6.manual Tysabri

Manual de Treinamento
ESCLEROSE MLTIPLA
MDULO 6 TYSABRI (natalizumabe)
NDICE
PARTE 1 PERFIL DE TYSABRI

1. INTRODUO ............................................................................................. 5 2. FORMAS FARMACUTICAS, COMPOSIO E APRESENTAO ............. 11 3. MECANISMO DE AO ............................................................................. 11 3.1. O QUE SO MOLCULAS DE ADESO? ..................................................... 12 3.2. AO DE TYSABRI ............................................................................................. 14 3.3. EFICCIA DE TYSABRI NA EM ....................................................................... 16 4. FARMACOCINTICA ................................................................................. 17 5. INDICAES ............................................................................................ 18 6. CONTRAINDICAES .............................................................................. 18 7. ADVERTNCIAS E PRECAUES ............................................................ 19 8. POSOLOGIA ............................................................................................. 24 9. REAES ADVERSAS .............................................................................. 29 9.1 REAES ADVERSAS GERAIS ....................................................................... 29 9.2 LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESSIVA (LMP) ........... 34 10. INTERAES MEDICAMENTOSAS ......................................................... 40 12. AVALIAO DE RISCO-BENEFCIO DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE ..................................................................................... 41 PERFIL DE TYSABRI - RESUMO ................................................................. 47 EXERCCIO DE FIXAO DE CONCEITOS ................................................... 49
Este material de treinamento confidencial e de uso exclusivo de funcionrios Biogen Idec. No pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorizao prvia e por escrito da empresa.
MDULO 6 TYSABRI
PARTE 2 ESTUDOS DE TYSABRI

1. DESENVOLVIMENTO CLNICO INICIAL DO NATALIZUMABE ........... 51 2. ESTUDOS DE REGISTRO DO NATALIZUMABE ................................. 54
2.1. ESTUDO SENTINEL .............................................................................................. 54 2.2. ESTUDO AFFIRM .................................................................................................. 58
3. ESTUDOS DE AVALIAO DE RISCO-BENEFCIO ............................ 68

3.1. CONSIDERAES DE RISCO-BENEFCIO NO TRATAMENTO DE EM REMITENTE-RECORRENTE ................................................................ 68 3.2. RISCO DE LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESSIVA ASSOCIADA COM O NATALIZUMABE ............................................................. 70 3.3. PERCEPO DE RISCO EM PACIENTES COM ESCLEROSE MLTIPLA TRATADOS COM NATALIZUMABE E SEUS NEUROLOGISTAS ................................................................................................. 71 3.4. OUTROS ESTUDOS DE RISCO-BENEFCIO ............................................... 72
4. ESTUDOS DE ANLISES DE SUBGRUPOS ........................................ 73

4.1. EFEITOS DO NATALIZUMABE SOBRE ATIVIDADE DA DOENA CLNICA E RADIOLGICA NA ESCLEROSE MLTIPLA: UMA ANLISE RETROSPECTIVA DO ESTUDO DE SEGURANA E EFICCIA NA EMRR (AFFIRM) ...................................................................................................... 73 4.2. EFICCIA DO NATALIZUMABE EM PACIENTES COM ESCLEROSE MLTIPLA RECIDIVANTE: ANLISE DE SUBGRUPOS DO AFFIRM E SENTINEL ................................................................................................................. 74 4.3. MELHORA SUSTENTADA NA EDSS COMO UMA NOVA MEDIDA DE EFICCIA DE ALTERAES NEUROLGICAS NA ESCLEROSE MLTIPLA: EFEITOS DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE EM PACIENTES COM ESCLEROSE MLTIPLA RECORRENTE .................... 78 4.4. DESFECHOS DE RESSONNCIA MAGNTICA (RM) EM UM ESTUDO CONTROLADO POR PLACEBO DO NATALIZUMABE NA EM RECORRENTE ........................................................................................................ 79 4.5. NATALIZUMABE MAIS BETAINTEFERONA 1A REDUZEM A FORMAO DE LESES NA EM RECORRENTE ........................................ 80 4.6. DESFECHOS ADICIONAIS DE EFICCIA A PARTIR DOS ESTUDOS PIVOTAIS DO NATALIZUMABE NA EM REMITENTE-RECORRENTE ... 81 4.7. EFEITOS DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE SOBRE DESFECHOS DE SURTOS EM PACIENTES COM ESCLEROSE MLTIPLA APESAR DE ATIVIDADE CONTNUA EM RM ........................... 83
Este material de treinamento confidencial e de uso exclusivo de funcionrios Biogen Idec. No pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorizao prvia e por escrito da empresa. Dez 2013.
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5. ESTUDOS DE DESFECHOS NO TRADICIONAIS ............................ 84

5.1. QUALIDADE DE VIDA RELACIONADA SADE NA ESCLEROSE MLTIPLA: EFEITOS DO NATALIZUMABE .................................................... 84 5.2. O TRATAMENTO COM NATALIZUMABE REDUZ A FADIGA NA ESCLEROSE MLTIPLA. RESULTADOS DO ESTUDO TYNERGY; UM ESTUDO NA PRTICA CLNICA DIRIA ......................................................... 86 5.3. IMPACTO DO NATALIZUMABE SOBRE DESEMPENHOS COGNITIVOS E FADIGA NA ESCLEROSE MLTIPLA RECORRENTE: UM ESTUDO OBSERVACIONAL PROSPECTIVO, ABERTO, DE DOIS ANOS............... 89 5.4. O NATALIZUMABE REDUZ A PERDA VISUAL EM PACIENTES COM ESCLEROSE MLTIPLA RECORRENTE ........................................................ 90 5.5. A ACUIDADE DE BAIXO CONTRASTE MEDE A MELHORA VISUAL EM ESTUDO DE FASE 3 DO NATALIZUMABE NA ESCLEROSE MLTIPLA RECORRENTE ........................................................................................................ 91 5.6. RESULTADOS DO ESTUDO TRUST: EFEITOS DO NATALIZUMABE SOBRE A FUNO VESICAL ............................................................................. 92 5.7. ESTUDO RESTORE - EFEITOS DE UMA INTERRUPO DE 24 SEMANAS DO NATALIZUMABE SOBRE PARMETROS IMUNES E ATIVIDADE DA DOENA ESCLEROSE MLTIPLA POR RESSONNCIA MAGNTICA............................................................................................................. 96
6. DADOS DE PS-COMERCIALIZAO ............................................... 98

6.1. SEGURANA E EFICCIA DE LONGO PRAZO DO NATALIZUMABE E AVALIAO DE 2 ANOS DE AUSNCIA DE ATIVIDADE CLNICA DA DOENA EM PACIENTES COM ESCLEROSE MLTIPLA NO PROGRAMA OBSERVACIONAL DE TYSABRI ............................................ 98 6.2. OS EFEITOS CLNICOS DO NATALIZUMABE NA ESCLEROSE MLTIPLA APARECEM CEDO NO CURSO DE TRATAMENTO ............. 100 6.3. AVALIAO DE CARACTERSTICAS BASAIS, EFICCIA DO TRATAMENTO E EVENTOS ADVERSOS GRAVES ENTRE PACIENTES COM EM TRATADOS COM NATALIZUMABE E SEM TRATAMENTO ANTERIOR .............................................................................................................. 101 6.4. SEGURANA E EFICCIA DE LONGO PRAZO E ASSOCIAO ENTRE HISTRICO DE TRATAMENTO BASAL E SURTOS PS-BASAIS EM PACIENTES COM ESCLEROSE MLTIPLA TRATADOS COM NATALIZUMABE NO PROGRAMA OBSERVACIONAL DE TYSABRI (TOP) ........................................................................................................................ 105
7. ESTUDOS DE IMPACTO DA DOENA............................................... 107

7.1. EVIDNCIAS PARA UMA PROGRESSO DE INCAPACIDADE DE DOIS ESTGIOS NA ESCLEROSE MLTIPLA ....................................................... 107 7.2. SURTOS E PROGRESSO DE INCAPACIDADE NA ESCLEROSE MLTIPLA ............................................................................................................... 109 7.3. EFEITOS DE SURTOS SOBRE O DESENVOLVIMENTO DE DFICIT RESIDUAL NA ESCLEROSE MLTIPLA ....................................................... 111
MDULO 6 TYSABRI
7.4. SOBREVIDA E CAUSA DE BITO NA ESCLEROSE MLTIPLA: RESULTADOS DE UM ACOMPANHAMENTO DE 50 ANOS NA PARTE OESTE DA NORUEGA ........................................................................................ 112 7.5. CUSTOS E QUALIDADE DE VIDA DE PACIENTES COM ESCLEROSE MLTIPLA NA EUROPA ..................................................................................... 113 7.6. CONSEQUNCIAS SOCIAIS DA ESCLEROSE MLTIPLA (1): APOSENTADORIA PRECOCE E DESEMPREGO TEMPORRIO UM ESTUDO DE COORTES PROSPECTIVO HISTRICO .............................. 114
8. ESTUDOS DE TROCA DE TRATAMENTO FALHA TERAPUTICA E RESPOSTA SUBTIMA ........................................ 116

8.1. PROGNOSTICADORES DE AUSNCIA DE ATIVIDADE DA DOENA EM PACIENTES COM ESCLEROSE MLTIPLA TRATADOS COM NATALIZUMABE ................................................................................................... 116 8.2. EFEITOS DE SURTOS SOBRE A PROGRESSO INICIAL DE INCAPACIDADE EM PACIENTES COM ESCLEROSE MLTIPLA TRATADOS COM BETAINTEFERONA ........................................................... 117 8.3. RETORNO DE ATIVIDADE DA DOENA DURANTE INTERRUPO DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE EM PACIENTES COM ESCLEROSE MLTIPLA .................................................................................... 118 8.4. OBSERVAES DURANTE UMA INTERRUPO ELETIVA DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE: UM ESTUDO DE PSCOMERCIALIZAO ........................................................................................... 120 8.5. INTERRUPES ESTRUTURADAS DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE NA ESCLEROSE MLTIPLA: MAL TOLERADAS ....... 121
9. ESTUDOS EM ANDAMENTO DE TYSABRI ...................................... 121

9.1. ESTUDO STRATA................................................................................................ 121 9.2. PROGRAMA OBSERVACIONAL DE TYSABRI (TOP) ............................ 123 9.3. TYGRIS: PROGRAMA OBSERVACIONAL GLOBAL DE TYSABRI EM SEGURANA ......................................................................................................... 124
MDULO 6 TYSABRI
Objetivos do Aprendizado
Neste mdulo discutiremos os aspectos importantes relativos ao produto TYSABRI (natalizumabe) no tratamento da esclerose mltipla remitenterecorrente (EMRR). Aps concluir este mdulo, voc dever ser capaz de: Descrever a molcula de TYSABRI e seu mecanismo de ao Abordar as indicaes, contraindicaes e principais precaues e reaes adversas relacionadas ao tratamento com TYSABRI Discorrer em detalhes sobre o efeito adverso de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associado com TYSABRI e seu manejo Apresentar os principais resultados dos estudos de TYSABRI comprovando sua eficcia e segurana na esclerose mltipla remitente-recorrente.
PARTE 1 PERFIL DE TYSABRI (natalizumabe)

1. INTRODUO
TYSABRI pertence a uma classe diferente dos outros agentes usados na EM; um anticorpo monoclonal recombinante humanizado antiintegrina 4 (IgG4), uma imunoglobulina produzida em laboratrio a partir de uma linhagem de clulas murinas (de camundongo) atravs de tecnologia de DNA recombinante (chamada de engenharia gentica). Suas regies variveis derivam de anticorpos murinos e sua regio constante provm da imunoglobulina G4 (IgG4) humana.
MDULO 6 TYSABRI Molcula de TYSABRI

Regies variveis derivadas de anticorpos murinos
Regio constante derivada da IgG4 humana
TYSABRI administrado por via intravenosa uma vez a cada 4 semanas na dose de 300 mg em pacientes adultos com EMRR ativa. Nos estudos clnicos, TYSABRI demonstrou reduzir substancialmente a taxa de surtos e o acmulo de incapacidade, tornando-o um dos tratamentos mais eficazes atualmente disponveis para as formas recorrentes de EM. Entretanto, est associado com um evento adverso grave: a
leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP ou LEMP), uma infeco viral oportunista do tecido cerebral que tem altas morbidade e mortalidade.1 O manejo deste evento adverso discutido mais adiante.
Descoberta do Natalizumabe
Nos anos 1980, muitos centros estavam analisando as bases moleculares e biofsicas de como os linfcitos se moviam da circulao para os locais inflamados. Molculas notveis no processo de migrao de linfcitos incluam as integrinas e selectinas e molculas de adeso intracelular (por ex., molcula de adeso vascular-VCAM). Um estudo publicado por Carlos T. M. e colegas2 em 1990 sugeriu que o par ligante VCAM-1/integrina
Fonte: download.springer.com/static/pdf/198/art%253A10.1007%252Fs13311-012-01714.pdf?auth66=1381057824_5157d988cc07619ba95eb0aae4a23572&ext=.pdf
Fonte: Carlos, TM., Schwartz, BR et al. (1990). Vascular cell adhesion molecule-1 mediates lymphocyte
adherence to cytokine-activated cultured human endothelial cells. Blood 76, 965-970.
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4 1(tambm conhecida como VLA-4) poderia ter um papel importante no recrutamento de leuccitos mononucleares s reas de inflamao. Enormes variedades de molculas foram testadas e os cientistas determinaram que a administrao in vivo de anticorpos contra a integrina 4 1 podia bloquear a paralisia desencadeada por clones de clulas T autoimunes que induziam encefalomielite autoimune em modelos animais. Usando tcnicas de imunoistoqumica, os neuropatologistas identificaram molculas de adeso em crebros com EM em 1995. O ligante para a integrina 4 1, VCAM-1, primeiramente clonado pela Biogen Idec em 1989, foi identificado no endotlio cerebral de pacientes com EM. A Athena Neurosciences (adquirida pela Elan Corporation em 1996), testou o anticorpo anti-integrina 4, natalizumabe, em um estudo de segurana e farmacocintica, publicando os resultados em 1999. Em 2000, a Biogen Idec e a Elan firmaram um acordo para colaborarem no desenvolvimento, manufatura e comercializao do natalizumabe. Posteriormente, com base em estudos iniciais que demonstraram segurana e sugeriram eficcia, a Biogen Idec adquiriu todos os direitos de desenvolver o natalizumabe da Elan Pharmaceuticals. Essa deciso foi baseada no pressuposto de que o natalizumabe seria eficaz tanto como monoterapia como adjuvante betainterferona 1a (IFN -1a). Vrios estudos de Fase 1, 2, 3 e 4 confirmaram o potente efeito do natalizumabe sobre a atividade da doena na EMRR. Com base nos resultados de 1 ano dos estudos AFFIRM e SENTINEL, o FDA conduziu uma reviso acelerada e aprovou o natalizumabe para o tratamento de formas recorrentes de EM em novembro de 2004, 7 anos aps o incio dos testes clnicos. A aprovao baseada na reviso acelerada indicou a viso do FDA de que o natalizumabe ofereceu vantagens significativas sobre
MDULO 6 TYSABRI
medicamentos existentes, devido a necessidades clnicas no atendidas. A aprovao foi condicionada concluso dos estudos de Fase 3. Em fevereiro de 2005, quando o estudo AFFIRM estava concludo e o SENTINEL estava quase terminando, e em apenas meses aps a aprovao de TYSABRI pelo FDA, a LMP (Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva) foi diagnosticada em 2 pacientes do estudo SENTINEL. A
comercializao do natalizumabe e a administrao em estudos clnicos foi abruptamente interrompida aps aproximadamente 5.000 pacientes terem iniciado terapia com natalizumabe. Devido a no haverem casos relatados de LMP aps muitos anos de uso de betainterferona ( -IFN) na EM, foi aparente que um risco especial grave para LMP deveria estar associado com a terapia com natalizumabe. Uma reviso dos eventos adversos (EAs) durante o tratamento com natalizumabe logo revelou um terceiro paciente que havia sido tratado para doena de Crohn. A comercializao foi imediatamente suspensa e os mdicos em todo o mundo foram notificados. Atravs de esforos da Biogen Idec e Elan Pharmaceuticals, da comunidade acadmica e agncias regulatrias, e estabelecimento de esquemas de vigilncia intensiva Estudo Programa de Observao Global de TYSABRI em Segurana (TYGRIS-US, NCT00477113), TYGRIS - Rest of the World (NCT00483847) e TYSABRI Outreach: Comprometimento Unificado com a Sade o natalizumabe foi reintroduzido com relatos de dados de segurana de longo prazo em tempo real,3 e alcanou uso disseminado apesar do risco conhecido para LMP. Uma reviso de pacientes expostos produziu uma estimativa de riscos que muitos consideraram ser aceitvel em virtude dos benefcios teraputicos demonstrveis do natalizumabe para leses de EM, surtos e incapacidade.
Fonte: http://download.springer.com/static/pdf/198/art%253A10.1007%252Fs13311-0120171-4.pdf?auth66=1381057824_5157d988cc07619ba95eb0aae4a23572&ext=.pdf
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Painis de especialistas nos EUA e Europa apoiaram a reaprovao da comercializao do natalizumabe, condicionada a programas intensificados de segurana voltados a determinar completamente e mitigar o risco de LMP. Aps essa reviso de segurana, TYSABRI foi reintroduzido no mercado em 2006. Desde ento, considervel progresso tem sido feito sobre vigilncia de ps-comercializao, identificao de fatores de risco para LMP, e abordagens para minimizao do risco. Tambm ouve um ressurgimento do interesse na virologia molecular do vrus JC (JCV) e sobre a patognese da LMP. At dezembro de 2011, mais de 99.000 pacientes em todo o mundo haviam sido tratados com o TYSABRI.4 Centros de infuso preparados com treinamento de segurana foram estabelecidos e questionrios mensais de sintomas foram usados para identificar pacientes com sintomas consistentes com LMP. Na Europa, o medicamento foi reintroduzido para pacientes com alta atividade da doena apesar do tratamento com medicamentos de primeira linha ou para aqueles com EMRR evoluindo rapidamente. 5 No Brasil, , o natalizumabe recomendado para pacientes que no responderam a um ciclo completo e adequado com outros medicamentos ou pacientes com esclerose mltipla recorrente-remitente grave em rpida evoluo.
Para informaes constantemente atualizadas de pacientes expostos, favor consultar medinfo brazil@biogenidec.com 5 Fonte: Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. JAMA Neurology Nov 2012
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A Biogen Idec conclui a compra dos direitos e obtm o controle total de TYSABRI
Em abril de 2013 a Biogen Idec anunciou que havia concludo sua compra dos interesses da Elan Corporation sobre TYSABRI e que adquiriu direitos totais comerciais, estratgicos e de tomada de decises sobre o produto. O presidente da Biogen Idec na ocasio declarou: A poderosa eficcia de TYSABRI o torna um importante tratamento para pessoas portadoras de EM, e acreditamos que o produto ter uma trajetria slida nos prximos anos. Como resultado da aquisio, TYSABRI passou a ser comercializado e distribudo somente pela Biogen Idec.
Principais fatos marcantes na histria de TYSABRI6

Comeam as pesquisas de Fase 1 Incio do estudo de Fase 3 do natalizumabe na EM O medicamento voluntariamente suspenso no mercado dos EUA com base em 3 casos de LMP A bula da EMEA lista 3 fatores de risco confirmados para LMP
1992
A integrina 4 descoberta como sendo uma molculachave envolvida na fixao no crebro
1997
2000
2001
2004
O FDA aprova o natalizumabe para formas recorrentes de EM
2005
2006
2011
2012
Biogen e Elan anunciam a colaborao no desenvolvimento/ comercializao do natalizumabe nas indicaes de EM e doena de Crohn
O natalizumabe retorna ao mercado dos EUA com plano estabelecido de farmacovigilncia; a EMEA aprova o natalizumabe
A bula dos EUA lista 3 fatores de risco confirmados para LMP
FDA Food and Drug Administration; EMEA Agncia Europeia de Medicamentos; LMP leucoencefalopatia multifocal progressiva
Fonte: Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: Bench to Bedside and to Beyond. JAMA Neurology Nov 2012
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2. FORMAS FARMACUTICAS, COMPOSIO E APRESENTAO

Soluo concentrada para infuso intravenosa - 300 mg de natalizumabe / 15 mL (20 mg/mL). Cada embalagem contm 1 frasco-ampola com uma nica dose de 15 mL de soluo concentrada. USO POR VIA INTRAVENOSA (IV). USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS. Composio: Cada 1,0 mL da soluo concentrada contm: Natalizumabe .................................................................................... 20 mg
Excipientes7: fosfato de sdio monobsico monoidratado, fosfato de sdio dibsico heptaidratado, cloreto de sdio, polissorbato 80 e gua para soluo injetvel.
TYSABRI contm 2,3 mmol (ou 52 mg) de sdio por frasco-ampola de produto. Quando diludo em 100 mL de cloreto de sdio a 9 mg/mL (0,9 %), o produto passa a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sdio por dose.
3. MECANISMO DE AO
Na esclerose mltipla, ocorre a migrao de leuccitos atravs da barreira hematoenceflica (BHE). Transpondo a BHE, os leuccitos atacam a bainha de mielina dos neurnios. Durante esta migrao, promovida a interao de molculas de adeso existentes nos leuccitos com seus receptores presentes nas clulas endoteliais das paredes dos vasos sanguneos cerebrais.
EXCIPIENTES componentes inertes de uma medicao usados para dar forma, cor, volume ou sabor
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O natalizumabe um inibidor seletivo de molculas de adeso que previne a transmigrao dos leuccitos do endotlio para o tecido inflamatrio no SNC, impedindo-os de destruir a mielina dos neurnios. 3.1. O QUE SO MOLCULAS DE ADESO? Conforme vimos no Mdulo 2 do manual de Esclerose Mltipla, durante a resposta inflamatria do organismo, so liberadas citocinas por algumas clulas de defesa, que podem ativar e recrutar leuccitos para o local da inflamao processo chamado de quimiotaxia como, por ex., linfcitos T ativados. Estes se fixam no endotlio vascular (adeso), atravessam a parede do vaso e saem da corrente sangunea, migrando para o local da inflamao.
O crebro normal protegido de elementos externos pela barreira hematoenceflica (BHE). No entanto, a inflamao aguda inicial provocada pela EM rompe a BHE, permitindo que clulas T ativadas a cruzem e recrutem mais clulas imunes para entrar no SNC. Essa migrao das clulas imunes atravs da BHE facilitada por molculas de adeso presentes na superfcie dos leuccitos, que se ligam a receptores nas clulas dos vasos sanguneos.
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Molculas de adeso
A expresso de molculas de adeso (selectinas, integrinas) nos leuccitos e de receptores no endotlio vascular permite a adeso e passagem dos leuccitos atravs dos vasos sanguneos L-selectinas
Vaso sanguneo cerebral

Ativao de leuccitos
Integrinas
Dois exemplos de molculas de adeso so as selectinas e as integrinas. As selectinas medeiam a fixao inicial (adeso) dos leuccitos nas paredes dos vasos sanguneos; As integrinas medeiam a adeso firme e a migrao subsequente (conhecida como diapedese) dos leuccitos para os tecidos. Exemplos de integrinas so a 4 1 e a 4 7. A interao entre a integrina 4 1 (tambm conhecida como VLA-4) com seus receptores a etapa principal que promove a migrao dos linfcitos por entre a BHE. Um dos receptores primrios das integrinas 4 1 a molcula de adeso celular vascular-1 (VCAM-1), presente em clulas do endotlio dos vasos sanguneos cerebrais que foram ativadas por citocinas inflamatrias. Na EM, a expresso da VCAM-1 na vasculatura cerebral permite aos linfcitos inflamatrios aderir ao endotlio e cruzar a BHE para promover os danos axonais e mielina caractersticos da doena.
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3.2. AO DE TYSABRI O natalizumabe liga-se de forma seletiva subunidade 4 dos dois tipos de integrinas, 4 1 e 4 7, expressas nas superfcies de todos os leuccitos, exceto os neutrfilos. A ligao do natalizumabe subunidade 4 inibe a interao das integrinas 4 1 com a VCAM-1 presente no endotlio dos vasos sanguneos cerebrais, bloqueando a migrao de clulas imunes ativadas por entre a BHE. Dessa forma, inibido o recrutamento e a ativao de clulas imunes adicionais para o interior do SNC. O natalizumabe impede a ligao das integrinas 4 1 presentes na superfcie dos leuccitos com a VCAM-1 presente nas clulas endoteliais dos vasos sanguneos cerebrais
Leuccito
Aps os leuccitos terem migrado atravs da BHE, eles podem tambm aderir a protenas presentes na matriz extracelular cerebral, como a fibronectina e a osteopontina. Os pesquisadores acreditam que essas interaes com protenas da matriz extracelular constituem um sinal
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importante na regulao da intensidade da resposta inflamatria. Assim, alm do bloqueio da migrao dos leuccitos por entre a BHE, outro potencial mecanismo de ao do natalizumabe pode ser a supresso de reaes inflamatrias contnuas em tecidos lesados, atravs da inibio da ligao das integrinas 4 de leuccitos (exceto neutrfilos) com as protenas osteopontina e fibronectina. Outro mecanismo de ao considerado o bloqueio da ligao das integrinas 4 de leuccitos com a osteopontina e molculas VCAM presentes em clulas da microglia cerebral. Trs Potenciais Mecanismos de Ao de TYSABRI na Esclerose Mltipla:
1. Bloqueio da migrao de leuccitos para o SNC pela inibio da sua adeso s clulas endoteliais vasculares e interao com protenas da matriz extracelular, como a fibronectina. 2. Bloqueio da interao dos leuccitos com a osteopontina e molculas VCAM expressas em clulas da microglia. 3. Induo de apoptose8 pelo bloqueio da ligao das integrinas 4 de leuccitos com protenas da matriz extracelular.
Por fim, o bloqueio das interaes moleculares da 4 1 com seus respectivos receptores reduz a atividade inflamatria presente no crebro na EM e inibe a progresso do recrutamento de clulas imunes para os tecidos inflamatrios, reduzindo assim a formao ou o aumento de leses na EM. No entanto, apesar das evidncias descritas acima, o mecanismo especfico de TYSABRI na esclerose mltipla ainda no considerado como totalmente definido.
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APOPTOSE morte celular programada, ao final do ciclo de vida da clula

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3.3. EFICCIA DE TYSABRI NA EM Dois estudos clnicos de Fase 3, AFFIRM e SENTINEL, avaliaram a eficcia e a segurana de TYSABRI durante 2 anos de tratamento em pacientes com EMRR. Estes estudos sero abordados na Parte 2 deste mdulo. Os estudos clnicos conduzidos com TYSABRI mostraram que o mesmo reduz significativamente as leses desmielinizantes inflamatrias na EM, melhorando diversos parmetros ou desfechos tradicionais e no tradicionais na esclerose mltipla, como por exemplo:
Taxa anualizada de surtos (TAS) Diminuio significativa do risco relativo de ocorrncia de surtos Tempo at progresso de incapacidade Risco de progresso de incapacidade Novas leses realadas por gadolnio (Gd) Leses hiperintensas em T2 na ressonncia magntica. Leses hipointensas em T1 Volume das leses em T2 e T1 Ausncia de atividade da doena (sem atividades clnica e radiolgica
da doena) Alm de melhoras em parmetros no tradicionais (favor consultar a Seo 5 Estudos de Desfechos No Tradicionais mais adiante na Parte 2 deste mdulo):

Fadiga Cognio Disfunes vesical e visual Qualidade de vida relacionada sade.
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4. FARMACOCINTICA
Uma anlise farmacocintica indicou uma meia-vida9 mdia do
natalizumabe de 16 dias e um tempo previsto para alcanar o estado de equilbrio10 de aproximadamente 36 semanas. Esta anlise explorou os efeitos de covariveis sobre a farmacocintica com natalizumabe, incluindo o peso corporal, a idade, o sexo, as funes heptica e renal e a presena de anticorpos contra o natalizumabe. Apenas o peso corporal e a presena de anticorpos anti-natalizumabe foram confirmados natalizumabe. O peso corporal influencia o clearance11 do natalizumabe de uma forma menos proporcional, de tal modo que uma alterao de 43% no peso corporal resultou em uma alterao entre 31% a 34% no clearance, no considerada como clinicamente significativa. A presena de anticorpos anti-natalizumabe persistentes aumentou em cerca de 3 vezes o clearance do natalizumabe, consistente com as concentraes sricas reduzidas do natalizumabe observadas em pacientes com anticorpos anti-natalizumabe persistentes. No foi estudada a farmacocintica do natalizumabe em pacientes peditricos ou com insuficincia renal ou heptica. como capazes de influenciar a disponibilidade do
MEIA-VIDA tempo em que a concentrao de um droga no sangue reduz-se em 50% ESTADO DE EQUILBRIO condio na qual as concentraes de uma substncia no sangue se mantm estveis em doses repetidas 11 CLEARANCE depurao; remoo de uma substncia do sangue, como por exemplo, por excreo renal
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5. INDICAES
TYSABRI indicado como terapia nica no tratamento da Esclerose Mltipla remitente-recorrente, para prevenir surtos e retardar a progresso de incapacidade nos seguintes grupos de pacientes: Pacientes que no responderam a um ciclo completo e adequado com outros medicamentos. Os pacientes devem ter tido pelo menos 1 surto no ano anterior durante o tratamento e ter pelo menos 9 leses T2 hiperintensas em imagens por ressonncia magntica (RM) craniana ou pelo menos 1 leso realada por gadolnio.
OU
Pacientes com esclerose mltipla remitente-recorrente grave em rpida evoluo, definida por 2 ou mais surtos incapacitantes no espao de um ano e com 1 ou mais leses realadas por gadolnio em uma imagem do crebro obtida por RM ou um aumento significativo das leses em T2 comparativamente com uma RM anterior recente.
6. CONTRAINDICAES
Pacientes com histria de hipersensibilidade ao natalizumabe, ou a qualquer outro componente de sua frmula.
Pacientes com Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP). Pacientes que apresentem maior risco de manifestao de infeces oportunistas, incluindo doentes imunocomprometidos (aqueles que esto atualmente em tratamento com medicamentos imunossupressores ou aqueles imunocomprometidos por terapias anteriores, como por exemplo, mitoxantrona ou ciclofosfamida).
A combinao de TYSABRI com betainterferonas e acetato de glatirmer contraindicada.
Pacientes com cncer, exceto no caso de carcinoma basocelular.
TYSABRI contraindicado para menores de 18 anos.
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7. ADVERTNCIAS E PRECAUES
Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) A utilizao de TYSABRI tem sido associada a um risco aumentado de LMP (favor consultar a Seo 9. REAES ADVERSAS mais adiante neste mdulo).
Hipersensibilidade
Alguns casos de hipersensibilidade foram associados a TYSABRI, incluindo reaes sistmicas graves. Estas reaes ocorreram, geralmente, durante a infuso ou em at 1 hora aps a concluso da infuso. O risco de hipersensibilidade foi maior nas primeiras infuses e em pacientes reexpostos a TYSABRI aps uma curta exposio inicial (uma ou duas infuses) com um perodo estendido (trs meses ou mais) sem tratamento. No entanto, o risco de reaes de hipersensibilidade deve ser considerado em cada infuso administrada. Recomenda-se que o paciente fique em observao durante a infuso e durante a hora seguinte ao procedimento. Todos os recursos para o tratamento de hipersensibilidade devem estar disponveis no local da infuso. Suspenda a administrao de TYSABRI e inicie a teraputica apropriada aos primeiros sintomas ou sinais de hipersensibilidade. Os pacientes que comprovadamente apresentarem uma reao de hipersensibilidade devem suspender definitivamente o tratamento com TYSABRI.
Tratamento concomitante ou anterior com imunossupressores

A segurana e a eficcia de TYSABRI em combinao com outras terapias imunossupressoras e antineoplsicas no foram totalmente estabelecidas. O uso concomitante destes medicamentos com TYSABRI pode aumentar o
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risco de infeces, incluindo infeces oportunistas, e por isso contraindicado. Os pacientes com histrico de tratamento com medicamentos
imunossupressores esto sob risco aumentado para LMP. Deve-se ter cautela com pacientes que receberam imunossupressores previamente, a fim de que haja tempo suficiente para a recuperao da funo imune. Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI, o mdico deve avaliar cada caso individualmente para determinar se existem evidncias de um estado de imunocomprometimento. Em estudos clnicos de Fase 3, o tratamento concomitante de surtos com esquemas curtos de corticosteroides no foi associado com aumento na taxa de infeces. Esquemas curtos de corticosteroides podem ser usados em combinao com TYSABRI.
Imunogenicidade
Exacerbaes da doena ou efeitos relacionados com a infuso podem indicar o desenvolvimento de anticorpos contra o natalizumabe. No caso da ocorrncia dos referidos efeitos, deve ser feita uma avaliao quanto presena de anticorpos e, se estes continuarem positivos em um teste de confirmao aps 6 semanas, o tratamento deve ser interrompido devido presena de anticorpos persistentes estar associada a uma diminuio substancial da eficcia de TYSABRI e a um aumento na incidncia de reaes de hipersensibilidade. Para pacientes que receberam uma exposio inicial curta de TYSABRI e seguem por um perodo sem tratamento, h um maior risco de hipersensibilidade aps a reintroduo do tratamento; a presena de anticorpos deve ser avaliada e, se continuar positiva em um teste confirmatrio aps 6 semanas, o tratamento no deve ser retomado.
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Leso heptica
Ocorreram relatos espontneos de leso heptica durante o uso comercial de TYSABRI. Estes danos hepticos podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento, mesmo aps a primeira dose. Em alguns casos, a reao reapareceu quando TYSABRI foi reintroduzido. Alguns pacientes com histrico de alterao de enzimas hepticas apresentaram piora das alteraes enquanto em tratamento com TYSABRI. Os pacientes devem ter suas funes hepticas monitoradas regularmente e devem ser instrudos a contatar seu mdico caso ocorram sinais e sintomas sugestivos de leso heptica, como ictercia e vmito. Em casos de danos hepticos significativos, o uso de TYSABRI deve ser descontinuado.
Interrompendo o tratamento com TYSABRI

Se a deciso for pela interrupo do tratamento com TYSABRI, o mdico precisa estar atento ao fato de que o natalizumabe permanece no sangue e mantm seus efeitos farmacodinmicos (como por ex., uma contagem aumentada de linfcitos) por aproximadamente 12 semanas aps a ltima dose. O incio de outra terapia durante este perodo resultar em exposio concomitante com o natalizumabe. Para outros medicamentos, como betainterferonas e acetato de glatirmer, a exposio concomitante neste perodo no foi associada a riscos de segurana nos estudos clnicos realizados. No h estudos disponveis em pacientes com EM quanto ao uso concomitante com medicamentos imunossupressores; o uso destes medicamentos logo aps a interrupo do tratamento com natalizumabe pode levar a um efeito imunossupressor adicional. Esta situao deve ser cuidadosamente considerada caso a caso, e um perodo de wash-out de natalizumabe pode ser apropriado.
Contedo de sdio em TYSABRI

TYSABRI contm 2,3 mmol (ou 52 mg) de sdio por frasco-ampola de produto. Quando diludo em 100 mL de cloreto de sdio a 9 mg/mL (0,9 %),
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este produto passa a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sdio por dose. Isto deve ser levado em considerao em pacientes com dieta controlada de sdio.
Fertilidade
Reduo da fertilidade em cobaias fmeas foi observada em um dos estudos utilizando doses superiores dose humana; o natalizumabe no teve qualquer efeito sobre a fertilidade masculina. Considera-se improvvel que o natalizumabe afete a fertilidade em humanos na dose mxima recomendvel. Este medicamento no deve ser utilizado por mulheres grvidas ou que planejam ficar grvidas durante o tratamento.
Idosos:
TYSABRI no recomendado para pacientes com idade superior a 65 anos devido falta de dados nesta populao.
Populao peditrica:
TYSABRI contraindicado em pessoas com menos de 18 anos de idade.
Insuficincia renal e heptica:

No foram realizados estudos para determinar os efeitos de insuficincia renal ou heptica no tratamento com TYSABRI. No entanto, o mecanismo de eliminao e os resultados de farmacocintica sugerem que no ser necessrio qualquer ajuste de dose em pacientes com insuficincia renal ou heptica.
Habilidade de dirigir e utilizar mquinas:

No foram realizados estudos sobre os efeitos de TYSABRI sobre a habilidade de dirigir e utilizar mquinas. No entanto, como tontura tem sido comumente reportada, os pacientes que apresentarem esta reao adversa
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devem ser advertidos a no dirigir ou utilizar mquinas at que a tontura cesse.
Dados de segurana pr-clnica:

Os dados no clnicos no revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurana, toxicidade de doses repetidas e genotoxicidade. De modo consistente com a atividade farmacolgica do natalizumabe, observou-se circulao alterada de linfcitos bem como aumento no peso do bao na maior parte dos estudos in vivo. Estas alteraes foram reversveis e no pareceram ter quaisquer consequncias toxicolgicas adversas. O crescimento e metstase de clulas tumorais de melanoma e clulas tumorais linfoblsticas de leucemia no aumentaram com a administrao de natalizumabe em estudos realizados com camundongos. No foram observados quaisquer efeitos clastognicos12 ou mutagnicos 13 do natalizumabe no teste de Ames ou em anlises a aberraes cromossmicas humanas. O natalizumabe no revelou quaisquer efeitos, em anlises in vitro, de proliferao ou citotoxicidade da linha tumoral positiva de integrina 4. Os efeitos do natalizumabe sobre a reproduo foram avaliados em 5 estudos, 3 realizados em cobaias e 2 em macacos Cynomolgus. Estes estudos no revelaram indcios de efeitos teratognicos 14 nem de efeitos sobre o crescimento das ninhadas. Num estudo realizado com cobaias, observou-se uma pequena reduo na taxa de sobrevivncia das ninhadas. Num estudo realizado com macacos, o nmero de abortos duplicou nos
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CLASTOGNICO que provoca rupturas em cromossomos MUTAGNICO que provoca mutaes genticas TERATOGNICO que provoca defeitos ou anomalias de nascimento
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grupos tratados com natalizumabe 30 mg/kg relativamente aos grupos de controle correspondentes: este foi o resultado de uma elevada incidncia de aborto nos grupos tratados na primeira coorte que no foi observado na segunda coorte. No foram observados quaisquer efeitos sobre os ndices de abortos em qualquer outro estudo. Um estudo realizado com macacas Cynomolgus prenhes revelou alteraes relacionadas com o natalizumabe nos fetos que incluram anemia leve, reduo na contagem de plaquetas, aumento do peso do bao e diminuio do peso do fgado e timo. Estas alteraes estiveram associadas com aumento de hematopoiese extramedular esplnica, atrofia do timo e hematopoiese15 heptica diminuda. As contagens de plaquetas tambm diminuram em ninhadas nascidas de mes tratadas com natalizumabe at o parto, no havendo, no entanto, qualquer indcio de anemia nessas crias. Todas as alteraes foram observadas com doses superiores dose humana e foram revertidas aps o clearance do natalizumabe. Em macacas Cynomolgus tratadas com natalizumabe at o parto, foram detectados nveis reduzidos de natalizumabe no leite materno de alguns animais.
8. POSOLOGIA
O tratamento com TYSABRI deve ser iniciado e continuamente supervisionado por um mdico especialista com experincia no diagnstico e tratamento de doenas neurolgicas, em centros com fcil acesso a imagens por ressonncia magntica (RM). Aps 2 anos de tratamento, os pacientes devero ser informados novamente sobre os riscos de TYSABRI, especialmente em relao ao
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HEMATOPOIESE formao e desenvolvimento de clulas sanguneas

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aumento do risco de desenvolvimento de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), e devem ser instrudos, juntamente com seus cuidadores, sobre os sinais e sintomas de LMP. Os pacientes podem passar diretamente do tratamento com
betainterferonas ou acetato de glatirmer para o natalizumabe, desde que no existam anomalias importantes relacionadas com o tratamento anterior, como por ex., neutropenia. Se existirem sinais de anomalias relacionadas com o tratamento anterior, estas devem voltar ao normal antes de se iniciar o tratamento com TYSABRI. possvel que alguns pacientes tenham sido expostos a medicamentos imunossupressores como, por exemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida e azatioprina. Estes frmacos tm o efeito potencial de provocar
imunossupresso prolongada, mesmo aps o tratamento ter sido suspenso. Por este motivo, antes de iniciar o tratamento com TYSABRI, o mdico deve confirmar se estes pacientes no se encontram imunocomprometidos.
Mtodo e via de administrao:

TYSABRI apresenta-se sob a forma de soluo concentrada que deve ser diluda em soluo de cloreto de sdio a 9 mg/mL (0,9%) antes da administrao por infuso intravenosa. Aps a diluio, a infuso deve ser administrada por aproximadamente 1 hora. Alguns pacientes apresentaram reaes de hipersensibilidade a TYSABRI . Por isso, recomenda-se que o paciente fique em observao durante a infuso e durante a hora seguinte ao procedimento. Todos os recursos para o tratamento de hipersensibilidade devem estar disponveis no local da infuso, bem como o acesso a imagens por RM. TYSABRI no deve ser administrado como injeo em bolus.
Instrues para a infuso de TYSABRI
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Antes da diluio e administrao, inspecione o frasco-ampola de TYSABRI quanto presena de partculas. Se forem observadas partculas e/ou se o lquido no frasco-ampola no estiver levemente opaco a incolor, o medicamento no deve ser utilizado. Utilize tcnica assptica ao preparar a soluo de TYSABRI para infuso intravenosa. Lavar as mos, retirar a tampa flip-off do frasco-ampola e desinfetar a tampa de borracha.
DILUIO E MISTURA
Retirar cuidadosamente a medicao com uma seringa de 20 mL e agulha de calibre espesso. Assegurar que no ocorra a formao de bolhas durante a retirada da medicao. Retirar a agulha e colocar uma nova.
Desinfetar a entrada da bolsa de 100 mL de cloreto de sdio a 0,9%. Injetar cuidadosamente a soluo concentrada na bolsa.
Rotular a bolsa com: nome do paciente, medicamento, dose, data e tempo de infuso. Conectar a bolsa preparada ao equipo e preencher sua extenso, tomando cuidado para no desperdiar o medicamento.
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Inverter cuidadosamente a bolsa para misturar completamente a soluo (no agitar o produto). Iniciar a infuso imediatamente aps a diluio. Se no for utilizar imediatamente, armazenar sob refrigerao (2oC a 8oC) e utilizar em at 8 horas. No congelar.
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Descartar os materiais em recipiente apropriado. Lavar as mos.
Posicionar confortavelmente o paciente com o brao apoiado e puncionar a veia com o cateter. Manter o acesso salinizado (SF 0,9%) ou seguir o protocolo da instituio para infuso intravenosa. Algumas instituies tm como rotina diluir a medicao, em seguida conectar o cateter (equipo) retirando o ar da conexo, e posteriormente puncionar a veia.
ADMINISTRAO
Posicionar o medicamento diludo e conectar o cateter.
Administrar por aproximadamente 1 hora (2 mL/min). Em instituies em que no houver bomba de infuso, basta assegurar-
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se de que a medicao seja administrada em uma hora (no menos).

Caso o paciente apresente desconforto durante a infuso, a mesma poder ser feita mais lentamente. No caso de extravasamento do medicamento, interromper a infuso e continuar em outro acesso venoso. TYSABRI no irritante para a pele.
MONITORAMENTO
Monitorar o paciente durante a infuso. Registrar o monitoramento.
Aps o trmino da infuso, lavar a linha intravenosa com um mnimo de 20 mL de soluo de cloreto de sdio a 0,9% para no perder o medicamento que fica retido no equipo aps a infuso. Monitorar o paciente por mais 1 hora.
Posologia:
Cada embalagem de TYSABRI contm um 1 frasco-ampola com uma nica dose de 15 mL de soluo concentrada. A dose recomendada de TYSABRI para o tratamento de esclerose mltipla remitente-recorrente de 300 mg, administrada a cada 4 semanas. A continuao do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes que no apresentarem indcios de benefcio aps 6 meses de tratamento. Dados de segurana e eficcia aps 2 anos de tratamento com natalizumabe foram gerados a partir de estudos controlados e duplosEste material de treinamento confidencial e de uso exclusivo de funcionrios Biogen Idec. No pode ser reproduzido ou divulgado sem a autorizao prvia e por escrito da empresa. Dez 2013.
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cegos. Aps 2 anos, a continuao da terapia deve ser considerada somente aps uma reavaliao do potencial de benefcios e riscos. Os pacientes devero ser informados novamente sobre os fatores de risco de desenvolvimento de LMP, como durao do tratamento, uso prvio de imunossupressores e presena de anticorpos anti-JCV.
Reintroduo: A eficcia na reintroduo no foi estabelecida.
9. REAES ADVERSAS
9.1 REAES ADVERSAS GERAIS Em estudos controlados por placebo realizados em 1.617 pacientes com esclerose mltipla (EM) tratados com natalizumabe por no mximo 2 anos (placebo: 1.135 pacientes), ocorreram reaes adversas que levaram interrupo do tratamento em 5,8% dos pacientes tratados com
natalizumabe (placebo: 4,8%). Ao longo dos 2 anos de durao dos estudos, 43,5% dos pacientes tratados com natalizumabe relataram reaes adversas (placebo: 39,6%). As reaes adversas de maior incidncia identificadas nos estudos em pacientes com EM com o natalizumabe administrado na dose recomendada so: tontura, nusea, urticria e rigidez, associadas com as infuses. Entende-se como reao adversa aquela julgada como relacionada ao tratamento pelo mdico investigador. Esto indicadas abaixo as reaes adversas a medicamento relatadas para o natalizumabe, com uma incidncia pelo menos 0,5% superior ao relatado com placebo. As reaes so relatadas com os termos preferenciais MedDRA, na classe de sistemas de rgos primrios MedDRA, por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequncia, definidas da seguinte maneira:
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Frequncia de Reaes Adversas

1/100 e < 1/10 ( 1% e < 10%) 1/1.000 e < 1/100 ( 0,1% e < 1%) Comum (frequente) Incomum (infrequente)
Reaes comuns (incidncia entre 1/100 e 1/10 pacientes) Infeces e infestaes: infeco das vias urinrias, nasofaringite. Doenas do sistema imunolgico: urticria. Doenas do sistema nervoso: cefaleia, tonturas. Doenas gastrointestinais: vmitos, nuseas. Afeces musculoesquelticas e de tecido conjuntivo: artralgia. Geral e Condies no local de administrao: pirexia, fadiga, rigidez Reaes incomuns (incidncia entre 1/1000 e 1/100 pacientes) Doenas do sistema imunolgico: hipersensibilidade. Doenas do sistema nervoso: leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
Reaes infuso
Em estudos clnicos controlados, com durao de 2 anos e realizados em pacientes com esclerose mltipla, uma reao relacionada infuso foi definida como a reao adversa que ocorre durante a infuso ou no perodo de 1 hora aps a concluso da mesma. Estas ocorreram em 23,1% dos pacientes com EM tratados com natalizumabe (placebo: 18,7%). As reaes referidas mais frequentemente com o natalizumabe do que com o placebo incluram tonturas, nuseas, urticria e rigidez.
Reaes de hipersensibilidade
Em estudos clnicos controlados, com durao de 2 anos e realizados em pacientes com EM, ocorreram reaes de hipersensibilidade em no mximo
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4% dos pacientes. Ocorreram reaes anafilticas/anafilactoides em menos de 1% dos pacientes que receberam TYSABRI. Reaes de hipersensibilidade ocorreram, geralmente, durante a infuso ou em at 1 hora aps o trmino da infuso. Na experincia de pscomercializao, foram relatadas reaes de hipersensibilidade que ocorreram associadas a um ou mais dos seguintes sintomas: hipotenso, hipertenso, dor no peito, desconforto no peito, dispneia e angioedema, alm dos sintomas mais habituais como erupes cutneas (rash) e urticria.
Imunogenicidade
Em estudos clnicos controlados, com durao de 2 anos e realizados em pacientes com EM, foram detectados anticorpos em 10% dos pacientes. Anticorpos anti-natalizumabe persistentes (um teste positivo, reproduzido na repetio do teste em pelo menos 6 semanas mais tarde) se desenvolveram em cerca de 6% dos pacientes. Foram detectados anticorpos em apenas uma ocasio em outros 4% dos pacientes. Os anticorpos persistentes estiveram associados a uma diminuio substancial da eficcia de TYSABRI e a um aumento na incidncia de reaes de hipersensibilidade. Outras reaes relacionadas com a infuso, associadas a anticorpos persistentes, incluram rigidez, nuseas, vmitos e rubor . Se ao final de aproximadamente 6 meses de tratamento houver suspeita de anticorpos persistentes, em funo de eficcia reduzida ou ocorrncia de reaes relacionadas infuso, estes podem ser detectados e confirmados com um novo teste em 6 semanas aps o primeiro teste positivo. Levandose em conta que a eficcia pode ser reduzida ou que a incidncia de reaes de hipersensibilidade ou reaes associadas infuso pode aumentar em um paciente com anticorpos persistentes, o tratamento deve ser suspenso em pacientes que desenvolverem este tipo de anticorpos.
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Infeces e Infeces Oportunistas

Foram relatadas infeces oportunistas com a utilizao de TYSABRI, principalmente em pacientes com doena de Crohn que se encontravam imunocomprometidos, ou nos quais existia uma comorbidade significativa. No entanto, no possvel excluir atualmente um risco aumentado de surgimento de outras infeces oportunistas com a utilizao de TYSABRI em pacientes que no apresentem este tipo de comorbidade. Foram igualmente detectadas infeces oportunistas em pacientes com esclerose mltipla tratados em monoterapia com TYSABRI. Em estudos clnicos controlados, com durao de 2 anos e realizados em pacientes com EM, a taxa de infeces foi de aproximadamente 1,5 por paciente/ano, tanto nos pacientes tratados com natalizumabe como com placebo. A natureza das infeces foi, de modo geral, semelhante nos pacientes tratados com natalizumabe e com placebo. Foi relatado um caso de diarreia provocada por Cryptosporidium nos estudos clnicos de EM. Em outros estudos clnicos, foram relatados casos de outras infeces oportunistas, algumas das quais fatais. Em estudos clnicos, infeco por Herpes (vrus Varicella zoster, vrus Herpes simplex) ocorreu numa frequncia levemente maior nos pacientes tratados com TYSABRI do que naqueles recebendo placebo. A experincia inicial de ps-comercializao incluiu um caso fatal de encefalite por Herpes. A maioria dos pacientes no interrompeu o uso do natalizumabe durante as infeces, e recuperao ocorreu com o tratamento adequado. Foram relatados casos de LMP em estudos clnicos, em estudos observacionais e na farmacovigilncia de ps-comercializao. A LMP conduz normalmente a incapacidade grave ou bito. Se um paciente em tratamento com TYSABRI desenvolver uma infeco oportunista, o tratamento deve ser definitivamente suspenso.
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Leso heptica
Relatos espontneos de leso heptica grave, alterao de enzimas hepticas e hiperbilirrubinemia16 foram reportados durante o uso comercial de TYSABRI.
Neoplasias
No foram observadas diferenas nas taxas de incidncia ou na natureza de neoplasias entre pacientes tratados com natalizumabe e pacientes tratados com placebo em mais de 2 anos de tratamento. No entanto, necessria uma observao por perodos de tratamento mais prolongados antes de se poder excluir qualquer efeito do natalizumabe sobre neoplasias.
Alteraes em testes laboratoriais

Em estudos clnicos controlados, com durao de 2 anos e realizados em pacientes com EM, o tratamento com TYSABRI foi associado a um aumento nas contagens de linfcitos, moncitos, eosinfilos, basfilos e glbulos vermelhos nucleados na circulao. No foram observados aumentos em neutrfilos. O aumento nas contagens de linfcitos, moncitos, eosinfilos e basfilos em relao ao basal variou entre 35% e 140% para tipos individuais de clulas, porm a contagem mdia de clulas manteve-se dentro dos limites normais. Durante o tratamento com TYSABRI , foram observadas pequenas redues nas concentraes de hemoglobina (diminuio mdia de 0,6 g/dL), hematcrito17 (decrscimo mdio de 2%) e eritrcitos (diminuio mdia de 0,1 x 106/L). Todas as alteraes em variveis hematolgicas retornaram a valores anteriores ao tratamento geralmente dentro de 16 semanas aps a ltima dose de TYSABRI, no tendo as alteraes sido
16 17
HIPERBILIRRUBINEMIA elevao dos nveis de bilirrubina no sangue HEMATCRITO quantidade relativa de eritrcitos em uma coluna de sangue centrifugado, expresso em porcentagem. Baixo hematcrito indica anemia
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associadas a sintomas clnicos. Na experincia de uso comercial, tambm ocorreram relatos de eosinofilia (contagem de eosinfilos >1.500/mm3) sem sintomas clnicos. Em tais casos, os nveis normais de eosinfilos foram reestabelecidos com a descontinuao do tratamento com TYSABRI. 9.2 LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESSIVA (LMP)
A utilizao de TYSABRI foi associada a um risco aumentado de LMP. A LMP uma infeco oportunista do crebro causada pelo vrus JC (JCV), que acomete tipicamente pacientes imunocomprometidos, e que pode ser fatal ou resultar em incapacidade grave. Devido ao aumento do risco de LMP, os benefcios e riscos do tratamento com TYSABRI devem ser considerados individualmente pelo mdico especialista e pelo paciente. Os pacientes devem ser instrudos, juntamente com seus cuidadores, sobre os primeiros sinais e sintomas de LMP. O sintoma mais comum o dficit visual, observado em 35% a 45% dos casos, embora as manifestaes mais caractersticas incluam os transtornos cognitivo-afetivos,
caracterizados por instabilidade emocional, dficit de memria e demncia progressiva, eventualmente com alteraes comportamentais, que atingem um tero dos pacientes. As manifestaes motoras so mais tardias na evoluo da doena e apresentam-se com sinais deficitrios focais do tipo paralisias e perda de fora muscular. De modo geral, progresso lenta a regra, com evoluo para bito depois de 4 a 6 meses. Os seguintes fatores de risco esto associados a um risco aumentado de LMP:

Presena de anticorpos anti-JCV. Durao do tratamento, especialmente acima de 2 anos. A experincia com pacientes que receberam TYSABRI por mais de 4
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anos limitada e, portanto, o risco de LMP nestes pacientes no pode ser estimado.
Uso de imunossupressores antes do tratamento com TYSABRI.
Fatores de risco para o desenvolvimento de LMP com TYSABRI

Presena de anticorpos anti-JCV
11/1000
pacientes Tratamento anterior com imunossupressores Durao mais longa do tratamento
O risco de LMP aumenta para 11 a cada 1000 pacientes na presena concomitante dos 3 fatores de risco conhecidos
O estado de anticorpos anti-JCV identifica diferentes nveis de risco de LMP em pacientes tratados com TYSABRI. Os pacientes que so positivos para anticorpos anti-JCV apresentam um risco aumentado de desenvolver LMP comparados aos pacientes que so negativos para anticorpos antiJCV.
Pacientes com todos os 3 fatores de risco para desenvolver LMP (resultado positivo para anticorpo anti-JCV, tratamento acima de 2 anos e terapia anterior com imunossupressor) apresentam um risco significativamente maior de desenvolver LMP. Para os pacientes com todos os 3 fatores de risco, o tratamento com TYSABRI deve ser continuado somente se os benefcios superarem os riscos.
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Um teste de deteco de anticorpos anti-JCV fornece informaes de apoio para a estratificao de risco no tratamento com TYSABRI. Recomenda-se a realizao do teste que avalia a presena de anticorpos anti-JCV no plasma antes de se iniciar a terapia com TYSABRI e para pacientes em tratamento com TYSABRI com estado de anticorpos anti-JCV
desconhecido. Importante: A infeco pelo vrus JC um requisito para o desenvolvimento de LMP. O estado negativo de anticorpos anti-JCV indica que no foi detectada uma exposio ao vrus JC. Os pacientes que so negativos para anticorpo anti-JCV ainda correm risco de desenvolver LMP devido possibilidade de uma infeco nova pelo vrus JC ou um resultado falso-negativo do teste. Dessa forma, recomenda-se que os pacientes com um resultado negativo no teste de deteco de anticorpo anti-JCV sejam retestados a cada 6 meses. Na avaliao de risco, o paciente que em qualquer momento apresentar um resultado positivo no teste de deteco de anticorpos anti-JCV considerado positivo para anticorpos anti-JCV, independentemente dos resultados prvios ou subsequentes do teste de deteco de anticorpos anti-JCV. O estado de anticorpos anti-JCV deve ser determinado por teste de imunoensaio validado clnica e analiticamente. O teste de deteco de anticorpos anti-JCV (ELISA) no deve ser utilizado para diagnstico de LMP. Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI, deve-se ter disponvel um exame de ressonncia magntica (RM) recente do paciente (normalmente com 3 meses), como referncia. Os pacientes devem ser monitorados regularmente; recomenda-se que o exame seja repetido anualmente, ou critrio do mdico.
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Aps 2 anos de tratamento, todos os pacientes devem ser novamente informados sobre o risco de desenvolvimento de LMP. No caso de ocorrerem sintomas neurolgicos, deve-se suspender o tratamento com TYSABRI at se excluir a presena de LMP. O mdico deve avaliar o paciente de modo a determinar se os sintomas so indicativos de disfuno neurolgica e, se assim for, se estes sintomas so tpicos de EM ou possivelmente sugestivos de LMP. Se forem sugestivos de LMP, ou se existir qualquer dvida, deve-se considerar uma avaliao mais profunda, incluindo exame por RM preferencialmente com contraste (para comparao com imagens anteriores ao tratamento), e anlise do lquido cerebroespinal para deteco de DNA viral JC e repetio de avaliao neurolgica. Se as avaliaes iniciais para LMP forem negativas, mas permanecer a suspeita clnica de LMP, o mdico deve manter a suspenso de TYSABRI e repetir as avaliaes (investigaes clnicas, de imagens e/ou
laboratoriais). Assim que o mdico tiver excludo a hiptese de se tratar de LMP, o tratamento com TYSABRI pode ser retomado. O mdico deve estar particularmente atento a sintomas que possam sugerir LMP que o paciente poder no notar (por exemplo, sintomas cognitivos ou psiquitricos). Os pacientes devem tambm ser orientados a avisarem seus cuidadores sobre seu tratamento, dado que estes podero notar sintomas dos quais o paciente no tem conscincia. Ocorreram relatos de LMP aps a descontinuao de TYSABRI em pacientes que no apresentavam sinais indicativos de LMP no momento da descontinuao. Os mdicos devem continuar atentos a quaisquer sinais ou sintomas novos que possam ser sugestivos de LMP durante
aproximadamente 6 meses aps a descontinuao.
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Se o paciente desenvolver LMP, o tratamento com TYSABRI deve ser definitivamente suspenso.
Probabilidade de desenvolver LMP com TYSABRI

Pacientes positivos para anticorpos anti-JCV: a incidncia
estimada de LMP com exposio de 1-24 meses a TYSABRI <1 em 1000 pacientes sem uso anterior de imunossupressores, e de 2 em 1000 pacientes com uso anterior de imunossupressores. Para exposio de 25-48 meses ao natalizumabe, a incidncia estimada de 4 em 1000 e 11 em 1000 pacientes, respectivamente.18
Pacientes negativos para anticorpos anti-JCV: o risco de

LMP com o uso de TYSABRI cai drasticamente quando o paciente
negativo para anticorpos anti-JCV no basal (0,09 casos ou menos por 1000 pacientes, ou seja, 1 caso ou menos para cada 11.100 pacientes).11 Para desenvolverem LMP, os pacientes negativos teriam de ter sido contaminados aps o incio do tratamento com TYSABRI ou terem tido um resultado falso-negativo para JCV no basal.
No so conhecidas intervenes que podem tratar adequadamente a LMP. Em um estudo com 12 pacientes portadores de Esclerose Mltipla que no apresentavam LMP, trs sesses de troca plasmtica (plasmaferese) ao longo de 5 a 8 dias aceleraram a depurao (clearance) de TYSABRI, embora a ligao ao receptor integrina alfa-4 tenha permanecido alta na maioria dos pacientes. Depurao de outros medicamentos e alterao de volume, que tem o potencial de provocar hipotenso ou edema pulmonar,
18
Fonte: http://www.rxlist.com/tysabri-drug/warnings-precautions.htm#P
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so eventos adversos que podem ocorrer durante a plasmaferese. Apesar de plasmaferese no ter sido estudada em pacientes tratados com TYSABRI e com LMP, ela utilizada em tais pacientes na pscomercializao para remover mais rapidamente TYSABRI da circulao. O teste de deteco de anticorpos anti-JCV no deve ser realizado durante ou dentro das duas semanas que seguem a plasmaferese, devido remoo de anticorpos do soro.
LMP e IRIS
Sndrome Inflamatria de Reconstituio Imune (IRIS ou SIRI) foi relatada na maioria dos pacientes tratados com TYSABRI que desenvolveram LMP e subsequentemente descontinuaram TYSABRI. Em quase todos os casos, a IRIS ocorreu aps troca plasmtica ter sido utilizada para eliminar o TYSABRI circulante. A IRIS pode resultar da restaurao da funo imune em pacientes com LMP. A IRIS uma condio observada na qual o sistema imunolgico comea a se recuperar, mas responde a uma infeco oportunista adquirida anteriormente com uma exuberante resposta inflamatria que,
paradoxalmente, faz com que os sintomas da infeco piorem. A IRIS se apresenta como um declnio clnico na condio do paciente aps a remoo de TYSABRI e em alguns casos aps uma aparente melhora clnica. Este declnio pode ser rpido e pode levar a complicaes neurolgicas graves ou morte. TYSABRI no foi associado com IRIS em pacientes que descontinuaram o tratamento por razes no relacionadas a LMP. Deve ser realizado um monitoramento adequado quanto ao desenvolvimento de IRIS, que pode ocorrer de alguns dias a algumas semanas aps a plasmaferese em pacientes que desenvolveram LMP durante o tratamento com TYSABRI ,
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alm da realizao de um tratamento apropriado da inflamao associada durante a recuperao de LMP.
Orientao ao paciente:
Os mdicos devem informar os pacientes quanto aos benefcios e riscos do tratamento com TYSABRI. Os pacientes devem ser orientados para que, caso apresentem qualquer sintoma de infeco e precisem fazer uma consulta em um hospital, lembrem-se de informar ao mdico ou profissional de sade de que esto utilizando TYSABRI.
11. INTERAES MEDICAMENTOSAS

O uso de TYSABRI em combinao com betainterferonas e acetato de glatirmer est contraindicado.
Imunizao
Em um estudo randomizado e aberto com 60 pacientes com EM remitenterecorrente, no houve diferena significativa na resposta imune humoral a uma nova exposio a antgeno (toxoide tetnico) e somente uma resposta imune humoral um pouco mais lenta e reduzida a um neoantgeno (hemocianina ou KLH) foi observada em pacientes que foram tratados com TYSABRI por 6 meses comparado com o grupo de controle no tratado. Vacinas vivas no foram estudadas.
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12. AVALIAO DE RISCO-BENEFCIO DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE

A fim de esclarecer o perfil de risco-benefcio do natalizumabe em funo de LMP, apresentamos a seguir o resumo de um estudo conduzido por Sorensen et al.19 Resultados de estudos de avaliao de risco-benefcio adicionais so apresentados na Seo 3 Estudos de Avaliao de RiscoBenefcio na Parte 2 deste mdulo de treinamento. O natalizumabe um imunomodulador altamente eficaz no tratamento de EM que foi associado com leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), uma infeco do sistema nervoso central causada por uma forma patognica do vrus JC normalmente benigno. Os autores pesquisaram a base de dados da PubMed e usaram dados atuais do banco de dados de segurana global do natalizumabe para avaliar e quantificar o risco de LMP nos pacientes tratados com natalizumabe, com o objetivo de mostrar como fatores de risco de LMP ocorrendo com o tratamento com natalizumabe podem ser usados para estratificao de risco na prtica clnica diria. At 21 de dezembro de 2011, 193 casos de LMP foram confirmados mundialmente. A incidncia geral de LMP na ps-comercializao (2,02 casos a cada 1000 pacientes) permanece dentro do intervalo de confiana da estimativa original dos estudos clnicos em at 24 meses aps o incio do tratamento (0,2-2,8 a cada 1000 pacientes tratados). Nos pacientes tratados durante 24 meses, o risco de LMP foi estimado como sendo de 3,70 a cada 1000 pacientes.
19
Sorensen P S, Bertolotto A, Edan G, et al. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with natalizumab . Multiple Sclerosis Journal, Feb 2012, 18(2) 143-152.
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Fatores de risco para o desenvolvimento de LMP O risco de LMP foi estimado para os dois fatores de risco conhecidos, durao da exposio ao natalizumabe e terapia imunossupressora anterior. Exposio ao natalizumabe e risco de LMP Em geral, o risco de LMP aumentou com a durao crescente do tratamento (0,04 a cada 1000 pacientes com 1-12 infuses (1-11 meses) [risco muito baixo no primeiro ano de tratamento] at 1,41 a cada 1000 pacientes com 49-60 infuses (49-60 meses)). O maior aumento do risco ocorreu aps 2 anos de terapia, ou no terceiro ano de tratamento, que corresponde a 25-36 infuses de natalizumabe. As quantidades de pacientes tratados durante 4 anos ou mais so muito pequenas para permitir o clculo significativo do risco para duraes de tratamento mais longas. Uso prvio de agentes imunossupressores e risco de LMP Com base nos dados disponveis, a Biogen Idec estimou o risco de LMP nos pacientes que usaram terapia imunossupressora prvia como sendo 3 a 4 vezes maior do que aquele nos pacientes que no usaram terapia imunossupressora antes da terapia com natalizumabe. Os agentes imunossupressores mais comumente usados nos pacientes com LMP associada ao natalizumabe foram mitoxantrona, metotrexato,
ciclofosfamida, azatioprina e micofenolato. Alm de algumas possveis alteraes de longo prazo no sistema imune, outro mecanismo possvel subjacente a este risco elevado poderia ser que os medicamentos imunossupressores fazem com que o JCV sofra mutao, o que seria consistente com o risco elevado de LMP mesmo aps um longo intervalo entre a exposio aos medicamentos imunossupressores e a terapia com natalizumabe.
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O risco elevado de LMP associada com terapia imunossupressora prvia parece ser independente do risco associado com a durao da exposio ao natalizumabe. Sorocondio de anticorpos anti-JCV e risco de LMP As vrias anlises realizadas indicaram que a incidncia de LMP nos pacientes positivos com relao a anticorpos anti-JCV foi estimada como quase duas vezes maior do que na populao geral tratada com natalizumabe. Na tabela a seguir apresentada a incidncia estimada de LMP por situao de anticorpos anti-JCV com base em 25 casos de LMP que eram positivos para anticorpos anti-JCV antes do diagnstico de LMP.
No de pacientes com LMP Anticorpos anti-JCV positivo Anticorpos anti-JCV positivo Total Valor p Risco relativo (IC de 95%) Anticorpos anti-JCV positivo Anticorpos anti-JCV positivo Total Valor p Risco relativo (IC de 95%) 25 1 26 11.598 9.489 21.087 25 0 25 Total de pacientes tratados 11.152 9.124 20.276 Incidncia a cada 1000 pacientes (IC 95%) 2,24 (1,45, 3,31) 0 (0, 0,40) 1,23 (0,80, 1,82) <0,0001 (6,44, ) 2,16 (1,40, 3,18) 0,11 (0, 0,59) 1,23 (0,81, 1,81) <0,0001 20,5 (0,36, 842)
Anlise baseada nos dados atuais sem nenhum paciente com LMP negativo para anticorpos anti-JCV
Anlise de sensibilidade baseada na hiptese de um paciente com LMP negativo para anticorpos anti-JCV
A incidncia de LMP estimada nos pacientes negativos para anticorpos anti-JCV seria de 0,11 casos a cada 1000 pacientes ou, no mnimo, 20 vezes menor do que aquela nos pacientes positivos para anticorpos anti-JCV (2,24 casos a cada 1000 pacientes). Quantificao do risco de LMP
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O grupo em risco mais baixo de desenvolvimento de LMP consiste daqueles que apresentaram resultado negativo com relao aos anticorpos anti-JCV (0,11 casos a cada 1000 pacientes). Os pacientes positivos para anticorpos anti-JCV apresentam um risco de 2,24 casos a cada 1000 pacientes. Os pacientes com todos os trs fatores de risco (isto , tratamento com natalizumabe durante mais de 2 anos, terapia
imunossupressora prvia e condio positiva com relao a anticorpos antiJCV) tiveram um risco estimado de LMP de 7,8 casos a cada 1000 pacientes (IC de 95%: 5,2, 11,3). Os pacientes positivos com relao a anticorpos anti-JCV e sem uso prvio de imunossupressores apresentam um risco estimado de desenvolvimento de LMP aproximadamente duas vezes mais alto do que a populao geral tratada com natalizumabe, j que aproximadamente metade dos pacientes com EM so positivos com relao a anticorpos anti-JCV Gerenciamento do risco de LMP A identificao dos fatores de risco de LMP e o desenvolvimento de ferramentas de ensaio, como o teste ELISA de duas etapas para deteco de anticorpos anti-JCV, fornecem uma oportunidade de individualizar o controle clnico de EM nos pacientes usando ou considerando a terapia com natalizumabe. Os fluxogramas de tratamento que incorporam os resultados das anlises de risco de LMP permitem uma melhor compreenso do risco de LMP e da capacidade de gerenciar o risco com base nos fatores de risco individuais de um paciente. A presena de anticorpos anti-JCV no constitui uma contraindicao ao uso de natalizumabe. Na verdade, a soropositividade de anticorpos anti-JCV deve ser verificada como parte de uma avaliao geral de um paciente usando ou considerando o natalizumabe, que inclui a avaliao da atividade da doena, da incapacidade j apresentada pelo paciente, da quantidade e
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gravidade de surtos, dos resultados associados com o uso prvio de outros tratamentos e de alternativas teraputicas disponveis. Fluxograma do uso do natalizumabe nos pacientes com base na sorocondio de anticorpos anti-JCV, durao do tratamento e uso prvio de imunossupressor
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O benefcio percebido do tratamento com natalizumabe deve ser ponderado contra o risco calculado do paciente de desenvolver LMP e a presena de opes teraputicas alternativas. Para pacientes positivos com relao a anticorpos anti-JCV que continuam a terapia com natalizumabe, uma avaliao de eficcia clnica e avaliao de risco-benefcio deve ser realizada, incluindo imagens por RM, a cada 12 meses. Nos pacientes que apresentam resultado positivo com relao a anticorpos anti-JCV e que receberam agentes imunossupressores no passado, outros opes de terapia devem ser consideradas no momento do incio do tratamento ou, alternativamente, aps 12 meses de terapia com natalizumabe.
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PERFIL DE TYSABRI - RESUMO

TYSABRI (natalizumabe) um anticorpo monoclonal humanizado antiintegrina 4 (IgG4), produzido a partir de uma linhagem de clulas murinas atravs de tecnologia de DNA recombinante. TYSABRI est disponvel em embalagem com 1 frasco-ampola de dose nica de 15 mL de soluo concentrada para infuso IV contendo 300 mg de natalizumabe, para uso adulto. A interao entre a molcula de adeso integrina 4 1 (tambm conhecida como VLA-4) com seus receptores a etapa principal que promove a migrao dos linfcitos por entre a barreira hematoenceflica e sua penetrao no SNC. O natalizumabe liga-se de forma seletiva s integrinas 4 1 e 4B7 e inibe a interao das integrinas 4 1 com a VCAM-1 presente no endotlio dos vasos sanguneos cerebrais, bloqueando a migrao de clulas imunes ativadas por entre a BHE. TYSABRI reduz a atividade inflamatria na EM e inibe a progresso do recrutamento de clulas imunes para os tecidos inflamatrios, reduzindo a formao ou o aumento de leses na EM. No entanto, o mecanismo especfico de TYSABRI na EM ainda no est totalmente definido. Os estudos clnicos mostraram que TYSABRI reduz as leses desmielinizantes inflamatrias na EM, melhorando diversos desfechos na esclerose mltipla. TYSABRI indicado como monoterapia no tratamento de pacientes com EMRR, para prevenir surtos e retardar a progresso de incapacidade em pacientes que no responderam a um ciclo completo e adequado com outros medicamentos, ou pacientes com esclerose mltipla remitente-recorrente grave em rpida evoluo. TYSABRI est contraindicado em caso de hipersensibilidade aos componentes, menores de 18 anos, pacientes que apresentam LMP, ou sob risco de infeces oportunistas ou cncer.
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A dose recomendada de TYSABRI para o tratamento de EMRR de uma dose nica de 300 mg (15 mL) administrada a cada 4 semanas. A soluo concentrada deve ser diluda em soluo de cloreto de sdio a 9 mg/mL (0,9%) e administrada por infuso intravenosa de 1 hora. As reaes adversas mais comuns com TYSABRI so reaes no local da infuso, infeco nas vias urinrias, nasofaringite, urticria, cefaleia, tontura, vmitos, nusea, artralgia, rigidez, pirexia e fadiga. TYSABRI aumenta o risco de LMP (leucoencefalopatia multifocal progressiva), uma infeco viral oportunista do crebro que se manifesta principalmente em pacientes com imunossupresso. Trs fatores de risco so conhecidos aumentar o risco de LMP em pacientes tratados com TYSABRI: presena de anticorpos anti-JCV, durao mais longa do tratamento (>4 anos) e tratamento anterior com agente imunossupressor. Deve-se considerar testar os pacientes para o estado de anticorpos anti-JCV antes ou durante o tratamento com TYSABRI, se a situao desses anticorpos for desconhecida. Se o paciente desenvolver LMP, TYSABRI deve ser definitivamente suspenso. O grupo em risco mais baixo de desenvolvimento de LMP consiste daqueles que apresentaram resultado negativo com relao aos anticorpos anti-JCV (0,11 casos a cada 1000 pacientes). Os pacientes positivos para anticorpos anti-JCV apresentam um risco de 2,24 casos a cada 1000 pacientes. Os pacientes com todos os trs fatores de risco tm um risco estimado de LMP de 7,8 casos a cada 1000 pacientes. O uso de TYSABRI e contraindicado de glatirmer. em combinao com
betainterferonas imunomoduladora.
acetato
Pacientes
recebendo
TYSABRI no devem ser tratados com terapia imunossupressora ou
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EXERCCIO DE FIXAO DE CONCEITOS

1. TYSABRI composto por: a. Dimetil fumarato, um medicamento inovador para EMRR b. Natalizumabe, um anticorpo monoclonal contra o antgeno CD4 dos linfcitos T c. Natalizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado anti-integrina 4 (IgG4) d. Uma combinao de betainterferona com acetato de glatirmer 2. Complete: Cada frasco-ampola de TYSABRI contm _____ mg de _____________________ em _______ mL de soluo concentrada para administrao intravenosa.
3. Qual a funo das molculas de adeso na EM? _____________________________________________________________ _____________________________________________________________ _____________________________________________________________ ________________________________________________________ 4. TYSABRI: a. Liga-se de forma seletiva subunidade 4 dos dois tipos de integrinas, 4 1 e 4 7 b. Inibe o recrutamento e a ativao de clulas imunes adicionais para o interior do SNC c. Melhora diversos tipos parmetros ou desfechos na esclerose mltipla d. Todas acima esto corretas
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5. TYSABRI est indicado: a. Como monoterapia no tratamento de pacientes com EM remitenterecorrente b. Para formas recorrentes e progressivas de esclerose mltipla c. Sempre em combinao com betainterferona em pacientes com EM grave d. Todas acima esto corretas 6. A posologia recomendada de TYSABRI : a. Dose nica de 300 mg (15 mL) a cada 4 semanas por via intramuscular b. Dose nica de 300 mg (15 mL) a cada 4 semanas por infuso intravenosa de 1 hora c. Dose nica de 300 mg (15 mL) a cada 8 semanas por via intramuscular b. Dose nica de 600 mg (30 mL) a cada 8 semanas por via intramuscular 7. Cite as reaes adversas mais comuns com TYSABRI: _____________________________________________________________ _____________________________________________________________ __________________________________________________________ 8. O que LMP que pode ocorrer com TYSABRI? _____________________________________________________________ _____________________________________________________________ __________________________________________________________
9. um fator de risco para o desenvolvimento de LMP com TYSABRI: a. Durao mais longa do tratamento b. Presena de anticorpos anti-JCV c. Tratamento anterior com agente imunossupressor d. Todas acima esto corretas
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PARTE 2 ESTUDOS DE TYSABRI

Nesta parte do Manual de Treinamento de TYSABRI na Esclerose Mltipla, sero fornecidos os resumos e resultados de vrios estudos clnicos importantes que sustentam o papel do natalizumabe no tratamento da esclerose mltipla remitente-recorrente (EMRR).
1. DESENVOLVIMENTO CLNICO INICIAL DO NATALIZUMABE

O desenvolvimento do natalizumabe foi iniciado pela Athena Neurosciences e posteriormente continuado em conjunto com a Elan Corporation aps a fuso das duas companhias em 1996. No ano de 2000, a Elan e a Biogen Idec promoveram um acordo de colaborao no desenvolvimento, fabricao e comercializao do natalizumabe.20 Em 1999, a Athena Neurosciences publicou os resultados de seus testes com o anticorpo humanizado anti-integrina 4, natalizumabe, na poca chamado de Antegren, em um estudo de Fase 1, randomizado, controlado por placebo, de cinco nveis de escalonamento de dose, da segurana e farmacocintica de uma dose nica IV de natalizumabe em pacientes com EM, conduzido por Sheremata W A et al.21 Doses de 0,03 a 3,0 mg/kg de natalizumabe ou placebo foram estudadas em 28 pacientes com EM remitente-recorrente ou secundariamente progressiva. Todas as doses foram seguras e bem toleradas na EM. Concentraes de natalizumabe mostraram-se detectveis por 3 a 8 semanas aps uma dose nica IV
20
Fonte: Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: Bench to Bedside and to Beyond. JAMA Neurology Nov 2012 Fonte: Sheremata WA, Vollmer TL, Stone LA, Willmer-Hulme AJ, Koller M. A safety and pharmacokinetic study of intravenous natalizumab in patients with MS. Neurology. 1999;52(5):1072-1074.
21
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de 1 ou 3 mg/kg
e os resultados do estudo claramente justificavam a
realizao de estudos de eficcia controlados. Vrios estudos de Fase 1 e 2 foram realizados e forneceram dados de segurana, farmacocintica e eficcia que apoiaram o desenvolvimento do medicamento. A pesquisa inicial tambm verificou no haver interaes medicamentosas significativas entre o natalizumabe e IFN -1a.22 A avaliao da combinao de acetato de glatirmer e natalizumabe no detectou perda de eficcia resultante da terapia combinada e confirmou um forte efeito do natalizumabe sobre a atividade da doena na EMRR. 23 Em janeiro de 2001, a Elan e a Biogen anunciaram resultados de Fase 2 positivos para o natalizumabe na esclerose mltipla e doena de Crohn. Um importante estudo conduzido por Miller et al.24 e reportado em 2003 testou o natalizumabe 3 mg/kg e 6 mg/kg administrado mensalmente por via intravenosa por 6 meses versus(vs.) o placebo, seguido por uma observao sem tratamento de 6 meses em pacientes com EMRR e EM secundariamente progressiva para determinar a eficcia do natalizumabe em suprimir leses cerebrais realadas por gadolnio. Este estudo demonstrou profunda supresso de novas leses realadas por gadolnio durante uma fase de tratamento de 6 meses (9,6 novas leses por paciente no grupo do placebo, comparado com 0,7 no grupo do natalizumabe 3 mg/kg (p<0,001) e 1,1 no grupo recebendo 6 mg/kg (p<0,001). Os pacientes tratados com natalizumabe apresentaram significativamente menos surtos clnicos (27 pacientes no grupo do placebo apresentaram surtos, comparado com 13 no grupo do natalizumabe 3 mg/kg e 14 no grupo de 6
22
Vollmer TL, Phillips JT, Goodman AD, et al. An open-label safety and drug interaction study of natalizumab (Antegren) in combination with interferon-beta (Avonex) in patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2004;10(5):511-520. 23 Goodman AD, Rossman H, Bar-Or A, et al; GLANCE Investigators. GLANCE: results of a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology. 2009;72(9):806-812. 24 Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al; International Natalizumab Multiple Sclerosis Trial Group. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003;348(1):15-23.
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mg/kg). Durante o perodo de observao sem tratamento, a atividade da doena em imagens por RM retornou aos nveis basais. Uma anlise de subgrupos dos dados de ambos os grupos de dose conduzida por Dalton et al.25 encontrou reduzida converso de leses realadas por gadolnio para leses hipointensas em T1.
Placebo (n=71) Natalizumabe 3 mg/kg (n=68) Natalizumabe 6,0 mg/kg (n=74)
N mdio de leses realadas por gadolnio
Tempo (meses)
Estudo de Miller et al. - Resultados dos efeitos do natalizumabe sobre leses realadas por gadolnio durante a fase de tratamento. Observe-se o rpido incio de ao e inibio quase completa de leses realadas por gadolnio associados com o natalizumabe. *p<0,01 vs. placebo; p<0,001 vs. placebo
Enquanto o estudo de Miller et al. estava em andamento e antes da divulgao de seus resultados, a Biogen licenciou os direitos de desenvolver o natalizumabe para EM da Elan Pharmaceuticals. A deciso foi baseada nos resultados dos estudos de Sherenata et al., Tubridy et al.26 e OConnor et al.27, que demonstraram a segurana e foram considerados sugerir eficcia.
25
Dalton CM, Miszkiel KA, Barker GJ, et al. Effect of natalizumab on conversion of gadolinium enhancing lesions to T1 hypointense lesions in relapsing multiple sclerosis. J Neurol. 2004;251(4):407-413. 26 Tubridy N, Behan PO, Capildeo R, et al; The UK Antegren Study Group. The effect of anti-alpha4 integrin antibody on brain lesion activity in MS. Neurology. 1999;53(3):466-472. 27 OConnor PW, Goodman A, Willmer-Hulme AJ, et al; Natalizumab Multiple Sclerosis Trial Group. Randomized multicenter trial of natalizumab in acute MS relapses: clinical and MRI effects. Neurology. 2004;62(11):2038-2043.
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2. ESTUDOS DE REGISTRO DO NATALIZUMABE

Na poca em que os estudos de registro do natalizumabe estavam sendo desenhados, vrios produtos de betainterferonas e acetato de glatirmer estavam firmemente estabelecidos como terapias modificadoras da doena de primeira linha. A terapia combinada constituiu uma abordagem atraente para aumentar os efeitos de betainterferonas e do acetato de glatirmer, devido a ter sido reconhecido que os efeitos do tratamento com esses medicamentos isoladamente eram modestos. Por essa razo, foi
desenhado o estudo SENTINEL para se determinar se o natalizumabe poderia aumentar a efetividade da betainterferona 1a intramuscular. Tambm se reconhecia a necessidade de se determinar se o natalizumabe era eficaz como monoterapia, de forma que foi planejado e conduzido simultaneamente o estudo AFFIRM.28 2.1. ESTUDO SENTINEL
Natalizumabe Mais Betainterferona 1a para Esclerose Mltipla Recorrente

Rudick AR, Stuart WH, Calabresi PA, et al. The New England Journal of Medicine , maro 2006 Vol. 354:911-923
O SENTINEL foi um estudo de Fase 3, de 2 anos de durao, randomizado29, duplo-cego30, controlado por placebo, de grupos paralelos, desenhado para determinar se o natalizumabe, quando adicionado betainterferona 1a, teria eficcia adicional da betainterferona 1a
28
Fonte: Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: Bench to Bedside and Beyond. JAMA Neurology Nov 2012
29
RANDOMIZADO estudo no qual os pacientes so distribudos ao acaso nos grupos de tratamento 30 DUPLO-CEGO mtodo de estudo no qual o mdico e o paciente desconhece se o que este ltimo est recebendo medicao ativa ou placebo
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administrada isoladamente. O estudo foi tambm desenhado para confirmar a segurana do natalizumabe quando adicionado betainterferona 1a. Ao todo, 124 centros clnicos na Europa e Estados Unidos inscreveram 1171 pacientes que, apesar de terapia com betainterferona 1a, haviam apresentado pelo menos uma recidiva durante o perodo de 12 meses anteriores randomizao. O recrutamento para o estudo foi iniciado em janeiro de 2002 e os pacientes foram aleatoriamente designados em uma proporo de 1:1 para receberem natalizumabe 300 mg (589 pacientes) ou placebo (582 pacientes) por via intravenosa a cada 4 semanas associado betainterferona 1a (AVONEX, Biogen Idec) em uma dose de 30 g intramuscular uma vez por semana por at 116 semanas (~2,4 anos). Os desfechos primrios do estudo SENTINEL foram:

A taxa de surtos clnicos em 1 ano de tratamento; A probabilidade cumulativa de progresso de incapacidade sustentada por 12 semanas, conforme medida pela Escala Expandida de Estado de Incapacidade (EDSS) em 2 anos.
Observe que TYSABRI indicado como um agente modificador da doena em monoterapia para o tratamento de EMRR. TYSABRI contraindicado em pacientes recebendo terapia imunomoduladora concomitante devido ao aumento do risco de LMP.
Os desfechos secundrios em dois anos foram:

A taxa de surtos clnicos em 2 anos de tratamento; O volume de leses hiperintensas em T2; O nmero de novas leses hipointensas em T1; Incapacidade, medida pelo Composto Funcional na Esclerose Mltipla.
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Foram elegveis para o estudo SENTINEL pacientes com 18 a 55 anos de idade com EMRR, um escore da Escala de Estado de Incapacidade Expandida (EDSS) entre 0 e 5,0 (os escores possveis variam de 0 a 10, com escores mais altos indicando doena mais grave), com imagens por ressonncia magntica (RM) revelando leses consistentes com um diagnstico de esclerose mltipla, que haviam recebido tratamento com betainteferona 1a por pelo menos 12 meses antes da randomizao, e que haviam apresentado pelo menos um surto durante o perodo de 12 meses anteriores randomizao. Principais Resultados do Estudo SENTINEL
O estudo SENTINEL foi interrompido em um ms antes do previsto, em 28 de fevereiro de 2005, devido a dois relatos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) entre seus pacientes.
A terapia combinada reduziu a taxa anualizada de surtos em um ano, que foi de 0,82 com a betainterferona 1a isoladamente, para 0,38 (p<0,0131) uma reduo de 54%. A diferena foi mantida em dois anos (0,75 para 0,34 uma reduo de 55%, p<0,001).
A adio de TYSABRI a AVONEX reduziu significativamente em 24% (p=0,02) o risco de progresso de incapacidade em 2 anos comparado com AVONEX administrado isoladamente. A proporo cumulativa de pacientes que apresentaram progresso foi de 23% para o grupo tratado com TYSABRI e AVONEX e 29% para o grupo tratado com placebo mais AVONEX.
A proporo de pacientes que estavam livres de surtos em dois anos foi de 54% no grupo de terapia combinada comparado com 32% no grupo
31
VALOR p - indica a probabilidade de um evento ter ocorrido ao acaso e no como consequncia de um tratamento. Um valor p < 0,05 geralmente aceito como clinicamente significativo, indicando uma probabilidade de < 5% de o evento ter ocorrido ao acaso.
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designado betainterferona 1a isoladamente (placebo + betainterferona 1a). O risco de surtos foi 50% mais baixo com a terapia combinada.
O nmero de leses hiperintensas em T2 novas ou aumentadas ao longo do perodo de dois anos foi reduzido de 5,4 com a betainterferona 1a isoladamente para 0,9 com a terapia combinada (p<0,001), representando uma reduo de 83%.
O nmero mdio de leses realadas por gadolnio em dois anos foi de 0,9 com a betainterferona 1a isoladamente e de 0,1 com a terapia combinada (p<0,001), representando uma reduo de 89%.
Segurana
Os eventos adversos significativamente associados com a terapia combinada foram ansiedade, faringite, congesto sinusal e edema perifrico.
Eventos adversos graves foram observados em 18% dos pacientes com a terapia combinada e em 21% daqueles recebendo betainterferona 1a isoladamente. O evento adverso grave mais comum foi surto de esclerose mltipla.
Um dos eventos adversos graves relatados foi LMP em um paciente durante o tratamento com natalizumabe. Um segundo paciente recebeu um diagnstico de LMP aps ter completado os dois anos do estudo.
A incidncia de infeces foi de 83% no grupo de terapia combinada e 81% no grupo designado para receber betainterferona 1a isoladamente. Ocorreram infeces a uma taxa de 1 por paciente-ano em cada grupo.
Reaes infuso ocorreram em 24% no grupo de terapia combinada e 20% no grupo designado para receber betainterferona 1a isoladamente.
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O estudo foi descontinuado por 8% dos pacientes no grupo de terapia combinada e 7% daqueles no grupo designado para betainterferona 1a isoladamente.
Concluses dos Autores do Estudo SENTINEL O estudo SENTINEL mostrou que em pacientes com esclerose mltipla apresentando surtos da doena durante o tratamento com betainterferona 1a, a terapia combinada proporciona benefcios significativos quando comparada com a betainterferona 1a administrado isoladamente.
2.2. ESTUDO AFFIRM
Um Estudo Randomizado, Controlado por Placebo do Natalizumabe para Esclerose Mltipla Recorrente
Polman CH, OConnor PW, Havrdova E, et al. The New England Journal of Medicine , maro 2006 Vol. 354, No. 9
Descrio
O AFFIRM foi um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos, conduzido para determinar a eficcia e a segurana de TYSABRI para o tratamento de EMRR. Com 942 pacientes com EM (627 recebendo natalizumabe, 315 recebendo placebo), este foi um dos maiores estudos clnicos j conduzidos na EM e incluiu um extenso conjunto de desfechos pr-especificados. Participaram do estudo 99 centros clnicos na Europa, Amrica do Norte, Austrlia e Nova Zelndia, com o recrutamento dos pacientes se iniciando em novembro de 2001. A durao do tratamento foi de at 120 semanas (cerca de 2,5 anos). Os pacientes foram randomizados em uma razo de 2:1 para TYSABRI 300 mg IV ou placebo a cada 4 semanas.
58
MDULO 6 TYSABRI
Desfechos primrios do estudo AFFIRM:

Taxa de surtos clnicos em 1 ano de tratamento Taxa de progresso de incapacidade sustentada durante 2 anos de tratamento, medida pela Escala Expandida de Estado de Incapacidade (EDSS).
Desfechos secundrios:

Nmero de leses hiperintensas em T2 novas ou aumentadas Nmero de leses realadas por gadolnio (Gd) Proporo de pacientes livres de surtos.
Desfechos secundrios do estudo em 2 anos:

Taxa de surtos clnicos Volume de leses em T2 Nmero de novas leses hipointensas em T1 Progresso de incapacidade conforme medida pelo Composto Funcional na Esclerose Mltipla.
Principais Resultados de Eficcia do Estudo AFFIRM Aps dois anos de tratamento, o tratamento com natalizumabe reduziu
relativa e significativamente a taxa anualizada de surtos para 0,23 surtos por ano, comparado com 0,73 no grupo do placebo (p<0,001). Esta reduo relativa de 68% na taxa anualizada de surtos foi mantida em dois anos (p<0,001). A anlise de sensibilidade de progresso de incapacidade que foi sustentada por 24 semanas indicou uma reduo no risco de 54% no grupo do natalizumabe (p<0,001).
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MDULO 6 TYSABRI
Em dois anos, a probabilidade cumulativa de progresso de incapacidade com base na anlise de Kaplan-Meier foi de 17% no grupo do natalizumabe e 29% no grupo do placebo (p<0,001), o que representa uma diminuio de 12 pontos percentuais ou uma diminuio relativa de 42% no risco de uma progresso sustentada de incapacidade com o natalizumabe (p<0,001). Alm disso, foi observada uma reduo de 54% no risco de aumento da incapacidade fsica que foi sustentada por 24 semanas com natalizumabe comparado ao placebo (p<0,001).
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MDULO 6 TYSABRI
Relao de Riscos: 0,58
A proporo de pacientes que se mantiveram livres de surtos foi significativamente mais alta no grupo do natalizumabe em um ano (77% vs. 56%, p<0,001) e em dois anos (67% vs. 41%, p<0,001). O natalizumabe reduziu o risco de surtos ao longo de 2 anos em 59% (relao de risco, 0,41, p<0,001).
O natalizumabe reduziu o nmero mdio de leses hiperintensas em T2 novas ou aumentadas ao longo de 2 anos em 83% comparado com o placebo (1,9 vs. 11,0; p<0,001).
Ao longo de 2 anos, nenhuma nova leso hiperintensa em T2 ou aumentadas se desenvolveu em 57% dos pacientes no grupo do natalizumabe versus 15% do placebo. No grupo do placebo, 68% dos pacientes apresentaram pelo menos trs novas leses hiperintensas, ou aumentadas, em comparao com apenas 18% dos pacientes no grupo do natalizumabe.
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MDULO 6 TYSABRI
O natalizumabe reduziu o nmero mdio de leses realadas por Gd em 92% versus o placebo, tanto em 1 ano (0,1 vs. 1,3) quanto em 2 anos (0,1 vs. 1,2) (p<0,001). Leses realadas por Gd estavam ausentes em 97% dos pacientes no grupo do natalizumabe versus 72% no grupo do placebo.
O tratamento com natalizumabe produziu uma reduo de 76% em novas leses hipointensas em T1 ao longo de 2 anos. Um efeito significativo tambm foi observado para os volumes das leses em T2 e T1.
Resultados de segurana
No estudo AFFIRM, os eventos adversos mais frequentes no grupo do natalizumabe do que no grupo do placebo foram fadiga (27% vs. 21%) e reao alrgica (9% vs. 4%).
Eventos adversos graves foram observados em 19% dos pacientes recebendo natalizumabe e em 24% dos pacientes recebendo placebo (p=0,06). Reaes de hipersensibilidade de qualquer tipo ocorreram em 25 pacientes recebendo natalizumabe (4%) e reaes de
hipersensibilidade graves ocorreram em 8 pacientes (1%).
No ocorreram diferenas significativas entre os grupos na taxa de infeces (1,52 por paciente-ano no grupo do natalizumabe e 1,42 por paciente-ano no grupo do placebo, p=0,32).
Anticorpos anti-natalizumabe foram detectados em 9% dos pacientes em algum momento durante o estudo e 6% desenvolveram anticorpos anti-natalizumabe persistentes, apresentando um aumento em eventos adversos relacionados infuso e uma perda de eficcia do natalizumabe.
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Concluses dos Autores do Estudo AFFIRM O estudo fornece evidncias de que o natalizumabe reduz
significativamente a progresso de incapacidade e a ocorrncia de surtos clnicos e suprime a formao de leses visualizadas por RM em pacientes com EMRR. Alm disso, os dados indicam que a eficcia ocorre cedo no tratamento e persiste por todo o perodo de tratamento. Dentro do perodo de avaliao de 30 meses do estudo, a monoterapia com natalizumabe apresentou um excelente perfil de segurana e tolerabilidade.
Reviso e Aprovao Acelerada do Natalizumabe pelo FDA

Com base nos resultados de 1 ano dos estudos SENTINEL e AFFIRM, o FDA conduziu uma reviso acelerada e aprovou o natalizumabe para o tratamento de formas recorrentes de EM em novembro de 2004, 12 anos aps a descoberta da molcula-alvo e 7 anos aps o incio dos testes clnicos.32 A aprovao baseada em uma reviso acelerada significou a viso pelo FDA de que o natalizumabe ofereceu vantagens significativas sobre os medicamentos existentes em uma rea de altas necessidades clnicas no atendidas. A aprovao foi vinculada concluso do programa de estudos de Fase 3.
Estudos de subgrupos dos estudos AFFIRM e SENTINEL

Os estudos SENTINEL e AFFIRM levaram a publicaes adicionais relatando os resultados de desfechos especificados no protocolo e anlises post-hoc33. As anlises de parmetros de imagens do SENTINEL mostraram que o natalizumabe adicionado betainteferona 1a reduziu a
32
Rudick R, Polman C, Clifford D, et al. Natalizumab: Bench to Bedside and to Beyond. JAMA Neurology Nov 2012 33 ANLISES POST-HOC uma anlise de dados aps um experimento ter sido realizado, na busca de dados que no foram especificados antes do experimento ou pesquisa
63
MDULO 6 TYSABRI
atividade de leses realadas por gadolnio, hipointensas em T1 e leses em T2, assim como a progresso de atrofia cerebral. Outra anlise de parmetros pr-especificados dos estudos SENTINEL e AFFIRM determinou que o natalizumabe reduziu o risco para perda visual significativa em ambos os estudos. Uma anlise de parmetros de qualidade de vida relacionada sade do SENTINEL e AFFIRM mostrou que os desfechos de qualidade de vida, medidos pelos componentes do Formulrio Abreviado-36 (SF-36) e escala visual analgica, melhoraram significativamente com o tratamento com natalizumabe. Uma anlise post-hoc dos dados do AFFIRM mostrou que o natalizumabe foi associado com uma proporo mais alta de pacientes que permaneceram sem atividade da doena por critrios clnicos e radiolgicos.
Publicaes de Desfechos de Estudos de Subgrupos do SENTINEL/AFFIRM 34

Estudo base
AFFIRM
No de pacientes na anlise
942
Principais Resultados/Concluses
TAS reduzida em 68% pelo natalizumabe; progresso de incapacidade reduzida em 42% comparado com o placebo (p<0,001 para ambos os parmetros). Leses hiperintensas em T2 novas/ aumentadas reduzidas em 83% pelo natalizumabe; leses realadas por gadolnio reduzidas em 92% (p<0,001, ambos os parmetros) TAS reduzida em 55% pela combinao de natalizumabe/ betainterferona 1a [IFN-1a]; leses hiperintensas em T2 novas/ aumentadas reduzidas em 83%; nmero mdio de leses realadas por gadolnio reduzido em 89% (p<0,001 para todas as comparaes) Volume mdio de leses T2 diminudo em 11,8% nos grupos do natalizumabe e IFN-1a e aumentado em 27,8% no grupo da IFN-1a (p<0,001). Volume mediano de leses hipointensas em T1 aumentado em 3,2% no grupo do natalizumabe e IFN-1a, e em 11,0% no grupo da IFN-1a (p<0,001). A frao parenquimatosa cerebral foi reduzida em 0,31% no grupo do natalizumabe e IFN-1a vs. 0,40% no grupo da IFN-1a (p=0,02).
SENTINEL
1171
SENTINEL
1171
34
Rudick R, Polman C, Clifford D, Miller D, Steiman L. Natalizumabe, Bench do Bedside and Beyond. JAMA Neurology. 2012
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MDULO 6 TYSABRI
Publicaes de Desfechos de Estudos de Subgrupos do SENTINEL/AFFIRM (Cont.) Estudo base

SENTINEL AFFIRM
No de pacientes na anlise
997 856
Principais Resultados/Concluses
SENTINEL: alterao mdia no escore EDSS, 0,15 vs. 0,30 (natalizumabe mais IFN-1a vs. IFN-1a; p=0,01); o natalizumabe reduziu a proporo de pacientes com progresso na EDSS a partir de um escore de 3,0 a um escore de 4,0 em 29% (p<0,19) e reduziu hospitalizaes em 31% (p=0,02) e surtos exigindo esteroides em 61% (p<0,001). AFFIRM: Alterao mdia no escore EDSS, 0,04 vs. 0,41 (natalizumabe vs. placebo; p<0,001); o natalizumabe reduziu a proporo de pacientes com progresso na EDSS a partir de um escore de 3,0 a um escore de 4,0 em 67% (p<0,001), reduziu a progresso para dficit cognitivo em 43% (p=0,01) e reduziu hospitalizaes por EM em 39% (p=0,005) e surtos exigindo esteroides em 69% (p<0,001).
AFFIRM
942
O natalizumabe reduziu leses realadas por gadolnio em 92%, leses hiperintensas em T2 novas/aumentadas em 83% e leses hipointensas em T1 novas em 76% (p<0,001 para todas as comparaes). Risco para perda visual significativa reduzido em 28% no SENTINEL e 35% no AFFIRM; os grupos no tratados com natalizumabe pioraram. SENTINEL: Os escores mdios do Resumo dos Componentes Fsico e Mental melhoraram significativamente a partir do basal (p<0,001); melhora em 5 de 8 escalas individuais do SF-36 com o natalizumabe mais IFN-1a versus a IFN-1a isoladamente. AFFIRM: Os escores mdios do Resumo dos Componentes Fsico e Mental melhoraram significativamente do basal Semana 104 (p<0,05); melhora em 6 de 8 escalas individuais do SF-36 com o natalizumabe versus o placebo.
SENTINEL AFFIRM SENTINEL AFFIRM
1171 942 1171 942
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MDULO 6 TYSABRI
Anlise Post-Hoc de Dados de Estudos de Fase 2 e 335

Estudo base No de pacientes na anlise 213 Principais Resultados/Concluses
Estudos de Fase 2 Anlise de subgrupos do estudo conduzido por Miller et al: Pacientes com novas leses realadas por gadolnio que evoluram para leses hipointensas em T1: 26% vs. 68% (grupo do natalizumabe agrupado vs. placebo; p<0,01) Anlise de subgrupos do estudo conduzido por Miller et al: Nvel mais baixo de surtos durante o estudo com o natalizumabe, particularmente em pacientes com doena ativa. Surtos por nmero basal de surtos no pr-estudo de 2 anos, natalizumabe vs. placebo: 2 surtos no prestudo, 16% vs. 24%; 3 surtos no pr-estudo: 22% vs. 35%; >3 surtos no pr-estudo, 23% vs. 71%. Surtos por nmero basal de novas leses realadas por gadolnio no basal, natalizumabe vs. placebo: 0 leses, 21% vs. 33%; 1-2 leses, 24% vs. 42%; >2 leses, 4% vs. 60% SENTINEL/AFFIRM (dados combinados para anlise): Taxa de surtos reduzida em 60% (p=0,02); nmero mdio de leses realadas por gadolnio reduzido em 79% (p=0,03); nmero mdio de leses ponderadas em T2 novas ou aumentadas reduzido em 90% (p=0,008) pelo natalizumabe em pacientes de descendncia africana. SENTINEL: O natalizumabe mais IFN-1a reduziu o risco para progresso de incapacidade em 58% (p=0,04) e a taxa de surtos em 76% (p<0,001 comparado com a IFN-1a sozinha) em pacientes com doena altamente ativa apesar de tratamento com IFN-1a. AFFIRM: O natalizumabe reduziu o risco para progresso de incapacidade em 53% (p=0,03) e a taxa de surtos em 81% (p<0,001 comparado com o placebo) em pacientes sem tratamento anterior e com doena altamente ativa. Natalizumabe vs. placebo: 64% vs. 39% livres de atividade clnica da doena; 58% vs. 14% livres de atividade radiolgica da doena; 37% vs. 7% livres de atividade clnica e radiolgica da doena combinadas (p<0,001 para todas as comparaes). Consistente entre subgrupos de doena basal altamente ativa e no altamente ativa. Em pacientes com escores EDSS basais 2,0, uma melhora de 69% em incapacidade foi encontrada com o natalizumabe vs. placebo (p=0,006) SENTINEL: O natalizumabe mais IFN-1a (comparado com IFN-1a isoladamente) reduziu a TAS em 45% em pacientes com 1 leses realadas por gadolnio (p=0,008) e em 60% em pacientes com 1 leses hiperintensas em T2 novas/aumentadas (p<0,001). AFFIRM: O natalizumabe (comparado com o placebo) reduziu a ARR em 58% (p=0,004) em pacientes com 1 leses realadas por gadolnio e em 70% (p<0,0001) em pacientes com 1 leses hiperintensas em T2 novas/aumentadas.
36
213
Estudos de Fase 3 SENTINEL AFFIRM 49
SENTINEL AFFIRM
1171 942
AFFIRM
713
AFFIRM SENTINEL AFFIRM
620 1171 942
35
Rudick R, Polman C, Clifford D, Miller D, Steiman L. Natalizumabe, Bench do Bedside and Beyond. JAMA Neurology. 2012 36 Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, et al; International Natalizumab Multiple Sclerosis Trial Group. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003;348(1):15-23.
66
MDULO 6 TYSABRI
Mensagens-Chave a Partir dos Dados dos Estudos SENTINEL e AFFIRM

No estudo SENTINEL de 2 anos, a combinao de natalizumabe e betainteferona 1a reduziu significativamente a taxa anualizada de surtos (TAS) comparada com a monoterapia com betainteferona 1a, assim como o acmulo de leses T2 novas ou aumentadas. No estudo AFFIRM de 2 anos, o natalizumabe reduziu significativamente a ARR, bem como a probabilidade de piora confirmada no escore EDSS, o nmero de leses hiperintensas em T2 novas ou aumentadas, de leses realadas por gadolnio, de novas leses hipointensas em T1 no aumentadas, e a atrofia cerebral no Ano 2 (medida com software de frao parenquimatosa do crebro), comparado com o placebo. Em ambos os estudos SENTINEL e AFFIRM, 9% a 12% dos resultados dos pacientes foram positivos para anticorpos anti-natalizumabe em algum momento durante os estudos, e 6% dos resultados dos pacientes tiveram ttulos de anticorpos anti-natalizumabe persistentemente positivos. Os pacientes com anticorpos anti-natalizumabe persistentes apresentaram concentraes sricas mnimas reduzidas e eficcia significativamente diminuda com o natalizumabe sobre a progresso de incapacidade, taxa de surtos e atividade da doena em RM. Embora os pacientes com ttulos de anticorpos transitoriamente positivos tenham experimentado um atraso no efeito teraputico pleno do natalizumabe, a eficcia foi restaurada quando os anticorpos se tornaram indetectveis aps 6 meses de tratamento. Os pacientes persistentemente positivos para anticorpos tambm apresentaram uma incidncia mais alta de EAs relacionados infuso e reaes de hipersensibilidade. Esses resultados sugeriram que os mdicos devem solicitar testes para anticorpos anti-natalizumabe em pacientes exibindo uma resposta clnica subtima ou EAs persistentes relacionados infuso.
67
MDULO 6 TYSABRI
3. ESTUDOS DE AVALIAO DE RISCOBENEFCIO

Alm do estudo conduzido por Sorensen P S et al. e apresentado na Seo 12 Avaliao de Risco-Benefcio da Terapia com Natalizumabe na Parte 1 deste mdulo, resumimos a seguir outros importantes estudos de avaliao de risco-benefcio de TYSABRI.
3.1. Consideraes de Risco-Benefcio no Tratamento de EM Remitente-Recorrente

Lugaresi A, di Loia M, Travaglini D, et al. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 22 June 2013
Existem atualmente trs fatores de risco reconhecidos para LMP com TYSABRI, ou seja, soropositivo para anticorpos anti-vrus JCV (que podem ser avaliados com o teste Stratify JCV oferecido pela Biogen Idec), terapia imunossupressora anterior ou atual e durao da terapia com natalizumabe (especialmente se superior a 2 anos). Os pacientes soronegativos apresentam o risco mais baixo. O uso de um algoritmo incluindo esses trs fatores considerado til em avaliar o risco de LMP. A gravidade individual da EM, o uso anterior e falha de drogas modificadoras da doena, e a eficcia e segurana de terapias alternativas precisam ser levados em considerao e discutidos com o paciente para que sejam compartilhadas as decises de incio e durao do tratamento. Embora o natalizumabe esteja associado com um risco varivel de LMP, o mesmo constitui um tratamento muito eficaz para a EM remitente-recorrente e bem tolerado. Uma avaliao de risco-benefcio obrigatria para cada paciente individual. A deciso de iniciar ou continuar o natalizumabe ou de trocar para outro medicamento disponvel deve levar em considerao as caractersticas
68
MDULO 6 TYSABRI
clnicas e radiolgicas antes de qualquer tratamento, o tratamento com drogas modificadoras da doena, a durao da doena e o acmulo de incapacidade. Aps uma apresentao aberta e transparente dos riscos e benefcios do tratamento versus a descontinuao, os neurologistas devem respeitar a opinio do paciente, que fortemente influenciada pelo medo (de incapacidade fsica e comprometimento cognitivo, mais do que de bito) e pela experincia anterior da doena (marcantemente agressiva, no responsiva a tratamentos convencionais). Em geral, os pacientes aceitam o risco de LMP associada ao natalizumabe se a progresso da EM constituir suas preocupaes primrias e se tiverem experimentado doena altamente ativa apesar de uma terapia de primeira linha. No processo de tomada de deciso, na ausncia de diretrizes claras definidas, a atitude do neurologista em relao ao manejo de risco, tanto da terapia quanto da doena no tratada, exerce um papel importante no processo de informar o paciente e a deciso um produto de um relacionamento exclusivo do mdico-paciente. O estudo de Heesen et al.37 demonstrou que, comparado com seus neurologistas, os pacientes tratados com natalizumabe percebem a EM como sendo mais grave e o natalizumabe como sendo mais eficaz, e que no existem diferenas significativas entre os pacientes e neurologistas sobre a percepo de risco de LMP, porm os pacientes geralmente aceitam riscos mais altos do que os mdicos. Embora alguns autores considerem como inaceitvel o risco de LMP relacionada ao natalizumabe, a maioria dos mdicos considera que este risco pode ser minimizado usando-se estratificao de risco combinado com alta vigilncia clnica e por RM em cada paciente.
37
Heesen C, Kleiter I, Nguyen F, et al. Risk perception in natalizumab-treated multiple sclerosis patients and their neurologists. Mult Scler. 2010;16:15071512.
69
MDULO 6 TYSABRI 3.2. Risco de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva associada com o Natalizumabe
Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, et al. The New England Journal of Medicine 2012;366:1870-80
Os autores quantificaram o risco de LMP em pacientes com esclerose mltipla de acordo com a presena ou ausncia de trs fatores de risco: estado positivo para anticorpos anti-JCV, uso prvio de imunossupressores e durao aumentada do tratamento com natalizumabe. Mtodos: Foram usados dados de fontes de ps-comercializao, estudos clnicos, e de um registro sueco independente para estimar a incidncia de LMP entre pacientes com esclerose mltipla tratados com natalizumabe, de acordo com estado positivo ou negativo para anticorpos anti-JCV, uso anterior ou nenhum uso de imunossupressores e durao do tratamento (1 a 24 meses vs. 25 a 48 meses). Amostras de sangue de 5.896 pacientes com esclerose mltipla estavam disponveis para testes de anticorpos antiJCV, e de 54 pacientes com esclerose mltipla que foram tratados com natalizumabe e nos quais LMP se desenvolveu posteriormente. Resultados: At 29 de fevereiro de 2012, havia 212 casos confirmados de LMP entre 99.571 pacientes tratados com natalizumabe (2,1 casos por 1000 pacientes). Todos os 54 pacientes com LMP para os quais amostras estavam disponveis antes do diagnstico eram positivos para anticorpos anti-JCV. Quando o risco de LMP foi estratificado de acordo com os trs fatores de risco, o risco de LMP foi mais baixo entre os pacientes que eram negativos para anticorpos anti-JCV, com a incidncia estimada ser de 0,09 casos ou menos por 1000 pacientes (IC de 95% de 0 a 0,48, ou seja, 1 caso em 11.111 pacientes). A incidncia de LMP entre os pacientes positivos para anticorpos anti-JCV foi estimada ser de 3,87 casos por 1000 pacientes (IC de 95% de 2,91 a 5,05, ou seja, 1 caso em 258 pacientes). Os pacientes que eram positivos
70
MDULO 6 TYSABRI
para anticorpos anti- JCV, que haviam tomado imunossupressores antes do incio da terapia com natalizumabe e que haviam recebido 25 a 48 meses de tratamento com natalizumabe apresentaram o risco estimado mais alto, 11,1 casos por 1000 pacientes (IC de 95%, 8,3 a 14,5, ou seja, 1 caso em 90 pacientes). Concluso dos Autores: Esta anlise sugere que, para pacientes com esclerose mltipla que esto considerando ou recebendo terapia com natalizumabe, o risco de LMP pode ser estratificado de acordo com o estado positivo ou negativo com respeito a anticorpos anti-JCV, uso anterior ou sem uso de imunossupressores e a durao do tratamento com natalizumabe. Dados de estudos prospectivos so necessrios para adicionalmente se caracterizar estes riscos.
3.3. Percepo de risco em pacientes com Esclerose Mltipla tratados com Natalizumabe e seus neurologistas
Heesen C, Kleiter I, Nguyen F, et al. Multiple Sclerosis, 2010 Dec; (16(2):1507-12
natalizumabe est associado com o efeito colateral
de LMP
potencialmente de risco vida, no entanto, pouco conhecido sobre as estimativas de risco e atitudes dos pacientes e mdicos em relao ao tratamento com natalizumabe. Mtodos: Pacientes consecutivos tratados com natalizumabe (n=69) e neurologistas (n=66) em dois centros e clnicas privadas cooperando com o estudo receberam um panfleto de informaes de trs pginas sobre LMP associada com o natalizumabe e uma folha de avaliao. Resultados: Aps lerem as informaes, os pacientes foram
significativamente mais provveis do que os mdicos de pretender a continuao do tratamento com natalizumabe e mais dispostos a aceitar
71
MDULO 6 TYSABRI
riscos mais altos de LMP: 49% dos mdicos interromperiam o tratamento em um risco de LMP de 2 em 10.000 ou mais baixo, ao passo que apenas 17% dos pacientes o fariam (p<0,001). Esta diferena no pde ser explicada por capacidades de clculo de risco ou falta de entendimento. Ambos os grupos superestimaram os efeitos do tratamento com natalizumabe. Concluso dos Autores: Os pacientes tinham uma percepo
significativamente pior de esclerose mltipla como uma doena grave e estavam dispostos a aceitar um risco mais alto de LMP do que os neurologistas. De forma coerente com suas percepes de riscos e benefcios, os pacientes tambm estavam mais dispostos a continuar o tratamento. Informaes abertas sobre riscos relacionados ao tratamento so apreciadas e poderiam apoiar uma tomada compartilhada de decises.
3.4. Outros estudos de risco-benefcio

Thompson et al.38 realizaram uma anlise de risco-benefcio do
natalizumabe em 2008 e mostraram que, em pacientes com EM remitenterecorrente, seria necessrio um aumento de mais de 7 vezes no risco atual de LMP para diminuir os ganhos de sade com o natalizumabe para abaixo daqueles proporcionados pela betainterferona 1a. Aproximadamente 55% dos pacientes indicaram em um recente
levantamento39 que definitivamente ou provavelmente
usariam um
tratamento para EM que fosse significativamente mais eficaz do que outros medicamentos atualmente disponvei s, mesmo com uma chance de 1 em 1.000 de um efeito colateral fatal. Aproximadamente 18% dos pacientes
38
Thompson J P, Noyes K, Dorsey ER, Schwid SR, Hollowey RG. Quantitative risk-benefit analysis of natalizumab. Neurology. 2008;71:357364. Calfee J. A Representative Survey of M.S. Patients on Attitudes Toward the Benefits and Risks of Drug Therapy. Washington, DC: AEI-Brookings Joint Center for Regulatory Studies, 2006.
39
72
MDULO 6 TYSABRI
pesquisados tolerariam um risco de 1 em 100 e 14% tolerariam um risco de 1 em 10. Deste modo, mesmo se houvesse um risco aumentado ao longo do tempo devido a uma exposio cumulativa ao natalizumabe, o mesmo provavelmente seria tolerado por alguns pacientes com EM.
4. ESTUDOS DE ANLISES DE SUBGRUPOS

4.1. Efeitos do Natalizumabe sobre Atividade da doena Clnica e Radiolgica na Esclerose Mltipla: uma anlise retrospectiva do estudo de Segurana e Eficcia na EMRR (AFFIRM)
Havrdova E, Galetta S, Hutchinson M, et al. Lancet Neurol, 2009 Mar;8(3):254-60
A eficcia do natalizumabe sobre medidas clnicas e radiolgicas no estudo de Fase 3 AFFIRM motivou a investigao de se o natalizumabe poderia aumentar a proporo de pacientes com esclerose mltipla remitenterecorrente que no apresentam atividade da doena. Mtodos: Anlises post-hoc de dados do estudo AFFIRM foram realizadas para se determinar os efeitos do natalizumabe comparado com o placebo sobre a proporo de pacientes sem atividade da doena ao longo de 2 anos. Ausncia de atividade da doena foi definida como nenhuma atividade em medidas clnicas (nenhum surto e nenhuma progresso de incapacidade sustentada), medidas radiolgicas (nenhuma leso realada por gadolnio e nenhuma leso hiperintensa em T2 nova ou aumentada em RM craniana), ou um composto das duas medidas. Resultados: Ao todo, 383 (64%) dos pacientes recebendo natalizumabe e 117 (39%) dos 301 pacientes recebendo placebo no apresentaram atividade clnica da doena (diferena absoluta, 25,4%, IC de 95% 18,732,1%, p<0,0001); 342 (58%) de 593 pacientes e 42 (14%) de 296 no apresentaram atividade radiolgica da doena (diferena absoluta, 43,5%,
73
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IC de 95% 37,9-49,1%, p<0,0001); e 220 (37%) de 600 pacientes e 22 (7%) de 304 no apresentaram atividade combinada (diferena absoluta, 29,5%, IC de 95% 24,7-34,3, p<0,0001) ao longo de 2 anos. Os efeitos do natalizumabe versus o placebo foram consistentes entre os subgrupos de pacientes com doena altamente ativa ou no altamente ativa no basal. Concluso dos Autores: Remisso da doena pode se tornar uma meta cada vez mais atingvel no tratamento da esclerose mltipla com o uso de terapias mais novas e eficazes, como o natalizumabe.
4.2. Eficcia do natalizumabe em pacientes com Esclerose Mltipla recidivante: anlise de subgrupos do AFFIRM e SENTINEL
Hutchinson M, Kappos L, Calabresi P A, et al. J Neurology (2009) 256:405-415
Os estudos AFFIRM e SENTINEL mostraram que o natalizumabe eficaz tanto em monoterapia como combinado com betainteferona 1a (IFN -1a) em pacientes com EM remitente-recorrente. Mtodos: Os dados desses estudos foram analisados mais profundamente para se determinar a eficcia do natalizumabe em subgrupos de pacientes previamente especificados de acordo com as seguintes caractersticas basais:
Histrico de surtos em 1 ano antes da randomizao (1, 2, 3) Pontuao da Escala Expandida de Incapacidade (3,5, > 3,5) Nmero de leses em T2 (<9, 9) Presenas de leses realadas por gadolnio (Gd+) (0, 1) Idade (< 40, 40 anos) Sexo (masculino, feminino).
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Uma anlise post-hoc foi conduzida para se determinar a eficcia do natalizumabe em pacientes com doena altamente ativa (ou seja, 2 surtos no ano anterior incluso no estudo e 1 leses Gd+ na incluso no estudo). Resultados: Progresso sustentada da incapacidade Na populao global do estudo SENTINEL, os pacientes tratados com IFN 1a mais natalizumabe apresentaram uma probabilidade de 23% de progresso acumulada sustentada da incapacidade por 12 semanas, comparada com 29% nos pacientes tratados apenas com IFN -1a. Isto representa uma reduo de 24% no risco com a adio de natalizumabe ao esquema de tratamento (p=0,02). A terapia combinada reduziu significativamente o risco de progresso em subgrupos com 9 leses em T2 no basal, 1 leses Gd+ no basal, pacientes femininos e com < 40 anos. No foram observados efeitos significativos nos outros subgrupos analisados. Para a populao global do AFFIRM, a probabilidade acumulada de progresso de incapacidade sustentada por 12 semanas em 2 anos foi de 17% no grupo do natalizumabe, comparado com 29% no grupo do placebo (HR = 0,58 [melhora de 42%], p<0,001). A progresso de incapacidade sustentada por 24 semanas indicou uma reduo de 54% no risco com o natalizumabe versus o placebo ao longo de 2 anos (p<0,001). Comparado com o placebo, o natalizumabe reduziu significativamente o risco de progresso de incapacidade na maioria dos subgrupos, com exceo dos seguintes: pacientes com 2 surtos durante o ano anterior incluso no estudo, pacientes com pontuao basal EDSS > 3,5, pacientes com < 9 leses em T2, pacientes do sexo masculino e pacientes com 40 anos de idade.
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Taxa anualizada de surtos A terapia combinada de natalizumabe mais IFN-1a no estudo SENTINEL reduziu significativamente a taxa anualizada de surtos em 55% (0,34 vs. 0,75, p<0,001) ao longo de 2 anos de tratamento quando comparada com o tratamento com apenas IFN -1a. Este efeito atingiu significncia estatstica em todos os subgrupos, exceto para o pequeno subgrupo de pacientes com < 9 leses em T2 no basal. Na populao global do AFFIRM, o natalizumabe reduziu significativamente a taxa anualizada de surtos em 68% ao longo de 2 anos em comparao com o placebo (0,23 vs. 0,73, p<0,001). Do mesmo modo que para o estudo SENTINEL, este efeito atingiu significncia estatstica em todos os subgrupos, exceto para o pequeno subgrupo de pacientes com < 9 leses em T2 no basal. Pacientes com doena altamente ativa No estudo SENTINEL, 74%, 19% e 7% dos pacientes apresentaram 2, 3 e 4 surtos, respectivamente, durante o ano anterior incluso no estudo. Esses pacientes com doena altamente ativa apresentaram uma
probabilidade acumulada em 2 anos de progresso de incapacidade sustentada por 12 meses de 19% no grupo de terapia combinada e de 40% no grupo recebendo apenas IFN -1a, representando uma reduo de 61% no risco de incapacidade (p=0,004). A adio de natalizumabe IFN -1a reduziu a taxa anualizada de surtos ao longo de 2 anos em 76% (0,28 vs. 1,16, p<0,001) e a probabilidade acumulada de surtos ao longo de 2 anos em 66% (p<0,001) comparado com o tratamento apenas com IFN -1a. A adio de natalizumabe IFN 1a tambm levou a melhoras significativas em outros desfechos relacionados a surtos e RM.
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No AFFIRM, 75%, 18% e 7% dos pacientes apresentaram 2, 3 e 4 surtos, respectivamente, durante o ano anterior incluso no estudo. Esses pacientes com doena altamente ativa apresentaram uma probabilidade acumulada em 2 anos de progresso de incapacidade sustentada por 12 meses de 14% no grupo do natalizumabe e de 29% no grupo do placebo, representando uma reduo de 53% no risco de incapacidade (HR = 0,47; p=0,029). O natalizumabe reduziu a taxa anualizada de surtos ao longo de 2 anos em 81% comparado com o placebo (0,28 vs. 1,46, p<0,001). Alm disso, o natalizumabe reduziu em 75% a probabilidade acumulada de surtos ao longo de 2 anos (p<0,001). Melhoras significativas em outros desfechos relacionados a surtos (por ex., surtos exigindo terapia com esteroides e taxa de hospitalizaes) e desfechos de RM tambm foram observadas com o natalizumabe comparado com o placebo. Concluso dos Autores: As anlises de subgrupos apresentadas neste artigo confirmam e ampliam as anlises primrias; o natalizumabe demonstrou eficcia de modo coerente entre os subgrupos, principalmente em pacientes sem exposio prvia a terapias para EM, porm tambm naqueles com atividade da doena apesar de tratamento. Com base em sua eficcia em pacientes sem tratamento anterior e com doena altamente ativa, o natalizumabe pode ser mais eficaz na EM recorrente precocemente ativa, quando a inflamao constitui um fator importante para acmulo de incapacidade.
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4.3. Melhora sustentada na EDSS como uma nova medida de eficcia de alteraes neurolgicas na Esclerose Mltipla: efeitos do tratamento com Natalizumabe em pacientes com Esclerose Mltipla Recorrente
Phillips J T, Giovannoni G, Lublin F D, et al. Multiple Sclerosis Journal, Dez 2010
Medidas validadas de melhoras sustentadas na funo neurolgica no foram estabelecidas para estudos clnicos na esclerose mltipla. Dessa forma, este estudo objetivou avaliar a alterao sustentada na Escala Expandida da Incapacidade (EDSS) como um potencial indicador de
melhora neurolgica e como uma medida de desfecho em estudos clnicos na EM. Mtodos: Foram realizadas anlises em pacientes (n=620) do estudo central AFFIRM com escores EDSS basais 2,0. As probabilidades cumulativas de melhora neurolgica, definida como diminuio de 1,0 ponto na EDSS sustentada por 12 semanas, foram estimadas pela anlise de Kaplan-Meier. Um modelo de riscos proporcionais de Cox identificou fatores basais associados e examinou efeitos do tratamento. Resultados: Melhora sustentada (bem como piora sustentada) em incapacidade neurolgica foi observada nos pacientes no estudo AFFIRM. As alteraes na EDSS correlacionaram-se bem com as medies de qualidade de vida (SF-36 e escala visual analgica(VAS)). O natalizumabe aumentou a probabilidade cumulativa de melhora ao longo de 2 anos em 69% versus o placebo (HR = 1,69, IC de 95% 1,16-2,45, p=0,006). Anlises de sensibilidade mostraram benefcios consistentes do natalizumabe com variaes na magnitude e durao da melhora e atividade basal da doena. Concluso dos Autores: As anlises deste estudo demonstram que a melhora sustentada na EDSS constitui uma medida adicional que sensvel aos efeitos do tratamento ao longo de 2 anos e se correlaciona com a
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qualidade de vida. Pesquisa adicional justificada para validar seu uso como um desfecho clnico no estudo da EM.
4.4. Desfechos de ressonncia magntica (RM) em um Estudo controlado por placebo do Natalizumabe na EM recorrente
Miller D H, Soon D, Fernando K T, et al. Neurology, 2007 Apr 24;68(17);1390-401
No estudo AFFIRM de 2 anos, controlado por placebo e envolvendo 942 pacientes com esclerose mltipla recorrente, o natalizumabe reduziu significativamente a taxa de surtos em 68% e a progresso de incapacidade sustentada em 42% versus o placebo. Neste artigo, os autores relatam os efeitos do natalizumabe sobre medidas de RM no estudo AFFIRM. Mtodos: Foram medidos o nmero e o volume de leses realadas por gadolnio, de leses hiperintensas em T2 novas ou aumentadas, de novas leses hipointensas em T1 e a frao parenquimatosa cerebral a partir de imagens anuais obtidas no basal, em 1 ano e 2 anos. Resultados: Comparado com o placebo, o natalizumabe produziu uma diminuio de 92% em leses realadas por gadolnio (mdias 2,4 vs. 0,2; p<0,001), uma diminuio de 83% em leses hiperintensas em T2 novas ou aumentadas (11,0 vs. 1,9, p<0,001) e uma diminuio de 76% em novas leses hipointensas em T1 (4,6 vs. 1,1, p<0,001) ao longo de 2 anos. O volume mediano de leses hiperintensas em T2 aumentou em 8,8% no grupo do placebo e diminuiu em 9,4% no grupo do natalizumabe (p<0,001); o volume mediano de leses hipointensas em T1 diminuiu em 1,5% no grupo do placebo e diminuiu em 23,5% no grupo do natalizumabe (p<0,001). A atrofia cerebral foi maior no Ano 1 e menor no Ano 2 nos pacientes tratados com natalizumabe.
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Concluso dos Autores: O natalizumabe tem um efeito sustentado em prevenir a formao de novas leses em pacientes com esclerose mltipla recorrente.
4.5. Natalizumabe mais Betainteferona 1a reduzem a formao de leses na EM Recorrente

Radue E W, Stuart W H, Calabresi P A, Confavreux C, et al. J Neurology Sci, 2010 May 15,292(1-2):28-35
O estudo SENTINEL mostrou que a adio de natalizumabe melhorou os desfechos para pacientes com esclerose mltipla recorrente que
experimentaram atividade da doena enquanto estavam em tratamento com apenas com betainteferona 1a (IFN -1a). Neste estudo, so apresentadas medidas de imagens por ressonncia magntica (RM) secundrias e tercirias previamente no relatadas. Mtodos: Os pacientes receberam natalizumabe 300 mg (n=589) ou placebo (n=582) por via intravenosa a cada 4 semanas mais IFN -1a 30 g por via intramuscular uma vez por semana. Imagens por RM anuais permitiram a comparao de uma variedade de parmetros de RM versus o basal. Resultados: Ao longo de 2 anos, 67% dos pacientes recebendo natalizumabe mais IFN -1a permaneceram livres de leses T2 novas ou aumentadas, comparados com 30% dos pacientes recebendo apenas IFN 1a. A alterao mdia em relao ao basal no volume de leses T2 ao longo de 2 anos diminuiu nos pacientes recebendo natalizumabe mais IFN 1a e aumentou naqueles recebendo apenas IFN -1a (-277,5 mm3 versus 525,6 mm3; p<0,001). Comparado com a IFN-1a administrada
isoladamente, a terapia adjuvante com natalizumabe resultou em um menor aumento no volume mdio de leses hipointensas em T1 aps 2 anos
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(1821,3 mm3 versus 2210,5 mm3; p<0,001), em um menor nmero mdio de novas leses hipointensas em T1 ao longo de 2 anos (2,3 versus 4,1; p<0,001) e em uma velocidade mais lenta de atrofia cerebral durante o segundo ano de terapia (-0,31% versus -0,40%; p=0,020). Concluso dos Autores: A terapia adjuvante com natalizumabe reduziu a atividade de leses realadas por gadolnio, leses hipointensas em T1 e leses em T2 em RM e retardou a progresso de atrofia cerebral em pacientes com EM recorrente que experimentaram atividade da doena apesar de tratamento com apenas IFN -1a.
4.6. Desfechos adicionais de eficcia a partir dos estudos pivotais do Natalizumabe na EM RemitenteRecorrente
Weinstock-Guttman B, Galetta S L, Giovannoni G, Havrdova E, et al. J Neurology, 2012 May; 259(5):898-905
Os parmetros clnicos em estudos na esclerose mltipla (EM), tais como progresso de incapacidade definida pela Escala de Estado de
Incapacidade Expandida (EDSS) e a taxa anualizada de surtos, podem no refletir plenamente todos os aspectos do benefcio teraputico
experimentado pelos pacientes. Mtodos: Os estudos pivotais mostraram que o natalizumabe eficaz tanto como monoterapia (AFFIRM) como em combinao com betainteferona 1a (IFN -1a) (SENTINEL) em pacientes com EM recorrente. Neste artigo, os autores apresentam os resultados da anlise de dados dos estudos AFFIRM e SENTINEL demonstrando a eficcia do natalizumabe sobre desfechos tercirios pr-especificados, incluindo a extenso de alterao confirmada no escore EDSS em relao ao basal, o tempo at progresso
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sustentada at escores EDSS de referncia, hospitalizaes, uso de corticosteroides, e o tempo at progresso confirmada de dficits cognitivos. Resultados: O natalizumabe reduziu significativamente as alteraes nos escores EDSS (p<0,001) e a proporo de pacientes progredindo para um escore EDSS 4,0 (p<0,001) e 6,0 (p=0,002) comparado com o placebo. O natalizumabe + IFN -1a reduziu significativamente as alteraes nos escores EDSS comparado com o placebo + IFN -1a (p=0,011). Com base no escore do Teste Auditivo Compassado de Adio Seriada (PASAT)-3, o tratamento com natalizumabe reduziu o risco de progresso confirmada de dficits cognitivos em 43% comparado com o placebo (p=0,013); entretanto, nenhuma diferena significativa entre os grupos foi observada no estudo SENTINEL. O natalizumabe, tanto como monoterapia como em combinao com IFN 1a, reduziu significativamente a taxa anualizada de hospitalizaes relacionadas com a EM (em 64% e 61%, respectivamente) e a taxa anualizada de surtos severos o suficiente para exigir tratamento com esteroides (em 69% e 61%, respectivamente) comparado com o placebo e placebo + IFN-1a (p<0,001). Concluso dos Autores: Essas anlises realam os efeitos benficos da terapia com natalizumabe em pacientes com EM recorrente.
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MDULO 6 TYSABRI 4.7. Efeitos do tratamento com Natalizumabe sobre desfechos de surtos em pacientes com Esclerose Mltipla apesar de atividade contnua em RM
Bates D, Bartholom E J Neurology Neurosurg Psychiatry, 2012;83:55-60
Desfechos clnicos no foram previamente examinados em pacientes dos estudos SENTINEL e AFFIRM que experimentaram atividade de leses em RM apesar do tratamento com natalizumabe. O objetivo desta anlise posthoc de resultados do SENTINEL e AFFIRM foi determinar os efeitos do tratamento com natalizumabe sobre a atividade de surtos na minoria de pacientes que continuaram a mostrar atividade em RM (ou seja, 1 leses realadas por gadolnio (Gd+) ou leses hiperintensas em T2 novas ou aumentadas) ao longo de 2 anos nesses estudos. Resultados: A probabilidade cumulativa de surto em 2 anos para pacientes com 1 leses Gd+ no AFFIRM foi reduzida em 53% (p=0,018) e para o SENTINEL ocorreu uma reduo de 50% (p=0,005). Para os pacientes com 1 leses hiperintensas em T2 novas ou aumentadas, a reduo na probabilidade cumulativa de 2 anos foi de 61% no AFFIRM (p<0,0001) e de 59% no SENTINEL (p<0,0001). No AFFIRM, o tratamento com natalizumabe reduziu significativamente a ARR em 58% (0,28 vs. 0,66; p=0,004) nos pacientes com 1 leses Gd+ e em 70% (0,21 vs. 0,70; p<0,0001) nos pacientes com 1 leses hiperintensas em T2 novas ou aumentadas ao longo de 2 anos comparado com o placebo. No SENTINEL, o natalizumabe mais IFN -1a diminuiu significativamente a TAS em 45% nos pacientes com 1 leses Gd+ (0,41 vs. 0,74; p=0,008) e em 60% (0,31 vs. 0,78; p<0,0001) nos pacientes com 1 leses hiperintensas em T2 novas ou aumentadas ao longo de 2 anos comparado com o placebo mais IFN -1a.
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Concluso dos Autores: Os resultados dessas anlises do AFFIRM e SENTINEL mostram que, mesmo na minoria de pacientes com leses Gd+ ou leses hiperintensas em T2 novas ou aumentadas, o natalizumabe melhorou os desfechos clnicos, conforme determinado por uma diminuio no risco de surtos e nas taxas de surtos. Esses resultados sustentam o ponto de vista de que a presena de tais leses em RM no pode ser empregada como um marcador absoluto de resposta teraputica para atividade clnica da doena nos pacientes tratados com natalizumabe, e sugere que a presena de tais leses, isoladamente, pode no justificar uma troca na terapia em pacientes recebendo natalizumabe. Considerados em conjunto com uma anlise prvia mostrando que 37% dos pacientes tratados com natalizumabe experimentam ausncia de atividade mensurvel da doena ao longo de 2 anos, os resultados desta anlise sugerem que o natalizumabe pode modificar o curso da EM para uma doena clnica menos ativa mesmo naqueles pacientes com leses Gd+ ou leses hiperintensas em T2 novas ou aumentadas.
5. ESTUDOS DE DESFECHOS NO TRADICIONAIS

5.1. Qualidade de Vida relacionada sade na Esclerose Mltipla: efeitos do Natalizumabe
Rudick A R, Miller D, Hass S, et al. Annals of Neurology, Volume 62, 335-346, Oct 2007
O objetivo deste estudo foi relatar a relao entre atividade da doena e qualidade de vida relacionada sade (QdVRS) na esclerose mltipla recorrente, e o impacto do natalizumabe. Mtodos: Dados de QdVRS estavam disponveis para 2.113 pacientes com esclerose mltipla nos estudos clnicos do natalizumabe. O Formulrio
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Abreviado-36 (SF-36) e uma escala analgica visual de avaliao global do paciente foram administrados no basal e nas Semanas 24, 52 e 104. As anlises pr-especificadas incluram alteraes do basal Semana 104 nos escores do SF-36 e da escala analgica visual. Foram calculadas as razes de probabilidades para melhora ou piora clinicamente significativa no Resumo do Componente Fsico (PCS) e Resumo do Componente Mental (MCS) do SF-36. Resultados: Os escores mdios basais do SF-36 foram significativamente menores do que aqueles na populao geral nos EUA e se correlacionaram com os escores da Escala Expandida de Estado de Incapacidade (EDSS), com progresso sustentada de incapacidade, nmero de surtos e volume aumentado de leses cerebrais em imagens por ressonncia magntica (RM). O natalizumabe melhorou significativamente os escores PCS e MCS do SF-36 na Semana 104 no AFFIRM. As alteraes no PCS foram significativamente melhoradas na Semana 24 e em todos os momentos de avaliao subsequentes. Os pacientes tratados com natalizumabe em ambos os estudos foram mais provveis de experimentar melhora clinicamente importante e menos provveis de experimentar deteriorao clinicamente importante no PCS do SF-36. A escala analgica visual tambm mostrou QdVRS significativamente melhorada com o natalizumabe. Concluso dos Autores: A QdVRS foi comprometida em pacientes com esclerose mltipla recorrente, se correlacionou com a gravidade da doena, medida por classificaes neurolgicas ou imagens por ressonncia magntica, e melhorou significativamente com o natalizumabe.
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MDULO 6 TYSABRI 5.2. O tratamento com Natalizumabe reduz a Fadiga na Esclerose Mltipla. Resultados do estudo TYNERGY; Um estudo na Prtica clnica diria
Svenningsson A, Falk E, Celius E G, et al. PLoS One, March 21, 2013;8(3):e58643
A fadiga constitui um sintoma significativo nos pacientes com esclerose mltipla (EM), afetando 54 a 95% dos pacientes. At o momento, sua fisiopatologia desconhecida, embora existam fortes evidncias baseadas em estudos de imagens de que possa ser de origem central. A fadiga parece estar intimamente relacionada com a quantidade de atrofia cerebral, com leses localizadas predominantemente na substncia branca frontal e parietotemporal e alteraes funcionais no crtex pr-frontal, tlamo e gnglios basais. As terapias modificadoras da doena de primeira gerao so, no melhor dos casos, moderadamente eficazes em melhorar a fadiga. Observaes de pequenas coortes indicaram que o natalizumabe pode reduzir a fadiga relacionada EM. Objetivos: O estudo TYNERGY foi voltado a avaliar adicionais dos efeitos do tratamento com natalizumabe sobre a fadiga relacionada EM e avaliou 195 pacientes com EM em 27 centros na Sucia, Noruega, ustria e Dinamarca. Os pacientes compareceram a 5 consultas (basal e nos meses 3, 6, 9 e 12) ao longo de 12 meses. O objetivo primrio deste estudo foi avaliar a fadiga associada EM, medida pela alterao em relao aos basal no escore total da Escala de Fadiga para Funes Motoras e Cognitivas (FSMC) no Ms 12. As variveis secundrias foram a qualidade de vida relacionada sade (QdVRS), os escores do SF-12 (fsico e mental), sonolncia (ESS), depresso (CES-D), Teste Auditivo Compassado de Adio Seriada (PASAT) e Teste de Modalidades de Smbolos e Dgitos (SDMT), Escala
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Expandida de Estado de Incapacidade (EDSS) e Teste de Caminhar por 6 Minutos (6MWT). Mtodos: Neste estudo de brao nico de tratamento incluindo 195 pacientes com EM, o natalizumabe foi prescrito na prtica clnica diria, e um questionrio validado, a Escala de Fadiga para Funes Motoras e Cognitivas (FSMC) foi usado tanto antes como aps 12 meses de tratamento para avaliar uma possvel alterao na fadiga experimentada pelos pacientes. Resultados: A fadiga, medida pela alterao em relao ao basal no escore FSMC total, mostrou uma melhora significativa (p<0,0001) no Ms 12, com uma reduo mdia de 9,0 pontos em relao a um escore basal mdio de 71,2. Esta melhora reduziu a fadiga qualitativamente de severa no basal para moderada no Ms 12. Uma reduo mdia de 9 no escore total considerada pelos autores como clinicamente significativa. O escore FSMC total variou de maneira dependente do tempo, com a maior melhora ocorrendo durante os primeiros trs meses de tratamento com natalizumabe. Os escores motor e de cognio do FSMC melhoraram em 4,86 e 3,97 em relao aos valores basais de 37,3 e 33,9, respectivamente (p<0,0001). A maioria dos pacientes (em mdia 92,6% em cada visita) no recebeu qualquer medicao para fadiga ao longo do estudo, e no ocorreram alteraes na medicao relacionadas fadiga por todo o estudo. O perfil de segurana no estudo foi comparvel quele indicado na bula atual para o natalizumabe. As variveis secundrias de QdVRS, SF-12 (fsico e mental), sonolncia (ESS), depresso (CES-D), Teste Auditivo Compassado de Adio Seriada (PASAT) e Teste de Modalidades de Smbolos e Dgitos (SDMT), Escala Expandida de Estado de Incapacidade (EDSS) e Teste de Caminhar por 6
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Minutos (6MWT) mostraram todas melhoras significativas do basal ao Ms 12 (p<0,0001 para todos, exceto 6MWT [p=0,0016]).
SF-12 Fsico (PCS), alterao mdia de 3,89 em relao ao basal de 40,5 SF-12 Mental (MCS), 4,17 em relao ao basal de 44,8 Sonolncia (ESS), -1,33 sobre um basal mdio de 8,8 Depresso (CES-D), -3,91 em relao ao basal de 18,3 PASAT, melhora de 4,84 em relao ao basal de 40,0 SDMT (% de alterao), 9,1% sobre um basal de 48,0 6MWT (metros), 20,6 sobre um basal de 452 EDSS, -0,75 em relao a um basal de 3,2
notvel que a reduo no escore de depresso CES-D indicou que os pacientes melhoraram de uma mdia de 18,3 (igual a depresso moderada) antes do incio do tratamento com natalizumabe para 14,2 (igual a sem depresso) aps 12 meses de tratamento. Os resultados de QdVRS, sonolncia, depresso, cognio, incapacidade e velocidade de caminhar foram todos altamente significativos e consistentes com os resultados em 12 meses. Concluso dos Autores: Este estudo indica que a instituio de tratamento com natalizumabe na EM melhora fatores relevantes relacionados com a qualidade de vida e bem-estar. Os resultados do estudo TYNERGY, juntamente com os resultados de outros estudos de coortes sugerem que o natalizumabe pode melhorar a fadiga em pacientes com EM. Esses resultados devem ser considerados como preliminares, sendo justificado um estudo comparativo para se verificar esses achados.
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MDULO 6 TYSABRI 5.3. Impacto do Natalizumabe sobre desempenhos cognitivos e fadiga na Esclerose Mltipla recorrente: um Estudo observacional prospectivo, aberto, de dois anos
Iaffaldano P, Viterbo R G, Paolicelli D, et al. PLoS One. 2012; 7(4):e35843
O natalizumabe reduz a taxa de surtos e a atividade em imagens por ressonncia magntica (RM) em pacientes com esclerose mltipla remitente-recorrente (EMRR). At o momento, a influncia do natalizumabe sobre as funes cognitivas e fadiga permanece incerta. O objetivo deste estudo observacional prospectivo, aberto, foi avaliar os possveis efeitos do natalizumabe sobre medidas de cognio e fadiga em pacientes com EMRR tratados por at dois anos. Mtodos: Os desempenhos cognitivos foram examinados pela Breve Bateria Repetvel (BRB) de Rao, pelo teste de Stroop (ST) e pelo ndice de Comprometimento Cognitivo (CII) a cada 12 meses. Os pacientes que falharam em pelo menos 3 testes na BRB e no ST foram classificados como cognitivamente comprometidos. A Escala de Intensidade de Fadiga (FSS) foi administrada a cada 12 meses para avaliar a fadiga autorrelatada pelo paciente. Ao todo, 100 e 53 pacientes completaram o tratamento com natalizumabe em 1 e 2 anos, respectivamente. Resultados: Aps 1 ano de tratamento, a porcentagem de pacientes comprometidos cognitivamente diminuiu de 29% no basal para 19%, p=0,0031; e os valores mdios dos escores CII (13,52 6,85) e FSS (4,01 1,63) foram significativamente reduzidos (10,48 7,12, p<0,0001 e 3,61 1,56, p=0,008). Esses efeitos significativos foram confirmados no subgrupo de pacientes tratados por at dois anos.
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Concluso dos Autores: Esses resultados demonstram que um tratamento de curto prazo com natalizumabe pode melhorar significativamente o desempenho cognitivo e a fadiga nos pacientes com EMRR.
5.4. O Natalizumabe reduz a perda visual em pacientes com Esclerose Mltipla Recorrente
Balcer L J, Galetta S L, Calabresi P A, et al. Neurology, April 17, 2007 vol. 68 no 16 1299-1304
Este estudo teve como objetivo examinar os efeitos do natalizumabe sobre a acuidade de letras de baixo contraste como um desfecho tercirio prespecificado em dois estudos clnicos randomizados e avaliar a utilidade do teste de acuidade de letras de baixo contraste como um teste candidato de funo visual na esclerose mltipla (EM). Mtodos: O SENTINEL e AFFIRM foram estudos de Fase 3, randomizados, duplos-cegos e multicntricos na EM recorrente. O natalizumabe foi avaliado como monoterapia no AFFIRM e como adio betainteferona 1a no SENTINEL. Testes de viso foram realizados em 100% de contraste (acuidade visual) e em baixo contraste (2,5% e 1,25%). Resultados: O risco de perda visual clinicamente significativa (pr-definida como uma piora de duas linhas de acuidade sustentada ao longo de 12 semanas) no nvel de contraste mais baixo (1,25%) foi reduzido nos braos de tratamento com natalizumabe em 35% no AFFIRM (p=0,008) e em 28% no SENTINEL (p=0,038, modelos de riscos proporcionais de Cox). As alteraes mdias nos escores de viso em relao ao basal tambm foram significativamente diferentes, refletindo piora nos grupos no tratados com natalizumabe. Concluso dos Autores: O natalizumabe reduz a perda visual em pacientes com esclerose mltipla recorrente. O teste de acuidade de baixo
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contraste tem a capacidade de demonstrar efeitos do tratamento e um forte candidato para avaliao de desfechos visuais em futuros estudos na esclerose mltipla.
5.5. A acuidade de Baixo contraste mede a Melhora Visual em estudo de fase 3 do Natalizumabe na Esclerose Mltipla Recorrente
Balcer L J, Galetta S L, Polman C H, et al. J Neurology Sci, 2012 Jul 15;318(1-2):119-24
A acuidade de letras de baixo contraste demonstrou efeitos do tratamento para perda visual prolongada em estudos do natalizumabe para esclerose mltipla (EM) recorrente. Para testar novas terapias que podem envolver neuroproteo e reparo, ser essencial para as medidas de desfecho detectarem melhora, bem como perda da funo visual. Os autores determinaram os efeitos do natalizumabe sobre a frequncia e
probabilidade cumulativa de melhora visual usando acuidade de letras de baixo contraste, uma medida de desfecho tercirio pr-especificada no estudo AFFIRM. Mtodos: O AFFIRM foi um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que avaliou a eficcia e a segurana do natalizumabe (n=627) vs. placebo (n=315) na EM remitente-recorrente. As acuidades binoculares foram medidas em baixo contraste (1,25% e 2,5%) e acuidade visual (AV) de alto contraste. Melhora foi definida como aumentos sustentados de 12 semanas a partir do basal. Alterao clinicamente significativa para as anlises primrias foi pr-definida como melhora de 7 letras para acuidade de baixo contraste e melhora de 5 letras para AV com base em estudos anteriores. Resultados: Comparadas com o placebo, as probabilidades cumulativas de melhora visual sustentada foram maiores no grupo do natalizumabe em
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57% para 2,5% de contraste (21,7% vs. 14,0%; HR = 1,57; IC de 95%: 1,112,22; p=0,012) e 39% para 1,25% de contraste (32,5% vs. 25,0%; HR = 1,39; IC de 95%: 1,07-1,82; p=0,014). As avaliaes de 5 e 10 letras de baixo contraste no mostraram diferenas entre os tratamentos. A AV de alto contraste foi insensvel a alteraes ao longo do tempo e a efeitos do tratamento. Concluso dos Autores: A acuidade de letras de baixo contraste detectou efeitos do tratamento sobre melhora visual sustentada em pacientes com EM recorrente. A capacidade de detectar melhora e perda visual torna a acuidade visual de baixo contraste uma importante medida para futuros estudos avaliando o impacto da terapia sobre este desfecho e o potencial de uma terapia para neuroproteo e reparo.
5.6. Resultados do estudo TRUST: Efeitos do Natalizumabe sobre a Funo Vesical

Khatri B, Foley J, Fink J, et al. 5o Congresso Trienal Conjunto do European and Americas Committees for Treatment and Research in Multiple Sclerosis , Amsterdam, The Netherlands, Oct 19-22, 2011
Disfuno vesical40 comumente experimentada pelos pacientes com EM, com uma estimativa de prevalncia de 52% a 97% de sintomas urogenitais, dependendo da populao estudada. Nos estudos centrais SENTINEL e AFFIRM, o natalizumabe diminuiu as taxas de surtos, retardou a progresso da doena e melhorou a qualidade de vida em pacientes com formas recorrentes de EM. As evidncias de QdV melhorada dos pacientes tratados com natalizumabe, bem como relatos informais e a prpria experincia dos autores, levaram hiptese de que o natalizumabe pode melhorar a funo vesical em pacientes com EM. O objetivo deste estudo foi avaliar os
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VESICAL referente bexiga

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potenciais efeitos do natalizumabe sobre a funo vesical em pacientes com esclerose mltipla remitente-recorrente (EMRR). Mtodos: O estudo TRUST (Avaliao da Funo Vesical em Pacientes com Esclerose Mltipla Remitente-recorrente Tratados com Natalizumabe) um estudo aberto, de brao nico, de 24 semanas e de prova de conceitos. Pacientes com EM, sem tratamento anterior com natalizumabe e com disfuno vesical apesar do uso de medicaes convencionais para a bexiga, foram includos no estudo e acompanhados por 6 meses aps suas primeiras infuses de natalizumabe. Os pacientes foram tratados com natalizumabe 300 mg por infuso IV a cada 4 semanas por 6 meses. Os questionrios de pacientes validados incluram o formulrio abreviado de Inventrio de Angstia Urogenital (UDI-6) e o formulrio abreviado do Questionrio de Impacto de Incontinncia (IIQ-7) (a cada 4 semanas; ambos avaliando o impacto de incontinncia sobre a QdV). O desfecho primrio foi a alterao na funo vesical medida pelo escore UDI-6 (variao 0-18) comparado com o basal. A alterao nos escores IIQ7 (variao 0-21) em relao ao basal constituiu um desfecho secundrio, bem como o escore NARCOMS PSB (incapacidade secundria a sintomas intestinais e vesicais; variao 0-5). Resultados: Um total de 30 pacientes foi inscrito no estudo, dos quais 28 o completaram. As caractersticas basais dos pacientes no estudo TRUST foram idade de 49,9 anos, 78,6% eram mulheres, o tempo mdio desde o primeiro sintoma de EM era de 19,3 anos e o nmero mdio de surtos no ltimo ano era de 2,4 e 4,6 nos ltimos 3 anos. Os escores basais foram: EDSS 4,6; UDI-6 10,4 e IIQ-7 12,3. No houve correlaes significativas entre a funo vesical, medida pelos escores UDI-6 e IIQ-7, e o histrico basal de surtos.
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Questionrio de Inventrio de Angstia Urogenital Iniciando na Semana 4, os escores UDI-6 mdios foram significativamente mais baixos do que no basal (p<0,0001); a melhora mdia em 24 semanas foi de 4,4 pontos.
Melhora Mdia nos Escores UDI-6 Totais do Basal Semana 24

Alterao Mdia (DP) em Relao ao Basal no Escore UDI-6
Tempo (semanas)
Anlises adicionais revelaram que as medicaes para sintomas vesicais no tiveram um efeito significativo sobre os escores UDI-6. Os pacientes com um pior escore UDI-6 (mais alto) no basal mostraram uma maior melhora inicial do que os pacientes com um melhor escore UDI-6 no basal. Esta melhora foi mantida ao longo do tempo. Na Semana 24, 85,7% dos pacientes demonstraram melhora em relao ao basal no escore UDI-6, ao passo que os escores pioraram em 10,7% dos pacientes e mantiveram-se estveis em 3,6% dos mesmos (p<0,0001). Questionrio de Impacto de Incontinncia Comeando na Semana 4, os escores IIQ-7 mdios foram
significativamente mais baixos do que no basal (p=0,0005); a melhora mdia em 24 semanas foi de 4,9 pontos.
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Melhora Mdia nos Escores IIQ-7 Totais do Basal Semana 24

Alterao Mdia (DP) em Relao ao Basal no Escore IIQ-7
Tempo (semanas)
Os pacientes com um pior escore IIQ-7 (mais alto) no basal mostraram uma maior melhora inicial do que os pacientes com um melhor escore IIQ-7 no basal. Esta melhora foi mantida ao longo do tempo. Subescala de Performance Intestinal/Vesical NARCOMS Na NARCOMS PSB, a proporo de pacientes que relataram incapacidade vesical/intestinal moderada a severa diminuiu de 85,7% na Semana 0 para 35,7% na Semana 24, enquanto que a proporo de pacientes relatando incapacidade vesical/intestinal normal, mnima ou leve aumentou ao longo do estudo (de 14,3% na Semana 0 para 64,3% na Semana 24). Concluso dos Autores: O natalizumabe melhorou significativamente a QdV relacionada com incontinncia urinria, conforme medido pelas melhoras mdias nos escores UDI-6 e IIQ-7. Os pacientes com piores escores UDI-6 ou IIQ-7 no basal mostraram maior melhora inicial nos escores e mantiveram a melhora ao longo do tempo enquanto estavam recebendo o natalizumabe.
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A magnitude deste efeito sugere que o natalizumabe pode ser capaz de diminuir o impacto de incontinncia urinria sobre a QdV de moderado para leve. Devido ao tamanho deste estudo, estudos adicionais so necessrios para dar suporte a essas anlises.
5.7. Estudo RESTORE - Efeitos de uma Interrupo de 24 semanas do Natalizumabe sobre Parmetros imunes e atividade da doena Esclerose Mltipla por Ressonncia magntica
Cree B, De Seze J, Fox R; et al. Neurology, April 26, 2012; 78 P06.168
Como o risco de LMP aumenta com a durao mais longa do tratamento com natalizumabe, particularmente alm de 2 anos, alguns mdicos podem interromper a terapia com base em consideraes tericas. O RESTORE um estudo exploratrio, iniciado em 2010, para examinar se uma interrupo de 24 semanas do tratamento com natalizumabe suficiente para restaurar o trfego de clulas imunes enquanto se minimiza o retorno de atividade da doena EM. Objetivo do Estudo: O objetivo primrio explorar marcadores PK e farmacodinmicos (PD), a funo imune e atividade da doena em pacientes com EM submetidos a uma interrupo de at 24 semanas da terapia com natalizumabe. Mtodos: O RESTORE um estudo randomizado, parcialmente controlado com placebo para avaliar os efeitos de uma interrupo de 24 semanas no tratamento com natalizumabe sobre parmetros imunes e atividade da doena EM. Os pacientes inscritos no estudo (n=175) receberam natalizumabe por pelo menos os 12 meses anteriores, no apresentaram surtos e no tinham leses realadas por gadolnio em RM do crebro de triagem. Os pacientes foram randomizados em uma proporo de 1:1:2 para
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continuar o tratamento com natalizumabe ou trocar para o placebo ou terapia imunomoduladora (AIT) aberta. As avaliaes foram realizadas pelo menos a cada 4 semanas por 24 semanas e na visita final do estudo na Semana 52. Resultados: Por toda a interrupo do tratamento, boa concordncia foi observada entre as concentraes sricas do natalizumabe, saturao de integrina alfa-4 e concentraes de molcula de adeso celular vascular solvel srica (sVCAM). A ligao de VCAM marcada fluorescentemente a subconjuntos de linfcitos circulantes aumentou durante a interrupo do tratamento, indicando molculas de integrina alfa-4 crescentemente disponveis e interaes de adeso aumentadas. Em quatro meses aps a cessao do natalizumabe, as concentraes sricas de natalizumabe e sVCAM, a saturao do receptor alfa-4, a expresso de CD49d e subconjuntos de linfcitos circulantes, incluindo clulas CD34+, atingiram nveis estveis consistentes com aqueles observados para pacientes no tratados com natalizumabe. Atividade de retorno da doena, conforme identificado por RM do crebro, ocorreu em paralelo com a cintica de reconstituio imune. Concluso dos Autores: Dentro de 4 meses de interrupo do tratamento com natalizumabe, os parmetros farmacocinticos, farmacodinmicos e imunes retornaram a nveis consistentes com pacientes no tratados com natalizumabe. Detalhes sobre o retorno de atividade da doena em RM sero fornecidos posteriormente.
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6. DADOS DE PS-COMERCIALIZAO
6.1. Segurana e Eficcia de Longo prazo do Natalizumabe e Avaliao de 2 anos de Ausncia de atividade clnica da doena em Pacientes com Esclerose Mltipla no Programa Observacional de TYSABRI
Pellegrini F, Belachew S, Butzkueven H, et al. Apresentado na ECTRIMS, 10-13 de outubro de 2012; Lyon, Frana. P519
O Programa Observacional de TYSABRI (TOP) em andamento um estudo observacional, aberto, multinacional avaliando desfechos de longo prazo em pacientes com esclerose mltipla (EM) remitente-recorrente na Europa, Austrlia e Canad. Ao contrrio dos pacientes no estudo central AFFIRM, a maioria dos pacientes no TOP havia sido tratada com pelo menos 1 terapia para EM antes do natalizumabe, e tambm tinham mais surtos e escores mais altos na Escala de Estado de Incapacidade Expandida (EDSS) no basal do que os pacientes no AFFIRM. No AFFIRM, 64% dos pacientes tratados com natalizumabe estavam livres de atividade clnica da doena ao longo de 2 anos. At dezembro de 2011, 3.976 pacientes de 15 pases haviam sido includos no TOP. O objetivo deste estudo foi avaliar a segurana e a eficcia de longo prazo do natalizumabe na populao global do TOP e a ausncia de atividade clnica da doena naqueles pacientes do TOP tratados com natalizumabe por pelo menos 2 anos. Mtodos: Foi analisada a incidncia de eventos adversos graves (EAGs). A taxa anualizada de surtos (TAS) e os escores EDSS foram avaliados ao longo do tempo. As probabilidades cumulativas de progresso e melhora na EDSS foram estimadas usando-se o mtodo de Kaplan-Meier. Ausncia de
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atividade clnica da doena foi definida como nenhum surto e nenhuma progresso sustentada na EDSS em 24 semanas. Resultados: Os pacientes receberam uma mdia de 17,6 infuses de
natalizumabe. No global, 5,9 dos pacientes experimentaram 1 EAG; infeces (1,5%) e reaes de hipersensibilidade (0,6%) foram os mais frequentes. Nove casos de LMP ocorreram aps 44, 39, 35, 29, 28, 26, 24, 24 e 12 infuses de natalizumabe. No global, a TAS mdia diminuiu de 1,99 no basal para 0,28 (p<0,0001) aps 4 anos. O escore EDSS mediano foi de 3,5 tanto no basal como aps 4 anos. As probabilidades cumulativas de progresso e melhora de incapacidade sustentada foram de 14% e 21%, respectivamente. Entre os 1278 pacientes acompanhados por pelo menos 2 anos (com uma durao mediana de tratamento de 30 meses), 716 (56%) estavam livres de atividade clnica da doena. Sero avaliadas associaes entre a eficcia de longo prazo e caractersticas basais. Concluso dos Autores: A incidncia global e os tipos de EAGs relatados no TOP so consistentes com o perfil de segurana conhecido do natalizumabe. A TAS foi significativamente reduzida e os escores EDSS permaneceram estveis aps 4 anos de terapia com natalizumabe. Apesar de atividade da doena mais alta no basal do que os pacientes do estudo AFFIRM, os pacientes do TOP apresentaram uma taxa comparvel de ausncia de atividade clnica da doena.
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MDULO 6 TYSABRI 6.2. Os efeitos clnicos do Natalizumabe na Esclerose Mltipla surgem logo no incio do tratamento
Kappos L, OConnor P W, Polman C H, et al. J Neurology, 2013 May;260(5):1388-95
Na prtica clnica, o natalizumabe tipicamente usado em pacientes que experimentaram surto da doena durante o tratamento com betainteferona 1a ou acetato de glatirmer. Nesses pacientes, importante reduzir a atividade da doena to rapidamente quanto possvel. Em um estudo de Fase 2, as diferenas entre o natalizumabe e o placebo em desfechos de RM refletindo atividade inflamatria foram evidentes aps a primeira infuso e se mantiveram por um perodo de 6 meses, sugerindo um rpido incio de ao dos efeitos do tratamento com natalizumabe. Mtodos: Para explorar o quo cedo aps o incio do tratamento com natalizumabe os efeitos clnicos se tornam aparentes, foram analisadas as taxas anualizadas de surtos (TAS) por perodo de 3 meses e o tempo at o primeiro surto no estudo de Fase 3 AFFIRM (natalizumabe vs. placebo) e no Programa Observacional multinacional de TYSABRI (TOP). Resultados: No AFFIRM, o natalizumabe reduziu a TAS dentro de 3 meses do incio do tratamento comparado com o placebo na populao geral (0,30 vs. 0,71; p<0,0001) e em pacientes com doena altamente ativa (0,30 vs. 0,94; p=0,0039). A baixa taxa anualizada de surtos foi mantida por todo o perodo de 2 anos do estudo, e o risco de surtos nos pacientes do AFFIRM tratados com natalizumabe foi reduzido em 58% (p<0,0001)). Rpidas redues na TAS tambm ocorreram no TOP (basal 1,99 vs. 0,26 em 0-3 meses; p<0,0001). Concluso dos Autores: O natalizumabe resultou em redues rpidas e sustentadas na atividade da doena, tanto no estudo AFFIRM como na prtica clnica(TOP). Esta reduo na atividade da doena ocorreu dentro dos primeiros 3 meses de tratamento mesmo em pacientes com doena mais ativa.
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6.3. Avaliao de Caractersticas basais, Eficcia do tratamento e Eventos adversos graves entre pacientes com EM tratados com Natalizumabe e sem tratamento anterior
Butzkueven H, Belachew S, Kappos L, et al. Apresentado na 64a Reunio Anual da American Academy of Neurology, 21-28 de abril de 2012, New Orleans, Louisiana
No estudo de Fase 3 de 2 anos AFFIRM em pacientes com esclerose mltipla remitente-recorrente (EMRR), a monoterapia com natalizumabe demonstrou eficcia consistente na populao global do estudo e entre subgrupos de pacientes pr-definidos com base em caractersticas demogrficas e basais da doena, incluindo estado de incapacidade e nmero de surtos no ano anterior. O Programa Observacional de TYSABRI (TOP) em andamento avalia desfechos de longo prazo em pacientes com EMRR tratados com natalizumabe na Europa, Austrlia e Canad. As anlises de eficcia do TOP tm mostrado que o natalizumabe mais eficaz entre pacientes que no receberam tratamento anterior e que apresentam escores da Escala de Estado de Incapacidade Expandida (EDSS) mais baixos no basal. Esta anlise voltada a examinar e descrever a subpopulao sem tratamento anterior no TOP. Seus objetivos so:
Descrever a populao sem tratamento anterior no programa TOP por
geografia e momento de incluso.

Comparar a populao sem tratamento anterior no TOP com a populao
previamente tratada em termos de demografia, geografia, durao da doena e atividade da doena.

Avaliar desfechos de eficcia e segurana com o tratamento com
natalizumabe em populaes sem tratamento anterior e previamente tratadas.
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Mtodos: Vrios fatores basais foram examinados e descritos na populao sem tratamento anterior e comparados com a populao previamente tratada, incluindo pas, tempo desde a incluso no estudo, idade, sexo, durao da doena, surtos e incapacidade. A eficcia foi avaliada comparando-se as taxas anualizadas de surtos (TASs) ps-basais e o tempo at surto, bem como as alteraes no escore EDSS ao longo do tempo e o tempo at progresso e melhora do escore EDSS entre pacientes sem tratamento anterior e aqueles que receberam tratamento anterior para EM. A segurana foi avaliada comparando-se a incidncia de eventos adversos graves (EAGs) que ocorreram durante o estudo entre pacientes sem tratamento anterior e aqueles que receberam tratamento prvio para EM. Tambm foi avaliada a incidncia de quaisquer infeces relacionadas com EAGs e a incidncia de LMP. Resultados: Pacientes: At dezembro de 2011, 3976 pacientes de 15 pases foram includos no TOP.
Os
pacientes
receberam
uma
mdia
de
17,6
infuses
de
natalizumabe
A durao mediana da terapia com natalizumabe foi de 16 meses
(variao 1-61; n=3971)

66% dos pacientes (n=2624) analisados haviam sido acompanhados
por 1 ano; 32% (n=1259) por 2 anos; 12% (n=458) por 3 anos No geral, 9% (n=366) dos pacientes no TOP no haviam recebido tratamento anterior. Houve diferenas geogrficas significativas nas distribuies de pacientes sem tratamento anterior por pas.
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Em mdia, a populao sem tratamento anterior foi mais jovem (35,7 vs. 37,4 anos), tinha uma durao da doena muito mais curta (1,9 vs. 7,8 anos), tinham surtos mais frequentes (TAS 2,11 vs. 1,98) e tinham um escore EDSS basal mais baixo (mediana 3,0 vs. 3,5) do que a populao previamente tratada. Eficcia TAS: As TASs basais foram comparveis entre populaes sem tratamento anterior e previamente tratadas (TAS mdia 2,02 vs. 1,96; p=0,502), ao passo que aps a terapia com natalizumabe, a populao sem tratamento anterior apresentou uma TAS mdia significativamente mais baixa do que a populao previamente tratada (TAS mdia 0,19 vs. 0,26, p=0,0008).
TAS no Basal e Ps-Basal em Pacientes Gerais por Estado de Tratamento Anterior

TAS basal (p=0,502) TAS ps-terapia (p=0,0008)
ARR mdia
Sem tratamento anterior
Tratados previamente
A probabilidade cumulativa de surtos no Ano 3 foi de 31% para pacientes sem tratamento anterior e 43% para pacientes previamente tratados. Os pacientes sem tratamento anterior apresentaram uma probabilidade significativamente mais baixa de surtos ao longo do tempo comparado com os pacientes previamente tratados, aps ajuste para caractersticas basais (p=0,002).
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EDSS: Os pacientes sem tratamento anterior apresentaram escores EDSS significativamente mais baixos ao longo do tempo comparado com os pacientes previamente tratados, e a diferena aumentou ao longo do tempo (p=0,0004). A probabilidade cumulativa de progresso sustentada por 24 semanas na EDSS no Ano 3 foi de 13% para o grupo sem tratamento anterior e de 11% para o grupo previamente tratado. No houve diferena significativa na progresso de EDSS sustentada entre pacientes sem tratamento anterior e pacientes previamente tratados (p=0,861) A probabilidade cumulativa de melhora sustentada na EDSS no Ano 3 foi de 30% para o grupo sem tratamento anterior e de 20% para o grupo previamente tratado. No ter recebido tratamento anterior foi
significativamente associado com melhora sustentada na EDSS ao longo do tempo (p=0,024) aps ajuste para caractersticas basais Segurana No houve diferenas significativas entre os grupos sem tratamento anterior e previamente tratados na incidncia de EAGs, EAGs relacionados com infeces, ou LMP durante o tratamento com natalizumabe. Concluso dos Autores:
Houve diferenas geogrficas significativas nas distribuies de pacientes
sem tratamento anterior, e os pacientes recm-includos foram mais provveis de no ter recebido tratamento anterior do que os pacientes includos h mais de 1 ano.
Os pacientes sem tratamento anterior eram mais jovens do que aqueles
previamente tratados e tiveram durao mais curta da doena e escores EDSS mais baixos no basal
Durante o tratamento com natalizumabe, os pacientes no grupo sem
tratamento anterior com natalizumabe mantiveram escores EDSS mdios
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mais baixos ao longo do tempo e foram mais provveis de apresentar melhora na EDSS do que os pacientes no grupo previamente tratado.
As TASs ps-basais diminuram significativamente em relao ao basal
para ambas as populaes sem tratamento anterior e previamente tratadas. Entretanto, a populao sem tratamento anterior apresentou TASs mais baixas aps iniciarem o tratamento com natalizumabe do que a populao previamente tratada.
Os pacientes no grupo sem tratamento anterior foram menos provveis
de apresentar um surto aps iniciarem o tratamento com natalizumabe comparado com os pacientes sem tratamento anterior.
No houve diferenas significativas em EAGs por estado de tratamento
anterior.
6.4. Segurana e Eficcia de Longo prazo e associao entre Histrico de Tratamento basal e Surtos ps-basais em Pacientes com Esclerose Mltipla tratados com Natalizumabe no Programa Observacional de TYSABRI (TOP)
Kappos L, Belachew S, Butzkueven H, Pellegrini F, et al. Apresentado na 64a Reunio Anual da American Academy of Neurology, 21-28 de abril de 2012, New Orleans, Louisiana
O objetivo deste estudo foi avaliar a segurana, a eficcia e associaes de longo prazo entre histrico de tratamento basal e a taxa anualizada de surtos (TAS) ps-basal em pacientes com EM tratados com natalizumabe. Mtodos: No Estudo TOP, os pacientes so acompanhados por at 10 anos de acordo com a prtica clnica normal, com relato de eventos adversos graves (EAGs), surtos e estado neurolgico (EDSS), quer continuem ou no a terapia com natalizumabe.
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A eficcia de longo prazo foi avaliada por alteraes na TAS e EDSS ao longo do tempo em uma base anual, por at 4 anos. Para se avaliar a relao de histrico de tratamento basal e TAS ps-basal, 3.784 pacientes foram estratificados em 5 grupos de terapia basal:
Sem tratamento anterior (366 pacientes, 10%) Apenas com betainterferona (IFN-) (1840; 49%) Apenas com acetato de glatirmer (341, 9%) Pacientes que trocaram entre acetato de glatirmer e IFN-
(em
qualquer ordem, 681, 18%)

Uso prvio de imunossupressor (556, 15%)
A segurana de longo prazo foi avaliada pela incidncia de EAGs. Resultados: A maioria (90%) dos pacientes TOP recebeu 1 ou mais TMDs, incluindo terapia com imunossupressor, antes do tratamento natalizumabe. Em geral, a TAS diminuiu de 1,99 (1,96-2,03) no basal para 0,28 (0,26-0,30) com a terapia com natalizumabe (p<0,0001). A TAS ps-basal foi significativamente reduzida e permaneceu baixa aps 4 anos de terapia com natalizumabe entre todos os subgrupos. As taxas de surtos foram mais baixas nos pacientes sem tratamento anterior, e mais altas nos pacientes com tratamento anterior com imunossupressor. Essas observaes sugerem uma resposta ou com
prognstico algo pior para os pacientes tratados anteriormente. A incapacidade, avaliada pela EDSS, permaneceu estvel ao longo do tempo entre todos os subgrupos definidos por caractersticas basais. A proporo de pacientes com melhora sustentada nos escores EDSS foi mais alta do que a proporo de pacientes com piora sustentada (progresso) de escores EDSS
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Os dados de segurana so consistentes com o perfil de segurana conhecido do natalizumabe. Concluso dos Autores: Esses achados sugerem melhor resposta ao tratamento com natalizumabe cedo no curso da doena ou um pior diagnstico em pacientes que haviam sido tratados anteriormente com terapia imunossupressora ou que trocaram entre acetato de glatirmer e betainterferona. A incidncia de LMP observada no TOP d suporte incluso de uso prvio de imunossupressor no algoritmo para estratificao de risco, juntamente com o estado de anticorpos contra o JCV e a durao do tratamento com natalizumabe. medida que o TOP e outros registros observacionais de pacientes tratados com natalizumabe progridem, eles continuaro a gerar dados valiosos sobre a eficcia de longo prazo e perfil de segurana do natalizumabe em uma situao de prtica clnica.
7. ESTUDOS DE IMPACTO DA DOENA

7.1. Evidncias para uma Progresso de incapacidade de dois estgios na Esclerose Mltipla
Leray E, Yaouanq J, Le Page E, et al. Brain, 2010 July; 133(7): 1900-1913
Est bem documentado que o acmulo de incapacidade na EM est relacionado com leso axonal e que a extenso de leso axonal est correlacionada com o grau de inflamao. Entretanto, a interdependncia entre inflamao focal, inflamao difusa e neurodegenerao, e suas contribuies relativas para dficits clnicos, permanecem ambguas. Uma hiptese poderia ser que a inflamao focal inicial poderia ser o evento
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central a partir do qual todos os demais se seguem, sugerindo a considerao de esclerose mltipla como uma doena de dois estgios. Isto levou os autores a definirem duas fases no curso da doena de esclerose mltipla usando dois escores na Escala de Estado de Incapacidade de Kurtzke como referncias (benchmarks) de acmulo de incapacidade: uma fase inicial, Fase 1, do incio clnico da EM at escore irreversvel de 3 na EDSS, e uma fase tardia, Fase 2, de escore irreversvel de 3 at escore irreversvel de 6 na EDSS. Mtodos: O desfecho foi avaliado atravs de cinco parmetros: durao da Fase 1, idade no escore EDSS de 3, tempo at escore de 6 na EDSS a partir do incio de esclerose mltipla, durao da Fase 2 e idade no escore EDSS de 6. Os primeiros trs parmetros foram calculados entre todos os pacientes, ao passo que os ltimos dois foram computados apenas entre pacientes que haviam atingido um escore de 3 na EDSS. A possvel influncia de marcadores clnicos iniciais sobre esses desfechos foi estudada usando-se as estimativas de Kaplan-Meier e modelos de Cox. A anlise foi realizada na base de dados Rennes de esclerose mltipla (2.054 pacientes, representando 26.273 pacientes-anos) como um todo, e de acordo com o fentipo no incio da doena (1.609 recorrentes/445 de incio progressivo). Resultados: Os resultados da anlise indicaram que a progresso de incapacidade durante a Fase 2 foi independente daquela durante a Fase 1. De fato, a durao mediana da Fase 2 foi quase idntica (de 6 a 9 anos) independentemente da durao da Fase 1 (<3, 3 a <6, 6 a <10, 10 a <15, 15 anos) na populao total, e em ambos os fentipos. Na esclerose mltipla de incio recorrente, o sexo, a idade no incio, o dficit residual aps o primeiro surto e surtos durante os primeiros 2 anos de esclerose mltipla foram encontrados constituir fatores preditivos independentes de
progresso de incapacidade, porm apenas durante a Fase 1.

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Concluso dos Autores: Os achados desse estudo demonstram que a progresso de incapacidade na esclerose mltipla segue um processo de dois estgios, com um primeiro estgio provavelmente dependente de inflamao focal e um segundo estgio provavelmente independente de inflamao focal presente. Este conceito tem implicaes bvias para as futuras estratgias teraputicas na esclerose mltipla.
7.2. Surtos e Progresso de incapacidade na Esclerose Mltipla

Confavreux C, Vukusic S, Moreau T, Adeleine P N Engl J Med 2000; 343:1430-1438
Na maioria dos pacientes com EM, a doena se inicia prximo aos 30 anos de idade, com episdios agudos de disfuno neurolgica, seguidos por perodos de remisso parcial ou completa com estabilidade clnica entre os surtos a fase remitente-recorrente da doena. Exceto nos pacientes com tipo remitente-recorrente de esclerose mltipla, esta fase geralmente acompanhada por incapacidade clnica progressiva, com ou sem surtos e remisses sobrepostos. Em uma minoria de pacientes, a doena progressiva a partir do incio, embora possa haver surtos e remisses sobrepostos. Dessa forma incapacidade neurolgica pode resultar de surtos com remisses incompletas, progresso da doena, ou ambos. O objetivo deste estudo foi determinar a influncia de recorrncias agudas sobre a taxa de progresso de incapacidade irreversvel em pacientes com esclerose mltipla. Mtodos: Em 1.844 pacientes que tinham esclerose mltipla por uma mdia de 11 10 anos, os autores determinaram o momento do incio clnico da doena, o curso inicial (remitente-recorrente ou progressiva) e o curso subsequente (remitente-recorrente, secundariamente progressiva ou
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MDULO 6 TYSABRI
primariamente progressiv), os momentos de surtos, o tempo at incio de incapacidade irreversvel, e o curso no tempo de incapacidade progressiva, irreversvel. Foram usados trs escores na Escala de Estado de Incapacidade de Kurtzke (variao, 0 a 10, com escores mais altos indicando incapacidade mais severa) como medidas da gravidade e progresso de incapacidade: um escore de 4 (capacidade de andar limitada, porm capaz de andar mais de 500 m sem auxlio ou descanso), um escore de 6 (capacidade de andar com apoio unilateral no mais do que 100 m sem descanso) e um escore de 7 (capacidade de andar no mais do que 10 m sem descanso enquanto recostado contra uma parede ou segurando em um mvel para apoio). Foram usadas as anlises de Kaplan-Meier para se determinar a influncia de surtos sobre o tempo at incio de incapacidade irreversvel. Resultados: Os tempos medianos a partir do incio de esclerose mltipla at a designao de um escore de 4, um escore de 6 e um escore de 7 na escala de incapacidade foram maiores entre os 1.562 pacientes com um incio de doena remitente-recorrente (11,4, 23,1 e 33,1 anos,
respectivamente) do que entre os 282 pacientes que tinham doena progressiva desde o incio (0,0, 7,1 e 13,4 anos, respectivamente; p<0,001 para todas as comparaes). Em contraste, os tempos a partir da designao de um escore de 4 at um escore de 6 foram similares nos dois grupos (5,7 e 5,4 anos, p=0,74). O curso no tempo de doena progressiva, irreversvel entre os pacientes com o tipo progressivo primrio de esclerose mltipla no foi afetado pela presena ou ausncia de surtos sobrepostos. Concluso dos Autores: Entre os pacientes com esclerose mltipla, os surtos no influenciam significativamente a progresso de incapacidade irreversvel.
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MDULO 6 TYSABRI 7.3. Efeitos de surtos sobre o Desenvolvimento de Dficit Residual na Esclerose Mltipla
Lublin F D, Baier M e Cutter G Neurology 2003; vol. 61, no 11:1528-1532
Para abordar o problema dos efeitos diretos de surtos sobre incapacidade subsequente, os autores examinaram o ponto de vista de que surtos causam quantidades mensurveis de dano cumulativo, determinando a porcentagem de pacientes com dficits residuais aps surtos de esclerose mltipla e a magnitude desses dficits usando uma base de dados de pacientes agrupados recebendo placebo em estudos clnicos. Mtodos: Uma base de dados de pacientes designados ao grupo do placebo em vrios estudos clnicos randomizados foi pesquisada para se determinar aqueles pacientes com avaliaes na Escala de Estado de Incapacidade Expandida (EDSS) e Escala de Classificao Neurolgica de Scripps antes do momento, no momento e aps um surto agudo de EM. A extenso de dficit presente nesses momentos foi comparada para se determinar os efeitos agudos de exacerbaes e o grau de incapacidade persistente. Resultados: Ao todo, 42% dos pacientes tinham dficit residual de pelo menos 0,5 e 28% tinham dficit residual de 1,0 unidades EDSS, em uma mdia de 64 dias aps um surto. Os resultados foram reproduzidos entre exacerbaes subsequentes e foram sustentados ao longo do tempo. O subgrupo de pacientes com alterao mensurvel na EDSS durante a exacerbao apresentou comprometimento residual mais extenso nas visitas de acompanhamento. Resultados similares foram observados quando o escore Scripps foi examinado. Concluso dos Autores: Os surtos de EM produzem um efeito mensurvel e sustentado sobre a incapacidade.
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MDULO 6 TYSABRI 7.4. Sobrevida e Causa de bito na Esclerose Mltipla: Resultados de um acompanhamento de 50 anos na parte oeste da Noruega
Grytten Torkildsen N, Lie S A, Aarseth J H, Nyland H, Myhr K M Mult Scler. 2008 Nov; 14(9):1191-1198
Mtodos: A sobrevida e a causa de bito foram analisadas entre todos os pacientes com EM (878) com incio da doena na cidade de Hordaland na parte oeste da Noruega durante os anos de 1953-2003, dos quais 198 haviam falecido no acompanhamento realizado em 01 de janeiro de 2005. Foram calculadas as razes de mortalidade padronizadas (SMRs) e as relaes de mortalidade relativas (RMRs) com base na mortalidade observada na EM e mortalidade esperada. Resultados: A sobrevida mediana a partir do incio da doena foi de 41 anos versus 49 anos na populao correspondente, e a mortalidade (SMR) aumentou em 2,7 vezes na EM. A sobrevida mediana foi de 43 anos entre as mulheres e 36 anos entre os homens, porm as mulheres apresentaram uma mortalidade relativa mais alta, quando comparadas com a populao correspondente, do que os homens (RMR = 1,40). O tempo de sobrevida mediana foi de 45 anos entre pacientes com incio jovem da doena (21-30 anos) e de 23 anos entre pacientes com incio mais tardio da doena (51-60 anos), porm os pacientes com incio mais jovem da doena apresentaram mortalidade relativa mais alta do que aqueles com incio mais tardio, conforme mostrado por uma reduo significativa por intervalo de idade de 10 anos no incio da doena (RMR = 0,65). A sobrevida mediana a partir do incio da doena foi mais longa (43 anos) entre a EMRR do que entre a EM primariamente progressiva ([EMPP]; 49 anos), e a mortalidade relativa foi mais alta no grupo EMPP (RMR = 1,55). De acordo com os atestados de bito, 57% faleceram em funo de EM.
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Concluso dos Autores: As mulheres e os pacientes com incio jovem da doena apresentaram um tempo mediano mais longo at bito, porm um risco relativo mais alto de bito comparado com a populao
correspondente. A EMPP apresentou um tempo mediano mais curto at bito a partir do incio da doena, e um risco relativo de bito mais alto.
7.5. Custos e qualidade de vida de Pacientes com Esclerose Mltipla na Europa

Kobelt G, Berg J, Lindgren P, Fredrikson S, Jnsson B J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:918-926
O objetivo deste estudo foi avaliar o consumo global de recursos, a capacidade de trabalho e a qualidade de vida de pacientes com esclerose mltipla em nove pases europeus. Mtodos: Informaes sobre consumo de recursos relacionados esclerose mltipla, cuidados informais por parentes, perdas de
produtividade e qualidade de vida (utilidade) global foram coletadas com um questionrio pr-testado padronizado de 13.186 pacientes includos em sociedades de esclerose mltipla nacionais ou acompanhados em clnicas de neurologia. As informaes de recursos incluram todos os cuidados de sade e servios sociais, despesas pessoais, cuidados informais e ausncias temporrias ou definitivas no trabalho. As informaes sobre a doena incluram durao da doena, gravidade autoavaliada da doena e surtos, capacidade funcional e fadiga. A qualidade de vida foi coletada como utilidade. Os custos mdios anuais por paciente (, 2005) foram estimados a partir de uma perspectiva de sociedade. Resultados: A mdia de idade variou de 45,1 a 53,4 anos, e todos os nveis de gravidade da doena foram representados. Entre 16% e 29% dos
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MDULO 6 TYSABRI
pacientes relataram ter experimentado um surto nos 3 meses anteriores coleta de dados. A proporo de pacientes com aposentadoria precoce em funo de EM variou de 33% a 45%. O uso de recursos mdicos diretos variou consideravelmente entre os pases, ao passo que o uso de recursos no mdicos (por ex., auxlios para andar, cadeiras de roda, modificaes na casa e carro) e servios (por ex., cuidados em casa e transporte) foi comparvel. O uso de cuidados informais foi altamente correlacionado com a gravidade da doena, porm foi adicionalmente influenciado pelos sistemas de cuidados de sade e estrutura familiar. Todos os tipos de custos aumentaram com a piora da doena. Os custos anuais mdios totais por paciente (ajustados para o poder de compra do PIB do pas) foram estimados em 18.000 para doena a leve (EDSS < 4,0); 36.500 para a doena moderada (EDSS 4,0-6,5) e 62.000 para a doena severa (EDSS >7,0). A utilidade foi similar entre os pases e em torno de 0,70 para um paciente com um escore EDSS de 2,0 e em torno de 0,45 para um paciente com EDSS de 6,5. Os custos intangveis foram estimados como sendo em torno de 13.000 por paciente por ano.
7.6. Consequncias sociais da Esclerose Mltipla (1): Aposentadoria precoce e Desemprego temporrio Um estudo de coortes prospectivo histrico
Pfleger H C C, Flachs E M, Koch-Henriksen N Multiple Sclerosis Journal, 2010 Jan; 16(1): 121-126
esclerose
mltipla
afeta
pessoas
jovens
de
meia-idade
frequentemente provoca incapacidades fsicas e cognitivas. O objetivo deste estudo foi descrever o andamento da vida profissional e carreira de pacientes com esclerose mltipla no momento de incio da doena e
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MDULO 6 TYSABRI
posteriormente, em termos de probabilidade de aposentadoria precoce e desenvolvimento de remunerao. Mtodos: Foram includos neste estudo todos os 2.538 pacientes com esclerose mltipla na Dinamarca com incio da doena entre 1980 e 1989, identificados atravs do Registro de EM da Dinamarca. Vinte pessoas de controle equiparadas por paciente foram randomicamente extradas do sistema de registro civil do pas. Informaes sobre situao econmica foram extradas do sistema de Estatsticas da Dinamarca. Foi usada uma tcnica de anlise de sobrevida iniciando no momento de incio da doena. Resultados: Os autores encontraram que a probabilidade de permanecer sem aposentadoria precoce em 5 anos era de 70% para os pacientes e de 97% para os controles, e em 20 anos de 22% para os pacientes e 86% para os controles. Devido aos baixos valores para aposentadoria precoce, as remuneraes brutas com o tempo foram mais baixas para os pacientes do que para os controles. Concluso dos Autores: A esclerose mltipla afeta seriamente a vida econmica dos pacientes, mesmo dentro de poucos anos do incio da doena.
115
MDULO 6 TYSABRI
8. ESTUDOS DE TROCA DE TRATAMENTO FALHA TERAPUTICA E RESPOSTA SUBTIMA

8.1. Prognosticadores de Ausncia de Atividade da doena em Pacientes com Esclerose Mltipla tratados com Natalizumabe
Prosperini L, Gianni C, Barletta V, et al. J Neurol Sci, 2012 Dec 15;323(1-2):104-112
Este estudo teve como objetivo identificar prognosticadores basais da resposta ao natalizumabe em pacientes com esclerose mltipla remitenterecorrente (EMRR). Mtodos: Foram coletados prospectivamente dados clnicos e de RM de pacientes com EMRR tratados com natalizumabe e acompanhados por 24 meses. Os pacientes foram classificados de acordo com diferentes desfechos de resposta ao natalizumabe: (i) Respondedores plenos, ou seja, aqueles sem surtos, sem piora de incapacidade sustentada na EDSS e sem atividade em RM; (ii) Respondedores parciais, ou seja, aqueles apresentando atividade em RM, porm sem surtos e/ou piora na EDSS; e (iii) Respondedores fracos, ou seja, aqueles experimentando surtos e/ou piora da EDSS. Resultados: Os autores analisaram dados de 210 pacientes com EMRR (147 mulheres e 63 homens); no final do perodo de 24 meses do estudo, 120 (57,1%), 36 (17,1%) e 54 (25,8%) pacientes foram definidos como respondedores plenos, parciais ou fracos, respectivamente. Um total de 32 (89%) pacientes classificados como respondedores parciais apresentou atividade em RM na avaliao em 6 meses; a maioria dos quais tinha > 2 leses realadas por contraste na RM realizada no basal ou > 2 surtos no ano anterior ao incio da terapia. Uma resposta plena ao natalizumabe foi encontrada mais provavelmente em pacientes com 2 surtos no ano
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MDULO 6 TYSABRI
anterior ao incio do tratamento (razo de probabilidades (OR) = 3,68; p=0,002) e naqueles com um escore EDSS 2,5 no basal (OR = 3,60; p<0,001). De forma correspondente, os pacientes com > 2 surtos no ano anterior ao incio do tratamento, ou aqueles com um escore EDSS 3,0 no basal foram mais provveis de ser classificados como fracos
respondedores. Esses resultados foram replicados mesmo aps a excluso de 20 pacientes que desenvolveram anticorpos contra o natalizumabe. Concluso dos Autores: Os resultados deste estudo sugerem que o natalizumabe pode levar a uma remisso completa da EM se for iniciado em pacientes com doena menos agressiva (ou seja, poucos surtos e incapacidade leve), sugerindo deste modo seu possvel papel como primeira opo de troca, ou mesmo como terapia de primeira linha, pelo menos em pacientes JCV-negativos. Os autores tambm apoiam a recomendao contra uma descontinuao imediata do tratamento, apesar de ocorrncia de atividade em RM, nos primeiros meses de tratamento, uma vez que ausncia de atividade clnica da doena ainda poderia ser alcanada.
8.2. Efeitos de surtos sobre a Progresso inicial de incapacidade em Pacientes com Esclerose Mltipla tratados com Betainteferona
Bosca I, Coret F, Valero C, Pascual A M, et al. Multiple Sclerosis Journal, 2008 Jun; 14(5):636-639
Este foi um estudo observacional para explorar os efeitos de variveis demogrficas e nmero de surtos sobre a progresso de incapacidade nos dois primeiros anos de tratamento com betainteferona para EM Mtodos: Ao todo, foram includos no estudo 162 pacientes tratados com betainteferona por pelo menos dois anos, 70,9% dos quais eram mulheres,
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MDULO 6 TYSABRI
a mdia de idade foi de 33,4 anos, a durao mdia da doena de 75,1 meses (~6,3 anos), e um escore EDSS mdio de 2,4, com uma taxa de 1,3 surtos no ano anterior. O desfecho principal foi definido como um aumento sustentado na EDSS (1,5 se EDSS prvia de 0-2,0; 1,0 se EDSS prvia de 2,5-4,0; 0,5 se EDSS prvia de 4,5 ou acima). Resultados: Um total de 62,3% dos pacientes apresentou um ou mais surtos e 32,7% atingiram aumento de incapacidade sustentada. A anlise de regresso de Cox univarivel e multivarivel mostrou significncia estatstica apenas para os surtos nos dois primeiros anos aps o tratamento (HR para 1 surto: 3,4, p=0,05; HR para 2 surtos: 4,3, p<0,001). A anlise de sobrevida de Kaplan-Meier mostrou uma probabilidade mais alta de progresso da EDSS para pacientes com um surto (p=0,02) e com 2 surtos (p<0,001), sem diferenas entre eles (p=0,38). Concluso dos Autores: Os pacientes com um ou mais surtos nos primeiros dois anos de tratamento com betainteferona desenvolveram uma progresso mais precoce de incapacidade sustentada. 8.3. Retorno de atividade da Doena durante Interrupo do tratamento com Natalizumabe em Pacientes com Esclerose Mltipla
OConnor P W, Goodman A, Kappos L, et al. Neurology, 2011 May 31;76(22):1858-1865
Devido ao risco aumentado de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) com a exposio crescente ao natalizumabe, alguns mdicos interrompem o tratamento de pacientes com EM apesar de uma falta de dados relativos segurana da interrupo do tratamento, taxa e gravidade de retorno de atividade da doena EM aps interrupo do tratamento, ou estratgias de tratamento alternativas. Este estudo teve
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MDULO 6 TYSABRI
como objetivo determinar os efeitos da interrupo do tratamento com natalizumabe sobre medidas clnicas e de RM de atividade da doena em pacientes com EM recorrente. Mtodos: Surtos clnicos e leses realadas por gadolnio (Gd+) foram analisados ao longo de um perodo de 8 meses nos pacientes dos estudos SENTINEL, AFFIRM e GLANCE do natalizumabe, e seus respectivos estudos de extenso de segurana, aps a suspenso voluntria da administrao de natalizumabe que ocorreu em fevereiro de 2005. Resultados: Surtos foram analisados em 1.866 pacientes, e leses Gd+ foram analisadas em 341 pacientes. Tanto as taxas anualizadas de surtos como leses Gd+ aumentaram logo aps a interrupo do natalizumabe e apresentaram um mximo entre 4 e 7 meses. Um retorno consistente de atividade da doena foi observado independentemente da exposio global ao natalizumabe, de se os pacientes receberam ou no terapias alternativas para EM, e em pacientes com doena EM altamente ativa. Um rebote de surtos ou atividade de leses Gd+, para alm dos nveis tratados com placebo em estudos clnicos, no foi observado em qualquer das anlises conduzidas. Concluso dos Autores: Aps a interrupo do tratamento com natalizumabe, a atividade da doena EM retornou em um padro que foi consistente com as propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas conhecidas do natalizumabe, e no mostrou evidncias de rebote.
119
MDULO 6 TYSABRI 8.4. Observaes durante uma Interrupo eletiva do tratamento com Natalizumabe: um Estudo de pscomercializao
Borriello G, Prosperini L, Marinelli F, et al. Mult Scler, 2011 Mar;17(3):373-375
O objetivo deste estudo foi determinar a durao tima para interrupo temporria da terapia com natalizumabe em pacientes que haviam recebido terapia contnua com natalizumabe por 24 meses. Mtodos: Neste estudo prospectivo de ps-comercializao, 21 pacientes com EM tratados com natalizumabe por 24 meses consecutivos elegeram um estudo de interrupo do tratamento (90-180 dias). Resultados: Durante uma durao mdia de interrupo do tratamento de 111,5 dias, 4 pacientes (19,0%) experimentaram um surto e 9 dentre 19 pacientes (47,4%) apresentaram atividade em RM. O nmero de leses realadas por contraste no basal foi mais baixo do que durante a interrupo do tratamento, porm a diferena no foi significativa. Concluso dos Autores: Esses achados sugerem que a atividade da doena pode retornar aps a ltima infuso de natalizumabe. Os pacientes devem passar por avaliaes regulares por RM durante a interrupo do tratamento para rapidamente identificar qualquer retorno de atividade da doena.
120
MDULO 6 TYSABRI 8.5. Interrupes Estruturadas do Tratamento com Natalizumabe na Esclerose Mltipla: Mal toleradas
Killestein J, Vennegoor A, Strijbis E M, et al. Annals of Neurology, 68(3):392-395
Foi sugerido que a LMP associada com o natalizumabe poderia ser prevenida por interrupes estruturadas do tratamento, porm evidncias que deem suporte a tais interrupes ainda no esto disponveis. Neste estudo, os autores apresentam observaes iniciais em 10 pacientes com esclerose mltipla que foram cuidadosamente monitorados por at 6 meses aps a descontinuao das infuses. Cumulativamente, uma combinao de surtos clnicos e leses realadas novas e/ou aumentadas em imagens por ressonncia magntica ocorreu em 7 de 10 pacientes. Embora os nmeros sejam pequenos, esses dados sugerem que em pacientes que foram trocados para o natalizumabe em funo de atividade da doena apesar de tratamento de primeira linha, uma interrupo estruturada do natalizumabe sem restabelecimento alternativo de terapia modificadora da doena mal tolerada.
9. ESTUDOS EM ANDAMENTO DE TYSABRI

9.1. ESTUDO STRATA41
Rudick R, Goodman A, Kappos L, et al.
O tratamento contnuo com natalizumabe reduz substancialmente o risco de surtos e a progresso de incapacidade ao longo de 6 anos de acompanhamento em pacientes com EM remitente-recorrente (EMRR), de acordo com os resultados interinos do estudo aberto, em andamento,
41
Fonte: PeerView Six Yar Data Show Continuous Natalizumab Treatment Reduces Risk and Disability Progression in Multiple Scherosis. October 4, 2013
121
MDULO 6 TYSABRI
STRATA, apresentados na 29 a Reunio do Comit Europeu para Tratamento e Pesquisa de Esclerose Mltipla (ECTRIMS). Os dados do estudo de Segurana da Re-Dosagem e Tratamento com TYSABRI (STRATA) so os primeiros dados conhecidos na EMRR a demonstrar estabilidade de longo prazo de escores da Escala de Estado de Incapacidade Expandida (EDSS) e a manuteno substancial de uma taxa anualizada de surtos (TAS) muito baixa em uma grande populao de estudo. O estudo multinacional STRATA est avaliando a segurana e a eficcia do natalizumabe em pacientes com EMRR que completaram outros estudos do natalizumabe e suas extenses abertas. Na fase inicial do STRATA, 1.094 pacientes receberam natalizumabe 300 mg por via intravenosa a cada 4 semanas por 24 a 48 semanas. No basal, os escores EDSS mdios para os pacientes que originalmente receberam natalizumabe ou placebo foram de 2,9 e 3,1, respectivamente. Na Semana 48, esses escores foram de 2,7 e 3,1, respectivamente, e na Semana 96, foram de 2,7 e 3,2. A incapacidade permaneceu estvel por todo o estudo, com os escores na Semana 288 mostrando uma EDSS mdia de 2,9 e 3,2 para o natalizumabe e placebo, respectivamente. A TAS permaneceu baixa em 0,15 at 20 de maro de 2013. Onze casos de LMP ocorreram nos pacientes do estudo STRATA. Esses pacientes receberam 33 a 76 doses de natalizumabe no STRATA; todos eram positivos para anticorpos anti-JCV no diagnstico de LMP, e 4 dos 11 pacientes tinham uso prvio de imunossupressores. Na populao global do STRATA, eventos adversos graves incluram infeces e infestaes (4%), neoplasias (3%) e distrbios gastrintestinais (2%). Os dados at o momento do estudo STRATA reforam os resultados de estudos clnicos de registro do natalizumabe, onde o risco de surtos foi
122
MDULO 6 TYSABRI
reduzido em 68% e a progresso de incapacidade foi reduzida em 42% a 54%.
9.2. PROGRAMA OBSERVACIONAL DE TYSABRI (TOP)

O TOP um estudo aberto, multinacional, prospectivo, observacional de pacientes em terapia (ou planejada) com TYSABRI. Os desfechos incluem a segurana de longo prazo, a atividade da EM e a progresso de incapacidade (EDSS). As caractersticas basais da doena sero avaliadas como indicadores de prognstico. Os resultados sero comparados com coortes externas adequadamente equiparadas de um estudo autnomo. Desfechos adicionais incluem a avaliao de prevalncia de anticorpos antiJCV por toda a durao do estudo.42 O Programa TOP de TYSABRI foi iniciado em junho de 2007, tem uma data primria de trmino esperado em dezembro de 2013 e inscrever um nmero estimado de 6.000 pacientes. A medida primria de desfecho a ocorrncia de eventos adversos graves (EAGs) diferentes de surto de EM. As medidas secundrias de desfecho so a ocorrncia de surtos, progresso da EDSS, avaliao de variveis basais como um fator prognstico e a prevalncia de anticorpos anti-JCV. Os principais critrios de incluso so:
Idade de 18 a 55 anos, ambos os sexos Diagnstico documentado de EMRR No ter recebido tratamento anterior com natalizumabe ou no ter
recebido mais de 3 infuses de TYSABRI antes da incluso no estudo
42
Fonte: ClinicalTrial.gov, disponvel em http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00493298

123
MDULO 6 TYSABRI
O paciente deve estar disposto a receber tratamento com TYSABRI
antes da incluso no estudo

Ter apresentado pelo menos um surto no ano anterior.
Os principais critrios de excluso so:

Histrico de LMP ou outras infeces oportunistas, e/ou risco aumentado
para infeces oportunistas

Histrico de positivo para anticorpos anti-natalizumabe Terapia imunomoduladora ou imunossupressora concomitante durante a
terapia com TYSABRI

Paciente imunocomprometido no momento de incluso no estudo Malignidade ativa conhecida As mulheres no devem estar amamentando nem estar grvidas, nem
planejando engravidar (devem usar mtodos contraceptivos, a menos que sejam cirurgicamente estreis).
9.3. TYGRIS: Programa Observacional Global de TYSABRI em Segurana

O Programa Observacional Global de TYSABRI em Segurana (TYGRIS) um programa de coorte observacional de segurana desenhado para se obter dados de segurana de longo prazo em pacientes com EM tratados com TYSABRI em uma situao de prtica clnica nos Estados Unidos e Canad. Tambm encontra-se em andamento o programa TYGRIS-ROW recrutando pacientes de pases diferentes dos Estados Unidos e Canad. O objetivo deste estudo determinar a incidncia e o padro de infeces graves, malignidades e outros eventos adversos graves em pacientes com esclerose mltipla tratados com TYSABRI .
124
MDULO 6 TYSABRI
O mdico prescrevendo TYSABRI coletar informaes em visitas clnicas de rotina (usando ferramentas padro de coleta de dados) a intervalos de aproximadamente 6 meses por cerca de 5 anos a partir da primeira infuso de TYSABRI. O Programa TYGRIS de TYSABRI foi iniciado em janeiro de 2007, tem uma data primria de trmino esperado em setembro de 2014 e inscrever um nmero estimado de 3.000 pacientes. A medida primria de desfecho a incidncia e padro de infeces graves, malignidades e outros eventos adversos graves (EAGs) em pacientes com esclerose mltipla tratados com TYSABRI . Todos os pacientes com EM nos Estados Unidos e Canad recebendo TYSABRI na prtica clnica padro por menos ou igual a 3 infuses so elegveis para participar no TYGRIS.
125

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Manual de Treinamento

PARTE 1 PERFIL DE TYSABRI

PARTE 2 ESTUDOS DE TYSABRI

3. ESTUDOS DE AVALIAO DE RISCO-BENEFCIO ............................ 68

4. ESTUDOS DE ANLISES DE SUBGRUPOS ........................................ 73

5. ESTUDOS DE DESFECHOS NO TRADICIONAIS ............................ 84

6. DADOS DE PS-COMERCIALIZAO ............................................... 98

7. ESTUDOS DE IMPACTO DA DOENA............................................... 107

8. ESTUDOS DE TROCA DE TRATAMENTO FALHA TERAPUTICA E RESPOSTA SUBTIMA ........................................ 116

9. ESTUDOS EM ANDAMENTO DE TYSABRI ...................................... 121

PARTE 1 PERFIL DE TYSABRI (natalizumabe)

MDULO 6 TYSABRI Molcula de TYSABRI

Regio constante derivada da IgG4 humana

Principais fatos marcantes na histria de TYSABRI6

A bula dos EUA lista 3 fatores de risco confirmados para LMP

2. FORMAS FARMACUTICAS, COMPOSIO E APRESENTAO

Vaso sanguneo cerebral

APOPTOSE morte celular programada, ao final do ciclo de vida da clula

Fadiga Cognio Disfunes vesical e visual Qualidade de vida relacionada sade.

A combinao de TYSABRI com betainterferonas e acetato de glatirmer contraindicada.

Pacientes com cncer, exceto no caso de carcinoma basocelular.

TYSABRI contraindicado para menores de 18 anos.

Tratamento concomitante ou anterior com imunossupressores

Interrompendo o tratamento com TYSABRI

Contedo de sdio em TYSABRI

Insuficincia renal e heptica:

Habilidade de dirigir e utilizar mquinas:

devem ser advertidos a no dirigir ou utilizar mquinas at que a tontura cesse.

Dados de segurana pr-clnica:

HEMATOPOIESE formao e desenvolvimento de clulas sanguneas

Mtodo e via de administrao:

Instrues para a infuso de TYSABRI

Descartar os materiais em recipiente apropriado. Lavar as mos.

se de que a medicao seja administrada em uma hora (no menos).

Monitorar o paciente durante a infuso. Registrar o monitoramento.

Reintroduo: A eficcia na reintroduo no foi estabelecida.

Frequncia de Reaes Adversas

Infeces e Infeces Oportunistas

Alteraes em testes laboratoriais

Uso de imunossupressores antes do tratamento com TYSABRI.

Fatores de risco para o desenvolvimento de LMP com TYSABRI

aproximadamente 6 meses aps a descontinuao.

Probabilidade de desenvolver LMP com TYSABRI

Pacientes negativos para anticorpos anti-JCV: o risco de

alm da realizao de um tratamento apropriado da inflamao associada durante a recuperao de LMP.

11. INTERAES MEDICAMENTOSAS

12. AVALIAO DE RISCO-BENEFCIO DO TRATAMENTO COM NATALIZUMABE

PERFIL DE TYSABRI - RESUMO

TYSABRI no devem ser tratados com terapia imunossupressora ou

EXERCCIO DE FIXAO DE CONCEITOS

PARTE 2 ESTUDOS DE TYSABRI

1. DESENVOLVIMENTO CLNICO INICIAL DO NATALIZUMABE

e os resultados do estudo claramente justificavam a

Placebo (n=71) Natalizumabe 3 mg/kg (n=68) Natalizumabe 6,0 mg/kg (n=74)

N mdio de leses realadas por gadolnio

2. ESTUDOS DE REGISTRO DO NATALIZUMABE

Natalizumabe Mais Betainterferona 1a para Esclerose Mltipla Recorrente

Os desfechos secundrios em dois anos foram:

2.2. ESTUDO AFFIRM

Desfechos primrios do estudo AFFIRM:

Desfechos secundrios do estudo em 2 anos:

Relao de Riscos: 0,58

hipersensibilidade graves ocorreram em 8 pacientes (1%).