Sunteți pe pagina 1din 20

Cuprins:

1. Notiuni introductive....................................................................................3 2. Eliberarea modificat, premis a dezvoltrii noilor formulri farmaceutice3 3. Istoric..4 4. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlat..6

5. 6.

ecanismele de eliberare a principiilor active.! "ocurile de actiune a sistemelor cu eliberare controlat.##


7.

$isteme cu eliberare diri%at la nivelul

colonului...................................#2 !. $isteme cu eliberare colonic diri%at pe cale bacterian.......................#& '. $isteme de eliberare colonic utiliz(nd polimeri sensibili la p).........#! #*. $isteme cu eliberare colonic dependent de timp..............................2*

1. Notiuni introductive
+n pro,res considerabil -n domeniul dezvoltrii produselor medicamentoase .i implicit al farmacoterapiei l/a reprezentat ob0inerea -n urm cu c(teva decenii a formelor farmaceutice orale cu eliberare -nt(rziat a substan0ei medicamentoase, apoi a celor cu eliberare prelun,it, .i ulterior a sistemelor din care cedarea se realizeaz -n mod controlat .i1sau diri%at ctre un anumit loc din tractul ,astrointestinal. Conceperea .i dezvoltarea acestor noi produse farmaceutice orale a reprezentat .i continu s reprezinte o provocare pentru speciali.tii -n formulare care -n acest sens trebuie s ia -n considerare o serie de aspecte ce depind de fiziolo,ia cii de administrare 2 p)/ul variabil de/a lun,ul tractului ,astrointestinal, motilitatea ,astrointestinal, ,olirea ,astric, tranzitul intestinal, etc. 3, de propriet0ile fizico/ c4imice .i farmacocinetice ale substan0ei medicamentoase, de ,sirea unor formulri adecvate .i de posibilit0ile de fabrica0ie ale acestora. 5ceste noi formulri, cunoscute .i ca preparate orale cu eliberare modificat, au aprut ca rezultat al unui efort de cercetare considerabil .i st(rnesc -n continuare un interes .tiin0ific crescut, ca urmare a -n0ele,erii poten0ialului lor terapeutic .i a avanta%elor evidente pe care le prezint comparativ cu formele farmaceutice orale conve0ionale. 6n prezent, e7ist pe pia0a farmaceutic un numr mare de medicamente cu eliberare modificat destinate -ndeosebi tratamentului bolilor cronice. 5ceste medicamente au -n compozi0ie substan0e anti4ipertensive, antian,inoase, antiaritmice, antispastice, sedative, 4ipnotice, psi4otrope,antitusive, anti4istaminice, antiinflamatoare, ..a.

2. Eliberarea modificat, premis a dezvoltrii noilor formulri farmaceutice


Eliberarea substan0elor medicamentoase din forme farmaceutice .i punerea lor la dispozi0ia or,anismului reprezint condi0ia esen0ial pentru ca aceasta sa/.i
2

e7ercite ac0iunea famacolo,ic.

a%oritatea preparatelor farmaceutice orale sunt forme

farmaceutice conven0ionale din care eliberarea -ntre,ii cantit0i de substan0 medicamentoas are loc imediat dup administrare. 5ceste formulri pot realiza prompt .i pot men0ine constant un nivel plasmatic terapeutic pe durata dorit de tratament, prin administrri repetate,cu condi0ia ca doza .i frecven0a administrrilor s fie corecte. Eficacitatea lor terapeutic este limit de 8 9 caracterul fluctuant al nivelelor plasmatice .i tisulare ale substan0eimedicamentoase -nre,istrat dup administrare : 9 riscul apari0iei efectelor to7ice, ca urmare a unor administrri prea frecvente: 9 riscul apari0iei unor nivele serice subterapeutice -n cazul omisiunii dozelor : 9 disconfortul pacien0ilor cauzat de frecven0a administrrilor, inclusiv pe timpul nop0ii: 5ceste incoveniente fac ca formele orale cu eliberare midificat ale multor substan0e medicamentoase sa fie preferate preparatelor conventionale con0in(nd acelea.i substan0e medicamentoase. ;ormele farmaceutice cu eliberare modificat sunt preparate -n care viteza .i1sau locul eliberrii substan0elor active sunt diferite de cele ale formelor farmaceutice cu eliberare conven0ional administrate pe aceea.i cale. Eliberarea modificat este rezultatul unei formulri .i1sau unei metode de fabrica0ie speciale. <entru a descrie aceste preparate se utilizeaz o varietate de termeni, precum8 =eliberare -nt(rziat>, =am(nat>, =prelun,it>, =sus0inut>, =e7tins>, =,radat>, =controlat>, =ac0iune repetat> etc. ?ermenii respectivi sunt folosi0i de productori pentru a descrie mai bine tipul .i carcateristicile de cedare diferite ale diverselor produse .i, de.i se folosesc deseori unul -nlocul celuilalt, din perspectiv biofarmaceutic,produsele nu sunt pe deplin intersc4imbabile.

3. storic
Conceptul de eliberare controlat a fost propus de medicul @uda4 ;olAman -n #'64 c(nd a observat c o capsul din silicon poate fi implantat -n corp si poate elibera principiul activ cu o vitez constant. 5cesta este primul e7emplu de sistem cu eliberare controlat, mai precis un sistem de tip rezervor.
3

6n anul #'!*, s/au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlat -n tratarea diabetului, pentru a minimaliza fluctuatiile de concentratie a insulinei din or,anism. 5stfel, notiunea de eliberare controlat a fost e7tins si -n cazul sistemelor -n care se realizeaz o eliberare cu caracter liniar. $e pot distin,e trei mari etape -n evolutia sistemelor de eliberare controlat8
1. 2. 3.

etapa macro etapa micro etapa nano Etapa macro este reprezentat de dispozitive macroscopice8 Bcusert 2insert

ocular3, <ro,estesert 2dispozitiv intrauterin3, Implanon 2implant contraceptiv subcutanat3, ?ransderm $cop 2sistem transdermal3, Bros si Curos 2sisteme osmotice3. 5cestea sunt -n ,eneral sisteme de tip rezervor, fabricate din polimeri nede,radabili, care prezint o cinetic de ordin zero 2vitez de eliberare constant3. Etapa micro este reprezentat de sisteme microscopice8 CecapeptDl, "upron, "octeron 2microparticule in%ectabile3, EeFel 2formul lic4id ce se ,elific c(nd este in%ectat -n corp3. 5cestea sunt -n ,eneral sisteme de tip matrice, fabricate din polimeri de,radabili. Etapa nano este reprezentat de lipozomi, micele, polimeri dendritici, nanoparticule 2nanosfere si nanocapsule3 si sistemele con%u,ate polimer/medicament 2-n care molecula de medicament este le,at c4imic de molecula de polimer3. 6n aceste sisteme, matricea polimeric are nu numai rol -n controlul cineticii de eliberare a principiului activ, dar si -n transportul activ sau pasiv al su. 5stfel se poate vorbi de terapia la tint. Bbiectivele terapiei la tint constau -n creterea concentratiei <5 la locul de actiune si reducerea concentratiei <5 -n alte prti ale or,anismului. C(teva e7emple includ8 GDota7 2con%u,at polimer/paclita7el3, 5bra7ane 2nanoparticule de con%u,at polimer/paclita7el3, Co7il 2lipozom cu do7orubicin3.

4.

Clasificarea sistemelor cu eliberare controlat


$istemele cu eliberare controlat urmresc ca un principiu activ si o

matrice polimeric, -ntr/un mod economic, s dea un produs care, -n contact cu or,anismul sau mediul -ncon%urtor, s conduc la eliberarea in timp a <5 dup un profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situatii cerute. Cel mai frecvent se doreste o viteza constant de eliberare a <5, care -n analo,ie cu cinetica c4imic, corespunde unei cinetici de ordin zero. +n principiu comun de clasificarea a sistemelor cu eliberare controlat are la baz modul de preparare a acestora. 5stfel, ele se clasific -n8 #. sisteme fizice, c(nd se face -ncorporarea fizic a unui <5 -ntr/o matrice 2polimeric sau nepolimeric3: 2. sisteme c4imice, c(nd <5 este le,at prin le,turi c4imice de polimer.

Sisteme fizice $istemele fizice se clasific la r(ndul lor -n8 / Sisteme erodabile: <5 amestecat fizic cu o matrice este eliberat -n timp ce suportul este consumat 2erodat3 de mediul cu care vine -n contact prin procese fizice de dizolvare sau c4imice cum ar fi reactiile de 4idroliz a le,turilor covalente sau a puntilor de reticulare dintre lasurile din compozitia matricei. In acest caz, distinctia principal fat de alte preparate este completa disparitie -n timp a preparatului, cu avanta%e at(t pentru or,anisme, c(t si pentru mediul -ncon%urtor. Eliberarea <5 este controlat -n principal de procesul de dizolvare.
/

Sisteme rezervor:

+n sistem rezervor const dintr/o membran nede,radabil sau biode,rabil polimeric care limiteaz viteza de eliberare si separ ca un miez principiul activ de mediul biolo,ic. $istemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele -nc4ise. Cou tipuri diferite de membrane, omo,ene sau microporoase, au fost utilizate -n prepararea de sisteme rezervor. embranele microporoase au avanta%ul c principiul activ difuzeaz prin porii care contin acelasi mediu ca rezervorul. Cifuzia controlat -n membrane omo,ene, pe de alt parte, depinde de coeficientul de partitie membran/ principiu activ. Eliberarea transdermal a principiilor active utilizeaz ambele mecanisme. Ce e7emplu, preparatul ?ransderm/Nitro foloseste o membran omo,en de copolimer, in timp ce preparatul ?ransderm/$cop este bazat pe o membran de polipropilen microporoas care controleaz viteza de eliberare. <olicaprolactona a fost utilizata -n prepararea implantului de tip rezervor -n produsul contrareceptiv 2Capronor3. 6n acest sistem, eliberarea principiului activ este controlat de difuzie si dureaz un an, iar membrana de policaprolactona este complet de,radat dupa 3 ani de la data implantului.
/

Sisteme matrice: 6n acest tip de sistem, <5 este dispersat uniform -ntr/o matrice insolubil

2faza polimeric3. Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate -n diferite forme, incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi in%ectate direct. Cac sistemul matrice este preparat dintr/un polimer biode,radabil, mecanismul de eliberare este, -n cele mai multe cazuri, o combinatie dintre eliberarea controlat de difuzie si eliberarea controlat c4imic. Hiteza de difuzie scade -n timp -n cazul eliberarii dintr/un sistem cu matrice nede,radabil si, din aceasta cauz, este dificil sa se obtin un sistem matrice care s conduc la o vitez constant de eliberare si reproductibil pentru perioade mai lun,i de timp. B solutie posibil o reprezint sistemele matrice cu ,eometrie special 2preparate semisferice3 care pot compensa scderea vitezei de difuzie -n timp. $istemele matrice au
6

fost utilizate pentru eliberarea diferitelor principii active: astfel preparatele Nitro Cur si Nitro Cur II au la baz polimeri nede,radabili.

Sisteme chimice: 5ceste sisteme se bazeaz pe sinteza de polimeri ce contin -n compozitia lor <5. "e,turile c4imice dintre polimer si <5 pot fi de tip ionic sau covalent. 6n primul caz le,tura se face pe baza sc4imbului ionic dintre polimeri -ncrcati pozitiv, de tip cationit sau ne,ativ, de tip anionit, cu <5 de tip bazic respectiv de tip acid. ;actorii care influenseaz viteza de eliberare a <5 dintr/o astfel de matrice sc4imbtoare de ioni sunt competitia dintre ioni, tria ionica si p)/ul. 5ceste produse sunt utilizate, -n principal, -n administrarea oral. <5 poate fi le,al covalent de un lant polimeric. 6n astfel de sisteme, <5 este eliberat treptat prin ruperea le,aturii c4imice -n urma reactiilor de 4idroliz sau a reactiilor enzimatice. +n avanta% semnificativ pentru sistemele c4imice este acela c I*/ '*J din masa preparatului -l reprezint <5. "a lantul polimeric se poate atasa un anticorp care se distribuie la un anumit or,an obtin(ndu/se astfel un preparat tinta. B cerint important pentru sistemele c4imice este necesitatea ca polimerii utilizati s fie biocompatibili -n or,anism si biode,radabili -n mediul unde sunt utilizati.

&. !ecanismele de eliberare a principiilor active


6n ceea ce priveste mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasificate -n sisteme controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlal si sisteme controlate c4imic. 5ceste clasificri reprezint situatii teoretice, unde viteza de eliberare a principiului activ este controlat predominant de interactiunile cu solventul, cum ar fi umflarea polimerului, de difuzia printr/o matrice polimeric sau membran, sau printr/ un proces c4imic cum ar fi de,radarea polimerului, eroziunea sa sau ruperea le,turii
7

c4imice dintre principiul activ si suportul polimeric. le,ate de modul de preparare a sistemelor.

ecanismele de eliberare sunt

Sisteme cu eliberare controlat de solvent 5ceste sisteme includ dou mecanisme8 umflarea polimerului si osmoz. 6n prima cate,orie intr 4idro,elurile 2polimeri initial solubili -n ap care au fost insolubilizati prin reticulare3. 6n aceste sisteme, viteza de umflare 2si astfel viteza de eliberare a <53 depinde de balanta 4idrofil14idrofob a matricei polimerice si de ,radul de reticulare. Bsmoza reprezint al doilea mecanism al eliberrii controlate de solvent. $istemele osmotice sunt compuse dintr/un rezervor ce contine <5 care este inclus -ntr/o membran selectiv pentru ap. <5. embrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea embrana polimeric are o mica desc4idere prin care <5 este eliberat ca rezultat al

modificarii presiunii 4idrostatice din sistem. +n e7emplu de astfel de preparat este implantul1minipompa 5lzet si varianta de administrare oral Bsmet utilizate -n eliberarea controlat a medicamentelor. +n alt e7emplu -l reprezint sistemul cu eliberare osmotic <rocardia G", care prelun,este eliberarea -n timp a nifedipinei reduc(nd doza%ul de la trei ore pe zi la o sin,ur data pe zi.

Sisteme cu eliberare controlat de difuzie $istemele rezervor si matrice reprezint sisteme -n care eliberarea <5 este controlat de fenomenul de difuzie. 6n sistemele rezervor, viteza de eliberare este strict controlat de viteza de difuzie a <5 prin membrana polimeric. 6n cazul sistemelor matrice, viteza de eliberare este controlat de viteza de difuzie a <5 prin matricea polimeric.

Sisteme controlate chimic

6n cate,oria sistemelor cu eliberare controlat c4imic, intr preparatele -n care viteza de eliberare a <5 este predominant controlat de viteza de de,radare a polimerului, viteza de eroziune fizic a polimerului sau viteza de rupere a le,aturii c4imice <5/polimer. Cou metode se utilizeaz pentru obtinerea acestor sisteme8 realizarea de sisteme matrice bazate pe polimeri de,radabili si sisteme polimer/<5 separate de ,rupa distantier. ?ransformarea unui astfel de sistem -ntr/un material solubil -n ap este descris de procesul de bioeroziune. Kioeroziunea poate implica un proces de natur c4imic 2ca de e7emplu, ruperea unei parti din lanturile reticulate sau ruperea lanturilor polimerice3 sau unul de natur fizic 2de e7emplu, simpla solubilizare a polimerului intact, datorat modificarii p)/ului3. Coua moduri distincte de bioeroziune c4imic au fost descrise -n literatur, eroziunea -n mas si eroziunea de suprafat. 6n eroziunea -n mas, viteza de ptrundere a apei -n preparatul solid depseste viteza la care polimerul este transformat -ntr/un material solubil -n ap. <trunderea apei este urmat de un proces de eroziune, care conduce la -mprstierea preparatului solid -n -ntre,ul volum. B bun ilustrare pentru un proces de eroziune -n mas este dezinte,rarea unui cub de za4ar care a fost plasat -n ap. <oliesterii sunt polimerii cei mai cunoscuti -n prepararea sistemelor cu eroziunea -n mas. 6n eroziunea de suprafa, viteza la care apa patrunde -n preparatul polimeric este mai mic dec(t viteza de transformare a polimerului -ntr/un material solubil -n ap. 6n acest caz, transformarea polimerului -ntr/un material solubil -n ap este limitat de suprafata e7terioar a preparatului solid. <reparatul va deveni mai subtire -n timp, dar -si mentine inte,ritatea sa structural comparativ cu procesul de eroziune -n masa unde aceasta se modific. <olian4idridele si poli2ortoesterii3 sunt polimerii cei mai cunoscuti -n prepararea sistemelor cu suprafat erodabil.

Sisteme regulate

$timuli cum ar fi temperatura, variatia de p), c(mpuri ma,netice si electrice, ultrasunetele, iradierea cu microunde si lumina vizibil pot controla viteza de eliberare a <5. 5ceste sisteme a%usteaz concentratia <5 si profilul cinetic -n functie de nevoile fiziolo,ice. 5stfel, aceste sisteme -ncearc s imite mecanismele naturale de biofeedbacA. Ce e7emplu, e7ist 4idro,eluri sensibile la p) care se umfl -n intestin sau colon. Bdata -nceput umflarea, lantul polimeric devine accesibil la atacul enzimelor specifice din colon conduc(nd la de,radarea 4idro,elului si concomitent la eliberarea <5 -n colon. 5stfel, <5 este eliberat -n intestin sau colon si nu -n stomac, ca -n cazul administrrii orale.

6. "ocurile de actiune a sistemelor cu eliberare controlat


<ro,resele -n realizarea sistemelor cu eliberare controlat ofer un semnificativ ,rad de libertate -n ale,erea locului de actiune. 6n timp cele mai multe preparate traditionale sunt in%ectate sau in,erate, sistemele polimerice cu eliberare controlat pot fi plasate -ntr/o cavitate a or,anismului, pot fi implantate sau pot fi atasate pe piele.

Eliberarea n tractul gastrointestinal 5dministrarea oral a <5 este cea mai popular cale de administrare a

medicamentelor. <5 este absorbit de diferite membrane -n lun,ul tractului ,astrointestinal, astfel -nc(t forma dozat s mi,reze -n circulatia san,uin. <5 pot fi susceptible de,radrilor -n diferite moduri, prin 4idroliz -n stomac, prin reactie enzimatic -n intestinul subtire, sau metabolizare pe peretii intestinului, cauzat de microor,anismele din colon. 5stfel, eforturile in eliberarea controlat orala sunt -ndreptate -n urmatoarele directii8 #. preparate care s dea un profil cinetic de eliberare bine definit, 2. cresterea timpului de tranzit a <5, 3. -mbunttirea absorbtiei peptidelor, 4. eliberare numai la nivelul intestinului sau colonului.
10

7.

#isteme cu eliberare diri$at la nivelul colonului

Cea mai direct modalitate de administrare a substan0elor medicamentoase la nivelul colonului o reprezint calea rectal. Eeticen0a unor pacien0i privind utilizarea acesteia, ca .i problemele le,ate de accesarea colonului pro7imal prin intermediul administrrii rectale au condus la dezvoltarea unor sisteme de eliberare colonic a substan0elor medicamentoase administrabile pe cale oral. 6n acest caz, eliberarea diri%at la nivelul colonului urmre.te -ndeplinirea urmtoarelor obiective 8
*

ob0inerea unor concentra0ii locale crescute ale substan0elor medicamentoase

folosite -n tratamentul patolo,iilor colonice pentru a cre.te eficacitatea acestora 2prin mrirea biodisponibilit0ii substan0elor medicamentoase la locul 0intit, reducerea dozei de administrat .i a inciden0ei apari0iei efectelor adverse3:
*

am(narea eliberrii .i, implicit, a absorb0iei substan0ei medicamentoase p(n la un am(narea eliberrii substan0elor medicamentoase instabile sau neabsorbabile -n

moment potrivit pentru a trata faza acut a unei boli 2cronoterapie3:


*

por0iunea superioar a tractului ,astrointestinal, p(n ce acestea a%un, -ntr/o re,iune mai pu0in ostil din punct de vedere metabolic. Colonul, ca loc de administrare, prezint unele caracteristici care/i confer unele avanta%e distincte 8
*

o suprafa0 mic, de #*/#& ori mai mic, -n compara0ie cu suprafa0a intestinului un p) care variaz de la intrarea -n colon 26,4 L *,63, -n colonul transversal 26,6 L

sub0ire:
*

*,!3 .i -n colonul descendent 2I,* L *,*I3: scderea valorii p)/ului 2de la I,& L *,&3 pe traseul dintre ileul terminal .i intrarea -n colon se datoreaz prezen0ei acizilor ,ra.i cu lan0 scurt care apar prin fermenta0ia bacterian a poliza4aridelor:
*

caracteristici de permeabilitate diferite de cele din por0iunile superioar .i mi%locie

ale tractului ,astrointestinal, ceea ce determin un flu7 medicamentos lent sau c4iar ne,li%abil prin mucoasa colonic:
11

un timp de tranzit mai lun, 2colonul prezint mi.cri de se,mentare .i propulsive

care cresc reten0ia de material -n colonul ascendent .i cecum sau determin o avansare lent a fecalelor ctre rect3:
*

o activitate enzimatic mai redus 2sunt prezente enzime precum poliza4aridaza, o microflor bacterian bo,at 2IB## / IB#2 ufc1ml3, const(nd -n apro7imativ 4** de

,lucozidaza ce de,radeaz carbo4idra0ii sau proteaza, implicat -n di,estia proteic3:


*

specii bacteriene anaerobe .i un numr redus de fun,i, ale cror necesit0i ener,etice sunt satisfcute pe baza diferitelor tipuri de substrat care trec nedi,erate din intestinul sub0ire :
*

o receptivitate mai mare fa0 de promotorii de absorb0ie a substan0ei

medicamentoase. 5ceste caracteristici au fost utilizate -n dezvoltarea sistemelor cu eliberare diri%at la nivelul colonului. Direcionarea cedrii colonice a substan0elor medicamentoase se bazeaz, a.adar, pe urmtoarele mecanisme: 9 mecanisme specifice:
*

=e7ploatareaM p)/ului variabil din colon, prin utilizarea unor polimeri sensibili la

p), respectiv polimeri de acoperire enteric (sisteme de eliberare utiliznd polimeri sensibili la pH :
*

activarea coenzimelor colonice .i e7isten0a unui mediu ambiental reductor creat

de microflor bacterian (sisteme de eliberare controlat pe cale enzimatic : 9 mecanisme nespecifice8 / aplicarea unor -nveli.uri a cror dizolvare1deza,re,are este dependent de timp (sisteme de eliberare dependente de timp : -nveli.urile sunt constituite tot din polimeri enterosolubili, av(nd ,rosimi mai mari, care pot s men0in produsul intact p(n ce a%un,e -n colon:

12

/ eliberarea controlat de cre.terea presiunii -n lumenul colonului, datorat undelor peristaltice. $istemele acoperite enteric sunt cele mai uzuale .i constituie ma%oritatea preparatelor comerciale disponibile pentru 0intire colonic. ?otu.i, acestea au dezavanta%ul c o cantitate -nsemnat de substan0 medicamentoas poate fi eliberat -n intestinul sub0ire 2-nveli.urile fiind enterosolubile3, -nainte ca sistemul de eliberare s a%un, -n colon. ai mult, diferen0a de p) dintre intestinul sub0ire .i cel ,ros nefiind foarte pronun0at, este dificil de realizat o eliberare reproductibil a substan0ei medicamentoase. Ni sistemele cu cedare dependent de timp au dezavanta%ul c nu sunt capabile s sesizeze varia0iile survenite -n timpii de tranzit ,lobal prin tractul ,astrointestinal. ;iind tot sisteme acoperite enteric, acestea pot dep.i varia0ia mare a timpului de tranzit prin stomac, dar varia0iile in vivo ale timpului de tranzit -n intestinul sub0ire pot conduce la eliberarea substan0ei medicamentoase fie la acest nivel, fie -n colonul terminal. Cea mai avanta%oas cale pentru diri%area specific a eliberrii substan0ei medicamentoase la nivelul colonului o reprezint sistemele din care substan0a medicamentoas este cedat prin activare bacterian, cauzat de microflora bo,at din colon, respectiv de ac0iunea enzimelor produse de aceasta. 5v(nd -n vedere limitele primelor dou cate,orii de sisteme, au fost investi,ate .i alte strategii de formulare! bazate pe mecanisme nespecifice 8
*

combinarea unor -nveli.uri enterice cu -nveli.uri barier a cror dizolvare este utilizarea unor sisteme de -mbibare care pot e7pulza substan0a medicamemtoas utilizarea de sisteme erodabile 2te4nolo,ia E,alet3: e7ploatarea tranzitului -ncetinit din colon, prin formularea unor sisteme peletizate
13

dependent de timp:
*

2te4nolo,ia <ulsincap3 sau pot e7ploda:


* *

care favorizeaz re0inerea peletelor -n colonul ascendent p(n ce acestea elibereaz complet substan0a medicamentoas.

%. #isteme cu eliberare colonic diri$at pe cale bacterian


;lora bacterian are rol -n fermenta0ia 2di,estia3 carbo4idra0ilor .i proteinelor se opune colonizrii cu bacterii pato,ene e7o,ene .i contribuie la metabolizarea unor compu.i strini de or,anism, precum sulfalazina, acizii nicotinic, uric .i salicilic, levodopa, lactuloz, di,o7in, ciclama0i etc. 5ceste sisteme se bazeaz pe utilizarea de prodro,uri sau polimeri ce con0in le,turi azo/ .i care sunt de,rada0i selectiv de enzimele provenind din flora bacterian colonic 2azo/reductaze3. "zo#prodroguri <rodro,urile utilizate pentru eliberarea colonic trebuie s prezinte o absorb0ie .i o 4idroliz minim -n tractul ,astrointestinal superior .i s fie 4idrolizate enzimatic -n colon, unde s pun -n libertate entitatea activ terapeutic. +n e7emplu de prodro, utilizat pentru eliberarea colonic este reprezentat de sulfasalazin, o substan0 medicamentoas indicat ini0ial -n tratamentul artritelor reumatoide, dar folositoare .i la pacien0i suferind de boala inflamatorie a colonului. $ubstan0a activ combin sulfapiridina, un antibiotic sulfonamidic, cu acidul &/ aminosalicilic 2&/55$3, le,ate printr/o le,tur azo. $tudiile au relevat faptul c &/55$ este entitatea activ, -n timp ce sulfapiridina ac0ioneaz doar ca transportor. "e,tura azo/ dintre cei doi componen0i este redus -n colon la amin, sub ac0iunea bacteriilor azo/reductoare. Numrul mare de efecte adverse cauzate de sulfapiridina a determinat ,sirea unor noi ,enera0ii de prodro,uri, care s elibereze &/55$ -n colon cu efecte secundare minime 8
*

ipsalazina 2&/55$ azo/le,at de p/amino 4ipurat3:


14

* *

balsalazina 2&/55$ azo/le,at de 4/aminobenzoil ,licin3: olsalazina 2sunt reunite dou molecule de &/55$, una ac0ion(nd ca transportor

pentru cealalt3, sin,ura aflat -n uz.

<entru prodro,uri le,turi azo -ntre entitatea au utilizat diver.i sau naturali. ?otodat, unii evalua0i .i sub lor ca -nveli.uri medicamentoase. investi,a0i, se pot /copolimeri de 4idro7imetacrilat, 2pentru eliberarea vasopresin3: /de7trani napro7en, de7ametazon, acid roflodi7ic: /ciclode7trine con%u,ate pentru acid difenilacetic.

ob0inerea de polimerice cu polimeri .i medicamentoas, s/ polimeri sintetici azopolimeri au fost aspectul utilizrii pentru nuclee Cintre polimerii aminti8 polistiren .i le,a0i cu azobenzen de insulina .i con%u,a0i cu

"a utilizarea compu.ilor cu le,turi azo/, trebuie avut -n vedere nu doar poten0ialul redo7 la care se poate asi,ura o reducere eficient a func0iilor azo/ la amino, ci .i ec4ilibrul dintre 4idrofilia .i 4idrofobia polimerului, necesar pentru a furniza o rezisten0 adecvat -nveli.ului la ac0iunea fluidului ,astric sau intestinal.
15

$olizaharide Ceoarece azo/deriva0ii sunt considera0i entit0i c4imice noi, care reclam studii to7icolo,ice detaliate -nainte de a fi utilizate -n sisteme de eliberare a substan0elor medicamentoase, s/a urmrit posibilitatea utilizrii unor poliza4aride naturale -n formularea sistemelor de eliberare colonic, ca a,en0i matriceali sau de acoperire. <oliza4aridele au avanta%ul c sunt de%a aprobate pentru a fi utilizate ca e7cipien0i farmaceutici. Cintre poliza4aridele cercetate, se pot men0iona c4ito/zanul sau deriva0ii acestuia 2succinat, ftalat3, pectat de calciu, ,uma ,uar, de7tranul, ,lutrade4ida reticulat cu de7tran. <entru a se evita difuzarea prematur a substan0ei medicamentoase din sistem, -nainte ca acesta s a%un, -n colon, din cauza 4idrofiliei poliza4aridelor, s/au e7perimentat unele amestecuri de poliza4aride 2amiloz L etil/celuloz, pectin L etilceluloz3. <oliza4aridele sunt de,radate de microflora colonic la za4aride simple, compu.i recunoscu0i ca prezent(nd, -n ,eneral, si,uran0 clinic. -nveli.urile constituite din poliza4aride s/au e7perimentat pe comprimate con0in(nd urmtoarele substan0e medicamentoase 8 indometacin, de7ametazon, teofilin, meto/ prolol, ,libenclamid, ropivacaina.

&. #isteme de eliberare colonic utiliz'nd polimeri sensibili la p(

16

5ceste sisteme folosesc pentru acoperire polimeri cu solubilitate dependent de p), fiind bazate pe diferen0a de p) dintre intestinul ,ros .i por0iunea distal a intestinului sub0ire. p)/ul -n ileul terminal .i -n colon este mai mare dec(t -n oricare alt re,iune a tractului ,astrointestinal .i, de aceea, formele farmaceutice care se dezinte,reaz la un p) ridicat sunt potrivite pentru o eliberare specific -n aceast re,iune. ?otu.i, deoarece p)/ul este mai mare -n re,iunea terminal a ileului 2I/!3 dec(t la nivelul cecumului 2&,&/I3, .i formele farmaceutice sunt deseori -nt(rziate la %onc0iunea ileo/cecal, se impune o selectare atent a compozi0iei -nveli.ului enteric .i a ,rosimii acestuia pentru a fi si,uri c desfacerea nu apare p(n ce forma farmaceutic nu se deplaseaz prin %onc0iunea ileo/cecal de la ileul terminal ctre cecum. <entru a stabili ,rosimea optim a -nveli.ului care s furnizeze o cedare colonic, se folosesc te4nici ima,istice 2-n special, scinti,rafie3. <rincipalul ,rup de polimeri sensibili la p) utiliza0i pentru prepararea formelor farmaceutice 0intite la nivel colonie este reprezentat de produsele Eudra,it 2lacuri de rezine acrilice3 .i mai ales Eudra,it " .i $. $unt polimeri anionici, impermeabili pentru ap la p) sczut, care ionizeaz .i se dizolv la p)/ul intestinal 2tabelul #3. )ipul de polimer Eudra,it " Eudra,it $ p(5,* I2* I2* p(6 !*/#2* I2* p(6,5 2*/4* I2* p(* #& #2* p(*,5 #& 2*/3* p(% #& #&

?abelul #. Hiteza de dizolvare a peliculelor de Eudra,it dependent de p) 2-n minute3

5lte e7emple de polimeri utiliza0i -n acoperirea enteric sunt redate -n tabelul 2.


17

?abel 2. <olimeri ftalici pentru acoperire enteric

+olimer 5cetoftalat de celuloz )idro7ipropilmetil celuloz f f ftalat &* )idro7ipropilmetil celuloz ftalat && <olivinilacetat ftalat

,aloare p( c 6,*/6,4 4,! &,2 &,*

-enumire comercial C5< 5Ouacoat C<C )< C< &* )<&* )< C< && )<&& $ureteric

+roductor Eastman ; C Eastman $4in/Etsu Eastman $4in/Etsu Colorcon

<e pia0 sunt disponibile produse cu eliberare colonic con0in(nd acid &/aminosalicilic, bazate pe utilizarea unor strate,ii diferite de formulare 8
*

5sacolP / con0ine 4** m, mesalazin1comprimat: se prezint sub form de comprimate acoperite cu Eudra,it $ pentru eliberare la p) Q I : $alofalAP / con0ine mesalazin 2&* m,1comprimat: comprimatele sunt acoperite cu Eudra,it ": CipentumP / con0ine olsalazin sodic 2&* m,1capsul sau &** m,1comprimat: le,tura azo/ a dimerului este scindat de microflora colonic 2fi,. #63.

1.. #isteme cu colonic dependent de timp

eliberare
18

B ultim metod de 0intire colonic utilizeaz timpul ca element declan.ator al eliberrii. ?impul de pasa% al formelor farmaceutice din ,ur ctre colon este acum bine cunoscut, ,ra0ie oportunit0ilor oferite de te4nica scinti/,rafic. $pre deosebire de fenomenul de ,olire ,astric, care este un proces foarte variabil, timpul de tranzit intestinal este mai pu0in variabil, fapt ce constituie un avanta% pentru formularea acestor preparate. 6n sistemele cu eliberare colonic dependent de timp, -nveli.urile sunt constituite din polimeri sintetici nebio/de,radabili utiliza0i frecvent ca e7cipien0i -n sisteme cu eliberare controlat. $istemele sunt formulate -n diverse variante. Ce e7emplu, -ntr/o astfel de variant, polimerii se -ncorporeaz -n nucleul medicamentos, peste care se aplic un -nveli. enteric care previne eliberarea substan0ei medicamentoase -n stomac .i determin cedarea -n por0iunea terminal a ileului sau dac perioada de laten0 este suficient 2de 3/4 ore3, -n colon. 6ntr/o alt variant, stratul e7terior neenteric este -nlocuit complet cu un strat enteric, ceea ce determin un mecanism de cedare dependent total de timp. <rin formularea acestui tip de preparate, trebuie s se evite eliberarea prematur a substan0elor active u.or solubile sau absen0a absorb0iei din colon, -n cazul substan0elor ,reu solubile. Ca polimeri pentru eliberare colonic dependent de timp, se utilizeaz eteri de celuloz sau poliacrilai reticulai% +n sistem de eliberare utiliz(nd acest concept este sistemul $ulsincapR 2$c4erer CC$ "td.3. Ca aspect, sistemul este similar unei capsule ,elatinoase tari, dar corpul este 4idrosolubil. Con0inuturile sunt re0inute -n corp prin intermediul unui dop de 4idro,el care este acoperit cu un capac 4idrosolubil 2fi,. #I3.
19

Cac este necesar, -ntrea,a unitate poate fi apoi acoperit cu un polimer enteric pentru a evita problema evacurii ,astrice variabile ce influen0eaz eficien0a dizolvrii.

&n vivo! dup dizolvarea capsulei, 4idro,elul -ncepe s se ,onfleze, iar c(nd -mbibarea atin,e un punct critic, dopul crap corpul capsulei .i con0inuturile sunt eliberate. ?impul la care se produce acest lucru este dependent de propriet0ile dopului. <ulsincapR a fost utilizat pentru a determina absorb0ia colonic a captoprilului.

20