Sunteți pe pagina 1din 16

28

Farnrucologie

2.2. ANESTEZCE GENERALE I NHALATORI


2.2.1 . Baze farmacolog i ce

Starea fizicd: gaze sau lichide volatile. Unele sunt explozibile (ciclopropan, eterul etiiic) $i din acest considerent asociat 9i cu dezavantaje farmacologice, nu se mai utilizeazd' Solubilitatea ridicatd in lipide este o caracteristicA comund pentru toate anestezicele inhalatorii, permifAnd o difuziune ridicatd prin bariera hematoencefalicd, cu o distribuire rapidd in creier. La extreme se situeazd: halotanul, cu lipofilia deta$at cea mai inaltA $i respectiv protoxidul de azot, cu cea mai mic6. Aceastd situare extremd, pe scara valorilor coeficien{ilor be partai lipide - apa @/A) (tabelul I.l.), este in corelalie cu capacitatea 9i durata de stocare in justificind starea psihicd lesutul ualjor gi explicd diferen{ele in privinla revenirii din anestezie, halotan' pentru anestezie, din revenirea reziduali prelungitd dupd

Propr. fi2.-chim.:

2. 2. 1 . 1 . F

armacocineticd

Calea de administrare este cea inhalatorie. Absorblia gi eliminarea au loc 1a nivelul epiteliului alveolar, ce realizeazd, o foarte mare suprafald schimb. Distribuirea este bifazicS: distribuire in creier intr-o primd fazir Si redistribuire in celelalte lesuturi in a doua faz6' Biotransformarea este o etapd de importanld micb pentru epurarea anestezicelor inhaiatorii 9i respectiv pentru revenirea din anestezie, dar contribuie la toxicitatea anestezicelor generale, prin metabolilii toxici formali (punctul 2.2.1-3-). Biotransformarea conduce la doud tipuri de metaboli{i, toxici: - Toxici hepatici: compugi organici ce pot forma legdturi covalente cu proteine membranare prin biotrinsformarea oxidativd a halotanului apar: trifluoroetanol' acid hepatice id" "*., triiluoroacetic Ai radicalul liber clorotrifluoretil format in condilii de hipoxie); - Toxici renali: fluoruri toxice la nivelul tubilor renali, apdrute prin biotransformarea
determind vitezele de induclie a anesteziei gi de revenire din anestezie 9i depinde de urmf,torii factori: - presiunea parliald sau concentralia relativd in aerul inspirat; anestezicului: solubilitatea in singe 9i solubilitatea in lipide; - proprietdtile ^factori fiziologici: ventilafia pulmonard, fluxul sanguin pulmonar, debitul sanguin la nivelul !esuturilor. Strtrea de echilibru se realizeazd cind presiunea parliald a anestezicului in fiecare compartiment al organismului atinge presiunea partiala a anestezicului in amestecul inhalat. ioeficientut itipanQie sdnge - gaz este raportul intre concentra{ia anestezicului in sAnge qi conceniralia in amistecul gazos, la starea de echilibru qi depinde direct de solubilitatea anestezicului in singe. Acest coeficient este determinant atAt pentru induclia anesteziei cat $i pentru revenirea din anestezie, ambele fiind cu atAt mai rapide cu cit coeficientul de partitie rang" - gaz este mai mic, respectiv solubilitatea in sAnge a anestezicului este mai mic6. Sotrrbilitntea sangttind cregte in ordinea: protoxid de azot > izofluran > enfluran > halotan. Pentru protoxidul de azot, cantitatea ce se dizolvd in sAnge fiind micd, presiunea par{iald in s1nge cieqte repede gi atinge repede (in circa 20 minute) valoarea de907o din presiunea parfiald in a*mestecul d" got" inhalat. Astfel se explicd induc{ia gi revenirea din anestezie mai rapide pentru protoxidul de azot, comparativ cu halotanul care este mult mai solubil in sAnge.

Cinetica anestezicelor generale inhalatorii (vitezele de absorbfie, distribuire 9i eliminare)

anestezicelor fluorurate cum sunt halotanul 9i metoxifluranul'

Coificientul de partiyie ulei

- gaz

exprimd solubilitatea anestezicului

in lipide

9i

influenfeazd cinetica distribuliei in organism, induclia 9i revenirea din anestezie.

FarnncoLogia SNC

29

Creierul are o perfuzie sanguina inaltf, iar, datoritd lipofiliei ridicate, permeabilitatea prin rariera hemato - encefalicd este ridicatd pentru anestezicele generale. De aceea, concentralia :nestezicului in creier atinge rapid concentralia din sAngele arterial. Jesutul adipos este slab perfuzat qi din acest motiv, cu toatd lipofilia inaltd a anestezicelor, distribuirea in lesutul adipos este tArzie gi nu permite realizarea echilibrului cu sAngele arterial, re parcursul duratei obignuite a anesteziei. O solubilitate ridicatd in lipide, exprimatd printr-un coeficient inalt de parti{ie ulei - gaz, este corelatd cu o revenire totali intirziatl. din anestezie. Astfel, halotanul, care are o solubilitate ridicatd in lipide, se acumuleazA ffeptat in tesusutul adipos gi poate produce o stare
de mahmureald, dupd utilizarea pentru o opera{ie de lungd duratd.

Corelalia coeficien{ilor de partifie s0nge


anestezie este prezentad in tabelul

I.l.

gaz qi ulei

gaz cv induclia qi revenirea din

TABELUL I.I.
ProprietX(ile fizice gi farmacocinetice ale unor anestezice generale inhalatorii (dupi Goodman-Gilman's, 2001; Stroescu 2001; modificat)
Ane.stezitul general
gaz
H

Coefcient de partitie (la 37 C)


sdnge/

Presiunea de

creier/
,sArtge

Lipide/
sdttpe

vapori (ntnHg la 2A' C)


250
115

Concenlralia de ttapori
ntaxitnd
32 33
(o/o),

MAC*
7o

la 2o0C

(la I ann) a,]5


t,2 r,6
2,O

alofan

2,3

,9

5l
45 36 48 27
/.J

lzofluran Enfluran Sevofluran Desfluran Protoxid de azot

t,+
1.8

,6 ,1
,7 ,J

/-)

0,65 0,45 0.41

r60
664

2l
87

6,0
105
x 1'

.l

* MAC: concentratia alveolarf, minimd ** O valoare a MAC % peste 100% indicl

necesitatea unor condilii hiperbare pentru a atinge un

MAC de I

2.2.

2. Farmacodinamie
este

Potenfa anestezicelor generale inhalatorii este masuratd in unitd{i MAC. MAC

concentratia alveolard minimd de gaz, ce previne motilitatea ca reaclie la o incizie chirurgicald standard, pentru 50 %o dintre pacienti. MAC este exprimatd procentual (procentul de gaz dintrun amestec).

Potenla variazd invers proporlional cu MAC. Astfel: anestezicele potente, cum este hrlotanul. au MAC mic. comparativ cu un anestezic mai pulin potent. ca protoxidul de azot.
care are.

MAC foarte mare (tabelul I.1.). Alli parametri ce pot exprima potenta anestezicd sunt: t MAC awake (supresia rdspunsului la comanda verbald) este concentra{ia alveolard minimd, la care se pierde capacitatea de a rdspunde la cornanda verbalA, la 50 % din
pacien{i. CE 50 (supresia memoriei) este concentralia alveolard la care este suprimati capacitatea de memorare ,la 50 Yo din pacienli. MAC > MAC awake > CE 50 (memorie) Doza anestezicl relativl este apreciatd tinind seama de produsul: MAC x coeficientLtl de partilie slnge - gaz Poten{a (in raport invers cu MAC) este: - inaltd, la metoxifluran, haiotan; - medie, la eter, enfluran, isofluranl

30

Fantncologie

- mica, la sevofluran, desfluran; - extrem de mici, la protoxidul de azot. Induc{ia gi revenirea din anestezie sunt: - rapide, la protoxid de azot, desfluran, sevofluran; - medii, la halotan, enfluran, isofluran; - lente, la eter. 2. 2.
1.

3. Farmacotoxicologie

RA raportate pentru anestezicele generale inhalatorii sunt de tip:


- efecte secundate: cardiovasculare gi respiratorii; - efecte toxice: toxicitate renald (provocatd de fluorurile rezultate din biotransformare); - efecte idiosincrazice: hepatotoxicitate (provocatd de metabolili) gi hipertermie malignd.

RA cardiovasculare, produse de anestezicele halogenate, constau ?n: - deprimare cardiovasculard, cu reducerea debitului cardiac qi hipotensiune arteriald, consecintd a unei ac{iuni directe deprimantd miocardicd gi a ac{iunii de tip anestezic

disritmii cardiace (extrasistole ventriculare), prin sensibilizare la adrenalind (fenomen


obiqnuit la halotan).

general (marcatd la halotan);

^ cazul unei hipersecrefii crescute de adrenalind sau la asociere cu simpatomimetice, existd in riscul de precipitare a fibrilaliei ventriculare (risc major la halotan).
E,xcep{ie face protoxidul de azot, la care apare o tendin![ spre hipertensiune arteriald, ca o consecintd a stimuldrii simpatice (de durat[ scurtd, circa 10 minute). Deprimare respiratorie (deprimarea reflexelor respiratorii) pronuntatA, cu creqterea Pco2 arterial, provoacf, toate anestezicele inhalatorii halogenate. Isofluranul antreneazi o stimulare inifia16. Toxicitatea hepaticl este raportatd la halotan (risc crescut) gi enfluran (risc redus). Incidenfa este rard (0,lVao la halotan), dar apare la cAteva zile de la anestezie, sub forma unui sindrom grav ce se manifestb cu febrd, greajd, vomA, icter, necrozd hepaticd gi mortalitate (in 30 - 60Vo din cazuri). Riscul este crescut la administrdri repetate. Responsabili de hepatotoxicitate sunt metabolilii rezultali din biotransforrlarea oxidativE a halotanuiui (trifluoroetanol, acid trifluoroacetic, radicalul liber clorotrifluoretil lbrmat ?n condi{ii de hipoxie). Etioiogia pare a fi de naturd idiosincrazicd, deoarece s-a pus in evidenld o particularitate geneticd a membranelor hepatocitare, care le face sensibile la metabolili:i halotanului, cu precddere in condilii de

hipoxie.

Hipertermia maligni poate fi provoLraia de cdtre anestezicele halogenate (halotan,

enfluran), la un grup foarte restrdns de indivizi (de ex. in 0,05 %o cazurt, la halotan), dar apare ca un sindrom grav ce se manifestd prin cregterea dramaticd a temperatulii, acidozi gi rigiditate muscularf,, cu evolu{ie posibild spre letalitate. Hipertermia malignd poate fi provocatd qi de blocantele neuromusculare. Curarizantul suxametoniu favorizeazd fenomenul. Etiologia pare a

fi

de naturd idiosinctazicd, fiind transmisd ereditar gi datoratd unei muta{ii in gena (cunoscuti

ca receptorul ryanodin), care codificd canalele de calciu ce controleazd eliberalea ionului calciu din reticulul sarcoplasmic. Tratamentul se face cu miorelaxantul dantrolen (ce blocheazb
aceste canale de calciu), pe mdsurd ce halotanul este retras. Toxicitatea renali, la nivelul tubiior renali, este provocatd de metaboli{ii fluorurd, rezultali

prin biotransfbrmarea anestezicelor fluorurate, ca halotan gi metoxifluran. Manifestarea clinicd constd in deficit de concentrare a urinei, cu poliurie, deshidratare, hipernatriemie, hipercreatininemie gi crepterea ureei in sAnge. Apare la doze mari sau utilizare prelungitd. Factorii favorizanti sunt: insuficienla renal6, varsta ?naintatf,, asocierea cu medicamente nefrotoxice (antibiotice aminoglicozide etc). Toxicitatea renald crescutd a restrAns utilizarea metoxifluranului la
intervenfii le obstetricale.

Fannacologia SNC 2.

3l

2. 1 .4. Farmacoterapie, farmacograf ie

Anestezicele inhalatorii utilizate in prezent sunt: protoxid de azot, halotan, isofluran, :nfluran, desfluran, sevofluran. Nu se mai utilizeazl: ciclopropanul (explozibil, potenfial mare .ritmogen prin sensibilizarea catecolaminergicd a miocardului), eterul (exploziv, foarte iritant, :omplicaliirespiratorii gi greafd postoperatorie) gi metoxifluranul (toxicitate crescutd renald). Protoxidul de azot are poten{6 micd qi de aceea este utilizat in combinatie cu alte anestezice ;e inhala{ie.
De electie:

-"intediatrie: halotanul (deoarece nu prezintd hepatotoxicitate la copil

gi are miros

pldcu|;

- la astmatici: halotanul (deoarece relaxeazd muqchii netezi brongici).


A

vantaje terapeutice (comparalie)

- induclie rapidd (protoxid de azot, desfluran, sevofluran); - revenire rapidd (protoxid de azot, desfluran, sevofluran); - analgezie bund (protoxid de azot, eter); - miorelaxare bund (eter, isofluran); - absenla sensibilizdrii cordului la adrenalind (izofluran, desfluran, sevofluran); Dezavantaje terapeutice (comparafie) : - anestezie incompletd (protoxidul de azot se utilizeazd in combina{ie cu alt anestezic); - absen{a miorelaxdrii (protoxid de azot); - sensibilizarea miocardului la catecolamine, aritrnii (halotan); - hipotensiune arterialS, scdderea fluxului sanguin hepatic 9i renai (halotan); - hepatotoxicitate ia utilizare repetatl (halotan); - risc de nefrotoxicitate (metoxifluran, sevofluran); - hipertermie malignd (halotan, enfluran); - pote"lial convulsivant, in perioadele de inducfie gi de revenire din anestezie (enfluran); - bxacerbarea ischemiei miocardice, la pacienlii cu boald coronariand (isofluran); - irita{ia tractului respirator, cu grea{6 gi vomd sau tuse gi bronhospasm (eter 9i respectiv Administrarea anestezicelor, in amestec cu oxigenul, se face inhalator, pe mascd deschisd .au prin tehnici semiinchise sau inchise.
Nzo
Proloxid de uatl

desfluran).

Denumirea Desfluran

R'

Rr

R.

F--

hidrocarburi halogenate

F_
F...

F_

cH-eF_

FCt

F,,
EnJluran

ll

-cll FBr
Ilablun

CH

cFt-oF,,

ctctcrFgr
F.'

eteri halogenali

lsofluran

FH3C-O-

cH-o-

FR^

*t-?-?t
FR:

ll'

F,,
Metoxifluran Sa'ofluran

ctF-cHz-O-

F-

Fig. I.tr. Structurile chinrice ale principalelor anestczice generale inhalatorii: protoxid de azot, hidrocarburi halogenate gi eteri halogenafi

32

Farmacologie

2.2.2. Gaze
PROTOXID DE AZOT
Sin.: N2O, Gaz ilariant. Fdin. pi Fter.:
Analgezic mai potent decAt anestezic general. Inducfie scurtd (2 - 4 min), dar cu o fazd de excitalie bine marcatb (prin crize de rds qi agitafie motorie). Revenire rapid[ (l - 4 min.).

Indicat: in induclia anesteziei generale.


repetatd.

Ftox.: efect imunosupresiv (deprimare medulard) gi anemie, la utilizare prelungitd

sau

2.2.3, Eteri nehalogenali


ETERUL ETILIC
Perioada de incluc{ie tungd, (fazd de excitayie lungd), in lipsa preanesteziei (15 - 20 min.). Trezirea din narcozd, cca 30 min. (20 - 40 min).

Fdin. gi Fter.:

Efect analgezic, miorelaxant central Si curarizant cntidepolarizant (antagonizat


se

de
9i

neostigmini).

lndicalie: ca anestezic general, la cardiaci gi hepatici (nu are efecte deprimante cardiace
toxice hepatice). Actualmente nu mai utilizeazd dec6t in lipsa altor anestezice.

Ftox qi Fepid.:

Efect iritant pe nrucoase 9i provoacd hipersecrelie in cdile respiratorii, grea{l qi vomd

postoperatorie. Se combate prin otropitld, in preatteste:ie. CI: astmatici gi boli pulmonare; Risc de explozie.

2.2.4. Derivati halogenafi


HALOTAN Redistribuire masivd in lesutul adipos, datorita lipofiliei inalte, dar lentd. corespunzAtoare perfuziei slabe a acestui lesut. Consecin\e'. stocarea in lesutul adipos, cu efecte reziduale
preluttgite clupd revenirea din anestezie.. Biotransformare semnificativf, (cca. 307a), la nivel hepatic, prin oxidare, cu formare de bromurd, clorurd Si ntetaboliyi organici hepatotoxici'. trifluoroetanol, acid trifluoroacetic qi ladicalul liber clorotrifluoretil format in condilii de hipoxie.

Fdin. qi Fter.: Potenld anestezicd nwre, comparativ cu eterul 9i cu celelalte anestezice inhalatorii halogenate (conform valorilor MAC; tabelul I.1.)' dar Perioada de inclucyie scurtd (3-5 min.). Trezirea din narcozf,, relativ rapida (5-10
cu efecte reziduale prelungite (stare de" nruluttureald"). Efect mioreLaxrut bwr. Relaxeazd muSclii netezi brortsicr, fiind util la astmatici.

Farnncologia

SNC

Utilizare curentA. De eleclie tn pediatrie, deoarece. nu prezintd hepatotoxicitate la copil

gi

::e miros pl6cLrt.


Ftox. qi Fepid. ritnd re sp ircQia (refl exele respiratorii). Deprimd irtinta cu bradicardie, scAderea debitului cardiac, hTA gi reducerea debitului .:nguin hepatic gi renal. Cregte excitabilitatea cardiacd, cu tendin{d la aritntii. Existd riscul de precipitare a fibrila{iei
D ep

,eniriculare,

in cazul unei hipersecrelii

crescute

de

adrenalind sau

la

asociere cu

.:npatomimetice.

Prezinti risc crescut de lrcputotoxicitate, la utilizare repetatA (prin metaboli{ii organici); -:zuri rare (0,1 %o), dar cu evolu(ie gravd gi mortalitate in 30-50 Vo din cazuri. Hiperternie ntaligrtd, cu rigiditate musculard, in cazuri rare (0,05 %o), dar cu evolutie
::lmaticA spre letalitate. Tratament cu dantrolen. ENFLURAN

Profil farmacologic similar halotanului. Are utiiizare largd.

Ivantaje:
- induc{ie gi revenire, mai rapide (acumulare mai redusd in {esutul adipos); - relaxare musculard mai bund; - risc mai scAzut de aritmii gi sensibilizare la catecolamine mai redusd; - biotransformare mai redusA, cu risc mai mic de hepatotoxicitate.

Dezavantaje: - biotransformare (27o) la fluorurd, excretatA renal; C/.' in irtsuficietla renctl.d;: - risc sLab de convulsii, deoarece provoacd excitalie SNC, la o dozd de doud ori mai mare decit MAC gi chiar la doze mai mici, dacd hiperventilatia reduce presiunea arteriali a

COt; CI: cutecedente convulsive.


ISOFLURAN

Profil farmacologic similar enfluranului. Are utilizare larg6.


Avantaje:

moleculd extrem de stabild, cu metabolizare redusd ---> toxicitate hepatici qi renald


scdzutd;

- absente potenlialul aritmogen qi sensibilizarea miocardului la catecolamine; - absenta poten{ialului epileptogen caracteristic enfluranului. Dezavantaje: - risc de precipitare a ischeniei niocurdice, la pacienli cu boald coronariand.

DESFLURAN

Profil farmacologic similar isofluranului. Util in chirurgia ambulatorie, datoritd inductiei


rei enirii rapide (comparabile cu protoxidul de azot).

qi

Dezavantaj: iritarea tractultti respirator, cu tuse Si bronlrcspasnt.

<-*__

34

Farnrucologie

2.3. ANESTEZTCE GENERALE I'V.


pentru inducerea,rapidS a anesteziei' care Anestezicele generale intravenoase sunt utilizate lent' general inhalaior. Injectarea trebuie ibcutd este ulterior men{inut[ iu un un"t,""ic plasmaticd a potenla anestezicd este mdsurata pentru .anestezicele" i.v', in concentra{ia 507o dintre pentru la incizia chirurgicald'

formei libere, care produce pierderea l".u"1,1i


pacienli.

2.3.1. Barbiturice

(sau

S:

). O-zrz
H

*a\ N /s
\1 ,/N

R5u

Rso

nucleul barbituric

Denumirea Tiopental *

Rr

Rs,

Bt-cH--cH2-cH2-cH3
.,,cHg

_H

-q2Fb

Hexobarbital

-ot

-0t
.z6g cft-c)t -cH--c-c-cH2-cH3

Metolrcxital

-ot -w-

Fig.I.2.Structurilechimicealeunoranestezicegeneraleintravenoase:barbituriceN.rmetilate (trexouartiiaf qi mctohexitat) 9i tiobarbiturice (tiopental)

TIOPENTAL
ca tiopental sodic' Str. chim.: derivat al acidului tiobarbituric; utilizat asupra latenlei P;;p;. fi2.-chim.: liposolubilitate mare' cu repercusiune semnificativl
9i

duratei de acfiune.

in SNC' Fcin.: distribuire bifazicd (distribuire ultrarapidd


Fdin.:

urmath

de

redistribuire

ultrarapidd in {esutul adiPos)'

Mecanism

de

ac{iune: agonist GABA-A,

cu

cre$terea conductanlei ionului

Cl- 9i

hioeroolarizare neuronal6' ' lnduclie dttata tt!trascurte (l12 min. qi resPectiv 4 -7 min')' Si

Fannttcologia SNC

35

Ftox.: deprintd respira!ia; provoacd laringospasnt. Fter. qi Fgraf.: Indicalii: induclia anesteziei; intervenlii scurte. Are utilizare largd. Pulberea se dizolvd extemporaneu,2,5oh in api distilatf,, ser fiziologic sau solu!ie glucozatd roton6. Dozele sunt variabile in funcfie de: indicatie, sex Ei vdrstd. Bdrbatii gi tinerii necesitd
:,rze mai mari.

2.3.2. Benzodiazepine
MIDAZOLAM Str. chim.: derivat 1,2-imidazol - 1,4-benzodiazepind. Fdin.:
- Mecanism de acfiune: agonist GABA-4.

Efectele benzodiazepinelor: anxiolitic, miorelaxant, anticonvulsivant, hipnoinductor,


inductor al narcozeil

- Anestezic general cu induc{ie scurtd (aprox. 2 min) qi duratd relativ scut16 (cca. 45 min). Fter. qi Fgraf.:

Indica{ii: - induclia anesteziei getterale; preanestezie; procedee endoscopice; - hipnotic. Posologie: - Induclia anesteziei dupd 2 min., la doza de 0,3 mg,&g, i.v. lent. - Pentru procedee endoscopice, doze de l-2 m5 i.v. lent. - In preanestezie, doze de 5-15 mg, i.m., cu cca25 min. inainte. - Ca hipnotic, 5-15 mg, oral.

^t"(

a'\ \ ll
N

-1
cHs
Ketamina

Propofol

H3c---l*y\"/=-)
o
Propanidid

".") Hrcoy-yYM""3 o " - -/\ "'""o

Midazolam

^a
Etomidat

:'"p

Fig. I.3. Anestezice generale intravenoase cu diverse structuri chimice: 1,2- imidazol-1,4-benzodiazepine (midazolam) Si alte structuri

36

Fannacologie

2.3.3, Alte structuri


KETAMINA Str. chim.: asemdndtoare cu clrogul fenciclidina; ketarn.ina induce erforie ntai redusd. Fdin. pi Fter.: Mecanism de ac{iune: ctntagonist al receptorilor NMDA (N-metil-D-aspaltat), cu antagonizarea efectului acidului glutamic, neuromediatorul aminoacid excitator cerebral ce
stimuleazd receptorii NMDA (situsul glutamic). Induce anestezie disociativd, pacientul fiind conqtient, dar amnezic, imobil gi insensibil la durere. Stimuleazd descdrcdrile simpatice centrale cu stirnulare carcliacd, cre$tere(t debitului

cardiac Si HTA; Incluclie scurtd (2-5 ntin.) qr duratd scurtd (5-10 min')' Indica{ie: limitat, in intervinlii cle scurtd dtnatd; asociatd cu diazepam' induce o anestezie general6 satis{Zcdtoare pentru interven{ii diverse' UtrlA la pncienli cu deprimare cardiovascular6.

Ftox. qi Fepid.: - prodrrrn hatucinalii postoperator (coSmaruri), nrti pu{in ntarcate Ia copil; de aceea nu are utiLizare largd, clar este utilizatd in pediatrie petftnt inlentenlii minore';
- cl ep riln d re sp i ralict ; - creqte fluxul sanguirt cerebral;

CI: HTA, accident vascular cerebral.

3. HIPNOTICE

9l SEDATIVE

3.1. BAZE FIZIOPATOLOGICE $l FARMACOLOGICE


3.1 .1 . Baze

fizioPatologice

3.1 .1 .1. Somnul fiziologic


Sontnul reprezint[ o stare de repaus a organisrnului, care altemeazd periodic cu starea de veghe, constituind bioritmul veghe - somn, nictemeral (circadian)' Se manifestS prin unele modificari de ordin cantitativ ale funcliilor psihice, motorii 9i vegetative, comparativ cu starea de veghe. Nivelele st6iii de vigilitate gi de somn sunt in corela{ie cu activitatea sistemului reticulat ascendent activator (SAA), in special por{iunea rostrala (mezencefal 9i punte)' Sornnul este necesar la toate vdrstele, pentru contribu{ia sa in: - men{inerea echilibrului psiho - fiziologic $i sAnAtdtii; - procesul de cregtere la coPii; - activitatea normalS din starea de veghe.

Modificlrile func(iilor fiziologice in timpul somnului fiziologic:


- toate func{iile fiziologice se afld la nivel bazal; - starea cie congtienld este suprimatd; subconqtientul nagte vise; - motilitatea voluntard este abolit[; - motilitatea reflexd este diminuatd; pragul reflexelor este crescut; excitaliile exteme nu pot

fi receplionate sub o anumitd intensitate;

Farnncologia SNC

3'7

- mu$chii striati sunt u$or relaxafi, - scade tonusul centrului termoreguiator, cu hipotermie uqoari; - scade excitabilitatea centrului respirator; bradipnee cu acumularea de CO2 in sdnge 9i instalarea acidozei; - cre$terea tonusului vegetativ PS (trofotrop), cu bradicardie gi cregterea timpului de repaus cardiac (diastol6); - metabolismul bazal este diminuat. Revenirea la starea de vigilitate se face: - fie spontan, la comanda fiziologicd; - fie for{at, la interven{ia unor stimuli de intensitate relativ mare, interni (coqmaruri, dureri interne) sau externi (zgomote, ceas deqteptdtor). Tipurile de somn: Somnul este constituit din doud tipuri de somn, care in mod normal se succed periodic,

avind un caracter ciclic: - somnul lent (NREM = non raPid eye movement));
- somnul rapid, paradoxal (REM).
Reprezintd un proces reparator celular qi are urmdtoarele caracteristici: - are unde EEG lente gi ample; - ocup6 cca75 o/o (70 - S0 %) dintimpul total de somn (adicd aprox. 6h, din totalul de 8 h, la adultul normal); - este divizat in 4 - 6 cicluri, de cAte aprox. 90 minute; - durata gi profunzimea sunt mai mari, in prima jumdtate a nopfii, cAnd profunzimea somnului este de stadiile profunde III 9i IV;

reechilibrator psihic qi are urmdtoarele caracteristici: - are unde EEG rapide (8 - l2 / sec.) 9i de amplitudine micd; - ocupd restul de cca25 Yo (20 - 30 Vo), din totalul de somn; - apare in 3 - 5 episoade, de cite aprox. l0 - 30 min., intercalate intre ciclurile de somn lent; - predomind in a doua jurndtate a noptii, c6nd somnul este mai superficial (stadiile I qi II); - migciri oculare rapide, frecvente; vise; Este somnul reechilibrator qi stabilizator psihic, contribuind la: - mdrirea autocontrolului; - scdderea reacfiilor impulsive qi agresivitdlii; - diminuarea sensibilitdtii la stres.
E,ste un proces nervos

3.1.1.2. Hiposomniile
Tulburdrile somnului pot fi in doud sensuri:
- hipersomnie; - hiposomnie. Insomnia adevdratl este extrem de rard. Hiposomnia poate antrena tulburdri de insuficienld recuperatorie: indispozi{ie, oboseald, ineficacitate in activitate (randament scdzut gi erori repetate). Hiposomnia poate sd apard: - rar gi pentru scur16 durat6, la oameni sdndtogi, datoritd unor factori externi, temporari; - frecvent, in boli psihiatrice (schizofrenie, stdri depresive) qi medicale (inso{ite de durere,
etc ).

l8
Clasifi carea hiposomniilor
:

Farntacologie

a) Funclie de momentul manifestdrii: - hiposomnie initiald, cu dificultate de adormire (in excitalii emofionale sau anxietate); - hiposomnie intermitent6, cu somn discontinuu (in stdri depresive); - hiposornnie tenninal6, cu trezire precoce (la v6rstnici); - hiposomnii de noapte, cu inversarea ritmului normal veghe - somn, zi - noapte. b) Functie de etiologie: - psihogen[ (in emotii mari prelungite sau anxietate nevroticE); - psihoticd (in psihoze); - neurologicd (in traurnatisme sau tumori cerebrale); - simptomaticd (in boli insotite de simptorre ca durere, tuse, diaree, poliurie); - toxicd (in exces de excitante SNC, ca amfetaminice, cafeina). c) Funclie de duratd: - pasagerd, ocazionald la oameni normali (de cauze externe, ca zgomot, serviciu in

- de duratd scutt6, de cdteva sdptdm6ni (in


ternporarh); toleran{d qi dependen{d de hipnotice).

schimburi);

suferin{e diverse, tensiune psihicd

- cronic6, extinsd pe luni sau ani (in durere cronic6, nevrozd cronicd, stdri depresive,
3.1 .1 .3.

Terapia hiposomniilor

Constd in: - tratamentul cauzelor (anxietate, depresie, durere, etc); - mf,suri igieno - dietetice de via!6, - psihoterapie; - sedative: - hipnotice, numai in insuccesul celorlalte misuri terapeutice.

Indicaliile sedativelor:
- diminuarea sau inldturarea hiperexcitabilitatii, in stare de veghe (in nevroze, climacterium, distonii neuro - vegetative); - inducerea somnului (in insomniile psihogene).

3.1.2. Definitie
Hiprtoticele (somniferele) sunt deprimante neselective ale SNC, care, la doze terapeutice hipnotice, forl,eazd. sau favorizeazd instalarea unui somn asemdnitor celui fiziologic. ln somnul produs de hipnotice. ca gi in somnul fiziologic. se produce ternporar: - pierderea cuno;tin{ei; - scdderea func(iilor fiziologice centrale gi periferice, spre nivelul bazal. Sedativele sunt deprimante neselective SNC, care, la dozele terapeutice sedative, produc o stare de linigte, prin diminuarea hiperexcitabilitatii senzitive gi psihomotorii. Efectele hipnotic, sedativ qi tranchilizant nu se manifesth tran$ant, ci se intric6, la diferitele medicamente gi functie de doze. Fiecare medicament are unul dintre aceste efecte predominant, de multe ori, raportat la anumite doze. Astfel: - hipnoticele, la doze mici, au efect ,fff i{ - sedativele au gi efect anxiolitic; sedativ; t, - tranchilizantele au efect hipnoinductor, in nevroze. De aceea, in farmacoiogia modernd, hipnoticele, sedativele gi tranchilizantele sunt adesea tratate impreund, in acelagi capitol.

rqr;'a&ffiql::&i

i!#Ft

!-arnncologia SNC

39

3.1.3. Clasificare
a) in funcfie de doud mari grupe:

criteriile farmacodinamic gi farmacoterapeutic, hipnoticele

se

impart in

- hipnocoercitive (care fofieazd somnul); - hipnoinductoare sau hipnogene (care favorizeazd somnul);

Hipnocoercitivele: - sunt deprimante SNC neselective, care inhibd difuz diferitele segmente ale SNC
(scoa(a cerebrald, formaf ia reticulatd, talamus, hipotalamus, etc); - efectele deprimante sunt de intensitate gradatS, dozd - dependente: sedare - sotnn hipnotic - sottTtt rtarcotic - cotttd - moarte (fi7. I.a);
Efect

l-etalitate

D terapeutice

D toxice

D letale

Doze (D)

Fig. I.4. Efectele deprimante SNC gradate, dozl-dependente, ale hipnococrcitivelor (grafic semilogaritmic)

- au efecte deprimante asupra respira{iei, aparatului cardiovascular gi temperaturii,


asemenea dozd - dependente;

de

- forleazd somnul qi la indivizii normali care nu suferl de insomnie; - intrarea in somnul hipnotic forfat de hipnocoercitive este precedatd de somnolen{d, iar trezirea se face cu dificultate gi este urmat[ de somnolenli rezidualI;
- modificd EEG nocturnd; - reduc durata sonutului paradoxal REM Si o cresc pe cea a somnului lent NREM; - produc o "datorie de somn paradoxal", la administrare repetatd, cu consecinle negative asupra echilibrului psihic; - produc obisnuinld, cu tendin{d la mdrirea dozelor;

40

FannacoLogie

produc dependen{d fizicd, cu sindront de abstinenld, manifestat prin simptome de

excitalie SNC, pdn5 la conwlsii; - la oprirea bruscd a tratamentului, se declangeazd efectul "rebound" cu vise nepldcute; - provoacd induc{ie enzimaticd incrucigatd, consecinta fiind instalarea obignuinlei gi obiqnuinlei incruciqate; - supradozarea poate fi folositd in scop de sinucidere. lntensitatea cea mai mare a tuturor acestor efecte nedorite se remarcd la hipnocoercitivele barbiturice.

Hipnoinductoarele:

- deprimarea SNC nu este gradatd dozd - dependenti; nu produc somn narcotic nici la

doze mari: ac\ioneazd selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice

din

contplexuL

receptor GABA-ergic); - efectul hipnogen este mai evident in hiposomnii ; - intrarea gi iegirea din sornn sunt inso{ite de somnolen{d incipientd gi respectiv rezidualS
de intensitate redusd; - fteztrea din somn este ugoard; - nu reduc durata de sonut REM, cu vise, gi nu produc rebound cu vise nepldcute; - efectele asupra SNV, circulaliei gi respira{iei sunt reduse sau absente; - induclia enzimaticd este redusd sau absentd; - dezvoltd slab sau nu dezvoltd obiqnuin{d qi farmacodependen{d; - supradozarea nu poate fi utilizatd in scop suicid. b) tn funclie de structura chimicS, hipnocoercitivele se impart in:

- barbiturice hipnotice (fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital, pentobarbital, secobarbital) (punctul 3.2); - ureide aciclice (bromizoval, carbromal); - piperidindione (glutetimida, metilprilona); - aldehide (cloralhidrat, paraldehida); alcooli (triclofos); - alkinoli (etclorvinol, metilpentinol); - chinazolone (metaqualona). c) tn func{ie de structura chimic5, hipnoinductoarele sunt: - benzodiazepine: 7-nitro-1,4-benzodiazepine (nitrazepam, flunitrazepam) gi alte grupe (flurazepam, triazolam, rnidazolam, cinolazepam); - imidazopiridine (zolpidem); - ciclopirolone (zopiclon). d) in func{ie de mecanismul de acfiune: - nespecffice, cu acliune pe ?ntreaga membrand neuronald, produc0nd hiperpolarizare (probabil prin influenfarea unor canale ionice membranare); sunt hipnocoercitive; - specifice, agoniqti ai unor situsuri de pe complexuI receptor GABA-A postsinaptic, crescind frecvenfa sau durata deschiderii canalelor de clor; sunt hipnoinductoare (benzodiazepine, imidazopiridine, ciclopirolone qi barbituricele la dozele sedative). e) Sedativele sunt: - barbiturice hipnotice, la doze mici sedative; - bromuri (bromura de calciu i.v.); - sedative vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus).

F'arnwcologia SNC

4l

3.2. HIPNOTICE BARBITURICE


3.2.1 . Relatii ,,

structuri-actiune

Barbituricele sunt: - Deriva{i ai acidului barbituric (2,4,6 tricetohexahidropirimidina): - substituili la C5 (barbiturice hipnotice); - N-alchilali (barbiturice narcotice); - Deriva{i ai aciduiui tiobarbituric (barbiturice narcotice).
Forme: - cationic6: - enolici, cu caracter slab acid. Cu hidroxizii alcalini. fonneazd sdruri solubile.

Liposolubilitatea este foarte ridicatd la barbituricele narcotice, care difuzeazd rapid prin rrriera hemato - encefalicS, au distribuire bifazicir, cu latenla gi durata de acfiune narcoticd
i:ltrascurte. BorbituriceLe lipttotice au doi substituenli la C5: - identici, la compuqii simetrici; ex. barbital; - diferili, la cornpuqii asimetrici (majoritatea); Acfiunea hipnoticd este crescuta in intensitate, de:

- substituenlii asimetrici: - grupdri hipnofore (substituenli ramifica{i; dubld qi tripld legaturd; halogeni). Durata ac{iunii hipnotice este scdzutd prin biotransforrnarea inalta, la compugii cu: - substituen{i ramificali, duble qi triple legdturi .

3.2.2. Farmacoci neticd


Absorb;ie bund, pe toate cdile; absorblie prin mucoasa gastric[, pentru acidul nedisociat; Trcutsport in sArtg,e, in forma legat5 de albuminele plasmatice, prin legituri ionice; procente diferite. intre C - 65 Vo. Difuziune bund in lesuturi, prin bariera henrato - encefalici gi placentd. Metabolizare: - hidroxilare alifaticd sau aromaticd, la radicalii de la C5 (SOMH dependente de citocromul P 450); - glucuronoconjr.rgarea metaboli!ilor hidroxila{i (enzimele microzomale hepatice); - hidroliza inelului barbituric. Induclie enzimaticd, consecinla constdnd in toleranld proprie Si incrucisatd cu diminuarea
e,ftcacitdlii.

Eliminore renald, ca metabolili gi formd netransformatd. Forma netransformatd este filtratd glomerular gi se reabsoarbe tubular pasiv. Durata de ac(iune depinde de urmdtoarele procese farmacocinetice: - Difuziunea in SNC gi redistribuirea, func{ie de mdrimea coeficientului de partaj lipideapa; barbituricele narcotice (tiobarbiturice gi N-derivalii) au liposolubilitate inaltA ii ca
urmare, latenla gi durata ultrascurte;

Biotransformarea, funclie de radicalii grefali la C5; compugii cu radicali ramifica{i gi nesatura{i (ex. amobarbital, pentobarbital, ciclobarbital) sunt biotransforma{i in procent ridicat gi au durata acliunii hipnotice, medie qi scurtd;

42

Farmacologie

- Eliminarea, pentru barbituricele care nu sunt biotransformate in procent mare (ex. barbital qi fenobarbital); elirninarea completd dttreazd'. c6teva zile la fenobarbital gi peste 10 zile la barbital, datoritd reabsorbliei urinare; se poate produce cumulare. in intoxicaqii cu barbital sau fenobarbital, se grdbegte eliminarea renald, diminudnd reabsorblia tubular6, prin alcalinizarea urinii.

3.2"3. Farmacodinamie
Mecanism de actiune: - rtespecific (la dozele hipnotice gi la doze mari): deprimarea forma(iei reticulate ascendente activatoare (SAA); deschiderea canalelor de clor; - specific (la dozele hipnotice gi sedative): potentarea neurotransmisiei inhibitoare mediatd de GABA (prin: activarea unui sittts specific de pe contplexul receptor GABA-A postsinaptic efector, cu crefterea timpului de deschidere a canaleior de Cl, hiperpolarizare gi inhibitie neuronald, precum gi favorizarea eliberdrii de GABA). Ac(iuni in metabolismul neuronal (cu deosebire la nivel bulbar gi hipotalamic);

deprimarea respira{iei celulare,

prin

blocarea enzimelor flavoproteice

din

lan{ul

citocromilor;
- inhiba oxidarea glucozei:
- blocheazd sinteza de ATP,

- scad consumul de oxigen gi de glucozd, al creierului.

Acfiuni farmacodinamice:

Irt

d ozele

terapeutice :

- deprimare SNC, de intensitate gradatd dozd - dependentd (sedare - sonln lipnotic), func{ie
de substan{d gi de doze; - ac{iune hipnocoercitivd;

- acliune anticonvulsivantd,utild in tratamentul epilepsiei, la barbiturice cu un radical fenil in C5 (ex. fenobarbital). ln doze nrari: - deprimare SNC intensd (comi); - deprimarea ganglionilor vegetativi, sirnpatici gi parasimpatici: - deprimarea peristaltismului tubului digestiv, relaxarea uretereior, vasodilatatie (consecinte ale efectelor deprimante la nivel SNC qi ganglionar); - deprimarea centrului termoregulator, cu hipotermiel - scdderea metabolismului bazal; - diminuarea forrndrii glicogenului in ficat, cu hiperglicemie tranzitorie; - abolirea reflexului ocular la luminf,, in starea de comd; - deprimarea centrilor vitali bulbari, respirator gi vasorrotor, cu colaps gi oprirea respiraliei (comd gi moarte); sciderea sensibilitdlii centrului respirator la CO2.

3.2.4. Clasif icarea barbituricelor


a) Funcfie de utilitatea terapeutici, corelatd cu intensitatea efectului deprimant SNC: - barbiturice narcotice, cu coeficient ridicat de liposolubilitate (N-deriva{ii qi tiobarbituricele); - barbiturice hipnotice qi sedative (derivafii acidului barbituric substituili numai la C5). b) Funcfie de durata ac{iunii terapeutice, in corela}ie cu profilul farmacocinetic: r cu duratd ultrascurtd (10 - 20 min.) qi latenld ultrascurtd (< I min.), barbituricele narcotice (tiopentai, hexobarbital, tiobutabarbital, metohexital);

Farntacologia SNC

43

.
.

cu durata scuftAi cca 3 h (2

- 4 h) gi latenld scuftA, cca 15 min. (15 - 20 min.), in procent ridicat (clclgpa$j-g!.pentobarbital, hipnotice biotransformate barbituiicele

li latenld medie, pAnd in 30 rnin. (20 - 30 min.), barbituilce hipnotice biotransformate in procent mediu (gge9-g$jllt) ; r cu duratd lung6,',pca t h (S - 10 h) 9i latenld lungd, cca'itr (t nl, barbiturice hipnotice biotiansformate pu{in gi reabsorbite tubular in proporJie ridicatd (fenobarbital, barbital). Barbi-tulrce1e'-cu durati lungi nu se mai utrlizeazd ca hipnotice, di,toritd duratei lungi de ]., :rn provocat gi somnolenlei reziduale (posthipnotice). Fenobarbitalul este utilizat ca: sedativ (la doze mici subhipnotice) gi antiepileptic (a se ; eiea cap.: Anticonvulsivante).
crl-iluiatd medie,'icca 6 h (5 - 7 h) H.._
N

ryq9hi911al);

'*;::::::;

'

o-c2/-\
Ruu Ruo

forma ceto

/3

./N

2/
HO

-C\

forma enof

Nfd-6<
Denumirea
Rs,

bar:bi\urat sodic

R.r

Arnobarbitol

-qt
-qfb -qfb -qfb -qfb
-cHz- cH:cH2

-cH2-cHz-cH(cHe

cHg

Barbital

-qt

Ciclobarbital

Ferrcbttrbitctl

Pentobarbital

-cH: --cH2_cHz_ " --cH2_cH -cH1


,. CH^

,.CH^ r'

CHs

Secobarbital

z_CHs

Fig. I.5. Structurile chimice ale unor barbiturice hipnotice