Acadêmicos responsáveis:

Ana Cecília Lopes

Juliano José da Silva

MECANISMO DE METÁSTASES
CASCATA METASTÁTICA
CASCATA METASTÁTICA

 1) Expansão Clonal,  5) Intravasão;

crescimento,  6) Interação com células
diversificação e linfóides do hospedeiro;
angiogênese;  7) Êmbolo de célula
 2) Subclone metastático; tumoral;
 3) Adesão e invasão da  8) Adesão à membrana
membrana basal; basal;
 4) Passagem através da  9) Extravasão;
matriz extracelular;  10) Depósito metastático;
 11) Crescimento tumoral.
1) EXPANSÃO CLONAL, CRESCIMENTO,
DIVERSIFICAÇÃO E ANGIOGÊNESE;
1) EXPANSÃO CLONAL, CRESCIMENTO,
DIVERSIFICAÇÃO E ANGIOGÊNESE;
2) SUBCLONE METASTÁTICO;
3) ADESÃO E INVASÃO DA MEMBRANA BASAL;
4) PASSAGEM ATRAVÉS DA MATRIZ
EXTRACELULAR;
VIAS DE DISSEMINAÇÃO

 Via Hematológica  5) Intravasão;

 Via Linfática  6) Interação com células
 Via Cavitária linfóides do hospedeiro;
 7) Êmbolo de célula
tumoral;
 8) Adesão à membrana
basal;
 9) Extravasão;
 10) Depósito metastático;
 11) Crescimento tumoral.
VÍDEO VIAS DE DISSEMINAÇÃO
VÍDEO VIAS DE DISSEMINAÇÃO
FORMAÇÃO DE METÁSTASES

 Estudos em camundongos revelam que, apesar

de milhões de células serem liberadas na
circulação a cada dia, a partir de um tumor
primário, só umas poucas metástases são
produzidas.
 Função imunológica;

 Aporte de nutrientes;

 Mutações deletérias.
CARACTERÍSTICAS DA CÉLULA TUMORAL
 Auto-suficiência nos sinais de crescimento;
 Insensibilidade aos sinais inibidores do
crescimento;
 Evasão da apoptose;
 Defeitos no reparo do DNA;
 Potencial infinito de replicação;
 Angiogênese mantida;
 Capacidade de invadir e metastatizar;
NATURE REVIEWS – JUNHO DE 2004
NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO
TUMORAL
 Nos modelos tradicionais as células
metastáticas são raras e surgem tardiamente.
 Estudos demonstram que a maioria das células
tumorais apresentam fenótipo metastático.
 Avanços no desenvolvimento de
imunocitoquímica e estudos moleculares
possibilitaram a detecção de células tumorais
disseminadas(Isoladas).
NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO
TUMORAL
 Para alguns tipos de tumores a correlação
entre metástases linfonodais e metástases a
distância é forte. Ex: Ca de Cabeça e pescoço.
 Ca de pescoço – 3 Linfonodos comprometidos
– Risco de metástase a distância 50%
 Ca de pescoço – Sem linfonodos
comprometidos – Risco de metastase a
distância 7%.
NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO
TUMORAL
 No Ca de Mama – livre de linfonodos
comprometidos – 20 a 30 % de chance de
metastase a distância.
 As células do Ca de mama podem pular os
linfonodos e se disseminar diretamente através
do sangue para órgãos distantes.
NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO
TUMORAL
 Estudos indicam que todas ou a maioria das
células tumorais tem capacidade metastatica,
contrapondo o postulado da subpopulação.
 As vias de disseminação Linfáticas,
estimuladas por alteração do RAS e HIF-1α,
parecem não estar envolvidas na disseminação
hematogênica.
 Expressão genética diferente para vias
diferentes.
AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO

 Os avanços tecnológicos permitiram identificar

micrometastasis(células tumorais
disseminadas), em linfonodos, no sangue em
orgãos, como a medula osséa(MO).
 Imunocitoquimica com anticorpos
monoclonais, estudos de biologia
molecular(PCR).
 AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO

Isolamento de células mononucleadas + uso de anticorpo monoclonal

AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO
CÉLULAS TUMORAIS DISSEMINADAS

 Estão presentes em 20 a 40% na MO de

pacientes com Carcinoma de vários locais de
tumores primários com N0 e M0.
 O significado clínico dessas células não esta
claro.
 Também são encontrados no sangue periférico
mais apresentam ciclo vital curto nesse sítio.
CÉLULAS TUMORAIS DISSEMINADAS (DTCS)

 As células tumorais circulantes que são

capazes de encontrar um caminho para a MO e
sobreviver parecem aumentar a sua
capacidade de gerar metástases a distância.
 Alterações nessas células podem possibilitar
este processo.
 uPar and ERB2 podem ser importantes para a
sobrevivência e o crescimento das células
tumorais disseminadas.
MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES

 Estudos demonstram Heterogeneidade das

DTCs M0, diminui em M1.
 Possível que estas células se separaram num
estágio muito inicial do tumor primário.
 Corroboram a hipótese de que as DTCs
evoluem independentemente do tumor
primário.
 Metástases oriundas das mesmas DTCs mas
em orgão diferentes apresentam perfil de
expressão genética diferente. Teste em ratos.
MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES
MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES
MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES

 Esses perfis de expressão gênica são oriundos

de eventos secundários, após a metástase ou
ocorreram durante a disseminação? Difícil
determinar.
CONCLUSÃO

 A disseminação Metastática pode seguir dois

modelos, que são complementares, mas
enfatizam rotas diferentes.
OBRIGADO!!!
BIBLIOGRAFIA

 ROBBINS, Stanley. COTRAN, Ramzi. Patologia –

Bases patológicas das doenças. Elsevier, 7ª ed,
4ª Tiragem, 2005.
 PANTEL, Klaus. BRAKENHOFF, Ruud H.
Dissecting the metastatic cascade. Nature
Reviews, junho de 2004.