Obtención de Sustancias Pirrolicas

OBTENCIN DE UNA NUEVA SERIE DE COMPUESTOS PIRRLICOS Y ESTUDIO TERICO DE SU POTENCIAL ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE
Juan Carlos Zapata Cuartas
Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias Naturales, Maestra en Ciencias -Qumica Medelln, Colombia 2012
Juan Carlos Zapata Cuartas
Tesis presentada como requisito parcial para optar al ttulo de: Magister en Ciencias-Qumica
Directora: Ph.D., Angelina Hormaza Anaguano Codirectora: M. Sc., Claudia Snchez Jaramillo
Lnea de Investigacin: Sntesis de compuestos orgnicos Grupo de Investigacin: SIRYTCOR
Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias, Escuela de Qumica Medelln, Colombia 2012
Dedicatoria
A todas aquellas personas que han estado a mi lado y me han agradable. hecho este camino tan
A Gerardo, Luz Marina, Jos David, Miguel y Mateo. Claudia y Mauricio, Mafe, Julian, Emily, Samy Aurora, Rosa y Gloria Amrica, Liseth, Marybel, Alejandra y Juanita.
Agradecimientos
VII
Agradecimientos
En especial quiero aprovechar esta oportunidad para agradecer a los profesores por toda la formacin que he recibido en este tiempo de mi Maestra, por todas sus correcciones que me han permitido un crecimiento profesional y personal muy valioso.
A la profesora Angelina Hormaza por toda su paciencia y sus sabias enseanzas.
Al profesor Jairo Quijano por todas sus enseanzas.
Al profesor Benjamn Rojano por todo su apoyo.
A la profesora Cristina Valencia por sus palabras de aliento y alegra.
A Jeannie Paulina por su apoyo y colaboracin.
Al Laboratorio de Resonancia Magntica Nuclear por la toma de los espectros de RMN
Y aquellos a quienes hoy olvido les pido perdn y tambin muchas gracias
VIII OBTENCIN DE UNA NUEVA SERIE DE COMPUESTOS PIRRLICOS Y ESTUDIO TERICO DE SU POTENCIAL ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE
Resumen
En el presente trabajo se sintetiz una nueva serie de compuestos heterocclicos de naturaleza pirrlica y se realiz el estudio terico de su actividad antioxidante. Esta nueva serie de pirroles se obtuvo a partir de cetonas aromticas -insaturadas,
chalconas o-sustituidas, y el tosilmetilisocianuro (TOSMIC) a travs de un mecanismo concertado de cicloadicin 1,3-dipolar, bajo condiciones bsicas y anhidras. Las chalconas precursoras 26a-g se prepararon mediante la condensacin de Claisen-
Schmidt a partir de acetofenonas y benzaldehdos o-sustituidos. Una vez estandarizadas las condiciones ptimas de reaccin para la obtencin de la chalcona y el pirrol patrn, se extrapol la metodologa para alcanzar la serie completa (chalconas 26a-g, pirroles 27a-g).
Tras la
obtencin de los compuestos, precursores y pirroles,
se procedi a su
13
caracterizacin espectroscpica mediante resonancia magntica nuclear (1H-RMN y
C-
RMN) y espectrofotometra de Ultravioleta-Visible (UV-Vis) confirmando su respectiva estructura. Los resultados de la parte experimental permitieron complementar trabajos previos desarrollados en el Grupo de investigacin Sntesis, Reactividad y
Transformacin de compuestos Orgnicos (SIRYTCOR) relacionados con la influencia del efecto estrico derivado de la posicin de los sustituyentes sobre la eficiencia de la reaccin.
El anlisis terico de la actividad antioxidante de los derivados pirrlicos se llev a cabo con la ayuda de la qumica computacional, especficamente con los paquetes Gaussian 03 y Spartanpro. Se encontr que las sustituciones realizadas sobre el pirrol patrn conducen a un ligero aumento en la entalpa de disociacin del enlace (BDEN-H) lo cual se asocia a una disminucin de la actividad antioxidante; siendo ms marcado este efecto para los sustituyentes electrn atractores que para los electrn donadores.
Esta investigacin permite poner a disposicin una metodologa general y verstil para la obtencin de este tipo de compuestos heterocclicos, as mismo, posibilita la bsqueda de una molcula lder en cuanto a actividad antioxidante, que puede ser de gran inters en farmacia para el desarrollo de medicamentos; adicionalmente, sus resultados
apoyan a la ciencia bsica en lo concerniente al diseo de estrategias sintticas, a la profundizacin de la reaccin concertada en mencin y al incremento de informacin relacionada con la caracterizacin de las nuevas dianas.
Palabras clave: Compuestos carbonlicos ,-insaturados, pirroles, TOSMIC, potencial de ionizacin (PI), entalpa de disociacin del enlace (BDE), actividad antioxidante.
Abstract
In the present work a new serie of heterociclyc pyrrolic compounds was synthesized and the theoretical study of its antioxidant activity was performed. This new series of pyrroles was obtained from aromatic ketone -unsatured, o-substituted, chalcones, and
tosylmethylisocianide (TOSMIC) through a mechanism of cycloaddition under basic and anhydride conditions. The chalcones precursors 26a-g were prepared through the Claisen-Schmidt condensation from acetophenones and o-substituted benzaldehydes. After the optimal reaction conditions to obtain the chalcone and pyrrole pattern were standarized, the methodology was extrapolated to achieve a complete series (26a-g, 27ag).
Following the obtention of the compounds, precursors and pyrroles, their characterization by nuclear magnetic resonance spectroscopy (1H-NMR and
13
C-NMR) and UV-Visible
spectrophotometry (UV-Vis) was carried out, which confirmed its respective structure. The results of the experimental part let us to complete previous work conducted in the research group Synthesis, Reactivity and Transformation of Organic Compounds, SIRYTCOR, related to the influence of steric on the reaction efficiency.
Theoretical analysis of the antioxidant activity of pyrrole derivatives was carried out with the help of computational chemistry, specifically with the Gaussian03 and Spartanpro software. It was found that made substitutions on the pyrrole pattern leading to a slight increase in the bond dissociation enthalpy (BDEN-H) which is associated with a decrease in antioxidant activity, this effect being more pronounced for electron attractor that for electron donors substituents.
This research allows to provide a general and versatile methodology to obtain this type of heterocyclic compounds, also, enables the search of a leader molecule in terms of antioxidant activity, which can be of great interest in pharmaceutical drug development
that, moreover, its results support the basic science regarding the design of synthetic strategies, deepening of the concerted reaction in question and the increase of information related to the characterization of new targets.
Key words: Carbonyl compounds ,-unsatured, pyrroles, TOSMIC, ionization potential (PI), dissociation bond enthalpy (BDE), antioxidant activity
XII
Contenido
Pg RESUMEN ABSTRACT VIII X XXII INTRODUCCIN 1 1. OBJETIVOS 2 2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 5 3. MARCO TERICO 3.1 Generalidades del pirrol 3.2 Condensacin aldlica 3.3 Cicloadicin 1,3-dipolar 3.4 Actividad antioxidante 3.4.1 Transferencia del Hidrgeno (HAT) 3.4.2 Transferencia del electrn (SET) 3.5 Clculos computacionales 3.5.1 Mecnica molecular 3.5.2 Mtodo de estructura electrnica 5 7 9 11 11 12 13 13 14
3.5.2.1 Semiempricos 3.5.2.2 Ab initio 3.5.3 Funcionales de Densidad (DFT)
15 15 15
4. ESTADO DEL ARTE Y JUSTIFICACIN
17
5. METODOLOGA
29 29 31 32 33 34 34
5.1 Reactivos y solventes 5.2 Equipos utilizados 5.3 Obtencin y caracterizacin de los compuestos carbonlicos ,insaturados 5.4 Sntesis y caracterizacin de los compuestos pirrlicos 5.5 Medicin de los espectros de UV-VIS 5.6 Clculos tericos de la actividad antioxidante
6. ANLISIS DE RESULTADOS 6.1 Sntesis y caracterizacin espectroscpica de las chalconas precursoras sintetizadas 26a-g. 6.1.1 Sntesis de los compuestos carbonlicos ,-insaturados 6.1.2 Caracterizacin espectroscpica 1H-RMN 6.1.3 Caracterizacin espectroscpica 13C-RMN 6.1.4 Anlisis espectroscpico IR de la serie de charconas 26b-g 6.1.5 Caracterizacin de las chalconas 26b-g por espectrofotometra UV-Vis 6.2 Sntesis y caracterizacin espectroscpica de los derivados
36 36 36 45 48 50 51 53
XIV
OBTENCIN DE UNA NUEVA SERIE DE COMPUESTOS PIRRLICOS Y ESTUDIO TERICO DE SU POTENCIAL ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE pirrlicos 27a-g. 6.2.1 Sntesis de los derivados pirrlicos 6.2.2 Caracterizacin espectroscpica 1H-RMN. 6.2.3 Caracterizacin espectroscpica 13C-RMN. 6.2.4 Anlisis de espectrofotometra UV-Vis. 6.3 Anlisis de los espectros IR. 6.4 Anlisis terico de la actividad antioxidante. 53 58 60 63 65 65
7. CONCLUSIONES
71
8. SUGERENCIAS
73
9. ANEXOS
73
10. BIBLIOGRAFA
105
Lista de figuras
Pg 1. Estructura de la clorofila A 2. Estructura de la molcula HEME 3. Reaccin de condensacin aldlica 4. Mecanismo general de la formacin de compuestos 5. 5. Condensacin de Claisen Schmidt 6. Esquema general de la Reaccin de cicloadicin 1,3-dipolar 7. Reaccin general de la formacin de pirroles a partir de chalconas aromticas y el TOSMIC 8. Mecanismo de neutralizacin de radicales libres HAT 9. Formacin del radical estable ArO a partir de un fenol 10. Mecanismo de transferencia del electrn SET 11. Derivados pirrlicos a travs de la sntesis de Knorr 12. Sntesis de Knorr con ditionito de sodio
.
6 6 7 -insaturados 8 8 10 10
11 12 12 17 18
13. Sntesis de derivados pirrlicos a partir de N-metoxi-N-Metilcarboxamidas y 18 diversas enaminas 14. Reaccin general de sntesis de Knorr-Paal 15. Posibles variaciones en los precursores de Knorr-Paal 16. Formacin del anillo pirrlico a travs de una adicin tipo Michael 17. Sntesis de derivados pirrlicos a partir de TOSMIC y precursores tipo Michael 18. Sntesis de derivados pirrlicos sustituidos 19. Obtencin de derivados pirrlicos a partir de charconas p-sustituidas y TOSMIC 19 19 20 21 22 23
XVI
OBTENCIN DE UNA NUEVA SERIE DE COMPUESTOS PIRRLICOS Y ESTUDIO TERICO DE SU POTENCIAL ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE -insaturados con sustituyentes alqulicos y fenlicos b) 24
20. a) Precursores
Derivados pirrlicos con sustituyentes alqulicos y fenlicos 21.Derivados pirrlicos a partir de alquinos y sales de oxazolio 22. Formacin del radical estable ArO. a partir de un fenol 23.Estructura del Isoespintanol 24.Pirroles evaluados por Korakota) L1H2 b) L2H2 25.Sntesis de chalconas y sustituyentes empleados 26.Reaccin de sntesis de los derivados pirrlicos 27.Estructura del compuesto 26b 28. Espectro 1H-RMN compuesto 26b 29. Expansin de la zona aromtica de la chalcona 26b 30. Espectro de 13C-RMN de la chalcona 26b 31. Espectro IR de la Chalcona 26b 32. Espectro de absorcin UV-Vis para la charcona 26b en el rango de concentraciones 5.6x10-6 M y 5.4x10-5 M. 33. ngulo diedro D1 en las chalconas precursoras 34. Estructura del derivado pirrlico 27b 35. Espectro de 1H-RMN del compuesto 27b 36. Expansin de la zona aromtica del espectro 1H-RMN, compuesto 27b 37. Espectro de 13C-RMN del compuesto 27b 38. Desplazamientos de los carbonos cuaternarios en el compuesto 27b. 39. Espectro de absorcin UV-Vis del derivado pirrlico 27b 25 26 26 27 32 33 45 46 47 49 50 52
55 58 58 59 61 62 63
40. Espectro de absorcin para a) chalcona 26b b) derivado pirrlico 27b 41. Espectro IR del pirrol 27b 42. Valores de BDE y PI para la serie de derivados pirrlicos 27a-g. 43. Graficas de BDE Vs sustituidos. ngulo diedro a). Serie 27a-g, b). Derivados nitro
64 65 67 69
Lista de tablas
Pg 1. Propiedades fisicoqumicas del pirrol. insaturados. 5 22 29 31 37 38
2. Sustituyentes del TOSMIC y de los derivados 3. Reactivos, solventes y materiales utilizados. 4. Equipos empleados. 5. Datos experimentales de los compuestos 26a-g.
6. Puntos de fusin y porcentajes de rendimiento para la serie 26 a-g. 7. Estructuras, ngulo diedro (D) del carbono carbonlico con el anillo aromtico, cargas de Mulliken del benzaldehdo patrn y benzaldehdos sustituidos con el grupo metoxi y nitro en posiciones orto, meta y para. 8. Porcentaje medio de eficiencia en la sntesis de chalconas partiendo de benzaldehdos sustituidos. 9. Cargas de Mulliken sobre el carbono carbonlico en el benzaldehdo sustituido. 10. Cargas sobre los protones metlicos de la acetofenona y las orto-sustituidas 11. Porcentajes de eficiencia de chalconas sustituidas en posiciones meta y para con sustituyentes metoxi y nitro. 12. Clculo del Factor EG para la sntesis de las chalconas sustituidas en meta y orto posicin. 13. Desplazamiento qumico de 1H-RMN para la serie 26a-g (ppm). 14. Desplazamiento qumico de 13C-RMN para la serie de charconas 26a-g (ppm) 15. Coeficientes molares de extincin para las respectivas charconas 26b-g en etanol. 16. Condiciones experimentales para la sntesis de derivados pirrlicos 27a-g.
40
42 42 43
44
45
47 49 52 53
17. ngulos diedros D1 () en las chalcona 18. Cargas de Mulliken sobre los carbonos y de las chalconas precursoras 26a-g.
55 56 56 57 60 62 64 66 67
19. Estructura del TOSMIC y cargas de Mulliken sobre el centro 1,3-dipolar 20. Eficiencias medias de la sntesis de los derivados pirrlicos con sustituyentes nitro y metoxi en diferentes posiciones y resultados de los efectos globales GP. 21. Seales del espectro 1H-RMN de los derivados pirrlicos 27a-g (ppm). 22. Seales de los carbonos cuaternarios y sustituyente metoxi en el espectros de 13CRMN de la serie derivados pirrlicos 27b-g (ppm) 23. 24. 25. Informacin de espectros de absorcin para la serie 27b-g. Resultados de BDE y PI de la serie de derivados pirrlicos 27a-g. Valores de ngulos diedros en la serie de derivados pirrlicos 27a-g().
Lista de Smbolos y abreviaturas

Abreviatura Trmino BDE Entalpa de disociacin del enlace BDEN-H Entalpa de disociacin del enlace N-H Chalconas Cetonas aromticas insaturadas Desplazamiento qumico 1.3-DCPA Reaccion de cicloadicin 1,3-dipolar DFT Teora de los funcionales de densidad DMSO Dimetilsulfoxido E Energa EGC Efecto global en la sntesis de la s chalconas ET Energa total del tomo F Fuerza F.ang Flexin angular F.V Interacciones de Vanderwalls F. Cou Interacciones Coulmbicas GJF Archivo de trabajo de Gaussian HAT Hydrogen Atom Transfer IR Infrarrojo 1 H-RMN Resonancia Magntica Nuclear de protones 13 C-RMN Resonancia Magntica Nuclear de Carbono 13 operador de Laplace en coordenadas esfricas 2 del i-simo electrn PI Potencial de ionizacin Rendimiento de la reaccin con sustituyentes en R posiciones orto y meta Eficiencia de la reaccin con sustituyentes en Rp posicin para SET Single Electron Transfer Sntesis Reactividad y Transformacin de SIRYTCOR Compuestos Orgnicos Te Tensin del enlace TOSH cido Toluensulfnico TOSMIC Tosilmetilisocianuro UV-Vis Ultra Violeta Visible ua Unidades atmicas uma Unidad de masa atmica Vi(ri) Energa potencial del i-simo electrn
Introduccin
En la bsqueda de sustancias biolgicamente activas se ha propuesto un sinnmero de estrategias para la obtencin de determinadas molculas o la sntesis de anlogos estructurales de compuestos cuya actividad ha sido plenamente documentada1, tales como: Vitamina E, -caroteno, -tocoferol, eugenol2, bilirrubina3, melatonina4, isoespintanol5, trolox y tetraarilpirroles6, entre otros.
Los derivados pirrlicos han mostrado una amplia gama de propiedades, entre las que cabe resaltar su actividad antioxidante que permite neutralizar los radicales libres los cuales pueden contribuir al desarrollo de muchas enfermedades tales como infartos, inflamacin7, arterioesclerosis, artritis reumatoidea y cncer8,9 entre otras.
En otros campos tambin se ha evidenciado la actividad de estos compuestos heterocclicos, as por ejemplo, en el sector agrcola, las propiedades antifngicas e insecticidas10 de los compuestos pirrlicos han sido utilizadas en la preparacin de agroqumicos, para el control de plagas y enfermedades medio ambiente.11 en diversos cultivos, estos
productos han resultado ser de fcil degradacin, siendo por tanto as amigables con el
A nivel industrial se ha encontrado en los ltimos aos que polipirroles exhiben propiedades semiconductoras12, ampliando de esta forma su rango de aplicacin al rea de materiales conductores y dispositivos electroluminiscentes13. Se les ha empleado tambin para procesos catalticos al adsorberlos sobre la superficie de metales de transicin para procesos de remocin de nitrgeno de aceites pesados y de vaco.14 Atendiendo a las numerosas aplicaciones y bondades de estos compuestos en el grupo de Sntesis, Reactividad y Transformacin de Compuestos Orgnicos (SIRYTCOR), se ha venido implementando una metodologa eficiente para la obtencin de este tipo de sistemas heterociclos mediante la reaccin de la cicloadicin 1,3-dipolar usando el reactivo nitrogenado TOSMIC. Para ello se han utilizado precursores cetonas aromticas -insaturados15, as como
-insaturadas (chalconas) sustituidas en posiciones para16 y meta17.
En esta investigacin se presenta la sntesis y caracterizacin de una nueva serie de derivados pirrlicos a partir de charconas o-sustituidas y el TOSMIC. De esta manera se fortalece y complementa el trabajo realizado a nivel experimental en el grupo al evaluar la serie completa de los compuestos de naturaleza pirrlica, posibilitando la correlacin de la posicin de los sustituyentes con la eficiencia de esta reaccin.
Por otro lado, la qumica computacional se ha convertido en una herramienta fundamental para el desarrollo de la investigacin en campos multidisciplinarios. En el caso particular de Qumica Orgnica es de resaltar la obtencin de resultados, cuyo desarrollo experimental es difcil, extenso o costoso, que han posibilitado la discusin de aspectos como son la elucidacin de mecanismos; propiedades termodinmicas de reactivos, productos, intermedios y estados de transicin18; efectos isotpicos19, clculos de constantes de velocidad y de equilibrio entre muchas otras propiedades. En especial, para la actividad antioxidante se han calculado las entalpas de disociacin de enlace (BDE) en diferentes compuestos usando la teora de los funcionales de densidad (DFT) y se ha encontrado que los resultados computacionales concuerdan con los tericos.20
Considerando que se dispone de informacin terica limitada respecto de esta actividad biolgica para los derivados pirrlicos, en el presente trabajo tambin se incluy el estudio terico de la actividad antioxidante de los pirroles obtenidos, apoyados con los software Gaussian 03 y SPartanPro, con el propsito de contribuir al delineamiento estructural de una posible molcula lder que puede proyectarse a futuro como un potencial frmaco, ofreciendo beneficios en el rea de salud de nuestras sociedad.
1. Objetivos
1.1 Objetivo general
Sintetizar una nueva serie de derivados pirrlicos mediante la reaccin de cicloadicin 1,3-dipolar entre cetonas aromticas -insaturadas con el TOSMIC y evaluar
tericamente la actividad antioxidante de los compuestos pirrlicos sintetizados.
1.2 Objetivos especficos

1.2.1 Preparar las chalconas 26a-g a partir de las respectivas cetonas y aldehdos aromticos sustituidos en posicin orto, llevar a cabo el proceso de separacin, purificacin y caracterizarlas por mtodos de espectrofotometra UV-Vis, espectroscopia de infrarrojo (IR) y RMN (1H- y 13C-RMN)
1.2.2 Sintetizar los pirroles 27a-g a partir de las chalconas producidas y el TOSMIC, purificar y caracterizar los productos pirrlicos por medio de espectrofotometra UVVis, espectroscopia de infrarrojo y RMN (1H- y 13C-RMN).
1.2.3 Evaluar tericamente con la ayuda de paquetes computacionales ciertas propiedades termodinmicas de los pirroles obtenidos y establecer su correlacin con la potencial actividad antioxidante.
2. Planteamiento del problema

Colombia se ve enfrentada cada da a grandes problemticas de salud, siendo las enfermedades respiratorias, diarreicas, tumorales, e inflamatorias las ms comunes dentro de la poblacin, en muchas ocasiones stas son producidas por organismos etiolgicos bacterianos, virales y protozoarios.21 A este escenario crtico, se suma en las ltimas dcadas la proliferacin de enfermedades tales como cncer, artritis reumatoidea y arterioesclerosis, las cuales pueden ser promovidas por una disminucin en la actividad antioxidante frente a los radicales libres.22 Una rpida inspeccin, seala que el nmero de casos nuevos de cncer en el 2009 fueron de 2181 en hombres y 3231 mujeres23; en el 2010 las estadsticas sealan un aumento de 2609 hombres y 3704 mujeres; en este mismo ao las muertes por este mal alcanzaron un total de 987. 24 Esta situacin ha demandado que el pas importe grandes cantidades de medicamentos; de acuerdo a los reportes de la DIAN, el valor de estas importaciones en millones de dlares en el 2008 fue de 129.325, en el perodo comprendido entre enero y mayo de 2009 fue de 449.5 26 y para el mismo perodo en el 2010 ascendi a 528.2.27De acuerdo con un estudio del Centro virtual de negocios entre enero y agosto del 2011 el valor de las importaciones de productos oncolgicos superaba en un 18% la cantidad de medicamentos importados en el mismo periodo al ao 2010.28 Los datos anteriores revelan un alarmante incremento por estos insumos, que son indispensables para preservar la salud humana, pero cuyos costos los vuelven inasequibles para la mayor parte de la poblacin.
Esta grave problemtica demanda la bsqueda de soluciones alternativas encaminadas a la generacin de un potencial producto lder en actividad antioxidante, que minimice las reacciones dainas de los radicales libres, para su implementacin en el tratamiento de estas afecciones a bajos costos. En este sentido, los compuestos heterocclicos tales como el pirrol, han adquirido gran importancia debido a su amplia gama de aplicaciones, as por ejemplo se ha encontrado que sus derivados han sido aprovechados a nivel medicinal por
32,9
sus
propiedades
antiinflamatorias29,30,
vaso-relajantes31
anti-
cancergenas.
Adicionalmente, se han encontrado actividades interesantes de los
derivados pirrlicos en el campo agrcola para el control de plagas en forma selectiva33
evitando daos severos en el ambiente11. A nivel industrial se han empleado polipirroles por sus interesantes propiedades conductivas para la elaboracin de distintos dispositivos electrnicos.34,35 Consecuentes con la problemtica de salud, la potencial actividad biolgica y las aplicaciones industriales de los pirroles, el grupo en Sntesis, Reactividad y Transformacin de Compuestos Orgnicos (SIRYTCOR) ha trabajado los ltimos aos en la preparacin de derivados pirrlicos a partir de cetonas aromticas -insaturadas.
En este marco de referencia se ubica el presente trabajo de investigacin, en el cual se realiz la sntesis de una nueva serie sustituidas y el TOSMIC como precursores. Es de resaltar que este trabajo, por la implementacin de las charconas o-sustituidas, complementa investigaciones previas realizadas con chalconas p- y m-sustituidas permitiendo correlacionar tanto la influencia del efecto estrico debida a la naturaleza y posicin de los sustituyentes sobre la eficiencia de la reaccin, como su efecto sobre la actividad biolgica desde la qumica computacional, permitiendo establecer criterios estructurales para proponer el diseo de sustancias activas que puedan ser en un futuro usadas como frmacos y den respuesta a las dificultades de salud del pas. de compuestos pirrlicos con chalconas o-
Por otro lado, el proyecto contribuye al desarrollo de la qumica bsica en el rea de sntesis orgnica ya que pone a disposicin una metodologa sinttica optimizada y particular para la generacin de este tipo de compuestos, delineando una alternativa adicional para la obtencin de derivados pirrlicos, los cuales como se ha mencionado con anterioridad estn catalogados como sustancias de amplio espectro de aplicacin, dado su notable actividad biolgica.36
Adicionalmente,
es valioso sealar que desde la Qumica Computacional se han
realizado mltiples esfuerzos encaminados a la evaluacin de una serie de propiedades que permiten explicar la potencial actividad biolgica para determinadas molculas orgnicas.37 Al respecto, se registra un nmero considerable de investigaciones
orientadas al estudio de la actividad antioxidante para fenoles y sus derivados.38 No obstante, la evaluacin de esta propiedad biolgica para pirroles ha sido poco explorada, sealando la prioridad de ahondar en esta temtica de investigacin. Como una contribucin a la brecha de conocimiento en este tpico, en este trabajo se realiz de forma paralela el estudio terico de la actividad antioxidante sobre los derivados pirrlicos sintetizados, con el propsito de establecer inicialmente una correlacin estructurareactividad y a partir de ello, sugerir posibles dianas con potencial actividad antioxidante.
El proyecto cuenta con el respaldo de la experiencia adquirida por el Grupo SIRYTCOR en sntesis de compuestos orgnicos, liderado por la profesora Angelina Hormaza, as como con el apoyo interinstitucional del Grupo de Sntesis de Compuestos Heterocclicos (GSCH) de la Universidad del Valle. En la parte computacional se cuenta con el respaldo del Grupo de Investigacin en Qumica Bsica y Aplicada a Procesos Bioqumicos, Biotecnolgicos y Ambientales del Politcnico Colombiano Jaime Isaza Cadavid dirigido por la profesora Claudia Yaneth Snchez y el grupo de Fisicoqumica Orgnica orientado por el profesor Jairo Quijano Tobn.
3. Marco terico
Dado que el objeto de nuestra investigacin es la optimizacin de una ruta sinttica que permita obtener una nueva serie de derivados pirrlicos y en una segunda fase, la evaluacin terica de su actividad antioxidante, a continuacin se presentan los temas concernientes a estos fines.
3.1 Generalidades de los pirroles
La palabra pirrol proviene del griego pyrros (fuego) y del latn oleum, (aceite)39 se encuentra presente en el alquitrn de hulla y en el aceite de los huesos. El pirrol es un anillo aromtico de cinco miembros, donde el heterotomo es el nitrgeno. Este
compuesto, al igual que sus derivados, presenta olores dbiles, similares a los de la anilina; es insoluble en agua, pero soluble en alcohol, ter y cidos diluidos. Su estructura y propiedades fisicoqumicas ms importantes se presentan en la Tabla 1. Tabla 1. Propiedades fisicoqumicas del pirrol Frmula estructural Frmula molecular Peso molecular Estado C4H5N 67 uma Lquido amarillo plido -23 C 129-131 C 0.965 0.975 >6 1.5082
N H
Punto de fusin Punto de ebullicin Gravedad especfica pH ndice de refraccin
Un aspecto interesante de los pirroles es su participacin en el proceso de la fotosntesis, en el cual los pigmentos de las plantas absorben energa de la luz solar, uno de los ms importantes es la clorofila, que absorbe energa de longitudes de onda del violeta, azul y el rojo ya que revela el verde, esto se logra gracias a los dobles enlaces que le aportan los cuatro anillos pirrlicos que forman el macro ciclo de porfirina ( Figura 1).40 Esta energa es usada qumicamente para producir el enlace C-C a partir del CO2, en este proceso se libera oxgeno que permite la evolucin de los organismos aerbicos como el hombre.
Me N Me N Mg C20H39O O H H MeO2C O N Et N
H Me
Me
Figura 1 Estructura de la clorofila A
Otro ejemplo de la presencia de compuestos pirrlicos en las sustancias biolgicas es el grupo Heme, (Figura 2) responsable del transporte de oxgeno en la respiracin de los mamferos y del transporte de electrones, entre otras funciones.12
N Fe N
N N
OH
OH
Figura 2 Estructura de la molcula Heme
Se podran mencionar muchos otros casos en donde el anillo pirrlico juega un papel fundamental en las sustancias naturales, pero se considera que los dos ejemplos expuestos aclaran la gran trascendencia e importancia biolgica de este anillo heterocclico en procesos vitales de los organismos. La metodologa sinttica involucra dos etapas, inicialmente la condensacin de Claisen Schmidt entre los respectivos benzaldehdos y acetofenonas o-sustituidas para la compuesto carbonlico ,-insaturado, el cual, en la siguiente etapa el formacin del
reaccionar con el TOSMIC a travs de una cicloadicin 1,3-dipolar para formar
respectivo derivado pirrlico. A continuacin se describen las caractersticas generales de este tipo de reacciones.
3.2 Condensacin aldlica
La condensacin aldlica se caracteriza por la formacin de un nuevo enlace carbonocarbono, razn por la cual esta reaccin es de gran utilidad en la sntesis de cadenas carbonadas y anillos. En esta reaccin, aldehdos y cetonas que contengan protones pueden formar, bien sea en medio bsico o acido, un aldol, el cual posteriormente se deshidrata para formar el respectivo compuesto carbonlico -insaturado.41 En la
siguiente Figura se muestra un ejemplo de la reaccin de condensacin aldlica en medio bsico.
O CH3 H
+
O
NaOH
OH
O
-H 2O
O H H
CH3
Figura 3. Reaccin de condensacin aldlica
La condicin requerida para alcanzar este producto de condensacin es que al menos uno de los compuestos carbonlicos posea un hidrgeno en posicin (H ), estos se
caracterizan por tener una notable acidez permitiendo su remocin por la base del medio, lo que genera el in enolato que posteriormente realizar un ataque nucleoflico al carbono del grupo carbonlico, posibilitando as la reaccin de condensacin.
Dado la posibilidad de formacin de productos alternos y con ello, disminucin del porcentaje de rendimiento, frecuentemente se logra una forma eficiente de esta reaccin, cuando solo uno de los reactivos contiene hidrgenos y el otro compuesto est en exceso, o alternativamente posee un grupo carbonilo muy electroflico.42 El mecanismo general de la condensacin aldlica en medio bsico se presenta en la siguiente Figura.
O
OH-
O R1 CH2 O O R1 O R1
-H2O
R1 O + R O R
2 2
CH3 O
H2O
CH2 OH O
R2
O R
1
H2O
R2
R2
R1
Figura 4 Mecanismo general de la formacin de compuestos
-insaturados
La reaccin de Claisen-Schmidt es una condensacin aldlica donde se combina un aldehdo aromtico, usualmente el benzaldehdo, con una cetona. En esta reaccin el aldehdo no puede auto condensarse ya que carece de protones en el carbono 5.
O C H O
Na OH
Figura
O CH3
EtOH
+ CH 3 2
CH3
H2O
Figura 5 Condensacin de Claisen Schmidt
Como se ilustra en la Figura anterior, el benzaldehdo (1) al no disponer de hidrgenos en posicin al grupo carbonilo, no puede formar el enolato, el cual entonces debe ser
formado por la propanona (2), su posterior ataque nucleoflico al carbonilo del aldehdo aromtico da lugar a la chalcona (3), que corresponde al dipolarfilo precursor del anillo pirrlico en una reaccin de cicloadicin 1,3-dipolar.
3.3
Cicloadicin 1,3-dipolar y formacin del anillo pirrlico
La cicloadicin dipolar es una reaccin que involucra la participacin de dos molculas para formar un producto cclico, para esto es necesario la reorganizacin del sistema de electrones para formar dos nuevos enlaces . La cicloadicin se puede caracterizar
especificando el nmero de electrones
que participan por cada especie43; se conocen
diferentes tipos de cicloadicin, entre ellas las ms comunes son [2+2], [4+2] conocida tambin como Diels-Alder y la cicloadicin 1,3-dipolar, siendo esta ltima la de inters particular en el presente trabajo ya que permite la formacin de ciclos pentagonales, como es el caso del anillo pirrlico. La cicloadicin 1,3-dipolar (1,3-DPCA) es una reaccin isoelectrnica, transcurre va suprafacial, de forma prcticamente sincrnica y es principalmente til para la sntesis de compuestos heterocclicos de cinco miembros que requieren sistemas de 4 electrones . En esta reaccin, uno de los dos componentes se comporta como la especie 1,3-dipolar y el otro como el dipolarfilo, este ultimo debe tener por lo menos una estructura
resonante en donde haya una separacin de cargas positiva y negativa en las posiciones 1 y 3, debido a la polarizacin de cargas los reactivos se orientan de forma adecuada y mediante un mecanismo concertado de cicloadicin se produce un anillo de cinco miembros, el cual posteriormente puede aromatizarse.41 El esquema general de la reaccin de cicloadicin 1,3-dipolar se muestra en la Figura 6.
10
4 +
a d
b e
5
a d
b e
6
Figura 6 Esquema general de la Reaccin de cicloadicin 1,3-dipolar
La combinacin de la especie 1,3-dipolar (4) y el dipolarfilo (5) conduce respectivamente a la formacin de un anillo de cinco miembros (6). El compuesto 1,3-dipolar tiene un sistema de enlaces donde por lo menos una de las estructuras resonantes posee una
separacin de cargas opuestas, de all el nombre de dipolar. En cuanto al dipolarfilo se cuenta con una gran variedad de sustancias que presentan un sistema de enlaces como alquenos, alquinos, carbonilos, iminas y grupo nitro. La reactividad del dipolarfilo depende de los sustituyentes unidos al enlace y de la naturaleza de la especie 1,3-
dipolar. Dado el amplio rango de estructuras 1,3-dipolares y dipolarfilos que se pueden implementar, la reaccin de cicloadicin 1,3-dipolar constituye una estrategia sinttica muy verstil en la construccin de compuestos ciclo heteropentagonales. Para la generacin del anillo pirrlico, a partir de la chalcona y el TOSMIC, Hormaza et al44 han propuesto una reaccin concertada de cicloadicin 1,3-dipolar, en donde el rompimiento concertado del anin tosilato y el desplazamiento de protones conducen a la aromatizacin del anillo pirrlico para formar el compuesto respectivo. La reaccin general se presenta en la Figura 7.
O
Base
O Ar1 Ar
2
SO2CH2NC + CH3
Ar1 N H
Ar
-TosH
Figura 7 Reaccin general de la formacin de pirroles a partir de chalconas aromticas y el TOSMIC
11
3.4 Actividad antioxidante
La funcin de los agentes antioxidantes es reaccionar con los radicales libres a una velocidad mayor a la que stos reaccionan con los diferentes tipos de sustrato, que pueden ser lpidos, grasas y protenas. Los radicales libres en el ser humano causan varias enfermedades como por ejemplo de tipo inflamatoria, deficiencias cardiovasculares, cncer y el proceso del envejecimiento10, entre otras. Se conocen dos mecanismos en los que las sustancias antioxidantes detienen las reacciones de los radicales libres sobre los sustratos45, el HAT (Hydrogen Atom Transfer) y el SET (Single Electron Transfer) a continuacin se describen brevemente.
3.4.1 Transferencia de hidrgeno (HAT)
En este mecanismo ocurre un rompimiento homoltico del enlace de un tomo con el hidrgeno generando un radical libre muy estable, el cual presenta una rata de reaccin con el sustrato mucho menor a la de los agentes oxidantes. En el caso de la peroxidacin de los lpidos, proceso que causa la rancidez de las grasas y grandes daos a nivel subcelular46, se tienen las siguientes reacciones47
RH R. + O2 RO2 + RH
.
R. + H (Inincio) RO2 (Adicin de Oxgeno) ROOH + R. (Transferencia del tomo de Hidrgeno)
Figura 8 Mecanismo de neutralizacin de radicales libres HAT
Un factor importante en la neutralizacin de los radicales libres en este mecanismo es la entalpa de disociacin del enlace R-H (BDE), ya que cuando este valor de entalpa es bajo el radical que se forma es ms estable que el reactivo original, facilitando el rompimiento y posibilitando una mayor actividad antioxidante48.
12
Los fenoles son buenos agentes antioxidantes49 debido a su facilidad de transferir el tomo de H del grupo OH generando el radical ArO que es muy estable en comparacin con otros radicales y por lo tanto reacciona a una rata mucho menor con el sustrato, esta reaccin se muestra a continuacin.
RO2. + ArOH
ROOH + ArO.
Figura 9 Formacin del radical estable ArO.a partir de un fenol
Una aplicacin particular en el cuerpo humano se verifica con el -tocoferol ( -TOH), el agente activo de la vitamina E, que acta como antioxidante generando el radical libre ( TO) que se regenera para formar vitamina C y de esta manera romper la cadena de reacciones radicalarias.44
3.4.2 Transferencia del electrn (SET)
En este mecanismo se da la transferencia de un electrn, con lo que se produce un catin radical que rpidamente se desprotona como se ve a continuacin.
RO2. + ArOH ArOH

-
RO2- + ArOH ArO
(transferencia del electrn)
H2O
+
H3O+ (desprotonacin)
RO2 + H3O
RO2H + H2O (formacion de hidroperxidos)
Figura 10 Mecanismo de transferencia del electrn SET Otro parmetro de inters es el potencial de ionizacin (PI) dado que en la medida en que ste sea bajo se puede considerar una buena actividad antioxidante por el
13
mecanismo SET, ya que el radical catinico formado presentara una estabilidad considerable y al formarse permitira parar la serie de reacciones radicalarias.50
3.5 Clculos computacionales
Los clculos computacionales son de gran ayuda para varios aspectos de las reacciones experimentales, tales como rutas mecansticas, cinticas, propiedades energticas y orientacin geomtrica, efectos isotpicos, establecimiento de posibles sitios de reaccin51entre otros. Por lo general un clculo computacional se inicia con la optimizacin de la energa, es decir encontrar el punto estacionario en la superficie de energa potencial de la molcula en donde sta tenga el mnimo valor, la caracterstica de este punto estacionario es que todas sus segundas derivadas tienen signo positivo. Existen varios mtodos computacionales para la realizacin de los diferentes clculos tericos, a continuacin se realiza una breve descripcin de cada uno de ellos.
3.5.1 Mecnica molecular
El mtodo de la mecnica molecular no es un mtodo mecnico cuntico, en su lugar analiza la molcula en forma similar al sistema de bolas unidas por resortes y expresa la energa de los enlaces en trminos de constantes de fuerza para la flexin y la tensin, se usa la ley de Hook para los resortes. Sin embargo es til cuando se quiere realizar una primera optimizacin de la energa de la molcula. Dentro de los mtodos de la mecnica molecular se encuentran AM1, MINDO/3 y PM3 entre otros y los programas ms usados son Hyperchem, Sybyl y Quanta. La energa se puede determinar por la suma de diferentes contribuciones, cuya expresin se conoce con el nombre de campo de fuerza52.
14
E= T e + F.ang + D. + F. V +
F. Cou. (Eq. 1)
Donde Te= Tensin del enlace. F = fuerza. F.ang = Flexin del angular D = Distorsin del ngulo diedro F.V = Interacciones de Vanderwalls F. Cou = interacciones Coulmbicas
3.5.2 Mtodo de estructura electrnica
Son mtodos que trabajan con la mecnica cuntica. Desde 1928 Hartree desarroll una teora muy precisa, que trataba de resolver la ecuacin de Schrodinger (H =E ) para los estados no perturbados, tomos de Z electrones que se mueven independientemente en potenciales esfricamente simtricos. La ecuacin de Hartree es:
2 2m
2 i
ri ,
Vi ri
ri ,
ET
ri ,
(Eq.2)
Donde
es el operador de Laplace en coordenadas esfricas del i-simo electrn y
Vi(ri) es la energa potencial del electrn i. El valor propio ET es la energa total del tomo y
T
es la funcin propia que describe el movimiento de los Z electrones. Dentro de estos
mtodos se pueden considerar la siguiente clasificacin:
15
3.5.2.1 Semiempricos
Reciben este nombre dado que tienen en cuenta aproximaciones basadas en la experimentacin. Dichos mtodos usan un Hamiltoniano ms simple que el correspondiente a la ecuacin de Hartree y emplean parmetros que permiten la
concordancia de los clculos tericos con los resultados experimentales o con los mtodos ab initio.
3.5.2.2 Mtodos ab initio

Quiere decir desde el principio, es decir tiene en cuenta todos los electrones de los tomos en la molcula; en oposicin a los semiempricos no usa datos experimentales diferentes a los de las constantes fsicas fundamentales. Su costo computacional es ms elevado que el requerido para los semiempricos dado que usa el Hamiltoniano correcto derivado de la ecuacin de Hartree. Los clculos ab initio HF/STO-3G dan buenas predicciones de los ngulos de enlace pero ocasionalmente generan errores en las longitudes y energas de enlace53.
3.5.3 Funcionales de densidad (DFT)
La base para estos mtodos es el principio de Honenberg y Kohn, en la cual se considera que la energa se puede determinar completamente por la densidad electrnica, es decir, existe una correspondencia directa entre la densidad electrnica de un sistema y su energa.54
Los clculos de la geometra con los funcionales de densidad son muy precisos cuando se utiliza bases como 6-31G(d) o mayores. Experimentalmente es muy difcil observar un estado de transicin, pero computacionalmente se puede plantear la geometra del
16
estado de transicin de una reaccin dada, en este sentido, clculos tericos con la base 6-31G(d) y el funcional B3LYP han tenido un xito notable en la prediccin de geometras correspondientes al estado de transicin para un gran nmero de reacciones orgnicas. Con este mtodo tambin se han desarrollado anlisis de actividad antioxidante muy ajustados a los resultados experimentales37.
17
4. Estado del arte y justificacin

Con respecto a las rutas sintticas implementadas para la obtencin de los derivados pirrlicos, se han utilizado de forma general dos grandes alternativas: reacciones clsicas multietapas y ms recientemente reacciones concertadas de cicloadicin 1,3dipolar. Como parte de la primera opcin, cabe destacar la sntesis de Knorr, uno de los pioneros en la obtencin de compuestos heterocclicos, su metodologa parte de un compuesto -aminocarbonlico (7) y una cetona (8), el primero aporta el nitrgeno junto con dos carbonos y la cetona aporta los dos carbonos restantes para la formacin del anillo pirrlico, la Figura 11 ilustra esta sntesis con la formacin del cido-4-metilpirrol-3carboxlico (9) y su posterior descarboxilacin para finalmente generar el 3-metilpirrol (10). Es importante mencionar que la cetona debe poseer en posicin metilnico para permitir la reaccin de condensacin.55
H3C
KOH
un carbono
H3C
O + NH2
7
CO2Et
53%
CO2Et .. N H
KOH, reflujo, 24h
H3C .. N H
9
COOH
dest
H3C .. N H
10
O
8
CO2Me
CO2H
60%
73%
Figura 11 Derivados pirrlicos a travs de la sntesis de Knorr
Una de las principales dificultades de la sntesis de Knorr es la posibilidad de auto condensacin del compuesto -aminocarbonlico produciendo dihidropirazinas, para
evitar este problema tradicionalmente los precursores se usan en forma de sales, las cuales liberan los compuestos activos por accin de la base presente. Como alternativa se prepara el compuesto -aminocarbonlico a partir de una oxima (11) en presencia del segundo compuesto (12) con el cual reaccionar, el primer paso de esta reaccin consiste en la reduccin de los grupos oximino a amino (13) sin cambiar los grupos cetona y steres posibilitando as la formacin del anillo pirrlico final ( 14), tal cual como es ilustrado en la Figura 12.
18
Me
O NOH O 11
CO2Et
Na2S2O4, ac
75%
Me
CO2 Et
Me
CO2Et N H 14
Me 12
NH2 13
Me
Me
Figura 12 Sntesis de Knorr con ditionito de sodio Otra posible solucin a la auto-condensacin es la utilizacin de sustancias que tengan el grupo carbonilo o el grupo amino enmascarado, por ejemplo derivados de la cetona o del grupo amino como la ftalamida. De esta forma Alberola et al, lograron la sntesis de diversos derivados pirrlicos con buenos rendimientos (superiores al 72%). La reaccin general de su investigacin se ilustra en la Figura 13.
15
16
17
18
19
Figura 13 Sntesis de derivados pirrlicos a partir de N-metoxi-NMetilcarboxamidas y diversas enaminas
En el primer paso de la reaccin el intercambio en los nitrgenos se da por un calentamiento suave, la reaccin es muy favorable termodinmicamente por la salida del amonaco. La clave del xito de esta sntesis es la conversin del compuesto 17 al 18 en donde se usaron compuestos rgano metlicos de Li, Mg y el hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL), en este paso se desenmascara la cetona. Se encontr que cuando el sustituyente R1 era diferente al hidrgeno se alcanzaban muy buenos rendimientos sin importar la naturaleza del grupo Z. En cambio si R1= H influye
19
demasiado
dicho
56
sustituyente y
obtenindose muy
los
mejores con
resultados los enamino
con
los
enaminonitrilos
(Z=CN)
rendimientos
bajos
steres
(Z=COOEt). En el ltimo paso de la reaccin se obtiene el derivado pirrlico por catlisis bsica (etanoato de sodio/etanol). Karl Paal junto con Knorr35, describieron la obtencin de compuestos pirrlicos 1,2,3trisustituidos, los cuales son generados a partir de compuestos dicarbonlicos y aminas. Especficamente, compuestos -dicarbonlicos, derivados de aldehdos y cetonas,
reaccionan con aminas primarias sustituidas dando lugar a la reaccin de condensacin mostrada en la Figura 14, esta es una de las estrategias ms tradicionales y utilizadas debido a su gran versatilidad y excelentes rendimientos. Banik et al, trabajando con esta reaccin y diferentes aminas alcanzaron eficiencias entre el 74 y 100%57,58.
Figura 14 Reaccin general de sntesis de Knorr-Paal Una las variantes de la reaccin de Knorr-Paal consiste en la introduccin de diferentes sustituyentes sobre la 1,4-dicetona, Figura 15, conduciendo a la generacin de pirroles ms sustituidos pero con menores rendimientos debido al impedimento estrico generado59.
O O R2 R1 R
1
O R2 X
5. X=H 6.X=OCH3 7.X=NO2
1. R1=R2= CH3 2. R1=C2H5; R2=CH3 3. R1=CH3; R2=C6H5 4. R1=H; R2=CH3
Figura 15 Posibles variaciones en los precursores de Knorr-Paal
20
Otra alternativa clsica en la formacin de los derivados pirrlicos es la utilizacin de un compuesto carbonlico -insaturado, el cual aporta tres tomos de carbono y un
segundo componente que aporta el heterotomo de nitrgeno y un carbono, este ltimo debe poseer en su estructura un grupo electrn atrayente as como un buen grupo saliente, un auxiliar sinttico apropiado en este caso puede ser el como se ilustra en la Figura 16. -aminonitrilo60, tal
21 20
Figura 16 Formacin del anillo pirrlico a travs de una adicin tipo Michael
En el ejemplo anterior se ilustra el mecanismo de la formacin del anillo pirrlico a travs de una adicin tipo Michael, se puede observar que el anin del -aminonitilo (20) ataca al carbono de la cetona , -insaturada, seguido de la adicin nucleoflica del nitrgeno
sobre el carbonilo, formndose de esta manera el anillo de cinco miembros que posterior mente, tras la eliminacin del agua y del cido cianhdrico, da lugar a la formacin del anillo pirrlico (21).16
21
Como parte de las metodologas sintticas que involucran reacciones de cicloadicin para la generacin de pirroles, cabe destacar la reportada inicialmente por Van Leusen y su grupo, quienes obtuvieron en la reaccin de compuestos ,-insaturados, como
cetonas, steres o nitrilos, con TOSMIC una serie de 3-acil-, 3-carboxil- y 3-cianopirroles respectivamente, (Figura 17). No obstante, el autor plante para el mecanismo de la reaccin una adicin tipo Michael, en donde el nuclefilo, generado a partir del TOSMIC bajo condiciones bsicas realiza un ataque sobre el C del compuesto carbonlico generacin del anillo pirrlico. , -
insaturado y tras su posterior ciclacin y eliminacin del grupo tosilato, conduce a la
Figura 17 Sntesis de derivados pirrlicos a partir del TOSMIC y precursores tipo Michael
Se evaluaron distintos sustituyentes R1 y R2 que incluyeron grupos alifticos y aromticos, se encontr que sustituyentes voluminosos como el R1=2,6,6-trimetil-hex-2enil ocasionan rendimientos muy bajos del orden de 7% en tanto que las mayores eficiencias (70%) se obtuvieron cuando R1 y R2=C6H5, es decir, se utiliz como precursores las chalconas.61
Como una variacin a la metodologa propuesta anteriormente, Howing
et al62
introdujeron sustituyentes sobre el TOSMIC y sobre los precursores , -insaturados, permitiendo obtener una mayor gama de compuestos pirrlicos.
22
L Tos-CH2-N=C A +
R1 C H C
X NaH 20C -TosH -HL H
R1
N H
Figura 18 Sntesis de derivados pirrlicos sustituidos
Tabla 2. Sustituyentes del TOSMIC y de los derivados
insaturados
L SCH3 OCH3 SCH3 OCH3 SCH3 SCH3 SCH3
A Ph CH3 CH3 OCH3 SCH3 SCH3 Ph
R1 Ph Ph Ph Ph Ph Ph CH3
X PhCOPhCOPhCOPh-CO PhCO CN CN
Rendimiento (%) 73 75 91 45 73 70 39
Las chalconas resultaron ser un sustrato particularmente atractivo debido al elevado rendimiento alcanzado (73-91%). Este autor fue el primero en sugerir y encontrar evidencias experimentales que sustentan la ocurrencia de un mecanismo concertado de cicloadicin 1,3-dipolar entre el TOSMIC y los compuestos , -insaturados.
Debido a que el TOSMIC es un auxiliar sinttico nitrogenado comercialmente disponible, de diversa y poderosa utilidad en sntesis orgnica61, cuyo aporte en la generacin de
23
anillos de cinco miembros es la transferencia del fragmento CNC a sustratos insaturados, como alquenos, alquinos y compuestos carbonlicos ,-insaturados, entre otros, el grupo de investigacin SIRYTCOR decidi explorar su potencial sinttico en la generacin de pirroles sustituidos.
As, Hormaza et al llevaron a cabo la sntesis de derivados pirrlicos utilizando TOSMIC en reaccin con charconas p-sustituidas, (Figura 19). Se seleccionaron grupos electrn donantes y electrn atrayentes con el propsito de establecer su influencia en la eficiencia de la reaccin. Los compuestos obtenidos corresponden a los derivados pirrlicos resultantes de todas las posibles combinaciones de sustituyentes de la misma naturaleza en la posicin sealada. Los rendimientos alcanzados para los nuevos pirroles fueron en promedio del 88%63.
R2
O SO2CH2NC: i ii R a H H b H OCH3 c d OCH3 OCH3 H

1
O + R CH3
2
.. N H
i. NaH, Eter, DMSO. ii. T amb.
R R2
e H
f NO2 H
g NO2 NO2
OCH3 NO2
Figura 19 Obtencin de derivados pirrlicos a partir de charconas p-sustituidas y TOSMIC
Tambin se realiz el estudio computacional del mecanismo de formacin de los derivados pirrlicos, apoyados especficamente con el software Gaussian 03 y a nivel de teora HF/6-31G(d), se evalu una serie de propiedades electrnicas, energticas y geomtricas que sugieren la reaccin de cicloadicin 1,3-dipolar como el camino energticamente ms favorable para la formacin de estos compuestos.64
24
Con una metodologa similar, se prepar en el Grupo otra serie de derivados pirrlicos utilizando cetonas ,-insaturadas como los aceptores Michael. Se escogieron esta vez sustituyentes alifticos y aromticos (grupo metilo y fenilo p-sustituido) en torno al centro directo de reaccin (C=C), con el propsito de generalizar su influencia sobre la
velocidad de reaccin y los estados de agregacin de los productos finales. Se obtuvieron mezclas de productos que tras su respectivo proceso de purificacin permitieron alcanzar los productos deseados de forma pura con un rendimiento promedio del 65%, (Figura 20).
O R
1
O H R
1
R2 .. N
+
O
R1 22a-c O a H R
1
H b c d e f CH3
+
R1 a R1
R1 Ph NO 2Ph CH3OPh CH3 CH3 23a-c R2 CH3 CH3 CH3
Ph NO 2Ph CH3OPh
c b)
H NO2 OCH3 a)
Figura 20 a) Precursores
-insaturados con sustituyentes alqulicos y fenlicos
b) Derivados pirrlicos con sustituyentes alqulicos y fenlicos
Se estableci que los sustituyentes (aromticos o alifticos) no ejercen un efecto significativo con respecto a la velocidad deformacin de los pirroles, no obstante su alternancia sobre la molcula conduce a dos estados de agregacin de los precursores, los compuestos 22a-c se obtuvieron lquidos y los 23a-c slidos. Los porcentajes de rendimiento de los pirroles a partir de chalconas liquidas fueron ms bajos que los precursores slidos (55% y 76% respectivamente).65
25
Posteriormente se utilizaron chalconas m-sustituidas para obtener, en presencia del TOSMIC, los respectivos derivados pirrlicos. El porcentaje obtenido, relativamente menor con respecto a los precursores p-sustituidos, revela la influencia de la posicin de estos sustituyentes66. Para chalconas o-sustituidas se pronostica un mayor efecto estrico que probablemente conduce a una menor eficiencia en la reaccin, aspecto que estara en acuerdo con los hallazgos encontrados por Van Leussen32.
Otro mtodo de obtencin de derivados pirrlicos
mediante cicloadicin 1,3-dipolar

67
plantea la utilizacin de alquinos y sales de oxazolio ,
fcilmente disponibles de -
aminocidos por su ciclacin con aldehdos. Estos compuestos zwitterinicos reaccionan con alquinos para producir pirroles 1,3,4-trisustituidos, (Figura 21). No obstante, el
rendimiento promedio de esta reaccin se encuentra por debajo del 40%.
O R
1
R1 O
-
R2
-CO2 N R3
N
3
Figura 21 Derivados pirrlicos a partir de alquinos y sales de oxazolio
Para la sntesis de compuestos heterocclicos y especficamente para la obtencin de anillos pirrlicos se dispone de gran variedad de estrategias sintticas, sin embargo, el anterior panorama deja claro que la metodologa para la obtencin de pirroles con TOSMIC ha sido poco explorada. Por ello, en la presente investigacin se utiliz chalconas o-sustituidas como material de partida junto con el TOSMIC para la sntesis de los respectivos derivados pirrlicos, complementando de esta manera la serie de estos sistemas heterocclicos, que permiti evaluar la magnitud de la influencia estrica de los sustituyentes sobre la eficiencia de reaccin.
26
Con respecto a la actividad antioxidante, otro de los aspectos de inters de la presente investigacin, se conoce que los fenoles son buenos agentes antioxidantes debido a su facilidad de transferir el tomo de H del grupo OH generando el radical ArO que es muy estable en comparacin con otros radicales y por lo tanto reacciona a una rata mucho menor con el sustrato, esta reaccin se muestra a continuacin.
RO2. + ArOH
ROOH + ArO.
Figura 22 Formacin del radical estable Ar.O.apartir de un fenol Se ha encontrado que en compuestos como el isoespintanol dicha actividad se atribuye a la formacin de puentes de hidrgeno debido a la presencia de sustituyentes con tomos electronegativos como el grupo metoxi que promueven la formacin de dichos puentes de hidrgeno, facilitando los mecanismos de transferencia de hidrgeno puesto que la BDE se hace ms baja que el compuesto de referencia fenol. En la Figura 23 se presenta la estructura del isoespintanol5.
CH3O
OH
OCH3
Figura 23 Estructura del Isoespintanol
En cuanto a los clculos computacionales de la actividad antioxidante para compuestos pirrlicos, Korakot et al68 estudiaron la desprotonacin de los compuestos 1,3-fenil-bis(3,4-dicloro-5-fenilcarbamoil-1-NH-pirrol-2-carboxiamida), (L1H2)
2
y el 1,4-fenil-bis-(3,4-
dicloro-5-fenilcarbamoil-1-NH-pirrol-2-carboxiamida), (L H2), haciendo uso de la base
27
B3LYP/631G(d). Se encontr que en presencia de iones Cl- y OH- los pirroles experimentaban una desprotonacin del grupo NH del pirrol, generando especies muy estables.
H NH O Cl N
NH O Cl a) O
NH
H N
NH O Cl
Cl
Cl O NH Cl Cl H N NH O b) O NH N H O Cl NH
Figura 24 Pirroles evaluados por Korakota) L1H2 b) L2H2
Rimarck et al69 encontraron con mtodos de la teora de los funcionales de densidad (DFT) y ab initio las entalpas de disociacin del enlace (BDE) N-H y la entalpa de transferencia del electrn (PI), para pirroles ciano-sustituidos, encontrando que el PI es proporcional al aumento en el nmero de grupos sustituyentes, pero el BDE no se ve afectado por la cantidad de estos.
La revisin bibliogrfica seala que desde la qumica computacional son limitados los trabajos referentes a la actividad antioxidante de derivados pirrlicos, haciendo de esta rea un amplio e interesante campo para la investigacin. Por ello, se considera que el aporte ofrecido con la presente investigacin en lo concerniente a clculos
28
computacionales de esta propiedad sobre los pirroles sintetizados en una contribucin valiosa para la consolidacin de esta temtica y realza la importancia de este trabajo.
29
5. Metodologa
5.1 Reactivos y solventes
Todos los reactivos utilizados en la parte experimental de la presente investigacin se adquirieron de casas comerciales conocidas para garantizar su grado analtico. Dichos reactivos se listan a continuacin en la Tabla3. Tabla 3. Reactivos, solventes y materiales utilizados Reactivos y materiales 2-Metoxiacetofenona 2-Metoxibenzaldehdo 2-Nitroacetofenona 2-Nitrobenzaldehdo Acetato de etilo Acetofenona Benzaldehdo Capilares de vidrio Celdas de cuarzo de 10 mm Cloruro de Sodio Cromatofolio de silica gel Dimetilsulfxido Etanol ter dimetlico Hexano Marca Aldrich Merck Aldrich Aldrich Baker Aldrich Aldrich VITREX Perkin Elmer Carlo Erba MACHEREY-NAGEL Aldrich Merck Baker Merck
30
Hidrxido de sodio Hidruro de sodio Jeringas de 10 mL Metanol Papeles filtro Silica gel Tolueno TOSMIC
Carlo Erba Aldrich RYMCO Merck BOECO Merck Mallinckrodt Aldrich
31
5.2 Equipos empleados

Tabla 4. Equipos empleados
Equipo Balanza Analtica XT220A Balanza Analtica XT220A, Bomba de vaco Espectrofotmetro UV-VIS Lambda 35
Marca OHAUS Precisa Rotovac Heidolph Perkin Elmer
Laboratorio de Resonancia Magntica Nuclear de la Espectrmetro Bruker Avance 400 MHz Universidad Nacional de Colombia-Sede Bogot. Laboratorio de Caracterizacin de Materiales, Ingeominas Spectroquant BI Barnstead electrothermal EDIES Entela UVGL-58 HACEB Boeco y Brand Velp scientifica Heidolph Osterizer
Espectrmetro FTIR 8400S, Shimadzu
Espectrofotmetro pharo Fusimetro electrnico Horno de calentamiento Lmpara UV-VIS Nevera Pipetas transfer Planchas de calentamiento y agitacin Rotaevaporador 4003 Secador
32
5.3 Obtencin y caracterizacin de los compuestos carbonlicos ,-insaturados
Los reactivos de partida para la sntesis de las chalconas fueron la acetofenona (24) y el benzaldehdo (25) sustituidos en posicin orto, se utilizaron las condiciones generales de la condensacin aldlica. La reaccin general para la obtencin de las chalconas (26) y los sustituyentes implementados en el presente trabajo se ilustran en la Figura 25.
R1 O CH3 + O R2
NaOH
R1
R2
24
25
26
Sustituyentes R1 R2
a H H
b H OCH3
c OCH3 H
d OCH3 OCH3
e H NO2
f NO2 H
g NO2 NO2
Figura25 Sntesis de chalconas y sustituyentes empleados En un baln de fondo redondo previamente seco se aadieron la acetofenona y el benzaldehdo, de acuerdo con las combinaciones de la Figura 25, en una relacin molar 1:1.2 respectivamente y se adicion la cantidad suficiente de etanol para disolver los reactivos. Una vez disueltos se adicionaron gotas de NaOH 1.5N. La reaccin se llev a cabo en reflujo a una temperatura de 25C en caso tal de que los reactivos no fueran solubles, formndose un precipitado se incrementaba la temperatura hasta 60C aproximadamente. Se continuaba la agitacin durante el tiempo de reaccin, la cual se control con Cromatografa de Capa Fina (CCF) cada 15 minutos bajo luz UV. Una vez optimizadas las condiciones de reaccin para la chalcona patrn (sin sustituyente) se extrapol la metodologa para la sntesis de las otras seis chalconas restantes.
Como alternativa metodolgica se ensay una variacin en el orden de adicin de los reaccionantes, as, inicialmente se combin el benzaldehdo con el etanol y se adicion el volumen correspondiente de NaOH 1.5N. Una vez homogenizada la mezcla anterior, se
33
procedi a agregar en forma pausada y continua
una solucin de 500 mg de
acetofenona en etanol (5.0 mL), esto con el fin de evitar su autocondensacin. No obstante, esta modificacin no produjo un aumento significativo en la eficiencia de la reaccin.
La purificacin
de los precursores 26a-g se realiz por recristalizacin en metanol
excepto para la charcona 26c que al ser liquida se purific mediante cromatografa de columna con silica-gel, inicialmente se us como mezcla eluente tolueno:acetato de etilo 6:1 y posteriormente hexano:acetato de etilo 7:1. Las chalconas producidas fueron identificadas con las tcnicas espectromtricas convencionales (1H- ,13C-RMN, IR y UVVis).
5.4 Sntesis y caracterizacin de los compuestos pirrlicos
En una segunda etapa del proceso se utilizaron las charconas (26a-g) como precursores de partida para generar junto con el TOSMIC los respectivos derivados pirrlicos como se ilustra en la Figura26.
R1
R2 SO2CH2NC: + i ii
R1
R2 .. N
26a-g 26,27 a 1 H R 2 H R b c d e f g
27a-g
i. NaH, Eter, DMSO. ii. T amb.
H OCH3 OCH3 H NO2 OCH3 H OCH3 NO2 H
NO2 NO2
Figura 26 Reaccin de sntesis de los derivados pirrlicos
34
En un baln de tres bocas previamente seco se adicion el hidruro de sodio (NaH) y un pequeo volumen de ter seco (5.0-10.0 mL) y se someti a adicion gota a gota la mezcla de precursor 26a-g agitacin. Luego se
y TOSMIC, en relacin 1:1.3
respectivamente, disueltos en ter seco 2.0-3.0 mL y dimetilsulfxido, DMSO, de este ltimo se utiliz una pequea cantidad para mejorar la solubilidad. La reaccin se llev a cabo a temperatura ambiente. El seguimiento de la reaccin se realiz mediante CCF.
Una vez finalizada la reaccin, se dej evaporar el ter etlico y se trat posteriormente con una solucin acuosa de cloruro de sodio (NaCl) al 25% con el fin de retirar el DMSO en exceso. La purificacin de los pirroles as obtenidos se realiz por recristalizacin con una mezcla de metanol-acetato de etilo (1:1). La determinacin de los puntos de fusin se realiz con las molculas purificadas y su caracterizacin mediante tcnicas espectroscpicas convencionales (1H- , 13C-RMN , IR y UV-Vis).
5.5 Medicin de los espectros de UV-VIS

Se prepararon soluciones diluidas de concentracin en el rango de 1x10-6 y 1x10-4 M de los respectivos compuestos 26 b-g y 27 b-g. Se utiliz etanol como blanco y celdas de cuarzo. Se realizaron alrededor de 10 mediciones para cada compuesto a diferentes concentraciones con el fin de obtener absorbancias menores a la unidad. Para este fin se utiliz el espectrofotmetro UV-VIS Lambda 35 entre las longitudes de onda 500 nm. = 190 y
5.6 Clculos tericos de la actividad antioxidante
Inicialmente se realiz la modelacin de cada una de las molculas propuestas y el estudio conformacional con un nivel de teora bajo de mecnica molecular AM1, usando el programa Spartan. Una vez escogida la estructura ms estable se procedi a encontrar parmetros termodinmicos con niveles de teora ms rigurosos como
35
B3LYP/6-31G*, convirtiendo la matriz a un archivo de trabajo de Gaussian (GJF) y realizando los clculos de optimizacin y frecuencias en el Gaussian 03.
Para el clculo del potencial de ionizacin (PI) se plante la estructura de la molcula como un radical catinico y se encontr la diferencia de la entalpa para la molcula neutra y para el radical catinico a 298 K y en fase gaseosa de manera similar a otros trabajos desarrollados en la actividad antioxidante con otro tipo de sustancias.5 Para el clculo de la entalpa de disociacin del enlace N-H (BDE) se plantea la molcula como un radical y luego se estableci la diferencia en la energa entre la molcula neutra y la molcula como radical a las mismas condiciones del clculo anterior.
36
6. Anlisis de resultados
El anlisis de resultados se divide en dos partes; la primera seccin comprende la sntesis y caracterizacin espectroscpica de los compuestos carbonlicos ,-
insaturados y los respectivos derivados pirrlicos, en tanto que en la segunda se realiza el anlisis de la actividad antioxidante desde la perspectiva computacional. Es importante aclarar que de las series 26a-g y 27a-g los compuestos patrn (26a y 27a) ya han sido obtenidos en trabajos previos18,62,65, sin embargo se volvieron a familiarizarse con la metodologa y comportamiento de los mismos. sintetizar para
6.1 Sntesis y caracterizacin espectroscpica de las chalconas precursoras sintetizadas
6.1.1 Sntesis de los compuestos carbonlicos ,-insaturados
A continuacin se realiza la discusin general de los resultados relacionados con la obtencin y el anlisis espectroscpico (1H-RMN y
13
C-RMN) de los productos
sintetizados, tomando como ejemplo un compuesto representativo de la serie de precursores 26a-g. Al final del trabajo se presentan en detalle los datos espectroscpicos para cada compuesto preparado.
Se llev a cabo la sntesis de los precursores 26a-g, mediante la reaccin
de
condensacin de Claisen-Schmidt a partir de benzaldehdos y acetofenonas ortosustituidas, empleando como catalizador una solucin etanlica de NaOH 1.5 N (60 mg NaOH/1 mL de etanol), (Figura 25). Las mejores condiciones de obtencin del material de partida se detallan en la tabla 5.
37
Como se coment previamente en el apartado de metodologa, las chalconas obtenidas, con excepcin de 26c, son slidas y se purificaron mediante recristalizacin, en tanto que la lquida a travs de cromatografa de columna. Tabla 5. Datos experimentales de los compuestos 26a-g1
R1 O CH3 + O R2
NaOH
R1
R2
24
25
26
Compuesto 26 a
Reactivos
Relacin molar A:B 1:1.2
Estado
NaOH meq-g 1.7
Tiempo horas 1.7
Aa Bb A o-metoxiB o-metoxiA B o-metoxiA o-metoxiB A o-nitroB o-nitroA B o-nitroA o-nitroB
Slido
1:1.2
Slido
1.4
1.7
c d
1:1.3 1:1.3
Lquido Slido
1.3 1.1
2.5 2
e f g
1:1.2 1:1.2 1:1
Slido Slido Slido
0.9 2.6 1.3
1.6 3 3
a. A=Acetofenona; b. B= Benzaldehdo
Las cantidades descritas de base corresponden a 500 mg de acetofenona orto-sustituida como material de partida.
38
Con respecto al tiempo de reaccin en la sntesis de las presentes chalconas ste se increment un poco en comparacin a las sustituidas en posiciones meta63 y en para60, esto debido a que el impedimento estrico generado por los sustituyentes hace ms lenta la reaccin. Se puede notar que la cantidad de meq-g de hidrxido de sodio no vara mucho con respecto a trabajos previos puesto que el papel que cumple el NaOH es de catalizador y se usa en pocas proporciones, es importante resaltar que para la sntesis del compuesto las reacciones que inician con la acetofenona nitrosustituida requieren una cierta cantidad adicional de la base.
Tabla 6. Puntos de fusin y porcentajes de rendimiento para la serie 26 a-g Compuesto Rendimiento Punto de fusin 26 % (C) a 80 59 b 73 60 c 46 ---d 23 68 e 28 117 f 68 130 g 23 135
La tabla 6 presenta los porcentajes de rendimiento y puntos de fusin para esta serie de molculas precursoras. Respecto a los puntos de fusin se encontr que son menores a los hallados en trabajos previos60,63, donde se sintetizaron chalconas p y m-sustituidas, efecto que puede ser debido a las dificultades de tipo estrico para el acople de las molculas originadas precisamente por la posicin particular de sustitucin. Con relacin a la eficiencia de la reaccin, se obtuvo un porcentaje de rendimiento promedio del 55%. Cabe sealar que se obtuvo un mayor rendimiento para las chalconas con sustituyente metoxi (47%) que para el grupo nitro (40%). En general, el porcentaje promedio obtenido es menor que el reportado para este tipo de precursores con sustituyentes en posicin para y meta60,63.
39
Se aprecia que la sustitucin en posicin orto conduce en general a una disminucin significativa en la eficiencia de la reaccin en comparacin con la chalcona patrn 26a, para la cual se obtuvo un rendimiento del 80%. Estos resultados se explican principalmente debido al efecto estrico de los sustituyentes, mayor para el grupo nitro que para el metoxi, as como a efectos electrnicos de las molculas reactantes.
En el primer caso, el efecto estrico dificulta el acercamiento del carbanin al carbonilo del benzaldehdo correspondiente. En cuanto a los efectos electrnicos, se considera tanto el carcter electroflico del carbono carbonlico y la acidez de los protones alfa de las acetofenonas. Estas consideraciones de tipo estrico y electrnico se apoyan en clculos computacionales usando el paquete Gaussian 03, con la teora de los
funcionales de densidad, se trabajo con el funcional B3LYP y la base 6-31G(d). As, se optimizaron las geometras de los benzaldehdos y acetofenonas utilizados en esta sntesis, la comparacin de los benzaldehdos sustituidos se plantea en la tabla 7.
40
Tabla 7. Estructuras, ngulo diedro (D) del carbono carbonlico con el anillo aromtico, cargas de Mulliken del benzaldehdo patrn y benzaldehdos sustituidos con el grupo metoxi y nitro en posiciones orto, meta y para.
Sustitucin en orto
D=178 D=176 Sustitucin en meta
D=180
D=180
Sustitucin en para D=180 D=180
41
Con relacin al efecto estrico, se puede apreciar que los p- y m-metoxibenzaldehdos tienen un ngulo diedro entre el anillo de benceno y el carbono carbonlico de 180, en tanto que en el 2-metoxibenzaldehdo, el carbonilo experimenta una leve torsin fuera del plano, alcanzado un ngulo de 178, lo cual genera un impedimento para la
aproximacin del carbanin al respectivo carbono electroflico y mxime si ste proviene de una molcula relativamente voluminosa, tal como el generado a partir de la acetofenona o-metoxi y o-nitro sustituidas respectivamente. Una tendencia similar se observa con el sustituyente nitro, dando lugar a un ngulo de 176,47 para el onitrobenzaldehdo. Es lgico entonces esperar que cuando se usan sustituyentes tanto en el benzaldehdo como en la acetofenona la eficiencia se reduce an ms, tal como se evidenci en la sntesis de los compuestos 26d y 26g. Si se compara la influencia de los sustituyentes metoxi y nitro sobre las posiciones orto, meta y para del benzaldehdo en la sntesis de las chalconas, se establece que el efecto estrico no es constante al cambiar los sustituyentes en las distintas posiciones. As, la eficiencia con la sustitucin en posicin meta cae en un 30% con el grupo metoxi respecto del compuesto para sustituido, en tanto que este sustituyente en posicin orto genera una disminucin del 44.5%; es decir el efecto en la disminucin del porcentaje no es aditivo pero tuvo una disminucin ms marcada en la posicin orto, haciendo evidente el efecto estrico en dicha posicin. Con los grupos nitro se observa una tendencia similar, donde el menor porcentaje rendimiento se obtuvo para los sustituyentes en la posicin 2 del benzaldehdo. Los datos de la Tabla 8 se obtienen promediando la eficiencia de las corridas realizadas con el sustituyente en las respectivas posiciones. Atendiendo el efecto electrnico y considerando las cargas de Mulliken, se observa que para el caso de inters con los benzaldehdos o-sustituidos (Tabla 9), se presenta un leve aumento de la electrofilia para el o-nitrobenzaldehdo en comparacin con la exhibida por el benzaldehdo con un valor de 0.193 unidades atmicas (u.a)70, sugiriendo una mayor eficiencia para la sntesis de la chalcona precursora a partir de este reactivo, no obstante, se obtiene para el compuesto 26e un porcentaje menor en comparacin con el 26b, cuyo precursor, el o-metoxibenzaldehdo muestra una electrofilia similar a la del benzaldehdo.
42
Estos resultados permiten sugerir que en la eficiencia de la reaccin con onitrobenzaldehdo predomina el efecto estrico sobre el electrnico. Tabla 8. Porcentaje medio de eficiencia en la sntesis de chalconas partiendo de benzaldehdos sustituidos.62,65 Benzaldehdo Sustituido en posicin Para Meta Orto Sustituyente
Metoxi 92.5 62.5 48.02
Nitro 83.5 67.0 25.03
Tabla 9. Cargas de Mulliken sobre el carbono carbonlico en el benzaldehdo sustituido en ua. Benzaldehdo Metoxi Nitro o-sustituido 0.192 0.219 m-sustituido 0.335 0.203 p-sustituido 0.188 0.202 Si se compara la influencia de los sustituyentes metoxi y nitro sobre las posiciones orto, meta y para del benzaldehdo, se registra una diferencia mnima en la carga del carbono carbonlico para el caso del grupo nitro. Por el contrario, para el grupo metoxi se tiene una aumento notable en el carcter electroflico para la posicin meta, esto concuerda con los resultados reportados para la obtencin de dichos compuestos, donde se alcanz rendimientos del 85% con el grupo metoxi y del 65% con el grupo nitro.62 Otro efecto electrnico analizado fue la acidez de los hidrgenos alfa de la acetofenona. En la tabla 10 se muestra la carga promedio para los hidrgenos al carbonilo de las
acetofenonas empleadas en la presente investigacin. Se observa una ligera prdida del carcter acdico de los protones metlicos para la 2-metoxiacetofenona (0.169 ua), sugiriendo una dificultad para la formacin del anin enolato y con ello una menor
Este dato se obtuvo al promediar las eficiencias de los compuestos 26b y 26d de la tabla 6. Los cuales usan el benzaldehdo sustituido en posicin orto con el grupo metoxi para la sntesis de la chalcona precursora. 3 Corresponde al promedio de los rendimientos de los compuestos 26e y 26g.
43
eficiencia en la reaccin, aspecto que concuerda con el porcentaje obtenido 26f (68%) y 26c (46%). Tabla 10. Cargas sobre los protones metlicos de la acetofenona y las orto-sustituidas
Cargas de Mulliken Compuesto promedio de los protones acdicos(ua) Estructura
Acetofenona
0.175
2-metoxiacetofenona
0.169
2-nitroacetofenona
0.174
44
En trminos generales y con base en los porcentajes obtenidos en el presente trabajo e investigaciones previas62,65, se puede establecer una mayor influencia del efecto estrico sobre el electrnico, no obstante, la mejor interpretacin de estos hallazgos se logra mediante la determinacin de un efecto global (efecto estrico y electrnico). En la tabla 11 se listan las eficiencias obtenidas con precursores p- y m-sustituidos, se aprecia una notable diferencia entre ellos, alcanzando eficiencias superiores al 80% con sustituyentes en posicin para, por esta razn se tomar como base para el clculo del efecto global los resultados obtenidos para chalconas sustituidas en esta posicin. Tabla 11. Porcentajes de eficiencia de chalconas sustituidas en posiciones meta y para con sustituyentes metoxi y nitro Chalcona b c d e f g p-sustitucin (%) 88 85 97 84 80 83 m-sustitucin (%) 65 68 60 65 67 68
Para el clculo del efecto global (EGC) se utiliz la siguiente ecuacin. (Eq.3)
Donde: Rp= Rendimiento con los sustituyentes en posicin para R = Rendimiento con los sustituyentes en posiciones orto y meta. En la Tabla 12 se muestran los resultados del clculo para el efecto global EGC. De forma general se puede establecer que la utilizacin de sustituyentes en la posicin meta conduce a una disminucin promedio en la eficiencia del orden del 26% en comparacin con sustituyentes en posicin para, en tanto que con precursores orto-sustituidos dicha eficiencia disminuye en un promedio del 49%. En definitiva, el valor de EGC pone de manifiesto de una manera cuantitativa, la dificultad en la sntesis de las chalconas cuando los sustituyentes estn en posicin orto.
45
Tabla 12. Clculo del Factor EGC para la sntesis de las chalconas sustituidas en meta y orto posicin Chalcona b c d e f g EGC promedio Meta (%) 26 20 38 23 16 18 26 Orto (%) 17 46 76 67 15 72 49
6.1.2 Caracterizacin espectroscpica 1H-RMN

Las estructuras de la serie de charconas 26a-g se confirmaron mediante espectroscopa de 1H-RMN y
13
C-RMN, cuyas mediciones

1
se efectuaron en cloroformo deuterado, el compuesto 26b
CDCl3. Para realizar la caracterizacin se tom como referencia
(Figura 27). Las seales de H-RMN para los restantes compuestos carbonlicos , insaturados se presentan en la tabla 13, en tanto que los espectros se han incluido en la seccin de anexos.
O
Figura 27 Estructura del compuesto 26b En la Figura 28 se puede apreciar la seal a campo alto correspondiente a los protones del sustituyente metoxi sobre el anillo fenlico, los cuales aparecen como un singlete a un = 3.93 ppm, as como un grupo de seales en la regin aromtica cuya expansin
es mostrada en la Figura 29.
46
Figura 28 Espectro 1H-RMN compuesto 26b En el espectro 1H-RMN del compuesto 26b, (Figura 29) se observan dos dobletes ubicados en = 8.15 (H ) y = 7.65 ppm (H ), con constantes de acoplamiento vecinal J3= 16 Hz, caractersticos de un sistema olefnico cuyos protones estn en posicin trans. La seal del protn aparece levemente desplazada a campo bajo por el efecto
anisotrpico del oxgeno del carbonilo. Los protones del anillo benzoilo se registran como multipletes a campo ligeramente ms bajo que los del anillo fenlico. Las seales para los protones H2 y H6 aparecen como dobletes y se registran a otros hidrgenos de este anillo se registran entre = 7.52 y = 8,05 ppm; los
= 7.67 ppm. En cuanto al
anillo fenlico las seales para H3 y H6 que aparecen como dobletes y se registran en = 6.97 ppm y = 7.52 ppm, las otras seales que se notan como tripletes para los = 7.02 y =7.39 ppm. En la tabla 13 se resumen
protones H4 y H5 se registran en
las seales de protones caractersticas de la serie de charconas 26a-g.
47
Figura 29 Expansin de la zona aromtica de la chalcona26b. Tabla 13. Desplazamiento qumico de 1H-RMN para la serie 26a-g (ppm) Chalcona 26 a b c d H H Benzoilo 7.60 8.07 (m) 7.52-8.06(m) 7.55-7.65(m) 6.90-7.59(m) Fenilo OCH3
7.57(d) 7.65(d) 7.12(d) 7.41(d)
7.85(d) 8.15(d) 7.59(d) 7.95(d)
7.42-7.52 (m) 6.97-7.60 (m) 7.15-7.45(m) 6.95-7.59(m)
-----
3.93 (s) 3.88(s) 3.85 (s) 3.87(s)
e f g
7.34(d) 7.02(d) 6.90(d)
8.15(d) 7.26(d) 7.63(d)
7.58-8.03 (m) 7.51-8.18 (m) 7.58-8.24 (m)
7.51-8.07 (m) 7.3-7.51(m) 7.58-8.24 (m)
----------------
48
Los valores encontrados para todas las seales de las chalconas 26a-g concuerdan con los registrados en la literatura17,71, donde cada grupo de seales se encuentran en el rango esperado de acuerdo a la naturaleza de los protones olefnicos, aromticos y alifticos.
6.1.3 Caracterizacin espectroscpica 13C-RMN
En la Figura 30 se muestra el espectro de
13
C-RMN de la charcona 26b, en el cual se
resaltan las seales correspondientes al grupo carbonilo (C=O) a = 191.2 ppm, el carbono localizado a = 140.4 ppm, el carbono registrado a = 122.9 ppm y el carbono del grupo metoxi (OCH3) a = 55.6 ppm. Las seales restantes corresponden a los carbonos aromticos de los fragmentos fenlicos (4 seales) y benzlicos (5 seales); Las seales de los carbonos cuaternarios C2, C1 y C1 se pueden identificar por su menor intensidad y se registran a = 158.8 ppm, = 138.6 ppm y a = 124.0 ppm.
49
O
C C=O 2 C 1

1 OCH3
Figura 30 Espectro 13C-RMN del compuesto26b La caracterizacin por

13
C-RMN para el resto de las chalconas se llev acabo de forma
similar y en la tabla 14 se muestran las seales principales. Tabla 14. Desplazamiento qumico de 13C-RMN para la serie de chalconas 26a-g (ppm) compuesto 26 a b c d e f g C 122.3 122.9 120.8 123.0 124.9 120.2 113.8 C 132.8 140.4 143.3 138.7 140.1 135.5 131.0 C=O 190.5 191.2 193.0 193.4 190.4 182.0 181.9 OCH3 55.6 55.8 55.7, 55.4
50
6.1.4 Anlisis espectroscpico IR de la serie de chalconas 26b-g
Como bandas importantes en el espectro IR de la chalcona 26b cabe resaltar la banda intensa a 1675 cm-1, correspondiente a la vibracin del carbonilo, as como la registrada a 1600 cm-1 correspondiente al doble enlace olefnico. Tambin se observa el grupo de seales del anillo aromtico entre 1450 y 1500 cm-1, los hidrgenos aromticos se registran por encima de 3000 cm-1, y una banda pequea por debajo de 3000 cm-1 corresponde a los hidrgenos alifticos del sustituyente metoxi.
Figura 31 Espectro IR del compuesto 26b. La serie restante de chalconas 26c-g muestra un comportamiento similar al descrito para el precursor 26b, no obstante, cabe sealar la diferencia de una banda ms pronunciada para los protones alifticos de la chalcona 26d entre 3000 y 3050 cm-1, as como la desaparicin de dicha seal en las chalconas 26e-g. Los espectros simulados se muestran en la seccin de anexos.
51
6.1.5 Caracterizacin de las chalconas 26b-g por espectrofotometra UV-Vis
En el espectro de absorcin de la chalcona 26b se pueden observar cuatro bandas que se registran a = 346, 296, 252 y 206 nm, siendo esta ltima la de mayor intensidad,
como se puede apreciar en la Figura 32; a esta longitud de onda se encontr un coeficiente de extincin molar de 35794 (M. cm)-1. Para la restante serie de chalconas 26c-g se presenta una tendencia similar en cuanto a la longitud de onda de mayor absorcin que en promedio se registra a 204 nm con un coeficiente de extincin del mismo orden, el cual sugiere la alta probabilidad de una transicin tipo * en estos
compuestos. Las nicas chalconas que presentan una absorcin cercana a 342 nm son los compuestos 26b y 26d. A diferencia de las chalconas o-metoxi sustituidas, se aprecia en las o-nitro sustituidas 26e-g una disminucin en el nmero bandas (dos bandas a longitudes de onda promedio de presenta una banda adicional a = 204 y 243 nm), cabe sealar que el compuestos 26f = 295 nm.
Es importante sealar que las concentraciones de las soluciones preparadas oscilaron entre 5.6 x10-6M y 5.4 x 10-5M, cumpliendo perfectamente los requerimientos la ley de Beer-Lambert. Los espectros de Uv-Vis para el resto de compuestos de la serie se muestran en los anexos.
52
1,20 1,0 0,8 0,6 A 0,4 0,2 0,00 190,0 250 300 350 NM 400 450 500,0
Figura 32 Espectro de absorcin UV-Vis para la chalcona 26ben el rango de concentraciones 5.6x10-6 M y 5.4x10-5 M,
Tabla 15. Coeficientes molares de extincin para las respectivas charconas 26b-g en etanol Chalcona Longitudes de onda ( ) en nm
max
b c d e f g
206 201 206 207 202 203
251(h)5 219(h) 236(h) 243 230(h) 255
296 303 296 295
343 340
Coeficiente molar4 -1 ( M cm-1)x10-3 36 57 27 65 55 18
4. El coeficiente de extincin molar se calcul para la longitud de onda con la mayor absorcin. 5. h = hombro
53
6.2 Sntesis y caracterizacin espectroscpica de los derivados pirrlicos 27a-g
La sntesis de los derivados pirrlicos 27a-g se realiz mediante la reaccin de cicloadicin 1,3-dipolar a partir de los respectivos compuestos carbonlicos -
insaturados (charconas 26a-g) y el TOSMIC, tal como se ilustr en la Figura 26. Cabe resaltar que a diferencia de la sntesis de los precursores todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente. La caracterizacin de estos nuevos compuestos heterocclicos de cinco miembros se realiz mediante espectrofotometra UV-Vis, espectroscopa IR, 1H-RMN y 13C-RMN.
6.2.1 Sntesis de los derivados pirrlicos 27a-g
En la tabla 16 se muestran las condiciones de reaccin y los rendimientos alcanzados con base en 200 mg del precursor chalcona 26a-g y los puntos de fusin de los productos obtenidos. La relacin molar TOSMIC/chalcona se mantuvo constante en 1.3; la relacin molar NaH/TOSMIC se mantuvo constante en 0.8.
Tabla 16. Condiciones experimentales para la sntesis de derivados pirrlicos 27a-g Compuesto 27 Volumen de ter mL 8.0 10.0 15.0 10.0 15.0 20.0 10.0 Volumen de DMSO mL 0.0 0.0 0.0 0.0 0.5 0.5 2.0 Tiempo de reaccin (horas) 1.5 1.0 3.0 2.0 3.2 3.3 4.0 Rendimient o (%) 80 22 30 57 41 36 26 Temperatura de fusin (C) 237 217 150(d) 158 255(d) 126 140
a b c d e f g
54
Todos los derivados pirrlicos se obtuvieron en estado slido, se obtuvo un rendimiento promedio relativamente bajo (37%) en comparacin a trabajos previos como los realizados con precursores meta-sustituidos (74%) y para-sustituidos (81%). Estos resultados pueden explicarse debido principalmente al efecto estrico derivado de los sustituyentes sobre los precursores carbonlicos -insaturados. Es valioso sealar, que
tambin se observ mediante CCF la presencia de subproductos, que adems de reducir la eficiencia de la reaccin, dificultaron el respectivo proceso de separacin y purificacin de estos compuestos. Con respecto al tiempo de reaccin, de forma general se requiri de un perodo promedio ms prolongado para la ocurrencia de la reaccin (2.5 h) con chalconas orto-sustituidas en comparacin a los encontrados en investigaciones previas con sustituyentes en posiciones para (1 h)60 y meta (2.3 h)63; hecho que puede ser atribuido al incremento del efecto estrico originado por la posicin de los sustituyentes. Por otro lado, se mantiene la tendencia general de un mayor tiempo de reaccin cuando se implementan chalconas nitro-sustituidas como precursores.60,63
Con relacin a la temperatura de fusin, el valor encontrado para los pirroles 27b-g es menor al reportado para este tipo de compuestos en trabajos previos60,63, con un valor promedio de 174C , en tanto que con sustituyentes meta y para posicin obtuvo un valor promedio de 233 C, hecho que puede ser atribuido a la influencia estructural para el acople de las molculas. A similitud de la serie de pirroles p-sustituidos se encontr la descomposicin de los compuestos 27c y 27e.
En cuanto a la eficiencia de la reaccin, la tendencia observada para los pirroles es similar a la registrada en la sntesis de las chalconas, ya que se obtuvo un mayor porcentaje (36%) para los pirroles sustituidos con el grupo metoxi y un menor rendimiento promedio (34%) con el sustituyente nitro. De forma contraria a lo observado en la chalcona, 26d, se alcanz para el pirrol disustituido, 27d, un mayor rendimiento en comparacin a los compuestos 27b y 27c. Este comportamiento de eficiencia de la reaccin es similar al que se encontr cuando se utilizaron chalconas m-sustituidas.62
55
Los bajos resultados de la eficiencia pueden ser explicados por efectos tanto estricos como electrnicos. Atendiendo a los primeros, se considera la torsin que experimentan el anillo aromtico en las chalconas precursoras para poder dejar expuesto el dienfilo para el ataque del TOSMIC, este efecto se puede notar al observar el cambio del ngulo diedro, D1, formado por los carbonos carbonlico, , y fenlico, Figura 32. Es valioso
aclarar que para el clculo de dicho ngulo solo se consider la torsin de este anillo puesto que su sustitucin en posicin orto conduce un mayor efecto estrico dada su cercana con el centro ennico. En la tabla 17 se registran los ngulos diedros D1 para la serie de compuestos 26b-g. Estos parmetros fueron encontrados a partir de la geometra optimizada usando el paquete computacional Gaussian 03, el funcional B3LYP y la base 6-31G(d).
R1
O
3 1 4 2
R2
Figura 33 ngulo diedro D1 en las chalconas precursoras Tabla 17. ngulos diedros D1 () en las chalcona Chalcona a b c d e f g D1 0.0 4.8 151.9 5.0 32.9 4.7 34.5
Este criterio permite explicar el bajo rendimiento obtenido para los pirroles 27e, 27c y 27g, donde se aprecia un mayor alejamiento de la planaridad (32.9, 29.1 y 34.5 respectivamente), que dificulta el ataque de la especie 1,3-dipolar del TOSMIC. Para los compuestos restantes no hay una correlacin clara entre estos ngulos diedros y la
56
eficiencia de la reaccin, permitiendo sugerir que hay una combinacin tanto de factores estricos como electrnicos que influyen en la ocurrencia y rendimiento de reaccin.
Teniendo en cuenta el efecto electrnico, otro aspecto de inters es la carga sobre los tomos involucrados en el centro de reaccin, es decir los carbones y de las
chalconas y los tomos C-N-C del TOSMIC. En las tablas 18 y 19 se listan las cargas de Mulliken para los tomos de las molculas precursoras involucrados en la reaccin, Los clculos fueron realizados con la base B3LYP/6-31G(d).
Tabla 18. Cargas de Mulliken sobre los carbonos Chalcona 26 a b c d e f g C -0,066 -0,070 -0,042 -0,044 -0,038 -0,041 -0,009
de las chalconas26a-g C 0,015 0,050 0,006 0,041 0,046 0,015 0,049
Tabla 19.Estructura del TOSMIC y cargas de Mulliken sobre el centro 1,3-dipolar. Estructura CC ND CE
H3C O S O CH
C
N C:
D E
-0.334
-0.281
0.070
Se puede apreciar que los valores obtenidos para estas cargas sobre los carbonos
de las charconas se ajusta perfectamente en todos casos al carcter dipolar requerido para el dienfilo, cuyas cargas opuestas facilitan la orientacin e interaccin con el
57
auxiliar sinttico TOSMIC, quien aporta el fragmento complementario del anillo pirrlico al actuar como la especie 1,3-dipolar.
De manera similar al anlisis descrito para las chalconas, se evalu el efecto global de la posicin de los sustituyentes sobre la eficiencia de la reaccin de los derivados pirrlicos. En la tabla 20 se presentan los rendimientos promedios para pirroles sustituidos en posicin para, meta y orto. Se puede apreciar que la mayor eficiencia se obtiene a partir de las chalconasp-sustituidas, por lo cual los pirroles generados a partir de ellas fueron tomados como base para el clculo del efecto global en la sntesis de pirroles, GP, que se calculara con una ecuacin similar a la 3.
En donde Ep corresponde a la eficiencia con sustituyentes en posicin para y E corresponde a la eficiencia con sustituyentes en otras posiciones.
Tabla 20. Eficiencias medias de la sntesis de los derivados pirrlicos con sustituyentes nitro y metoxi en diferentes posiciones y resultados de los efectos globales GP. pirrol sustituido en posicin Para Meta Orto Eficiencia media con sustituyente metoxi 80 78 36 GP con metoxi 0 2.5 55 Eficiencia media con sustituyente nitro 82 64 34 GP con nitro 0 22 58
Tomando como base los pirroles sustituidos en posicin para se tiene entonces un efecto global (GP) de reduccin en la eficiencia en la sntesis de los derivados pirrlicos con sustituyentes en posicin meta del orden de 2.5 y 22% para los grupos metoxi y nitro respectivamente; en tanto que con la orto-sustitucin dichos efectos reducen la eficiencia de la sntesis en 55% y 58% respectivamente, obtenindose as el GP medio para la
58
sustitucin en orto de 56.5% de reduccin en la eficiencia con respecto a los pirroles con sustituyentes en posicin para. Al igual que para las chalconas obtenidas en la presente investigacin, se verific el enorme efecto global causado por los sustituyentes en posicin orto sobre la eficiencia de esta reaccin. 6.2.2 Caracterizacin espectroscpica 1H-RMN de los pirroles 27a-g. Los espectros de la serie 27a-g se tomaron en dimetilsulfxido-hexadeuterado (DMSOd6).
El anlisis del espectro de referencia se realiza al pirrol 27b el cual se ilustra en la
Figura 34 y los otros espectros se mostrarn en los anexos.

5'' 6'' 2' 3' 4' 5' 4'' 3'' 2'' 4 1'' 5 6' 2
O
1' 3
OCH3
.. N H
Figura 34 Estructura del pirrol 27b
Figura 35 Espectro de 1H-RMN del compuesto 27b
59
En el espectro 1H-RMN, que se ilustra en la Figura 35, se aprecian en principio tres tipos de seales, un singlete intenso a campo alto correspondiente a los protones del grupo metoxi, que se registra a = 3.42 ppm; as mismo un singlete de menor intensidad a =
11.49 ppm correspondiente al N-H esta es una seal caracterstica de la formacin del anillo pirrlico. Finalmente se observa un grupo de seales en la regin aromtica que se atribuye a los protones de los fragmentos benzoilco y fenlico cuya expansin se presenta en la Figura 36 para su respectiva identificacin.
Figura 36 Expansin de la zona aromtica del espectro 1H-RMN, compuesto 27b
En la figura anterior se puede notar que la integracin suma 11 protones en esta zona, que corresponden a hidrgenos de los anillos benzoilcos (5H), fenlicos (4H) y pirrlicos (2H) del compuesto 27b (Figura 34). Los protones del anillo pirrlico H-2 y H-5 aparecen como singletes a desplazamientos de = 7.21 y =6.92 ppm respectivamente. No se
observa acoplamiento con el protn del N-H debido a la rapidez de intercambio de ste y al momento cuadrupolar del nitrgeno49. El protn H-2 se reporta levemente desplazado a campo bajo con respecto al H-5 por su cercana al grupo carbonilo.
60
Los protones del anillo benzolo aparecen como dobletes y tripletes entre
= 7.35 y
7.65 ppm, en tanto que el efecto donador de electrones del grupo metoxi provoca un leve desplazamiento de los correspondientes protones del anillo fenlico hacia campo alto registrndose como dobletes y tripletes entre = 6.74 y = 7.21 ppm.
Al comparar los espectros 1H-RMN para la chalcona precursora 26b y el pirrol 27b (Figuras 29 y 36) se observa que en este ltimo desaparecen las seales de los protones olefnicos y registradas a = 7.65 y = 8.15 ppm respectivamente y con una = 6.92
constante de acoplamiento de 16Hz, para dar lugar a los singletes reportados a y
= 7.21 ppm que se atribuyen a los protones aromticos del pirrol. Las principales
seales caractersticas de la serie de pirroles 27a-g se presenta en la siguiente tabla.
Tabla 21. Seales del espectro 1H-RMN de los derivados pirrlicos 27a-g (ppm) Pirrol 27 a b c d e f g H-2 7.20 7.21(s) 7.25(s) 7.15(s) 8.10 (s) 7.75 (s) 7.18(d) H-5 7.06 6.92(s) 6.97(s) 6.90(s) 7.48(s) 7.45 (s) 6.88(d) Benzolo 6.9-7.4(m) 7.35-7.65(m) 7.18-7.476(m) 6.794-6.859 7.285-7.380(m) 7.46-8.21(m) 7.51-8.28(m) 6.8-7.18(m) Fenilo 6.7-7.4 6.74-7.21 (m) 6.93-7.18(m) 6.86-7.16(m) 7.46-8.21(m) 7.06-7.51(m) 6.36-7.36(m) N-H 11.62 11.49 11.76 11.40 11.77 11.78 11.72 OCH3 ----3.41(s) 3.68(s) 3.688, 3.589(s) ----------------
6.2.3 Caracterizacin 13C-RMN de los derivados pirrlicos 27b-g. Con respecto a las seales registradas en el espectro de 13C-RMN, Figura 37, se pueden apreciar la seales caractersticas del grupo carbonilo a metlico del grupo metoxi a = 191.0 ppm; el carbono
= 55.1 ppm, cinco seales con menor intensidad = 156.4, 139.9, 125.2,
correspondientes a los carbonos cuaternarios que aparecen a
123.0 y 121.5 ppm. Las seales para los carbonos aromticos se encuentran en el rango previsto entre 112 y 156 ppm. Es de resaltar que los C-2 y C5 del anillo pirrol aparecen desplazados a campo relativamente bajo, en el caso particular del pirrol 27b a = 131.7
61
= 130.4 ppm respectivamente. Informacin que concuerda con trabajos previos
relacionado con la sntesis de este tipo de pirroles.62-63
Es importante aclarar que la aparicin de dos seales de carbonos cuaternarios adicionales para el compuesto 27b en comparacin a su precursor 26b (Figura 25), al igual que dos seales en la regin aromtica (C-2 y C-5) evidencian la formacin del anillo pirrlico.
Figura 37 Espectro de 13C-RMN del compuesto 27b
62
Figura 38 Desplazamientos de los carbonos cuaternarios en el compuesto 27b.
Tabla 22. Seales de los carbonos cuaternarios y sustituyente metoxi en el espectros de

13
C-RMN de la serie derivados pirrlicos 27b-g (ppm)
Pirrol 27 b c d e f g
C2 156.5 189.9
C3 125.2 125.4 129.6 133.2 137.5 135.0
C4 123.0 122.5 129.1 128.0 135.8 131.4
C2 156.4 158.0 149.2 164.4
C1 139.9 125.4 144.8 139.1 147.3 142.2
C1 125.2 124.1 134.7 137.5 135.8 131.3
C=O 191.0 190.2 197.0 190.3 193 192.2
187.4 148.2
OCH3 55.1 55.9 55.7 55.3 -------
Finalmente es valioso aclarar que la caracterizacin espectroscpica tanto de chalconas como de pirroles se apoy en la informacin bibliogrfica de trabajos similares para este tipo de anillos heterocclicos, muchos de los cuales ya se han desarrollado en el grupo SIRYTCOR.17,62,63
63
6.2.4 Anlisis de espectrofotometra UV-Vis para los derivados pirrlicos 27a-g. Para la serie de derivados pirrlicos 27a-g se midieron los espectros de absorcin en la regin Ultravioleta-Visible (UV-Vis) en etanol, se discutir el espectro del pirrol 27b, (Figura 38) tomado a una concentracin de 1.06x10-5M. y los otros se ilustran en los anexos.
0,57 0,5 0,4 0,3 A 0,2 0,1
-0,02 190,0 250 300 NM 350 400,0
Figura 39 Espectro de absorcin UV-Vis del pirrol 27b
Para este pirrol se observan tres bandas claras de absorcin a longitudes de onda de = 204, 240 y 280 nm, siendo la primera banda la de mayor intensidad. Este compuesto present un coeficiente de extincin para la longitud de onda mxima de 33700 M-1cm-1, sugiriendo una transicin permitida, la cual es caracterstica del grupo funcional carbonilo. Para los espectros UvVis de la serie 27c-g se aprecia un comportamiento similar. Es de resaltar que los derivados pirrlicos que contienen el sustituyente nitro, en forma similar a lo visto en las chalconas, presentan solo dos bandas de absorcin, una menos que los compuestos con sustituyente metoxi. Los resultados de estos espectros se resumen en la tabla 23.
64
Al comparar los espectros Uv-Vis del pirrol 27b y su chalcona precursora 26b (Figuras 39 y 32) se puede apreciar la desaparicin de la banda registrada en 390 nm para la charcona 26b, tal como se muestra en la Figura 40. La concentracin del producto final y del precursor fue de 1.1x10-5M. Tabla 23. Longitudes de onda y coeficiente de extincin para los espectros de absorcin para la serie 27b-g Pirrol Coeficiente de extincin6 (M*cm)1 x10-3 Para mx 40 20 74 10 30 28 Longitudes de onda ( ) en nm
mx
b c d e f g
280 260 280 295
240 221 250 248 255
204 201 222 200 205 203
6. El clculo para el coeficiente se desarroll con los datos de la mxima absorcin.

0,768 0,75
0,70
0,65
0,60
0,55
0,50
0,45
0,40 A 0,35
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,006 190,0 200 220 240 260 280
b
300 320 340 NM 360 380 400 420 440 460 480 500,0
Figura 40 Espectro de absorcin para a) chalcona 26b y b) derivado pirrlico 27b
65
6.2.5 Anlisis de los espectros IR.
Las principales diferencias del espectro IR del derivado pirrlico 27b con respecto al de su chalcona precursora son la aparicin de una seal muy intensa a 3200 cm-1 correspondiente al enlace N-H que confirma la formacin del anillo pirrlico, as mismo, la desaparicin de la banda a 1650 cm-1 correspondiente al enlace olefnico, esta tendencia se repite para los pirroles del resto de la serie 27c-g. Estas mismas seales han sido observadas en investigaciones previas17,60,62,63. Los espectros de IR simulados para los pirroles 27b-g se incluyen en la seccin de anexos.
Figura 41 Espectro IR del derivado pirrlico 27b
66
6.3 Anlisis terico de la actividad antioxidante
Se determinaron las mejores conformaciones de cada uno de los pirroles 27a-g inicialmente con el programa Spartanpro y posteriormente con el paquete computacional GAUSSIAN 03, aplicando la teora de los funcionales con el funcional hibrido B3LYP y la base 6-31G(d), con la cual se han obtenido resultados ajustados a la experimentacin para la propiedad de inters.72 Se optimiz la geometra y se evalu la entalpa de disociacin del enlace (BDE) y los potenciales de ionizacin (PI) de estos compuestos, en la tabla 24 se muestran los resultados de los clculos. Para el clculo del BDE se utiliz la siguiente ecuacin
En donde la Hpr es la entalpa del pirrol radical, Hp es la entalpa del pirrol original y HHr es la entalpa del hidrgeno radical, todos los clculos se efectuaron a una temperatura de 298K, presin de 1 atmosfera y en fase gaseosa. El clculo del PI se obtuvo de acuerdo a la ecuacin
Donde HPrc es la entalpa de la especie radical catinica medida a las mismas condiciones anteriores. Tabla 24. Resultados de BDE y PI de la serie de derivados pirrlicos 27a-g
Pirrol 27 a b c d e f g
Hp(kcal/mol) Hpr(kcal/mol) Hprc(kcal/mol) BDE(kcal/mol) -492809,79 -492410,2624 -492646,66 87,09 -564649,17 -564645,70 -636489,23 -621128,25 -621127,60 -749447,10 -564249,3572 -564244,9122 -636089,3032 -620726,3637 -620726,3863 -749044,3832 -564488,66 -564481,12 -636332,48 -620957,16 -620953,76 -749271,77 87,37 88,34 87,48 89,44 88,77 90,27
PI(kcal/mol) 163,14 160,51 164,58 156,75 171,09 173,84 175,32
67
Considerando los criterios de estabilidad de los radicales formados73, se puede sugerir que la mejor actividad antioxidante puede ser presentada por el pirrol patrn 27a, siguiendo un mecanismo HAT, ya que presenta el menor valor de BDE en fase gaseosa a temperatura de 298K. Tambin se puede notar que los grupos electrn donadores, como el metoxi, presentan un menor aumento tanto en el BDE como en el PI comparado con los resultados obtenidos con los compuestos sustituidos con el grupo electrn atractor nitro, este resultado demuestra que para los derivados pirrlicos se cumple, de manera similar a otros trabajos, que los grupos electrn donadores mejoran la actividad antioxidante frente a los grupos electrn atractores.74 Considerando un mecanismo SET, el compuesto que puede exhibir una mejor actividad antioxidante es el 27d ya que presenta el menor valor de PI. La mayor variabilidad de los valores del PI frente al BDE se muestra en la Figura 40.
BDE y PI para la serie de derivados pirrlicos 27a-g

200 180 160
Energa (Kcal/mol)
e d
140 120 100 80 60 40 20 0 Derivado pirrlico a b c d e f g PI BDE
Figura 42 Valores de BDE y PI para la serie de derivados pirrlicos 27a-g
Un argumento que explica el menor
valor de BDE para el compuesto 27a puede
asociarse al cambio estructural que se presenta en el compuesto cuando este pasa de un
68
estado normal, con todos sus tomos, a ser una especie radical, por la prdida del radical hidrgeno. Para realizar esta evaluacin se usaron los ngulos diedros entre el anillo pirrlico y el anillo fenlico, puesto que el radical que se forma en el proceso HAT puede resonar entre estos dos anillos y no hacia el anillo benclico, dado que la resonancia llegara hasta el carbono carbonlico y no podra continuar hasta el benzoilo. En la tabla siguiente se muestran los datos de los ngulos diedros para los compuestos normales, sus especies radicalarias y el delta ( D del ngulo diedro que se calcula como la diferencia de los dos anteriores. Tabla 25. Valores de ngulos diedros en la serie de derivados pirrlicos 27a-g() Pirrol 27 a b c d e f g Normal 140,843 141,456 132,279 128,79 115,604 133,103 117,749 radical 163,280 148,662 149,192 143,568 126,589 146,018 116,038 D 22,437 7,206 16,913 14,778 10,985 12,915 -1,711
Como se puede apreciar, el compuesto que alcanza un mayor acercamiento a la planaridad entre los anillos pirrlico y fenlico es el pirrol 27a, sugiriendo que en ste se puede presentar ms fcilmente la resonancia del radical formado que en los otros derivados pirrlicos, permitindole alcanzar una mayor estabilidad y menor BDE. Tambin se observa que cuando el sustituyente se encuentra en el anillo fenlico la aproximacin a la planaridad es menor (27b, 27e), puesto que en este anillo el sustituyente crea mayores dificultades para poder alcanzar la condicin de planaridad necesaria para que se presente la resonancia.
Al crecer la planaridad entre los anillos pirrlico y fenlico se debe favorecer la resonancia de las especies radicales, que conduce a un incremento en la estabilidad de dichas especies y por consiguiente se espera una mejor actividad antioxidante. Por otra parte, una menor BDE favorece dicha actividad. Lo anterior sugiere que al graficar la BDE
69
contra el D del ngulo diedro se debera obtener una grfica con pendiente negativa, tal como se muestra en la Figura 41.
D Vs BDE 90,5 -1,711 90 89,5

BDE kcal/mol
y = -0,1075x + 89,678 R2 = 0,4886 e f
89 88,5 88 87,5 87 86,5 -5 0 5 10 delta de angulo diedro 15 20 25 b d a c
a)
D Vs BDE para com puestos sustituidos con el grupo nitro 91 90,5 g 90 y = -0,1299x + 90,342 R2 = 0,9099
BDE(kcal/mol)
89,5 89
e f
88,5 88 87,5 87 86,5 -5 0 5 10 D 15 20 25 a
b) Figura 43 Grficas de BDE Vs D a) Serie 27a-g, b) Derivados nitro sustituidos.
70
Se encontr para la serie general de pirroles 27a-g una correlacin baja del BDE con el D (R2 = 0.49), en tanto que para los compuestos con el sustituyente nitro el valor de BDE se correlaciona muy bien con D (R2 = 0.91), de estos ltimos el pirrol 27f presenta menor BDE que el 27e, hecho que se explica ya que la sustitucin en posicin orto sobre el anillo fenlico crea mayores dificultades para que se d un acercamiento a la planaridad entre este anillo y el pirrlico, haciendo as ms difcil la resonancia que conduce a una disminucin de la estabilidad del radical y por consiguiente tambin rebaja la actividad antioxidante.
71
7. Conclusiones
1. Los sustituyentes nitro y metoxi ejercen un notable efecto estrico en la sntesis de las chalconas precursoras 26a-g, afectando la eficiencia de la reaccin, para la cual alcanz un porcentaje promedio de 49%, relativamente bajo en comparacin con trabajos previos, donde se utilizaron estos mismos sustituyentes en posiciones para y meta sobre los benzaldehdos y acetofenonas, obteniendo rendimientos respectivamente. promedio del 73 y 67%
2. La baja eficiencia obtenida para los precursores 26a-g tambin puede ser argumentada atendiendo a los efectos electrnicos, en particular encontr una disminucin en la acidez de los hidrgenos alfa de las acetofenonas sustituidas y una ligera prdida de la electrofilia del grupo carbonilo de los benzaldehdos utilizados, esta informacin se apoya en resultados de clculos computacionales.
3. La eficiencia de la sntesis de los derivados pirrlicos 27a-g tambin se vio afectada por la posicin de los sustituyentes, pues se obtuvo un porcentaje menor en
comparacin con investigaciones previas donde se utilizaron chalconas para y meta sustituidas.
4. El clculo de GP para chalconas y pirroles (49 y 56.5% respectivamente) muestra que el grado de dificultad para la sntesis de los pirroles es ligeramente mayor que para las correspondientes molculas precursoras; siendo ms difcil la sntesis del pirrol 27b el cual posee metoxi sobre el anillo fenlico en tanto que el 27e, con sustituyente nitro en este mismo anillo, alcanza casi el doble de eficiencia; dicha tendencia, pero en menor proporcin, se mantiene cuando el sustituyente se encuentra sobre el anillo benzoilco dado que el compuesto 27f presento un leve mejor rendimiento frente al 27c, pero
72
cuando se tiene la doble sustitucin dicho comportamiento se invierte. En definitiva la sustitucin con un solo grupo nitro favorece el rendimiento de la reaccin frente al sustituyente metoxi pero cuando se presentan dos sustituyentes el rendimiento se favorece con el grupo metoxi.
5.
Al comparar los espectros 1H-RMN de los derivados pirrlicos con sus respectivos = 11.56 ppm
precursores se pueden notar la presencia de una seal a un promedio de
correspondiente al protn N-H, la desaparicin de los desplazamientos correspondientes a los protones y de las chalconas y la aparicin de los protones 2 y 5 del anillo
13
pirrlico. De igual manera en los espectros de los espectros de
C-RMN muestran la
presencia de dos carbonos cuaternarios ms que en los espectros de las chalconas, las anteriores diferencias evidencian la formacin del anillo pirrlico a partir de sus respectivos precursores.
6.
Con respecto a la actividad antioxidante de los pirroles obtenidos, 27a-g, se
encontr desde el punto de vista computacional y considerando un mecanismo de transferencia del hidrgeno (HAT), la actividad de todos los compuestos es muy similar, puesto que la variacin en la entalpa de disociacin del enlace no es significativa, sin embargo el compuesto 27a, puede exhibir una leve mejor actividad antioxidante dado que presenta el menor valor de dicho parmetro (BDE = 87.09 kcal/mol). Por otro lado, de acuerdo con un mecanismo de transferencia del electrn (SET), se estima que el pirrol 27d muestra una cierta actividad antioxidante dado su menor valor de Potencial de ionizacin (PI = 156.75 kcal/mol), en este caso la variacin es un poco mayor que la mostrada con el BDE.
8. Sugerencias
1. Realizar la sntesis de chalconas empleando la combinacin de sustituyentes metoxi y nitro sobre benzaldehdos y acetofenonas respectivamente con el fin de evaluar el efecto de la presencia de los dos grupos sobre la formacin de la respectiva chalcona. Con
73
estos nuevos precursores sintetizar los pirroles correspondientes, que permitirn complementar las series descritas y discutir los efectos de la naturaleza y relacin rendimiento-posicin del sustituyente.
2. Evaluar el efecto de otros sustituyentes electrn atrayentes y electrn donadores como grupos alqulicos saturados e insaturados, hidroxilos, halogenuros, etc. Con esto se podr reafirmar el papel de los diferentes grupos atractores y donadores sobre la eficiencia de la sntesis de las chalconas y sus pirroles derivados.
3. Implementar la tcnica de microondas como alternativa para la obtencin de las chalconas sintetizadas en la presente investigacin y sus respectivos pirroles, con el fin de evaluar una posible mejora en la eficiencia de las reacciones.
4. Evaluar la actividad antioxidante de las chalconas y pirroles sintetizados en la presente investigacin y corroborar con los hallazgos computacionales encontrados.
9. Anexos
74
Anexo A: Espectros 1 H-RMN de chalconas

16/Oct/2011 07:20:20 ACD/CNMR (v.6.07)
O
8 1[129.95] 2[129.95] 3[132.64] 7[190.23] 10[144.59] 16[129.26] 15[129.26] 14[128.40]
6[138.15] 5[129.95]
9[121.97]
11[134.87] 12[129.26]
4[129.95]
13[129.26]
Carbon No. CHn 1 CH 2 CH 3 CH 4 CH 5 CH 6 C 7 C 9 CH
Chem. Shifts 129.95 129.95 132.64 129.95 129.95 138.15 190.23 121.97
Conf. Limits 1.2 1.2 0.1 1.2 1.2 0.1 0.3 0.1
Carbon No. CHn 10 CH 11 C 12 CH 13 CH 14 CH 15 CH 16 CH
Chem. Shifts 144.59 134.87 129.26 129.26 128.4 129.26 129.26
Conf. Limits 0.2 0.1 1.1 1.1 --1.1 1.1
120
110
129.26(16;12;13;15) 129.95(2;1;5;4)
100
90
80
70
60
50
40 144.59(10) 132.64(3) 128.40(14) 121.97(9)
30
20 190.23(7) 138.15(6)
10
195
190
185
180
175
170
165
160
155
150
145
140
135
130
125
120
115
Espectro simulado con ACDLABS de la chalcona 26a
75
Espectro 1H-RMN de la chalcona 26a
76
21/Feb/2012 10:00:55 ACD/HNMR Predictor (v.6.08)

H3C
[3.93]
[7.60] [7.51] [7.51]
[7.00] [7.50] [6.93] [7.52]
[7.51] [7.51]
[7.51]
[7.41]
J J 4 J 5 J 5 J 3 J 4 J 3 J 2 J 3 J 4 J 3 J 4 J
3
Grp.1 2 2 2 2 3 3 4 8 11a 14 14 14
Grp.2 3 4 5 8 4 5 5 8 12a 12a 15 16
Value 8.41 1.22 0.37 0.28 7.64 1.89 7.98 9.40 15.57 0.70 7.43 1.69
Error ----0.10 --------2.80 ---------
J J 4 J 5 J 3 J 4 J 5 J 6 J 5 J 3 J 4 J 4 J 3 J
5
Grp.1 14 14 15 15 15 15 16 17 17 18 18 18
Grp.2 17 18 12a 16 17 18 12a 12a 16 12a 16 17
Value 0.57 1.88 0.33 7.32 1.25 0.57 -0.53 0.33 7.32 0.70 1.69 7.43
Error -------------------------
Group 2 3 4 5 8 11a 12a 14 15 16 17 18
nH 1 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 1
Shift 7.00 7.50 6.93 7.52 3.93 7.41 7.60 7.51 7.51 7.51 7.51 7.51
Error 0.06 0.20 0.11 0.14 ------0.04 0.05 0.07 0.05 0.04
12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Espectro 1H-RMN de la chalcona 26C simulado con ACDLABS
77
H-RMN Chalcona 26c
78

H3C
[3.93]
[8.15] [7.63] [7.36]
[7.00] [7.50] [6.93] [7.52]
[7.00]
[7.60]
O CH3
[3.83]
[7.18]
J J J 3 J 5 J 4 J 3 J 5 J 2 J 3 J 5 J 3 J
3 4
Grp.1 3 3 4 6 6 6 6 8 11a 15 15
Grp.2 4 5 5 3 4 5 8 8 12a 12a 16
Value 7.98 1.89 7.64 0.37 1.22 8.41 0.28 9.40 15.62 0.60 8.12
Error ------0.10 ------2.80 -------
J J J 6 J 3 J 5 J 4 J 5 J 4 J 3 J 2 J
4 5
Grp.1 15 15 16 16 17 18 18 18 18 20
Grp.2 17 20 12a 17 12a 12a 15 16 17 20
Value 1.45 0.23 -0.53 7.68 0.33 0.70 0.50 1.71 7.84 9.40
Error --0.10 --------------2.80
Group 3 4 5 6 8 11a 12a 15 16 17 18 20
nH 1 1 1 1 3 1 1 1 1 1 1 3
Shift 7.52 6.93 7.50 7.00 3.93 7.60 8.15 7.18 7.00 7.36 7.63 3.83
Error 0.14 0.11 0.20 0.06 0.07 0.26 0.29 0.03 0.17 0.06 0.13 0.01
11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
79
Espectro simulado 1H-RMN con ACDLABS de la chalcona 26d
Espectro de 1H-RMN de la chalcona 26d
80

O
[7.88] [7.40] [7.45] [7.40] [7.88]
[7.84] [7.80] [7.70]
H [7.33] O N O
+ -
[7.36] [8.06]
J J J 5 J 3 J 6 J 5 J 5 J 4 J 3 J 4 J 3 J
3 4
Grp.1 2 2 2 3 3 4 5 5 5 5 10a
Grp.2 3 4 9a 4 9a 9a 2 3 4 9a 9a
Value 7.95 1.47 0.35 7.63 -0.53 0.33 0.40 1.58 7.68 0.70 15.58
Error ----0.30 --------------0.60
J J J 3 J 5 J 4 J 3 J 3 J 4 J 5 J 4 J
3 4
Grp.1 15 15 16 18 18 18 18 19 19 19
Grp.2 16 17 17 15 16 17 19 15 16 17
Value 7.45 1.66 7.13 0.61 1.39 7.13 7.45 2.60 0.61 1.66
Error ------0.10 --------0.10 ---
Group 2 3 4 5 9a 10a 15 16 17 18 19
nH 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Shift 8.06 7.36 7.70 7.80 7.84 7.33 7.88 7.40 7.45 7.40 7.88
Error 0.09 0.13 0.10 0.04 0.62 0.35 0.10 0.12 0.09 0.12 0.10
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
10
81
Espectro simulado 1H-RMN con ACDLABS de la Chalcona 26e
Espectro 1H-RMN de la chalcona 26e
82

O
-
O O H
[7.48] [7.51] [7.51] [8.05]
[8.04] [7.79] [7.60]
[7.51] [7.51]
[7.51]
[7.41]
J J 4 J 5 J 3 J 4 J 3 J 3 J 4 J 3 J 4 J 5 J
3
Grp.1 2 2 2 3 5 5 12a 15 15 15 15
Grp.2 3 4 5 4 3 4 13a 13a 16 17 18
Value 8.15 1.39 0.46 7.50 1.63 8.43 15.57 0.70 7.43 1.69 0.57
Error ----0.10 -----------------
J J 3 J 4 J 6 J 3 J 5 J 4 J 4 J 5 J 4 J 3 J
5
Grp.1 16 16 16 17 17 18 19 19 19 19 19
Grp.2 13a 17 18 13a 18 13a 13a 15 16 17 18
Value 0.33 7.32 1.25 -0.53 7.32 0.33 0.70 1.88 0.57 1.69 7.43
Error -----------------------
Group 2 3 4 5 12a 13a 15 16 17 18 19
nH 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Shift 8.04 7.79 7.60 8.05 7.41 7.48 7.51 7.51 7.51 7.51 7.51
Error 0.23 0.19 0.29 0.18 0.35 0.29 0.04 0.05 0.07 0.05 0.04
12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Espectro 1H-RMN simulado con ACDLABS de la chalcona 26f
83
Espectro de 1H-RMN de la chalcona 26f
84
28/Jun/2011 05:41:43 ACD/HNMR Predictor (v.6.08)
11
N
7 1
O
8
O O
9 10 12
22
13a 13 14 19
21
20 15 16 17 18
6 5 4
4.0 [12a] 3.5
2 3
12a
3.0
[12a]
2.5
2.0
[6]
1.5 [6] [3] 1.0 [17] [17] [17] 0.5 [5]
0.0
10.5
10.0
9.5
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5
5.0
4.5
4.0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
-0.5
Espectro simulado con ACDLABS 1H-RMN de la chalcona 26g
85
Espectro 1H-RMN de la chalcona 26g
86
Anexo B. Espectros de chalconas

06/Mar/2012 22:36:37 ACD/CNMR (v.6.07)
13
C-RMN de
O
[129.95] [129.95] [132.64] [190.23] [144.59] [129.26] [129.26] [128.40]
[138.15] [129.95]
[121.97]
[134.87] [129.26]
[129.95]
[129.26]
Carbon No. CHn 1 CH 2 CH 3 CH 4 CH 5 CH 6 C 7 C 9 CH 10 CH 11 C 12 CH 13 CH 14 CH 15 CH 16 CH
Chem. Shifts 129.95 129.95 132.64 129.95 129.95 138.15 190.23 121.97 144.59 134.87 129.26 129.26 128.4 129.26 129.26
Conf. Limits 1.2 1.2 0.1 1.2 1.2 0.1 0.3 0.1 0.2 0.1 1.1 1.1 --1.1 1.1
120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 195 190 185 180 175 170 165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 190.23 138.15 144.59 132.64 128.40 121.97 129.26 129.95
87
Espectro de 13C-RMN simulado con ACDLAB para la chalcona 26a
Espectro 13C-RMN de la chalcona 26a.
88
06/Mar/2012 22:49:18 ACD/CNMR (v.6.07)
H3C
[56.50]
O
[158.97]
O
[190.70] [142.73] [128.46] [128.43] [130.02]
[113.03] [133.30]
[127.32] [129.38]
[124.00]
[134.87] [128.46]
Carbon No. 1 2 3 4 5 6 8 9
CHn C CH CH CH CH C CH3 C
Chem. Shifts 158.97 113.03 133.3 120.35 129.38 127.32 56.5 190.7
Conf. Limits 2.2 1 0.9 1.3 0.4 5.3 0.1 1.3
Carbon No. 11 12 13 14 15 16 17 18
CHn CH CH C CH CH CH CH CH
Chem. Shifts 124 142.73 134.87 128.46 128.43 130.02 128.43 128.46
Conf. Limits 3.3 1.6 0.4 0.5 0.3 0.3 0.3 0.5
[120.35]
[128.43]
130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 190.70 158.97 134.87 128.46
142.73
133.30
129.38 120.35 113.03
56.50
200
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
Espectro 13C-RMN simulado con ACDLAB de la chalcona 26c
89
Espectro de 13C-RMN de la chalcona 26c
90
08/Mar/2012 07:00:17 ACD/CNMR (v.6.07)
H3C
[56.50]
O
[158.97]
O
[190.45] [138.94]
CH3
[55.28]
[158.64] [111.24] [131.71]
[113.03] [133.30]
[127.20] [129.38]
[124.65]
[122.87] [128.91]
[120.35]
[120.66]
Carbon No. 1 2 3 4 5 6 8 9 11 12 13 14 15 16 17 18 20
CHn C C CH CH CH CH CH3 C CH CH C C CH CH CH CH CH3
Chem. Shifts 158.97 127.2 129.38 120.35 133.3 113.03 56.5 190.45 124.65 138.94 122.87 158.64 111.24 131.71 120.66 128.91 55.28
Conf. Limits 2.2 5.3 0.4 1.3 0.9 1 0.1 1.6 2.1 1.6 0.7 0.2 1.1 0.7 0.1 0.2 0.8
120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 190.45 158.64 158.97 138.94 133.30 131.71 124.65 128.91 120.66 111.24 55.28 56.50
91
Espectro 13C-RMN simulado con ACDLABS de la Chalocona 26d.
Espectro de 13C-RMN de la chalcona 26d.
92
08/Mar/2012 07:05:15 ACD/CNMR (v.6.07)
[130.02] [134.41]
[141.97] [132.74] [189.80] [127.45]
[132.01]
[149.42] [125.41]
[128.72] [135.59] [128.73] [128.72]
[132.74] [128.73]
Carbon No. CHn 1 C 2 CH 3 CH 4 CH 5 CH 6 C 9 CH 10 CH 11 C 14 C 15 CH 16 CH 17 CH 18 CH 19 CH
Chem. Shifts 149.42 125.41 132.01 134.41 130.02 132.74 141.97 127.45 189.8 135.59 128.72 128.73 132.74 128.73 128.72
Conf. Limits 0.8 1 0.3 0.6 0.3 0.2 7.4 --0.8 0.8 0.7 0.6 0.5 0.6 0.7
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 132.74 128.73
141.97
134.41
127.45
189.80
149.42
135.59
195
190
185
180
175
170
165
160
155
150
145
140
135
130
125
120
Espectro 13C-RMN simulado con ACDLABS de la chalcona 26e.
93
Espectro 13C-RMN de la chalcona 26e
94
08/Mar/2012 07:08:42 ACD/CNMR (v.6.07)
O O
[188.68] [144.40] [129.00] [129.42] [128.63]
[149.69] [123.43] [136.97]
[129.92] [130.19]
[123.85]
[132.03] [129.00]
[132.54]
[129.42]
Carbon No. CHn 1 C 2 CH 3 CH 4 CH 5 CH 6 C 9 C 12 CH 13 CH 14 C 15 CH 16 CH 17 CH 18 CH 19 CH
Chem. Shifts 149.69 123.43 136.97 132.54 130.19 129.92 188.68 123.85 144.4 132.03 129 129.42 128.63 129.42 129
Conf. Limits 3.8 1.3 2.5 3 2.1 8.5 3.1 2 3.1 0.4 0.6 0.9 0.6 0.9 0.6
120 115 110 105 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 195 190 185 180 175 170 165 160 155 150 145 140 135 130 125 120 115 188.68 149.69 144.40 136.97 132.54 128.63 123.85 123.43 129.00 129.42
Espectro 13C-RMN simulado con ACDLABS de la chalcona 26f.
95
Espectrro 13C-RMN de la chalcona 26f
96
08/Mar/2012 07:12:13 ACD/CNMR (v.6.07)
O O
[188.68]
N
[141.97]
[149.69] [123.43] [136.97]
[149.42] [125.41] [132.01]
[127.30] [130.19]
[125.36]
[130.12] [130.02]
[132.54]
[134.41]
Carbon No. CHn 1 C 2 C 3 CH 4 CH 5 CH 6 CH 9 C 12 CH 13 CH 14 C 15 C 16 CH 17 CH 18 CH 19 CH
Chem. Shifts 149.69 127.3 130.19 132.54 136.97 123.43 188.68 125.36 141.97 130.12 149.42 125.41 132.01 134.41 130.02
Conf. Limits 3.8 7.2 2.1 3 2.5 1.3 3.1 2.1 7.4 1.1 0.8 1 0.3 0.6 0.3
120
110 141.97 100 136.97
125.41 130.02 130.19 123.43
90
80
70
60
50
40 149.42 149.69
30
188.68
20
10
195
190
185
180
175
170
165
160
155
150
145
140
135
130
125
120
115
97
Espectro 13C-RMN simulado con ACDLABS de la chalcona 26g
Espectro 13C-RMN de la chalcona 26g
98
Anexo C. Espectros de UV-VIS de chalconas
2,00
1,5
1,0 A
0,5
0,00 190,0 250 300 350 nm 400 450 500,0
Chalcona 26b M=5.38*10-5 mol/L
0,77 0,7 0,6 0,5 0,4 A 0,3 0,2 0,1 0,00 190,0 250 300 350 NM 400 450 500,0
Chalcona 26C M=1.29*10-5 mol/L
99
2,60 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 2,0 1,9 1,8 1,7 1,6 1,5 1,4 1,3 A 1,2 1,1 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 -0,01 190,0 200 220 240 260 280 300 320 340 NM 360 380 400 420 440 460 480 500,0
Chalcona 26d a concentraciones entre 9.56*10-6 y 9.26*10-5 Molar
100
3,31 3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,00 190,0 220 240 260 280 300 320 340 NM 360 380 400 420 440 460 480 500,0
Chalcona 26e entre 5.9*10-6 y 4.7*10-5 Molar
1,07
0,8
0,6 A 0,4
0,2
0,00 190,0 250 300 350 NM 400 450 500,0
Chalcona 26f 1.87*10-5 Molar
101
Anexo D: Espectro IR de las chalconas
Espectro infrarrojo de la chalcona 26d.
Espectro de la chalcona 26e.
102
Espectro de la chalcona 26f.
103
Anexo E: Espectros de IR de algunos derivados pirrlicos
Espectro IR del derivado pirrlico 27d.
104
Espectro IR del derivado pirrlico 27E.
Espectro IR del derivado pirrlico 27F.
105
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Obtención de Sustancias Pirrolicas

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OBTENCIN DE UNA NUEVA SERIE DE COMPUESTOS PIRRLICOS Y ESTUDIO TERICO DE SU POTENCIAL ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE

Juan Carlos Zapata Cuartas

Juan Carlos Zapata Cuartas

Lnea de Investigacin: Sntesis de compuestos orgnicos Grupo de Investigacin: SIRYTCOR

A la profesora Angelina Hormaza por toda su paciencia y sus sabias enseanzas.

Al profesor Jairo Quijano por todas sus enseanzas.

Al profesor Benjamn Rojano por todo su apoyo.

A la profesora Cristina Valencia por sus palabras de aliento y alegra.

A Jeannie Paulina por su apoyo y colaboracin.

Al Laboratorio de Resonancia Magntica Nuclear por la toma de los espectros de RMN

obtencin de los compuestos, precursores y pirroles,

caracterizacin espectroscpica mediante resonancia magntica nuclear (1H-RMN y

C-NMR) and UV-Visible

3.5.2.1 Semiempricos 3.5.2.2 Ab initio 3.5.3 Funcionales de Densidad (DFT)

4. ESTADO DEL ARTE Y JUSTIFICACIN

Lista de Smbolos y abreviaturas

-insaturadas (chalconas) sustituidas en posiciones para16 y meta17.

tericamente la actividad antioxidante de los compuestos pirrlicos sintetizados.

1.2 Objetivos especficos

2. Planteamiento del problema

Adicionalmente, se han encontrado actividades interesantes de los

derivados pirrlicos en el campo agrcola para el control de plagas en forma selectiva33

es valioso sealar que desde la Qumica Computacional se han

3.1 Generalidades de los pirroles

Punto de fusin Punto de ebullicin Gravedad especfica pH ndice de refraccin

Figura 1 Estructura de la clorofila A

Figura 2 Estructura de la molcula Heme

reaccionar con el TOSMIC a travs de una cicloadicin 1,3-dipolar para formar

3.2 Condensacin aldlica

siguiente Figura se muestra un ejemplo de la reaccin de condensacin aldlica en medio bsico.

Figura 3. Reaccin de condensacin aldlica

Figura 4 Mecanismo general de la formacin de compuestos

Figura 5 Condensacin de Claisen Schmidt

Cicloadicin 1,3-dipolar y formacin del anillo pirrlico

especificando el nmero de electrones

que participan por cada especie43; se conocen

Figura 6 Esquema general de la Reaccin de cicloadicin 1,3-dipolar

Figura 7 Reaccin general de la formacin de pirroles a partir de chalconas aromticas y el TOSMIC

3.4 Actividad antioxidante

3.4.1 Transferencia de hidrgeno (HAT)

R. + H (Inincio) RO2 (Adicin de Oxgeno) ROOH + R. (Transferencia del tomo de Hidrgeno)

Figura 8 Mecanismo de neutralizacin de radicales libres HAT

Figura 9 Formacin del radical estable ArO.a partir de un fenol

3.4.2 Transferencia del electrn (SET)

RO2. + ArOH ArOH

RO2- + ArOH ArO

(transferencia del electrn)

RO2H + H2O (formacion de hidroperxidos)

3.5 Clculos computacionales

3.5.1 Mecnica molecular

3.5.2 Mtodo de estructura electrnica

es el operador de Laplace en coordenadas esfricas del i-simo electrn y

es la funcin propia que describe el movimiento de los Z electrones. Dentro de estos

mtodos se pueden considerar la siguiente clasificacin:

3.5.2.2 Mtodos ab initio

3.5.3 Funcionales de densidad (DFT)

4. Estado del arte y justificacin

Figura 11 Derivados pirrlicos a travs de la sntesis de Knorr

Figura 13 Sntesis de derivados pirrlicos a partir de N-metoxi-NMetilcarboxamidas y diversas enaminas

resultados los enamino

1. R1=R2= CH3 2. R1=C2H5; R2=CH3 3. R1=CH3; R2=C6H5 4. R1=H; R2=CH3

Figura 15 Posibles variaciones en los precursores de Knorr-Paal

insaturado y tras su posterior ciclacin y eliminacin del grupo tosilato, conduce a la

Como una variacin a la metodologa propuesta anteriormente, Howing