TOXICOLOGIA FORENSE - Benzodiazepnicos Profa.

Vernica Rodrigues
FARMACUTICA INDUSTRIAL - UFRJ MESTRE EM CINCIAS FARMACUTICAS - UFRJ EX-DOCENTE - UNIPLI EX-PERITA LEGISTA - TOXICOLOGISTA - PCERJ PESQUISADORA EM PROPRIEDADE INDUSTRIAL - INPI 1

Benzodiazepnicos

1. Introduo
Atividade ansioltica e hipntica Venda legitimada pela prescrio mdica Riscos de acidentes em vrias situaes cotidianas:

- Acidentes de trnsito; - Queda de idosos;

A sntese ilcita dos benzodiazepnicos rara. So obtidos, em geral, por receitas mdicas ou atravs do desvio de produtos farmacuticos para o mercado ilegal.

1. Introduo
Os benzodiazepnicos (BZDs) mais consumidos de forma ilcita nos EUA so o lorazepam e o alprazolam. Os BZDs normalmente so abusados em conjunto com outras drogas, em especial os opiceos (por exemplo, a metadona e a diacetilmorfina) ou com lcool. Em alguns pases, o abuso de flunitrazepam tem se tornado comum. O flunitrazepam ganhou notoriedade por sua associao no golpe do Boa Noite, Cinderela: uso de BZD para praticar assaltos ou violncia sexual.

1. Introduo
Breve Histrico: Introduo em 1960, pela sntese do clordiazepxido. Frmacos mais prescritos e utilizados. Atividade ansiolitca e hipntica. Diminuio da atividade do SNC. Receptor GABAA canal inico stio de ligao do GABA outros stios moduladores
O H2N OH

GABA
cido -aminobutrico

2. ESTRUTURA QUMICA DOS BZDS

O termo refere-se poro da estrutura composta por um anel benzeno (A) fundido a um anel diazepnico de 7 membros (B). Todos os benzodiazepnicos importantes terapeuticamente tm ainda um substituinte 5-arila (C).

2. ESTRUTURA QUMICA DOS BZDS

Benzodiazepnico Clordiazepxido Clonazepan Diazepam Lorazepan Oxazepan R1 -H -CH3 -H -H R2
-NHCH3

R3 -H -H -H -OH -OH

R7 -Cl -NO2 -Cl -Cl -Cl

R2 -H -Cl -H -Cl -H

=O =O =O =O

2. ESTRUTURA QUMICA DOS BZDS

Principais BZDs disponveis venda:

Arila em C5

3. MECANISMO DE AO DOS BZDs

Ilustrao do receptor GABA A, com seus stios de ligao

(Fonte: Lllmann, Color Atlas of Pharmacology. Ed. Thieme. 2000. )

3. MECANISMO DE AO DOS BZDs

(Fonte: Lllmann, Color Atlas of Pharmacology. Ed. Thieme. 2000. )

4. Indicaes Teraputicas
Insnia Transtornos de ansiedade Convulses Sndrome do pnico Abstinncia alcolica Procedimentos mdicos (ex.: endoscopia) Hipertonia da musculatura esqueltica (ex.: rigidez) Induo de anestesia Depresso

5. Farmacocintica

o A escolha entre diferentes agentes ditada pela sua velocidade no incio da ao, intensidade do efeito e durao da ao. o A inativao pode ocorrer em nica ou vrias etapas. Neste ltimo caso pode-se citar o como exemplo o diazepam. o So eliminados biotransformao. principalmente atravs de

5. Farmacocintica
o Os produtos intermedirios podem, em parte, ser farmacologicamente ativos e, em parte, ser excretados mais lentamente do que a substncia-me. o Os metabolitos iro se acumular com a dosagem regular e continuaro a contribuir significativamente para o efeito final.

5. Farmacocintica
Vias de metabolizao por N-desalquilao, hidroxilao e conjugao
Diazepam R2 = metila Nitrazepam Clonazepam Flunitrazepam: Reduo do grupo 7-nitro

(Fonte: Jickells, Clarkes Analytical Forensic Toxicology. 2008. )

5. Farmacocintica
Esquema metablico de diazolo e triazolobenzodiazepinas

(Fonte: Jickells, Clarkes Analytical Forensic Toxicology. 2008. )

5. Farmacocintica

o A meia-vida farmacocintica dos BZDs so amplamente utilizadas para determinar a sua principal utilizao mdica. o BZDs com uma meia-vida relativamente curta so utilizados predominantemente como hipnticos e como suplementos anestesia pr-operatria. o Os BZDs de maior meia-vida (como o diazepam) so usadas como tranquilizantes menores (ansiolticos).

5. Farmacocintica
o Classificao Quanto ao T possvel classificar estes medicamentos em vrios grupos, de acordo com sua meia-vida de eliminao: Ao ultra curta
-

Midazolam (Dormonid)
T = 1,9 6 hs

Triazolam (Halcion)
T = 2,9 1,0 hs
Midazolam

5. Farmacocintica
CLASSIFICAO QUANTO AO T

Ao curta
-

Lorazepam (Lorax)
T = 15 5 hs

Alprazolam (Frontal)
T = 12 2 hs

Lorazepam

Oxazepam
T = 8 2,4 hs
Alprazolam

5. Farmacocintica
CLASSIFICAO QUANTO AO T

Ao longa
-

Clonazepam (Rivotril)
T = 23 5 hs

Diazepam (Valium)
T = 43 13 hs

Diazepam

Flurazepam (Dalmadorm)
T = 74 24 hs
Flurazepam

5. Farmacocintica
METABOLISMO

(Fonte: Lllmann, Color Atlas of Pharmacology. Ed. Thieme. 2000. )

5. Farmacocintica
METABOLISMO

Metabolismo ocorre principalmente por hidroxilao e N-dealquilao

6. Algumas Consideraes

o A atividade cerebral no globalmente inibida (paralisia respiratria praticamente impossvel). o Funes autnomas como a presso arterial, freqncia cardaca e temperatura corporal no so prejudicadas. o Assim, os BZDs possuem uma margem teraputica muito mais vasta do que os barbitricos. o Embora os BZDs sejam bem tolerados, o risco de dependncia fsica, com uso crnico no deve ser esquecido.

7. EFEITOS COLATERAIS / ADVERSOS

Comprometimento da coordenao Sonolncia Confuso Amnsia

7. EFEITOS COLATERAIS / ADVERSOS

Aumento no tempo de reao Prejuzo mental, amnsia antergrada Euforia, alucinaes, comportamento desinibido Ansiedade, taquicardia Pesadelos Dependncia, tolerncia, abuso Efeitos aditivos com outros depressores do SNC

8. DEPENDNCIA

o O uso prolongado de benzodiazepnicos pode levar dependncia fsica. o A gravidade da abstinncia inversamente relacionado com o T (eliminao), variando de: - leve a moderada: agitao, irritabilidade, sensibilidade luz e som, insnia,tremores. - a drstica: depresso, pnico, delrio convulses.

9. Tratamento
Uso do antagonista FLUMAZENIL. Antdoto: - neutraliza os efeitos em caso de superdosagem; - reverte a hipnose induzida por BZDs durante anestesia geral ou procedimentos diagnsticos. Disponvel somente na forma de injetvel - extensa metabolizao heptica: F < 0,25

9. TRATAMENTO - Flumazenil

Sua via de administrao sempre endovenosa e deve ser diludo em soluo de glicose a 5%, Ringer Lactato, ou cloreto de sdio a 0,9%, e ser administrado lentamente. Abordagem de desconhecida: pacientes inconscientes com causa

- adultos: 0,1mg por minuto (1 mL/min) at melhora da conscincia ou completar 3mg - crianas: 0,01mg/kg at melhora da conscincia ou completar 1mg.

10. BENZODIAZEPNICOS E O TRNSITO

o Os bzds afetam o desempenho psicomotor:

- diminui a velocidade de reao

- afetam a capacidade de seguir objetos o Diazepam 5 mg = lcool 6 dg/L no sangue; o Comum a associao de BZD com lcool. Podem produzir amnsia, nesses casos; o Quando da deteco, os BZDs prevalecem sobre outros psicoativos (> 50%); o Teste do bafmetro negativo.

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

o Os BZDs so sensveis luz e ao calor; o As solues estoques devem ser armazenadas sob congelao; o Estabilidade das amostras de urina: - 30 dias refrigerado entre 2C e 8C - 90 dias congelado a -20C o A maioria dos BZDs so excretados na urina na forma de glicurondeos: Hidrlise enzimtica para obteno das formas livres do benzodiazepnico

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

MTODOS ANALTICOS

o As doses administradas (incluindo overdose) precisam ser levadas em conta quando do desenvolvimento de mtodos de anlises de frmacos e seus metablitos. o Mtodos com alta sensibilidade devem ser utilizados para os frmacos mais potentes (como o midazolam e o triazolam), pois os metablitos so susceptveis de estar presentes em nveis muito mais baixos no sangue e na urina.

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

MATERIAL BIOLGICO PARA DETECO Materiais Biolgicos Utilizados para Anlise Urina Sangue Suor Saliva Cabelo (baixa concentrao) Bile* Humor vtreo* (baixa concentrao) OBS.: O congelamento essencial para a preservao das amostras.

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

MATERIAL BIOLGICO PARA DETECO

Anlise em Material Post Post-mortem Em contraste com os antidepressivos tricclicos, os benzodiazepnicos sofrem redistribuio post-mortem muito pouco, porque eles no esto muito concentrados nos rgos principais em relao ao sangue. o Humor Vtreo* As concentraes de frmacos altamente lipossolveis, como os benzodiazepnicos, so relativamente baixos no humor vtreo em comparao com o sangue total.
(Fonte: Jickells, Clarkes Analytical Forensic Toxicology. Pg 208;195. 2008. )

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

MATERIAL BIOLGICO PARA DETECO

o Bile* Bile foi escolhida historicamente, mas sua utilidade limitada; uma amostra muito valiosa, pois contm altas concentraes de conjugados de frmacos; possvel a deteco de outras drogas, como, por exemplo, benzodiazepnicos, colchicina e buprenorfina. , portanto, mais provvel encontrar os conjugados na blis do que no sangue, podendo a concentrao neste ser cerca de 1000 vezes mais baixa.
(Fonte: Jickells, Clarkes Analytical Forensic Toxicology. Pg 196. 2008. )

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

MTODOS ANALTICOS

Tcnicas Analticas
(exceto cabelo)

Extrao: 1- hidrlise enzimtica 2- extrao lquido-lquido Identificao: - Imunoensaios - CCD - CG-EM

Triagem Confirmao

Imunoensaios Urina / Saliva

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

MTODOS ANALTICOS

Anlise de Benzodiazepnicos o Todos os benzodiazepnicos e seus metablitos no conjugados so passveis de extrao de fluidos corporais em um solvente orgnico. o Podem ser quantificado no soro ou plasma por CLAE em fase normal, com deteco por UV ou na CG. o Para anlise dos benzodiazepnicos, independentemente da matriz (sangue, urina) ou mtodo analtico (imunoensaio ou cromatografia), exigida uma etapa de hidrlise, exceto quando CLAE-EM/EM usada.

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

MTODOS ANALTICOS

Hidrlise Enzimtica o Os frmacos que formam conjugados glicurondeo podem ser hidrolisadas pela enzima -glicuronidase antes da extrao. o Utilizada na deteco aprimorada de benzodiazepnicos e outras drogas no sangue e na urina. o Um procedimento tpico para a hidrlise enzimtica de glicurondeos misturar 1 mL de sangue ou urina com padro interno e 1,5 mL de tampo e, em seguida acrescentar 100 L de -glicuronidase.
(Fonte: Jickells, Clarkes Analytical Forensic Toxicology. Pg 225. 2008. )

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

MTODOS ANALTICOS

Hidrlise Enzimtica o Misture a soluo e deixar incubar a 37 C ( 16 h). o Aps a incubao, o pH da soluo ajustado de forma adequada para a extrao de solvente ou SPE das drogas de interesse. o A hidrlise cida pode ser usado para clivar conjugados glicurondeos. o Embora mais rpida do que a hidrlise enzimtica, a hidrlise cida deve ser restrita aos analitos cidos estveis
(Fonte: Jickells, Clarkes Analytical Forensic Toxicology. Pg 231. 2008. )

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

MTODOS ANALTICOS

Imunoensaios o Existem vrios imunoensaios benzodiazepnicos na urina. para o grupo dos

o No entanto, na maioria destes anticorpos no reagem com os glicurondeos e, portanto, antes da anlise, necessria realizar hidrlise enzimtica na urina. o Os hipnticos zolpidem e zopiclone tm atividade dinmica e txicas semelhantes aos benzodiazepnicos. Eles possuem uma alta reatividade cruzada com a maioria dos imunoensaios para o grupo em questo.
(Fonte: Jickells, Clarkes Analytical Forensic Toxicology. Pg 231. 2008. )

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

MTODOS ANALTICOS

Reao cruzada entre os frmacos

Zolpidem Zopiclone

Diazepam

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

MTODOS ANALTICOS

Imunoensaios

(Fonte: Vigilncia Toxicolgica. Eliani Spinelli. 2004. )

11. ANLISE TOXICOLGICA DE BZDS

CROMATOGRAFIA EM CAMADA DELGADA

(Fonte: Jickells, Clarkes Analytical Forensic Toxicology. 2008. )