Sunteți pe pagina 1din 12

Titlu articol BOALA HEPATIC ALCOOLIC Cuvinte cheie boal hepatic alcoolic, steatoz, hepatit acoolic, fibroz Articol

Alcoolul este principala cauz a bolilor cronice hepatice n Europa. Profilul afeciunilor hepatice determinate de consumul cronic de buturi alcoolice are o mare variabilitate individual n ceea ce privete severitatea i progresia bolii. Spectrul bolii hepatice alcoolice cuprinde: steatoza hepatic (acumularea de picturi de grasime n hepatocite), hepatita alcoolic (inflamaie cu neutrofile i leziuni necrotice ale hepatocitelor), fibroza hepatic/ciroza, carcinomul hepatocelular (apare la 2% dintre pacienii cirotici). Istoria natural a bolii hepatice alcoolice. Rolul factorilor genetici i de mediu Boala hepatic alcoolic este cea mai frecvent boal cronic a ficatului n rile vestice, n care factorii de mediu i cei legai de gazd moduleaz evoluia i progresia leziunilor hepatice. Factorii de mediu (non genetici) cruciali ce influeneaz severitatea leziunilor din hepatopatia alcoolic sunt: cantitatea de alcool consumat de-a lungul timpului, continuitatea abuzului i tiparul consumului. Spre deosebire de alte boli cronice ale ficatului, boala hepatic alcoolic poate fi prevenit; ea nu se dezvolt dect n urma unui consum excesiv de buturi alcoolice, iar consumul de alcool propriu zis nu este neaprat suficient pentru a produce injurii hepatice severe. Numeroase studii efectuate pe oameni au demonstrat c toi cei care consum buturi alcoolice n exces (peste 60 g alcool pe zi) dezvolt steatoz hepatic, ce poate asocia necroz inflamatorie i fibroz n doar aproximativ o treime dintre cazuri, n timp ce 10% progreseaz spre ciroz; dintre cei cu ciroz, 1 -2% pe an dezvolt carcinom hepatocelular drept complicaie sever. Se presupune c acest variabil a istoriei naturale a bolii este rezultatul interaciunii complexe dintre factorii de risc de mediu i cei legai de gazd. Factorii ce in de gazd sunt reprezentai de sex, etnie, coexistena sindromului metabolic, infecia cu virusurile hepatitice B sau C i suprancrcarea cu fier. n ceea ce privete sexul, s-a demonstrat c femeile sunt mai susceptibile de a dezvolta afectare hepatic atunci cnd sunt expuse la aceleai cantiti de alcool ca i brbaii. O posibil explicaie vizeaz rolul estrogenilor i impactul lor asupra

stresului oxidativ i al inflamaiei, ct i cantitatea de alcool dehidrogenaz gastric, precum i volumul de distribuie mai mare n rndul brbailor. Hispanicii dezvolt mai des boal hepatic alcoolic dect negrii sau caucazienii; se pare c, aceste diferene etnice pot fi puse att pe seama cantitii i tipului de alcool consumat, ct i pe seama alimentaiei tradiionale i a diferenelor socioeconomice. Un factor de risc inechivoc pentru dezvoltarea bolii hepatice alcoolice este obezitatea, sinergia dintre obezitate i consumul excesiv de alcool reflectnd mecanisme similare att pentru hepatopatia alcoolic, ct i pentru steatohepatita nonalcoolic (creterea stresului oxidativ prin inducia CYP450 2E1, hipersecreia de citokine proinflamatorii i factori profibrogenici precum noradrenalina, angiotensina II i leptina din esutul adipos). De asemenea, numeroase studii au artat c pacienii cu hepatit cronic cu virus C care consum peste de 40 g de alcool pe zi au un risc de 4 ori mai mare de a dezvolta ciroz. Exist un numr crescut de dovezi prin care s-a demonstrat rolul factorilor genetici n apariia alcoolismului: variaia genic a ADH, ALDH i GABA, ns aceste modificri genice nu sunt implicate i n apariia bolii hepatice alcoolice; dei lipsesc numeroase date din analiza ntregului genom al pacienilor cu hepatopatie alcoolic, se pare c doar dou polimorfisme genice se calific drept factori de risc: TNF -238A i PNPLA3 rs738409. Mecanismele patogenice ale steatohepatitei alcoolice (ASH) i ale fibrozei hepatice Mecanisme moleculare ale steatozei alcoolice Steatoza apare prin modificari metabolice determinate de alcool, i anume: Creterea lipolizei grsimilor din esutul adipos periferic, cu transformarea acestora n acizi grai neesterificai ce se vor depozita la nivelul ficatului; Creterea lipogenezei hepatocitare (cu sinteza de acizi grai) i scderea beta-oxidrii mitocondriale a acizilor grai; Scderea eliminrii grsimilor de ctre ficat. Scderea oxidrii acizilor grai determinat de alcool La nivelul hepatocitelor, alcoolul este metabolizat n acetaldehid de ctre alcooldehidrogenaz (ADH), sub aciunea citocromului P4502E1; aceasta este cea care determin efectele toxice hepatice. Acetaldehida este transformat n acetat de aldehid dehidrogenaz mitocondrial. Scderea raportului NAD+/NADH determin scderea oxidrii mitocondriale a acizilor grai. Sinteza acizilor grai indus de alcool Acetaldehida determin creterea lipogenezei, prin activarea unei componenete

sterolice care se fixeaz de proteina 1-c (SREBP-1c) i regleaz enzimele lipogenetice. Exprimarea SREBP 1-c este indus att direct, de ctre acetaldehid, dar i indirect prin intermediul reticulului endoplasmic, de ctre alcool i hiperhomocisteinemie. Scderea indus de alcool a factorilor ce limiteaz acumularea hepatic de grsimi Alcoolul determin inhibarea adiponectintinei i a enzimelor care determin clearance-ul lipidelor de la nivelul hepatocitelor Mecanisme moleculare ale steatohepatitei (hepatitei) alcoolice Aciunea sistemului imun Celulele Kupffer au un rol important n iniierea i progresia leziunilor hepatice determinate de alcool. Ingestia cronic de alcool determin disbioza intestinal i creterea permeabilitii intestinale, ce duce la creterea nivelurilor serice de LPS (lipopolizaharid), o endotoxin derivat din intestin care activeaz celulele Kupffer. n plus, alcoolul, prin creterea stresului oxidativ i eliberarea unor mediatori proinflamatori (citokine- TNF, IL1, chemokine- MCP-1, CXC, IL8), crete sensibilitatea celulelor Kupffer la LPS. Pe de alt parte, acetatul determin creterea eliberrii de citokine din celulele Kupffer, prin acetilarea histonelor. Date recente arat c i complementul contribuie la activarea celulelor Kupffer i eliberarea de TNF alfa. TNF alfa este un mediator major al leziunilor hepatice determinate de alcool. Alcoolul determin, de asemenea, scderea rspunsului antiinflamator. Celulele Kupffer activate elibereaz mediatori antiinflamatori cu proprieti hepatoprotectoare, cum ar fi IL10. Secreia inadecvat de IL10 i producia crescut de TNF alfa determin agravarea inflamaiei, la pacienii cu hepatit alcoolic. Limfocitele T helper 17 (Th17) reprezint o clas de limfocite CD4+ descris recent, care produc IL17 i IL22. Transformarea limfocitelor CD4 n Th17 este determinat de IL6 i IL1, care sunt sintetizate n cantitate crescut de celulele Kupffer la pacienii cu boal hepatic alcoolic. n plus, IL17 determin chemoatracie de neutrofile prin creterea produciei de IL8 i GROalfa de ctre celulele hepatice stelate. Migrarea neutrofilelor la nivelul ficatului este evenimentul inflamator major la pacienii cu steatohepatit alcoolic (hepatit alcoolic). Este determinat de IL17 i de citokinele i chemokinele derivate din celulele Kupffer (TNF alfa, IL1, CXC). Stresul oxidativ Steatohepatita alcoolic se caracterizeaz prin creterea stresului oxidativ i scderea mecanismelor antioxidante de aprare. Hepatocitele i celulele Kupffer

sunt sursele principale de oxidani ca rspuns la expunerea cronic la alcool. Stresul oxidativ determin leziuni mitocondriale, peroxidarea lipidelor i apoptoza hepatocitelor. Scderea mecanismului de aprare antioxidant apare prin depleia de glutation mitocondrial indus de alcool. Autofagia indus de alcool Este o cale de degradare a proteinelor i lipidelor de la nivel lizozomal i de ndeprtare a proteinelor i mitocondriilor afectate. Este necesar s fie clarificat rolul protector al autofagiei la pacienii cu boal hepatic alcoolic. Mecanismele fibrozei hepatice induse de alcool Factori ce influeneaza evoluia fibrozei n BHA n afara corelaiei ntre cantitatea ingerat de alcool i gradul fibrozei hepatice, cei mai importani factori de mediu ce influeneaz evoluia spre fibroz hepatic a pacienilor cu abuz de alcool sunt obezitatea i fumatul. Rolul factorilo r metabolici, cum ar fi rezistena la insulin, este neclar, dar se pare c favorizeaz fibroza. Factorii genetici influeneaz, cu siguran, efectul nociv al alcoolului (au fost studiai factorii genetici ce acioneaz asupra principalelor enzime implica te n metabolismul alcoolului: ADH, ALDH, citocromul P4502E1; citokinele proinflamatorii: TNFalfa, IL1beta, Il1,IL2,IL6,IL10; cile intracelulare induse de LPS ce includ CD14, TLR4). Aspecte moleculare ale fibrogenezei Fibroza hepatic reprezint acumularea n exces a matricei fibrilare extracelulare, n contextul unei boli cronice de ficat, cu apariia de cicatrici. Rolul cheie este jucat de miofibroblati care produc matricea extracelular, celulele hepatice stelate fiind principala surs a miofibroblatilor. Mecanisme patogenice ale fibrozei n BHA Ficatul gras alcoolic poate dezvolta infiltrat inflamator (n special PMN neutrofile), cu apariia de leziuni hepatocelulare ce progreseaz spre fibroz i ciroz. Hepatocitele, celulele Kupffer, celulele hepatice stelate i celulele inflamatorii atrase din circulaia sangvin particip toate n patogeneza fibrozei. Metabolizarea alcoolului la acetaldehid, generarea de specii reactive la oxigen (ROS) ce determin peroxidarea lipidelor, rolul citokinelor i al inflamaiei, precum i al endotoxinelor i receptorilor TLR, sunt mecanisme patogenice descrise anterior care intervin i n fibrogenez. La pacienii cu BHA, stresul celular este sever i persistent, ducnd la moarte hepatocitar (apoptoz) i necroz prin stimularea cii c-JUN N-terminal Kinase (JNK). Leziunile celulare determinate de consumul persistent de alcool apar att la nivelul hepatocitelor, dar i la nivelul celulelor Kupffer i celulelor stelate. Activarea celulelor hepatice

stelate dependent de ROS determin depozitarea colagenului i a altor componente ale matricei extracelulare. n consecin, apare fibroza perivenular i periportal ce poate determin bridging fibrosis i ciroza. Mecanisme comune ale fibrogenezei n SHA i SHNA Apoptoza Steatohepatita alcoolic se caracterizeaz prin apoptoz hepatocitar i apariia de corpi apoptotici care sunt recunoscui ca stimuli profibrogenici puternici. Sistemul canabinoid endogen Canabinoizii sunt un grup de molecule cu proprieti modulatorii asupra fibrogenezei hepatice. Celulele stelate hepatice au receptori canabinoizi, CB1 i CB2. Inactivarea receptorilor CB1 scade fibrogeneza prin scderea TGF beta1 hepatic (factorului de cretere ) i reducerea acumulrii de celule fibrogenice n ficat. Pe de alt parte, activarea receptorilor CB2 are, de asemenea, efect antifibrogenic. Dezechilibrul adipokinelor Studii recente au evideniat o legtur ntre adipokine i diferite aspecte ale BHA, incluznd fibroza. Au fost obinute date importante despre leptin i adiponectin. Leptina mediaz efectele profibrogenice la nivelul ficatului. Celulele hepatice stelate au receptori pentru leptin i, sub aciunea acesteia, stimuleaz fibrogeneza. Leptina are, de asemenea, efect asupra celulelor Kupffer, celulelor sinusoidale endoteliale, stimulnd aciunea TGF beta. Adiponectina crete sensibilitatea la insulin i are efecte antiinflamatoare. Aciunea antifibrogenic a adiponectinei a fost demonstrat la animale, unde a ameliorat diferite tipuri de steatohepatit. Astfel s-a demonstrat c adiponectina determin scderea leziunilor hepatice i a fibrogenezei n BHA. Metode neinvazive de diagnostic al bolii hepatice alcoolice Dei este una dintre cele mai frecvente afeciuni cronice hepatice, boala hepatic alcoolic (ALD) este, n general, subestimat ca urmare a absenei metodelor neinvazive de screening. Spre deosebire de hepatitele virale, lipsa markerilor specifici determin, de cele mai multe ori, diagnosticul ALD n stadii avansate de ciroz decompensat. Trebuie remarcat faptul c 40% dintre pacienii cu ciroz sunt asimptomatici, iar testele specifice hepatice de laborator sunt normale la 40% dintre pacienii cu ciroz etilic. ALD cuprinde mai multe stadii clinice: steatoza etilic, steatohepatita (hepatita alcoolic) i ciroza. Diagnosticul ALD se bazeaz pe o combinaie de parametri ce includ: istoricul de consum exagerat de buturi alcoolice, examenul clinic,

probele biologice, tehnicile imagistice, elastografia hepatic i biopsia hepatic. Examenul fizic variaz considerabil la pacienii cu ALD, iar semnele fizice sunt sugestive, dar au sensibilitate mic. Diagnosticul clinic al ALD Semnele clinice sugestive etilismului sunt: hipertrofia parotidian bilateral, topirea maselor musculare, denutriia, semnul Dupuytren i semnele neuropatiei periferice simetrice. La pacienii cu ciroz, dei multe semne clinice nu sunt specifice etiologiei alcoolice, trebuie remarcat faptul ca ginecomastia i steluele vasculare numeroase sunt mai frecvente n ciroza alcoolic comparativ cu alte forme etiologice de ciroz. Spre deosebire de examenul clinic necaracteristic, n stadiile iniiale ale ALD, cum ar fi steatoza hepatic i steatohepatita alcoolic, diagnosticul poate fi pus prin ecografia abdominal i prin probe biologice. Stadiile avansate de ALD se caracterizeaz prin trombocitopenie. De reinut faptul c diagnosticul de ALD este suspectat dup documentarea consumului excesiv de buturi alcoolice (>30g alcool/zi). Diagnosticul biologic al ALD Formele iniiale ale ALD determin modificarea unor parametri ca: volumul eritrocitar mediu (MCV), gammaglutamiltranspeptidaza (GGT), AST i ALT, n timp ce n stadiile avansate specifice sunt modificrile albuminei, testelor de coagulare, bilirubinei i trombocitelor. Cei mai indicai markeri ai consumului de alcool sunt: deficiena transferinei n carbohidrai (CDT) i gammaglutamiltranspeptidaza (GGT). Specificitatea CDT este de 92%, fa de 75% pentru GGT, 82% AST, 86% ALT i 85% pentru MCV. Teste neinvazive de estimare a fibrozei hepatice Metode imagistice Tehnicile imagistice ca ultrasonografia, RMN i CT permit detectarea steatozei hepatice, pot exclude alte cauze de afeciuni cronice hepatice i contribuie la stabilirea formelor avansate de afeciuni hepatice i a complicaiilor lor, indiferent de etiologie. Markerii serici Un numr crescut de biomarkeri serici ai fibrozei pot fi folosii i n ALD. Unii sunt markeri direci: acidul hialuronic, laminina, YKL-40 etc, alii indireci: indicele de protrombin, AST/ALT, numrul trombocitelor. Folosirea combinat a acestor parametri a creat indici ca Fibrotest, Hepascore, APRI, ELF care se pot utiliza i n ALD. Utilitatea acestora nu a fost, ns, testat pe un numr mare de pacieni c u ALD.

Elastografia tranzitorie Recent, elastografia tranzitorie a devenit metoda de elecie pentru screeningul pacienilor cu fibroz hepatic secundar bolii alcoolice (stadiile F3/F4). Metodele alternative elastografice, elastografia cu unde acustice (ARFI) i elastografia magnetic nuclear (MRE), sunt nc n investigaii. Elasticitatea normal hepatic (<6kPa) exclude fibroza manifest. Pentru interpretarea optim a elastografiei, aceasta trebuie efectuat simultan cu ecografia abdomninal, pentru excluderea altor condiii ce determin rigiditate hepatic: staza vascular, colestaza sau anomaliile morfologice. n acelai timp, interpretarea corect a elastografiei hepatice necesit probe biologice specifice (valoarea transaminazelor). Pacienii cu elasticitate hepatic sub 30 kPa i GOT mai mare de 100 U/ml trebuie reevaluai dup dezintoxicare, pentru c elasticitatea hepatic este influenat de inflamaie. Probleme de viitor sunt: identificarea rapid a fibrozei, monitorizarea neinvaziv pe termen lung i alternativele diagnostice pentru pacienii care nu beneficiaz de elastografie tranzitorie. Manifestri extrahepatice ale pacienilor cu boli hepatice alcoolice Dup instalarea hepatopatiei alcoolice (HA) prin consum excesiv de alcool, efectele toxice ale alcoolului, generate n ficat, incrimineaz i alte organe: cordul i vasele, sistemul nervos central i periferic, sistemul muscular i osos, perturb starea nutriional i funciile endocrine i imune. OMS a recunoscut peste 60 de afeciuni legate de consumul excesiv de alcool, hidro- i lipofilia alcoolului determinnd un mare potenial de difuzie n ntregul organism. Alcoolul este un inductor enzimatic potent i are metabolii (acetaldehid -acetat) foarte activi. Alcoolul este proinflamator i creste producia de citokine. Susceptibilitatea la alcool depinde de factori specifici (tipul celular, factorii enzimatici sau metabolici) i de factori nespecifici (genetici, sex, factori de mediu). Alcoolul are efecte sincrone i sinergice cu ali factori patogenici (toxici, nutriionali, virusuri) prin care i sporete efectul lezional final. Produii generai de ficat n urma excesului de alcool (specii reactive, acetaladehid i acetat, produi de conjugare a proteinelor, citokine, anticorpi circulani) pot induce lezare oxidativ i inflamatorie n alte organe. Aceste lezri extrahepatice sunt paralele cu gradul i durata hepatopatiei alcoolice. Alcoolul crete leziunea i scade mecanismele de protecie celular, care influeneaz echilibrul dintre mecanismele lezionale i de aprare. Efectul toxic al alcoolului este modulat n funcie de caracteristicile celulelor incriminate. Astfel, celulele excitabile, ca neuronii i miocitele scheletice i miocardice, sufer perturbarea transmiterii semnalelor la nivelul membranei citosolice (receptori, canale) i organitelor (mitocondrii, reticul sarcoplasmic,

sarcomere). Celulele neexcitabile vor suferi lezare metabolic, oxidativ, inflamatorie, hormonal i imun, generat de ctre HA. Aproximativ jumtate dintre pacienii cu ciroz hepatic au miopatie, care este subclinic la un consum de alcool de 10 Kg/Kg i devine clinic (astenie i atrofie) la consum de alcool mai mare de 20 Kg/Kg. Etanolul crete riscul apariiei leziunilor neurologice, n funcie de doz. Accidentul vascular hemoragic apare la consum zilnic de peste 60 g/zi (cu RR de 2,18). La 70% dintre consumatorii de peste 4Kg/Kg de alcool apare demena, iar la ali 30%, degenerarea cerebeloas. La alcoolicii cu malnutriie, cu deficiene de tiamin i alte vitamine i cu tulburri electrolitice apar: encefalopatia Wernicke-Korsakoff, boala Marchiafava-Bignami, melinioza pontin central i pelagra. Neuropatiile periferice i vegetative apar la consum peste 40 g la femei i 60 g la brbai, majoritatea fiind subclinice i detectate numai prin electromiografie. Alcoolul produce frecvent malnutriie proteic i caloric i deficite ale vitaminelor prin malabsorbie, tulburri metabolice i incrimineaz un consum de peste 20 Kg/Kg, se asociaz cu hepatopatia alcoolic i alte afectari sistemice. n concluzie, prezena HA trebuie s ia n consideraie posibila dezvoltare a lezrii sistemice mediat de alcool (n principal neurologic, cardiovascular i nutriional). Apariia manifestrilor extrahepatice depinde de cantitatea i durata consumului de alcool la fiecare individ, are modulare genetic, metabolic i prin factori tisulari locali cu specificitate de organ. Deoarece factorii patogeni care mediaz HA influeneaz lezarea extrahepatic, HA trebuie considerat afeciune sistemic, existnd relaie direct ntre lezarea ficatului i lezarea sistemic. Cu ct leziunile hepatice sunt mai severe, cu att este mai probabil prezena leziunilor extrahepatice i, astfel, devine necesar o abordare multidisciplinar. Tratamentul hepatitei alcoolice Hepatita alcoolic reprezint un sindrom clinic caracterizat prin icter i insuficien hepatic, care apare la pacienii consumatori de buturi alcoolice. Desi majoritatea pacienilor care se prezint cu boal hepatic alcoolic au ciroz, pn la 50% dintre ei pot avea manifestrile hepatitei alcoolice. Pentru clinician, acest lucru are o nsemntate deosebit, avnd n vedere faptul c hepatita alcoolic are un potenial de reversibilitate clinic i histologic, iar pacienii care supravieuiesc i rmn abstineni pot avea o recuperare important a funciei hepatice. Cu toate c nu exist indicaii ale ghidurilor de tratament, se recomand ca pacienii cu hepatit alcoolic sever, mai ales cei aflai la prima prezentare i tinerii s fie internai n centre de specialitate de gastroenterologie i hepatologie, pentru a beneficia de maximul suport interventional necesar. Tratamentul hepatitei alcoolice trebuie s includ msuri generale referitoare la

boala hepatic decompensat, la deficientele nutriionale, la imunodepresia care nsoete afeciunile hepatice, precum i la afectarea renal frecvent n aceste cazuri. Msurile specifice trebuie s se adreseze injuriei hepatice propriu-zise determinat de alcool. n acest sens, tratamentul trebuie s includ msuri generale: resuscitarea hemodinamic, nutriia frecvent enteral cu administrarea a 1,5 g proteine/kgc/zi i valoare energetic 2000 kcal/zi, supliment de vitamine din grupul B, supresia gastric acid; o atenie deosebit trebuie acordat screeningului i tratamentului precoce al infeciilor, a cror apariie agraveaz prognosticul. Administrarea vasoconstrictoarelor (de exemplu, glipresin, octreotid) este indicat dac este prezent sindromul hepatorenal. Tratamentul ascitei presupune diet hiposodat i, eventual, paracentez de necesitate, avnd n vedere recomandarea de evitare a diureticelor n cazul acestor pacieni unde prezervarea funciei renale i ameliorarea encefalopatiei reprezint prioriti. Sindromul de ntrerupere la alcool i delirium tremens, afeciuni cu risc vital, trebuie tratate cu benzodiazepine cu aciune scurt, n ciuda potenialului acestora de a agrava encefalopatia hepatic. Tratamentul specific al leziunii hepatice determinate de alcool cuprinde cteva clase de medicamente, unele fiind pe deplin acceptate de ctre specialisti, altele fiind controversate ca eficien. Astfel, corticoterapia (40 mg/zi 28 de zile) este considerat azi ca fiind prima linie a tratmentului specific n cazul pacienilor cu hepatit alcoolic sever, n absena contraindicaiilor. Pentru a stabilii severitatea hepatitei alcoolice i a conduitei de tratament, au fost imaginate cteva scoruri prognostice, printre care Fracia de discriminare FD creat de dr Maddrey, scorul Glasgow, scorul Lille precum i scorul MELD. Administrarea corticoterapiei n cazul hepatitei alcoolice severe este indicat pacientilor care au fracia de discriminare mai mare de 32: FD>32 4,6x (PT-PTn)+BT, n absena infeciilor i a altor contraindicaii. Celelalte clase de medicamente, recomandate alturi de corticoterapie sau n cazul contraindicatiei acesteia, nu s-au dovedit la fel de eficiente n privina creterii supravieuirii, n cazul acestor pacieni. Pentoxifilina, inhibitor de fosfodiesteraz cu aciune slab ca anti-THF-, folosit alturi de prednison sau n cazul imposibilitii administrarii acestuia, mai ales n cazul sepsisului asociat sau a hemoragiei digestive, are rezultate uor dezamgitoare n numeroase studii, fiind totui recomandat pentru prevenia sindromului hepatorenal. Entuziasmul iniial pentru folosirea anticorpilor anti-TNF, alturi de corticoizi, n hepatitele alcoolice severe, justificat de studiile care artau mbuntirea rapid a funciei hepatice, a fost temperat rapid de constatarea creterii mortalitii prin infecii, la aceti pacieni. Nu este surprinztoare renunarea la aceast clas de medicamente n cazul hepatitei alcoolice tiind, de altfel, asocierea frecvent a sepsisului grav la acesti pacieni, i de asemenea faptul c infeciile reprezint efectul advers de temut n cazul tratamentului cu anti-TNF.

Terapia MARS (molecular absorbent recirculating system) care implic hemofiltrarea mpotriva gradientului de albumin, pentru ndeprtarea produilor de metabolism, este o metod deosebit de scump, a crei eficien n cazul hepatitei alcoolice nu e dovedit i nu se recomand dect pentru cercetare. Studiile efectuate cu antioxidante, steroizi anabolizani, colchicin sau propiltiouracil nu au putut dovedi ameliorarea funciei hepatice sau creterea supravieuirii la pacienii cu hepatit alcoolic. Nu este recomandat folosirea lor n afara studiilor clinice. N-acetilcisteina, un antioxidant care are rol n meninerea rezervelor hepatice de glutation, folosit mpreun cu corticoizii, nu a determinat o cretere semnificativ a supravieuirii la 6 luni. Recomandarea i efectuarea transplantului hepatic de urgen, la aceti pacieni, reprezint subiectul a intense dezbateri etico-medicale. Hepatita alcoolic reprezenta o contraindicaie absolut pentru transplant, pn nu demult. n ultimii ani, ns, n cteva centre din Europa i America s-a efectuat transplant hepatic unor pacieni atent selectionai, tineri, cu hepatit alcoolic sever, care nu au rspuns la terapia medical, la care, dei nu s-a respectat perioada de abstinen recomandat de 6 luni, rezultatele au fost promitoare nu numai n privina supravieuirii, dar i a meninerii abstinenei pe termen lung. Bibliografie 1. Bellentani S, Saccoccio G, Costa G et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. Gut 1997; 41: 845-850. 2. Marcos M, Gomez-Munuera M, Pastor I, et al. Tumor necrosis factor polymorphisms and alcoholic liver disease: a HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2009; 170: 948-56. 3. Stickel F, Hampe J. Genetic determinantts of alcoholic liver disease. Gut 2012; 61: 150-9. 4. Monto A, Patel K, Bostrom A, et al. Risks of a range of alcohol intake on hepatitis C-related fibrosis. Hepatology 2004; 39: 826-34. 5. Sato N, Lindros KO, Barona E, et al. Sex difference in alcohol-related organ injury. Alcohol Clin Exp Res 2001; 25:40S-45S. 6. Fattovich G, Stroffolini T, Zaggni I. Hepatocelllular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004; 127: S35-50. 7. Corrao G, Bagnardi V, Zambon A. A meat-analysis of alcohol consumption and the risk of 15 diseases. PrevMed 2004; 38: 613-619. 8. Mathurin P, Deltenre P. Effect of binge drinking on the liver: an alarmic public health issue? Gut 2009; 58: 613-17. 9. Raznard B, Ballian A, Fallik D et al. Risk factors of fibrosis in alcohol-induced liver disease. Hepatology 2002; 35: 635-810. Stokkkeland K, Hlim G, Spak F, et al. Diffferent drinking patterns for women and men with alcohol dependence with and without alcoholic cirrhosis.

Alcohol Alcohol 2008; 43: 39-45. 11. Ratziu V, Cortez Pinto H, Day C. A position statement on NAFLD/ NASH based on the EASL2009 special conference J Hepatol 2010; 53:372-384 12. Castera L. Non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatol Int 2011; 5:625-634 13. Muller S, Sandrin L. Liver stiffness: a novel parameter for the diagnosis of liver disease. Hepatic medicine: Evidence and Research 2010:2:49-67 14. Munteanu M, Balian A, Njike-Nakseu M, Perlemuter G, Poynard T. Diagnostic and prognostic values of noninvasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease. Hepatology 2009; 49:97-105 15. Roulot D, Costes JL, Buyck JF, Warzocha U et al. Transient elastography as a screening tool for liver fibrosis and cirrhosis in a community-based population aged over 45 years. Gut 2011; 60:977-984 16. Helander A, Tabakoff B. Biochemical markers of alcohol use and abuse: experiences from the Pilot Study of the WHO/ISBRA Collaborative Project on state and trait markers of alcohol. international Society for Biomedical Research of Alcoholism. Alcohol Alcohol 1997;32:133-144 17. Sasso M, Miette V, Sandrin L, Beaugrand M. The controlled attenuation parameter (CAP): A novel tool for the non-invasive evaluation of steatosis using Fibroscan (R). clin Res. Hepatology Gastroenterol 2011 18. Gelsi E, Dainese R, Truchi R et al. Effect of detoxification an liver stiffness assessed by Fibroscan(R) in alcoholic patients. Alcohol Clin Exp Res 2011; 35:566-570 19. Joaquim Fernndez-Sol. Extrahepatic involvement in patients with chronic liver disease. EASL POSTGRADUATE COURSE: ALCOHOLIC LIVER DISEASE, Barcelona 2012 20. Cheng J.Mechanisms of Alcohol-Induced Endoplasmic Reticulum Stress and Organ Injuries. Biochem Res Int 2012; 2012: 2:16450. 21. Seth D, DSouza El-Guindy NB, Apte M, Mari M, Dooley S, Neuman M, Haber PS, Kundu GC et al. Alcohol, signaling, and ECM turnover. Alcohol Clin Exp Res 2010 34:4-18. 22. Wang HJ, Zakhari S, Jung MK. Alcohol, inflammation, and gut-liver-brain interactions in tissue damage and disease development.World J Gastroenterol 2010; 16:1304-1313. 23. Urbano-Mrquez A, Fernndez-Sol J. The effects of alcohol on skeletal and cardiac muscle. Muscle Nerve 2004; 30: 689-707. 24. Harper C, Matsumoto I. Ethanol and brain damage. Curr Opin Pharmacol. 2005;5:7378. 25. Chopra K, Tiwari V. Alcoholic neuropathy: possible mechanisms and future treatment possibilities. Br J Clin Pharmacol 2011 Oct 11. doi: 10.1111/j.13652125.2011.04111.x.

26. Peris P, Pars A, Guaabens N, Pons F, Martnez de Osaba MJ, Caballera J, Rods J, Muoz-Gmez J.Reduced spinal and femoral bone mass and deranged bone mineral metabolism in chronic alcoholics.Alcohol Alcohol. 1992; 27:619625. 27. Tony C Tham, John SA Collins Roy M Soetinko Gastrointestinal emergencies sec ed wiley-Blackwell 2009 28. 2. M R Lucey, M.D., Ph.D P Mathurin, M.D., Ph.D T Morgan M.D., Ph.D Alcoholic Hepatitis NEJM 2009;360:2758-69 29. 3. Eric Nguyen-Khac, M.D., Ph.D., Thierry Thevenot, M.D., Marie-Astrid Piquet, M.D., Ph.D., Jean-Louis Dupas, M.D. for the AAH-NAC Study Group et al. Glucocorticoids plus N-Acetylcysteine in Severe Alcoholic Hepatitis N Engl J Med 2011; 365:1781-1789 30. 4. N Greenberger R Blumberg R Burakoff Current Diagnosis and Treatment Gastroenterology, Hepatology, Endoscopy sec ed McGrawHill Lange 2011 31. 5. Philippe Mathurin, M.D., Ph.D., Christophe Moreno, M.D., Ph.D., Didier Samuel, M.D., Ph.D., Jean-Charles Duclos-Valle, M.D., Ph.D.et al. Early Liver Transplantation for Severe Alcoholic Hepatitis N Engl J Med 2011; 365:1790-1800 32. 6. Potts JR, M.D., Ph.D Verma S. M.D., Ph.D Alcoholic hepatitis: diagnosis and management in 2012.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Dec;6(6):695710.