Revista Cubana de Farmacia

versin impresa ISSN 0034-7515

Rev Cubana Farm v.43 n.1 Ciudad de la Habana ene.-abr. 2009

ARTCULOS ORIGINALES

Bioequivalencia de una formulacin cubana de carbama e!ina con el !roduc"o l#der

Bioequivalen" of a Cuban formula of Carbama e!ine $i"% "%e leader !roduc"
Ale&andro Sa'l (adrn )aqui*I+ Narda ,ar#a -im.ne Alem/nII+ Lic0 -or1e Erne*"o Calero CarbonellII+ Carlo* A0 Gon /le 2el1adoIII+ Armando Correa 3ern/nde I4+ Lourde* Olivera Lluano4+ Alina 2#a ,ac%ado4I I Doctor en Ciencias Farmacuticas. In eniero en !ecno"o #as $u#micas Nuc"eares. %aster en Ciencias !cnicas. Investi ador &u'i"iar. Centro de Investi aci(n ) Desarro""o de %edicamentos *CID+%,. -a .abana/ Cuba. II -icenciado en Ciencias Farmacuticas. &s0irante a Investi ador. CID+%. -a .abana/ Cuba. III %aster en Farmaco"o #a. Investi ador &u'i"iar. Centro Naciona" de !o'ico"o #a *C+N&!12,. -a .abana/ Cuba. I3 -icenciado en $u#mica. C+N&!12. -a .abana/ Cuba. 3 -icenciada en $u#mica. %aster en $u#mica &na"#tica. Investi adora & re ada. C+N&!12. -a .abana/ Cuba. 3I Residente de Farmaco"o #a. C+N&!12. -a .abana/ Cuba.

RESU,EN Se demostr( "a intercambiabi"idad tera0utica mediante un estudio de bioe4uiva"encia en 55 vo"untarios sanos de una 6ormu"aci(n cubana de carbama7e0ina de 500 m con res0ecto a" 0roducto innovador *!e reto"8,/ en condiciones de administraci(n a dosis 9nica: e" dise;o e'0erimenta" 6ue cru7ado a dob"e cie as ) a"eatori7ado: e" 0eriodo de "avado 6ue de 15 d#as. -as e'tracciones 0ara "a obtenci(n de" 0"asma/ se rea"i7aron a "as 0: 0/5: 1: 1/5: 5: 3: 4: <: =: 10: 15: 1<: 50: 54: 4=: 75: >< ) 150 ?. @ara e" anA"isis se em0"e( un mtodo ana"#tico 0or cromato ra6#a "#4uida de a"ta e6iciencia/ isocrAtico en 6ase reversa con detecci(n u"travio"eta. Se estimaron mediante tcnicas Bno com0artimenta"esB "os 0arAmetros 6armacocinticos *&CC0-t/ &CCt-/ Cma'/ !ma' ) !1D5, re0resentativos de "a biodis0onibi"idad en ma nitud ) ve"ocidad. Sobre "a base de "os resu"tados estad#sticos/ ambas 6ormu"aciones resu"taron bioe4uiva"entes. (alabla* clave5 Carbama7e0ina/ bioe4uiva"encia/ !e reto".

ABSTRACT It Eas 0ossib"e to demonstrate t?e t?era0eutic interc?an e "eve" b) means o6 a bioe4uiva"ence stud) in 55 ?ea"t?) vo"unteers o6 a Cuban 6ormu"a o6 Carbama7e0ine*500 m , accordin to t?e innovative 0roduct *!e reto"8, 6or a administration o6 uni4ue dose: t?e e'0erimenta" desi n Eas o6 crossed/ doub"e-b"ind and random t)0e: Eas?in 0eriod Eas o6 15 da)s. +'tractions 6or 0"asma obtainin Eere 0er6ormed at 0/ 0/5/ 1/ 1/5/ 5/ 3/ 4/ </ =/ 10/ 15/ 1</ 50/ 54/ 4=/ 75/ >< and 150 ?ours. In ana")sis Ee used an ana")tica" met?od b) ?i ? 0er6ormance "i4uid c?romato ra0?)/ isocratic t)0e in reverse 0?ase Eit? C3 detection. F) means o6 Bnon-com0artment tec?ni4uesB 0?armacoGinetic 0arameters *&CC0t/ &CC t-/ Cma'/ !ma'/ and !H, Eere estimated/ E?ic? are re0resentative o6 bioavai"abi"it) in ma nitude and s0eed. 1n t?e base o6 statistica" resu"ts/ bot? 6ormu"ae Eere bioe4uiva"ent. 6e7 $ord*5 Carbama7e0ine/ bioe4uiva"ence/ !e reto".

INTRO2UCCI8N
+" desarro""o de nuevas 6ormu"aciones enricas de medicamentos necesita 4ue se demuestre "a intercambiabi"idad tera0utica/ 0ara e""o se re4uiere en ocasiones "a rea"i7aci(n de estudios de bioe4uiva"encia. Fioe4uiva"encia si ni6ica "a ausencia de una di6erencia si ni6icativa en "a tasa ) e" rado en 4ue e" 0rinci0io activo o "a 6racci(n activa en e4uiva"entes 6armacuticos o a"ternativas 6armacuticas estA dis0onib"e en e" sitio de acci(n de" 6Armaco cuando se administra a "a misma dosis mo"ar en condiciones simi"ares en un estudio a0ro0iadamente dise;ado. +n e" 0resente trabaIo se demostr( "a bioe4uiva"encia en vo"untarios sanos cubanos de una 6ormu"aci(n de carbama7e0ina 500 m con res0ecto a" 0roducto innovador/ !e reto"8/ baIo condiciones de a)uno con administraci(n a dosis 9nica. -a carbama7e0ina es un 6Armaco de 0rimera "#nea en e" tratamiento de "as e0i"e0sias 0arcia"es sim0"es ) com0"eIas/ de ran uso en 0acientes con e0i"e0sia t(nico-c"(nica enera"i7ada ) en e" tratamiento de "as neura" ias de" tri mino ) de" "oso6ar#n eo.1/5 Su 6armacocintica se ?a estudiado de 6orma am0"ia/ demostrAndose variaciones bio"( icas individua"es a0reciab"es en su absorci(n ) biotrans6ormaci(n: "as tab"etas de carbama7e0ina e"aboradas 0or distintos "aboratorios 6armacuticos 0resentan a menudo variaciones en su biodis0onibi"idad.3 +n "a "iteratura mdica se ?an comunicado di6erentes casos de 0acientes tratados con "a 6ormu"aci(n de re6erencia *!e reto"8, 4ue ?an su6rido cambios de concentraci(n 0"asmAtica acom0a;ados de cambios en "a e6icacia o to'icidad de" 6Armaco cuando se "es cambi( de !e reto"8 0or una 6ormu"aci(n enrica de carbama7e0ina.4-10 +n e" ?umano/ "a carbama7e0ina se absorbe re"ativamente des0acio ) de manera errAtica desde "os com0rimidos/ se distribu)e con ra0ide7 0or todos "os (r anos ) teIidos/ no 0resenta a6inidad 0or nin 9n (r ano en es0ec#6ico/ se 6iIa a "as 0rote#nas 0"asmAticas en un 70-=0 J ) se metabo"i7a en e" ?# ado/ donde "a v#a e0('ido de

biotrans6ormaci(n es "a mAs im0ortante/ dando "u ar a" metabo"ito activo denominado carbama7e0ina 10-11e0('ido *carbama7e0ina 10-11 e0('ido,/ e" cua" a su ve7 es ?idratado trans6ormAndose en "a transcarbama7e0ina-dio"/ 4ue se e'creta en "a orina en 6orma "ibre ) conIu ada. -a vida media de e"iminaci(n de "a carbama7e0ina ina"terada en "a ma)or#a de "os estudios de dosis 9nica estA entre 30 ) 40 ? con un va"or 0romedio de 3< ?.7-10

,9TO2OS
+" estudio de bioe4uiva"encia se rea"i7( de acuerdo con e" 0rotoco"o a0robado 0or e" Comit de Ktica de" sitio c"#nico ubicado en e" Centro Naciona" de !o'ico"o #a *C+N&!12, ) e" Centro 0ara e" Contro" +stata" de %edicamentos *C+C%+D, 4ue autori7( e" ensa)o. -os 0roductos en estudio 6ueron carbama7e0ina 500 m ensa)o 0501 de 0roducci(n naciona" *-aborat(rios %edso", ) carbama7e0ina 0roducto de re6erencia ensa)o !4030 *!e reto"8 -aboratorios Novartis,. +" dise;o e'0erimenta" 6ue cru7ado a dob"e cie as ) a"eatori7ado/ en e" cua" todos "os individuos recibieron ambas 6ormu"aciones en 5 0er#odos/ con un 0eriodo de "avado de 15 d#as. @artici0aron 55 vo"untarios adu"tos sanos/ de uno ) otro se'os *1= ?ombres ) 7 muIeres,/ con edad media de 35/5 L =/5 a;os *ran o 55-50 a;os,/ e" 0eso 0romedio 6ue de <</55 L >/7 G *ran o 51-=4 G , ) "a ta""a media de 1<7/05 L 10/4 cm *ran o 151-1=4 cm,. +stos no 0resentaron a6ectaciones si ni6icativas de ti0o cardiaca/ ?e0Aticas/ 0u"monar/ rena"/ neuro"( ica/ astrointestina" o ?emato"( ica como se determin( 0or su ?istoria c"#nica/ e" e'amen 6#sico ) e'Amenes de rutina de" "aboratorio *?emato"( icos/ bio4u#micos/ orina ) se'o"( icos,. & "os vo"untarios se "es e'0"ic( de 6orma deta""ada "as caracter#sticas ) obIetivos de" estudio/ as# como "as reacciones adversas 4ue 0odrAn 0resentarse a "as dosis administradas ) se reco i( 0or escrito e" consentimiento de cada vo"untario en 0artici0ar en e" estudio/ 0ara "o cua" 6irmaron e" consentimiento in6ormado se 9n "o estab"ecido en e" acta de .e"sinsGi ) "as Fuenas @rActicas C"#nicas.11-14 -os vo"untarios in resaron a" sitio c"#nico a "as <M00 0.m. donde recibieron una comida estAndar/ "as tab"etas *re6erencia o 0rueba se 9n "ista a"eatoria, se comen7aron a administrar entre = ) =M30 a.m./ en a)unas *10 ?, desde "a noc?e anterior conIuntamente con un vaso de a ua de 540 m-. +stos no in irieron a ua 1 ? antes o des0us de "a administraci(n de "as tab"etas/ 0ermanecieron en re0oso/ no in irieron a"imentos ?asta 4 ? des0us de administrado e" medicamento cuando se "es administr( un a"muer7o estAndar ) no in irieron bebidas carbonatadas ni con sustancias 0ertenecientes a" ru0o de "as 'antinas *ca6/ t/ co"a/ etc.,/ ?asta 4ue se tom( "a 9"tima muestra de san re. -as e'tracciones de "as muestras de san re 0ara "a determinaci(n de "as concentraciones 0"asmAticas se rea"i7aron a travs de un catter/ e" vo"umen de e'tracci(n 6ue de 5 m-. -as e'tracciones 0ara "a obtenci(n de" 0"asma se rea"i7aron antes de administrar cada 6ormu"aci(n *tN 0, ) a "as 0/5: 1: 1/5: 5: 3: 4: <: =: 10: 15:

1<: 50: 54: 4=: 75: >< ) 150 ?. Cna ve7 e'tra#da "a san re "as muestras 6ueron centri6u adas a 5 000 revDmin durante 10 min en una centri6u a %-O!-53. +" 0"asma obtenido 6ue trans6erido a via"es 0"Asticos debidamente identi6icados/ "os cua"es 6ueron a"macenados a -50 oC ?asta e" momento de su anA"isis. +n via"es +00endor6 de 1/5 m- se adicion( 500 P- de 0"asma a" cua" se "e a;adi(1 m- de metano" 0reviamente contaminado con estAndar interno *0ro0i"0arebeno/ 0/5 P Dm-,/ se a0"ic( vorte' ) se centri6u ( a 15 000 revDmin. Se tom( e" sobrenadante ) se in)ect( *50 P-, en un sistema cromAto rA6ico isocrAtico *6ase m(vi" M me7c"a acetonitri"o M ?idr( eno 6os6ato de sodio 0.N 3/3, en 6ase reversa *-iC?rosorb R@-1=/ 10 Pm/ 550 ' 4 mm, con detecci(n u"travio"eta *-510 nm,. +" mtodo ana"#tico em0"eado 6ue desarro""ado ) va"idado 0ara ese 6in.15 -os 0arAmetros 6armacocinticos re0resentativos de "a biodis0onibi"idad en ma nitud ) ve"ocidad se estimaron mediante tcnicas Bno com0artimenta"esB.1< Se uti"i7( e" 0ro rama de cA"cu"o OinNon"in 0ro6esiona"/ versi(n 5.1 &: @?arsi ?t Co./ 1>>=. +" tiem0o de vida media 0"asmAtica *tH, se determin( a travs de "a re"aci(n 0/<>3DQe/ aIustando e" interva"o de tiem0o de "a 6ase e'0onencia" de e"iminaci(n termina" individua" 0ara cada suIeto. +" Area baIo "a curva ?asta e" 9"timo tiem0o de concentraci(n 0"asmAtica cuanti6icab"e *&CC0-t,/ se ca"cu"( mediante e" mtodo de "os tra0e7oides "inea"es. +" Area e'tra0o"ada *&CCt-, se ca"cu"a dividiendo e" va"or estimado de concentraci(n 0ara e" 9"timo tiem0o e'0erimenta" *t, 0or e" va"or de "a constante de e"iminaci(n termina" *Qe, ) e" Area tota" como "a suma de" Area e'0erimenta" *&CC0-t, ) e" Area ca"cu"ada 0or e'tra0o"aci(n *&CCt-,.17 Como 0arAmetro 0ara de6inir "a bioe4uiva"encia se ca"cu"( e" Area baIo "a curva *&CC0-t, ) "a concentraci(n mA'ima *CmA',. Se estab"eci( un coe6iciente de variaci(n de un 50 J con un nive" de si ni6icaci(n *, de 0/05/ "o cua" aranti7a una 0otencia de" =0 J 0ara e" &CC0 - t ) "a CmA'.1= +" anA"isis estad#stico se rea"i7( con e" em0"eo "as rutinas de cA"cu"o de" 0ro rama OinNon"in 0ro6esiona"/ versi(n 5.1 &: @?arsi ?t Co./ 1>>=/ se rea"i7( un anA"isis de varian7a *&N13&, de dob"e v#a ) se descart( "a 0resencia de "os e6ectos de "a 6ormu"aci(n/ 0eriodo/ secuencia ) suIetos sobre e" &CC0-t ) "a CmA' en concordancia con e" dise;o cru7ado de" estudio.1> Se considera 4ue "a 6ormu"aci(n de 0rueba es bioe4uiva"ente con res0ecto a "a 6ormu"aci(n de re6erencia si e" interva"o de con6ian7a de" >0 J ca"cu"ado se 9n Oest"aGe 0ara e" cociente de "os 0romedios de "os 0arAmetros eva"uados con un nive" de si ni6icaci(n *N 0/05, no sobre0asan e" ran o de bioe4uiva"encia de =0 a 150 J/ "o cua" e4uiva"e a" test !Eo-1ne Side de S?uirman.1=

RESULTA2OS
&mbas 6ormu"aciones 6ueron bien to"eradas 0or "os vo"untarios: en "a 6i ura se muestran "as medias *nN 55, de "as concentraciones 0"asmAticas en cada tiem0o 0ara e" medicamento de 0rueba ) de re6erencia.

+n "a tab"a 1 se resumen "os 0arAmetros 6armacocinticas ) e" tratamiento estad#stico descri0tivo tanto 0ara e" medicamento de re6erencia como de 0rueba. Tabla :0 +stad#stica de "as medidas 6armacocinticas de "as medias de "as concentraciones 0"asmAticas de" medicamento de re6erencia *r, ) e" de 0rueba *t, en "os 55 vo"untarios @arAmetro !ma' =/5<0 1/><0 0/3>5 3/=40 4/00 10/00 15/00 55/> 7/751 >/3<> Cma' 5/>5> 0/>73 0/1>5 0/>47 3/=0 5/>5 =/55 1</4 5/557 </331 &CC0-t *&CCt-R, 3>=/1>7 74/7<< 14/>53 55=>/>5= 5<0/54 3>>/77 575/=3 1=/= 3<7/35= 45>/0<<

Re6erencia %edia Desviaci(n estAndar +rror estAndar 3arian7a %#nimo %ediana %A'imo Coe6iciente de variaci(n *J, -#mite in6erior IC -#mite su0erior IC 357/510 43/1=5 =/<37 1=<4/>=5 54>/>0 355/74 3>4/75 13/5 30>/<7> 345/340

@rueba %edia Desviaci(n estAndar +rror estAndar 3arian7a %#nimo %ediana %A'imo Coe6iciente de variaci(n *J, -#mite in6erior IC -#mite su0erior IC 7/150 5/=04 0/5<1 7/=<0 3/00 =/00 15/00 3>/4 5/><5 =/57= 5/7=> 1/3<= 0/574 1/=71 0/<1 </15 =/<0 53/< 5/554 </354 331/=7< 77/<31 15/55< <05</503 3</>0 344/=5 43>/73 53/4 5>>/=54 3<3/>5= 3>3/3=< 104/>05 50/>=0 11004/435 47/7< 405/== 5<7/<1 5</7 350/074 43</<>=

!ma'M tiem0o en se a"can7a "a concentraci(n 0"asmAtica mA'ima: Cma'M mA'ima concentraci(n 0"asmAtica: &CC0-tM Area baIo de "a curva ?asta "a 9"tima determinaci(n: *&CCt-R,M Area ca"cu"ada 0or e'tra0o"aci(n: ICM interva"o de con6ian7a. -os 0arAmetros concentraci(n mA'ima *Cma', ) Area baIo "a curva *e" &CC0-t, cum0"ieron con "os su0uestos de norma"idad en "a distribuci(n de "as variab"es ) ?omo eneidad de varian7a. Se veri6ic( 4ue e" e6ecto de" 0eriodo ) de "a 6ormu"aci(n ambos 6ueron no si ni6icativos ) se com0rob( "a ine'istencia de e6ectos de residuos *carr)overs,. +n "a tab"a 5 se 0resentan "os resu"tados de" anA"isis de varian7a 0ara estos 0arAmetros. +n "a tab"a 3 se re0resentan "os resu"tados de "os interva"os de con6ian7a de "as medidas 6armacocinticas em0"eadas 0ara "a eva"uaci(n de "a bioe4uiva"encia con un nive" de si ni6icaci(n de >5/0 J *N0/5,.

2ISCUSI8N
Durante e" estudio "os vo"untarios no 0resentaron incidencias de eventos adversos 4ue 0rovocaran "a sa"ida de este/ "o 4ue demuestra 4ue ambas 6ormu"aciones son simi"ares desde e" 0unto de vista de su to"erancia. -as curvas de "as concentraciones 0"asmAticas medias en e" tiem0o 0ara e" medicamento de 0rueba ) de re6erencia 0resentan 0er6i"es mu) simi"ares ) coinciden con e" ran o de concentraciones encontrados en otros estudios de carbama7e0ina administrada a esta misma dosis. De i ua" 6orma coinciden "as medidas 6armacocinticas determinadas en e" estudio con "as re0ortadas 0or otros autores: "a concentraci(n mA'ima media osci"( entre 3/= ) =/5 P Dm- ) 3/< ) =/< P Dm- 0ara e" medicamento de re6erencia ) de 0rueba res0ectivamente. +" tiem0o en a"can7ar "a concentraci(n 0"asmAtica mA'ima en "os vo"untarios vari( entre "as 3/0 ) 15/0 ?. +" Area baIo "a curva 6ue simi"ar en ambas 6ormu"aciones.

+" anA"isis de varian7a demostr( 4ue no e'istieron di6erencias si ni6icativas en "as di6erentes 6uentes de variaci(n/ 6ormu"aci(n/ 0eriodo/ suIeto ) secuencia 0ara "a concentraci(n 0"asmAtica mA'ima/ ) e" Area baIo "a curva ?asta e" tiem0o de "a 9"tima determinaci(n. -os interva"os de con6ian7a de >0/0 J/ se 9n Oest"aGe 0ara "a ra7(n de "as medias de" mode"o 0aramtrico/ satis6acen "a condici(n de bioe4uiva"encia 0ara "a concentraci(n 0"asmAtica mA'ima/ ) e" Area baIo "a curva ?asta e" tiem0o de "a 9"tima determinaci(n.17 Se 0uede conc"uir 4ue e" medicamento 0rueba carbama7e0ina 500 m de 0roducci(n naciona" es bioe4uiva"ente con e" medicamento re6erencia carbama7e0ina *!e reto"8,.

RE3ERENCIAS BIBLIOGR;3ICAS
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Revista @eruana de %edicina +'0erimenta" ) Sa"ud @ub"ica

ISSN 175<-4<34 versin impresa

Rev. per. med. exp. salud publica v.26 n.4 Lima oct./dic. 2009 doEn"oad e" art#cu"o en e" 6ormato @DF
ARTCULO ORIGINAL

Bioequivalencia de un Rociador na*al de !ro!iona"o de flu"ica*ona 1en.rico 7 el !roduc"o comercial

Bioequivalence of 1eneric and branded flu"ica*one !ro!iona"e na*al *!ra7
4i<<i Brandi:=a= Edmundo G0 S"a%l>=b 1 Qend"e Internationa" Inc. %iami/ CS&. 5 -at&mScience/ --C. 3ir inia Tardens/

F"orida/ CS&. a @?)sician assistant/ doctora en ciencias de "a sa"ud: b %dico internista.

RESU,EN Objetivo. Com0arar "a bioe4uiva"encia de tres 6ormu"as 6armacuticas nasa"es de 0ro0ionato de 6"uticasona administrados con un rociador nasa". Materiales y mtodos. +nsa)o c"#nico a"eatori7ado/ abierto/ de dosis 9nica/ cru7ado a tres bra7os en <0 vo"untarios sanos de ambos se'os entre 1= ) 55 a;os de edad. +" tratamiento consisti( en una dosis nasa" 9nica *=00 mc , de rociador nasa" de 0ro0ionato de 6"uticasona *RNF,/ F"onase8/ ) F"i'onase8 en cinco visitasM una visita de se"ecci(n/ tres visitas de administraci(n de" medicamento ) una de eva"uaci(n 6ina". Se obtuvo muestras de san re a interva"os a0ro0iados 0ara anA"isis 6armacocintico. +" 0arAmetro 0rimario 0ara determinar "a bioe4uiva"encia de "as 6(rmu"as 6armacuticas estudiadas 6ue e" Area baIo "a curva de concentraci(n-tiem0o *&CC0-t,. Como 0arAmetro secundario se consider( "a concentraci(n mA'ima de "a dro a *Cma',. RNF se com0ar( se0aradamente a F"onase8 ) F"i'onase8. Resultados. Se demostr( bioe4uiva"encia entre RNF ) F"onase8 *nN55, uti"i7ando "a trans6ormaci(n "o ar#tmica invertida de &CC0-t *re"aci(n RNF a F"onase8 N 1/051: IC>0J/ 0/== a 1/1>,/ ) Cma' *re"aci(n N 0/>>5: IC>0J/ 0/>5 a 1/07,. &mbas medidas se encuentran dentro de" ran o ace0tab"e de bioe4uiva"encia *0/=0 a 1/55,. !ambin se demostr( "a bioe4uiva"encia entre RNF ) F"i'onase8 *nN54, 0ara &CC0t *re"aci(n N 0/>4>: IC >0J 0/=1 a 1/10, ) Cma' *re"aci(n N 0/>3>/ IC>0J/ 0/=7 a 1/05,. Se encontr( 4ue "os tres tratamientos 0resentaron re"ativamente 0ocos e6ectos adversos. Conclusiones. RNF a una dosis de =00 mc es bioe4uiva"ente tanto a F"onase8 como F"i'onase8 administradas a vo"untarios sanos. +" 0er6i" de se uridad de RNF es consistente con "os de F"onase8 )

F"i'onase8. Palabras clave: Rinitis a"r ica 0erenne: %edicamentos enricos: Farmacocintica: +4uiva"encia tera0utica *6uenteM DeCS FIR+%+,.

ABSTRACT Objective: Com0arison o6 t?e bioe4uiva"ence o6 t?ree 0?armaceutica" 6ormu"ations o6 6"uticasone 0ro0ionate nasa" administered Eit? a nasa" s0ra) *F&NS,. Materials y Methods: & randomi7ed/ o0en-"abe"/ sin "e-dose/ t?ree-Ea) crossover stud) in <0 ?ea"t?) vo"unteers o6 bot? se'es betEeen 1= and 55 )ears o"d. SubIects received a sin "e intranasa" dose *=00 mc , o6 F&NS/ F"onase8/ and F"i'onase8 in 5 visitsM screenin / 3 dosin visits/ and end o6 stud). Fort)-ei ?t ?ours to 7 da)s Eere a""oEed betEeen dosin visits. F"ood Eas draEn 6or 0?armacoGinetics ana")sis at a00ro0riate interva"s. !?e 0rimar) 0?armacoGinetic 0arameter 6or determination o6 bioe4uiva"ence o6 t?e 6ormu"ations Eas t?e area under t?e 0"asma concentration-time curve *&CC0-t,. Secondar) 0arameters inc"uded t?e ma'imum 0"asma concentration *Cma',. F&NS Eas com0ared to F"onase8 and to F"i'onase8 se0arate"). Results: Fioe4uiva"ence betEeen F&NS and F"onase8 *nN55, Eas demonstrated b) t?e inverse "o trans6ormed &CC0-t *ratio F&NS to F"onase8 N 1.051: >0JCI/ 0.== to 1.1>,/ and Cma'/ *ratio N 0.>>5: >0J CI/ 0.>5 to 1.07,/ E?ic? are Eit?in t?e acce0tab"e ran e o6 0.=0 to 1.55. Fioe4uiva"ence betEeen F&NS and F"i'onase8 *nN54, Eas a"so demonstrated 6or &CC0-t *ratio N 0.>4>: >0JCI 0.=1 to 1.10, and Cma' *ratio N 0.>3>/ >0J CI/ 0.=7 to 1.05,. &ctive treatments Eere Ee"" to"erated and t?ere Eere re"ative") 6eE adverse events. Conclusions: & sin "e dose o6 F&NS =00 mc is 0?armacoGinetica"") bioe4uiva"ent to bot? F"onase8 and F"i'onase8 E?en administered to ?ea"t?) subIects. !?e sa6et) 0ro6i"e o6 F&NS Eas consistent Eit? t?at noted 6or F"onase8 and F"i'onase8.

Key words: R?initis/ a""er ic/ 0erennia": F"uticasone: Dru s/ eneric: @?armacoGinetic: !?era0eutic e4uiva"enc) *sourceM %eS. N-%,.

INTRO2UCCI8N +n e" a;o 5005 "a venta de 0roductos baIo receta mdica en ++CC 6ue de a0ro'imadamente 1>5 mi" mi""ones de d("ares/ de "os cua"es 10J eran de 0roductos enricos *1,. +se mismo a;o/ se re0ort( 4ue a"rededor de 47J de "as recetas mdicas 6ueron de 0roductos enricos. -a demanda 0or 0roductos de baIo 0recio estA en aumento en e" mundo ) se es0era 4ue contin9e creciendo a medida 4ue "as 0atentes de "os medicamentos de marca e'0iren *1,. !anto 0ersonas individua"es como muc?os obiernos ) otras or ani7aciones de sa"ud/ estAn creando esta demanda de 0roductos enricos. +" 0ro0ionato de 6"uticasona nasa" es un corticoide "oca" 4ue ?a demostrado se uridad ) e6icacia 0ara e" maneIo de rinitis a"r ica *5-<,/ 6ue comercia"i7ado 0or 0rimera ve7 en e" Reino Cnido en 1>>5 ) estA a0robado en 0or "o menos <0 0a#ses 0ara e" tratamiento de rinitis a"r ica/ inc"u)endo "os ++CC. +n ++CC/ "a a encia re u"adora *C. S. Food and Dru &dministration - FD&,/ a0rob( F"onase Nasa" S0ra) en octubre de 1>>4 0ara e" tratamiento de rinitis a"r ica. -a dosis mA'ima a0robada en "a ma)or#a de "os 0a#ses es de 500 mc *50 mc 0or a0"icaci(n, 0ara 0ersonas de 0or "o menos cuatro a;os de edad. -a dosis recomendada en adu"tos es 500 mc una ve7 a" d#a o 100 mc dos veces a" d#a/ 0ero como tera0ia de mantenimiento "a dosis se 0uede baIar "a dosis a 100 mc una ve7 a" d#a. F"i'onase Nasa" S0ra) es un nombre de marca de" 0ro0ionato de 6"uticasona rociador nasa" a0robado ) comercia"i7ado en "a ma)or#a de 0a#ses e'ce0to ++CC ) CanadA donde se denomina F"onase Nasa" S0ra). -a 0atente de" in rediente 6armaco"( ico activo/ 0ro0ionato de

6"uticasona/ venci( en ma)o de 5004 *FD& en 1ran e FooGM &00roved Dru @roducts Eit? !?era0eutic +4uiva"ence +va"uations,. +" obIetivo de este estudio 6ue investi ar "a bioe4uiva"encia de tres 6ormu"as 6armacuticas de 6"uticasona rociador nasa" en vo"untarios sanosM una versi(n enrica de" rociador nasa" de 0ro0ionato de 6"uticasona *RNF, ) com0arar"a con dos 6(rmu"as 6armacuticas dis0onib"es de" 0roducto ori ina"/ F"onase ) F"i'onase. ,ATERIALES ) ,9TO2OS DISEO DEL ESTUDIO +nsa)o a"eatori7ado/ abierto/ cru7ado a tres bra7os 0ara com0arar e" 0er6i" 6armacocintico ) de se uridad des0us de una dosis 9nica de una 6(rmu"a 6armacutica nueva de rociador nasa" de 0ro0ionato de 6"uticasona *RNF, con e" 0roducto ori ina" *F"onase8 ) F"i'onase8, en vo"untarios sanos. MEDICAMENTOS DE ESTUDIO Se administr( a cada suIeto una dosis 9nica *=00 mc , de RNF *I3&2 Researc?/ Inc./ %iami/ F"orida/ ++CC/ "ote RD-010>3-01/ vencimiento octubre 5003,/ F"onase8 *T"a'oSmit?Q"ine - TSQ/ ++CC/ "ote V1F75=/ vencimiento a osto 5003,/ ) F"i'onase8 *TSQ/ Reino Cnido/ "ote W<3/ vencimiento Iu"io 5003, en tres visitas a" centro mdico/ se0aradas entre 4= ?oras a siete d#as. -os tres 0roductos conten#an una sus0ensi(n acuosa de 0ro0ionato de 6"uticasona e4uiva"ente a 0/05J 0esoD0eso *Eei ?tDEei ?t,/ 0/05J 0esoD0eso a"co?o" 6eni"et#"ico ) 0/05J 0esoD0eso de c"oruro de ben7a"conio. -os tres 0roductos 0ro0orcionan 50 mc 0or rociada. POBLACIN DE ESTUDIO +ste ensa)o 6ue rea"i7ado en una unidad de 6ase 1 *C+DR& C"inica" Researc?/ &ustin/ !e'as/ ++CC, entre e" 1 de Iu"io ) e" 5 de a osto de 5005. Fueron inc"uidos suIetos de ambos se'os entre 1= a 55 a;os de edad/ con un #ndice de masa cor0ora" *I%C, entre 1> ) 30 G D m5/ no 6umadores ) 4ue no ?a)an uti"i7ado 0roductos de tabaco 0or X < meses. -os suIetos deb#an de estar en buen estado de sa"ud demostrado 0or "a ?istoria c"#nica/ e" e"ectrocardio rama ) "as 0ruebas de "aboratorio. -as muIeres en edad 6rti" *no "actantes ni

embara7adas, tuvieron 4ue mostrar una 0rueba de embara7o en orina ne ativa/ usando Y- onadotro6ina cori(nica ?umana ademAs de no 0resentar 0osibi"idades de embara7o *X5 a;os 0osmeno0Ausica/ 4uir9r icamente estri" o deb#an usar un mtodo anticonce0tivo ace0tab"e durante toda "a duraci(n de" estudio,. !odos "os 0artici0antes deb#an demostrar una tcnica satis6actoria en e" uso de" a0"icador nasa"/ ) estar dis0uestos a descontinuar o 0arar cua"4uier medicamento 4ue se encontrasen usando. &s# mismo/ era necesario 4ue e" 0aciente d su consentimiento "ibre e in6ormado 0or escrito/ 4ue dec"are estar dis0uesto a ir a todas "as visitas re4ueridas as# como cum0"ir con todos "os 0rocedimientos de" estudio. Fueron e'c"uidos suIetos con evidencia o ?istoria de una en6ermedad no contro"ada. SuIetos con evidencia o ?istoria de asma ) 0rocesos nasa"es/ inc"u)endo rinitis estaciona" 0erenne o no a"r ica/ rinitis in6ecciosa o rinitis medicamentosa. !ambin 6ueron e'c"uidos a4ue""os con ?istoria de ciru #a nasa"/ 0("i0os nasa"es 0resentes o cua"4uier anorma"idad anat(mica de "as v#as nasa"es/ como "a desviaci(n de" se0tum/ 4ue 0ueda causar una obstrucci(n de X50J/ as# como a4ue""os con ?istoria de in6ecci(n vira" o bacteriana *in6ecciones de" tracto res0iratorio a"to o baIo/ sinusitis/ otitis media/ en6ermedad 6ebri" ) varice"a, en "os 30 d#as anteriores a "a visita de se"ecci(n. SuIetos con antecedentes de abuso a"co?("ico o de dro as/ en "os 9"timos 15 meses. SuIetos con reacci(n de ?i0ersensibi"idad o determinada idiosincrasia a cua"4uiera de "as 6(rmu"as 6armacuticas de 0ro0ionato de 6"uticasona o sus e'ci0ientes o suIetos 4ue donaron san re en "os 30 d#as anteriores a "a visita de se"ecci(n. P OCEDIMENTOS Cada 0artici0ante rea"i7( cinco visitasM visita de se"ecci(n/ visitas de dosi6icaci(n 1/ 5 ) 3/ ) visita 6ina". .ubo un mA'imo de 14 d#as entre "a visita de se"ecci(n ) "a visita de dosi6icaci(n 1. Durante "a visita de dosi6icaci(n 1 "os suIetos recibieron una dosis 9nica de "a dro a de estudio/ de

acuerdo con un es4uema de a"eatori7aci(n. -a secuencia de tratamiento 0ara cada suIeto 6ue asi nado de acuerdo con un c(di o de a"eatori7aci(n enerado 0or com0utadora/ 4ue 6ue e"aborado 0or e" De0artamento de Fiometr#a de I3&2 Researc? Inc. *%iami/ F-,. -os c(di os de a"eatori7aci(n 6ueron inc"uidos en e" manua" de" 0ro0io ensa)o c"#nico/ siendo asi nados en orden ascendente. !odos "os suIetos inc"uidos 6ueron e'aminados en cada visita *0resi(n arteria" ) 6recuencia cardiaca, en 6orma seriada/ antes ) des0us de "a administraci(n de" medicamento. !ambin se rea"i7( un e"ectrocardio rama ) se 0re unt( sobre e" uso de medicamentos concomitantes ) "a 0resencia de e6ectos adversos/ c"asi6icados se 9n "a de6inici(n de "a FD& * rado de intensidad ) seriedad,. Se tom( 0ruebas de "aboratorio basa"es ) a" 6ina" de" estudio *?emato"o #a/ 4u#mica san u#nea ) anA"isis de orina,. !ambin en cada visita/ se observ( c(mo e" suIeto a0"icaba "a tcnica de a0"icaci(n nasa" de" 0roducto. Durante "as si uientes dos visitas *visitas de dosi6icaci(n 5 ) 3, "os suIetos 6ueron cru7ados 0ara recibir "os otros tratamientos. Se 0ermiti( un m#nimo de 4= ?oras ) un mA'imo de siete d#as entre estas visitas. -a 9"tima visita *visita 6ina", se ""ev( a cabo entre 4 a 10 d#as des0us de "a visita de dosi6icaci(n 3. Si un suIeto descontinuaba e" tratamiento o sa"#a de" estudio 0or cua"4uier ra7(n/ se deb#a ""evar a cabo todas "as 0ruebas de "a visita 6ina". Cua"4uier suIeto retirado 0or un e6ecto adverso o anorma"idad en "as 0ruebas de "aboratorio/ recibi( e" maneIo mdico a0ro0iado ) 6ue se uido ?asta "a reso"uci(n de" evento en 6orma satis6actoria. Se re istr( "a 6ec?a ) ra7(n de" retiro de" suIeto de" estudio. No se reem0"a7o nin 9n suIeto se0arado. Se obtuvo < m- de san re en un tubo con +D!& en "os si uientes 0untosM 15 minutos antes de dosi6icar/ 10/ 50/ 30 ) 45 minutos ) 1/ 1M15/ 5/ 3/ 4/ </ =/ 15/ 1</ 1= ) 54 ?oras des0us de "a dosis. @ara "a toma de estas muestras "os vo"untarios 0artici0antes estuvieron internados en "a unidad 0or 54 ?oras.

@ara este estudio se desarro""( ) va"id( un ensa)o basado en cromato ra6#a "i4uida ) es0ectrometr#a de masas *-CD%SD%S, 0ara determinar "as concentraciones de 6"uticasona en 0"asma ?umano/ uti"i7ando un 0rocedimiento de e'tracci(n de 6ase s("ida/ cromato ra6#a "i4uida a 0resi(n a"ta *.@-C, se uido de ioni7aci(n 4u#mica a 0resi(n atmos6rica ) es0ectrometr#a de masas. !odo este 0roceso ) e" 0rocesamiento de "as muestras de" estudio 6ueron rea"i7ados 0or e" "aboratorio 2enoFiotic -aboratories/ Inc. Fue determinado e" "#mite in6erior de cuanti6icaci(n 0ara e" 0ro0ionato de 6"uticasona con este mtodo en 3 0 Dm-. -a eva"uaci(n de e6ecto de arrastre o carr) over demostr( 4ue no ?ab#a e6ecto si ni6icativo. CONSIDE ACIONES !TICAS +ste estudio 6ue a0robado 0or e" Comit de Ktica de Inte RevieE +t?ica" RevieE Foard *&ustin/ !e'as, ) 6ueron se uidas todas "as normas vi entes de" FD&. ANALISIS DE DATOS +" 0arAmetro 0rimario 0ara determinar "a bioe4uiva"encia de "as 6ormu"as 6armacuticas estudiadas 6ue e" Area baIo "a curva de "a concentraci(n 0"asmAtica 6rente a tiem0o *&CC0-t,. +" criterio de bioe4uiva"encia 6ue si "a re"aci(n de "os va"ores de" 0arAmetro 0rimario de "os dos tratamientos a com0arar estar#a contenida dentro de" ran o ace0tab"e de 0/=0 a 1/55 con un interva"o de con6ian7a de >0J *7/=,. Se com0ut( e" &CC0-t desde e" tiem0o cero *!0, a "a 9"tima concentraci(n 0"asmAtica detectab"e *C-, uti"i7ando "a re "a tra0e7oida" "inear. -a concentraci(n 0"asmAtica mA'ima observada *Cma', se consider( como un 0arAmetro secundario/ as# como e" tiem0o de mA'ima concentraci(n *!ma',. &4ue""os nive"es 4ue estaban 0or debaIo de" "#mite de cuanti6icaci(n *3 0 Dm-, en 0untos anteriores a" 9"timo nive" detectab"e se re0ortaron como ZdebaIo de" nive" de cuanti6icaci(n[ \be"oE "eve" o6 4uanti6ication - F-$]. & todos "os F-$ se "es asi n( e" va"or 0 0 Dm- 0ara e" anA"isis estad#stico. RESULTA2OS "A MACOCIN!TICA

Se eva"u( =0 suIetos sanos 0ara in reso a" estudio/ <0 cum0"ieron todos "os re4uisitos ) 6ueron asi nados a"eatoriamente a "as secuencias de tratamiento ) recibieron a" menos una dosis de medicamento. +" 6"uIo de administraci(n de "os tratamientos se muestra en "a Fi ura 1/ un tota" de 53 suIetos *==/3J: 53D<0, recibieron "as secuencias de tratamiento com0"etas: 5< suIetos recibieron RNF/ 5= recibieron F"onase8 ) 57 recibieron F"i'onase8.

-as caracter#sticas demo rA6icas no mostraron di6erencias si ni6icativas re"evantes entre "as tres secuencias de tratamiento se 9n se muestra en "a !ab"a 1.

Se demostr( "a bioe4uiva"encia entre RNF ) F"onase8 con una re"aci(n de 1/051 ) un IC >0J de 0/== a 1/1> derivado de" anA"isis de "a inversa de "a trans6ormaci(n "o ar#tmica de &CC0-t. +ste resu"tado tambin estuvo a0o)ado 0or Cma'/ donde "a re"aci(n 6ue de 0/>>5 ) e" IC >0J 6ue de 0/>5 a 1/07. &mbos resu"tados estAn contenidos dentro de" interva"o ace0tab"e de 0/=0 a 1/55 *!ab"a 5,. !ambin se demostr( "a bioe4uiva"encia de RNF ) F"i'onase8 con una re"aci(n de" 0arAmetro 0rimario *&CC0-t, de 0/>4> ) un ran o de IC>0J de 0/=1 a 1/10: ) 0ara Cma' una re"aci(n de 0/>3> con un IC>0J de 0/=7 a 1/05.

-os 0er6i"es 6armacocinticos de" RNF/ F"onase8 ) F"i'onase8 son com0arab"es/ no se encontr( di6erencias c"#nicas ni estad#sticas re"evantes entre "os tres medicamentos con res0ecto a Cma' ) !ma' *!ab"a 3,.

SE#U IDAD +" 0er6i" de se uridad de RNF 6ue simi"ar a" de F"onase8 ) F"i'onase8. No se observ( di6erencias c"#nicas im0ortantes entre "os tres tratamientos. -a incidencia de e6ectos adversos 6ue baIa ) com0arab"e entre "os tres medicamentos *!ab"a 4,. No se 0resentaron e6ectos adversos serios/ tam0oco se encontr( cambios c"#nicamente im0ortantes en "o 4ue se re6iere a si nos vita"es/ e'amen 6#sico ) e'amen nasa"/ ni ?a""a7 os e"ectrocardio rA6icos. -os tratamientos 6ueron bien to"erados ) se observ( 0ocos e6ectos adversos/ ta" como se muestra en "a !ab"a 5. -os e6ectos "oca"es 6ueron "os caracter#sticos de "a a0"icaci(n de corticoesteroides "oca"es *6arin itis/ sensaci(n de 4uema7(n nasa" ) e0ista'is, ocurrieron con incidencia baIa ) 6ueron simi"ares entre "os tres tratamientos.

2ISCUSI8N -a rinitis a"r ica es una de "as en6ermedades cr(nicas mAs 0reva"entes en e" mundo. +n ++CC a6ecta a una de cada cinco 0ersonas *>,/ en 1>>< se re0ortaron 55/7 mi""ones de casos de ^6iebre de" ?eno_

o rinitis a"r ica sin asma *10,. !ambin en ++CC/ e" costo estimado de" tratamiento de rinitis a"r ica 6ue de < mi" mi""ones de d("ares *11,/ en tanto 4ue dos encuestas im0ortantes conducidas en e" 0a#s/ e" Furden o6 R?initis Surve) 5004 ) &""er ies in &merica Surve) 500</ documentaron "a a"ta 0reva"encia e im0ortante car a econ(mica de "a rinitis a"r ica *15/13,. &mbas encuestas mostraron una 6uerte re"aci(n entre rinitis a"r ica ) otros estados c"#nicos asociados como son de0resi(n/ mi ra;a ) asma/ "o 4ue demostr( 4ue "a rinitis a"r ica no es un estado trivia" sino una en6ermedad si ni6icativa desde e" 0unto de vista mdico ) econ(mico. -os corticoesteroides nasa"es son e" tratamiento mAs e6ica7 actua"mente dis0onib"e 0ara "a rinitis a"r ica ) se ?an estab"ecido como "a tera0ia de 0rimera "#nea 0ara esta en6ermedad 4ue ?o) se sabe es un 0roceso in6"amatorio *14,. +" 0ro0ionato de 6"uticasona es un corticoesteroide sinttico indicado 0ara e" tratamiento de rinitis a"r ica en ni;os ) adu"tos/ cu)a e6icacia ) se uridad ?a sido demostrada en estudios bien contro"ados *15,. -a absorci(n sistmica de" 0ro0ionato de 6"uticasona es m#nima. Su biodis0onibi"idad se estima en 1/=J "ue o de "a administraci(n de =00 mc de F"onase8 *1<,. +n un estudio "a concentraci(n 0"asmAtica se encontr( debaIo de" "#mite de cuanti6icaci(n *50 0 Dm-, de" ensa)o ana"#tico uti"i7ado des0us de una dosis de 500 mc de F"onase8 *1<,. S("o "a mitad de "os suIetos mostraron nive"es 0"asmAticos detectab"es con medidas `100 0 Dm- de 6"uticasona "ue o de 5/5 d#as de tratamiento con F"onase8 500mc dos veces a" d#a *1<,. Ra7(n 0or "a cua" nuestro estudio se rea"i7( uti"i7ando =00 mc de 0ro0ionato de 6"uticasona con un nuevo mtodo ana"#tico. +s mu) im0ortante mantener "os 0recios de "os medicamentos a" a"cance de "a 0ob"aci(n. -os medicamentos enricos cum0"en una 6unci(n crucia" en ese cam0o. Cna entidad no 0artidaria de" obierno de ++CC *!?e CS Con ressiona" Fud et 166ice,

ca"cu"( un a?orro 0ara e" 0a#s de entre = ) 10 mi" mi""ones de d("ares a" sustituir "os 0roductos de marca con 0roductos enricos en 1>>4 *17,. Nuestro estudio demostr( c"aramente "a bioe4uiva"encia de RNF con F"onase8 ) con F"i'onase8. +" interva"o de con6ian7a a" >0J de "a re"aci(n de" 0roducto enrico a" de marca *F"onase8 o F"i'onase8, estuvo en ambos casos dentro de "os "#mites ace0tados de 0/=0 ) 1/55 0ara e" 0arAmetro 0rimario *&CC0-t,. +" 0er6i" de se uridad de "os tres tratamientos estuvo dentro de "o es0erado 0ara una 0ob"aci(n sana. -os tratamientos 6ueron bien to"erados ) con baIa 6recuencia de e6ectos adversos. +" 0er6i" de se uridad de RNF demostr( ran simi"itud con "os de F"onase8 ) F"i'onase8. No se observ( di6erencias c"#nicas im0ortantes en nin uno de "os 0arAmetros de se uridad eva"uados. No se 0resent( e6ectos adversos serios/ ni cambios im0ortantes de "os si nos vita"es/ e'Amenes c"#nicos/ ni e"ectrocardio rA6icos. +n conc"usi(n/ este estudio demostr( "a bioe4uiva"encia 6armacocintica de una dosis 9nica de 0ro0ionato de 6"uticasona nasa" administrada a vo"untarios sanos como un 0roducto enrico *RNF,/ F"onase8 ) F"i'onase8. !anto e" 0er6i" de se uridad como e" de 6armacocintica de RNF son e4uiva"entes a" F"onase8 ) F"i'onase8. Fuente de financiamiento Iva' Cor0oration/ actua"mente !eva @?armaceutica" Industries -td. Conflictos de inters -os autores dec"aran no tener con6"ictos de inters en "a 0ub"icaci(n de este art#cu"o. RE3ERENCIAS BIBLIOGR;3ICAS 1. S?ar e" -/ Qan6er I. Introduction to eneric 0roduct deve"o0ment. +nM S?ar e" -/ Qan6er I/ editors. Teneric 0roduct deve"o0ment. So"id ora" dosa e 6orms. NeE UorG/ %arce" DeGGer/ Inc. 5005. 0. 1-1<. 5. !ran srud &S/ O?itaGer &-/ Sma"" R+. Intranasa" corticosteroids 6or a""er ic r?initis. @?armacot?era0). 5005: 55*11,M 145=-<7. 3. %) ind N/ &ndersson %. !o0ica"

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NeE UorGM Sc?u"man/ Ronca a Fucuva"as Inc: 500<. 14. %) ind D. T"ucocorticosteroids and r?initis. &""er ). 1>>3: 4=*7,M 47<->0. 15. Fr)son ./ Fau"ds D. Intranasa" 6"uticasone 0ro0ionate. & revieE o6 its 0?armacod)namic and 0?armacoGinetic 0ro0erties/ and t?era0eutic 0otentia" in a""er ic r?initis. Dru s. 1>>5: 43*5,: 7<075. 1<. %cDoEa"" S+/ %acGie &+/ F)e &/ 3etresca T@. 3er) "oE s)stemic e'0osure to intranasa" 6"uticasone 0ro0ionate S &""er ) C"in Immuno". 1>>5: >5 *@t 5,M1>4. \abstract] 17. !?e Con ress o6 t?e Cnited States/ Con ressiona" Fud et 166ice. .oE increased com0etition 6rom eneric dru s ?as a66ected 0rices and returns in t?e 0?armaceutica" industr). Oas?in ton DCM Con ressiona" Fud et 166ice: 1>>=.