Resistencia a medicamentos antimicticos El evidente incremento de pacientes con infecciones invasivas por hongos, se deben a multiples factores, incluido

la cantidad de ellos que se encuentran inmunosuprimidos, se han introducido varios frmacos al mercado para tratar de combatir este problema, la resistencia ha comenzado aparentemente en pacientes que requieren tratamiento a largo plazo, o aquellos que hna recibido tratamientos profilcticos, donde el incremento en el dao de la flora hace que exista resistencia a especies ms variadas, en el artculo se discutirn los mecanismos, la frecuencia e interpretacin de la resistencia a antimicticos, en especial de los azoles, en los cuales la resistencia va en aumento. Las expectativas de vida aumentaron notablemente aproximadamente hace 10 aos cuando los antimicticos fueron utilizados para tratar infecciones por bacterias,casi al mismo tiempo, curiosamente las infecciones por hongos aumentaron notablemente, la incidencia vara de acuerdo a cada condicin.En destinatarios de organis solidos, la incidencia va en un rango entre 5% despus de un transplante renal a 35% en transplante depulmon y corazn y sobre 40% en trasplante de hgado. Quimioterapia y el transplante halogenico de hueso est asociado con enfermedad fngica, y ms dell 30% de los pacientes con leucemia aguda experimentan infeccin invasiva por hongos. Candedemia(candidiasis invasiva) ha aumentado en pacientes hospitalizados. Las infecciones sistmicas y de las mucosas causadas por hongos son muy comunes en pacientes con SIDA. La candidiasis oral (o colonizacin de la boca, garganta y esfago) se encuentra en el 84% de los pacientes con VIH, y el 10% de los pacientes con SIDA en el preHAAR desarrollan meningitis criptococica, la La coccidioidomicosis e histomicosis juegan roles importantes en ciertas regiones geogrficas en casos de inmunoincopetencia e inmunosupresin. DEFINICION DE RESISTENCIA El trmino resistencia es usado para describir una relativa insensibilidad a los medicamentos microbianos y antimicrobianos comprobada in vitro y comparadacon otras sepas aisladas de la misma especie. En contraste, las fallas clnicas se describe como el fracaso de un tratamiento que ha sido formulado apropiadamente. Una de las razones de la falla mdica es la resistencia antimictica, pero otras causas pueden ser el bajo espectro del medicamento, el acelerado metabolismo del medicamento o la falta de informacin sobre el tipo de infeccin. La resistencia primaria ocurre en organismos que nunc aha sido expuesstos a la droga de inters, en contraste la resistencia secundaria es adquirida, luego de la exposicin a la droga. La resistencia intrnseca es definida como la resistencia de todas o casi todas las sepas aisladas de una especie a un medicamento, or ejemplo a resistencia de Candida Krusei al fluconazol. Adicionalmente el trmino resistencia clnca se usa para describir la falla de una terapia por resistencia de un organismo no asociado a las pruebas in vitro con ese medicamento, un ejemplo de esto son los cambios en el sistema inmune del hospedero, como neutropenia. Las correlaciones de sensibilidad invivo- in vitro abundan en micologa, haciendo nfasis en predecir el valor de pruebas estandarizadas. El comit nacional de estndares en laboratorio clnico ha publicado un mtodo

estandarizado (M27-A) para la suseptibilidad antimictica en pruebas con levaduras, y han propuesto un mtodo estandarizado para pruebas de hongos filamentosos(M38-P). En conclusin las muchas causas de tratamientos exitosos y fallidos en vivo no relacionados con la suseptibilidad del medicamento deben ser tenidos en cuenta, dado que los puntos de corte de las pruebas estandarizadas no son discriminadores absolutos ( la resistencia pretende dar una idea de la alta, mas no absoluta probabilidad de falla en la terapia) MEDICAMENTOS ANTIMICOTICOS La seleccin de la terapia antimictica apropiada debe estar basada en criterios como el estado inmunolgico del hospedero, sitio de la infeccin, caractersticas de la infeccin (la especie micotica y la suseptivilidad a diferentes medicamentos) y las caractersticas farmacocinticas del medicamento(absorcin, eliminacin, tocixidad). Solo un limitado nmero de medicamentos antimicticos son tiles para el tratamiento de infecciones sistmicas por hongos. El modo de accin de los mas importantes antimicticos pueden dividirse dentro de tres grandes grupos: 1) polienos macrlidos que causan una alteracin de las funciones de la membrana( anfotericina AmB y sus formulaciones lipdicas) 2)azoles y sus derivados que inhiben a alfa-lanosterol demetilasa, una enzima clave en la biosstesis de ergosterol ( componente lipdico de la membrana mictica, le d fluidez e integridad permitiendo el correcto funcionamiento de enzimas como la quitina sintetasa, que es la que permite el crecimiento y la divisin celular) (ketonazol, fluconazol, itraconazo y voriconazol 3) inhibidres de la sntesis de DNA y RNA (flucitocina) y 4) inhibidores de la sntesis de 3,1 B- glucano sintasa (recuerden que los microorganismos tienen una pared celular variable constituida por pptido glicano, si se altera sta las funciones celulares cambian) (equinocandina)

POLIENOS Actividad y mecanismo de accin : La anfotericina B es activa contra una amplia variedad de hongos incluyendo levaduras y MOLDS( no s si signifique mohos) como cndida SPP y asperigillus SPP , criptococcus neoformans, Zygomicetes, hongos dimrficos y otros hongos dimateaceos. El objetivo estructural es el ergosterol de membrana plasmtica donde AmB forma un canal. A travs de este canal, la clula pierde iones potasio, dando como resultado en un desequilibrio en el gradiente de protones. Se plantea la hiptesis de que un anillo de 8 -10 moleculas de polieno forma poros acuosos dentro de la bicapa estructural. Adicionalmente, AmB causa dao oxidativo a las membranas plasmticas. En altas concentraciones, los polienos tambin inhiben la quitina sintasa, una enzima de la pared celular localizada en la membrana. La interaccion de AmB y las clulas humanas que contienen colesterol resulta en efectos secundarios txicos. El ms importante efecto secundario es la incapacidad de la funcin renal por la disminucin en la filtracin glomerular.

Frecuencia de resistencia: los reportes de la resistencia a AmB son limitados. La resistencia primaria existe en algunas sepas aisladas de cndida lusitaniae, C lipolytica y C. guillermondii,Trichosporon beigelii, pseudodallescheria boydii y scopulariopsis SPP. Estos generalmente muestran resistencia intrnseca a AmB. Hasta ahora las infecciones invasivas causadas por estos hongos son relativamente poco frecuentes. La resistencia secundaria ha sido descrita ocasionalmente en Candida SPP, como tambin en C. Neoformarmans. In vitro la sueptibilidad de AmB sobre especies de Aspergillus fue en un estudio corelacionado con el resultado clnico de Asperiginosis invasiva. Nolte et al ha reportado la resistencia de C.albicans a AmB en pacientes con leucemia. Bryce et al. Observ como las sepas aisladas de cndida con MIC> 0.78 ,g/mL conduce a una mayor mortalidad en pacientes con candidemia. Powderly et al ha notado la correlacin entre la falla en la terapia de AmB y la resistencia in vitro en sepas de levadura aisladas en pacientes con infeccin mictica generalizada que adems sufren cncer. La falta de actividad de AmB se describe en infeccin generalizada n vectores de ratn , como tambin en aislamientos clnicos. En un estudio de investigacin con 22 sepas aisladas de Fusarium spp Arikan et al. Not que AmB MICs(no encontr a que se refiere esto, supongo que es una prueba estandarizada) muestra un rango relativamente estrecho. Los valores de MICs fueron altos para sepas aisladas de fusarium que las sepas aisladas de aspergillus. Si el tratamiento repetido con AmB u otros factores como tratamiento con quimioterapia inmunosupresiva es responsable de la resistencia a polienos de aclarararse. Los pacientes con meningitis criptococica que reciben AmB por periodos largos de tiempo. Casadevall et al ha

probado la suceptibilidad de C.Neoformans en pacientes con meningitis recurrente con AmB y no se encuentran incrementos en los valores de MIC. Las razones de la recurrencia pueden deberse a poca penetracin del medicamento, incompatibilidad medicamentosa o deterioro en el sistema inmune del hospedero. Esto ha sido hipotetizado puesto que las terapias previas con Azoles conducen a resistencia con AmB, como por ejemplo la Aspergilosinosis refractaria luego del tratamiento con itraconazol. El mecanismo de resistencia puede ser la alteracin del tipo de esteroles y su contenido en la membrana como resultado de la terapia con azoles. Kelly e t al. Ha observado la resistencia cruzada(recuerden que la resistencia cruzada se refiere a la Resistencia a un antibitico determinado que produce tambin resistencia frente a otros antibiticos a los cuales la bacteria puede que no haya sido expuesta.) a AmB por resistencia a fluconazol en sepas insoladas de C. albanicans de pacientes con SIDA. las sepas fueron acumuladas con 14 alfa- metilfecolesterol en lugar de 14 alfa- metilergosta8,24-dien-3 beta, 6 alfa-diol, causando la resistencia cruzada ( es decir, en conclusin cambios en las estructuras lipdicas en la membrana). Este mismo grupo reporta 2 mutantes de ustilago maydis con resistencia cruzada a AmB por resistencia a nistatina. Las alteraciones en la sntesis de ergosterol pueden ser la causa de resistencia a polienos en estas sepas. En Asperigillus terreus se ha mostrado la alta resistencia de estas sepas a

AmB. Segn los reportes la prevalencia de la resistencia de las formulaciones lipdicas de AmB es mnima y despreciable, dado que el mecanismo de resistencia no es relevante. El tratamiento con anfotericina B se evala segn la toxicidad en el paciente y su efectividad respectiva, mientras las formulaciones lipdicas( estos pueden ser complejo lipdico que consiste en concentraciones equimolares de lpido y anfotericina, anfotericina transportada en liposomas para modificar la liberacin, etc)reducen la toxicidad, permitiendo la administracin de dosis altas. En modelos de ratones neutropenicos infectados con Aspergillus fumigatus donde la suceptivilidad a anfotericina B se ve disminuida, muestran que altas dosis de anfotericina liposomal y complejo lipdico permiten superar la poca suceptibilidad y realizar el tratamiento. Mecanismo de resistencia: la causa de resistencia a polienos consiste en una significativa alteracin de la composicin lipdica de la membrana plasmtica( por ejemplo una reduccin en el contenido de ergosterol junto con la falta de isomerasa) esta situacin conlleva a una baja afinidad de AmB por la membrana plasmtica, probablemente por la falta de sitios de accin especficos, las cepas resistentes de A.terreus han mostrado que el mayor esterol en la membrana plasmtica es ergosterol, suponiendo que la resistencia a anfotericina no es gracias a modificaciones en los esteroles. Otra causa de la resistencia a AmB puede ser la alteracin en el contenido de beta-1,3 glucano en la pared celular micotica. Este componente incrementa la estabilidad de la pared celular, influenciando el acceso de molculas largas como AmB a la membrana plasmtica, se ha demostrado que la alteracin de glucanos causa resistencia en A.flavus. INHIBIDORES DE LA BIOSNTESIS DE ERGOSTEROL Actividad y mecanismo de accin En 1970 se desarroll una nueva clase de antimicticos, los azoles. El primer azl para tratamiento sistmico fue clortimazol, su uso ha sido limitado gracias a la inconsistencia en las concentraciones plasmticas del medicamento. Miconazol fue el primer azol usado efectivamente en infecciones sistmicas, pero su uso es limitado puesto que es intravenoso, adems ofrece pocas ventajas sobre anfotericina, exceptuando que este posee menor tocixidad. Ketonazol fue el primer azol disponible para va oral que mostro concentraciones plasmticas sostennidas. La suceptibilidad de quetonazol ha sido documentada en la mayora de especies de cndida, con la excepcin de C. Glabrata. Ketonazol ha sido usado efectivamente en el tratamiento de candidiasis mucocutanea crnica, adems muestra actividad tambin contra Coccidioides, Histoplasma, Blastomicetos y

Dermatomicetos.Adicionalmente a su baja hepatotocixidad, la resistencia ha sido descrcita especialmente en pacientes con candidiasis mucocutne, SIDA y candidiasis esofgica. Itraconazol, el primer triazol usado en humanos se encuentra disponible para su uso en va oral( capsulas y soluciones de ciclodextrina: la ciclodextrina es un olgosacarido de almidn usado en la ind. Farmacutica para aumetar la solubilidad y la biodisponibilidad de ciertos frmacos) e intravenosa. La ciclodextrina permite aumentar la biodisponibilidad, mientras la intravenosa permite manejar concentraciones plasmticas fiables del frmaco, esto es til especialmente en pacientes con incapacidad de absorcin. Itraconazol muestra una ancha actividad contra cndida SPP, pero tambin sobre Aspergillus SPP un hongo dimorfico. Fluconazol otro triazol que puede administrarse via oral e intravenosa es usado en tratamiento profilctico de candidiasis orofaringea y esofgica en pacientes con SIDA asi como tambin en pacientes neutropnicos( recordemos que la neutropenia es una condicin potencialmente fatal, pues se debe a la disminucin de granulocitos en la sangre, dejando al organismo desprotegido ante cualquier infeccin) . Se ha demostrado que despus de la quimioterapia o trasplante de hueso, la incidencia de candidiasis invasiva es reducida significativamente si se emplea fluconazol como medida preventiva. Adicionalmente fluconazol es utilizado en pacientes no neutropenicos y quirrgicos con colonizacin por cndida o candidiasis invasiva (la diferencia entre uno y otro es que la colonizacin por candida es la presencia de sepas no diseminadas, mientras la candidiasis invasiva consiste en el paso de las sepas de cndida al torrente sanguneo donde se instalan en diversas artes del organismo).la actividad de fluconazol se limita a mohos y otros hongos filamentosos, el uso de fluconazol de modo profilctico resulta en un cambio en la flora resistente a especies determinadas y es posible esperar que no se altere ( y en cambio si se de un un posible aumento) en la frecuencia de infeccin con varios mohos en el hospedero. Voriconazol, un anlogo estructural de fluconazol, muestra un espectro similar a itraconazol, este es activo contra C.krusen, Cgillermondii y C, lusitaniae. Walshe t al public recientemente un estudio aleatorio en multicentros internacionales comparando Voriconazol con anfotericina B liposomal en tratamiento antimictico emprico, concluyendo que Voriconazol es una alternativa adecuada en el tratamiento antifungico emprico en pacientes neutropenicos con fiebre persistente, en otras revisiones se ha encontrado que la US Food and Drug administration ha aprobado el uso de Voriconazol en tratamientos empricos limitados. Posaconazol y ravuconazol muestran actividad in vitro sobre hongos dimorficos como Histoplasma y Blastomicetos como tambin Aspergillus, Fusarium, y especies de cndida resistentes a fluconazol.

El Ergosterol es el mas importante esterol presente en la membrana plasmtica de los hongos. Los azoles actan inhibiendo la sntesis de ergosterol al unirse a la enzima lanosterol desmetilasa, la cual es especifica en la sntesis de ergosterol. Esta enzma contiene un grupo hemo en su sitio activo . Los azoles cuentan con un atomo de nitrgeno especfico en el nucleo del anillo azlico el cual se une al tomo metlico del grupo hemo (osea al hierro), previniendo la desmetilacin del lanosterol. Los azoles tambin tienen objetivos lipdicos en la membrana plasmtica micotica y tambin puede interactuar con la 3- Cetosterol reductasa, una enzima importante en la sntesis de metilesteroles. Frecuencia de resistencia La resitencia a los azoles es comn en pacientes con SIDA y candidiasis en mucosas y candidiasis oral, donde ms del 84% de los pacientes con VIH presentan candidiasis orofaringea. Muchos de estos pacientes requieren tratamientos de largo termino para suprimir la candidiasis orofaringea y esofgica, en consecuencia la incidencia de pacientes con candidiasis refractaria( es decir que no brinda respuestas a un determinado tratamiento, esto NO siempre se debe a resistencia) aumenta constantemente, la resistencia a los azoles ha sido reportada en 32% de pacientes sintomticos y en 14% de pacientes asintomticos . La prevalencia se correlaciona con la cantidad de clulas CD4, la carga fngica y la duracin y dosis usadas en la terapia, cuando el recuento de clulas CD4 es bajo y la duracin de la terapia es larga generalmente se presenta resistencia a fluconazol por parte de cndida, la resistencia tambin pude darse en pacientes con dosis nicas que sean muy altas. Recientemente sepas de C.neoformans fueron aisladas de un paciente inmunocompetente sin exposicin previa a fluconazol. Otros estudios han documentado la resistencia de C. albicans a clotrimazol en nios infectados con VIH y la relevancia del riesgo de resistencia cruzada con otros azoles, adems se mostro la resistencia corelacionada con candidiasis mucosa refractaria, junto con C. Albanicans otros hongos con resistencia primaria son C. dubliniesis, C. noevegensis y C. inconspicua. Las especies de cndida tal como C. krusein muestran una resistencia intrnseca a fluconazol, estos han sido aislados con alta frecuencia en pacientes VIH positivos, como tambin en pacientes con cncer, transplante de mdula y pacientes quirrgicos. Esto es controvertido sobre la razn de la creciente resistencia a especies no pertenecientes a Candida Albicans, la causa de esta situacin puede ser la seleccin de estas especies durante la administracin extendida de fluconazol (es decir que en la administracin emprica pudo haberse dado como tramiento fluconazol para estas especies no pertenecientes a C. albicans). Otra causa puede ser la transmisin nocosomial (estas son infecciones secundarias que son contradas como resultado de un tratamiento mdico,

por ejemplo infectarse con un hongo resistente al estar en tratamiento por cncer) o la transmisin entre socios(no se a que se refiere eso) Mecanismo de resistencia muchos mecanismos de resistencia son posibles en los azoles, algunos de estos mecanismos son conocidos de la resistencia antibacteriana. La modificacin de enzimas objetivo han sido caracterizadas como mecanismos de resistencia a penicilina de streptococcus pneumoniae y neisseria gonorrhoeae, las bombas de eflujo (recordemos que este es un mecanismo vital en la resistencia microbiolgica, puesto que consiste en la extrusin de sustancias y frmacos txicos fuera de la clula) se encuentran implicadas en la resistencia a cloranfenicol y tetraciclinas, y la resistencia a aminoglicsidos ha sido asociada a alteraciones en la membrana plasmtica. Algunas veces el desarrollo de resistencia a los azoles conlleva a resistencia cruzada a otros azoles, y otras veces es especifica para cada tipo, esto depende del mecanismo de resistencia especfico (por ejemplo la afinidad de las bombas de eflujo a una estructura molecular particular. Recientemente se ha reportado una correlacion entre la resistencia de candida albicans a azoles con tipo de aapareamiento homocigoto, sugiriendo que la clave de la resistencia puede encontrarse en este lugar o estar regulada por el mismo. ALTERACIONES EN EFLUJO DEL FARMACO Las alteraciones en el eflujo de frmaco han sido descritas como un reconocido mecanismo de resistencia en bacterias, adems las uniones transportadoras de ATP se sabe, pueden causar resistencia. Estas protenas se extienden sobre la membrana plasmatica multiples veces y contienen 2 uniones a ATP en sus dominios citoplasmticos en candida, los genes de la resistencia de candida a medicamentos (CDR) han sido asociados con resistencia a los azoles. Por lo manos 5 tipos diferentes de genes CDR han sido identificados y descritos (CDR1 a CDR5) CDR1 es una protena transportadora en cndida y Crytococos cuyos sustratos son azoles, esta protena es similar a la Pglicoprotena en humanos, que es asociada con resistencia a drogas quimioteraputicas. Estudios han comparado la habilidad de C. albicans para acumular fluconazol, esn este las sepas resistentes de C.albicans mostraron una reduccin de las concentraciones intracelulares de fluconazol, el test de transferencia de northern (esta es una tcnica de deteccin de molculas de cido ribonucleico) mostrando un despliegue de incremento de 10 en CDR1 mRNA, indicando una sobreexpresin de CR1.otros estudios describen la acumulacin de fluconazol en sepas suceptibles y resistentes de C. glabrata, donde se reduce la habilidad de las sepas resistentes de acumular fluconazol, esta es una consecuencia de la dependencia energtica del eflujo del medicamento, tambin se ha demostrado que en sepas mutantes de C. albicans con supresin de CR1 muestran

hipersuceptibilidad a fluconaxona, itroconazona y ketonazonacomo tambin a terbinafina y amorolfina. La sobreexpresin de CDR2 tambin muestra la resistencia a azoles. Las sepas con desordenes en CDR1 y CDR2 son ms suceptibles que aquellas con desorden solamente en CDR1 (osea que la poca expresin de CDR1 y CDR2 trae como consecuencia una mayor sensibilidad a los azoles). Adicionalmente , a sobreexpresin de MDR1 se observa en las sepas resistentes de C. albicans a fluconazol. MDR1 fue orfiginalmente descrito como una resistencia codificada a benomil y metrotexate. Estos transportadores utilizan potenciales de membrana en lugar de ATP como recurso principal. ALTERACIONES EN LA ENZIMA DIANA La sobreexpresin de la enzima diana de los azoles, lanosterol demetilasa es un mecanismo de resistencia en C. Glabrata. Las cepas de este hongo son esistentes a fluconazol e itraconazol. El incremento del numero de copias de lanosterol demetilasa resulta en un incremento en la biosntesis de ergosterol, en C. albicans la sobreexpresin de lanosterol demetilasa probablemente solo aporta un pequeo efecto en el desarrollo de resistencia en ese hongo, porque las cepas resistentes mostraron ser solamente 3 veces mayores en contenido de lanosterol demetilasa que las cepas sensibles. Si recordamos, los azoles actan como inhibidores en la sntesis de ergosterol unindose a la enzima lanosterol demetilasa. El gen que codifica esta protena es ERG11, como tambin la conocida ERG16 la cual es anloga a CYP51A1 en C.albicans. Las alteraciones en esta enzima causados por puntos de mutacin definidos en ERG11 se han descrito como asociados con la resistencia a los azoles, dndose una sustitucin de lisina por arginina en la posicin 467, la sustitucin se da cerca al cofactor hemo causando cambios estructurales importantes y por tanto en cambios en la funcin de la enzima y el dominio Hemo, esto causa una reduccin importante en la afinidad del fluconazol por el grupo hemo, otros autores pensan que esta sustitucin da como resultado la produccin de ergosterol y la recuperacin de la forma de la membrana a pesar de la presencia de fuconazol. Adicionalmente 5 sepas aisladas clnicamente de C. albicans mostraron una sustitucin del aminocido fenilalanina por leucina en la posicin 105, causando una reduccin importante en la accesibilidad al sitio activo. El Fuconazol entra al sitio activo por medio de canales, y las mutaciones afectan el acceso de sustratos e inhibidores. ALTERACIONES EN GENES ERG3 Alteraciones en los esteroles desaturados es otra explicacin de la resistencia de los azoles. En cepas sensibles a azoles, el tratamiento con estos causa acumulacin del mismo y del efecto fungisttico, en cepas resistentes se ha mostrado la alteracin en

esteroles desaturados , suponiendo por tanto que las mutaciones en ERG3 por si solas causan resistencia a azoles en S. cerevisiae. Otros estudios han mostrado que dos cepas resistentes aisladas clnicamente de pacientes con SIDA, cuya resistencia consiste en una deficiente cantidad de esteroles desaturados, la consecuencia de este mecanismo consiste en que la ausencia de ergosterol causa resistencia cruzada con AmB por azoles. ALTERACIONES EN EL INFLUJO DEL FARMACO La composicin de la membrana plasatica puede afectar el influjo del frmaco dentro de la celula, puest que se afecta la movilidad y permeabilidad de la misma, las alteraciones en la proporcin de fosfolpidos y acidos grasos en la membrana en C. albicans es un mecanismo de resistencia a miconazol, puesto que se logra un descenso en la permeabilidad de la membrana reduciendo la penetracin de los azoles, el mecanismo consiste en la reduccin de ergosterol y el aumento de fosfatidilcolina en la membrana. La frecuencia de los diferentes mecanismos se presenta de la siguiente forma 85% por sobreexpresin de bombas de eflujo (ya sea por CDR o MDR1) Sustitucin aminoacida en lanosterol demetilasa 58- 65% Y sobreezpresion de genes que codifican enzimas en un 35 a 42% Sin embargo en la mayora de cepas se encontr que la resistencia consista en la aplicacin de multiples mecanismos. FLUOROCITOCINA Actividad y modo de accin Es una pirimidina fluorada que se usa para el tratamiento de infecciones micoticas desde 1960, tiene una excelente penetracin en los fluidos corporales 5-FC (5 fluorocitocina) es principalmente activo frente a levaduras como C. albicans SSP y c. neoformans , actualmente se administra combinado con otros medicamenetos antifungicos, el mecanismo de accin consiste en la penetracin a la celula por medio de la enzima citosina permeasa, modificando su estructura a 5- fluoracil y convirtindose finalmente a fluorouridina trifosfato, en esta forma se incorpora al ARN fngico, causando desordenes en la sntesis proteica, posteriormente el fluoracil se convierte en fluorodeoxyuridine monofosfato, que interfiere con la enzima timidila sintasa, causando desordenes en la sntesis de DNA. Mecanismo de resistencia

La resistencia primaria es poco comn y generalmente solo ocurre en C. neoformans. Se han descrito dos mecanismos de resistencia, el rpimero es una mutacion en la actividad de la citosina permeasa impidiendo la penetracin y la posterior transformacin del frmaco, este mecanismo explica la resistencia primaria, la segunda es la perdida de actividad de la enzima Uracil fosforibosiltransferasa responsable de la conversin de 5- fluorouracil a 5fluorouridil. La falta de actividad de la enzima uridina monofosfato pirofosforilasa est asociada con la resistencia a 5-FC en C. albicans. INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE GLUCANO Este mecanismo de accin es importante puesto que es una diana selectiva sobre el hongo que no tiene asociaciones diana con el hospedero, in vitro se muestra una fuerte actividad sobre candida SPP y alguna actividad sobre Aspergillus, hongos dimorficos y Pneumocitis cerinii, se espera que las cepas resistentens a triazoles no muestren resistencia cruzada a estos. El tratamiento con estos inhibidores de beta- glucano sintasa causa una inhibicin no competitiva de 1,3 beta glucano sintasa con efectos secundarios en otros constituyentes como la reduccin de ergosterol de la membrana. EL mecanismo de resistencia se basa principalmente en la modificacin en la enzima betaglucano sintasa y en la activacin de bombas de eflujo.