Revista de la Facultad de Medicina Versin impresa ISSN 0798-0469

RFM v.25 n.2 Caracas dic. 2002

CEFALOSPORINAS. DE LA PRIMERA A LA CUARTA GENERACIN KB Rivas1, Rodrguez3. MA Rivas2, EL Dvila2 y M

1. Mdico rural. Ambulatorio de Fila de Mariches. Edo Miranda. 2. Mdico Rural. Clnicas mviles de Miranda. 3. Instructor por concurso de la Ctedra de Farmacologa, Escuela "Luis Razetti", Facultad de Medicina, U.C.V. RESUMEN: Las cefalosporinas son antibiticos similares a las penicilinas pero resultan ms efectivas porque han mostrado tener una mejor resistencia contra las Blactamasas. Dichos antibiticos se obtienen del cido 7-ACA el cual al ser modificado ha dado origen a cuatro generaciones bien diferenciadas y actualmente se esta ensayando producir cefalosporinas de accin dual enlazando quinolonas a la posicin 3 de la cefalosporina, lo cual resulta en un aumento de su actividad contra bacterias gram negativas y positivas las cuales tienen como mecanismo de resistencia al antibitico la hidrlisis del anillo beta-lactmico por induccin cromosomal de B-lactamasas tipo I. En la actualidad se esta estudiando un nuevo grupo de estos antibiticos entre las que se encuentran el cefozopran, cefpiramide, E 1100, FK 037 y DQ-2556 y han mostrado buenos resultados en el manejo de infecciones por grmenes gram positivos y negativos especialmente en los casos de procesos nosocomiales en los que otros antibiticos han visto su uso limitado. Palabras Clave: Antibioticoterapia, Antimicrobianos, Cefalosporinas. ABSTRACT: Cephalosporins are antibiotics that one similar to penicilim but cephalosporins are more effective because they have shown a better resistance against B-lactamics. These B-lactamics are obtained from 7-ACA acid. As a result of its modification it has originated four different generations of antibiotics. Actually there are many clinical trials in progress in order to produce dual action cephalosporin tie with quinolones to the cephalosporin 3 position that

results in increase its activity against gram + and bacteries which has a antibiotic defense mechanism, the B-lactamic ring hidrolisis through cromosomal of B-lactamases called type I. At this time there are many clinical studies in progress in order to find the new generation of those antibiotics such as cefozopran, cefpiramide, E1100, FK 037 and DQ-2556 which has shown positive results against gram positive and negative bacteries specially in nosocomial processes in which other antibiotics have shown their limited use. Key Words: Antibiotic therapy, Antimicrobians, Cephalosporins. INTRODUCCIN Las Cefalosporinas son antibiticos BetaLactmicos muy parecidos a las penicilinas, slo que estas tienen la ventaja sobre los primeros. Al igual que las penicilinas actan inhibiendo la sntesis de la pared celular bacteriana. En la actualidad siguen siendo una gran herramienta para el tratamiento de infecciones por grmenes Gram positivos y Gram negativos, sobre todo si son productores de beta-lactamasas, ya que estos antibiticos han mostrado tener una buena resistencia a estas enzimas. RELACIN ESTRUCTURA ACTIVIDAD FARMACOLGICA QUMICA-

Las cefalosporinas C, N y P se obtuvieron del Cephalosporium, siendo la C la base de las nuevas cefalosporinas. A partir de ella se obtiene el cido 7aminocefalospornico (7-ACA), que ha sido modificado con diferentes cadenas laterales, dando lugar a tres generaciones bien diferenciadas y a una cuarta que se est iniciando en la actualidad (Tablas 1 y 2). Las variaciones introducidas en C7 del 7-ACA modifican su actividad antibacteriana, la sustitucin en posicin 3 del anillo dihidrotiaznico origina modificaciones de carcter farmacocintico, y la presencia del grupo metiltiotetrazol en la posicin 3 del anillo dihidrotiazolidnico est relacionado con efectos adversos concretos: alteraciones de la coagulacin e intolerancia al alcohol. Las molculas con un grupo metoxi en posicin 7 del 7-ACA constituyen el grupo de las cefamicinas, que la mayora de los autores no han reconocido como independiente. Se est ensayando producir cefalosporinas con efecto antibacteriano dual, las cuales resultan qumicamente estables y han demostrado tener una gran actividad contra un amplio nmero de bacterias gram-positivas y gramnegativas. Estas cefalosporinas de accin dual se crean enlazando quinolonas (ejemplo:

ciprofloxacina) a la posicin 3 de la cefalosporinas a travs de un enlace ester, a una funcin carbonato o a una unin a travs de un nitrgeno cuaternario(1,2). MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA EN LAS CEFALOSPORINAS Las bacterias logran hacerse resistentes a las cefalosporinas por diferentes mecanismos, estos pueden deberse a la incapacidad del antibitico para llegar al sitio donde ejerce su accin, o por cambios que sufren las protenas de unin, las cuales son blanco de las cefalosporinas, y por lo tanto disminuye enormemente la afinidad del antibitico a estas protenas o no logran ligarse a estas. Si el antibitico se une slo con una enzima a la que inactiva, una mutacin en dicha enzima puede llevar a la resistencia, por ejemplo: alteraciones en 2 protenas de unin -PBPs- (1A y 2X), hacen que la afinidad de las cefalosporinas disminuya y esto es suficiente para lograr que se produzcan neumococos resistentes a las cefalosporinas de tercera generacin, ya que las otras PBPs de alto peso molecular tienen una inherente baja afinidad, sin embargo, esta no es aparentemente una causa comn de resistencia, ya que la mayora de estos antibiticos se unen a varias protenas de unin diferentes(2,3). La forma de resistencia ms comn de las cefalosporinas es debido a la destruccin de las mismas por hidrlisis del anillo beta-lactmico. Algunos microorganismos gram-positivos liberan grandes cantidades relativas de beta-lactamasas; la localizacin de sus enzimas en el espacio periplasmtico puede determinar de forma ms efectiva su capacidad para destruir cefalosporinas cuando se difunden a sus blancos en la membrana interna. Las cefalosporinas, sin embargo, tienen una sensibilidad variable a las beta-lactamasas. Por ejemplo, agentes de primera generacin como la cefazolina es ms susceptible a la hidrlisis por parte de las beta-lactamasas del Staphylococcus aureus que la cefalotina. Cefoxitina, Cefuroxime y Cefalosporinas de tercera generacin son ms resistentes a la hidrlisis por Beta-lactamasas producidas por bacterias gram-negativas que las cefalosporinas de primera generacin. Las cefalosporinas de tercera generacin son ms susceptibles a la hidrlisis por induccin cromosomal de Beta-lactamasas tipo I. La induccin de estas Beta-lactamasas tipo I ha ido en aumento, al tratar infecciones causadas por bacilos gram-negativos aerobios (ejemplo: P. aeruginosa, Enterobacter sp, Serratia, entre otras), con cefalosporinas de segunda y tercera generacin e

imipenem y por tanto ha crecido la resistencia hacia las cefalosporinas de tercera generacin. Las cefalosporinas de cuarta generacin son pobres inductoras de Beta-lactamasas del tipo I y por tanto son menos susceptibles a la hidrlisis por estas Beta-lactamasas en relacin a las de tercera generacin. Algunas cepas bacterianas resultan resistentes a pesar de no poder producir la hidrlisis de los antibiticos Beta-lactmicos y por otro lado, bacterias productoras de Beta-lactamasas que son capaces de destruir a las cefalosporinas resultan susceptibles a estas. Por lo que podemos inferir que no siempre existe correlacin entre resistencia a las Beta-lactamasas y capacidad antibacteriana. CLASIFICACIN CEFALOSPORINAS DE LAS

Estos preparados se clasifican segn su generacin, (Tabla 1); los miembros de una misma generacin comparten una actividad antibacteriana similar. El uso de los antibiticos de las ltimas generaciones, con un amplio espectro, se ha acompaado de la aparicin de bacterias con una resistencia clnicamente significativa, sobre todo en el caso de Enterobacter, Pseudomonas Serratia y especies de Citrobacter. Las cefalosporinas de primera generacin son para administracin oral y parenteral. Las orales son llamadas fenilglicinas o derivados hidroxifenilglicinas que incluyen la cefalexina, cefadroxilo y cefradina(4); entre las parenterales se cuenta con la cefalotina, cefazolina, cefradina (administracin oral tambin) y cefapirina. Este grupo de antibacterianos incluye sustitutos de la penicilina G que son resistentes a las penicilinasas de los Staphylococcus, por tanto tienen una buena actividad contra bacterias aerobias gram-positivas (con excepcin de Enterococos, Staphylococcus resistentes a la meticilina, Staphilococcus epidermidis y pneumococos resistentes a penicilina), y algunos organismos gram-negativos adquiridos en la comunidad (P. mirabilis, E. coli, Klebsiella pneumoniae y Moraxella catarrhalis)(5). Las cefalosporinas de segunda generacin ofrecen una cobertura mayor frente a los bacilos gramnegativos que las de primera generacin. Todas estas cefalosporinas tienen actividad contra la mayora de los microorganismos destruidos por agentes de la primera generacin, pero su cobertura es ms extensa ya que incrementan su actividad contra microorganismos gram-negativos, en especial tres: Haemophilus influenzae y Neisseria

sp. Existe un subgrupo entre estos agentes, los cuales son cefoxitina -es la ms potente del subgrupo- cefotetan y cefmetazole que son activos contra el grupo de B. fragilis. Con excepcin de la cefuroxima, las cefalosporinas de segunda generacin no deben administrarse en meningitis. Estas, al igual que las de primera generacin se dividen en orales y parenterales. Las primeras son llamadas tambin steres-prodrogas e incluyen al Loracarbef (que a pesar de ser una droga fenilglicina, se puede clasificar como de segunda generacin por sus propiedades antibacterianas), cefaclor, cefuroxime axetil y cefprozil(4). Las segundas son el cefamandol, cefonicid, cefoxitina, ceforinida, cefuroxime, cefotetan y el cefmetazole(6,7,8). Las cefalosporinas de tercera generacin suelen resultar ms eficaces in vitro frente a los bacilos gramnegativos y frente a los cocos grampositivos (excepto S. Aureus) que los frmacos de primera y segunda generaciones. Las cefalosporinas de tercera generacin son el tratamiento de eleccin en la meningitis por bacilos gramnegativos y se utilizan tambin para combatir otras infecciones por bacilos gramnegativos. Todo este grupo de tercera generacin son extremadamente activas contra la mayora de las bacterias gram-negativas (excepto Enterobacter y Citrobacter) incluyendo las mencionadas anteriormente, es decir, las Enterobacteriaceae y otros organismos entricos y Serratia marcescens, y tambin contra bacterias productoras de Beta-lactamasas. La ceftazidime y el cefoperazone son activas contra Pseudomonas aeruginosa, pero son menos activas que otros agentes de tercera generacin contra cocos grampositivos. Estos antibiticos no estn indicados en la profilaxis quirrgica de rutina. Al igual que en los grupos anteriores hay parenterales y orales. Cefixime, cefdinir, cefpodoxima proxetil y ceftibuten son las orales y cefoperazone, ceftazidime, moxalactam, cefotaxime, ceftizoxime, cefmenoxime y ceftriaxone son parenterales. Las ltimas cinco son aminotiazolil-iminometoxicefalosporinas. Las cefalosporinas de cuarta generacin de incluyen el cefepime y el cefpirone -ambas de administracin parenteral- tienen un extenso espectro de accin comparadas con las de tercera generacin y tienen una gran estabilidad contra Beta-lactamasas mediadas cromosomalmente y por plsmidos, adems de poca o ninguna capacidad para inducir la produccin de Beta-lactamasas tipo I(2). Cubren Enterobacter y Citrobacter y tiene particular uso teraputico en el tratamiento de infecciones debidas a bacilos aerobios gram-

negativos resistentes a cefalosporinas de tercera generacin con lo cual se logra su erradicacin y tienen mejor actividad contra algunos grampositivos(24). Actualmente se encuentran en estudio un nuevo grupo de cefalosporinas inyectables, las cuales incluyen el cefozopran, cefpiramide, E 1100, FK 037 y DQ-2556. Esta ltima ha resultado ms activa que el cefepime pero menos activa que el cefpirone contra bacterias gram-positivas, adems de ser el compuesto ms activo contra los miembros de las Enterobacteriaceae, (Tabla 1). Tabla 1: Clasificacin de las cefalosporinas.
GENERACIN Primera PARENTERALES Cefalotina Cefazolina Cefradina Cefapirina Cefamandol Cefonicid Cefoxitina Cefuroxime Cefotetan Cefmetazole Ceforanide Ceforinida Ceftazidime Cefotaxime Ceftriaxone Ceftizoxime Cefoperazone Moxalactam Cefmenoxime Cefepime Cefpirone Cefpiramide Cefozopran E 1100 FK 037 DQ-2556 ORALES Cefalexina Cefadroxilo Cefradina

Segunda

Loracarbef Cefaclor Cefuroxime axetil Cefprozil

Tercera

Cefixime Ceftibuten Cefdinir Cefpodoxima proxetil

Cuarta

TABLA 2: Cefalosporinas disponibles en Venezuela

NOMBRES COMERCIALES Cefaclor Ceclor, cefixim, ceclor AF. PRESENTACIN Cpsulas de 250, 500 mg. Suspensin de 125 y 250 mg/5ml. Tabletas LP de 500 mg. Cpsulas de 500 mg. Suspencin de 125 y 250 mg/5ml. Frasco ampolla de 0.25, 0.5 y 1gr Cpsulas de 250 y 500 mg. Suspencin 125 y 250 mg/5ml. Granulado para jarabe 250 mg/5ml. Tabletas de 500 mg Frasco - ampolla de 1 gr. Frasco - vial con 1 gr. Frasco - ampolla de 0.5, 1 y 2 gr. Frasco - ampolla de 0.25, 0.5 y 1 gr. Cpsulas de 400 mg. Suspensin 30, 60 y 100 mg/5ml Comprimidos de 400 mg. Frasco - ampolla de 1 y 1,5 gr. Frasco - vial de 1 gr Frasco - ampolla de 500 y 1000 mg. Frasco - vial de 0,5 y 1 gr. Frasco - ampolla de 1 y 2 gr. Frasco de 0.5, 1 y 2 gr. Comprimidos de 100 mg. Frasco de granulado/susp. 100 ml. (sabor a banana) Tabletas 500 mg. Suspensin de 250 mg/5ml. Cpsulas de 250 y 500 mg. Suspensin 125 y 250 mg/5ml. Tabletas de 1 gr. Frasco - ampolla de 0.25, 0.5 y 1 gr. Frasco - ampolla de 500 y 1000 mg. Tabletas de 400 mg. Suspensin de 36 mg/5ml. (1) Frasco - ampolla de 0.5 y 1 gr. Frasco - vial de 1 y 2 gr Tabletas de 250 y 500 mg. Suspensin de 125 mg/5ml. Ampollas de 750 mg.

Cefadroxilo

Bidroxyl, cedroxim, cefadril, cefadroxilo, droxifan, droxil, fadrox.

Cefalexina

Bidocef, cefalexina, cefaloga, ceporex, keford

Cefalotina Cefamandol Cefazolina Cefixime

Cefaciclina, cefalotina, keflin. Cefamandole, difenal, mandokef. Cefacidal, cefazolina, kefzol. Cefaspan, longacef.

Cefoperazone Cefotaxime Cefoxitina Cefpirone Cefpodoxime

Cefobid, cefoper, ortosep, sulperazon. Balticina, cefotaxima, claforan. Cefoxitina, mefoxitin. Cefrom. Orelox.

Cefrozil

Procef.

Cefradina

Aceclin, veracef.

Ceftazidime Ceftibuten Ceftriaxone

Fortum. Cedax. Ceftriaxona, cetrival, Rocephin, tricefi.

Cefuroxime

Seudacin, zinacef, zinnat.

(1) En U.S.A., hay suspensin de 180 mg/5ml. (sabor a cereza). Es estable 14 das despus de reconstituida almacenada en el refrigerador.

FARMACOCINTICA CEFALOSPORINAS

DE

LAS

USOS TERAPUTICOS CEFALOSPORINAS

DE

LAS

En cuanto a su farmacocintica (Tabla 3), todas las cefalosporinas a excepcin de la cefalexina, cefadroxilo, cefradina, locararbef, cefaclor, cefuroxime axetil, cefprozil, cefixime, cefpodoxima proxetil, ceftibuten y cefdinir, deben ser administradas parenteralmente porque tienen una pobre absorcin oral y no alcanzan concentraciones sistmicas y urinarias adecuadas para el tratamiento. Estos antibiticos difunden bien a la mayor parte de los tejidos y lquidos corporales, incluso lquido pleural, asctico y tejido prosttico; tambin atraviesan la placenta y pasan a la leche materna. Ellas alcanzan altas concentraciones en lquido pericrdico y sinovial; la penetracin en humor vtreo es pobre, pero en humor acuoso se obtienen buenas concentraciones despus de una administracin sistmica de cefalosporinas de tercera generacin. Cefapirina y cefamandol alcanzan niveles elevados en tejido seo. Las concentraciones en bilis son usualmente altas; las mximas son las obtenidas despus de la administracin del cefoperazone y el cefpiramide. La biotransformacin de las cefalosporinas por el husped no es clnicamente importante y su eliminacin ocurre a travs de la va renal por secrecin tubular y/o filtracin glomerular y puede alcanzar valores de 200 a 2000 mg/ml, y se recupera entre un 55 90% de las dosis administradas en las primeras horas. En caso de insuficiencia renal debe ajustarse la dosis o espaciar los intervalos de dosificacin. Los agentes bloqueadores de los tbulos (por ejemplo, probenecid) pueden aumentar sustancialmente los valores sricos, porque retardan la secrecin tubular de la mayora de las cefalosporinas, pero no del moxalactam. Cefoperazone y cefpiramide que son las excepciones porque stas se excretan por la bilis en las heces y es por eso que son frecuentemente utilizadas en pacientes con insuficiencia renal. La hiperbilirrubinemia induce un incremento en la excrecin urinaria, lo cual conlleva a una reduccin en la excrecin biliar. Aquellas cefalosporinas que contienen grupos acetilo en la posicin R (cefalotina, cefapirina y cefotaxime) son desacetiladas en el hgado y sus metabolitos son biolgicamente menos activos que los compuestos madre. Los metabolitos desacetilados son tambin excretados por va renal.

En cuanto a sus usos teraputicos estos son muy variados (Tabla 4); son efectivas tanto para el tratamiento y profilaxis de infecciones producidas por bacterias sensibles a su efecto antibacteriano. Pueden ser usadas como alternativa para las penicilinas en una variedad de infecciones en pacientes que no pueden recibir penicilinas. Estas infecciones incluyen aquellas causadas por Staphylococcus y Streptococcus. Las cefalosporinas han demostrado una mayor eficacia comparadas con las penicilinas en la erradicacin del Streptococcus Beta-hemoltico del grupo A y son menos frecuentemente administradas a los pacientes portadores. En infecciones farngeas por Streptococcus Beta-hemoltico del grupo A previas no tratadas, las cefalosporinas se ha visto que producen una alta tasa de cura bacteriolgica, la cual oscila entre el 5-22%; despus de un tratamiento fallido con penicilina(9,10,11,12). Las cefalosporinas de primera generacin se emplean de forma segura y efectiva en la profilaxis de intervenciones quirrgicas, ya sea durante o despus de la ciruga. Una dosis nica de cefazolina justo antes de la ciruga es la profilaxis recomendada para procedimientos en los cuales la flora de la piel son los probables patgenos implicados. Dependiendo de su vida media y la duracin de la operacin se emplear uno u otro frmaco. Los que poseen una corta vida media cefapirina, cefalotina- se eliminan de los tejidos en aproximadamente dos horas y aquellos que tienen una vida media ms larga -cefazolina- se eliminan como en seis horas. Se recomienda que la primera dosis sea administrada ms o menos 30 minutos antes de la incisin de la piel (excepto en las cesreas en que la primera dosis se debe administrar inmediatamente despus de ligar el cordn umbilical). Si la intervencin dura ms de dos horas, se debe administrar una segunda dosis, si la cefalosporina que se us es de accin corta se administrar una tercera dosis 4 a 6 horas despus. Las cefalosporinas, con o sin la adicin de un aminoglicsido, son consideradas como los agentes teraputicos en infecciones severas causadas por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia y especies de Haemophilus. Las de primera generacin deben ser empleadas para el tratamiento o la prevencin de infecciones por microorganismos gram-positivos y particularmente como profilcticos en intervenciones quirrgicas de colocacin de

prtesis seas y osteo-articulares. Asimismo, ha sido reportado que el uso de cefazolina es de gran utilidad en emergencias ginecolgicas (cesrea)(25). Las cefalosporinas de segunda generacin se deben utilizar para el tratamiento o prevencin de infecciones por grmenes gram-negativos, especialmente las producidas por Enterobacteriaceae, debido a que son activas en altos porcentajes y a que estos grmenes habitualmente son resistentes a las primeras cefalosporinas. Existen diferencias entre cefalosporinas de esta generacin. Cefoxitina es muy activa contra B. fragilis por lo que se usa en el tratamiento o profilaxis de sepsis intraabdominales. Cefamandol tiene mayor actividad contra H. influenzae. Cefuroxime al igual que algunas cefalosporinas de tercera generacin es excelente para el tratamiento de neumonas adquiridas en la comunidad, por ejemplo, aquellas causadas por Streptococcus pneumoniae (incluyendo las cepas resistentes a penicilinas), H. Influenzae. Cetoxitina y cefotetan tienen buena actividad para las terapias combinadas bajo ciertas condiciones(13). Las cefalosporinas de tercera generacin cubren enterobacterias poco habituales (Citrobacter, Providencia) e inhiben a las ms comunes a concentraciones mucho ms bajas. Son eficaces sobre un 50-75% de especies de Psedomonas aeruginosa pero no deben ser usadas solas en el tratamiento de infecciones producidas por estos microorganismos, debido a la rpida presentacin de resistencia. Las infecciones por Pseudomonas aeruginosa pueden ser tratadas eficazmente con una terapia combinada entre una cefalosporina de tercera generacin (ejemplo: ceftazidime) y una fluoroquinolona o un aminoglicsido, pero se ha visto en estudios realizados que el mejor efecto sinrgico se obtiene empleando un aminoglicsido y una cefalosporina de tercera generacin(14,15,16). Se ha observado que los nios hospitalizados tienen una alta frecuencia de colonizacin fecal por bacilos gram-negativos resistentes a cefalosporinas de tercera generacin, pero no se ha encontrado hasta ahora una asociacin significativa entre el uso de estos antibiticos o la prolongada hospitalizacin con las nacientes bacterias resistentes(7), por lo que la principal utilizacin de las cefalosporinas de tercera generacin debera reservarse para el tratamiento de infecciones hospitalarias por Enterobacteriaceae poco habituales a infecciones en pacientes con inmunodeficiencias(17).

Para todas las formas de blenorragia, el Ceftriaxone es actualmente la terapia de eleccin(18) salvo en aquellas reas geogrficas donde se conozca que las bacterias son sensibles a penicilina. El Cefixime a resultado muy til en el tratamiento de bronquitis y otitis media; est indicada en exacerbaciones agudas de bronquitis crnica, faringitis, tonsilitis e infecciones del tracto urinario, debido a que resulta ms activo contra infecciones por H. influenzae, M. catarrhalis y Streptococcus pneumoniae, que otras cefalosporinas. No resulta activo contra neumococos penicilino-resistentes. Cefotaxime o Ceftriaxone son drogas corrientemente usadas en el tratamiento de meningitis en adultos inmunocompetentes, nios mayores de 3 meses (previamente identificado el agente causal), por su actividad antimicrobiana, buena penetracin en Sistema Nervioso Central, y gran eficacia de xito clnico. Ellos son efectivos en el tratamiento de meningitis causada por H. influenzae, Streptococcus pneumoniae sensible, Neisseria meningitidis y enterobacterias(19). Ceftazidime ms un aminoglicsido es el tratamiento de eleccin para meningitis por Pseudomonas. Sin embargo, las cefalosporinas de tercera generacin carecen de actividad contra L. monocytogenes y neumococos resistentes a penicilina, las cuales son tambin causantes de meningitis. Cefotaxime, ceftriazones y ceftizoxime son utilizados excelentemente en el tratamiento de neumonas adquiridas en la comunidad. Cefoperazone y ceftriaxone son usadas efectivamente en el tratamiento de fiebre tifoidea y este ltimo o el cefotaxime son el tratamiento de eleccin para diversas formas de enfermedad de Lyme tarda. Las cefalosporinas de tercera generacin son una buena alternativa para infecciones no comunes y especialmente en salmonelosis del S.N.C., en vista que la resistencia de este gnero a las drogas clsicas ha ido en aumento. Si se requiere la combinacin con otro antibitico, por ejemplo un aminoglicsido, es preferible sustituir la cefalosporina por una penicilina como Carbenicilina, Ticarcilina, Piperacilina o Mezlocilina, ya que esta combinacin es menos nefrotxica. Las infecciones nosocomiales son frecuentemente causadas por microorganismos que son resistentes

a la mayora de los agentes comunes, tales como: algunas de las cefalosporinas, ampicilina y algunas de las penicilinas antipseudomonas y aminoglicsidos. Las cefalosporinas de tercera generacin y el imipenen han sido usados en el tratamiento de estas situaciones, pero la emergencia de Beta-lactamasas inducidas tanto cromosomalmente como las mediadas por plsmidos, ha extendido el nmero de grmenes nosocomiales resistentes, especialmente los bacilos gram-negativos, por lo que su uso se ha visto tambin limitado. Las cefalosporinas de cuarta generacin aqu han jugado un papel muy importante porque han sido utilizadas con xito en el tratamiento de las infecciones nosocomiales resistentes a otros antibiticos. Los pacientes severamente neutropnicos tienen que ser tratados cuidadosamente, ya sea con una cefalosporina de tercera generacin ms un aminoglicsido y en pacientes seleccionados pueden ser tratados con una cefalosporina antipseudomonas sin un aminoglicsido, pero hay que estar pendiente de la emergencia de cepas resistentes a la monoterapia.

Tabla 3: FARMACOCINTICA DE LAS CEFALOSPORINAS

DOSIS Adultos 0.5-1 gr c/4-6 hr. 1-2 gr TID 1-4 gr QID 2-4 gr c/4 hr IM-IV 1-2 gr BID 0.5-1 gr c/4-8 hr Nios 80-160 mg/kg/d c/4-6 hr. 20 mg/kg/d TID 25-50 mg/kg/d c/6-12 hr 25-50 mg/kg/d QID, IV, IM, VO 30-50 mg/kg/d BID 50-100 mg/kg/d c/4-8 hr (En infecciones severas 150 mg/kg/d) VIDA MEDIA (MIN) 30-40 120 50 18-46 60-90 30-60 NIVELES EN PLASMA (MG/ML) * 6-21 64 8-30 16-86 15 13-25 BD (%) 20-30 0 Alta >90 Elevada UP (%) 70 80-84 20 <15 20 56-78

NOMBRE Cefalotina Cefazolina Cefalexina (1) Cefradina (1) Cefadroxilo (1) Cefamandol

Cefoxitina Ceftriaxone

1-2 gr c/4-6 hr 1-2 gr qd Gonorrea DU 125 mg IM 400 mg qd 200 BID 400 mg qd 600 mg qd 300 mg BID

80-100 mg/kg/d TID o QID 50-75 mg/kg/d qd o BID (100 mg/kg/d para meningitis) 8 mg/kg/d qd o BID 9 mg/kg/d qd 14 mg/kg/d qd 7 mg/kg/d BID 250-500 mg/kg/d BID VO 50100 mg/kg/d IV c/6-8 hr 20-40 mg/kg/d BID o TID 15-30 mg/kg/d BID 15 mg/ kg/ dosis BID 30-50 mg/kg/d TID

40 500

60-80 43-75

Buena 0

90-95

Cefixime Ceftibuten (1) Cefdinir

180-240 120 102

35 20 -

40-50 75-90 20-25

<25 >70

Cefuroxime

750-1500 mg IV/CM TID 250500 mg TID 250-500 mg TID 200-400 mg BID 250-500 mg qd o BID 1-2 gr qd 1-2 gr BID 1 gr IV/IM 2 gr IV c/8-12 hr

80

80-100

buena

Cefaclor (1) Locacarbef (1) Cefprozil Cefonocid Cefotetan Ceftazidime

30-60 60 90 240 180 120

7-13 10 10 200-250 60-80 100-120

50 Media 90 Alta

25 Baja

Cefotaxime Cefpodoxima axetil (1) Ceftizoxime Cefoperazone Moxalactam

1-2 gr c/6-8 hr 200-800 mg BID

30-50 mg/kg/d c/6-8 hr 10 mg/kg/d BID

75 150

13-21 2

100 Alta

35 -

1-2 gr IV c/8-12 hr 2-4 gr BID 500-200 mg/kg/d c/6-12 hr

50 mg/ kg/ dosis IV c/6-8 hr -

100 120 120

80-100 150 6-100

Alta Alta -

Cefepime

0.5-2 gr BID

120

126-193

>80

Despus de la administracin de 1 gr. IV / IM. Bd: biodisponibilidad (1) Basado en 0.5 g dosis oral.

Tabla 4: AGENTES ESPECFICOS

DROGA Cefalotina Cefazolina Cefalexina Cefradina Cefadroxilo Cefamandol Cefoxitina Cefuroxime Cefaclor Loracarbef Cefprozil Cefonicid Cefotetan Ceftazidime Penetra bien huesos y corazn. Contiene arginina. Su uso en neonatos puede aumentar la insulinemia y provocar hipoglicemias. Es el anlogo parahidroxi de la cefalexina. Potencia los efectos de los anticoagulantes orales. H. influenzae que sean productores de beta-lactamasas mediadas por plsmidos son resistentes. Puede ser usado como profilaxis de endocarditis pero una vez instalada la patologa si el germen es productor de penicilinasas se produce hidrlisis de la droga, lo cual limita mucho su accin antibacteriana. Resistente a algunos bacilos gram-negativos productores de beta-lactamasas. Mas activo que otros agentes de 1era 2da generacin (excepto cefotetan) contra anaerobios, especialmente B. fragilis. Concentracin en L.C.R. 10% de la plasmtica por lo que sirve para meningitis por H. influenzae, N. meningitidis y S. Pneumoniae. Activo contra H. Influenzae, M. catarrhalis, aunque algunas bacterias productoras de beta-lactamasas pueden ser resistentes. Se usa el doble de la dosis para O.M.A. en nios. Es tan efectivo como el cefaclor y la amoxicilina/clavulonato en el tratamiento de infecciones respiratorias(30). Se usa la mitad de la dosis en faringitis en nios. Excelente alternativa para sinusitis, tonsilitis, infecciones respiratorias bajas, infecciones en piel y partes blandas(17). Tiene actividad in vitro similar al cefamandol. Buena actividad contra B. fragilis. Un poco ms activa que la cefoxitina contra aerobios gram-negativos. Aunque el cefotaxime y el cefuroxime pueden ser usados para el tratamiento de laberintitis supurativa, el ceftazidime se considera el agente de 1era lnea para la prevencin y cura de laberintitis meningognica y de la laberintitis como complicacin de la O.M.A. o crnica por ser la que alcanza mayor concentracin perilinftica(31). La dosis peditrica es de 50 mg/kg cada 6-8 hr y para el adulto es de 1 gr TID, actualmente se esta tratando de crear un proceso de estandarizacin de dosis para que aquellos nios con un peso mayor de 20 kg reciban la dosis adulta en infecciones leves a moderadas, ya que se ha visto que es una dosificacin que resulta efectiva como en el adulto en trminos de concentraciones inhibitorias bacterianas(32). Una sola dosis IM tiene la misma eficacia que 10 das de tratamiento oral con TMP/SMX para la O:M:A:(33) Un gramo qid IV es tan efectivo como la terapia estndar IV para las infecciones respiratorias bajas(34). Inyecciones intra-abscesos de ceftriaxone han resultado ser ms efectivas en el tratamiento de abscesos plvicos por gonococos que la administracin sistmica del mismo, ya que, muchas veces no alcanza las concentraciones teraputicas adecuadas(35). En la ciruga de mama el ceftriaxone resulta ms efectivo que el ceftazidime en la prevencin de infecciones postoperatorias(36). Resulta teraputicamente equivalente a la cefazolina en la prevencin de infeccin post-operatoria despus de una ciruga vascular perifrica(37). Penetra bien los tejidos y fluidos del tracto respiratorio superior e inferior por lo que puede ser utilizado eficazmente en infecciones en este sistema(39). Una dosis diaria es tan efectiva para el tratamiento de exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crnica como la ciprofloxacina oral, la claritromizina, cefaclor, cefuroxime axetil o la amoxicilina/clavulonato; acta tan bien en la sinusitis aguda como la amoxicilina/clavulonato o como el cefaclor en neumona. Ha resultado efectivo en el tratamiento de I.U no complicadas en mujeres aunque no ha sido aprobado para este uso por la F.D.A.(40). Un rgimen de tratamiento de 5 das con cefdinir 7mg/kg/d BID resulta tan efectivo como la penicilina V 10 mg/kg dosis diaria por 10 das para lograr la cura clnica de faringitis por S. pyogenes en nios y el porcentaje de erradicacin con cefdinir es de 90% mientras que con la penicilina V es de 72%(41). Igual actividad que el cefexime pero es un poco ms activo contra S. aureus. Espectro de accin in vitro similar al cefotaxime. Es ms activo que el moxalactam y el cefotaxime contra P. Aeruginosa. Interfiere en la hemostasia en un alto porcentaje, por lo que su uso clnico no se recomienda. Es uno de los primeros agentes usados para el manejo de infeccin por P. aeruginosa y se ha visto que resulta ms efectivo cuando se administra en forma de infusin continua, ya que se optimiza la actividad bactericida por maximizar el tiempo donde la concentracin de antibitico permanece sobre la concentracin mnima inhibitoria de la sntesis de la pared bacteriana(42). COMENTARIOS Muy dolorosa cuando se usa la va IM. Por ser la composicin cefalotina sdica, esta trae 2 mEq Na/gr(28). Se ha ensayado la terapia tpica a travs de microesferas que liberan cefazolina para prevenir infecciones, ya sea por Staphylococcus sensibles o resistentes a meticilina en piel en aquellas personas que tengan un alto riesgo de desarrollar infecciones post-operatorias sistmicas con esta misma cefalosporina donde se ha asociado bacterias resistentes al antibitico(29).

Cefotaxime

Ceftriaxone

Ceftibuten

Cefdinir Cefpodoxima Ceftizoxime Cefoperazone Moxalactam Cefepime

EFECTOS ADVERSOS CEFALOSPORINAS

DE

LAS

Los efectos secundarios que se pueden observar con las cefalosporinas son principalmente las reacciones de hipersensibilidad, las cuales son muy parecidas a las producidas por las penicilinas, y esto puede que este relacionado con la estructura Betalactmica que comparten estos dos grupos de antibiticos. Aproximadamente ocurren en un 2% de los pacientes y entre las reacciones inmediatas se encuentran la anafilaxis, la urticaria y el broncoespasmo; las reacciones tardas incluyen dermatitis, lesiones de la mucosa oral, fiebre y erupciones cutneas. Lo ms comn es que se presente una erupcin maculopapular, habitualmente durante el tratamiento, la cual puede en ciertas ocasiones acompaarse de fiebre y eosinofilia. En vista de la similitud estructural que presentan los antibiticos Beta-lactmicos, se ha observado a travs de estudios inmunolgicos que existe un 10 a 20% de pacientes alrgicos a penicilinas que pueden presentar reaccin cruzada con cefalosporinas(20,6), pero la frecuencia es mucho menor, de solo un 1%; sin embargo, como no se cuenta con pruebas cutneas que permitan predecir la existencia de alergia a las cefalosporinas hay que ser muy cuidadoso con la administracin de stas a los pacientes que han tenido reaccin inmediata grave a la penicilina. Pueden producir reacciones locales en la zona de la inyeccin intramuscular, adems de flebitis y tromboflebitis (1%) cuando se utiliza la va intravenosa. Puede aparecer nuseas, vmitos, dolor abdominal (3%), diarrea inespecfica o por Cl. difficile con los preparados orales. Las cefalosporinas parenterales que se excretan con la bilis causan diarrea en un 2% de los casos; la ceftriaxona puede producir la aparicin de barro biliar. Los pacientes que reciben grandes dosis de estos antibiticos pueden presentar una reaccin de Coombs positiva y aunque la hemlisis no suele asociarse con este fenmeno, sta se ha reportado en algunas oportunidades, particularmente con el ceftriaxone(21). Las cefalosporinas tienden a producir en raras ocasiones depresin de la mdula sea, caracterizada por granulocitopenia. Aquellas que poseen un radical metiltiotetrazol en posicin 3 (cefamandol, cefmetazole, cefoperazone, cefotetan y moxolactam) pueden producir intolerancia al alcohol etlico (tipo

disulfiram) incluso 72 horas despus de suspender el tratamiento. Cuando el alcohol se ingiere antes que el frmaco, no se produce este efecto. Se han descrito alteraciones de la coagulacin por bloqueo de la sntesis de protrombina y de otros factores dependientes de la vitamina K, adems de alteraciones de la funcin plaquetaria (disminuyen el efecto del ADP), tras el empleo de dosis altas de cefalosporinas, as como leucopenias, trombocitopenias, neutropenias, disminucin de hemoglobina y hematocrito, anemias hemolticas (con Test de Coombs positivo) en pacientes con dficit de glucosa -6- fosfato deshidrogenasa, ancianos, desnutridos, pacientes con insuficiencia renal y pacientes obsttricas, sobre todo con moxalactam y tambin se ha visto con cefotetan(17), por lo que es necesario determinar peridicamente el tiempo de protrombina y/o administrar profilcticamente vitamina K en dichos pacientes. Durante el tratamiento con estos antibiticos se pueden producir superinfecciones por grmenes resistentes a su accin antibacteriana como Pseudomonas, Enterococcus faecalis y Candida. A altas dosis y en presencia de insuficiencia renal pueden producirse encefalopata y convulsiones (excepcional). Las cefalosporinas son consideradas agentes nefrotxicos potenciales. Con la cefaloridina se ha visto que se produce necrosis tubular renal cuando se administra dosis diarias mayores de 4 g. Otras cefalosporinas son mucho menos txicas y rara vez ocasionan toxicidad renal significativa en las dosis recomendadas para cada una de ellas. Se han reportado algunos casos de necrosis tubular aguda con dosis altas de cefalotina y nefrotoxicidad con dosis usuales (8 a 12 g/da) en pacientes con enfermedad renal preexistente o cuando se asocia a un aminoglicsido o en pacientes mayores de 60 aos. Pueden adems producir aumentos ligeros y transitorios de transaminasas y fosfatasas alcalinas, sobre todo el moxalactam(6,22). Hay que tomar precauciones en el uso de la ceftriaxone, principalmente en nios, ya que se ha asociado una correlacin entre sta, nefrolitiasis y pseudolitiasis biliar(26,27). En estos casos, pacientes que reciban altas dosis de ceftriaxone y desarrollen dolor abdominal, debe considerarse un cambio en la terapia antimicrobiana.

PRECAUCIONES EN CEFALOSPORINAS

EL

USO

DE

LAS

Alergias Pueden producirse reacciones alrgicas hacia este medicamento. Hay que tomar en cuenta que personas alrgicas a la penicilina pueden ser alrgicas a cefalosporinas porque estructuralmente son semejantes. Diabetes Algunas cefalosporinas pueden causar resultados falsos positivos en las pruebas de azcar en orina para la diabetes. Estos pacientes deben acudir a su mdico para ver si es necesario ajustar la medicacin o la dieta. Fenilcetonuria La suspensin oral de cefprozil contiene fenilalanina. Personas con fenilcetonuria deben consultar al mdico antes de tomar su medicina. Embarazo Las mujeres embarazadas o que presumen estarlo deben referrselo al mdico antes de comenzar a tomar cefalosporinas porque sus efectos sobre el feto no han sido comprobados, aunque no se han descrito que tengan efectos teratognicos. Lactancia materna Las cefalosporinas pueden pasar a la leche materna y pueden verse afectados los nios que se encuentran lactando. Por tal motivo, si la madre debe tomar el antibitico debe parar la lactancia hasta que el tratamiento termine. Otras condiciones mdicas Antes de usar cefalosporinas, las personas que presenten alguno de estos problemas mdicos deben indicrselo al mdico para tomar las precauciones que sean necesarias. Historia de problemas estomacales e intestinales, especialmente colitis, deben ser prevenidos ya que en algunos casos estos medicamentos pueden producirlos. Problemas renales, la dosis de cefalosporinas probablemente necesiten ser disminuidas. Problemas de sangrado, las cefalosporinas pueden incrementar la probabilidad de sangrado en personas con este antecedente. Enfermedades del hgado, la dosis de cefalosporinas que se excretan por la bilis probablemente deban ser disminuidas(23). INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Las cefalosporinas pueden interactuar con diferentes frmacos, por ejemplo, si se administran conjuntamente con otros Beta-lactmicos pueden resultar antagnicos mientras que si se asocian con aminoglicsidos tienen una accin sinrgica, pero son incompatibles en la misma solucin.

Los anticonceptivos orales disminuyen su efecto cuando son tomados administrados con cefalosporinas por lo que debe adicionarse otro mtodo anticonceptivo mientras dure el tratamiento con el antimicrobiano. Como algunas cefalosporinas pueden causar diarrea y hay que tener en cuenta la diarrea medicamentosa, se puede estar en presencia de una colitis pseudomembranosa y est contraindicado el uso de difenoxilato-atropina (Lomotil). Su efecto nefrotxico se potencia al ser asociadas con diurticos potentes, como furosemida o cido etacrnico y tambin si se estn administrando junto con Probenecid o Fenilbutazona, ya que tienen que competir con stos por la secrecin a nivel de los tbulos renales. El Probenecid tambin puede prolongar la vida media biolgica del medicamento al interferir con su eliminacin renal. Las que se unen a protenas plasmticas pueden desplazar o ser desplazadas por otros frmacos como sulfamidas, oxifenbutazona, fenilbutazona, sulfonilureas, dicumarnicos y pentotal sdico, por lo que estos casos se deben ajustar la dosis para evitar que se produzcan efectos txicos. La neurotoxicidad se presenta con el uso de cefalosporinas en pacientes con insuficiencia renal. Presentan sinergismo con la fosfomicina y son antagnicos con Rifampicina, Cloranfenicol y Tetraciclinas. Combinar cefalosporinas con cierto tipo de medicamentos puede aumentar el riesgo de sangrado, ya que producen alteraciones de la coagulacin sangunea o de la agregacin plaquetaria. Entre las drogas que tienen este efecto cuando se toman con cefalosporinas se encuentran; los anticoagulantes orales como la warfarina porque aumentan su efecto farmacolgico y esto se refleja en un aumento del tiempo de protrombina, los medicamentos que reducen la viscosidad sangunea, como la pentoxifilina y los anticonvulsionantes como el cido valproico(23). La determinacin de creatinina por el mtodo de Jaffe es interferida por el uso de Cefoxitina, Cefalotina y Ceforanida, dando falsos positivos en un alto porcentaje. Las cefalosporinas pueden modificar las pruebas de laboratorio causando falsos positivos en la determinacin de glucosuria mediante pruebas de reduccin de sulfato de cobre. La interferencia slo se produce cuando la concentracin urinaria de la cefalosporina es superior a 600 mg/l. En general, estos valores slo se alcanzan durante las primeras 4 horas despus de la administracin.

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