Inhibidores de la sntesis protica ribosomal

Introduccin
Diversos antibiticos se jan a una de las 2 subunidades de los ribosomas bacterianos e inhiben la sntesis proteica. Se los puede clasicar segn 3 criterios distintos: Segn la unidad ribosomal a la que se unen: 30s o 50s Segn sus efectos sobre la sntesis proteica: inhibidores de la iniciacin, de la elongacin o inductores de la sntesis de protenas anmalas Segn sean bactericidas o bacteriostticos

CLASIFICACION
AMINOGLUCOSIDOS

TETRACICLINAS

30S

ESPECTINOMICINA

CLORANFENICOL

50S
LINCOSAMIDAS

MACROLIDOS

Alejandro De Fazio

Sntesis proteica ribosomal en las bacterias: Papel de la subunidad 50s en la sntesis proteica

Catalizan la hidrlisis del GTP necesaria para la unin del aminoacil-ARNt al complejo ribosoma-ARNm. Catalizan la reaccin de transpeptidacin Permiten la translocacin

Sntesis proteica ribosomal en las bacterias: Papel de la subunidad 30s en la sntesis proteica

El ARNm se une a esta subunidad y a ella se unen, adems, factores necesarios para la unin del ARNt, para formar el complejo de iniciacin y para la translocacin.

Tetraciclinas
Son compuestos de segunda eleccin, tanto por los problemas de toxicidad que producen como por la resistencia que ha surgido cada vez mayor a ellas. Actan inhibiendo reversiblemente la sntesis proteica a nivel ribosomal, siendo bacteriostticas para la mayora de las especies.

El sitio de accin es la subunidad 30S, a la que se unen en forma reversible, bloqueando estricamente la unin del aminoacil-ARNt al sitio aceptor del complejo ribosoma- ARNm. De esta manera, inhibe la incorporacin de aminocidos a la cadena peptdica en crecimiento y, por lo tanto, conduce a una inhibicin de la sntesis de protenas

Mecanismo de resistencia
Inactivacin enzimtica de Tetraciclinas. Modicacin del sitio blanco (protenas ribosomales). Prdida de la capacidad para concentrar Tetraciclinas por: Enlentecimiento del ingreso (disminucin de la sntesis de porinas). Aceleracin de su salida.

Farmacocintica
Es a este nivel donde se establecen las diferencias entre las diferentes Tetraciclinas. Las cuatro ms importantes a considerar son la droga patrn, la demeclociclina, la minociclina y, la doxiciclina. El resto de las Tetraciclinas no tienen diferencias sustanciales con la droga patrn

Absorcin
Solamente la Minociclina y la Doxiciclina se absorben casi completamente. Los cationes bi y trivalentes (Ca++, Mg++, Fe++, Fe+++, Al+ ++) forman complejos inabsorbibles con las Tetraciclinas. Debe evitarse la administracin conjunta y la ingesta de Tetraciclinas con productos lcteos, anticidos, u otros frmacos que contengan estos cationes. La excepcin la constituyen la Minociclina y la Doxiciclina, cuya absorcin no es disminuida signicativamente por los alimentos.

Distribucin

Se distribuye en forma amplia en todo el cuerpo, en tejidos, secreciones Las Tetraciclinas atraviesan placenta y no necesitan de la inamacin menngea para atravesar BHE.

Metabolismo y Eliminacin
Todas las Tetraciclinas son en parte metabolizados en el hgado y presenta circuito enteroheptico. Para la Minociclina y la Doxiciclina el metabolismo heptico y la excrecin biliar constituyen el principal mecanismo de eliminacin. Para el resto de las Tetraciclinas una fraccin importante de la dosis se elimina como droga activa por orina, y la misma debe ajustarse en caso de insuciencia renal.

Son de los pocos grupos de drogas para los cuales el intervalo entre dosis es de, aproximadamente, 1 vida media (al ser stas bacteriostticas necesitan cintica acumulativa).

Efectos adversos
Son altamente irritantes para el tubo digestivo, pudiendo producir desde sntomas banales (anorexia, malestar gastrointestinal, nauseas, y vmitos no intensos) hasta cuadros ms severos, como ulceraciones esofgicas (ms frecuentes con Doxiciclina) Las Tetraciclinas tienen alta anidad por los tejidos calcicados, donde alcanzan alta concentracin. Pueden producir hipoplasia del esmalte, pigmentacin dentaria y trastornos del crecimiento; por este motivo est contraindicada su administracin a embarazadas, mujeres que amamantan y a nios menores de ocho aos.

Superinfeccin: Entre los microorganismos que proliferan, llenando los nichos vacantes, merecen destacarse: Enterococos, cepas de Estalococos resistentes a las Tetraciclinas, Cndida albicans, Clostridium difcile. La proliferacin excesiva de ste, con la produccin de toxinas, se caracteriza por diarrea intensa, ebre y, heces que contienen restos de mucosa y un gran nmero de neutrlos: colitis pseudomembranosa asociada a antibiticos.

Se han observado tambin infecciones de vagina, boca, e incluso generalizados por hongos y levaduras. Estos se obser van ms frecuentemente en paciente inmunocomprometidos. Cabe destacar que no se debe administrar tetraciclinas a esta tipo de pacientes por ser stas bacteriostticas y por su gran espectro, lo que lleva a sobreinfecciones y superinfecciones por bacterias multirresistentes.

Las Tetraciclinas (todas) son drogas de alto riesgo fetal, debido a sus efectos sobre los tejidos calcicados. Es importante reiterar que, por este motivo y por el riesgo de hepatotoxicidad en la madre, deben ser consideradas DROGAS ABSOLUTAMENTE CONTRAINDICADAS EN EMBARAZADAS.

Interacciones medicamentosas
Producen un aumento de la biodisponibilidad de Digoxina ya que elimina. de la ora al Eubacterium lentum, una bacteria que metaboliza parte de la Digoxina en el tubo digestivo. Aumentan la actividad de Warfarina (mayor riesgo de hemorragias), por inhibicin del metabolismo heptico y alteracin de la sntesis de vitamina K.

Espectinomicina
La Espectinomicina es un antibitico producido por Streptomyces spectabilis La Espectinomicina se une a la protena S5 de la subunidad ribosomal 30 s, interriendo con el factor de elongacin G, que inter viene en la translocacin. De esta manera, inhibe la sntesis de protenas y tiene un efecto bacteriosttico.

El espectro de la Espectinomicina se limita a bacterias Gram (-) aerobias. Su nica indicacin es el tratamiento de la gonorrea no complicada resistente a frmacos de primera eleccin o en personas alrgicas o que no toleran los b- lactmicos y las quinolonas. Tambin es ecaz en el embarazo en mujeres que no toleran b- lactmicos y en quienes pueden estar contraindicadas las Quinolonas.

Aminoglucsidos
Estructura qumica compleja Actividad bactericida Mecanismo de accin Espectro de accin. Caractersticas farmacocinticas Toxicidad: ototxicos nefrotxicos

Estreptomicina Neomicina Kanamicina Amikacina Gentamicina Tobramicina Netilmicina

Farmacodinamia
Son bactericidas rpidos pero dependientes de concentracin. A mayor concentracin mayor rapidez de destruccin del microorganismo
!

Actan fundamentalmente sobre bacterias Gram (-) por lo tanto deben atravesar la membrana externa y la membrana citoplasmtica para llegar a su sitio de accin

Mecanismo de accin
Se unen a la subunidad 30 s especcamente en el sitio de unin al ARNt en el ribosoma. Provocan as una alteracin en la interaccin codnanticodn y el resultado es una lectura errnea del cdigo gentico, formando protenas aberrantes, con alteracin de la membrana

Mecanismo de resistencia
Inactivacin del frmaco por enzimas sintetizadas por el microorganismo (Adenilacin, fosforilacin y acetilacin) Disminucin del ingreso del antibitico al interior de la clula Disminucin de la anidad del sitio blanco

Espectro antibacteriano
Son drogas de PEQUEO ESPECTRO
!

Actan sobre bacterias Gram (-) aerobias

!

Moderada actividad frente a Gram + potencindose con beta lactamicos sobre todo en entero cocos, estreptococos y algunas cepas de S. aureus

Endocarditis bacteriana TBC Infecciones urinarias Neumona INTRAHOSPITALARIA Peritonitis Infecciones en general por Gram (-) Sepsis Apendicitis

Farmacocintica
A: IM o IV (excepto Paromomicina y Neomicina, para uso local en tracto digestivo) D: distribucin extracelular, solo alcanzan [ ] altas en corteza renal y endo-perilinfa del odo interno, no pasan BHE, pasan placenta, baja o nula unin a protenas M: vida media de 1.5-3 horas (aumenta marcadamente en IR) secrecin heptica activa E: FG, sin metabolizar

Reacciones adversas: Ototoxicidad

Afectan tanto la funcin auditiva como la vestibular. A mayor concentracin plasmtica mayor concentracin en la endolinfa (donde su vida media es 6 veces mayor). El dao que se ocasiona es la perdida de las clulas ciliadas internas del odo interno. El grado del dao de las neuronas sensitivas destruidas guarda relacin con el tiempo de exposicin

EFECTOS VESTIBULARES

Estreptomicina Gentamicina

Amikacina Kanamicina Neomicina

Tobramicina Netilmicina

EFECTOS COCLEARES

Bloqueo neuromuscular se desarrolla de forma aguda y da una apnea pudiendo llegar a la parlisis respiratoria. Generalmente este efecto se ve en pacientes con miastenia gravis. Disfuncin el ner vio ptico (Estreptomicina) Sndrome de malabsorcin Embriotoxicidad Alergias: efectos dermatolgicos como prpura, rash, urticaria, dermatitis exfoliativa. Hematolgicos: eosinolia, anemia hemoltica, defectos en la coagulacin

Macrlidos
Son antibiticos naturales, semisintticos y sintticos utilizados en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. Anillo de lactona macrocclico al que se van a unir uno o ms desoxiazcares. Diferencia: cantidad de tomos que componen la molcula

!"#$%& 14 ATOMOS

'()*+*,"%-*'(%& Eritromicina Claritromicina Diritromicina Roxitromicina Azitromicina Espiramicina Rokitamicina Josamicina Telitromicina

15 ATOMOS 16 ATOMOS

CETOLIDOS

Presentan poca solubilidad en agua Son bases dbiles que se inactivan en medio cido, de ah que se presenten en forma de sales o steres que son ms resistentes a los cidos, En sus presentaciones orales necesitan una cubierta entrica para protegerlos de la accin de los cidos a nivel del estmago.

Mecanismo de accin
Inhiben la sntesis de protenas de la bacteria por unin a la fraccin ribosmica 50 S de la bacteria.
!

Bacteriostticos o bactericidas, depende de su! concentracin, del microorganismo, del inculo, su ! sensibilidad y de la fase de proliferacin

Mecanismo de resistencia
Resistencia Intrnseca. Mecanismo natural de las enterobacterias mediante el cual el macrlido no atraviesa la membrana bacteriana debido a un efecto de permeabilidad. Modicacin del ARN Ribosomal. Mediado por plsmidos que codican una metilasa que modica el ARN ribosomal, alterando la anidad por el antibitico.

Bomba de ujo. Se desarrolla a travs de una bomba que expulsa activamente al antibitico del interior bacteriano. Es especco en contra de los macrlidos de 14 y 15 tomos. Modicacin enzimtica. Se ha planteado que las enterobacterias producen una estearasa que modica, por hidrlisis, la estructura qumica de los macrlidos.

ORALES O RESPIRATORIAS

Moraxella catarrhalis Streptococos del grupo A S. pneumoniae (meticilino sensibles y meticilino resistentes) Haemofilus influenzae Bordetella pertusis Neisseria meningitidis Eikenella corrodens Peptoestreptococos Prevotella, Porfiromonas, y bacteroides species orales Pasteurella species Actinobacillus actinomycetemcomitans Fusobacterium P. multocida Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumoniae L. longbeachae Chlamydia pneumoniae N. gonorrhoeae C. trachomatis H. ducreyi M. hominis Ureaplasma urealyticum Gardnerella vaginalis Mobiluncus species Corynebacterium species Listeria monocytogenes Stafilococo aureus (meticilino sensibles y meticilino resistentes) Stafilococo epidermidis (meticilino sensibles y meticilino resistentes) Streptococos grupo B, C, F, G, Bovis, faecalis, faecium, viridans Campylobacter yeyuni Citrobacter freundii Enterobacter cloacae E. aerogenes

RESPIRATORIAS ATIPICAS

ENFERMEDADES DE TRANSMISION SEXUAL O GENITOURINARIAS

OTROS GRAM POSITIVOS

GRAM NEGATIVOS ENTERICOS

La Azitromicina tiene menor actividad sobre microorganismos gram (+) y mayor actividad sobre H. inuenzae.
!

La Claritromicina es ms potente contra el estalococo y el estreptococo que eritromicina; mientras que es menos activa contra H. inuenzae y el gonococo.
!

La eritromicina es altamente activa contra Streptococos ! !-hemolticos del grupo A y Streptococo pneumoniae. La mayora de cepas de Streptococos ! hemolticos incluyendo grupos B, C, F, y G son tambin susceptibles a eritromicina

Farmacocintica
Absorcin variable Comida Claritromicina 20% absorcin Azitromicina se retrasa la absorcin Efecto primer paso a nivel heptico Excrecin/eliminacin biliar. Claritro 30% eliminacin urinaria

Antibiticos lipolicos + ingreso a la clula por transporte activo Ca++ dependiente Distribucin Acumulacin tisular Eritro: tisular 10 veces ms que srica Azitro: tisular 100 veces ms que srica

Cloranfenicol
Se une a la enzima peptidil transferasa en la subunidad 50S Inhibe la formacin del enlace peptdico Detiene la sntesis de protenas. Es un agente bacteriosttico

Es extremadamente txico, debido a la poca selectividad que presenta entre las clulas bacterianas y del husped. Produce supresin de la mdula sea.
!

Es un ATB de amplio espectro, pero su empleo est restringido para patologas muy concretas: Meningitis, tifus y ebre tifoidea, ebre de las montaas rocosas.

Farmacocintica
Muy liposoluble. Se absorbe bien por va oral, se distribuye por todo el organismo, penetrando en SNC, donde alcanza concentraciones teraputicas. Se elimina por metabolismo heptico en forma inactiva y se excreta por va renal.

Lincosamidas
Son similares a los macrlidos en cuanto a su mecanismo bioqumico y espectro de actividad Son ATB que contienen azufre en su estructura. Estn formados por un ncleo pirrolidnico y un azcar conectados por una unin amida. Son activos frente a bacterias gram positivas (especialmente cocos).

Microorganismos Staphylococcus aureus sensible a meticilina Staphylococcus aureus resistente a meticilina Streptococcus pneumoniae sensible a penicilina Streptococcus pneumoniae resistente a penicilinaes Streptococcus pyogenes sensible a penicilina Especies de Enterococcus Campylobacter jejuni Helicobacter pylori Especies de Bacteroides Especies de Clostridium Clostridium perfringens

Reacciones adversas
VO e IV de clindamicina: diarrea Estado potencialmente mortal, colitis pseudomembranosa Exantema cutneo, alteraciones hematolgicas y elevaciones ocasionales o reversibles de las transaminasas (TGO y TGP) Va parenteral dolor en sitio de inyeccin IM y tromboebitis por IV