GUA DE ESTUDIO No. 10: METABOLISMO DE LIPOPROTENAS.

OBJETIVOS DE EVALUACION: 1. Comprender los Mecanismos de Transporte y Almacenamiento de Lpidos. 2. Explicar la Clasificacin y Funcin de cada una de las Lipoprotenas del Plasma, as como su importancia clnica. 3. Analizar la Regulacin Hormonal de la movilizacin de lpidos. 4. Comprender la Relacin existente entre estilo de vida (dieta y ejercicio), dislipidemia y aterosclerosis. PREGUNTAS: 1) Cules son los principales Lpidos Plasmticos? En qu proporcin (en porcentaje) se encuentran? Los quilomicrones son las partculas lipoprotenas de menor densidad y mayor tamao, y contienen el mayor porcentaje de lpidos y el menor porcentaje de protenas. Las partculas VLDL y LDL son sucesivamente ms densas, presentando mayores cocientes de protenas a lpidos. Las partculas HDL son las ms densas. 2) Qu son las Lipoprotenas? Cmo estn constituidas y como se Clasifican? Las Lipoprotenas son complejos macromoleculares esfricos formados por lpidos y protenas especficas. (apolipoprotenas o apoprotenas). Las lipoprotenas plasmticas constituyen un conjunto continuo de tamao y densidad. Las principales clases de lipoprotenas son los quilomicrones, las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), las partculas remanentes (que incluyen las lipoprotenas de densidad intermedia, IDL), las lipoprotenas de baja densidad (LDL) y las lipoprotenas de alta densidad (HDL). La funcin de las lipoprotenas es la de mantener sus componentes lipdicos solubles cuando los transportan por el plasma y la de proporcionar un mecanismo eficaz para transportar su contenido lipdico a (y desde) los tejidos.

3) Qu son las Apoprotenas y como se Clasifican? Existen funciones especficas para cada una de las Apoprotenas? Explique. Son los componentes proteicos de las partculas de lipoprotenas, desempean un cometido activo en su metabolismo. Adems durante el ensamblaje de la partcula suele ocurrir que una apolipoprotena forma un andamiaje para la adicin de lpidos (lpidacin).

Las apolipoprotenas o apoprotenas proporcionan sitios de reconocimiento para receptores de la superficie celular y sirven de activadores o coenzimas para las enzimas que intervienen en el metabolismo de las lipoprotenas. Las apolipoprotenas se clasifican segn su estructura y funcin en cinco clases principales (A a E), la mayora de las cuales presentan subclases, por ejemplo apolipoprotena (apo) A-I y apo C-II.

4) Explique el Metabolismo de los Quilomicrones, indicando su produccin, funcin, destino metablico y degradacin. Los quilomicrones se ensamblan en las clulas de la mucosa intestinal y transportan los Triacilgliceroles, el colesterol, las vitaminas liposolubles y los esteres de colesterilo alimentarios (ms otros lpidos producidos en estas clulas) a los tejidos perifricos. 1. Sntesis de las apolipoprotenas: la apolipoprotena B-48 es exclusiva de los quilomicrones. Su sntesis comienza en el RE rugoso y se glucosila a medida que avanza por el RER y el aparato de Golgi. 2. Ensamblaje de los quilomicrones: las enzimas que intervienen en la sntesis de triacilglicerol, colesterol y fosfolpidos estn localizadas en quilomicrones requiere la protena de transferencia de triacilglicerol de los microsomas, que carga la apo B-48 3. Modificacin de las particulas de quilomicrones nacientes: la partcula liberada por la clula de la mucosa intestinal sedenomina quilomicrn naciente pues es funcionalmente incompleta. Cuando llega al plasma, la partcula se modifica rpidamente recibiendo apolipoprotena E(que es reconocida por receptores hepticos) y C. 4. Degradacin del triacilglicerol mediante lipoprotena lipasa: la lipoprotena lipasa es una enzima extracelular que se ancla a travs del sulfato de heparn a las paredes capilares de la mayora de los tejidos, pero preodominantemente a las del tejido adiposo y de los musculos cardiaco y esqueltico. El hgado adulto no posee esta enzima. La lipoprotena lipasa, activada por la apo C-II de las partculas lipoprotecas circulantes, hidroliza el TAG contenido en estas partculas para proporcionar cidos grasos y glicerol. Los cidos grasos se almacenan (en el tejido adiposo) o se usan para la obtencin de energa (en el msculo). Si no son captados inmediatamente por una clula, los cidos grasos de cadena larga son transportados por la albmina srica hasta que se produzca su captacin. 5. Regulacin de la actividad de la lipoprotena lipasa: la insulina estimula la sntesis de la lipoprotena lipasa y su transferencia a la superficie luminal del capilar.

6. Formacin de remanentes de quilomicrn: a medida qu el quilomicrn circula y ms del 90% del TAG presente en su ncleo es degradado por la lipoprotena lipasa, la partcula disminuye de tamao y su densidad aumenta. Adems, las apoprotenas C(pero no la apo E( vuelven a la HDL. La partcula que queda, denominada remanente, es rpidamente retirada de la circulacin por el hgado cuyas membranas celulares contienen receptores de lipoprotenas que reconocen la apo E. Los remanentes de quilomicrn se unen a estos receptores y entran en los hepatocitos por endocitosis. La vescula endocitada se fusiona despus con un lisosoma y las apolipoprotenas, los esteres de colesterilo y otros componentes del remanente se degradan por hidrolisis liberando aminocidos, colesterol libre y acidos grasos. El receptor se recicla. 5) Explique el Metabolismo de las Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), indicando su produccin, funcin, destino metablico y degradacin. Las VLDL se sintetizan en el hgado. Se componen predominantemente de tricilglicerol endgeno (aprox. 60%) y su funcin es la de transportar este lpido desde el hgado (sitio de sntesis) hasta los tejidos perifricos. Una vez all, TAG es degradado por la lipoprotena lipasa. a) Liberacin de las VLDL: las VLDL son segregadas directamente a la sangre por el hgado en forma de partculas de VLDL nacientes que contienen apo B-100. Deben obtener apo C-II y apo E de las HDL circulantes. La apo C-II es necesaria para la activacin de la lipoprotena lipasa. b) Modificacin de las VLDL circulantes: cuando las VLDL pasan a la circulacin, los TAG son degradados por la lipoprotena lipasa, lo que reduce el tamao de las VLDL y aumenta su densidad. Los componentes superficiales, que incluyen las apolipoprotenas C y E, vuelven a las HDL, pero las partculas retienen apo B-100. Por ltimo se transfieren algunos TAG desde las VLDL a las HDL mediante una reaccin de intercambio que transfiere concomitantemente algunos esteres de colesterilo desde la HDL a la VLDL. Este intercambio realiza mediante la protena de transferencia de steres de colesterilo (PTEC) 6) Explique el Metabolismo de las Lipoprotenas de baja densidad (LDL), indicando su produccin, funcin, destino metablico y degradacin. a. Produccin de LDL a partir de VLDL en el plasma: mediante estas modificaciones la VLDL se convierte en LDL en el plasma. Durante esta transicin se observan partculas de tamao intermedio, las lipoprotenas de densidad intermedia tambin pueden ser captadas por las clulas a travs de una endocitosis mediada por receptores que usa apo E como ligando.

Las partculas de LDL contienen mucho menos TAG que sus antecesoras, las VLDL, y presentan una alta concentracin de colesterol y de steres de colesterilo. Endocitosis mediada por receptores: la funcin principal de las partculas de LDL es la de suministrar colesterol a los tejido perifricos (o de devolverle al hgado). Desempean esta funcin unindose a receptores de LDL de la membrana de la superficie celular que reconocen la apo B100 (pero no la apo B-48). Puesto que estos receptores de LDL tambin pueden unirse a la apo E, se conocen con el nombre de receptores de apo B-100/apo E o Los receptores de LDL son glucoprotenas con carga negativa que estn agrupadas en cavidades de las membranas celulares. o Tras la unin, el complejo LDL-receptor se internaliza por endocitosis. o La vesicula que contiene LDL pierde su recubrimiento de clatrina y se fuciona con otras vesculas similares, formando vesculas ms grandes denominadas endosomas. o El pH del endosoma disminuye (debido a la actividad de bombeo de los protones de la ATPasa endosmica), lo que permite separar la LDL de su receptor. A continuacin, los receptores migran a un lado del endosoma, mietras que las LDL permanecen libres en la luz de la vescula. o Los receptores pueden reciclarse, mientras que los remanentes lipoproteicos en la vesicula se transfieren a lisosomas y son degradados por accin de hidrolasas acidas lisosomicas liberando colesterol libre, aminocidos, acidos grasos y fosfolpidos. Estos compuestos pueden ser reutilizados por la clula.

7) Explique el Metabolismo de las Lipoprotenas de Alta densidad (HDL), indicando su produccin, funcin, destino metablico y degradacin. Las HDL contituyen una familia heterognea de lipoprotena con un metabolismo complejo que an no se comprende del todo. Las partculas de HDL se forman en la sangre mediante la adicin de lpido a la apo A-1, una apolipoprotena producida en el hgado y en el intestino y de las apoprotenas de las HDL Las funciones: Las HDL contituyen una reserva de apolipoprotenas: las partculas de HDL son una reserva cirulante de apo C-II(la apolopoprotena que se transfiere a las VLDL y a los quilomicrones y que es un activador de la lipoprotena lipasa) y de apo E (la apolipoprotena necesaria para la endocitosis mediada

por receptores de la lipoprotena de densidad intermedia y de los remanentes de quilomicrn). Las HDL captan colesterol no esterificado: las lipoprotenas de alta densidad nacientes son partculas discoidales que contienen principalmente fosfolpidos (sobre todo fosfatidilcolina) y las apolipoprotenas A, C y E. Captan colesterol de tejidos no hepticos (perifricos) y lo devuelven al hgado como steres de colesterilo. Esterificacin del colesterol una vez captado por las HDL, el colesterol es inmediatamente esterificado por accin de la enzima plsmatica lecitina: colesterol aciltransferasa (LCAT, conocida tambin FCAT, en la que F se refiere a fosfatidilcolina). Esta enzima se sintetiza en el hgado. La LCAT se une a la HDL naciente y es activada por apo A-I. La LCAT tranfiere el cido graso del carbono 2 de la fosfatidilcolina al colesterol. EL resultado es un ster de colesterilo hidrfobo, que es secuestrado en el ncleo de la HDL, y lisofosfatidilcolina, que se une a la albmina. 8) En qu consiste el llamado Transporte Inverso del Colesterol? Cul es su importancia clnica y que Lipoprotenas participan en l? La transferencia selectiva de colesterol desde las clulas perifricas a las HDL y desde las HDL al hgado para la sntesis de cidos biliares o su eliminacin a travs de la bilis y a las clulas esteroidgenas para la sntesis de hormonas es un componente clave de la homeostasis del colesterol. sta es en parte, la base de la relacin inversa observada entre la concentracin plasmtica de HDL y la aterosclerosis, y la razn por la que a las HDL se las denomina transportadoras de colesterol bueno. 9) Explique que es LCAT, cul es su funcin y dnde se encuentra. Lecitina: colesterol aciltranferasa (LCAT). Es una enzima plasmatica que esterifica el colesterol. Esta enzima se sintetiza en el hgado. Y el resultado es un ster de colesterilo hidrfobo, que es secuestrado en el ncleo de la HDL naciente, y lisofosfatidilcolina, que se une a la albmina.

10) Explique que es la ACAT, cul es su funcin y dnde se encuentra. Acil-CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT). La ACAT transfiere un cido graso desde un derivado de acil-CoA graso al colesterol y se genera un ster de colesterilo que puede almacenarse en la clula.

11) Por qu se dice que el hgado tiene una funcin central en el Metabolismo de los Lpidos? Explique. La movilizacin de los triglicridos de los adipocitos resulta en la salida a sangre de acidos grasos (que viajan unidos a la albmina) y glicerol. El hgado capta los cidos grasos, los transporta al interior de la mitocondria donde son oxidados.

12) Cul es la principal reserva orgnica de Triacilglicerol? Cul es su importancia metablica? Explique. Los TAG sintetizados en el hgado son transportados por las VLDL. Los TAG proporcionan almacenes concentrados de energa metablica puesto que son muy reducidos y prcticamente anhidros. 13) Cmo regulan las Hormonas la movilizacin de los Lpidos corporales? Explique. El colesterol es el precursor de todas las clases de hormonas esteroideas: glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas sexuales (andrgenos, estrgenos y progestgenos). Su sintess y su secrecin se producen en la corteza suprarrenal (cortisol, aldosterona y andrgenos), los ovarios y la placenta (estrgenos y progestgenos), y en los testculos (testosterona). Las hormonas esteroideas son transportadas por la sangre desde sus lugares de sntesis hasta sus rganos de accin. No obstante, las protenas plasmticas transportadoras especficas de esteroides se unen a las hormnonas con ms fuerza que la albmina. 14) Qu son y cmo funcionan las protenas fijadoras del elemento regulador del esterol?
La sntesis de colesterol se controla mediante la regulacin de la HMG-CoA reductasa. La regulacin de la sntesis del colesterol se ejerce cerca del inicio de la va, en el paso de la HMG-CoA reductasa. El colesterol de la dieta solo inhibe la sitesis heptica. El mavelonato y el colesterol inhiben a la HMG-CoA reductasa en el hgado. El colesterol y metabolitos reprimen la transcripcin de la HMG-CoA reductasa mediante la activacin de un factor transcriptor de una protena fijadora de elementos reguladores de esterol (PFERE).

15) Qu son y cmo funcionan las CETP? Protena de transferencia de esteres de colesterol (CETP) que intercambia los esteres de colesterilo que contienen las HDL con TAG de los quilomicrones y las VLDL, de esta manera acelera la eliminacin de triglicridos del plasma y regula la proporcin entre colesterol libre y esterificado. 16) Cul es la importancia de los Receptores Activadores de la Proliferacin de Peroxisomas (PPAR)? Los receptores activadores del proliferador de peroxisomas (PPAR) son factores nucleares descubiertos por su capacidad de responder a los xenobioticos con proliferacin de peroxisomas en el hgado de los roedores. Los mismo estn codificados por tres genes distintos, alfa, beta/delta y gamma. Inicialmente se los asoci con genes reguladores del metabolismo de los lpidos y la glucosa pero, ms recientemente, el papel de los PPARs se ha extendido, ligados tambin con la regulacin del crecimiento y la migracin celular, como asimismo con la inflamacin. Los PPAR pueden ser activados por los cidos grasos.

17) En el metabolismo de las lipoprotenas del plasma, a qu se le llama Va del transporte del combustible y a qu se le llama Va del rebosamiento? Las LDL son captadas por las clulas por la misma ruta que las partculas remanentes. Las LDL son unas lipoprotenas pequeas generadas a partir de remanentes por la TAG lipasa heptica. Las LDL son ricas en colesterol y contienen una sola apolipoprotena: la apoB100. Son el principal transportador de colesterol en el plasma. Permanecen en la circulacin mucho ms tiempo que los remanentes y son captadas a travs del receptor apoB/E (aunque tienen una afinidad ms baja por el receptor que los remanentes que contienen apoE( ya sea por el hgado (-80% de las partculas) o por las clulas perifricas. 18) Cul es la importancia metablica del llamado Tejido Adiposo Pardo? Explique. El tejido adiposo pardo est altamente enriquecido en mitocondrias desacopladas, las cuales tienen una generacin de calor respecto a la produccin de ATP mucho mayor que la de una mitocondria normal. Lo que parece un sin-sentido energtico, es una gran ventaja evolutiva. As, este tejido permite mantener la temperatura corporal en un rango confortable para el humano, especialmente en recin nacidos, quienes poseen mayor superficie corporal relativa a su volumen corporal. Esto impone un desafo energtico, dado que al existir mayor superficie expuesta, se requiere oxidar ms combustible (grasa y glucosa) para producir el calor necesario. 19) Qu relacin existe entre el estilo de vida (hbitos de dieta y ejercicio) con la dislipidemia? Las dislipidemias se tratan con modificaciones en los estilos de vida y medicamentos. Consumirse preferentemente frutas y vegetales frescos Una dieta equilibrada Las grasas ingeridas deben ser insaturadas La leche y sus derivados se deben consumir sobre todo desnatados Actividad fsica Factores de riesgo: DBT, tabaquismo, HTA, sexo, obesidad, sedentarismo, dislipidemia, herencia.

20) Cmo podra identificar si una persona posee algn riesgo cardiovascular para indicar su tratamiento? Los estudios epidemiolgicos demuestran que el riesgo de enfermedad cardiovascular est relacionado principalmente con las concentraciones plasmticas de colesterol total y de colesterol LDL. Tambien se relaciona inversamente con la concentracin de colesterol HDL.

Factor de riesgo Consumo de tabaco Colesterol elevado en plasma (colesterol- LDL elevado)

Comentario

HDL en plasma bajo

Hipertensin

Solucin Cesar el consumo de tabaco 2-3% de Dieta baja en grasas disminucin del saturadas y, si es riesgo por cada adecuado, frmacos que descenso del reducen el colesterol. 1% del colesterol plasmtico total Abandonar el consumo de tabaco, ejercicio regular. Factor de Control de la tensin riesgo mayo de arterial: dieta y frmacos accidente cerebrovascular y factor de riesgo de ICC Reduccin de peso Ejercicio regular La enfermedad Dieta y frmacos(insulina cardiovascular en la diabetes de tipo 1) es la principal causa de muerte en la diabetes.

Obesidad Estilo de vida sedentario Diabetes