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(physiopathologie)
Le vocabulaire de base
L'acadmique et l'autre de tous les jours Allergie au sens commun = souvent : IgE mdie
Allergie : est la ractivit immunologique exagre inadapte (au sens non pastorien de protectrice) dangereuse un antigne. (dfinition non satisfaisante : lauto-immunit en ferait partie, le rejet de greffe aussi !) Anaphylaxie : Il s'agit d'une rponse immune diffrente de la protection, qui tait considre comme la rponse normale et qui dans certains cas se rvle tre dltre, potentiellement mortelle, gnralise ou systmique. Hypersensibilit : raction intense, inapproprie dangereuse mme des doses trs faibles qui chez les individus normaux ne s'accompagne d'aucune manifestation. Pratiquement synonyme dallergie dans le langage courant
Le vocabulaire de base
Raction anaphylactode : Raction ressemblant de l'anaphylaxie ou de l'hypersensibilit mais ne relevant pas d'un mcanisme immunologique.
Atopie : correspond une notion ancienne de terrain, caractris par la
propension de certains individus plus que dautres dvelopper des manifestations allergiques et faire des IgE.
"Sensibilis" les allergologues parlent souvent d'un patient "sensibilis" pour signifier qu'il a des anticorps de classe IgE spcifiques d'un allergne sans pour autant dvelopper des manifestations cliniques au contact de cette substance.
En principe, la symptomatologie devrait tre assez strotype, puisque non dpendante de la nature de l'allergne (qui souvent n'a pas d'effets biologiques propre), mais des mdiateurs communs : lhistamine ou les leucotrines pour lHS IgE mdie !
Cependant en fonction du site de contact, de la diffusion ou non l'ensemble de l'organisme, les manifestations peuvent tre lies la nature et la biodisponibilit des allergnes et leur diffusion do des expressions cliniques particulires : il = conjonctivite bronches = asthme peau = urticaire, dme, La symptomatologie, la chronologie, l'environnement, la priodicit, la localisation et bien d'autres critres orientent le diagnostic.
La clinique
viction
viction
Non mdie par les IgE Mais par : les lymphocytes T Les osinophiles Les IgG autres
Non atopique
Atopique
Anmie
IgG
PN
Neutropnie
Diagnostic : la clinique ; pas de biologie fiable ; test de sevrage Traitement : exclusion dfinitive du mdicament
CIC Ag Anticorps
0 Premier contact
14
21
28
Jours
Manifestations cliniques
Lors des contacts ultrieurs les manifestations cliniques ont lieu dans les 2 heures (exemple : alvolite allergique extrinsque (ex poumon des fermiers)
Antigne + anticorps (IgM ou IgG) + complment dpt sur cellule proche (endothlium, podocyte) + PN ou Macrophage Libration de cytokines, enzymes, ..
Complexes immuns circulant dposs sur endothlium Activation de PN, monocytes, plaquettes Libration de cytokines, enzymes
Recherche et dosage des anticorps spcifiques de lantigne : oui dans les pneumopathies
Biopsie : Recherche de complexes immuns dposs : oui dans le rein et la peau
Historique :
phnomne de Koch puis IDR la tuberculine Clinique : eczma (decontact) ; des exemples : Cr, Ni, .. Les cellules : lymphocytes monocytes macrophage et PN : tjs un afflux et une prolifration locale de cellules plus ou moins transitoire ( si patch test lecture dun test au toucher avec la pulpe du doigt au bout de 2 ou 4 jours)
Parfois une organisation cellulaire plus ou moins persistante = granulome des lsions collatrales possibles (surinfection, fibrose, sclrose)
Hypersensibilit de type IV
macrophage
T CD8
cytokines
T CD4
macrophage cytokines
T CD4
Patch tests
Eczma de contact
Patch tests
Tests ouverts
Tests positifs
Hypersensibilit de type II, III et IV Et Auto-immunit relvent souvent de mcanismes effecteurs similaires
constat
Trs nette augmentation de la prvalence des allergies au cours de ces 40 dernires annes. Mais aussi des MAI ! En contre partie diminution des infections Peut tre parce quon les dtecte mieux ? Des chiffres 30 40% de nos populations seraient allergiques, chiffres exagrs ? (pourquoi ? Nombreuses
personnes se disent allergiques (tudes bases sur des questionnaires)
Gntique
(terrain)
(atopie)
Allergie
Environnement
(contacts)
virus
Parasites moisissures
bactries
Allergnes
Mdicaments
plantes
animaux
Environnement
le mode de vie : nouvelles habitudes alimentaire = nouveaux allergnes Les mdicaments lhypothse hyginiste
Immunologie
balance Th1 / Th2 et Treg
Le risque allergique
80 60 60 48 40 18 33 50 80 70
20
14
0
Pas de parents atopiques 1 parent atopique 2 parents Risque de prsenter les mmes atopiques symptmes que les parents
Hrdit maternelle. Kuehr J. Clin Exp Allergy 1993;23:600-5 Questionnaire standardis. Murray AB. JACI 1995;96:588-96
800 700 600 500 400 300 200 100 0 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Calendar Quarter
Through 9/30/10 postings
Lapproche GWA
Premire vritable tude GWA en 2007 Depuis plus dun millier de gnes candidats en allergie et spcifiquement dans lasthme
Unraveling the complex genetic underpinnings of asthma and allergic disorders Daniel T. Swarra,b and Hakon Hakonarsonb,c,d
en consquence
Typage HLA obligatoire pralable tout TTT.
Lenvironnement
Nouvelles habitudes alimentaires "nouveaux allergnes" lexemple du Kiwi, du latex, lexemple des grains de pavot de ssame lpeautre Les mdicaments : Phases dvaluation, mais aussi la veille sanitaire
Lhypothse hyginiste : Relation nette entre niveau socioconomique et risque dasthme et autres manifestations dhypersensibilit
Lhypothse hyginiste
Publication princeps : (1989 : Strachan ; 1994 Von Mutius Am. J. Resp. Crit. Care Med.)
Rpartition de lasthme et de lhypersensibilit bronchique la suite de la runification de lAllemagne de louest (niveau de vie plus lev) et de lEst (plus pollu plus de bronchites)
Ouest ge effectifs Sensibilisation (aeroallergnes) asthme 9 11 ans 5 030 36,7% 5,9% Est 9 11 ans 2 623 18,2% 3,9%
HRB
8,3%
5,5%
Lhypothse hyginiste
Par la suite nombreuses publications plus prcises dans ce sens, mais quelques contradictions.
En rsum
Relation tranche niveau de vie et environnement Brsil, Finlande, Sude, USA, Australie, Europe
risque augment si :
famille haut niveau socio-conomique, (hygine mdicalisation) enfant unique, allaitement maternel >= 9 mois
Risque diminu si :
Milieu dfavoris et peu mdicalis Contamination par germe orofecaux Rle des endotoxines bactriennes (LPS) de lenvironnement Prsence de plusieurs animaux Plusieurs enfants dans la fratrie Consommation AB et naissance par csarienne (flore vaginale/ intestinale)
Etc..
Hygine de vie
niveau socio-conomique, mdicalisation, vaccins ? ABs, anti inflammatoires,
Habitudes alimentaires
sevrage trop prcoce ou trop tardif, nouveaux allergnes
Intense activit "marketting" en faveur des probiotiques pour promouvoir une parade latopie ????
Th2
Vision "statistique"
Lorientation Th1 ou Th2 dpend de lenvironnement et de la gntique et aboutit des effets diffrents
IL-25 IL-4
Allergne Antigne (danger)
Th2
IgE
Mastocyte
CPA
Th0
Et les Treg ?
B
IgG
phagocyte plasmocyte
Th1
Lallergie et Th17
Population de CD4 dcouverte plus rcemment : Trs tudie en autoimmunit, inflammation et allergie Des cellules Th17 mis aussi des cellules intermdiaires la fois Th17 et Th2 (de par leur production de cytokines) Les Th17 seraient dominantes dans les forme dasthme rsistants aux corticodes (PN versus eosino)
Les allergnes
Ce sont des antignes qui dclenchent des ractions d'allergie chez certains individus. Donc l'appellation est toute relative, fonction de chaque individu : Le pollen de platane : n'est pas un allergne pour moi qui en respire sans Pbs cest un allergne pour mon voisin chez qui il dclenche une crise dasthme Mais si une molcule est souvent implique dans la population (ex acarien, pollen), elle prend alors le statut d'allergne en gnral.
Quil soit dabord un antigne Que le systme immunitaire du sujet sy prte ? Que ce soit plutt: Une petite molcule Soluble (diffusible) Stable (peu sujette une dnaturation) Ne reprsentant pas un "danger" pour lorganisme.
Comment aborder la question ? en cherchant ce qui est commun tous les allergnes recenss
Que trouve t-on ? Certaines caractristiques communes (des squences en acides amins (pitopes voisins)) Une application parmi dautres si on connaissait la rponse. Pourrait-on prvoir lallergenicit par exemple dune nouvelle molcule comme un aliment transgnique ? (groupes de travail internationaux)
Antignes
Allergne
+++
++ +-
+++
+ (?) -
Nomenclature internationale
Depuis 1994 nouvelle nomenclature IUIS aux critres dinclusion prcis Ecriture droite, chiffres arabes Isoallergnes : ajout de 2 chiffres en suffixe Ex : isoformes de lAmbroise Amb a 1,01 Amb a 1,02 . Ajout de 2 chiffres supplmentaires sil existe des variants Ex : Amb a 1,O101, Amb a 1,0102 . Prfixe n pour allergne naturel Prfixe r pour allergne recombinant Prfixe s si peptide synthtique Ex : bouleau nBet v 1 & rBet v 1 Dans certains cas, les allergnes qui ont un nom ancien le gardent Ex : Ovalbumine, tropomyosine
Les allergnes
Code lettre + chiffre Pneumallergnes : pollens de gramines (g), dherbacs (w), darbres (t), organismes (m), animaux (e), acariens (d) Trophallergnes : Aliments dorigine vgtale & animale (f) Venins & insectes (i) Mdicaments (c) Parasites (p) Allergnes professionnels (k) Intrt des mlanges +++ (lettre + x..)
les prolamines (entre autre protines de transport LTP..) les cupines (entre autre protines de stockage) les profilines (rgulatrices) les PR : (thermolabiles) (Pathogenesis Related proteins) protines de dfense. Une famille trs riche en diverses molcules (allergnes) sera responsable dHS multiples on sera tent de parler de pan allergne.
Les profilines
acanthamoeba I acanthamoeba II
tetrahymena Dictyostelium I Dictyostelium II oursin de mer souris veau homme flole bouleau
38 41
29 45 39 28 32 34 33 79 100
40 44
31 49 44 29 26 30 27 100 79
Identification of profilin as an actin-binding protein in higher plants Valenta 1993 Journal of biological chemestry vol 268 n30
Une classification pratique des allergnes Suivant leur nature et leurs proprits physicochimiques ont distingue des :
Pneumallergnes (aroports) Trophallergnes (aliments) mdicaments phanres allergnes professionnels Plantes divers
de 50% des patients allergiques au produit naturel non purifi c'est un allergne majeur
Protines de pche
Avantage / la nature :
On dispose dune seule molcule en grande quantit et universellement disponible, au lieu dun mlange dallergnes Standardisation du produit : reproductibilit, stabilit, concentration, Possibilit de dissociation molculaire des composants allergisants dun mlange Approche plus facile des pitopes en cause Filiations similitudes entre extraits brut dallergnes et ractions croises
polyA
polyA
Extraction Purification
unitaires
mlange
puce
Aulne
amande, cleri, cerise, noisette, pche, persil, pomme, poire
Noisetier
noisette, noix
Ambroisie
melon, pastque, banane, concombre
Armoise
cleri, coriandre, fenouil, poivre, moutarde, anis, cumin, curry, carotte, persil, piment
Composes
gele royale, miel
Gramines
pomme de terre, tomate, bl
Latex dhva
Avocat
Banane
Chtaigne
Kiwi
Papaye
Trophallergnes Variable dun pays lautre : Japon : riz, Italie : tomate, bl sacandinavie : poisson, France : fruits, ombellifres (cleri, carotte, persi lfenouil), lgumineuses (arachide, soja, lentilles, lupin..) lait, crustacs Enfant : uf arachide lait Adulte : fruits et lgumes (raction croise avec els pollens)
Le hit parade
Pneumallergnes :
acariens, pollens (..) Mdicaments : AB, curares risque vital de choc (surtout si injects) Insectes : piqures dhymenosptres Professionnels : farine, colles, bois, spores,
Site anticorps
VL
VH
Ce1
Ce2 Ce4
Ce3
Les cellules
Sang (basophile)
Tissus (mastocyte)
IgE
Ce4
IgE
Ce1
CL
CL
Ce1
IgE
e4 C e3 C
C e2
e2 C
b a
activation
Mdiateurs prforms
Mdiateurs nosynththiss
0 30 mn
30 mn ..heures
exocytose
histamine
Vasodilatation Hyperpermabilit Contraction muscle lisse
Phase prcoce
Phase tardive
Diagnotic
Figure 3 :
prick tests
Dosage de :
Histamine et tryptase : diagnostic rtrospectif dun accident par activation des basophiles et mastocytes intrt mdico-lgal
Allergie et sensibilisation
"Sensibilis" = Prsence dIgE spcifiques ou mme de test cutan positif mais asymptomatique !
Non allergiques & non sensibiliss
Allergiques
Comment peut on avoir des IgE spcifiques d'un allergne et ne pas tre allergique cet allergne ?
Par exemple en ayant des : IgE diriges contre un pitope unique IgE et des IgG en grande quantit. Les IgG empchant lIgE minoritaire de se lier lallergne
En consquence malgr la prsence dIgE pas de pontage possible la surface du mastocyte donc pas dactivation et pas de libration dhistamine
2 la dsensibilisation ou Immunothrapie spcifique, dont le but est de : Dvier la rponse vers IgG Induire une tolrance par stimulation des Treg
3 anti histaminiques corticodes beta mimtiques adrenaline etc suivant les pathologies et la gravit en prventif ou curatif 4 perspectives ? Vacciner avec des allergnes modifis pour induire une rponse volont Th1 ou (plus lointain Treg)
En synthse
Anamnse Tests cutans