Efeitos metablicos da insulina e do glucagon

Quatro tecidos principais exercem funo no metabolismo energtico: fgado, tecido adiposo, msculo e encfalo. Esses tecidos contm conjuntos exclusivos de enzimas, de forma que cada rgo especializado no estoque, no uso e a produo de combustveis especficos. Esses tecidos no funcionam isoladamente: formam uma comunidade em que um tecido pode fornecer substratos a outros, ou processar compostos produzidos por outros rgos. A comunicao entre os tecidos mediada pelo sistema nervoso, pela disponibilidade de substratos circulantes e pela variao nos nveis de hormnios plasmticos. A integrao do metabolismo energtico controlada principalmente pelas aes de dois hormnios peptdicos: a insulina e o glucagon, com as catecolaminas adrenalina e noradrenalina exercendo funo de apoio. As alteraes nos nveis circulantes desses hormnios permitem ao organismo armazenar energia quando o alimento est disponvel em abundncia ou tornar disponvel a energia armazenada durante a fome, trauma grave e situaes de luta ou fuga. A insulina e o glucagon so os dois hormnios que mais profundamente afetam o metabolismo energtico. II- Insulina A insulina um hormnio produzido pelas clulas B das ilhotas de Langerhans, grupos de clulas da poro endcrina do pncreas. A insulina o mais importante dos hormnios que coordenam a utilizao de combustveis pelos tecidos. Seus efeitos metablicos so anablicos, favorecendo, por exemplo, a sntese de glicognio, triacilgliceris e de protenas. A- Estrutura da insulina A insulina composta de 51 aminocidos arranjados em duas cadeias polipeptdicas, designadas A e B, unidas por pontes dissulfeto. A cadeia A tem 21 aminocidos e unida por pontes dissulfeto entre cistenas. A cadeia B tem 30 aminocidos e no possui pontes de dissulfeto. As cadeias A e B tambm so unidas por pontes dissulfeto. A insulina bovina difere da humana na posio de trs aminocidos, enquanto a insulina suna varia em apenas uma posio. Ambas podem ser usadas em humanos para o tratamento de diabetes; entretanto, o paciente pode desenvolver anticorpos contra essas protenas no-humanas. B- Sntese de insulina A biossintese envolve dois precursores inativos, a pr-pr-insulina e a pr-insulina, clivados para formar o hormnio ativo, mais o peptdeo C. O peptdeo C essencial para a organizao correta da molcula de insulina. Alm disso, devido a sua meia-vida mais longa no plasma, o peptdeo C bom indicador da produo e da secreo de insulina na diabete juvenil e pode ser usada tambm para a quantificao de insulina. A insulina armazenada em grnulos no citosol que com o estmulo apropriado so liberados por exocitose. A insulina degradada pela enzima insulinase presente no fgado e, em menor quantidade, nos rins. A insulina possui meia vida plasmtica de aproximadamente seis minutos. Esse curto tempo de ao permite mudanas rpidas nos nveis circulantes desse hormnio. Os genes que codificam a insulina so transcritos no RNAm.Aps o RNAm se mover para o citoplasma, sua traduo iniciada nos ribossomos citoslicos, com a formao de uma sequncia sinalizadora hidrofbica N-terminal, que auxilia o transporte do RNAm e dos ribossomos para o RER.Esse peptdeo N-terminal, portanto, serve de guia para o RNAm. No reticulo endoplasmtico rugoso ocorre a formao da pr-pr-insulina. O peptdeo sinalizador clivado e a pr-insulina formada. A pr-insulina transportada do RER ao complexo de Golgi, onde clivada, formando insulina e peptdeo C. A insulina e o peptdeo C so armazenados nos grnulos secretores. Os grnulos secretores so secretados por exocitose, liberando a insulina e o peptdeo C.

C- Regulao da secreo de insulina 1- Estimulao da secreo de insulina: A secreo da insulina pelas clulas B das ilhotas de Langerhans est intimamente coordenada com a liberao de glucagon pelas clulas a pancreticas. As quantidades relativas de insulina e glucagon liberadas pelo pncreas so reguladas de modo que a velocidade de produo da glicose heptica mantida que velocidade de utilizao da glicose pelos tecidos. As clulas B, ento, respondem a uma variedade de estmulos, e a sntese e a secreo de insulina so aumentadas por: a) Glicose: As clulas B so os mais importantes sensores corporais da glicose. Assim como o fgado, as clulas B possuem transportadores de glicose do tipo GLUT-2 e apresentam atividade glicocinase, e, portanto, pode fosforilar a glicose em quantidades proporcionais sua concentrao efetiva no sangue. Nas clulas B, a glicocinase funciona como sensor de glicose, determinando o limiar para a secreo de insulina. A ingesto de glicose ou de uma refeio rica em carboidratos leva o aumento na glicose sanguinea, o que um sinal para o aumento na secreo de insulina (assim como para a diminuio na sntese e na liberao de glucagon). A glicose o estmulo mais importante para a secreo de insulina. b) Aminocidos: A ingesto de protenas causa aumento nos nveis plasmticos de aminocidos, os quais, por sua vez, induzem a imediata secreo de insulina. A arginina plasmtica elevada um estmulo especialmente potente para a sntese e secreo de insulina. c) Hormnios gastrintestinais: A maioria dos hormnios gastrintestinais estimula a liberao de insulina. Os peptdeos intestinais colecistocinina e o polipeptdeo inibitrio gstrico aumentam a secreo de insulina em resposta glicose oral, e por isso so chamados de incretinas. Esses hormnios so liberados pelo intestino delgado aps a ingesto de alimentos e causam um aumento antecipado nos nveis de insulina. Isso pode ser responsvel pelo fato de que a mesma quantidade de glicose administrada por via oral induz uma secreo muito maior de insulina do que quando administrada por via intravenosa. OBSERVAO: A secreo de insulina dependente de glicose na corrente sanguinea mediada por aumento da concentrao de clcio no citosol da clulas B. A glicose captada pela clula B fosforilada e metabolizada, com formao de ATP. O aumento do ATP causa o fechamento dos canais de potssio sensveis ao ATP, levando a despolarizao da membrana plasmtica, ativao de canais de clcio e ao influxo de clcio da clula. 2- Inibio da secreo de insulina: A sntese e a liberao de insulina so diminudas quando existe escassez de combustveis da dieta e tambm durante perodos de estresse (por exemplo, febre ou infeco). Esses efeitos so mediados principalmente pela adrenalina, que secretada pela medula adrenal em resposta ao trauma, ao estresse ou ao exerccio intenso. A liberao de adrenalina controla principalmente pelo sistema nervoso. A adrenalina possui efeito direto sobre o metabolismo energtico, causando mobilizao rpida de combustveis produtores de energia como a glicose e os cidos graxos provenientes do tecido adiposo. Alm disso, a adrenalina pode impedir a liberao normal de insulina estimulada pela glicose. Assim em situaes de emergncia, o sistema nervoso substitui em grande parte a concentrao plasmtica de glicose como forma de controlar a secreo das clulas B. A ligao da adrenalina nos receptores a adrenrgicos nas clulas B induz o aumento dos nveis de AMPc e consequentemente, diminuio na secreo de insulina.

D- Efeitos metablicos da insulina

1- Efeitos sobre o metabolismo de carboidratos: Os efeitos da insulina do metabolismo da glicose promovem o armazenamento desta e so mais proeminentes em trs tecidos: fgado, msculo e tecido adiposo. No fgado e no msculo, a insulina aumenta a sntese de glicognio. No msculo e no tecido adiposo, a insulina aumenta a captao de glicose por aumentar o nmero de transportadores de glicose (GLUT-4), na membrana da clula. Assim, a administrao de insulina causa diminuio imediata na concentrao de glicose no sangue. No fgado, a insulina inibe a produo de glicose por inibir a glicogenlise e a gliconeognese. 2- Efeitos sobre o metabolismo de lipdios: O tecido adiposo responde em questo de minutos administrao de insulina, que causa uma importante reduo da liberao de cidos graxos. a) Diminuio na degradao de triacilgliceris: A insulina diminui os nveis de cidos graxos circulantes por inibir a atividade da lipase sensvel a hormnio no tecido adiposo. A insulina provavelmente age promovendo a desfosforilao e, portanto, a inativao da enzima. b) Aumento da sntese de triacilgliceris: A insulina aumenta o transporte e o metabolismo da glicose nos adipcitos, fornecendo o substrato glicerol-3-fosfato para a sntese de triacilgliceris. A insulina tambm aumenta a atividade da lipase lipoprotica no tecido adiposo, por aumentar a sntese da enzima, fornecendo, assim, cidos graxos para esterificao. No fgado, a insulina promove a converso de glicose em triacilgliceris. 3- Efeitos sobre a sntese protica: Na maioria dos tecidos, a insulina estimula a entrada de aminocidos nas clulas e a sntese de protenas. E- Mecanismo de ao da insulina A insulina liga-se a receptores especficos de alta afinidade na membrana celular da maioria dos tecidos, incluindo o fgado, o msculo e o tecido adiposo.

1- Receptor de insulina: O receptor de insulina sintetizado na forma de polipeptdeo nico, clivados em subunidades a e B. So duas subunidades a ligadas por pontes dissulfeto e duas subunidade B ligadas por resduos de tirosina, que so reunidas em um tetrmero unido por ligaes dissulfeto. A subunidade a extracelular contm o stio de ligao da insulina. 2- Transduo de sinal: A ligao da insulina s subunidades a do receptor de insulina induz alteraes conformacionais que iro atingir as subunidades B. Isso promove a autofosforilao de um resduo de tirosina em cada subunidade B. A autofosforilao inicia uma cascata de respostas, incluindo a fosforilao de uma famlia de protenas denominadas protenas substratos do receptor de insulina (SRIs). J foram identificadas pelo menos quatro SRIs que apresentam estruturas similares, mas que apresentam distribuio tecidual diferente. As protenas SRIs fosforiladas interagem com outras molculas sinalizadoras, ativando vias que afetam a expresso gnica, o metabolismo e o crescimento celular. As aes da insulina so encerradas pela desfosforilao do receptor. 3- Efeitos da insulina na membrana: Na presena de insulina, o transporte da glicose aumenta em alguns tecidos, como o msculo esqueltico e os adipcitos. A insulina promove o recrutamento de transportadores de glicose sensveis insulina (GLUT-4) provenientes de um estoque localizado em vesculas intra-celulares. Alguns tecidos, entretanto, apresentam sistemas independentes de insulina para o

transporte de glicose. Por exemplo, hepatcitos, eritrcitos e clulas do sistema nervoso, da mucosa intestinal, dos tbulos renais e da crnea, no requerem insulina para a captao de glicose. 4- Regulao do receptor: Uma vez dentro da clula, a insulina degradada nos lisossomos. Os receptores podem ser degradados, mais a maioria reciclada para a superfcie celular. Nveis elevados de insulina promovem a degradao dos receptores, diminuindo assim o nmero de receptores de superfcie. Esse o tipo de regulao por sensibilizao (o prprio hormnio provoca uma inibio do seu receptor). 5- Curso temporal das aes de insulina: A ligao da insulina provoca uma ampla variedade de aes. A resposta mais imediata um aumento na captao de glicose pelos adipcitos e pelas clula do msculo esqueltico que ocorre segundos aps a ligao da insulina aos seus receptores de membrana. A insulina provoca alteraes nas atividades enzimticas de muitos tipos de clulas, e, alm disso, tambm desencadeia um aumento na quantidade de muitas enzimas, como a glicocinase, a fosfofrutocinase e a piruvato-cinase. Essas alteraes refletem um aumento na transcrio gnica, no RNAm e na sntese enzimtica.