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12.- SNDROME DE HIPERCORTISOLISMO 12.1- Introduccin Hipercortisolismo o Sndrome de Cushing. Las manifestaciones clnicas del hipercortisolismo son dadas por las acciones fisiolgicas excesivas de los glucocorticoides, como son: aumento en la produccin heptica de glucosa, inhibicin en la sntesis de glucgeno, elevacin en la protelisis y disminucin de la sntesis protenica y aumento en la sntesis de tejido adiposo en grasa intraabdominal, huecos supraclaviculares y parte alta de trax (obesidad troncular) posterior, resistencia a la insulina. Definicin Conjunto de signos y sntomas resultantes de la elevacin persistente y sostenida de niveles circulantes de glucocorticoides. Epidemiologa El Sndrome de Cushing (SC) puede tener una causa exgena la cual sin duda es la ms frecuente y es atribuida a una medicacin con altas dosis de glucocorticoides durante un tiempo variable. La segunda causa es de origen endgeno en donde el 80% de los casos es atribuido a un tumor hipofisiario productor de hormona adrenocorticotrpica (ACTH) a esta entidad se le ha llamado tambin Enfermedad de Cushing (EC), este tipo de padecimiento es 4 a 6 veces ms prevalente en la mujer entre los 20 y 60 aos de edad. Los tumores productores de ACTH representan el 55% de los tumores en nios menores de 11 aos y el 33% en personas mayores de 20 aos. Durante la pubertad se presentan con igual frecuencia en ambos sexos. Los adenomas hipofisiarios (90%) son tumores menores a 10 mm de dimetro (microadenomas). Los macroadenomas representan un 10% de los casos y resultan ser invasivos en los pacientes jvenes. Los tumores productores de ACTH ectpica son ms frecuentes en varones con edad mayor a los 50 aos, mientras que los carcinomas adrenales lo son ms en nios menores de 6 aos. La incidencia del Sndrome de Cushing es de 10 casos por milln de personas. La incidencia de la enfermedad de Cushing es de 2.4 por milln, la prevalencia de la enfermedad de Cushing es de 35 por milln. Clasificacin 1) Hipercortisolismo dependiente de ACTH a) Enfermedad de Cushing (Tumor Hipofisiario Micro o Macroadenoma) b) Produccin Ectpica de ACTH c) Produccin Ectpica de CRH 2) Hipercortisolismo no dependiente de ACTH a) Adenoma adrenocortical b) Carcinoma adrenocortical c) Hiperplasia bilateral micronodular d) Hiperplasia macronodular 3) Pseudocushing a) Depresin b) Alcoholismo crnico c) Obesidad mrbida d) Ovario Poliqustico

(68%) (12%) (<1%)

(10%) ( 8%) ( 1%) (<1%)

( 1%) (<1%)

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12.2 Codificacin del Diagnstico CIE-10 El hipercortisolismo se divide en dos grandes grupos I) Exgeno E24.2 y II) Endgeno. El hipercortisolismo verdadero de etiologa endgena se subdivide en dos grupos: a) Dependientes de ACTH en donde se incluyen: 1) Tumores hipofisiarios productores de ACTH y/o hiperplasia de clulas corticotropas E24.0 (Enfermedad de Cushing) E24.0. 2) Tumores productores de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y/o ACTH E24.3 y b) No dependientes de ACTH: 1) Tumores (adenomas y carcinomas) de la corteza suprarrenal E24.8, 2) Hiperplasia macronodular E24.8, 3) Hiperplasia micronodular pigmentada E24.8. Es importante hacer mencin que existen pacientes con un hipercortisolismo no verdadero o tambin llamados pseudocushing E24.4; en donde se tiene fenotipo pero no se confirma la existencia de hipercortisolismo, algunos padecimientos que se han visto asociados a esta entidad son la Depresin, el Sndrome de Ovario Poliqustico y el Alcoholismo entre otros, por lo anterior algunos autores han utilizado el trmino verdadero para diferenciarlo de estos ltimos. Se han reportado tambin casos de Hipercortisolismo cclico en donde el hipercortisolismo se presenta de manera intermitente en ciclos de 12 a 85 das, en estos casos se recomienda repetir estudios a los 30 das, 3 y 6 meses. 12.3 Elementos diagnsticos Obesidad de tipo centrpeta, es la manifestacin ms comn y casi siempre el sntoma inicial aunque no es el ms especfico, la presencia de estras cutneas de color vinoso con un dimetro mayor a los 2 cms. en reas de abdomen y pliegues de las extremidades, aunque no es frecuente si es ms especfico, pueden presentarse tambin: pltora facial, giba dorsal, cara de luna llena, hirsutismo, trastornos menstruales, hipertensin arterial, debilidad muscular proximal, dorsalgia, equimosis, trastornos psicolgicos, hiperglucemia, hiperlipidemia y osteopenia/osteoporosis. Los criterios diagnsticos estn encaminados primero a: 1) Confirmar si existe un Sndrome de Cushing verdadero, 2) Establecer la causa probable del hipercortisolismo, 3) Identificar la lesin y 4) la confirmacin histopatolgica de esta ltima. 12.4 Datos de Laboratorio y Gabinete Para la confirmacin del hipercortisolismo se realizan estudios como la determinacin de cortisol libre en orina de 24 horas por el mtodo de cromatografa de alta resolucin (HPLC) o de radioinmunoensayo (RIA) en por lo menos 2 a 3 ocasiones, ste es actualmente considerado como el mejor estudio para el diagnstico 95 a 100% de sensibilidad diagnstica. El diagnstico es inequvoco cuando en un paciente con cuadro clnico de Sndrome de Cushing se tienen cifras de por lo menos 4 veces el valor superior normal, siempre y cuando la depuracin de creatinina en orina de 24 horas no sea menor a 40 ml/min. y en los nios el resultado debe ajustarse a el rea de superficie corporal. Otro estudio, la medicin del cortisol srico de medianoche (23 a 24 horas) se reporta con una sensibilidad diagnstica del 95%. La prueba de supresin a dosis bajas con 1 mg de dexametasona (DEXA) va oral, consiste en medir el cortisol srico a las 8 a.m., se administra la DEXA a las 11 p.m. y se mide el cortisol al da siguiente a las 8 a.m., un valor de cortisol < de 2 mcg/dl excluye el diagnstico y un valor de >10 mcg/dl lo confirma. Esta prueba tiene un 15 a 20% de falsos positivos y su sensibilidad no supera el 55%. La prueba de dosis bajas de dos das consiste en administrar dexametasona 0.5 mg cada 6 horas por dos das y medir el cortisol libre urinario de 24 horas previas a la medicacin y durante el 2. da de la misma, ofrece una sensibilidad del 97% cuando se logran valores de cortisol <2 mcg/dl. La prueba de supresin con DEXA seguida de estimulacin con CRH se reserva para aquellos casos en los que no fue posible establecer el diagnstico con los estudios antes mencionados. Esta prueba mixta ha mostrado sensibilidad y especificidad que superan el 95%.
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Para el diagnstico diferencial del hipercortisolismo, la medicin de ACTH srica en por lo menos 2 ocasiones es un estudio de suma utilidad, y para ello es importante que se cuente con el equipo necesario pues la ACTH es una hormona con una vida media muy corta que requiere centrfuga en fro entre otras cosas. Si el estudio no es concluyente puede llevarse acabo una prueba de estimulacin con CRH la cual ofrece una sensibilidad del 97% y especificidad del 94%. La prueba de supresin con dosis altas de DEXA, llevan el mismo procedimiento que las pruebas de dosis bajas, en estos casos se administran 8 mg, 2 mg cada 6 horas. La prueba se considera positiva cuando se tiene una reduccin del cortisol en >50% y orienta a una etiologa hipofisiaria cuando adems existe aumento de ACTH srica; se reporta un 100% de especificidad cuando el cortisol libre urinario reduce un 69% a mayor supresin mayor sensibilidad diagnstica. La identificacin de la lesin en los casos en que se sospecha de una patologa adrenal casi siempre se logra con una Tomografa Computada (TC) de cortes finos. Cuando la Resonancia Magntica con gadolinio de hipfisis no identifica la lesin como ocurre en el 30 a 40% de los casos, se puede llevar acabo un cateterismo de los senos petrosos inferiores l cual si se acompaa de aplicacin de CRH puede incrementar su sensibilidad diagnstica hasta un 95%, en el caso de encontrarse a este nivel un gradiente para ACTH > de 2:1 comparado con el valor en la periferia. Este procedimiento no est exento de complicaciones (trombosis, hemorragias, embolia pulmonar) y se requiere de experiencia y destreza para llevarlo acabo. Para los casos de tumores ectpicos, resulta difcil identificar la lesin, sin embargo se indica la realizacin de una TC de cortes finos desde el cuello hasta pelvis, de no identificarse, se realizara un estudio de Octreoscan, que utiliza un anlogo de somatostatina como el Octretido que es marcado con I111. El fundamento del estudio, es que los tumores ectpicos frecuentemente expresan receptores a somatostatina, sin embargo existe un porcentaje significativo de falsos positivos y negativos. Finalmente, cuando se ha identificado y extirpado la lesin causal, deben de llevarse a cabo los estudios anatomopatolgicos de microscopa electrnica e inmunoperoxidasa, para confirmar diagnstico actualmente no hay un estudio que ofrezca el 100% de sensibilidad y especificidad en la evaluacin de los pacientes con este sndrome por lo que se practican determinaciones hormonales y/o pruebas dinmicas y en algunos casos es conveniente realizarlos en por lo menos dos ocasiones. 12.5 Indicaciones Teraputicas El tratamiento del hipercortisolismo es quirrgico y depender de la causa, en el caso de un tumor suprarrenal el tratamiento de primera eleccin es la adrenalectoma que tiene un 100% de cura inicial en los casos de un adenoma, si se trata de una hiperplasia macronodular o micronodular pigmentada la indicacin es una adrenalectoma bilateral, ya que generalmente se hallan involucradas ambas glndulas y posterior a ello debe darse radioterapia hipofisiaria como profilaxis por riesgo de desarrollo de Tumor de Nelson. En el microadenoma hipofisiario en adultos se realiza hipofisectoma selectiva por va transesfenoidal la cual tiene un porcentaje inicial de cura del 65-90%, en los macroadenomas es de <65% y un bajo porcentaje de morbimortalidad, pero tiene un alto porcentaje de recidiva o recurrencia que puede alcanzar en promedio el 60%. En las personas jvenes, menores de 18 aos de edad con un adenoma hipofisiario se han visto buenos resultados con el uso de la radioterapia, particularmente con la nueva modalidad que es la Radiociruga Estereotctica, con la que se reporta hasta un 80% de control de la enfermedad (media 50-60%). El empleo de frmacos como el ketoconazol que es un inhibidor de la esteroidognesis, no es considerado como un tratamiento, sino como una medida de control para el hipercortisolismo. La suprarrenalectoma bilateral debe considerarse como la ltima alternativa teraputica en un paciente con hipercortisolismo recidivante a los tratamientos antes mencionados. Los pacientes con tumores ectpicos productores de CRH o ACTH deben someterse de primera instancia a ciruga si el tumor es
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resecable y posteriormente evaluar una teraputica complementaria si es necesario con inhibidores de la esteroidognesis, agonistas de la dopamina como bromocriptina y cabergolina. Pronstico Los pacientes con hipercortisolismo tienen una morbimortalidad elevada, se ha reportado hasta un 50% de mortalidad despus de 5 aos de diagnstico en pacientes no tratados. El pronstico depender de la causa. El mejor pronstico lo tienen los pacientes que presentan un adenoma suprarrenal, los cuales tienen hasta un 100% de cura en comparacin con los carcinomas suprarrenales y los tumores ectpicos productores de CRH o ACTH que generalmente son tumores malignos con muy mal pronstico. En cuanto a los adenomas hipofisiarios aunque generalmente no son tumores de comportamiento maligno se ha observado una cura inicial del 80% pero con una alta frecuencia de recidivas y/o recadas que pueden incrementarse y en la que pueden agregarse un mayor porcentaje de morbimortalidad postquirrgica.

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Diagnstico Diferencial de Enfermedad de Cushing Enfermedad de Cushing

Hacer prueba de estimulacin con CRH

Normal/ incierto

Baja Medir ACTH en plasma Sndrome de Cushing independiente de ACTH

Alta Anormal Hacer RMN de hipfisis con gadolinio Positiva

Hacer TAC de suprarrenales

Normal/ Incierto

Enfermedad de Cushing

Normal/ incierto

Buscar fuente ectpica de ACTH Tomar muestra bilateral de seno petroso inferior Positiva Negativa Buscar fuente ectpica de ACTH

Nieman LK et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 May;93(5):1526-40

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