar disorder, endogenous rhythms, synchronizers,
suprachiasmatic nucleus, melatonin
 
Cadru
 
Etiopatogenia tulburarilor afective este complexa, implicand factori biologici ( factori genetici,
tulburari de neurotransmisie cerebrala, tulburari ale axelor hipotalamo-hipofizare, tulburari ale
ritmurilor circadiene, teoria kindling-ului), cat si psihologici (teoria distorsiunilor cognitive,
teoria neajutorarii invatate, teoria vulnerabilizarii prin evenimente stresante de viata de viata in
copilarie, teoria vulnerabilizarii prin tulburari de personalitate) - figura 1.
 
Lucrarea de fata isi propune sa scoata in evidenta importanta perturbarii ritmurilor endogene si
exogene in etiologia, recurenta si prognosticul episoadelor afective.
 
In functie de perioada, ritmurile importante pentru organismul uman se impart in:
- ultradiene, cu perioada mai mica de 24 de ore: ritmuri endocrine (de ex. secretia de hormoni
tiroidieni, de hormoni glucocorticoizi), succesiune somn non-REMsomn REM;
- circadiene, cu perioada de aproximativ 24 de ore: ritmul somn-veghe;
- infradiene cu perioada mai mare de 24 de ore: ciclul sexual.
 
 
In functie de geneza lor, ritmurile pot fi:
 
- endogene, generate in interiorul organismului:
 
- somn-veghe;
- variatii ale temperaturii corporale;
- secretiile hormonale;
- procesele metabolice.
- exogene implicand orarul unor activitati:
 
- alimentatie;
- scoala;
- munca;
- distractie.
 
Ritmurile endogene sunt generate de niste gene numite gene „ceasornic” sau „orologiu”. Prin
fenomenele de transcriptie si translatie, aceste gene stau la originea sintezei unor proteine, care
prin mecanisme de feed-back isi controleaza sinteza. Ritmul sintezei este influentat de rata
metabolismului celular (de ex. concentratia de NAD) - figura 1.
 
In organism exista o multitudine de orologii biologice (pacemakeri) ce genereaza ritmuri
metabolice si secretorii. Aceste orologii sunt sincronizate de unul sau mai multe orologii
principale pentru a se realiza o succesiune temporala coerenta a acestor ritmuri (de ex.
coordonarea temporala a proceselor secretorii gastrice, hepatice, pancreatice si intestinale in
vederea digestiei).
 
 
Studiile clinice au aratat ca acrofazele unor ritmuri endogene coincid in anumite momente ale
zilei, si anume in acelea in care individul este confruntat cu stimuli de mediu importanti (figura
2). Aceasta constatare indica faptul ca sincronizarea ritmurilor interne nu are ca unic scop
succesiunea temporala organizata a proceselor metabolice, ci si coordonarea acestora in scopul
adaptarii la solicitarile impuse de ambianta.
 
Din pacemakerii principali, cu rol in coordonarea ritmurilor endogene, cel mai cunoscut este
nucleul suprachiasmatic al hipotalamusului (NSC). Rolul acestuia este de:
 
- a sincroniza ritmurile endogene intre ele in scopul desfasurarii coordonate a proceselor
metabolice;
- a sincroniza ritmurile endogene la stimulii externi in scop adaptativ.
 
Rolul principal in generarea unor ritmuri si in coordonarea proceselor metabolice si secretorii ale
organismului il joaca hipotalamusul prin nucleii sai.
 
In hipotalamusul anterior gasim:
 
- nuclei ce controleaza hipofiza posterioara (nucleii paraventricular si supraoptic) sensibili la
factorii de stres interni si externi si care secreta hormon antidiuretic, oxitocina si CRH;
- nuclei ce controleaza sistemul nervos vegetativ parasimpatic si termogeneza (nucleul anterior);
- nuclei implicati in ritmul somn-veghe (nuclei preoptici ce induc activ somnul);
 
In hipotalamusul posterior intalnim: - nucleii arcuat si ventromedial ce controleaza celulele
hipofizei anterioare care secreta GH, prolactina, TSH, ACTH si, de asemenea, contin receptori
pentru insulina, ghrelina si leptina, constituind o arie a satietatii;
 
- nuclei ce controleaza sistemul nervos vegetativ simpatic si termoliza (nucleul posterior);
- nuclei implicati in ritmul somn-veghe (nuclei ce induc activ trezirea) ce sintetizeaza histamina;
- nuclei care fac legatura cu hipocampul (corpii mamilari) cu rol in memorie.
 
De asemenea, in hipotalamusul lateral se afla centri ai foamei, setei si mentinerii starii de trezire
(secretori de orexina). Nucleul dorsomedial e implicat in reactia de furie (figura 3). Nucleul
suprachiasmatic influenteaza doi nuclei importanti in controlul secretiilor endocrine (nucleul
paraventricular secretor de CRH, ADH si oxitocina si nucleul arcuat ce controleaza secretia
hipofizei anterioare si metabolismul energetic probabil prin intermediul peptidului intestinal
vasoactiv - VIP). Lumina stimuleaza nucleul suprachiasmatic prin fibre ce leaga celule retiniene
sensibile la lumina (diferite de celulele cu con sau bastonas) de nucleul suprachiasmatic (tractul
retinohipotalamic).
 
Sensibilitatea nucleului suprachiasmatic la lumina are rol in sincronizarea ritmurilor endogene la
stimulii externi in scopul adaptarii la mediu (figura 4). Sincronizatorii (zeitgebers) sunt stimuli
din ambianta care se repeta regulat si care defazeaza ritmurile endogene pentru a le ajusta la
ritmul propriu. In acest fel, ritmurile endogene sunt influentate de cele exogene. Diverse organe
reactioneaza la sincronizatori diferiti (figura 5).
 
 
Din sincronizatori, un rol important il joaca lumina si sincronizatorii sociali. Lumina actioneaza
asupra nucleului suprachiasmatic, defazandu-i ritmul. De exemplu, in cazul unei calatorii spre
Vest peste mai multe fusuri orare, stimularea luminoasa la destinatie produce o intarziere de faza.
In cazul unei calatorii spre Est, peste mai multe fusuri orare, se va produce un avans de faza.
Nucleul suprachiasmatic se adapteaza insa mai bine in cazul intarzierilor de faza, ceea ce explica
adaptarea mai buna in cazul calatoriilor spre Vest fata de cele spre Est in cazul parcurgerii mai
multor fusuri orare. Lumina intensa aplicata dimineata produce o defazare in avans, iar daca e
aplicata seara produce o intarziere de faza. Aceasta constatare are importanta terapeutica, in
cazul depresiilor sezoniere cand intarzierea de faza produsa de noptile lungi si zilele scurte se
poate corecta prin aplicarea de lumina intensa dimineata pentru a produce o defazare in avans
(figura 6 ).
 
Sincronizatorii sociali determina rutina zilnica: orarul meselor, programul de munca, scoala sau
programul de recreere. De exemplu, interactiunea sociala poate sincroniza programul de viata a
membrilor unui grup.
 
Evenimentele stresante de viata pot perturba ritmurile induse exogen, fapt ce va afecta si
ritmurile endogene la subiectii vulnerabili.
 
Metoda
 
1) T eoria cronobiologica in depresie:
 
- Legatura intre depresie si ritmuri are la baza observatii clinice care arata:
- exista o ritmicitate circadiana cu intensitate maxima a trairii depresive dimineata (orele 3-4
dimineata);
- exista o perturbare a ritmurilor endocrine si a variatiilor temperaturii corporale la pacientii
depresivi;
- episoadele afective sunt recurente, cu debut aparent spontan si in unele cazuri cu pattern
sezonier.
 
Un ritm important afectat in depresie este ritmul somn-veghe cu efecte negative asupra
functionarii individului. Somnul normal are rol in refacerea metabolica (durata somnului este
direct proportionala cu rata metabolismului), in conservarea energiei si in consolidarea mnezica.
 
In depresie, somnul prezinta urmatoarele modificari:
 
- reducerea duratei totale a somnului (insomnia de trezire);
- reducerea latentei somnului REM (de la 9 0 de minute la 6 0 de minute);
- densitate mai mare a somnului REM in prima parte a noptii (invers fata de cazul somnului
fiziologic cand spre dimineata cresc in durata perioadele de somn REM).
 
In timpul somnului, nucleul suprachiasmatic nestimulat de lumina, nu mai inhiba secretia de
melatonina. Aceasta din urma este un foarte bun marker al ritmurilor endogene, fiind implicata in
ritmuri infradiene (sezoniere), circadiene (somn-veghe) si ultradiene (influentand genele „cea
sornic” ale somnului REM). Melatonina inhiba, la randul ei, nucleul suprachiasmatic in timpul
somnului (figura 7). Faptul ca nucleul suprachiasmatic are receptori melatoniergici (MT1 si
MT2) are valoare terapeutica. Melatonina administrata exogen poate produce defazare a ritmului
somn-veghe in functie de momentul administrarii.
 
Daca este administrata seara (in intervalul 1 PM - 1 AM), melatonina exogena produce o
defazare in avans, iar daca este administrata dimineata, produce o defazare in intarziere a ciclului
somn-veghe (in intervalul 1 AM - 1 PM). De asemenea, melatonina secretata noaptea inhiba
secretia de ghrelina (factor ce stimuleaza secretia de hormon de crestere si stimuleaza apetitul).
 
 
Melatonina are efect neuroprotector prin mecanism antioxidant (impotriva radicalilor liberi),
secretia ei reducandu-se o data cu imbatranirea. Deficitul de somn in depresie are consecinte nu
numai asupra functionarii individului a doua zi, cat si pe termen lung in cazul in care episoadele
depresive nu sunt tratate (afectarea metabolismului glucidic si a imunitatii cu risc cancerigen prin
perturbari ale secretiei de TNFα si IL6).
 
Depresia cu pattern sezonier este un subiect controversat (nefiind acceptata ca entitate speciala
de toti cercetatorii). Cu toate acestea, instrumentul american de diagnostic al tulburarilor mintale
(DSM IV-TR) impune in cazul codificarii tulburarii depresive recurente si episoadelor depresive
din cadrul tulburarii afective bipolare de tip I si II, specificarea existentei sau nu a unui pattern
sezonier. Tabloul clinic al depresiei sezoniere este atipic, dominat de hipersomnie si hiperfagie.
 
In etiopatogenia depresiei cu pattern sezonier, un rol important il joaca doua ipoteze: turnover-ul
diminuat al serotoninei toamna si iarna, si respectiv ipoteza defazajului in intarziere a ritmului
somn-veghe datorita scurtarii duratei zilelor (figura 8).
 
Tratamentul depresiei cu pattern sezonier implica corectarea defazarii in intarziere fie prin
stimularea cu lumina intensa dimineata ( fototerapie), fie prin administrare de melatonina in doze
mici seara.
 
2) T eoria perturbarii axelor hipotalamo- hipofizare Unii pacienti depresivi au o responsivitate
redusa la tratamentul antidepresiv, prezentand anomalii la nivelul ritmurilor endocrine. La acesti
pacienti, secretia de TSH nu poate fi stimulata cu TRH, iar secretia excesiva de cortizol nu poate
fi inhibata de dexametazona, indicand o scapare de sub control a ritmurilor endocrine (figura 9
9).
 
In mod normal, hipocampul, ce are receptori pentru cortizol, controleaza cortizolemia, inhiband
secretia de CRH la nivelul nucleului paraventricular. Excesul de cortizol in aceste cazuri, poate
duce la atrofia hipocampului prin excitotoxicitate cu posibila deteriorare cognitiva in timp. De
asemenea, excesul de cortizol e responsabil si de scaderea imunitatii, explicand partial riscul
crescut de morbiditate a pacientilor depresivi (figura 10).
 
3) Teoria kindling-ului
 
O ipoteza interesanta care ar putea explica declansarea aparent spontana a episoadelor depresive
si maniacale este fenomenul de „aprindere” sau kindling. Kindling-ul este fenomenul prin care
stimularea subliminala repetata sensibilizeaza creierul producand crize epileptice. Se crede ca in
cazul tulburarilor afective se produce o sensibilizare a sistemului limbic la stresorii ambientali.
Asa s-ar putea explica de ce in evolutia naturala a tulburarii afective bipolare episoadele afective
sunt declansate de stimuli cu intensitate progresiv scazanda, ca apoi sa apara spontan si de ce
unele antiepileptice sunt stabilizatori afectivi (figura 11).
 
Rezultate
 
Teoriile care incearca sa explice aparitia tulburarilor afective periodice ca urmare a perturbarii
ritmurilor endogene si exogene au la baza studii clinice, care au aratat:
 
- in cazul pacientilor depresivi, in perioada premorbida episoadelor depresive, nu s-au putut
constata perturbari ale rutinei zilnice (perturbari ale ritmurilor exogene), deci este posibil ca
perturbarea ritmurilor endogene sa fie cauzata de o anomalie la nivelul pacemaker-ului (ipoteza
trigger-ului intern) mai putin responsiv la ambianta;
- in cazul pacientilor bipolari, in perioada premorbida episoadelor maniacale, s-au constatat
perturbari ale ritmurilor exogene, care la randul lor au perturbat ritmurile endogene (ipoteza
trigger-ului extern sau a zeitgeber-ului social).
 
Ipotezele actuale asupra etiopatogeniei depresiei includ anomalii genetice care cresc
vulnerabilitatea individului spre depresie prin perturbarea:
 
- neurotransmisiei cerebrale (disfunctii serotoninergice, adrenergice si dopaminergice);
- ritmurilor endogene: somn-veghe, variatii ale temperaturii corporale, secretii endocrine,
procese metabolice.
 
Factorii exogeni, odata interpretati cognitiv ca evenimente stresante de viata, pot perturba
ritmurile exogene, iar acestea, prin intermediul pacemaker-ilor, principali vor produce
desincronizari ale ritmurilor endogene. Scaparea de sub control a ritmurilor de secretie
hormonala ca urmare a stresului cronic poate produce modificari ireversibile la nivelul unor
structuri cerebrale sensibile (hipocampul).
 
De asemenea, evenimentele stresante de viata pot sensibiliza sistemul limbic (amigdala si
hipocampul), ducand la agravarea progresiva a bolii netratate (figura 12).
 
Concluzii
 
Tulburarile ritmurilor endogene si exogene pot participa la aparitia sau mentinerea proceselor
psihopatologice. Arsenalul terapeutic disponibil in prezent pentru tulburarile afective include
medicatia antidepresiva (ce amelioreaza disfunctiile de neurotransmisie), stabilizatorii afectivi
(ce stabilizeaza membranele si probabil unele preparate, inhiba fenomenul de kindling),
melatonina (cu efect cronobiotic, de corectare a defazajelor ritmului somn-veghe), agomelatina
(substanta care pare sa combine mai multe dintre aceste efecte). Importanta jucata de ritmurile
endogene si exogene in tulburarile afective periodice trebuie sa-l determine pe medic sa alature
psihoeducatia arsenalului terapeutic medicamentos si psihoterapeutic. Pacientul trebuie ajutat sa
inteleaga importanta respectarii unui program de viata regulat, cu somn adecvat atat din punct de
vedere al duratei, cat si al orarului.