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PLANEJAMENTO DE FRMACOS BASEADO NA ESTRUTURA DO LIGANTE Desenvolvimento de compostos bioativos O desenvolvimento de novos frmacos pode seguir duas estratgias

ias principais, dependendo da disponibilidade de informaes sobre o sistema biolgico de interesse: H conhecimento sobre a estrutura 3D do receptor alvo: Permite o chamado planejamento baseado na estrutura do receptor; - Para isso, eu preciso saber o tamanho do stio de ligao, o tipo de aminocido e o formato. Para dessa forma, criar uma molcula que se encaixe adequadamente a esse receptor. Mas bem difcil. Porque no conhecemos muitos receptores e dos seus stios de ligao. A partir da cavidade planeja-se um composto complementar. No h conhecimento sobre a estrutura 3D do receptor-alvo o que acontece com mais facilidade. Como planejar um composto se no sabemos a estrutura do receptor-alvo? o receptor-alvo quem define os requisitos para a formao do complexo frmaco receptor, ento como saber estes requisitos? Entendemos a possibilidade de outras molculas se ligarem ao receptor. Pode ser: um ligante natural em determinado hormnio, um determinado neurotransmissor, eu posso desenhar uma determinada molcula que tenham uma determinada similaridade estrutural. Vamos precisar de uma certa correlao qumica para que essa molcula sintetizada v interagir com o receptor mais ou menos da mesma forma, ou pode ser baseado em um outro frmaco j existente que eu sei que tem essa capacidade de se ligar. A vamos tentar desenhar essa molcula melhorando as interaes, maior vai ser a potncia do frmaco e maior vai ser a sua segurana. O objetivo sempre melhorar a interao. Obs: Ou seja, pegamos uma estrutura j conhecida e cria uma molcula parecida que tenha a capacidade de se ligar da mesma forma ou ento de forma melhorada. Para o planejamento racional de novos frmacos, sem o conhecimento da estrutura 3D do receptor, torna-se necessrio conhecer: (preciso reconhecer) Quais os requisitos estruturais mnimos necessrios para a atividade; Farmacforo ou Grupamento Farmacofrico.

Como foi medida a atividade farmacolgica em questo: Ensaios in vitro (receptor-alvo puro); Ensaios in vivo (aspectos farmacocinticos)

preciso identificar o grupamento farmacofrico: fundamental para a atividade farmacolgica daquela classe de compostos.

Quando faz um ensaio in vitro, vamos avaliar basicamente a interao desse frmaco com o receptor. Podemos identificar se a interao foi mais potente, intensa ou se foi diminuda. Quando trabalhamos com ensaios in vivo, geralmente so os aspectos farmacocinticos que vamos identificar. Por exemplo: a introduo do grupo acetil melhora a absoro. Ou seja, melhorando algumas caractersticas farmacocinticas, melhora a atividade daquele composto.

Como chegamos a identificao do grupamentos farmacofrico? Isolamos ou simplesmente retiramos o grupo farmacofrico. Frmacos Do ponto de vista de atividade, ou seja, de interao com o organismo. Classificamos em: Estruturalmente inespecficos: No depende da estereoqumica (estrutura qumica) para que ele seja reconhecido por um receptor preciso interagir com protena. Exemplo de inespecfico: anti cido X Anestsico. O anti cido depende apenas da sua basicidade. Quanto mais bsico, mais rpido a neutralizao do pH estomacal. O anestsico no precisa interagir com o receptor de membrana e sim com a membrana como um todo. Dependendo assim, da lipofilicidade. Quanto mais lipoflico ele for, maior a sua atividade anestsica. Tanto que usa uma dose maior, porque o anestsico fica retido no tecido adiposo. Dependem das caractersticas fsico-qumicas Estruturalmente especficos: No tem relao direta com a possibilidade de interagir com um nico receptor. Dependem da interao com uma biomacromolcula (enzima, protena sinalizadora, canal inico ou cido nuclico). Estruturalmente inespecficos

Anestsicos: ao depende da lipossolubilidade

A potncia est diretamente relacionada com o coeficiente de partio. Se uma determinada substncia for muito lipoflica, ela vai acabar ficando retida na membrana. Partio: possibilidade de uma substncia permear em 2 meios. Coeficiente de partio: determina a lipofilicidade relativa de um frmaco. Ou seja, se ele mais lipossolvel ou mais hidrossolvel, quanto maior o coeficiente, maior a afinidade dele pelo leo

e maior a sua capacidade de absoro. Uma vez que substncias apolares se dissolvem em leo e so mais facilmente permeveis as membranas. Estruturalmente especficos

Dependem da interao entre o ligante (frmaco) com o stio de ligao da macromolcula. importante a Complementaridade. Ou seja, a molcula do ligante tem que ser complementar ao receptor.

No certo falar em chave x fechadura, porque a consideramos como estruturas rgidas e os receptores so estruturas flexveis, e a uma pode se adaptar a outra para ter um encaixe mais perfeito e automaticamente tenha uma atividade maior. Etapas relevantes Os frmacos estruturalmente especficos dependem de dois fatores principais: Interao ligante-receptor Resposta biolgica

A presena de grupos com maior polaridade, so responsveis pela atividade farmacolgica. Diazepan o prottipo dessa classe

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