Toxicologa

Toxicologa : ciencia que estudia los efectos adversos de las sust qcas sobre los organismos vivos.
Paraselso: la toxicidad no es cuestin del compuesto, es cuestin de la dosis. Praselos dijo que todos los compuestos son txicos, no hay ninguno que no tenga reaccin txica. La dosis es la que va a decir a que nivel se produce la toxicidad. La que da idea de la potencia de un compuesto para producir la muerte es la dosis letal 50 ( DL 50 ), que es la dosis que produce la muerte en el 50% de la poblacin. Es el parmetro que se usa para medir letalidad. Si voy midiendo la DL50 de distintos comp., tengo una idea de que comp. es mas txico que otro. Tabla: 2-1 Alcohol etlico DL50 = 10gr/Kg es mucho, pero aunque para nosotros no resulta un veneno, evidentemente lo es .Un individuo de 70 Kg de peso tiene que tomar 700 mg de alcohol, si el alcohol tiene una densidad de 0,9 tiene que tomar 900ml y si en vez de 96, como el alcohol puro, hablamos de un whisky ,que tiene 45, en vez de 900 sern 1800ml y la mitad de los individuos que hagan eso se mueren. NaCl DL50 = 4gr/Kg o sea que 280 gr pueden matar a una persona de 70 Kg Praselso tiene razn, es ms, alguien se puede morir por una intoxicacin hdrica. En la medida que se achica la LD50 aumenta la toxicidad del comp. Osea que con menor cant voy matando a la mitad de la poblacin. Morfina a razn de 900 mg/Kg Fenobarbital sodico 150 mg/Kg se usa para combatir las crisis epilpticas y la pastilla tiene 150 mg osea que con una pastilla por Kg de peso ya estamos en la DL50 Strignina 2mg/Kg para 70 Kg son 140 mg con la puntita de una cuchara ya matamos a alguien Nicotina 1mg/Kg es el doble de txica que la strignina , en el cigarrillo no hay la cant suficiente pero si se hace un extracto de tabaco la nicotina se concentra y se convierte en un comp. verdaderamente toxico. Tubucuranina es el principio activo del curar que usaban los indios del Amazonas en las puntas de las flechas, con 0,5 mg/Kg mata a un individuo Toxina Botulnica 700 microg/Kg no es nada la cabecita de un alfiler por eso es tan trgica la intoxicacin botulnica. Tabla 2-2 es para dar una idea practica de la toxicidad Cuando la dosis es > a 15g/Kg en la practica se la considera prctica// no toxica al margen de que Praselso tenga razn, 15g x 70 = 1050 es mucho Cuando la dosis va de 5-15 g/Kg ligera// toxico < 5 g/Kg supertxico Hay mltiples formas de clasificacin de txicos Clasificacin por su est : gas, liq, sol estructura molec : cetona, fenoles, Ac rgano blanco : hepatotoxico, toxicidad renal, SNC Clasificacin por su uso : pecticidas, limpieza, solventes efecto : cancerigeno, hemoltico, cardiotonico accin bioqca (-) enzimtica, formadores de rad libres Cmo se caracteriza la exposicin a un agente xenobitico? Es necesario tener en cuenta va y tipo de exposicin, dosis efecto q produce, vida media del comp., relacin entre efecto directo y retardado y las carac del individuo. Puede llegar por cualquier va: pulmonar, digestiva o a travs de la piel Ac existe una relacin entre la accin especfica que tiene el comp. Y el comportamiento en mi organismo. Para que se produzca una accin txica voy a tener que tener una determinada cant de esta sust en el org blanco (el sitio donde esta el R ) y durante un determinado tiempo. Es un poco lo de Praselso cuando la cant y el tiempo son suficientes va a ejercer una accin txica. Esto ocurre dentro del organismo, donde hay factores que modifican esto y hay que tenerlos en cuenta, ya que no es lo mismo la exposicin por va pulmonar, donde practica// es una infusin intravenosa,

que la absorcin por piel o por va digestiva donde tenemos un sist porta heptico, por lo que el comp. tiene un 1 pasaje por el hig donde puede desactivarse y perder la toxicidad ,o activarse en su 1 pasaje por el hig, por lo que su toxicidad va a ser fundamental// heptica (necrosis centrolobulillar que se observa en la anatoma patolgica.) Existen distintos tipos de exposicin a un comp. Xenobiotico. La exposicin puede tener distinta duracin y frecuencia de llegada al organismo. 1) exposicin aguda: cuando la dosis llega de una sola vez o en un periodo de 24 hs ej. Tomar antidepresivos 2 a la maana 2 a la tarde etc. Pero sin superar el da 2) exposicin subaguda: repetidas exposiciones en un perodo no > al mes 3) subcrnica: exposicin entre 1 y 3 meses 4) crnica: que supera los 3 meses Fig 2-1 :Se administran 3 clases distintas de comp. en cuanto a su vida media A) vida media muy larga ( vida media es el tiempo que tarda en reducirse la [] a la mitad B) vida media equiparable con el perodo de dosificacin q es de un da C) + corta q el perodo de dosificacin La zona gris marca la zona de reaccin txica en rango de [] q va a producir un cierto fenmeno de toxicidad .A la izq se ve qel comp. A logra dicha [] pero a medida q pasa el tiempo va a ir desapareciendo, en parte pq se excreta, en parte pq se destruye o se transforma en sus metabolitos. El comp. C va a ir disminuyendo con una pendiente > pq su vida media es + corta. Si en lugar de una nica dosis, como en el caso anterior, hago repetidas dosis, lo que va a pasar, va a depender de la vida media del comp.y de los perodos de dosificacin, A la der se ve q al tomar una dosis, el comp. B alcanza una determinada [], comienza a bajar de acuerdo a su vida media, al tomar de nuevo la dosis sube alcanzando un nivel > y vuelve a bajar y as sucesiva// .Con este comp., en estas condiciones, se alcanza la reaccin txica a los 4 das. Si el comp. tiene una vida media < al perodo de dosificacin ,como el comp. C, va a ser eliminado antes de la nueva dosis. La [] sube, adquiere un determinado valor y luego baja y as sucesiva// pero nunca alcanza a ejercer la accin toxica. Ac influyen otros factores q son la biotransformacin, induccin, eliminacin etc. Si un comp. se elimina rapida// antes de recibir la nueva dosis, nunca va a ejercer una accin txica crnica a menos q exista un efecto retardado. Ej. Si recibo arsnico en una determinada cantidad por da con el agua q va a pasar ? no pasa nada pero a medida q el arsnico llega como arsnico equivalente , q no se puede eliminar y se va acumulando va a llegar un momento en q la cant de arsnico es suficiente para producirme trastornos como una hiperqueratosis palmo-plantar, q en algunos casos puede llegar a un cncer de pie despus de unos 20-30 aos. Relacin entre efecto directo y efecto retardado Ej. El benceno es un solvente muy usado industrial//. En grandes cantidades la accin toxica q se manifiesta es la depresin del SNC como cualquier comp. muy voltil y muy liposoluble, osea q uno se puede emborrachar con alcohol o aspirando tolueno. En ambos es el solvente q se mete en la bicapa lipdica de las neuronas alterando su funcionalidad si me meto en un lugar donde hay mucho benceno, el efecto agudo va a ser una borrachera, prdida del conocimiento, depresin del SNC. Pero si yo recibo pequeas cantidades de benceno todos los das sin darme cuenta al cabo de unos aos puede traerme complicaciones como una alteracin de los GR , pancitopenia y anemia aplsica. Adems de la accin especfica conocida ,de la q se sabe el mecanismo, puede tener Reacciones Inespecficas Ej. Reacciones del tipo alrgico, ya sea si el comp. xenobiotico q llega a nuestro organismo o alguno de los productos de su biotransformacin, reacciona con protenas endgenas q nuestro sist inmunolgico no reconoce como extraas, pero cuando se unen a esta pequea molcula de hapteno se genera un inmungeno ante el q reacciona nuestro sistema inmune produciendo desde una simple alergia cutnea hasta contraccin bronco pulmonar, shock anafilctico y muerte. Ej. Algunos analgsicos no esteroideos, en su proceso de biotransformacin, generan metabolitos q se unen a protenas de membrana en el hepatocito ( lugar de biotransformacin), se produce la reaccin Ag-Ac y la activacin del complemento y generando la lisis de ese tejido. Este analgsico es un antiinflamatorio q (-) la cicloxigenasa y a raz de eso, (-) la sntesis de PG q son hiperalgesicas de esta manera disminuye la inflamacin y el dolor, pero ojo q si esta persona tiene un

grado de sensibilidad p la cual es + afn q otro a producir esto va a tener una reaccin alrgica, es lo q vemos en los prospectos como rciones adversas. Otras reacciones inespecficas son las rciones de idiosincrasia Ej. Si yo tomo un medicamento determinado, como por ej la succinil colina (cirugas) q se une a la placa motora la despolariza total// e impide la repolarizacin , como tarda + q la Ach en destruirse la placa queda despolarizada y uno esta flojo, normal// la eliminacin de succinil colina es p hidrlisis p la colesterasa srica (seudocolesterasa) y se sabe q el hombre elimina una cantidad determinada en un determinado tiempo en base a la vida media . A veces estamos determinados genetica// para tener + o de ese sist , si tenemos voy a tardar + en eliminar la succinilcolina y cuando me saquen el respirador no voy a poder respirar y me muero. Las reacciones de idiosincrasia pueden aumentar o disminuir el efecto. Ej. La reduccin de la Hg p la Hgreductasa utiliza NADH como cofactor .Si la enzima es deficiente no puedo eliminar la HG y si encima me llega un comp. q es Hgnizante va a ser mucho + txico para m. Otra caracterstica a tener en cuenta en mecanismos inespecficos, son los efectos retardados Ej. benceno (anterior) Ej. Cuando no hay un nivel adecuado de estrgenos, se corre el riesgo de tener prdidas. Normal// lo q se hace es una terapia estrognica para mantener la unidad feto placentaria. Hace 30-40 aos se usaba el dietilbencildixtrol p su actividad estrognica . En ese momento no produjo nada, pero cuando las hijas mujeres llegaban a la pubertad presentaban cncer de vagina q no es comn en mujeres pberes. Haciendo estudios retrospectivos se vi q todas las chicas eran hijas de madres tratadas. Es importante en los medicamentos estudiar el efecto retardado. En los carcingenos es usual el efecto retardado Tambin es imp tener en cuenta si el dao es reversible o irreversible No es lo mismo q un comp. produzca dao en el hepatocito , ya q el hig tiene una gran capacidad de recuperacin , a q acte en la neurona q no puede repararse a nivel central. Otro concepto imp es ver si la accin es sistmica o local Accin local: ejerce su accin en el sitio de contacto Accin sistmica: necesita ser absorbido y distribudo p el organismo para q llegue a su rgano blanco. Los metabolitos que ejercen la accin, nomal// son custicos o irritantes EJ. A veces ocurre q personas con grandes quemaduras aparecen con dao renal q es producido p la alteracin fisiolgica q es perder grandes regiones de piel pero no por la accin directa sistmica.

Tambin es imp. la interaccin con otros comp. durante la exposicin Puede ocurrir q un comp. deprima o aumente la accin de otro comp. EN UNA ESCALA ARBITRARIA A 4 B 4 TOTAL 8

accin aditiva: p Ej. 2 insecticidas organo fosforado q (-) la acetil colinesterasa * 2 2 20 accin sinrgica: uno potencia la accin del otro Ej. etanol q es un (+) del sist microsomal de oxidacin de drogas, osea q aumenta la biotransformacin ,se suministra junto con CCl 4 q necesita ser biotransformado a CCl 3 q es un rad. libre para ejercer su accin toxica. isopropanol * CCl 4 4 0 10 El isopropanol no produce toxicidad hep tica pero si (+) el sist microsomal de oxidacin de drogas p lo q va a potenciar la accin del CCl 4 * 4 * +4 6 -4 8 0 Disminucin del efecto Antagonismo se neutraliza el efecto Antagonismo

El antagonismo puede deberse a 2 situaciones

1) Antagonismo funcional: un comp. acta sobre un sist y el otro acta sobre otro sist , q se traduce en una neutralizacin de los efectos Ej un agente hipertensivo y uno hipotensor, si una persona se intoxica con un barbitrico q produce hipertensin severa, se le da un agonista alfa adrenrgico como la adrenalina para q cierre los vasos y aumente la presin Ej. las convulsiones de origen central se combaten con anticonvulsivos 2) Antagonismo qco.: Ej. un comp. ejerce su accin pq reacciona con los grupos SH de los comp. sulfurados del organismo como el Ac lipico (cofactor de la piruvato deshidrogenasa ) pq forma un sulfuro estable y ese lipico deja de funcionar si a la persona q esta en esta situacin se le da 2-3 dimercaptopropanol , se une al metal pesado q se separa del Ac lipico osea q lo saco de donde esta ejerciendo su accin. Ej. las antitoxinas contra toxinas bacterianas como la toxina titnica 3) Antagonismo disposicional: cuando el comp. acta p va sistmica tiene q absorberse, distribuirse, biotransformarse y eliminarse. Esto refleja la cant. de comp. q llega al org. blanco donde ejerce su accin, p lo q puedo ejercer antagonismo si disminuyo la absorcin, aumento la excrecin , o si el comp. mismo es el q ejerce la accin, aumentando la biotransformacin ya q la biodisponibilidad q tiene el organismo a nivel del org blanco va a ser <. Ej. Si alcalinizo la orina puedo excretar + fcil// el Ac Acetil saliclico p lo q si ingiero AAS y mi orina es alcalina el efecto va a ser < q si mi orina es cida. 4) Antagonismo p R: si me duele la panza es pq tengo clicos q son contracciones del M liso p la (+) de un R muscarnico . Si uso un comp. q se une al R pero no lo (+) impido la unin de la Ach y as antagonizo su efecto . Ej. los opiceos ejercen su accin sobre R endgenos y producen depresin respiratoria, pero si hay sustituyentes muy grandes en el opiceo, reacciona con el R pero no lo gatilla esos seran los antagonistas opiceos. Ej. la interaccin del CO con la Hg forma carboxiHg e impide q la Hg se una al O2 pq es mucho + afn .El efecto se revierte si le doy O2 puro. Si en lugar de a 1 atm trabajamos a 3 atm aumentamos el efecto pq convertimos el agua plasmtica en un transportador de O2 y no necesitamos al GR, esto es pq la presin aumenta la difusin de los gases en un medio liq. Para ello se coloca al individuo en una cmara isobrica .Este tratamiento se usa en DM (diabetes mellitus) donde los pacientes poseen su microvascularizacin alterada , no les llega sangre a los tej. q se necrozan y mueren. Tolerancia: Se desarrolla tolerancia frente a la accin de un comp. cuando se suministra de forma repetida y el efecto va disminuyendo La tolerancia puede ser de 2 tipos: 1) Disposicional: ocurre cuando por alguna razn mi organismo hace q la biodisponibilidad q tengo de ese comp. en las dosis sucesivas vaya disminuyendo. La cantidad que llega a mi organismo es = pero la q llega al org blanco es <, esto puede ser p varios motivos Ej. ingiero un barbitrico q es (+) del sist microsomal de oxidacin de drogas y que a su vez es responsable de su biotransformacin, p lo q a medida q ingiero el barbitrico se (+) el sistema aumentando la biotransformacin por lo q la dosis en el sitio de accin es < .Ej. hay una tolerancia aumentada al cadmio en aquellas personas q estn expuestas a pequeas dosis ya q el cadmio en nuestro organismo induce la metalotioneinina, una protena chica con muchos grupos SH que se fija al cadmio p lo q tengo cadmio pero es inactivo, no llega cadmio inico a los grupos SH de la piruvato Descarboxilasa. Si a mi me dan = dosis q al individuo q ha estado expuesto me puede llegar a matar y a el no. Puede ocurrir q tenga = cant de droga en el sitio de accin durante todo el proceso de administracin de la droga, pero cuando mido la accin del comp. es > q al principio. Ej. empiezo a suministrar el medicamento y la persona tiene un grado de rta. A su vez mido la cantidad de droga en el sitio blanco. Sigo dando = dosis y veo q la rta es <, pero cuando veo la cant. de comp. en el sitio blanco es = .Lo q ocurre es q mi sist de rta se ha modulado en fcin. de la accin crnica del comp. Se ha alterado el R o ha disminuido el n de R ( down regulation ) Ej. el etilista adems de una tolerancia dispocicional al alcohol posee una tolerancia funcional. El etanol sobre la mem. lipdica de la neurona produce un efecto de ebriedad, pero la accin cte. del etanol hace q la mem. reaccione cambiando el tipo de AA q esta en la mem. por uno con ligaduras, volvindola + rgida,- fluda p lo q 1 botella de vino no le hace tanto como a otra persona. 2) De conducta: si me tomo una botella de vino me doy cuenta q estoy medio mareado y me voy a cuidar de lo q digo y hago.

Relacin dosis-rta La rta puede ser cualquier cosa: sueo, (-) del SN, disminucin de la presin. Cuando un comp. es beneficioso para determinada accin debo ver su dosis efectiva, si produce toxicidad debo ver la dosis txica y si va a ser ingerido, ver la dosis letal. Estos parmetros se manejan a travs del concepto dosisrta. 1) Es fundamental q la respuesta sea debida al comp. en forma inequvoca osea que exista causalidad 2) Tengo q tener certeza q la rta se produce en fcin. a la dosis :existe una relacin entre lo q ingiero, el nivel q alcanza en mi sangre y la [] en el rgano blanco. A medida q modifico la dosis se modifica la [] en el rgano blanco. Para ello debe existir un R especfico en el sitio de accin. Ej. la atropina bloquea el R muscarnco. Al aumentar la atropina que ingiero, aumenta la atropina en el rgano blanco , bloquea al R muscarnico del sist parasimptico y aumenta la accin. A partir de eso voy a tener sequedad bucal,< motilidad intestinal y < miccin. 3) Necesito un sist para medir la rta lo + cuantitativa// posible Dosis = 1mg/ Kg. Rta del 1% 10mg/Kg. 10% y as voy armando la curva dosis-rta. No siempre es fcil medir la rta si voy a medir el estado anmico de la persona voy a usar estudios sicolgicos sofisticados. Si puedo medir directa// el efecto es lo mejor Ej. si voy a evaluar la accin de un insecticida organofosforado q (-) la acetilcolinesterasa puedo medir la act. enz.. plasmtica ( puedo medir la seudocolinesterasa q tambin es (-) ).Para ello doy una dosis y mido la act. enz , doy una dosis y vuelvo a medir la act. enz . As tengo una buena cuantificacin y
establezco la relacin dosis-rta. No siempre es as. Si quiero medir el grado de toxicidad heptica no puedo hacer una biopsia debo calcularlo en forma indirecta, evalu las transaminasas hepticas GOT y GPT. GPT es citoslica. Indica alteracin de la permeabilidad heptica.GOT es citoslica y mitocondrial indica una necrosis heptica. Esto sirve si yo tomo a Juan Perez, le mido y le mido, en fcin. de un basal veo como responde. Las rtas. individuales son siempre graduales Ej. tengo 18 de presin, baja a 16 y no baja + En cambio si yo quiero saber si un comp. qdisminuye la presin es efectivo, hago un estudio. Para c/ paciente mido la presin, le doy una pastilla y vuelvo a medir la presin. Pero como los valores basales son distintos no s bien q es la q pasa. Ac necesito rtas. cuantales y no graduales, osea produce o no produce el efecto como cuando medimos letalidad. Para transformar la rta gradual en cuantal mido la presin a las distintas personas y calculo la x media y el desvo standard 3 DS son el 99% 2 DS son el 95% si est dentro de los 2 DS hizo efecto, pero si esta afuera de los 2 DS no hizo efecto Se busca una rta cuantal pq es + fcil de medir, no hay ptos. grises, es positivo o negativo. Una vez q tengo esto comienzo a estudiar el comp., suministro distintas dosis y mido el efecto q produce. Cuando no se conoce nada de un comp. lo 1 q se hace es el ensayo de letalidad para ver el grado de toxicidad del comp. Al disminuir la DL50 es + txico. Existen comp. q pueden producir acciones nocivas p defecto o p exceso Ej. el selenio es el cofactor de la enz q reconstituye al glutatin. Al no tener selenio el glutatin queda reducido y los rad. libres me destruyen Ej. el Cu es cofactor de enz. por lo q es necesario en cierta [] pero en dosis elevadas es txica.

La curva indica q hay pocos animales q cuando comienza a levantar la dosis se mueren, pocos animales muy resistentes y q la >ra de los animales (entre el 16 - 80% osea 1DS) responden muy parecido uno con otro, ac la curva es practica// una recta. *no podemos hablar de dosis letal ya q si digo q la dosis letal es de 100 mg. si me toca uno de los pocos individuos resistentes no lo mato.A su vez tampoco puedo darle 50 mg y decir q no se muere pq si me toca un individuo sensible se va a morir. Por este motivo es q se usa el concepto de DL 50 q es la dosis q mata al 50 % de la poblacin expuesta.Lo mismo ocurre si mido la efectividad o toxicidad de un comp. *No puedo decir la dosis q me mata individual// ni calcular la DL10 y DL 90 pq tengo imprecisin debido a la forma de la curva, solo tengo inf. de la reg. Central. La aproximacin requerira de muchos ptos. y de muchos animales lo q es muy laborioso y caro.

*Las curvas son asintticas se arriman al 0 y al 100 pero no lo tocan. *En c/ pto. debe haber animales muertos y vivos si no el pto. no sirve *N puedo calcular la pendiente p lo tanto debo linearizar la curva para poder obtener mejores datos y una mejor interpretacin
Dosis D1 N de muertos 1 % de muertos 3,3 Frecuencia de mort 1 % de Frecuencia 3,3 D2 3 10 2 6,6 D3 6 20 3 9,9 D4 10 33 4 13,1 D5 20 67 10 33,3 D6 23 77 3 9,9 D7 25 83 2 6,6 D8 26 * al la dosis, el N de muertos 87 * varia mucho y despus se queda, Fig. 2-3a 1 * al graficar se obtiene una campana de 3,3 Gauss pq la dist. es normal, Fig. 2-3b

la x media es el pico de la campana de gauss coincide con el 50% de la sigmoidea osea con la DL50 99,7% 95,5% 68,3% X 1D 2D 3D 50% si la dist. es normal puedo tomar una escala q estara en unidades de la media 1 DS = 68,3 % de la poblacin y como en la mitad esta el 50% puedo -3D -2D -1D 68,3 = 34,15 X + 1DS = 84,15 2 X - 1DS = 15,85 Uso papel semilogaritmico donde leemos el n 10, 100, 1000 pero el papel grafica el logaritmo de ese n (una dcada es 1) al graficar una fcin. exponencial en el papel logartmico se rectifica. Lo mismo se pretende hacer ac, nos hemos encontrado qcuando usamos unidades en desvo de la media tengo valores correspondientes en % de poblacin p lo tanto puedo hace una escala 1 DS = 84,15 ; 2 DS = 97,75 ; -1 DS = 15,8 El 0 es el 50% . De 0 a 1 va al 84,5 % ; de 1 a 2 va al 97,8 % osea q se comprime el dato en la escala y as obtengo una recta (tabla con los % de rta y sus correspondientes valores en desvo de la media) Pero todava me queda un problema es q tengo valores neg. para solucionarlo a los valores de desvo le sumo 5 se establece una nueva escala donde sigue siendo lineal la recta ya q solo hubo un desplazamiento hacia arriba a esta nueva escala se la llama escala Probit en donde corresponde para c/ unidad de desvo un % de mortalidad (Fig. 2-3c) Al ser una dist. normal existe esta correlacin con los desvos de la media General// se usa la dosis en escala logartmica pq aproxima mejor y da mejor linealidad Para trazar la sigmoidea se necesitan todos los ptos. y en c/u animales vivos y muertos pq sino no puedo calcular el % en cambio para la recta solo necesito 3 ptos. (con 2 hay mucho error) y ya puedo apreciar q grado de dispersin tengo con mis datos, con 3 ptos. y un met estadstico como el de los cuadrados min. ya puedo hacer una regresin lineal de esos datos y obtener la pendiente de la recta. cuanto + cercano es el coeficiente de regresin a 1 + ubicados estn los ptos. en la recta (= es difcil acertar los 3 ptos. necesarios para la recta) Al rectificar voy a poder obtener la DL 10 y DL 90 q son imp. cuando calculemos el margen de seguridad Hay veces q estas dosis se calculan cuando el hombre va a estar expuesto no a una dosis sin p va amb. (gas q est en el aire) o drmica en contacto con el agua . si quiero calcular la DL 50 de ese toxico cmo hago para administrar e la atm una cant determinada de ese toxico? Ac es distinto lo q se determina es la concentracin letal 50 (CL 50) q es la concentracin q tiene q haber en el amb. para q se mueran el 50% de los animales para eso se va variando la [] en el amb. y se mide la letalidad es exacta// = q la DL 50 ? q diferencia hay entre tener un animal en la jaula con un nivel toxico a darte una dosis toxica determinada? q la 2 es + especifica cmo puedo aumentar la especificidad de la 1 ? tomando el tiempo de exposicin osea q va a ser la [] letal 50 para 1, 10 etc. tengo q agregar la variable tiempo pq no es una dosis y va a depender de cmo respire p cuanto tiempo etc la CL 50 se calcula cuando el comp. es gaseoso o esta en el agua Ej. los pesticidas q usamos van a terminar al agua para ver la incidencia del insecticida sobre la fauna hipicola se determina la CL 50 Fig. 2-5 se quiere establecer la potencia de distintos carcingenos, la rta es la presencia de tumores o no, s grafica y se ve cual es + eficiente y + toxico osea q son mltiples los usos de la DL 50 Puede haber situaciones en las qnos interese evaluar la dosis efectiva dosis toxica y la dosis letal pej cuando tengo un medicamento qme produce un efecto (dosis efectiva) q puede producir un efecto

toxico sobre un determinado org (dosis toxica) y qa su vez de acuerdo a la dosis puede producir letalidad (dosis letal) .grafico las dosis como en la fig2-6 y comparo qpasa con el comp. DE 50 hay individuos muy sensibles a los cuales enseguida les hace efecto y otros muy resistentes q necesitan dosis > pero ojo qs me muevo a dosis efectivas sup. me voy a cruzar con el efecto toxico pej en los prospectos esta el ndice teraputico qes DL 50 DE 50 cundo es + seguro un medicamento? si da 1 no me sirve pq cuando hace efecto en la mitad de la poblacin simultanea// Mata a la mitad de la poblacin . me sirve cuando es mucho > a 1 sea qme haga falta mucho comp. para encontrar letalidad y poco comp. para tener el efecto deseado entonces calculo DL 1 y la DE 99 qes lo qhago ? con la DE 99 involucro a los resistentes en el efecto benfico pqme voy a la derecha de la curva y aumento la dosis y para el efecto adverso busco a los sensibles peso calculo la DL 1 CD 1 Este es el margen seguridad hasta qvalor puedo aceptar en el margen de segu CE 99 ridad? > a 1 pqs es 1 quiere decir qla DL 1 coincide con la DE 99 esto no me sirve tiene qhaber separacin Ej. 10 = 2 > 1 no se tocan los efectos para cuando doy una dosis al resistente del efecto 5 benfico todava no llegue a la dosis del sensible para el efecto letal Tabla 2-3 como las experiencias se realizan con animales comparamos distintos animales y el hombre para ver qs bien la relacin sirve no es lineal debido al efecto de la cintica, biotransformacin etc. lo qes imp. tenerlo en cuenta cuando hacemos la extrapolacin Ej. si yo tengo un comp. qse hace toxico pbiotransformacin y el animal no tiene dicho sist mientras qel hombre si ojo cuando hago la extrapolacin pq con mucha < cant mato al hombre. Plo tanto es imp. tener en cuenta qexiste variabilidad interespecie( al = qintraespecie no es lo mismo qel comp. llegue a una persona gorda q a alguien flaco ya q en la 1 se deposita en el tej. graso qlo protege) Al ratn ( 20 g ) le doy 2 mg y al hombre ( 70000 g ) 7000 pero cuando hago la dosis p Kg de peso es la misma

* 70000 = 3500 l hombre pesa 3500 veces + qel ratn 20 *ahora veo la relacin en sup. 18000 = 391 46 la relacin en sup. es mucho < plo qs calculamos la dosis por cm le voy a estar dando al hombre mucho qen la dosis por Kg. de peso Ej. en la quimioterapia se da la dosis pcm 2 ya qac el efecto benfico y el dao estn superpuestos no hay quimioterapeutico qno dae alguna cel sana , al darlo p cm la dosis es < Toxicidad selectiva: Si voy a desarrollar un insecticida voy a querer qsea extremada// toxico para los insectos y qno me haga nada a mi osea qtenga toxicidad selectiva 0 ocurre con los antibiticos los qquiero qmaten a las bacterias y no me hagan dao Puede haber 2 formas de toxicidad selectiva 1) qel comp. sea equitoxico sea equivalente en toxicidad pej para el hombre y para el insecto, en este caso es imp. la relacin de sup. pqaunque sea = de toxico la gran relacin de sup. hace qel insecto se muera antes esto es imp. especial// en los insecticidas q justa// se absorben ppiel Puede ocurrir qel comp. necesite biotransformacin para ejercer la accin toxica si yo tengo el sist de biotransformacin y el animalito en estudio no, no voy a poder extrapolar A veces es favorable Ej. las cel tiroideas captan avida// el I2 . si yo tengo un cncer de tiroides tengo una forma practica de qse irradie la cel de cncer y no el resto del organismo, si le doy una dosis imp. de I2 rad. qes captada plo qqueda de tej. tiroideo irradindose la gland. y eliminndose el tumor, el resto se elimina porina luego se le da otra vez I2 rad. para control si aparece una zona caliente osea con rad. quiere decir qhay metstasis y ah nueva// se le da I2 rad. para destruir la metstasis Debido a qhay distintos mecanismos genticos mi especie puede tener un gen q desactive rpida// un epoxido dando una toxina y el animal con el qexperimento no lo tiene plo qa el puedo darle tranquilo el epoxido qno pasa nada pero a mi con mucho me produce cncer 2) La reaccin del comp. varia con la especie pero la toxicidad es = existen diferencias citolgicas Ej. las cel bacterianas qtienen pared y las cel de los mamferos qno plo tanto aquellos comp. qalteren la formacin de la pare bacteriana van a daar a las bacterias pro a nos no nos hacen nada pej la penicilina o la cefalosporina

Tambin existen diferencias bioqcas. nos dependemos del Ac flico el cual debe se absorbido ya qno lo podemos sint en cambio las bacterias dependen del Ac p-amino benzoico ,si yo les doy un comp. anlogo al Ac p-amino benzoico(sulfamidas) lo van a captar pero no lo van a poder usar para la sint de Ac flico y se mueren pero a nos no nos hace nada pq absorbemos el Ac flico y no lo sint Variedad Intra especie Un animal puede ser muy sensible y otro no tanto Ej. toxicidad a las aflatoxinas qson mico toxinas producidas pel Aspergillus flavus , poseen dobles lig en su estructura y cuando el organismo trata la aflatoxina produce una fcin. epoxido a nivel de la doble lig dicho epoxido no puede se destruido y forma aduptos con distintos comp. entre ellos el DNA producindose mutaciones qgeneran cncer es decir qla aflatoxina psu biotransformacin en el hombre produce un comp. qes carcingeno para establecer la dosis qgenera cncer como no puedo trabajar con el hombre uso ratones Ratn: dosis de hasta 10.000 ppm en la dieta no le hace nada Rata: 15 ppm Plo tanto al hacer l exp. debo conocer bien a los animales con los qtrabajo su Sist. de biotransformacin, de defensa para ver si puedo o no hacer la extrapolacin hombre En este caso el gen MYC se expresa distinto en el ratn qen la rata, en el ratn esta + activo y genera mucha glutatin transferasa qes una forma de detoxificar electrofilos como el epoxido (el o entre los c queda con una densidad de carga positiva plo qse pega a cualquier comp. con un par de e como es el caso del DNA) plo qtolera > cant qla rata cuyo gen al ser react produc - glutatin transferasa Si a la rata la expongo a comp. q necesitan esa biotransformacin su gen se activa y palatina// va adquiriendo defensa sea qhay una reg. positiva en cuanto a la act. d la glutatin transferasa Por lo tanto cuando hacemos la extrapolacin al hombre hay qtener en cuenta la especie y el amb. pq el amb. puede condicionar la rta de cualquier individuo q puede ser beneficiosa como en el caso de la rata en donde aumenta la defensa o perjudicial si hay una depresin Ej. 1ppm no nos hace nada pero si el Sist. de detoxificacin en lugar de andar al 100 % anda al 50 % es como si estuviera ingiriendo el doble Variacin Inter especie Ej. aquellos qtienen colinesterasa defectuosas no destruan el anestsico con la qnormal// tenemos plo qtenan problemas al salir de la operacin Ej. la glutatin transferasa (hace qel glutatin neutralice los electrofilos) esta codificada pel gen M1 el 50 % de los caucsicos pierde uno de los genes, si es homocigota en gral. no tiene problemas serios pero si es fumador tiene 3 veces > probabilidad de contraer cncer de pulmn qun fumador heterocigota Ej. el gen p53 es el supresor de tumores , aumenta la apoptosis y disminuye la mitosis ( la apoptosis es un mecanismo de defensa, cuando una cel queda disfuncional el organismo la detecta e induce la apoptosis ) las variaciones en el gen p 53 traen problemas cuando los 2 genes del p53 estn mutados al tomar sol la rad. uv entra pla piel y produce dao a nivel gentico sea retinoblastoma cuando 1 solo esta daado aumenta la incidencia de cncer de piel Todo esto hay qtenerlo en cuenta cuando hago test de toxicidad con animales Test de toxicidad Determinacin de letalidad ensayos de inoculacin en ojos y piel se usa en prod. farmacolgicos y mdicos de sensibilizacin si genera o no inmunogenos al unirse a prot Reacciones de toxicidad subaguda subcronica es imp. en alimentos en don de se busca la dosis de aditivos, antioxidantes qresaltan (glutamato)el sabor o mejoran el aspecto en las qno se producen efectos adversos NOEL no hay efecto adverso observado NOAEL hasta determinada dosis Para calcular la dosis se multiplican pfactores de seguridad qdisminuyen el valor as se calcula cuanto puede recibir un individuo q come eso todos los das de su vida .Esto es la evaluacin de riesgo Ej. qva a pasar conmigo si yo estoy expuesto todos los das a una atm de benceno qtiene 1,5 ppm Toxicidad crnica es imp. en carcinogenesis son exp. muy costosos , Tambin si el comp. es un medicamento es imp. estudiar su toxicidad sobre la reproduccin, el desarrollo si es estrogenico o no , mutagenesis-carcinogenesis

FARMACOTOXICOCINETICA
Vamos a ver la cintica de un compuesto que ingresa a un organismo. Desde el pto. de vista farmacolgico es lo que se denomina farmacocintica. Si hablamos desde el pto. de vista toxicolgico es la toxicocintica. En realidad es la cintica del comp. Cintica indica movimiento y lgicamente de lo que nos vamos a ocupar en esta parte es todo aquello q signifique cambio de lugar, de ese comp. dentro del organismo y cambio de forma tambin, pq si lo transformo en un metabolito en un derivado evidente// tambin estoy hablando de cintica de ese comp. Dentro de lo que es la Frmaco o txico cintica vamos a tener: Absorcin Distribucin del comp. Biotransformacin Excrecin. Todos procesos que se realizan casi simultnea//. Una vez que un comp. ingresa a un organismo, inmediata// se esta distribuyendo y a medida que se distribuye llega al rin donde se va a excretar y va a llegar al hg. y se va a biotransformar. Son todos procesos que ocurren al unsono. En el organismo no hay un predeterminismo que diga el organismo acta detoxificando este comp. porque es la forma de que lo haga menos txico, no sabe de eso nuestro organismo. Sabe principios bsicos, principios fisicoqumicos que van a regir adonde van los comp. y que pasa con esos comp. Desde el pto. de vista de adonde van tiene que ver la parte fisicoqumica y la parte qca. va a tener que ver en que tipo de rcin que va a dar un comp. en un sistema determinado que puede tener en un determinado rgano. Vamos a tener mltiples sistemas de biotransformacin y las afinidades por c/sistema van a condicionar la accin de un determinado comp. Otras veces la toxicidad se va a deber al exceso, a la saturacin de esos sistemas, una alteracin de la cintica. Cuando hay mucho txico los sistemas se saturan y en lugar de ser eliminaos de una manera se eliminan de otra y pueden aparecer cosas raras. Transp. 3-1. Representa las distintas formas en que un xenobitico puede llegar a nuestro organismo: . Vas parenterales: es decir llegada directa a la circulacin: absorcin drmica, intramuscular, subcutnea, intraperitoneal, intravenosa Va inhalatora: hay que darle imp. a la absorcin por el pulmn pq si bien desde el pto. de vista de los frmacos son limitados los casos de absorcin por va pulmonar desde el pto. de vista de los txicos son numerosos lo que llegan por esta va ms que por otras vas Va digestiva:

Cuando estos comp. llegan al organismo por las vas parenterales directa// van a difundir y van a llegar a la circulacin, a la sangre y la linfa . Cuando la va es inhalatoria llegan primero a los pulmones, lo que no se absorbe se deglute y va a la va digestiva y si se absorbe va directa// la sangre. Cuando uno fuma un cigarrillo, la primera pitada que uno da que llena los pulmones de humo cuando no se est acostumbrado significa marearse, vmitos, nuseas casi instantnea//, eso es porque la velocidad de absorcin de la nicotina en esa situacin es como si fuera endovenosa, as de importante es la absorcin pulmonar. Cuando la absorcin es gastrointestinal es decir llega por la va digestiva va al tracto gastrointestinal y ah est el sistema porta donde todo lo que se absorbe a travs del tracto digestivo desde el estmago hasta la ltima porcin del colon, va porta va a ir primeramente al hgado de all puede ocurrir que vaya directamente a la sangre o que pase hacia la bilis. Tambin lo que llega por otras vas va a poder llegar al hg. en su distribucin. Lo que va por bilis en parte puede volver a la sangre al ser reabsorbido. En resumen, tomamos algo por va oral, el sistema porta lo lleva al hg., el 1 pasaje lo hace por el hg. (a diferencia de cualquier otra va en el que el primer pasaje lo hace a la circulacin gral.). Este 1 pasaje por el hg. hace que parte vaya a la circulacin gral. y parte directa// a la bilis y desde all parte sea reabsorbido y el resto vaya a terminar en la materia fecal. As cuando queramos evitar que se absorba un determinado comp. lo que vamos a tratar de evitar es la reabsorcin, la recirculacin entero heptica , pq a medida que lo elimino y lo vuelvo a reabsorber lo estoy asimilando c/v ms. Si se frena la reabsorcin, lo que sali por bilis se pierde por materia fecal y voy tener un beneficio. El resto de los comp. y los que por la va entrica llegaron a la circulacin gral. pueden tener distintos caminos. Uno de ellos es que de la sangre y la linfa vaya al fluido extracelular que este fluido puede estar equilibrndose con tej. graso o con rganos que a su vez pueden pertenecer al tej. blando o a tejidos como el hueso. Tambin puede de ese fluido extracel. ir a las secreciones: saliva, lgrimas. Por otra parte el comp. que est en la sangre llega al pulmn y de acuerdo a las caractersticas de este comp. puede pasar al alvolo y de all irse por el aire expirado. Eso va a depender de la volatilidad de cada

comp. Las personas alcohlicas tienen en su aliento olor a alcohol. El alcohol de la sangre se equilibra con el aire alveolar y se siente en el aliento. Tambin las personas que se anestesian con ter ( ya no se usa) exhalan este compuesto por el aliento. La sangre va a llegar al rin, all se va a producir filtracin, secrecin tubular activa, absorcin y dems. Todo eso va a la vejiga y de all a la orina. Lo que vamos a estudiar es: como ingresa un comp. al organismo, que hace una vez que ingres, adonde va y porqu, y despus como hace el organismo para eliminarlo y como hace el organismo para biotransformarlo. Fig.1 es una representacin del mismo esquema nada ms que de otra forma. Tenemos el frmaco en la zona de absorcin. Cuando se absorbe pasa a la sangre y una vez all el comp. empieza a participar en equilibrios con otros lq. de distribucin y los tej., simultneamente el frmaco es excretado por va urinaria, es biotransformado y distribuido en otros lq. de secrecin. Fig. 3.5 se representa de otra manera que es lo que ocurre cuando hablamos de absorcin. Desde el exterior el comp. debe atravesar primera// una mem. que puede ser la piel o una mem. mucosa. De all va al lq. intersticial, luego tiene que atravesar otra mem. la del capilar para llegar al plasma mediante el cual es distribuido. Pero para ejercer su accin necesita que vuelva a salir, atravesar la mem. capilar para llegar al lq. intersticial y de all atravesar la mem. cel. para llegar al interior de la cel. Todo esto es lo que tiene que ocurrir para que un comp. que fue absorbido llegue al sitio donde debe ejercer su accin. Principios que rigen el pasaje de comp. a travs de las mem. biolgicas. Puede haber variaciones si la mem. es ms gruesa o ms fina pero los principios van a ser muy parecidos. Cuando hablemos de que un comp. tiene que alcanzar una mem. para introducirse dentro del organismo podemos mencionar que la posibilidad que tiene un comp. de atravesar una mem. biolgica son 4. 1) Por filtracin, es decir que el comp. cuando se encuentra con esa mem. biolgica sea lo suficientemente pequeo e hidrosoluble como para meterse por los huecos que le deje por ej. un capilar. 2) Por pinocitosis, es decir el comp. se apoya en la mem., se produce una invaginacin se cierra la mem. y queda la vacuola dentro de la cel. con el comp. en su interior. Este no es un proceso muy comn desde el pto. de vista farmacolgico y toxicolgico pero hay casos de toxinas de gran tamao o que por las caractersticas del comp. no podran pasar las mem. biolgicas y sin embargo la pasan y este proceso podra explicarlo. 3) Transporte activo a travs de las mem. por sistemas especiales. Son activos pq lo pueden hacer an en presencia de un gradiente contrario mediante la utilizacin de energa. Adems tienen otra caracterstica, se saturan. Es decir hay una capacidad determinada de transportadores. Cuando la cantidad de comp. es poco son muy eficientes pero cuando hay mucho comp. da hasta la capacidad que tienen. Esto se da por ah con comp. que el organismo necesita para su nutricin. Va a haber comp. parecidos a las purinas, pirimidinas, los aa y dems que por sus caractersticas parecidas son tomados por el transportador y enviados hacia en interior del organismo. Eso hace que sea limitado el n de comp. que se pueden incorporar por esta va. Por ejemplo el uracilo lo tomamos pq lo necesitamos, pero el 5 flor uracilo es un comp. que no es uracilo pero es parecido y es transportado por el mismo sistema de transporte activo. Este 5 fluor uracilo produce alteraciones cuando integra los cidos nucleicos que llevan muchas veces a la muerte de la cel. 4) Difusin Pasiva: es la ms comn .El comp. est de un lado de la mem. y se va al otro lado sin que medie ningn transportador y sin que medie ninguna otra fcin. que no sean las caractersticas propias de ese comp. y de las mem. que tiene que atravesar. Estos transportes por difusin pasiva a travs de una mem. biolgica ( piel con la epidermis, la dermis y dems capas, mucosa digestiva o puedo hablar de la mem. citoplasmtica de la cell. y todas estas variedades de mem. se comportan = ). La ley que rige como pasa esta sustancia a travs de una mem. biolgica se llama Ley de Fick. Esta dice que una sust. que pasa una mem. por un mecanismo de difusin pasiva lo va a hacer en forma proporcional al rea en la que puede efectuar esta difusin. Si voy a absorber un comp. en una sup. como la del estmago no es lo mismo que si este comp. lo voy a absorber en la gran sup. del intestino delgado. Tambin se va a adsorber en forma proporcional al gradiente de concentracin, cuanto mas grande es este gradiente mayor va a ser la fuerza que tiene esa molc. para difundir. Tambin se va a absorber en forma inversa// proporcional al espesor de la mem. Cuanto ms gruesa es la mem. ms le va a costar difundir. Entonces si tomamos al rea y al gradiente de concentracin como directa// proporcional y al

espesor como inversa// proporcional en relacin a la velocidad de absorcin, le aplicamos una cte. de difusin y tenemos la ley de Fick: Velocidad de absorcin = K A (C1-C2) d Esta K me est representando una serie de factores que son caractersticos del comp. y que va a estar relacionados con una serie de propiedades del comp. Los factores q inciden en la cte. de difusin son: 1) Liposolubilidad : Es la q+ incide, a > liposolubilidad aumenta K y el comp. se absorbe con > facilidad 2) Peso Molecular (PM) : general// va asociado con el tamao de la part. es imp. pqde este factor depende el pasaje. 3) Caractersticas cido-base del comp.: Las caractersticas cido base tambin son imp. pq segn las caractersticas del comp. si est ionizado o no va a influir en la absorcin ya que si tenemos un cido o una base que se ionizan la liposolubilidad va a estar asociada a la fraccin de la molc. que no est ionizada. Si tengo un comp. que puede estar 10% o 5 % o 40 % ionizado, estos porcentajes de cido base variables del comp. me puede afectar en esa absorcin. 4) Estructura espacial: va a afectar ya que no es lo mismo que difunda una cadena de hidrocarburo de 6 t. de C a que difunda un comp. polinuclear con una estructura tridimensional bastante rgida que servira de freno para su difusin a travs de la mem. De todas estas caractersticas la liposolubilidad es la ms imp. Cmo hago para saber la liposolubilidad de un comp.? Es difcil saber cual es la liposolubilidad de un comp. lo que si se puede hacer es establecer comparaciones en cuanto a la liposolubilidad de un comp. Para eso se recurre a una tcnica analtica que se basa en establecer lo coeficientes de particin. Si ponemos aceite de oliva y agua en partes = , le agrego un comp. determinado, agito la mezcla la centrfugo para que se separen bien y despus determino cuanto comp. hay en el aceite de oliva y cuanto en el agua, voy a obtener una relacin entre ambos valores que me puede dar 16. Esto quiere decir que el comp. es 16 veces ms soluble en aceite que en agua. Por lo tanto si tenemos un comp. que en ese mismo sistema tiene un valor de 15 o de 8 o de 2 vamos a poder comparar las liposolubilidades de esos comp. Para esto se pueden usar distintos sistemas como aceite agua, cloroformo agua y otros que en gral. son comp. que la fase orgnica se asemeja a la constitucin lipdica y la otra fase que generalmente es agua y que es la fase polar. Tabla 5 tenemos un sistema donde tenemos todos barbitricos y tenemos los respectivos coeficientes de particin cloroformo agua y vemos que va aumentando lo valores del coeficiente. Se midi la absorcin de estos comp. en el colon de rata en donde el pH prctica// no afecta la ionizacin de estos comp., se comportan casi todos = por lo tanto eliminamos el efecto cido base. Podemos ver como a medida que aumenta el coeficiente de particin, > es la absorcin a travs de esa mem. que es el colon de rata. Esto es orientativo, ya que la cte. de difusin est afectada por varias situaciones y que la absorcin en s va a estar afectada por distintos sistemas. La difusin pasiva tiene muchas variables que la regulan y la absorcin en s puede ir por distintas vas y por lo tanto pueden encontrar casos que no sean tan claros. Pero lo imp. es que a medida que aumenta el coeficiente de particin aumenta la difusin a travs de esa mem. En este caso el aprobarbital tiene un coeficiente de 4,9, esto quiere decir que si mezclamos cloroformo y agua con ese comp. va a haber por c/ 4,9 partes en cloroformo 1 en agua . La experiencia de la Fig.2-18 est hecha por bilogos donde miden la cte. de permeabilidad en un rea (que es comparable con el coeficiente de difusin en cuanto al concepto) en fcin. del coeficiente de particin para distintas sustancias donde con el valor del coeficiente de particin las est ubicando desde el pto. de vista de su solubilidad. Pero a su vez a la sustancia le asignan un tamao que corresponde al radio molec. En la medida que el coeficiente de particin se va haciendo > el comp. se va haciendo ms liposoluble y la cte. de difusin (K) se tiene que ir haciendo >. Pero ellos tambin observan que el tamao molec. tambin interviene ya que una sustancia puede tener un coeficiente de particin muy pequeo o sea que es muy poco liposoluble pero cuando lo grafican no cae dentro de lo que es la regresin de puntos, la mayora cae por encima. Otro comp. que es alta// liposoluble puede no caer en el rango de regresin y la explicacin a esto se encuentra en el tamao molec. En el 1 caso si bien la liposolubilidad no es muy grande, es pequeo y en el 2 caso si bien es muy liposoluble tiene un gran dimetro y ah se va expresado el efecto compartido entre el tamao molec. del comp. y la liposolubilidad .

Fig. 6 presenta una diferencia entre el transporte pasivo y el activo. La grfica representa la velocidad de absorcin en fcin. de la concentracin del medicamento en la zona de absorcin. La lnea A representa la difusin pasiva y la lnea B representa el transporte activo. Cuando las concentraciones son bajas el transporte activo es ms eficiente que la difusin pasiva porque en el transporte activo no necesito gradiente de molculas. A medida que la concentracin del medicamento va aumentando en la zona de absorcin el gradiente se va haciendo > la presin que hace para que difunda es >. En el transporte activo va a llegar un momento que los transportadores se van a saturar y en ese momento puede ocurrir que la va de absorcin pasiva supere a la de transporte activa. Si evaluamos esto exclusivamente desde el pto. de vista toxicolgico lo que va a regir los procesos en la >ra de los casos es la difusin pasiva porque cuando paso de una dosis determinada la difusin se ve incrementada fuertemente y la absorcin comienza a ser >. Despus vamos a ver que tambin juega un papel otras cosas como la solubilidad intrnseca. En la tabla 2 tenemos dos comp. que estn en distintas concentraciones iniciales en la zona de absorcin. Tenemos el uracilo que se absorbe por transporte activo y el cido saliclico por difusin pasiva. A concentraciones bajas el uracilo se absorbe mucho ms que el otro comp. pero cuando pasamos a concentraciones ms altas el transporte del uracilo va cayendo mientras que en el otro si bien no aumenta en forma exponencial el % de absorcin es >.

Vas de absorcin. Entre las vas de absorcin tenemos las vas entricas ( a travs del tracto
gastrointestinal) y all tenemos lo que es sublingual, ingestin y absorcin rectal, las vas parenterales donde estn incluidas las vas drmicas y las vas inhalatorias. 1) Absorcin por va Drmica Fig. 3-18 muestra un corte de piel. La epidermis est formada por el estrato crneo, cell que se han queratinizado, se han compactado con queratina y son cells muy densas que hace que el agua que tenemos no se nos escape muy fcil porque para hacerlo tiene que atravesar esa barrera. Debajo del estrato crneo estn el estrato granuloso, espinoso y germinativo. Por debajo de la epidermis tenemos la dermis que est formada por tejido conectivo, vasos, capilares, etc. Desde el pto. de vista conceptual de que es lo que le permite o no atravesar a una sustancia una barrera ( para nosotros una barrera va a ser una membrana). La epidermis fundamentalmente va a frenar la prdida de agua pero tambin va a frenar el acceso de molculas que puedan ingresar al organismo porque la capacidad de absorberse a travs de la piel se rige por la misma ley de Fick. Por lo tanto lo que vamos a tener distinto a otras partes del organismo es fundamentalmente el d , el espesor que va a ser muy grueso. Por lo tanto las sustancias muy liposolubles que seran muy fcilmente absorbidas por el tracto digestivo se van a absorber con menor velocidad por la piel. A pesar de que la velocidad de absorcin es menor igual se absorbe y muchas causa de intoxicaciones estn dadas por un pasaje a travs de la piel. En alguna poca cuando empezaron los paales para bebs (el problema del paal es que se fermenta, se producen contaminaciones bacterianas) hubo varias intoxicaciones con organomercuriales. Se le pona fenilmercurio al paal para matar los grmenes y la piel del beb lo iba absorbiendo y terminaban con una intoxicacin por organomercuriales. Tambin se da mucho en industrias que trabajan con alcohol metlico o la gente que fumiga que se pone la mscara pero le cae el roco por la piel y terminan intoxicados. En esos casos lo primero que se hace cuando ingresa un intoxicado de urgencia es lavar con cepillo y jabn la piel para sacar todo el insecticida que pueda tener en la piel y evitar que se siga absorbiendo. Entonces ojo! porque si bien es una va que no tiene la fuerza de la va digestiva hay mltiples casos en que la toxicidad ingresa por esta va. Si sacamos la epidermis, no hay barrera. Cualquier sustancia liposoluble o soluble va a poder salir y entrar libremente. Por eso es tan peligroso el tema de las quemaduras. Despus de una quemadura muy extensa se pierde esta barrera que protege al organismo. Tabla 15-1 tenemos datos sobre permeabilidades regionales. Toman el arco plantar con valor 1 de permeabilidad y si de all vamos a la parte ventral del brazo nos vamos de 1 a 7. Esto quiere decir que la permeabilidad en la planta del pie es 7 veces < a la parte anterior del brazo. El cuero cabelludo absorbe 25 veces ms que la planta del pie. En la axila 26 veces ms y el escroto 300 veces ms. Si bien la absorcin por piel es imp. desde el pto. de vista toxicolgico en los ltimos tiempos ha sido utilizada para la administracin de medicamentos. Por ej. los parches de estrgenos en las mujeres perimenopusicas, los parches de nitrito para la gente con problemas coronarios. Son todas formas en que el medicamento se lo hace llegar a travs de la va drmica. esta va tiene varias ventajas porque al ingresar por piel va directamente a vasos sanguneos y cuando pase por el hgado donde va a ser destruido va a pasar solo la fraccin que corresponde al flujo sanguneo heptico el resto se distribuye por el organismo. Si el medicamento se ingiere por va oral primero va a pasar por hgado y luego va a ir al resto del organismo. Los nitritos para la angina de pecho generalmente se administran en forma sublingual porque si se administra por va digestiva va a necesitar una dosis mucho mayor porque en el primer pasaje por el hgado se destruye gran parte y lo que llega al corazn es menor que la ingerida.

En cambio por va sublingual va primero a la sangre y llega proporcionalmente al rgano. Lo que se hace con estos compuestos que se absorben por va cutnea es tratar de que esa barrera, fundamentalmente la capa queratnica, se haga ms permeable entonces se usan compuestos como el dimetilsulfxido que es un compuesto que tiene caractersticas de lipo e hidrosoluble entonces hace que ese estrato crneo se laxe y se hace mucho ms permeable. Una mujer que estaba haciendo una terapia con estrgenos con los parches, se volva loca por los efectos ( aumento del tamao de mamas, etc). Se le comenz a ser un seguimiento con la LH y con el estradiol. Ocurra que cuando se pona el parche ( se ve que tena una piel muy permeable) se le elevaban lo niveles de estrgenos rpidamente, lo absorba rpido y despus a los 15 das no tena ms efecto. La solucin fue cambiar el tipo de parche. 2) Absorcin pulmonar: Es un va muy importante. Cuando llega un comp. a las vas areas puede estar de dos formas. Puede ser un gas o puede ser un aerosol, entendiendo por aerosol pequeas partculas ya sean lquidas o slidas. Fig. 4-15 tenemos el rbol respiratorio que se va ampliando, tenemos la trquea, despus tenemos los bronquolos, los acinos alveolares y por ltimo el alvolo. En este ltimo tramo tenemos el alvolo, el epitelio alveolar y la pared del capilar. Esta es la membranita que debe pasar el comp. para llegar a la circulacin. Si el comp. es un gas la llegada va a ser directamente al alvolo. Si el comp. llega en forma particulada ya entra a jugar la anatoma del tracto respiratorio. Cuando aspiramos aire vamos a tener zonas del tracto areo superior de gran velocidad y luego a medida que nos vamos metiendo en el interior del rbol hay bifurcaciones y cambio importantes de flujo y no tenemos un flujo laminar que va al alvolo. Estos cambio de direcciones hacen que las partculas estas tengan la posibilidad de una cierta inercia y cuando se produce un cambio de direccin en lugar de seguir la direccin que lleva el gas va a tender a seguir su direccin y entonces va a impactar contra la pared de las vas areas. Es decir, en la absorcin pulmonar de partculas va a haber una situacin en la que las partculas pueden impactar en mayor o menor grado con nuestro rbol respiratorio. Ac vamos a tener la condicin natural de nuestro rbol respiratorio ms las condiciones que podemos estar sufriendo nosotros. Si a una persona le hacemos una aspirometra podemos ver que hay una capacidad total que es el mximo que podemos tener (capacidad total del pulmn), la capacidad vital es lo que podemos inspirar y expirar del pulmn. No usamos normal// la capacidad vital sino que usamos una frecuencia y un volumen de respiracin que se conoce como volumen tidal. El volumen tidal va a ser distinto para una persona que est sentada que para una que est cargando bolsas porque este ltimo va a necesitar mas oxgeno que el primero. Si el volumen aumenta y disminuye el intervalo, es decir, aumenta la frecuencia, quiere decir que la velocidad con la que est entrando el aire a los pulmones va aumentando. Si bien es cierto que las partculas van a tener > posibilidad de impactar, tambin es cierto que las partculas muy chicas que practica// se comportan como si fueran gas, que no tienen esa inercia que tienen las partculas mayores, van a tener ms probabilidad de llegar a las partes profundas del aparato respiratorio, o sea al alvolo. Entonces, depende del tamao de la partcula ( a > tamao > probabilidad de impacto de la partcula en el rbol respiratorio, a < tamao de la partcula < probabilidad de que impacte > probabilidad de que la partcula llegue a las partes profundas y por lo tanto > probabilidad de que sean absorbidas). Hace unos aos se hizo una experiencia donde se hacan llegar a los pulmones de las ratas partculas de 5 micrones de xido de uranio. El uranio cuando se absorbe y se elimina por rin causa dao renal. Cuando se les daba partculas de 5 micras a las ratas no les haca nada, pero si le daban partculas menores de 3 micras las ratas hacan insuficiencia renal. Esto demuestra que el tamao de las partculas fue determinante para la absorcin. Las menores de 3 micras llegan al alvolo. Este es el concepto clsico de los que es la absorcin por va pulmonar. Fig. 12-2 se muestran los distintos flujos que hay en el aparato respiratorio. Habla de un volumen minuto de 7500 ml/min, repartidos en fracciones de 500 ml que es el aire Tidal, la frecuencia de 15 ml/min. Esto llega al alvolo, hay un aire muerto residual que queda en el camino, pero lo que importa es que el flujo que pasa por los pulmones de 5 litros por min. de sangre y el aire es de 5 litros por min. por lo que es 1 a 1 la llegada de aire a los pulmones con la llegada de sangre. Fig.12-7 est representando un poco lo que pasa con el tamao de la partcula . A la izq. estn lo cambio direccionales que hay, como cambia de direccin el flujo de aire. En la reg. nasofarngea hay imparto por inercia, tambin hay impacto por la congestin nasal ms las vellosidades. Despus est la traquea, bronquios y la reg. bronquiolar. En la medida en que la partcula es grande, el cambio de direccin, el cambio de flujo es lo que la va a hacer impactar con las paredes, pero en la medida que la partcula es ms chica llega un momento en que ya no impacta por inercia sino que para trasladarse de la posicin que tiene en ese tracto hasta el alvolo lo que va a entrar a jugar es la sedimentacin ( a nivel de los bronquolos). Pero si la partcula es ms chica (del orden de una micra) y se peg al alvolo lo que va a regir como hace para llegar a la membrana alveolar es la difusin. Para corroborar esto se hizo una experiencia que se ve en la tabla 2-2 donde se toman las distintas regiones del rbol

respiratorio con distintas situaciones : una de 450 ml ( normal del individuo en reposo) y una de 1500 ml ( individuo sometido a un esfuerzo). Los valores representan tamao de las partculas. En la medida en que aumenta la velocidad de aire Tidal va a haber > impacto de las partculas pesadas y > deteccin en la parte superior del rbol respiratorio. Cuando la partcula se hace ms chica, la retencin en la parte superior del rbol es muy baja. Tambin es imp. ver que a medida que aumenta la velocidad del aire Tidal la llegada de partculas a los alvolos aumenta an para partculas ms grandes. En conclusin: las partculas ms grandes son ms retenidas por el rbol respiratorio y las ms pequeas llegan ms profunda//. La absorcin para un individuo que est respirando con ms aire Tidal va a ser mucho > que para el que est con < aire Tidal. Cuando la partcula es ms chica ofrece una > superficie de disolucin y esto influye en la absorcin. 3) Absorcin por va Digestiva Cuando llegamos a la va digestiva adems de la liposolubilidad y del tamao de la partcula tenemos que agregar algo ms. En las distintas partes de la va digestiva vamos a tener distintos pH. Si el comp. es neutro no va a pasar demasiado pero si el comp. tiene caractersticas de cido-base, algunos van a ser favorecidos para su absorcin en el estmago y otros en el intestino. Despus vamos a ver que en ltima instancia el intestino es el lugar de absorcin por excelencia pero conceptualmente existe esta diferencia. Fig. 8 vemos los distintos pH de las distintas partes del tracto digestivo. En el estmago tenemos un pH de 1 a 3 ( fuertemente cido), cuando pasamos al duodeno tenemos un pH entre 5 y 7 y en el colon un pH entre 7-8 . Es decir, tenemos zonas que van desde fuerte// cido a moderadamente neutro o ligera// alcalino. Por lo tanto un cido y una base no se van a comportar de la misma manera porque su forma de comportarse frente a un medio base y un medio alcalino va a ser distinta, unos van a tender a ionizarse y otros a no ionizarse. Si partimos de la base de que una molcula ionizable, la forma ms liposoluble en el 99.99 % de los casos es la no ionizada entonces las situaciones donde el medio favorece a la forma no ionizada voy a estar favoreciendo la absorcin. Esto se cumple pero tambin es cierto que la absorcin va a estar mediada por la superficie de absorcin. Como la sup. del estmago es mucho < que la del intestino vamos a encontrar que a pesar de que el comp., por la teora de la particin-pH, se tendra que absorber preferencial// por el estmago vamos a encontrar que se termina absorbiendo en el intestino. Para evaluar la accin del pH sobre la absorcin de un comp. en el tracto digestivo. en primer lugar tenemos que tener una idea del grado de acidez o de basicidad de un comp., es decir su ubicacin en la escala cido-base. Para comparar acidez entre comp. se usa el pKa ( -log Ka, donde Ka es la cte. de disociacin del cido). Cuanto > es el pKa de un cido < es su acidez. Cuando queremos medir una base tambin usamos el pKa de una base ya que la base protonizada tiene equilibrio de disociacin, la cte. de disociacin de la base protonizada es el pKa de la base. En la tabla de la Fig. 9 tenemos a la izq. los cidos y a la derecha las bases. en la medida que el cido va aumentando su pKa es ms dbil , se ioniza con < facilidad, tiene ms tendencia a mantener su forma molecular. Pero para las bases es al revs, las bases dbiles tienen pKa chico y las bases fuertes tienen pKa alto. Si tenemos un cido HA, que tiene un equilibrio de disociacin: HA H+ + A-

Ka = [ A-] x [ H+] ----------------[ HA] Lo que queremos ver es la relacin entre la cte. de disociacin del cido y el pH del medio. Ka ------- = [ H+] [ A-] ---------[ HA] A- ------- HA

- log Ka + log H+ = - log

pKa - pH =

log

HA ------- A-

Si uso una base en lugar de un cido , es decir BH+ ( base protonizada) que se disocia : BH+ B + H+

Llegamos a otra expresin : pKa - pH = log BH+ ------- B

Si se el pKa de un comp. y se el pH de medio puedo predecir que relacin voy a tener entre la forma molecular y la ionizada y si esa relacin va a ser favorable o no a la absorcin del comp. partiendo de la base de que la forma absorbible es la molecular y la no absorbible gral// es la ionizada ya que esta forma es mucho ms polar y va a tener ms tendencia a quedarse en la fase acuosa y no pasar a la fase lipdica. Ej.: Vamos a tomar la aspirina que tiene un pKa = 3.5 y la quinina que es una base que tiene un pKa = 8.5. En el estmago, donde tenemos un pH=1. Reemplazando en frmula: 3.5 1 = 2.5 = log HA ------- A-

HA -------- = 10 2.5 A-

= 316,5

Esto quiere decir que para la aspirina en el pH del estmago (1) por cada 316 molculas de cido no ionizado va a haber 1 que est ionizada. Si hago el % de disociacin voy a tener el 99. 99 % de molculas en estado no ionizado y por lo tanto terica// puede absorberse porque la forma molecular va a poder difundir a travs de la mucosa gstrica. Si aplicamos el mismo razonamiento para la quinina que es una base: 8.5 - 1 = log BH+ ------- B

BH+ -------- = 107.5 = 31 600 000 B Para la quinina en el estmago voy a tener 32 000 000 de molculas ionizadas por c/molc. no ionizada y por lo tanto no se va a absorber en el estmago. Si hago el % de disociacin voy a tener un 99.99 % de molc. ionizadas. Esto permite tener una idea de la posibilidad de un comp. de absorberse en el estmago, pero no define total// la realidad de la absorcin porque la aspirina se va a terminar absorbiendo principalmente en el intestino. Tabla 4 de la transparencia A-8 tenemos los datos obtenidos de una experiencia que mide la absorcin de medicamentos por el intestino de la rata . A la izq. hay cidos dbiles y a la derecha bases dbiles y en la 1 columna hay valores de pKa del comp. correspondiente. En la otra columna tenemos cuanto se absorbe en el intestino de la rata de ese comp. Para los cidos dbiles que tienen un pKa < de 2 la absorcin es O y en la medida que el pKa aumenta comienza a haber posibilidad de absorcin. Esto es porque a cualquier pH del tracto digestivo, un cido fuerte va a estar >mente ionizado. Si miramos las bases cuando los pKa son relativamente chicos las bases se absorben pero llega un momento que cuando el pKa aumenta demasiado no se absorbe. Cuando el pKa de la base es 12 o ms de 12, la base es suficientemente fuerte como para estar ionizada al pH del tracto digestivo. Conclusin: cidos dbiles cuyo pKa es < que 2 y bases dbiles cuyo pKa es > que 12 no van a ser absorbidos porque estn muy ionizados. Tabla 2 compara la absorcin gstrica a pH = 1 y a pH = 8 en la rata. Vemos que a pKa < de 2 lo cidos dbiles no se absorben a ninguno de los dos pH. En la medida que aumentamos el pKa a pH =1

se aumenta la absorcin. Si miramos el cido 5 nitrosaliclico tiene un pKa de 2.3, pH =1 se absorbe un 52 % pero a pH = 8 se absorbe solo un 16 %. Si aumenta el pH , aumenta la posibilidad de que el cido se ionice y por lo tanto disminuye la absorcin. Tambin juega el pH en la eliminacin de comp. por orina. En una filtracin glomerular, cuando un electrolito es filtrado no es lo mismo que se encuentre con una orina cida que con una orina alcalina porque si la orina es cida un cido dbil va a (-) su ionizacin va a irse hacia la forma molecular y va a tener la posibilidad de difundir por medio de una difusin pasiva a travs los tbulos renales y puede volver a la circulacin. Si la orina es alcalina una vez que el cido dbil fue filtrado se ioniza y prctica// se hace imposible su vuelta a la circulacin. A-9 tenemos 2 compartimentos del organismo, el plasma y el estmago. En circulacin tenemos anilina y cido benzoico. Los valores de son los grados de ionizacin. Para la anilina en el plasma que tiene un pH de 7.4 va a estar ionizada en un 0.2%. El cido benzoico a un pH de 7.4 tiene in porcentaje de ionizacin de 99.9%. La anilina difunde y llega al estmago . Si el estmago tuviera el mismo pH que el plasma se va a establecer un gradiente de concentracin y una vez que se lleg al equilibrio deja de difundir y cuanto mucho lograr un valor de concentracin semejante al plasma. Pero si consideramos el pH del estmago como 1, la anilina que atraviesa la mem. se va a protonizar y desaparece el gradiente. Por lo tanto va a haber un flujo cte. desde el plasma hacia el estmago. Esto sirve para explicar porque cuando un individuo muere por una sobredosis de morfina por va endovenosa, no se busca la morfina en la sangre o en los tej. sino en el jugo gstrico. La morfina es un alcaloide con caractersticas de base, por lo tanto, esa morfina que en el plasma est sin protonizarse cuando difunde y llega al estmago se ioniza y favorece el pasaje de la morfina hacia all. Fig. 2: La droga que llega al tracto digestivo en estado slido debe disolverse en el lquido del medio as vamos a tener parte de esa droga en solucin . Una vez que parte se disolvi, el pH del medio puede hacer que est en su forma no inica o que est en su forma inica. Si est en su forma no inica puede difundir a travs de la barrera gastrointestinal y ser absorbida y si est en su forma inica no puede atravesar esa barrera. En el plasma, en funcin del pH del mismo, el comp. va a estar en su forma inica o no inica. El paso de la droga de su forma slida a la droga en solucin tambin es un paso limitante en la absorcin. En muchas situaciones cuando el pH del medio no es el ms favorable para la absorcin si puede serlo para la disolucin. Si tratamos de disolver cido benzoico en agua se nos va a hacer muy difcil, pero si tratamos de hacerlo en NaOH 0.1 N se disuelve fcil// porque se salifica. Si imaginamos la situacin de ese cido benzoico en el estmago en el estmago va a estar favorecido desde el pto. de vista que no va a estar ionizado pero le va a costar disolverse y quizs en el intestino, si bien el pH no va a ser tan favorable para la relacin entre molc. ionizadas y no ionizadas, va a ser favorable para que el cido se disuelva. Sumado a que el intestino tiene una > sup. puede hacer que el comp. se absorba ms en el intestino y que es en realidad lo que pasa. Es imp. tener en cuenta la solubilidad intrnseca del comp.: si no se disuelve no se absorbe. Todo el tracto digestivo puede estar expuesto a la absorcin de xenobiticos. No es lo mismo que se absorba a travs de la mucosa bucal o que se absorba a travs del estmago o a travs de intestino delgado o la ltima porcin del intestino grueso. Esto es as por la distribucin del sistema circulatorio que tiene nuestro organismo. Tenemos un sistema porta que recibe todo lo que se absorba a travs del estmago, del intestino delgado o las primeras partes del intestino grueso. Este sistema llega al hg. en forma directa antes de pasar a la circulacin gral. El hg. es la usina de biotransformacin del organismo. Esto es as a propsito porque los comp. despus de absorberse lo primero que hacen es pasar por el sitio donde ocurre la biotransformacin y por lo tanto algunos de ellos son destruidos por biotransformacin. Esto trae como consecuencia que si el compuesto se inactiva va a ser distinto el efecto que voy a lograr si al compuesto lo absorbo por mucosa bucal que cuando lo absorbo por el intestino. Cuando lo absorbo por el intestino tiene un 1 pasaje por el hg. y se destruye. Cuando lo absorbo por va bucal va primero a la circulacin gral. y sola// va al hg. los que la arteria heptica lleva. Esto ocurre con lo nitritos que se utilizan como vasodilatadores coronarios. Si tomo 1 mg de nitrito en una pastilla ese nitrito se absorbe pasa por el hg. se destruye y no me hace ningn efecto. Si tomo una pastilla sublingual, ese mg entra en la circulacin gral., una fraccin va a ser destruida por el hg. pero el resto me va a llegar al corazn y va a producir la vasodilatacin. Hay tambin parches para estos comp. que siguen el mismo criterio. Tambin hay pastillas por va digestiva pero si la pastilla sublingual tiene 1 mg., la pastilla por va digestiva tiene que tener como 10 mg porque gran parte se destruye. En la ltima parte del colon el sistema porta tampoco funciona, por lo tanto la administracin de un medicamento por va rectal, (supositorios) en parte esa absorcin no va a ir a la circulacin porta y se evita su destruccin.

La absorcin por el aparato digestivo est afectada por distintas situaciones que son inherentes a nuestro aparato digestivo. 1) Motilidad. El organismo tiene una motilidad normal regulada por el peristaltismo intestinal modulado por el SNP. Cualquier alteracin que se produzca sobre este trnsito, sobre el aparato digestivo puede tener consecuencias en la absorcin de un comp. y esto va a depender de muchas caractersticas inherentes al comp. Por ej. si tenemos un comp. que es fcil// absorbible, ni bien estn las molc. en contacto con la mucosa intestinal se absorben y entran a la circulacin. Ese comp. cuando se empieza a absorber disminuye su concentracin del lado de la luz intestinal y por lo tanto debera disminuir la absorcin por falta de gradiente, pero el peristaltismo hace que favorezca la mezcla y la mucosa va a estar siempre en contacto con el mx. posible de este medicamento. En estos casos el aumento del peristaltismo va a ayudar a la absorcin. Esto se da con el paracetamol que es una droga bien absorbida, con el valium . Obvia// el aumento debe ser ligero y no excesivo porque si no se da el efecto contrario. El aumento de motilidad favorece la absorcin de comp. que se absorben fcil//. En el caso de un comp. que le cuesta absorberse si aumento el trnsito intestinal voy a disminuir ms la absorcin. Si disminuyo la velocidad de trnsito intestinal el comp. se va a absorber mucho ms. Por lo tanto se debe tener cuidado cuando se suministran comp. que se absorben con dificultad con aquellos que modifican el movimiento intestinal. 2) Cuando el comp. se destruye por las enzimas o el pH que puede haber en el medio. La levodopa se destruye en el estmago. Si la persona tiene una disminucin en la motilidad, aumenta la permanencia de la misma en el estmago y aumenta su destruccin y disminuye su disponibilidad. 3) Los comp. que se absorben por su parecido con algn principio activo del organismo, por absorcin activa. Ese comp. se absorbe muy bien y por lo tanto est dosificado para ese tipo de absorcin, pero si la motilidad intestinal aumenta no le da tiempo para que se absorba porque lo sistemas de transporte activo no estn a lo largo de todo el intestino como la difusin pasiva. El transporte activo tiene un lugar determinado en el intestino, si hacemos pasar rpido al compuesto por ah no lo voy a absorber. 4) Si se suministran comp. que varan el pH hay que tener cuidado. Si a una persona le doy una tetraciclina y adems le doy bicarbonato, las tetraciclinas las voy a hacer menos insolubles y las voy a absorber menos, voy a afectar la absorcin. A la inversa si lo que le doy es la levodopa, la levodopa con bicarbonato va a estar sin ionizarse y se va a absorber bien y rpido. 5) Si tengo una sustancia que le cuesta mucho disolverse y la quiero absorber, ese compuesto tiene un problema. Si agrego junto con esa sustancia otra que forme un quelato, un complejo y ese complejo es ms soluble, en ese caso la presencia de otra sustancia me favorece la absorcin. Muchos medicamentos contra la migraa tienen ergotamina ( vasoconstrictor) ms cafena . El principio activo es la ergotamina y es insoluble por lo tanto se le agrega cafena. Esta cafena con la ergotamina forma un quelato que es soluble y permite la disolucin y absorcin de la ergotamina. A la inversa lo quelatos insolubles estropean la absorcin . Si tomo una tetraciclina con un vaso de leche, el carboxilo de la tetraciclina forma un quelato insoluble con el Ca de la leche. Por eso es importante respetar los prospectos que dicen que ciertos medicamentos hay que tomarlos en ayuna 6) Tamao de la partcula. Si el comp. se disgrega en partculas muy chicas se va a solubilizar ms fcil. A medida que disminuye el tamao de la partcula aumenta la sup. de contacto con los lq. del aparato digestivo y por lo tanto se favorece la disolucin y por lo tanto la absorcin. 7) Hay medicamentos de duracin prolongada. Algunos vienen recubiertos para impedir su destruccin en el estmago y cuando llega al intestino se libera de la capa que los recubre y estn disponibles para la absorcin. Puede ocurrir que se vayan liberando las distintas capas segn los pH del tracto y se consigue que en lugar de tener un pico de absorcin se vaya absorbiendo de a poco. 8) La presencia de sustancias extraas que compiten con los trasportadores activos, pueden afectar la absorcin. La levodopa se absorbe como un aa , es decir, por medio de lo transportadores de stos. La cantidad de carne que ingiere un individuo puede afectar la velocidad de absorcin de la levodopa .9) Efectos txicos de distintas sustancias sobre la mucosa del tracto digestivo. Si una persona ingiere muchas aspirinas que tienen un efecto irritante sobre la mucosa gastrointestinal, o mucho caf o muchos analgsicos que son agresivos o alcohol en forma excesiva la absorcin se ve afectada. Una persona medicada con una dosis adecuada puede ser que la persona no responda al tratamiento por la falta de absorcin.

Distribucin
Tranparecia D1: vamos a ver que hace un comp. una vez que entr a la circulacin. Por la va que fuera tena que llegar a travs del lq. intersticial y a travs del capilar para meterse dentro del capilar y llegar al plasma. l compartimiento vascular lo va a llevar para todos lados. l concepto es el mismo que para a!sorcin porque lo que va a hacer el comp. dentro del organismo es atravesar mem. !iolgicas" !arreras. Pasa el capilar" va al lq. intersticial" se encuentra con la mem. de la cell" se mete en la cell y all si act#a dentro de una organela su!celular por e$. la mitocondria tendr% que pasar la mem. mitocondrial. sto est% regido por el mismo concepto que la a!sorcin. &ig. '(1" las lneas punteadas representan distintas !arreras" distintas mem. que separan el compartimento vascular" el lq. intersticial y el cel. )!a$o tiene una apro*imacin de los + de agua en c, compartimento. -a droga . se a!sor!e y en una primera instancia pasa al compartimento vascular. Puede ocurrir que se quede como entr /.0 o que se una a alg#n comp. que est% en ese compartimento vascular. Por e$. la unin a prot. es un factor imp. en la llegada de un comp. al plasma" cuando llegan all tenemos fundamental,, al!#mina que va a producir unin. ntonces vamos a tener el comp. en su forma li!re y tam!in en su forma P. por unin a prot. *iste un equili!rio entre . 1 P y P.. -o que importa de este equili!rio es que lo que va a difundir hacia fuera del compartimento vascular es la droga li!re" por lo tanto no es lo mismo que yo tenga. Por lo tanto no es lo mismo que yo tenga de dos comp. la misma cantidad / e$ 1 mg,l0 si de esa cantidad uno de ellos est% li!re y el otro est% como droga unida a )l!. porque en este #ltimo caso" solo va a difundir a travs de los capilares aquella fraccin que el eq. cede mientras que en el caso anterior va a difundir todo. sto es un factor imp. para ver la facilidad de un comp. para irse del compartimento vascular. 2na vez que sale de este compartimento entra en el lq. intersticial y all tiene que difundir para llegar a la cell /!lanco0. sta cell tiene una !arrera que es la mem. cell. l compuesto . entra a la cell. sta cell puede cumplir muchas funciones. Puede ser un adiposito que almacena grasa" puede ser un hepatocito que lo puede !iotransformar que tam!in puede tener una prot. que pueda ligar a este comp. y lo elimine de circulacin porque ya no est% como droga li!re sino como droga unida" una nefrona que va a tratar de filtrarlo o secretarlo en forma activa por lo t#!ulos. Todas esas situaciones que se plantean hacen que tengamos las posi!ilidades de que el comp. verdadera,, reaccione con el receptor del cual depende su mecanismo de accin. Pero puede ser que ese comp. sea liposolu!le y que llegue al adiposito" se disuelva en la grasa y se quede all. Puede ocurrir que la droga llegue a un hepatocito y el sistema microsomal lo tome y lo !iotransforme y el mismo hepatocito lo elimine o lo largue a circulacin y se elimine por ri3n. Todo esto es la distri!ucin del comp. 4ay una serie de factores que afectan a esta distri!ucin. &ig. de m%s a!a$o vemos como la unin a prot. afecta a esta distri!ucin. 5uando el comp. se une a prot." esta asociacin prot.(comp. puede disociarse en su forma molecular o su forma inica. sto es una complicacin m%s que se suma a la liposolu!ilidad y el equili!rio %cido !ase y que van a afectar al pasa$e a travs de las mem. a los distintos compartimentos del organismo e inclusive modular los distintos niveles que vamos a tener. 5uando tomo un medicamento este se va a distri!uir en distintas concentraciones en los distintos te$. Ta!la de a!a$o" podemos ver que pasa cuando un comp. queda en el compartimento vascular o cuando puede llegar a todo el agua e*tracell o a todo el agua corporal o cuando se deposita en un te$. en particular. l agua plasm%tica corresponde a una 6.7 + del peso corporal del individuo. Para una persona de 89 :ilos el agua plasm%tica son ; litros. n la e*periencia se le da un gramo de comp. a un individuo" lo a!sor!e. <i se queda en el compartimento vascular voy a tener una concentracin de ;;; mg,-. <i el comp. puede difundir a travs de los capilares y llega al agua e*tracell pero no puede entrar en la cell la concentracin en ese lq. va a ser de 81 mg,-. <i llega al agua corporal total para la misma dosis lo que voy a tener como concentracin van a ser '= mg,-. ntonces para una misma dosis la distri!ucin del comp. va afectando que concentracin tengo en plasma que en #ltima instancia el que me va a llevar el comp. a todo el organismo y en definitiva al te$. !lanco. <i este comp. llega a un lugar donde se deposita ya sea porque se une a alguien o porque es liposolu!le y se queda all / e$: el insecticida organofosforado es muy liposolu!le y se deposita en te$. adiposo0 el valor que voy a esperar en plasma es '7 mg,- o menos. Ta!la '(= / D' 0 vemos el caso de un comp. que tiene llegada a todos los te$. y se disuelve de acuerdo a la cantidad de agua que tiene el te$. Para tener una idea de como es el proceso de distri!ucin e*iste una determinacin que se llama volumen aparente de distribucin. Pero para ver como se calcula hay que tener una idea del equili!rio de distri!ucin. &ig. ;(7 vemos que cuando el comp. entra al organismo puede ser que se disuelva y lo considere como un #nico compartimento pero puede ocurrir que haya alg#n lugar en donde la llegada del comp. se demore. 5uando hay una diferencia en el tiempo en que se logra el eq. se dice que el organismo act#a

como !icompartimental. s el caso de un comp. que ingresa al organismo y el ingreso a determinados sitios se demora. ntonces puede ocurrir que se distri!uya homogneamente y sin pro!lemas de velocidad" puede ocurrir que se comporte como !i o como multicompartiental. Por e$. cuando se a!sor!e el plomo primero va a te$. !lando pero luego de algunas semanas comienza a depositarse en el hueso porque el recam!io" el meta!olismo es m%s lento pero es un tercer compartimento desde el pto. de vista de la a!sorcin de ese comp. Todo lo que se hace en farmacologa se mane$a con el modelo unicompartimental" la mayora de las drogas se comportan as. sto no quiere decir que la concentracin de un comp. sea la misma en todos los te$. 5uando ingiero un comp. y se lleva a ca!o esta distri!ucin cuando di!u$amos una gr%fica del log de concentracin en los te$. en fcin del tiempo vamos a o!tener una recta con pendiente neg. que indica una cintica de 1> orden. /&ig. ;(1'0 . n este gr%fico tenemos distintos te$. hgado" plasma y cere!ro. l comp. se a!sor!e" difunde por el te$. vascular" va hacia los te$. / la velocidad con la que aumenta en el cere!ro no es e*acta,, la misma con la que !a$a en el plasma porque adem%s de ir al cere!ro va al m#sculo y a otros lugares 0. 5uando se logr la distri!ucin que corresponde a las caractersticas de ese comp. estamos en el eq. y sa!emos que estamos en el eq. porque la respuesta log de concentracin en fcin del tiempo a nivel plasm%tico / es f%cilmente medi!le in vivo" no as en otros rganos 0 tiene una forma lineal. l comp. comienza a desaparecer en el organismo con la misma pendiente en los distintos compartimentos donde est%. 5uando el comp." en un sistema unicompartimental y con cintica de primer orden" da una recta si se grafica el log de concentracin en los te$. en fcin del tiempo puedo decir que el comp. ha alcanzado el eq. dentro del organismo. Volumen aparente de distribucin: es imp. tener una forma de e*presin para ver como se distri!uye un comp. y tenerlo ta!ulado. <e aplica entonces el vol. aparente de distri!ucin. <i inyecto una dosis del comp. y determino en fcin de la concentracin plasm%tica / la dosis que le inyect por vol. plasm%tico0" que vol. estara ocupando" en que vol. estara disuelto el comp. 5oncentracin: Dosis , ?olumen <i al organismo inyectamos por va endovenosa un comp. y luego determino la concentracin que tengo en plasma puedo sacar un vol.: ?olumen: Dosis , 5oncentracin 5omo la concentracin la calculo en uno de los lq. del organismo /el plasma0" el vol. que calculo es aparente porque estoy considerando que el comp. se distri!uye en todo el organismo de forma uniforme" pero en la realidad no es as. <i volvemos al cuadro de la transparencia anterior vemos que si el comp. no sale del sistema vascular" para un hom!re de 89 :g el vol. aparente es ; -. Por e$. si a un ratn le inyectamos un colorante como dye !lue este colorante no va a a!andonar el compartimento vascular a menos que por alg#n motivo se vare la permea!ilidad de los capilares / anafila*ia0 . <i graficamos concentracin plasm%tica en fcin del tiempo / &ig. '(=0 un comp. de este tipo cuando se inyecte se va a mezclar pero despus va a quedar a un valor cte. <i no sale del compartimento vascular mientras se mezcle va a disminuir la concentracin pero luego se esta!iliza. @ormal,, si inyecto un comp. y grafico log de concentracin en fcin del tiempo" al principio se va a mezclar y despus va a disminuir la concentracin en forma de recta con una determinada pendiente que corresponde al eq. de distri!ucin. Para calcular el vol aparente de distri!ucin /vd0 : Dosis ?d A (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((( 5oncentracin inicial en plasma / en tiempo 590 Pero para determinar la concentracin en tiempo cero de!era tener una situacin en la cual pueda sa!er que concentracin tendra en el momento que inyecto la dosis si el eq. se esta!leciera en forma instant%nea. sto e*perimental,, nunca lo voy a tener pero puedo aplicar otro mecanismo . <i tomo ; ptos. en fcin del tiempo / hago e*tracciones de sangre0 y determino en cada tiempo la concentracin que tengo de la droga. <i con esos valores de concentracin" grafico y me da una recta estoy en el eq de distri!ucin. ntonces puedo e*trapolar esta recta y calcular 5o y o!tener un vol aparente de distri!ucin. <upongamos que el vol de distri!ucin me da 6' -. <eg#n el peso del individuo va a ser la interpretacin del vol. de distri!ucin porque no es lo mismo para una persona que pesa 199 :g que para una que pesa 79 :g. 5on este valor podemos sa!er si un comp. se distri!uye !ien o no. n el caso de una persona de 89 :g vemos que se distri!uye !ien porque el agua corporal tot. es de ;B - y por lo tanto alcanza a todo el agua corporal. Para corregir este pro!lema del peso lo que se hace es que la e*presin de estos vol#menes se divide por el peso corporal. ntonces queda e*presado en litros por :g de peso corporal / en este caso para una persona de 89 :g vamos a encontrar 9.7 litros por :g0. stos

valores est%n ta!ulados. sto puede ser utilizado desde el pto. de vista to*icolgico. Para ver si a una persona se le dio una determinada dosis" se le saca sangre" se determina la concentracin all y puedo sacar la dosis utilizando el vol. aparente que aparece en ta!la. sta distri!ucin est% influenciada por la unin a protenas. n la &ig. ;(B se muestra un proteinograma con las distintas fracciones proteicas del plasma. -a al!#mina tiene una gran cantidad de comp. que pueden unirse a ella. 5uando un comp. se une a prot. va a afectar su distri!ucin y su cintica. 2n comp. que est% li!re en el plasma pasa por el glomrulo" se filtra y se e*creta. Pero un comp. que se une a prot. cuando llega al glomrulo lo que se va a filtrar no va a ser todo el comp. que est% en el plasma sino solo el comp. li!re" por lo tanto" la eliminacin se va a ver disminuida. sta es una situacin que puede plantearnos esta unin a prot. n un momento dado se utilizaron las sulfonamidas para el tratamiento de meningitis. n ese momento lo que no se entenda es que la concentracin en el lq. cefalorraqudeo era A a la concentracin del plasma dividido ; y sin em!argo e$erca su accin. 5uando medimos sulfonamidas en plasma estamos midiendo tanto la li!re como la unida a prot. y cuando medimos en -5C" que hay mucha menos prot." est% pr%ctica,, toda en su estado li!re. <in em!argo" la sulfonamida en plasma y -5C es la misma" la diferencia es que en plasma est% en D proporcin unida a prot.. -a unin es inespecfica " el comp. se pega lo que no quita que se pegue otro. <upongamos que estoy a!sor!iendo un comp. que es un tranquilizante y ese comp. tiene un eq. donde gran parte est% circulando unido a prot. y la droga li!re es la que act#a a nivel del <@5. <i por alguna razn aparece un tercero que tam!in tiene afinidad por esa prot. no va a alcanzar la capacidad de la misma para los dos" entonces parte de la primera se va a desplazar a su forma li!re. n el caso de un tranquilizante" ya dosificado seg#n el eq. entre li!re y unida a prot." en esta condicin se altera el eq." hay m%s droga li!re que llega al cere!ro y la persona se deprime. sto tam!in pasa en el caso de drogas hipoglucemiantes orales. l dia!tico de tipo EE toma el hipoglucemiante hace una dieta determinada de 45 y con eso se consigue el equili!rio de su glucemia. <i el paciente ingiere otra droga que desplaza al hipoglucemiante puede producir una hipoglucemia y de hecho la produce. &ig. '(17 vemos una e*periencia en la que se muestra el desplazamiento de Fi unida a prot. plasm%ticas por sulfonamida. -a Fi no la puede !iotransformar el glucurnido y por lo tanto va a tener toda Fi li!re. 5uando la rata est% en condiciones normales tiene la Fi li!re unida a prot." a la )l!. l eq. de distri!ucin de la Fi para ir a los distintos te$. va a estar regido por la fuerza de unin a la prot. y eso hace que vivan sin Dres pro!lemas. n el gr%fico se va que al comienzo del e*perimento la Fi est% alta / =9 g , ml0 porque el animal no la glucuroniza pero la tiene unida a prot. y para l ese es el valor normal. 5uando al animal le inyecto una sulfamida los niveles en plasma de sta empiezan a su!ir y la Fi disminuye porque la desplaz a la Fi de su unin a prot. y pas a los te$. 5uando la sulfonamida empieza a !a$ar la Fi vuelve de los te$ al plasma" se une a prot y vuelve a su valor normal. Tomemos el caso de un chico que nace con una incompati!ilidad Ch" con aumento de ruptura de gl!ulos ro$os que produce un aumento de produccin de Fi. @ormal,, lo !e!s tienen valores normales m%s altos que el adulto por el proceso de hemlisis. n los recin nacidos el sistema de !iotransformacin no est% total,, desarrollado" entonces les viene !ien tener la Fi unida a )l!. porque no la puede transformar en glucurnido y la de$a as. <i el recin nacido reci!e alg#n tipo de medicamento que compita con la Fi por la )l!." parte de la Fi se separa de la )l!. y la Fi li!re puede atravesar la !arrera hematoencef%lica y el chico puede generar una rccin t*ica por Fi en cere!ro" un quernctero que en caso de incompati!ilidad Ch se produce por e*ceso. 4ay te$. que se comportan como reservorios por razones de afinidad por determinadas prot. Gtro factor que $uega en la distri!ucin son los capilares " porque en primera instancia va a primar que llegue o no la sustancia a un determinado lugar so!re la capacidad de las mem. que van a impedir o no el paso. sta llegada de la sustancia va a estar dada por la circulacin. 2n te$. va a encontrar el eq. de distri!ucin antes que otro en fcin tam!in de la circulacin que tenga. @o es lo mismo la circulacin que llega al te$. adiposo que la que llega al m#sculo" al corazn o al cere!ro. n primera instancia va a ser imp. la circulacin que llega" pero una vez que lleg al lugar" lo que va a $ugar un papel imp. es la permea!ilidad de los capilares. @o es lo mismo la permea!ilidad de un capilar del ri3n que la permea!ilidad de un capilar del hepatocito que la de un capilar del cere!ro. n este #ltimo la permea!ilidad es mucho H. -os comp. liposolu!les van a difundir a travs de las mem!ranas" los hidrosolu!les peque3os podr%n pasar por los poros" pero si el comp. no es liposolu!le le cuesta m%s pasar. sto es la situacin en un capilar normal" una mem!rana normal. -os capilares del <@5 est%n m%s compactados pero a su vez el B7 + de los capilares van a estar recu!iertos por la gla que es otra capa lipdica que va a ser que si el comp. no es alta,, liposolu!le no va a ingresar al cere!ro. ste es el concepto de !arrera hematoencef%lica. sto es imp. porque se puede necesitar la accin de un comp. so!re un receptor perifrico. Por e$." un /(0 de la colinesterasa aumenta la cantidad de )ch en las sin%psis colinrgicas y logra un D efecto de )ch porque se li!era pero se inhi!e su destruccin. ntonces frente a una situacin de un !loqueo de un receptor de la transmisin colinrgica " por e$emplo" de un /(0 neuromuscular que !loquea un receptor nicotnico provocando par%lisis y asfi*ia se contrarresta esto dando un /(0 de la

colinesterasa y aumentando por lo tanto el tiempo de vida de la )ch y haciendo que el receptor act#e un poco m%s / sera una especie de antdoto0 . Eso*tigmina es un car!amato que produce este efecto " pero ocurre que este compuesto no tiene ninguna carga" llega a periferia pero tam!in se mete en cere!ro por lo tanto puede provocar una alteracin neurolgica y no me sirve. Para hacer que me sirva !usco un comp. que tenga una actividad A pero que tenga alguna carga que impida que pueda entrar al <@5. -a neostigmina /(0 la colinesterasa pero no atraviesa la !arrera porque tiene un hidrgeno de amonio cuaternario no atraviesa la F45. sta !arrera si !ien es m%s que nada cuantitativa" es decir" de$a pasar en m%s o en menos" hay procesos en los que act#a como !arrera en particular. 4ay un sistema IDC que tiene la capacidad de tomar determinados comp. dentro del <@ y mandarlos hacia fuera" pero son limitados los casos de comp. Cepaso n la Distri!ucin influye la circulacin. )quellos te$. qJ tienen D circulacin se van a ver favorecidos en cuanto a la llegada del *eno!itico" en cam!io" aquellos te$ qJ tienen una circulacin peque3a en relacin a la circulacin gral." evidente,, nunca va a ser un equili!rio r%pido pqJ no llega. )#n si llega a un te$ muy irrigado como es el cere!ro" si el compuesto no tiene las caract. de permea!ilidad para atravesar esa !arrera tampoco va a entrar. G sea qJ $uegan factores como el flu$o sanguneo al te$ desde el pto de vista de velocidad para llegar" pero a su vez $uegan aspectos de liposolu!ilidad de ese comp. para poder atravesar las !arreras qJ separan los distintos compartimentos. n algunos casos puede ingresar a la cel y esa cel actuar como reservorio.2n comp. alta,, liposolu!le se va a meter en el adiposito y va a quedar all" luego el va a regir la cant de comp. qJ va a ha!er circulante" ese eq. con una cte. muy grande de afinidad va a ser qJ sea poquito lo qJ va cediendo a la circulacin" qJes la qJ lo va a llevar luego a la !iotransformacin y a la e*crecin. Tam!in vimos qJ pasa cuando un comp. se queda en un compartimiento u en otro o en toda el agua corporal y vimos como evaluar la dist. de ese comp. mediante el calculo del ?ol. aparente de dist." qJes el ?ol. en el qJ estara dist. este comp. si la KL en todo el organismo fuera A a la del plasma. so nos da una idea de si el comp. llega a todo el organismo" sola,, al compartimiento vascular" vascular 1 liq. e*tracelular o agua tot corporal. Para eso se entra en ta!las y as tenemos una idea del patrn de dist. de ese comp. Dichos valores van a estar influenciados pJ las caract. del individuo" de su adiposidad y dem%s factores. n la dist. $uga!a un papel imp. la unin a Prot. dado qJ e*isten Prot. en el plasma y en distintos te$. qJ tienen la capacidad de unirse a distintos comp. y considerando qJ la difusin a travs de mem !iolgicas va a ser llevada a ca!o pJ las molculas li!res" entonces el grado de unin a Prot. va afectar estos procesos $. si un comp. se une mucho a Prot. cuando llegue a la filtracin glomerular donde solo filtra la fraccin li!re" va a disminuir mucho la e*crecin de ese comp. lo qJ va a ser qJ su vida media aumente. @o as en una secrecin activa tu!ular donde hay <ist. de transporte qJ no se ven afectados pJ la unin a Prot. Tam!in vimos los efectos qJ se pueden producir pJ desplazamiento .2n comp. qJ est% unido a Prot. plasm%tica y la droga li!re" est%n en eq con el efecto deseado. <upongamos qJes un hipoglucemiante y qJ produce la li!eracin de insulina de las cel !eta y qJ a consecuencia de la llegada de otro *eno!itico qJ tam!in se une a la al!#mina se altera ese eq y aumenta transitoria,, la cant. de droga li!re. <e produce un pico hipoglucemiante qJ se va a traducir en una hipoglucemia /interferencia pJ competencia en la unin a Prot.0 -as sulfonamidas pueden e$ercer su accin en el cere!ro a pesar qJ la KL en -5C es un tercio de la del plasma" $usta,, pqJ la KL qJes activa en el plasma es de un tercio" qJes la qJ esta li!re. 5omo en el -5C hay H KL de Prot. esa accin se puede e$ercer. -os capilares de nuestro organismo tienen distinta permea!ilidad no es lo mismo los capilares del glomrulo " un sinusoide hep%tico" capilar del m#sculo. stamos en una escala descendiente de permea!ilidad y la qJ estara en H nivel de permea!ilidad son los capilares del <@5 donde las cel del endotelio/ glales 0 forman una vaina de mem lipdica qJ hace qJ aquellos qJ sean alta,, liposolu!les no atraviesen la mem capilar" a su vez" las uniones entre las cel qJnormal,, en los capilares de$an alg#n espacio" en el cere!ro est%n total ,, unidas" pJ lo tanto" la pro!a!ilidad de pasa$e aunque sea en peque3a proporcin esta disminuida . sto no es as en todas las zonas del cere!ro pJlo qJ un *enocomp. qJ teorica,, nunca tendran qJ llegar al <@5 llegan A pqJ la constitucin de los vasos no es A en todo el cere!ro hay reg. donde es 1 la*o este tipo de te$" o sea" 1 parecido al capilar normal y es ah donde hay filtraciones qJe*plicaran la llegada de este tipo de comp. qJpJsus carac. uno dira qJ no pueden llegar nada. <e considera qJ para las sust liposolu!les" la sup. de difusin de los capilares del cere!ro seria del 199+ mientras qJ para las hidrosolu!les proporcional,, la sup. seria del 9"' +" o sea qJ las liposolu!les difunden f%cil,," aquellas de liposolu!ilidad intermedia /alg#n grado de ionizacin ya tienen0 van a estar 1 frenadas y aquellas qJ est%n total,, ionizadas practica,, no van a poder atravesar la mem

La llegada al cerebro puede ser p mltiples situaciones. -a qJ comunmente ocurre es qJ llegue pJ los capilares" difunda a travs de estos al lq. e*tracel y de all a la neurona. n el <@5" el -5C se produce a partir de la sangre en los ple*os coroides" all hay <ist. activos de transporte qJ pueden transportar del plasma al -5C o viceversa. 5uando el comp. tiene las caractersticas qJ se a$ustan a estos sistemas" puede sufrir un transporte activo y pasar al -5C. l -5C va a !a3ar los ventrculos" de all va a la mdula y al espacio su!aracnoideo para luego" a travs de las vellosidades aracnoideas" por un sistema tipo v%lvula" pasar a la sangre cuando la presin en el -5C es D " cuando la presin es H se cierra la v%lvula y no de$a qJ la sangre ingrese al -5C de esta forma se elimina. ) nivel de lo qJ son los ventrculos y del esp. su!. aracnoideo la !arrera hematocefalica no es tan fuerte como a nivel de los capilares pJlo qJ puede ha!er una a!sorcin pJ un ingreso a nivel del -5C y del -5C a travs de los ventrculos al cere!ro y del cere!ro pJ los ventrculos al sitio de accin del comp. 4ay comp. qJse a!sor!en de esta manera y lo qJ se o!serva en esos comp. es un perodo de latencia entre qJ se suministra el comp. y adquiere su KL en el cere!ro. 2sando animales de e*perimentacin se puede o!servar esto. &ig. '('8 : secciones transversales de cere!ro de gato a la 1" 6" y B hs despus de la inyeccin de acetazolamida marcada con ;7 < y se puede ver q 1> se encuentra en los ventrculos luego en los !ordes del ventrculo y despus difunde al resto del cere!ro" lleva hs este proceso y cuando el comp. difunde a travs de la permea!ilidad capilar es mucho 1 r%pido y 1 directo Accin de la dist. sobre el efecto de distintas drogas: /Ta!la '(170 Tenemos el !ar!it#rico pentotal /tio!ar!ital0 y el pento!ar!ital a pesar de qJ producen ciertos riesgos como !ronco espasmo y par%lisis respiratoria se usan en la sala de ciruga como anestesia pq con el tu!o respirador uno sigue respirando quiera o no pJlo qJ no hay 1 pro!lema stos comp. tienen A mecanismo de accin pero cuando se suministra el pentotal genera una anestesia inmediata y cuando se suspende la administracin la recuperacin practica,, se produce de A manera /dentro de dosis peque3as y ah no m%s0 en cam!io cuando suministro pento!ar!ital aunque lo de cmo lo de y en la dosis qJ lo de" necesito un tiempo para qJ el individuo sienta la anestesia 19 o 17 min. y una vez qJ se durmi" necesito un tiempo para qJ se despierte. PJ lo tanto" tengo un comportamiento total,, distinto entre los comp.M si tienen A mecanismo de accin como es qJ se comportan tan distintoN -a accin del comp. depende del anillo" qJes el anillo !ar!it#rico y de los sustituyentes qJ est%n en el 57 qJ est%n en am!os comp. MqJ quiere decir estoN OJ desde el pto de vista del mecanismo especifico que tienen para reaccionar con la molec !lanco" son lo mismo. -a diferencia esta en el 5 ;" el pentotal tiene un < y el pento!ar!ital un G' <i vemos los valores de p:a/me da una idea de cuanto se me va a ionizar un comp. a determinado p40 no hay diferencia imp. -o mismo ocurre con el coeficiente de ionizacin. Pero si vamos al coeficiente de particin: 5oeficiente de particin/heptano" agua0 para el pentotal de ;";" qJ quiere decir qJ c,6"; molec ;"; est%n en el heptano y una en el agua 5oeficiente de particin del pento!ar!ital es de 9"97 q quiere decir qJ c,1"97 molec 9"97 est%n en heptano y 1 en agua sto quiere decir qJes mucho 1 liposolu!le el pentotal qJ el pento!ar!ital . )l ser mucho 1 liposolu!le cuando se inyecta pJ va endovenosa el comp. llega pJ la circulacin arterial a las arteriolas del cere!ro e inmediata,, difunde a pesar de la !arrera hematoencef%lica y se equili!ra r%pida,, en el cere!ro" lo qJ e*plica pqJ e$erce esa accin tan inmediata. 5uando nos inyectamos el pento!ar!ital tam!in llega rapida,, ya qJ la capacidad de llegada es A pero no tiene la capacidad de difundir rapida,," le va a costar entrar" cuando entre y logre la KL adecuada va a producir el efecto y cuando yo de$o de suministrarlo as como le cost entrar al cere!ro le va a costar salir de la neurona a la sangre . sta es la e*plicacin de pqJ tarda en producir efecto y pqJ su efecto es tan prolongado. &ig. '(;9 se muestran las KL plasm%ticas y en el cere!ro de pentotal y pento!ar!ital despus de una inyeccin intravenosa en ratas M qJes lo que hacenN Enyectan y van decapitando animales a distintos tiempos" separan el cere!ro y determinan la KL en cere!ro y plasma. Practica,, no hay diferencias significativas entre plasma y cere!ro cuando estamos ha!lando de pentotal. n cam!io al pento!ar!ital le cuesta aumentar en cere!ro a medida qJ va disminuyendo en plasma" pero una vez qJ se meti en cere!ro le cuesta caer a pesar de qJ en plasma est mucho 1 !a$a y qJ despus de un tiempo determinado se vuelven a equili!rar.

Tambin en esto de atravesar o no la barrera hematocef lica ha! " tener en cuenta el est. De ioni#acin del comp. 5uando esta ionizado es practica,, cero. sto es imp. farmacolgica,, $. tengo un !loqueo en el C nicotnico colinrgico en la placa motora neural qJ no me de$a actuar a la )ch lo qJ puedo hacer para revertir el efecto /par%lisis0 es darle un /(0 de la colinesterasa "si yo /(0 la colinesterasa "la )ch qJ se li!era en c, impulso en lugar de ser destruida va a quedar all" va a competir pJ accin de masas con ese /(0 y va a e$ercer su accin. Pero si yo doy un /(0 de la colinesterasa qJ atraviesa la !arrera hematoencefalica voy a me$orar la condicin muscular pero voy a aumentar toda la accin colinrgica a nivel central y voy a tener pro!lemas pJlo qJ yo tendra qJ disponer de un comp. qJ e$erza esa accin y a su vez no atraviese la !arrera hematoencef%lica. n algunos casos voy a necesitar qJ si atraviese la !arrera hematoencefalica" es pJ eso qJ en farmacologa puedo usar la fusitigmina o la neotigmina los ' son steres de car!onato qJ son /(0 de la colinesterasa pero la 1> no tiene ning#n tipo de carga y la '> tiene un @ de @46" cuando quiero qJ el efecto sea solo a nivel perifrico suministramos la neotigmina qJ va a llegar a la placa motora del m#sculo pero no al cere!ro" cuando necesito una accin generalizada doy salicilato de fusitigmina qJ la fusitigmina va a llegar al cere!ro. Gtra !arrera que esta en nuestro <ist. es la $arrera placentaria @o es una !arrera especfica qJ esta dise3ada para qJ pasen algunas cosas y otras no" si no qJ es una !arrera !iolgica entre lo qJes la sangre del feto y la sangre de la madre y de acuerdo a las carac del comp. van a pasar o no esa !arrera. Puede ha!er distintos tipos de placenta" la &ig. '(;1 es un gr%fico de una placenta humana. )ll llegan las arterias maternas" van al seno y vuelven a la circulacin materna pJ las venas . ) ese lago de sangre de la madre llega la arteria placentaria" se !ifurca en arteriolas y realiza el intercam!io gaseoso y alimenticio" se transforman en las venas fetales y vuelven a la circulacin fetal. n los animales los tipos de placenta son distintos Ta!la ;(1 muestra la composicin de te$ materno y de te$ fetal. l feto puede tener el trofo!lasto" te$ conectivo y endotelio . -a madre puede tener endotelio" te$ conectivo y epitelio. G sea" qJ hay = capas de cel qJ van a hacer de !arrera y qJ van a interferir en la difusin <i est%n presentes las = capas tenemos una placenta epiteliocoreal <i falta el epitelio materno P P P sindesmocoreal <i tam!in falta el te$ conectivo tenemos una placenta endoteliocoreal <i faltan las ; capas maternas P P P hemocoreal /hom!re0 solo esta el endotelio fetal P P P hemoendotelial /mucho 1 permea!le0 @o es necesario sa!erse el cuadro" lo imp. es ver qJ no todas las placentas son iguales y qJ puede ha!er variaciones del tipo materno y fetal y para complicar aun 1 esto" qJ hay animales qJ tienen distintos tipos de placenta en distintos perodos de la gestacin como el cone$o" lo qJ hace qJ los e*p. qJ se llevan a ca!o intra #tero so!re el pasa$e de medicamentos" tienen qJ estar muy estandarizado" muy estudiado el animalito" qJ tipo de placenta tiene pqJ sino la e*trapolacin al hom!re es muy dudosa. -a placenta act#a como una !arrera !iolgica seg#n las reglas de difusin de cualquier mem !iolgica. <i yo doy un comp. muy liposolu!le va a difundir a travs de la placenta o si tiene las carac de alg#n nutriente qJ la placenta tiene qJ tomarlo para llevarlo al lado del feto tam!in va a pasar pq esos <ist. de transporte no van a distinguir entre am!os comp. &ig. '(;6 valor de p4 y de 5G' de chicos recin nacidos n alg#n momento en el tra!a$o de parto a las madres se les da!a comp. del tipo !ar!it#ricos y opi%ceos /miperidina0 para disminuir el dolor esecial,, en las primerizas donde el tra!a$o de parto dura!a muchas hs./tanto los !ar!it#ricos como los opi%ceos en el caso de into*icacin son depresores especial,, de la fcin. respiratoria tal es as qJ la muerte pJ so!redosis de morfina o into*icacin con !ar!it#ricos va a ser una depresin cardiorrespiratoria profunda 0 5uando nace el chico" si le medimos el p4 "en los no tratados es D al de los tratados. <i medimos 5G' el nivel es D en hi$os de madres tratadas qJ no tratadas M qJ me dice estoN OJ estos comp. llegaron al feto produ$eron una depresin respiratoria con una acidosis respiratoria qJ se refle$a en una disminucin del p4 y en un aumento del 5G' . MpqJsi a una madre yo le doy pentotal y ella entra en anestesia" sacan el !e! y le dan una cachetada el !e!e se pone a llorarN <i !ien hay un pasa$e "hay un <ist. qJ tiene el feto en serie" en nosotros la sangre va al corazn der." va a los pulmones vuelve al corazn izq. y de all a la circulacin Qral. . n el feto de!ido a los $oule qJ hay en el corazn qJ am!os lados act#an paralelo lo qJ significa qJ en el momento

del nacimiento hay una dil. pq lo qJen la madre esta!a en un solo compartimiento ahora esta en uno Qral. adem%s de otras consideraciones.

Biotransformacin
Para q un comp sea absorbido tiene q ser liposoluble. Estamos en un medio en el q estamos expuestos a millones de comp q van a ser absorbibles. cmo hacemos para eliminarlos? Equivocada// uno piensa q la biotransformacin tiene la finalidad de eliminar los comp txicos, un xenobitico ingresa mi organismo inteligente// lo toma, lo rompe todo, de!a de ser txico se elimina. "a verdad es otra, lo q le imp. al organismo es q entr un comp. liposoluble. # cmo se elimina de mi organismo,? q tipo de interaccin tengo? $upongamos q eso le pasa a un pe%, ingresa a trav&s del alimento un comp. qes liposoluble. Ese pe% est' en el agua q es su medio, tiene branquias donde ocurre la oxigenacin ah( tiene un equilibrio entre el agua del oc&ano su compartimento int. .$i ah( ingresara un comp. liposoluble en la medida q se produce el del organismo al agua como el agua es mucha se mueve se va lentamente, lo va a ir eliminando pasando del pe% al anfibio q a veces esta en el agua a veces no, ac' necesita algo. # q pasa cuando pasamos del anfibio al mam(fero como nosotros q estamos inmersos en una atm gaseosa lo q tenemos son medios int., se va p la v(a digestiva o se va p la orina pero si el comp. q va a filtracin sigue siendo liposoluble, como fue a ese compartimento puede ir para el otro, o sea q si sigue siendo liposoluble le va a costar mucho ser eliminado, p eso es q el organismo trata de hacerlo hidrosoluble sea ) polar es decir q lo biotransforma *fig.+,-. si es posible q sea hidrof(lico e ioni%able al p/ del plasma o de la orina en particular. 0o ha determinismos en estas reacciones q tenemos para hacer, no es q los txicos son tratados de esta manera los no txicos de otra .1 sea q el mecanismo no diferencia qes lo qes, el organismo lo va a tomar lo va a tratar. En la 2r(a de los comp.esa biotransformacin general// produce comp.que no son txicos pero en much(simas circunstancias esa biotransformacin con un sentido ben&fico de transformarlo en hidrosoluble, polar excretable a veces es la responsable de la accin txica del comp. En el 345 anda p eso es que vivimos, pero ha muchas situaciones en las cuales la biotransformacin se convierte en una bioactivacin en donde el comp. pasa de no ser txico a ser txico. De q forma nuestro organismo produce ese pasaje de un comp. lipoflico a uno hidroflico? usa 6 tipo de rciones q se llaman de fase 1 y de fase 2 7eacciones de fase uno8 si el comp. no tiene ning9n grupo funcional estas rciones se lo suministran . Ese grupo es el grupo 1/ el $ist. q participa en eso es el $ist. microsomal de oxidaci:n de drogas . /a veces en las q no interviene este $ist. como en alcoholes aldeh(dos donde ha otros $ist. de oxi, red. ; veces el comp. va a ser biotransformado no p rciones de oxi sino p red. 7eacciones de fase dos 8 si un comp. tiene grupos funcionales q vienen encubiertos, el organismo tiene $ist. q exponen esos grupos funcionales E!. $i o tengo un &ster las esterasas lo van a hidroli%ar. <uando se produce el ingreso de un xenobitico por cualquiera de estas rciones se produce un prod primario qes muchas veces excretado pq a es un comp. mucho ) polar. E!, si ingreso benceno a trav&s del mecanismo de oxidaci:n se le pone un 1/ ese fenol formado va a ser un comp. mucho ) polar evidente// va a tener mucha 2 capacidad para ir a la orina . nos tenemos $ist. de excrecin a nivel renal, p filtracin se produce un ultra filtrado del plasma en el q aquellos comp. q est'n libres se van .esa es una forma de eliminar estos comp. pero tambi&n tenemos $ist. en la nefrona de secrecin activa q toman comp. con carga al p/ del plasma especial// aquellos cargados neg lo pasa al otro lado sea a la lu% del tubulo , esto lo hacen en forma activa aun en contra de un con gasto de energ(a qes lo q hace el organismo en esta 6= etapa o rciones de fase 6 a estos comp. q no ten(an grupo funcional se lo pusieron qes el 1/ lo q hacen es con!ugarlo con una molec q haga q el <on!. de esa sint resulte en un comp. q tenga un carboxilo ioni%ado al p/ del plasma general// tambi&n puede ser sulfato o lo q vamos a ver despu&s sea en -= instancia le pone un grupo funcional el 1/ en 6= instancia lo <on!. con un comp. q va a estar ioni%ado al p/ del plasma lo q va a permitir su excrecin activa a nivel de los tubulos proximales biotransformacin no es sinnimo de detoxificacion en muchos comp. como la acepina, muchos barbit9ricos, antiepil&pticos, anti'cidos tienen mecanismos qverdadera// disminu en la act. de ese comp. pero ha much(simos otros comp. <<l+ , paracetamol, acetilparaaminofenol son comp. q en dosis excesiva van a e!ercer su toxicidad p biotransformacin E!. si o me tomo -,6 pastillas de paracetamol no me hacen nada pero si o tomo >? pastillas me muero p una intoxicacin hep'tica

Dnde ocurre la biotransformacin? /ig, pulmn, ri@n, intestino, flora intestinal, piel gnadas *Aig.8+,6 el tama@o de la letra indica la relacin de capacidad de biotransformacin surge de esto q el hig es la verdadera usina de biotransformacin pero o!o cuando o esto midiendo la toxicidad de un comp. qdepende de la biotransformacin se va a biotransformar en el hig pero si es mucho se puede biotransformar el pulmn ,en el ri@n entonces tengo varios sitios donde puede generarse la biotoxificacion puedo explicar pq puedo tener da@os en distintos $ist. p la accin de ese comp. Reacciones de fase uno q $ist. de biotransformacin dispone nuestro organismo? dispone de varios $ist. pero el ) imp. es el sistema microsomal de oxidacin de drogas este $ist. responde en su dist. a la Aig. +,6 tenemos mucho en el hig tero tambi&n tenemos en el pulmn etc pq se llama microsomal? Busta// pqsu act. se encuentra fundamental// cuando se hace un fraccionamiento subcel en la fraccin microsomal * se separa -= n9cleos restos de men cel , 6= las mit despu&s centrifugando a montn de g durante mucho tiempo se obtiene un pelet qse llama fraccin microsomal qes todo el $ist. endoplasmico ,el 7E7 el 7E". en realidad este $ist. esta en el 7E" cmo esta constituido este $ist. ? esta formado p el citocromo P +4? en realidad no es un solo cit sino qson m9ltiples cit .muchos de ellos presentes natural// u muchos de ellos inducibles p la exposicin a determinados comp. eso nos da una idea de la diversidad qpodemos tener en cuanto a biotransformacin en forma natural pq tengo esos cit q otro animal no los tiene o pq en la medida q esto expuesto a un determinado comp. se induce la biosint de un determinado cit qrepresenta un aumento de la act. de biotransformacin esto da una idea de la comple!idad, de las especies qpuede haber de la variedad de sustratos q podemos mane!ar * pqexisten muchos cit a, b, c, etc qtienen distintas afinidades pdeterminados sustratos peso practica// para los distintos los comp. qingresan al organismo ha alg9n cit qme lo va a biotransformar . este $ist. necesita provisin de C para producir estas rcines para eso un cofactor indefectible es el 0;DP/ para qesos C puedan pasar del 0;DP/ al cit P +4? hace falta una en% qes la cit P 450 reductasa a su ve% como este $ist. lo qhace es introducir un at de 16 en el comp. necesita oxigeno q es oxigeno molec q llega p la respiracin al te! Aig. +,> corte transversal del ret(culo endoplasmico all( vemos los cit P +4? para 6 cit P+4? ha molec de cit P+4? reductasa , est'n integrados en esta men qes una men lipidica en la cual tenemos comp. proteicos. "os comp. liposolubles se van a meter en le estructura de esa men adentro de esa men este $ist. integrado va a ser q tomen a este comp. liposoluble le metan un 1/ lo transformen en un comp. ) polar esto es en las reacciones de fase cmo funciona el $ist. microsoma de drogas? * Aig. +,+. El cit P +4? pose 6 formas una oxidada otra reducida *como la /g. ,meta/g ion ferrico /g normal ion ferroso. este cit P +4? en su forma pasiva esta oxidado con su hierro ferrico cuando llega el xenobiotico *7/. al $ist. se forma un adupto entre el P +4? el xenobiotico en ese momento el $ist. microsomal de oxi de drogas proporciona al adupto un C qviene v(a 0;DP/ la cit P +4? reductasa entonces el cit P+4? pasa de su forma oxidada ferrica a la forma reducida ferroso pq pasa de ferrico a ferroso? Pq al recibir el C ese cit est' en condiciones de recibir la molec de oxigeno. Eoma la molec de oxigeno q esta en el medio p respiracion, p difucion directa// de la sangre, liq. tisulares extra tisulares . se ha formado un comple!o donde ese at de 16 se adosa al cit P +4?, pasa el C del cit al at de 16 el cit queda unido a se comple!o simultanea // vuelve a la forma ferrica. luego se produce la llegada de un 6= C al $ist. a sea p via 0;DP/ o puede venir v(a 0;D/ a trav&s de la b 4 reductasa. este no es tan selectivo al tomar ese C el cit P +4? pasa a su est. ferroso se forma un comple!o, esa estructura permite qel cit P +4? ceda un nuevo C al oxigeno entonces esa estuctura se rompe generando una molec de agua el 7/ queda transformado en un 71/ lo q hace es entre un < un / de un anillo o molec lineal hidrocarbonada en el medio le mete ese 16 puede ser un benceno qpasa a fenol o un hidrocarburo qpasa a alcohol cuando se produce la hidroxilacion del comp. la generacin de agua se recupera el cit P +4? en su forma oxidada qentra nueva// en esta circulacin * esto es imp . 7/ ) 16 ) / ____ FFFFFFFFFFF 71/ ) /61 Eabla +,- distintos tipos de rciones qse pueden llevar a cabo en el $ist. microsomal de oxi de drogas

 /idrocarburo alif'tico general// no se hidroxilan en el < terminal sino en el G H - * el 6= desde la punta ., lo qhace es poner un 16 entre el < el / esto es una oxidacin aliftica Oxidacin aromtica el caso del benceno qpasa a fenol , se introduce el 16 entre el < del anillo el / .en estos casos es ) comple!o pqen realidad lo qhace es ponerlo entre los 6 form'ndose un epoxido el cual se abre espontanea// o potro $ist. genera el fenol Epoxidacin es el caso de un hidrocarburo no sat lineal * oleofina E!. el cloruro de vinilo al cual se lo polimeri%a da policloruro de vinilo . este comp. p accin del $ist. microsomal de oxi de drogas da un epoxido qposee un 16 entre dos < lo qhace qesos < se conviertan en < electrofilicos los cuales pueden reaccionar con muchos comp. de mi organismo como las Prot. de men , D0; * se pueden producir mutaciones.. Es tan imp. esta prod de epoxidos qal lado del $ist. en la misma men ha un $ist. de epoxido hidrolasa para transformar los epoxidos producidos en dihidrodioxido, esto es cuando la en% puede, cuando ha un impedimento esterico plo q la en% no lo puede tomar no se rompe el epoxido genera toxicidad E!. "as toxinas, hidratos poli c(clicos Dealquilaciones son comp. qtienen un anillo o una cadena hidrocarbonado qtienen a su ve% una amino, un 16 o un $ con un rad metilo sea qson comp. alquil derivados 7,0/,</> 7,1,</> 7,$,</> cuando este comp. ingresa al $ist. microsomal de oxi de drogas lo qhace es poner 16 entre un < / del metilo form'ndose un 7, 0/, <,1/ qes inestable plo qse rompe </ 6 # se genera 7,0/6 ) </6I1 sea una amina dealaquilada un prod de oxi qes el qproviene del alquilo qestaba como sustitu ente 1!o E!. me dicen q en la morfina uno de los mecanismos plos cuales se biotransforma es la 0 de alquilacion me muestran la morfina sin el alquilo al lado del 0 donde esta el comp. de oxidacin ? pqlo q me estas mostrando es un comp. con metilo otro sin metilo. esto es pq en las reacciones de 0 alquilacion el prod de oxi no se presenta pqno es lo qimp, a mi me imp. qla morfina paso normorfina sea qperdio el metilo la oxi se produ!o sobre el metilo qse fue a no es ) metilo sino qes un formaldeh(do Desaminacion oxidativa 7,</6,0/6 ) 16 FFFF7,</,0/6FFFF0/> ) 7,</I1 1/ $e genera amoniaco aldeh(do si en lugar de ser una amina -= es una 6= se genera una cetona !idroxilacin es una reaccin qsi mete el 1/ entre el < el 0 en el e!. /a un 0acetil derivado . esta reaccin puede ocurrir a trav&s del $ist. microsomal de oxi de drogas pero tambi&n ocurrir a trav&s del $ist. flavin monooxigenasa donde participan nucletidos de flavina *0;D. q tienen especial afinidad plas flavinas , muchas aminas son llevadas al est. de 0 hidroxiderivado por este $ist. potros qdespues vamos a ver .este es un proseso important(simo pqestos 0 hidroxilados se los puede derivar en otros comp. qtienen capacidad oxidativa sobre la /g. plo tanto toda amina arom'tica fundametal// qllega a formar el hidroxiderivado va a tener act. como agente metahemoglobini%ante lo qes imp. pqpuede llegar a matar puna anoxia severa "ulfoxidacin el en comp# fenotia%idico qtiene un $ unido al < se le adiciona un 16 al $ formando un sulfoxido Desulfuracin es hacerle perder el $ E!. en el pentotal pla accin del $ist. microsomal se forma un comp. c(clico q despu&s se rompe de!a al 16 pegado se va el $ Des!alo$enacin oxidativa los comp. halogenados p accion del $ist. microsomal meten el 1/ generan un comp. qpierde una molec de haluro de hidrgeno genera un aldeh(do Eabla +,> biotransformacin reductiva pel $ist. microsomal de oxi de drogas /a situaciones donde el qllega en lugar de ir v(a cit P +4? al 16 lo acepta directa// la droga qesta unida al cit P +4? entonces logica// esa droga se esta reduciendo lo qva a traer como consecuencia q ciertos comp. puedan ser biotransformados pesta v(a En -= lugar tiene qser un comp. qpueda aceptar al electrn en 6= lugar si esto se da ha condiciones qpueden favorecerlo aun ) pq s( el comp. puede aceptar el electrn esto en un medio con poco 16 esto aumentando la chance de qlo pueda recibir pero no quiere decir qtenga qhaber anaerobiosis para qse produ%ca la rcion %a a&oreeduccion esta mediada peste $ist. %a reduccin de los $rupos nitro aromticos Des!alo$enacion reductiva como es en e! en un comp. con varios halgenos

Esto es imp. pq en varias situaciones esta carac del $ist. microsomal de oxi de drogas va a ser qel comp. en lugar de ser biotransformado para qse excrete dem's nos va a generar un comp. reactivo nos va a generar 7ad. libres q van a tener la capacidad de aparearse con otras molec penlaces covalentes generar aduptos qpueden significar problemas E!. El paracetamol en determinadas condiciones de biotransformacin puede generar un comp. qgenera en el anillo benc&nico un sitio electrofilo psu estructura. "a estructura tipo quinoma genera un delta de cargas positivas en uno de los < ad acentes a la quinona en el anillo ese < electrofilo se puede unir a nucletidos este comp. qse genera en el caso del paracetamol se une a la men del hepatocito practica// lo destru e en una dosis imp. E!. El <<"+ cuando llega al hig lo parte en dos da un 7ad. libre el <"></> qse mete en la peroxidacion lipidica termina destru endo las men del 7E, mit dem's en conclusin necrosis muerte cel cuando se hace el patlogo mira el hig encuentra qla necrosis es centrolobulillar <uando el $ist. microsomal de oxi de drogas produce una reaccin sobre una doble lig a sea de un anillo benc&nico, ars&nico o una doble lig de un hidrocarburo alifatico insat en lugar de producirse all( la unin con un 1/ se produce una accin epoxido en donde los 6 < unidos al 16 se transforman en < electrofilos .las Prot., ;c. 0ucleicos e infinidad de comp. q integran las men *constitu entes fundamentales de las cel. tienen la posibilidad de convertirse en n9cleo filos unirse covalente// con los electro filos .esa unin covalente puede traer alteraciones de la funcionalidad de la molec qse ha unido traer problemas plo tanto esta posibilidad de formacin de epoxidos p el $ist. microsomal de oxi de drogas es un inconveniente para el organismo logica// el organismo tiene pensado eso plo qesta integrado a la men del 7E todo el $ist. microsomal de oxi de drogas adem's una en% qes la epoxido hidrolasa cu'l es su fcion? Durante la formacin del epoxido toma la molec de agua el 16 de esa molec al unirse a la en% se hace ) electrofilo entonces produce un ataque nucleofilico sobre los < del epoxido lo qhace es convertir al epoxido en un dihidrodiol , despu&s del ataque de la molec de agua vamos a tener 6 1/ uno en c/ < *Aig. +,J.cuando la molec es lineal como el epoxido alif'tico no ha problema pqsus 1/ giran alrededor del e!e pero cuando la molec es planar como es el caso del anillo benc&nico el epoxido va a estar dirigido hacia una de las caras del plano, cuando la epoxido hidroxilasa con su agua activada produce el ataque va a atacar a los < del lado donde no esta el epoxido pqde ese lado no puede plo qlos dihidrodioles qse van a formar en estos casos son trans sea transdihidrodiol Esta en% es imp. tenerla en mente pqnos va a actuar muchas veces es la causa pla cual un comp. puede ser carcingeno E!. "a aflatoxina genera un epoxido en la doble lig qtiene pla estructura molec qtiene la epoxido hidrolasa no puede meterse a hacer la hidrlisis de ese epoxido al no poder meterse ese epoxido se transforma en mut'geno , forma un adupto con el D0; genera la mutacin /a m9ltiples rciones de hidrlisis qse producen no pel $ist. microsomal sino p las esterasas q hidroli%an esteres o amidas .Esto esta mediado pdistintas esterasas Eabla +,+ clasificacin de esterasas *no mu imp. . ;r lesterasas8 act9a sobre esteres arom'ticos <arboxiesterasas 8 K K K alif'ticos ;cetilesterasas8 act9a sobre esteracetato <olinesterasas K K esteres de colina En Lral. las esterasas las fcion qcumplen es desenmascarar fciones pqel organismo no solo las quiere ) polar sino tambi&n para producir otras rciones qvamos a ver despu&s 1tras rciones qse pueden producir no son mediadas pel $ist. microsomal de oxi de drogas son las rciones de oxi-red *Aig. +,M. son rciones qpueden oxidar alcoholes a aldeh(dos p accion de la alcohol dehidrogenasa dependiente de 0;D plo qse genera tambi&n es 0;D/ estos aldeh(dos son biotransformados al ;c. <arboxilico correspondiente pla aldeh(do dehidrogenasa tambien dependiente de 0;D ____estas rciones adquieren imp. cuando se trata de un estilista pq all( el alcohol esta pasando a acetaldeh(do el acetaldeh(do esta pasando a acetato eso esta consumiendo 0;D tambi&n se puede producir la red de estos comp. el aldeh(do puede pasar a alcohol Nestas son las reacciones qse producen en la fase uno a sea mediada pel $ist. microsomal de oxi de drogas, flavin monooxiganasa, estearasas o $ist. de oxi,red Aig. +,3 vemos los comp. de alta energ(a q intervienen en las rciones de sint de fase 2 lo q hacen las rciones de fase 6 es pegarle a ese prod de fase - una molec para generar un comp. qes aun mucho ) polar qsegura// es hidrosoluble qa su ve% al p/ del plasma esta total// ioni%ado . le va a introducir un glucoronico q tiene un carboxilo total// ioni%ado al p/ o un sulfato total// ioni%ado al p/ del plasma o va a haber una rcion con glutation qva a terminar en la formacin de un ;c.sulfaturico

estas rciones de fase 6 tienen una carac qson consumidoras de energ(a, necesitan del ;EP se las conoce como rciones de sint o de fase 6 .las ) imp. son la formacin de gluconidos formacin de sulfatos, las rciones de acetilacion las rciones de con!ugacin en las q los ;c. <arbox(licos q est'n en el organismo se con!ugan con bases q ingresan al organismo los ;c. <arbox(licos q ingresan al organismo se con!ugan con bases o comp. aminados como la glicina qestan en nuestro organismo Aig. +,3 el organismo funciona prod comp. de alta energ(a capaces de reaccionar con los sustratos producidos plos xenobioticos ;c glucoronido uridina difosfato *ODPL;. "a glucoronil transferasa qparticipa en la formacin del ;c glucoronico*favorece la transferencia del ;< glucoronico. esta tambi&n en la men del 7E" en donde esta el $ist. microsomal de oxi de drogas Aosfo adenosina fosfosulfato *P;P$. es un intermediario de alta energ(a qva a ceder un sulfato va a permitir la rcion de sulfatacin $,adenos lmetionina *$;P. permite qocurran rciones de metilacin

;cetil <oa qpermite la transferencia de acetilos pla accin de las en% acetiltransferasas en donde ese acetilo se con!uga con el 0 aminico del xenobiotico .el acetato lo toma del medio nuestro sea es endocrino, pero si agrega pe! un ;c salic(lico lo qse puede formar es una salicil coen%ima ; pen% q serian aciltransferasas puede transferir ese salicil al amino de la glicina transmitir as( la con!ugacin de distintos ;c carbox(licos qllegan al organismo en forma de tal o qse forman p biotransformacin a la glicina .esta es otra rcion imp. Formacin de UDPGA Dglucosa OEP ODPL ) ODP ODPL ODPL 1/ 0;D ____ ODPL;

"o qhace la glucoronil transferasa es tomar distintos nucleofilos qtenemos en el organismo o q tenemos p laingesta como los xenobioticos va a producir un ataque nucleofilico sobre el < electrofilico del ;c glucoronico . en ese momento se pega el xenobiotico se libera la ODP queda formado el ;< glucoronido correspondiente . la estructura es plo que el ataque nucleofilico va a ser pel otro lado pl tanto todos los glucoronicos qvamos a producir nos en nuestro organismo son .cuando tenemos en orina un metabolito qse glucoronisa para liberarlo poder determinarlo lo q vamos a usar es una glucoronil transferasa no cualquier glucoronidasa pq? Pq pel mecanismo de esta rcion lo qgeneramos son glucoronidos cu'l es la venta!a presenta este ;c glucoronido? "a venta!a es qeste carboxilo va a estar ioni%ado al p/ del plasma sea cual sea la molec q o pegue al glucoronido, esa molec va a tener un carboxilo total// ioni%ado al p/ del plasma qsignifica esto? $ignifica q se va a reabsorber a menos qla orina sea 'cida nos !uegue en contra . ) imp. aun es qnuestro $ist. de excrecin renal dispone de un $ist. para captar comp. cargados negativa// plo qestos comp. qestan cargados neg son tomados pla cara int. de las cel del tubulo transportados a la lu% tubular en forma activa sea consumiendo energ(a en forma mu eficiente . Esta rcion puede llevarse a cabo p m9ltiples sustratos a qse genera un < electrofilico qcomp son los qvan a sufrir la glucoronisacion ?aquellos qdispongan de grupos qpuedan reali%ar un ataque nucleofilico Eabla +,4 son los distintos sust qpueden formar un glucoronido pel ataque de un 16 del 1/ ,la glucoronil transferasa toma el 16 lo pega al glucoronido se forma un esterglucoronido .el carboxilo tambi&n puede formar un glucoronido. "os aminos los carbamatos tambi&n pueden formar glucoronidos. Esto le da imp. a la formacin de glucoronidos a qtenemos una gran variedad de sustratos ,cualquiera de los xenobioticos q ingresan pueden reaccionar con los $ist. de biotransformacin formando un glucoronido Es una rcion de gran capacidad, ha $ist. en% suficientes como para procesar QR grandes lo qle falta es especificidad, no es una rcion quno diga a determinado comp. lo va a agarrar son muchos los comp. q pueden ser tratados de esta forma .en realidad la sulfatacin es una rcion mucho ) especifica con una capacidad S ; veces uno de los mecanismos de biotoxificacion * en algunos medicamentos.se produce a partir de algunos nucleofilos qpueden ceder un C *apare!ados a rciones de las peroxidasa como la sint de prostaglandinas . transformarse en 7ad. libres ,es un problema para el organismo bueno las reacciones de glucoronidacion lo qhacen es evitar qocurra esta rcion sea q es un mecanismo de

defensa pero tambi&n ha veces en donde la formacin del glucoronido es la respnsable de la toxicidad del comp. Otra rcion muy imp. es la formacin de sulfatos Tntroducen un grupo sulfato para qla molec este ioni%ada al p/ del plasma ;EP ) $1+ ;P$*adenosinafosfosulfato. ) PP*pirofosfato. ;P$ ) ;EP P;P$ *fosfo adenosina fosfosulfato. ) ;DP $igue habiendo consumo de energ(a P;P$ es la molec de alta energ(a q participa en la rciones de sulfocon!ugacion qes la rcion anterior E!. <uando nos tenemos un fenol ese fenol tiene un par de C qpueden actuar como nucleofilo plo q la sulfotransferasa hace qese fenol ataque nucleofilica// al $ del P;P$ qes un electrofilo se forma un sulfato . esta rcion tiene una alta especificidad para 1/ fenolicos nos tenemos q se forma peque@a cant de un comp. fenolico *derivado de la degradacin del benceno en la fase uno . lo primero q ocurre es la rcion de sulfocon!ugacion se va a formar el sulfato de ese comp. pero si la cant aumenta la capacidad no va es alta// especifica para 1/ fenolicos pero es mu ba!a su capacidad plo tanto en determinado momento empie%a a !ugar la formacin de glucoronido Aig. +,-? formacin de glucoronido del sulfato Eabla +,M tenemos la clasificacin de las sulfotransferasas qson las en% qparticipan en la rcion de sulfatacin Formacin de SA ! rcion de metilacin

si nos vemos el criterio de las rciones de fase 6 qdescubren grupos funcionales esto funciona al rev&s pq tapa al grupo 1/ esto es pq estas rciones de metilacion est'n dise@adas para protegernos de nuestra propia forma de funcionar .nos producimos ;c sulfh(drico en los procesos digestivos el origen de estas rciones es !usta// bloquear ese ;c. $ulfh(drico qes un comp. qtiene un sulfuro sea un $ qse comporta como el 16 a qtiene 6 C libres para producir ataque nucleofilico adem's en algunos casos se producen con el glutation derivados meta;cetil cisteinicos en el organismo qse hidroli%an en el ri@n liberan cisteina lo qhace tambi&n esta rcion es metilar esa cisteina qquedo libre Eabla +,3 e!emplos de rciones de metilacion ;c' tenemos un catecol recuerden qla forma de inactivar las catecolaminas qse liberan en la unin neural de las uniones adrenergicas son dos - es la recaptacion la otra es la o,metilacion "on#ugacin con AA Aormacin de ;cetil coa * qes un comp. activado . como comp. donor de acetato paccion de las acetil transferasas tabla +,-? tenemos e!emplos de rciones qse pueden producir v(a acetil transferasa acetil coen%ima ;. son comp. con 0 aminicos donde el 0 es el q ataca al < acetilo del ;cetilcoa esta rcion tiene capacidad fundameltal// para aminas aromaticas pero tambi&n puede ser con las hidracinas *0/6,0/6. el organismo puede acetilar desacetilar plo qva a haber un eq de estas 6 rciones las en% presentan una variabilidad intra especie imp. nos los seres humanos estamos U en acetiladores r'pidos lentos E!. los sa!ones son acetiladores lentos los qvenimos de decendencia latina en gral somos acetiladores ) r'pidos esto trae como consecuencia diferencias en el comportamiento frente a un medicamento lo qpuede traer alg9n tipo de problemas no todas las especies tienen la misma capacidad plo tanto si se va a estudiar un medicamento qen el hombre la eliminacin va a ser pdesactivacion la biotransformacin va a se pacetilacion no usar el perro pqes mu pobre en sus rciones de acetilacion entonces todo lo qse haga en ese animal no se va a poder extrapolar al hombre como todas las rciones de biotransformacin est'n hechas para la eliminacin pero tambi&n puede haber biotoxificacion el acetil coa lo vamos a usar para con!ugar aminas q serian xenobioticos pero cuando el proceso de biotransformacin al, comp. q ingresa lo transforma en un ;c se puede formar la ;cil coa o $alicil coa el sustrato ser una amina endgena qen este caso es la glicina sea q se le transfiere a la glicina el ;c

qtomo la <oa va a formar un derivado con la glicina * <11/ ,</6,0/6 ., reaciona con ese amino. "os ;< con!ugados con la glicina tienen la terminacin del ;cil Vcido qles dio origen terminado en urico E! si el ;c es salic(lico cuando se con!uga con la glicina lo vamos a encontrar como ;c saliciurico en el caso del ben%oico es el hip9rico o bensurico *el ben%oico se elimina del hombre con!ug'ndolo con glicina Eabla +,-- muestra las rciones entre ;; Vcidos org'nicos En el hombre pueden con!ugase los 'cidos con glicina con glutamina la taurina con las sales biliares En otras especies animales la ornitina es la base q usan para la con!ugacin $on rciones de mucha imp. casi tanto como los glucoronidos , tienen mucha capacidad 2 qla glucoroni%acion mucha variabilidad de sustrato $iotransformacin de los Ac. mercapturicos El glutatin es imp. en la biotransformacin de peroxido pe! en los hemat(es , si no tuvieran la glutation peroxidasa ni el glutation se hemolisarian pqlos perxidos qse forman en la sup. producir(an peroxidacion lipidica. ah( el glutation produce la destruccin del peroxido pasando de glutation red a glutation oxi luego pel $ist. de la glutation reductasa 0;DP/ * proveniente de la v(a de las pentosas. se red el glutation el ciclo sigue funcionando . "a cant de glutation qtenemos en la cel es fi!a plo qes imp. los $ist. de regeneracin .Pero en este tipo de rcion qvamos a ver el glutation se consume * a consecuencia de esto puede producirse una sensibilidad 6=. esta rcion es fundamental pqva a producirse con lo electrofilos qse forman en el organismo p biotransformacin ac' intervienen el glutation una en% qes la $lutation " transferasa el glutation es un tripeptido formado pcisteina, glutamato glicina . las carac de rcion en este caso la da el $/ de la cisteina pq si vo a eliminar de mi organismo comp. qson electrofilos sea tienen un d&ficit de en alg9n sitio de sea un W ____lo q necesito es un WXYXes decir qsi ha un electrofilo lo ataco con un nucleofilo evidente// queda inactivo el sustrato tiene qtener alg9n grado de liposolubilidad para qsea tratado pesta v(a ,un electrofilo alta// hidrosoluble dif(cil// va a reaccionar pq la en% tiene un dominio liposoluble a qsi ese electrofilo es liposoluble es ) peligroso todav(a, es como si estuviera preparada para qel sustrato se quede en la en% la en% pudiera actuar sobre el .a su ve% esta carac hace qla en% act9e como deposito de comp. lipofilicos no electrofilos sola// psu liposolubilidad Esta rcion aunque sea en peque@o grado se realice no en%imatica// tiene qse una rcion factible termodin'mica// desde el pto de vista qco normal aunque no este la glutation $ transferasa , la rcion de alguna manera se tiene q producir lo q hace la glutation $ transferasa es acelerar el proceso pero no hacerlo factible si no lo es Aig. +,-- ac' esta el glutation * con el $/ de la cisteina . 7/ es el comp. qva a tener el < electrofilico se produce el adupto entre los 6 comp. mediado pla glutation $ transferasa *simple// se pega el 7 al $ de la cisteina . . "uego act9a la Z,glutamiltranspeptidasa q lo qhace es cortar el ;c glut'mico K K una cisteinilglicinasa lo qhace es liberar la glicina de la cisteina lo qnos queda en ultima instancia es el derivado cisteinico del xenobiotico qluego pacetilacion mediante la 0,acetil transferasa genera el 0,acetilcisteinil derivado del xenobiotico qes el ;c mercapturico el cual posee un carboxilo total// ioni%ado al p/ del plasma plo va a sufrir una secrecin tubular activa con lo qse elimina el electrofilo qproblema me puede traer? [en alg9n momento como vamos a ver despu&s esta misma rcion puede generar electrofilos otro problema es qel glutation se consume .plo qsi tengo una gran llegada de estos comp. vo a consumir mucho glutation si consumo mucho glutation puede ocurrir qen alguna de las fciones q tiene no me prote!a como me tiene q proteger . $i consideramos qel glutation es intracel qno atraviesa la barrera del hepatocito fundamental// cuando o quiera tratar a un individuo q tenga problema con el consumo de glutation qhago? El glutation qva a estar dentro del hepatocito es p la sint de novo entonces la 0 acetilcisteina si atraviesa la men del hepatocito plo qel tratamiento va a ser con dicha en% E! supongamos qtengo un problema de toxicidad qtome +? pastillas de paracetamol q en esas circunstancias genera un electrofilo forma aduptos con la men del hepatocito produce una necrosis hep'tica me mata directa// en ese caso se le da 0 acetilcisteina Esto nos permite entender q.en Lral. el tratamiento para la formacin de electrofilos es 0acetilcisteina 1tra forma de biotransformacin es el de la 7odanasa qes la formacin de tiocianatos p los cianuros *traba!o practico.

Eodos estos procesos de biotransformacin se van a producir en el organismo de acuerdo a la capacidad qtiene nuestro organismo de reaccionar , no ha un determinismo. existen distintos con distintas capacidades de biotransformacin, en la tabla +,-> tenemos en qcel se encuentra capacidad de biotransformacin pel $ist. microsomal de oxi de drogas /epatocito, tubulos proximales renales, cel tipo 6 del pulmn, cel de la mucosa intestinal, en los test(culos *tubulos semin(feros cel de sertoli. as( como en las cel epiteliales de la piel. Esto es imp pq si o se qel comp. va a ser bioactivado pun $ist. de este tipo sabiendo el tipo de exposicin vo a poder decir donde va a ser su accin E!. el comp. me genera a trav&s del $ist. microsomal de drogas un 7ad. libre lo -= qva a da@ar si la intoxicacin es pv(a digestiva va a se el hig, si las QR son imp. no solo me va a da@ar el hig sino q tambi&n me puede da@ar el ri@n pq ha suficiente comp. para q adem's del hig me lo biotransforma el ri@n . esto puede ser imp. en casos de intoxicacin E!. On se@or se intoxico con <<l+ qes un solvente, el se@or limpiaba una maquina sopleteaba el solvente se desengrasaba la maquina , el spra qse formo lo aspiro p v(a pulmonar tuvo una intoxicacin grave un da@o hep'tico important(simo qse le complico con un cuadro de citosis hep'tica qse le complico con una citosis pulmonar, problemas digestivos, diarreas sanguinolentas. Esto es pqla intoxicacin era tan masiva q en donde hubiera $ist. microsomal de oxi de drogas la cel entera se da@o Los factores q !an a afectar esta biotransformacin qes lo qhace qla biotransformacin aumente o disminu a, algunos van a ser inherentes al comp. "os conceptos con los cuales nos podemos predecir como va a estar afectado el ingreso a la cel donde va a ser biotransformado son los q a conocemos. *Eabla +,-+. la distribucin va a estar afectada pla liposolubilidad va a depende de si se une o no a prot la dosis tambi&n va a ser imp. la ruta de administracin Eabla +,-4 variables q afectan el metabolismo de un xenobiotico . variabilidad Tnterespecies la cepa E!. hombres acetiladores r'pidos, hombres acetiladores lentos, considerando a los hombres como cepa, la edad afecta de forma imp. a las 6 puntas. El bebe no tiene desarrollado todos estos $ist. de biotransformacin cuando nace la glucoronisacion, la sulfatacin funcionan ) o H , en la ve!e% tambi&n empie%a a declinar la capacidad de estos $ist. de biotransformacin p eso es com9n qen los ancianos pueda haber rciones toxicas a los medicamentos pqsi se dosifica con la dosis normal en personas de edad avan%ada puede ocurrir qno lo pueda mane!ar,.en los ancianos el problema tambi&n es deficiencia renal pq si no lo elimino pv(a renal a la misma dosis va a tener una vida media 2 el sexo tambi&n produce diferencias en la biotransformacin no tan demostrado en el hombre se ve bien en los animales la hora del d(a en algunos casos incide ha dos cosas imp. los procesos de induccin en% con lo qaumenta la capacidad de biotransformacin los procesos de inhibicin en% q impiden la biotransformacin Aig. +,-> $ist. de biotransformacin a trav&s del $ist. microsomal de drogas el sustrato se pega al cit P +4? en su forma oxi , recibe el electrn exclusiva // del 0;DP/ a trav&s de la cit P +4? reductasa , se forma el cit red se pega al 16 , el cit le cede el electrn al 16 vuelve a su forma ferrica ,recibe otro electrn qpuede provenir del 0;D/ p la cit b4 reductasa o del 0;DP/ pla cit P +4? reductasa se forma un comp. terciario qse rompe generando una molec de agua el 71/ "ituaciones q pueden interferir disminu#endo la eficiencia del proceso qocurre si simultanea// me esta llegando varios comp. o un exceso de un comp.. qno sea toxico pero q va a competir con el xenobiotico pel cit P +4? el resultado de eso va a ser una disminucin de la tasa biotransformacin sea de la velocidad de biotransformacin de ese comp. eso ha qtenerlo en cuenta, ha un comp. el $\A 464,; q act9a de esa manera , en los animales se bloquea directa// la biotransformacin pq act9a como un sustrato alternativo .ha otros casos donde lo usan como sinergista en los insecticidas a qimpide qocurra este paso as( una dosis S de rgano fosforado rinde mucho ) . si cuando la cit P+4? red va a transferir el electrn al cit P +4? se encuentracon comp. qpsu carac redox tienen avide% pel electrn puede ocurrir qesos comp. se queden con el electrn a mi me de!an sin electrn para el sist microsomal el paso siguiente es la unin al 16 al cit P +4? red, supongamos qha comp. qtienen afinidad pel ion ferroso distintos al 16 se me fi!an all( cuando el 16 quiera ocupar ese lugar no va a poder el comportamiento del citocromo frente al <1 va a ser similar al de la /g a q ambos tienen un grupo

hemo plo qsi esta presente el <1 en ese momento va a bloquear al cit P+4? ferroso le va a impedir tomar el 16 nos va a *,. el ciclo. ha comp.qhacen esta rcion como la met rapona * se usa en una rcion para evaluar la produccin de corticoides a qimpide su biotransformacin . si agrego detergentes se *,. la cit P +4? reductasa la cit b4 reductasa plo q el sist no funciona , la presencia de reactivos qreacionan con iones $/ va a bloquear el sitio activo de la en% destruccin de 0;D/ o de 0;DP/ va a alterar el ciclo

presencia de metales pesados ha una produccin excesiva de los cit se generan otros tipos de cit qno sirven o generan biliverdina entonces estamos sustra endo capacidad de biotransformacin del $ist. $nduccin de los "ist. en%im&ticos q participan en la biotransformacin esta induccin es producida pdistintos comp. existen 6 formas de provocar la induccin del $ist. microsomal de oxi de drogas * $P1D . -. ha comp. qse denominan tipo fenobarbital qgeneran una induccin en donde aumenta la capacidad de biotransformacin del mismo sustratos el de otros . aumentan todos los $ist. de biotransformacin, es una induccin en paquete 6. los hidrocarburos poli c(clicos producen una induccin ) especifica producen el aumento de la biotransformacin pero no de otras carac como la glucoronidacin Esto se ve en la Eabla +,-J el fenobarbital tarda ) en producir la induccin qlos hidrocarburos poli c(clicos empie%a ) lento tarda ) en producir el max efecto , la persistencia del efecto tambi&n es S.ha un aumento del hig de la sint de prot cuando se induce con fenobarbital qno se ve cuando se induce con hidrocarburos poli c(clicos, tambi&n con fenobarbital esta aumentada la sint de fosfolipidos, aumenta el flu!o sangu(neo hep'tico .en los poli c(clicos se conoce el 7 citoplasm'tico "a induccin se debe tener en cuenta pqafecta a varios niveles Eabla +,-M diferencias en la cant calidad de la biotransformacin "os 6 tiene $ist. de transaminasas pero uno es ) eficiente qel otro Diferencias interespecies la dosis efectiva en el hombre puede ser toxica en el gato Eabla +,6? las condiciones dietarias afectan la biotransformacin Ona disminucin en los minerales disminu e la biotransformacin Eambi&n afecta a la biotransformacin el a uno prolongado, si el animal esta ) de +] hs sin comer se mide la biotransformacin en te! hep'tico microsomal, los valores qse van a obtener van a ser S esto es pq frente a la marcada falta de alimento el organismo empie%a a proteger el gasto de energ(a en todas aquellas fciones qle son accesorias en su momento reserva esa energ(a para escaparse, para luchar Aig. +,-+ "a enfermedad tambi&n afecta esta capacidad de biotransformacin ; la capacidad normal de biotransformacin se le da un valor En la hepatitis disminu e considerable// la capacidad de biotransformacin , tambi&n disminu e en la cirrosis, si el toxico induce la necrosis, en el hepatocarcinoma Pero posterior// a estas agresiones el hig recupera su capacidad de biotransformacin inclusive puede superar lo qera normal//. Esto es una diferencia imp. si consideramos la accin de un toxico sobre el $0< donde con el da@o a la neurona se acabo la biotransformacin 'rocesos en los cuales la biotransformacin tratando de transformar un comp. no polar en uno ( polar en realidad lo q hace es bioto)ificar Aig.+ -4 bioactivacion de la dimetil nitrosamina $i este comp. se quedara as( en el organismo no pasa nada pero cuando ingresa al organismo, llega al hig el hig toma ese metilo reali%a la 0 demetilacion donde se mete entre el < el / el 16 , se lo hidroxilaba en ultima instancia el metilo en esa posicin eso hacia qse eliminara el < hidroxilado como aldeh(do . de la dimetilnitrosamina queda la monometilnitrosamina la cual se reordena espontanea//, ha un corrimiento de la doble lig quedando un metilo con carga post un 1/ con carga neg. , ese W con carga post es un electrofilo si pensamos en las bases de los ;c, nucleicos qtienen millones de electrones para compartir, facil// se unen al electrofilo forman aduptos ese es el mecanismo pel cual la dimetil nitrosamina es un cancerigeno Aig. +,-M bioactivacin del ester alilico *es un ester de un alcohol insta con un ;c. 1rg'nico.

"as esterasa plasm'ticas van a romper la doble lig generan un alcohol alilico qp accion de la alcohol deshidrogenasa genera un aldeh(do qes la acrole(na qno en%imatica// puede formar aduptos con las macromolec de la cel Eodas las fciones aldeh(do son fciones peligrosas a qel < al estar unido al 1 se convierte en un < electrofilo qpuede formar aduptos Aig.+,-J bioactivacion de un dihalo carbono. El dihalocarbono a trav&s del $P1D * $ist. microsomal de oxi de drogas. produce la hidroxilacion del < ,ha un reordenamiento se genera un cloruro de ;c. [son comp. alta// 7ect. el < mu electrofilico Nconociendo la estructura [ca los $ist. de reaccin tenemos a se puede predecir qva a pasar con ese comp. Aig. +,-] bioactivacion del 6 acet l amino fluoreno Este comp. lo -= q sufre es una 0 hidroxilacion p accin del $P1D le ingresa al 0 un 1/, ahora pueden ocurrir > situaciones -. se puede formar un sulfato 6. se puede formar un glucoronido >. puede ocurrir una transacetilacion, el acetilo qesta acetilando al 0 pasa a acetilar al 16 se forma un 0 cetoxiderivado Estos > comp. son electrofilos qpueden formar aduptos con el mat gen&tico producir mutaciones esas mutaciones si son suficiente// promocionadas es decir qse reprodusca el te! halla recambio cel, crecimiento cel esas mutaciones van a generar procesos de carcinogenesis Aig. +,-3 bioactivacion de hidracinas *0/6,0/6 . ;c' tenemos un derivado de la hidracina el cual se acetila en el grupo amino luego se hidroxila genera una acetilhidracina la cual pel $P1D sufre una 0 hidroxilacion se produce un comp., qes un electrofio qva a formar aduptos traer problemas de toxicidad hep'tica Aig. +,6- bioactivacion del p,acetilaminofenol * paracetamol . mu usado como analg&sico o antiinflamatorio Este comp. se biotransforma pla formacin de sulfato o de glucoronido sea se con!uga se elimina pero cuando el individuo hace una ingesta no farmacolgica sino toxicologica de este comp.la biotransformacin se ve sat. # en lugar de pasar rapida// al <on!. [ueda como 0 acetil p,aminofenol disponible para el $P1D qreali%a una 0 hidroxilacion le pone al 0 un 1/ dando el 0 hidroxiacetil p,aminofenol .al formarse este hidroxi derivado ocurre un reordenamiento deshidratacin genera una 0 acetil p,ben%oquinonimina * la quinona tiene un anillo benc&nico con 6 dobles lig <I1 arriba <I1 aba!o, como ac' en lugar de un <I1 ha un <I0 es una quinonimina . . todas las estructuras quinonicas tienen en fcion su estructura <I1 un < electrofilo, se genera un W ____ a qel 16 atrae a los electrones de!ando al < con un d&ficit electrofilico .lo qhace qse convierta en un electrofilo alta// reactivo con los nucleofilos del organismo Esta rcion se produce tambi&n normal// se forma este electrofilo qpuede formar aduptos pero en la QR q o lo tomo farmacologica// un alto 5 de lo qse forma se va a ir pla v(a de la con!ugacin puede ocurrir q algo pase a formar la p,ben%oquinonimina pero eso qse forma es total// neutrali%ado pq o tengo una determinada cant. de glutation transferasa qme va a pega el glutation va a formar ;c. Percapturico de esta manera se elimina el electrofilo se frena el proceso. Pero si o tengo una gran cant de paracetamol pqlo q recib( es una dosis toxica, la cant qse va a formar de p,ben%oquinonimina es suficiente// imp. para q no me alcance el glutation, pqel glutation se gasta en eso no queda ) glutation .entonces si cuando esta quedando p, ben%oquinonimina libre pqno ha glutation qla neutralice, se va a formar un adupto con las macromolec de men qtienen qver con la funcionalidad si se pega a la men cel se altera la permeabilidad, si se pega a la men Pit. me va a traer problemas con la prod de energ(a, si se una a la del 7E me va a traer problemas con la reg. del <a ____se activan las nucleasas dependientes de <a ^ ____ ha lisis qse va a traducir como una necrosis hep'tica Aig. +,6? E!. Donde la accin del glutation no es ben&fica ac' tenemos un dihalo comp. qes el -,6 dibromo etano *halogenos unidos a < ad acentes. el halgeno hace qel < sea electrofilico plo qes mu factible qel glutation v(a glutation transferasa reaccione con ese < dando una rcion de sustitucin .al pegarse el glutation el < de!a de ser electrofilico pero el < ad acente sigue siendo electrofilico pq tambi&n tiene un halgeno pegado al $ del glutation todav(a le queda algo de poder nucleofilo * todav(a puede ceder parte de sus electrones a otro < electrofilico. plo qva a reali%ar un ataque nucleofilico sobre el < ad acente, se libera el _r del < se forma un comp. c(clico formado plos 6 < el $ del glutation .en este nuevo comp. qse formo el $ es el electrofilo q se va a unir a macromolec generar rciones de toxicidad Aig. +,66 es el resumen de todo lo qvimos

Cintica de la eliminacin
Cuando un comp. ingresa a nuestro organismo y es eliminado. Puede ser eliminado p 2 cinticas distintas 1) cintica de primer orden :donde una fraccin Cte. de lo q esta presente en el organismo es eliminado punidad de tiempo Ej. e elimina el !"# p $ora % si tenemos 1"" se eliminan !" y quedan &" de los &" e la $ora qsigue se eliminan 21 y quedan '( y as) sucesi*a++ 2) cintica de orden cero : la cant de comp. transformado en la unidad de tiempo es cte. ,o depende de la -. del comp. Ej. i tengo 1"" en la 1/ $ora se eliminan 1" y queda ("% en la 2/ $ora se eliminan otros 1" y quedan 0" y as) sucesi*a++ no se elimina proporcional++ a la cant qtiene sino q se elimina en fcion de la capacidad qtiene para $ace esa eliminacin ta1las de la pag. E 2 Ej. 2e las dos cinticas si la cintica es de 1 orden entonces estamos diciendo q: C 3 C . e 4og C 3 log C 5 6t log 7 4og C 3 log C 5 6t88 2%!"! log C recta con pendiente neg.

t 3 tiempo 9 es la Cte. de eliminacin para graficar puedo tam1in usar papel semilogaritmico y usar directa++ los *alores de -. Ej.para calcular el :ol. aparente de distri1ucin% inyecto una dosis % $ago ! determinaciones % si cuando $ago la regresin lineal me da qlas ! determinaciones est;n en una recta <regresin cercana a 1) me dice qestoy en el eq. Entonces estoy autori=ado para e>trapolar y o1tener C ? partir del grafico puedo calcular la pendiente qes 5 kt 2%!"! y a partir de la pendiente calculo la cte. calculo el tiempo transcurrido para q el comp. pase de la -. q tiene a la mitad qes el concepto de *ida media C 3 @ C y lo reempla=o en la ec. de la recta 4og C 3 log C 56 t 2 2%!"! log C 5 log 2 3 log C 5 6 t 2%!"! plo qsi calculo el tiempo de *ida media puedo sacar la Cte. y a partir del grafico puedo sacar la pendiente con eso calcular la cte y luego la *ida media tam1in puedo entrar al grafico en la mitad de la -. sea C+2 y p e>trapolacin o1tengo el tiempo transcurrido qes la *ida media Big. !51" log de la -. en fcion del tiempo graficado en papel semi logaritmico< una coordenada esta en escala logar)tmica y la otra en escala lineal ) tengo una recta con pendiente neg qes 88688 2%!"! si C es A" *oy $asta la mitad qes !" y p e>trapolacin o1tengo el tiempo transcurrido qes la *ida media de ese comp. C c+ comp. tiene dentro de ciertos lim. Dna *ida media Cte. <no es lo mismo la *ida media en una persona flaca qen una gorda qen la medida qel comp. interaccione con los l)pidos *ida media se *a a *er afectada pero de una forma qse mantenga la magnitud de ese comp.) la *ida media se encuentra ta1ulada% como *iene el :ol. aparente *iene la EF Big. !512 cuando alcan=amos el eq significa q el comp. ya alcan=o el eq de dist.% llego a los tej q tenia q llegar con los ni*eles q tiene en c+ tej y est;n cayendo simultanea++% a pesar de tener distintos ni*eles t 3 "%A(! 6

en cere1ro% plasma e $ig . las rectas de los distintos tej son ++ pqen el momento qse elimina una molec pq se 1iotransfomo los eq se reestructuran p pasaje de uno a otro y siguen cayendo todos con 3 pendiente . Big. !511 si inyecto 1 gr. % 2gr y !gr o1tengo una recta para c+u de las dosis con 3 pendiente y es peso qyo tengo una *ida media cte. Brente a distinta dosis . si di*ido las -. o1tenidas pla dosis qyo suministre estas ! rectas se me con*ierten en una sola recta pq lo unico en la qla afecta las distintas dosis es en la altura sea en la -. q*a a alcan=ar pero despus 1ajan todas con 3 pendiente plo tanto un comp. con cintica de 1/ orden tiene *erdadera++ una *ida media % lo q*a a tardar en reducir la -. a la mitad es 3 en los ! casos siempre y cuando la cant qestoy dando c+ *e= G no me llegue a sat el ist. pq si me lo sat puedo pasar de una cintica de 1/ orden a una cintica de orden cero ya no elimino una cant proporcional a lo q$ay sino q como no me dan G los ist. elimino una cant fija Big. !51H : a una determinada -. el log de la -. en fcion del tiempo me da una recta <recta 1) si aumenta la -. se comien=a a pansear la parte sup. de la cur*a para luego comportarse lineal++ <recta2) a dosis muc$o I la rta no es lineal al principio pero depuse de muc$as pasa a ser lineal <recta !) a estas dosis se $a producido una sat del ist. de 1iotransformacin y de eliminacin% a$ora la cintica es de orden cero y peso se produce ese aplanamiento de la recta si consideramos el calculo de *ida media en la recta ! y en la recta 1 no *a a ser igual ac; la *ida media no es una cte pqse $a sat el ist. de 1iotransformacin .cuando los comp. qproducen to>icidad est;n en e>ceso se sat el sist de 1iotransformacin% pasamos de cintica de 1/ orden a cintica de orden cero% la *ida media cam1ia% se dificulta la eliminacin y causa un I efecto% al cam1iar los patrones de 1iotransformacin comp. qno produc)an 1ioto>ificacion a$ora la pueden producir Ej. si ingiero una dosis alta de paracetamol el sist se sat y el FJ2 tiene muc$o paracetamol para , $idro>ilar y el glutation no alcan=a para neutrali=ar la cant de electrofilo formado y entonces me queda electrofilo li1re y me puede producir una necrosis el paracetamol en la -. de la recta 1 se conjuga y se elimina y no pasa nada% pero ya en la -. de la recta 2 empie=a a generar algo del comp. electrofilico y algo de unin puede $a1er pero no llega a I res% y en la dosis de la recta ! tengo muc$o comp. qse esta eliminando lenta++ se $a sat el sit y el paracetamol puede $acer daKo en un paciente con so1redosis de paracetamol determino la *ida media % si el *alor es similar al del paracetamol estoy en una situacin donde no $ay sat pero si la *ida media da aumentada entonces estoy en una situacin de sat plo qde esta forma puedo predecir qes lo q*a a ocurrir% si *a a *er o no to>icidad en ese comp. Big. !51' cintica de 1/ orden y de orden cero modelo uni compartimental% lo q estu*imos *iendo son situaciones donde ingresa el comp. al organismo se distri1uye con ctes de tiempo similares tienen tiempo *aria1le $asta q logran el eq en todos los tej pero tienen igual cintica . lo G comLn es cintica de 1/ orden uni compartimental < ingresa al cuadrado 1 y se elimina ) puede $a1er $a1er situaciones donde $aya un compartimento q requiera una cant distinta de tiempo para llegar al eq. Ej. Mngresa un electrofilo al compartimento 1 pero a su *e= a medida qse *a eliminando *a a $a1er un pasaje del compartimento 1 al 2 < tej adiposo ) y simultanea++ del 2 al 1 .como el tej adiposo tiene muc$a N irrigacin q el resto de los tej para qse equili1re *a a necesitar G tiempo qel resto de los tej plo tanto en este caso el organismo se comporta como 1i compartimental sea 2 compartimentos separados donde la Lnica diferencia es el tiempo qno e irre*ersi1le plo q *amos a tener un 1/eq qes el eq r;pido qson todos parecidos y luego un 2/ eq donde se *a a equili1rar el compartimento lento en este caso al graficar el log de la -. en fcion del tiempo <Big. !51! ) *amos a tener 1/ una ca)da lenta para despus tener la rta lineal . en realidad tenemos 2 rectas% una recta qes la ? q corresponde al eq de los compartimentos qse manejan G o5 iguales sea al eq r;pido y otra recta qes la O es la qcorresponde al eq cuando ya se $i=o el deposito % el compartimento de deposito *a a ir fijando el comp.% primero demora la ca)da pero cuando se eq el sist sea qesta lo qtiene qestar en cere1ro% mLsculo% tej adiposo y en plasma Pquin reg. la eliminacin de ese comp.Q la cte de afinidad qtenga el compartimento de deposito% al ser G liposolu1le el comp. esta G retenido all) y llega un momento en el qtenemos 3 -. en c+ tej % se *a a ir eliminando pla secrecin plasm;tica y lo q*a a *er en el plasma es lo qle *a a dar el tej adiposo la parte sup. de la cur*a es la diferencia entre los 2 eq y la parte inf. es el eq donde ya esta equili1rado el 2/ compartimento

Resumen : Cintica de 1/ orden la -. es independiente del tiempo y si graficamos el log de la -. en fcion el tiempo tenemos una recta . la proporcin eliminada en fcion del tiempo es cte . la *ida media es independiente de la dosis en cierta proporcin . la -. en plasma y en otros tej decrece en forma cte plo q*an a ser ++ las rectas Cintica de orden cero para lineari=ar tengo qgraficar -. en fcion del tiempo pero en la medida qde distintas dosis las pendientes *an a ir *ariando y para c+ dosis *oy a tener una *ida media distinta Ej. PSo puedo calcular el tiempo q*a a tardar un indi*iduo en tener la mitad de la dosis de alco$ol Q si pq tengo una ecuacin lineal C 3 6 5 pt y puedo calcular la *ida media para esa dosis . si al indi*iduo le doy un gr de alco$ol y calculo cuanto tarda en pasar a "%H me da un tiempo pero si le doy 2 gr de alco$ol y calculo cuanto tarda en pasar a 1gr *oy a tener un tiempo distinto pq no se elimina una cant proporcional cte de lo q$ay sino qelimina una cant plo qla *ida media para los 2gr *a a ser I ? su *e= el efecto dura G a I dosis pq es G dif)cil eliminarlo y no $ay forma de acelerarlo. 4a *ida media aumenta con la dosis

Eliminacin
El comp. puede eliminarse del organismo de 2 maneras El comp. *a a las faneras Ej. 4os metales pesados se pegan al pelo a las uKas y no *uel*e a la circulacin eso podr)a considerarse una e>crecin pero no% es una separacin . adquiere imp. a ni*el forense todos esos comp. qpueden ir a parar a fanelas y quedar all) pueden ser ser*ir en fcion del tiempo ya qeste mat es 1astante esta1le para *er si el indi*iduo estu*o e>puesto o no a determinado comp. como los metales pesados < ?rsnico en los restos de ,apolen % mercurio en los ca1ellos de mo=art) En cuanto a la e>crecin los 2 ist. G imp. son la e>crecin renal y 1iliar% en algunos casos es adquiere imp. la e>crecin pulmonar y tienen imp. otros ist. no tanto como ist. de e>crecin sino como las consecuencias qpueden traer este es el caso de la lec$e materna

1) Excrecin renal
Big. 1 esquema de la nefrona . Big. 2" 4os ist. q*an a inter*enir en esta eliminacin renal: 1) filtracin 2) secrecin acti*a en el tu1ulo pro>imal T pasi*a en el tu1ulo distal !) a1sorcin pasi*a en los tu1ulos pro>imal y distal y tam1in puede $a1er rea1sorcin pasi*a en am1os tu1ulos plo tanto el clearence de un >eno1otico *a a estar afectado ptodos estos procesos% si se filtra muy 1ien pero cuando se filtro se rea1sor1i entonces la eliminacin no *a a ser muy eficiente o si se lo secreto acti*a++ y se lo puede *ol*er a rea1sor1er los procesos q actLan principal++ son filtracin y secrecin acti*a Filtracin: recordemos q la distri1ucin de un comp. esta1a afectada pla unin a prot% si un comp. esta1a unido a prot i1a a llegar a la 1iotransformacin P como afecta la unin a prot a la filtracin Q se *a a filtrar El transporte tubular activo: $ay un ist. de transporte par cationes y aniones < fundamental++ org;nicos) plo qtodo comp. q tenga un grupo car1o>ilo ioni=ado al pU del plasma *a a ser captado a ni*el de la lu= capilar plas cel del tu1ulo pro>imal y lo *an a transportar acti*a++ $acia la lu= del tu1ulo . este proceso cosume ?EP y es alta++ eficiente peso es qel organismo lo q$ace es agregarle un grupo

funcional si no lo tiene y luego pegarle un glucoronido o un sulfato para qcuando llegue al riKn sea eliminado la unin a Prot. no afecta el transporte tu1ular pq es suficiente++ acti*o y ;*ido pero si puede estar afectado pcompetencia o saturacin Ej. i estoy reci1iendo un comp. qes to>ico qse tiene qeliminar y simultanea++ estoy reci1iendo un comp. qno es to>ico pero se e>creta de 3 manera *oy a tener una disminucin de la e>crecin de ese comp. y del clearence pun proceso de competencia esto puede ser en contra o a fa*or Ej. i yo estoy eliminando penicilina a tra*s de su car1o>ilo qesta ioni=ado al pU del plasma plo qla cel del tu1ulo pro>imal toma la penicilina y la manda a la lu= del tu1ulo % si yo junto con la penicilina le suministro un comp.<Pro1enecid) qes un ?c. d1il qesta ioni=ado al pU del plasma *a a $a1er una competencia pese sist y se *a a e>cretar V penicilina pqse esta e>cretando ese otro comp. y a mi m con*iene pqse mantiene un ni*el de penicilina G alto Transporte tubular pasivo: los comp. pasan directa++ de la sangre a la orina p difusin . si el comp. tiene carac de ?c. d1il el pU de la orina puede afectar este proceso % si la orina es ;cida cuando el comp. llegue *a a seguir sin ioni=arse plo qcomo fue para la orina cuando se equili1re *a a poder *ol*er a la sangre . si en cam1io la orina es alcalina cuando ese ?c. d1il llegue *a a estar total++ ioni=ado% adquiere una carga neg. y se $ace G polar plo qno *a a poder *ol*er a la sangre Ej. i yo tengo una persona into>icada con anfetaminas qson 1ases lo qyo *oy a 1uscar es qla orina sea ;cida para eso le doy Cl,U'. pqcuando la anfetamina se encuentre con esa orina acida se *a a protoni=ar sea q*a a estar ioni=ada y no se *a a poder a1sor1er Ea1la A efecto de la unin a Prot. so1re la e>crecin $r WX es la Cte. de eliminacin % aN unin a Prot. I eliminacin p filtracin *a a tener el comp. Big. 25 !( distintos comp. qse secretan p secrecin tu1ular acti*a ?c. p5amino $ipLrico Pro1enecid q tiene un car1o>ilo ioni=ado al pU del plasma al 3 qla penicilina% plo qsi yo junto con la penicilina doy pro1enecid el ist. de secrecin no dice este es pro1enecid ni esta es penicilina% lo q *e es el car1o>ilo ioni=ado al pU del plasma plo qlo pasa a la lu= tu1ular plo tanto es un ist. muy propenso a la competencia Ea1la H ;cidos y 1ases secretados acti*a++ Ea1la 25 10 relacin entre el clearence y los *ol de dist. Eenemos tres situaciones 1) rea1sorcin parcial < el comp. es filtrado y luego se rea1sor1e en parte) 2) filtracin glomerular < sin rea1sorcin )Ej. Creatinina qes endgena y la Mnulina qes e>gena P qsignifica qla creatinina se e>creta p filtracin glomerularQ Y*a a tener un *alor de clearence q corresponde a la filtracin glomerular !) secrecin tu1ular acti*a Ej. ?c. p5amino $ipLrico qse usa para $acer estudios renales de la funcionalidad renal% si yo le doy ?c. p5amino $ipLrico marcado con M 1!1 ese ?c p5amino $ipLrico es tomado pel riKn y eliminado porina y yo puedo $acer una cur*a de captacin y *er como aumenta% como disminuye y as) estoy *iendo como esta respondiendo fisiolgica++ ese ist. de e>crecin . su clearence corresponde al flujo plasm;tico renal efecti*o% todo el flujo qesta pasando pel riKn *a a ser depurado en ese momento u1icados en estas situaciones Pqpasa cuando el comp. se distri1uye en el agua plasm;tica sola++% en el liq e>tracel o en el agua corporal Q en el caso de la rea1sorcin parcial cuando el comp. esta en el agua plasm;tica sola++ la *ida media *a a ser de A(Z si esta en el liq e>tracel *a a ser de 2&&Z y si esta en el agua corporal de ('&Z sea qla dist. me *a a estar afectando la e>crecin si el comp. se e>creta p filtracin *a a ser G eficiente ya qla *ida media es a$ora de 1AZ en *e= de A(Z si el comp. es e>cretado p secrecin tu1ular acti*a *a a ser G eficiente toda*)a la *ida media a$ora es de !Z pero siempre se *a a respetar la proporcin en cuanto a la distri1ucin !Z en el caso del agua plasm;tica 1!Zcuando alcan=a el liq. e>tracel y ''Z en el agua corporal Big. H51H lo qe mide es el clearence en fcion del flujo de la orina para eso someto a un animalito a una cant determinada de un comp. y *eo qpasa si le $ago *ariar el flujo de su orina .

i la orina es ;cida y el comp. un ;cido d1il qse elimina p filtracin glomerular pasi*a y en la medida qaumento el flujo urinario me *a aumentando el clearence pesta ra=n a cualquier persona q entra al $ospital se le da fisiolgica y se lo $idrata pq frente a cualquier suministro de medicacin% de esa manera se asegura un 1uen grado de presin un 1uen flujo urinario y una 1uena eliminacin de los comp. Con los mismos flujos de orina si yo cam1io el pU% a una orina alcalina el clearence es IEj. 4a anfetamina a pU 3 0 se elimina 2" *eces G Ea1la 251( comparacin entre los clearences renales del neonato y del adulto Clearence de Mnulina qmedia filtracin glomerular en el adulto es de 1!" y en el recin nacido es de ! es decir qfiltra muc$o V plo tanto lo la *ida media del comp. para mi es de 22" mientras qpara el c$iquito es de A!" plo qno puedo $acer la proporcionalidad de mi peso al peso del c$iquito pqsi $ago eso le estoy dando una cant e>cesi*a++ grande pqsu e>crecin es muc$o N i consideramos el clearence del P?U qe*alua la secrecin tu1ular acti*a en el adulto son AH" y en el c$iquito es de 12 plo qel tiempo qtarda en reducirse la -. a la mitad en el adulto es de '! mientras q en el c$iquito es de 1A" plo q$ay qtener cuidado en estos casos. 4o mismo ocurre pej. con el gato en el q decimos% qsi no me $ace nada a mi no le *a a $acer nada al gato y le damos una dosis qes incapa= de manejar o al perro darle un comp. qse elimina p acetilacion 2) Excrecin heptica Big. 2 todo lo qes a1sorcin pla *)a gastrointestinal *a *)a *ena porta al $ig Big. ! cuando la *ena porta llega al $ig se difurca en distintos lo1ulillos donde la sangre q llego pla *ena porta *a a fluir plos sinusoides $ep;ticos Big. ' ac; est;n los $epatocitos q e>ponen una cara a la sangre y la otra al canal)culo 1iliar la carac de estos capilares $ep;ticos es la gran permea1ilidad plo qlos comp. tienen una gran capacidad de penetrar en el $ig% esto agregado a qla *ena porta toma lo qse a1sor1i p *)a digesti*a y lo 1/ q$ace es pasarlo pel $ig puede tener *entajas y des*entajas. si el comp. qes to>ico se desacti*a en el $ig% este ist. es 1enfico pqantes de qel comp. llegue a la circulacin gral lo pasa pel $ig pero si el comp. es 1ioto>ificado psu 1iotransformacin% el pasaje pel $ig es perjudicial PQcomp van a ir pla secrecin renal y qcomp. van a ir pla secrecin heptica ? Bundamental++ lo *a a decidir el PF a medida qel PF es I se *a a $acer G imp. la *)a 1iliar qla renal cuando son G c$icos es G imp. la renal qla 1iliar pero esto es un eq sea qsi 1ien una *)a es G imp. esto no quiere decir q no se e>crete pla otra *)a las -. qse pueden encontrar en la secrecin 1iliar comparada con lo qes la -. en la sangre puede ser *aria1le. Uay comp. qestan en 3 -. como la glucosa% ,a , K , % 9 , K ,% algunos metales como el talio o mercurio . $ay comp. qse encuentran en proporciones muc$o I en 1ilis qen plasma% son aquellos qtienen un ist. de secrecin acti*a <el $ig tiene un ist. de secrecin acti*a para cationes% aniones y comp. neutros). Estos comp. *an a *ol*er al tu1o digesti*o donde $ay 1acterias qtiene act. de sulfatasas% glucoronidasas y dem;s plo qlos comp. son rea1sor1idos ya qfueron $idro>ilados etc. Esto es imp. pqsi un comp. tiene recirculacin entero $ep;tica se *a a disminuir el clearence plo qsi yo <5) esa recirculacin entero $ep;tica *oy a poder $acer qel clearence de ese comp. aumente Ej. Dn indi*iduo con so1redosis de medicamento .en donde el medicamento se e>creta de > manera y se *a a la 1ilis% si yo dentro del tracto digesti*o pongo un comp. qsea capa= de adsor1erlo inespec)fica++ <adsorcin es una sup. donde la molec se pega ) como pej el car1n acti*ado% cuando el comp. se elimine p *)a 1iliar el car1n acti*ado lo *a a adsor1er y se lo *a a lle*ar con la mat fecal entonces aumento el clearence ya qno le permito qse desdo1le% se $idrolice etc. y $ago qse *aya esto es imp. tenerlo en cuenta pqes una de las 1ases para el tratamiento. Ea1la & en la medida qaumenta el PF aumenta la secrecin 1iliar

Big. 25'1 sat del ist. de e>crecin $ep;tica qen un momento se uso como prue1a de funcionalidad del $epatocito Ea1la 0 toman la fluoresce)na y al mismo comp.le *an poniendo at de $algeno q le aporta muc$o PF y lo qpodemos apreciar es q a partir del aumento del PF de la fluoresce)na en sus deri* poli $alogenados se produce una disminucin en su e>crecin urinaria con un aumento en la secrecin 1iliar

3) Secrecin pulmonar
Es Ltil cuando el comp. tiene una alta presin de *apor Ea1la ( n la medida qun comp. tiene I presin de *apor *a a fa*orecer su eliminacin pulmonar . esto es imp. pej. En sol*entes q *an a ingresan p*)a pulmonar pero tam1in se *an a eliminar p*)a pulmonar

) Secreciones p!sudor " la#rimas

El sudor es un ultra filtrado del plasma plo qno *aria muc$o el concepto de filtracin plo qen algLn momento se quiso utili=ar la determinacin de determinados comp. en el sudor como el equi*alente a la droga li1re ya qsi es un ultrafiltrado del plasma lo qse filtra es la droga li1re pero en realidad la Lnica importancia cl)nica es q $ay comp. qson e>cretados mayoritaria++ ppiel como los antileprosicos

$) Secrecin p!leche materna

e forma pprosesos de secrecin de lip% prot etc. *amos a tener la posi1ilidad de qdifundan en forma pasi*a determinados comp. qestan en la sangre materna .el pU de la lec$e <A%H) es G acido qel de la sangre materna <&%') plo qlas 1ases d1iles al difundir se ioni=an .Ej. 4os alcaloides son 1ases d1iles% tienen un , capa= de ser protoni=ado. 4a nicotina difunde 1ien p difusion pasi*a y al pU de la lec$e no se equili1ra plo qsigue pasando y la -. de nicotina *a a ser I en la lec$e qen la sangre . tam1in la morfina y montones de anti1iticos tam1in $ay qcuidarse con la lec$e qse esta tomando pq*a a pasar lo mismo con la lec$e de *aca con distintos comp. como insecticidas% plaguicidas% $er1icidas y anti1iticos

%) &ucosa #strica
C algunos comp. pueden ser e>cretados a tra*s de la mucosa g;strica en el an;lisis de los alcaloides post mortem como la morfina la 1uscamos en el estomago pqla morfina difunde y cuando se encuentra con el pU del estomago se ioni=a% se protona y queda all) sin rea1sor1erse C e>iste otro tipo de eliminacin p*)a digesti*a qes la eliminacin de comp. alta++ liposolu1les como difenilos policlorados% dio>inas o insecticidas organofosforados qdifunden li1re++ $acia el intestino% all) $ay l)pidos y dem;s % se pegan a ese medio y se pueden eliminar < es G acadmico qreal )

MECANISMOS DE ACCIN
( M5) Cuando un compuesto txico ingresa al organismo pueden darse tres situaciones: 1. El comp. ingresa al organismo, la distribucin lo lleva al organismo y sin ue lo lleve en particular a ning!n lado, "ace ue ese comp. e#er$a una accin txica. %i el comp., cuando se elimina, se distribuye y sale por el ri&n, y precipita el Ca '( en el ri&n, ese comp. va a "acer ue precipite el Ca'( en ri&n y va a producir un da&o tremendo ( y no reaccion con ninguna mol)c. blanco, no ten*a ning!n receptor en particular). %i pensamos en otros tipos de comp., por e#. el manitol, ue sirve para disminuir edema celular, el manitol va a e#ercer una accin osmtica. +os anest)sicos vol,tiles se distribuyen en todos los te#. En el cerebro altera la -uncionalidad y produce la anestesia. %imple.. con ue ingresen al organismo y la distribucin lo lleve van a producir su e-ecto sin otra situacin particular. El -actor dominante all* es la distribucin. '. Cuando el comp. es distribuido pero tiene ue interaccionar con una mol)c. blanco para ue e#er$a su accin. /or e#., "ay algunos peces ue tienen una toxina, ue es la tetrodotoxina. 0iene ue ser alguien ue sepa muc"o para prepararlo por ue tenemos una concentracin de tetrodotoxina muy grande en v*sceras, si el ue viscera el pe$ lo "ace como lo "acemos nosotros ac,, se libera toda esa toxina, va al m!sculo y cuando lo comemos nos morimos. Esa toxina es un caso t*pico de esto, por ue ingresa al organismo, es distribu*da, reacciona con una mol)c. blanco, produce una in#uria, ue no es reparable. +a toxina blo uea los canales de 1a y por lo tanto impide la conduccin del impulso nervioso a nivel de las neuronas motoras y el individuo va a tener par,lisis -l,cida y se va a morir por as-ixia. Entonces la toxina se absorbi, se distribuy, encontr la mol)c. blanco, produ#o el da&o y si no tenemos un pulmotor para mantenerlo respirando, el individuo se muere. 2 sea, no "ay mecanismos de reparacin ue participen en este tipo de situaciones. 3. Es lo mismo. El comp. ingresa, tiene ue ser distribuido, tiene ue encontrar su mol)c. blanco y una ve$ ue la encuentra puede producir una dis-cin o in#uria cel, pero "ay otro paso ue est, #ugando ac, y ue es la capacidad de reparar ese da&o por parte del organismo. Estas son las situaciones ue llegan a darse cuando un txico es ingerido e ingresa. /uede ocurrir ue participe nada m,s la distribucin, ue participe la distribucin y se produ$ca a su ve$ la interaccin de una mol)c. blanco y el da&o no tenga reparacin. 2 puede ser la !ltima situacin donde se produce la interaccin, se produce el da&o y existe la posibilidad de ser reparado. Esta reparacin puede -uncionar a nivel celular, a nivel molecular y a nivel tisular, depende del grado de da&o ue "aya. /or lo tanto estamos agregando un nuevo -actor ue es el de la posibilidad de reparacin. Esto es imp. por ue cuando estemos m,s canc"eros para evaluar la posibilidad ue un comp. e#er$a determinada accin, por e#. en carcinog)nesis, va a ser tan imp. ue el comp. genere un da&o como ue otro comp. ue genere menos da&o simult,nea.. altere la reparacin. 4a a "aber un e . entre lo ue es da&o y reparacin por parte del organismo. Entonces ac, empe$amos a agregar un -actor ue general.. no se lo tiene en cuenta, ue es como me a-ecta a m* la alteracin de ese sistema. 5eneral.. uno piensa en txico como sinnimo de agresin, pero muc"as veces el problema viene por el lado de las alteraciones. /or lo tanto si "ay una -alencia del sistema cong)nita.. tengo un problema con la glutatin trans-erasa. ( aclaracin a una pregunta de alumno: En las por-irinas, en realidad lo ue est, a-ectado no es el mecanismo de reparacin si no "ay un exceso de por-irinas por una alteracin en la bios*ntesis). %i tengo alterado ya sea la produccin de glutatin trans-erasa o la -cin del glutatin, todos los procesos ue "emos visto como produccin de electr-ilos van a ser desactivados por esa v*a, ue est, expuesto a una da&o muy grande por el electr-ilo, puede ser tan grande el da&o por la -alta de los mecanismos reparadores como por mecanismos del 6M/c. Cuando se produce esta reparacin, a"* #uegan -actores: si se satura el sistema, cambia la toxicidad del comp., si se deprime el sistema, si tiene de-iciencia y dem,s. 6lteraciones en estos procesos tienen muc"o ue ver con necrosis tisular, con c,ncer y con -ibrosis. 7entro del es uema ue se "ace para evaluar si un comp. es un carcingeno, es si a-ecta o no al sistema de la glutatin trans-erasa. 8n carcingeno es un mut,geno y por lo tanto tiene la propiedad de generar en c,ncer. %i adem,s de mut,geno me molesta, me deprime la actividad de la 716 reparasa, se me -orma la mutacin y no tengo posibilidad de corregirla. 9ay m!ltiples procesos de reparacin ue "acen ue las mutaciones ue se producen espont,neamente, se corri#an, si no estar*amos todos padeciendo un c,ncer. :ig. 3;' . <ngresa al organismo un comp. ue va a ser txico, por la v*a ue sea. Ese comp. va a ser distribuido y simult,nea.. van a participar todas las cosas ue vimos. 4an a "aber procesos de

absorcin y de eliminacin sist)mica, de distribucin "acia un sitio determinado o impedir ue vaya a un sitio determinado. 4an a existir procesos de eliminacin y de reabsorcin y procesos de biotrans-ormacin, ue en algunos casos puede ser de biotoxi-icacin o de detoxi-icacin. +a consecuencia es ue ya sea el mismo comp. ue ingres al organismo o el producto de biotrans-ormacin, ese comp. tiene ue llegar a la mol)c. y reaccionar con ella. Cmo a-ectan estos procesos, desde ue el comp. llega, desde ue ingresa "asta la mol)c. blanco= Cuando el comp. ingresa, y el o su metabolito llega a la mol)c. blanco, su-re distintos procesos. >a su-ri la absorcin mediada por distintos -actores, pero lo ue interesa desde el pto. de vista de cmo #uega la absorcin y la reabsorcin y eliminacin presist)mica ue se re-iere a lo ue es nuestro sistema de absorcin y de transporte por la vena porta y de secrecin biliar. /or lo tanto puede ocurrir ue el comp. sea absorbido pero al ser tomado por el sistema porta es llevado inmediata.. al "*g.. En la absorcin presist)mica, el comp. cuando es absorbido se inactiva o se activa en su primer pasa#e por el "*g., por lo tanto, ese primer pasa#e "ep,tico puede ser una eliminacin presist)mica, como el producto se activ, se convirti en un comp. inerte, pero puede generar una toxicidad "ep,tica espec*-ica. /or e#. cuando "ace la 7+ 5? y se "ace una biopsia, en la "istolog*a del "*g. se encuentra una necrosis centrolobulillar. El otro e-ecto ue puede tener un comp. desde el pto. de vista de su eliminacin biliar o en su previa etapa de absorcin puede tener muc"o e-ecto la mucosa y la pared intestinal. /or u) algunos comp. son ingeridos por v*a sublingual= ( a trav)s de la mucosa bucal). %i el comp. se destruye r,pida.. y lo tomo por v*a digestiva, pasa por el "*g. primero y se rompe y por lo tanto no tengo accin, si lo tomo ba#o la lengua, va primero a circulacin y va a ser destruido cuando pasa por el "*g.. El resto mantiene su actividad ( lo ue no pas por el "*g.). 7esde el pto. de vista de la distribucin, esto puede #ugar a -avor o en contra. /uede -avorecer ue el comp. llegue "acia el rgano blanco ( o mol)c. blanco) o evitarlo. En el caso de transportes especiali$ados existen en determinadas c)l. una capacidad de transporte de determinado producto. %i "ablamos del paracuat )ste es un "erbicida ue tiene un 1 cuaternario. Es activado por el sistema normal de oxidacin de drogas por lo tanto genera un radical libre ue produce el da&o. Cuando se suministra paracuat accidentalmente, se observa un da&o pulmonar ( "ay sistema microsomal normal en pulmn, pero "ay m,s en "*g, por lo tanto ser*a lgico ue el da&o m,s imp. sea en el "*g. +as cells del pulmn tiene capacidad de mandar el paracuat para adentro. +as cells al concentrar el paracuat "ace ue la distribucin en este caso #uegue un papel muy imp. desde el pto. de vista ue est, e#erciendo un da&o por ue aumenta la cantidad ue entra en esa cell. 2tro caso es el de metil -eniltetra"idropirina, es un comp. ue produce la dis-cin de las neuronas dopamin)rgicas, ue est,n -undamental.. a nivel de los ganglios basales, por lo tanto, ese comp. cuando llega all* es concentrado y produce una dis-cin muy imp. Este es un comp. secundario en los casos en ue se "acen s*ntesis de an-etaminas caseras para obtener la droga. Cuando se sinteti$an se produce este comp. por lo tanto se pueden encontrar #venes con /ar@inson por accin de las drogas ( no es la droga en s* la ue produce el par@inson, sino el contaminante) 6 su ve$ el contaminante es concentrado dentro de la sustancia nigra o ganglios basales (es donde se regula el sistema motor) 2tra situacin: "ay algunos "ongos (setas) ue producen toxicidad. El peor de ellos es la amonita -aloides. Estos "ongos tienen la capacidad de ue toman la al-a;amanitina. Cuando comemos el "ongo, esta es transportada dentro del "epatocito y producen una toxicidad muy severa de "*g. (necrosis "ep,tica). 6dem,s de la distribucin, lo ayuda la toxicidad. 2tros procesos ue -avorecen el ingreso y la accin del comp. es cuando se produce una unin intracel. reversible, es decir, si un comp. determinado el 0elubelo, en la medida ue ingresa a una cell "ay dentro de la cell un comp. ue lo retiene, la probabilidad de ue e#er$a su accin va a ser muc"o A. /or e#.: lo ue puede ocurrir los carbonos monoc*clicos ue van a ser retenidos por la melanina en la piel y su activacin puede -avorecer la -ormacin de c,ncer de piel. 0ambi)n "ay situaciones ue impiden ue el comp. llegue a su rgano blanco, o ue lo demoran. /or e#., las barreras, como la Barrera 9ematoence-)lica, ue de alguna manera est, impidiendo ue comp. lleguenC la distribucin a sitios de depsito: el plomo es txico, pero en su distribucin puede llegar al "ueso, una ve$ ue lleg al "ueso, sali de circulacin. +os insecticidas organoclorados son txicos pero una ve$ ue, por ser liposolubles, llegan al adipocito se depositan all* y de#an de ser txicosC all* la distribucin est, #ugando en contra, en determinado momento de la llegada de ese comp. Existen prot. intracel., como la metalotione*na, por e#., ue se sinteti$a cuando uno est, expuesto a metales pesados, -undamental.. cadmio. +a metalotione*na tiene un grupo sul-idrilo, entonces cuando ingresa el cadmio se pega, retiene el cadmio y )ste es sacado de la circulacin, no llega a ri&ones en la reabsorcin, es retenido y entonces traba#a en contra de la toxicidad. Estos son lo procesos a la inversa de la captacin, de eliminacin de la cell. Decordemos ue en cerebro "ab*a un sistema de prot. ue tiene la capacidad de tomar comp. ue est,n dentro del %1C y sacarlo. Este mismo sistema se encuentra en ovocitos (tienen un sistema ue saca determinados comp.

"acia -uera y esto estar*a -avoreciendo la disminucin de su toxicidad) . Con esto tendr*amos un panorama de cmo a-ecta la distribucin en distintas situaciones (-avoreciendo e impidiendo) Excrecin "ay ue tener en cuenta la excrecin y reabsorcin y por !ltimo : Reacciones de toxificacin o de detoxificacin la situacin -rente a la biotrans-ormacin puede tener tres interpretaciones: 1; El comp. es txico por s* mismo ( E#: cianuro ). <nteracciona y mata. 0ambi)n el monxido. %on txicos directos, ingresan y e#ercen su accin. 1o participa pr,ctica.. la biotrans-ormacin. '; 9ay otros comp. (como el paracetamol) ue necesitan la biotrans-ormacin para e#ercer toxicidad. El E= si no "ay biotrans-ormacin no "ay carcinog)nesis. 3; 2tro grupo de comp. (barbit!ricos, ben$odiacepinas), ue a trav)s de la biotrans-ormacin se inactivan. Estos son los tres casos ue podemos tener: donde la biotrans-ormacin no aporta nada, donde la biotrans-ormacin aporta toxi-icacin y donde la biotran-ormacin aporta detoxi-icacin del comp. (o bioinacticacin). 7esde el pto. de vista de la bioactivacin tenemos: Formacin de electrfilos. +os epxidos son electr-ilos, los alde"*dos tambi)n, ciertas cetonas alta.. insaturadas, uinonas y uinoniminas son comp. electr-ilos. 0ambi)n vimos casos donde las reacciones de -ase ' ( -ormacin de %2FG, -ormacin de glucurnidos) ue en alguna medida depende del comp., pueden generar tambi)n electr-ilos por rotura de esas uniones. 0odas estas reacciones ue pueden producirse a partir de un comp. primario por biotrans-ormacin son un pa uete bastante -uerte dentro de lo ue es la toxici-icacin. ( ya vimos la -ormacin de electr-ilos y la contrapartida detoxi-icacin usando la glutatin trans-erasa y el glutatin para eliminarlo) Formacin de radicales libres .6 trav)s de lo ue es el proceso de biotrans-ormacin pueden generarse radicales libres. Esta -ormacin de rad. libres puede deberse a distintas situaciones cas. en el organismo. /uede ocurrir ue un comp. acepte un electrn y por lo tanto se convierta en un rad. libre. /uede ocurrir ue un comp. por acople a alguna otra rcin, el comp. sea un nucle-ilo y pierde un electrn y por lo tanto ese nucle-ilo ueda convertido en un rad. libre, o puede ocurrir ue una mol)c. reciba un electrn y a consecuencia de eso se rompa, se escinda, generando un rad. libre. %e genera D+ por aceptacin de un electrn, por p)rdida de un electrn o por cliva#e "omol*tico de comp. covalentes. :ig. 3;3 0enemos el caso de activacin de algunos comp.: el paracuat, paracetamol, (7D)doxonibicina y la nitro-urasito*na (1:). Estos comp. pueden recibir un electrn del %M27. 2 sea, en lugar de ue entre el electrn, vaya al citocromo despu)s se venga el 2 ' y siga el paso normal de ese sistema, el electrn lo puede recibir del /F5? reductasa, lo reciben ellos. 6l recibir ese electrn, se uedan con un electrn pegado, sin aparear, y ese comp. act!a como rad. libre. 5ral.. ese tipo de situaciones donde reciben un electrn y -orman un rad. libre, esto se empalma con la reaccin con la mol)c. de 2 ' y una ve$ ue se -orm este D+, una mol)c. de 2' ba#a se convierte en el anin superxido y ueda con su electrn libre. Cual uiera de estos comp. toma el electrn y pasa a D+ y autom,tica.. el 2 ' pasa a anin superxido y nos ueda nueva.. libre el comp., o sea ue una mol)c. no me genera una mol)c., una mol)c. me puede generar m!ltiples mol)cs por ue toma el electrn y se lo d, al 2 ', y estoy generando anin superxido ( luego vemos como se elimina). Esa es una -orma, el comp. acepta un electrn y en este caso se lo da el %M27. En la :ig. 3;H ( MH) tenemos una situacin distinta comp.: cloropromacina (antipsictico, se usa para tratamiento de es ui$o-renia). Cuando la cloropromacina est, en el organismo puede ocurrir ue peroxidasas, por e#emplo, la actividad peroxid,sica de la prostaglandinosintetasa ( tiene una accin de ciclooxigenasa y una accin de peroxidasa) ue "ace ue el perxido ue se -orma sea roto y uede como 29. Esa peroxidasa necesitan electrones para poder cumplir su -cin. /uede ocurrir ue "aya un acople de la presencia del comp. con la rcin de la peroxidasa ue est, por todos lados ( las protaglandinas se usan de novo siempre, no "ay depsito en el organismo) y entonces e#erce su accin peroxid,sica tomando un electrn de la cloropromacina ( es nucle-ila), por lo tanto esta ueda como D+ ( generalmente lo compuestos ue su-ren esa activacin a D+ por ue pierde un electrn son nucle-ilos, y a"* se valori$a lo ue es la rcin de glucuroni$acin, por ue al glucuroni$ar el nucle-ilo, va a "acer ue sea m,s di-*cil ue genere un D+, no solamente servir*a para ue se elimine, sino ue "abr*a un e-ecto de proteccin.

/or !ltimo puede ocurrir ue "aya lo ue se denomina -isin "emol*tica : el comp. recibe el electrn (como en el caso del CClF), a trav)s del %M27 recibe un electrn por lo tanto el CCl F se rompe y genera un CCl3I (D+) m,s Cl;. El triclorometilo puede reaccionar con la mol)c. de 2' y generar el triclorometilperxido (D+) y cual uiera de los dos va a e#ercer su accin como D+. Este es un mecanismo por el cual, por una -isin "omol*tica (por aceptacin de un electrn y ruptura de una mol)c.) se generan D+. El otro caso donde puede producirse esto, es con el agua oxigenada. En la :ig. 3;F tenemos ue, cuando se produce el anin superxido, por alguna ra$n, ya sea por accin de la superxido dismutasa ue parte por la trans-ormacin sin participacin en$im,tica, este anin superxido va a generar agua oxigenada. Esta si no es eliminada, puede su-rir la reaccin de :entn, donde por la presencia de metales ( su estado libre de transmisin es un estado reducido G :e -erroso, Cu cuproso, Mn manganoso). Cual uiera de estos metales ue est) presente "ace ue se produ$ca esta reaccin donde el agua oxigenada se rompe generando un rad. 29 ; y simult,nea.. genera un rad. libre 29.. este es uno de lo casos donde se produce un D+ por -isin "omol*tica en una mol)c. Esto es muy imp. desde el pto. de vista toxicolgico. 4ida media del 29. G 1?;J segundos ( se -ormaron 1?? y en 1?;J segundos uedan 5? y en 1?;J segundos uedan '5) Ku) "acen= 7esaparecen espont,nea.., se van= 1oL Deaccionan. /or lo tanto cuando se produce esto, ue a partir del agua oxigenada se genera un D+ 29 pr,ctica.. no "ay -orma de evitar la accin del da&o ue se va a producir. +a !nica -orma de evitar esa accin es "aciendo ue el 9'2' se destruya. Esta rcin es importante y "a permitido explicar cosas ue antes no se podr*an explicar, por e#., por u) la gente ue traba#a con amianto genera una toxicidad pulmonar muy imp., una carcinog)nesis pulmonar. Es inerte el amianto, es un silicato de varias cosas, pero entre las cosas ue aporta es :e -erroso y )ste permite ue los perxidos ue se -orman normal.. sean tratados a trav)s de la rcin de :entn y generen D+ 29 ue van a producir da&o en esa regin. Deacciones nucleares ue antes no se pod*an entender, al tener en claro ue es lo ue pasa con la rcin. de :entn y el cliva#e de 9'2', a"ora se pueden comprender. El 9'2', adem,s de este proceso ante los D+ tambi)n est, a trav)s de la monoaminooxidasa, Mantinaoxidasa . %i "ay 9 '2' y "ay metales de transicin en su estado reducido autom,tica.. se va a producir la reaccin. 2tra -orma de producir da&o, toxi-icacin, es la -ormacin de nuclefilos. 9ay glucsidos cianog)n)ticos ue cuando el "ombre o el animal lo mastica y lo rompe, la B;eritrocidasa "idroli$a al glucsido cianogen)tico, libera cianuro y se muere. 2tra situacin donde puede "aber toxi-icacin a trav)s de la biotrans-ormacin es con comp. ue tienen accin redox, por e#., ue tengan la capacidad de oxidar la 9b, entonces a consecuencia de la biotran-ormacin, una amina se oxida a 1; "idroxilamina y ese comp. va a tener capacidad redox, va a oxidar a la 9b a meta9b y va a traer problemas serios. +os nitratos pueden pasar a nitritos y tambi)n generar problemas. /or otro lado el proceso puede signi-icar detoxi-icacin, general.. lo ue ocurre es eso: el comp. ingresa, no tiene un grupo -uncional, se con#uga, se elimina y se acab el problema. 7entro de estos mecanismo de con#ugacin la -ormacin de glucurnidos ( en la -ormacin de ac. glucurnico: el comp. de alta actividad, con una estructura al-a, o-rec*a un C electro-ilico, ue el nucle-ilo (xenibitico) produce el ata ue nucleo-*lico, por lo tanto todos a uellos comp. ue van a -ormar glucurnidos van a ser nucle-ilo . %i los comp. ue -orman D+ por ue le roban un electrn, son nucle-ilos, evidente.. la rcin de -ormacin de glucurnidos "ace ue disminuya la capacidad de ese comp. de -ormar D+. E#: la cloropromacina, ue producir*a un D+ por ue la peroxidasa le sacaba un electrn, si en lugar de cloropromacina est, en su -orma de glucurnido no le van a poder robar ese electrn). 2tro proceso ue tenemos de proteccin donde participa la biotrans-ormacin es la proteccin contra los electr-ilos. E#: la capacidad ue tenemos a trav)s de glutatin y la glutatin trans-erasa de poder neutrali$ar electrN-ilos ue ingresaron al organismo o se -ormaron en el organismo por biotrans-ormacin. :ig. 3;5. Caso del anin superxido ue se -orma a consecuencia de ue se -orm un D+. Ese anin superxido es convertido a trav)s de la superxido dismutasa en 9 '2' y este puede originar la rcin de 7entn, pero en realidad el organismo est, preparado para ue a trav)s de la glutatin peroxidasa, el glutatin pase a glutatin oxidado y el 9'2' pase a agua. Esta glut. peroxidasa es una en$ima ue contiene como elemento necesario para su -uncionamiento, pe ue&as cantidades de selenio. %i tenemos un d)-icit de selenio, la gluta. peroxidasa no va a -uncionar bien. El selenio tiene ue ver con la glut. peroxidasa y la gluta. perioxidasa tiene ue ver con la distribucin del 9 '2' .En el mismo sentido, la superxido dismutasa (esa puede ser citoslica o mitocondrial, la citoslica tiene al Cu y al On como oligoelementos necesarios y la mitocondrial tiene al manganeso, ue el sistema ese ue elimina determinado tipo de D+ -unciona bien. 9ay un sistema ; el de la catalasa ue tambi)n usa el 9'2' pero lo imp. es esto.

%i vamos a la accin de los rads libres y como nos protegemos de -orma directa tambi)n de los rad. libres, tenemos por e#. el caso de la cloropromacina ue -orma un D+, en ese caso directa.. el glutatin va a actuar. Ese tipo de D+, no va a -ormar 9 '2'. El glutatin directa.. (reducido) genera un D+ glutatin reducido ue se #unta con otro D+ glutatin reducido y -orman glutatin oxidado. Ese glutatin oxidado es convertido nueva.. en glutatin reducido v*a glutatin reductasa (esta no usa cual uier e uivalente de reduccin para ue le de los "idrogeniones sino ue lo ue usa es 167/9). /or lo tanto, si existen situaciones donde est, alterada la produccin de 167/9, esa persona no va a tener un problema con el mane#o de determinados D+. El D+ 29 no le da tiempo para ser desactivado por el sistema, si el sistema anda bien el glutatin no lo puede detener por lo tanto cuando se -orma, se -orm. Con esto tenemos visto las situaciones donde tenemos una proteccin viali$ada por la misma biotrans-ormacin (proteccin contra los electr-ilos y contra los D+). Esta detoxi-icacin puede plantear algunos problemas. %i el sistema de detoxi-icacin es compartido por alguna otra rcin ,o#o ue el consumo ya sea del sustrato o del co-actor ue est, presente all* me pueden a-ectar ese proceso ue normal.. est,n en e . la -omacin y destruccin se puede pasar "acia un da&o. En otros casos se ve a-ectado por ue el sistema anda, se protege . E#: caso de las aminas arom,ticas ue se encuentran en el cigarrillo. E#: la antilamina, ue es 1;"idroxilada, -orma el 1 "idroxiderivado, se con#uga y se elimina, pero se puede revertir esa unin, se puede romper, ya sea por lo ue va al intestino por las B; glucuronidasas o por una accin del p9 urinario, ueda libre ese 1"idroxilderivado, ue va a interaccionar con las cells ( de la pared intestinal o nivel del ri&n (ve#iga -undamental..) y van a producir un c,ncer de colon o un c,ncer de ve#iga. 9ay aminas arom,ticas volt,tiles ue ingresan, el sistema microsomal las toma (con la -lavin monooxidasa) les mete un 29, se lo con#uga, lo manda para a-uera, llega a la ve#iga, se "idroli$a, se rompe, y ese comp. ue est, actuando sobre actina genera c,ncer de ve#iga (t*pico proceso cancer*geno en -umadores). Cuando el comp. o su metabolito llegan a la mol)c. blanco E u) rciones van a ocurrir entre comp. y mol)c. blanco= Ku) caracter*sticas tiene ue tener esa mol)c. blanco para ue esto se mani-ieste como toxicidad = y u) respuestas puede "aber a esa interaccin del txico con la mol)c. blanco= :ig. 3;P. ( MP )El txico o su producto de toxi-icacin "a llegado a la mol)c blanco, se va producir la rcin. 1) 8nin no covalente: los dos se unen y producen una unin de las dos mol)c. pero no en -orma covalente por ue es una unin electrost,tica, unida por puentes de 9, lo ue la "ace reversible. Esto es t*pico para a uellos comp. ue interaccionan con D de mem. o D intracell, donde el comp. por sus caracter*sticas puede interaccionar con ese D y producir una rcin, las rcions a nivel de los canales inicos tambi)n son de este tipo, uniones no covalentes y algunas en$. . Entonces es reversible este proceso y se puede #ugar con el principio de accin de masa para reali$ar alg!n tratamiento. ') 8nin covalente: se genera normal.. cando se -orma un electr-ilo. (Cuando el comp. es electr-ilo o se produce uno por biotrans-ormacin). Con la cantidad de nucle-ilos ue tenemos en el organismo, un electr-ilo signi-ica una unin covalente, signi-ica unin irreversible, por lo tanto, las consecuencias ue van a tener este tipo de rcin van a ser muc"o m,s imps. E# unin covalente de paracetamol y el electr-ilo del "epatocito ue produce da&os. 3) 6bstraccin de 9. : Cuando se -orma un rad libre puede ocurrir ue ese comp. tome un electrn de otra mol)c., se neutralice como D+ pero genere un D+ en otra mol)c (va a sacar un electrn y va a de#ar un electrn sin aparear).+a abstraccin de 9 es un mecanismo bastante com!n por el cual interaccionan lo D+. Esto trae como consecuencia alteraciones imp. desde el proceso de peroxidacin lip*dica ( ue se inicia general.. por ue un D+ le saca un 9 al ,cido graso del l*pido. /uede ser ue la extraccin de 9 se "aga sobre un grupo metileno de un 66 o de un residuo de prot. y al producirse la extraccin de 9, ese metileno se puede terminar en un carbonilo y vamos a tener prot carbon*licas. %i estamos "ablando de prot. del citoes ueleto o prot. ue intervienen en la estructura de los ,cidos nucleicos, la -ormacin de una prot. carbon*lica va a traer alteraciones importantes. Ese grupo carbonilo, genera un C electr-ilo ue con el montn de nucle-ilos ue "ay puede producir una unin por entrecru$amiento y trae alteraciones -uncionales imp. F) 0rans-erencia de ): cuando un comp. se -orma por biotran-ormacin o por naturale$a propia y ese comp. es capa$ de ceder o tomar ) va a producir una rcin redox. E#: anilina, biotrans-ormada se convierte en una 1; "idroxilamina, )ste 1;"idroxiderivado es capa$ de pasar la 9b a meta9b. El compuesto es meta9Bni$ante. %i estoy en un amb. donde "ay muc"a anilina y la aspiro, se va a ir trans-ormando a 1;

"idroxiderivado, me pongo cada ve$ m,s marrn y puedo morir por una anoxia. El comp. interacciona con la mol)cula blanco mediante una trans-erencia de ). 5) Dciones con Qrgano -os-orados : son comunes, un insecticida organo-os-orado lo ue "ace es reaccionar con la acetil colinesterasa, la inactiva, la en$. no se destruye y por lo tanto se produce un exceso de acetilcolina en la sin,psis y la transmisin esa va a estar exacerbada e incluso pude llegar a blo uearla. El /b tambi)n reacciona con en$s. /ara ue esta rcin sea imp. tiene ue ser (la mol)c. blanco) su-icientemente reactiva, tiene ue tener -acilidad para ue llegue y debe tener una -cin cr*tica (por lo tanto la alteracin va a ser imp.). En la :ig. 3;R est,n los e-ectos ue pueden producirse a consecuencia de esta rcin, puede ser ue "aya una dis-cin, ue "aya una destruccin o una -ormacin de un neo6g. 7is-cin es un t)rmino muy amplio, puede signi-icar un blo ueo o activacin de un proceso. %i es atro-ina va a blo uear al D muscar*nico y vamos a tener una <; de todo lo ue es la activacin parasimp,tica. El curare va a blo uear al D nicot*nico de la placa motora y va a generar una par,lisis -l,cida . +a estricnina ue va a blo uear los D de glicina en las motoneuronas intercalares y al blo uear el receptor de este neurotransmisor (;) va a ocurrir ue -rente a cual uier est*mulo termina siendo convulsiones generali$adas ue a la larga van a matar por as-ixia. H) Blo ueo de canales inicos: saccitoxinas son producidas por moluscos (marea ro#a), blo uean canales inicos y producen par,lisis -l,cida . /uede ocurrir ue un comp. al e#ercer esa unin (;) el transporte de ) . %i (;) el transporte de electrones en la cadena respiratoria, o sea mol)cula blanco no estar en cadena respiratoria, se pega y por esa unin se pierde -uncionalidad y no puedo usar 2' ni generar E me muero. /uede "aber alteracin de una -cin en$im,tica (mol)c. blanco ser*a la en$.) y el comp. reacciona con grupos sul-idrilos. 2tra -orma de dis-cin puede ser la produccin de alteraciones en el 716. E#: el caso de las ol-atoxinas (tox. producidas por "ongos), se -orma un epxido en la biotrans-ormacin, se pega a la mol)cula de 716 y genera la mutacin gen)tica. 7esde el pto. de vista de la destruccin de la mol)c. blanco, cuando se -orman las prote. carbon*licas, interaccionan a nivel de los entrecru$amientos entre prot. y ,cidos nucleicos o con prot. del citoes ueleto, trae problemas ue pueden llevar a la muerte. P) (:ig. 3;R.) /eroxidacin lip*dica: mol)cula de l*pido, en presencia de un D+ 29 produce una rcin de sustraccin de 9 y genera un D+ lip*dico. Este D+ l*pido su-re un reordenamiento y posteriormente -i#a una mol)c. de 2. 6s* el CCl F -ormaba el triclorometilperxido, ac, la mol)c. de 2 va a reaccionar con este ) sin aparear y va a generar este comp. ue es un l*pido peroxiradical (radical lipoperxido) ese rad. tiene capacidad de abstraccin de 9, va a reaccionar con otra mol)c. de l*pido, lo va a generar al nuevo rad. l*pido y el rad. lipoperxido se va a convertir en un "idroperoxil*dico por lo tanto generamos un nuevo D+ a partir del original y tenemos el nuevo comp. ("idroperxido). Es imp. por ue este comp. como perxido se va a comportar como el 9'2' al punto "ec"a la rcin de :entn, entonces si "ay metales de transicin en estado reducido, esto va a "acer ue se genere por un lado un rad. 29 y por el otro lado el 9 '2' me genera un D+ 29 o alcoxilo. el radical lip*dico alcoxilo se va a romper y va a generar un alde"*do (electr-ilo) y un D+ etano ( ue toma un "idrogenin de otro l*pido, se genera un nuevo rad. l*pido y se -orma etano). este proceso es grave por ue salimos de una abstraccin de 9 con un rad. 29 y terminamos con un radical l*pido m,s un alde"*do ( ue va a producir unin covalentes) m,s otro rad. l*pido. 7a&o regional imp. el etano ue se -orma se lo utili$a como "erramienta para "acer mediciones de peroxidacin lip*dica.= %i ueremos saber si un comp. en condiciones especiales, y lo ue determinamos es la cantidad de metano ue se produce. Este proceso es muy imp. y es el responsable de muc"os problemas ue se generan, destruye l*pidos, genera m,s comp. reactivos. R) :ormacin de neoant*genos (:ig.: H;13): ' ,tomos de C :l, Cl, Cr, < E== Es un analg)sico. /uede tener m!ltiples reacciones: puede recibir un ) ("acen algo parecido a lo ue es el CClF) y se -orma un D+ ue puede producir peroxidacin lip*dica y unin a prote*nas ue trae como consecuencias da&o en "*g., en ratas. /or otra v*a puede a trav)s del cit. /F5? producir una oxidacin del C; 9' y meter el 29 a"*, luego se pierde un bromuro de 9, genera el tri-luoroacetalde"*do, y este compuesto tiene la capacidad de unirse a prot., cuando se une a prot., le con-iere una propiedad inmungena distinta a la de la prot. original. El sistema inmunitario lo va a reconocer como si -uera un epitope y va a generar 6c contra esa prot. por lo tanto va a "aber una agresin, lo auto6c. van a agredir el "*g. y es esa la causa ue en "umanos a veces, "aya gente ue postoperatoria tienen una "epatitis autoinmune, ue es transitoria. Esto es imp. por ue no sola.. es este caso, sino ue "ay muc"os procesos por lo cuales se produce agalocitosis .5ral.. est, mediada por procesos de ese tipo, se produce una rcin autoinmune por ue se genera comp. no reconocido y muc"as situaciones de lupus medicamentosos. Esos lupus medicamentosos ue desaparecen cuando se uita la medicacin (paciente l!pico: pregunta ue medicamento toma y sacarlo) est, mediado por este tipo de rcin (por -ormacin de neo6g)

<ntroduccin de la clase anterior +leg la sustancia, a trav)s de todos los procesos vistos en la clase anterior, al sitio de accin, produ#o la interaccin con su blanco y a consecuencia de esta interaccin despu)s "ay una serie de e-ectos ue van a producirse por este tipo de alteraciones ue vimos. +as -unciones ue pueden estar alteradas van a depender de las caracter*sticas de la c)lula ue se da&a. Es decir, va a depender de si la c)lula participa en la regulacin o en el mantenimiento. 7entro de las c)l. "ay funciones regulatrias: regulacin del crecimiento celular, cuando tiene ue producirse la reproduccin, cuando tiene ue producirse el -reno del crecimiento, cuando tiene ue aumentar la transcripcin, etc. Cuando la accin del txico a-ecta lo ue es la regulacin celular a nivel de una desregulacin de la expresin gen)tica, lo ue puede ocurrir es una alteracin a todo nivel de la expresin gen)tica, se altera la expresin, la transcripcin, la transmisin de se&ales. 7esde el pto. de vista de la divisin cel. puedo tener una alteracin ue me produ$ca una neoplasia, por ue si me altera la regulacin celular, me altera los -actores de transcripcin, de transmisin de se&ales y dem,s puedo estar condicionando una divisin estimulada de las c)l., puede "aber c)l. iniciadas ue est,n ya alteradas gen)ticamente por alg!n comp. carcinog)nico y conducirme a un proceso de carcinog)nesis. 6un ue no las "ubiera, puede "aber una mutacin de la divisin celular tan imp., ue "aga ue las mutaciones ue normal.. ocurren, no puedan ser reparadas y terminen expres,ndose en una malignidad. En la embriog)nesis "ay procesos donde #uegan muc"o todos estos mecanismos. 9ay te#. ue crecen r,pida.. y otros ue involucionan r,pida... %i estos procesos est,n ocurriendo en un organismo ue est, en su etapa embrionaria, por e#. alterando mecanismos en un te#. ue tiene ue involucionar, a la larga puede traer como consecuencia la teratog)nesis. 0ambi)n pueden alterar la apoptosis. +a apoptosis es un proceso ue debemos incluirlo entre los mecanismos de de-ensa ue tenemos. Cuando un comp. ue es carcingeno me produce una mutacin y ue no es reparada por los procesos normales ueda todav*a como !ltima instancia la apoptosis ue detecta ue esa c)l. no est, en condiciones, no es !til para el organismo y determina su muerte. %i un proceso me altera la regulacin de ese proceso gen)tico de la apoptosis, ya sea ue la disminuya o ue la aumente me puede traer problemas. %i la disminuye, c)l ue tendr*an ue morirse no se mueren y si la aumenta, c)l. ue no tendr*an ue morirse, se mueren. +a s*ntesis de prot. tambi)n puede verse a-ectada. +a otra situacin ue puede darse cuando se ve a-ectada la regulacin celular es la desregulacin del e-ecto ue tiene ue producir esa c)l.. Eso explica ue muc"as veces ue un txico pueda provocar alteraciones como convulsiones, temblores, espasmos, par,lisis, etc. El otro aspecto es ue a-ecte el mantenimiento de la clula. /odemos "ablar de un mantenimiento interno o un mantenimiento externo. El mantenimiento interno se re-iere a la cuestin intracel. mientras ue el mantenimiento ext. se re-iere a la c)l. en su con#. MANTENIMIENTO INTERNO: 6 nivel int. el da&o de un txico puede signi-icar ue est, alterado alguno de los ciclos o -actores o compuestos ue son indispensables para la vida de la c)l. /or e#., si un comp. o su producto de biotrans-ormacin impide la llegada del "idrgeno a la cadena respiratoria, se va a impedir la respiracin, no se va a producir la energ*a necesaria y se va a traducir en una de-iciencia en la cell "asta la muerte. /uede estar impedido el transporte de electrones en la cadena respiratoria. 9ay compuestos como la lotenona ue blo uean el transporte de electrones. 9ay comp. ue impiden la llegada de ox*geno a los te#. y otros ue (;) la -ormacin de 60/ a partir del 67/. 0odos estos comp. inter-ieren en la s*ntesis de 60/. En segundo lugar tenemos la regulacin del Ca'(. +a regulacin del Ca'( puede verse a-ectada de muc"as maneras: puede entrar m,s Ca'( del ue tiene ue entrar a la cell o puede salir menos Ca'( del ue tiene ue salir. 6dem,s puede estar alterado el e . del Ca'( en los distintos compartimentos. 6lteraciones en la mem. o en la apertura de los canales va a traer acarreado esto. %i est, alterada la regulacin del Ca'( el problema es serio. En !ltima instancia todos los procesos de toxicidad cuando llegan a la necrosis est,n mediados por una alteracin en la regulacin del Ca'(. Esto trae como consecuencia ue se produ$ca una depresin de las reservas de energ*a por ue no se puede sinteti$ar el 60/ y adem,s se produce una dis-cin de los micro-ilamentos "ay una disociacin de los -ilamentos tubulares y la activacin de en$. "idrol*ticas. %e ven activadas endonucleasas, -os-olipasas. 0odo esto trae como consecuencia una -alla en la generacin de energ*a, por ue se altera la -cin de la mitocondria por ue el Ca'( ingres a ella, se desacopla la -os-orilacin oxidativa y tengo una -alencia de energ*a y al mismo tiempo se produce una alteracin a nivel de las mem. y trae como consecuencia la muerte. 0ambi)n se ve a-ectada la s*ntesis de prot., la -uncin microtubular y la -cin de la mem.. 0odos estos ser*an procesos ue "acen ue cuando la c)lula pierde su capacidad de mantenimiento int. producen todos estos problemas ue en !ltima instancia van a conducir a la in#uria de la c)lula o a la muerte de la c)lula.

MANTENIMIENTO E TERNO: 6l estar a-ectada por e#emplo la -cin "ep,tica o la coagulacin va a traer como consecuencia va a traer como consecuencia sangrados y dem,s. Cuando el -enmeno a-ecta a un sistema lo ue se ve es el da&o a ese sistema. REPARACIN: (:ig. 3;1F) El concepto de reparacin es imp. y se usa a distintos niveles. Ni!el molecular : Existen prot. como la tiorredoxina, la glutarredoxina ue van a actuar protegiendo, resolviendo algunas alteraciones moleculares ue pueden producirse. 4a a "aber comp. ue pueden producir una reparacin a nivel molecular de los l*pidos, las -os-olipasas, ue peden participar reparando, protegiendo en ese terreno y por !ltimo la reparacin de 716 ( mecanismo re reparacin de acetiltrans-erasas, la escisin de bases, etc ue "acen ue se puedan corregir los de-ectos y evitar ue estos pasen a la descendencia celular. Cuando todo -all lo ue ueda es la apoptosis y la c)l. desaparece sin mayores problemas. Ni!el celular: 6 este nivel puede "aber mecanismo de reparacin. 9ay muc"os a nivel de c)l. normales. El m,s con-lictivo es el %1 donde es di-*cil ue se pueda reparar un da&o. 6 nivel de los axones peri-)ricos existe una capacidad de reparacin. 6 partir de la vaina de %San, cito uinas, macr-agos en un nervio peri-)rico da&ado existe una proli-eracin de ese axn ue busca nueva.. la inervacin. Muc"as veces esta inervacin es de-ectuosa. 6 nivel de otros te#. esta reparacin es m,s e-ectiva. Ni!el tisular: Cuando se produce un da&o se produce reparacin por proli-eracin ya sea de la c)l. o del material extracel. /or otro lado tenemos la apoptosis. Cuando una c)l. no es viable "ay mecanismo ue la dirigen a la apoptosis. DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS. Es imp. distinguir entre lo ue es a"o"tosis y lo ue es necrosis celular. Cada ve$ ue "ablamos de un mecanismo de al uilacin estamos "ablando de ue lo ue se puede producir es una necrosis celular. El lugar donde a-ecten los procesos van a determinar la -cin a-ectada. %e puede a-ectar a la mem. celular, la mem. mitocondrial, la del DE . %i a-ecto el DE voy a a-ectar la s*ntesis de prot., si a-ecto la mitocondria voy a a-ectar la produccin de energ*a y as* sucesiva... 0odos estos procesos deben tenerse en cuenta para di-erenciar entre necrosis y apoptosis. (M'.) En este cuadro est,n las di-erencias entre un proceso de apoptosis y uno de necrosis. Cuando "ablamos de apoptosis se ven a-ectadas c)l. dispersas, no es un proceso locali$ado abarcando un montn de c)lulas. 4an muriendo en -orma dispersa. Mientras ue la necrosis a-ecta a todas las c)l ue se encuentran contiguas por ue en la apoptosis se le ordena morir a esa c)l y en la necrosis la c)l ue muere a-ecta a las ue la rodean. En la apoptosis la cromatina comien$a a -ormar agregados grandes, el citoplasma y el vol. celular se ac"ican y cuando la c)l. muere las organelas mantienen su integridad y los -ragmentos ue genera la c)l. van a ser -agocitados por los macr-agos. +a c)l. se muere de una -orma limpia. En la necrosis, el citoplasma y el vol. celular se incrementan, la c)l. se "inc"a, las organelas tambi)n y cuando se produce la muerte el contenido celular es liberado al medio y genera procesos secundarios. +os en$ lisosmicas liberadas "acen ue la muerte de esa c)l. da&e a la contigua. 5ral.. los da&os por al uilacin ( como es el caso del paracetamol y otros comp. "idrocarbonados ue generan electr-ilos ue se pegan a la mem. generando un da&o por al uilacin) van a traer como consecuencia un incremento del Ca' intracelular con la muerte de la c)l.. 6 la :ig. 1 de M' ( no darle bolilla) M3 (:ig. ') vemos como distintos compuestos, en este caso los glucocorticoides, las cito uinas, los natural @iller y la radiacin "acen ue la c)l atacada por ellos, su-ra una alteracin en la regulacin del Ca ,-undamental.. a nivel del n!cleo, lo ue trae como consecuencia la activacin de endonucleasas ue -ragmentan el 716 y provocan la muerte de la c)lula. :ig. 3 tenemos el caso de la muerte celular por un agente al uilante. Este agente trae como consecuencia una desregulacin del Ca'( ue tambi)n va a ser a nivel del n!cleo con activacin de endonucleasas y ue de alguna manera podr*a estar conduciendo a la apoptosis pero lo ue supera a esto es el aumento del Ca'( citoplasm,tico y el aumento del Ca'( en otros compartimentos ue va a traer como consecuencia la activacin de las proteasas y -os-olipasas dependientes de Ca '( y -undamental.. una disminucin de la bomba de control de vols. ue va a "acer ue la c)l, se "inc"e y reviente y produce la muerte por necrosis. 0abla 1 ( MF )"ay una integracin de todo lo ue vimos con las consecuencias ue pueden plantearse.

8na ve$ ue un txico nat. o de s*ntesis ingresa al organismo puede ocurrir ue su-ra una biotran-ormacin normal ( como ocurre en el JJT de los casos), se convierte en un comp. "idrosoluble y se elimina. /ero puede "aber una conversin reductora o una conversin oxidante del compuesto ( por sistema microsomal o no). Esto puede llevar a ue cuando el comp. se con#uga genere un electr-ilo ( es el caso del acetilamino-luoreno) o en el caso de una conversin reductora donde el comp. acept un electrn y se convirti en un rad. libre. En conclusin, algo puede ocurrir ue trans-orme estos comp. o sus derivados en un electr-ilo. 9ay sistemas protectores ue comien$an a actuar. 7entro de estos sistemas est,n la epxido "idrolasa ( integrada al mismo sistema microsomal), la superxido dismutasa, la catalasa, la vit E y la glutatin trans-erasa. %i el electr-ilo no pudo ser inactivado va a interaccionar con las macromol)culas ( nuclelilos), va a reaccionar con las $onas nucle-ilas. 7e acuerdo a la importancia ue tenga esa mol)c. en la econom*a de la cell es el da&o ue va a producir. Esta interaccin con $onas nucle-ilas va a generar lesiones biomoleculares ue van a poder ser reparadas . %i estos mecanismos no logran reparar el da&o se va a instalar esta lesin biomolecular y se va a instalar como una lesin celular ue puede llevar a la necrosis celular o puede ocurrir ue la lesin no sea su-icientemente imp. para ue la c)l se muera pero si me ueden situaciones ue puedan expresarse en alg!n momento como otro tipo de rcin. %i la rcin es por el 716 puede ser ue "aya una mutacin ue -inal.. puede expresarse y terminar siendo un carcinoma. 2 puede ocurrir una alteracin en una prot. ue puede generar una alergia.

Tratamiento
Qu se puede hacer para tratar a una persona que est sometida a un proceso txico? Transparencia C-11. Tenemos la exposicin a un comp., luego de e producirse la a sorcin, la distri ucin, luego ocurre la iotrans!ormacin en distintos compartimentos, su excrecin o puede ocurrir que ha"a una alteracin !uncional o estructural. #l gr!ico est di$idido en distintas !ases. 1% #l me&or tratamiento para una intoxicacin es e$itar la exposicin. '% (ero si el comp. llega, ingresa al tu o digesti$o puedo reali)ar acciones que afecten a Biodisponibilidad. Cuando ingiero un comp. est dentro de mi organismo pero est en el tu o digesti$o " toda$*a no llega a mi sistema. (or lo tanto la primer parte de un tratamiento $a a apuntar a impedir la a sorcin. +i el indi$iduo lo reci i por piel el indi$iduo de e cepillar la piel para disminuir el tiempo de contacto " por lo tanto la posi ilidad de a sorcin. +i el txico $a por $*a digesti$a ha r que impedir que se siga a sor iendo. #stos tratamientos modi!ican la iodisponi ilidad del txico . ,undamental-- $amos a tratar la $*a digesti$a. +e puede a!ectar la iodisponi ilidad por mt. !isicoqcos. o mecnicos. .os mt. !*sicos se re!ieren a la propiedad de adsorcin que tienen algunos comp. #ntre ellos, el de uso ms com/n, es el car n acti$ado que es C en part. mu" peque0as. .o que hace es que molc. orgnicas se adsor an por un e!ecto !*sico so re su sup.. +i una persona hi)o una ingesta de una droga que se disuel$e lenta--, " le suministro car n acti$ado por una sonda o de otra manera, ese car n acti$ado $a unirse a la droga " esto $a a impedir que contin/e la a sorcin del txico. Cmo mt. qcos. para a!ectar la disponi ilidad podemos ha lar de aquellas soluciones que neutrali)an alteran o destru"en al comp. txico en s*. +i el comp. es sensi le a los oxidantes, muchas $eces se suministra $*a sonda nasogstrica una solucin dil. de permanganato de 1 que oxida al comp., lo trans!orma " e$ita que se a sor a. (or /ltimo tenemos los mtodos mecnicos que se re!ieren !undamental-- a inducir el $mito. Tam in se puede inducir por medicamentos. 2ntes del tratamiento con car n acti$ado se puede inducir el $mito para eliminar mucho de lo que est en el estmago. Tam in se puede hacer un la$a&e de estmago. #ste mt. es mu" e!ecti$o " general-- el mdico lo hace. +i la persona lo que ingiri es un sol$ente ha" que tener cuidado3 (orque si se induce el $mito, o durante el la$a&e gstrico se produce la aspiracin por el paciente el sol$ente llega al pulmn " $a a ser peor, porque la a&a tensin super!icial del sol$ente $a a a!ectar a grandes masas del pulmn, lo que hace que prosperen las in!ecciones. #ntonces la induccin del $mito o la$ado gstrico se aconse&a siempre, sal$o en el caso de ingestin de sol$entes donde ha" que e$aluar lo pro " los contra. +i alguien quisiera e$aluar si sir$e o no esto ha" que tener en cuenta que cuando hacemos una ingesta tenemos concentraciones en !uncin del tiempo " $a a ha er un aumento de la concentracin para luego caer. +i tomamos el tiempo en el cual se produce el pico mx. de a sorcin 4Tmx% con " sin tratamiento podemos $er que si ese Tmx se demora es que tarda ms en a sor erse. #stos tratamientos modi!ican la biodisponibidad 4 lo que in!lu"e en la a sorcin% . .os otros son tratamientos que modi!ican la cintica "a sea la distri ucin, la iotrans!ormacin, etc . 5% .a distribucin puede a!ectarse !undamental-- a ni$el de la recirculacin enteroheptica. #s di!*cil que uno pueda mane&ar la distri ucin de un comp. en el organismo .(ero ha" muchos comp. que son excretados por el h*g., secretado en la ilis " luego es rea sor idos " $ueltos a la circulacin " ah* si se puede in!luir. +i uno logra de alguna manera que el comp. que !ue secretado con la ilis no pueda ser rea sor ido, que quede pegado a algo que se $a"a, $o" a a!ectar la cintica de ese comp. porque $o" a modi!icar la distri ucin. #l car ono acti$ado se puede usar tanto para e$itar la a sorcin de los comp. que no !ueron a sor idos como para impedir la rea sorcin del comp. que !ue secretado por ilis. 6tra !orma de a!ectar este proceso de rea sorcin es por e&. en los metales. +i un indi$iduo ingiri un comp. que se elimina por ilis, por e&. una alta dosis de un organomercurial, se le da para ingerir una resina politiol 4resina con muchos grupos sul!idrilo, es una sustancia inerte que como la tomo la elimino con la materia !ecal% todo el mercurio que ande por ah* se une a los grupos sul!idrilo " se eliminan con la resina. 7e esta manera tam in se puede inter!erir en el ciclo de estos compuestos " a!ectar su distri ucin. 8% Tam in se puede alterar la Biotransformacin. +i el comp. se inacti$a por iotrans!ormacin, cualquier sistema que me la !a$ore)ca $a a ser imp. para el tratamiento. +i un chico tiene hemlisis excesi$a con !ormacin de gran cantidad de 9i, si lo trato con !eno ar ital la acti$acin del meta olismo en ese caso lo $a a !a$orecer " $a a permitir eliminar esa 9i. #sto ser*a aplica le a cualquier comp. que se inacti$e por iotrans!ormacin. +i un comp. me genera toxicidad por iotrans!ormacin, si "o inhi o el meta olismo $o" a e$itar su accin txica. (ero no es tan !cil porque al 4-% sistemas puedo generar situaciones ms peligrosas. +in em argo se puede !omentar una iotrans!ormacin o!reciendo un aumento del sustrato o un co!actor que necesite. :na !orma de tratar a un intoxicado con cianuro es darle metahemoglo ini)ante para que compita el hemo de la meta; con

el ,e !rrico por el cianuro " lle$rselo " adems para !a$orecer la eliminacin. Como el cianuro se iotrans!orma a tra$s de la !ormacin de tiocianato 4 !ormando compuestos a)u!rados de tiosul!ato por e&emplo%< si aumento la cantidad de comp. sul!urados dndole tiosul!atos, como la capacidad de iotrans!ormacin a tra$s de la rodanasa es imp. 4me so ra%, al darle sustrato permito que lo iotrans!orme " puedo desacti$ar otra $*a alterna. .a otra puede ser la disminucin del meta olismo para un comp. que se toxi!ique por iotrans!ormacin. #xisten comp. que se sa e que son 4-% de la iotrans!ormacin. =ral-- los alcoholes son iotrans!ormados por la alcohol dehidrogenasa "a sea el met*lico, et*lico , el etilenglicol. #l etilenglicol se oxida $*a la alcoholdehidrogenasa a aldeh*do " luego $*a aldeh*do dehidrogenasa a cido. Como es un etilenglicol genera un cido oxlico. #ste $a a precipitar el Ca a ni$el de lo t/ ulos renales, $a a producir o struccin, $a a producir citoxicidad a ni$el de lo t/ ulos " produce la muerte por anuria. #l metanol es trans!ormado por la alcoholdehidrogenasa en !ormol 4!ormaldeh*do% " la aldeh*dodehidrogenasa trans!orma el !ormol en cido !rmico. #l !ormaldeh*do $a a producir toxicidad retinal 4puede producir ceguera% " el cido !rmico $a a producir una acidosis meta lica que puede producir la muerte. #l tratamiento en estos casos 4 intoxicacin con metanol " etilenglicol% es terapia et*lica. +e introduce una solucin hidroalcohlica por $*a endo$enosa de !orma que el ni$el en sangre sea un gramos por litro. .a a!inidad de la alcoholdehidrogenasa es > por el et*lico que por los otros dos. Cuando le ponemos un gramo de et*lico prctica-- toda la acti$idad de la alcoholdehidrogenasa $a a estar orientada al etanol. #n /ltima instancia esto" 4-% el meta olismo. .a $enta&a es que no toxi!ica " lo puedo estar tratando unos d*as hasta que lenta-- elimina los otros alcoholes. ?% 7entro de las alteraciones so re la cintica tenemos tam in los procesos que modi!ican la Excrecin. +i el comp. se comporta como un electrolito d il 4como un cido d il, por e&emplo% tengo que lograr que la orina se alcalinice de !orma que el cido d il ni ien se !iltre se ionice, no sea rea sor ido " se elimine. +in em argo con esto ha" que tener cuidado. +i el indi$iduo est intoxicado con un ar it/rico, que es un cido d il, se produce una depresin $asomotora " una hipotensin tan imp., que no $o" a tener !lu&o plasmtico renal e!ecti$o " por lo tanto no tengo capacidad de diuresis " no sir$e para nada alcalini)ar la orina. #n estos casos ha r que hacer una hemodilisis 4 se toma sangre de una arteria, se la hace pasar por un diali)ador " la sangre luego se de$uel$e la sangre a la $ena% o una hemoper!usin 4 esta /ltima sir$e para puri!icar comp. que son mu" liposolu les, que estn mu" retenidos " que si los paso por el diali)ador no di!unden " se quedan en la sangre. .a sangre pasa por un cartucho que tiene car n acti$ado " se apro$echa su capacidad de adsorcin para retener estos compuestos %. #l comp. tiene muchas $eces un comportamiento que a!ecta a la dinmica, tiene una interaccin con determinados receptores que $an a hacer que se expresen de acuerdo a su accin txica. (or e&. un comp. que es un agonista colinrgico, o un -adrenrgico o uno que es un antagonista colinrgico $an a e&ercer su accin de acuerdo a los mecanismos que "a conocemos. #sto se $a a tener en cuenta en un tratamiento. +i tengo a una persona intoxicada con un insecticida organo!os!orados, 4este comp., me 4-% la acetilcolinesterasa% en todas las uniones neuronales colinrgicas $a a ha er un exceso de la 2ch porque no se destru"e adecuada-- " $an a estar incrementadas las !unciones de transmisin. +i nos remitimos al sistema parasimptico que tiene una transmisin colinrgica muscar*nica, el exceso de 2ch $a a producir una hiperacti$idad parasimptica. +e $e incrementada la motilidad intestinal " se $a a producir diarrea , $mitos. +e $a a $er a!ectada estimular la contraccin de la $e&iga " el indi$iduo se $a a orinar. @a a ha er un incremento de las secreciones ronquiales " gstricas. (ara corregir el pro lema loqueo el receptor muscar*nico por e&. con atropina que es un antagonista colinrgico que loquea el receptor. #n este caso se a!ecta la dinmica. Tam in ha" loqueantes del receptor nicot*nico. .a transmisin muscular es colinrgica nicot*nica. #n la placa motora tenemos receptores nicot*nicos. Cuando una persona reci e un loqueador de estos receptores se produce una parlisis !lcida. (ara tratar a ese indi$iduo se le da un 4-% de la colinesterasa, al no destruir la 2ch por accin de masa empie)a a competir con el 4-%. #sto" haciendo un tratamiento a!ectando la dinmica. Ao ha" tratamientos cuando la alteracin producida por el txico me a!ecta prot., 7A2 si no !ue !renada a tiempo " se llega a procesos irre$ersi les. Bunto con la transparencia ha" un tra a&o que explica algo so re lo tratamientos. 4 ha" un peque0o cachito que no se entiende pero dice que en el !inal no entra, es con respecto a esa transparencia% :n ant*doto es un comp. que re$ierte la accin del txico. +i el organo!os!orado se une a la acetilcolinesterasa, un ant*doto ser*a un compuesto que re$ierte esa unin " me li era la

acetilcolinesterasa. .a atropina que general-- se la denomina ant*doto en este caso es un antagonista " no un ant*doto. .a accin est. ;a" distintas !ormas de actuar de un ant*doto. 1. El antdoto forma un complejo con el txicoC es el caso de los metales pesados, donde compuestos quelantes se unen a ellos " e$itan que se unan otros grupos sul!idrilo. '. El antdoto acelera la conversin del veneno a un producto no txico . #s el caso del cianuro al tiosul!ato. 5. El antdoto bloquea la formacin metablica del txico de un precursor menos txico . Caso del metanol. 8. El antdoto especficamente acelera la destruccin del veneno. Caso del romuro, !luoruro " dems. +i el indi$iduo se intoxica con romuro " se aumenta la cantidad de !luoruro que reci e. .os mecanismos de eliminacin no eligen entre cloruro o !luoruro. +on am os mono$alentes negati$os . 2l eliminar mucho cloruro $o" a eliminar !luoruro proporcionalmente por el e!ecto de la$ado que se hace. ?. El antdoto compite con el veneno por los receptores esenciales. #s el caso de la intoxicacin con C6 que le damos 6' porque $a a competir por la unin a la ; . D. El antdoto bloquea los receptores que son responsables del efecto txico . #s el caso de la atropina " la colinesterasa. E. El antdoto restituye la condicin normal reparando el efecto del txico .

Carcinognesis qumica
Los procesos de carcinogenesis qca y de teratogenesis qca son prod pvarios comp. de la dieta aditivos, conservantes, etc. La carcinogenesis qca no tiene diferencia en cuanto a todos los factores q estuvimos viendo sobre el resto de las drogas q producen algn efecto sobre el organismo. en gral estn sujetos a los mismos procesos relacin dosis rta, activacin pel metabolismo para q ejerza su accin o una in activacin para qno la ejerza Las diferencias qtiene el carcingeno con respecto a otras sust o Un comp. qejerse una accin mediata directa , produce un da o cel si el da o no fue lo suficiente!! grande como para producir la muerte del individuo "ay reparacin, recuperacin y desaparece el efecto, desaparece el comp.. y no asa nada mientras qen un comp. carcinog#nico el efecto biolgico es persistente una vez q ejerci su accin aunque no lo muestre inmediata!! queda potencial!! all$ el efecto y su aparicin puede ser retardada sea yo puedo estar e%puesto a un carcingeno qco, no desarrollar una carcinogenesis pero si tener ya cel q potencial!! la pueden generar y en determinado momento pqme e%pongo a una situacin % esa cel puede ejercer su accin carcinog#nica o dosis peque as y repetidas de un comp. carcinog#nico pueden tener un efecto & quna sola dosis nica pq general!! esta vinculado a una lesin al mat gen#tico pq como es permanente el da o entonces peque as dosis en forma repetidas me pueden ir potenciando este efecto a trav#s del tiempo y cuando se tenga qe%presar "acerlo en forma &

o su mecanismo difiere con los mecanismos de accin generales de otros t%icos pqesta vinculado en forma muy directa a la alteracin del mat gen#tico . producen un da o en el mat gen#tico q va a ser responsable de qen determinado momento se produzca una neoplasia ' es un crecimiento incontrolado y desmedido de un tej. ( aunque se produzca esta alteracin q"ace qestas cel puedan crecer en forma no tan controlada mantiene su mecanismo de autoreg, todav$a "ay intervalos en los cuales ese proceso puede frenarse y estn vinculados all$ procesos de reg. de la e%presin gen#tica la neoplasia puede ser benigna ' no metastatisa, el tumor se queda all$ ( o maligno ' cel de ese tumor migran colonizan otras zonas y forman la metstasis ( a los tumores benignos se los designa con el nombre del tej y la terminacin oma ej. )ibroma ' tej fibroso (, adenoma ' gland (, adipoma ' tej adiposo ( los malignos se denominan de acuerdo al origen ej. *i es mesenquimal sea de tej conectivo se va a llamar sarcoma, osteosarcoma, liposarcoma .el otro grupo son de origen ectodermico, endod#rmico sea epitelial van a dar lugar a loa carcinomas Para definir si un comp. es carcingeno se usa un criterio operativo y no mecanistico qdesde el pto de vista practico de la evaluacin no interesa si produce un carcinoma o un adenoma simple!! lo qimp es qlo produce y nada + . se utilizan animales de e%perimentacin, se e%pone un lote al comp. y el otro lote a nada luego el criterio es ver qpasa con esta formacin de tumores ,( si en los tratados me aparecen tumores distintos a los de los controles es suficiente como criterio para decir qel comp. es carcinog#nico, ya q normal!! nos generamos tumores, si esa cepa produce un ,- de cncer "eptico y en los animales tratados aparece un ,- de cncer pulmonar esto es suficiente para tomarlo como criterio de q"a producido una variacin en el est nat de ese animal ' los ani q usamos son bien estudiados desde el pto de vista de su constitucin, de sus sist enz , de biotransformacin y dems y pcarac de la incidencia pej qa determinada edad aparecen tumores .( la incidencia del tumor con respecto al control ej. *i los animales controles tienen un ,- de frecuencia de aparicin de tumores y si en los animales tratados los mismos tumores aparecen con una frecuencia & al ,- tambi#n se lo toma como medida de qese comp. es carcinog#nico

/( aparicin + temprana si el animal control desarrolla un tipo de tumor a los 0 meses y los animales tratados lo desarrollan en / meses .si el tiempo de aparicin se ve acortado aunque los tumores sean los mismos tambi#n se lo considera como qel comp. tiene accin carcinog#nica 1( aumento de la multiplicidad si aparecen distintos tipos de tumores en los animales tratados qno aparecen en los animales controles tambi#n se lo toma como efecto carcinog#nico del comp. Genotoxico acta directa!! sobre el mat gen#tico Epigenetico acta sobre los mecanismos de reg. el funcionamiento del mat gen#tico *ir 2ercival 2ot ,334 observo qen los c"icos q eran des"ollinadores aumentaba la incidencia de cncer de escroto 'causalidad ( 5emin6ay 7n el alquitrn de "ulla se encontraron "idrocarburos q son los "idrocarburos poli c$clicos qtendrian qver con la carcinogenesis qca 8aponeses trataron de producir cncer en la oreja de conejos pintndoselas con alquitrn de "ulla pero no tuvieron #%ito accidental!! los conejos se lastimaron la oreja y aparecieron peque os tumores alo largo de la "erida lo q indico la presencia de . procesos distintos en la formacin de la carcinogenesis, "ace falta un comp. q diera las condiciones como para qen determinada situacin se e%presara la carcinogenesis, al pintar con el "idrocarburo poli c$clico se produce una alteracin gen#tica en la cel y cuando se produce la "erida se activan todos los mecanismos de traduccin de se ales para q produzcamos cel y esto es suficiente como para qesas cel q estaban dormidas e%presen su alteracin, entonces estamos "ablando ya de . mecanismos uno gen#tico y otro epigenetico, el gen#tico "ace qla cel estuviera mutada y el epigenetico "ace qpaumento de los factores de trascripcin, traduccin, crecimiento se e%presara 9abla 4:, consideraciones grales qindican qverdadera!! esta comprometido el mat gen#tico en los procesos de carcinogenesis muc"os comp. carcinog#nicos pueden ser transformados para formar electrofilos qluego van a reaccionar con el nucleofilo qesta presente en el ;<= y de esa manea producir una alteracin en el mat gen#tico qse puede instalar como una mutacin y ser la responsable luego del efecto del comp. 7j.en el >eroderma pigmentoso es una deficiencia nat en la ;<= reparasa . cuando nos e%ponemos al sol la rad U? produce un da o en el ;<= qes reparado pla ;<= reparasa, esto "ace qtengamos una tolerancia determinada a la formacin dl cncer de piel pero estas personas qtienen una deficiencia en la ;<= reparasa tienen una incidencia & de cncer de piel plo tanto podemos inferir qla carcinogenesis tiene muc"o qver con el mat gen#tico . muc"as enf "ereditarias con alteraciones cromosomicas producen cncer Las cel durmientes o iniciadas son persistentes, se muere esa cel y la cel a la qda origen tambi#n va a tener esa misma carac sea qes "eredable y plo tanto va a tener qver con el mat gen#tico pqsino se muere la cel y desaparece el problema La &r$a de los cncer cursan con alteraciones cromosomicas , muc"os cncer muestran alteraciones aberrantes de genes muc"as cel de los canceres tienen oncogenes activados a la derec"a de la tabla 4:, estn los grupos nucleofilicos del ;<= q son sitios de unin covalente con cualquier electrofilo o rad libre qse pueda formar 9abla 4:,1 comp. naturales qson carcingenos =flato%inas producidas pel "ongo =spergillus flavus )ig. 4:, Principales etapas en el proceso de carcinogenesis @uando un carcingeno llega a nuestro organismo puede ocurrir qel sea un electrofilo psi mismo y entonces puede interaccionar con el mat genetico o qla biotransformacin lo convierta en un electrofilo. 7l comp. o su metabolito activo qva a ser en realidad el comp. carcingeno van a reaccionar con el ;<=, se une y cuando ese ;<= se replica, si esta todav$a ese ;<= con el adupto' no "ubo reparacin p las reparasas( la replicacin va a traer un error y la cel se convierte en una cel preneoplasica qes una cel qse va a comportar normal!! "asta q encuentre situaciones q favorescan su proliferacin esta es la ,A etapa de conversin neoplsica a la cel la veo B pero no lo es, "a sufrido un cambio en su mat gen#tico y q si se dan las condiciones adecuadas puede e%presarse en una neoplasia . este proceso genera cel iniciadas o durmiente' a la izq. ( @uando esa cel durmiente se encuentra frete a situaciones q promueven su crecimiento, en el caso de los conejos al lastimarse la oreja se activaron los factores de crecimiento, aumento la mitosis y se ':( la apoptosis para "acer la reparacin y esto fue suficiente para q aparezcan los tumores . ese proceso en

el qla cel iniciada comienza a crecer es la .A etapa de promocin neoplsica , va a "aber comp. qlo q van a "acer es qla cel preneoplasica crezca. puede ocurrir qel comp. promotor promocione el crecimiento del tej y al sacar el comp. promotor el tej involucione nueva!!, al no tener + el '+( pero "ay un pto en el qla '+( es tan grande qya pasa de un proceso de promocin a un proceso de progresin neoplsica sea la cel crece pero adems pun proceso de alteracin del fenotipo y del cariotipo la reversibilidad del proceso desaparece, la cel no se frena p+ qno e%ista ya el comp. qlas promociona y adems se maligniza 9abla 4:. clasificacin de los comp. qson carcinog#nicos y ya estn divididos en genoto%icos ' actan directa!! sobre el ;<=( directos 'electrofilos, alquilantes( e indirectos ' cuando se convierten en electrofilo p accin del organismo ( y despu#s los epigeneticos ' promotores, citot%icos, "ormonas y dems ( 9abla C:,0 Agente inicianteD a"$ lo llaman carcingeno incompleto. es un agente qsolo es capaz de producir la iniciacin , reacciona con el ;<= y se acabo, la cel va a transmitir el problema pero no se va a e%presar Agente promotorD es capaz de producir la e%pansin de estas cel, llega el comp. y las cel empiezan a crecer, le saco el comp. y las cel dejan de crecer Agente progresorD puede ser el mismo promotor qse le sigue administrando u otro agente distinto q favorece esto. 7s capaz de convertir una cel iniciada en una cel maligna al "ablar de promocin "ablamos de qesta aumentando la reproduccin cel , normal!! "ay un eq entre la capacidad de replicacin y la capacidad de reparacin de los errores qse producen normal!! durante la replicacin pero si aumento la replicacin y no aumento simultanea!! la reparacin a la larga voy a generar problemas y esto es lo q"ace el agente promotor. 7n determinado momento cuando el agente promotor ejerce una accin muy fuerte diferenciarse entre un agente promotor o agente progresor es muy dif$cil pqel mismo recambio qse produce en esa replicacin "ace qse e%prese la malignidad carcingeno completoD el mismo comp. "ace todo. Enicia la cel, la promueve e inicia la progresin )ig. /:,F Gecanismo de accin del carcingeno genoto%ico . reacciona con el ;<= y produce un da o ac puede ocurrirD la cel se muere se repara el da o antes de qse replique y a consecuencia de eso la cel sobrevive y cuando se replique va a generar una progenie normal. *i cuando se replica el ;<= no se produjo la reparacin , al replicarse el ;<= da ado qtiene cosas qno tiene qtener, la e%presin de esa replicacin no va a se un ;<= correcto sino qva a ser un ;<= alterado sea mutado y puede ocurrir qla mutacin sea imp. y qla cel se muera qse repare despu#s de la replicacin y qla cel sobreviva sin ningn problema *i se instala la mutacin puede ocurrir la mutacin puede llevar a qla cel se muera queda la cel silente preneoplasica qno se e%presa pero potencial!! es generadora de neoplasia

pdistintos procesos esa mutacin puede activar oncogenes o la in activacin de genes supresores de tumores. =l afectarse estos pasos voy a tener la transformacin neoplsica qcuando se produce la e%pansin clonal me va a conducir al tumor )ig. C:,. distintos tipos de reacciones q pueden ocurrir en el ;<= qvan a producir alteraciones cuando se produzca la replicacin del ;<= roturas de la doble "#lice el comp. qco genere un cross:linH, unin entre . bases alteracin qca de "idratacin en la base dimero entre . bases perdida de una purina o pirimidina se produzca un cross:linH entre . bases separadas ruptura de una sola cadena cross:linH con prot qestan en el ;<=

alteracin de las prot ej. en lugar de tener un metilo tengo un carbonilo, la capacidad de interaccionar de ese carbonilo con el resto del mat gen#tico es & y me puede generar una mutacin

9abla C:0 tipos de *ist. de reparacin Ieparacin directa del ;<= ' alquiltransferasa qle sacan los alquilos qpuede tener pegados ( Ieparacin p escisin de bases J J J de nucletidos J J recombinacin post replicacin J cuando "obo cambio de bases

lo qinteresa q es tan imp. el da o como el *ist. de reparacin, es tan peligroso atacar la reparacin como atacar el mat gen#tico pqestamos alterando el esquema q"ace qnos funcionemos con cierta normalidad )ig. /: .K 7j. ;e carcinogenesis qca pun geno to%ico qes la aflato%ina a la derec"a en blanco esta lo qnos "ace funcionar con una proliferacin cel controlada. 7sto es p medio de . tipos de genes los proto oncogenes, entre los qesta el gen Ias. Los cuales modulan todos los factores de crecimiento, de traduccin de se ales, generacin de I para los factores de crecimiento y dems. frente a una se al de necesidad generan las 2rot. proto oncog#nicas como la p./ qtiene la capacidad de '+( estas se ales de crecimiento y adems ella misma se desactiva, la p./ se une al L92' se activa la 2rot.( y lo q"ace es modular la llegada de la informacin al I del factor de crecimiento y activa la fosforilacin para favorecer la transmisin de esta se al pero inmediata!! "idroliza el L92 a L;2 psu act. fosfoquinasa y as$ se inactiva la 2rot. , cuando "ay una nueva se al se vuelve a activar ' es un proceso se al dependiente( como consecuencia de la accin positiva de estos comp. vamos a tener un aumento de la mitosis y un freno de la apoptosis logica!! si yo tengo qregerar tej pqtengo una "erida necesito qmis cel crezcan y activo todo el ciclo cel, activo la mitosis e ':( la apoptosisi para qno se me mueran pero esto es un riesgo pqla apoptosis es un mecanismo de defensa ya qcuando la cel esta da ada genetica!! los mecanismos de apoptosis la mandan a la muerte cel programada potro lado tenemos los genes supresores de tumores como el gen p4/ qgenera la prot p4/ qva activar todos aquellos pasos qen ultima instancia llevan a la apoptosis y va a ':( los componentes qllevan a la mitosis es decir q los genes supresores de tumores aumentan la apoptosis y disminuyen la mitosis al rev#s de los proto:oncogenes plo qel juego entre estos . grupos de genes "acen qla proliferacin en ese organismo este controlada qpasa cuando a nuestro organismo llega la aflato%ina producida pel "ongo =spergillus flavus , pel *GM; se forma un epo%ido qno puede ser unido pla epo%ido "idrolasa y plo tanto "ace un con el mat gen#tico, si ese adupto es irreversible se transforma en una mutacin tanto en el proto oncogen q se transforma en un oncogen como en el gen supresor de tumores qse transforma en un gen supresor de tumores mutado. 7l oncogen genera una prot p./ sin act. L92asica, entonces la p4/ se une al L92 va a gatillar todo el proceso de proliferacin cel, va a aumentar la mitosis pero no va a tener control pq sigue unida al L92 y queda activa tambi#n va a "aber un freno descontrolado de la apoptosis 7l gen supresor de tumores mutado genera una prot qes inactiva, no va a tener efecto sobre la apoptosis y sobre la mitosis 7n conclusin la accin de la aflato%ina sobre el ;<= es qno "ay freno de la mitosis y si en la apoptosis sea q"ay una proliferacin descontrolada q desemboca en el proceso de carcinogenesis )ig. /:., mecanismo de carcinogenesis epigenetica ' no reacciona directa!! con el ;<=( Un cambio espontneo da a el ;<= qse puede reparar o no 'los mismos pasos qen la )ig. /:.K( cuando un comp. puede aumentar la replicacin va a actuar como un carcingeno no genoto%ico pq al aumentar la replicacin y no aumentar la capacidad reparacin voy a aumentar la probabilidad de qse instalen errores qnormal!! no se instalar$an 7j. Un proceso irritativo crnico como el caso t$pico de una mujer qtiene un lunar en la espalda y se lo raspa cte!! con el broc"e del corpi o, se lesiona, se activa para reparar y se vuelve a lesionar sea q"ay una injuria cte qen determinado momento puede "acer ya sea pqaumento la replicacin del ;<= y no "ay un aumento concomitante de la reparacin o tenemos una deficiencia o "ay algn comp. cuya accin es alterar la ;<= reparasa, qse e%prese en ultima instancia una mutacin qnormal!! "ubiera sido corregible y no e%presable otro caso puede ser qesas cel q p el da o gen#tico van a la muerte, el comp. puede impedir ese proceso sea q':( la apoptosis. ac tambi#n estoy en presencia de un comp. carcinog#nico no genoto%ico si el comp. tiene act de fomentar la e%pansin clonal ya sea pqactua en la transmisin de se ales o pq afecta factores qreg el crecimiento del tej 7j. *e ':( la in"ibicin pcontacto y la cel no sabe qtiene q

dejar de crecer y en ese crecimiento descontrolado puede incorporarse luego una superacin de los *ist. de reparacin de las mutaciones espontneas y terminar generando un proceso de carcinogenesis 9abla C:,K 7n la iniciacin general!! se "abla en alteraciones del ;<= sea mutaciones ya sea pqaumento la proliferacin, disminuyo la reparacin o pq el agente es un genoto%ico directo 7n la promocin general!! son los mecanismos de traduccin los qvan a "acer qaumenten los factores de crecimiento, qaumenten los I para los factores de crecimiento, qaumente la mitosis y dems La progresin es + compleja donde lo q se esta afectando es qse genera una cierta inestabilidad del cariotipo y empieza a "aber e%presiones aberrantes de genes, se e%presan =g de "istocompatibilidad en forma anormal y se llegan a e%presar "ormonas ectopicas y prot fetales

9abla C:C Un pto imp es qla iniciacin e irreversible cuando se produce la rcion con el mat gen#tico, se instala la mutacin y aunque no se e%presa va a estar a"$ la cel no puede volver para atrs. La promocin dentro de ciertos lim si es reversibleN yo pongo el agente promotor, me "ace crecer el tej y cuando lo saco el tej se recupera sea qmantiene sus carac de autocontrol el tej. 2ero la promocin es irreversibleN cuando ya se altero el cariotipo y se producen genes aberrantes ya no "ay solucin La cel iniciada morfolgica!! es indiferenciable de la cel normal a nivel de la promocin va a aumentar la proliferacin cel sea el nA de cel y en la progresin ya va a "aber diferenciaciones cel imp La iniciacin va a depender de la especie sea del individuo pqsi yo necesito "acer una biotransformacin para qese comp. se transforme en un electrofilo y forme un adupto, q tenga o no el sist va a depender del individuo. La promocin y la progresin van a depender + de condiciones ambientales de qcomp me estn llegando y q accin van a tener en mi organismo 7s imp qestos comp. tiene una relacin dosis:rta, a & dosis & es la produccin de tumores. Lo qno tenemos es un umbral qse pueda determinar pqel comp. ejerce su accin, inicia la cel, marca el ;<= y despu#s va a depender de un montn de cosas si se e%presa o no plo qes muy dif$cil decir si con q"aya una cel marcada es suficiente o no y qdosis necesito. *i e%iste un umbral para los promotores cuando se esta evaluando la accin de un aditivo no es lo mismo qel aditivo tenga accin carcinog#nica genoto%ica qepigenetica ya qsi es genoto%ico no tiene umbral, con qeste presente basta mientras qsi es epitoto%ico su accin va a depender del umbral pl qsi yo puedo demostar qen OP normales de uso y aun en e%ceso no voy a llegar a producir el efecto q se considera responsable de la carcinogenesis puedo usar ese aditivo 7j. La sacarina produce cncer en dosis muy elevadas, altera el metabolismo del triptofano en el intestino, aumenta su absorcin y cuando llega a la vejiga produce un efecto inductor y genera la carcinogenesis y se demostr qla cant de sacarina necesaria para producir ese efecto es imposible ingerirla pun individuo normal!! p lo qse la sigue usando. *i la sacarina fuera un comp. genoto%ico a"$ no se la podr$a usar pqla accin acumulativa de la sacarina durante toda la vida en algn momento podr$a llegar a producir carcinogenesis

7n la 9abla 4:. esta la clasificacin de los comp. qproducen carcinogenesis. Lenoto%icos de activacin dependiente o de activacin independiente 7pigeneticos donde estn los promotores, citot%icos, comp. con accin "ormonal, inmunosupresores y estado slido 7n la 9abla 4:/ "ay ejemplos de comp. q ejercen accin directa 'carcingenos ,A ( son comp. q ingresan al organismo y no necesitan de la biotransformacin y directa!! forma aduptos con el ;<= y produce la formacin de cncer . algunos son medicamentos 7j. las Gostazas nitrogenadas usadas como agentes quimioterapeuticos, ciclofosfamida' @yto%an( o el comp. qse usa para esterilizar en fri qes el o%ido de etileno Mtro grupo de comp. son los q necesitan activacin como pej los "idrocarburos poli c$clicos q estan en la 9abla 4:4 en l$neas grales a medida q aumentan el nA de ciclos o los sustituyentes aumenta el poder carcinog#nico del comp. esto es pqtodos ellos tiene un mecanismo de accin q

comparten, general!! cuando uno de estos comp. es carcingeno es pqtiene una estructura similar benzopireno 'abajo( , tienen regiones qse llaman ba"$as . 9abla 4:0 el benzopireno es tomado pel *GM; y se forma el Q2:3,C:epo%ido, qes tomado pla epo%ido "idrolasa 'qesta en el sist microsomal al lado del *GM;( y lo convierte en el Q2:3,C: diol y as$ se elimina el problema del electrofilo pero si ese comp. no es eliminado y vuelve a ser tomado pel *GM; se forma el Q2:3,C:diol:F,,K:epo%ido al estar el epo%ido en esa posicin F,,K la epo%ido "idrolasa no puede actuar puna cuestion esterica entonces queda el epo%ido y forma un adupto con el ;<= 7j. en los fumadores p combustin del tabaco, papel y dems, pla alta temp p procesos de pirolisis y de condensacin se forman estos "idrocarburos los cuales en el pulmn donde "ay *GM; pueden ser o%idados y pueden dar una cel iniciada, si le damos el estimulo suficiente p accin aditiva del tabaco, p algn aditivo de los alimentos o pun contaminante ambiental esa cel puede llegar a e%presarse como un cncer de pulmn 5ay otros comp. qparticipan en la carcinogenesis qca pbiotransformacion qson las aminas aromticas . en la 9abla de @ F tenemos aminas aromticas qse saben qtipo de cncer producen especifica!! .7j. al fumar se generan aminas aromticas voltiles q ingresan pav$a pulmonar o p ingestin , llegan se absorben, son <:"idro%iladas pel *GM;, son conjugadas y eliminadas porina pero estas aminas aromticas conjugadas formando el glucoronido o el sulfato, en la orina son "idro%iladas 'se regenera el comp. activo( y queda el "idro%iderivado libre qsi no es eliminado reacciona con el mat gen#tico y es el responsable en ultima instancia del cncer de vejiga en los fumadores 7j. 7n la )ig. 1: ,C tenemos el .:acetil aminofluoreno qes una amina qes < "idro%ilada y ese < "idro%iderivado puede ser glucoronizado, sulfatado o formarse el <:acetil derivado y cualquiera de estos / comp. es un electrofilo qva a generar en ultima instancia los procesos de carcinogenesis ;entro de los epigeneticos tenemos los promotores como los 7steres del forbol, insecticidas rgano fosforados etc. 7j. *i nos fumamos y tenemos cel iniciadas pqfumamos y encima mi vecino esta matando las "ormigas agregando rgano fosforado al pasto evidente!! el medio ambiente esta ayudando a qese comp. actu# como un promotor en mi organismo y si tengo alguna falla cualquiera pla cual se pueda e%presar un problema genoto%ico se va a e%presar Mtros comp. actan como citot%icos si yo tengo un comp. qme produce una lesin permanente, esa lesin permanente me va a producir una to%icidad qme puede desencadenar una carcinogenesis 7j. =c. nitrilo triacetico qse elimina porina y al ser eliminado ejerce una accin quelante con el Rn plo lleva Rn al ri n y aumenta la OP de Rn en la nefrona y esa OP de Rn "ace una injuria citot%ica y a la larga ese proceso puede condicionar un proceso de carcinogenesis Mtro caso es a trav#s de la accin "ormonal ya qsi todos los tej son modulados en su crecimiento y decrecimiento pla accin "ormonal evidente!! la accin de estas "nas puede epigenetica!! qse me genere un tumor 7j. 7strgenos en la mujer posmenopusica qesta qsi y qno 7j. ;ietil bencil di%trol qes un estrgeno de sintesis qse usaba para mantener la unin feto: placentaria pero cuando la ni a llegaba a la pubertad presentaba cncer de vagina Los inmunosupresores de alguna manea pueden generar qepigentica!! se generen tumores ya q disminuye la capacidad inmulogica y se e%presa la cel da ada en el caso del inmunosupresor los comp. y los virus se potencian 7j. @uando la aflato%ina y el virus de la "epatitis Q estn juntos se potencia la accin de la aflato%ina 5ay comp. q no tiene qver con su composicin qca sino con el estado, cuando se "ace un implante de estado slido dependiendo de cmo se prepare ese implante pueden generarse problemas de carcinogenesis Mtro 7j. ;e carcinogenesis pest slido es el amianto 'asbesto( qse usaba muc"o en la construccin .no "ay una accin de genoto%icidad del amianto sino qgenera una rcion pleural "idroblastica y de a"$ se generaba el cncer, a eso se le agrega la rcion de )enton 'los metales de transicin en est. red pod$an "acer qlos per%idos qse formaban pod$an generar rad M5( actual!! se esta viendo qese amianto cuando llega al pulmn y se instala all$ lo qesta aportando es "ierro ferroso qesta en su composicin y va a "aber un aumento de rad M5

Cocarcinogenesis si yo le doy un comp. inductor del *GM; la carcinogenesis va a aumentar y a"$ el comp. se llamar$a cocarcinogeno Sincarcinogenesis si le damos . comp genoto%icos se multiplica la accin Factores ambientales p7j. La dieta, un aumento desproporcionado de las grasas en la dieta puede "acer qaumente el cncer de colon pqal comer muc"as grasas se necesita muc"os =c biliares para la

absorcin. 7stos =c biliares a nivel del colon ejercen una accin promotora, plo qsi otros comp. produjeron una iniciacin este aumento de grasas lo va a e%presar La alteracin de la dieta grasa tambi#n puede afectar la accin "ormonal, tiene qver con el cncer de mama y de prstata 9iene que ver fundamental!! el desequilibrio 9abla 4:,FS cmo evalu o si un comp. es o no carcingeno! para eso se usan una serie de pruebas ,( estructura del comp. qco la estructura qca del comp. nos va a decir pq ocurre con la biotransformacin 7j. *i yo tengo un comp. qme va a generar una quinona yo se qese comp. es un electrofilo entonces ya paro aca 7j. *i yo uso "idrocarburos policiclicos me voy asegurar qno tenga una ba"$a pqse qel *GM; lo va a transformar en un epo%ido qse va a unir al ;<= .( test cortos para ver si el comp. es un mutgeno a( b( c( d( e( reparacin del ;<= en cel de mam$feros mutag#nesis bacteriana mutag#nesis en cel de mam$feros test cromosmicos transformaciones cel

son t#cnicas q permiten decir si se producen alteraciones de importancia o no test cromosmicos recordemos qla &ria de los canceres corren parejo con alteraciones cromosomicas p lo tanto si se e%pone un cultivo de cel a un determinado mat y se "acen estudios cromosmicos se pueden observar distintas situaciones desde micro ncleos a el intercambio de cromtidas "ermanas con una determinada frecuencia, "ay t#cnicas colorimetricas y microscpicas qpermiten diferenciar si ese cambio esta dentro de lo normal o esta aumentado, si esta aumentado algo esta pasando con ese mat gen#tico y ac ojo . si yo veo qlos test me dicen qes mutgeno o qtiene accin clastogenica ' sobre el mat gen#tico( directa!! se para all$ mutag#nesis en cel de mam$feros a los cultivos cel se les agrega comp. qejercen su accin to%ica pq son biotransformados, tomados como purinas o pirimidinas . estos t%icos se biotransforman, ':( el crecimiento cel y matan el cultivo. *i al cultivo se le adiciona el comp en estudio q produce en las cel una mutacin q les "ace perder la capacidad de biotransformar al to%ico entonces el cultivo va a seguir creciendo y esto es suficiente para demostrar q"ay una accin mutag#nica sobre la cel son varios los test, vamos a ir desde las bacterias simples de crecimiento rpido "asta las cel de mam$feros y vamos a ver en q pruebas da, si da positivo tanto con las bacterias como con las cel de mam$feros es un mutgeno de ,K, si me da positivo solo en la mutagenesis bacteriana "abr$a qver pero si da positivo en los otros y especial!! en la reparacin de cel de mam$feros es otro pto imp. si da positivo en . de las pruebas practica!! ese comp. va a ser mutgeno ya sea qme da en las bacterias y en las cel de mam$feros o en las bacterias y en la ;<= reparasa son la pruebas + baratas, +cortas y qme van a dar informacin preeliminar de muc"a utilidad )ig. C:.. ejemplo de mutagenesis bacteriana o test de =mes *e utilizan bacterias qse las "a mutado y q"an perdido la capacidad de sint "istidina plo qsi las pongo en un medio sin "istidina la bacteria no crece. *i yo pongo las bacterias y el comp. qquiero estudiar y las bacterias crecen quiere decir qel comp. "a producido una mutacin y a consecuencia de esa mutacin perdieron la incapacidad de sint "istidina, a"ora la sintetizan y peso crecen. 7s decir q "ubo una mutagenesis 2ongo el comp. y las bacterias siguen sin crecer T qme dice esoS <o produce mutacin entonces me quedo tranquilo y lo pongo en una salsa en la comida U noV 7l problema qpuede tener es q necesite biotransformacin, para solucionar esto lo qse "ace es D *e pone la bacteria ' *almonella qno sint "istidina( + comp. qquiero estudiar + un preparado de fraccin microsomal "eptica ' qle da al medio lo q necesita para realizar la biotransformacin( y a"ora si me da neg. puedo confiar mas 5ago la prueba y tengo cajas de petri donde controlo la mutacin espontnea, la bacteria se pone "istidina independiente y va a crecer @ontrol ' sin el comp. ( D con y sin el *ist. microsomal "eptico tengo el mismo nA de col *i el comp. es un agente mutgeno directo, es el electrofilo, es el o%ido de etileno qno necesita ninguna biotransformacin va a "aber un aumento del nA del crecimiento de las bacterias pero va a aumentar de B manera con y sin el sist microsomal "eptico

*i el comp. necesita bioactivacion para ejercer su accin vamos a tener B nA de col en el control qsin el *ist. microsomal y una proliferacin abundante donde esta el *ist. microsomal junto con el carcingeno ?entaja es qlas bacterias crecen rpido y en pocas "s se obtiene un resultado y con un costo relativa!! bajo desde el pto de vista de lo q"ay q+ "acer *i ninguna de estas pruebas da positivo todav$a no lo puedo usar pq puede ser un promotor /( T como demuestro si es o no promotorS @on test in vivo o in vitro para promotores donde se usan animales enteros o cultivo de cel *e sabe q+ "a comp. qproducen un tumor rgano especifico ' tabla ant de las aminas q producen tumores en determinadas especies ( 7j. se le da este comp. a esta cepa de ratas y va a tener cncer de mama 7ntonces se toman . lotes proclives a desarrollar un tipo de tumor y a uno de ellos se le administra con la comida o se les inyecta el comp. y se evala la aparicin de esos tumores, la frecuencia con q aparecen, si esta aumentada estoy demostrando qes un promotor lo mismo se pude "acer con cultivo celulares. el uso de animales implica un costo imp + todas las normas de uso de ano, evitar el sufrimiento, la matanza intil pero en los cultivos celulares es + dif$cil la e%trapolacin ya qestoy e%trapolando de una unidad qseria un sist celular, de una especie al "ombre, si uso cel "umanas probable!! me estoy acercando + al "ombre pero de cualquier manera "ay problemas de e%trapolacin plo qpa"ora no se van a dejar de usar animales *e determina si es promotor o no, para "acer esto se usan varias dosis para encontrar si es promotor si o si , si se encuentra qes promotor y es una dosis muy alta Tse puede dar B S T qpasa con el efectoS =c se empezar$a a jugar con la dosis rta lo qno se puede "acer con los mutgenos, si es mutgeno pto, no sirve 1( 5ay casos claros 7j. *i es un mutgeno o un promotor en dosis bajas no lo puedo usar pero si es un medicamento q va a ser imp. usarlo p el efecto qva a tener y yo digo qno pqno estoy seguro entonces a"$ "ay qir a etapas posteriores para tratar de definir si va a ir para un lado o para el otro. a"$ "ay un ,A paso qson bioensayos cortos, in vivo qme confirman o no lo anterior, me da un dato + . 4( pero si el comp. es un aditivo, qva a ir a un alimento y qva a "aber gente qlo va a ingerir toda su vida si comen de ese tipo de alimento, eviden!! el criterio tiene qser otro si el comp. va a ser un aditivo o un alimento, si es una enf crnica tambi#n, si le voy a mejorar la enf crnica al individuo pero resulta q por otro lado le produzco cncer entonces en ultima instancia en los casos as$ en donde verdadera!! lo justifica "ay qllegar a la evaluacin crnica del proceso de la carcinogenesis y eso implica el uso de animales durante muc"o tiempo y el uso de + de una especie y si para & seguridad queremos usar primates ' qson lo + parecido qvamos a encontrar a nos ( ya es algo muy costoso y muy dif$cil sea q estos estudios no se van a realizar pqsi . la MG* define la evaluacin completa, las pruebas qdicen q ese comp. no produce carcinogenesis en forma crnica sea qno aumenta el riesgo cuando se lo consume durante toda la vida . esta es la forma en qse trata la evaluacin, se sacan las dosis permisivas y dems

Teratogenesis
Teratologa deriva de la palabra griega Teras qsignifica monstruo podemos definir entonces a la teratogenesis como las alteraciones qse observan en chicos p exposicin durante el desarrollo prenatal a agentes particulados Siempre la teratologa se encargo de encontrar u observar alteraciones morfolgicas evidentes en los chicos peso ahora se cambio ese termino y se usa otro en vez de teratologa vamos a usar toxicologa del desarrollo qes un termino abarcativo q contempla no sola!! las alteraciones morfolgicas severas y la letalidad como lo hacia la teratologa sino q tambi"n incluye al retardo del crecimiento y alteraciones funcionales #as lesiones qse pueden producir p exposicin a diversos agentes pueden ser$ reversible o irreversibles si son incompatibles con la vida van a ocasionar abortos espont%neos o ni&os muertos al nacer en cambio si las lesiones son reversibles se va a observar retardo en el crecimiento' alteraciones funcionales o morfolgicas (ntigua!! se crea qcualquier malformacin qse vea en los chicos era producidas p alteraciones gen"ticas )n la d"cada del *+ se comenz a observar q deficiencias en la nutricin de la madre poda originar malformaciones en el feto' fue la ,- evidencia de q alteraciones no gen"ticas podan ocasionar esto .posterior!! se empieza a observar q diversos agentes qcos y fsicos tambi"n pueden ocasionar malformaciones' tales como agentes alquilantes' /ad.' hipoxia' exposicin a hnas' etc )n los 0ltimos tiempos el campo de la teratologa se ha ampliado enorme!! debido al desarrollo de los modelos experimentales animales y debido a la aparicin de epidemias humanas de malformacin' la ,- de esas epidemias humanas fue detectada en el 1, en donde el virus de la rub"ola en la mu2er embarazada ocasionaba alteraciones en los o2os' en las ore2as' corazn y retardo mental. )n el a&o 3,se observo qpla administracin de Talidonida 4es un sedante y se empez a usar para tratar las nauseas y vmitos en las mu2eres embarazadas5 en mu2eres embarazadas ocasionaba en los chicos severas y raras malformaciones en los miembros' la cant de chicos afectados fue de 3+++ una cant impresionante. #os chicos presentaban ausencia o reduccin de los miembros' alteraciones cardiacas' renales' en los o2os' en las ore2as y criptorquidia todo esto atra2o la atencin y a consecuencia de esto se observaron 6 cosas importantes ,5 todas estas alteraciones se producan p exposicin a Talidonida entre la sexta y s"ptima semana de gestacin indicando qera un periodo critico durante el embarazo 65 cuando se realizaron los estudios con animales' la rata y el ratn fueron resistentes sola!! el cone2o y los primates fueron sensibles indicando qhay qtener cuidado cuando se hace un estudio experimental en la extrapolacin al hombre cual es la incidencia de este tipo de malformaciones o abortos' del total de embarazos reconocidos$ *+7 de abortos espont%neos 8+7 nacen vivos 9 ,': 7 muere antes del a&o 9 8 7 nace prematuro 9 8 7 nace con reduccin de peso 9 8 7 nace con malformaciones severas este ultimo 8 7 puede aumentar a 6+7 si incluimos alteraciones leves o cualquier tipo de alteracin funcional ;cu%l es la causa de estas alteraciones leves o severas< 6: 7 alteraciones gen"ticas ,+ 7 a agentes externos como drogas' qcos ambientales' radiaciones' desbalances nutricionales etc 3: 7 etiologa desconocida e sospecha q podra ser una interaccin de factores gen"ticos con agentes externos Toxicocintica de ese comp. durante el embarazo la distribucin y biotransformacin de ese comp. durante el embarazo va a variar pcausas fisiolgicas )n la madre 9 =bservamos q aumenta la absorcin del xenobiotico pqel transporte intestinal esta retardado plo tanto la absorcin de ese comp. esta completa. > en madre durante el embarazo aumenta la frecuencia respiratoria en consecuencia va a aumentar la absorcin de comp. vol%tiles y tambi"n va a aumentar la

captacin de partculas y aerosoles. Tamben la frecuencia cardiaca aumenta en la madre plo tanto va a aumentar la ?@ de ese xenobiotico en aquellos rganos irrigados como pe2. placenta y 0tero 9 Tambi"n se observo qla madre aumenta la distribucin del xenobiotico pqdurante el embarazo la madre aumenta el contenido de grasa y de agua corporal y disminuye las prot de fi2acin plasm%tica' el aumento de grasa subcut%nea ocurre en los ,- 3 meses del embarazo' en el ultimo trimestre ese deposito comienza a ser movilizado plo tanto si hay absorcin de comp. liposolubles esa grasa va a actuar como deposito subcut%neo o como reservorio pero en el ultimo trimestre se moviliza ese deposito de grasa subcut%neo y plo tanto tambi"n se moviliza el comp. q esta depositado aumentando de esa forma la distribucin en la madre y en el feto. )n cuanto a las prot de unin 4 alb0mina5disminuyen y como consecuencia voy a tener toxico libre' al tener fraccin libre plasm%tica va a pasar hacia el feto a su vez en el feto a medida qva aumentando de tama&o aumentan los niveles de alb0mina plo tanto lo q pasa va a quedar atrapado en el compartimiento fetal 9 #a biotransformacin en la madre disminuya pq disminuyen los niveles enzim%ticos y p 4A5 competitiva de los esteroides q est%n circulando la excrecin esta aumentada. aumenta el flu2o plasm%tico y a consecuencia aumenta la filtracin glomerular plo tanto aumenta la excrecin del xenobiotico libre o con2ugado los * primeros casos aumento de absorcin ' dist y disminucin de la biotransformacin eso favorece el aumento de absorcin y dist del xenobiotico qpuede ser compensado pel aumento en la excrecin Blacenta )l transporte de un comp. a trav"s de la placenta va a depender de * factores$ ,5 tipo de placenta: el n- de capas y espesor de la placenta puede interferir en el transporte del comp. pero lo imp. e el flu2o sanguneo placentario el mismo va a aumentar en forma progresiva a medida qaumenta el tama&o fetal 65 propiedades fisicoqcas del comp.$ Considerando qel transporte del comp. desde el compartimiento materno al fetal ocurre p difusin simple es muy imp. las propiedades fisicoqcas del comp. si es liposoluble o no' si presenta carga inica' Beso molec' unin a prot y de la configuracin estructural de ese comp. )2. los comp. con BD E :++ atraviesan f%cil!! en cambio aquellos de BD F ,+++ directa!! no pasan . la dist. y acumulacin de un comp. en el compartimiento maternal o fetal va a depender en gran medida de la liposolubilidad del comp. Gig. , caso ($ tenemos el comp. de origen qes liposoluble y plo tanto va a atravesar la placenta y va a pasar al compartimiento fetal. )n el compartimiento maternal ese comp. liposoluble va a ser metabolizado y tenemos metabolitos polares qvan a ser eliminados pexcrecion ya qlos comp. polares no atraviesan la placenta. Sola!! pasa el comp. de origen Caso H$ ese comp. liposoluble p biotransformacin origine un metabolito no polar' en ese caso tanto el comp. de origen como el metabolito no polar van a pasar a trav"s de placenta al compartimiento fetal Caso C$ es muy similar al anterior salvo qen ciertos periodos el feto tiene la capacidad de biotransformar sust entonces ese metabolito no polar qpaso al compartimiento fetal puede ser biotransformado a un metabolito polar qno puede pasar pla placenta y queda dando vuelta en el feto Caso I $ el caso favorable es qel comp. de origen sea insoluble' no puede pasar pla placenta y plo tanto es eliminado porina *5 biotransformacin en la placenta se han detectado : subtipos de citocromo B 1:+ Tabla , los dos ,- cit son inducidos pel cigarrillo plo tanto va adquirir imp. en aquellos comp. q dependen para e2ercer efecto citotxicos de qformen metabolitos reactivos existen : subtipos nada de cit B 1:+' no llega a constituir una barrera metablica imp. y plo tanto los comp. pueden atravesarla mientras sean liposolubles' solo adquiere imp. cuando est%n presentes el cigarrillo o cualquier otro agente inductor .#a rcin. de con2ugacin tambi"n ocurren en la placenta y es imp. la con2ugacin con glutation tal es as q ocurre a un nivel similar qen el hig de la madre. despu"s esta la con2ugacin con glucoronido y sulfato

Geto Jna vez qlos comp. atraviesan la placenta pasan a la circulacin fetal a trav"s de la vena umbilical #a sangre fetal es un poco %cida qla sangre maternal plo qlos comp. b%sicos tienden a ser atrapados del lado fetal Tabla 6 )n gral se vio qen todas las especies la capacidad de biotransformar sust esta relacionada con la aparicin de /)#' a medida qempiza a aparecer /)# comienza a haber act. enz )n la Fra de los animales comienza a aparece /)# al final de la gestacin )2. la rata aparece del da ,KA66 siendo qel periodo de gestacin es de 66 das Como consecuencia tenemos nula act. enz al momento de nacer' como aparece el /)# al final de la gestacin al momento de nacer la capacidad de biotransformar sust es nula . no ocurre as en los humanos en donde el periodo de gestacin es de 638 das y desde el 1+A3+ comienza a aparecer /)# y como consecuencia a los 3 meses de gestacin ya hay cierta act. enz un 6+A 1+ 7 compar%ndolo con los niveles de adulto. ( los 3 meses el feto ya tiene capacidad de biotransformar sust )mpieza a adquirir capacidad de biotransformar sust en la etapa final de la rgano g"nesis qes una etapa alta!! susceptible para la induccin de teratogenesis Tabla * biotransformacin de xenobiotico en animales y en humanos pero en distintos te2 )n la madre las rciones de fase , y fase 6 est%n reducidas )n la placenta las rciones de fase , son ba2as pqsolo hay : tipos de cit B 1:+' adquiere importancia frente al cigarrillo y en las rciones de fase 6 es imp. la con2ugacin con glucagon )n el feto las rciones de fase , ocurren en un 6+A 1+ 7 en relacin con el adulto y aparente!! no son inducibles mientras qen las rciones de fase 6 la con2ugacin con glucoronidos ba2a y si es imp. la con2ugacin con sulfato' glicina y glutation cuales son los factores qson determinante en la induccin de teratogenesis ? 1) Tiempo de exposicin Gig. 6 el desarrollo perinatal lo podemos dividir en los siguientes periodos $ ,5 fertilizacin del vulo *5 implantacin del vulo fertilizado 15 organogenesis 4 ocupa la F parte del periodo embrionario 5 :5 histogenesis 35 maduracin funcional qcont despu"s del nacimiento ac% se puede ver tambi"n qen la etapa de organogenesis es alta!! a la induccin de teratogenesis . 9 si la exposicin ocurre en el periodo de preimplantacion 4 antes qse implante5 $como es una etapa de gran divisin cel la exposicin va a ocasionar embrioletalidad 4la muerte del embrin 5 9 si la exposicin ocurre durante la etapa de organogenesis $es una etapa de gran divisin cel tambi"n ocurre la diferenciacin' migracin y asociacin de cel para formar los rganos primitivos rudimentarios. Se observan alteraciones morfolgicas rara!! letalidad salvo qla exposicin sea muy fuerte Gig. * durante la organogenesis c! rgano tiene diferentes periodos crticos de exposicin Si exponemos a la rata pre&ada un comp. en el da ,+ va a producir alteraciones en los o2os' cerebro' algo de alteracin en el corazn y en el esqueleto y en E medida alteraciones urogenitales. (hora si ese mismo comp. lo administramos en el dia,3 produce cosas total!! distintas' va a producir alteraciones en el sist urogenital Tabla 1 la administracin de dosis elevadas de Lit ( en ratas ha producido un sndrome de malformaciones o sea no produce una anomala 0nica . eso se observa en la Fra de los comp. es muy raro el qproduce una anomala 0nica #a etapa afectada es la organogenesis 4 del da K al ,35' es donde hay F 7 de malformaciones ; qpasa con la exposicin en el periodo fetal< )n el periodo fetal ocurren$ #a histiogenesis donde se terminan de desarrollar los diferentes te2. #a maduracin funcional continua despu"s del nacimiento Crecimiento Si la exposicin es durante el periodo fetal como el feto es resistente 4 no es tan susceptible como el embrin5 va a haber retardo en el crecimiento' alteraciones funcionales y carcinogenesis 4 pla

capacidad qtiene el feto de biotransformar sust en esta etapa' recordemos q la act. enz comenzaba al final de la organogenesis 5 no se observa qse produzca teratogenesis ni letalidad' la letalidad puede ocurrir en exposiciones muy severas pero es raro qocurra p exposicin en esta etapa . Tabla :$ hace un resumen de la vulnerabilidad de diferentes etapas del desarrollo Breimplantacion$ embrioletalidad =rganogenesis $ alteraciones morfolgicas rara!! embrioletalidad pero puede ocurrir )tapa fetal retardo en el crecimiento' alteraciones funcionales' muerte fetal puede ocurrir con la exposicin severa y carcinogenesis neonatal $lo mismo pero las alteraciones funcionales aparecen en aquellos rganos qcont su desarrollo funcional despu"s del nacimiento q son el sist inmune' endocrino y la capacidad de biotransformar comp. pe2 adquieren la capacidad de oxidacin de drogas reci"n al a&o 2) osis del comp. administrado si administramos el comp. en un mismo da de la organogenesis dependiendo de la dosis y del tipo de comp. vamos a obtener distintos efectos Gig. 1 9 el tipo de /ta ( la producen aquellos agentes qson es alta!! teratogenicos y poco letales. ( dosis ba2as produce en toda la camada malformaciones' a dosis intermedias produce retardo en el crecimiento y final!! a dosis muy elevadas letalidad 9 )l tipo com0n de /ta es la /ta H donde p exposicin de la rata pre&ada 4 la rata pre&ada da alrededor de ,+ cras5 a un comp. a determinada dosis' se observa qalgunas cras nacen con malformaciones otras cras nacen con retardo en el crecimiento' otras se mueren y otras son normales sea qpexposicin a una misma dosis los diferentes tipos de /ta eso esta indicando qel neotipo del feto es determinante en el desarrollo de susceptibilidad o resistencia a un agente presente 9 Ciertos comp. no son teratogenicos' no producen malformaciones de este tipo .son los comp. de /ta C . administrados en dosis ba2as originan retardo en el desarrollo hasta qllegan a una dosis umbral en la qocacionan la letalidad en todas las cras Son embrioletales pero no teratogenicos May ciertos autores q sostienen qexistiria un umbral critico de exposicin pencima de ese umbral se producira el da&o y pdeba2o no se observara nada. ; como llegaron a esta conclusin < despu"s de observar un experimento con : fluor uracilo 4 Gig. 1N 5qes un agenoplasico' este comp. 4A5 la timidilato sintetasa al 4A5 esta enz esta 4A5 la sint de IO( y plo tanto esta 4A5 la proliferacin cel =bservaron qcon dosis de +A 6+ mg ! Pg de este comp. se 4A5 la enz en un :+7 y a pesar de eso no se observan alteraciones en las cras y sola!! una leve disminucin de peso del ,+7 pero si superamos ese umbral de 6+ mg ! Pg empiezan a observarse alteraciones morfolgicas y dem%s )n algunos casos este concepto de umbral no va como pe2 cuando una sola molec del comp. puede generar mutaciones en genes crticos del desarrollo' la mutacin se manifiesta posterior!! en alteraciones morfolgicas Tampoco cuando el comp. produce una alteracin funcional pqlas alteraciones fcionales general!! se observan p exposiciones a niveles ba2os y pqes muy difcil evaluarlas ya qlas alteraciones fcionales se pueden hacer evidentes a&os despu"s del nacimiento' uno ve q el beb" no aprende etc en cambio la alteracin morfolgica se conoce en el momento del nacimiento ! "ecanismo de accin 9 los comp. qson citotxicos como los agentes alquilantes' antinucleosicos y algunos mut%genos alteran la replicacin delos (c. nucleicos y la divisin cel . se ha observado qeste tipo de comp. produce la /ta H dependiendo de la dosis de estos comp va a predominar un efecto o el otro$ con dosis ba2as voy a ocasionar la muerte de algunas cel y plo tanto las cel qsobreviven pueden compensar plo tanto podemos ver qgeneral!! son fetos con retardo en el crecimiento. Con dosis altas se produce la muerte cel en gran n- de cel y los mecanismos compensatorios ah no funcionan' no dan abasto plo tanto podemos tener como consecuencia hipoplasia de los rganos rudimentarios primitivos qse va a manifestar como una malformacin (nte dosis altas la cant de cel q mueren es tan alta q va a ser incompatible con la vida entonces se observa general!! letalidad )ste tipo de /ta la produce p)2.4 Tabla 3 5 la metilnitronitrosogonidina 4DOOQ5' p exposicin de este comp. en el da ,, de gestacin a las ratas sea durante la organogenesis produce alteraciones

morfolgicas en los miembros y al aumentar la dosis aumenta el 7 de cras con malformaciones pero a su vez tambi"n va aumentando la letalidad y va disminuyendo el peso sea q a F dosis tenemos una mezcla de malformacin' cras qse mueren y cras con ba2o peso al nacer 9 #os comp. qactuan pmecanismos especficos van a producir un tipo de /ta como la ( ' qeran esos comp. alta!! teratogenicos ah podemos observar ,5 una rta 0nica 65 un sndrome de malformaciones )2. de un comp. qproduce una anomala 0nica es la exposicin a glucocorticoides' durante el embarazo se a observado qproduce sola!! alteraciones en el paladar y esto se debe a la gran cant de / especficos a glucocorticoides qse observan en la reg. cr%neo facial )2.' de sndrome m0ltiple es el Oitrofen qes un herbicida qproduce alteraciones cardiacas' renales' quemaduras de pulmn' es un comp. alta!! teratogenico tal es as qamedida qaumentamos la dosis llega a un ,++ 7 de fetos malformados' est%n todos malformados pero la letalidad es similar a la del control peso es una /ta tipo ( . actuara pun mecanismo especifico' se sospecha qcomo su estructura es similar a la de la tiroxina actuara alterando la accin tiroidea 4 Tabla 8 5 9 #os comp. qtienen mecanismos de accin no especficos produciran una /ta del tipo C )2. el cloranfenicol 4A5 la sint prot mit plo qhay una gran disminucin de (TB de tal forma qesa disfuncin en la produccin de energa cel va a afectar a todos los rganos' no hay una susceptibilidad de rgano blanco peso ante es f%rmaco vamos a tener como consecuencia retardo en el crecimiento y reci"n cuando llego a una dosis umbral produce una disminucin de energa qes critica qva a afectar a un gran n- de rganos y como consecuencia produce la letalidad del feto Iiversos agentes pueden alterar el desarrollo prenatal p exposicin directa a esos agentes' ingresa al compartimento maternal' pasa la placenta' va al compartimento fetal y ocasiona cambios en forma directa pero puede ocurrir tambi"n q ocasione cambios en forma indirecta quiz%s el comp. no atraviesa placenta pero ocasiona alteraciones en la madre qpueden ser tan imp. qen forma indirecta terminan afectando al feto )2. un comp. puede alterar el eq endocrino de la madre' puede q produzca en la madre una disminucin del flu2o uterino o tambi"n puede ocurrir qese comp. altere la placenta y afectar el desarrollo prenatal. Tanto en forma directa o indirecta existen factores de susceptibilidad de la madre 4 Gig. 1NN5 qpuede hacer qse exacerbe el efecto da&ino en el feto )2. a nivel gen"tico se ha visto qlas mu2eres de raza blanca son susceptibles a las alteraciones en el paladar qlas de raza negra plo qsi las madres de raza blanca se exponen a los glucocorticoides segura!! vamos a tener F efecto Si la madre se enferma' hay ciertas patologas qafectan al chico como la Iiabetes' rub"ola' hipertermia' stress' alteraciones nutricionales 4 la deficiencia nutricionales o de prot en la madre pueden ocasionar alteraciones en el feto sobre todo retardo mental' alteraciones del SOC . tambi"n hay alteraciones pexeso de ciertas vitaminas pe2 la vit ( 5' hipertensin 4 si la madre es hipertensa disminuye el flu2o sanguneo 0tero placentario y el feto sufre una hipoxia al R qsi la madre esta expuesta a sustancias vaso activas como serotonina' epinefrina' glutamina ac% tambi"n disminuye el flu2o sanguneo y tenemos hipoxia 5 Tabla K Comp. qpueden generar alteraciones en los chicos p exposicin durante el desarrollo prenatal May una gran variedad de f%rmacos' plomo y mercurio 4ambientales5' deficiencias nutricionales 4pe2 el (c flico5' hipervitaminosis ( )n la exposicin crnica al alcohol el chico presenta reduccin de peso' retardo mental' caractersticas faciales tpicas similares a la de los chicos con IoSn' alteraciones en diversos rganos$ en el corazn' urogenital' esqueleto. )so es cuando la madre es alcohlica' ahora se ha visto tambi"n qpexposicin ocasional al alcohol p una borrachera tambi"n va a haber problemas' pah genera alteraciones morfolgicas evidentes pero pah el chico nace bien pero puede presentar alteraciones funcionales 4 no aprende bien' es agresivo etc 5

Bagina K sist modelos desarrollado en animales para estudiar' detectar la capacidad teratogenica qtiene el comp.' tambi"n sirve para ver mecanismo de accin 1) Multigeneracional $ en donde se exponen al comp. a * generaciones de animales. Se utiliza cuando se prevee qla administracin de ese comp. va a ser pun largo periodo de tiempo o cuando ese comp. psus propiedades fisicoqcas se sospecha qva a tender a acumularse en el organismo )2. exposicin a plaguicidas y aditivos alimentarios 2) Monogeneracional $ pexposicin a una generacin de animales Se utiliza cuando la exposicin es pun periodo breve de tiempo y gral!! la vida media del f%rmaco tambi"n es corta Gig. : ; )n q consiste el test multigeneracional < general!! se usan ratas pqpermite hacer este tipo de prueba de * generaciones en 6+ meses tiene como venta2a qel periodo de gestacin de la rata es corto de 6+ dias' son de f%cil mane2o' de ba2o costo' y cada hembra tiene m0ltiples cras plo tanto son m0ltiples resultados experimentales p c! exposicin la exposicin comienza cuando la rata tiene de *+A 1+ das 4 son ratas ni&as' tengamos en cuenta qel destete se produce a los 6, das 5 se exponen a los machos y a las hembras' como es una exposicin p * generaciones general!! el comp. se administra con la comida o el agua de bebida 4 se puede administrar pzonda intra g%strica pero es muy estresante para la rata y pun periodo tan largo no es lo conveniente5 cuando las ratas llegan a la edad de ,++ das sea qson adultas' se las aparea 4 en todo momento se les administra el comp.5 las hembras quedan pre&adas y como consecuencia nace la ,- camada ' generacin G,a. esas cras tambi"n est%n expuestas en forma permanente al comp. pqel comp. qesta absorbiendo la madre pasa p la p placenta a la cra y cuando nacen reciben el comp. pla leche cuando las cras llegan a la edad de 6, das se separan de la madre y se las sacrifica' se observan alteraciones en los rganos' malformaciones etc se de2a descansar a las madres durante 6 semanas y despu"s se las vuelve a aparear y se obtiene una segunda camada qsigue siendo generacin ,' G,b a las cras se las separa de la madre a los 6, das' a un grupo se las sacrifica y se hace autopsia' al resto se los elige como padres de la siguiente generacin 4 la eleccin es al azar5' generacin 6 y se hace exacta!! lo mismo. )n el momento del destete se Cont. dando este comp. con la comida o el agua de bebida' a los ,++ das se los aparea' a la G6a se la sacrifica' de la G6b se elige un grupo qvan a ser los padres de la tercer generacin y al resto se los sacrifica y se hace exacta!! lo mismo ( los G*a a los 6, das se los sacrifica y se hace autopsia y a los G*b se los sacrifica' se hace autopsia y reci"n all se hacen los estudios histopatolgicos Se recomienda de2ar a un grupo de las cras G*b qllegan a la edad adulta para ver si hay alteraciones fcionales' se pueden hacer pruebas conceptuales' de aprendiza2e etc 4pe2 los comp. de dosis ba2as qno generan malformaciones pero si alteraciones funcionales imp.5 )n todo momento desde la G,a hasta la G6b se eval0an distintos ndices ,5 ndice de fertilidad $ es el 7 de apareamiento qresultan en pre&ez 65 ndice de gestacin$ es el 7 de cras qnacen vivas en relacin al n- de cras *5 relacin de sexo$ es el 7 de hembras y 7 de machos 15 ndice de viabilidad$ es el 7 de cras vivas qpermanecen vivas a los u das de nacimiento en relacin al n- de cras vivas :5 ndice de destete$ es el 7 de cras vivas qse mantiene vivas hasta los 6, das del nacimiento 4 momento del destete5 35 ndice de crecimiento 4 controles de peso5 se pesan a las cras en los das ,' 1' 8' ,1' y 6, Donogeneracional este tipo de pruebas se divide en * segmentos Gase , $ se eval0a la fertilidad y la performance reproductiva de esos animales Gase 6 $ se eval0a la capacidad para producir teratogenesis de ese comp. Gase * $ efectos qproduce p exposicin fetal y perinatal )n los estudios de fase ,4 Gig. 35 la exposicin en los machos comienza 3+ das previos al apareamiento mientras qen las hembras ,1 das antes' eso es para evaluar la capacidad de ese comp. de producir alteraciones durante la espermatogenesis y durante la ovulacin . tambi"n se eval0a la capacidad de ese comp. de alterar las conductas de apareamiento puede ocurrir qse 2unten ,+ das y las hembras no queden pre&adas . la exposicin al comp. continua durante toda la gestacin y la lactancia

Termina la exposicin en el da del destete. Se sacrifican los animales y se hacen las autopsias' tambi"n en las madres para ver si hay efectos en las gnadas se calculan todos los ndices tambi"n se recomienda de2ar un grupo de cras qllege a la vida adulta para ver si hay alteraciones fcionales en la mitad de la gestacin a la mitad de las hembras pre&adas se las sacrifica para evaluar la muerte pre implantacin y post implantacin ;cmo se eval0a la pre implantacin < al sacrificar las hembras se observan los ovarios y se cuentan los cuerpos luteos' esos son un ndice del n- de vulos qha sido fertilizado y despu"s se observan el n- de sitios de implantacin en el 0tero )2. si tenemos ,+ cuerpos luteos 4 son ,+ vulos fertilizados5 y : sitios de implantacin quiere decir qhubo : muertes pre implantacin ;cmo evalu la muerte post implantacin < se observan en el 0tero el n- de implantacin y se le resta el n- de sitios donde ha ocurrido la resorcin del feto sea qha desaparecido el feto Gase 6 4 Gig. 8 5 para evaluar la capacidad teratogenica vamos a exponer al comp. durante la etapa de organogenesis Se aparean las ratas y cuando quedan pre&adas se expone a la rata pre&ada al comp. desde el da 3 al ,: de la gestacin qes la etapa de organogenesis en la rata )n el da 6, de pre&ez sea un da entes del nacimiento se sacrifica a las madres se le saca los fetos y se los observa a ver si tienen alteraciones viscerales esquel"ticas etc )sto depende del comp. y de lo quno quiera determinar )2. si yo quiero ver si un comp. a dosis ba2as produce alguna alteracin pexposicin durante la organogenesis' como a dosis ba2as segura!! no voy a tener alteracin morfolgica pero si alteracin funcional' en esos casos se las de2a nacer' se hace el destete y se las de2a llegar a la edad adulta Gase * 4 Gig. K 5 final!! pexposicin al comp. el da ,: donde termina la organogenesis sea durante toda la etapa fetal y la lactancia . ac% se va a ver retraso mental' alteraciones funcionales y carcinogenesis. )stos son estudios in vivo' tambi"n se han desarrollado estudios in vitro en los cuales podemos usar IO(' cultivos celulares o embriones . los exponemos al comp. y podemos ver las alteraciones morfolgicas' bioqcas o biolgicas qse produzcan )n realidad se usan como met de screenig inicial' si se observan alteraciones despu"s pasan a screenig otra naturaleza T + T ,1 T 6K T inicio de la organogenesis

la organogenesis en humanos inicia el da 6+ de gestacin sea una semana despu"s de la terminacin del ciclo ;cu%l es la imp. de eso <la mu2er queda embarazada pqalgo fallo y a los 6K das espera menstruar pero como es irregular piensa qes un retraso y en una fiesta se emborracha o2o . lo ideal es q se cuide hasta menstruar osa qno tome nada' no ingiera ning0n f%rmaco ya qah no empieza la organogenesis y borracheras ocasionales causan alteraciones

TOXICOLOGA OCUPACIONAL
Es un campo de la toxicologa cuyo objetivo es prevenir los efectos adversos de sustancias sobre la salud en lugares de trabajo. Existe una ley de riesgo de trabajo donde estn tipificadas las enfermedades profesionales y los controles que deben hacerse para cada tipo de actividad industrial. Si un individuo est expuesto a un compuesto que puede tener una accin nociva sobre l es muy difcil hablar de un lmite de concentracin en el cual no tiene riesgo para su salud. Esto es porque hay variaciones interindividuales en cuanto a la biotransformacin la sensibilidad al compuesto la idiosincrasia la capacidad de excrecin etc. !o que se eval"a en realidad es que el riesgo del individuo expuesto no sea superior de cualquier otro individuo no expuesto. Se trata de hacer es que el riesgo de esa persona sea aceptable estableciendo condiciones para la exposicin para la reali#acin del trabajo etc. Si hay un compuesto que es txico y se puede reempla#ar por otro que no es txico debe hacerse. Si hay una cantidad inevitable de txico en el ambiente habr que darle al operador la proteccin adecuada para evitar el contacto. !os tres pilares de la toxicologa ocupacional son$ monitoreo ambiental monitoreo biolgico vigilancia mdica. En la prctica se establece niveles de exposicin permitidos para que la persona no tenga un riesgo inaceptable. Existen distintas formas para establecer estos niveles. Se puede medir exposicin $ por cuanto hay en el ambiente por cuanto hay de ese compuesto en el organismo por cuanto hay de un metabolito de ese compuesto en la orina del individuo midiendo que ducto se ha formado entre ese compuesto y una molcula blanco o entre ese compuesto y una molcula de caractersticas similares. Si el compuesto se fija a determinado tejido y simultneamente forma un ducto con la %b se podra extraer sangre y determinarlo. &a no se estara midiendo solo la exposicin sino que cantidad lleg y se fij. ndices de exposicin al ambiente 'uando se habla de exposicin en el ambiente de trabajo algunos lo llaman como MAC (concentracin mxima permitida). Esto habla de la concentracin mxima de una sustancia puede haber en el ambiente. Ej. 'uanto porciento de un gas cuanto mg por m * de una partcula cuantas partes por milln. +ambin se usan otros valores que son los TLV ( valores umbrales lmites). ,san distintas formas de medir de acuerdo a los objetivos que sigue el establecimiento de esa norma. ,no de los +!ms usados es el TWA ( tiempo ponderado promedio). Esto es un valor que por ejemplo puede ser . parte por milln en el ambiente. Es la concentracin en el ambiente del compuesto que hace que cuando una persona que trabaja / hs por da de lunes a viernes pueda trabajar toda su vida en esas condiciones sin que se vea aumentado el riesgo de su salud. 'uando no supera este valor el riesgo sera aceptable. 0tro valor es el T!L ( nivel de exposicin para tiempos cortos) se usan muchas veces en los solventes. 'uando hay un exceso de vapor de los solventes se establece cuanto es el tiempo en que puede estar expuesto a estos vapores sin que sea riesgoso. %ay otro que es el TLVC . Es la concentracin que nunca puede ser superada. ndices biol"icos de exposicin. 'uando ya se absorbi el comp. y mido cantidad de comp. en sangre por ej. se habla de ndices biolgicos de exposicin. 'onsideremos un individuo que est expuesto a xileno. Este se biotransforma en el organismo y se elimina como cido metilhip"rico. Se poda determinar si no determino xileno en sangre cido metilhip"rico en orina o podra determinar si forma un ducto. +odas ellas son medidas de exposicin biolgicas. 'uando mido el metabolito estoy diciendo que es el #!I ( ndice de exposicin biolgico) porque me dice que ha llegado una determinada cantidad de comp. al organismo que se biotranform y se ha excretado se esa manera. En funcin de lo que excret infiero lo que lleg. El 1E2 es determinar la cantidad de metabolito en orina que va a estar relacionada con la cantidad que lleg. Esto no nos dice nada sobre la accin txica del compuesto. Si se lleg a ella correlacionando cantidad y efecto txico podra servir como medida de toxicidad pero no siempre es as. 'uando existe alg"n elemento ms como para relacionar la exposicin con la toxicidad se hablara de #LV ( valores lmites biolgicos) aunque gral33 se los usa indistinta33 prctica33. 4ero no es lo mismo hablar de un lmite mx. de un comp. en el organismo diciendo que cuando est hasta ese valor no produce lesin a que yo diga que encuentro una determinada cantidad de comp.que est relacionada con lo que hay en el amb..

!xposicin a"$da % c&nica. (+ransp. +256 7ig. arriba) . +enemos a un individuo en estado de salud y recibe un compuesto qumico pasa a un estado de enfermedad puede llevarlo a la muerte o se recupera ya sea totalmente o dejando alguna secuela. Este es un caso tpico de una intoxicacin aguda. El otro caso es una intoxicacin crnica donde por exposiciones repetidas su salud va cayendo puede ser que quede en el plano de salud o en determinado momento haga una enfermedad y luego se recupere o no. Este tipo de situacin es la que preocupa en la toxicologa ocupacional. !os casos de intoxicacin aguda generalmente suceden si se produce alg"n accidente y lo importante sera prevenir esos accidentes. Ej. Escape de 'l8 de petroqumicas. ,na situacin distinta sera por ejemplo cuando se trabaja en una fbrica donde se usa cloruro de vinilo. El contacto con l va a ocurrir. El cloruro de vinilo es carcinognico. Es el tpico caso de exposiciones peque9as de bajo nivel que no se sabe que efecto tienen y que son acumulativas. !a exposicin aguda est mas relacionada con la seguridad en el trabajo ms que con la toxicologa ocupacional. 'acto&es ($e condicionan la accin de los txicos ind$st&iales. (+ransp.+256 abajo) 'acto&es )isico($*micos de $na s$stancia txica ($e +an a condiciona& como +an a act$a& . Seg"n su estructura fisicoqumica puede provocar desde un efecto irritante local hasta un efecto anestsico general o un efecto sistmico particular. 'acto&es indi+id$ales. 'acto&es ambientales , :uestran en que manera se est expuesto a otras cosas. -imos que haban fenmenos de inhibicin y de induccin de sistemas de biotransformacin. Si estoy expuesto a insecticidas organofluorados que a su ve# son inductores de la actividad del sistema microsomal de drogas y a su ve# estoy expuesto a un compuesto que se toxifica siendo biotransformado por este sistema entonces el ambiente va a estar influyendo sobre la toxicidad del compuesto en el organismo. !os factores ambientales son aquellos que afectan sobre las situaciones de promocin. !a promocin dependa ms de factores ambientales que de factores biolgicos. !os valores que mencionamos anteriormente estn establecidos. 4ara hacerlo hay que$ 2dentificar el peligro. 'uantificar el peligro es decir necesito una relacin dosis3respuesta entre la exposicin y los efectos a la salud. Establecer cual efecto es aceptable. Este es el punto que trae ms controversias porque el pasaje de sano a enfermo por la exposicin a determinadas concentraciones de un compuesto no es tan estricto. %ay toda una graduacin de lesiones subclnicas preclnicas biomoleculares que no se expresan pero son lesiones que ya se estn produciendo. Es algo difcil de hacer porque no se puede identificar plenamente todo el espectro de acciones porque hay que definir la importancia de la lesin que se pueda tener$ no es lo mismo que inhiba una en#ima fundamental para el ciclo de vida del organismo que inhiba una en#ima con una funcin no tan esencial. Si la accin del un txico es irritante y reversible los problemas que puede traer frente a su exposicin es la molestia que puede traer en ese momento. Si es irritante y produce alg"n tipo de interaccin ya es otra cosa. +odo esto trae aparejado situaciones de difcil manejo. 4ara llegar a una evaluacin ms o menos seria hacen falta datos toxicolgicos que provienen de dos reas$ !a experimentacin animal !a observacin clnica de trabajadores expuestos. Estudios retrospectivos. Ejemplo$ as se descubri que el cloruro de vinilo traa cncer de hgado. Sobre estudios retrospectivos sobre trabajadores expuestos.

!a experimentacin en el hombre est restringida por la tica. Solamente se permiten algunos casos por ejemplo en el estudio de txicos irritantes reversibles sobre voluntarios. !a mayor informacin experimental va a ser obtenida de animales de experimentacin. El animal va a permitir fijar valores preliminares tener idea de biotransformacin de un txico. 4ero el problema de trabajar con animales es la extrapolacin al hombre y es un proceso muy necesario. 'on los animales lo que voy a tener es informacin del manejo metablico puedo determinar el mecanismo de accin del txico con que molculas interacciona y puedo identificar mtodos de monitoreo biolgico alteraciones tempranas de la salud y como afecta un estado patolgico preexistente. %ay muchos trabajos que consiguen muy buena informacin utili#ando animales transgnicos. 4or ejemplo se logr terminar de evaluar la toxicidad renal del 'd. :anipularon a los animales como para que no produ#can metalotionena quien protege al organismo de la accin txica del 'd. En estos animales se produca da9o renal.

El problema es cuando se extrapola de los animales al hombre. El arsnico produce cncer en el hombre pero cuando se trata de inducir el cncer en un animal con esta sustancia no se puede. !a tetraclorodiversodioxina (+';;) es un compuesto que en el animal es tremendamente cancergeno pero en el hombre no lo es en la misma proporcin porque para producir el efecto debe unirse a un receptor nuclear y el animal tiene un receptor nuclear mucho ms vido por la +';; que el hombre. El otro problema son las falencias que hay en la reproduccin de las condiciones de exposicin. Es importante la experimentacin animal pero tambin es muy importante la supervisin mdica. 7rente a los valores obtenidos tengo que controlar directamente sobre el individuo que es el que me interesa proteger. !a supervisin mdica es importante porque$ -es$men. 7ig. **5. +odo lo anterior est resumido en estas transparencias. Se debe tener en cuenta la exposicin y los efectos. !a exposicin la puedo valorar por una ca&acte&i.acin c$alitati+a (sabiendo que tipo de trabajo hace que solvente usa como trabaja puedo tener una idea o puedo hacer un cuestionario) o c$antitati+a ( si lo que quiero es algo ms preciso voy a la concentracin en el ambiente). +ambin puedo hacer un monito&eo pe&sonal/ puedo medir la dosis interna cuanto hay del compuesto en el organismo o puedo ver luego de su biotransformacin que metabolito est afectando al individuo. !a accin de este compuesto sobre su molcula blanco va a generar un efecto biolgico puede traer cambios funcionales que pueden llevar a la muerte. 4ara ver los efectos necesitamos conocer el mecanismo de accin del txico. !a exposicin la vamos a tener por mediciones ambientales y por mediciones que involucran la accin metablica del compuesto. +odo esto lo podemos evaluar en animales y luego ver que pasa en el hombre. Si tengo la evaluacin de la intensidad de una exposicin la puedo relacionar con el riesgo sobre la salud. Si tengo cuantificada la exposicin y tengo una relacin dosis3respuesta entre lo que es exposicin y efecto voy a poder establecer los valores aceptables de exposicin. <ll puedo sacar los +!- o los 1!-. conviene hacer los dos porque el ambiental me dice como est funcionando el sistema al proceso y el biolgico me dice como est afectado ese individuo en particular. Esto es importante para hacer prevencin en el trabajo. <dems se puede evaluar la eficacia de estas medidas preventivas porque se monitorea el ambiente se compara con el +!- se monitorea al individuo y se compara con el 1!- y por medio de la vigilancia mdica. En la fig. **58 se mide la relacin de la informacin metablica sobre el monitoreo biolgico. +enemos una sustancia en el medio de trabajo se produce la absorcin ( ah es donde est jugando el monitoreo ambiental). ,na ve# que llega al organismo del individuo hay distribucin biotransformacin ya sea a metabolitos activos o inactivos puede haber intercambio entre ellos puede haber redistribucin puede haber unin a sitios no crticos con produccin de efectos no txicos pero puede ocurrir que ya sea por el compuesto directamente o por los metabolitos activos se unan a sitios crticos y puedan producir la lesin. +odo lo que est entre las dos lneas de puntos tendra que poder reflejarse en el monitoreo de la exposicin biolgica . Si a un individuo expuesto al benceno le determino fenoles urinarios y encuentro una cantidad elevada con respecto a lo que debera tener normalmente y le hago un recuento de plaquetas y me da bajo con este monitoreo biolgico estoy teniendo la informacin que me dice que ese individuo est ms expuesto de lo que tiene que estar y a su ve# ya tiene un efecto txico. El nivel de fenoles alto me dice que est expuesto ms de lo que debe estar y la disminucin de plaquetas me est midiendo efecto txico. Son dos conceptos distintos. ,no es un ndice de exposicin y el otro de toxicidad. Si este efecto da9ino es gradual juega un papel muy importante la vigilancia mdica. !n)e&medad oc$pacional Es un tipo de enfermedad que se produce en un individuo por exposicin a un determinado compuesto. El hexano se biotransforma a 8 = hexanodiona y tiene una accin sobre lo axones de las neuronas motoras trae anestesias parlisis. 'uando un individuo est expuesto a esta sustancia y adquiere esta patologa le aparece en definitiva una enfermedad ocupacional. ;eterminando 8 = hexanodiona en orina puedo saber si el individuo est expuesto a niveles superiores a los permitidos. 4ermite testear la valide# de los niveles permisibles establecidos por la experimentacin animal 4ermite detectar tan tempranamente como sea posible las lesiones o los efectos que se pueden producir por accin propia del compuesto por hipersensibilidad del individuo o de otro origen. 'onfirmar la utilidad de los mtodos de monitoreo a trabajadores.

-elaciones ent&e exposicin exte&na e inte&na % los e)ectos ad+e&sos (fig. **5.) !a exposicin externa la puedo manejar con el monitoreo ambiental pero cuando el individuo ya estuvo expuesto la exposicin interna me va a permitir hacer un monitoreo biolgico de la exposicin con el objetivo de prevenir efectos. Esta exposicin externa puede estar relacionada directamente con los efectos adversos. !o importante es que si tengo establecida la relacin entre la dosis interna y el efecto adverso esta correlacin me va a poder permitir establecer los 1!- que ac no se le da el sentido de exposicin. Este efecto adverso es controlado por la vigilancia mdica que sera el monitoreo biolgico de los efectos. 'on todo esto logramos que el riesgo de padecer una enfermedades est dentro de niveles aceptables lo lgico sera que no tengan mayor riesgo que alguien que no est expuesto. CLA I'ICACION! 0! T1XICO IN0U T-IAL! Clasificacin por su estado fsico$ 2 txicos no pa&tic$lados (gases o vapores) 5 txicos pa&tic$lados partculas slidas $ generan polvos humos y neblumos. Se diferencian especialmente los dos primeros por el tama9o. Se dice que hay polvo en suspensin cuando el tama9o es del orden de las = micras o menor y hay polvo sedimentarios cuando las partculas son mayores de = micras. 'uando hablamos de humo nos referimos a que el tama9o de la partcula es entre >.85. micra. Esto es peligroso porque llega al alvolo y es mucho ms peligroso a"n si el individuo est trabajando de forma intensiva porque va a aumentar la frecuencia respiratoria el volumen y la absorcin. 'uando el humo se junta con partculas de humedad forman el neblumo. Es lo que se ve en #onas de alta contaminacin el roco es una me#cla de partes de agua y partculas slidas. partculas lquidas$ hablamos de rocos ( . micra) y nieblas(.5.> micras). Es ms peligroso una niebla que un polvo sedimentario. Clasificacin por su efecto fisiolgico I&&itantes$ amonaco cloro clordrico As)ixiantes $ ?8 ( cuando ocupa el lugar del 08) un asfixiante hemtico el '0 que se une a %b e impide la llegada del 08 asfixiantes tisulares ( el 08 llega pero el tejido no lo puede aprovechar ) como ciandrico. Anest3sicos$ 'ualquier hidrocarburo va a ser un anestsico salvo alguno muy poco voltil (como al aceite de auto) ist3micos$ ?ecesitan de su absorcin y3o transformacin para llegar al rgano blanco y ejercer su accin txica. Pa&tic$lados$ que no ejercen su accin en forma sistmica sino cuando la partcula de polvo genera problemas por la locali#acin particular. Al3&"icos$ polen algodn generan grandes problemas. +258 nos muestra que hay determinado instrumental que permite hacer mediciones en forma directa en el ambiente de determinados compuestos. %ay distintos principios sobre lo cuales se basa. :uchos de ellos son celdas de combustin donde esta "ltima hace que cambie la temperatura que cambie la resistencia y esto se exprese en un sistema de aguja calibrada con una determinada graduacin. %ay instrumentos que miden en funcin de ndice de refraccin o absorcin en el ,- o lo ms sofisticado son cromatgrafos porttiles especialmente dise9ados. 'uando se hace el anlisis de partculas lo que se hace es pasar una determinada cantidad de aire que impacte sobre una superficie y se cuenta el n"mero de partculas que quedaron sobre una superficie dada y ah se puede ver que n"mero de partculas puede haber. Es importante establecer la cantidad que hay y adems el tama9o. Es muy com"n usar partes por milln. Ej. . mg3@g es una ppm. 'uando se habla de lquidos se considera que la densidad de estas soluciones cuando son diludas es uno por lo tanto . mg 3! es una ppm. En el aire . m! del gas en un m* es una ppm. < veces se expresa masa por m*.

Exposicin a comp. voltiles

1) Exposicin a CO Desde la exposicin accidental pel uso de braseros hasta la exposicin profesional ya sea pq estn expuestos a comp. qdentro del organismo producen CO como el CH3 peso en la exposicin al CH3 se busca carboxiHb ! o p exposicin a prod de combustin de autom"iles o maquinarias. #s muy imp. la cant. de muertes qse producen pa$o ya sea paccidente o con fines suicidas% en ##&& hay ' o( 3)** muertes pa$o .no solo es imp. la exposicin aguda sino tambi+n la crnica% el cigarrillo al combustionar produce cant. imp. de CO plo tanto los fumadores "an a tener carboxiHg y a su "e, el CO tiene acciones aterog+nicas sea qafecta el sist. cardio"ascular plo tanto los fumadores en exceso o los q estn expuestos en forma crnica pueden tener cansancio% letrgica% irritabilidad y alteraciones de la "isin #l origen son las combustiones incompletas -ormal.. en la atm. hay *%**/ 0 de CO debido a las combustiones qnormal.. se producen% incendios% uso industrial% chimeneas y dems #s un gas inodoro% ins1pido% inodoro y no irritante plo tanto si uno esta expuesto a CO puro no se da cuenta de nada hasta qse produce la intoxicacin p eso lo llaman el asesino silencioso Mecanismo de accin: se une a la Hg. y se forma la carboxiHg qse caracteri,a ptener una afinidad 23* "eces 4 a la del O2 5 q significa esto 6 -os tenemos un 2/ 0 de O en la atm. COHg 7 23* OHg si yo a la Hg. le ofre,co CO y O2 % se "a a fi8ar c. 23* molec. de CO

9artiendo de este ra,onamiento y si considero qen el aire tengo 2/ 0 de O2 5 q cant. de CO puede haber en el amb. qestoy respirando para qla :; de carbxiHg sea del )* sea qla mitad de mi Hg. este como carboxiHg 6 <i c. 23* molec. de CO se une una de O2 quiere decir qcuando yo tenga una cant. de CO 23* "eces ' chica qla de O2 el grado de competencia pla Hg. "a a ser el mismo. 9lo qsi di"ido 23* 7 *%*=> 2/ sea qcuando en la atm. hay un *%*? 0 de CO el 0 de sat. qpuedo tener en mi Hg. es del )*0 y estar1amos hablando de una intoxicacin bastante imp. #s bastante problemtico ya q:; peque$as de CO producen una sat imp. @a unin a la Hg. tiene un doble efecto pernicioso /! debido a la afinidad grande qtiene el CO pla Hg. una "e, qse fi8o y se forma la carboxiHg disminuye la capacidad de transporte de O2% si yo tengo una sat. del 3*% 3* 0 e"iden.. me queda capacidad de sat. con O2 2! la Aig. / es la cur"a de disociacin de la oxiHg% a partir del 0 de sat. de O2 qtiene la Hg. pe8 2* 0 entramos a la cur"a sigmoidea y p extrapolacin obtenemos los mm de mercurio de la presin de O2 sea q cant. de O2 esta cediendo la Hg. en la medida qla Hg. "a recibiendo CO y "a aumentando la carboxiHg la cur"a se despla,a hacia la i,q. y "a de8ando de ser sigmoide e8. para el B* 0 de sat. de O2 tengo 3*mm de mercurio de presin de O2 y cuando ya tengo un 2) 0 de carboxiHg % para el B* 0 de sat. de O2 la presin parcial de O2 "a a ser mucho C sea q adems de no tener toda la Hg. disponible para transportar O2 la Hg. cede menos O2. estos 2 efectos se potencian y eso lo hace mucho ' peligroso Dbsorcin E es fundamental.. pF "1a pulmonar . al ser la absorcin p"1a pulmonar y ' aun al ser un gas "a a depender E De la :; de CO q halla en el aire Del tiempo de exposicin Golumen Hilar sea el "ol qesta aspirando la persona #8. si yo estoy en un amb. donde hay CO y estoy hombreando bolsas% estoy haciendo un esfuer,o y estoy "entilando mucho lo q"oy a

conseguir es qse sat. ' rpido mi Hg. qsi estoy descansando esto es desde pto. de "ista acad+mico y terico% si estoy durmiendo en un amb. donde hay CO 7 me "oy a intoxicar! Habla / Cuando la exposicin al CO es de determinada cant. expresada en partes p milln ppm! q 0 de sat. se puede lograr <i tengo /*** ppm tengo un 0 de sat. del B2 0 ppm. se refieren a un Gol. de gas CO con resp+cto a un milln de "olImenes de aire% quiere decir qsi yo tomo como unidades el ml una ppm. de CO "a a significar qtengo /ml de CO gas en un milln de ml aire sea en /m J qtiene /*** @ y plo tanto un milln de ml ! /ppm es /ml CO . m J y un ml de gas es muy poco en lugar de expresarlo en /ml pmilln puedo expresarlo en 0 #liminacinE se hace pa"1a pulmonar el CO se une a la Hg. y si la persona no hace una intoxicacin aguda qse muere se la saca del ambiente y empie,a a reequilibrar la situacin pero esto lle"a tiempo% la "ida media de la carboxiHg es de 3 a ) horas en 3() hs la :; llega a la mitad ! Dccin toxicolgicaE el CO en dosis importantes forma una cant. de carboxiHK qen determinado momento puede lle"ar a una falta de O2 imp. en los te8. qse "a a traducir en una anoxia imp. y una falla en la produccin de energ1a . recordemos la llegada de O2% la llegada de los equi"alentes red a la cadena respiratoria% el transporte de los equi"alentes de red y la unin para formar agua y la energ1a qse esta produciendo all1 "a a acoplarse a la fosforilacin oxidati"a para producir DH9 y recordemos tambi+n los mecanismos de accin de txicos si falla la energ1a no podemos mantener los gradientes en los distintos compartimentos% falla la homeostasis del calcio% se acti"an una serie de en,. desde proteasas% nucleasas e hidrolasas y se produce el descalabro cel .este efecto p la depri"acin de O2 se agra"a si la persona esta haciendo e8ercicio% si tiene una anemia falla el transporte de O2 ! o si tiene una enf. coronaria% ac los sint. aparecen antes inclusi"e a :; qse pueden lograr en una gran ciudad 5pq6 9q en la medida qaumenta la :; de CO disminuye la cant. de O2 y el cora,n responde aumentando la sustraccin de O2 de la sangre y al mismo tiempo produciendo una "aso dilatacin coronaria para q llegue ' sangre en la persona con enf. coronaria "a a aumentar la demanda de O2 pero no "a a haber "aso dilatacin aumentando su cuadro de isquemia Ddems tiene efectos cardiolgico% produce anormalidades y alteraciones del electrocardiograma 9roduce una arritmia "entricular @as siguientes tablas son ' qnada ilustrati"as Habla aba8o del grafico /! en fcin. de la cant. de CO qhay en e amb. qpuede ocurrir Krafico 2 en fcin. del tiempo transcurrido y de la :; en el amb. en 0 qni"el puede lograrse de carboxiHg Habla arriba del grafico 2 ! el 0 de sat. y lo qpuede sentir el indi"iduo q"ar1a desde no sentir nada% sensaciones generales como cefalea o golpeteo en las sienes hasta la muerte p anoxia o paro respiratorio Krafico / nos da una idea del tiempo qtiene qestar expuesto el indi"iduo y a q:; de CO en el amb. para tener estos problemas pe8 a 3** ppm durante 2 hs ya esta entrando en una ,ona de peligro Hratamiento E @a intoxicacin "a a estar relacionada en forma directa con la :; de carboxiHg o con el 0 de sat. de carboxiHg% general.. se hace refer+ncia a este 0 para hacer una e"aluacin del tratamiento. @a e"aluacin puede hacerse pel met. q hicimos en el traba8o practico o en lab. ' sofisticados hay aparatos qmiden los ni"eles de carboxiHg <i el intoxicado tiene un 0 de carboxiHg C al /) 0 no hay q preocuparse nada ' sacarlo afuera% hacer q respire aire puro y no se siga intoxicando con CO. #"idente.. esto uno no lo sabe pero si la persona esta conciente y ' o L bien entonces la situacin no es tan gra"e% como "imos en la tabla anterior hay una correlacin entre el 0 de carboxiHg y la sintomatolog1a Cuando el 0 esta entre /) y 3* corresponde hacer una oxigenoterapia qes hacerle respirar O2 puro p una mascarilla . hasta este ni"el con un 3*0 toda"1a no esta en peligro la "ida del indi"iduo plo qme puedo tomar el tiempo de acelerar ese eq. % al hacerle respirar O2 puro se "a a disminuir la "ida media a =* min. se logra eliminar ' rpido pero de 7 manera estamos hablando de =* min. y si la persona esta se"era.. intoxicada y le pongo la mascara de O2 puro% en =* min. se muere 9lo tanto cuando el 0 de carboxiHg es 4 al 3* 0 lo q hacemos es darle O2 hiper"rico% esto significa qel indi"iduo "a a estar respirando O2 a una presin 4 q la presin atmosf+rica . al darle O2 a 2%) atm. de presin la "ida media de la carboxiHg se reduce a 23 min. sea q e"idente.. acelero much1simo la eliminacin del CO pero de todas formas estamos hablando de 23 min. plo q podr1amos decir qse muere 7% pero esto no ocurre pq esta terapia hiper"rica adems de q acelera el despla,amiento del CO de la Hg. tiene otra caracter1stica E

<i nos tenemos en cuenta la diferencia en 0 de O2 entre la sangre "enosa y la arterial es del B 0 sea q en un indi"iduo normal lo q est transportando la sangre es de un B 0 de O2 %esa es la capacidad de transporte hablando en 0 . 5q pasa con un gas cuando aumenta la presin con respecto a la disolucin en un liq. 6 piensen qpasa con la botella de soda si uno lo desenrosca apurado% pierde pqse le "a la presin q tiene arriba y el CO2 q est disuelto disminuye su solubilidad y se "a como burbu8as. <i al disminuir la presin disminuye la solubilidad% al aumentar la presin aumenta la solubilidad .es lo mismo qles pasa a los bu,os cuando salen de una inmersin muy profunda% a consecuencia de la presin a la q estn sometidos el - se les disuel"e en su sangre plo q s1 se los saca de golpe el - les produce una embolia gaseosa peso es qse usan cmaras de decomprensin para ba8ar la presin lenta.. y q puedan ir eliminando los gases q estaban disueltos en su sangre. en este proceso de decomprensin se baso el tratamiento de las cmaras hiperbricas. Dl aumentar la presin aumenta la solubilidad% cuando la presin es de 2%) atm. la diferencia qhay en la cant. de O2 disuelto en el agua plasmtica es del B 0 sea qcuando lo pongo en la cmara hiper"rica importa muy poco cuanta Hg. esta como carboxiHg pqel O2 se "a a disol"er en el plasma y "a a difundir al te8. como difunden todos los liq. extracel. entonces lo qasegura este tratamiento con O2 hiper"rico es qal margen de q se disocie rapida.. o no la carboxiHg% el O2 llega y recordemos qel problema era qla Hg. no da el O2 suficiente para qdentro de la cel. haya O2 como para producir la combustin #l tratamiento con O2 hiper"rico se usa tambi+n para los diab+ticos qtienen alterada la micro circulacin pe8 del pie eso quiere decir qno llegan los KM y tampoco la Hg. pero al ponerlos en la cmara hiper"rica el O2 no llega a tra"+s de los KM y de la circulacin gral. si no a tra"+s de la difusin en los liq. corporales y as1 me8ora much1simo pe8. una ulcera en la pierna donde el problema es la mala circulacin 2) Exposicin al Ac cianhdrico (HCN) los cian!ros alcalinos

#l HC- es un gas y se absorbe tambi+n p"1a pulmonar pero no solo el HC- es importante sino todo un grupo de comp. tanto en la exposicin agudo como crnica #stos cianuros se usan mucho en la Nnd. desde la fabricacin de insecticidas como del plstico hay mucho de ellos qtienen como base el metilaclinato y ah1 estamos introduciendo cianuros!% las t+cnicas de electro plateado o pa"onado usan sales de cianuro en las armas ! Hambi+n es imp. la intoxicacin alimenticia existen muchas semillas como las de man,ana% dura,no etc qtienen glucsidos cianogen+ticos% al comer las semillas y masticarlas se rompen los distintos compartimentos y se liberan O glucosidasas propias de la semilla qliberan ese glucsido del HC- pe8 la amigdalina presente en las almendras amargas peso o8o al comerlas pqtienen una cant. imp. de cianidrinas q pueden liberar HC- .tambi+n hay algunos "eg. usados en la agricultura como el ,orgo y el raigras qtiene una cant. imp. de glucsidos cianogen+ticos q s1 son comidos plas "acas las matan pq liberan HCHambi+n es imp. la intoxicacin accidental o suicida Pecanismo de accin del cianuro Eel hierro tiene una gran capacidad para formar comple8os con el cianuro el hierro de los grupo hemo de los citocromos de la cadena respiratoria en forma f+rrica% tiene la capacidad de unirse al cianuro y este les impide la reduccin nos necesitamos qlos componentes de la cadena respiratoria pasen de ferroso a f+rrico y a ferroso para transportar los electrones ! el cianuro estabili,a la forma f+rrica y se interrumpe la cadena respiratoria plo qp' qtenga O2% no lo puede utili,ar plo tanto se "a a producir una anoxia del tipo tisular% no es qno tenga O2 sino qno lo puede apro"echar como se muere pno poder usar el O2% la cant. de O2 en su sangre "enosa y arterial "a a ser 7 plo qen estos casos practica.. no se nota esa anoxia ya qla :; de O2 "a a ser la misma la principal "1a de detoxificacin del cianuro es la formacin de tiocianato C- Q ' tiosulfato de sodio <2-a RQ ! sust qcede in sulfuro ! Modanasa <O3 RQ ' C-< Q sulfito tiocianato

el tiocianato pierde la capacidad de unirse al hierro el organismo tiene una act. de rodanasa imp. sea normal.. podr1a transformar una gran cant. de cianuro pero el problema es la disponibilidad de sulfuros OH O OH O \ // \ // < < / \\ / \\ OH O OH < este < es tomado p la rodanasa para DC sulfIrico Hiofulfato Aormar C-<

@o primero qocurre es q el bloqueo de la cadena respiratoria hace q nuestro organismo detecte esa situacin plos cuerpos articos y carot1deos como si hubiera una falta de O2 y plo tanto "an a generar una hipernea qgenera un aumento en la frecuencia y la capacidad respiratoria% el cora,n refle8a esta hipernea como una taquicardia. <i el proceso continua esta dise$a se transforma en braquinea disminuye la frecuencia respiratoria!% empie,a a tener con"ulsiones y entra en un cuadro bastante desagradable y gra"e y se muere Hratamiento de la intoxicacin con cianuro alcalino #n aquellos qse exponen laboral.. o paccidente ya se tiene preparado un Sit para ah1 no ' tratarlo. pero cuando son tentati"as suicidas o un accidente no esperable no hay tiempo @o /T qse hace es sacar al cianuro de su sitio de accin qes la cit. oxidasa. #l cianuro se une a la cit. oxidasa en su forma f+rrica . #l grupo hemo con el hierro en su forma f+rrica puede unirse al cianuro% el hierro en la Hb. esta como ferroso pero si la transformo en metaHK el hierro "a a estar en su forma f+rrica. Hg. tengo mucha plo qsi transformo el 3* L3* 0 de Hg. a metaHg "a a ser como si tu"iera una anemia x % esa metaHK qyo puedo formar "a a tener la misma a"ide, pel cianuro qla cit. oxidasa generndose un equilibrio y liberando parte de la cit. oxidasa para qpueda utili,ar el O2 y respirar la cel . 9lo tanto lo /T qse le hace a un indi"iduo intoxicado es hacerle respirar ampollas de nitrito de amilo ester el Dc nitroso y al alcohol am1lico !% se rompe la ampolla % se embebe un algodn y se le hace respirar el nitrito de amilo qes "oltil% "a a ir a la sangre y el in nitrito es metahemoglobini,ante plo q"oy a tener es una metahemoglobinemia de esta manera libero rapida.. algo de cit. oxidasa p competencia con la metaHg qse "a a generar. 9ero logica.. la cant. de metaHK qse "a a formar no "a a estar en el orden de magnitud qyo deseo plo q inmediata.. despu+s de hacerle aspirar el nitrito de amilo debo buscar una "ena e inyectarle nitrito de sodio y ahora la cant de metaHg q"oy a formar "a a ser imp. como el indi"iduo esta shocSeado y con con"ulsiones% buscarle una "ena es dif1cil plo q primero se usa la ampolla! #n 2T lugar lo qquiero es eliminar el cianuro para e"itar complicaciones posteriores para eso se le suministra tambi+n p "1a endo"enosa tiofulfato de sodio es decir qle proporciono a la rodanasa q tengo el sustrato para q transforme el cianuro en tiocianato o sulfocianuro qse elimina porina #8. en los lugares donde las personas estn traba8ando con comp. q pueden liberar cianuros como en la fabricacin de columnas de separacin p afinidad% a las qse les pasa bromuro de ciangeno . se 8ustifica tener un Sit como el qse "e en la fig ) para proceder en la emergencia ! Habla Dc cianh1drico y deri"adosE distintos comp. y su posibilidad de liberar cianuros Aig. =(= bloqueo de la cadena de electrones e inutili,acin del O2 Dba8o esta la biotransformacin la principal es el pasa8e de cianuro a tiocianato qse elimina p ri$n . hay otras biotransformaciones% algo de C-H se puede eliminar p pulmn pqes un gas% algo de cianuro puede ir a ac c1nico y a ac flico % algo a cianocobalamina y despu+s a la "it U/2 D lado esta lo qpasa con los rganos putrefactos y no putrefactos en la in"estigacin de cianuros Aig. B Mesumen Dlgunos libros dicen qse puede hacer oxigenoterapia 5 q hace el O2% si sabemos qno puede usar el O2 6 cuando yo pro"oco la metahemoglobinemia en el paciente como se qes ' o L del 3* 0 y no mas entnces la oxigeno terapia tiene "alor pqla hemoglobina qme quede "a a ir saturada plo q"a a aumentar el transporte a pesar de lo qse halla transformado a metaHg si bien ayuda la oxigeno terapia ' qnada hay qhacer el tratamiento anterior

Exposicin a solventes
Nos estamos expuestos sin darnos cuenta a muchos solventes desde los aerosoles q usamos para limpiar los muebles, las ceras q vienen disueltas en solventes, los restos de combustible q quedan sin quemar en la atm., los vapores de la estacin de servicio, los correctores de tinta hasta las lapiceras q vienen con tinta disuelta en solvente. Absorcin : Los comp. q llamamos solventes tienen una volatilidad imp.(alta presin de vapor) plo q la llegada de estos solventes es pva pulmonar cuando estn en estado de vapor ( esta es la principal va de absorcin ) o pva cutnea( si el comp. es alta liposoluble) . la va digestiva en gral no es tan imp.a menos qsean !" grandes si el chico se toma un trago de #eros$n es me%or de%arlo &a qson tan lipo'ilos qpractica no se disuelven el los %ugos digestivos & plo tanto no se absorbe. (s imp. qno se produ)ca el vomito, no inducir el vomito & no usar )ondas pqesas operatorias producen aspiracin pulmonar & esa aspiracin pulmonar es la qcomplica la situacin *l ser principal voltiles van a regir en su absorcin todas las caract de la absorcin pulmonar al + q el ,-. .a a depender / 0 de la 'recuencia pulmonar 0 tiempo de exposicin 0 pro'undidad de la respiracin (%. la cant. normal de aire qllega son 1 l min. pero si esto& traba%ando vo& a necesitar oxigenar 2 & vo& a respirar con 3 'recuencia & pro'undidad plo q qui)s lleguen 4 5 6 l de aire. plo qvan a entrar a %ugar distintas situaciones & 7de qva a depender la absorcin del comp., de la ventilacin o de la per'usin pulmonar 8 si &o respiro mucho llega 2 comp. a mis alv$olos pero 7 q llegue 2 comp. quiere decir qvo& a absorberlo 2 8 va a depender de la solubilidad de ese comp. en la sangre, si es mu& soluble en la sangre todo lo q llega se absorbe & se va plo tanto cuanto 2 respire 2 va a llegar & 2 vo& a absorber . pero si el comp. no es demasiado soluble en la sangre, al aumentar la respiracin va a aumentar la llegada a mis alv$olos 7 pero aumenta el arrastre8 No pqeso no depende de la respiracin sino de la per'usin, si &o tengo una act. qme aumenta la circulacin en ese caso si vo& a absorber 2 pqllega el comp. se establece el eq & al ser un eq. d$bil no tiene gran pretensin de irse pero como la sangre esta pasando rapida la absorcin va a ser cte. (stas son las 9 situaciones q modulan la absorcin de este tipo de comp. en 'cin de la solubilidad del comp. en la sangre , si la solubilidad es alta la ventilacin es la qva a modular pero si la solubilidad es ba%a la per'usin va a ser la 2 imp. (n todos estos comp. rigen la :L; como medida de exposicin. ,uanto tiene qhaber en el amb. <ara q un individuo traba%ando = hs todos los das de su vida no aumente el riesgo de desarrollar una en'. laboral . .amos a ver las biotrans'ormaciones de los distintos solventes & qindicador de monitoreo biolgico se usa (%. si esta expuesto a benceno ha& qhacer 'enoles, para xileno ha& qhacer *c metil hip>rico & para tolueno *c hip>rico Accin : ,uando consideramos la accin de estos solventes tenemos q separar en 9 aspectos, todos estos comp. voltiles tienen una accin inespec'ica general qdepende se sus caractersticas 'isicoqcas & a su ve) tienen una accin especi'ica qdependen de su estructura qca & del organismo ( distribucin, biotrans'ormacin, saturacin de los sist. de biotrans'ormacin & cambios de los mecanismos en cuanto a la cin$tica & prod qpueden aparecer si tenemos dosis toxicologicas en lugar de 'armacolgicas) Los efectos generales 'undamental son 9 ?) depresin del @N, cualquier comp. voltil con una presin de vapor imp. sea qasa como vapor al amb. & &o lo respiro & lo incorporo tiene una accin depresora del @N, inespec'ica ( + q el alcohol, na'ta & el $ter ) simple psus caractersticas de liposolubilidad cuando interaccionan con la men. de la neurona producen una 'alla en la 'uncionalidad qproduse la depresin del @N, . qes la 'orma en la q la 3ra de los anest$sicos voltiles como el N-, haloetano act>an lo >nico q in'lu&e es la equimolaridad ? mol de $ter etlico es lo mismo q? mol de 'l>or etano sea q depende del nA de molec. qllegan e interaccionan ( B e'ecto si estn en + cantidad ) la depresin se va a mani'estar principal como alteracin de la coordinacin & de la conciencia como una borrachera pero o%o qsi en comp. sigue en el amb. .a a continuar la depresin & puede llegar a la muerte depresin vasomotora qlleva al paro cardiaco) 9) 0 e'ectos inespec'icos sobre el @N, alteraciones del rea sensitiva ( parestesias), cognitiva (aprendi)a%e), a'ectiva ( personalidad ) o motora ( movilidad ) . (%. individuos expuestos a sul'uro de carbono van a tener alteraciBnes en sus re'le%os & en la rta. a determinados estmulos qa'ectan al individuo en la conduccin de un auto o maquinaria . todo esto da lugar a lo qse llama la toxicologa

comportamental ( del comportamiento ) qusa test sicolgicos para evaluar estas distintas reas & ver q grado de inter'erencia ha& , el inconveniente es la extrapolacin del animal al hombre 0 acciones inespec'icas plas propiedades de estos solventes desde el pto. de vista de su tensin super'icial ( ba%a ), de su volatilidad ( alta ) pqcuando se aspiran cant. imp. o si se produce la aspiracin pulmonar del liq. puede traer problemas pulmonares, puede producir una neumonitis qca p la accin qca. de estos comp. o pueden traer un problema de in'ecciones respiratorias . si uno aspira una pequeCa cant. de aerosol de uno de estos solventes de ba%a tensin super'icial se va a cubrir gran cant. de la super'icie alveolar ( similar a lo qocurre cuando una gota de na'ta cae en el agua en donde se produce una gran capa 'ina sobre el agua debido a la ba%a tensin super'icial de la na'ta ) plo qse va alterar la 'uncionalidad de la sup. pulmonar & me va a permitir qbacterias qnormal no anidan & proli'eran puedan hacerlo & se produce una in'eccin pulmonar Acciones especificas : ,,lD & benceno si &o los aspiro me van a dormir dependiendo de la cant. qhalla + qen el caso anterior pero en cuanto a las acciones especi'icas entran en %uego las caractersticas de nuestro organismo & la estructura qca. de ese comp. el benceno me va a producir una toxicidad hematopo&etica, el ,,lD cuando &o lo absorba pbiotrans'ormacion va a producir hepatotoxicidad, el hexano produce neurotoxicidad ( alteracin en la conduccin peri'$rica del impulso nervioso ), el dietilenglicol toxicidad reproductiva & el dioxano produce carcinogenesis Biotransformacin / (n todos estos casos va a %ugar un papel importantsimo la biotrans'ormacin &a qla 3ria de estos comp. e%ercen su accin toxica pla biotrans'ormacin qsu'ren * su ve) pude haber interaccin entre ellos sea potenciarse o disminuir su accin ,iertos comp. qllegan con los alimentos o pva medicamentosa pueden inducir el @E-F & si adems tengo un comp. q e%erce su accin toxica pbiotrams'ormacin al aumentar su biotrans'ormacin va a generar 2 metabolitos txicos

Solventes ( hidrocarburos ) usados en la industria

*li'ticos saturados *li'ticos insaturados Ferivados clorados saturados e insaturados *li'ticos aromticos simples ( benceno xileno & tolueno )& m>ltiples

Alifticos aromticos simples

1) Benceno Gsos / se usa en m>ltiples industrias/ caucho, barnices pinturas, tintas, colorantes, petroqca, combustibles ( las na'tas qno son plomadas levantan el octana%e con xileno & tolueno ) *bsorcin / se absorben principal p va pulmonar pero tambi$n pva cutnea ( los mecnicos qse lavan continua las manos con na'ta & pueden terminar con algo de absorcin pava cutnea ) Fistribucin / se distribu&e a todo el organismo :oxicidad/ va a e%ercer su accin toxica 'undamental a nivel de la medula sea esta es la accin especi'ica pero si alguien se pone a inhalar benceno no le va a a'ectar a la medula sea en el momento sino qva a su'rir ?A las acciones inespec'icas osea se va a emborrachar & se va a desma&ar (n cuanto a su accin en la medula sea puede producir una disminucin de los elementos 'igurados de la sangre como los hemates, granulositos & plaquetas ( los lin'ocitos disminu&en menos ) . en los casos severos puede llegar a tener una anemia aplasica es com>n qpersonas qllegan a la anemia aplasica generen un cuadro raro qes la mielodisplasia & a posteriori desarrollan una leucemia como el benceno puede ser un depresor de la medula sea ( puede causar anemia) se usa el hemograma como medida del e'ecto toxico, si veo disminuidos los hemates, plaquetas etc puedo estar viendo un cuadro de toxicidad del benceno si a su ve) tengo aumentados los metabolitos qindican exposicin al benceno tengo 2 indicios pero o%o qla anemia puede ser potra causa como una perdida a nivel del intestino pun lado es depresor medular pero potro puede generar una leucemia osea qes carcingeno. Lo 2 com>n es hacer ?A una anemia aplasica luego una mielodisplasia & p ultimo se dispara la leucemia

pero tambi$n ha& personas q p exposiciones pequeCas han desarrollado leucemias plo tanto si ha& una disminucin o aumento de los elementos ha& qabrir los o%os & ver qpasa ;iotrans'ormacin del benceno

@E-F ;enceno

@E-F (poxido Ilutatin glutatin trans'erasa Henol 0 p hidroxi derivado o dihidro quinona

*c. mercapturico adupto con el glutatin 0 trihidroxi derivado

aromatasa dihidro derivado 0 orto hidroxi derivado o catecol

el epoxido nunca ha sido aislado pero existen evidencias qse 'orma pq se 'orma el dihidrodiol trans como producto de biotrans'ormacin & recordemos qcuando se 'orma un epoxido la epoxido hidrolasa lo trans'orma en un hidrodiol con estructura trans ha& una gran cant de comp qparticipan en esta biotrans'ormacin 0 estos comp. van a sul'ocon%ugacin & o glucoronidacin Eonitoreo de la exposicin / la 'ormacin de 'enoles hace quna de las 'ormas de monitorear exposicin sea determinando 'enoles totales urinarios en los operarios, tanto libres como los qestan con%ugados plo qtengo qhacer una hidrlisis qpuede ser en)imatica ( sul'atasas & glucoronidasas ) o hidrlisis cida o alcalina en la practica los m$todos cromatogra'icos son los qme%or andan puede ser ,I o J<L, ( el anillo benc$nico con dobles ligaduras absorbe mu& bien en el G. & se pueden ver per'ecta los picos ) se toma una orina ocasional despu$s de la %ornada de labor, no se hace 2 en orina de 9D hs pqse ha estandari)ado con respecto a la relacin de 'enol pgr de creatinina , cuando hago el cociente entre el analito & los gr de creatinina esto& eliminando las variaciones q podra haber pla diuresis las reacciones de sul'ocon%ugacin son de una alta especi'icidad para los grupos 'enolicos plo qen pequeCas cant. va a reaccionar pre'erente para la 'ormacin de sul'atos pero si ha& 3 cant para biotrans'ormar se va a saturar ese mecanismo & va a ocurrir la glucoronidacin qes menos especi'ica pero de 3 capacidad en alg>n momento se uso la determinacin de sul'atos & la relacin de sul'atos orgnicos e inorgnicos para medir la exposicin &a q aumentaran los sul'atos orgnicos pero no se usa 2 todos estos comp. tienen qver con la accin toxica del benceno con la medula sea 0 el epoxido genera centros de electro'ilia ( en los , ) qpueden 'ormar aduptos con el FN* lo q genera problemas 0 ha& alteraciones en la clastogenesis, se ven alteraciones en las pruebas qse hacen para ver si un comp. tiene actividad de carcinogenesis qca. como el intercambio de cromatides hermanas o 'ormacin de micro n>cleos, cuando ha& alteraciones a ese nivel no esta diciendo qes carcingeno o mutgeno sino qesta pegando mu& cerca del arco pqno ha& carcingeno qno produ)ca alteraciones en la clastogenesis peso cuando un comp. produce alteracin en la clastogenesis ha& qabrir bien los o%os 0 'ormacin de aduptos a nivel de las mit. de las cel. de la medula sea, se han determinado all (K) en la sint. de LN* & de prot. criticas produciendo alteraciones en las stem cel q podra conducir a la anemia aplasica . pero tambi$n se ha encontrado qgenera alteraciones a nivel de los microtubulos donde altera un proceso 'undamental para la replicacin plo qpuede a'ectar la actividad de la medula sea en conclusin existen muchos metabolitos actuando sobre 2 de una cel. blanco

Hig. 4 K 94 ( Hot. de mecanismo de accin ) el benceno p accin del @E-F genera el 'enol & luego nueva paccin del @E-F genera la dihidroquinina, estos comp. se generan en el hig. & cuando pasan a la circulacin pueden llegar a la medula sea . experimental se vio qcuando ponan el 'enol o la dihidroxiquinona solos no pasaba nada pero si se los pona %untos si se produca el e'ecto. La dihidroquinina es necesaria pq va a ser el sustrato de la prostaglandina sintetasa ( es una peroxidasa ) & se genera un rad. libre, para qesto ocurra se necesita del 'enol qva a ser un (2) de la prostaglandina sintetasa &a qle cede un electrn ( esta es la 'ormacin de rad libres a partir de nucleo'ilos &a qlos nucleo'ilos pueden ceder electrones ) (l rad libre en la medula sea se une a prot. & al FN* conduciendo a la depresin de la medula sea ,riterio de exposicin/ me dice a mi en 'cin de un metabolito qmido en la orina o sangre del individuo q exposicin ambiental esta su'riendo ese individuo . general se hace en orina (l monitoreo biolgico no rempla)a al monitoreo ambiental sino qdeben hacerse los 9 . la determinacin de 'enoles totales urinarios despu$s de la %ornada laboral da un valor qda la misma in'ormacin qla determinacin ambiental, para estar dentro de la ppm qse permiten en el aire el organismo del individuo no puede superar tal valor de 'enoles totales. La venta%a de la determinacin biolgica es qa esa persona le dio tal valor independiente de lo qhalla en el aire, si ella palguna ra)n esta 2 cerca de donde sale el comp. o traba%a distinto & dems el monitoreo biolgico me lo va a decir ,riterio toxicolgico/ esta o no sintiendo los e'ectos del toxico (%. el benceno produce toxicidad sobre la medula sea plo tanto lo qvo& a hacer es un hemograma ( Lto. Fe IL plaquetas etc. Ni el monitoreo biolgico rempla)a al ambiental ni el ambiental rempla)a a la vigilancia medica en estos tres aspectos se basa el tratamiento (n reempla)o del benceno se usa el tolueno, xileno, xilol qes la me)cla de los 1 xilenos 2) tolueno ,J1

:oxicidad / tiene toxicidad gral. como todos los solventes pero tambi$n tiene una toxicidad especi'ica de depresin del @N, a'ectando al cerebelo osea al equilibrio. Ja& una neurotoxicidad pero no a'ecta a la medula sea pqcuando ingresa al organismo & llega al hig. el @E-F va a actuar sobre el metilo en lugar de actuar sobre el anillo ;iotrans'ormacin

@E-F :olueno

alcohol deshidrogenasa

aldehdo deshidrogenasa

*c. ben)oico

Los cidos qingresan al organismo se eliminan pla 'ormacin de glucoronidos o pla con%ugacin con la glicina, el acetil coa activa al cido ben)oico & luego produce la unin con la glicina ( NJ9K ,J9K ,--J ) generndose *c hip>rico

2 NJ9 5 ,J9 5 ,--J *c hip>rico (liminacin / se elimina el *c. hip>rico porina . Eedicin de la exposicin /se determina *c. hip>rico en orina 3) xilenos :

(n este caso se origina como producto del metabolismo qse utili)a como medida de exposicin a los xilenos

*c. metil hip>rico qes el comp.

Derivados clorados son usados como solventes

1) CCl4: es el 2 imp. de los derivados clorados *bsorcin / se absorbe principal pva pulmonar pero tambi$n pva d$rmica Fistribucin / se distribu&e ptodo el organismo & se va a concentrar en aquellos te%. qtengan 2 contenido de lpidos. :oxicidad/ (%erce su accin toxica especial en el hgado con la produccin de una necrosis centro lobulillar Hig. 4 5 ?9 ( Hot. de mecanismo de accin ) el ,,lD acepta un electrn del @E-F ( se reduce) & se genera una ruptura heterolitica o deshalogenacin reductiva ,,LD @E-F ,,L1 2 ,l M :ricloro metilo in cloruro

(l Lad. libre tricloro metilo cuando llega al hgado lo qhace es sustraer un hidrogenin de los *c. grasos para completar su octeto osea ser una molec. estable, al sacarle el hidrgeno al *c. graso se 'orma el Lad. libre *c. graso con el qse inicia la peroxidacion lipidica (imp.) <otro lado el Lad. libre tricloro metilo puede unirse a una molec. de -9 & 'ormar el Lad. libre peroxi ,,l1-K- @i ha& peroxidacion lipidica en el hepatocito & a'ecta la mit. o L( o men. cit., va a ocurrir la muerte p necrosis cel. 7 qsigni'ica la necrosis 8 la cel. se hincha, libera su contenido al medio & se rompe la de al lado & as sucesiva , se 'orman 'ocos de necrosis qvan a tener una locali)acin centrolobulillar 7 pqcentrolobulillar 8 <qah esta locali)ado el @E-F @i la exposicin es su'iciente severa el paciente puede morirse p necrosis centrolobulillar 7 puede produce necrosis en alg>n otro sitio el ,,lD 8 si donde ha&a @E-F como el pulmn, riCn etc . el ,,lD llega al hig. & es biotrans'ormado pero si se escapan molec. sin activar puede ocurrir qcuando lleguen al pulmn ( la dist. es sist$mica ) ocurra la activacin en el pulmn lo mismo cuando lleguen al riCn & all ocurre la necrosis. Ieneral esto esta relacionado con dosis imp. (%. un paciente q limpiaba las maquinas del 'errocarril con ,,lD ?A empe) con daCo heptico qse le complico con daCos renales, trastornos pulmonares & del aparato digestivo & 'inal se termino muriendo 7 como se si ha& exposicin al ,,lD 8 veo la relacin de las transaminasas. Las transaminasas aumentan en el daCo heptico en la hepatitis viral ha& alteracin de la permeabilidad de la men. cel. del hepatocito plo qsalen las transaminasas citoplasmticas, aumenta I<: en la necrosis centrolobulillar se liberan las transaminasas citosolicas & mitocondriales ( en las mit. ha& 2 I-: ), aumenta 2 I-: q I<: en este caso la relacin I<: N ? (n los alcohlicos I-: no aumenta tanto I-: I<: + transaminasa glutamato piruvico I-: + transaminasa glutamato oxalacetico Ja& qhacer 'cin heptica & renal 2)cloruro de vinilo/ ,J9+ ,J,l qse polimeri)a a policloruro de vinilo ( <., ) en un galpn enorme q despu$s era limpiado p operarios qdesarrollaron sarcomas hepticos qson raros, as se vio qel cloruro de vinilo era carcinog$nico ;iotrans'ormacin / ,J9 + ,J,l @E-F ,J9K,J9K,l 2 I@J epoxido glutatin OO I@JK,JK,lK,KJ adupto reordenamiento *c. cloro ac$tico o *c. tiodiglicolico

:oxicidad/ el epoxido es mutgeno & responsable de la accin carcinog$nica del cloruro de vinilo

Eonitoreo de la exposicin / determinacin del *c. :iodiglicolico en orina

Derivados nitrados o aminados de los hidrocarburos

*nilina

nitrobenceno

Gsos/ :ienen usos industriales/ tinturas, barnices, plsticos etc. *bsorcin./ @e absorbe principal pva pulmonar pero se pueden absorber tambi$n ppiel & pva digestiva ;iotrans'ormacin /

@E-F

se con%uga con *c. ac$tico

N *cetil p amino 'enol - <aracetamol

en gral los grupos nitro son reducidos a amino pel @E-F como pe%. (l cloran'enicol si ha& cant. imp. de nitrobenceno o anilina lo qocurre es la N hidroxilacin del grupo amino, puede ser pel sist. Fe la 'lavina oxigenasa

*nilina

N hidroxi derivado

N nitroso derivado

:oxicidad/ (stos N nitroso derivados tienen actividad de oxidantes & pueden oxidar la Jg a metaJg, si la intoxicacin es imp. @e produce la anoxia & el individuo adquiere una coloracin mu& particular, pardusca pel aumento de la metaJg Normal producimos metaJg qes eliminada rapida a menos qha&a una alteracin en la en) metaJg reductasa, estas personas van a ser 2 sensibles a una intoxicacin con anilina qotras personas osea q existen di'erencias interindividuales metaJg ( He P ) ) N*F esto hace qla metaJg pproducin endgena se mantenga en un 9K1 R pqvuelve para el lado de la Jg pero cuando &o tengo un comp. qme esta oxidando la Jg a metaJg este sist. No me alcan)a & va a aumentar la metaJg pudiendo llegar a un DB 5 4B R de metaJg , a'ortunada el organismo posee un sist durmiente qcon el agregado de una droga podemos hacer qese sist participe en la reduccin de la metaJg, esa droga es el *)ul de metileno (E;) qpaccin de la a)ul de metileno reductasa ( una en) del organismo) pasa a una leucobase, la leucobase del a)ul de metileno osea el a)ul de metileno reducido pasa a a)ul de metileno oxidado & la metaJg a Jg .(l a)ul de metileno pasa a leucobase cuando la a)ul de metileno reductasa en su 'orma reducida pasa a la a)ul de metileno reductasa en su 'orma oxidada.para qla a)ul de metileno reductasa este en su 'orma reducida &o necesito N*F<J qva a pasar a N*F< 7 de donde viene el N*F<J 8del ciclo de las pentosas la glucosa 4 'os'ato paccin de la glucosa 4 'os'ato deshidrogenasa da 4 'os'ogluconato & N*F<J glucosa 4 < N*F<J E; reductasa Leducida E; reducido leucobase Jg 4 < gluconato 2 N*F<J N*F< E; reductasa oxidada E; oxidado metaJg es un proceso cclico Jg (He Q ) ) N*FJ

:ratamiento / para una intoxicacin con un comp. Eetahemoglobini)ante es el a)ul de metileno pe%. @i las vacas comieron en un terreno con &u&os qcontenian nitrito qpasa a nitrato & produce metahemoglobinemia plo qcomien)an a morirse, se les da a las vacas a)ul de metileno

Nos podemos revertir este proceso siempre & cuando tengamos una produccin de N*F<J importante & para ello tenemos qtener una buena actividad de glucosa 4 < deshidrogenasa . ha& en' en donde la persona puede tener gen$tica un d$'icit en la glucosa 4 < deshidrogenasa plo q'rente a una intoxicacin con estos comp. va a ser di'cil tratarla Eedicin de la exposicin / ,omo estos comp. @on metahemoglobini)antes entonces se mide la metaJg & con eso tenemos una medida de la exposicin , se puede medir tambi$n alg>n derivado de la anilina como el para amino'enol pero general lo qse pide es metaJg como medida de exposicin & se ve si esta dentro del 9 5 1 R qha& normal

idrocarburos alifticos
Gno de importancia industrial es el n hexano qse encuentra %unto con la 9 hexanona ( en el , 9 ha& un carbonilo ) Gsos industria de barnices, pinturas, extracciones laminadas, plsticos etc. :oxicidad / No tiene gran toxicidad aguda as como el benceno :Sa del benceno + ?ppm :Sa del n hexano + TB ppm :Sa de la 9 hexanona + T ppm La exposicin a TBB 5 9BBB ppm genera una poli adenopata peri'$rica con trastornos sensitivos motores en miembros superiores e in'eriores, la persona puede estar expuesta un aCo sin poli adenopata & al aCo al estar sobreexpuesto aparecer la poli adenopatas con parestesias, debilidad en los miembros sup. e in'., cansancio no pueden despla)arse bien (ste problema es pun suelin axonal qproduce en los axones con un proceso de desmielin)acin, entonces este con%unto trae este tipo de trastornos @i se saca al paciente de la exposicin ha& recuperacin ;iotrans'ormacin / ,J1K( ,J9 ) DK,J1 ,J1K,JK(,J9) 1K,J1 -J Jidroxilacin en (l , UK? @E-F ,J1K,JK(,J9)9K,JK,J1 -J -J @E-F

-xi pla alcohol deshidro genasa ,J1K,K(,J9)1K,J1 @E-F

*lcohol deshidrogenasa 9,T hexanodiona ,J1K,K( ,J9 )9 5 , 5 ,J1 ,J1 5 ,K (,J9) 9K ,J 5 ,J1 estructura V dicetonica -J :oxicidad / Los hidrocarburos qpueden generar esta estructura V dicetonica tienen la propiedad de producir toxicidad neurolgica a nivel peri'$rico, la 9 hexanona esta ubicada con un N nivel de exposicin pqcon menos consigo el mismo comp. osea qes 2 probable qse 'orme la 9, T hexanodiona Eonitoreo de la (xposicin / se determina la 9,T hexanodiona en orina & esta estipulado q valor es permisible para qno haga daCo se puede determinar pcromatogra'a gaseosa (I, )o pJ<L, previo un proceso de derivati)acin &a q esta molec. no se ve al G. pqno tiene pdonde absorber entonces le pego un anillo aromtico para poderlo detectar

Exposicin a Alcoholes
1) Etanol
La exposicin a etanol se debe generalmente a la ingesta de bebidas mas que a una exposicin laboral, aunque esta ltima existe. Industrias donde se trabaja con alcoholes los individuos pueden aspirar por va pulmonar una determinada cantidad de este compuesto. En la transparencia Et 1 !ig. "#$1% nos da una idea de los niveles en sangre alcoholemia% que pueden dar determinadas cantidades de bebidas alcohlicas.

Accin en el organismo
El alcohol es, desde el punto de vista del &'(, un depresor. )a* depresin de las !unciones inhibitorias * eso es lo que genera las reacciones caractersticas. + partir de all siguen las depresiones de las !unciones nerviosas * se van a a!ectar m,s sistemas * se van a producir todas las cosas que se ven en un borracho - alteracin del equilibrio, de la coordinacin, la velocidad de respuesta, exaltacin de la personalidad si el individuo es agresivo se va a poner m,s agresivo%, p.rdida de re!lejos, etc. &i la ingesta es excesiva esta depresin puede llegar incluso a los centros distales, puede haber una depresin respiratoria * cardiovascular hasta llevar a la muerte. Los lmites de los e!ectos pueden ir desde la depresin de las !unciones inhibitorias hasta producir un e!ecto anest.sico equivalente al que se logra con otros anest.sicos que se usan para las intervenciones. El problema es que los niveles de alcohol en sangre que producen anestesia * la dosis letal /# est,n mu* cerca * por eso no se los puede usar. )a* otras acciones !armacolgicas del alcohol. 0roduce dilatacin capilar por accin central cuando se encuentra en peque1as dosis. +cta sobre el centro vasomotor. Esto produce la sensacin de calmar el !ro con el alcohol. +l producirse una vasodilatacin de los capilares en la super!icie, da la sensacin de calor. 2ambi.n estimula en !orma central la secrecin de )(l. (uando la concentracin de alcohol llega a un nivel adecuado 1./$3 g4l% se produce un estmulo en el centro del vmito a nivel central. 0roduce una trans!ormacin grasa en el hg. hg. graso%. 5espu.s vamos a ver que la ingesta de alcohol hace que aumente la sntesis de 26 * a consecuencia de eso hace que se deposite en el hg. que es la primera mani!estacin de los excesos alcohlicos. &i el individuo sigue tomando, ese hg. graso pasa a ser una hepatitis adiplica con alteraciones en las en7imas como las transaminasas%. &i el individuo sigue tomando * se convierte en un bebedor empedernido deja de alimentarse adecuadamente. El alcohol tiene una carga calrica mu* importante pero nutricional44 es de!iciente . La toxicidad asociada al problema nutricional general44 !avorece la en!ermedad toxico metablica nutricional que es la cirrosis. Esto no quiere decir que comiendo bien no se va a hacer la cirrosis. )a* " veces m,s cirrticos entre alcohlicos que entre no alcohlicos. 8tro e!ecto es la inhibicin de la +5) hormona antidiur.tica% * por lo tanto un alcohlico va a tener una gran diuresis. Absorcin- El alcohol se absorbe bastante bien por el estmago. &i est, vaco puede llegar a absorberse hasta un /# 9 de una dosis de alcohol. 5e cualquier manera lo que no se absorbe en el estmago se absorbe mu* bien por el intestino. La absorcin en el estmago est, condicionada por el contenido del estmago. &i la persona ha comido bien * a tomado mucho lquido el alcohol demora en ser absorbido. El alcohol es absorbido va vena porta llega al hg. * de all a la vena hep,tica, vena cava, de all al cora7n derecho, cora7n i7quierdo * de all sale * se distribu*e en los distintos tej. cerebro, hgado, ri1n, etc%. Es en el cerebro donde va a ejercer su accin. &i bien el equilibrio es m,s r,pido en el cerebro por la ma*or irrigacin de este, la sangre tambi.n llega al tej. muscular pero va a tardar m,s en estimularse, porque le llega menos sangre, pero la capacidad de !ijar alcohol es mucho ma*or que la del cerebro. Esto hace que esa sangre que pasa por los msculos deje el alcohol * vuelva sin .l. Esto hace que en la !ase absortiva la di!erencia de la alcoholemia entre sangre venosa * arterial sea del orden de un "$: 9 en la !ase absortiva la sangre venosa tiene un "$:9 menos que la arteria%. (uando una persona en a*unas se toma un vaso de aperitivo siente el e!ecto del alcohol. En la !ase absortiva ese alcohol est, pasando a la sangre arterial * est, llegando al cerebro. En la medida en que pasa el tiempo, * si la persona no toma m,s, se logra el eq. !inal de distribucin, donde ese alcohol que est, en sangre arterial va quedando en el msculo, * despu.s de un tiempo la concentracin de alcohol en sangre arterial * venosa va a re!lejar el estado de eq. en el organismo. Esa persona que se tom un vaso en a*unas, siente que se emborracha, * a la hora se le pasa, ni estaba tan borracha ni se pasa tan r,pido la borrachera. ;ue se pase una borrachera implica que el alcohol se biotrans!orme * esto va a depender de la capacidad de produccin de '+5 que tenamos en la mitocondria. (omo esto no es algo que pueda variar mucho, para que a un individuo se le pase * el nivel de alcohol llegue a cero, va a pasar un tiempo. El tratamiento para un borracho es simple44 dejarlo que se le pase. )a* que esperar que el alcohol se biotrans!orme * no va a a*udar ni el ca!. ni nada.

Distribucin- el alcohol se va a distribuir por los distintos tej. segn la cantidad de agua que tenga el tej. El alcohol es un comp. con una polaridad intermedia, puede atravesar mem. biolgicas por su solubilidad pero tambi.n va a poder solubili7arse en agua * la concentracin en que va a quedar en cada tej. depende de la cantidad de agua que tenga .Llegado este eq. se va a establecer relaciones entre los distintos tej. &i tenemos en cuenta la relacin entre plasma * sangre, como en el primero ha* m,s agua, en el plasma va a haber m,s alcohol que en la sangre. < alcohol= p $$$$$$$$$$$$$$$$ > 1.3 < alcohol= s &i cono7co la concentracin de alcohol en sangre entera puedo saber la concentracin en plasma. &i cono7co la distribucin entre sangre * orina en el equilibrio < alcohol= o $$$$$$$$$$$$$$$$ > 1.3/ < alcohol= s &i a una persona se le da un vaso de bebida alcohlica * a la media hora se le determina la alcoholemia pero por determinacin de alcohol en orina en orina para no sacarle sangre * no se le hi7o vaciar la vejiga en el momento que tom el alcohol, est,n alterando todo, porque la orina recogida puede ser orina de ? horas antes del equilibrio. < alcohol= L(@ $$$$$$$$$$$$$$$$ > 1.1A < alcohol= s L(@- lquido de!alorraqudeo < alcohol= saliva $$$$$$$$$$$$$$$$ < alcohol= s < alcohol= aire alveolar $$$$$$$$$$$$$$$$ < alcohol= s 1 > $$$$$$$$$ 3A## > 1.31

Esto es para ver los m.t. alternativos que ha* para determinar alcoholemia en el individuo sin sacar sangre. &in embargo desde el pto. de vista legal lo que tiene !uer7a es la alcoholemia determinada en !orma directa. Esto es porque si al individuo le determino alcohol en orina * la muestra no !ue bien recolectada va a haber un error importante. 0ara determinar alcohol en aire alveolar se usa un aparato con un celda de combustin. Estando en el eq. de distribucin, cuando uno expira aire en el aparato, el alcohol en peque1simas cantidades produce una oxidacin que produce una determinada cantidad de energa que se mide segn el principio del instrumento. El aparato se calibra para que la se1al recibida se correlacione con la alcoholemia. &i detecto 1 en el aparato, ha* 3A## en sangre. &i uno no toma nada pero se enjuaga la boca con una bebida alcohlica * sopla en el aparato va a dar una se1al como si estuviera mu* borracho. Esto puede a!ectar la determinacin. Esta determinacin es til siempre que se le preste la atencin debida. Eliminacin: La eliminacin se e!ecta por biotrans!ormacin. 'o tiene muchas posibilidades. Entre lo que se pueda perder por volatili7acin a trav.s de la respiracin * lo que se pueda perder por transpiracin, o por orina no supera el " 9. 0or lo menos un B/ 9 de la eliminacin del alcohol va a depender de su biotrans!ormacin. La capacidad que tiene el organismo de biotrans!ormar alcohol, est, en el orden de los 1## mg de alcohol por Cg de peso por hora. &i el individuo pesa :# Dg podra eliminar : g por hora * no elimina ni mucho m,s ni mucho menos porque va a depender de la cantidad de '+5 oxidado mitocondrial. &i lo expresamos en volumen esto estara cercanos a los 1/ mg por 1## ml de sangre por hora #.1/ g 41### ml por hora%. &i tengo una alcoholemia de 1g41### ml a la hora vo* a tener #.E/ g41###ml * a la hora siguiente #.:# g41###ml. Este alcohol se elimina del organismo por tres sistemas. Fno de ellos es el !undamental. &on El de la alcohol dehidrogenasa El de la catalasa El sistema microsomal de oxidacin de etanol

En la transparencia Et 1 tabla 1$1% muestra la ubicacin de los sistemas, que co!actor usan, etc. La alcohol dehidrogenasa es el m,s imp. principal responsable de la biotrans!ormacin del alcohol en un individuo normal% . La va de la catalasa va a depender del ) 383 que est. presente, * como no es conveniente que ha*a una gran cantidad de ) 383 no va a haber una gran disponibilidad de ella como para quemar una cantidad imp. de alcohol. El sistema microsomal de oxidacin de etanol es el mismo que el &G85, * comien7a a ser imp. cuando las concentraciones de etanol en sangre comien7an a ser elevadas arriba de los 3 gramos%. 0or ej., cuando la concentracin en sangre es de ? g41###ml hasta el /#9 de la biotrans!ormacin puede deberse a este sistema, pero si no, la que va a ser responsable de la biotrans!ormacin es el sistema de la alcohol deshidrogenasa. +)% Funcionamiento del sistema de AH2ransparencia Et 3 .Hig. "#$? En esta transparencia est,n los tres sistemas, a la derecha el de +), en el centro el de la catalasa * a la derecha el de la microsomal%%. La +) es una en7. citoslica que lo que hace es oxidar el etanol a acetaldehdo * para que ocurra esto una mol.c. de '+5 pasa '+5). En un paso posterior este acetaldehdo, por la aldehdo deshidrogenasa, produce una nueva oxidacin * se convierte en ,cido ac.tico. Esta conversin consume '+5. 0or c4mol.c. de acetaldehdo que pasa a acetato, ha* una mol.c. de '+5 que pasa a '+5). Este ,cido ac.tico m,s (o+ !orma acetil(o+ * pasa al ciclo de Creps * genera energa. 2oda esta produccin de energa hace que un alcohlico no necesite un aporte externo, desde el pto. de vista calrico. 'o existe un pool in!inito de '+5 en la cell, sino que ha* una cantidad determinada. El comportamiento celular est, regulado de manera tal que por mecanismos de lan7adera, los equivalente de reduccin, son llevados a la mitocondria para que all se produ7ca la oxidacin de este '+5) * nueva44 salgan los equivalentes de oxidacin al citosol * de esa manera el pool de '+5 se mantiene. 0ara que el '+5) vuelva a regenerar '+5, se utili7an mecanismos de lan7adera. El oxalacetato pasa a malato que entra a la mitocondria * all el '+5 que se produjo pasa a '+5), lleva el oxalacetato a 3$oxoclutarato que vuelve a salir se vuelve a trans!ormar en oxalacetato. 8tro mecanismo es - la dihidroxiacetona0, que est, en el citosol, en presencia de '+5) pasa a $ glicero0 * el '+5) pasa a '+5 este est, en condiciones de ser usado nuevamente%. &i !uera as * nada m,s debera tener un montn de dihidroxiacetona0, pero no es as. El $ glicero0 entra a la mitocondria pasa nuevamente a dihidroxiacetona0, mientras que una mol.c. de '+5, dentro de la mitocondria, pasa a '+5). Este dihidroxiacetona0 sale nueva44. La cantidad de alcohol que puede pasar a acetaldehdo * a acetato va a depender de la cantidad de '+5 disponible, que depende de la cantidad de '+5 que produce la mitocondria. 0or lo tanto, no va a haber mucha di!erencia en la velocidad de biotran!ormacin del alcohol que no sea las variaciones en la disponibilidad de '+5. &i uno consume mucha energa, genero mucho +20 a trav.s de la !os!orilacin oxidativa, consumo mucho '+5) en la cadena respiratoria vo* a generar m,s '+5 * por lo tanto vo* a tener m,s '+5 * vo* a poder trans!ormar m,s alcohol que si estuviera sin hacer nada. Esto sera en una situacin normal. &i hablamos de un etilista, una persona que continuamente est, bebiendo alcohol, constantemente est, consumiendo '+5 para pasarlo a '+5) * la capacidad de su organismo de producir '+5 est, totalmente desbordada. 0or lo tanto, estos sistemas en lugar de estar en un equilibrio, pr,cticamente siempre van a estar despla7ados hacia la !orma reducida. El individuo va a tener ms lactato que piruvato en su circulacin esto es importante cuando se ve patogenia%. 2ambi.n la dihidroxicacetona va a estar despla7ada hacia $glicero0. Consecuencias del aumento de lactato. Los mecanismos de excrecin renales secrecin activa tubular %, lo que reconocen es si el compuesto est, ioni7ado o no al p) del plasma. Este pasaje de piruvato a lactato, hace que este ltimo compita con el ,cido rico en su excrecin por los mecanismos renales. +l competir con el ,cido rico hace que aumente la uremia. Esto muestra por qu. los alcohlicos pueden tener el ,cido rico m,s alto * porque pueden tener crisis gotosas la gota es una en!ermedad que se caracteri7a por el depsito de ,cido rico en las articulaciones%. ituaciones que se pueden presentar en los etilistas transparencia Et$?% Et !- Guestra el estudio a un individuo que toma alcohol, sus 26 est,n elevados * cuando se hace la abstinencia de alcohol los 26 bajan. Es importante tener en cuenta que tom la noche anterior in individuo al que debe hacerse determinacin de 26. Et "- Hig. B$? Guestra las de!iciencias de vitaminas en el alcohlico. Es por esto que cuando un alcohlico ingresa a un hospital lo que primero se le da es un cctel de vitaminas * Gg para reponer las ci!ras normales.

Hig. B$3 &on los mecanismo de de!iciencia nutricional en el alcoholismo. Hig. :$? 'o darle bolilla. Et #- Hig. :$1 'o darle bolilla. Hig. :$3. Guestra el e!ecto del alcohol a nivel de las membranas. (uando el individuo est, expuesto cotidianamente al alcohol, .ste se introduce en la bicapa lipdica * !luidi!ica la membrana * altera su !uncin. El organismo tiende a cambiar la composicin de los ,cidos grasos, aumentando el nmero de los saturados haciendo que la membrana se hace m,s rgida * es m,s di!cil que sea desacomodada por el alcohol * a consecuencia de eso el individuo se hace tolerante. Esta es una de las ra7ones por las cuales el etilista tolera mejor el alcohol que una persona no etilista. )a* tres tipos de tolerancia1) $olerancia de conducta- Fna persona acostumbrada a tomar *a se da cuenta cuando el alcohol comien7a a hacer sus primeros e!ectos. La persona mediante la voluntad * la conducta puede modular el consumo. La persona que no est, acostumbrada no tiene esa capacidad. %) $olerancia &armacocin'tica- &i un individuo etilista * uno no etilista toman una determinada cantidad de alcohol, a ambos se le genera 3 g 4L por ejemplo% pero el etilista r,pidamente lo va a bajar porque ha* un e!ecto inductivo sobre la alcohol dehidrogenasa. La capacidad de biotrans!ormacin del etilista es superior al no etilista. () $olerancia &armacodinmica- Es esta que vimos reci.n de las membranas. &i tengo 1./ g4L de alcohol en sangre en un individuo no etilista * en uno etilista. El no etilista va a estar con una gran borrachera pero el etilista, seguramente tenga mu* pocos signos que muestren la accin del alcohol sobre .l. )a* una tolerancia !armacodin,mica porque la cantidad de alcohol en el sitio de accin es la misma pero la respuesta es distinta. Complicaciones que sur)en cuando se hace in)esta de medicamentos * de alcohol simultneamente. Et : tabla 3$3%. + A individuos se le da pentobarbital * se muestran los valores de vida media de estos compuestos en individuos control que no tienen alcohol en su sangre. &e les da una dosis de etanol a cada individuo, * media del pentobarbital en cada caso se muestra en la segunda columna la vida. La vida media aument porque la biotrans!ormacin disminu*. &i la droga es un depresor * se la ingiere con alcohol ha* que tener en cuenta que alargar la vida media es como aumentar la dosis% va a aumentar la depresin que produce la misma dosis del medicamento. +dem,s, al aumento de depresin por la pastilla ha* que agregarle el e!ecto depresor del alcohol. Accin del etanol in vitro sobre el metabolismo del meprobamato !ig 3$3% &e mide la biotrans!ormacin de un compuesto cuando no ha* etanol * a medida que aumentamos la dosis de este ltimo. Las di!erencias son estadsticamente signi!icativas. El etanol en altas dosis altera la biotransformacin de las drogas. Ciclo aditivo del etanol+ 2rans. Et E Hig ? % El consumo crnico del etanol produce aumento de la concentracin de acetaldehdo. Este aumento trae como consecuencia un da1o mitocondrial en el hgado, * como es en la mitocondria donde se produce la oxidacin del acetaldehdo a acetato, trae como consecuencia una disminucin del metabolismo del acetaldehdo * esto re!uer7a el aumento de la concentracin de acetaldehdo. Es un mecanismo cclico donde el acetaldehdo es el responsable de la toxicidad hep,tica. ,luconeo)'nesis En un etilista, pr,cticamente la nica alimentacin es el alcohol. 0or esto las reservas de glucgeno pr,cticamente no existen. Ia a tener los lpidos que tenga * la glucosa que ingiera para mantener la glucemia. 'ormalmente !rente a un es!uer7o se remueven las reservas de glucgeno por glucogenolisis * se obtiene glucosa para producir energa. Fn etilista cuando necesita modi!icar o controlar su glucemia no tiene reservas de glucgeno. En ltima instancia est, la gluconeog.nesis, que sirve para generar glucosa a partir de otros elementos. En la !ig :.?" tenemos el ciclo de la gluconeog.nesis a partir del piruvato. El alcohlico que no come nada * slo toma alcohol, tendra que tener este mecanismo parar evitar la hipoglucemia. En el alcohlico, el piruvato est. despla7ado a lactato, la gluconeog.nesis est, inhibida * es mu* comn que haga hipoglucemias. 'o es comn en alcohlicos que coman normalmente.

Anomal-as del metabolismo lip-dico. EtB, !ig. A$A% En etilistas es comn el aumento de 26 * !ormacin del hgado graso. 'ormal44 ha* glicerol !os!ato que a*uda junto con los ,cidos grasos a !ormar lo glic.ridos que con el colesterol * las apoJ van a dar las IL5L. Los ,cidos grasos libres que llegan, en parte son quemados. El alcohol es mu* energ.tico, * aporta muchas caloras al organismo * entonces el hgado no va a tener tanta necesidad de quemar ,cidos grasos * por lo tanto su oxidacin va a estar inhibida. En un etilista la dihidoxiacetona0 est, despla7ada hacia glicerol !os!ato, por lo tanto, va a tener aumento de glicerol !os!ato esqueleto para !ormar un glic.rido%, un aumento de los ,cidos grasos libres * por lo tanto va a haber un aumento de IL5L. Estos glic.ridos que van a ser transportados luego por las IL5L !orman el hgado graso. Esas IL5L van a circulacin * eso hace que aumenten los 26 plasm,ticos. En un alcohlico puede haber hiperglucemia como consecuencia de una pancreatitis. .tilidad del laboratorio. K 0ara determinar alcoholemia en individuo * determinar su incriminacin o no !rente a un hecho delictivo o a un accidente. K 0ara el seguimiento de un etilista. &e observa aumento de transminasas * de otras en7imas segn la importancia de la lesin hep,tica. &e pueden ver a!ectados los mecanismos de coagulacin porque ha* disminucin de los !actores de coagulacin. K 0ara controlar si un individuo sigue tomando o no - 5eterminacin de la gama$ glutamiltranspeptidasa- En un alcohlico se produce la induccin esta en7ima. &i entra en tratamiento, * uno quiere saber si realmente dej de tomar se hace la determinacin de esta en7ima es como la )b glicosilada, si el individuo se cuid de no tomar alcohol un da antes del estudio pero tom los das anteriores, la en7ima va a dar igualmente un valor alto%. El problema es que la en7ima es inducible por otras situaciones, por ejemplo muchos medicamentos como antiepil.pticos * esto anulara la utilidad de la determinacin. &e han buscado otras alternativas. -ntesis de esteroides sexuales. Et 1# !ig. 3% En esta biosntesis de esteroides tenemos dos pasos donde tenemos deshidrogenasas * es necesaria la presencia de '+5 para que se redu7ca a '+5). El alcohlico no tiene disponibilidad de '+5 * por lo tanto le va a disminuir el nivel de testosterona si es hombre% * esto puede producirle impotencia. Hig :$? 'o darle bolilla. /-a oxidativa * no oxidativa del alcohol+ Et 11, !ig 1%

La va oxidativa es la que importa desde el pto. de vista metablico * desde el pto. de vista !isiopatog.nico * una no oxidativa donde ese alcohol puede reaccionar con los ,cidos grasos * !ormar .steres etlicos de los ,cidos grasos H+EE%. Entonces un da siguiente a la ingestin de alcohol , puedo ver si los .steres etlicos de los ,cidos grasos est,n aumentados o no. Esto me permite determinar si un individuo el da anterior hi7o una ingesta importante de alcohol. En la !ig A vemos que es lo que pasa cuando a las 3A hs de la ingestin se determina etanol * que es lo que pasa si se determina H+EE. Determinacin de trans&errina de&iciente en carbohidratos 0trans+ 1! ) Es una determinacin que adquiere importancia, * que podra reempla7ar a la gama$ glutamiltranspeptidasa, en cuanto a la ingesta abusiva de alcohol por una persona. En la !ig 1 tenemos una mol.cula de trans!errina . Esta mol.cula tiene / residuos a veces A% expuestos de ,cido si,lico. (uando el individuo es etilista, uno de los problemas que surgen es que se !orma una trans!errina que tiene menor cantidad de ,cido si,lico. &e puede determinar por m.todos inmunolgicos * permiten evaluar si el individuo estuvo o no haciendo ingesta de alcohol. 1omo)rama 0 Et 1( &i) #) Guestra como se manejan los estadounidenses para ver si una persona se apega al tratamiento o no. &i sospechan que es un etilista ha* que ver la determinacin en sangre, si no rastros de alcohol se le hace determinacin de H+EE. &i no tienen ningn indicio en este sentido recurren a la trans!errina de!iciente en () * as sucesivamente. no es necesario saberlo, es simplemente para tener una idea%.

Alcohol vs ries)o de mortalidad 0&i) !) El problema del alcohol es el abuso. Entre una * " copas por semana disminu*e el riesgo. %) 2etanol Fsos - no ha* grandes di!erencias organol.pticas con el etanol . se usa mucho industrial44 - como solvente, en pinturas, barnices, se lo llama alcohol de madera * se lo obtiene pL destilacin cuando se lo desnaturali7a se alteran sus caracteres organol.pticos * no se puede separar pL destilacin a este alcohol se lo usa como alcohol de quemar cale!actores% el precio del alcohol esta in!luenciado mucho pLel uso qLse le va a dar pLej el alcohol etlico tiene un impuesto imp. a di!erencia del metanol pLlo tanto con el metanol va a haber intoxicaciones agudas p Luna ingesta inadecuada, pLuna con!usin o pLuna adulteracin del vino Jiotrans!ormacin - el metanol ingresa al organismo * se distribu*e como si !uera etanol. La alcohol deshidrogenasa +5% si bien tiene menos a!inidad pLel metanol qLpLel etanol tiene a!inidad pLlo qLsi no ha* etanol la alcohol deshidrogenasa va a oxidar al metanol 8 ()?$8) +5 3)$( > 8 !ormaldehdo MM aldehido )($8) 5eshidrogenasa +c. !rmico

2oxicidad - El !ormaldehdo * el +c. !rmico son los responsables de la accin toxica, van a tener toxicidad retinal principal44 el !ormaldehdo produciendo una ceguera qLen intoxicaciones severas puede llegar a ser permanente. El +c. !rmico altera el metabolismo $% distintos procesos en7im,ticos * se genera una acidosis importante en parte pLel mismo +c. !rmico * en parte pLlas $% qL produce, esta acidosis puede llevar a la muerte Hig. Et$ 1A sntomas de la intoxicacin con metanol 2ratamiento - Fna ve7 qLel metanol ingreso al organismo lo qLvo* a buscar es qLel !ormaldehdo * el +c. !rmico no se !ormen * as evito qLse produ7ca la accin toxica. La a!inidad de la alcohol deshidrogenasa es N pLel etanol qLpLel metanol pLlo tanto a un individuo intoxicado se le hace una etil terapia osea qLse lleva al paciente a una alcoholemia con etanol de 1 gr 4 1### de esta manera el metanol no se oxida * no tiene toxicidad, de esa manera se le da tiempo para qL lenta44 se elimine como lo hace el alcohol pLorina, exhalacin, respiracin * sudor Hig. Et$1A ha* un organigrama de lo qLha* qLhacer a un individuo intoxicado Los !olatos * la leucovorina precursor de los !olatos% !avorecen la descomposicin del +c. !rmico en (83 osea qL!aborecen la eliminacin del +c. !rmico

() ,licoles
Fsos - se usan como re!rigerantes en los radiadores. 2ienen un sabor dul7n pLlo qLno molesta en el paladar * puede ser ingerido pLchicos accidental44 8)$()3$()3$8) 8)$()3$()3$8$()3$()3$8) ()?$()$()3$8) 8) K etilenglicol K dietilenglicol o etilenglicol .ter se obtiene pLcondensacin de 3 molec de etilenglicol % propilenglicol K son comp. txicos !rente a la ingesta

La toxicidad del etilen glicol * del dietilenglicol es > *a qLel dietilenglicol se rompe a la altura del .ter * genera 3 molec. de etilenglicol pLlo tanto desde el pto de vista de la toxicidad hablar de uno u otro es lo mismo

Jiotrans!ormacin +5 8)$()3$()3$8) 8 aldehido deshidro MM +5 )$( > 8 genasa ($8) ()3$8) ()3$8) 6licol aldehdo +c. gliclico 8 MM ($8) ($) OO 8 +c. glioxilico

2oxicidad El +c. ox,lico va a producir una precipitacin del calcio a nivel qLva a +!ectar !undamental44 a nivel renal pq los cristales de oxalato de calcio +ldehdo producen un e!ecto mec,nico sobre los tubulos * a su ve7 el oxalato * el deshidrogenasa +c. glioxilico los metabolitos de oxidacin % van a tener un e!ecto (itotxico sobre el ri1n * pLlo tanto el intoxicado va a terminar con un 0roblema renal tanto N cuanto N sea la ingesta , qLlo puede llevar a la +nuria * a la I@+ pLlo qLse muere 8 El propilen glicol no es toxico P pqLQ 0qLsi vemos su estructura nunca 44 +c. dicarbo Ia a dar un +c. dicarboxilico con capacidad de quelar calcio ($8) xilico ($8) o OO +c. ox,lico 8 2ratamiento - se hace lo mismo qLen la intoxicacin con metanol, etil terapia para evitar la !ormacin del glicol aldehdo * as le damos tiempo para qLel etilen glicol se elimine pLorina * un poco p Lrespiracin es R di!cil% !) teres de glicol 8

44
()?$8$()3$()3$8) Etilenglicolmonometileter ()?$()3$8$()3$()3$8) Etilenglicolmonoetileter ()?$8$()3$($8) +c. metoxi acetico 8 44 ()?$()3$8$()3$($8) +c. etoxi acetico

2oxicidad - 0oseen toxicidad sobre la reproduccin pqLgeneran estos comp. -+c. metoxi acetico, +c. etoxi ac.tico etc. Fsos - &e usan en la industria

Toxicidad de metales
Ha habido y todava se ve casos de chicos qviven en casas viejas qpla accin de la humedad y pq son viejas se descascaran, la falta de afecto en estos chicos genera una costumbre llamada pica qes q todo lo q agarran se lo llevan a la boca como pej los pedazos de pintura ( antes las pintura usaban como blanco albayalde qtiene plomo ) plo qsufra un cuadro de to icidad imp! con plomo! "ambi#n en las personas qtrabajaban en la fabricacin de albayalde o de acumuladores de plomo, en la obtencin de plomo de las minas hasta las personas q hacan los diarios ya q escriban con planchas cuyas letras se hacan en el momento con plomo fundido $as personas into icadas con plomo presentan como caracterstica los pies y manos p#ndulos pqel plomo afecta las motoneuronas y no hay conduccin nerviosa, tambi#n presentan %&' irreversible y si la into icacin es ( puede tener una encefalitis Hoy phoy se ven ) los efectos ambientales de los metales, qpasa con los metales qestamos tirando a la biosfera como prod de la e traccin de minerales o de la combustin de minerales fsiles ej! *+, mil toneladas de plomo van al medio amb! pla combustin de minerales fsiles ! -l mineral se queda en el ambiente no es una sust! org.nica qse degrada y dem.s sino qtrae como consecuencia contaminacin ambiental /tra caracterstica de los metales es qcon dosis altas y bajas tenemos rciones to icas p -j! si nos dan mucho hierro tenemos una rcin to ica pero si tenemos poco hierro nos va a faltar Hg y vamos a tener una anemia! /tro -j! si estamos e puestos a altas 01 de zinc vamos a tener una to icidad pero si nos falta zinc ( los metales pesados participan en gral en la estabilizacin de molec! en la funcionalidad de determinadas enz! plo qcuando hay un d#ficit se produce una alteracin ) va a fallar la anhidrasa carbnica de la cual el zinc es cofactor ! /tro -j! si me falta vit 2 voy a tener problemas de visin y de piel pero si me sobra vit 2 tambi#n voy a tener problemas /tro -j! con el cromo, en los trabajadores q soldan el cromo, aceros al cromo niquel etc les trae problemas con la insulina ya qel cromo participa en la accin de la insulina y tambi#n problemas renales 2l margen del control laboral queda el problema del control ambiental y lo qno se sabe es en q medida estas peque3as cantidades en e ceso qestamos recibiendo como contaminantes nos van a afectar algunas cuestiones como pej los chicos q de chiquitos estuvieron e puestos a ( 01 de plomo q la poblacin gral presentaron un coeficiente intelectual 4 lo qse vio en la secundaria Hay dos aspectos en la accin de los metales 5na es la accin crnica de los metales es en las personas e puestas laboral66 /tro es el aspecto forense 7 q paso cuando una persona se into ifico y muri 8 hay una serie de ensayos sencillos para determinar si en una comida o contenido g.strico hay presencia de metales, para eso se usan los potenciales de o i9red para ello se coloca una lamina de cobre adentro de un contenido estomacal y se lo pone a ebullicin y todos los comp! qo iden el cobre se van a depositar como una capita negra sobre el cobre y as el investigador puede decir qhay un metal, hace una digestin de la mat org.nica y potros m#todos como la absorcin atmica, polarografa etc! hace la determinacin

1) Plomo
2bsorcin : la (ra de los metales en la e posicin laboral se van a absorber pva pulmonar, el plomo se volatiliza en la fusin del plomo! "ambi#n se puede adsorber el plomo pva digestiva pero es menos eficiente, ac. se absorbe pun mecanismo similar al del calcio ya qlos + son bivalentes positivos p esta razn los chicos son mucho ) sensibles a la absorcin pva digestiva qel adulto pqel chico al estar en crecimiento tiene una ( demanda del calcio para la sntesis de los huesos de ;< micro gramos qpueden llegar a los pulmones pva pulmonar se absorberan *= para q tengan una idea y de *+>9 *=< microgramos qpueden llegar al intestino se absorben += osea qes mucho ) eficiente la absorcin pulmonar ?istribucin : una vez q el plomo es absorbido p cualquiera de estas vas va a trav#s de la sangre unido a los @& plo tanto no s; hace la determinacin de plomo en plasma o en suero sino en sangre entera pqsi no estaramos usando el mat menos sensible con respecto a la determinacin !va *A a los tej! blandos como el ri3n e hig y despu#s se deposita en el hueso pqal B qen la absorcin compite con el calcio pel deposito en el hueso especial66 si la persona tiene baja ingesta de calcio, si la persona ya tiene depositado plomo en el hueso y sufre un proceso de hipersecrecin paratiroidea va a haber resorcin del hueso y transporte del plomo a la circulacin, tambi#n si la persona esta e puesta al

plomo y tiene una buena vit ? se va a favorecer el deposito de plomo en el hueso osea qvale el mismo metabolismo qpara el calcio al depositarse en el hueso pierde parte de su potencial to ico pqse deposita en un mat qsi bien no es inerte el transporte es )moderado plo quna vez qse deposita se recambia lenta66 o no lo llegas a recambiar total66 ! el plomo es un Cist! multicompartimental, tiene un deposito profundo qes el hueso y un deposito perif#rico con ( 01 qen el plasma qson el hig y el ri3n -liminacin : se elimina el plomo qesta circulando pva urinaria y en 4 medida pmateria fecal! Donitoreo de la e posicin: Ce puede usar la orina ) cmodo para el paciente qdeterminar plombemia en la qhay qsacar sangre pero ojo qel plomo produce una insuficiencia renal en este caso ya no me va a servir la orina como marcador de e posicin pqal tener una insuficiencia renal va a estar eliminando menos de lo qcorresponde! -n gral se pide plombemia ( plomo en sangre)y plombura (plomo en orina) y hay una buena comprobacin Decanismo de accin to ica : estos metales electrofilos ( con cargas positivas ) reaccionan con grupos CH de Erot! y enz!, forman quelatos con estos grupos CH y pierden su fcin! $a piruvato descarbo ilasa posee un cofactor qes el 2c! lipoico qposee + grupos CH en la cadena carbonada qal formar un quelato con el plomo pierde su fcin plo q la piruvato descarbo ilasa tambi#n pierde su fcin y si recordamos qla piruvato descarbo ilasa es la puerta de entrada al ciclo de Frebs, al no funcionar dicha enz se corta la produccin de energa va ciclo de Frebs ! $a accin de estos comp! va a ser generalizada y sist#mica pq en todos aquellos lugares a donde lleguen este tipo de comp! van a ejercer su accin "ambi#n pueden formar aduptos con distintos nucleofilos como los 2c! nucleicos o los nucleofilos de la fosforilacin o idativa %nto icacin aguda : hay manifestaciones digestivas imp!, va a haber vmitos y dolor ( pla irritacin ) ! si la into icacin es importante va a haber una accin imp! sobre el CG' con parestesias y debilidad muscular y tambi#n va a haber un da3o renal imp! principal66 tubular plo qva a haber anuria, este da3o renal puede ser revertido pel uso de quelantes "ambi#n hay accin sobre la sangre produciendo una hemlisis del @& con hemoglobinuria Con cuadros graves %nto icacin crnica ( saturnismo ) : son casos mal controlados qahora practica66 no se ven H Hay manifestaciones gastrointestinales pero son distintas a las anteriores, ac. va haber anore ia ( el individuo pierde el apetito ), constipacin, clico saturnino qes caracterstico ( es una contraccin q impide qse evacue el intestino y produce dolor )! H Hay un efecto neuromuscular, el individuo presenta fatiga, debilidad muscular, par.lisis del supinador largo plo qpresenta los pies y manos p#ndulos qes puna desmielinizacin y degeneracin a onal perif#rica ( hay un da3o en las motoneuronas ) ! va a haber una accin sobre el CG' si la 01 de plomo llega a determinado nivel va a haber una encefalopata plImbica qes grave H Ja a afectar al Cist! hematopoyetico, va a producir una anemia p interferir en la sint del grupo hemo y puede aparecer el punteado basofilo ( ptos basofilos al mirar el @& coloreado con D@@)aunque no es especifico de la into icacin plImbica pqlo producen tambi#n otras patologas H Hay insuficiencia renal pero en este caso afecta ) qnada la filtracin glomerular H @enera hipertensin puede ser pq modifica la sen del mIsculo liso a los ()) vaso activos o altera en forma indirecta la llegada de la se3al a los mIsculos lisos H ?isminuye la e crecin urinaria de calicreinas qson hormonas vasodilatadoras qpermiten la reg! en fcin de la accin de la adrenalina, noradrenalina qejercen vasoconstriccin y las calicreinas vaso dilatacin , aparente66 esta disminucin de las calicreinas desplaza este eq! H 2fecta la pirimidina = nucleotidasa plo qse acumulan nucletidos lo qafecta a la estabilidad y a la vida del @& , se puede usar como marcador la actividad de esta enz! H $a e posicin durante el embarazo produce efectos neurolgicos y comportamentales en los chicos ! el aumento del plomo en la sangre materna produce en el feto alteraciones qvan desde una disminucin en el peso, periodo de gestacin hasta afeccin de determinados circuitos neuronales q traen problemas de conducta H $a e posicin al plomo aumenta la posibilidad de una encefalopata en los chicos pqla facilidad de llegar al cerebro para B 01 de plomo en sangre es ( en los chicos qen los adultos y cuanto 4 es la edad peor puna cuestion de inmadurez de la barrera hematocefalica! "ambi#n cuando los chicos est.n e puestos al plomo en la infancia hay una disminucin coeficiente intelectual, disminuye la atencin, la capacidad de lectura, les cuesta graduarse en la secundaria H $a nefropata crnica en la etapa aguda afecta a los tubulos y en la etapa crnica es una nefropata intersticial crnica, para saber si el individuo va a hacer o no la nefropata intersticial se determina la cant de plomo en sangre considerando como lim! sup ,< microgr K , si esta en estos valores esta generando lenta66 la nefritis intersticial

2ccin del plomo sobre la sint del hemo Cuccinil 'oa ) glicina L 2$2 Cintetasa L 2$2 L 2$2 Eorfobilinogeno deshidratasa (9) pel plomo 5roporfirina M

hemo

(9) pel plomo ferroquelatasa Erotoporfirina > 'oproporfirina M Ne ( la forma estable es la unida al zinc ) o zinc protoporfirina >

bajo la accin cte del plomo en 01 adecuadas se va a ver frenada la sint del hemo plo qen la into icacin crnica va a haber una anemia plo tanto debe hacerse un hemograma q incluso lo e ige la ley hay marcadores de e posicin y marcadores de to icidad -j! si a un individuo le mido plomo en sangre y tiene un nivel alto, ,< micro gr K en sangre y no tiene anemia 7 qquiere decir esto 8 qesta e puesto pero qno hay una accin to ica todava pero si hubiera anemia quiere decir qademas de estar e puesto esta empezando una accin to ica al (9) la L 2$2 deshidratasa me aumenta el L 2$2 plo tanto una forma de medir e posicin es la determinacin de L 2$2, un aumento indica qademas de estar e puesto hay una accin sobre el metabolismo del individuo la coproporfirina M o idasa tambi#n es (9) pel plomo pero con 4 fuerza plo qtambi#n se puede determinar coproporfirinas M en orina se puede determinar la actividad de la L 2$2 deshidratasa en sangre del paciente se puede medir la (9) de la ferroquelatasa en fcin del aumento de la protoporfirinas libres eritrocitarias ( en realidad lo qse determina es la zinc protoporfirina ) esto ) la determinacin de plomo en sangre y en orina es lo qse llama el perfil plImbico en realidad no es necesario hacer todo esto pqsi se le hace plomo en sangre y en orina qdan idea de e posicin y tambi#n va a haber to icidad ya qsi el individuo sigue con ese nivel va a generar accin to ica, ) un L 2$2 o una zinc protoporfirina ya se tiene una idea bastante apro imada de lo qesta pasando con ese individuo "ratamiento : general66 se basa en el empleo de agentes quelantes como : H -?"2 Ga+ 'a+ (2c! etilen diamino tetracetico) los grupos ac#ticos est.n unidos al sodio y calcio 7 podra usar el -?"2 Ga ; sin calcio 8 no ya q*A se va a unir al calcio y despu#s va a tomar el plomo en cambio de esta manera no va a interaccionar con el calcio pqya esta en la molec y va a intercambiar los + sodio pel plomo H O2$ ( +9M dimercaptopropanol ) 'HM9'H9'H+9CH CH -s similar al 2c! lipoco o a los grupos CH de los centros reactivos enzim.ticos plo tanto si el plomo esta unido a una cadena hidrocarbonada con grupos CH, este comp! va a competir pla unin al plomo, recuperarlo y sacarlo ! -l O2$ no se debe usar indiscriminada6 pqes un comp! qtiene su to icidad propia, se lo usa si o si cuando hay riesgo de una encefalopata osea cuando hay signos y sntomas clnicos qel metal pesado atraves la barrera hematocefalica ! lo mismo qen los chicos qtienen un nivel imp! de plomo en sangre y no hicieron la encefalopata, a veces hay qhacer un tratamiento preventivo con O2$ para evitarle una encefalopata "anto el -?"2 Ga+ 'a+ como el O2$ se administran pva endovenosa -n realidad cuando se formaron los quelatos org.nicos no es tan f.cil volver atr.s general66 cuando de quiere eliminar la carga del individuo qesta con una plombenia alta el -?"2 es suficiente para el tratamiento H - isten otros comp! qen vez de darse pva endovenosa se administran pva oral : ?imercaptopropiosulfonico /DEC y ?imercaptosuccinico /DC Con absorbidos y forman el quelato con el plomo qesta circulando! $a desventaja es si el individuo sigue e puesto en un ambiente donde esta llegando el plomo pva digestiva, el plomo no se absorbe bien pva digestiva pero si yo formo un quelato, ese quelato va a pasar mucho ) f.cil a la circulacin osea qse favorece la absorcin plo tanto para usar quelantes pva oral se debe estar seguro qno llega plomo pva digestiva

2) Talio
5sos : tubo imp! to icolgica a3os atr.s cuando se usaban granos de trigo con sulfato talio para matar ratones, el problema es qmuchas personas con depresiones o alteraciones siqui.tricas hacan tentativas suicidas con talio!

Ce usa como catalizador de la activacin de fsforo para la pantalla de los televisores, funguicida, detectores de &ad!, cel fotoel#ctricas de o isulfuro de talio, "alio +<; para determinar si hay est.tica en los circuitos electrnicos y se usan comp! org.nicos de talio en la separacin de los diamantes 2bsorcin :principal66 pva respiratoria pero tambi#n se absorbe pva cut.nea y digestiva ?istribucin : una vez qingresa al organismo se distribuye ptodo el organismo y va a haber una alta 01 en el ri3n y en la hipfisis 2traviesa la barrera placentaria ( puede producir teratogenesis ) y hematocefalica Ce deposita en la zona germinativa del folculo piloso -liminacin : porina y heces en B proporcin Decanismo de accin: es similar al del plomo, interacciona con grupos CH de prot, enz, cofactores! $a unin es muy fuerte y los tioles practica66 no revierten la unin una vez qel talo se uni al CH le podemos dar todo el -?"2 o O2$ qqueramos qpractica66 no se revierte la unin, lo qpodemos hacer es eliminar el talio libre pero no revertir el da3o qproduce %nto icacin aguda con talio: -l signo ) imp! es la alopecia ( cada del cabello ) pq ) el talio va al folculo piloso, ejerce su accin all y lo mata $o *A qse siente es el sndrome sensitivo gripal, la persona se siente mal como si tuviera gripe con fatiga y fiebre +A sndrome cut.neo : anhidrosis ( sequedad de la piel ), alopecia ( cada del pelo ) M A sndrome nervioso: alteracin perif#rica del CG, alteracin de la conduccin a onal q puede conducir a una paraplejia o cuadruplejia (no mueve las manos ni los pies ) si la 01 es im! 'omo para qllegue al CG' va a tener una encefalopata "ratamiento : el talio se diferencia pla fuerza de unin a los tioles plo tanto no se usa el O2$ o el -?"2 para el tratamiento lo qse busca hacer es qse elimine lo ) rapida66 posible lo qqueda de ese talio! &ecordemos qel talio es monovalente plo qsu e crecin renal va a seguir el camino qsiguen los metales de las mismas caractersticasP se suministra 'lF y el F va a ser e cretado, en la medida q es e cretado el F tambi#n se favorece la e crecin del talio, es una especie de lavado del potasio p estos comp! tambi#n se administra comp! sulfurados como metionina y cisteina, los grupos CH se van a unir al talio qse elimina porina el talio qse elimina pbilis puede ser reabsorbido plo qes imp! 'ortar esta redistribucin del talio para eso se le da ferrocianuro ferrico puna zonda, el ferrocianuro ferrico forma ferrocianuro de talio qes insoluble y en lugar de ser reabsorbido se elimina pmat! fecal ?esde el pto!de vista del cuidado y monitoreo lo qse hace normal66 es talio en orina y se debe vigilar a los pacientes pel da3o renal qprovoca la accin crnica del talio osea qhay qbuscar proteinuria, hematuria etc!

3) Mercurio
5sos: antigua66 se lo usaba en medicamentos hoy phoy adquiere imp! desde el pto! de vista de contaminacin ambiental, into icaciones masivas y e posicin laboral en las distintas industrias ya q los combustibles fsiles contienen sales mercuriales qson eliminadas al medio amb!P en la ind! se usan sales de mercurio, mercurio elemental, organo mercuriales y dem.s q tambi#n van a ir al amb!P en la agricultura se usan mucho los organo mercuriales como funguicida para proteger la semilla ( para qse desarrolle antes de qlos hongos la ataquen ) y debido al uso indebido de estos comp! ha habido into icaciones masivas -j en pases como @uatemala compraban el grano de trigo para sembrar osea q haba sido tratado con organo mercuriales como tratamiento funguicida pero en lugar de sembrarlo lo destinaban a la molienda y esa harina era usada para preparar pan etc! y las personas q coman esos alimentos se into icaban en forma aguda y masiva ! ?esde el pto! de vista de contaminacin ambiental hubo un accidente en la Oaha de Diramata en Qapn, all haba una ind! qusaba comp! mercuriales los cuales eran tirados al agua, en el lecho marino el mercurio tiene un ciclo pel cual es organificado plas bacterias del lecho osea qlas bacterias toman el mercurio y le pegan un metilo y se genera un organo mercurial qes el metil mercurio ( + Hg R 'HM ), ese organo mercurial es un comp!9 muy liposoluble qdifunde rapida66 ptodas las men! plo qlos crust.ceos, fito y zooplancton se embeben con este comp! fundamental66 los bivalvos qviven filtrando agua y se enriquecen mucho en estos organo mercuriales a su vez los peces se comen a estos moluscos, bivalvos y dem.s carg.ndose de estos organo mercuriales, p Iltimo las personas del lugar se coman estos pescadosP esta ingesta no les trajo problemas a los adultos pero si psu alta liposolubilidad y

capacidad de atravesar men!, atravesaba la placenta y genero severas malformaciones ( alteraciones neurolgicas, todo lo qes coordinacin fina como abrochar el botn de una camisa no lo pueden hacer) en montones chicos qnacieron en ese lugar 2dem.s de ser imp! pla to icidad aguda es imp! pla to icidad crnica y no se sabe al B qen el plomo, en la medida qaumenta el mercurio ambiental qefecto va a ir teniendo en las sucesivas generaciones p e posicin baja a determinadas cant! Normas en qpuede llegar el mercurio: *) Hg < qes el mercurio elemental ( es el mercurio del termmetro) +) Cal mercIrica ( Hg +) qes la ) imp! ) o mercuriosa ( Hg + ) M) /rgano mercurial en el cual hay una unin covalente a un at! de ' y el q) se conoce es el metil mercurio ya sea como prod! ind! o como prod! del ciclo ant! H -l mercurio cero se usa en la ind! de la cloro soda, all se usan los .nodos de mercurio para obtener soda c.ustica y cloro gaseoso pmedio de electrolisis, ese mercurio cero p volatilizacin puede llegar a la gente q est. trabajando en la reg y a su vez pprocesos qcos! genera barros donde hay sales de mercurio el mercurio cero se usa tambi#n en la ind! de los termmetros, instrumentales qcos!, en los lab! de polarografa ( es un electrolito qproduce la polarizacin con la gota electrodo gotero de mercurio entonces el mercurio va goteando a medida qse hacen determinaciones y si se cae una gotita debido a la caracterstica del mercurio cero esta gotita se desparrama en miles de gotitas y se mete en las distintas fisuras, ese mercurio tiene una tensin de vapor relativa66 alta ( es un liq!) lo qhace qel mercurio pase al amb! como vapor de mercurio y qpla va pulmonar se lo pueda absorber con relativa facilidad, si no se trabaja bien osea en forma descuidada y sin ventilacin entonces se genera una densidad de vapor de mercurio en el amb! qal ser aspirado pva pulmonar puede producir trastornos -j! se ha visto casos de into icaciones de chicos los cuales iban a jugar a fabricas abandonadas de termmetros donde al estar todo cerrado haba una atm! de Hg, los chicos al jugar iban aspirando ese mercurio y llegaron a hacer cuadros neurolgicos debido a la into icacin con mercurio cero ( si el chico muerde el termmetro, lo rompe y se traga el mercurio no pasa nada , nos! estamos hablando de ambientes cerrados en donde debido a la alta tensin de vapor del mercurio el individuo lo va a absorber , adem.s pva digestiva tampoco afecta) H -l mercurio mercurioso se usa en algunas cremas para el acne ya qse usa como antis#ptico, en fcin de su act! va a generar to icidad, en el caso de este comp! qes insoluble y se coloca en la piel donde se esta produciendo infecciones entonces va a tener ( accin sobre las bacterias qsobre el organismo H $as sales mercIricas se usan se usa en la ind! fieltros, sombreros, pieles, papelera osea qes muy difundido su uso plo qes comIn qse hagan controles en el operario y las evaluaciones de impacto ambiental ( un problema de las ind! petroqcas! -s la produccin de barros con sales mercuriales en la ind! de cloro soda ) el mercurio mercIrico tambi#n se usa mucho como catalizadores H $os organo mercuriales se usan como funguicidas en el tratamiento de semillas Decanismo de accin : el elemento qva a producir la to icidad es siempre el in mercIrico (Hg+) ) plo tanto la diferencia qpodamos ver entre el mercurio cero, el in mercIrico o los organo mercuriales no se debe al mecanismo de accin pel cual esta actuando esa forma sino qdebido a la forma en qse encuentra va a tener caractersticas de distribucin, de fijacin e interaccin con el mat! biolgico distintas !en ultima instancia el mercurio cero va a ir a mercurio mercIrico y los organo mercuriales va a ir liberando lenta66 in mercIrico hasta qeso pase sus distintas formas en qllega le va a permitir tener acceso o no a distintos lugares y peso va a generar las distintas to icidades el mecanismo de accin del in mercIrico es B al de todos los metales con carga positiva, como es un electrofilo va a reaccionar con los grupos CH de las prot!, enz! o cofactores enzim.ticos y con cualquier nucleofilo qeste presente en el organismo osea con los 2c! nucleicos, prot! -tc! qtengan grupos sulfatos, fosfatos, amino etc! a) Mercurio cero 2bsorcin: el mercurio cero se absorbe muy poco pva digestiva pq si bien tiene cierto grado de volatilidad cuando uno ingiere una peque3a cant! de mercurio, ese mercurio paccin de los jugos digestivos va a ser difcil qse volatilice y se absorba sino qva a quedar all y se va a eliminar con las heces pero si se absorbe bien pva pulmonar, en un amb! puede aumentar la 01 de vapor de mercurio q luego es inalado p va respiratoria !plo qsi uno ingiere una peque3a bolita de mercurio no hay problema ya qse elimina con las heces

?istribucin y Oiotransformacin : una vez qingresa difunde plas men! alveolares, mucosa alveolar y de los capilares llegando a la circulacin donde es o idado sobre la sup! del @& a in mercIrico ! tambi#n ese mercurio cero qesta en la sup! del @& puede llegar a los capilares del CG' y difundir a trav#s de la barrera hematocefalica e ingresar al cerebro, una vez qingreso al cerebro es o idado a in mercIrico, al o idarse a in mercIrico no se establece el eq! entre el plasma y el cerebro plo qel mercurio va a seguir difundiendo -j! supongamos qun individuo esta e puesto a sal mercIrica y otro individuo esta e puesto a mercurio cero qle llega a trav#s del amb!, le hacemos la determinacin de mercurio en sangre a los + y tienen B nivel q es un nivel to ico, el individuo qesta con sales mercIricas no va a tener problemas pero el otro debido al mecanismo ant! va a tener en el cerebro una 01 mucho ( a la qtiene el otro p + razones *) al in mercIrico qrecibe la otra persona le va a costar trabajo entrar al cerebro mientras qel mercurio cero como es liposoluble tiene ( facilidad de ingresar al cerebro +) al ingresar al cerebro se establece una trampa de iones ( no se establece el eq!) Eara B nivel de mercurio en sangre para una persona e puesta a sales de mercurio y para una persona e puesta a mercurio elemental, la 01 en el cerebro es *< veces ( para el qesta e puesto a mercurio elemental plo tanto la to icidad sobre el CG' es mucho ( "o icidad: es fundamental66 a nivel del CG' ( alteracin de los mov! finos) b) Sales mercuriales 2bsorcin: se absorben fundamental66 pva digestiva pero tambi#n pva pulmonar, se absorbe ) o R el *< K de la sal mercIrica pava digestiva pqlas sales mercIricas son muy corrosivas plo qva a producir una corrosin y una irritacin muy imp! del tracto gastrointestinal lo qgenera vmitos, arcadas dolores abdominales, colitis y dem.s lo qtrae como consecuencia qal ma ! la absorcin sea de un *< K ! pero ese *< K alcanza para matar al qse into ico ?istribucin: el in mercIrico ingresa se distribuye de B forma entre @& y plasma y fundamental66 se va a concentrar en el ri3n, $as sales mercIricas tienen dificultad para atravesar la barrera hematocefalica y la placenta pero en ultima instancia pueden hacerlo -liminacin: se hace porina y heces siendo imp! la e crecin urinaria lo qpermite el monitoreo de la e posicin c) Organo mercuriales 2bsorcin: son ) liposolubles y menos corrosivos qlas sales mercIricas plo qse absorben muy bien p va digestiva y pva pulmonar ?istribucin: en su distribucin en la sangre van fijados a los @& plo qla 01 en @& es = veces ( qen plasma plo tanto cuando hay qhacer una determinacin p into icacin aguda a este comp! o evaluar la e posicin, hay qusar sangre entera en lugar de plasma ( para las sales mercIricas se puede usar sangre entera o plasma ya qla distribucin es B ) 2traviesan la barrera placentaria y la barrera hematocefalica Oiotransformacin: en todos estos organo mercuriales lenta66 se escinde la unin del ' al Hg y se van biotransformando -liminacin: fundamental66 es pheces esta es otra diferencia imp! con respecto al resto de los comp! del mercurio, si yo voy a hacer un control en un operario debo usar sangre entera o ir a la mat! fecal pero no puedo usar orina ya qla e crecin urinaria es (al *< K "o icidad: tienen acciones neurolgicas y teratogenicas imp! %nto icacin: $a into icacin puede ser aguda o crnica, si consideramos la iniciacin de la into icacin para las distintas formas vamos a tener distintas manifestaciones 1) Intoxicacin Aguda con una sal mercurial: Ci perror me llega una sal mercurial con el alimento la *A manifestacin de una into icacin aguda con una sal mercurial va a ser digestiva, la accin corrosiva va a provocar vmitos, diarrea, dolor abdominal, incluso vmitos sanguinolentos pqse altera la mucosa y se lastima ! osea qen su inicio va a tener una gran manifestacin digestiva con muy poca manifestacin del CG' $a sal mercIrica llega en forma aguda a mi aparato digestivo y me provoca vmitos, descompostura, dolor y dem.s, vomite una gran cant! de comp! pero absorb un *< K qingresa al organismo y es transportado en B cant! pel plasma y los @&, va a ir a todos los rganos blandos pero fundamental66 se

va a localizar en el ri3n y va a producir un da3o bastante imp! primera66 en el tubulo pro imal pero despu#s tambi#n va a da3ar el glom#rulo plo tanto el individuo va a tener *A una accin diur#tica para luego entrar en oliguria para poder terminar en anuria con una %&2 en conclusin into icaciones agudas con sales mercIricas da3o renal agudo donde corre gran riesgo de morirse -ste in mercIrico tambi#n actIa como la (ra de los metales pesados afectando al ciclo de Frebs a nivel de la piruvato descabo ilasa ya qse une a los grupos CH del 2c! lipico qes el cofactor enzim.tico plo tanto se afecta la produccin de energa y de los sist! qnecesitan de la energa para mantener cohesin, impermeabilidad o permeabilidad selectiva, en consecuencia los capilares no van a funcionar como deberan osea dejando pasar sola66 determinados comp! de acuerdo a su estructura molec! y anatmica pqse alteran los espacios entre las cel! y la constitucin de las cel! osea qse altera la permeabilidad capilar, este da3o capilar en la into icacin aguda con el in mercIrico va a hacer q haya mucha e travasacin osea pasaje de liq! del compartimento vascular hacia el e travascular lo q genera una hipovolemia, shocS y el individuo puede morirse -sto es el *A efecto pero si trasladamos esto a nivel del corazn , hig! etc! se puede armar un gran da3o en el organismo pero general66 es tan imp! el da3o a nivel renal qla manifestacin principal va a ser la %&2 lo qno quita qsi no se lo maneja y dem.s no haga manifestaciones mIltiples 2) Intoxicacin Aguda pmercurio cero u organo mercurial : es difcil q ejerzan da3o renal pero no quita qen determinado momento no pueda llegar a generarlo! Ja a ser muy imp! la accin sobre el CG' pero antes de eso como la absorcin es pva pulmonar , la accin de los vapores de mercurio o de los organo mercuriales sobre el pulmn en si va a traer problemas como neumonitis qca!, atelectasia pulmonar o enfisema pulmonar a nivel del CG' va a producir *A letargo o inquietud y luego temblor, hiperrefle ia, e citacin o letargo en caso e tremo la into icacin con Dercurio cero es difcil qsea aguda, hay qestar en un lugar muy lleno de mercurio o e ponerse repetidas veces pero con las sales mercuriales si es f.cil qse de la into icacin aguda -n cualquiera de los casos una vez qingreso son t icos sist#micos 3) Intoxicacin crnica con mercurio cero u organo mercurial :ocurren pe posicin laboral !Jan a tener manifestaciones a nivel del CG' y van a producir manifestaciones neurolgicas y siqui.tricas, en el caso del mercurio cero las manifestaciones neurolgicas van a estar dadas ptemblores finos peso lo *A qse altera es la escritura y las manifestaciones siqui.tricas pdeprecin, irritabilidad e inestabilidad emocional! $a into icacin crnica con organo mercuriales produce un cuadro muy similar al del mercurio cero pero agrega trastornos sensitivo9motores como ata ia ( dificultad para agarrar cosas ), parestesia ( insensibilidad en determinadas partes del cuerpo ), constriccin del campo visual ( se achica el campo visual ), pisatria ( dificultad para hablar ) y pueden tener problemas auditivos! ?esde el pto! de vista siqui.trico las manifestaciones del organo mercurial son 4 qlas del mercurio cero H &ecordemos qlos organos mercuriales atraviesan la barrera placentaria con suma facilidad y tienen un efecto nocivo sobre el CG' del feto sin afectar a la madre ya qla defensa del CG' ( barrera hematocefalica) termina de desarrollarse despu#s del nacimiento entonces todo lo qsea liposoluble va a tener una llegada r.pida imp! y si es un comp! este qpuede reaccionar con prot! , fijarse y dem.s puede producir trastornos muy serios ?eterminaciones en el laboratorio: determinacin de mercurio en sangre y en orina de acuerdo al tipo de e posicin qtenga el individuo, si esta e puesto a un organo mercurial no vamos a usar orina ya q lo elimina pmat! fecal, si esta e puesto a una sal mercIrica si puedo usar la orina como control de e posicin al mercurio P en el caso de la sangre hay qver qmuestra se usa de acuerdo al tipo de e posicin, si esta e puesto a una sal mercIrica puedo usar sangre entera o plasma pero si esta e puesto a un organo mercurial debo usar sangre entera para asegurarme qvayan los @& qtienen = veces ) mercurio qel plasma "ambi#n es imp! la interpretacin de la 01 de mercurio en sangre pqs ese nivel de mercurio en sangre se logra puna e posicin a mercurio elemental ojo pqla 01 en el cerebro es *< veces ) qen una e posicin a una sal mercIrica "ratamiento: si la into icacin es aguda hay qevitar qse siga absorbiendo el comp!, si el individuo se contamino la piel hay qlavarla, si hizo la ingesta hay qhacer un lavado g.strico, cat.rticos etc! para el efecto sist#mico dela into icacin se usa el O2$ ( +,M di mercapto propanol) pero fundamental66 se usa para prevenir el da3o renal (en el caso de la ingesta de una sal mercIrica), el O2$ reacciona con el mercurio, forma el quelato y se elimina impidiendo el da3o renal , en este caso el O2$ es muy efectivo pero una vez qse instalo el in mercIrico en el cerebro es muy difcil sacarlo de ah ni con el mismo O2$ tambi#n se puede usar el +,M dimercapto succinico .cido ( ?DC2) qtiene como ventaja qse puede dar pva oral y es menos to ico tambi#n se puede usar la penicilamina

cuando el individuo se into ico con cualquiera de estos comp! hay una recirculacin entero hep.tica de todos estos comp!, la bilis se va al intestino y se lleva una determinada cant! de mercurio qluego es reabsorbido plo tanto se pueden usar resinas con politiol ( es un polmero con grupos tioles o CH ) osea resinas de intercambio cationico donde los grupos tioles con el mercurio van a formar el sulfuro de mercurio all y el mercurio en lugar de se reabsorbido se va a eliminar con las heces ya qla resina es insoluble, si bien no se lo elimina de su sitio de unin pun tratamiento adecuado ni bien se instala la into icacin se puede mejorar el cuadro de into icacin ! a veces es tarde para realizar esto, ya tiene manifestaciones y hay qrecurrir a la di.lisis para eliminar el in mercIrico, si el comp! es un organo mercurial es bastante difcil aun p di.lisis poderlo eliminar

4) Arsnico
-sta muy difundido en la nat! y la e posicin qpodamos tener es muy imp! ya sea a nivel amb! pla combustin de combustibles fsiles pero a su vez ambiental66 hay un problema qes qhay ars#nico soluble en determinadas napas ( en 'rdoba, Can $uis, Dedanos etc!) ya qla napa pasa p formaciones minerales de ars#nico y se carga de ars#nico, cuando la gente toma esa agua en forma sistem.tica durante M<9;< a3os genera una into icacin crnica qse llama hidro arseninismo crnico regional end#mico (H2'&-), la ingesta no debe ser ( a *< microgr! pda ! 5sos: $a otra e posicin al 2rs#nico es el uso industrial, se lo usa en herbicidas, insecticidas lo q colabora tambi#n a la parte ambiental ya qse lo tira en el campo y el ars#nico va a ir al agua, tierra, alimentos etc!P tambi#n se lo usa industrial66 en las fundiciones de Eb, Tn etc! ya qpej el perdign si es de Eb solo se aplasta plo qhay q endurecerlo y para eso se le agrega ars#nicoP tambi#n se usa ars#nico en la ind! de las pieles en donde se Isale ars#nico como mordiente para las tinturas antes del uso de la penicilina se usaban los arsenicales org.nicos para el tratamiento de la sfilis, en este momento practica66 no tienen uso $as formas qpodemos tener son: *) comp! arsenicales org.nicos ( un o ) de un comp! org.nico unido al ars#nico ) & R 2sR U +) 2rs#nico pentavalente (2s p ), llega como arseniato M) 2rs#nico trivalente ( 2s t ), puede llegar como 2s o como arsenito 2s/+ V osea qpuede estar como 2s'lM o arsenito de sodio ;) arseniuro de hidrgeno o 2rsina ( 2s HM ) el orden de to icidad de 4 a ( es: arsenicales org.nicos, 2s p, 2s t, 2s HM ( el 2sHM qes la ) to ica en gral no se usa sino qaparece como prod! secundario de distintos procesos) Decanismo de accin: la distinta accin qtiene c 6 forma de presentacin se debe a su mecanismo de accin a diferencia del caso ant! 1) Mecanismo de accin del arsnico pentavalente : 2?E ) E WWWWWW 2"E, la fosforilacin o idativa acoplada a la cadena respiratoria produce 2"E q es una forma de almacenar energa pqtiene un enlace de alto valor energ#tico, la molec! es estable y cuando se necesita energa la puede ceder -l fsforo es pentavalente y da un fosfato y el ars#nico tambi#n es pentavalente plo qse puede usar y da un arseniato 2?E )2s WWWWWW 2?E92s , esta molec! tambi#n almacena energa pero a diferencia del 2"E no es estable, es l.bil y se rompe osea qgasto energa en producir una molec! qsolita se rompe( esta ruptura se llama arseno lisis ) entonces eso trae un problema energ#tico al organismo qs bien no lo hace un to ico demasiado imp! es un mecanismo de accin to ica 2) Mecanismo de accin del arsnico trivalente : tiene la forma de accin cl.sica de los metales, va a reaccionar con los CH pej se une a los grupos CH del 2c! lipoico qes el cofactor de la piruvato descarbo ilasa y as se frena la entrada al ciclo de Frebs y se producen todas las alteraciones qvemos en los metales pesados, al B qel mercurio vamos a tener una alteracin de la permeabilidad de los capilares lo qva a caracterizar su accin to ica 3) Mecanismo de accin dela Arsina : (9) la glucosa , E deshidrogenasa plo tanto hay hemlisis masiva, al liberar la Hb la sangre se vuelve ) viscosa y no puede circular generando un problema de coagulacin intra vascular, cuando se produce esa coagulacin en el glom#rulo provoca una disfuncin del glom#rulo y a consecuencia de eso se produce una %&2 con anuria 7 pqhay hemlisis 8 @& ) o idante WWWWW H+/+ H+/+ ) glutatin WWWW @C R @C ) H+/

$os @& en presencia de un o idante en su sup! generan per idos en su sup!, los per idos ) el glutatin genera glutatin o idado ) agua, as elimino al o idante pero yo tengo una cant! fija de glutatin en la cel! plo qal usarlo lo tengo qregenerar @C R @C ) G2?EH WWglutatin reductasaWW @CH ) G2?E ) Ja la glutatin reductasa con la intervencin de G2?EH se genera glutatin red! y G2?E ) pero al G2?EH tambi#n hay qregenerarlo @lucosa , E Wglucosa , E deshidrogenasaW , fosfo gluconato ) G2?EH Ci tengo (9) la glucosa , E deshidrogenasa no voy a tener G2?EH para recuperar el glutatin o idado, no voy atener glutatin red! para descomponer el agua o igenada y se va a producir la muerte del @& 2bsorcin: en gral! se absorben bien pva digestiva los comp! arsenicales penta y trivalentes, los pentavalentes se absorben ) f.cil qlos trivalentes ya qson menos agresivos a la mucosa ! la arsina se absorbe pva pulmonar Oiotransformacin: algo de ars#nico trivalente puede pasar a pentavalente p o idacin y es poco probable q ars#nico penta pase a trivalente! $o qs ocurre a diferencia de otros metales es qse producen los metil arseniatos o derivados de metil ars#nico osea qse producen derivados metilicos del arsenito o del arseniato -liminacin: los pentavalentes se e cretan relativa66 f.cil plo tanto es difcil qhaya acumulacin en el organismo no as los trivalentes! $os tri y pentavalentes se e cretan porina y heces pero la diferencia es qla tasa de e crecin de los trivalentes es muy inferior a la de los pentavalentes plo qse van a acumular 2ccin farmacolgica del 2rs#nico: a nivel local (sobre el rgano qest. actuando ) tiene efecto vesicante osea qforma erisitemas, vesiculitas y dem.s "ambi#n tiene una accin sist#mica afectando practica66 todos los rganos, hay una accin sobre el aparato circulatorio donde a raz de este mecanismo de accin de interferir con la produccin de energa a trav#s del ciclo de Frebs va a producir una alteracin de la permeabilidad de los vasos produciendo en *A instancia una vaso dilatacin ( falta energa para tenerlo cerrado ) pero a posteriori va a traer un aumento de la permeabilidad lo qva a traer trasudacin del plasma y disminucin del vol! sanguneo qen un caso agudo va a traer un shoS y en un caso crnico alteraciones funcionales de distintos rganos H Ja a traer da3o arteriolar sobre las arteriolas del corazn ( coronarias) y plo tanto vamos a tener problemas cardiacos y trastornos electrocardiogr.ficos H Ja a producir problemas gastrointestinales pel efecto vesicante a nivel de la mucosa pero adem.s p el efecto q tiene a nivel sist#mico, imagnense lo qes la capa mono molec! de la mucosa gastrointestinal en donde la alteracin de la permeabilidad de los capilares paccin to ica del ars#nico trivalente va a hacer qse produzca un trasudado osea qva a salir del capilar liq! qse va a quedar all donde va a formar peque3as vesculas qvan a contener un liq! con prot!, si pensamos qesas vesculas est.n en un aparato digestivo donde hay enz!, 2c! org.nicos y sales biliares es muy probable qesas vesiculitas se rompan, va a quedar una gran cant! de mucosa de la vesiculita q se va a volcar al medio adem.s del liq! con prot!, las prot! se van a desnaturalizar ( la clara de huevo al desnaturalizarse pone blanquecina) eso va a traer como consecuencia sist#mica66 a nivel del aparato digestivo heces en agua de arroz (pla apariencia qle dan las prot! al desnaturalizarse, se ve blanco lechoso y con particulitas) y esf.celo H Ja a producir efectos renales pel mismo efecto anterior, principal66 sobre el glom#rulo pero si la into icacin sigue tambi#n va a tener accin sobre el tubulo H -ste efecto sobre los capilares de la piel va a traer alteraciones en la piel como la hiperqueratosis palmo plantar ( hiperpigmentacin, la piel se pone ) gruesa principal66 en las plantas de los pies y en las palmas de las manos), si la into icacin es crnica puede llevar a atrofia y se forman placas de hiperqueratinosis en las manos y en los pies, al no tener fle ibilidad se lastiman y se ulceran y muchas veces terminan en c.ncer H Cobre el CG' pueden producir toda una gamma de lesiones hasta una encefalopata y en el caso crnico una neuritis periferia H Euede producir alteraciones hematicas como disminucin de los @& y @O lo qpuede deberse a interferencias en la sint! de porfirinas etc! H Euede producir to icidad hep.tica con filtracin grasa, con algIn tipo de necrosis o llegar a una cirrosis "ambi#n tiene accin de carcinogenesis y teratogenesis ( el ars#nico tri y pentavalente atraviesan la barrera placentaria ), esta demostrado qse produce carcinogenesis en el hombre pel ars#nico pero no se ha podido reproducir en el animal plo tanto hay qtener cuidado en la e trapolacin al hombre, en

cuanto a la teratogenesis si se ha demostrado en animales y tambi#n se vio qmujeres qtrabajaban en la fabrica de perdigones tenan ( cant! de problemas de teratogenesis %nto icacin : dejando la arsina de lado qes una cuestion accidental, el individuo la aspira, la absorbe, (9) la glucosa ,E deshidrogenasa y le produce todo lo ant!, nos vamos a referir a las sales arsenicales q es lo comIn en cuanto a la e posicin y de todas ellas las ) imp! son las trivalentes qson las q verdadera66 dan todos los cuadros ya sea de las into icaciones suicidas, homicidas hasta las into icaciones crnicas p e posicin laboral 1) Intoxicacin Aguda :cuando la e posicin es imp! y corta va a haber una absorcin y distribucin a los tej! como ri3n, vasos, pulmones etc! pero principal66 en hig! y ri3n H Ce va a producir el fenmeno de la alteracin de permeabilidad vascular H 2lteracin digestiva con diarrea y las heces en agua de arroz H 2lteraciones de la fcin! cardiovascular pq esta perdida imp! de prot! y de liq! provoca hipovolemia, shoS y el individuo morirse antes de qle pase otra cosa pero si no se muere vamos a tener la complicacin de todos los rganos como vimos anterior66 2) Intoxicacin crnica : si la e posicin es de ) tiempo osea qcontinua la e posicin aunque no sea tan grande va a haber un deposito de ars#nico en el hueso y tambi#n se puede depositar en faneras (u3as y cabellos) puede ser ptentativas homicidas, en la q una suministracin cont! en bajas dosis puede confundir al medico pqson muy generalizadas las manifestaciones y muy pareja la cada del est! salud Pel individuo va a tener alteraciones de todo tipo, desbalances electrolticos, alteracin hematopoyetica, alteracin hep.tica, alteracin de la fcin! renal, isquemia, alteracin de la fcin! cardiaca y del electrocardiograma todas estas cosas q vimos en los efectos generales se van a dar en la into icacin crnica pqle damos tiempo en lugar de qse muera, ac. vamos a tener ictericia, cirrosis, dermatosis, hiperqueratosis palmo plantar ( esto fundamental66se ve en el H2'&- ) "ratamiento: *) evitar la absorcin y +,M dimercapto propanol en el caso de into icacin con ars#nico pentavalente 'on la 2rsina no hay tratamiento solo tratar de qno se muera p una %&2, para la insuficiencia renal se hace di.lisis

5) Cadmio
5sos es muy usado en la industria, va acompa3ando al zinc, rciones de cadmiado (recubrimiento de determinadas piezas con cadmio), aleaciones con acero como la de los fusibles, se hacen acumuladores de energa el#ctrica y se usa en la energa atmica como modulador de la fusin nuclear ( frena el flujo de neutrones para reg! la energa) ptodo esto es imp! desde el pto! de vista del grado de contaminacin qproduce en los operariosP tambi#n llega a nos plos alimentos y pel humo del cigarrillo ( pesta va llegan entre *< y >< microgr de cadmio p da) !el humo del tabaco es una de las sust! q) cadmio tiene y se le atribuye al cadmio el poder cancerigena del humo del tabaco adem.s de a los hidrocarburos triciclicos debido a qel cadmio es cancerigeno pero esto aun no esta demostrado el cadmio no es un comp! qno tenga to icidad aguda, una dosis de M<< mg es suficiente para producir una rcin to ica severa y si la dosis es ( a =<< mg puede producir la muerte 2bsorcin: es principal66 pva pulmonar p inhalacin industrial pero tambi#n puede ser pva digestiva ( ej! si el operario come sin limpiarse )! $a absorcin pulmonar es la principal pqes la ) eficiente y la ) difcil de controlar mientras qla digestiva si se evita el contacto, ingesta con los alimentos se puede controlar ?istribucin: una vez qse absorbe se une a los @& en forma intraeritrocitaria ya qse une a la Hg o a la metalotioneina qpueden tener los @& y de ah pasa a los tej!! ( la metalotioneina es una prot! de bajo ED con muchos grupos CH plo qse une a los metales pesados y la sint! de la metalotioneina esta inducida pestos metales pesados fundamental66 el cadmio ) !cuando el cadmio llega induce la sint! de la metalotioneina y al unirse el cadmio a la metalotioneina es inactivo osea qno ejerce su accin to ica! 2l alterarse este eq! pqllega ) cadmio de lo qpuede fijar la metalotioneina o el cadmio se libera de la metalotioneina entonces ah si se puede manifestar la accin to ica llega a los tej! y se acumula en distintos tej! especial66 en ri3n e hig en relacin directa a la cant! de metalotioneina qtienen los distintos tej

- crecin es pva urinaria, intestinal y pfanerasP es imp! la urinaria ya qse mide la e posicin al cadmio determinando cadmio en orina vida media del cadmio es de los *< a3os plo tanto ojo pqel cadmio se acumula en los tej! -l cadmio tiene + tipos de to icidad : *) accin directa irritante! Eroduce irritacin de la mucosa nasal, intestinal y del .rbol respiratorio +) H sist#mica qafecta la fcin renal, pulmonar y al hueso! -stas acciones la van a mediar adem.s de su unin a los grupos CH rciones de competencia con elementos como el zinc, cromo y cobalto qson cofactores enz! y micro nutrientes ( peso suplementos nutricionales con zinc disminuyen la accin to ica del cadmio ) H 2 su vez va a ejercer su accin puna interferencia en la absorcin y deposito de calcio en el hueso ya qal ser un catin bivalente positivo va a comportarse muy parecido al calcio y va a haber una competencia con el en cuanto a su absorcin y en cuanto a su deposito del hueso H 2l (9) enz con grupos CH interfiere en la fosforilacin o idativa a nivel de los macrfagos pulmonares H -l cadmio se une a la metalotioneina y el hig libera el complejo cadmio9metalotioneina qva al ri3n donde es filtrado y reabsorbida, una vez qingresa al tubulo p reabsorcin ah se produce la ruptura de la metalotionena ( paccin de los lisosomas) y liberacin del cadmio y de esta manera el cadmio genera la to icidad renal %nto icacin aguda :se llega puna e posicin pulmonar! Ja a haber un sndrome irritativo muy grande, sndrome febril con est! gripal con escalofros y luego la lesin hepatorrenal y si la into icacin es )grave aun va a haber un edema agudo de pulmn qva a ser mortal %nto icacin crnica: se da en personas e puestas laboral66 H 5na de las caractersticas grales es la perdida de peso con anore ia, si la into icacin es muy grave el operario puede tener dientes c.dmicos osea de color amarillento H esta e posicin al cadmio va a traer como consecuencia lesiones renales afectando principal66 la fcin tubular y si la lesin es muy grande puede afectarse tambi#n el glom#rulo ! para controlar lo q esta pasando en el ri3n pel cadmio se determinan prot! de bajo ED qson filtradas a nivel del glom#rulo y reabsorbidas a nivel tubular como O+ microglobulina o la prot! fijadora del retinolP cuando el cadmio actIa sobre el tubulo alterando su fcin se va a afectar la reabsorcin de estas Erot! y va a aumentar su e crecin urinaria plo qla determinacin de estas prot en la orina da una idea del grado de alteracin de la fcin tubular H ?esde el pto! de vista de los trastornos respiratorios puede producir renitis, bronquitis, enfisema (dilatacin de los alv#olos produci#ndose grandes cavidades donde pierde funcionalidad y el intercambio gaseoso es 4 ) y tambi#n despu#s de mucho tiempo puede producir una enf obstructiva crnica ( -E/' ) P puede producir anosmia ( pedida del olfato) H -n cuanto al sist oseo produce osteomalacia y puede llegar a contribuir a una osteoporosis y debido a esto va a haber dolores imp! en la pelvis y en las piernasP debido a la accin del cadmio sobre el hueso hay perdida de fosfato y calcio piel ri3n qtrae como consecuencia la formacin de litiasis renales -j! en Qapn tiraban cadmio al agua q despu#s era usada para inundar los campos de arroz y al comer el arroz principal66 las mujeres peri y posmenop.usicas hicieron cuadros muy severos H -s un carcingeno demostrado fundamental66 origina c.ncer de localizacin pulmonar y prost.tica !%2&' ( internacional agency research on cancer ) han hecho un estudio donde se evalIa la evidencia q hay tanto en animales como en el hombre y ponen distintos niveles para darnos una idea de lo qse puede esperar desde el pto de vista de su poder carcinog#nicoP en el caso del cadmio hay evidencia suficiente con animales y el hombre, es suficiente9 suficiente osea qes un carcingeno declarado sin lugar a dudas H 2parente66 podra haber una relacin entre la presin arterial y el cadmio, el cadmio esta aumentado en hipertensos pero no se ha demostrado 'oncreta66 hay qacordarse del efecto renal, pulmonar, oseo y la accin carcinog#nica

6) Cromo
5sos: se lo encuentra en mIltiples materiales: aceros resistencias el#ctricas, cromados de metales ( para aumentar la resistencia ambiental )! 'omo cromo trivalente y he avalente se lo usa mucho en las industrias de las pieles, tinturas, latografias ( dibujos sobre latn) el cromato se usa como o idante en las industrias org.nicas 2bsorcin :entre el cromo tri y el he avalente el ) peligroso desde el pto de vista de e posicin es el he avalente pqes el ) facil66 absorbible, se absorbe pva pulmonar, oral y a trav#s de la piel! Ci bien el trivalente se absorbe menos es el responsable de la accin to ica del cromo

?istribucin: una vez qse absorbe se fija a prot y eritrocitos, se distribuye -liminacin : muy lenta66 p va urinaria las personas e puesta laboral66 presentan : H efecto local de las sales de cromo qproducen una dermatitis pcontacto qes una rcin de causticidad H rciones de sensibilizacin cut.nea el cromato se absorbe y se mete en el folculo piloso y ah se reduce el cromo de he avalente a trivalente el cual se une a prot y adquiere capacidad antig#nica, se generan 2' qreacionan en ese sitio y producen esas reaciones al#rgicas inmunolgicas qproducen esas alteraciones en la piel H el cromo trivalente es cancerigeno de acuerdo al %2&' hay evidencias suficientes en humanos ! produce principal66 c.ncer de pulmn y g.strico

7) Nquel
5sos: se usa en mIltiples aleaciones y comp! en la industria el nquel carbonilo se usa en el refinado del nquel 2bsorcin: el nquel carbonilo se absorbe principal66 pava pulmonar y tambi#n atraviesa la piel intacta -liminacin : pri3n 2ccin : sensibilizacin cut.nea llam.ndose sarna del nquel es cancerigeno principal66 a nivel del .rbol respiratorio pero tambi#n en el intestino y dem.s el nquel carbonilo tambi#n produce cuando llega en grandes cant! al pulmn una neumonitis qca

8) Berilio
5sos: antigua66 se usaba como fluorescente !es imp! psus caractersticas fsicas, se encuentra entre el aluminio y el magnesio plo qes un metal muy liviano y resistente 6 resistencia a la ruptura cercana al acero ) plo qse usa en la industria aeroespacial tambi#n se usa en la industria aeroespacial pqes antimagn#tico ( es inerte a loa cambios magn#ticos) y tiene buena resistencia a la temp! es ultrarefractorio se usa en turbinas e puestas a temp! muy altas tambi#n se usa en la ingeniera nuclear pqes un modulador de neutrones 2bsorcin: se absorbe principal66 pva respiratoria ?istribucin: una vez qse absorbe se une a prot plasm.ticas y es transportado acumul.ndose primero en hig y pulmn y despu#s en el esqueleto -liminacin :es renal en forma lenta y no e iste una correlacin directa entre la eliminacin porina y la accin to ica en el organismo Decanismo de accin : de su efecto es psu unin a prot y generar un complejo antig#nico principal66 en el pulmn produci#ndose una rcin granulomatosa osea se forman granulomas qtienen cel! y liq! q luego se organifican, estos granulomas le restan al individuo capacidad pulmonar y se genera la enf! pulmonar llamada Oeriliosis qes muy da3ina pqpuede llevar a los individuos a una insuficiencia pulmonar importante! -sto no solo se da en el pulmn sino qall es ) frecuente una evidencia de qesto esta mediando puna rta inmunolgica es qcuando se est.n formando los granulomas el uso de corticoides da alivio al individuo tambi#n es carcinog#nico, e isten evidencias en humanos y en animales, produce c.ncer de pulmn entre otros Eara evaluar la accin del berilio :antigua66 se evaluaba la accin local pel uso de parches con berilio y se vea la rta pero se demostr qno es aconsejable pqpodria aumentar la accin antig#nica en otras pares del organismo! lo qse usa son las placas del pulmn qevidencian los cambios pulmonares actual66 est.n en estudio el uso de reaciones inmunolgicas "ratamiento: no hay tratamiento al principio se pueden usar corticoides qfrenan el proceso lo qhay q hacer es control e cesivo

Analgsicos o antiinflamatorios no esteroideos ( AINE )

1) Derivados Ac. Saliclico:

Ac. Acetil saliclico ( aspirina )

Salicilato de metilo Salicilato de sodio ( se usan pvas drmicas )

2) N acetil para amino fenol o acetamino feno o Paracetamol ) derivados de la pira!olona ") antiinflamatorios no esteroideos de ultima #eneraci$n : Diclofenac% derivados del Profeno ( &'uprofeno% (estoprofeno% Natro)eno )% tipo Pero)ican etc. *odos ellos e+ercen su acci$n a travs de la (,) de la sint. de prosta#landinas pla (,) de la cicloo)i#enasa. -uando .a/ un da0o en un te+% la producci$n de .iperal#esia ( lo 1normal 22 no duele en presencia de las prosta#landinas duele ) inflamaci$n% tumefacci$n / de dolor est3n mediados en forma directa pla producci$n de prosta#landinas en respuesta al da0o . estas prosta#landinas no se almacenan% se sint de novo / se eliminan .al (,) la cicloo)i#enasa se (,) la sint de prosta#landinas / plo tanto no .a/ aumento del dolor / de la inflamaci$n osea 1act4an como anal#sicos% antiinflamatorios / como las prosta#landinas tam'in est3n relacionadas con la re#ulaci$n trmica a nivel del centro re#ulador de la temp. tam'in van a actuar como antipirticos 5a afinidad 1ten#an plos distintos te+. % plas distintas !onas% como entran o no al SN- va a .acer 1 al#unos de ellos sean mu/ 'uenos antiinflamatorios / mu/ 'uenos antipirticos / otros sean mu/ 'uenos antipirticos sola22 6+. el paracetamol es mu/ 'uen antipirtico pero tiene poco efecto antiinflamatorio mientras 1la aspirina tiene un 'uen efecto anal#sico / antiinflamatorio

1) Derivados del Ac. Saliclico

la into)icaci$n es com4n en los c.icos ta'la 1 : dice cuantas aspirinas .a/ 1tomar para lo#rar determinados niveles de Ac. saliclico en san#re A'sorci$n : son 3cidos d'iles plo tanto tendran 1tener una 'uena a'sorci$n p estoma#o% si 'ien es cierto 1un 3cido d'il va a estar poco ioni!ado en el estoma#o el .ec.o de 1en el intestino se favore!ca su disoluci$n va a .acer 1la a'sorci$n sea fundamental22 pel intestino aun1ue tam'in se va a a'sor'er pel estoma#o Distri'uci$n: una ve! 1se a'sor'i$ circula unido a la al'4mina en un 7 imp. Penetra lenta22 la 'arrera .ematocefalica / si atraviesa la 'arrera placentaria 8iotransformaci$n: estos comp. se .idroli!an / #eneran el Ac. saliclico 1se con+u#a con la #licina

Ac. saliclico

9 N:2 ; -:2 ; -<<: #licina

Ac. saliciurico

6sta es una va imp. de 'iotransformaci$n de estos comp. pero tam'in puede ocurrir

S=<D Ac. saliclico

9 #licina Ac. #entisico o 2%> di.idro)i'en!oico

Ac. #entisurico

<tra forma de 'iotransformarse es la con+u#aci$n con el #lucoronido con el car'o)ilo o con el .idro)ilo 6liminaci$n : se e)cretan principal22 pva urinaria. 6n condiciones farmacol$#icas tenemos las si#uientes proporciones Ac. saliclico li're 1? 7 si la orina es 3cida de'ido a 1es un 3cido dedil se puede Ac. salisilurico @A 7 rea'sor'er pero si la orina es alcalina se ioni!a / no se (lucoronido a)ilico A 7 rea'sor'e plo tanto la e)creci$n de este 3cido saliclico (lucoronido fenolico 1? 7 va a estar influenciada pel p: de la orina osea 1cuando la Ac. #entisurico B 17 orina es alcalina se elimina 9 facil22 p1no .a/ la posi'ilidad de rea'sor'erse pero simultanea22 me #enera un cam'io cualitativo p1s la orina es 3cida el saliclico es filtrado % rea'sor'ido / tiene 9 tiempo de ser 'iotransformado mientras 1s la orina es alcalina como no va a ser rea'sor'ido va a aumentar la e)creci$n de saliclico li're. 6n conclusi$n .a/ un cam'io cualitativo / cuantitativo% con una orina alcalina se e)creta 9 / se e)creta 9 como li're Acci$n en dosis farmacol$#icas: estos comp. son anal#sicos% antipirticos / antiinflamatorios Acci$n en dosis to)ica :estos comp. se pueden convertir en a#entes pirticos % producen .ipertermia osea fie're / sudoraci$n profusa. esto es imp. en c.icos los cuales comien!an con un cuadro de fie're / le comien!an a dar aspirina si no responde le dan 9 aspirina / despus lle#a un momento en el 1no se sa'e si el c.ico tiene fie're pel proceso 1C o puna into)icaci$n con aspirina otro efecto es 1(9) el SN- pueden producir convulsiones en una 1C etapa / si la dosis es mu/ imp. pueden e+ercer un efecto depresivo estos comp. tienen acci$n so're la respiraci$n en dosis farmacol$#icas altas ( antes se usa'an en las artritis reumatoideas / la persona poda tomar >,D aspirinas p da osea 1 sufra los efectos de una pe1ue0a so'redosis ) produciendo un (9) de la respiraci$n p acci$n central so're el 'ul'o% al aumentar la respiraci$n aumenta'a la eliminaci$n de -<2 / el p: san#uneo aumenta'a plo 1vo/ a tener una alcalosis respiratoria. Erente a una alcalosis respiratoria mi or#anismo para re#ular el p: elimina 'icar'onato pla orina osea 1se transforma en una alcalosis respiratoria compensada si la cantidad de saliclico /a no es el de una persona 1esta sometida a un tratamiento con estos comp. sino 1 .i!o una into)icaci$n suicida con estos comp.% la dosis es F / a.ora produce una depresi$n so're el centro respiratorio ( el efecto es 'if3sico produce (9) 1C pero si la GH es F produce depresi$n ) lo 1conduce a una acidosis respiratoria en dosis to)icol$#icas tiene un efecto so're el aparato cardiovascular% produce una depresi$n vasomotora p 2 efectos 1) produce un rela+amiento del m4sculo liso % dilataci$n de los vasos 2) depresi$n del centro vasomotor plo 1lle#a poca san#re al ri0$n / plo tanto vo/ a tener una deficiencia en la filtraci$n / eso me va a traer como consecuencia un acumulo de determinados meta'olitos como los fosfatos% sulfatos / los meta'olitos 3cidos del Ac. saliclico otro es el efecto .em3tico% la (,) de la cicloo)i#enasa pla1uetaria plo 1se altera el tiempo de coa#ulaci$n% tiempo de protrom'ina / el tiempo de san#ra tam'in .a/ efectos #astrointestinales pla (,) de una prosta#landina del estoma#o 1(,) la secreci$n del :-l va a .a'er una .ipersecreci$n de :-l 1#enera una irritaci$n en la mucosa #3strica / aumenta la perdida de san#re pva di#estiva en las personas 1est3n sometidas a un tratamiento con estos comp. ( normal22 nos perdemos ?.?> ml p da de san#re pel aparato di#estivo / cuando est3n 'a+o tratamiento puede aumentar a ,D ml de san#re ) Ei#. 1 A,2 6stos derivados en dosis to)icas producen un desacople de la fosforilaci$n o)idativa 1trae como consecuencia una cada de la producci$n de ener#a a la cual respondemos con un aumento de la respiraci$n ( /a 1el or#anismo va a con'ustionar 9 <2 ) pero lo 9 imp. es 1va a aumentar la #lic$lisis ( 1es la otra va de producci$n de A*P ) lo 1#enera un aumento de Ac. l3ctico / piruvico . al mismo tiempo al aumentar la #lic$lisis aumenta la demanda de #lucosa del or#anismo% mientras ten#o #lucosa no .a/ pro'lema ( en este momento .a/ una movili!aci$n de la #lucosa / dep$sitos de #luco#eno 1/o ten#a plo 1 vo/ a tener una .iper#lucemia ) pero cuando la #lucosa no alcan!a ( al consumir la #lucosa puedo estar en una .ipo#lucemia ) vo/ a recurrir a otra reserva ener#tica 1es la com'usti$n de lpidos lo 1#enera un aumento de los cuerpos cetonicos . el aumento de los cuerpos cetonicos +unto con el aumento de los Icidos l3ctico / piruvico mas los meta'olitos 3cidos del Ac. saliclico% / el aumento de los 3cidos sulf4ricos / fosforicos ( 1no son rea'sor'idos p1el ri0$n no filtra /a 1no tiene un flu+o adecuado pla depresi$n vasomotora)% la (,) del meta'olismo de los AA / del ciclo de Jre's .ace aumenten los AA / los Icidos or#3nicosK todo esto

contri'u/e a una acidosis meta'$lica% a su ve! pla parte respiratoria ten#o una alcalosis respiratoria compensada para compensar la acidosis meta'$lica /o necesito 'icar'onato pero la persona perdi$ 'icar'onato en el proceso respiratorio plo 1le va a ser mu/ difcil controlar la acidosis respiratoria / necesita de una terapia 'ien mane+ada ara poder salir de esa acidosis meta'$lica Ei#. A1 into)icaci$n saliclica Si es un c.ico va a tener una sudoraci$n mu/ profusa plo 1se va a des.idratar% no va a comer / eso va a cola'orar 9 en la cetosis lo 1va a condicionar un cuadro de acidosis mu/ severo 1esta a#ravado encima pla e)creci$n compensatoria de 'ases 1 .u'o previa22 . si la GH de Ac. saliclico si#ue su'iendo se va a e)presar desde el pto de vista respiratorio la acci$n depresora so're el 'ul'o / entonces de la alcalosis respiratoria compensada podemos lle#ar a una acidosis respiratoria / el paciente se me puede morir a consecuencia de una acidosis meta'$lica / acidosis respiratoria +untas / a. es mu/ difcil sacarlo &nto)icaci$n cr$nica ( salicilismo) : se presentan alteraciones so're el comportamiento / tam'in erupciones cut3neas% .emorra#ias / trastornos del e1. 3cido ; 'ase 6n el la'oratorio se puede .acer : Ei# 2 nomo#rama de Done sirve para predecir 1puede esperarse de acuerdo al nivel de salicilemia / al tiempo transcurrido desde la in#esta% puedo sa'er si la into)icaci$n es asintom3tica% moderada o #rave 61 Ac. ; 'ase% e1 electroltico% p:% funci$n renal / dem3s *ratamiento : es fundamental la terapia% el mane+o de la acidosis respiratoria / la alcalini!aci$n de la orina para aumentar la e)creci$n pero si la into)icaci$n es tan severa 1no .a/ un 'uen flu+o plasm3tico renal a. .a/ 1.acer una mu/ 'uena terapia / recurrir a comp. 1alcalinicen la orina en forma 9 a#resiva

2) N acetil para amino fenol

en este momento es el 4nico 1interesa pero todo comen!$ con la acetanilida ( anilina esterificada con el Ac. actico ) 1tena propiedades anal#sicas pero a su ve! era meta.emo#lo'ini!ante% otro comp. 1 se usa'a es la Eenacetina ( es L al paracetamol pero tiene el fenol esterificado con un rad etilo ) la cual se transforma'a p < de al1uilaci$n en acetilpara amino fenol A'sorci$n: se a'sor'e pva oral Distri'uci$n : se distri'u/e unido a prot.% atraviesa la 'arrera .ematocefalica 8iotransformaci$n : con+u#aci$n con #lucoronidos / sulfatos Pero tam'in el paracetamol puede ser tomado pel S=<D 1le introduce un <: en el N produciendo un N .idro)iderivado 1se va a reordenar / perder a#ua para dar la para'en!o1uinonimina la cual de'ido a su estructura .a/ un - con dficit de electrones osea 1es un electrofilo 1se va a unir a los nucleofilos ( componentes de men.% prot% Icidos nucleicos% lpidos etc ) / formar un adupto si /o tomo una pastilla de paracetamol lo 1ocurre principal22 es la con+u#aci$n con sulfatos o #lucoronidos pero al#o del electrofilo se produce% el electrofilo se con+u#a con el #lutati$n pla acci$n de la #lutati$n transferasa lue#o se .idrolisa el #lutati$n / va a terminar elimin3ndose el Ac. mercapturico correspondiente cuando se saturan los sist. de con+u#aci$n me 1ueda el paracetamol disponi'le en cantidad para el S=<D / entonces se va a formar una #ran cant de para 'en!o1uinonimina 1se va a unir al #lutati$n% en la formaci$n del Ac. mercapturico el #lutati$n no se recicla sino 1se consume / se tiene 1sint de nuevo plo 1se va a aca'ar / va a 1uedar para'en!o 1uinonimina 1va a formar aduptos fundamental22 a nivel .ep3tico ( 1es la !ona 9 rica en S=<D ) #ener3ndose una necrosis .ep3tica imp. ( se muere la cel% se li'era el contenido en!im3tico de esa cel / ocurre una reacci$n en cadena con #randes re#iones de necrosis ) / si es lo suficiente22 severa la into)icaci$n se produce la muerte pun coma .ep3tico la fenacetina e+erce su acci$n antipirtica p1se transforma en paracetamol a travs del S=<D ( < de al1uilaci$n ). si /o do/ una so'redosis de paracetamol vo/ a producir una necrosis .ep3tica pero si /o do/ una so'redosis de fenacetina nunca vo/ a tener una so'redosis de paracetamol p1la 'iotransformaci$n esta limitada% lo 1va a ocurrir es 1la fenacetina se va a desacetilar% N .idro)ilar #ener3ndose un N nitrosoderivado 1va a producir una meta.emo#lo'inemia Ei#. >, 2" ( fot de mecanismo de acci$n de dro#as )

6l acetaminofeno puede formar sulfato o #lucoronido% cuando estos sist. se saturan el acetaminofeno puede o)idarse / #enerar la para'en!o1uinonimina 1va a traer da0o .ep3tico con necrosis centro lo'ulillar / como tam'in tenemos S=<D en el ri0$n% este tam'in se puede ver afectado ( en las reacciones acopladas a pero)idasas) -uando .a/ una cant. #rande de paracetamol puede ocurrir en fci$n. de la funci$n pero)idasa de la prosta#landina : sintetasa 1esta tome electrones del paracetamol% el cual va a #enerar un rad. li're 1 puede unirse directa22 a las prot. a nivel renal / producir da0o ta'la : a las 2" .s. -omien!a con un malestar di#estivo imp. ( nauseas% v$mitos% sentirse mal% cado% etc. ) 2" ; "D .s. 6l into)icado tiene una sensaci$n de me+ora% desaparece este malestar #enerali!ado ( esto es #rave desde el pto. de vista de la into)icaci$n p1 si la persona .a .ac.o una in#esta e)cesiva% se sinti$ mal pero no fue al medico% espera / despus al sentir la me+ora / piensa 1/a se le paso pero despus aparecen las complicaciones @2.s en adelante empie!a a aparecer la manifestaci$n de la .epatoto)icidad con el aumento de las transaminasas% aumento de 'ilirru'ina% ictericia% alteraci$n de la coa#ulaci$n% encefalopata .ep3tica ( a consecuencia del N: ) mas la falla .ep3tica / renal aparece de #olpe esta situaci$n lo 1.ace mu/ difcil el mane+o del paciente Ei#. " : muestra lo 1 pasa con las transaminasas a lo lar#o del tiempo en la 1C etapa las transaminasas comen!aron a su'ir en la C etapa se produce el pico / si el individuo evoluciona favora'le22 comien!an a disminuir / se van a normali!ar pero si la into)icaci$n es mu/ severa% se va a producir el pico% los valores van a ser mu/ altos / se va a producir toda esta sintomatolo#a *ratamiento : lavado #3strico 9 car'$n activado etc. M pero 1se puede .acer para contrarrestar esta acci$n nefasta 1van a tener la producci$n de estos electrofilos en nuestro or#anismo N normal22 el electrofilo se elimina con #lutati$n M le puedo dar #lutati$n al pacienteN si pero no me va a servir /a 1el #lutati$n no entra dentro del .epatocito ( el #lutati$n se tiene 1 producir adentro del .epatocito ) recordemos como el #lutati$n termina formando el Ac. mercapt4rico% es el N acetilcisteinil derivado del comp.%se produce una ocurre una .idr$lisis / dem3s / lo 1 1ueda pe#ado es una cisteina acetilada entonces lo 1se le da al paciente es ese pedacito osea N acetil cisteina 1si penetra en el .epatocito / se va a unir directa22 a los electrofilos si una persona .ace una in#esta e)cesiva / no .a pasado muc.o tiempo el tratamiento con N acetil cisteina tiene un valor incalcula'le *a'la A e+ de los valores alcan!ados en pacientes into)icados% cuando se les dio N acetil cisteina antes de las 1? .s. los valores no pasaron de 22O despus de las 1? .s. los valores se fueron a 1.A?? osea 1 este tratamiento es 4til pero siempre u cuando se .a#a antes de las 1? .s.% a. esta la #ravedad de 1la persona .a/a .ec.o la in#esta / al da si#uiente se sienta 'ien% para cuando se sinti$ 'ien / se 1uedo tran1uilo si#ui$ evolucionando el proceso / despus no .a/ forma de parar la necrosis .ep3tica Ei#. " curva continua : es la curva normal curva ra/a pto. : es la curva de la into)icaci$n a#uda curva de ptos. : es la curva correspondiente a un tratamiento adecuado / a tiempo con N acetil cisteina Ei#. > : dice lo 1.a/ 1.acer con un into)icado con paracetamol Ei#. A : nomo#rama PumacQ / =at.eR ( es similar al nomo#rama de Done para el Ac. Saliclico ) Si /o se el tiempo transcurrido / la GH de paracetamol en san#re entonces dependiendo de la !ona en 1 cai#a el pto. vo/ a tener una idea de 1to)icidad esperar *a'la " dice lo mismo 1el nomo#rama de PumacQ / =at.eR pero en forma escrita 6l pro'lema de esto es 1 a veces uno no sa'e cuanto tiempo transcurri$ desde la in#esta entonces all 1uedara como 4nica .erramienta poder determinar si los sist. de 'iotransformaci$n a sulfato / a #lucoronido est3n saturados o no /a 1 cuando se sat. los sist. vo/ a tener la posi'ilidad 1se o)ide a para'en!o1uinonimina

M como se si los sist. est3n sat. N si #rafico lo# GH en fci$n. del tiempo lo# GH
?C orden

#eneral22 estos medicamentos en dosis farmacolo#icas tienen

una cintica de 1C orden ( se elimina una fracci$n de lo 1 esta presente en el plasma en ese momento ). 5a curva da 1C orden una recta / puedo calcular la vida media 1es una cte. 6+. la vida del paracetamol es de .s. A un individuo en condicio nes farmacol$#icas le .a#o determinaciones% 1 c2 ? S% tiro *iempo la recta / calculo la vida media la cual me va a dar .s. Si /o .a#o lo mismo en un individuo en condiciones de into)icaci$n vo/ a o'tener una curva correspondiente a una cintica de orden cero ( ac3 no se elimina una fracci$n de lo 1.a/ sino una cuota fi+a de acuerdo a lo 1de el sist. ) / al calcular la vida media me va a dar pe+ A .s.% la vida media no cam'ia lo 1paso es 1pase de una cintica de 1C orden a una cintica de orden cero /a 1se .an sat. los mecanismos de 'iotransformaci$n

3) Derivados de la pirazolona
Tsos: fueron usados como a#entes antirreum3ticos% tienen la caracterstica 1ad1uieren una GH imp. en el li1. sinovial entonces se los usa en los procesos artrticos / artr$sicos 5a pira!olona deriva del pira!ol (-:2) ,-:

Pira!ol un e)ponente tpico de la pira!olona es la fenil'uta!ona =ecanismo de acci$n : Se usan como anal#sicos / antipirticos como la dipirona% antiprina% aminopirina% etc. /a 1 todos son (,) de la cicloo)i#enasa son 'uenos desde este pto. de vista. Acci$n : traen pro'lemas de intolerancia en el 1?, "? 7 de la #ente% en el 1?7 el tratamiento de'e suspenderse Producen nauseas% v$mitos% epi#astral#ias% erupciones cut3neas ( aler#ia ) / .a/ un 7 de casos donde puede producir anemia aplasica / a#ranulocitosis ( seria pcausa #entica /a 1esto se vio en la po'laci$n sa+ona la cual aparente22 tendran una sensi'ilidad especial a este comp. )

4) Anti inflamatorios no esteroideos de ultima generacin

usos : tiene actividad antipirtica% anal#sica / anti inflamatoria se est3n usando mu/ poco ultima22 =ecanismo de acci$n : e+ercen su actividad mediante la (,) de la sint. de prosta#landinas Acci$n: &ndometacina / el Surindac tienen #randes efectos 2C Eenamatos ( Ac. 'efenamico ) produce alteraciones #3stricas% anemia .emoltica autoinmune Derivados del Ac. propionico ( Profeno% &'uprofeno% Eenoprofeno% (estoprofeno ) son 'astante inocuos pero tienen su pro'lem3tica desde el pto. de vista de trastorno .ep3tico% el 1?,1A 7 de la #ente no lo tolera Pero)ican Diclofenac 6n #ral. todos tienen estructura parecidas con un #rupo car'o)ilo plo 1vamos a ver las reacciones de to)icidad en con+unto A diferencia del Ac. saliclico / del paracetamol no tienen la caracterstica particular de producir una determinada reacci$n to)ica en una so'redosis Desde el pto. de vista to)icol$#ico no tienen una acci$n especifica psu estructura 1ca% no producen acidosis como el Ac. saliclico ni necrosis .ep3tica como el paracetamol 6n #ral. los efectos 1producen van a estar 9 vinculados con su mecanismo de acci$n% recordemos 1 e+ercen su acci$n anal#sica% antipirtica / anti inflamatoria puna (,) a nivel de la sint. de prosta#landinas. &nto)icaci$n a#uda : Si una persona .ace una into)icaci$n a#uda con estos comp. se va a e)presar la (,) de la prosta#landina : sintetasa fundamental22 el efecto va a ser a nivel renal% si nos recordamos la re#ulaci$n de la presi$n a nivel renal% tenemos 1las catecolaminas e+ercen una acci$n de

vasoconstricci$n mediada pel sist. Penina,an#iotensina simultanea22 para mantener un e1. en el ri0$n se produce la li'eraci$n de prosta#landinas 1son vasodilatadoras de esta manera el ri0$n mantiene su presi$n re#ulada K Si el individuo esta e)puesto a un (,) de las sint. de prosta#landinas en el ri0$n no se van a producir las prosta#landinas vasodilatadoras entonces va a .a'er una vasoconstricci$n en el ri0$n% si la vasoconstricci$n es mu/ imp. puede ocurrir 1se produ!ca una is1uemia 1me puede traer una insuficiencia renal 1si se trata adecuadamente / en el momento adecuado se puede revertir &nto)icaci$n cr$nica: en las personas 1estan sometidas a terapias prolon#adas ( pe+. a0os) / con muc.a cant. de estos comp. se #enera la nefropata anal#sica ( insuficiencia renal ) 1ocurre pla misma ra!$n 1en el caso a#udo pero sostenido pmuc.o tiempo% la (,) de la prosta#landina sintetasa va a producir una is1uemia moderada pero 1sostenida en el tiempo trae como consecuencia esta nefropata plo tanto los pacientes 1est3n sometidos a un tratamiento con estos comp. ptiempo prolon#ado de'en controlarse peri$dica22 su fci$n. renal <tra cosa 1puede ocurrir: ( Ei#. >,"A de las Eot. de mecanismo de acci$n ) 6l P,-<<: ( 6+. diclofenac) va a sufrir una #lucoronidaci$n a nivel del car'o)ilo% ac3 lo 1puede ocurrir es 1una prot. .a#a un despla!amiento del #lucoronido ( pata1ue nucleofilico ) / se va a formar un derivado 1es la uni$n del anal#sico con la prot.. 6sta prot se va a comportar como un inmuno#eno p1al tener pe#ado el diclofenac nuestro sist. inmune no la reconoce plo 1se #eneran Ac / se produce a nivel de distintos $r#anos% en este caso en el .i#. una to)icidad puna .epatitis autoinmune osea 1es el mecanismo pel cual muc.os anti'i$ticos #eneran pro'lemas de autoinmunidad% puede .a'er distintas reacciones desde una lisis .asta un 56S <tra cosa 1puede ocurrir es parecido pero potra vaK .a/ una translocaci$n del #rupo acilo% lue#o se a're el anillo 1uedando li're el #rupo alde.do 1forma un adupto con la 5isina de una prot. U lue#o ocurren las reacciones inmunol$#icas 1van a llevar al mismo al fin 1en el caso anterior. 6+ si el medico sospec.a 1tiene 5upus le pre#unta si esta tomando medicaci$n / se la saca toda% espera un tiempo para ase#urarse 1no sea una rci$n. mediada pestos comp. antes de ponerle el rotulo de 56S

Depresores del SNC 1. Hipnticos ( barbitricos ej. pentotal o fenobarbital) 2. Tranquilizantes mayores o neurolpticos son los qse usan en el trastorno e la esquizofrenia ej. !enotiazona o butirofenona ". tranquilizantes menores ej. benzo iacepinas ( to as las fciones qestaban cubiertas plos anteriores a#ora #ay una benzo iacepina qlo $a a #acer% #ay benzo iacepinas qactua como #ipnticos% miorelajantes% tranquilizantes etc si bien no son peli&rosas es e el pto e $ista to'icolo&ico ya q estan lim en su accin &ra$e psu mecanismo #ay bastante mal uso (. antiepilpticos se usan en el tratamiento e la epilepsia ). antipar*isonianos y miorelajantes ( no los $amos a $er ) Estimulantes del SNC 1. estimulantes sicomotrices (+) la psiquis y la motrici a ej. anfetaminas 2. anti epresi$os o timonalepticos a) anti epresi$os tric,clicos b) in#ibi ores selecti$os e la recaptacin e serotina c) in#ibi ores ela monoamino'i asa ( -./0 ) ". estimulantes bul$ares no se usan pqel efecto e pro ucir (+) fisiol&ico y el e pro ucir con$ulsiones est1n muy cercanos ". estimulantes espinares (+) las neuronas e la espina orsal ej. estri&nina (. ro&as psicotomimeticas qson los psico licos o alucin&enos son un &rupo e comp. cuya accin (+) se refleja en el 1rea e las alucinaciones $isuales% au iti$as y em1s . son pareci os los mecanismos con las anfetaminas las cuales en sobre osis tambin pue en pro ucir alucinaciones la iferencia es qlos alucin&enos no necesitan sobre osis% en peque2as cant pro ucen alucinaciones3 pero to o esta me ia o pel sist. limbico con la transmisin aminer&ica

Depresores del SNC

4u accin es la e isminuir la funcionali a el 456 ya sea qpro uscan una anestesia total% isminucin e la ansie a o pro uzcan el sue2o 6uan o la epresin lle&a al $alor ma'. e pro ucir la per i a el conocimiento se lle&a a la anestesia% lue&o si tiene un po er suficiente e epresor el comp.(en los casos e into'icacin ) no solo #ay una epresin el cociente sino tambin e las funciones $e&etati$as y aparecen los casos e coma% coma 1% coma 2 etc. sien o los $er a era77 cr,ticos los casos e coma " y ( on e se est1n alteran o las fciones $itales ( respiratoria% car io$ascular y em1s ) To os tienen la capaci a e pro ucir esta epresin el 456 con istinto &ra o en fcin. e su mecanismo e accin y e otras particulari a es q$amos a esarrollar

1 ) Barbitricos
usos 8 en nuestro pa,s en la farmacopea solo est1n el 9entotal q se usa como anestsico y es un barbitrico e accin ultracorta y el !enobarbital qse usa como antiepilptico no se usan como ro&as e abuso pqel 9entotal $a p$,a en o$enosa y na a + y a su $ez on e se pasan un poquito se murieron% no pro uce nin&una sensacin e la qbusca el a icto. :l !enobarbital es muy selecti$o como para pro ucir la accin antiepilptica y poco efecti$o para pro ucir al&una otra sensacin como la qbusca el a icto !ormula qca 8 eri$an e la con ensacin e la urea y el /c. malnico 6;0 5H < H 0;6 5H < H >rea + 0H < 6 ; 0 6H2 0H < 6 ; 0 /c. malnico =1 H<5 ? 0; 6 5H 4i =1 y =2 son H tenemos la malonil urea qes el anillo barbitrico% qno tiene acti$i a #ipntica sino qla capaci a la a quiere a me i a q esos H son sustitui os pca enas carbona as o anillos y as, empieza a tener acti$i a sobre el 456 6 =2 6;0

To os los barbitricos tienen el anillo barbitrico en su estructura y lo q $ar,an son los sustituyentes% al $ariar el sustituyente $aria la liposolubili a qa quieren y en base a eso tenemos los istintos tipos e barbitricos8 e accin ultracorta% corta% interme ia o lar&a 6ua ro 1@A " formula &ral e los barbitricos :n esta tabla est1n los istintos sustituyentes ( = ) y en base a eso los istintos comp. :j. el 9entobarbital tiene un = qes un etilo y el otro 1 metil butilo al ; qel Tiopental pero la iferencia es qel Tiopental tiene el ? 0 remplaza o pun 4% al remplazar el 0 pun 4 el comp. a quiere una liposolubili a muc#o B .$er en istribucin el ej. e lo qpasa con los animales cuan o se inyecta fenobarbital y cuan o se inyecta pentotal a istintos tiempos% psu liposolubili a la lle&a a el pentotal al cerebro es r1pi a al ; qsu sali a% al inyectar pentotal y practica77 instant1nea77 la CD q#ay en san&re se lo&ra en el cerebro y cuan o isminuye en san&re lo qestaba en el cerebro $uel$e a la san&re peso a las personas qse les a pentotal se uermen inme iata77 y al sacarles el pentotal se espiertan Eos barbitricos son aci os ebiles% en base a esto po emos saber en q fraccin lo $amos a tener urante su e'traccin y tambin como ju&ar con el pH para su eliminacin porina /l $er la formula no $emos una fcin. carbo'ilo no e otro tipo F entonces on e esta el /c. bil G en el anillo 0;6 6 ; 0 estas uniones pue en resonar y el protn 5 cambia e lu&ar 0H < 6 6;0 5 :n el me io alcalino se separa este protn y a#, son las estructuras enolica y cetolica osea qesa tautomerizacin #ace qen me io alcalino este comp. pue a ar un protn y se comporte como 1ci o bil pesa razn cuan o nos alcalinizamos la orina $amos a fa$orecer la presencia e la forma ioniza a .ecanismo e accin 8 est1n relaciona os con el mecanismo e accin el H/I/ qes un neurotransmisor (A) cuya accin es #iperpolarizar la neurona% cuan o acta el H/I/ in&resa cloruro a la cel y ese cloruro #iperpolariza y #ace falta un potencial e accin B para po er #acer qsi&a la transmisin el impulso osea q#ace a la cel refractaria a la transmisin el impulso ner$ioso y el efecto es una epresin Eos = e H/I/ tienen sitios istintos a los e la unin el H/I/ on e al&unos comp. pue en tener accin como pej. las benzo iacepinas y los barbitricos Eos barbitricos en peque2as osis ( ni$eles farmacol&icos ) lo q$an a #acer es aumentar el tiempo e permanencia e apertura e los canales e 6l plo q s, a em1s el H/I/ esta presente el barbitrico $a a ser qel tiempo q est1n abiertos esos canales sea B plo qla cant e cloruro q$a a entrar $a a ser B% la #iperpolarizacin tambin $a a ser B y plo tanto la epresin $a a ser B 9ero en las sobre osis la cuestion es istinta pqlo q$a a pre ominar all, es la accin H/I/ s,mil e los barbitricos% no $an a me iar la apertura e los canales e cloro pqse unen al = en un sitio istinto e on e se une el H/I/ sino qse $an a unir al = en el mismo sitio on e se une el H/I/ y plo tanto al aumentar la CD e barbitrico $a a aumentar la accin H/I/ er&ica y plo tanto la epresin $a a ir en forma proporcional a la cant q#ace !i&. 2( la cel libera el neurotransmisor qactua sobre el = y a consecuencia e esta accin se pro uce el in&reso e cloruro en la cel qse $a a #iperpolarizar y cuan o $en&a el potencial e on a no $a a ser suficiente para la transmisin e la se2al y la cel $a a ser refractaria Hay otros sitios el = on e se pue en unir comp. como las benzo iacepinas y en bajas osis los barbitricos% para ; cant e H/I/ actuan o sobre el = la presencia e estos comp. #ace qla cant e cloro qentra sea B y plo tanto para qse pro uzca la espolarizacin #ace falta muc#o + esfuerzo y eso se tra uce como una isminucin e la rta. e ese tej. 9ero cuan o la CD e barbitrico es muy &ran e ya no $a a actuar en un sitio istinto al el H/I/ sino q$a a actuar como si fuera H/I/ plo qno #ay nin&n freno a iferencia el caso anterior on e yo fa$orezco el in&reso e cloruro pero nunca + all1 el H/I/ en &eno qyo ten&o. / osis &ran es la epresin $a a lle&ar al ni$el qle permita la osis q recibe el in i$i uo /ccin 8 ? tienen to o el espectro e accin pq$an a eprimir el 456 en un 1J lu&ar ( en con iciones farmacol&icas me $an a tranquilizar% calmar en osis un poco B me $an a ayu ar a conciliar el sue2o ) pero si la osis es B $an a eprimir cualquier sist. e'citable como los &an&lios simp1ticos% el centro e la respiracin% el centro $asomotor% el msculo estria o% msculo liso% el msculo car iaco plo qes una into'icacin muy peli&rosa ? :n osis to'icol&icas pue e pro ucir #ipotermia pqse pro uce una epresin el centro qre&ula la temp. la Temp. pue e lle&ar a los "2 &ra os ? Kisminuye la motili a intestinal ebi o a la epresin el msculo liso lo qafecta en la into'icacin ya qal no eliminar e mi intestino el mat. qten&o all, lo $oy a se&uir absorbien o y es muy if,cil sino ten&o motili a el msculo liso pro$ocar la catarsis

? 9ro ucen in uccin enzim1tica osea qaumentan las enz e la biotransformacin e los mismos eso $a a traer como consecuencia un aumento e la tolerancia y tambin $an a crear epen encia Tolerancia 8 en un in i$i uo qesta acostumbra o a usar el comp.% la misma osis pro uce L efecto en l qen uno qno esta acostumbra o. :sta tolerancia pue e tener " tipos e componentes% una componente cintica en on e la osis qyo in&iero se biotransforma + r1pi o o pue e qse altere la in1mica el proceso osea qpara una cant etermina a frente al = #ay una rta L ya sea pqse altero el = o pqse altero el tej y el tercer caso es la tolerancia e con ucta en on e la persona mo ula su con ucta e acuer o a lo qel sabe como le$a a afectar Kepen encia 8 si al in i$i uo se lo epri$a e la ro&a e la cual es epen iente $a a &enerar lo qse llama el s,n rome e abstinencia qes una e'presin total77 opuesta a la accin e la ro&a plo &ral si #ablamos e epresores el 456 al quitar la ro&a $a a #aber una (+) el 456 % $a a #aber istintos ni$eles e acuer o al &ra o e epen encia el in i$i uo y e la ro&a qeste toman o /bsorcin 8 se absorben muy bien p$,a i&esti$a y el sitio e absorcin pe'elencia es el intestino aunque sea un 1ci o bil% $ale lo mismo qpara los eri$a os el /c. salic,lico pqel intestino ofrece una B sup. e absorcin y a su $ez pqsi bien el pH no $a a fa$orecer la proporcin molec ioniza as < sin ionizar $a a fa$orecer la isolucin el comp. y plo tanto $a a #aber muc#as + molec isponibles para ionizar ( 1 J se tiene q isol$er pqsino se isuel$e no se absorbe ) Kistribucin 8 se istribuye pto o el or&anismo% $a al 456 Iiotransformacin8 esta me ia a pel 4.0K q$a a actuar sobre las ca enas #i rocarbona as% $a a pro ucir la #i ro'ilacin caracter,stica intro ucien o un 0 entre el 6 y el H % &eneral77 en el 6 MA1 .:sto #ace qestos comp. se esacti$en Hay $ariaciones% #ay comp. qtienen sustituyentes como metilo o etilo on e tambin $a a actuar el 4.0K q #ace la 5 ealquilacin :liminacin 8 6uan o este comp. se biotransforma% sus metabolitos qpue en ser conju&a os o no% con &lucoroni os y em1s son elimina os porina qes la eliminacin fun amental. N como es un 1ci o bil para fa$orecer la eliminacin porina es con$eniente qse alcalinice la orina para qeste comp. una $ez qfiltro se ionice y no sea reabsorbi o -nto'icacin a&u a 8 tiene &ra$e a inme iata% #ace falta poco para pro ucir la muerte p barbitrico basta con qse e 1O $eces la osis #abitual Ea &ente qesta me ica a con esto es una persona qtiene problemas y muc#as $eces toman una pastilla y como no les #ace efecto o no lo&ran ormirse y em1s y toman otra pastilla y esto se con$ierte en un ciclo on e no se acuer an lo q tomaron plo qpue en tomar $arias pastillas y lle&ar a una osis to'ica. Tambin son usa os en las tentati$as suici as Eos barbitricos pue en ser e 8 accin ultracorta% corta% interme ia o lar&a esto $a en cuanto tar a en in&resar el barbitrico al 456% se instala la accin y el tiempo qtar a lue&o en metabolizarse y salir el 456 Iarbitricos e accin corta $an a ejercer su accin rapi a77 y la uracin $a a ser corta Iarbitricos e accin lar&a $an a tar ar % $a a pasar un perio o e tiempo entre la toma el me icamento y su accin y cuan o se lo&ro el efecto $a a pasar un tiempo #asta q esaparezca es e el pto e $ista e la to'ici a el comp. &eneral77 son + t'icos los e accin corta pq r1pi a77 lle&an al 456% r1pi a77 ejercen su accin y rapi a77 matan% los e accin lar&a tar an + en ejercer su accin y + en eliminarse plo tanto se ice qlos into'ica os con barbitricos e accin corta son los q se mueren en la casa y los into'ica os con barbitricos e accin lar&a son los qse mueren en el #ospital % 9qel accin corta $a a entrar rapi a77 % $a a a quirir una osis suficiente77 imp. como para eprimir el 456% el centro respiratorio el sist $asomotor% los &an&lios ( se pro uce una &ran #ipotensin pq to o el sist re&ula or e la presin a tra$s el 45/ $a a estar bloquea o ) en cambio los e accin lar&a pue en lle&ar a pro ucir esto pero $an a tar ar + plo qson + manejables pero el problema es q se instalan y $an a tar ar + en eliminarse plo qel in i$i uo capaz $a a estar con una epresin respiratoria pero $a a estar muc#o tiempo con esa epresin respiratoria a em1s $a a tener una epresin car io$ascular qjunto con la #ipotensin $a a isminuir el flujo plasm1tico plo qno #ay una buena filtracin y $a a se if,cil qesa persona orine pultimo $a a tener complicaciones pulmonares ya qal estar en coma con poca $entilacin pulmonar es casi in efectible qse le pro uzcan neumon,a% bronconeumon,a y em1s lo qtrae como consecuencia q muc#as $eces se mueran como consecuencia e las complicaciones qtrae esta into'icacin la #ipotensin se ebe a la epresin el sist circulatorio y la epresin e la capaci a el msculo liso para contraerse% la re&ulacin e la presin esta a a pel simp1tico qmantiene un tono $ascular% si ese tono esaparece el $aso no $a a tener la constriccin necesaria y $a pro ucir #ipotensin% esa

constriccin esta me ia a a ni$el el $aso y el &an&lio qno $a a permitir q$aya la or en al sist simp1tico para q#a&a esa fcin. una caracter,stica no cte pero qsuele ocurrir es la aparicin e I>EE/4 qson infiltraciones &aseosas ebajo e la piel q&eneral77 aparecen en las ro illas tabla 2 tenemos istintos barbitricos e accin corta% interme ia y lar&a con su $i a me ia y otros atos qcos. ( no interesa ) tabla " son los istintos esta ios e la conciencia esta o e alerta 8 no #ay s,ntomas q afecten al 456 esta o e KroPsy8 es el interme io entre el est. e alerta y el estupor estupor8 la persona esta se a a en forma marca a pero respon e a los (+) $erbales y t1ctiles coma 18 el in i$i uo respon e a los (+) olorosos pero no a los (+) $erbales y t1ctiles ( un in i$i uo q pel alco#ol no respon e si lo llamas pero si lo pellizcas la persona se queja ) no #ay alteracin e la respiracin y e la presin &ral77 tienen su aparato car iocirculatorio normal coma 28 #ay per i a e la conciencia y no respon e al (+) oloroso y to a$,a mantiene su presin y respiracin normal coma "8 no respon e al (+) oloroso y #ay alteracin e la respiracin pero no e la presin y el sist car iocirculatorio coma ( no #ay rta. e nin&n tipo y tiene altera a la respiracin y la presin to as estas secuencias las pue e pro ucir un barbitrico y el caso e into'icacin &ra$e se mueren en coma ( -nto'icacin mo era a 8 se pro uce una manifestacin el tipo e la bebi a alco#lica % las reacciones (A) est1n eprimi as y plo tanto el in i$i uo esta como en el est. e ebrie a similar a la alco#lica -nto'icacin crnica 8 es la a icin% trae alteraciones e la personali a % aban ono e la persona #acia sus #1bitos% familiares y em1s . acompa2a o e mala nutricin lo qtrae un ecaimiento total el in i$i uo tanto como persona como or&anica77 #ay un eterioro neurol&ico pel uso abusi$o e este comp.% per i a e la atencin la epresin qpro ucen los barbitricos esta potencia a pel uso el alco#ol% esto se a muc#o en los a ictos en on e no #ay una a icin selecti$a sino qtoma barbitricos% alco#ol y em1s % es bastante comn la combinacin e alco#ol y barbitricos% el alco#ol potencia la epresin e los barbitricos lo qpue e lle$ar a la muerte o pue e qesa epresin tan &ran e es e el pto e $ista respiratorio y circulatorio trai&a una ano'ia cerebral q pue e lle$ar a un est. $e&etati$o Tratamiento 8 en la into'icacin a&u a en 1J lu&ar lo qse #ace es e$itar qse si&a absorbien o el comp. para ello se le #ace un la$a o &1strico% catarsis enr&ica y em1s :s imp. mantener una $,a area espeja a y e$itar el colapso circulatorio 9ara fa$orecer la eliminacin #ay qalcalinizar la orina para ello se le a bicarbonato o al&n otro comp. + a&resi$o pero ojo qsi el in i$i uo esta muy #ipotenso plo qno $a a #aber flujo plasm1tico renal y plo tanto no $a a #aber filtracin entonces en esos casos no es muy eficiente la alcalinizacin e la orina sino q #ay qrecurrir a la #emo i1lisis ( filtracin a tra$s e men. semipermeable ) o a la #emoperfucin ( se #ace pasar la san&re pun cartuc#o on e #ay carbono acti$a o y #ay absorcin el comp. qesta presente en la san&re ) !i&. 1 esta el tratamiento para una into'icacin a&u a :n la into'icacin crnica el tratamiento es el qcorrespon e #a cualquier a icto% tratamiento psicol&ico para solucionar el problema qlo lle$o a buscar en la ro&a al&o qle esta faltan o en sus afectos y em1s .N un tratamiento para e$itar una reca, a :l eterioro qpue a #aber se recuperar1 a me i a q eja e tomar la ro&a 4,n rome e abstinencia 8 #ay e'citacin% irritabili a % con$ulsiones% alucinaciones y $mitos ( osea (+) e to o )

2) Tranquilizantes mayores o neurolpticos

>sos8 tratamiento e las psicosis qson procesos on e #ay alteraciones mentales imp. con alucinaciones imp.%la persona #ace una #istoria completa como pej. qla mujer lo en&a2a% $e cuan o lo en&a2a% con quien y to o . &ral77 estas personas terminaban interna as un auspicio pqse iban e&ra an o% estos tranquilizantes B si bien no la curan la enf. la mo ulan y permiten un tratamiento ambulatorio osea qcon un buen tratamiento psicol&ico y me icamentoso se controlan

:structura qca 8 cua ro 1Q <1 es la estructura e la fenotiazina =1 tiene qtener " 1t. e 6 y lue&o un 5 isustitui o o e un anillo para actuar como neurolptico% si tiene 2 1t. e 6 $a a actuar como anti#istam,nico = 2 tiene qtener una buena ensi a e electrones% &eneral77 son 1t. e #al&enos Eos istintos sustituyentes son los q an los istintos nombres comerciales e los istintos pro uctos :structura e los tio'antenos % es i&ual al anterior pero en lu&ar e tener un 5 tiene un 6 con una oble li&a ura son comp. muy familiares lo q#ace qten&an ; accin sobre el = q$an a actuar .ecanismo e accin 8 :l mecanismo e las alucinaciones esta $incula o al sist limbico y a las transmisiones opaminer&icas entonces si yo impi o la accin sobre los = opaminer&icos el sist limbico $oy a impe ir las alucinaciones osea qlo q#acen estos comp. es bloquear el = e opamina % cuan o se bloquea el = e opamina a ni$el limbico se lo&ra mo ular estos cua ros sicticos :l problema es q = opaminer&ico no esta sola77en el sist. limbico ? el sist reticula o el cerebro tambin posee = opaminer&icos plo tanto la accin e estos comp. q (A) el = e opamina $a a traer como consecuencia laceracin y coma% si la osis e'ce e la necesaria para qse mo ule la psicosis ? :n el sist #ipotal1mico tambin e'isten = opaminer&icos% en el #ipot1lamo esta el centro $asomotor q$a a ser eprimi o% tambin $a a (A) el tono constrictor e las arterias y $a a pro ucir una isminucin e la presin ? 9ue en pro ucir una epresin el centro e la temp. pero no es tan cl1sico esto ? Tambin #ay transmisin opaminer&ica a ni$el e los &an&lios basales ( on e se localizan el sist motor in$oluntario y el e'trapirami al qcontrolan to os los mo$imientos $oluntarios )% cuan o el comp. (A) el = e opamina en la sust ni&ra a ni$el e los &an&lios basales $amos a tener un s,n rome motor e'trapirami al osea qle $amos a pro ucir un 9ar*inson iatro&nico% recor emos qen el 9ar*inson #ay problemas motores e'trapirami ales pqno #ay pro uccin e opamina ebi o a la estruccin e las neuronas e los &an&lios basales y la situacin $a a ser similar a la accin e estos comp. on e si bien #ay opamina los = est1n bloquea os% la iferencia es q en este caso se pue e mo ular la CD para qese efecto sea el m,nimo pero la accin esta ? 4on in uctores enzim1ticos plo qpue e $ariar la capaci a e biotransformacin% pue e ocurrir q estos comp. se estruyan + rapi a77 y #aya qaumentar la osis para lo&rar el mismo efecto osea q pro ucen tolerancia Heneran epen encia pero no al ni$el e una ro&a a icti$a on e el in i$i uo tiene un s,n rome e abstinencia flori o sino q a la persona q se le saca la me icacin $a a tener un malestar% se $a a sentir mal% $a a tener olores musculares o no $a a po er ormir -nto'icacin 8 la sobre osis $a a traer una alteracin imp. en la transmisin opaminer&ica ? Ra a #aber una epresin imp. el 456 con un coma y a iferencia e los barbitricos no lle&a a un coma ( pero si a un coma " ? 9 su accin sobre el centro $asomotor el #ipot1lamo $a a pro ucir #ipotensin q$a a &enerar un reflejo qes taquicar ia y al&uno e ellos pue e tener accin epresora car iaca irecta como la clorcomacina ? 9ue e pro ucir alteracin en la con uccin intra car iaca% alteracin e la con uccin auriculo $entricular el impulso ner$ioso y causar arritmias imp. qpue en terminar en un paro car iorrespiratorio ? Tienen accin en &ran es osis sobre el 45/ y tienen al&n &ra o e accin anticoliner&ica% pro ucen un bloqueo coliner&ico% recor emos qel parasimp1tico tiene transmisin coliner&ica muscarinica plo tanto to as las fciones qre& el parasimp1tico $an a estar (A)% al no tener el freno el parasimp1tico $oy a tener una taquicar ia q tambin la $oy atener pla #ipotensin y junto a la alteracin auriculo $entricular pue e #acer qsi la persona esta en un coma " se termine murien o ? Tambin #ay = opaminer&icos a ni$el e la #ipfisis% recor emos q la opamina (A) la liberacin e la prolactina p la #ipfisis plo tanto estos comp. pro ucen una #iperprolactinemia ( en la mujer la #iperprolactinemia $a a pro ucir un s,n rome amenorreaAa&alactorrea y en el #ombre impotencia se'ual ) ? Hay accin sobre el sist motor e'trapirami al y pue e pro ucir es e un 9ar*inson qes lo + le$e #asta acaticia ( necesi a imperiosa e mo$erse sin nin&una justificacin )% istonias a&u as ( crisis tipo tort,colis)% crisis oculo&iras ( les &ira el ojo )% iscinecia tar ,a ( el paciente rosa la cara interior e

la mejilla con la len&ua y a su $ez #ace peri ica77 proyecciones #acia fuera con la len&ua ) y p ultimo el temblor perioral (m$. con la boca como el conejo ) Tabla 2 ice cuales son las manifestaciones cuan o la into'icacin es me ia% mo era a y se$era . $emos la accin sobre el 456% sist e'trapirami al y sobre el 45/ ( manifestacin anticoliner&ica fun amental77 )% a#, tenemos #ipotensin% mi riasis constipacin% $isin borrosa% retencin urinaria y em1s Kes e el pto e $ista el 456 al aumentar la into'icacin aumenta el &ra o e coma qlle&a #asta el coma " osea q con respecto a los barbitricos% si bien son + flori os es e el pto e $ista e las manifestaciones qpue e #acer es menos se$era su accin 9ue en tener manifestaciones 2 J como leucopenia% obstruccin biliar pero como cualquier me icamento !i&. 2@ esquema e la accin e los neurolpticos

3) Tranquilizantes menores o ansiolticos son las benzo iacepinas

:structura qca8 lo q est1 recua ra o es el anillo benzo iacepina ( el benceno + el anillo iacepilo e@ 1t. ) esta estructura tiene qestar presente para q ten&a acti$i a como benzo iacepina y tambin tiene q tener en el 6 ) un anillo bencnico pq s, no esta este anillo en el 6 ) practica77 tampoco $a a tener act. como benzo iacepina . #ay istintos = en la estructura osea q#ay una &ran posibili a e sustituyentes pero a iferencia elos tranquilizantes B ac1 no #ay una re&la e qsustituyente $a a &enerar qcosa sino qes aleatorio. lo qsi se pue e ecir sistem1tico es qtiene q estar el benceno en el 6) y qsi el =@ es un &rupo 502 esa benzo iacepina $a a tener propie a es antiepilpticas 6ua ro 1Q < S estructuras e istintas iacepinas Kiazepam es el $alium entro e las iacepinas es e los qtiene poco ries&o osea se toleran en buenos ni$eles sin muc#o problema % la osis tiene qser &ran e para qse pro uzcan los problemas. :l $alium a em1s e ser ansiol,tico en osis &ran es es miorelajante plo q se pue e usar para impe ir la con$ulsin no pqmo ifique lo qpasa con el sist. ner$ioso sino pqle impi e al msculo contraerse . se inyecta p$,a intramuscular y es el anticon$ulsi$o i eal no mata a animales ni al #ombre /bsorcin8 se absorben bien p$,a i&esti$a Kistribucin 8 tienen unin $ariable a prot y son capta as rapi a77 pel cerebro ( plo qejercen rapi a77 su accin )y espus se istribuyen pel resto el or&anismo pu ien o ir a tej. a iposo /tra$iesan la barrera placentaria y tambin se e'creta pla lec#e materna plo q#ay qtener cui a o Iiotransformacin 8 son biotransforma as pel 4.0K a ni$el e los istintos sustituyentes qtiene el anillo% ocurre la #i ro'ilacin en al&uno e los sustituyentes y se conju&a con &lucoroni o .ecanismo e accin 8 la benzo iacepina acta sobre el = el H/I/ pero se une aun sitio istinto el = qel H/I/ 9ara ; cant e H/I/ presente en el = la presencia e benzo iacepina presente en su = aumenta la accin el H/I/ osea qla benzo iacepina potencia la accin el H/I/ Ea benzo iacepina aumenta la frecuencia e apertura e los canales e cloro plo qin&resa + cloro a la neurona% se #iperpolariza + y plo tanto es + if,cil espolarizarlo3 y si yo necesito para la transmisin el impulso ner$ioso la repolarizacin si #ay al&o qme impi e qse espolarice e$i ente77 $a actuar como epresor el 456 impi ien o la transmisin el impulso% la cel se $uel$e refractaria a la transmisin el impulso Eos barbitricos a bajas osis actuaban sobre el = el H/I/ pero en un sitio istinto e on e se un,a el H/I/ y a osis altas se un,a al = el H/I/ en el mismo sitio e unin el H/I/ en cambio las benzo iacepinas siempre se unen al = el H/I/ en un sitio istinto al sitio e unin el H/I/ Eas enzo iacepinas potencian la accin el H/I/ F #asta on e G #asta la ma' accin el H/I/ en &eno qyo ten&o osea q epen e el H/I/ en &eno a qni$el e epresin $a a lle&ar en cambio los barbitricos como tienen accin H/I/ s,mil a B CD B epresin Tabla ( qpasa cuan o #ay una into'icacin con iacepinas ya sea me ia mo era a y se$era -nto'icacin me ia 8 ata'ia ( ificulta para a&arrar las cosas ) ecaimiento somnolencia

-nto'icacin mo era a8 $a a respon er al (+) $erbal y el coma $a a ser e O < 1 ( respon e a los (+) olorosos ) -nto'icacin se$era 8 respon e sola 77 a olor profun o y rara77 $a a #aber #ipotensin y epresin respiratoria y pue e lle&ar a un coma 1 < 2 /c1 se $e pqlas benzo iacepinas se #an ifun i o tanto esto se ebe a qactuan muy bien a ni$el farmacol&ico y cuan o el ni$el lle&a al to'icol&ico no a&ra$an muc#o la situacin To as las benzo iacepinas se usan en forma in iscrimina a y pro ucen tolerancia y epen encia 4,n rome e abstinencia8 ansie a % a&itacin% psicosis elirio etc. Tratamiento 8 apoyo elas fciones respiratorias y car io$asculares3 en el caso e qla into'icacin sea muy a&u a e'iste un anta&onista e las benzo iacepinas ( !lumazemil )ya qse une al = e las benzo iacepinas e impi e su accin ( aparece en el paper e tratamiento )

4 ) Agente antiepilptico
epilepsia8 es una enf. el 456 qse caracteriza pla aparicin e focos emisores e on as anormales q pue en que ar localiza os en una parte el cerebro o ifun ir a to a la masa encef1lica trayen o como efecto final ya sea las con$ulsiones parciales osea e al&n o al&unos miembros en particular o la con$ulsin total e to os los msculos el cuerpo. no se sabe bien como se ori&inan estas on as anormales% lue&o se $an a e'pan ir estas se2ales qson se2ales repetiti$as qen ultima instancia pro$ocan estos fenmenos #abr,a os formas e tratar la epilepsia e$itar qse pro uzcan estas on as anormales o e$itar qse propa&uen% e$itar qse pro uzcan es if,cil pqcomo no se conoce la etiolo&,a el proceso es if,cil encontrar una me icacin iri&i a en ese senti o% si lo qse #ace es e$itar esa propa&acin las con$ulsiones pue en ser parciales o &eneraliza as% con$ulsin parcial e un miembro% a $eces e la con$ulsin parcial se &enera una con$ulsin &eneraliza a y a $eces es una con$ulsin &eneraliza a es e el $amos osea qambos #emisferios empiezan con la con$ulsin anmala q ifun e a to a la masa encef1lica y pro uce con$ulsiones tnico clnicas imp. y el problema qpue e traer es qfrente a las con$ulsiones en forma repetiti$as% esas contracciones q&enera el in i$i uo le pue en traer amneas imp. y en el c#iquito esas amenas ( peque2as isquemias cerebrales) #acen qsi no se lo trata bien a la lar&a pue an tener eterioros mentales e'isten istintos tipos e epilepsias &ran mal 8 son las con$ulsiones petit mal 8 on e la manifestacin es sola77 en cuanto a la esfera e la atencin pq #ay una alteracin en la comunicacin corteza < t1lamo % en la escuela los c#icos e repente que an en blanco y cuan o $ol$,an el tema #ab,a cambia o y no enten ,an plo qantes se pensaba qeran tontos epilepsia refractaria 8 &eneral77 son tratables pero #ay un T qes refractario en on e se usan istintos antiepilpticos :structura qca 8 en la 91&. ( tenemos istintos comp. antiepilpticos >sos8 Kifenil #i antoina y 6arbamazepina se usan en las crisis &eneraliza as% en las con$ulsiones tnico crnicas :tosu'imi a se usa en las crisis e ausencia 9rimi ona ( es e la familia e los barbitricos% si en lu&ar el 6H2 tu$iera un 0 seria el fenobarbital incluso en el or&anismo se o'i a a fenobarbital y as, acta ) el uso es practica77 el mismo qel el fenobarbital /c. Raiproico ( ipropil actico )se usa tanto para las crisis e ausencia como para las con$ulsi$as 6lorazepan ( es una benzo iacepinas ) ebi o al &rupo 502 en el 6@ acta como antiepilptico% se usa en las epilepsias refractarias Eamotri&nina se usa en las epilepsias refractarias .ecanismo e accin 8 ( !i&. 2) ) 4e $e una terminal ner$iosa on e se pro uce la sinapsis e'itatoria con el = el neurotransmisor &lutamato y tambin #ay una terminal ner$iosa on e se pro uce la sinapsis in#ibitoria H/I/ er&ica con el = e H/I/ ( con el canal e 6l caracter,stico ) + el sitio e unin e las benzo iacepinas + el sitio e unin e los barbitricos Hay 2 posibili a es en la accin el /c. Raiproico pue e e$itar qse estruya o fa$orece qse forme el H/I/ osea q B cant e H/I/ en la sinapsis :l fenobarbital e$ita la estruccin el H/I/ H/I/ pentinas son an1lo&os el H/I/ y $an a ejercer su accin a tra$s e la accin el H/I/

0tra forma e ejercer su accin es el mecanismo pel cual actan la !eniltoina% 6arbamazepina% Eamatri&nina y el /c. Raiproico los cuales interfieren con los canales e so io% recor emos qcuan o lle&a un potencial e accin se $an abrien o los canales e so io y se $a pro ucien o la espolarizacin #asta qse lle&a a la otra sinapsis on e se libera el neurotransmisor y se reinicia el ciclo3 estos comp. en osis farmacol&icas lo q #acen es afectar la apertura e los canales e so io y actan eprimien o el 456 solo urante la crisis% al in i$i uo cuan o no tiene la crisis no le pasa na a en cuanto a su con uccin ner$iosa F pqes as, G canal e so io

cerra o

abierto

cerra o inacti$a o

cuan o lle&a la on a e espolarizacin el canal e so io se abre abrin ose las 2 compuertas la H y la . % una $ez qentro el so io y se pro ujo la espolarizacin autom1tica77 se $a a pro ucir el cierre el canal para empezar a eliminar potasio y so io pero cuan o se cierra el canal no se $an a cerrar simultanea77 las 2 compuertas sino qse $a a cerrar la . y la H si&ue abierta osea qel canal esta cerra o e inacti$a o para qel canal entre a un nue$o ciclo tiene qpasar al esta o e cerra o reposo cuan o la con uccin es normal tenemos una B proporcin e canales cerra o reposo q e canales cerra o inacti$a o osea qtenemos poca cant e canales cerra o inacti$a o pero cuan o el in i$i uo tiene una crisis epilptica on e aumentan las on as repetiti$as la Br,a e los canales $an a estar cerra o inacti$o y como la unin e la !eniltoina% /c. Raiproico etc. ocurre en el esta o e cerra o inacti$o entonces $an actuar urante la crisis epilptica qes on e tenemos unaB proporcin e canales cerra o inacti$o y no urante el esta o normal on e la cant e canales cerra o inacti$o es poca las crisis e ausencia son ebi o a corrientes e calcio e bajo $oltaje entre el t1lamo y la corteza y sobre esos canales e calcio $an a actuar el /c. $aiproico y la :tosu'imi a en los status epilpticos la persona comienza a tener crisis repetiti$as qno se pue en parar y cuan o empieza con este tipo e crisis #ay qcortarlo e al&una manera pqsino $a a tener una isquemia cerebral y un a2o q$a a ser irre$ersible% en este caso las ro&as qse usan son el 6lorazepam% Kiacepam y el 6lormetiazol ( es una benzo iacepina ) fun amental77 el Kiacepam qes el + inocuo qsi bien no frena las con$ulsiones inmo$iliza el msculo y e$ita qse con$ulsione .onitoreo 8 #ay q#acer un monitoreo en su uso pq al&unos e estos comp. (6arbamacepina y Kifenil#i antoina ) son in uctores el 4.0K plo tanto el uso e estos comp. a lo lar&o el tiempo #ace qse altere su biotransformacin y la e otros comp. :l /c. Raiproico es un (A) el 4.0K 6uan o #a&o el monitoreo e una ro&a no #ablo e $alor normal sino q#ablo e ran&o teraputico3 &eneral77 to as estas ro&as tienen un ni$el p ebajo el cual no ejercen proteccin contra la crisis osea qel me ico pue e querer $er q la parte + baja e eliminacin esta aun entro e la zona e proteccin% en ese caso se le ebe tomar san&re en ayunas antes e tomar el comprimi o pq lo qestamos buscan o es el $alle recor emos qal tomar la pastilla se pro uce el pico e absorcin ( en CD puni a e tiempo ) y lue&o empieza a caer :stos comp. tienen un ni$el superior pencima el cual pue en causar to'ici a sobre el 456 osea q el me ico pue e querer $er qno se le pase e CD en la absorcin qno #aya un pico e'cesi$o pro ucien o al&n tipo e accin sobre el 456% en este caso se #ace la e'traccin 2 #s. espus e la me icacin Ea eterminacin se #ace p=a io inmuno an1lisis% :nzimo inmuno an1lisis% Uuimioluminicencia to as estas tcnicas son f1ciles e poner en marc#a si uno tiene los equipos pero son caras otra tcnica muy usa a es la H9E6 en on e el costo operati$o p an1lisis no escaro el problema es el costo inicial el aparato ( en el caso el /c. Raiproico qno absorbe al >R #ay q#acer un proceso pre$io e eri$atizacin ) a) Difenilhidantoina : .ecanismo e accin 8 interfiere con los canales e so io /bsorcin8 es e absorcin% lenta este es uno e los problemas e la ro&a Kistribucin 8 se istribuye en un QO T uni a a prot. Iiotransformacin8 se transforma pel 4.0K% #ay una para#i ro'ilacin sobre los anillos fenilos y e esta forma se inacti$a lue&o se conju&a con &lucoroni o y se e'creta

:sta biotransformacin pue e saturarse plo qes imp. al #acer un aumento e la osis #acer un monitoreo% el aumento e la CD en san&re es lineal pero cuan o se satura pasa a ser e'ponencial osea q se ispara la CD en san&re para una $ariacin ; e la osis qse suministra :j. un paciente q ebuta con una crisis epilptica y $a al me ico qle a ifenil#i antoina al #acerse el control la CD en san&re aba muy baja plo qel me ico le aumento la osis y se&u,a an o bajo plo qel me ico le $ol$i a aumentar la osis y lle&o un momento q est1bamos cerca e esperar este problema ( qla relacin se $uel$a e'ponencial ) y esesperarse% al consultar al paciente se $io qla persona era alco#lico y recor emos qel alco#ol pro uce trastornos en la absorcin e $it. y me icamentos pqsu mucosa &astrointestinal esta altera a :liminacin8 se e'cretan porina% en parte como &lucoroni os y en parte no altera os To'ici a 8 ejercen to'ici a e acuer o a como se lo #aya usa o la ifenol#i antoina se lo usa como antiarr,tmico p $,a inyectable% ac1 el problema pue e ser un colapso car io$ascular y 7 o una epresin se$era el 456 6uan o se usa como antiepilptico p$,a oral% si esta en e'ceso $a a pro ucir una epresin el 456 particular77 el cerebelo y el sist. cerebelosoA $estibular osea $a a &enerar ata'ia% nista&mo% alteraciones el eq.% mareos% iploi ,a% $rti&o 3 esto es en 1J instancia si la osis se #ace muy e'cesi$a $a a aumentar esa epresin entran o a eprimir las fciones $itales pero no es lo qse suele $er en el ambulatorio :fectos secun arios 8 problemas &astrointestinales% #iperplasia &in&i$al ( crecen las enc,as )%si es muc#a la osis y pmuc#o tiempo se pro uce el embrutecimiento e las facciones% interfiere con el /c. flico y la $it. I12 y pro uce una anemia me&aloblastica% interfiere con el metabolismo el calcio y a una osteomalacia u osteoporosis iatro&nica% pue en pro ucir una anemia aplasica prazones e i iosincrasia e ictericia 9ro uce efectos terato&enicos% #ay un s,n rome fetal e #i antoina en on e el bebe tiene una B probabili a e tener fisura labial% pala ar #un i o% enf. car iaca% trastornos e eficiencia mental y retar o en el crecimiento .4i la ma re tiene una crisis epilptica urante el embarazo #ay una alteracin e la irri&acin ya sea pefecto e un a&ente $aso acti$o como la coca,na psu efecto simpato mimtico q#ace qse cierren los $asos $a a traer como efecto una (A) e la nutricin en el c#iquito lo qtrae como consecuencia es e isminucin e tama2o #asta malformaciones :sas crisis qle an a la ma re est1n fa$orecien o una terato&enesis natural si le amos muc#a #i antoina estamos pro$ocan o una terato&enesis iatro&nica plo q#ay qbuscar el eq. o usar una ro&a menos terato&enica -nteracciones8 es (+) el 4.0K plo qafecta su metabolismo y el e otras ro&as plo qse justifica el monitoreo b) Carbamacepina .ecanismo e accin 8 es similar al e la ifenil#i antoina /bsorcin 8 es relati$a77 lenta Kistribucin8 tambin se istribuye uni a a prot. Iiotransformacin 8 pla accin el 4.0K se pro uce el 1O%11 epo'i o q tambin es acti$o q recin se inacti$a cuan o pasa al 1O%11 i#i ro iol eri$a o paccin e la epo'i o #i rolasa lue&o se forma el &lucoroni o y se elimina porina -nteracciones 8 (+) el 4.0K To'ici a 8 es similar a la to'ici a e la ifenil#i antoina% cuan o esta en e'ceso $a a pro ucir somnolencia% s,n rome cerebeloso $estibular con ata'ia% $rti&o etc. ? 4i la CD es muy &ran e pue e lle&ar al coma o incluso a la muerte ? 9ue e pro ucir una epresin e la me ula osea qpue e lle&ar a una anemia aplasica% a&ranulocitosis y trombocitopenia plo tanto en el monitoreo #ay q#acer tambin un #emo&rama ? Tambin tiene un cierto &ra o e to'ici a #ep1tica pue e ar una ictericia #epatocelular ortostatica plo tanto tambin ebe controlarse la fcin. #ep1tica ? Tambin pue e interferir con el calcio

c) c! "aiproico .ecanismo e accin 8 pro uce un aumento e la fcin. (A) H/I/ er&ica y entonces e esa manera isminuye la transmisin el impulso ner$ioso /bsorcin 8 se absorbe rapi a77 p$,a oral Kistribucin 8 se istribuye uni a a prot. Iiotransformacin 8 es biotransforma a pel 4.0K -nteracciones 8 ( A ) el 4.0K a iferencia e las anteriores% plo qcuan o se lo suministra simultanea77 con otra ro&a pue e #acer $ariar #asta en un (O T el ni$el e la otra ro&a To'ici a 8 tiene L to'ici a qlos otros comp. pero cuan o pro uce to'ici a tiene una to'ici a #ep1tica bastante imp. plo qtambin en el monitoreo #ay qe$aluar la fcin. #ep1tica d) #rimidona practica77 no se usa% es similar al fenobarbital pqpbiotransformacin en el or&anismo pasa a fenobarbital qes el qactua e) $amatri%nina .ecanismo e accin 8 acta a tra$s e los canales e so io y tambin tiene accin a tra$s e isminuir la accin (+) e la neurotransmicin a base e &lutamato a ni$el el = f) & B pentina .ecanismo e accin 8 acta ; q los comp. H/I/ er&icos

Estimuladores del SNC

1) Sicomotrices an!etaminas )
>sos 8 las anfetaminas son (+) el 456 y e parte muscular plo qson usa as como opin& en las competencias tambin tienen acciones anore'i&enas osea q isminuyen el apetito son usa as en enf. como la narcolepsia ( son personas qno pue en permanecer espierto ) ya qles quita el sue2o% tambin la usan para mantenerse espiertos los camioneros% estu iantes etc. p$,a en o$enosa pro ucen una sensacin similar a la e la coca,na plo qson usa as tambin como ro&as e abuso e'isten otros comp.qtienen act. anfetam,nica baja como serian el metil feni ato o la pemolina y pue en ser usa os en el s,n rome e #iper *inesia en los c#icos ( estos c#icos no pue en concentrarse en al&o efini o entonces estos comp. lo q#acen es aumentar el po er e concentracin y as, mejoran el comportamiento ) :structura qca. 8 son e la familia e la fenilisopropilamina

metil fenil amina

V'tasis (esta a mita e camino entre la act. anfetam,nica y la sico lica)

al&unas $an a estar mo ifica as en el 5 ? para tener istintas act. pej. qsean anore'i&enas y no (+) el 45/ y e los msculos .ecanismo e accin 8 Tienen 2 tipos e acti$i a es

9su similitu con los neurotransmisores actan sobre el 456 pero a su $ez tienen similitu con los neurotransmisores qparticipan en la transmisin perifrica osea en el 45/ ( la transmisin en el 454 es a renr&ica osea q$an a participar las aminas en &enas como a renalina y nora renalina )% estos comp. $an a ejercer a ni$el perifrico una accin similar a la qpro ucen los neurotrasnsmisores el 454 en conclusin son ro&as (+) el 456 y con act. simpatomimtica ( aumenta la frecuencia el aparato car io$ascular% aumenta la presin% etc. ) :stas ro&as ejercen su accin al fa$orecer la liberacin e las aminas en &enas a renalina y nora renalina qson las q$an a ejercer el efecto a ni$el central y perifrico Iiotransformacin 8 una forma es la esaminacin o'i ati$a 4e pue e re ucir a bencil fenil carbinol y conju&arse con fenil acetona &lucoroni o se o'i a a /c. benzoico qse conju&a con &licina y a /c.#iprico :liminacin 8 es renal son ro&as a icti$as Tolerancia 8 a me i a qse comienza con el uso se $a esarrollan o una tolerancia plo q c7$ez necesita + ro&a para lo&rar ; efecto. :sta tolerancia tiene como caracter,stica qse si&ue #acien o tolerante a la accin perifrica ( #ipertensin y em1s) pero lle&a un momento qestos neurotransmisores ( nora renalina% opamina% ) 0H triptamina ) afectan al sist. limbico y pro ucen los efectos sicticos on e la persona $a a esarrollar alucinaciones el tipo e la esquizofrenia3 tambin pue en #acer aflorar una esquizofrenia oculta plo qa $eces cuan o se les saca la me icacin la esquizofrenia no se $a -nto'icacin a&u a 8 ? la persona $a a tener to o la manifestacin el (+) insomnio% inquietu % #iperacti$i a % efectos sicticos con alucinaciones paranoi es% elirio% p1nico y pue e tener ten encia suici a u #omici a ? 4e $an a manifestar to os los efectos car io$asculares aumento% e la presin qpue e &enerar #emorra&ias fun amental77 cerebrales qpue en pro ucir la muerte. Tambin pue e pro ucir arritmias% taquicar ias con colapso car iaco ? 9ro uce #ipertermia p$arias razones 1) pro uce un aumento e act. eso #ace qse &enere + calor en el or&anismo plo qlos sist. e re&. el calor $an a estar e'i&i os ya qtienen q isipar + calor 2) al ser simpatomimetico $a a actuar como $asoconstrictor lo q $a a ificultar la ispersin el calor ya q no $a a #aber san&re en la periferia ") paccin central pro uce #ipertermia . :sta #ipertermia muc#as $eces es la causante e la muerte el in i$i uo -nto'icacin crnica 8 es el caso t,pico e la a icin con la $ariante e los esta os sicticos :l in i$i uo baja e peso% pier e inters en el cui a o personal y e$entual77 #ace el s,n rome paranoi e con alucinaciones y em1s Tratamiento8 ebi o a qestos comp. son b1sicos para fa$orecer la eliminacin se aci ifica la orina as, al filtrarse el comp. se $a a encontrar con una orina 1ci a y se $a a protonizar plo q no se reabsorbe y se elimina con la orina 9ara aci ificar la orina se le a 6l5H( Kebi o al e'ceso e opamina en el sist. limbico el in i$i uo tiene alucinaciones% para controlarlas se le a un bloquea or el = opaminer&ico el sist. limbico como los tranquilizantes mayores usa os tambin en la esquizofrenia

") Antidepresi#os
a) ntidepresi'os tric(clicos >sos 8 Hasta #ace un tiempo atr1s los anti epresi$os tric,clicos eran las ro&as e 1J l,nea en cuanto al tratamiento e la epresin #oy p#oy #ay otros comp. como los (A) selecti$os e la receptacin e serotonina Kepresin 8 se pier en los impulsos $itales% la persona se siente muy mal% no uerme bien% pier en las relaciones 5o se conoce bien la etiolo&,a pero pue e pro$enir p epresin el 456 plo qlos comp. q e al&una manera fa$orezcan la accin e los neurotransmisores el 456 po r,an re$ertir esta situacin

:structura qca. 8 tabla 1QA ( Tienen una estructura bastante similar a la e los tranquilizantes B .ecanismo e accin 8 su accin es (A) la recaptacin e las aminas bio&enas lo qcompensar,a el ficit en la formacin pqal estar isminui a la recaptacin la posibili a e accin $a a ser B b) )nhibidores selecti'os dela recaptaci*n de seroton(na + ,,-) ) >sos8 son los qse usan actual77 en el tratamiento para la epresin ej. !luo'etina% 4ertalina% Traza one etc. .ecanismo e accin 8 actan ; qlos anti epresi$os tric,clicos pero en forma + selecti$a% solo actan sobre el = serotoniner&ico :fectos 2J 8 la $entaja qtienen con respecto a los anteriores es q tienen accin estimulante% anti epresi$a pero carecen e los efectos secun arios y e to'ici a e los anti epresi$os tric,clicos tienen otros efectos 2J 8 nauseas% $mitos% ansie a % insomnio% per i a e la libi o% eyaculacin emora a% anor&asmia% anore'ia% per i a e peso y temblores -nteracciones 8 (A) cit 9 ()O plo tanto(A) la biotransformacin y pue en interferir con otras ro&as c ) )nhibidores de la monoamino o.idasa >sos 8 son e ultima l,nea% se usan cuan o no se pue e usar nin&n otro :structura qca 8 son eri$a os e la fenil#i razina% all, tenemos la Tranilcipromina% -socarbo'azi a y !enelzina Ea mosclobemi a no es eri$a o e la finil#i razina es re$ersible y no tiene tanta to'ici a #ep1tica p lo qes + manejable% al pro ucirse los efectos 2J se suprime la me icacin y estos efectos esparecen .ecanismo e accin 8 la monoamino o'i asa es una enz qesta presenten las sinapsis a rener&icas ( entro el a'n)% cuan o se pier e parte e la nora renalina osea qno $a a la $es,cula la monoamino o'i asa es la encar&a a e estruirla para e$itar qla nora renalina ifun a a la sinapsis y manten&a un tono e'itatorio in ebi o :l (A) e la mono aminoo'i asa (A) esta enz y entonces lo q#ace es q&ranulito q#aya e nora renalina y opamina $aya a la sinapsis y aumente la transmisin a rener&ica 9ue en ser (A) re$ersibles e irre$ersibles d) Comp! at(picos qpue en participar como anti epresi$os !i&. 2W accin e los anti epresi$os :fectos secun arios e los anti epresi$os 8 ? actual77 se #a cambia o el uso e los anti epresi$os tric,clicos pel uso e los (A) selecti$os e sertina esto se ebe a q los anti epresi$os tric,clicos a em1s e (A) la recaptacin e nora renalina y opamina $an a tener una accin e bloqueo e los = X 1 a rener&ico y el = muscarinico coliner&ico plo tanto no pue e actuar la acetilcolina sobre el = muscarinico y como el 45/ $e&etati$o parasimp1tica tiene transmisin muscarinica coliner&ica lo qocurre es un bloqueo e to a la fcin. parasimp1tica3 :l parasimp1tico isminuye la frecuencia car iaca plo qal no #aber accin parasimp1tica $amos a tener taquicar ia% el parasimp1tico tambin isminuye la contraccin el msculo plo q isminuye el peristaltismo% no #ay miccin y tambin la falta e accin parasimp1tica aumenta la presin% #ay seque a bucal etc. los = X 1 a rener&icos el sist simp1tico impi en qal le$antarnos nos mareemos ya qpro ucen una $aso constriccin instant1nea plo qal estar bloquea os se pro uce #ipotensin postural o #ipotensin ortost1tica ( la persona al le$antarse se marea ) o en l,neas &enerales #ipotensin pqal estar bloquea os esos = se pro uce una $aso ilatacin ( ya qel tono qmantiene la presin es el simp1tico ) la accin e los anti epresi$os tric,clicos sobre estos = es imp. aun en osis farmacol&icas lo qafecta muc#o al paciente en cambio los (A) selecti$os e serotonina no tienen accin sobre estos = osea q ejercer la accin sin efectos 2J plo q#an remplaza o a los anti epresi$os tric,clicos ? los (A) e la monoamino o'i asa al ser eri$a os e la fenil #i ra'ina pro ucen to'ici a #ep1tica imp. / su $ez tienen como problema qnos no tenemos monoaminoo'i asa sola77 en el 456 sino q tambin #ay monoamino o'i asa #ep1tica pej.qtiene como fcin. estruir aminas qlle&an pla $,a i&esti$a como la tiramina ( $inos% quesos ) pero cuan o la persona esta me ica a con estos (A)% la tiramina al lle&ar al #i& no es estrui a y $a a lle&ar a la suprarrenal on e pro$oca una escar&a

brusca e a renalina qpro uce una crisis #ipertensi$a qpue e pro$ocar la muerte el in i$i uo plo tanto si la persona esta me ica a con estos (A) #ay qcui ar muc#o su ieta para e$itar esto y a su $ez pue e tener problemas con la biotransformacin e otras ro&as qsean biotransforma as a tra$s e la monoamino o'i asa /bsorcin 8 se absorben bien p$,a i&esti$a Iiotransformacin 8 son biotransforma os pel 4.0K 4obre osis 8 los + peli&rosos son los tric,clicos con ( o ) $eces la osis qtoma el in i$i uo ya son letales . $an a ejercer su to'ici a a partir e 2 efectos 1) el efecto antimuscarinico8 $a a tener to os los s,ntomas e la (A) sist el parasimp1tico qlo pue en lle$ar a la muerte% $a a tener $isin borrosa% boca seca% estre2imiento% falta e miccin% etc. 2) efecto car io$ascular 8 tiene una accin irecta sobre el corazn similar a la quini ina% altera la con uccin intracar iaca lo qpue e pro ucir un paro y lle$ar a la muerte% plo tanto personas con problemas car iacos no eben ser trata os con este me icamento ni si siquiera en osis farmacol&icas tambin tienen efecto sobre los = X 1 -nto'icacin a&u a8 son mortales 8el paciente empieza con e'citacin% inquietu % pue e ser con con$ulsiones escretiformes% lue&o un coma con epresin e las fciones respiratoria etc. y pue e morirse 4on notables los s,ntomas anticoliner&icos en esa situacin Ea terapia se ebe manejar muy bien% si sobre$i$e a este cua ro qpue e urar 2A " ,as el cua ro esaparece y aparece un esta o e elirio q espus e un tiempo esaparece pero no #ay nin&una &arant,a qsobre $i$ien o al coma y al esta o e elirio no #a&a en cualquier momento un fenmeno car io$ascular y se muera Eos (A) e la monoaminoo'i asa son #epatoto'icos plo tanto tambin &eneran to'ici a #ep1tica Tratamiento 8F 4i el comp. ejerce su accin pqbloquea el = muscarinico qpue o #acer para mejorar la situacin el paciente G si le oy un a&onista corro el ries&o e e'ce erme y lo paso e una isminucin e'cesi$a el sist parasimp1tico a un s,n rome simpatomimetico :ntonces lo q#a&o es arle un (A) re$ersible e la acetilcolinesterasa como la fisosti&mina% al (A) la enz aumenta temporal77 la accin e la acetilcolina sobre el = nuscarinico ( la (A) qtiene ese = si&ue la ley e accin e masas plo tanto si aumento la acetilcolina $a a aumentar la competencia ) 3 e esta manera se mejora parte e la manifestacin car iaca 4i #ay alucinaciones las ro&as antimuscarinicas tambin mejoran este tema :liminacin 8 son muy lipof,licos plo tanto tar an un tiempo en ser elimina os total77

3) Estimulantes $ul#ares
carecen e importancia to'icolo&,a y farmacol&ica solo tienen importancia e'perimental 9icroto'ina 8 es el estimulante bul$ar t,pico qen osis a ecua as $a a pro ucir la (+) el bulbo osea e la respiracin% plo qen lo qen aquellos casos e into'icacin on e se pro uce la epresin e la respiracin estar,a in ica o el uso e estos comp. lo qpasa es qel ni$el en el cual pro uce (+) respiratorio esta pe&a ito al ni$el en el cual pro uce con$ulsiones p (+) central osea qno es con$eniente usarlo pqno tienen un mar&en e se&uri a a ecua o Ea 9icroto'ina acta (A) la in#ibicin H/I/ er&ica tanto en forma pre y postsinaptica plo qpro uce esta (+) &eneraliza a e to o el 456 9ro uce las con$ulsiones p (A) e la con uccin H/I/ er&ica 9entilentetrazol 8 qacorta el tiempo e con uccin neuronal% entre los impulsos ner$iosos qrecorren el a'n #ay un tiempo qla neurona necesita para recomponerse% este tiempo es acorta o pel pentilentetrazol y se pro ucen trenes e on as repetiti$os similar a lo qocurre en la epilepsia plo q este comp es usa o en el estu io e comp. antiepilepticos osea el pentilentetrazol pro uce los trenes repetiti$os y a#, se $e el efecto e los antiepilpticos qtratan e frenar esos trenes repetiti$os

4) Estimulantes espinales
#ay comp. qactan sobre to o el 456 y particular77 tienen accin sobre la me ula espinal !rente a un (+) pej un susto el mo$imiento esta contrarresta o puna rcin. in#ibitoria me ia a p &licina osea q#ay = e &licina y liberacin e &licina en la sinapsis para qse pro uzca un freno y un

eq e estos mo$imientos pro uci os p etermina o tipo e e'citacin e esta manera si uno escuc#a un &olpe #ay una contraccin pero qesta me ia a y re&ula a a ni$el e las e las neuronas intercalares e la me ula y e las motoneuronas pla neurotransmicin in#ibitoria e &licina /stri%nina 8 es un mo elo e este tipo e sust y tiene inters to'icol&ico >sos 8 anti&ua77 se lo usaba para combatir pla&as y actual77 se lo usa con fines #omici as /bsorcin 8 se absorbe bien p$,a i&esti$a Kistribucin 8 se istribuye #omo&nea77 pel or&anismo Iiotransformacin 8 se biotransforma pel 4.0K .ecanismo e accin 8 la estri&nina lo q#ace es bloquear el = e &licina plo qfrente a un etermina o (+) no #ay freno y ese (+) se proyecta con to a la potencia qtienen los msculos correspon ientes Ea estri&nina pro uce una (+) in irecta a ni$el e to o el 456 pero se #a obser$a o qen animales escerebra os (sin 456) aun se pro uce la accin e la estri&nina% tiene accin sobre la me ula aunque el cerebro no este funcionan o plo qse lo consi era un estimulante me ular :l bloqueo no es irre$ersible sino qocurre mientras esta el comp. -nto'icacin 8 paccin e la estri&nina la e'pansin el impulso pro uce con$ulsiones muy $iolentas y &eneral77 el into'ica o termina en una posicin qse llama opisttomo (!i&. 1 ) el 6lostri ium tetanii pro uce una situacin on e #ay con$ulsiones muy pareci as% la to'ina tet1nica en lu&ar e bloquear el = e &licina impi e la liberacin e &licina en la sinapsis osea qson 2 cosas istintas pero el efecto es el mismo comienza con una #iper e'citabili a refleja% en los animales al acariciarlos se pro uce una contraccin ela zona qtocamos% en el #ombre se pro uce la contraccin e los msculos faciales maseteros qse llama risa sar nica y lue&o en fcin. e cualquier (+) sonoro o incluso $isual se pue e esenca enar la con$ulsin en la q se contraen to os los msculos el cuerpo a su ma'. potencia lo qpue e &enerar calambres y olor muy imp. incluso una e esta contracciones pue e ser lo suficiente77 fuerte q al contraerse el iafra&ma y los msculos ab ominales la persona no respira% #ace una ano'ia% se lesiona el bulbo y cuan o la con$ulsin pasa como esta lesiona o el bul$o no $a a tener reflejo y la otra es q las con$ulsiones a$ancen y muera p irecta77 puna asfi'ia 1) m& es una osis mortal para un c#ico y entre )O y 1OO m& para el a ulto osea qes un comp. bastante peli&roso y #ay &ran posibili a e muerte Tabla ) sintomatolo&,a Tratamiento 8en las personas into'ica as no eben recibir nin&n tipo e (+) la #abitacin ebe estar a oscuras y en un silencio absoluto para e$itar qpel (+) se pro uzca la contraccin e to os estos msculos #ay un perio o e epresin post con$ulsin lo q#ace esaconsejable el uso e epresores el 456 potentes pqen el momento e la con$ulsin actan bien pero espus su efecto se suma al e la epresin . el tratamiento se ebe #acer con Kiazepan osea $alium qactua como m,o relajante entonces p+ qse pro uzca el (+) no ocurre la contraccin / em1s se pue e tratar e isminuir la absorcin pun la$a o &1strico + un comp. or&1nico como carbn acti$a o pero sino se controlan bien las con$ulsiones con Kiacepan el (+) qes man ar una zon a pla farin&e pue e &atillar las con$ulsiones plo tanto es critico el problema :liminacin 8 se elimina porina

4 ) %sicotomimeticos
tienen las caracter,stica e pro ucir alucinaciones( au iti$as% t1ctiles y $isuales )% alteraciones e la percepcin el me io% el pensamiento y e las sensaciones en forma confiable y a bajas osis pro ucen el e&o especta or osea la persona esta $i$ien o la alucinacin como si le ocurriera a l y al mismo tiempo como si fuera un especta or tienen una percepcin e un mun o bello y armonioso% se alteran las formas e los objetos etc. 4e &enera una irreali a similar a los sue2os Eos soni os se tra ucen en $er un color Hay una per i a e la sensacin e limites ej yo p+ qme quiera acercar a uste es no me pue o ol$i ar qsoy el profesor % q espus les ten&o qtomar e'1menes etc. 0sea qes + f1cil interaccionar

/ su $ez esta per i a e lim. se a tambin en la parte f,sica pej. :l in i$i uo esta senta o en una silla% l y la silla son la misma cosa3 lo qpue e con icionar al&uno e los efectos a $ersos e estas ro&as ya qesa per i a e lim. lo lle$a a est. e esesperacin pla per i a el yo ( como yo y la silla somos la misma cosa )%esto los pue e lle$ar a crisis e p1nico q eben ser controla as% cuan o ocurren estos efectos tiene q#aber al&uien e'perimenta o qle i&a a la persona qel no se esta esinte&ran o q to o es pro ucto e la ro&a% lo #acen repetir su nombre% on e est1n etc. para ubicarse nue$a77 en el mun o real 9qsino est1n controla os pue en tener un acci ente o suici arse acci ental77 osea se creen p1jaros y se tiran e un e ificio >sos8 eran usa os en /mrica plos sacer otes en las ceremonias% ellos tomaban una infusin e cellote (cactus) qtiene mezcalina qes un sico lico + tar e se escubre la Kietilami a el 1ci o lisr&ico (E6K) % cuan o se escubre el E6K se pens qse #ab,a encontra o la lla$e para escubrir los mecanismos e los trastornos mentales como el comp. pro uc,a to o lo anterior se empez a buscar como bloquear las acciones e este comp. #asta qse lle&o a la conclusin qno tenia na a q$er con la esquizofrenia% locura y em1s empez entonces un uso e in$esti&acin personal pestu iantes% profesores y plos artistas ya qno #ay en el uso e estas ro&as una isociacin con la $i a el in i$i uo sino q#ay una e'altacin e muc#as cosas qel in i$i uo conoce y isfruta son e'pansores mentales% el in i$i uo entien e cosas q espus no pue e e'plicar .ecanismo e accin 8 to as estas sensaciones son &enera as pla accin estimulante e estos comp.% son a&onistas e la ) 0H triptamina e la serotonina 5o #ay nin&n libro q i&a como pro ucen to os estos efectos ya q #ay mltiples tipos = serotoniner&icos ( #ay = e ) 0H triptamina qson (+) y otros qson (A) ) y istribui os pto o el cerebro plo qes if,cil ecir q = esta con icionan o la accin sico lica 9su estructura qca. tienen accin simpatomimetica como las anfetaminas% psu estructura acti$an los = e opamina a ni$el limbico 9su accin sobre el 459 son simpatomimeticas y psu accin sobre el 456 son alucin&enos :structura qca8 !i& 1 estructura qca e la ietil amina el ac. lisr&ico Tabla " 4on los eri$a os e la Y feniletilamina 3 si = 1 es un 6H" tenemos la anfetamina. :sos sustituyentes $an a tener una familia e comp. q$an a tener es e acti$i a es anfetaminicas puras #asta acti$i a es sico licas puras con to a la &ama interme ia :l .K/ es un comp. alucin&eno% si en el amino le a&re&amos un 6H" pasa a ser el metilen i o'i meta anfetamina $amos a tener el 'tasis Tabla 2 eri$a os e la triptamina al&unos est1n en est. natural ( en el #on&o e la !i&. 2) y otros son pro . e s,ntesis /bsorcin 8 se absorben bien p istintas $,as% es comn la $,a i&esti$a /ccin 8 4i la osis es e 2OA2) micro&r fun amental77 se $an a manifestar los efectos simpatomimeticos como mi riasis% taquicar ia y aumento e la presin :n osis e )OA 1)O micro&r se pro ucen to os los efectos q#ablamos antes% alucinaciones $isuales y au iti$as% percepcin e un mun o armonioso% per i a elos lim.. y las crisis e p1nico ( los a ictos la llaman mal $iaje ya qno consi&uieron el efecto esea o ) :l esta o qle in ucen lo pue e lle$ar a la muerte pun acci ente / em1s el problema e la crisis e p1nico #ay otros 2 problemas + 1) :l usuario sistem1tico e esta ro&a pue e terminar con una crisis esquizoi e osea qpue e terminar con un est. sictico irre$ersible y #ay qtratarlo con tiazinas 2) flas# bac* el in i$i uo no esta usan o la ro&a en ese momento pero #ace un cua ro alucinatorio (recurrencia) 4i bien la $i a me ia el comp. es e " #s. el efecto ura 12 #s. pqel efecto central se mantiene Tolerancia8 no esarrollan tolerancia el tipo e las anfetaminas y otras a iciones pero si esarrollan una tolerancia inme iata% el uso e + e 1 osis #ace q isminuya la accin farmaco in1mica el comp. pq#ay una oPn re&ulation e los = 3 no es la tolerancia en la qpel uso se crea una situacin en la q se necesita + osis sino qel in i$i uo 1 o 2 ,as espus $uel$e a usar la misma osis Kepen encia 8 no la &eneran

Tratamiento8 si #ay un cua ro e alteracin imp. se pue e recurrir al uso e los tranquilizantes B ya q como esta ro&a es un (+) e esos = entonces si yo le bloqueo el = con un tranquilizante B isminuyo muc#o el efecto e la ro&a Hay istintos ni$eles e acti$i a sien o el E4K es el + potente

Drogas de adiccin
1) Cocana
se obtiene de la hoja de la coca p extraccin como hicimos en el trabajo practico; maceran la hoja de coca y juegan con el pH , la extraen en una fase acuosa y la llevan a una fase orgnica donde hacen la concentracin; el 1 extracto es la pasta de coca en donde la coca esta como base directa no como clorhidrato o sulfato !sos " su uso original era como anest#sico local ya $ interfiere en los canales de sodio impidiendo $ los impulsos dolorosos lleguen al cerebro pero como tambi#n ejerce una %&' central y tiene efectos simpatomimeticos hubo $buscar otros anest#sicos (e empe) a usar como droga adictiva *bsorcin " se absorbe bien pm+ltiples v,as pero la v,a de preferencia es la aspiracin nasal, la absorcin es a trav#s de la mucosa nasal *l absorberse psu efecto simpatomimetico produce una vasoconstriccin local y muy imp- $al irse repitiendo plas distintas aspiraciones produce una anoxia del tej- .a $no llega ni nutrientes ni oxigeno, esa anoxia continua y repetitiva puede terminar produciendo una necrosis del tej- $es lo $se busca en la rinoscopia, los adictos severos llegan a una perforacin del tabi$ue nasal tambi#n se puede usar la coca,na p v,a endovenosa pero ac ya la adicin es severa la coca,na base osea el /0*1 se calienta , volatili)a y se aspira siendo el efecto directo ya $la v,a pulmonar es practica como una endovenosa 2iotransformacin " una ve) $se distribuye es degradada p estearasas plasmticas $hidroli)an el ester metilico se puede romper la unin el *c- ben)oico% esta unin tambi#n se rompe espontnea ' y de esta manera desaparece la accin de la coca,na 3a vida media " es aproximada una hora osea $no dura mucho en circulacin 4eterminacin en el laboratorio" como se hidroli)a rapida no hay una cant imp- de coca,na libre en orina, plo $ general se determina su principal metabolito producido pla hidrlisis del metilo $es ben)oilecgonina ; (e determina p$uimioluminicencia, en)imoinmunoensayo % puede haber un comp similar a la coca,na $reacione con el *g-', H53/ , estos son m#todos de escrining pero no son confirmatorios, si la determinacin va a tener implicancia legal hay $hacer espectrometr,a de masa en donde si es confirmatorio el resultado pej en los doping usan /6 y despu#s espectrometr,a de masa todas estas drogas tienen efecto similar y antes del uso de la espectrometr,a de masa ten,amos a la efedrina p ej- $da metabolitos $generaba la anfetamina tambi#n plo $se complicaba la determinacin pero esto se termino con el uso de la espectrometr,a de masa la determinacin de la ben)oilecgonina indica $la persona estuvo expuesta a la coca,na pero no $esta bajo el efecto de la coca,na ya $la coca,na se hidroli)a rapida en el organismo pero hasta las 789 :; hs despu#s se puede encontrar la ben)oilecgonina positiva en orina <structura $ca " =ig- > la coca,na es un ester entre el *c- ben)oico y la ecgonina metilada %$es una base ' osea $es la ben)oil metil ecgonina ?ecanismo de accin " act+a %9' la recantacin de las aminas biogenas @ntoxicacin aguda" puna sobredosis Hay una intensa %&' del (A/ , estado confucional, ansiedad, alucinaciones, trastornos nerviosos originados pesta %&' , midriasis, temblores, crisis epileptiformes osea $tienen convulsiones pla %&' central, problemas circulatorios originados pla accin simpatomimetica de la coca,na, puede haber vasoconstriccin imp-, aumento de la presin, ta$uicardia e incluso un sincope cardiaco y tambi#n van a tener trastornos respiratorios <s un cuadro bastante grave donde el paciente desarrolla tambi#n la hiperpirexia $puede ser la causal de la muerte <n grandes dosis es pirgena al B $las anfetaminas, al B $en las anfetaminas la hipertermia se debe a 1' la accin vasoconstrictora psu act- simpatomimetica impide la difusin del calor ;' hay una hiperactividad p$es estimulante sicomotri) lo $trae como consecuencia un aumento de la CempD' hay una accin central, hay un disparo en la reg- de la tempCabla E sintomatolog,a de la coca,na * veces cuando hay sobre estimulo puna dosis muy grande de coca,na terminan en ultima instancia con una depresin generali)ada, depresin respiratoria, perdida del conocimiento, coma y dems

@ntoxicacin crnica" es el adicto a coca,na (i la persona se hace adicto los efectos $va a obtener son total inversos <n los 1 estadios %&' la libido osea $ potencia sexual pero si la persona se hace adicto y hace un uso abusivo de la coca,na, esta %&' se convierte en depresin provocando impotencia en el hombre y frigide) en la mujer *l aumentar la dosis puede ser $en alg+n momento tengan alucinaciones visuales y auditivas como los sicod#licos, pero los sicod#licos lo producen a dosis bajas y las anfetaminas y la coca,na a dosis altas como efecto secundario las anfetaminas y la coca,na lo $hacen fundamental es el %&' el individuo se siente mejor, esta eufrico, tiene la mente & lucida y rinde & f,sica osea $hay un %&' sicomotri), no se duerme, no tienen necesidad de comer al hacerse crnico el individuo se alimenta mal y si se droga pv,a endovenosa como no tienen cuidado aumenta la probabilidad de contraer enf- infecciosas como el (@4* la persona puede caer en una degradacin moral para conseguir la droga Colerancia " generan una tolerancia imp no existe una dependencia orgnica, el individuo necesita la coca,na p$$uiere sentirse bien como cuando estaba bajo el efecto de la coca,na -si le falta la coca,na el individuo se siente mal pero no hay una dependencia orgnica como en la morfina el s,ndrome de abstinencia " va a sufrir depresin Cratamiento " 5ara las convulsiones se usa 4iacepam 5ara las alucinaciones se usan tran$uili)antes F <n los crnicos se hace un tratamiento especiali)ado de detoxificacin de los efectos de la coca,na & todo un tratamiento psicolgico del individuo para $deje las drogas =ig- > muchas veces la adiciona la coca,na y el alcohol van juntas 3a coca,na se hidroli)a en el ester met,lico y pasa a ben)oilecgonina, puede perder el metilo del A y pasar a norcoca,na $p hidrlisis del metilo pasa a ben)oilnorecgonina a su ve) la coca,na en presencia de alcohol puede volver a esterificarse con el metilo y se forma la ben)oilmetilecgonina $se llama cocaetileno, a partir de la norcoca,na paccin del alcohol se puede formar pesterificacin con un metilo la norcocaetileno se usa para demostrar $verdadera hubo ingesta de alcohol y coca,na

2 ) Marihuana ( Hashis )
no tiene un gran poder adictgeno pero es la puerta de entrada para el uso de otras drogas se la obtiene /annabis (ativa %cGamo', esta en toda la planta pero principal en las flores 5rincipio activo" transparencia 5 ;1 el H I tetrahidrocannabinol, /annabinol y el H 8 tetrahidrocannabinol son los principios activos, el resto de los principios $aparecen en la transparencia son inactivos *bsorcin " fumarla es la forma & eficiente de absorber el principio activo osea $con J cant- se logra el efecto Cambi#n se absorbe pv,a digestiva 4istribucin " <l HI tetrahidrocannabinol es muy liposoluble plo $se deposita en el tej- adiposo y va a ser este el $regule lo $$ueda para la eliminacin y lo $$ueda para la biotransformacin <liminacin " se eliminan lenta porina 2iotransformacin " % 5 ;; ' el (?K4 act+a sobre el metilo 11, primero se oxida al hidroxiderivado del H I tetrahidrocannabinol y luego continua la oxidacin y se llega al derivado 11 carboxilico del H I tetrahidrocannabinol *ccin de la ?arihuana 5roduce una excitacin de los centros nerviosos superiores con manifestacin de las tendencias & profundas del subconsciente 3a accin en el usuario tiene D fases 1'<mbriaguez hipomanaca" el individuo tiene una risa convulsiva osea se r,e de todo, sensacin de bienestar f,sico y espiritual

;' 4isgregacin del pensamiento " sobreexcitacin de la imaginacin osea se le altera la percepcin del medio amb- y de su pensamiento, pueden tener alucinaciones visuales y auditivas; esta es la fase $ buscan los artistas D) Depresin" el individuo cae en un sueGo y dependiendo de la cant- $haya usado va a despertar bien o tener un est- depresivo $le dure & si el uso es muy excesivo esta depresin puede ser imp- pero ya seria un cuadro de intoxicacin @ntoxicacin con ?arihuana " Cabla 7>91 4eterminacin en el laboratorio" se determina derivado 11 carbox,lico del H I tetrahidrocannabinol en orina; la F r,a de los met- son inmunolgicos y dan positivo hasta 1> d,as despu#s ya $al ser tan alta liposolubles se fijan en el tej- adiposo y se eliminan lenta

3) Fenil ciclo hexil piperidina ( PCP )

<structura $ca " fig D es la p,ldora de la 5a) y pertenece a la familia de los anest#sicos disociantes osea $producen anestesia y a su ve) cuando se despiertan producen una serie de alteraciones como alucinaciones y dems la $uetamina pertenece a la misma familia peso es usada pmuchos adictos ?ecanismo de accin " tiene acciones similares a estos estimulantes ya $ %9' la recaptacin de noradrenalina, dopamina y de > hidroxitriptamina pero a su ve) tiene un efecto anticolinergico Cienen accin sobre los 0 sigma opiceos $son los responsables de la sensacin de disforia osea $se sienten mal Ciene accin simpatomimetica <n dosis normales %&' el (A/ y si la dosis es excesiva lo deprime @ntoxicacin "es com+n encontrar gente en estado comatoso con hipertensin y una caracter,stica $es el nistagmo % movimiento de los ojos ' hori)ontal y vertical

4) Opi ceos
los opiceos se encuentran en el polvo de opio, la planta de una amapola especial $es la 5apaver somniferus % $es la adormidera ' es cultivada y produce un bulbo despu#s de hacer la flor, se hacen cortes en el bulbo y con embuditos de papel se recoge un exudado lechoso $al secarse da un polvo amarronado $es el polvo de opio, ese polvo esta constituido palcaloides fenantrenicos % derivados de la =ig- D ' y alcaloides ben)oil$uinolinicos $no tienen nada $ver con los opiceos el polvo de opio tiene" 1L M de morfina , L,> M de code,na, L,L; M de Cevaina !sos" adems de cmo droga de adicin %$uedan tran$uilos, sedados etc-' se usan en el tratamiento del dolor en los enfermos terminales % cncer ', es un muy buen analg#sico puna accin central $tienen *l polvo de opio se lo uso en el tratamiento de la diarrea p$ produce constipacin 3a code,na tiene act- opipcea pero fundamental se lo usa pla act- antitosiva $tiene sobre el centro de la tos plo $se encuentra en los jarabes para la tos a bajas dosis tiene una act- morf,nica baja pero si tomamos todo el frasco vamos a lograr una act- tipo morfina *bsorcin " se absorben pvar,as v,as, la v,a digestiva es +til 4istribucin" se distribuye ptodo el organismo e interaccionan con los centros superiores 2iotransformacin" puede haber raciones de A demetilacin, muchas veces se va eliminando sustituyentes y se pasa de un comp- a otro <j- la diacetilmorfina % hero,na ' se hidroli)a y pasa a E mono acetil morfina $es el producto $se busca en sangre en el caso de una muerte phero,na <liminacin " se eliminan porina conjugados con glucoronido =ig- ;I mecanismo de la sensacin de dolor Cenemos una terminal nerviosa sensible al dolor % ya sea p temp-, presin, destruccin del tej-' $va a llevar la informacin a la neurona de relevo del asta dorsal de la medula espinal la cual va a enviar la informacin al (A/

/uando llega la sensacin de dolor a la neurona de relevo, automatica estas neuronas de relevo tienen la influencia de otras neuronas $son %9' pla v,a de secrecin de neuropeptidos opiceos endgenos % encefalinas, 4inorfinas y endorfinas ' osea $ frente al %&' comien)a un freno local y cuando la seGal llega al cerebro donde se produce la liberacin de nuevos p#ptidos opiceos $van a actuar puna v,a descendente enviando seGales inhibitorias a la neurona de relevo ,algunas mediadas pserotonina y otras mediadas pdopamina 4e esta manera nos tenemos la percepcin dolorosa pero no nos mata el dolor <stos p#ptidos endgenos tienen 0 espec,ficos y todo comp- exgeno $al ingresar al organismo act+a sobre estos 0 se le da el nombre de opiceos como la ?orfina, /ode,na, 4emerol, 5enta)ocina ?ecanismo de accin " sobre la neurona de relevo de la medula espinal van a %9' la emisin del impulso nervioso al cerebro de esta manera producen ; cosas" 1' Nan a aumentar el umbral del dolor osea un dolor $lo siento cuando no esta el opiceo no lo siento cuando si esta el opiceo ;' va a cambiar la interpretacin $hace mi (A/ de ese dolor osea $duele menos e importa menos <structura $ca" Cabla 1 son derivados del anillo fenantrenico y se proyecta hacia arriba un anillo piperidinico

pero dependiendo de los sustituyentes $tenga hay situaciones en donde el comp- puede ocupar el 0 y blo$uearlo sin gatillar las acciones todo va a depender del metilo unido al A, si cambiamos ese metilo p grupos esterica & grandes puede ocurrir $el comp- tenga suficiente afinidad para unirse al 0 pero no para gatillar las acciones plo tanto en lugar de estar frente a un agonista opiceo vamos a estar frente a un antagonista opiceo pej si tiene un sustituyente alilo como la Aalorxona, Aalorfina, 0enaltrexona etc los +nicos $no poseen esta estructura anterior son la ?etadona y el dextropropoxifeno %clo)ida' pero cuando ingresan al organismo ad$uieren una configuracin muy similar peso son agonistas opiceos d#biles cuando 0 1 y 0 ; son KH tenemos a la morfina y cuando esos KH estn eterificados con acetato tenemos la diacetil morfina $es la hero,na $es rapida hidroli)ada en sus uniones acetato <xisten distintos 0 opiceos en el organismo " 1' 0 ?u la accin sobre estos 0 condiciona la accin analg#sica, eufori)ante, de hacer sentir bien a la persona y de sedacin Cambi#n son responsables de la dependencia f,sica $van a producir y de la miosis % contraccin de la pupila osea pupila puntiforme ' ;' 0 sigma responsable de la accin de disforia D' 0 1apa B al anterior va a variar la estructura del comp- de acuerdo a sus sustituyentes y eso determina la afinidad plos distintos 0 *ccin de los opiceos " 4epresin de los centros nerviosos superiores, dentro de esto esta O Hipnoanalgesia hipnticos y analg#sicos, alteran la percepcin del dolor y su interpretacin O 4epresin del centro respiratorio plo $si hay una sobredosis de cual$uiera de estos opiceos, la manifestacin & imp- va a ser la depresin respiratoria O 4epresin del centro vasomotor plo tanto en la intoxicacin aguda con opiceos va a haber una depresin respiratoria y vasomotora imp- con pupila puntiforme y probable la muerte del individuo 3os opiceos tambi#n producen un espasmo del m+sculo liso intestinal $produce un clico lo $es contraproducente en el tratamiento de estos enfermos 4ependencia" los opiceos generan una dependencia $no solo es sicolgica sino tambi#n orgnica, es muy dif,cil $el individuo abandone la adicin plo $es com+n $ despu#s del tratamiento el individuo $uede con una pe$ueGa dosis diaria de ?etadona pv,a oral ya $sino pla dependencia orgnica puede haber reca,das Cratamiento" para el tratamiento de una intoxicacin aguda se usan los antagonistas opiceos ya $al darle el antagonista se blo$uea el 0 y desaparecen los s,ntomas

SNA
Nos tenemos la conduccin nerviosa central qmaneja el sist. somtico muscular y el sit. Nervioso autnomo Fig. 3-6 Del sist. nervioso central parten las ordenes y a travs de las neuronas preganglionares llega a los ganglios en los ganglios la rta de la !"# de esos $ trae como consecuencia una nueva emisin a travs de las %i&ras post ganglionares qvan a interactuar con los e%ectores en los distintos rganos de distintas partes del cuerpo a nivel ganglionico tenemos transmisin colinergica mediada p $ nicot'nicos a nivel postganglionar tenemos transmisin adrenergica en el sist. simptico ! (N( # y colinrgica en el sist. parasimptico ! (N) # siendo el $ en este caso un $ muscarinico en la v'a muscular la orden parte del cere&ro y no tiene ning*n ganglio en el medio llega la orden a un $ nicot'nico qesta en la placa motora neural sinedo el transmisor colinrgico osea la acetilcolina ! +,- # el $ nicot'nico de la placa motora es distinto de los $ nicot'nicos ganglinicos plo tanto un &loqueador ganglinico puede tener accin de &loqueador muscular y un &loqueador muscular puede tener accin de &loqueador ganglinico pero dentro de ciertos lim. plo gral act*an -asta una cierta dosis en %orma independiente y si la dosis es imp. empie.an a cru.arse esas acciones Fig. /-0 es 1 a la ant. )ero tiene som&reado todo menos los items donde -ay transmisin colinrgica Fig. 2- 0 es 1 a la ant. )ero remarcando la accin de los &loqueadores ganglinicos a nivel de los $ ganglionares la accin de los &loqueadores musculares a nivel del $ nicot'nico de la placa motora y la accin de las drogad anti muscarinicas a nivel del $ muscar'nico postganglionar parasimptico Fig. 3-3 acciones del (N( ! letra " oscura# y del (N) ! letra " clara# + nivel de las glndulas salivales se produce la !"# pel (N) 3 4n las glndulas salivales se produce una secrecin viscosa p!"# del (N( y una secrecin a&undante y acuosa p!"# del (N) 3 4n el cora.n la !"# simptica aumenta la contracti&ilidad y el ritmo y decrece p!"# parasimptico 3 + nivel gastrointestinal la !"# parasimptica aumenta la motilidad y el tono muscular y disminuye p !"# simptica 3 4n la genitalia de la mujer la !"# parasimptica produce relajacin del *tero en el -om&re la !"# simptica produce la eyaculacin y la parasimptica la ereccin 3 el simptico produce la dilatacin de los vasos sangu'neos !$ 5 0# de la v'as areas pulmonares !$ 50# aumenta la contraccin y %recuencia del cora.n aumenta la contraccin de los vasos peri%ricos osea q este sist. nos esta preparando para salir corriendo rpido o para de%endernos 6 se dilatan las v'as areas para qingrese " o7igeno y aumentar la produccin de energ'a se produce la contraccin peri%rica ya q yo no necesito mantener la piel &ien irrigada etc. sino qnecesito qllegue sangre a los m*sculos peso vasodilato los vasos pro%undos Fig. 3- / a-' esta la preparacin seg*n el !"# qreci&amos si es un !"# para el com&ate o la -uida vamos a tener la accin del simptico qes una accin di%usa a lo largo de todo el organismo pero si el !"# qestamos reci&iendo es de descanso o de digestin la rta va a ser parasimptica qes apuntada a determinados rganos Fig. /-3 s'ntesis y li&eracin de la +,- qocurre en la neuro transmisin colinrgica 8# la colina qviene de la -idrlisis de la +,- es recaptada pla neurona esa colina es utili.ada para resinteti.ar +,3 el -emicolinium !-# el transporte de la colina osea q!-# la recaptacin de colina y al no -a&er colina no se puede sinteti.ar y li&erar +,- plo qva a -a&er una parlisis y una depresin de ese sits. colinrgico 0# una ve. qla +,- es sinteti.ada se almacena en ves'culas para protegerla de la degradacin 3# cuando llega el potencial de accin ingresa el calcio la ves'cula se %usiona y se li&era la +,3 la to7ina &otul'nica impide la li&eracin de la +,- plo tanto las personas qse into7ican con la to7ina &otul'nica tienen una parlisis %lcida ya qno -ay li&eracin de +,- en la placa motora y la persona se va a morir p depresin respiratoria osea as%i7ia 3 los venenos de ara9a ! la viuda negra # la to7ina produce la li&eracin de la +,- y se produce un !"# /# una ve. qse li&ero la +,- va a interactuar con el $ post sinptico se va a activar el $

2# la +,- va a ser degradada pla acetilcolinesterasa 3 -ay !-# de la degradacin de la +,- plo qla +,- se li&era e interacciona con el $ pero en lugar de ser destruido sigue accionando y ese e7ceso de +,- va a ser distinto seg*n sea un $ nicot'nico o muscar'nico6 si es un $ nicot'nico de la placa motora ese e7ceso de +,- va a ser qse mantenga despolari.ado qse traduce en una !"# inicial pero luego en una parlisis al no despolari.arse el $ pq -ay muc-a +,- actuando es como si estuviera &loqueado pqpara transmitir el impulso necesitamos los potenciales de accin repetitivos6 4n el caso del $ muscar'nico el e7ceso de +,- va a producir un !"# permanente y a nivel muscular va a traer una parlisis pero a nivel del parasimptico va a traer una e7acer&acin del parasimptico tremenda 6# la colina qse li&era va a ser recaptada Fig. 6- 3 s'ntesis y li&eracin de noradrenalina !N+# en la transmisin adrenrgica 8# el paso lim. en la sint. de N+ es la -idrlisis de tiro7ina qconduce a la %ormacin de dopamina 0# ingreso de la dopamina a ves'culas sinpticas y all' se trans%orma en N+ dentro de la ves'cula la dopamina y la N+ estn protegidas de la destruccin pparte de la monoaminoo7idasa 3 la reserpina !-# la incorporacin de dopamina a la ves'cula plo q se usa para disminuir la tensin osea es un -ipotensor ya qal impedir la entrada de la dopamina a la ves'cula queda en el a7on y es tomada p la monoaminoo7idasa qla o7ida y se va como meta&olito en consecuencia -ay una disminucin del neurotransmisor en la sinapsis y plo tanto una disminucin de la %cion. de ese neurotransmisor qen el caso del (N( es una %cion. )resora plo tanto si disminuyo el neurotransmisor en la sinapsis voy a tener una disminucin de la presin sangu'nea 3# llega el potencial de accin ingresa el calcio se %usiona la mem&rana de la ves'cula y se li&era el neurotransmisor 3 la :uanetidina y el ;retylium impiden la li&eracin del neurotransmisor /# una ve. qse li&era el neurotransmisor puede actuar so&re un $ presinaptico qson los <0 so&re un $ postsinaptico qson los < 8 58 o 50 y va a ejercer distintos e%ectos de acuerdo al $ so&re el qesta actuando si -a&lamos de medicamentos qvan a interactuar a este nivel de acuerdo a la a%inidad qtengan plos distintos $ van a dar acciones distintas p" qtodos ellos sean agonistas adrenrgicos 2# la N+ li&erada puede ser recaptada pla neurona o puede ser destruida pla catecol o metil trans%ersa qtrans%orma la N+ en meta&olitos inactivos la recaptacin es un proceso imp. pqdisminuye el nivel de N+ en la sinapsis y la mantiene dentro de un nivel de eq. 3 la coca'na !-# la recaptacin entonces la amina &igena va a actuar e7cesiva== so&re el $ y provoca un !"# central pricipal== aunque tam&in esa nivel peri%rico 3 los antidepresivos triciclicos tam&in !-# la recaptacin a este nivel 3 al actuar los antidepresivos so&re la monoaminoo7idasa impiden la destruccin de parte de las aminas &igenas entonces la sinapsis nerviosa dispone de " cant. de neurotransmisor y si esa es la causa de la depresin se correg'a pese lado Fig. 6-6 distintos $ adrenrgicos < 8 produce> vasoconstriccin aumenta la resistencia peri%rica aumenta la presin midriasis cierra el es%'nter vesical < 0 produce> !-# de la li&eracin de norepine%ina e !-# de la li&eracin de insulina 58 produce> ! act*a principal== a nivel cardiaco# taquicardia aumento de la liplisis y aumenta la contracti&ilidad del miocardio 5 0 produce> vaso dilatacin pro%unda !vasos qllevan sangre a los m*sculos # disminuyen la resistencia peri%rica &ronco dilatacin aumenta la glucgeno lisis en el m*sculo para o&tener energ'a y poder salir incrementa la li&eracin de glucagn relaja el m*sculo uterino Fig. 3-? distintos mecanismos plos cuales act*an los distintos $ $ :+;+ y nicot'nico act*an a travs de canales inicos @ y < 0 act*an a travs de la %ormacin de +A)c Bos $ < 8 y los muscar'nicos a travs de diacilglicarol e inositol tri%os%ato Fig. 2-8 +ntagonistas colinrgicos 8# agentes antimuscarinicos qact*an a nivel del $ muscar'nico 4j. +tropina 0# &loqueadores ganglinicos &loquean la transmisin colinrgica nicot'nica a nivel de los ganglios 4j. Nicotina

3# &loqueadores neuromusculares qact*an so&re el $ nicot'nico de la placa motora produciendo una parlisis muscular 4j. Cu&ocuranina qes el principio activo del curare y la succinilcolina Fig. 2- 3 el $ muscar'nico de la +,- esta &loqueado pla atropina o pla scopolamina Fig. 2-2 la scopolamina evita el mareo del navegante Fig. 2-6 usos de los agentes &loqueadores muscar'nicos 3 +tropina> en o%talmolog'a para producir midriasis para tratar los desordenes de los clicos intestinales y de las v'as urinarias tratamiento en la into7icacin con rganos %os%orados supresin de las secreciones respiratorias previa cirug'a 3 Dpratropium tratamiento del asma Esos de los &loqueadores ganglinicos 3 Nicotina sin uso %armacolgico 3 Crimeta%an y la Aecamilamina se usan en las crisis -ipertensivas 4%ectos adversos de los antagonistas colinrgicos > visin &orrosa de&ido a qtiene midriasis con%usin constipacin retencin urinaria Fig. 2-/ en %cin. De la dosis qalteraciones produce la atropina> con peque9as dosis la atropina puede -acer una accin agonista al principio peso dice q-ay una ligera depresin cardiaca pero en realidad lo qse va a ver siempre son los e%ectos de &loqueo colinrgico muscar'nico y va a producir> sequedad &ucal !-# de la salivacin !-# de las secreciones taquicardia palpitaciones dilatacin de la pupila y p ultimo llega a alucinaciones delirio y coma con -iperpire7ia Fig. / 8 +gonistas colinrgico aumenta la act. en todas las transmisiones mediadas p+,8# de accin directa > son comp. qson su%iciente== similares a la +,- como para unirse al $ y al mismo tiempo gatillar la accin q-ar'a el neurotransmisor act*an como si %ueran +,0# agentes indirectos> act*an indirecta== son los !-# de la colinesterasa a# reversi&les son esteres de car&amato q!-# la colinesterasa durante un tiempo y despus se van a -idroli.ar y se pasa el e%ecto &# irreversi&les como los rgano %os%orados 3# reactivadores de la acetilcolinesterasa qson las o7imas las cuales si se las usa a tiempo tienen la capacidad de revertir esta unin qse considera&a irreversi&le Fig. / F G mecanismo de accin de los agonistas colinrgicos indirectos la +,- no se destruye y aumenta la accin so&re el $ Fig. /-6 e%ectos adversos de los agonista colinrgicos> diarrea dia%oresis ! aumenta la transpiracin # miosis ! se ac-ica la pupila# nausea y vmitos incontinencia urinaria regla nemotcnica (BED salivacin lagrimas orinar y de%ecar Fig. 6 F8 +gonistas adrenrgicos 8# accin directa> se unen al $ y ejercen la accin dependiendo el $ 0# accin indirecta> !-# la recaptacin pej la an%etamina 3# de accin mi7ta es una me.cla de la accin directa e indirecta Fig. 6-0 qes lo qpasa con la norepine%rina qtiene el $ adrenergico en la %i&ra post ganglionar y en el caso de la adrenalina es li&erada a la sangre y pv'a di%usa llega a todos los $ Fig. 6- G tenemos la accin directa indirecta y mi7ta Fig. 6- 8 %ormula qca de la adrenalina ! epine%rina# e%edrina y la %enile%rina Fig. 6- ? como in%luye el tama9o del sustituyente en el H del grupo amino de la catecolamina con respecto a q$ va a unirse al aumentar el vol. del sustituyente aumenta la a%inidad plos $ 5 pej el isoprotenerol qtiene un grupo isopropilo tiene I a%inidad pel $ qla adrenalina Fig. 6-2 %uncionamiento de los $ < 8 y < 0 Fig. 6-8/ e%ectos adversos de los agonistas adrenrgicos> insomnio arritmias cardiacas dolor de ca&e.a -iperactividad tremores nauseas

Fig. 6- 82 distintos agonistas colinrgicos de uso %armacolgico ,atecolaminas > son rpidas de duracin leve de la accin no se administran oral== no penetra la &arrera -ematoce%alica 3 +drenalina se usa en los casos agudos de asma glaucoma s-oJ ana%ilctico produce la vasoconstriccin permitiendo una I accin del anestsico local con K dosis ya qel anestsico se queda en el lugar 3 Noradrenalina tam&in se usa en el tratamiento del s-oJ 3 Dsoprotenerol se usa como &roncodilatador en el asma y como !"# cardiaco 3 Dopamina se usa en el tratamiento del s-oJ y de la congestin cardiaca severa 3 Do&utamina se usa en el tratamiento de la D,, No catecol aminas > tienen I duracin y pueden ser administradas oral==

Fig. ?-8 &loqueadores adrenrgicos 3 )ra.osin y tera.osim se usan para com&atir la -ipertensin 3 )ropanolol se usa en los tiroideos para impedir los tem&lores y la taquicardia pel &loqueo 5 8 y 5 0 3 +tenolol es un &loqueador 5 8 y se usa en los -ipertensos para disminuir la contracti&ilidad del m*sculo cardiaco e impedir q &om&ee demasiado %uerte Fig. ?-/ e%ectos adversos de los &loqueadores < > -ipotensin ortosttica ! los $ < 8 son los qcuando nos estamos acostados y nos incorporamos de golpe act*an aumentando la presin pero si estn &loqueados y cam&iamos de posicin se produce una -ipotensin qse llama -ipotensin ortosttica# taquicardia vrtigo y dis%uncin se7ual Fig. ?-6 accin del propanolol > al ser un &loqueador 5 0 produce constriccin de los &ronquios plo tanto ojo de drselo a un asmtico simultanea== produce vasoconstriccin aumento de la retencin de sodio y al ser un &loqueador 5 8 disminuye la contracti&ilidad card'aca y va a deprimir la %recuencia (i en cam&io se usa un &loqueador selectivo 5 8 como el atenelol va a tener accin sola== so&re el cora.n (er &loqueador selectivo es entre comillas pq pej 4j los asmticos cuando se ne&uli.an lo 8L qsienten es qel cora.n se les acelera ya qes agonista 5 0 %undamental== pero tam&in es agonista 5 8 Fig. ?- 8M usos de los comp. 5 &loqueantes y 4%ectos adversos de los comp. 5 &loqueantes. Hipotensin &radicardia %atiga y somnolencia ,uadro 2-/ resumen ,uadro 2-8 rta. de los rganos e%ectores a los impulsos nerviosos autonmicos ! in%ormativa# ,uadro 2-3 caracter'sticas de los su&tipos de $ adrenrgicos ! in%ormativa #

Transmisin colinrgica
Fig. 0 accin colinrgica ,omp. mioneurales producen una !-# de la contraccin muscular a nivel de la unin neuromuscular Fig. 88- 8 muestra el impulso nervioso tenemos la placa motora la sinapsis donde se produce la li&eracin de +,- y como se transmite ese impulso en una e7citacin del m*sculo y a travs del sist. tu&ular transverso se propaga la onda de contraccin muscular 4l potencial de accin viene del (N, qes la orden de qse produ.ca una determinada contraccin ese potencial de accin tiene qavan.ar a lo largo del a7n de la neurona y cuando llega a la sinapsis provocar la li&eracin del neurotransmisor 8# -ay comp. qcuando llega el potencial de accin no lo dejan pasar 3 anestsicos locales van a actuar en %cin. de las %i&ras sensitivas 3 Cetradoto7ina ! se encuentra en algunos peces del paci%ico como el pe. glo&o# va a actuar a nivel de las neuronas qmandan impulso al m*sculo y va a producir una parlisis 0# -ay comp. q!-# la li&eracin de la +,3 Hemicolino impide qentre la colina a la cel para la sint. de +,- y plo tanto no se sint. y no se li&era +,-

3 to7ina &otul'nica qimpide la li&eracin de +,3 %alta de calcio 3# cuando se li&era la +,- se produce la despolari.acin y -ay comp. qimpiden esta despolari.acin 3 los alcaloides del curare se van a unir al $ pero no tienen la a%inidad su%iciente como para producir la despolari.acin pero lo &loquean e impiden qse la +,- se una al $ y ejer.a su accin y el individuo tiene una parlisis %lcida 3N # -ay comp. qaumentan la despolari.acin y producen una !"# de esa %cin. 3 succinilcolina y el decametonio act*an directa== 3 neostigmina act*a indirecta== al !-# la colinesterasa para yo tener una contraccin muscular necesito ondas de despolari.acin repetitivas si el comp. no me lo deja despolari.ar no puedo ejercer la accin y si lo mantiene despolari.ado tampoco puedo ejercer la accin osea qes el mismo e%ecto pero p 0 mecanismos distintos

1) Bloqueadores neuromusculares
,uadro 88 F 8 ! las %ormulas verlas y nada " # Agentes competitivos> son comp. qocupan el $ nicot'nico de la placa motora e impiden qla +,provoque la despolari.acin y al mantenerlo polari.ado se produce la parlisis %lcida Agentes despolarizantes> como la succinilcolina qtiene una estructura muy similar a la de la colina con su N de amonio cuaternario plo qocupa el $ y al mismo tiempo lo activa produciendo la despolari.acin la acetilcolina una ve. qproduce la despolari.acin es destruida y permite qse repolari.e el $ pero la succinilcolina no es destruida pla acetilcolinesterasa y se queda en el $ mantenindolo despolari.ado comp. de accin com&inada Codos estos son comp. qproducen la parlisis alterando de alguna manera la %cin. neuromuscular Ba succinilcolina se usa para mantener un campo quir*rgico inmvil le dan la cant. de succinilcolina qprovoca la despolari.acin persistente de sus sist. musculares y no se mueve un m*sculo durante la cirug'a pero como la succinilcolina es -idroli.ada plas estearasas plasmticas como cualquier ester de colina entonces dura un tiempo determinado plo qel anestesista sa&e de acuerdo al tiempo qdura la cirug'a cuanto le tiene qdar de succinilcolina para qterminada la operacin recupere su act. Hay personas qtienen genetica== trastornos en sus en.. -idrol'ticas plo qla cant. de succinilcolina en lugar de durar 8 -ora dura 0 o 3 -s. plo tanto cuando se desperta&an no pod'an respirar O qle doy a una persona &ajo el e%ecto de succinilcolina P no se le puede dar nada si le doy un agonista colinrgico le complico " la vida si le doy un !-# de la colinesterasa tengo la succinilcolina q despolari.a " un e7ceso de +,- despolari.ando solo se lo puede poner en un respirador y mantenerlo como esta (i yo tengo una persona qesta &ajo el e%ecto de un comp. &loqueador tipo curare Opuedo usar alg*n comp. q antagoni.e su accin P un !-# de la colinesterasa como pej la neostigmina qtiene un amonio cuaternario o %isostigmina qno tiene amonio cuaternario O cual de los 0 le doy P yo tengo el pro&lema en la placa motora muscular plo qs' le doy un !-# qno tiene amonio cuaternario me va a !-# la colinesterasa a nivel de la placa motora pero tam&in me la va a !-# a nivel del (N, pqva a pasar la &arrera -ematoce%alica pero si yo le doy el !-# qtiene amonio cuaternario sola== va a !-# a nivel de la placa motora

2) bloqueadores del R muscarinico

Aani%estaciones> producen la parlisis de los m*sculos desde los " inervados a los menos inervados pesade. de los prpados alteraciones en el -a&la y alteraciones de la deglucin todas estas son %ciones. muy complejas desde el pto. de vista neurolgico plo qse ven alteradas 8L va descendiendo la parlisis de los m*sculos -asta qen ultima instancia tienen la parlisis de los m*sculos respiratorios6 la parlisis es %lcida 3 4stos comp. tienen accin so&re el $ nicot'nico de la placa motora pero el curare puede tener alg*n grado de interaccin en dosis imp. con el $ nicot'nico de los ganglios plo tanto adems de las mani%estaciones anteriores el curare puede producir una -ipotensin imp. pel &loqueo ganglionar

,uadro ?-8 comp. s'mil atropina &loquean el $ muscar'nico y se usan para contrarrestar todos aquellos procesos donde -ay contracciones del m*sculo liso y de las distintas viseras ya sea de la musculatura intestinal o de la urogenital (i la causa del dolor es otra pueden seguir tomando y pasarse de la dosis %armacolgica a la dosis to7icolgica empie.an a ver mal ya qse &loquea el $ colinrgico de la acomodacin del ojo se le dilata la pupila y el individuo no ve &ien (on comp. nat. la atropina se encuentra en la planta tropa&elladonna el &ele9o tiene escopolamina son alcaloides naturales qse caracteri.an p la presencia de una &ase6 la atropina posee la &ase tropina qesta esteri%icada con el +c. trpico es necesaria la presencia de la &ase tropina y del +c. trpico ! psu QH # para qel comp. ejer.a la accin antimuscarinica 6 la escopolamina posee un puente o7igeno en la &ase pero es e7acta== el mismo comp. y se usa para el mareo en las em&arcaciones6 la -omatropina tiene la &ase tropina esteri%icada con el +c. mandlico ! qtam&in tiene el QH # 4stos comp. tienen normal== una accin muy especi%ica so&re el $ muscar'nico &loquendolo y solo en dosis muy e7cesivas pueden tener alguna accin so&re los $ nicot'nicos ,uadro ? F 0 (ecuencia de accin de la atropina de acuerdo a la dosis leve sequedad &ucal qva aumentando con la mani%estacin de !-# &agal > aumento de la %recuencia palpitaciones sequedad &ucal pupila dilatada y visin cercana un poco &orrosa y despus pasa a tener e%ectos centrales > ata7ia inquietud e7citacin alucinaciones delirio y coma tam&in puede producir aumento de la temp. y la piel se pone seca rugorosa colorada O )odemos tratar la into7icacin con atropina %armacolgica== P se puede usar un !-# de la colinesterasa como en el caso anterior O con N cuaternario o sin N cuaternario P sin N cuaternario pqyo necesito q llegue al $ muscar'nico peri%rico y al $ muscar'nico del cere&ro +&sorcin> se a&sor&en &ien pv'a oral a travs de la mucosa digestiva 4liminacin> se eliminan en parte inalterados y en parte alterados pel (AQD Esos> como antiespasmdicos para evitar las secreciones durante las operaciones qpuedan producir complicaciones cuando se entu&a como midritico para -acer el %ondo de ojo como ant'doto de los rgano %os%orados (on reversi&les duran un determinado tiempo Cratamiento> algunas veces pueden llegar a tener convulsiones las convulsiones se pueden dar en un !"# o en un !-# del (AQD y en esos casos se da Diacepam )ara el delirio y coma se le da %isostigmina

3) Agonistas directos del R muscarinico

,uadro 2- 8 son comp. similares a la +,- qtienen accin directa so&re el $ son comp. q!"# al $ y mejoran la neuroconduccin a nivel del $ muscar'nico Esos> se usan en la vejiga neurognica en la cual pun accidente la innervacin so&re la vejiga no esta %uncionando &ien y recordemos qla contraccin del m*sculo detrusor esta mediada puna accin parasimptica con transmisin colinrgica muscar'nica osea qal no tener accin parasimptica no orino entonces estos comp. como son agonistas directos %avorecen la miccin ,uadro 2 F 3 son alcaloides naturales la muscarina esta en algunos -ongos del genero ,illoci&e y ,itocive plo qal comer esos -ongos -ay una e7acer&acin parasimptica Esos> no son muy usados la )ilocarpina se usa en el test del sudor ya q si &ien la transpiracin depende de un sist. adrenrgico en su conduccin central en ultima instancia a nivel del $ de la piel la transmisin es colinrgica el agonista muscar'nico en la piel va a %avorecer la sudoracin y as' permite tra&ajar en la determinacin de iones Aani%estacin> es la antitesis de la atropina -iperactividad parasimptica aumenta la produccin de orina y de saliva depresin de la contracti&ilidad y de la %recuencia del m*sculo -ipotensin

4) In ibidores de la colinesterasa re!ersibles o irre!ersibles

1) In ibidores re!ersibles ,uadro 6-8 a-' estn la Fisostigmina y la Neostigmina la di%erencia entre am&as es qla Neostigmina posee un amonio cuaternario O pqson !-# de la colinesterasa en %orma reversi&les P pq tienen un ester del +c. car&amico Q Q == == , - QH ,- NH0 QH QH +c. car&onico > ,Q3H0 +c. ,ar&amico > ,Q0 H! NH0# Ba Neostigmina se la utili.a en el tratamiento de la miastenia gravis qes una en%. autoinmune en la cual se destruye el $ de +,- en la placa motora plo q-ay %alta de %uer.a para generar la contraccin p lo tanto !-# la colinesterasa en %orma peri%rica !en la peri%rica pqtiene amonio cuaternario # se logra mantener el tenor muscular a un nivel " alto 2) in ibidores irre!ersibles son los rgano %os%orados qtienen esta %ormula gral al variar $ varia la act. del rgano %os%orado pero en gral la unin es irreversi&le cuadro 6 F 0 distintos rgano %os%orados Aecanismo de accin > (e pegan a la aceticolinesterasa produciendo la in-i&icin de la en.. en %orma practica== irreversi&le Ba colina es ! ,H3 #3-NH-,H0-,H0-QH y la acetilcolina es el ester actico de la colina +&ajo del cuadro se ve el mecanismo de accin de la colinesterasa 4l $ de aceticolina tienen un sitio aninico donde se va a u&icar la parte positiva de la colina qes el amonio cuaternario y un sitio esterico donde se va a u&icar la %cin. ester de la colina 6 las cargas neg. del sitio aninico las da el +c. glutmico y el sitio esterico posee un resto de -istidina donde queda el N -istidinico con un par de electrones li&res y un resto ser'nico con un QH 8#3 4n reposo el N con su par de electrones -ace un puente de -idrgeno con el QH ser'nico este Q0 es un n*cleo %ilo pqtienen un par de electrones li&res pero si a su ve. le saco el H es muc-o " n*cleo %ilo osea qtiene una capacidad imp. de producir ataque nucleo%ilico 3 el , car&on'lico de la +,- psu estructura es un sitio electro%ilo ya qel Q0 le toma los electrones y le deja una densidad de carga positiva 0# cuando el sitio aninico arrima al amonio cuaternario y e7pone este , electro%ilo al Q0 del QH ser'nico ocurre un ataque nucleo%ilico del Q0 del QH ser'nico al , electro%ilico se une el Q0 al , y se rompe la do&le ligadura quedando como simple ligadura con carga neg. R el N -istidinico queda unido al H del QH ser'nico. Ba +,- se pega a la en.. 3# QH 3 = S , 0H, 3 se -idroli.a a-' se va la colina y queda la en.. acetilada osea qse -idroli.a el ester con la colina y se queda %ormando un ester con el QH de la serina esto ocurre en milisegundos

/# paccin del agua li&era el acetato se -idroli.a tam&in rapida== y vuelve a quedar la en.. en est. de reposo Fig. 6 F 8 +# en presencia de neostigmina De&ido a la estructura de la neostigmina el , car&on'lico del car&amato tam&in es electro%ilico y es ataca&le nucleo%ilica== pel QH ser'nico 8# cuando llega la neostigmina e7pone el , car&on'lico al QH ser'nico ocurre el ataque nucleo%ilico y se pega la molec 0# ocurre la -idrlisis y se separa la parte de la molec qtiene el N de amonio cuaternario y queda la en.. car&amilada osea qen ve. de ser un ester de actico como es en el caso normal es un ester de car&amato

3# la di%erencia es qel ester acetato se -idroli.a rapida== con agua mientras qel ester de car&amato si &ien se -idroli.a con el agua tiene una vida media " prolongada entonces va a quedar el car&amato pegado all' durante 0M-3M min. dependiendo de la vida media del comp. qeste pegado all' . 4sto va a traer como consecuencia un !"# de la transmisin colinergica ya qva a -a&er un e7ceso de +,- pero q se va a revertir despus de un tiempo lgica== si el !"# es muy grande va a -a&er una into7icacin pero si yo mantengo al individuo &ajo una &uena terapia de&o esperar un tiempo y se va a pasar ;# 4n presencia de %isostigmina >Ba %isostigmina act*a 1 pero no tiene un N de amonio cuaternario plo qpodriamos decir qno esta tan &ien orientada pero recordemos qcuanto " liposolu&le es el comp. " %acil== di%unde plo qva a llegar al sitio de accin del $ sin ninguna di%icultad ,# en presencia de rganos %os%orados> 4l , car&on'lico el %s%oro %os%onilico es lo mismo el Q0 va a generar so&re el %s%oro un delta positivo osea qva a ser electro%ilico 8# cuando llega el rgano %os%orado ! este es el di isopropil %luor %ostato # el QH ser'nico produce el ataque nucleo%ilico so&re el %s%oro 0# se va el H con el F como HF se regenera la do&le ligadura y me queda la en.. %os%orilada pqes un ester de %os%ato 3# este ester no se va a -idroli.ar Fig. 6 F 0 ac ya tenemos la en.. %os%orilada +# el paso de regenerarse la en.. con agua practica== no e7iste ;# se puede tratar de revertir la unin si yo -ago llegar un comp. qes un n*cleo %ilo imp. puede ocurrir qataque a ese %os%ato y en lugar de quedar el %os%ato pegado a la en.. quede pegado a ese comp. 4sto se logra con unos comp. qson las Q7imas $- H, 1 N- TH esta estructura -ace qel Q sea muy nucleo%ilico y la caracter'stica " imp. qtienen es qtienen un N de amonio cuaternario . +l tratar con las o7imas el Q ataca al %s%oro electro%ilico se pega se -idroli.a el ester %os%ato de la en.. se va el %os%ato con la o7ima y queda la en.. regenerada6 este es el tratamiento qse puede -acer en una into7icacin con insecticida rgano %os%orado pqde esta manera se revierte el proceso , # puede ocurrir quna de las uniones ester se -idrolice espontanea== y cuando eso ocurre el %os%ato de la en.. se -ace muc-o " esta&le y se dice qla en.. -a envejecido y entonces en esa situacin la o7ima ya no tienen accin peso es qel tratamiento con la o7ima de&e -acerse dentro de las 0/-06 -s. +&sorcin de los rganos %os%orados> se a&sor&en ppiel o pv'a pulmonar cuando esta como aerosol Dnto7icacin aguda con un insecticida rgano %os%orado +l nivel del $ muscarinico !parte digestiva %undamental==# > diarrea vmitos salivacin secreciones &ronquiales qle impiden la respiracin in contencin urinaria transpiracin taquicardia ! %alta de %reno# osea e7acer&acin del parasimptico + nivel de la transmisin colinrgica nicot'nica de la rama motora ! se !-# la colinesterasa de la placa motora# > en un principio voy a tener un !"# pq-ay un e7ceso de +,- y los m*sculos se van a mover solitos en %orma incordinada lo qse llama %asilaciones musculares pero la accin continua de la +,so&re el $ lo despolari.a y lo mantiene despolari.ado produciendo una parlisis %lcida y si no se trata se puede morir pas%i7ia tam&in -ay transmisin colinrgica en los ganglios plo tanto la ca'da de la presin puede ser muy imp. tam&in -ay transmisin colinrgica muscar'nica y nicot'nica a nivel central y como los rganos %os%orados son muy liposolu&les llegan al nivel central y producen una depresin del (N, imp. q termina con una depresin respiratoria y cardiovascular 4n conclusin el cuadro va a ser de e7trema gravedad Dnto7icacin crnica con un insecticida rgano %os%orado ,uando se produce el envejecimiento de la en.. esa en. no se recupera y para qse recupere la act. en.imtica tiene qregenerarse de novo la en... )ero si el periodo de e7posicin qesta siendo sometido a dosis peque9as una persona ! en e7posicin continuada # supera el tiempo en el cual puede regenerarse la en.. puede ocurrir qde este pool grande q tenemos parte se vaya inactivando y puede llegar un momento qpuna dosis c-ica normal de e7posicin al tra&ajo ocurra qse desencadene la sintomatolog'a como si %uera una into7icacin aguda6 esto se maneja controlando los niveles de colinesterasa plasmtica o eritrocitaria como los niveles son tan amplios una determinacin aislada no quiere decir nada Ca&la 66 F 8 signos y s'ntomas de la into7icacin con rganos %os%orados

 Bos rganos %os%orados tienen otro pro&lema a veces producen una neuroto7icidad retardada qse de&e a otro tipo de mecanismos Cratamiento > 8L le doy +tropina en grandes cantidades para &loquear el $ muscar'nico pqsino el individuo se muere pun paro cardiorrespiratorio des-idratado alteracin electrol'tica y todo lo dems y cuando la evolucin sigue qme va a producir una parlisis muscular ! aqu' la +tropina no act*a pqes un &loqueador muscar'nico y practica== con el nicot'nico no tiene accin # a-' uso un pulmotor o un respirador y simultanea== la o7ima para regenerar la en.. esto de&e ser dentro del 8L d'a para evitar qse enveje.ca la en.. Cam&in si -i.o la ingesta pv'a oral se provoca el vomito sino esta vomitando ya y car&n activado para a&sor&er lo qse pueda Ca&la 3 como a%ecta el uso com&inado de atropina y pralido7ima (i se le da (arin solo con la BD 2M 1 8/ 2 microgr (i adems del (arin se le da +tropina la DB 2M aumenta a 3G microgr (i se le da pralido7ima en lugar de +tropina la BD 2M es de 8G / microgr pqel paciente se va a morir p la -iperact. parasimptica qtiene ,uando se com&ina la +tropina y pralido7ima juntas osea q se &loquea la act. parasimptica y a su ve. se le da un agente capa. de regenerar la en.. la BD 2M su&e a 362 microgr osea un aumento imp.

Transmisin adrenergica
,uadro 8M-8 agonistas adrenrgicos usados normal== en la salud + 1 alergia N 1 descongestivo nasal ) 1 act. presora U 1 vasoconstrictor local ; 1 &roncodilatador , 1 act. cardiolgico

1 ) Agonistas naturales> +drenalina y la Noradrenalina

4j. en inyecciones de anestsicos locales se agrega a la inyeccin adrenalina qprodu.ca una vasoconstriccin local y queda retenido el comp. plo qcon K dosis se logra el mismo e%ecto 4j. la noradrenalina es un presor puro osea qactua sola== so&re los $ < 4j. la adrenalina tiene accin antialergica %rente a un s-oJ ana%ilctico es presora &roncodilatadora y accin cardiotnica osea qva a tener accin so&re los < 8 5 8 y 5 0 peso es la droga de eleccin en las personas qse s-oJean

2 ) Agonistas no naturales. )ueden ser selectivos y no selectivos

a) No selecti!os> Dsoproterenol produce una !"# de los 5 8 y 5 0 y la mani%estacin principal qva a producir es la qcorresponde a su accin cardiolgico> palpitaciones taquicardia y arritmias cardiacas si la dosis es imp. b) Selecti!os" su principal accin es so&re un $ pero ninguno es tan selectivo qno tiene accin so&re el otro $ 3 la Do&utamina !"# los $ 5 8 y la mani%estacin qproduce es un aumento de la contracti&ilidad %recuencia aumenta la presin ! plo qno se puede usar en un in%arto pqle va a aumentar la demanda de o7igeno y se va a morir se usa en las prue&as cardiolgicas de es%uer.o cuando el paciente no esta en condiciones de -acer es%uer.o muscular ya qla Do&utamina se ocupa de e7igirle al cora.n6 la cmara gamma va a visuali.ar como varia esa contracti&ilidad del m*sculo en las distintas imgenes y como responde al !"# si -ay un da9o instalado no va a aumentar el vol. de eyeccin # 3 -ay agonistas selectivos 50 recordemos q-ay $ 50 en el pulmn plo qel agonista 5 0 produce &ronco dilatacin osea qse usa en el asma &ronquial pej. Aetaprotenerol Cer&utalina +l&uterol etc. ! son los comp. qestan en el aerosol de los asmticos # q se pueden cru.ar con el 5 8 y provocar !"# cardiaca y pla !"# so&re el $ 5 0 del m*sculo pueden producir tem&lores si se dan varias veces con el aerosol la taquicardia se de&e al cru.amiento con los $ 58 y a la accin so&re los $ 5 0 de los vasos donde q genera una vaso dilatacin q produce una taquicardia re%leja ! pqnecesito &om&ear " # plo qestos comp. de&en usarse con precaucin en personas qtienen alg*n tipo de lesin cardiaca o isquemias 3 -ay agonistas < 8 como la Fenile%rina Aeto7amina Ae%entermina y Aeterminol cuya mani%estacin primordial es la contraccin de los vasos sangu'neos con nota&le aumento de la presin ! recordemos q los $ < 8 estn en los vasos #

3 -ay agonistas < 0 como la ,lonidina qse usa como agente -ipotensor ya qes agonista del $ < 0 pero %undamental== a nivel de las neuronas del (N, las neuronas adrenergicas qenv'an el impulso adrenergico a la medula para qde all' vaya a los rganos e%ectores !recordemos qel $ < 8 es postsinaptico el < 0 presinaptico y el < 0 modula la li&eracin de N+ disminuyndola # al !"# al $ < 0 impide la li&eracin de N+ en esa neurona el tono nervioso simptico qviene del cere&ro va a estar disminuido y al estar disminuido el tono simptico va a estar disminuida la accin presora del simptico y peso va a ser un agente -ipotensor6 el pro&lema de estas drogas es qsi se las usa en demasiada VW van a producir una depresin muy imp. de este tipo con sedacin sequedad &ucal y dems

3) Antagonistas # adrenrgicos" ,uadro 88- 8

a ) Antagonistas genricos &loquean tanto el $ < 8 como el < 0 ej. Feno7i&en.amina Fentolamina y Cola.olina producen -ipotensin y plo tanto va a tener una taquicardia re%leja y arritmias b) Antagonista # 1 $uro como el )ra.osin qse usa normal== pero tiene como de%ecto lo qse llama to7icidad de 8L dosis osea qel paciente tiene qtomar la pastilla e irse a la cama y quedarse quietito -asta qse le pase el e%ecto de la 8L dosis pqsi se para de golpe puede -acer una -ipotensin postural o un sincope

4) Antagonistas % adrenrgicos "

,uadro 88- 0

a) Antagonistas genricos" son antagonistas 5 8 y 5 0 como el )roanolol qse usa en el tratamiento de los -ipertiroideos b) Antagonistas % 1 $uros" se usan muc-o en el tratamiento de la -ipertensin si &loqueo el $ 5 8 en el cora.n consigo qdisminuya la %recuencia cardiaca plo tanto voy a disminuir la presin al margen de los !"# -ipertensores qpueda -a&er -ay qtener cuidado de no darlos a personas con insu%iciencia cardiaca ! el m*sculo no se contrae &ien # pq puede pasar de una insu%iciencia cardiaca compensada a una D,, y se le van a llenar los pulmones de agua Canto en el (N, y el (N) estn mediados a travs de una transmisin colinrgica nicot'nica a nivel de los ganglios plo q-ay comp. qa nivel de los $ nicot'nicos de los ganglios pueden ser agonistas o antagonistas osea !"# o !-# como la transmisin colinrgica es la misma tanto para el simptico como para el parasimptico O qes lo qpasa cuando &loqueo y cuando !"# P si el simptico y el parasimptico se contraponen supuesta== no tendr'a qpasar nada pero no es tan as' Ca&la X-2 predominio del tono simptico y parasimptico en los distintos rganos e%ectores si &ien se contraoponen normal== -ay %ciones qse mantienen pqun tono predomina so&re el otro 4j. pqtenemos la presin qtenemos pqel (N) tiene un tono de accin q-ace qlas arteriolas en lugar de distenderse li&re== tengan un grado de compresin q-ace qtengamos la presin normal y ayuda a reg. cuando nos paramos nos acostamos y dems Ba contricin de los vasos va a depender %undamental== del tono (N( y los rganos van a depender %undamental== del tono del (N) 4j. O mis intestinos pq tienen motilidad P pqdentro del eq. el (N) es el encargado de darme motilidad el (N) ejerce un %reno para q el cora.n se mantenga en una %recuencia determinada O qpasa cuando !"# y qpasa cuando !-# P 3 ,uando !"# no -ay muc-o para ver pq no e7isten practica== los !"# salvo p ej la nicotina 3 )ero si tiene uso cuando !-# le inyecto un &loqueador ganglional q deja al paciente sin transmisin nerviosa simptica y parasimptico a nivel de los ganglios - + nivel de los vasos como el tono predominante es el simptico qme los mantiene con un cierto grado de compresin va a %altar esa compresin y se van a dilatar y en consecuencia va a -a&er -ipotensin osea qse usan en la terapia de una -ipertensin severa qno la puedan controlar - 4n el cora.n va a -a&er taquicardia !ac el qpredomina es el parasimptico # - Disminuye la motilidad gastrointestinal Y - $etencin urinaria Y - Aidriasis Y se pueden usar cuando -ay q-acer una cirug'a de un %eocromocitoma qes un tumor productor de catecolaminas cuando se va a operar el manipuleo de ese tumor larga cualquier cant. de catecolaminas y se le puede -acer una -emorragia cere&ral interoperatoria== plo qen esos casos se puede recurrir a un &loqueo total cuadro X- 3 estimulantes ganglionares

&a Nicotina >es un alcaloide liq. pZ 1 G 2 solu&le en agua 3 en peque9as dosis act*a como !"# ganglionar pqocupa el $ nicot'nico en los ganglios y produce la estimulacin pero si las dosis son altas se va a unir al $ lo va a despolari.ar y lo va a mantener despolari.ado plo qno va a -a&er conduccin nerviosa tanto a nivel del $ nicot'nico ganglionar como a nivel del $ nicot'nico de la placa motora plo tanto en dosis to7ica va a tener un &loqueo del $ ganglionar con todo lo qeso implica ! depresin cardiaca -ipotensin etc. #y un &loqueo a nivel del $ de la placa motora lo qgenera una parlisis %lcida 3 el tono predominante a nivel de viseras es el tono parasimptico plo qsi yo estoy %umando y tengo un !"# es lgico qsi no estoy acostum&rado a %umar puedo tener nauseas movimientos imp. en el intestino e incluso diarrea 3 la nicotina al !"# el $ ganglionico qesta so&re la suprarrenal va a producir una li&eracin de adrenalina qva a tener un e%ecto presor plo quna persona -ipertensa no de&e %umar +&sorcin > se a&sor&e &ien pcualquier v'a pla v'a pulmonar es practica== una inyeccin ;iotrans%ormacin> (e &iotrans%orma p el (AQD el principal meta&olito es la ,otidina se determina ,otidina en orina -ay met. qdeterminan valores peque9os para di%erenciar si reci&' la nicotina en %orma pasiva o si soy un %umador activo Dnto7icacin aguda> ocurre cuando se usa a la nicotina como insecticida van a tener toda la mani%estacin del &loqueo ganglionar y de la placa motora y depresin del (N, > parlisis %lcida -ipotensin depresin del centro respiratorio y vasomotor Dnto7icacin crnica> el pro&lema es pla repetividad de %umar el -umo del cigarrillo tiene " de /.MMM comp. distintos qa su ve. var'an en sus proporciones de acuerdo a como %uma la persona si da una pitada larga qrecalienta la llama o es un %umador " suave-6 para sa&er cual es la VW de nicotina alquitrn etc. qtiene el cigarrillo se de&e -acer la com&ustin del cigarrillo en %orma estandari.ada para eso estn las maquinas de %umar. 4l cigarrillo tiene comp. voltiles y particulados Uoltiles> ,Q0 NQ nitrosaminas acetalde-'do acetona y acrole'na )articulados> part'culas de agua part'culas de nicotina y las de alquitrn 3Ba nicotina va a ejercer la accin %armacolgica p a&sorcin directa== a travs del pulmn 3 4l alquitrn es el responsa&le de llevar a nuestro organismo los -idrocar&uros poli c'clicos qse producen en la com&ustin del cigarrillo las aminas aromticas las cuales su%ren N -idro7ilacin conjugacin con glucoronido y luego pel pH cido de la orina se pueden disociar y el -idro7iderivado de esa amina en la vejiga act*a como un agente carcinognico plo qlos %umadores desarrollan cncer de pulmn con I %recuencia qun no %umador tam&in cncer de vejiga y pla accin del -idrocar&uros so&re el tracto pulmonar y digestivo superior generan un cncer de otro tipo como cncer de es%ago 3 estos alde-'dos cetonas y alco-oles van a producir una parlisis de las cel. ciliadas del tracto respiratorio plo qse acumulan los e7udados respiratorios cuando se va a dormir deja de %umar y se aca&a la accin so&re los cilios y al despertarse a la ma9ana va a tener e7pectoracin y %lemas ya qse recupero la accin de los cilios y va a llegar arri&a todo lo qno llego durante el d'a anterior. Qtro e%ecto es el de ,Q0 qtiene una accin imp. con respecto a las coronopat'as en%. cere&ro vascular o a la en%. vascular peri%rica 3 la nicotina y el ,Q producen aterosclerosis 3 la nicotina produce una !"# del (AQD plo q-ace tolerante a la persona q%uma a los e%ectos del cigarrillo y tam&in cuando la persona deja de %umar le provoca el s'ndrome de a&stinencia Dndice de mortalidad> el %umador tiene una posi&ilidad de 8 ? de morirse antes qun no %umador y si %uma 0 paquetes ese %actor es 0

Pesticidas
Pesticidas es un termino + genrico q insecticidas los cuales son pesticidas sobre una especie especifica qson los insectos, dentro de los pesticidas podemos ver Insecticidas, Rodenticidas, Agentes antifungicos, Herbicidas etc. Puede haber un da o ecol!gico imp. si no se tiene cuidado " conocimiento del comp. qse va a usar, ho" pho" todo esto esta mu" reglamentado # $A% &' (n todo esto ha" una relaci!n costo ) beneficio (*. en el siglo pasado se usaba el ++, # insecticidas !rgano clorados & para matar los mosquitos q transmit-an la .alaria con lo qdisminu"o much-simo la incidencia de la enf. pero con el correr de los a os empe/aron a e0tinguirse especies "a qestos comp. tienen act. estrognica, los tiraban al mediterr1neo all- se fi*aba en el fito " /ooplancton qluego eran comidos plos peces qa su ve/ eran comidos plas aves carn-voras del 2rtico las cuales pla acci!n estrognica de estos comp. terminaban debilitando la c1scara de sus huevos # la acci!n estrognica les imped-a tener una can. adecuada de calcio en la c1scara & plo qal empollar los huevos se romp-an, se mor-an etc. osea qno llegaban a termino lo qtra*o como consecuencia la e0tinci!n de la especie

1) Insecticidas
A. rgano fosforados "a no se usan + pqson mu" persistentes en el medio ambiente B. Organo clorados C. Insecticidas piretroides B) rgano Clorados ha" 3 grupos $ig. 45)6 a& +erivados del dicloro difenil tricloro etano # ++, & b& +erivados del he0acloro ciclo he0ano c& 7iclo dieno policlorados son molec. mu" estables en el ambiente, pueden durar 8)5 meses plo tanto la vida media de desaparici!n del ambiente es bastante larga plo qpueden traer problemas de persistencia con las acciones residuales qno se terminan de conocer. 9i se sabe de la acci!n estrognica en animales, son #+& del 9.%+ # puede activar comp. qno se activar-an normal:: &, tienen act. promotora # dentro del proceso de carcinogenesis & plo tanto ha" qtener mucho cuidado desde el pto. de vistas de contaminaci!n plo qse los ha prohibido pero nunca falta quien los sintetice (*. los !rgano fosforados no persisten en el ambiente plo qsi "o fumigo " llueve se va el efecto del !rgano fosforado o lo mismo si la plaga se demoro en venir, tengo qfumigar devuelta " eso es plata el problema de los !rgano clorados es la biomagnificaci!n, son comp. mu" liposolubles qse almacenan en el te* adiposo " como no tienen una acci!n to0ica directa imp. en ba*as ;< comien/a la cadena alimenticia qtermina en el hombre " ese !rgano clorado va a terminar en nuestro te*. adiposo Into0icaci!n aguda = se manifiesta fundamental:: sobre el 9>7 ?os comp. derivados del ++, van a alterar la conducci!n del impulso nervioso produciendo trenes de ondas repetitivas produciendo temblores qpueden llegar a convulsiones ?os ciclos dienos policlorados van a producir la manifestaci!n anterior " otras sobre el 9>7 ,abla @@ A 8 signos " s-ntomas de la e0posici!n a los insecticidas organoclorados $ig. @@) B C los !rganos clorados " los Piretroides actDan sobre la conducci!n de iones en la men. a0onal C los !rgano fosforados " los esteres de carbamato actDan en la transmisi!n sin1ptica a consecuencia de la #)& de la colinesterasa $ig. @@)8 vemos la onda de despolari/aci!n normal:: se produce la despolari/aci!n, se repolari/a " vuelve al est. de reposo si la persona esta ba*o el efecto de una dosis to0ica de ++, o de Eame0ane se produce la despolari/aci!n pero luego en lugar de despolari/arse queda a mitad de camino entre qse repolari/o " despolari/o, eso hace qcualquier #+& peque o provoque la despolari/aci!n esto hace qba*o el efecto de estos insecticidas en dosis to0ica la persona tenga temblores generali/ados qpueden llegar a convulsiones # a diferencia de los comp. EAFAergicos o tranquili/antes G qhacen qse abran los canales de cloro " plo tanto se hiperpolari/a la cel. " tiene qhaber un potencial de acci!n mu" grande para qse despolarice &

$ig. @@ A H esto esta mediado p la percepci!n sensorial, en el caso de estas personas ha" un arco refle*o qes la transmisi!n del impulso sensitivo, la llegada a la medula, el intercambio con el cerebro " la transmisi!n del impulso motor hacia el mDsculo' en la into0icaci!n con ++, frente a un #+& t1ctil o sonoro se le provoca este arco refle*o $ig. @@ A 6 .ecanismo de acci!n de los derivados de ++, 4& hace q los canales de sodio no se cierren rapida:: plo qno se despolarice total:: la men. a0onal osea q queda semi polari/ada @& #)& la 7a : .g A,Pasa e impide la salida de calcio i!nico de la cel., recordemos q cuando viene el potencial de acci!n se libera calcio de la calmodulina " ese calcio hace qla ves-cula se adhiera a la men. " libere el neurotransmisor plo tanto si esta impedida la liberaci!n del calcio se va a favorecer la liberaci!n del neurotransmisor en resumen cualquier impulso nervioso va a producir la despolari/aci!n " a su ve/ esta sensibili/ada la liberaci!n del neurotransmisor lo qtrae como consecuencia todos estos efectos de los insecticidas $ig. @@ A 5 .ecanismo de acci!n de los ciclos dienos policlorados tienen un mecanismo de acci!n parecido, #)& la 7a : .g A,Pasa " producen acumulo del calcio q favorece la liberaci!n del neurotransmisor pero tiene una acci!n antagonista del EAFA # recordemos q el EAFA qes un neurotransmisor inhibidor, hace qse meta cloruro a la cel. para tener una polari/aci!n adecuada osea una hiperpolari/aci!n para regular los fen!menos de despolari/aci!n &, si "o bloqueo el EAFA vo" a tener una G entrada de cloruros " la hiperpolari/aci!n va a ser G osea q vo" a tener una #)& G o dicho de otra manera se va a #+& + f1cil ,ratamiento= si ha" convulsiones se le da +iacepam Ha" qtener en cuenta qestos comp. muchas veces vienen para ser emulsionadles osea qvienen con un solvente org1nico plo tanto si la persona ingiere ese preparado va a tener el efecto del solvente + el efecto del organoclorado lo qpuede complicar las cosas al medico +eterminaci!n en laboratorio= se usa 7E con un detector de captura electr!nica especifico para los hal!genos c) Insecticidas Piretroides o Piretrinas se obtienen del estracto de las flores del Piretrum, e*ercen una acci!n de volteo osea qsi el insecto no se muere pierde la capacidad de e*ercer sus fciones # no se alimenta bien, se altera su fci!n. motora " no se puede reproducir bien & se comen/! a usar como insecticida natural " andaba mu" bien como insecticida pero se de*aron de usar los naturales pq causaban rciones alrgicas en la gente " se los comen/! a sinteti/ar, son los qse usan actual:: tienen un margen mu" amplio en la relaci!n de to0icidad entre el mam-fero " el insecto osea qes mucho + to0ico para el insecto qpara el mam-fero +? HI en rataJ si es lo mismo para la rata qpara el insecto va a dar 4 pero si es +? HI en langosta mucho + to0ico para el insecto va a dar un n K L q 4, en este caso la relaci!n de to0icidad es 4BII lo qes mu" bueno si lo comparamos con los clorados donde el -ndice de to0icidad es 4 " el Pharati!n como !rgano fosforado es 44 osea q son mucho menos to0icas la piretrina tiene como problema qes de gran to0icidad sobre los animales acu1ticos plo qpuede traer problemas con la fauna hip-cola (structura qca.= $ig. @@) 4M Ac 7risantemico " Ac. Piretico son las bases de estos comp. " de estas estructuras derivan todos los comp. qpodamos ver en la literatura .ecanismo de acci!n= es similar al de los !rganos clorados, $ig. @@) @I 4 & #)& de la 7a : .g A,P asa, interfiriendo con la liberaci!n de calcio lo qfavorece la eliminaci!n del neurotransmisor @& ha" una cuestionable uni!n con el R del EAFA de los canales de cloruro osea una #)& del EAFA # esto es similar a lo de los ciclos dienos policlorados &

,abla @@ A 4I signos " s-ntomas de la into0icaci!n con Insecticidas Piretroides, son parecidos a los del ++, osea qse producen temblores 9i no tienen 7> en su estructurase produce el s-ndrome tipo 4 o , de temblor "a q lo qfundamental:: van a tener esas personas es temblor adem1s de hipere0citaci!n, agresi!n " dem1s 9i tienen 7> en su estructura van a tener el s-ndrome tipo @ o 79 donde la 7 es de coreoatetosis # falta de eq. " mov. incoordinados & " la 9 de salivaci!n Existen otros insecticidas los Rotenoides ?a Rotenona es un bloqueador de la cadena respiratoria " consecuente:: se produce la muerte, es de origen vegetal

2) Rodenticidas
las ratas son animales mu" inteligentes, si una rata muere en un lugar otra rata no va a comer allentonces se debe buscar t!0icos qe*ersan su acci!n despus de un tiempo " en forma indiscriminada. A su ve/ la rata tiene una especie de censo de poblaci!n osea qsaben cuantos son " cuantos van siendo a medida qse van muriendo plo qcuando detectan qla poblaci!n se ha achicado pdeba*o de un lim. determinado se van a otro lado plo qha" qusar venenos qrespondan a este sist. A ) Anticoagulantes: como la Narfarina qson comp. cumar-nicos anti vit. O, cuando el animal repite la ingesta se va a ir impidiendo la sint. de protrombina, ac1 se busca qel RI> sea L de 45 para qel animalito se muera puna hemorragia internas ptrastornos en la coagulaci!n 7ontrol= se controla a los pacientes into0icados siguiendo el tiempo de protrombina # RI> & 9i se tiene la precauci!n qel perro etc. no coma repetida:: el veneno no va a pasar nada ,ratamiento= si hubiera una into0icaci!n se le da vit. O para contrarrestar los efectos B ) eri!ados de la Elsila Ro"a= la (lsila ro*a tiene gluc!sidos cardiotonicos " le va a producir al animal una alteraci!n cardiaca qlo lleva a la muerte a medida qla dosis se hace imp. (l estracto puro tiene el gluc!sido cardiot!nico " un vomitivo plo qel animal lo vomita antes de qle haga efecto pero como la rata no tiene el refle*o del vomito al comerlo se muere ,ratamiento= (n caso de into0icaci!n como lo qproducen estos comp. es un est. de hipere0citaci!n del cora/!n lo qha" qhacer es frenar el cora/!n " para eso se le puede dar sulfato de quinidina qfrena la conducci!n intra cardiaca C ) #or$or%ide= actDa sobre el mDsculo liso de los vasos perifricos de la rata produciendo una contracci!n irreversible lo qgenera una isquemia generali/ada qlo lleva a la muerte 9olo lo produce en la rata aparente:: ha" un R en el mDsculo liso de la rata qno esta en otro lado ) &luor Acetato= cuando el fluor acetato entra al ciclo de Orebs da fluor citrato q#)& la conitasa # pasa*e de citrato a isocitrato& lo qfrena el ciclo de Orebs, se queda sin energ-a " se muere E ) ' naftil tio urea: reacciona con grupos 9H " produce to0icidad

() )er$icidas se usan para aumentar la producci!n eliminando la male/a del campo " de*ando la
planta qnos interesa a ) clorofenoxi co%p.

@,B + @,B dicloro feno0i actico

@,B,H tricloro feno0i actico Psos= son los agentes orange qse usaron en la guerra de Qietnam qproducen la muerte de todo lo qes verde, qse desfollen los 1rboles # se arro*aron sobre Qietnam @@ millones de Og. & tienen to0icidad propia pero lo + complicado de estos comp. es qcomo producto secundario de la sint. de estos comp. se produce la tetracloro diben/odio0ina # ,7++ &

(ste comp. es un contaminante de los herbicidas qes alta:: to0ico con grandes efectos teratognicos # acci!n to0ica sobre el feto&, tiene acci!n sobre la reproducci!n, es inmunosupresor " produce un aumento en la incidencia de tumores # efectos carcinognicos & Acci!n to0ica= ?os comp. clorados producen cloro acne (n dosis Lres producen porfirias, da o hep1tico, poli neuropat-as " disturbios siqui1tricos $ ) initro fenoles = +initro orto cresol # +>%7 & .ecanismo de acci!n= actDan desacoplando la fosforilaci!n o0idativa c) eri!ados de los co%p. de $ipiridilo son mu" t!0icos en forma aguda pero son poco contaminantes pq+ se degradan rapida:: en el medio amb.

Paracuat

.ecanismo de acci!n = bloquea el proceso de respiraci!n cel. en las plantas " la fotos-ntesis plo tanto las destru"e .ecanismo de acci!n to0ica =9on tremenda:: t!0icos para los mam-feros osea para los operadores . toma un electr!n del 9.%+ " se forma un rad. libre, despus se forma un ani!n supero0ido qpla rci!n. de $enton producen radicales %H qpueden producir pero0idaci!n lipidica Al ser c1ustico corroe la piel e ingresa " puede llegar a la circulaci!n gral. R una ve/ qllega va a e*ercer su to0icidad en todos los sitios donde ha" 9.%+ Acci!n to0ica= va a haber da o donde ha" 9.%+ entonces produce =necrosis " da o hep1tico, lesi!n en el ri !n, lesi!n en el intestino, puede haber da o en los test-culos " da o en el pulm!n' a su ve/ se concentra en el neumocito " despus de un tiempo de e0posici!n ha" L ;< en la cel. qcirculando , no se sabe bien el mecanismo pero ha" una bombas qlo manda adentro de la cel. donde ha" 9.%+ osea qel da o pulmonar es important-simo

* ) &unguicidas
Psos= evitan la proliferaci!n de hongos para conservar la madera, semillas etc. a) Co%p. rgano +ercuriales # metil Hg, fenil Hg & = el qactDa es el i!n mercurio $) itiocar$a%atos= forman comple*os con metales " actDan como funguicidas no tienen gran to0icidad aguda pero se habla de qpueden tener algDn efecto teratognico " carcinognico c) Pentaclorofenol= desacopla la fosforilaci!n o0idativa pero el problema es qtambin vienen contaminados con tetracloro diben/odio0ina d) )exacloro$enceno= puede producir porfiria cut1nea tard-a en los operadores

Contaminacin ambiental
La cant. qingresa a un sist. tiene qser = a la cant. qse destruye para qse mantengan las condiciones estables, cuando un comp. no se destruye o ingresa + de lo qse destruye se produce la acumulacin y eso en ultima instancia es el concepto de contaminacin ambiental y eso nos lleva a la idea de q cualquier comp. qco. nuevo potencial// puede ser un contaminante ambiental pqsi ese comp. lo estamos sintetizando, ingresa al sist. y no es destruido en el sist. osea qes persistente y queda en el sist., evidente// estamos causando un problema Ej. La e traccin de metales o el uso de rgano !os!orados "abla " # $ clasi!icacin de los contaminantes desde el pto. de vista de sus propiedades Biolgicos% virus, &ongos, bacterias etc. Fsicos: calor, ruido y 'ad. Qumicos% &idrocarburos, metales y plaguicidas La contaminacin puede ser natural Ej. las micoto inas qson producidas pq los &ongos crecen en los granos y cuando se dan las condiciones se desarrollan y generan las micoto inas, plo tanto el &ombre no tiene nada qver pero tambi(n la contaminacin puede ser Antropogenica osea generada pel &ombre Ej. la utilizacin de combustibles !siles, el uso de qcos. ya sea en la industria o en el agro etc. Las consecuencias qpuede traer esta contaminacin ambiental son diversas desde problemas ecolgicos &asta problemas to icolgicos, problemas de salud, problemas est(ticos ) contaminantes como el an&idro sul!uroso ) *+, -, o ido n.trico ) /+0- , o ido nitroso ) /+, -, &algenos etc. pueden terminar !ormando un #c. en la atm. qva a provocar la lluvia 1cida qva a terminar deteriorando casas y dem1s -, problemas !.sicos ) los &idrocarburos con la interaccin con el o ido n.trico, con el ozono y dem1s van a traer como consecuencia la !ormacin de prod. o idantes qvan a deteriorar montones de cosas desde ropa &asta los cultivos, !ac&ada de las casas etc. Estudio integral de sust. 2enobioticas% ) "# $ abajo - son todas las cosas qse deber.an &acer par c / comp. qse sint. nuevo, en algunos comp. se &ace y en otros no pqtodos estos estudios cuestan muc&.simo dinero y adem1s muc&os son estudios muy di!.ciles de evaluar La contaminacin puede ir a la tropos!era, litos!era, o a la atms!era tambi(n puede ir a la tierra o al agua ) estas , ultimas ya las vimos -

La contaminacin atmosfrica
Es la quno menos percibe3 es p aerosoles para matar moscas, autos, lo qse quema en el polo etc. Esto no es nuevo, en el a4o $506 &ubo 76 muertos en 8(lgica p contaminacin atmos!(rica En el 99 en los :ngeles );ali!ornia- &ubo un episodio bastante grave del grupo !otoqco. En el <, en Londres &ubo 9 mil muertos en un episodio de niebla mortal, qes el problema q surge donde &ay muc&os contaminantes y una inversin t(rmica donde queda el contam.nate dando vueltas "#0 capas de la atms!era /os vivimos en la tropos!era )sup. de la tierra- luego viene una zona intermedia qes la tropopausa )&asta los ,6 mil metros- y despu(s viene la estratos!era, estratopausa, mesos!era, mesopausa y termos!era En la tropos!era se producen los = res problemas de contaminacin nat. o a causa del &ombre y cuando llega a la estratos!era es cuando se plantean los problemas con el ozono ya qla estratos!era es la capa + rica en ozono > q caracter.sticas tienen las capas? @ En la "ropos!era a medida quno va ascendiendo va disminuyendo la temp. $ grad. c / $66 metros osea qel aire es c /vez + !ri plo tanto las emisiones qyo &aga en la tierra qson aire caliente, gases de combustin van a tender a ir &acia arriba pqtienen una densidad A, &asta qno equilibren su temp. van a ir yendo &acia arriba 3una vez qesten arriba van a di!undir y eso &ace qno ejerzan una accin agresiva sobre el sitio en particular @ En la Estratos!era qes la zona + rica en ozono va a &aber una interaccin con los rayos solares, con la luz ultravioleta ) BC - y tambi(n con la luz de long. de onda = y se va a producir un calentamiento de esa zona osea qa&. va a aumentar la temp. @ En la Desos!era no &ay ozono y las temp. son muy bajas ) E6FG6 grad. bajo cero -

@ En la "ermos!era es una capa donde &ay 'ad. muy altas qgeneran temp. muy altas "# 0 componentes de la atm. +, y /, son los componentes principales, algo de #rgn, algo de ;+, y dem1s ;uando nos emitimos gases, vapores, prod. de combustin y dem1s a la atm. estamos produciendo contaminacin, estamos agregando comp. qno est1n presentes o q si est1n presentes le cambiamos la composicin. # estos comp. qllegan a la atm. y pueden ejercer su accin como tal osea ellos mismos ejercen una accin de contaminacin y una accin nociva se los llama contaminantes primarios ) "# 0 - Ej. ;+, *+,, *+0 ) los anteriores se obtienen p combustin de combustibles !siles-, /+,, /+0, Hidrocarburos no sat. y arom1ticos ) aceleracin de los autos-, Dacro part.culas slidas y liq. ) se eliminan de las !abrica o la c&imenea del polo , cigarrillos, escapes de los autos, etc osea qpueden provenir de !uentes !ijas como la usina, central &idroel(ctrica o mviles como los autos. Cer cuadro de "# , - y el ;+, )todas las producciones de energ.a q est(n basadas en combustin en ultima instancia van a generar ;+, Los contaminantes secundarios son prod. qse generan a partir de esos comp. p interaccin ya sea con la 'ad. electromagn(tica o algIn otro componente de la atm. Ej. ) "# 7 - la combustin de combustibles sul!urados se genera *+, qde ps. no es respirable pqes agresivo y da4a las v.as respiratorias pero ese *+, a su vez puede o idarse en la atm. a trav(s de la luz BC y pun proceso pasar a an&idro sul!Irico ) *+0 - qcon el agua da 1cido sul!Irico ) H,*+9- y si se genera una lluvia esa lluvia va a caer y va a ser una lluvia 1cida ) "# ,- "odos los contaminantes primarios y secundarios van a traer como consecuencia alteraciones q pueden ser% $- Dacro ecolgicas. *on aquellas qvan a traer cambios imp. en todo el sist. Ej. a- Josibles alteraciones del clima en la tierra debido al incremento de la KL de ;+, en la atm. ) e!ecto invernaderob- E!ecto de la lluvia 1cida sobre la tierra c- E!ecto de las 'ad. ionizantes procedentes de las usinas de energ.a atmica ,- Dicro ecolgicas% a- Mestruccin de especies animales qgeneral// se encuentran en eq. ecolgico b- #lteracin del proceso de !otos.ntesis Efectos en la troposfera % $- E!ecto invernadero% en la "# , vemos el aumento de ;+, a lo largo de los a4os pqla gran e plosin industrial &ace qse este produciendo energ.a a e pensas de la combustin de combustibles !siles lo q trae como consecuencia una gran produccin de ;+, qqueda en el amb. 'ecordemos qel ;+, tiene un ciclo en el cual se produce, se utiliza y en un mundo en eq. se mantiene esa situacin pero en este mundo qno esta en eq. ya q&ay una produccin de ;+, a nivel de millones de toneladas anuales lo qocurre es qaumenta el ;+, en la tropos!era La rad. BC qviene del sol en parte es absorbida pel ozono ) +0 -, p el ;+, etc. pero llega una gran cant. de rad. a la tierra qal interaccionar con la tierra produce el calentamiento y al calentarse la tierra emite esa rad. en !orma de rad. in!rarroja ) N' - 3 esa rad. qemite la tierra vuelve en parte al espacio, en parte la retiene el ;+, y en parte la deja ir. La tierra tiene la vida qtiene en parte debido a esta caracter.stica3 esta condicin natural se dio pqse !ormo una atm. con determinada KL de ;+, pero al producir nos muc&o ;+, &ace qaumente lenta// la KL de ;+, en la tropos!era plo q&ay una = retencin de rad. y plo tanto aumenta la temp. en las capas de la atm. dela tierra qes el e!ecto invernadero > cual es el problema de este aumento ? qpc/ grad de aumento de la temp. en la tropos!era &ay una disminucin en la produccin de alimentos del $F0 O pero adem1s se alteran mIltiples condiciones, al aumentar la temp. aumentan las sequ.as y las inundaciones e incluso esta pronosticado qdentro de $66 a4os + o P 8s. #s. va a quedar bajo el agua tambi(n va a &aber eliminacin de especies pqva a &aber especies qno van a poder adaptarse a estos cambios de temp. ,- La accin de los &idrocarburos% ciclo del N 2 % ) "# <- el /, qesta en la tropos!era paccin de la luz, rad. BC &ace qse disocie en /+ y el +) o igeno atmico -, este + junto con el +, ) o igeno molec.- va a !ormar el +0 ) ozono - el cual va a o idar al /+ a /+, y el +0 pasa a +,

qpasa cuando a este eq. le mando los &idrocarburos puros o parcial// o idados pla accin del &ombre, la luz va a disociar al /+, en /+ y +, el /+ va a reaccionar con los &idrocarburos dando contaminantes ,Q y el +se combina con el +, para dar +0 el cual no se consume para o idar al /+ y se acumula3 el +0 es muy Itil en la estratos!era pero es muy neg. en la tropos!era pqes un comp. o idante qnos va a agredir directa o indirecta// "# 7 con el &idrocarburo solo no pasar.a demasiado pero al inter!erir con el ciclo del / , se acumula +0 qpuede reaccionar con los &idrocarburos dando comp. de o idacin como alde&.dos, cetonas y grupos pero ilos ) estos grupos pueden reaccionar con el o ido nitroso )/+,- y generar los nitroso pero i acilo ) J#/- - osea una gamma de contaminantes ,Q qson responsables de la contaminacin !otoqu.mica . en ciudades con gran cant. de ve&.culos y un cielo bien l.mpido, los ve&.culos largan &idrocarburos puros o parcial// o idados qinter!ieren en el ciclo del /, y se !orman el J#/, +0 etc. osea el smog !otoqco. qes una atm. de comp. o idantes qes nociva para la salud, vegetales, produccin y dem1s3 esto ocurre en ciudades como Los :ngeles 0- Lluvia 1cida% los distintos comp. de * y / llegan a la atm. pla combustin de motores etc. y si en la atm. se encuentran con energ.a y con mat. particulado ) se producen en parte natural// y en parte pla contaminacin - donde puede realizarse la rcin., se van a producir las o idaciones qvan a terminar generando 1cido sul!Irico )H,*+9-, 1cido n.trico )H,/+0-, 1cido nitroso y sul!uroso . se !orman nubes qse trans!orman en lluvia y esos comp. van a &acer qel agua qesta cayendo vari( su pH si normal// tiene un pH = 7,< este va a disminuir a un pH = <F9 Ej. si estos comp. son producidos en una zona, se van a la tropos!era, se los lleva el viento, se condensan con nubes de otra zona y cae la lluvia en un lago a <66 Rm. + lejos y cambia el pH del lago plo qespecies qestaban viviendo all. a un determinado pH se van a morir pqno soportan el cambio de pH . general// la lluvia se produce en un sitio distinto al de la contaminacin "# 9 a- a medida q ascendemos el aire se &ace + !ri y lo qse emite se va yendo &acia arriba y se diluye en la atm. puede ocurrir qno tengamos una disminucin de la "emp.. a medida q ascendemos ya sea pq aparece una corriente c1lida en la altura o puna compresin adiab1tica ) es cuando se comprime y el aire no se puede ir para ningIn lado plo qaumenta la temp., es el caso de los in!ladores de bicicletas-, cuando &ay centros ciclnicos y anticiclnicos con desplazamiento de aire qse comprime sobre el otro entonces se genera un cambio de temp.. Esa es una !orma de producir una zona de inversin, va bajando la temp. $ grad. c / $66 m pero llega un momento en el cual en lugar de bajar la temp. aumenta, plo tanto el aire qiba subiendo se encuentra con que no puede ir para ningIn lado pqest1 muy caliente arriba y abajo osea qtienen A densidad qel y plo tanto queda encerrado b- en esta situacin arriba &ay circulacin del aire y se en!r.a + r1pido, a la noc&e comienza a caer pla ladera de la monta4a generando un aumento de la presin ) en la capa intermedia - qproduce un aumento de la temp. y en ultima instancia se genera sobre la ciudad una capa de inversin t(rmica lo q &ace qlos contaminantes en lugar de irse queden retenidos all. Ej. Nnglaterra cuanto + abajo este la capa de inversin + va a concentrar la emisin de contaminantes Ej. en el caso de la ciudad de Los :ngeles en donde se produce el smog !otoqco. En $Q lugar se producen los J#/, comp. de o idacin, +0 y dem1s , luego se produce el e!ecto de inversin y queda esa atm. o idante qes la qmata a la gente3 este es un smog o idante a di!erencia del de Londres qes un smog + agresivo donde no &ay sol pero si &ay nubes, &umedad y comp. como el /+0, *+,, H,*+9, H,/+0 etc. Efectos en la estratosfera % es la capa con = cant. de +0, el +0 qesta all. tiene un ciclo qes un eq. de!ormacin y destruccin El +0 reacciona con la rad. BC !undamental// aquella + energ(tica) la de,66 - qes la q+ va a poder penetrar al organismo, interaccionar + pro!unda// y en!ermar + Logica// cuando reacciona el +0 con el BC se disocia en +, y + pero a su vez el +, puede reaccionare con el + qse !orma y generar +0 .en resumen el +0 !rena la rad. BC + energ(tica, nos protege del sol y en su ciclo se regenera Jero nos. usamos ve&.culos, aviones q van al lim. entre la tropos!era y la estratos!era $6 P $$ mil metros o + arriba y all. queman combustible plo tanto liberan derivados del * y del / ) /+,, /+, etc.y esos comp. van a interaccionar con el +0 y el +0 se va consumiendo pero este e!ecto es min. con respecto a la gran capa de +0

El problema surgi con los tricloro !luor carbono ) ;l0S; - pqestos comp. van pasando dela tropos!era a la estratos!era y como no son solubles en agua los vapores de agua, nubes, lluvia y dem1s no los arrastran > qpasa cuando estos comp. llegan a la estratos!era ? estos comp. son muy estables, se sabe q &asta 96 a4os despu(s de qno &aya + emisin todav.a persisten en la estratos!era La luz solar sobre estos comp. produce una !otolisis y se genera ;l en est. atmico el cual es muy nocivo !rente al +0, el ;L + +0 da ;l+ y +, ,a su vez este ;l+ va a reaccionar con el +, !ormado para regenerar ;l atmico y el +0 osea qes un ciclo lo q&ace qesa capa de +0 disminuya, esto ocurre en el &emis!erio sur osea qno se da en los pa.ses qproducen la contaminacin pq&ay corrientes de di!usin en la estratos!era qse dirigen &acia el sur Esta disminucin de +0 ocurre principal// en la #nt1rtida pqsobre la #nt1rtida se dan las A temp. , en el invierno &ace muc&o !ri lo qse proyecta sobre la atm. y el continente, en el comienzo de la primavera se !orman las nubes estratos!ericas qson debidas a las bajas temp. en la estratos!era lo q produce la cristalizacin de comp. qcos. 3 esos peque4os cristales sirven como catalizadores delas rciones anteriores esto &ace qsobre la #nt1rtida en este periodo se pro!undice el d(!icit de +0 @ La rad. qnormal// no llega puede interaccionar en una manera + imp. con nuestro mat. gen(tico en la sup. E ir produciendo mutaciones, esta demostrado q&ay un aumento del c1ncer de piel a consecuencia del consumo de +0

Animales venenosos
Hay 2 grandes grupos qpresentan problemas para el hombre los ofidios y dentro de los insectos los arcnidos y los escorponidos, si bien las abejas, avispas, hormigas rojas etc. al picar pueden producir una rcin. anafilctica no es lo com!n mientras qpla picadura de estos animales si no hay un buen tratamiento se puede producir la muerte de las personas

1) Ofidios: no todos son problemticos solo algunas familias generan problemas de to"icidad
como diferenciamos si es ponzoosa o no ? #$ %la forma del diente los podemos clasificar en & a ) Aglifos & poseen dientes comunes sin acanalamiento ni huecos, como ma". pueden tener una gland. de veneno pero no lo inyectan plo tanto no son venenosas 'j. (ulebrillas b ) Opistoglifos & tienen un diente acanalado en la )ona posterior de la mandbula y sobre el diente esta la gland. productora de veneno plo tanto cuando el animal muerde con ese diente post. se comprime la gland. y se libera el veneno pero eso es raro, como el diente es post. para qel animal muerda y clave ese diente tiene qser un objeto chico qno lo es la pierna o el bra)o plo tanto tampoco trae muchos problemas c ) proteroglifas & tienen dientes acanalados con * acanalamiento qlos anteriores y esta ve) el diente esta en la parte anterior plo qahora es distinto, la gland. del veneno esta encima del diente y al clavar el diente la gland. descarga el veneno pla hendidura del diente y el veneno se mete en la herida estas especies ya originan problemas al hombre 'j. (ascabel y +arar d ) Solenoglifos & tienen los dientes en forma detuvo y adelante, en ese hueco desemboca la gland del veneno, cuando esta en reposo el diente se encuentra retrado y cuando esta en posicin de ataque lo empuja hacia delante y queda en la direccin del salto qva a dar el animal. ,dems detrs de este diente tiene otro diente de repuesto ps el anterior se rompe estas son las peligrosas pqinyectan el veneno directa-- como si fuera una inyeccin intramuscular ej.(rotolide 2$ .ambi/n se pueden diferenciar paspectos e"ternos del animal 0 1, 2 $ A ) Culebra& es bonita, armoniosa, larga, la cola se va achicando con peque2a pendiente, cabe)a hace juego con el cuerpo y no tiene cuello B ) Yarar & no es armoniosa como la ant. es grotesca, la cola se achica con gran pendiente, la cabe)a es trape)oidal y con cuello. 'n cima la +arar se pone en posicin vertical, salta y puede picar en la pierna C ) Cascabel & la cabe)a es caracterstico grotesca aun, trunca y la cola tiene el cascabel qhace el ruido

3$ %el color & las pon)o2osas tiene colores terrosos, amarronados pero tampoco hay q confiarse demasiado en esto pq p 'j. la vbora coral tiene hermosos colores rojo, dorado etc. 1, 2 podemos ver la cabe)a dela vbora de (ascabel con el diente retrado en la posicin de reposo y con el diente hacia adelante en la posicin de ataque, tambi/n podemos ver el diente de repuesto 1, 4 podemos ver las fotos delas distintas vboras 1, 3 clasificacin de los ofidios venenosos 0no entra$ 1eneno& 5 Hialuronidasa& ayudan en la distribucin del veneno pel tej. 5 6osfolipasas y 'stera)as& alteran la permeabilidad de la men. 5 Hemolisinas y (itoto"inas & producen inflamacin, da2o del epitelio vascular y de la )ona de la picadura 5 7ust. Hemolticas& producen hemlisis imp. con in activacin del complemento 5 7ust. (oagulantes y 8estructoras del fibrinogeno & producen transtornos severos de la coagulacin 5 9euroto"inas & producen neuroto"icidad, e"isten distintas neuroto"inas &

8e accin presinaptica & el veneno del animal impide la liberacin de ,(h ; qpasa si no se libera ,(h en la placa motora neural < se produce la parlisis flcida : 8e accin possinaptica & bloquea el = de ,(h osea qactua como pej. el (urare qbloquea el = nicotnico colinergico y tambi/n se produce una parlisis flcida : ,ccin sobre los canales de sodio & bloquea la transmisin del impulso a nivel del a"n al actuar sobre los canales de sodio ,lgunas vboras tienen la neuroto"ina de accin presinaptica otras la de accin postsinaptica y otras ambas neuroto"inas, la (ascabel adems de tener la neuroto"ina de accin presinaptica tiene accin sobre los = de los canales de sodio plo qs no alcan)a con impedir la liberacin de ,(h bloquea la transmisin del impulso actuando sobre los canales de sodio de la men. a"onal ,ccin del veneno de las vboras& producen parlisis flcida qpuede provocar la muerte y a su ve) & >a (ascabel tiene hemolisinas y puede producir hemlisis, hemoglobinuria e insuficiencia renal? 7i hay una hemlisis imp., la Hb libre qhay produce un aumento de la viscosidad de la sangre y se produce una estsis en los peque2os capilares, los mecanismos de la coagulacin act!an all y se produce coagulacin intra vascular en los glom/rulos lo qgenera la @=, .ambi/n puede producir sntomas neurolgicos >a +arar va a producir fundamental-- problemas de la coagulacin, coagulopatas en distintos rganos, hemorragia, coagulacin vascular diseminada 0 (@8$ osea qaltera total-- el proceso de coagulacin lo q puede producir a nivel renal insuficiencia renal y a nivel cardiaco insuficiencia cardiaca o se puede producir la muerte puna hemorragia cerebral >as corales es parecido a la (ascabel .ratamiento & higieni)ar y si no se dispone del antdoto hacer con un la)o un torniquete pencima de la herida y c - A:#Bmin. hay qaflojar el torniquete para qhaya algo de circulacin, de esta manera se demora la accin de la to"ina hasta qse disponga del antdoto. 'l suero antiofidico puede ser intramuscular o si es necesario endovenoso >os sueros pueden traer problemas ya qcomo se e"traen de animales pueden producir rciones de sensibili)acin . lo qse debe hacer es & #C adrenalina para frenar la acciones del veneno 2C corticoides para mantener estable a la persona 3C antihistamnicos para frenar los procesos al/rgicos los sueros son producidos en el @nstituto Dalbran

2) Arcnidos
(aractersticas& 4 pares de patas y se divide en cefalotra" y abdomen como diferenciamos si la araa es o no venenosa ? las ara2as poseen en la parte delantera en la cabe)a los quelceros qson como una especie de ganchitos . en 1,E se pueden ver los distintos quelceros a$ si los quelceros tienen esta forma la ara2a no nos va a hacer nada b$ si los quelceros tienen esta forma la ara2a puede ser de las bravas las ara2as pueden ser& a) Araneomorfas o ara2a verdadera. 8entro de este grupo hay 2 qpsu to"icidad y distribucin son las imp. #$ >o"oceles >aeta& (aractersticas&se la llama tambi/n =eclusa parda, gran homicida etc., tiene una distribucin muy grande en toda ,m/rica desde ''FF hasta Fshuaia se la puede encontrar =ara-- se observan accidentes con este animal pero son bastante severos y se llaman lo"ocelismo posee el abdomen negro con cefalotra" pardo roji)o, 3 pares de ojos 02 laterales y uno en frente$, tiene entre #B:#4 mm ,ccin del veneno& el veneno tiene 2 efectos es neuroto"ico con accin necrtica osea qsobre el lugar de la picadura se produce una inflamacin, se forma una pap!la luego una ampolla central., se rompe la

ampolla, se necrosa y empie)a desde esa )ona a difundir una )ona de necrosis d/rmica qpuede tomar todo el bra)o, si no se trata con el suero adecuado puede estar meses con esa necrosis y puede terminar con una ulcera qno se cicatri)a y qnecesita ciruga plstica. 1,G foto de la necrosis .ambi/n hay un caso de lo"ocelismo cutneo viseral osea qse va a producir la necrosis cutnea pero a su ve) va a haber una to"ina qes viseral qtiene accin hemoltica lo qtrae como consecuencia alteraciones renales con complicaciones como la anemia hemoltica leucocitosis, aumento de la urea, aumento de la bilirrubina y de la glucosa osea un cuadro bastante complejo plo qsi es un chico se puede morir incluso si es un adulto. cuando hace este efecto predomina la parte viseral . el paciente va a tener ictericia, hematuria, hemoglobinuria, fiebre, disnea, anuria, alteraciones cardiacas, colapso y coma .ratamiento& se usa el suero y aun as hay qestar preparados para tratar los sntomas ps ya aparecieron 2$ >acttodectua Dactona o 1iuda negra& (aractersticas & se caracteri)a pproducir un intenso dolor en la )ona de la picadura . 7e encuentra en las )onas de calor 's grande qla anterior, mide de 2B:HB mm .tiene el abdomen globoso, negro con manchas rojas y blancas ,ccin del veneno& produce a diferencia del anterior un abdomen en tabla como en el abdomen aguda lo qcomplica el diagnostico para el medico qtiene qbuscar la picadura a menos qhaya complicaciones produce taquicardia, sudoracin, taquicnea, precordalgia y abdomen agudo general-- se recuperan en 24 hs. , a veces tardan meses y en algunos casos puede ser fatal .ratamiento& se usa el suero anti >acttodectus tambi/n sedantes fuertes para evitar el dolor qproduce b) Mygalomorfas son grandes pej. la pollito qasusta mucho pero no hace nada, no tienen to"icidad a lo m"imo si pican pueden producir alg!n tipo de contaminacin pcomp. qpuedan estar contaminando 1,G fotos de las distintas ara2as

3) scorpionidos
(aractersticas& poseen pin)as didactiles, se divide en cefalotra" y abdomen cuya parte post. se divide en varios segmentos, posee 4 pares de patas y sobre el final delos segmentos del abdomen tienen el tensor qes el rgano qtiene el veneno 'l escorpin se agarra a las personas plas pin)as, arquea la cola, clava la u2a del tensor e inyecta el veneno >os escorpiones no son problema en nuestro pas como las vboras, general-- loa problemas qha habido son con chicos chiquitos en donde la inoculacin podra causarles problemas pero en otros pases con otros climas son verdadera-- venenosos y mortales en los chicos pej las )onas clidas de Irasil como 7an %ablo ,ccin del veneno& el veneno posee una to"oalbumina plo qtiene efecto neuroto"ico lo qva a traer montones de problemas desde muerte p parlisis muscular 0 como hacen las vboras $ temblores musculares, convulsiones hasta problemas locales como miocarditis 'stos venenos son complejos y no se conocen demasiado >os escorpiones varan en la produccin de sus to"inas osea en su to"icidad de acuerdo a las condiciones climticas 'j. se ha identificado en =osario escorpiones dela especie .itius Iahiensis qes la qproduce la muerte de los chicos en Irasil pero ac no hay practica-- problemas pla picadura del escorpin osea qevidente-- en )onas calurosas, ridas, la to"ina es fuerte o concentrada .ratamiento & usar el suero anti escorpin qse producen en el @nstituto >utactan de Irasil

Anlisis Pericial
Para qun juez indique qhay qhacer una pericia en 1 lugar tiene qhaber un objeto de investigacin animado o inanimado, tiene qhaber una sust. qca. involucrada o sospechosa de estar involucrada y tiene qser una sust. con acciones directas sobre lo qse esta investigando Articulo !"" del cdigo de procedimientos criminales # el juez ordenara el e$amen pericial, siempre q para conocer o apreciar alg%n hecho o circunstancia pertinente a la causa &ueran necesarios o convenientes conocimientos especiales en alguna ciencia, arte o ind. 'ste tipo de pericias pueden cubrir el (rea medico legal, &orense, ambiental y el (rea de la alimentacin 'j. puede ser una muerte sospechosa determinaciones de determinados comp. en alimentos o en el ambiente Perito# es una persona competente o e$perta en determinado arte, ciencia o ind., designados plos jueces para ayudarlos en el esclarecimiento de alg%n hecho, deben tener titulo habilitante, es independiente y act%a entre el juez y las partes aportando su conocimiento t)cnico y cient*&ico, para elaborar un in&orme q represente un e$amen objetivo de la tem(tica en cuestion, su opinin no con&igura una prueba legal sino qcumple una &cin cali&icada como de nat. probatoria + lo qel deduzca en &cin de su in&orme ayuda a qse termine de con&igurar el cuadro , Para actuar de perito se necesita titulo habilitante -uando hay un juicio y el juez determina qdebe llamarse a un perito, el juez puede llamar de una lista o&icial de peritos qhay + qes p turno, o puede llamar a un perito en &orma individual pq le interesan los conocimientos o la e$periencia qtiene el perito en eso y al mismo tiempo las partes pueden designar un perito + peritos de partes , .os peritos trabajan en conj., las partes pueden participar o pueden presenciar lo qhacen los peritos pero no pueden participar en el debate cuando sacan sus conclusiones .os peritos cuando son designados si tienen alg%n vinculo o alguna situacin qsea causal de impedimento para actuar como perito de acuerdo a la ley tienen la obligacin de plante(rselo al juez pq sino pueden invalidarse estas pruebas + si es pariente, tiene amistad o enemistad con alguna de las partes , .os peritos to$iclogos o bioqu*micos ayudan al esclarecimiento de situaciones mediante la realizacin de las pericias to$icolgicas, en gral. el perito no trabaja a ciegas sino qel peri/ to recibe el e$pediente y tiene all* toda la in&ormacin del caso, puede saber qopina el an(tomopatologo, qhay en el in&orma medico osea una serie de datos qlo van a orientar en su trabajo pej. si hay necrosis centrolobulillar es un comp. qes activado pel 0123 -uando hay cualquier situacin de muerte violenta suicida, homicida, accidental, o sospe/ chosa de criminalidad se realiza la prueba pericial en caso de muerte q consta de partes 1, 4econocimiento del cad(ver en el sitio donde se lo haya qlo hace el medico policial de la Prov. de 5s. As., el medico certi&ica la muerte y hace las observaciones del sitio con respecto a como esta el occiso, q posicin tiene, se establece el gra&ico en la posicin donde estaba, se hacen las observaciones sobre vestimenta y est. &*sico visible en ese momento + si hay golpes, hematomas, etc.,, se deben evaluar la presencia de los indicios en criminalista + si se supone qla muerte es puna sobre dosis de algo hay qver si hay jeringas, vasos, si hay recipientes de drogas etc. lo qse debe guardar bien, un perito to$iclogo +qco. o bioqco., es imp. qeste en ese momento 'j. si ve el resto del vomito y en el ve algo blanquecino qpuede ser el resto de una pastilla, pide qlo junten osea qes imp. qeste pqsabe lo qle interesa y necesita ", se transporta a la morgue y se hace la autopsia con el objetivo de determinar lesiones anatmicas y anatomopatolgicas en el cad(ver, para esto se hace un e$amen e$terior del cuerpo del muerto donde se destacan todas las particularidades qpueda tener desde e$coriaciones, hematomas, heridas, etc. luego tiene qponer a la vista las cavidades abdominal, tor($ica y cerebral y se hacen las observaciones de lo q macroscopica66 se pueda ver 'j. si la persona se suicido tomando un comp. qes corrosivo se va a ver la corrosin en el estomago en este momento hay qtomar la muestra para los estudios anatomohistologicos + enviarla muestra de determinado tej. para hacer la histolog*a , y pericias to$icolgicas , para las pericias to$icolgicas se toma el mat. del muerto y se lo coloca en &rascos. .os &rascos deben ser previa66 lavados con mezclas sul&ocromicas para eliminar todos los restos de mat. org(nica q puedan estar contaminando, enjuagados con agua y con agua destilada, los &rascos deben ser de boca ancha y se deben usar &rascos, en uno de ellos se colocan las viseras, en el otro la orina y en el ultimo

la sangre, si se sospecha de into$icacin pv*a oral en otro &rasco se coloca el contenido estomacal y el 1 tramo intestinal las muestras qse guardan en los &rascos no deben tener ning%n tipo de conservantes, lo qse hace es re&rigerarlas para evitar la putre&accin y si no se van a procesar en un termino prudente se las puede &risar a la sangre se le puede agregar anticoagulante, el problema es q anticoagulante voy a usar de acuerdo a lo qvoy a determinar despu)s, general66 recomiendan usar o$alato de sodio cuando no se este sospechando una into$icacin pcomp. qpuedan tener o$alato pej. en el caso de into$icacin con glicoles no hay qusar o$alato ya qlos glicoles se o$idan en ultima instancia a o$alato plo tanto la determinacin de o$alato en sangre se usa para identi&icar qse muri p eso . general66 la muestra esta un poco coagulada plo qse debe homogenizar, dejar reposar un rato para qlo 7 grueso se vaya para abajo y despu)s tomar la muestra de la parte sup. 8 qes lo imp. de la toma de muestra para la pericia to$icolgica 9 los &rascos tienen qestar per&ecta66 identi&icados y lo qesta adentro debe dar garant*as de q en lo qva a trabajar el perito sea lo qse obtuvo en la autopsia 8 como se obtienen estas garant*as 9 antes de colocar algo en el &rasco el medico debe pesar el &rasco, anotar el peso, llenar el &rasco con las viseras, volverlo a pesar y anotar el nuevo peso osea qhay q tener total seguridad qel rgano qse saco del cad(ver llega a la pericia, qla pericia se hace sobre ese rgano y qno hay posibilidad de con&usin luego el medico debe tapar el &rasco con una tapa de vidrio esmerilado, le debe poner un papel de pergamino, lo debe atar y lacrar de &orma tal qno se pueda abrir y volver a cerrar . tambi)n deben estar todas las indicaciones# peso vac*o, peso 7 los rganos, quien es el medico q hizo la autopsia, quien es el juez, cual es la causa osea per&ecta66 identi&icado al recibir los &rascos en el laboratorio el perito los debe pesar y debe veri&icar qlo qle esta llegando es lo qdice en la tarjeta y es lo q&irm el medico q la env*a para asegurar la continuidad de la identi&icacin de la muestra y se evita problemas a trav)s de los cuales se podr*an hacer sombras sobre el proceso y se puede anular la pericia luego debe hacer la divisin del mat. , en 1 instancia se debe dividir el mat. en " partes, una parte qse va a guardar para hacer la contraprueba y la otra parte qva a usar el perito tambi)n se divide en ", una qse va a usar para el an(lisis cuantitativo y la otra para el an(lisis cualitativo, general66 si es una autopsia hay mat. para trabajar en otros casos general66 no es as* Para la e$traccin de venenos org(nicos &ijos se hace la marcha de -urry, con esta marcha se van separando las distintas &racciones y se ve si hay algo o no hay nada en alguna de las &racciones :ay tambi)n t)cnicas gen)ricas para metales pej en la qse coloca una lamina de cobre en un medio acidulado qcontiene una papilla del rgano, el mercurio hierro y otros metales se van a depositar sobre el cobre + act%a como una pila , plo qla placa de cobre se ennegrece o cambia de color y eso es su&iciente para tener la nocin de q hay un elemento de ese tipo para luego en la parte cuantitativa ir a decir qhay qusar un m)todo cuantitativo para el mercurio Pero adem(s un laboratorio to$icolgico bien puesto va a tener una -;, :P.- y una espectrometr*a de masas, se rompen los comp. se obtienen iones con masa y carga, esa relacin masa!carga es particular para c6 comp. plo tanto se puede identi&icar c6 comp. 'j. si sospechamos qla into$icacin puede ser con un barbit%rico + Ac. d)bil , y si en la e$traccin del contenido estomacal da positivo en la &raccin de (cidos d)biles despu)s con una <.- podemos saber q barbit%rico es, logica66 estos son met. relativos no puedo decir qes tal comp. sino qtiene las caracter*sticas cromatogr(&icas de ese comp. pq el 4& es el mismo ya qpuede haber un comp. con 4& = y me con&undo en cambio con la espectrometr*a de masas si puedo con&irmar qes ese comp. Pultimo hay qhacer un in&orme pericial osea q tienen q elevarle al juez un in&orme pericial q consta de varias partes 1 hay qhacer un pre(mbulo donde se ubica al juez en q situacin se plantea esta pericia y pq, qes lo qse piensa y qes lo qse va a hacer . en " lugar qes lo qse hizo y q t)cnicas se usaron la discusin de las comprobaciones qse realizaron y p ultimo las conclusiones. .as conclusiones deben ser lo su&iciente66 breves y concretas, lo ideal es decir si hay o no hay un to$ico y si hay q relacin puede tener con el caso, no siempre puede ser as*, a veces el perito tiene qdecir q&ue lo qse obtuvo y qpudo haber su&rido una trans&ormacin y haber habido 7 en el momento qocurr*o la muerte o tambi)n qse pudo haber &ormado pun proceso &ermentativo o putre&activo y haber 7 pqse &ormo 7 .a pericias sobre los indicios es lo qvimos en el <P # > An(lisis de manchas de sangre > An(lisis de manchas de esperma > An(lisis de manchas de meconios qse investigan en casos de nacimientos de chicos qlos regalan, abandonan etc. 'l meconio es la mat. &ecal del chico, son manchas untuosas y amarillo verdosas, se

prepara un macerado del tej. qtiene esto y se lo mira al microscopio, es t*pico ver lo qllaman los corp%sculos meconicos qson corp%sculos amarillitos caracter*sticos, tambi)n se observan cristales de colesterol y como met. adicional se puede hacer una espectrometr*a y se ve qhay (cidos biliares y colesterol como integrantes . > An(lisis de manchas de saliva en las cuales lo qse busca determinar los constituyentes principales de la saliva entre los qestan los tiocianatos y la amilasa > An(lisis de manchas de orina qse las detecta con luz ultravioleta ante la cual tienen una &luorescencia blanco celestona ac( tambi)n se buscan los comp. principales de la orina como urea, creatinina + 4cin. de sha&&) , etc. > <ambi)n se puede determinar en la saliva y en la orina si el individuo es un individuo secretor la presencia de aglutingenos del sist. A52 'j. se han determinado los ant*genos A52 en colillas de cigarrillos qtienen la saliva de personas secretoras > <ambi)n hay toda una especialidad en el estudio de las manchas no biolgicas 'j. si yo golpee el auto de otra persona y a consecuencia de eso choco y se muri , si aparece una mancha de la pintura o de la goma sobre el otro veh*culo hay qdeterminar si pertenece o no a mi auto, para ello se usan t)cnicas &*sicas, microscpicas etc. p 'j. espectroscopia de rayos $ en la q c 6 part. da un espectro distinto entonces si el espectro de la part. de la pintura qesta en el veh*culo es = a la part. de pintura de mi auto evidente66 puede qsea la pintura del veh*culo sea la de mi auto > otro indicio qse puede analizar en estas situaciones son los pelos qtienen la gran ventaja de ser resistentes +se pueden pisotear y van a seguir siendo pelos, pero a su vez tienen como desventaja qson chiquitos, se vuelan, se mezclan, pueden ser cabellos de otras personas qcayo ah* en &orma aleatoria 'n la P<" vemos un corte transversal y un corte longitudinal del pelo 'n el pelo podemos ver un borde e$t. qes la cut*cula !'ste an(lisis sirve para determinar varias cosas# si es un pelo animal o &ibra vegetal, si es animal que tipo de animal es, si es humano o humano etc.? de manera accesible es com%n este tipo de an(lisis cuando hay abusos se$uales o contra la honestidad para identi&icar a la persona que realizo el abuso !.os pelos son reservorio de metales pesados, se depositan con el tiempo dado que hay un alto contenido de prot. azu&radas y es &actible usar el cabello para ver si hubo o no determinada e$posicin al metal !.a coca*na tambi)n se puede encontrar en el cabello de las personas que la usan. 2sea q son m%ltiples las aplicaciones -uando el cabello se cae es pq hay otro bulbo abajo empuj(ndolo hacia arriba entonces se repone el pelo y el cabello cae con el bulbo pero cuando se arranca general66 queda el bulbo y lo qse pierde es el tallo P<@ hay un corte transversal y otro longitudinal del pelo Al analizar el pelo vemos un borde e$terno grueso qes la cut*cula . .as cel. qhan perdido su n%cleo se han queratinizado y han &ormado una capa q recubre al pelo, esas cel. en el caso del hombre se encuentran muy compactadas y al observarlas al microscopio es di&*cil ver la separacin entre las cel., cuando se observa un pelo animal se ve la di&erencia con la cut*cula del hombre e incluso varia entre los distintos animales osea qse puede identi&icar al animal en &cin.. de qcut*cula tiene ? en el caso del hombre como esta tan compactada y practica66 no se puede observar nada se recurre a una triquinuela q es colocar en el cubreobjetos esmalte de uAas, se coloca el cabello se deja qse seque y se saca, entonces la cut*cula queda pegada a el esmalte y se puede ver mejor . .a cut*cula es incolora y protege al cabello, el color lo da la pigmentacin de la corteza qa su vez tambi)n le da resistencia y elasticidad <abla de P<@ di&erencias 7 imp. entre el pelo humano y el animal -ut*cula# 'scamas delgadas poco salientes, pequeAas e intrincadas -anal medular# para verlo hay q decolorar el cabello, se lo trata con hidr$ido de potasio la medula tiene distintas apariencias en el hombre es una medula uni&orme, homog)nea Para di&erenciar un cabello humano del animal hay qhacer el ndice medular # qes el cociente entre el di(metro de la medula y el di(metro total del cabello 0i da B, el cabello es humano, en los animales general66 esta pencima de B,C 0ustancia -ortical# &orma un manguito grueso y el pigmento esta en granulaciones + en el animal es 7 delgada y 7 regular la pigmentacin , <ambi)n se puede medir el ndice de seccin cociente entre el di(metro D y el di(metro E del cabello ya q como las distintas razas tienen distinta &orma del cabello +distinta estructura, plo tanto si hago este cociente puedo tener una idea de la de&ormacin del cabello y puedo conocer la raza del individuo .Figura "B a, raza blanca, b, raza china, india y otros asi(ticos qpresentan una alteracin en cuanto a la con&ormacin interna y c, raza negra qes un pelo 7 el*ptico, 7 ovoide

Figura " son los distintos tipos de escamas Figura es el aspecto de un pelo humana, en la &igura , en la G el pelo de un Hatus I en la &igura J el pelo de un zorro Figura K se ve el canal medular de un pelo humano y distintos tipos de canales medulares > 3ebajo de la &igura "B est(n los distintos anchos qpueden tener los pelos Pdistintas t)cnicas de biolog*a molecular se puede identi&icar al individuo, potras t)cnicas aunque no se hace la identi&icacin total se puede identi&icar el se$o, se puede identi&icar qgrupo sangu*neo tiene, hay estudios qhablan sobre el polimor&ismo de la queratina y en base a ello tambi)n se pueden hacer identi&icaciones Pasamos ahora a la conducta del hombre, si la &irma es o no de un individuo lo determina un perito cal*gra&o pero si la tinta qse uso es o no es la misma lo puede determinar un perito qco. tambi)n se pueden analizar los papeles En cuanto a la tinta# las tintas pueden ser &luidas como las qse usan en las lapiceras &uente o tinta de bol*gra&o las 1 tienen sales de hierro en su composicin, comp. org(nicos qson Ac. <(nico &undamental66 y colorantes de la anilina en cambio las tintas de bol*gra&o tienen un veh*culo distinto, general66 tienen Ac. ol)ico, )ter de petrleo, benceno y glicoles lo qle da una consistencia adecuada para qa medida qel bolillo gira se va llevando la tinta tambi)n tienen colorantes org(nicos . el perito determina si la tinta es la misma, si la &irma es 7 joven qel te$to etc. Ln&luye mucho la observacin con una lupa binocular donde se observa el color, presentacin, aspecto etc. qmuchas veces ya sirve para descartar ya qes muy grosera la di&erencia <ambi)n se hacen estudios donde se hacen modi&icaciones en medios solventes ! .a tinta &)rrica a trav)s del tiempo se va envejeciendo y le va a costar 7 trabajo disolverse, usamos Ac. 0*alico qacompleja el hierro + el cual va a &ormar complejos 7 &acil66 con una tinta 7 nueva sobre el papel e$puesta al aire qaquella qya lleva aAos en esa situacin , y medimos el tiempo de disolucin + al sacarle el hierro con el Ac. 0ialico el colorante va a di&undir, lo qnos da una idea de si son contempor(neos o hay una di&erencia de tiempo entre ellas ! Para saber si la tinta es la misma se pide permiso al juez ya qes una t)cnica destructiva, si el juez autoriza se buscan partes del te$to qno sean imp. y se hace un e$tracto de la tinta con piridina, se evapora y se hace una cromatogra&*a en capa &ina y las bandas obtenidas de las distintas partes del te$to deben coincidir sino coinciden evidente66 no son las mismas tintas 'n gral. se combinan los met. &*sicos con los met. qcos. En cuanto al papel: se siguen las normas L4A1 qse basa en la identi&icacin de la lignina como componente del papel osea qtipos de ligninas hay en el papel y la identi&icacin de las &ibras osea q tipos de &ibras tiene el papel . mediante estas determinaciones podemos decir si es el mismo papel o no Revenido Qumico : +P< G,los automotores tienen en el motor un numero de serie qaparece hundido en el hierro eso se lo hace pimpacto, p presin . cuando se roban un auto y lo tiene qvender con otro numero, liman la sup. donde esta el numero y se imprime el nuevo numero encima. general66 ya hay una observacin ya qno es lo mismo la &orma en qse imprime el numero de &abrica, de &orma autom(tica qlo qpuede hacer un individuo p7 prolijo qsea, al pegar los n%meros uno p uno . 8 Pero como se puede saber si hay o no un numero debajo de otro pegado 9 cuando se produce el impacto sobre la super&icie del metal se &orma un cono de presin sobre el metal q debido a la presin qse ejerce se altera la estructura microcristalina de ese metal plo qse alteran algunas de las propiedades qcas. de ese metal, entre las qse altera esta la resistencia a la disolucin plos (cidos plo tanto para demostrar qhay un numero sobre otro lo qhacen es limar muy poquito + para llegar a la zona alterada,, la desengrasa con un solvente y la somete a tratamientos qcos. con Ac. :-l o M*trico si los motores son de aluminio o de hierro, al ser 7 &acil66 atacados en donde estuvo la compresin aparece una zona sombreada sobre el Ac. q estamos poniendo qcorresponde al numero, es un proceso muy artesanal plo qprevia66 debe ver como se comporta el metal en otra zona esto es para ver si tiene qusar el ac. 7 concentrado o 7 dil, si tiene qcalentar 7 o N etc.. 0e hace la e$periencia con una c(mara de &otos al lado y ni bien aparece la mancha se le saca una &oto ya qcomo es una capa muy &inita si nos pasamos con el ac. o calentamos demasiado etc. se puede perder. A veces se puede obtener bien el numero y saber cual era el veh*culo ;isbert -alabuit medicina y qu*mica legal + esta en biblioteca ,

Infecciones alimentarias
Alimentos transgnicos: se modifican los alimentos ej. Soja para hacerlo + resistente a determinadas pestes y as mejorar la rentabilidad del consumo de la produccin o tambin mejorar la performans del alimento en relacin al consumidor ej. trigo con > % de it. A! o con caractersticas medicamentosas " pero es lo mismo #$yo coma la soja natural a #$ coma soja modificada % eso esta en discusin ! el gran dilema es #$no se sabe #$ a a pasar en el futuro con esos alimentos y como incide esa alteracin gentica en sus caractersticas alergnicas &os aditi os se agregan para obtener un alimento + comestible &os 'esticidas an a terminar en los alimentos '$lo tanto hay #$buscar un pto. de e#. donde estas acciones rindan un ma(. de beneficio con el min. riesgo posible! es muy difcil demostrar si un comp. a a ser noci o o no en determinado momento p#$no estamos hablando de dosis )* sino #$estamos hablando de comp. #$practica++ no tienen to(icidad aguda sino #$son todos problemas crnicos

Evaluacin de Riesgo Ac, hay #$hacer la e(periencia con accin crnica -istintas dosis del comp. #$se a a in estigar! durante meses y en cant. de animales '$lo #$no a a ser f,cil encontrar el pto. a partir del cual no pasa nada! amos a encontrar un pto. donde no hay ning.n animal muerto /n el caso este de pe#ue0as dosis p$mucho tiempo se genera una 1ona #$es la #$a mi me a a interesar p#$ el indi iduo a a estar e(puesto a esas concentraciones p$mucho tiempo p$lo tanto hay un doble problema 23 en el hombre no lo puedo hacer p#$esta penado p$la ley p$lo #$tengo #$hacer e(perimentos con animales y es difcil e(trapolar al hombre 43 la e(trapolacin desde la 1ona en donde puedo e aluar bien la 5ta. a cero donde hay toda una 1ona en la #$yo no se #$ a a pasar 'uede ocurrir #$desde el .ltimo 'to. la forma de la cur a del efecto #$estamos midiendo siga lineal++ y

ah puedo calcular el efecto pero puede ocurrir #$la rta. sea supralineal! sublineal o #$sea el umbral osea #$a partir de ah no pasa + nada '$lo #$es muy difcil determinar cual es la dosis a la cual los animales e(puestos durante meses no an a tener ning.n problema a lo largo de su ida! una e1 #$encuentro esa dosis tengo #$ er como se e(trapola al hombre

para e(trapolar al hombre di ido la dosis p$2* 6 factor de seguridad 3 ej. si la dosis era de 2 mlgr+ da ahora a a ser *!2 mlgr+ da as redu1co la cant. #$en el animal no produjo efecto para cubrirme en el hombre pero como hay personas #$son resistentes y otras #$son sensibles p$si la persona es sensible uso otro factor de seguridad de 2* y si a su e1 en e1 de tener el 78A/& tenemos el 78/& #$es un alor + bajo se agrega otro factor en resumen se agregan factores de incertidumbre o de seguridad #$di iden la dosis obtenida para el animal para obtener la 9ngesta diaria admisible 6 9-A 3

78A/& : 9-A /sto no dice #$no le aya a pasar nada a la persona eso nadie lo 2* ( 2* puede garanti1ar pero si trabajamos de esta manera podemos asegurar de #$el riesgo de #$le pase algo es bajo ;on lo anterior se midi la to(icidad del comp. pero tambin debemos determinar la e(posicin p$lo #$ la 8<S 6 organi1acin mundial de la salud 3 tiene organi1adas dietas regionales ej. #$come un asi,tico de los productos p$da ! entonces si nos. sabemos la 9-A de un comp. y a su e1 sabemos cuanto de ese comp. hay en los componentes de la dieta se puede llegar a saber #$ probabilidad tiene de ingesta esa persona . Si la suma de todo lo #$consumira el indi iduo esta p$debajo de la 9-A nos #uedamos tran#uilos! si en cambio lo #$yo consumo esta p$encima de la 9-A ya no me est,n diciendo #$el riesgo mo es bajo sino #$m riesgo puede aumentar

===.=ho.9nt+ ===.=ho.fff+

Intoxicaciones alimentara
9A 2 las into(icaciones alimentaras pueden tener: 1) Origen Natural :el comp. tiene to(icidad sin la inter encin del hombre A3 ;omposicin 9ntrnseca : esta en la constitucin propia del alimento >3 ;omposicin /(trnseca : la contaminacin le llega p$el amb.!p$bacterias o p$ hongos 6 producen mico to(inas3 #$est,n en la nat.

2) Origen no Natural: /s originado p$el hombre osea es antropogenico y ocurre p$los : Aditi os!
;ontaminacin #ca. y 5esiduos 6 'laguicidas y dem,s3

Origen natural A) Com osicin intrnseco 1) !egetal

9A 4 Sustancias nat. noci as en los alimentos egetales 1) Sustancias antinutritivas: son sust. #$ est,n en los alimentos! #$p$su constitucin y su efecto e itan la alimentacin 2) Sustancias de act. polivalente: las fibras disminuyen la disponibilidad de ciertos cationes ej. ;a! ;u! ?e y @n p$la formacin de #uelatos lo #$altera la absorcin! tambin afecta la absorcin de prot. y grasas 3)Txicos de los alimentos: ej. Aantinas en el caf! Solanina en las patatas #$es un 6B3 de la colinesterasa y adem,s es teratogena 6 espina bfida3 4) Sustancias con act. estrognica: ej. 1anahoria! ajo! bulbo del tulip,n

5) Cancer genos de los alimentos: ej. hidracinas 6hongos3! fotosensibili1adores 6apio! perejil etc.3! 7itratos y nitritos 6 agua! alimentos3C /stos .ltimos pueden generar carcinogenesis p$un mecanismo indirecto #$es la formacin de nitrosaminas 6#$ imos al principio de la materia3 !) "emaglutininas o #ectinas: son comp. #$tienen afinidad p$sust. #$est,n en la men. del D5 p$lo #$se unen a l como si fueran anticuerpos y lo aglutinan. Se encuentran en la semilla de resino! soja y otras leguminosas $) Toxinas: ojo con comer siempre de lo mismo p#$supuesta++ es sano p#$ el efecto de estas sust. #$no son beneficiosas se potencia

9A E ?ormacin de 7itrosaminas : el Ac.nitroso cuando esta presente con un halgeno forma el halogenuro de nitrosilo #$con la amina forma la nitrosamina 5ecuadro con nitrosaminas #$pueden formarse en distintas situaciones. &as nitrosaminas pueden formarse natural++ p#$el alimento tiene nitritos o p$el agregado de nitritos p$el hombre ej. /n los embutidos para mejorar los caracteres organolpticos 6mantiene el color3 y tambin e ita el crecimiento de las bacterias anaerobias como la generadora del botulismo 6 si se me1clan los nitritos con las especies hay interacciones #$disminuyen F probabilidad de formacin de nitrosamionas 3 9A G 9nto(icaciones p$hongos " como diferenciamos un hongo to(ico de uno no to(ico% H Si el hongo mantiene la ol a general++ es to(ico H I I I es istoso! colorido etc. I I I H Si la parte inf. del sombrero es oscura! negra general++ no es to(ico! si en cambio es clarito! lindo etc. general++ es to(ico Amanita "uscaria: tiene un anti muscarnico como si fuera Atropina Amanita #ant$erina: tiene muscarina Amanita %alloide: tiene falloide #$posee una gran to(icidad hep,tica #$produce la muerte Sndrome de aparicin r,pida: 23 Sndrome &i idiano : se deben a los principios irritantes p$lo #$la persona siente malestar! mitos! nauseas 43 Sndrome <uscarianos: H Sndrome Sudoriano: p$los gneros clitoci e o 9nosi e #$ poseen muscarina H I 'anteriniano: A pantera Sndrome de aparicin tarda : 23 Sndrome faloidiano: p$la A falloide genera citolsis #$produce un da0o hep,tico mortal 43 I giromitriano: sndrome hemoltico

2) Animal alimentos de origen animal #$pueden traer contaminacin

/j. las to(inas marinas como la de la marea roja 6 'S' 3 #$se genera en determinadas condiciones ambientales: cant. de lu1 #$cae en el agua! transparencia de las aguas! salinidad etc. &a producen determinadas ariedades de unos componentes del 1ooplancton! los -inoflagelados #$en estas condiciones ambientales en lugar de estar en una cant. normal como est,n en el 1ooplancton comien1an a multiplicarse en forma muy imp. p$ lo #$ si se mira de arriba el agua se e colorada de ah el nombre de marea roja &os bi al os se alimentan filtrando agua y reteniendo al fito y 1ooplancton! an a comer mucho de los dinoflagelados #$estos han proliferado p$lo #$ la to(ina se acumula en el cuerpo del bi al o y cuando nos. comemos el bi al o ingerimos la to(ina #$nos produce una par,lisis! la to(ina act.a a ni el de los canales de sodio a(onales impidiendo la transmisin del impulso y p$lo tanto no hay estimulacin de la

placa motora y se produce una par,lisis fl,cida 6 no hay contraccin del m.sculo3 p$lo #$la persona se muere p$ asfi(ia /j. en las costas del pacifico hay peces de la ariedad tetrodontidae 6 pe1 globo3 #$poseen una to(ina # $afecta de manera parecida a la to(ina de los dinoflagelados! las iseras son las #$tienen > cant. de to(inas p$lo #$ iserar el pe1 es todo un arte p$lo #$es un plato caro pero rico

&) Com osicin no Intrnseca

1) Contaminacin am'iental #$ocurre en forma natural '$ej. hidroarsenisismo regional endmico! las aguas #$pasaban p$determinadas napas donde haba minerales lle aban Arsnico y las personas #$tomaban esas aguas presentaban problemas en la piel # $podan lle arlo a ulceras o incluso a un c,ncer de piel /j. 1onas donde las aguas tienen muchos nitratos! nitritos y son usadas para regar los alimentos #$luego se consumen y pueden causar problemas /j. 1onas donde las aguas tienen mucho contenido de ?luor 6 -orrego3 #$causa problemas dentales

2) Contaminacin &acteriana
(oxoinfeccin alimentara: ingiero el germen el cual produce la to(ina en mi organismo y a posteriori se produce la rcin. Jo(ica /j. Salmonella! Streptococcus fecales! 'roteus! /scherchia coli! ;ampylobacter yeyuni 6esta en los pollos! se elimina si el pollo esta bien cosido3 Intoxicacin 'acteriana: el germen ha producido la to(ina pre ia++ a la ingesta y cuando yo ingiero el alimento ingiero directa++ la to(ina /j. >acilo sereus 6 mitos! diarreas etc.3! Staphilococcus 6 ojo #$la to(ina resiste un calentamiento p $encima de 2**K durante E*Losea #$una e1 #$se contamino ya no se elimina 3 y el ;lostridium botulinum 6 6B3 la liberacin de Ach en el 5 nicotnico colinergico p$lo #$hay una par,lisis fl,cida # $produce la muerte 3C est,n en alimentos frescos! conser ados en anaerobiosis &a diferencia es el tiempo de latencia de aparicin de los sntomas! en la to(oinfeccin la aparicin de los sntomas es en 2*B 4G hs. ya #$el germen tiene #$anidar! reproducirse! generar la to(ina la cual tiene #$ejercer el efecto! en cambio en la into(icacin bacteriana los sntomas aparecen a las pocas horas de comer

)) "icotoxinas
IA * Ac+ ,is-rgico esta presente en un hongo #$parasita los cereales principal++ el centeno 6se lo llamo hongo cornecuelo del centeno ya #$forma cuernos en el centeno3 Son los alcaloides del /rgot: /rgotamina! Ac. &isrgico etc &a familia de hongos #$los producen son la ;la iceps 'urrurea /stas micoto(inas estimulan al m.sculo liso para #$se contraiga! p$lo #$al ingerir los cereales contaminados con los hongos se ingieren las micoto(inas y se genera asoconstriccin #$ produce: hormigueo! calor! #uema1n en las manos y luego una gangrena seca de las manos y pies 6 antigua++ se llamaba ?uego de San Antonio3 /sto ocurra antes ahora esta muy controlado y sir e para obtener estos alcaloides del /rgot ej .para la migra0a se usa 9budori(ina #$posee ergotamina ya #$la migra0a se produce p#$se dilata un aso # $comprime al ner io p$lo #$la ergotamina produce contraccin del aso y desaparece el dolor de cabe1a! esos medicamentos tambin poseen cafena para #$se formen #uelatos solubles #$ fa orecen la absorcin ya #$la ergotamina es muy poco soluble 9A M 'ara #$el hongo genere la micoto(ina hace falta una trada! el hongo! un sustrato sobre el cual a a actuar el hongo y adem,s hacen falta determinadas condiciones ambientales 6 algunos re#uieren > humedad y temp. y otros F temp. y humedad eso hace #$el espectro de micoto(inas #$puedan encontrarse en los culti os dependa bastante del clima en el cual uno esta trabajando3 9A N &os sustratos generan cierta afinidad p$determinado hongo y entonces el desarrollo a a erse influido

E.+ Aflatoxinas son producidas p$el genero Aspergillus fla usC el ma1! man y el algodn tienen una alta probabilidad de desarrollar estas aflato(inas ya #$poseen el sustrato #$le sir e de nutriente al Aspergillus fla us /sto es durante la cosecha! la planta recibe el hongo #$hay en el medio! la humedad y la temp. del ambienteC ac, a a mandar el sustrato! el tipo de cereal es el #$ a a decir cual es el grado de contaminacin! pero ojo #$en cual#uiera de estos sustratos si hay un grado bajo de contaminacin y se los almacena mal en el silo! el hongo puede crecer mucho y generar problemas serios de contaminacin .C /s muy imp. el almacenamiento en la contaminacin de los cereales p$micoto(inas! si estamos hablando de aflato(inas #$ necesitan humedad y temp. Oo no puedo refrigerar el silo pero puedo regular la cant. de humedad #$tenga adentro o puedo tratar el cereal con distintas tcnicas #$ indican los institutos especiali1ados en esto para #$el cereal se me contamine lo P posible " -onde es esperable una contaminacin con aflato(inas % /n el norte: Salta! misiones etc. ya qson de clima clido y hmedo &a doble ligadura 6 anillo 2 3 es la responsable de la accin to(ica de las aflato(inas &as Aflato(inas son cancerigenas y producen to(icidad hep,tica y carcinogenesis hep,tica 6 hepatoma 3 se produce una o(idacin p$el S<8-! se produce el ep(ido! la ep(ido hidrolasa 6 parecido a la estructura de los hidrocarburos policclicos 3 no puede actuar p$la cercana de los anillos y la baha # $forma la estructura de la molec! #ueda el ep(ido #$es un electrofilo #$se pega a los Ac. nucleicos y genera mutaciones #$pueden lle ar a la carcinogenesis Accin >iolgica: accin sobre las men. cel.! 6B3 el A-7! la sntesis de 57A! y la incorporacin de AA y fosfolpidos 9nmunosuprecin! carcinogenesis y mutagnico <anifestaciones clnicas: -isfcin hep,tica del tipo hepatocel. #$puede e olucionar hacia hiperplasia medular o carcinoma Aflato(icosis aguda asociada al S. -e 5eye 9nmunosuprecin 'atologa: &esin hepatocel.! 7ecrosis periportal! ?ibrosis! -egeneracin cel. 9nfiltracin grasa! proliferacin ductal Qemorragias en di ersos rganos ( son hepatotxicas y producen carcinogenesis3 Son un problema de contaminacin real y serioC aun#ue pare1ca ilgico la pretensin del ni el de contaminacin de aflato(ina a ni el mundial se a ajustando al ni el de la demanda y de la cant. de prod. #$hay! si hay mucho se puede decir ) ppm pero si no hay mucho no se puede seleccionar tanto y habr, #$ ingerirlo con un poco + 9A 24 cuando se asocia la Aflatoxina con la hepatitis B ( ej. en frica aumenta la incidencia del cncer de hig. IA 1) (ricotecenos son micoto(inas producidas p$hongos del genero ?usarium Jenemos distintas micoto(inas en fcin. del 5 /n gral. Se producen a una temp. de P4KBMK #$son temp. #$se pueden dar en la regin Aler#uia to(ica alimentara 6AJA3 falta de leucocitos p$ into(icacin alimentara /stos comp. son tremenda++ irritantes! pero tambin tienen una accin de 6B3 de sntesis proteica e interaccin con el -7A! y a ni el de las Stem cel. blo#uean el proceso de generacin ?ueron usados en la guerra #ca.! rosearon a los soldados con tricotecenos #$son urticantes y as los in alidaban IA 1/ %umonisinas tambin son producidas p$los hongos fusarium IA 1* 0earalenona I I I I I I I Jienen accin estrognica! no es muy imp. en el hombre si no recibe una dosis imp. pero es imp. si le damos a los animales cereales contaminados con 1earalenona ya #$las hembras #$lo coman tengan serios problemas de ul o aginitis! prolapso de agina y dem,s p$el super 6+3 estrogenico! debido a esto las hembras no an a tener cra en forma adecuada y los criadores an a perder mucho dinero IA 11 Ocratoxina es producida p$el genero 'enicilium! fue com.n en la 1ona de los >alcanes hace algunos a0os y produca la enf. de los >alcanes 6 problemas renales 3 /l problema fundamental se puede dar en la cra de animales tambin y ha habido problemas en los criaderos de pollo 6 9A 2R3 Jiene efecto inmunosupresi o! embriot(ico y teratogenico

9A 42 <todos de -eto(ificacin : /l mejor mt. -e deto(ificacin en los cereales es respetar las normas de culti o y de almacenamiento ya #$con los mt. #$aparecen en la transparencia es muy difcil #$se recupere el cereal! en algunos casos se habla de mandarlo a fermentacin para obtener prod. #$se destilen pero es difcil asegurar #$no hay arrastre de la to(ina. /n gral. los mt. de la transparencia sir en para a#uellos casos de alta contaminacin para bajarles la contaminacin y as poder tener alg.n tipo de uso

Origen no Natural A) Aditivos:

Qay m.ltiples tipos de aditi os desde colorantes hasta emulsificantes! resaltadores de sabor etc. hay un listado de la 8<S donde tienen una letra y un nK ! hoy p$hoy esta muy restringido y reglamentado! cuando se #uiere usar un nue o aditi o se debe hacer todo un tratamiento muy similar al de los medicamentos p$lo #$hay #$in ertir mucho dinero para #$sea aprobado ese aditi o <uchos se dejaron de usar p$los efectos #$producan p$ej. antes a la manteca para #$se ea amarilla le adicionaban un colorante! el dimetil amino a1obenceno #$es carcingenoC otro #$se dejo de usar es el safrol! #$es un colorante de bebidas #$tambin es cancerigeno Ac, tambin estaran los nitritos #$se adicionan a los embutidos los cuales perjudican p$la formacin de nitrosaminas pero son beneficiosos ya #$impiden el desarrollo del ;lostridium botulinium 6 >otulismo3

&) Contaminacin 2ca+ :

;uando los productos de contaminacin se eliminan al medio /j. el Sapn #$tiraban a la baha el cadmio y esa agua era usado para regar el arro1 #$luego era comido p$ la poblacin del lugar Jambin est,n los otros metales pesados! hidrocarburos poli cclicos! istopos radioacti os 6usinas3! etc.

C) Residuos:
Son los restos #$#uedan como consecuencia de una act. determinada 'ueden ser a ni el de la materia prima! en este caso son los 'esticidas 6 9nsecticidas! Qerbicidas etc.3 Jambin pueden ser residuos de elaboracin durante el proceso industrial ya sea p$los filtros! limpie1a con detergentes! metales pesados #$llegan p$el pasaje p$ las ca0eras y dem,s '$ .ltimo el empa#ue del prod. terminado p$ej p$ alteracin del pl,stico 6#$son general++ polmeros3 con lo #$hay una > liberacin del monmero Jodo esto es obser ado y controlado p$ej Se e al.a como difunde el monmero sobre el alimento haciendo un simulacro de la accin del alimento sobre el pl,stico y determinando el monmero #$se obtiene se e si ese pl,stico es apto o no para el en asado de ese alimento